TW201031406A - Substituted benzimidazoles for the treatment of astrocytomas - Google Patents

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201031406 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種以經取代苯并咪唑於治療星形細胞 瘤、及於製備用於治療星形細胞瘤之藥物上之用途。 【先前技術】 星形細胞瘤為原發性_柩神經系統腫瘤，其主要於顱腔 内之CNS柔軟組織内部生長，而很少擴散至其外部。「星 形細胞瘤」為CNS瘤，其中主要細胞類型起源於星形細 • 胞，且其占神經上皮組織腫瘤之約75%。世界衛生組織 (WHO)於1 993年建立關於星形細胞瘤之四級組織學分級原 貝1J (four-tiered histologic grading guideline)，以減少診斷 時之混淆。其包括低等級（I及II級）星形細胞瘤、及諸如退 行分化性星形細胞瘤（III級）及多形性膠質母細胞瘤（IV級） 之更嚴重形式。 世界衛生組織（WH0)1級星形細胞瘤包括兒童星形細胞 瘤（毛細胞枯液樣型星形細胞瘤（Pilomyxoid astrocytoma)、 瘳 纖維性星形細胞瘤（pilocytic astrocytomas)、多形性黃色星 形細胞瘤（pleomorphic xanthoastrocytomas)、室管膜下巨 細胞星形細胞瘤（subependymal giant cell astrocytomas)、' 及顧内室管膜下瘤（subependymomas))，為不常見腫瘤，其 通常可藉由手術移除腫瘤（切除術）而治愈。即使外科醫生 無法移除整個腫瘤，腫瘤亦可維持非活化狀態或可利用輻 射療法成功治愈。 II級腫瘤係定義為浸潤性神經膠質瘤一腫瘤細胞侵入周 145806.doc 201031406 圍正常之腦，使得手術治療更加困難。 罹患II級神經膠質瘤（募樹突膠質瘤（oligodendrogliomas)、 星形細胞瘤（astrocytomas)、屁合募樹突膠質瘤星形細胞瘤 (mixed oligoastrocytomas))之大多數患者為青年，其常出 現癲癇發作。存活時間中間值隨腫瘤細胞類型而變化。罹 患募樹突膠質瘤之患者之預後比彼等另混合罹患募星形細 胞瘤者佳’後者之預後又比另混合罹患星形細胞瘤者佳。 影響存活時間之其他因素包括年齡（越年輕者存活時間越 長）及表現狀態（進行日常生活活動之能力）。由於該等腫瘤 之浸潤性性質，因此常常復發。取決於患者，手術後可選 擇進行輻射療法或化學療法。 大多數II級神經膠質瘤最終將發展成更嚴重類型之腫瘤 (ΠΙ級或1¥級）且不能藉由手術或輻射療法治愈。一種可行 的方法為在不引起神經損傷下移除盡可能多的異常組織。 研究已顯示，與證實腫瘤生長後才開始輻射療法相比，診 斷後立即開始輻射療法可延遲復發。 罹退行分化性星形細胞瘤（職）之患者常出現瘤痛發 法二經功能障礙、頭痛、或精神狀態改變。標準初始療 -匕射Γ加重神經功能障礙下移除盡可能多的腫瘤。已顯 存活時間，且為療法之標準組成部份。存 ==中間值通常為兩至三年。對於此種 η , '、 （ ^其他療法之補充）有益。雖麸替莫唑胺 (tem〇Z〇l〇mide)可有效 …、管其峻胺 還未K翻於輔“射療㈣ 145806.doc 201031406 多形性膠質母細胞瘤（ιν級）為最常見且惡性度最高之原 發性腦腫瘤。 低等級星型腫瘤（I及II級）在所有已報導腦腫瘤中最不常 見（少於6%)，而亦稱為多形性膠質母細胞瘤（GBM)之最高

等級（IV)類型腫瘤為最常見之原發性CNS惡性腫瘤且為第 二常見之腦腫瘤。雖然較之其他人類癌症，星形細胞瘤之 發病率相當低，但較高等級（111及IV級）代表較高之死亡 率。放棄治療之GBM患者的存活時間中間值為約9〇天，且 即使採用侵入性手術、輻射及化學療法，亦僅延長至多約 I2個月’長時間（至少5年）存活率則低於3%0 電腦斷層掃瞄術（ct)或核磁共振造影術（MRI)掃描為鑑 定該等腫瘤之程度（大小、位置、堅實度）所必須。CT通常 可顯示第三腦室及側腦室之形變、及前腦及中腦動脈被取 代。組織學分析為分級診斷所必須。 在^斷之第一階段，醫生會瞭解病史並進行基礎神經學 -i括檢查眼部及測試視力、平衡性、協調性及精神 狀態。隨後醫生會要求對患者腦料行電腦斷層掃猫術 (CT)掃描及核磁共振造影術_)。在㈣描時，自許多 :同方向獲取患者腦部之讀線圖；該等圖經電腦合併後 =部之橫截面造f彡圖。在刪時，患者放鬆平躺於通 道式儀器中，151 成32 ^ '義器對其腦部施加變化的磁場。基於腦 分子應對磁場時的性能產生造㈣。於進行該等 Si:於::靜脈注射-種特殊染料，以提供對比度並 145806.doc 201031406 如果發現遽瘤，則神經外科醫生必須對腫瘤進行解剖分 析。此簡易地包括取出少量腫瘤組織，隨後送至神經病理 學醫生處檢查及鑑定等級。1 疋寻趿了於手術移除腫瘤之前進行解 剖分析’或可在手術期間獲取樣本。鑑定腫瘤樣本等級為 分類之-種方法，其有助於醫生確定星形細胞瘤之嚴重程 度並決定最佳治療方案。神經病理學醫生鑑定腫瘤等級之 方法為：搜尋非典型細胞、新生血管之生長，並搜尋細胞 分化之指標一稱為有絲分裂相。 對於低等級星形細胞瘤，移除腫瘤通常將使患者功能性 存活多年。在一些報導中，於完整切除腫瘤後，5年存活 率事實上，廣泛介入低等級病症頗具爭議性。 特定言之，纖維性星形細胞瘤通常為生長缓慢之腫瘤，其 可允許正常神經功能。然而，若不治療該等腫瘤而任其發 展，則最終會導致腫瘤轉型。屆時，將不可能完全切除高 等級星形細胞瘤，因為腫瘤細胞已彌漫性浸潤正常柔軟組 織。因此，尚等級星形細胞瘤在初次手術/治療後將不可 避免復發，且通常依類似於治療初發腫瘤之方法治療。雖 然已進行數十年療法研究，但仍未建立高等級星形細胞瘤 之治療介入法；患者護理最終聚焦於保守處理。 如美國專利申請案第11/513,959號所述，Ras原致癌基因 豕族（N-Ras、K'Ras、及H-Ras)及B-Raf編碼具致癌性質且 受RaS調節的絲胺酸/蘇胺酸激酶，且為Ras/促細胞分裂劑 所活化蛋白質激酶（MAPK)信號轉導模式之重要組分，該 等基因作為信號轉導介體，促進細胞生長、分化、及存活 145806.doc 201031406 信號轉導。活化的Ras呈GTP結合狀態存在，且當GTP水解 成GDP時即失活。Ras突變與一些人類惡性腫瘤相關，其 導致GTP水解速率下降，繼而導致持續的活化。 靶向該等下游信號轉導途徑之治療介入法代表治療星形 細胞瘤之潛在方法。參見Knobbe C.,等人。Mutation analysis of the Ras pathway genes NRAS, HRAS, KRAS and BRAF in glioblastomas, Acta Neuropathol (2004) 108:467-470 > Pfister S·，等人。BRAF gene duplication constitutes a mechanism of MAPK pathway activation in low-grade astrocytomas, The Journal of Clinical Investigation (2008)，第 118 卷，第 5號： 1739-1749 ; Karajannis M·，等人。Treatment of Pediatric Brain Tumors, J. Cell Physiol. 217:584-589,2008 ; Jones D.，等 人。Tandem Duplication Producing a Novel Oncogenic BRAF Fusion Gene Defines the Majority of Pilocyctic Aastrocyomas, Cancer Res 2008; 68: (21)。2008年 11 月 1 曰 ° 闡述於美國專利案第7,071，216號及美國專利申請案第 1 1/513,959號中之苯并咪唑為Raf激酶之小分子抑制劑，已 顯示其優先抑制表現呈突變且活化形式之Ras或B-Raf的腫 瘤細胞中之Raf/MEK/ERK信號轉導途徑。 作為Raf/MEK/ERK信號轉導途徑之抑制劑，苯并咪唑衍 生物有潛力有益於星形細胞瘤之治療。 【發明内容】 本發明係關於一種以下文稱為「苯并咪唑衍生物」之通 式（I)苯并咪唑、或其互變異構體或立體異構體、或該化合 145806.doc • Ί · 201031406 物、互變異構體、或立體異構體之醫藥上可接受的鹽，於 治療或預防星形細胞瘤上之用途

其中， 各R1獨立地選自羥基、鹵素、C!-6烷基、Ch燒氧基、 (C〗_6燒基）硫基、（C|·6烧基）續醯基、環烧基、雜環烧基、 苯基及雜芳基； 1^2為01_6烧基或由素（(^1-6烧基）； 各R3獨立地選自鹵素、C,-6烷基、及C〗-6烷氧基； 各R4獨立地選自羥基、Cw烷基、Cm烷氧基、函素、 叛基、（C!—6烧氧基）幾基、胺基幾基、C】·6炫基胺基幾基、 曱腈、環烷基、雜環烷基、雜環烷基羰基、笨基及雜芳 基； -或多個獨立地選自 C!-6烷基、鹵素（q. 其中R1、R2、R3、及R4可視需要經一 下列基團之取代基取代：羥基、_素、《 烧基）、C^·6烧氧基及鹵素（c^6貌氡基）； a為 1、2、3、4或 5 ; b為0、1、2或3 ;且 c為1或2。 【實施方式】

145806.doc 8 - 201031406 用之一般術語較佳具有下列含意。 在又另一態樣中’本發明提供一種為有需要之人類或動 物受檢者治療與Raf相關之疾病之方法，包括與至少一種 • 用於治療癌症之其他藥劑組合，對該受檢者投與可有效 減少或預防受檢者之腫瘤生長的量之通式（〗）、（π)或（ΠΙ) 化合物。本發明方法涵蓋使用許多種適用為組合療法之抗 癌藥劑。事實上，本發明涵蓋（但不限於）投與許多種抗癌 藥劑，諸如誘導細胞凋亡之藥劑；聚核苷酸（例如核糖 酶）；多肽（例如酶）；藥物；生物模擬物；生物鹼；烷基化 劑；抗腫瘤抗生素；抗代謝劑；激素；鉑化合物；與抗癌 藥物、毋素、及/或放射性核種結合之單株抗體；生物反 應調節劑（例如IFN-a等之干擾素）；及介白素（例如化_2 等）過繼式免疫治療劑；造血生長因子，·誘導腫瘤細胞 分化之藥劑（例如全反式_視黃酸等）；基因治療試劑；反義 治療試劑及核普酸；腫瘤疫苗；血管新生抑制劑；等。適 參宜與所揭示之通式⑴、⑴)或（III)化合物共投與之許多其 他化學治療化合物及抗癌療法之實例為熟習此項技術者所 知。 在一項較佳實施例中 ^ 、/、本發明化合物組合之抗頰 樂劑包括可誘導或可刺激細胞 ^ ϋ ’亡之樂劑。誘導細胞凋亡 之藥劑包括但不限於藉紛.，6 #田射’激酶抑制劑(例如表皮生長因 子又體（EGFR)激酶抑制劑 ^ 則血管内皮生長因子受體 (VEGFR)激轉抑制劍、点嫉泌λ , 酿如心 劑錢維細胞生長因子受體卿R)激 酶抑制劑、源自血小板一 生長因子受體（PGFR)I激酶抑制 145806.doc 201031406 劑、及諸如 STI-571、Gleevec、及 Glivec 之 Bcr-Abl 激酶抑 制劑）；反義分子；抗體（例如赫賽汀（hercePtin)及瑞圖宣 (rituxan));抗雌激素（例如雷洛昔芬（raloxifene)及它莫西 芬（tamoxifen));抗雄激素（例如氣利坦（flutamide) '比卡 魯胺（bicalutamide)、非那雄胺（finasteride)、胺基格魯阿 米特（amino-glutethamide)、划菌寧鍵（ketoconazole)及腎上 腺皮質類固醇）；環氧化酶2(COX-2)抑制劑（例如塞利西蔔 (celecoxib)、美儂西康（meloxicam)、NS-398及非類固醇類 消炎藥（NSAID));及癌症化學治療藥物（例如伊立替康（抗癌 妥）(irinotecan(camptosar))、CPT-11、氟達拉濱（氟達 拉）（fludarabine(fludara))、達卡巴 °#"(dacarbazine(DTIC))、 地塞米松（dexamethasone)、米托蒽醌（mitoxantrone)、吉妥 單抗（mylotarg)、VP-16、順鉑（cisplatinum)、5-FU、多柔 比星（doxrubicin)、紫杉德（taxotere)或紫杉醇（taxol));細 胞信號轉導分子；神經酿胺及細胞激素；及星型包菌素 (staurosprine)、等 〇 在其他態樣中’本發明提供一種適於單獨或與其他抗癌 藥劑一起投與人類或動物受檢者之醫藥組合物，其包括至 少一種與醫藥上可接受的載劑混合的通式（〗）、（11)或（111) 化合物或其醫藥上可接受的鹽。 文中所用之「Raf抑制劑」係指’如下文大體闡述之 Raf/Mek滲濾檢測法所測，針對Raf激酶活性之IC5Q不大於 約100 μΜ，且更典型為不大於約50 μΜ之化合物。本發明 化合物可抑制之較佳Raf激酶同功異型物包括A-Raf、Β- 145806.doc -10 - 201031406

Raf、及C-Raf(Raf-l)。「IC5〇」為可使酶（例如Raf激酶）之 活性降低至最大程度一半時之抑制劑濃度。已發現本發明 之代表性化合物對Raf顯示抑制活性。如文中所述之Raf激 酶檢測法所測，本發明化合物所顯示針對Raf之IC5〇不大於 10 μΜ，更佳不大於約5 μΜ，又更佳不大於約1 μΜ，且最 佳不大於約200 ηΜ。 「烷基」係指不含雜原子之飽和烴基，包括諸如曱基、 乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸 基、十一烷基、十二烷基等之直鏈烷基。烷基亦包括直鏈 烷基之分支鏈異構體，包括但不限於以實例方式提供之以 下基團：-CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH(CH2CH3)2、 -C(CH3)3、-C(CH2CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)(CH2CH3)、 -ch2ch(ch2ch3)2、-ch2c(ch3)3、-ch2c(ch2ch3)3、-ch(ch3)-ch(ch3)(ch2ch3)、-ch2ch2ch(ch3)2、-ch2ch2ch(ch3)(ch2ch3)、 -CH2CH2CH(CH2CH3)2、-CH2CH2C(CH3)3、-CH2CH2C(CH2CH3)3、 -CH(CH3)CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2、 -CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)等。因此，烷基包括 第一烷基、第二烷基及第三烷基。術語「c,.12烷基」係指 具有一至十二個碳原子之烷基。術語「Ci.6烷基」係指具 有一至六個碳原子之炫*基。 「烷氧基」係指RO-，其中R為烷基。如文中所用，術 語「Ci-6烷氧基」係指RO-，其中尺為匚“烷基。Cu烷氧基 之代表性實例包括曱氧基、乙氧基、第三丁基氧基等。 「（Cu烷氧基）羰基」係指酯-C(=0)-0R，其中 145806.doc • 11 - 201031406 烧基。 「胺基羰基」於文中係指基團_c(0)_NH2。 「Ci·6烷基胺基羰基」係指基團-C(〇)_NRR,，其中R為 Cm烷基’且R’係選自氫及Cl_6烷基。 「羰基」係指二價基團-C(〇)-。 「羧基」係指-C(=0)-〇H。 「氰基」、「甲腈」或「腈」係指_CN。 「甲腈（C!·6烷基）」係指經_CN取代之ci 6烷基。 「環烷基」係指單環或多環烷基取代基。典型環烷基具 有3至8個環碳原子。代表性環烷基包括環丙基、環丁基、 環戊基、環己基、環庚基及環辛基。 「鹵素」或「鹵」係指氣、溴、氟及碘基團。 「鹵（Ck烷基）」係指經一或多個鹵原子較佳經一至 五個鹵原子取代之Cw烷基。較佳之鹵（Ci·6烷基）為三氟甲 基。 「鹵（C!-6烷基）苯基」係指經鹵（Ci 0烷基）取代之苯基。 「鹵素（Cw烷氧基）」係指經一或多個鹵原子，較佳經 一至五個齒原子取代之烷氧基。更佳之函素（C16烷氧基） 為三氟甲氧基。 「鹵素（C〗_6烷基）磺醯基」及「鹵素（c] 6烷基）硫基」係 指經鹵素（C〖_6烷基）取代之磺醯基及硫基，其中磺醯基及 硫基係如文中定義。 「雜芳基」係指具有1至4個雜原子作為芳環中環原子， 且其餘環原子為碳料之芳基^適用於本發明化合物之雜 145806.doc -12- 201031406 原子為氮、氧及硫，其中氮及硫原子可視需要經氧化。雜 芳基實例具有5至14個環原子，包括例如苯并咪唑基、苯 并噻唑基、苯并噁唑基、二氮呼、呋喃基、吡嗪基、吡唑 基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡咯基、噁唑基、異噁唑 基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑 琳基、喹噁啉基、噻唑基、噻吩基及三唑基。 「雜環烷基」於文中係指於環結構中具有丨至5個，且更 典型具有1至2個雜原子之環烷基取代基團。適用於本發明 化α物之雜原子為氣、氧及硫，其中氮及硫原子可視需要 經氧化。代表性雜環烷基部份基團包括例如嗎啉基、哌嗪 基、哌啶基等。 「（C!·6烧基）雜環烷基」係指經Cl 0烷基取代之雜環烷 基。 「雜環烧基（C!·6烷基）」係指經雜環烷基取代之cu烷 基。 φ 「雜環烷基羰基J於文中係指基團-C(0)-R10，其中R10 為雜環烷基。 「（C!·6烷基）雜環烷基羰基」係指基團_C(〇)_Rll，其中 . R"為（C,_6烷基）雜環烷基。 「羥基」係指-OH。 「經基（Cw烷基）」係指經羥基取代之Cl.6烷基。 經基（c〗_6烧基胺基幾基）」係指經經基取代之cl 6烧基 胺基羰基。 「磺醯基」於文中係指基團_S〇2_。 145806.doc -13- 201031406 「硫基」於文中係指基團-S-。「烧基續酿基」係指結構 為-so2r12之經取代磺醯基，其中R12為烷基。「烷基硫基」 係指結構為-SR12之經取代硫基’其中r12為烷基。用於本 發明化合物之烷基磺醯基及烷基硫基包括（c〗.6烷基）磺醯 基及（Ck烷基）硫基。因此’典型基團包括例如曱基磺醯 基及曱基硫基（亦即其中R12為甲基）、乙基磺醯基及乙基硫 基（亦即其中R12為乙基）、丙基磺醯基及丙基硫基（亦即其 中R12為丙基）等。 「羥基保護基團」係指用於保護OH基團之保護基團。 如文中所用，該術語亦指保護酸COOH中基團OH的保護基 團。適宜經基保護基團’以及適用於保護及脫除保護特定 官能基之適宜條件係於相關技術中熟知。例如，許多種該 等保護基團闡述於 T. W. Greene及 P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis，第三版，Wiley, New Y〇rk (1999)。該等經基保護基團包括（：1-6烷基醚、笨曱基喊、 對曱氧基苯甲基醚、矽烷基醚等。 視需要經取代」或「經取代」係指以單價或二價基團 置換一或多個氫原子。 當經取代之取代基包括直鏈基團時 取代可發生於鏈内

或環狀排列之共價鍵結的碳原早此蚀s 7

個氟取代之甲基、或經另— 個_素原子取代之鹵素原子。 145806.doc .14- 201031406 該等不容許之取代類型為熟習此項技術者所熟知。 屬於通式（I)範圍内之化合物及其製備方法揭示於美國專 利案第7,〇71，216號、美國專利申請案第11/513,959號及美 國專利申請案第11/513,745號，其均以引用的方式併入本 申請案。較佳之化合物為如通式（II)之1-甲基_5_[2_(5_三氣 甲基-1H-咪唑-2-基）-°比啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑_2_基卜 (4-三氟甲基苯基）_胺、及其醫藥上可接受的鹽：

或具有通式（III)之通式（Π)化合物的互變異構體或該互變 異構體的醫藥上可接受的鹽：

若係特別針對苯并咪唑衍生物化合物而引用專利申請案 或科學公開案，則其終產物標的、醫藥製備法及中請專利 範圍係以引用該等公開案之方式併人本申請案。 藉由編號、通用名或商品名而鑑別之活性藥劑的結構可 獲自專業版本之標準彙總「默克指引」（「The —

InCUX」），或獲自例如國際專利案（Patents International)， 例如IMS世界專利申請案⑽§ %。仙publicati〇ns)之資料 庫。其相應内客p W 21 ns 1谷已以引用之方式併入本文中。 145806.doc •15· 201031406 已「奇發現，苯并味唾衍生物具有治療性質，使得其適 用於治療星形細胞瘤。 ，發明因此係關於—種以苯并味唾衍生物於製備用於治 療星形細胞瘤之藥物上之用途。 本發明更特定言之係關於—種以苯㈣嗤衍生物於製備 用於治療星形細胞瘤之藥物上之用途。 參 、項實％例中’本發明提供—種用於治療星形細胞 ’留方法包括對有需要之哺乳動物投與治療有效量之苯 并味哇衍生物、或其醫藥上可接受的鹽或前藥。 本發明較佳提供一種治療罹患星形細胞瘤之哺乳動物 (尤其為人類)的方法，包括對需要此治療之哺乳動物投盥 ㈣量之卜甲基·5例5_三氟甲基·基）“比咬_4、_ γ,Π Γ:苯并抓2_基}*三氟-甲基苯基)，(化合物 ())或其醫藥上可接受的鹽。 在另—項實_中’本發明係關於—種以苯并味唾衍生 物於製備詩治療星形細胞瘤之醫藥組合物上之用途。 Φ 在本申凊案中，術語「治療」包括預防性治療、及治癒 性或抑制疾病性治療’包括治療處於罹患該疾病之缝 中一或疑似罹患該疾病之患者、以及已患病患者。該術語 進步包括用於延遲該疾病進展之治療。 如文中所用’術語「治癒性」意指有效治療涉及 胞瘤之疾病之持續發作。 Y 預防性」忍指預防涉及星形細胞瘤之疾病之發作 或復發。 145S06.doc • 16 - 201031406 如文中所用，術語「延遲進展」意指對處於該疾病前期 或早期之待治療患者投與活性化合物，其中該患者被診斷 出例如如期形式之對應疾病，或該患者處於例如藥物治療 期間之狀態或處於由事故所導致之狀態中，且在該狀態下 有可能發展出對應疾病。 不可預見範圍之性質意指苯并咪唑衍生物特別適用於製 ^«用於治療星形細胞瘤之藥物。 為證實苯并咪唑衍生物特別適用於治療星形細胞瘤，且 具有治療範圍廣泛之優點及其他優點，可依熟習此項技術 者所知之方式進行臨床試驗。 用於抑制及/或治療星形細胞瘤所採用之苯并咪唑衍生 物之確切劑量取決於許多因素’包括寄主、待治療病症之 質及嚴重程度、投與方式。通式⑴化合物可經包括經 口、非經腸之任一途徑投與，例如經腹膜内、經靜脈内、 經肌内、經皮下、經腫瘤内、或經直腸内或腸内。較佳係 φ 經口投與通式⑴化合物，較佳之日劑量為每公斤體重卜 300 mg，或對於體型較大之靈長類之日劑量為5〇_5〇〇〇 爪g ’幸父佳為500-3000 mg。 . 通常首先投與小劑量’並逐漸増加劑量，直至確定對所 • a療寄主之最佳劑量。劑量上限係由副作用限^，且可藉 由針對所治療寄主之試驗來確定。 通式（I)化合物可與-或多種醫藥上可接受的載劑及視需 要選用之-或多種適宜的醫藥佐劑組合，並呈錠劑、膠 囊、膜衣It等形式經腸（例如經σ )投與，或呈無菌可注射 145806.doc -17- 201031406 溶液或懸浮液形式非經腸（例如經腹膜内或經靜脈内）投 與。可藉由常用方式製得經腸及非經腸組合物。 苯并咪唑衍生物可單獨使用或與至少一種其他用於治療 該等病變之醫藥活性化合物組合使用。組合搭配物包括抗 增殖化合物。該等抗增殖化合物包括但不限於芳香環酶抑 制劑；抗雌激素；拓撲異構酶I抑制劑；拓撲異構酶π抑制 劑；微管活性化合物；烧基化化合物；組織蛋白脫乙醯基 酶抑制劑；誘導細胞分化過程之化合物；環氧化酶抑制 劑；MMP抑制劑；mTOR抑制劑；抗腫瘤性抗代謝劑；鉑 化合物；靶向/降低蛋白質或脂質激酶活性之化合物及其 他抗血管新生化合物；靶向、降低或抑制蛋白質或脂質磷 酸酶活性之化合物；促性腺激素釋放激素促進劑；抗雄激 素；曱硫胺酸胺基肽酶抑制劑；雙膦酸鹽；生物反應調節 劑；抗增殖抗體；肝素酶抑制劑；Ras致癌基因同功異型 物抑制劑；端粒酶抑制劑；蛋白酶體抑制劑；用於治療惡 性血液疾病之化合物；乾向、降低或抑制Flt-3活性之化合 物；Hsp90 抑制劑（諸如購自 Conforma Therapeutics 之 17-入八0(17-浠丙基胺基膠達納黴素（17411>^111丨11(^61(!31^111>^11， NSC330507)、17-DMAG(17-二甲基胺基乙基胺基-17-脫曱氧 基-膠達納黴素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、 CNF2024、CNF1010 ;替莫唑胺（TEMODAL®)、驅動蛋白 纺錘體蛋白抑制劑（諸如購自GlaxoSmithKline之SB715992 或 SB743921 或購自 CombinatoRx之喷他脒（pentamidine)/氣 丙0秦（chlorpromazine)) ; MEK 抑制劑（諸如購自 Array 145806.doc • 18 - 201031406

PioPharma之 ARRY142886、購自 AstraZeneca之 AZD6244、 購自 Pfizer之 PD181461及亞葉酸（leucovorin))。 如文中所用，術語「芳香環酶抑制劑」係關於一種抑制 雌激素產生之化合物，亦即抑制受質雄留烯二酮及睾固酮 分別轉化成雌激素及雌二醇之化合物。該術語包括但不限 於類固醇，尤其為阿納托。坐（atamestane)、依西美坦 (exemestane)及福美司坦（formestane)，且特定言之非類固 醇，尤其為胺基格魯米特（aminoglutethimide)、羅格米特 (roglethimide)、°比 〇定格魯米特（pyridoglutethimide)、三羅 雄酮（trilostane)、華丸激素（testolactone)、剋菌寧錠 (ketokonazole)、伏氯唾（vorozole)、法屈。坐（fadrozole)、阿 他美坦（anastrozole)及來曲〇坐（letrozole)。依西美坦可例如 呈其市售形式投與，例如商標名稱AROMASIN。福美司坦 可例如呈其市售形式投與，例如商標名稱LENTARON。法 屈唑可例如呈其市售形式投與，例如商標名稱AFEMA。 阿他美坦可呈其市售形式投與，例如商標名稱ARIMIDEX。 來曲唑可呈其市售形式投與，例如商標名稱FEMARA或 FEMAR。胺基格魯米特可呈其市售形式投與，例如商標 名稱ORIMETEN。包括作為芳香環酶抑制劑之化學治療藥 劑的本發明組合特別適用於治療激素受體陽性腫瘤，例如 乳房瘤。 如文中所用，術語「抗雌激素」係關於一種可在雌激素 受體階段拮抗雌激素效應之化合物，該術語包括但不限於 它莫西芬（tamoxifen)、氟維司群（fulvestrant)、雷洛昔芬 145806.doc •19· 201031406 (raloxifene)及雷洛昔芬鹽酸鹽。它莫西芬可例如呈其市售形 式投與，例如商標名稱NOLVADEX。雷洛昔芬鹽酸鹽可例 如呈其市售形式投與，例如商標名稱EVISTA。氟維司群 可依美國專利案第4,659,5 16號所揭示之方式調配，或可例 如呈其市售形式投與，例如商標名稱FASLODEX。包括作 為抗雌激素之化學治療藥劑的本發明組合特別適用於治療 雌激素受體陽性腫瘤，例如乳房腫瘤。 如文中所用，術語「抗雄激素」係關於任一種能夠抑制 雄激素之生物效應之物質，其包括但不限於比卡魯胺 (CASODEX) ’其可例如依美國專利案第4,636,505號所揭 示之方式調配。 如文中所用，術語「促性腺激素釋放激素促效劑」包括 但不限於阿巴瑞克（abarelix)、戈舍瑞林（goserelin)及戈舍 瑞林乙酸鹽。戈舍瑞林揭示於美國專利案第4，100,274號， 且可例如呈其市售形式投與，例如商標名稱ZOLADEX。 阿巴瑞克可例如依美國專利案第5,843,901號所揭示之方式 調酉己。 如文中所用，術語「拓撲異構酶I抑制劑」包括但不限 於拓撲替康（topotecan)、吉馬替康（gimatecan)、伊利替康 (irinotecan)、喜樹驗（camptothecian)及其類似物、9-硝基喜 樹鹼及大分子喜樹驗共軛物PNU-166148(WO 99/17804中 之化合物A1)。伊利替康可例如呈其市售形式投與，例如 商標名稱CAMPTOSAR。拓撲替康可例如呈其市售形式投 與，例如商標名稱HYCAMT1N。 145806.doc -20- 201031406 如文中所用，術語「拓撲異構酶II抑制劑」包括但不限 於諸如多柔比星（doxorubicin)(包括脂質體調配物，例如 CAELYX)、柔紅黴素（daunorubicin)、表柔比星（epirubicin)、 伊達比星（idarubicin)及奈莫柔比星（nemorubicin)之小紅莓 類藥物（the anthracyclines);蒽酿類（米托蒽酿（mitoxantrone) 及洛索蒽酿（losoxantrone);及鬼》抬毒素（podophillotoxines)(表 鬼抬毒素（etoposide)及鬼臼嗔吩苷（teniposide)。表鬼桕毒 素可例如呈其市售形式投與，例如商標名稱 ETOPOPHOS »鬼臼噻吩苷可例如呈其市售形式投與，例 如商標名稱VM 26-BRISTOL。多柔比星可例如呈其市售形 式投與，例如商標名稱ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN。 表柔比星可例如呈其市售形式投與，例如商標名稱 FARMORUBICIN。伊達比星可例如呈其市售形式投與， 例如商標名稱ZAVEDOS。米托蒽醌可例如呈其市售形式 投與，例如商標名稱NOVANTRON。 術語「微管活性藥劑」係關於微管安定化合物、微管去 安定化合物及微管聚合抑制劑，其包括但不限於紫杉烷類 (taxanes)(例如太平洋紫杉醇（paclitaxel)及多稀紫杉醇 (docetaxel))、長春花生物鹼（例如長春花鹼，尤其為長春花 鹼硫酸鹽；長春新鹼，尤其為長春新鹼硫酸鹽；及長春瑞 濱（vinorelbine))、海緯内 g旨（diseodermolides)、秋水仙素 (cochicine)及埃坡黴素（epothilones)及其衍生物（例如埃坡 黴素B或D或其衍生物）。太平洋紫杉酵可例如呈其市售形 式投與，例如商標名稱TAXOL。多烯紫杉醇可例如呈其市 145806.doc -21 - 201031406 售形式投與，例如商標名稱TAXOTERE。長春花鹼硫酸鹽 可例如呈其市售形式投與，例如商標名稱VINBLASTIN R.P。長春新鹼硫酸鹽可例如呈其市售形式投與，例如商 標名稱FARMISTIN。可如美國專利案第5,010,099號所揭 示獲得海綿内酯（Discodermolide)。亦包括埃坡黴素衍生 物，其係揭示於WO 98/10121、美國專利案第6,194,181 號、WO 98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461 及WO oom247中。以埃坡黴素A及/或B特別佳。 如文中所用’術語「烷基化劑」包括但不限於環磷醯 胺、異環填醯胺（ifosfamide)、美法侖（melphalan)或‘亞硝基 脲（BCNU或Gliadel)。環磷醯胺可例如呈其市售形式投 與’例如商標名稱CYCLOSTIN。異環磷醯胺可例如呈其 市售形式投與’例如商標名稱HOLOXAN。 術語「組織蛋白脫乙醯基酶抑制劑」或「HDAC抑制 劑」係關於一種可抑制組織蛋白脫乙醯基酶活性且具有抗 增殖活性之化合物。其包括揭示於WO 02/22577中之化合 物’尤其為N-羥基羥基乙基）[2-(1Η-吲哚-3-基） 乙基]-胺基]甲基]笨基]-2E-2-丙烯醯胺、N-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-1H-吲哚-3-基）-乙基]-胺基]曱基]苯基]-2E-2-丙烯 酿胺及其醫藥上可接受的鹽。其進一步尤其包括辛二醯基 苯胺異羥肟酸（SAHA>。 術語「抗腫瘤性抗代謝劑」包括但不限於5-氟尿嘧啶或 5-FU、卡培他濱（eapecitabine)、吉西他濱（gemcitabine)、 DNA去曱基化化合物（諸如5-氮雜胞嘧啶核苷及地西他濱 145806.doc -22· 201031406 (decitabine))、甲胺嗓吟及依達曲沙（edatrexate)、及葉酸 拮抗劑（諸如培美曲塞（pemetrexed))。卡培他濱可例如呈其 市售形式投與，例如商標名稱XELODA。吉西他濱可例如 呈其市售形式投與，例如商標名稱GEMZAR。 如文中所用，術語「鉑化合物」包括但不限於卡鉑、 順I自及奥沙利始（oxaliplatin)。卡翻可例如呈其市售形式投 與，例如商標名稱CARBOPLAT。奥沙利鉑可例如呈其市 售形式投與，例如商標名稱ELOXATIN。 如文中所用，術語「靶向/降低蛋白質或脂質激酶活 性；或蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物；或其他抗血管 新生化合物」包括但不限於蛋白質酪胺酸激酶及/或絲胺 酸及/或蘇胺酸激酶抑制劑或脂質激酶抑制劑，例如： a) 靶向、降低或抑制源自血小板生長因子受體（PDGFR) 之活性之化合物，諸如把向、降低或抑制PDGFR活性之 化合物，尤其為抑制PDGF受體之化合物，例如N-苯基· 2-痛咬-胺衍生物，例如伊馬替尼（imatinib)、SU101、 SU6668及 GFB-111 ; b) 靶向、降低或抑制成纖維細胞生長因子受體（FGFR) 活性之化合物； c) 靶向、降低或抑制類胰島素生長因子受體i(igF-IR) 活性之化合物，諸如粗向、降低或抑制IGF-IR活性之化 合物，尤其為抑制IGF-I受體之激酶活性之化合物，諸 如彼等揭示於WO 02/092599中之化合物；或乾向IGF-I 受體之細胞外功能部位或其生長因子之抗體； 145806.doc -23- 201031406 d) 靶向、降低或抑制Trk受體酪胺酸激酶家族之活性的 化合物，或艾福林（ephrin)B4抑制劑； e) 靶向、降低或抑制Axl受體酪胺酸激酶家族之活性之 化合物； f) 靶向、降低或抑制Ret受體酪胺酸激酶之活性之化合 物； g) 靶向、降低或抑制Kit/SCFR受體酪胺酸激酶活性之 化合物，例如伊馬替尼； h) 靶向、降低或抑制C-kit受體酪胺酸激酶（PDGFR家族 之一部份）之活性之化合物，諸如把向、降低或抑制c-Kit受體酪胺酸激酶家族之活性之化合物，尤其為抑制c-Kit受體之化合物，例如伊馬替尼； i) 靶向、降低或抑制c-Abl家族成員、其基因融合產物 (例如BCR-Abl激酶）及突變種之活性之化合物，諸如靶 向、降低或抑制c-Abl家族成員及其基因融合產物之活 性之化合物，例如N-苯基-2-痛咬-胺衍生物（例如購自 ParkeDavis之伊馬替尼或尼勒替尼（nilotinib)(AMN107); PD180970 ; AG957 ; NSC 680410 ; PD173955 ;或達沙替尼 (dasatinib)(BMS-354825)； j) 靶向、降低或抑制蛋白激酶C(PKC)及絲胺酸/蘇胺酸 激酶之Raf家族之成員；MEK、SRC、JAK、FAK、 PDK1、PKB/Akt、及Ras/MAPK家族成員；及/或依賴細 胞週期調節蛋白之激酶家族（CDK)之成員活性之化合 物，且尤其為彼等揭示於美國專利案第5,093,330號中之 145S06.doc -24- 201031406 星形孢菌素衍生物（例如米多星形孢菌素（midostaurin)); 其他化合物實例包括例如UCN-01、沙芬戈（safingol)、 BAY 43-9006、苔蘚抑素 l(Bryostatin 1)、派瑞福新 (Perifosine);伊莫福新（Ilmofosine) ; RO 318220及11〇 320432 ; GO 6976 ; Isis 3521 ; LY33353 1/LY379196 ;諸 如彼等揭示於WO 00/09495中之異喹啉化合物；FTI ; PD184352 或 QAN697(P13K抑制劑）或 AT7519(CDK抑制 劑）； k)靶向、降低或抑制蛋白質-酪胺酸激酶抑制劑活性之 化合物，諸如靶向、降低或抑制蛋白質-酪胺酸激酶抑 制劑活性之化合物，包括伊馬替尼曱磺酸鹽（GLEEVEC) 或路胺酸磷酸化抑制素（tyrphostin)。酷·胺酸鱗酸化抑制 素較佳為低分子重量（Mr<l500)化合物、或其醫藥上可 接受的鹽，尤其為選自亞苯甲基丙二腈類或S-芳基苯丙 二腈或雙受質喹啉化合物，更尤其為自由下列化合物組 成之群中選出之任一化合物：酪胺酸磷酸化抑制素 A23/RG-50810 ; AG 99 ;酪胺酸磷酸化抑制素AG 213 ; 酪胺酸磷酸化抑制素AG 1748;酪胺酸磷酸化抑制素AG 490 ;酪胺酸磷酸化抑制素B44 ;酪胺酸磷酸化抑制素 B44(+)對映異構體；酪胺酸磷酸化抑制素AG 555 ; AG 494 ;酪胺酸磷酸化抑制素AG 556、AG 957及金剛烷基 填酸化抑制素（adaphostin)(4-{[(2,5-二經基苯基）曱基]胺 基}-苯甲酸金剛烷基酯；NSC 680410、金剛烷基磷酸化 抑制素）； 145806.doc -25· 201031406 l) 靶向、降低或抑制表皮生長因子受體酪胺酸激酶家 族（呈均-或雜-二聚體之EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4) 及其突變種之活性之化合物，如：該等靶向、降低或抑 制表皮生長因子受體家族之化合物尤其為抑制EGF受體 酪胺酸激酶家族成員（EGF受體、ErbB2、ErbB3及 ErbB4)或與EGF或與EGF相關之配體結合之化合物、蛋 白質或抗體，且特定言之為彼等一般揭示及明確揭示於 WO 97/02266(例如實例39中之化合物）、或於EP 0 564 409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0 566 226、EP 0 ❿ 787 722、EP 0 837 063、US 5,747,498、WO 98/10767、 WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983，且尤其為 WO 96/30347(例如稱為CP 358774之化合物）、WO 96/33980(例如化合物ZD 1839)及WO 95/03283(例如化合 物ZM1 051 80)中之化合物、蛋白質或單株抗體；例如群 司珠單抗（trastuzumab)(HerceptinTM)、西妥昔單抗 (cetuximab)(ErbituxTM)、易瑞沙（Iressa)、它賽瓦（Tarceva)、 OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、El.l、E2.4、 ® E2.5、E6.2、E6.4、E2.ll、E6.3 或 E7.6.3，及揭示於 WO 03/013541中之7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶衍生物；及 m) 把向、降低或抑制c-Met受體活性之化合物，諸如乾 向、降低或抑制c-Met受體活性之化合物，尤其為抑制 c-Met受體之激酶活性之化合物；或乾向c-Met細胞外功 能部位或與HGF結合之抗體。 其他抗血管新生化合物包括具有另一種機制活性（例如 145806.doc -26- 201031406 與蛋白質或脂質激酶抑制作用無關）之化合物’例如沙利 竇邁（thalidomide)(THALOMID)及 TNP-470 ° 靶向、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸醃活性之化合物為 例如下列物質之抑制劑：磷酸酶1、填酸酶2A、或 CDC25，例如岡田井酸（okadaic acid)或其衍生物。 誘導細胞分化過程之化合物為例如視黃酸、α-、γ-或δ-生育酌·或cx-、γ-或δ-三稀生育紛。 如文中所用，術語「環氧化酶抑制劑」包括但不限於例 如Cox-2抑制劑、5-經烷基取代之2-芳基胺基苯基乙酸及衍 生物，諸如塞利西蔔（CELEBREX)、羅非西蔔（rofecoxib) (VIOXX)、依託西蔔（etoricoxib)、伐地考昔（valdecoxib)或 5-烷基-2-芳基胺基苯基乙酸（例如5-甲基-2-(2’-氣-6··氟苯 胺基）苯基乙酸、路米拉可昔比（lumiracoxib)。 如文中所用，術語「雙膦酸鹽」包括但不限於依替膦酸 (etridonic acid)、氯膦酸（clodronic acid)、替魯膦酸 (tiludronic acid)、帕米膦酸（pamidronic acid)、阿侖膦酸 (alendronic acid)、以巴膦酸（ibandronic acid)、利塞膦酸 (risedronic acid)及嗤來膦酸（zoledronic acid)。「依替膦 酸」可例如呈其市售形式投與，例如商標名稱 DIDRONEL。「氣膦酸」可例如呈其市售形式投與，例如 商標名稱BONEFOS。「替魯膦酸」可例如呈其市售形式投 與，例如商標名稱SKELID。「帕米膦酸」可例如呈其市售 形式投與，例如商標名稱AREDIA™。「阿侖膦酸」可例如 呈其市售形式投與，例如商標名稱FOS AMAX。「以巴膦 145806.doc -27- 201031406 酸」可例如呈其市售形式投與，例如商標名稱 BONDRANAT。「利塞膦酸」可例如呈其市售形式投與， 例如商標名稱ACTONEL。「唑來膦酸」可例如呈其市售形 式投與，例如商標名稱ZOMETA。 術語「mTOR抑制劑」係關於一種抑制雷帕黴素（mTOR) 之哺乳動物標靶且具有抗增殖活性之化合物，諸如西羅莫 司（sirolimus)(Rapamune®)、依維莫司（everolimus)(CerticanTM)、 CCI-779及 ABT578。 如文中所用，術語「肝素酶抑制劑」係指粗向、降低或 抑制肝素硫酸鹽降解過程之化合物。該術語包括但不限於 PI-88。 如文中所用，術語「生物反應調節劑」係指淋巴細胞活 素或干擾素，例如干擾素γ。 如文中所用，術語「Ras致癌基因同功異型物（例如Η-Ras、K-Ras或N-Ras)之抑制劑」係指靶向、降低或抑制 Ras之致癌活性之化合物，例如「法呢基轉移酶抑制劑」， 例如 L-744832、DK8G557或 R115777(Zarnestra)。 如文中所用，術語「端粒酶抑制劑」係指靶向、降低或 抑制端粒酶活性之化合物。粗向、降低或抑制端粒酶活性 之化合物尤其為抑制端粒酶受體之化合物，例如端粒酶抑 制素（telomestatin)。 如文中所用，術語「甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑」係指靶 向、降低或抑制曱硫胺酸胺基肽酶活性之化合物。靶向、 降低或抑制曱硫胺酸胺基肽酶活性之化合物為例如班戈醯 145806.doc »28 · 201031406 胺（bengamide)或其衍生物。 如文中所用，術語「蛋白酶體抑制劑」係指靶向、降低 或抑制蛋白酶體活性之化合物。把向、降低或抑制蛋白酶 體活性之化合物包括例如萬珂（Bortezomid)(Velcade™)及 MLN 341。 如文中所用，術語「基質金屬蛋白酶抑制劑」或 「MMP」抑制劑）包括但不限於膠原蛋白肽模擬物及非肽 模擬物抑制劑、四環素衍生物，例如經將酸鹽肽模擬物抑 制劑--娃毒素（batimastat)及其具口服生物利用性之擬似 物--馬立馬司他（marimastat)(BB-2516)、普利諾馬司他 (prinomastat)(AG3 340)、馬他司他（metastat)(NSC 683551)、 BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B 或AAJ996。 如文中所用，術語「用於治療惡性血液疾病之化合物」 包括但不限於類-FMS酪胺酸激酶抑制劑（例如靶向、降低 或抑制類-FMS酪胺酸激酶受體（Flt-3R)活性之化合物；干 擾素、Ι-b-D-咬β南阿拉伯糖基胞喷唆（ara-c)及百撒凡 (bisulfan);及ALK抑制劑（例如乾向、降低或抑制間變性 淋巴瘤激酶之化合物。 靶向、降低或抑制類-FMS酪胺酸激酶受體（Flt-3R)活性 之化合物，尤其為抑制Flt-3R受體激酶家族成員之化合 物、蛋白質或抗體，例如PKC412、米多星形孢菌素 (midostaurin)(—種星形抱菌素衍生物）、SU11248及 MLN518。 如文中所用，術語「HSP90抑制劑」包括但不限於靶 145806.doc -29- 201031406 向、降低或抑制HSP90之内因性ATP酶活性之化合物；經 由泛素蛋白質體途徑降解、靶向、減少或抑制HSP90標靶 蛋白質之化合物。靶向、降低或抑制HSP90之内因性ATP 酶活性之化合物，尤其為抑制HSP90之ATP酶活性之化合 物、蛋白質或抗體（例如17-丙烯基胺基，17-去曱氧基膠達 納黴素（17AAG)(—種膠達納黴素衍生物）；或其他與膠達 納黴素相關之化合物；瑞迪士可黴素（radicicol)及HDAC抑 制劑。 如文中所用，術語「抗增殖抗體」包括但不限於群司珠 @ 單抗（Herceptin™)、群司珠單抗-DM1、西多昔單抗 (erbitux)、貝伐單抗（bevacizumab)(Avastin™)、利妥昔單 抗（rituximab)(Rituxan®)、PR〇64553(抗-CD40)及 2C4 抗 體。抗體意指例如完整單株抗體、多株抗體、由至少兩個 完整抗體形成之多特異性抗體、及表現出所需生物活性之 抗體斷片。 術語「抗白血病化合物」包括例如σ密咬類似物--Ara-C，其為去氧胞嘧啶核苷之2'-α-羥基核糖（阿拉伯糖苷）衍 鬱 生物。亦包括嘌呤類似物--次黃嘌呤、6-疏基嘌呤（6-ΜΡ) 及氟達拉濱構酸鹽（fludarabine phosphate)。 諸如丁酸鈉及辛二醯基苯胺異羥肟酸（SAHA)之靶向、 降低或抑制組織蛋白脫乙醯基酶（HDAC)活性之化合物可 ‘ 抑制稱為組織蛋白脫乙醯基酶之酶之活性。特定HDAC抑 制劑包括MS275、SAHA、FK228(先前稱為FR901228)、曲 古菌素A(Trichostatin A)及揭示於美國專利案第6,552,065 145806.doc -30- 201031406 號之化合物（特定言之N_經基_H4_[[[2♦甲基_出令朵-3_ 基）乙基]胺基]甲基]笨基]_2E-2-丙浠酿胺、或其醫藥上可 接受的鹽及义經基_3_[心[(2-經基乙基）{2仙令朵'_、3_基） 乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺，或其醫藥上可接 受的鹽，且尤其為乳酸鹽。 如文中戶斤肖’生長抑素受體括抗劑係指t向、處理或抑 制生長抑素受體之化合物，例如奥曲肽（〇ctre〇tide)、及 SOM230 〇 破壞腫瘤細胞方法係指諸如電離輻射之方法。上文及下 文之術語「電離輻射」係指藉由諸如χ射線及丫射線之電磁 射線、或諸如α及β粒子之粒子的電離輻射。電離輻射係於 (但不限於）輻射療法中提供，且係相關技術中已知。參見 Heilman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in

Principles and Practice of Oncology, Devita等人，Eds.,第 4版，第 1卷，第 248-275 頁（1993)。 如文中所用，術語EDG結合劑係指調節淋巴細胞再循環 之免疫抑制劑組，諸如FTY720。 術語核糖核苷酸還原酶抑制劑係指嘧啶或嘌呤核苷類似 物，包括但不限於氟達拉濱及/或阿拉伯糖胞苷（ara_c)、6_ 硫烏不吟、5 -氟尿喷e定、克拉屈濱（c〗adribine)、6-疏基π票 呤（尤其與ara-C組合使用抵抗all病）及/或喷托他丁 (pentostatin)。核糖核苷酸還原酶抑制劑尤其為羥基脲或2_ 經基-1H-異吲哚-l，3-二酮衍生物，諸如於Nandy等人，

Acta Oncologica，第 33 卷，第 8號，第 953-961 頁（1994)中 145806.doc 201031406 所提及之 PL-l、PL-2、PL-3、PL-4、PL-5、PL-6、PL-7 或 PL-8 〇 如文中所用，術語「S-腺苷甲硫胺酸脫羧基酶抑制劑」 包括但不限於揭示於美國專利案第5,461，076號中之化合 物。 亦包括揭示於WO 98/35958中之化合物、蛋白質或VEGF 之單株抗體，例如1-(4-氯苯胺基）-4-(4-吡啶基甲基）酞嗪或 其醫藥上可接受的鹽（如琥珀酸鹽）；或揭示於WO 00/09495、WO 00/27820、WO 00/59509、WO 98/11223、 φ WO 00/27819及ΕΡ 0 769 947中者；彼等闡述於Prewett等 人，Cancer Res，第 59 卷，第 5209-5218 頁（1999) ; Yuan 等 人，Proc Natl Acad Sci U S A，第 93 卷，第 14765-14770 頁 (1996); Zhu等人，Cancer Res,第 58卷，第 3209-3214頁 (1998);及 Mordenti 等人，Toxicol Pathol,第 27 卷，第 1 號，第14-21頁（1999)中者；闡述於WO 00/37502及WO 94/10202中者；闡述於O’Reilly等人，Cell，第79卷，第315-328 頁（1994)中之 ANGIOSTATIN ;闡述於O'Reilly等人， Ο Cell,第 88 卷，第 277-285 頁（1997)中之 ENDOSTATIN;鄰 胺基苯曱酸醯胺；ZD4190 ; ZD6474 ; SU5416 ; SU6668 ; 貝伐單抗；或如rhuMAb及RHUFab之抗-VEGF抗體或抗-VEGF受體抗體及如嗎庫根（Macugon)之VEGF適體；FLT-4 抑制劑、FLT-3抑制劑、VEGFR-2 IgGl抗體、安奇羅然 (Angi〇zyme)(RPI 4610)及貝伐單抗（Avastin™)。 如文中所用，「光動力療法」係指使用某些稱為感光化 145806.doc •32- 201031406 合物之化學藥劑治療或預防癌症。光動力療法實例包括利 用诸如維速達爾（VISUDYNE)及口卜吩姆納（p0rfimer sodium) 之化合物之療法。 如文中所用，「金管安定性類固醇」係指阻斷或抑制血 管新生之化合物，例如阿奈可他（anecortave)、曲安西龍 (triamcinolone)、氫可體松、ΐι·α_表氫可體松醇、u_脫氧 皮醇（cortexolone)、17α-羥基黃體固酮、皮質固酮、脫氧 腎上腺皮質酮、睪固酮、雌（留）酮及地塞米松 (dexamethasone) 〇 3有月上腺皮質類固醇之植入物係指諸如氟欣諾隆 (fluocinolone)、地塞米松之化合物。 其他化學治療化合物包括但不限於植物生物鹼、激素化 合物及拮抗劑；生物反應調節劑（以淋巴細胞活素、干擾 素較佳）；反義寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shRNA或 siRNA ;或其他雜項化合物或具有其他或未知作用機制之 化合物。 本發明化合物亦適宜作為共治療化合物，用於與諸如消 炎劑、支氣管擴張劑或抗組織胺之其他藥物組合使用，特 定5之用於治療諸如前文所提及之阻塞性或發炎性呼吸道 疾病，其例如作為該等藥物之治療活性之加強劑或作為 減少該等藥物之所需劑量或潛在副作用之方法。本發明化 合物可與其他藥物混合’形成固定醫藥組合物；或彼等可 分開投與（在投與其他藥物之前、之後或同時投與本發明 化合物）。因此，本發明包括一種如前文所述之本發明化 145806.doc -33· 201031406 合物與消炎劑、支氣管擴張劑或抗組織胺或抗組織藥物之 其他藥物之組合，該本發明化合物及該藥物可含於相同或 不同醫藥組合物中。 適宜消炎藥物包括類固醇，特定言之諸如布地鈉得 (budesonide)、倍氯米松二丙酸酯（beclamethasone dipropionate)、敗替卡松丙酸醋（fluticasone propionate)、 環索奈德（ciclesonide)或糠酸莫美他松（mometasone furoate)之腎上腺糖皮質類固醇；或闡述於WO 02/88167、 WO 02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679(尤其為實例 3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、 72、73、90、99 及 101 化合物）、WO 03/035668、WO 03/048181、WO 03/062259、WO 03/064445、WO 03/072592中之類固酵：諸如彼等闡述於WO 00/0053 1、 WO 02/10143、WO 03/082280、WO 03/082787、WO 03/104195、WO 04/005229中之非類固醇糖皮質激素受體 促效劑。 LTB4 拮抗劑為諸如 LY29311 1、CGS025019C ' CP-195543 ' SC-53228 ' BIIL 284 > ΟΝΟ 4057 ' SB 209247 、 及彼等闡述於美國專利案第5,451，700號之拮抗劑；1^1)4 拮抗劑為諸如孟魯司特（montelukast)及紮魯司特 (zafirlukast) ; PDE4抑制劑為諸如西羅米拉司特 (cilomilast)(Ariflo® GlaxoSmithKline)、羅氟* 米拉司特 (Roflumilast)(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004 (Bayer) 、 SCH-351591(Schering-Plough)、阿羅茶驗 145806.doc -34- 201031406 (Arofylline)(Almirall Prodesfarma) ' PD189659/PD168787 (Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801 (Celgene)、 SelCID(TM)、CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、 T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)、及彼等揭示 於 WO 92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO 93/1975 卜 WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、 WO 03/104205、WO 03/39544、WO 04/000814、WO 04/000839、 WO 04/005258、WO 04/018450、WO 04/01845卜 WO 04/018457、 WO 04/018465、WO 04/018431、WO 04/018449、WO 04/018450、 WO 04/01845卜 WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、 WO 04/019945、WO 04/045607及 WO 04/037805 中之 PDE4抑制 劑；A2a激動劑為諸如彼等揭示於EP 409 595 A2、EP 1 052 264、EP 1 241 176、WO 94/17090、WO 96/02543、WO 96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、WO 01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368、WO 02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462、WO 03/086408、WO 04/039762、WO 04/039766、WO 04/045618及WO 04/046083中者；A2b拮抗劑為 諸如彼等揭示於WO 02/42298中者；及β-2腎上腺素受體激 動劑為諸如舒喘寧（赛布他莫）(albuterol(salbutamol))、奥 西普那林（metaproterenol)、特布他林（TERBUTALINE)、 賽莫他林（salmeterol) '芬諾他林（fenoterol)、比卡他林 145806.doc -35- 201031406 (procaterol)，尤其為福莫他林（formoterol)及其醫藥上可接 受的鹽；以引用的方式併入文中之WO 00/75114中之通式 (I)化合物（呈游離態或鹽或溶劑合物形式），較佳為其實例 化合物，尤其為如下通式化合物及其醫藥上可接受的鹽；

及WO 04/16601中之通式（I)化合物（呈游離態或鹽或溶劑合 物形式）；及WO 04/033412中之化合物。 適宜的支氣管擴張藥物包括抗膽鹼能或抗毒蕈鹼化合 物，特定言之異丙托漠錢（ipratropium bromide)、氧托漠 録（oxitropium bromide)、。塞托品鹽類（tiotropium salts)及 CHF 4226(Chiesi)、及葡萄糖吡咯鹽、及彼等闡述於WO 01/04118、WO 02/51841 ' WO 02/53564、WO 03/00840、 WO 03/87094、WO 04/05285、WO 02/00652、WO 03/53966、 EP 424 021、美國專利案第5,171,744號、美國專利案第 φ 3,714,357號、WO 03/33495及 WO 04/018422 中者。 適宜抗組織胺藥物包括西替利D秦鹽酸鹽（cetirizine hydrochloride)、乙酿胺苯盼（acetaminophen)、富馬酸氯苯 节口各（clemastine fumarate)、異丙嗓（promethazine)、羅拉 舒定（loratidine)、得西羅拉特定（desloratidine)、苯海拉明 (diphenhydramino)及非索那定鹽酸鹽(fexofenadine hydrochloride)、阿替伐舒定（activastine)、阿斯米哇 145806.doc -36- 201031406 (astemizole)、氮雜舒定（azelastine)、益必舒定（ebastine)、 依匹舒定（epinastine)、敏樂拉舒定（mizolastine)及特芬那 定（tefenadine)、及彼等闡述於 WO 03/099807、WO 04/026841 及 JP 2004107299 中者。 本發明化合物與消炎藥物之其他適用組合為彼等含有趨 化細胞素受體之拮抗劑者，該等拮抗劑為例如CCR-1、 CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、 CCR-9及 CCR-10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5 拮抗劑（特定言之CCR-5拮抗劑），諸如Schering-Plough拮 抗劑 SC-351125、SCH-55700 及 SCH-D、Takeda拮抗劑，諸 如N-[[4-[[[6,7-二氫- 2-(4-甲基苯基）-5H-苯并-環庚稀-8-基] Μ基]胺基]苯基]-甲基]四氫-N，N-二甲基-2Η-η辰喝-4-敍氣 化物（ΤΑΚ-770)、及闡述於美國專利案第6，166,037號（特定 言之申請專利範圍第18及I9項）、WO 00/66558(特定言之申 請專利範圍第8項）、WO 00/66559(特定言之申請專利範圍第 9項）、賈0 04/018425及贾0 04/026873中之(：〇1-5拮抗劑。 藉由編號、通用名或商品名鑑別之活性化合物之結構可 獲自專業版本之標準彙總「默克指引」（「The Merck Index」），或獲自資料庫’例如國際專利案（patents

International)，例如IMS世界專利申請案（jms World

Publications)。 上述可與通式⑴化合物組合使用之化合物可依相關技術 (諸如前文所引用之文獻）中所述之方式製備及投與。 通式（I)化合物亦有利於與例如投與激素或尤其實施輻射 145806.doc •37- 201031406 之已知治療方法組合使用。 通式⑴化合物特定言之 對輻射療法顯示低敏感度之H "射』尤其對於治療 组單一劑量單位形式之固定組合、或用於 配物可於2㈣之套組’其中通式⑴化合物及組合搭 領干出時間獨立投與、或可於尤其使得組合搭配物 卜 乍（例如協同）效應之時間間隔内分開投盘。 利用上述組合對非癌性、良性腦腫瘤，尤其對星形細胞 瘤之治療法可為所謂的第—線治療法，料在未進行化學 療法等之前即針對新診斷出疾病之治療法，或者其亦可為 所謂的第—線治療法’亦即在利用伊馬替尼或苯并味唾衍 生物進行前置治療法之後針對疾病之治療法，其取決於疾 病之嚴重程度或階段、及患者之整體狀態，等。 結果 ·· 如下表I所示，化合物！_甲基_5_[2(5三氟甲基-iH—咪 唑-2-基）·吼啶_4_基氧基卜丨仏苯并咪唑_2_基卜（4_三氟甲基_ 苯基）-胺顯示出對B_Raf、c_Raf^突變體B Raf(V6〇〇E)之 活性的強力抑制作用（IC50<〇.i μΜ)。 表1化合物1-甲基-5-丨2-(5-三氟甲基-1Η-咪唑-2-基）-吡啶-4- 基氧基】-1Η-苯并咪唑_2_基卜(4_三氟曱基_苯基）_胺對 yaf活性之活體外抑制效力

標靶 實例1化合物之生物化學ICsn~~] B-Raf(V600E) 0.0053 wM ~ B-Raf 0.068 uM c-Raf 0.004 uM 145806.doc -38- 201031406 如上表1所示，化合物1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪 唑-2-基）比啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟甲基-苯基）-胺顯示出對野生型同功異型物B-Raf、野生型同功異 型物c-Raf、及突變體B_Raf(V600E)Raf激酶之強力抑制活 性。在MAPK途徑中，Raf激酶被Ras活化，並磷酸化且活化 Mekl及Mek2 ’其繼而活化受促細胞分裂劑活化之激酶1及 2(MAPK)。已知Raf激酶影響及調節細胞增殖、分化、存 活、致癌基因之轉變及細胞凋亡》已顯示B_Raf同功異型 物為參與信號轉導之最具活性的Raf形式，且在傳遞尺“信 號轉導中起重要作用。基於細胞之世界衛生組織（WHO) 1 級星开> 細胞瘤（包括兒童星形細胞瘤（毛細胞黏液樣型星形 細胞瘤、纖維性星形細胞瘤、多形性黃色星形细胞瘤、室 管膜下巨細胞星形細胞瘤、及顱内室管膜下瘤））為不常見 腫瘤，且其通常可藉由手術移除腫瘤（切除術）而治愈。即 使外科醫生無法移除整個腫瘤，腫瘤亦可保持非活性狀態 或可利用輻射術成功治療。 RAF265在抵抗B-RafV600E之基於細胞之活性中，活性 如下表2所示，化合物丨_甲基_5_[2_(5_三氟甲基_ih-咪 唑基）-°比啶_4_基氧基]-1Η-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟甲基- 本基）胺為 VEGFR-2、C-Kit、PDGFR-β 及 CSF-1R 之強力抑 制劑。 表2化合物Ι-f基丨2_(5_三氟甲基-m_哺嗤_2基）_啦啶4 基氧基】-1H-苯并咪唾_2_基}_(4_三氟甲基_苯基）胺對路 胺酸激酶之抑制 145806.doc •39· 201031406

標靶 實钩1化合物之生物化學 IC50 實例1化合物之基於細胞之 EQo VEGFR-2 0.07 μΜ 0.14 μΜ c-Kit 0.02 μΜ 1.1 μΜ — PDGFR-β 0.0032 μΜ 0.7 μΜ CSF-1R 0.20 μΜ ND 下列基於細胞之檢測法亦可用於測定化合物1 -曱基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基）-°比啶-4-基氧基]-1H-苯并咪 唑-2-基}-(4-三氟甲基-苯基）-胺對表2中所示之標靶分子之 抑制活性。 在經化合物1-甲基_5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基）-吡 啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基H4-三氟曱基-苯基胺處 理後之HEK-KDR-93細胞中，進行標靶調節，顯示受VEGF 調節之VEGFR-2的磷酸化作用受到抑制（如ELISA(未顯示） 所測，磷酸化-VEGFR減少，且EC5〇為0.19 μΜ)。 在經化合物1-甲基-5-[2-(5-三氟曱基-1Η-咪唑-2-基）-吡 啶-4-基氧基]-1Η-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟曱基-苯基）-胺處 理後之Mo7e細胞中，分析c-Kit的抑制情況，顯示c-Kit磷 酸化作用受到抑制（如ELISA所測，磷酸化-c-Kit減少，且 EC50為 1-1 |>ιΜ) 〇 在經化合物1 -曱基- 5- [2-(5 -三氟^曱基- ΙΗ-味°坐-2 -基）-π比 啶-4-基氧基]-1Η-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟甲基-苯基）-胺處 理之MG63細胞中，分析PDGFR-β之抑制情況，顯示磷酸 化-PDGFR-β受到抑制（如ELISA所測，磷酸化-PDGFR-β減 少，且 EC5。為 0.7 μΜ)。 145806.doc -40· 201031406 在ST88細胞中，RAF265之途徑抑制作用及抗增殖活性。 檢測法 ECs〇 (μΜ) 構酸化-MEK ELISA 0.15 磷酸化-ERK ELISA 0.185 增殖 0.207 由於對VEGFR-2之抑制作用，RAF265亦具有抗癌活 性，其亦可為治療神經纖維瘤提供治療效益。為證實 RAF265在活體内抑制新生血管生長（亦即血管新生），將含 φ 有過量表現VEGF之中國倉鼠卵巢細胞（CHO)的Matrigel® 植入小鼠，隨後以一系列劑量之RAF265或對照載劑（第1至 4天）處理小鼠。在該模式中，CHO細胞表現之VEGF誘導 Matrigel®塞料（plug)内之血管新生。於第五天切除塞料， 並利用Drabkin's試劑分析血紅蛋白，以測量血管新生之程 度。 如圖1所示，VEGF-CHO細胞明顯誘導血管新生，因為 與植入不含VEGF-CHO細胞之Matrigel相比，植入含該細 ® 胞之Matrigel具有更高濃度之jk紅蛋白。RAF265引起血紅 蛋白含量隨依賴劑量方式減少，且在50 mg/kg時具有最大 抑制作用。該等數據說明RAF265具有活體内抗血管新生 之活性，且亦可對星形細胞瘤提供抗腫瘤活性。 ' 【圖式簡單說明】 圖1為經誘發表現血管新生之VEGF-CHO細胞。 145806.doc -41 -

Claims (1)

1. 201031406 七、申請專利範圍： 1. 一種以通式（I)化合物或其互變異構體或立體異構體、或 該化合物、互變異構體、或立體異構體之醫藥上可接受 的鹽’於製備用於治療星形細胞瘤之醫藥組合物上之用途

   其中， 各R1獨立地選自羥基、鹵素、Cl_6烷基、Cw烷氧基、 (Cw烷基）硫基、（Cl6烷基）磺醯基、環烷基、雜環烷 基、苯基及雜芳基； R2為C!_6烧基或_素⑷^烧基）； 各R3獨立地選自鹵素、Cu烷基、及Cw烷氧基； 各R4獨立地選自羥基、C〗·6烷基、Cw烷氧基、鹵素、 缓基、（Cw烷氧基）幾基、胺基羰基、Cw烷基胺基幾 基、甲腈、環烷基、雜環烷基、雜環烷基羰基、苯基及 雜芳基；· 其中R1、R2、R3、及R4可視需要經一或多個獨立地選 自下列基團之取代基取代：經基、鹵素、C1-6烧基、鹵 素（Ci_6燒基）、Cu燒氧基及_素丨匚^院氧基）； a為 1、2、3、4或 5 ; b為0、1、2或3 ;且 c為1或2。 2·如請求項1之用途’其中該等星形細胞瘤係選自I級、„ 145806.doc 201031406 級、III級、或IV級星形細胞瘤。 3. —種以通式（II)化合物：

   (II)、 或通式（II)化合物之互變異構體、 或具有通式（III)之互變 異構體的醫藥上可接受的鹽：

   用於治療星形細胞瘤之醫 或其醫藥上可接受的鹽於製備 藥组合物上之用途。 4. 月求項3之用返，其中該等星形細胞瘤係選自I級、η 5. 級111級、或IV級星形細胞瘤。 —種以通式（II)化合物：

   或通式（II)化合物的互變異構體或具有通式（ΠΙ)之互變異 構體的醫藥上可接受的鹽： 145806.doc (III)201031406

   於製備用於治療罹患星形細胞瘤之 的醫藥組合物上之用途。 ’乳動物（包括 人類） 化合物： 其包括通式（II)

   6 · —種用於治癌·届丑乂 Λ ^ > 摩生形細胞瘤之醫藥製劑

   或通式(II)化合物的互變異才冓體或具有通式⑽之互變異 構體的醫藥上可接受的鹽：

   145806.doc