TW201039823A - Azaspiranyl alkylcarbamate derivatives of 5-membered heterocycles, preparation thereof and therapeutic use thereof - Google Patents

Description

201039823 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於5·員雜環之氮雜㈣基烧基胺基甲酸醋衍 生物，其製備，及其治療用途。 【先前技術】 仍需要找尋與發展會抑制酵素FAAH (脂肪酸酿胺水解 酶)之產物。本發明化合物係滿足此項目的。此等化合物 應具有代謝與藥物動力學性質及允許其作為藥劑使用之安 全性指數。 【發明内容】 本發明化合物係相應於通式①：

其中 R2表示氫或氟原子或羥基、氰基、三氟甲基、Ci6_炫基、 ci-6-烷氧基或NR8R9基團； m、Π、〇及p係互相獨立表示等於〇，1，2或3之整數； A表示共價鍵或基團Ci8伸烷基；

Ri表示基團&，視情況被一或多個基團^及/或心取代； R5表示選自苯基、吡啶基、嗒畊基、嘧啶基、毗咪基、 二p井基、萘基、峻琳基、異峻琳基、吹畊基、邊°坐琳 基、喹喏啉基、唓啉基及嗉啶基之基團； 尺6表示鹵原子或氰基、-CH2 CN、硝基、羥基、C] -6-垸 145960 201039823 基、Cl-6-烷氧基、（:卜6-硫烷基、C卜6-鹵烷基、Cu-鹵烷 氧基、Q-g-鹵硫烧基、c3-7-^院基、C3_7-環烧基-Ch_ 伸烷基、A _7 -環烷基-c】_ 3 -伸烷基-〇-、nr8 R9、nr8 cor9 、nr8co2r9、nr8so2r9、nr8so2nr8r9、cor8、co2r8、 C〇NR8 R9、S02 R8、s2 NR8 R9 或-CKCi - 3 -伸烷基)_〇_ 基團； Ο

R7表示選自吱喃基、U比P各基、P塞吩基、号D坐基、異吟唾 基、遠°坐基、異塞。坐基、咪β坐基、峨。坐基、ρ号二唾基、 嘧二唑基、苯基、吡啶基、嗒畊基、嘧啶基、吡畊基、 二Ρ井基、奈基、（Τ奎U林基、異ρ查！》林基、吹Ρ井基、ρ查嗤琳 基、喹喏啉基、唓啉基、喑啶基、咪唑并嘧啶基、嘧吩 并嘴°定基、苯并吱喃基、苯并ρ塞吩基、苯并咪σ坐基、苯 并呤唑基、苯并異噚唑基、苯并嘍唑基、苯并異ρ塞唑 基、Η丨哚基、異峭哚基、丨唑基、吡咯并吡啶基、呋喃 并吡啶基、嘧吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶 基、噚唑并吡啶基、異哼唑并吡啶基、嘍唑并吡啶基、 苯基氧基、m及嘴咬氧基之基團；《基團R?可被— 或多個可為彼此相同或不同之基團R6取代； R3表示氫或氟原子、基團C卜6_烷基或三氟甲基； R4表示選自呋喃基、吡咯基”塞吩基、異嘍唑基"号唑 基、異口号。坐基、？比0坐基、_ , 可一。1基、噻二唑基、咪唑基、 三唑基及四唑基之基團； 此基團係視情況被一或多偏取你盆&,h 尺义们取代基取代，取代基選自鹵原 子、基團Ch-烷基、C南烷 C3-7-^烷基、C3-7-環烷 基-Cb 3 -伸院基、C! - 6 -画院氢其 β 1 6 疋乳基、虱基、nr8r9、NR8COR9 145960 201039823 、nr8co2r9、nr8so2r9、nr8so2nr8r9、cor8 ' co2r8、 CONR8R9、CONOIJCh-伸烷基-NRwRn) 、S02R8、 so2nr8r9、-0-(c卜3-伸烷基）-〇-、苯基、苯基氧基、芊氧 基、吡啶基、吡畊基、嗒畊基、三畊基或嘧啶基；該苯 基、本基氧基、（7比咬基、P比啡基、塔H井基、三p井基及喷咬 基可被一或多個取代基取代，取代基選自齒原子與氰基、 硝基、Cn-烷基、（^_6_烷氧基、Ci 6_^烷基、Ci 6_鹵烷 基、Cn齒烷氧基、Cl_6_鹵硫烷基、（^厂環烷基或Cw環 烷基-C^-伸烷基； 尺8與R9係互相獨立表示氫原子或基團Ci _6烧基， 或與帶有彼等之原子形成 在NRSR9之情況中，為一種環，選自一氮四園、四氯峨 口各、六氫说咬、嗎福淋、硫代嗎福琳、一氮七園稀、氧氮 七園烯及六氫心環，此環係、視情況被基團CH_烧基或爷 基取代； 在顺8咖9之情況中，為内醯胺環；在NR8C〇2R9之情 中’為5唾咬酮、十井酮或氧氮七園稀嗣環；在服8S〇2. ’為沙、ltam)環；在NR8S02NR8R9之情況中 為嘍唑啶二氧化物或噻二畊烷二氧化物環； h。與Rh係互相獨立表示氫原子或基團Ch-烧基。 在通式⑴化合物中，化合物之第一個亞組係製自其中 表示氫原子之化合物。 :通娜合物中，化合物之第二個亞組係製 合物，其中基團 145960 201039823

&係如通式（I)中所定義。 在通式（I)化合物中，化合物之第三個亞組係製自以下化 〇 合物，其中基團

尺2係如通式（I)中所定義。 在通式（I)化合物中，化合物之第四個亞組係製自以下化 〇 合物’其中A表示共價鍵或基團C^-伸烷基，更特別是亞 甲基。 疋 牡逋式（1)化合物 合物，其中 &表示基團r5，視情況被一或多個基圏心及/或 R5表示㈣基、_基、心基或如林基； R(5表示齒原子，®胜 φ , 疋溴、氟或氯原子，基團q 烷基，更特別是三氣甲& ^ ]'6 異丁基； 基’或基團CW烷基，更特别 145960 201039823 表示苯基，其可被一或多個彼此相同或不同之基團R6 取代。 在通式（I)化合物中，化合物之第六個亞組係製自以下化 合物，其中 R!表示基團R5，視情況被一或多個基團r6及/或R?取代； R5表示P比β定基或P查淋基； R6表示鹵原子，更特別是溴、氟或氯原子，或基團q 鹵烷基，更特別是三氟曱基； R"/表示苯基’其可被一或多個彼此相同或不同之基團尺6 取代。 在通式（I)化合物中，化合物之第七個亞組係製自其中化 表示氫原子之化合物。 在通式（I)化合物中’化合物之第八個亞組係製自以下化 合物，其中 R4表示選自遠d坐基、p号。圭基、巧二唑基及異p号嗤基之矣 團； 此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自基團 ci-6-烷基、CONR8R9、CON^XCh-伸烷基-NRi〇Rn)或笨 基；該苯基係視情況被一或多個選自_原子之取代基取 代； & 化、％ ' R1()及Ru係互相獨立表示氫原子或基團Cy烷 基’更特別是甲基。 在通式（I)化合物中，化合物之第九個亞組係製自以下化 合物，其中 145960 201039823 R4表示選自p墓唑基、号唑基及異哼唑基之基團； 此基團係視情況被一或多個基團C〇NR8R9取代；

Rs與R9係互相獨立表示氫原子，或基團^ ^烷基，更特別 是甲基。 在通式（I)化合物中，化合物之第十個亞組係藉由通式① 化合物形成，其中比及/或R2及/或心及/或R4及/或11及/或 m及/或〇及/或p及/或a全部均如上述基團中所定義。 ^ 在通式①化合物中，可指出下列化合物（藉由AuioNom軟 體所產生之IUPAC命名法）·· 1. [7普氟基喹啉-2-基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]胺基曱酸嘆唾_ 4-基甲酯 2. [7-(6-氟基p查p林-2-基）-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]胺基甲酸3-胺 甲醯基異噚唑-5-基曱酯 3. [7-(5-三氟甲基-P比咬-2-基）-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]胺基曱酸 3-胺曱醯基異哼唑-5-基曱酯 Q 4. [7_(5-溴基吡啶-2-基）-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]胺基曱酸3-胺 曱醯基異哼唑-5-基甲酯 5. {7-[5-(4-氟苯基）-吡啶-2-基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基}胺基曱 酸3-胺曱醯基異崎唑-5-基甲酯 • 6. [7_(6-氟基4琳-2-基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]甲基胺基甲酸 3-胺曱醯基異哼唑-5-基甲酯 7. [7-(6-氟4啉-2-基）-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]曱基胺基曱酸3-* (甲基胺曱醯基）異噚唑-5-基甲酯 8. {7-[5-(4-氟苯基）P比啶-2-基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基}胺基甲酸 145960 201039823 3-(曱基胺曱醯基）異吟唑-5-基甲酯 9. [7-(6-氟啉-2-基）-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]胺基曱酸3-(曱基 胺甲醯基）異哼唑-5-基曱酯 10. {6-[5-(4-氟苯基）-吡啶-2-基]-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基}胺基曱 酸3-胺曱醯基異噚唑-5-基曱酯 11. {6-[5-(4-氟苯基）p比。定-2-基]-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基}胺基曱 酸3-(曱基胺曱醯基）異呤唑_5_基甲酯 12. {6-[5-(4-氟苯基 >比啶-2-基]-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基曱基}胺 基曱酸3-(曱基胺曱醯基）異p号唑_5_基曱酯（異構物工） 13. {6-[5-(4-氟苯基㈣啶·2:基]-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基曱基}胺 基曱酸3-(曱基胺甲醯基）異Ρ号唑_5_基甲酯（異構物π) 14. [7-(6-1基ρ奎ρ林-2-基）—7,氮雜螺[3.5]壬-2-基]胺基曱酸4-胺 曱醯基哼唑-2-基甲酯 15. [2-(6-氟琳-2-基）-2-氮雜螺ρ.3]庚基]胺基曱酸3-(曱 基胺曱酿基）異”号β坐-5-基曱g旨 16. [6-(6-氟-4：淋-2-基)-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基甲基]胺基甲酸3- (甲基胺曱醯基）異哼唑-5-基曱酯（一種異構物） 17· {6-[5-(4-氟苯基 >比啶_2_基]各氮雜螺[3 4]辛_2基丨胺基甲 酸3-(曱基胺甲醯基;)異噚唑_5_基甲酯（異構物乃 18. {6-[5-(4-氟苯基）峨啶_2_基]氮雜螺[3.4]辛_2-基}胺基曱 酸3-(曱基胺甲酿基）異p号唾_5_基曱酯（異構物工工） 19. [7-(6-氣-唆琳-2-基）-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]胺基甲酸3-(曱 基胺曱酸基）異吟唾_5_基曱酯 20. {2-[5-(4-氟苯基）_P比啶_2_基]_2_氮雜螺[3·3]庚_6_基丨胺基曱 145960 -10- 201039823 酸3-胺曱醢基異p号唾_5_基曱酯 21’ [6 (5溴基P比。疋_2_基）_6_氮雜螺[3 4]辛_2_基]胺基曱酸3-曱 基胺甲醯基異啰唑_5_基曱酯（一種異構物） 22. [6-(4-二氟-曱基吡唆_2_基）各氮雜螺[3 4]辛·2基]胺基曱 酸3-曱基胺甲醯基異噚唑_5_基曱酯（一種異構物） 23. {2-[5-(4-氟笨基）吡啶_2_基]_2_氮雜螺[3.3]庚各基丨胺基甲 酸3-甲基胺曱醯基異喝唑_5_基甲酯 〇 24. [7-(4-三氟曱基-嘧啶_2_基）_7_氮雜螺卩.5]壬_2_基]胺基甲 酸3-胺甲酿基異t»号唾_5_基甲酉旨 25. {7-[6-(4-氟苯基)_吡畊_2_基]_7_氮雜螺[3 5]壬_2_基}胺基甲 酸3-胺甲驢基異!7号唾-5-基曱酉旨 26. [7-(4-三氟甲基嘧啶_2_基）_7_氮雜螺[3 5]壬_2_基]_胺基甲 酸3-(2-二甲胺基乙基胺甲醯基）異哼唑_5_基甲酯及其鹽酸 鹽； 27，{7-[4-(4-氟苯基）_吡啶_2_基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基}胺基曱 〇 酸3-胺曱醯基異p号。坐_5_基曱酯 28· [7-(4-氣基吡啶_2-基）-7-氣雜螺[3.5]壬-2-基]胺基曱酸3-胺 曱醯基異噚唑-5-基曱酯 29. [7-(4-三氟曱基-峨咬_2_基）-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]胺基曱 酸3-胺曱醯基異P号唑_5_基曱酯 30· {7-[5-(3-氟苯基）-吡啶_2_基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基}胺基曱 酸3-胺曱醯基異噚唑_5_基甲酯 31. [7-(5-異丁基吡啶_2_基）_7_氮雜螺[3.5]壬-2-基]胺基曱酸3-月女曱醢基異p号峻-5-基甲酉旨 145960 -11 - 201039823 32. [7-(6-氯基喳啉_2-基）·7-氮雜螺[3.5]壬_2_基]胺基曱酸3-胺 曱醯基異噚唑-5-基曱酯 33. [7-(6-氯^查啉-2-基）-7-氮雜螺[3.5]壬_2_基曱基]胺基曱酸3_ 甲基胺甲醯基異吟唑-5-基曱酉旨 34. [7-(4-二氟-曱基吡啶_2_基）_7氮雜螺口习壬_2_基]胺基曱 酸3-曱基胺甲醯基異p号嗤_5_基曱商旨 35. [7-(4-二氟甲基吡啶_2_基）_7_氮雜螺卩.习壬·2_基]-胺基曱 酸3-(4-|t苯基Hl’2,4]11号二唾_5-基曱g旨 36. [7-(4-二氟曱基-吡啶_2_基）_7_氮雜螺[3 5]壬_2_基]胺基曱 酸4-胺甲醯基η号嗤_2-基曱g旨 37. [7-(4-三氟- 曱基吡啶-2-基）-7-氮雜螺[3 5]壬_2_基]胺基曱 酸5-甲基-3-苯基異p号嗤_4-基甲酉旨

酸3-乙基[1，2,4]噚二唑基曱g旨 39. [7-(4-三氟甲基p比。定_2_ 2-基K7-氮雜螺[3·5]壬_2_基]_胺基曱 酸5-甲基[1，2,4]呤二唑_3-基甲醋

酸3-胺甲酸基異号η坐_5_基曱|旨

41. [6-(4-三氟- 或多個不對稱碳。其可以對掌異

酸3-甲基胺曱酿基異Ρ号^坐，基甲酉旨 通式（I)化合物可包含一或多個 145960 -12- 201039823 物’係構成本發明之一部份。 式ω化合物可以鹼或酸加成鹽形式存在。此種加成鹽係 構成本發明之—部份。 • 此等鹽係有利地以藥學上可接受之酸製成，但可用於例 . 如純化或單離式（I)化合物之其他酸類之鹽，亦構成本發明 之一部份。 就本發明而論，下述定義係適用： 〇 Ct-Z ’其中t與Z可採用1至8之數值，能夠含有t至z個碳 原子之碳鏈，例如Ci_3為可含有1至3個碳原子之碳鏈； -烷基’線性或分枝狀飽和脂族基團；例如ci 6_烷基表示 1至6個碳原子之線性或分枝狀碳鏈，更特別是曱基、 乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊 基或己基； •伸烷基，線性或分枝狀飽和二價烷基，例如Ci 3_伸烷基 表示1至3個碳原子之線性或分枝狀二價碳鏈，更特別 Ο 是亞甲基、伸乙基、1-曱基伸乙基或伸丙基； _環烷基，環狀烷基，例如c：3_7_環烷基表示3至7個碳原 . 子之環狀碳系基團’更特別是環丙基、環丁基、環戊 基、環己基或環庚基； _烷氧基，含有線性或分枝狀、飽和脂族鏈之基團_〇_烷 基； •硫烷基，含有線性或分枝狀、飽和脂族鏈之基團_s_烷 基； _鹵烷基，其中一或多個氫原子已被鹵原子置換之烷基； 145960 -13· 201039823 鹵烷氧基，其中—或多 基； 鹵硫烷基’其^ 一或多 基； 個氫原子已被鹵原子置換之烷氧 個虱原子已被鹵原子置換之硫燒 幽原子，氟、氯'溴或碘。 本發明化合物可根據各種方法製備，其係藉由 說明。 M八 〇 第種方法（圖式1)係包括使通式（π)胺，其中a 1 2， ’η’0及P均如上文定義之通式（I)中所定義，鱼通1 —、 "中Z表不虱原子或硝基’且Rs與&均如上 文疋義之通式（I)中所定義，於驗存在下，譬如三乙胺”比 定“，N、甲胺基吡啶或二異丙基乙⑯，在溶劑中，嬖如 甲苯或一氯乙烷，於室溫與溶劑之回流溫度間之溫产 應。 X卜反

關於獲得通式（I)化合物之一種變型（圖式丨）係包括使士 上文定義之通式（11)胺與氣甲酸苯酯或4_硝基笨酯，於驗存

145960 -14- 201039823 在下，#如二乙胺或二異丙基乙胺，在溶劑中，譬如一氣 甲烷或四氫呋喃，於(TC與室溫間之溫度下反應，而得通 式（IV)胺基甲酸酯衍生物，其中A Ri，R2，m，n，〇&^^wi 文定義之通式（I)中所定義，且z表示氫原子或硝基。然 後，如此獲得之通式（IV)胺基曱酸酯衍生物係經由通式 HOCHI^R^IIIa)醇之作用，其中&與心均如上文定義之通式 (I)中所疋義，於鹼存在下，譬如三乙胺、？比D定、N，N_二甲 ◎ 胺基吡啶或二異丙基乙胺，在溶劑_，譬如甲苯或二氯乙 烷’於室溫與溶劑之回流溫度間之溫度下，被轉化成通式 (I)化合物。 第一種方法（圖式2 -途徑A)係包括在第一個階段中，使 通式（Ila)胺’其中A，&，m，n，〇及p均如上文定義之通式①甲 所疋義，且PG表示保護基’譬如b〇c (第三-丁氧幾基）、 Cbz (爷氧羰基）、苄基或二苯甲基，與如上文定義之通式 (πι)碳酸酯，在上述條件下，於通式⑼胺與通式（ΙΠ)碳酸 〇 醋之反應期間反應，以獲得相應於式（la)化合物之通式（Ic) 化合物’其中螺烷氮原子係以保護基PG保護，接著為去 除保護反應，例如於鹽酸（5N)在異丙醇或二氧陸圜中之溶 液存在下’以獲得通式办）中間物，其中A，R2，R3，R4，m，n，〇 及P均如通式（I)中所定義。 關於獲得通式（la)中間物之一種變型（圖式2 -途徑A變 型）係包括使如上文定義之通式（Ila)胺，與氯曱酸苯酯或4-琐基苯酯’於鹼存在下，譬如三乙胺或二異丙基乙胺，在 溶劑中’譬如二氯甲烷或四氫呋喃，於0°C與室溫間之溫 145960 -15- 201039823 度下反應’而得通式（IVa)胺基甲酸酯衍生物，其中a，R2, m, n，〇及p均如上文定義之通式（I)中所定義，pG係如上文定 義，且Z表示氫原子或硝基。然後，如此獲得之通式（IVa) 胺基甲酸酯衍生物係經由如上文定義之通式h〇CHr3 r4 (IIIa) 醇之作用’於驗存在下，譬如三乙胺、？比π定、n，n_二曱胺 基吡啶或二異丙基乙胺，在溶劑中，譬如甲苯或二氯乙 烷’於室溫與溶劑之回流溫度間之溫度下，被轉化成通式 (la)化合物，接著為去除保護反應，例如於鹽酸（5N)在異丙 醇或二氧陸圜中之溶液存在下。 圖式2

然後’根據圖式2途徑A ’通式①化合物係接著經由通 式（la)化口物與通式Ri，(v)衍生物之反應而獲得，其中& 係如通式（I)中所定義，曰ττ _ 、

Ui表不鹵原子或Ο-三氟曱烧確酸 酯基團，使用芳族或雜# & & t 方换A雜方知親核性取代反應條件，例如藉 由驗’譬如三乙胳、-s工w —/、丙基乙胺、p比咬或N，N-二曱胺基 145960 201039823 吡啶’在溶劑中，譬如二氣甲 长 虱1f烷、二氯乙烷、乙腈、νν_ 二甲基甲醯胺、二氧陸圚或四 ， 〜轧天南，於〇 c與溶劑之回 >;IL溫度間之溫度下。此隸斗介π 轉化亦可使用Buchwald N-芳基化作 用或N-雜芳基化作用條件谁并 俅仟進仃，例如藉由鈀或銅觸媒。 根據圖式2途徑B，通式rTWl_入& 、式(I)化合物’其中Ri表示基團 R5，特別被類型Cu-烷基、c 3 —7衣坑基或Q-7-環烷基_c Ο

3-伸烷基之基團R6 ’或被如上文定義之通式①中所定義之 基團心取代’亦可根據偶合反應而製成，該反應係以過渡 金屬例如！巴⑼催化，在通式⑽化合物上進行，其中A，R2 化^^’爪’^及卩均如通式①中所定^且巧表示氯、2’ 演或碘原子或三氟甲烷磺酸酯基團，U2係在其中一般期望 會引進基圑R&或R7之位置上： 經由Suzuki類型之反應，例如使用烷基、環烷基、芳基或 雜芳基二羥基硼烷， 或根據Stille類型之反應，例如佶用芸 j如使用方基或雜芳基三烷基錫 衍生物， 或經由Negishi類型之反應，例如使用烷基、環烷基、芳基 或雜芳基鹵化物辞酸鹽。 土 /著，根據圖式2途徑B，如上文定義之通式⑽中間物 係預先經由使如上文定義之通式（Ia)胺與通式％_^七1 (%) 衍生物反應而獲得，其中r5、巧及仏均如上文定義，使用 芳族或雜芳族親核性取代反應或Buchwald N_芳基化作用或 N-雜芳基化作用反應’例如使用鈀或鋼觸媒。 關於獲得通式（lb)中間物之一種變型（圖式2 _途徑b變 145960 -17· 201039823 型）係包括在第一個階段中，使通式_胺，其中A，H m, η, 〇及p均如上文疋義之通式①中所定義，且％係如上文 疋義，與如上文所定義之通式（111)碳酸酯，在上述條件 下，於通式（II)胺與通式（111)碳酸酯之反應期間反應，以獲 得通式（Ib)中間物，其中八，心，112，1^3，尺4，111，11，0及1)均如通2 ⑴中所定義，且I；2係如上文定義。 本發明之另一個主題係關於如上文定義之式（Ia)化合 物。 本發明之另一個主題係關於如上述之式（lc)化合物。 本發明之另一個主題係關於如上述之式（π)化合物。 本發明之另一個主題係關於如上述之式（IV)化合物。 通式（Ila)、（Hb)、（III)、（IIIa)、（ν)及（Va)化合物以及其他 試劑係為市料得或描述於文獻巾，或可減其中所述或 熟諳此藝者所已知之方法製備。 特定言之’通式（III)碳酸酯可根據文獻中所述之任何方 法製備，例如經由使通式HOCHR3R4(IIIa)醇，其中化與心均 如上文定義之通式（I)中所定義，與氣甲酸苯酯或4_硝基苯 酯，於鹼存在下，譬如三乙胺'队曱基嗎福啉或二異丙基 乙胺’在溶劑中，譬如二氣甲烷或四氫呋喃，於〇t：與室 溫間之溫度下反應。 【實施方式】 下文貫例係說明許多本發明化合物之製備。此等實例不 為限制’而僅只是用以說明本發明而已。微量分析與IR、 NMR及/或LC-MS (聯結至質量光譜之液相層析法）光譜係確 145960 -18- 201039823 S忍所獲得化合物之結構與純度。 LC-MS 方法(M+H): UPLC/TOF -梯度液 3 分鐘-h2 O/ACN/TFA T0 : 98% A - T1.6 至 T2.1 分知.100% B - T2,5 至 T3 分鐘：98% A 途徑 A : H2〇 + 0.05% TFA;途徑B: ACN + 〇.〇35%TFA流率：1〇毫升/分鐘_τ〇=4〇 °C -注射2微升Acquity BEH C18 (50x2.1毫米；1·7微米）管柱； 220毫微米。 m.p. (°C )表示熔點，以攝氏度數表示。

Rf表示藉TLC分析（薄層層析法）所獲得之滯留時間。 於實例標題中，在括弧中所示之數目’係相應於下文表 第1欄。 IUPAC (國際純化學和應用化學聯合會）命名法係被用以 命名下文實例中之化合物。 實例1 (化合物1) 株-2-基)-7-氮雜螺调壬_2_基]胺基甲^塞唾々基甲醋

❹ 〇塞唑-4-基甲氧羰基胺基)-7-氮雜螺[3 ·5]_壬烷_7_羧酸苄酯 將含有0.32克（1.15毫莫耳）2-胺基_7-氮雜螺[3.5]壬烷_7_羧酸 爷醋（WO92/22550)、0.36克（1.26毫莫耳）碳酸嘧唾斗基甲基4_ 硝基苯酯（WO 2008/013834)、〇.45克（3.44毫莫耳）Ν，Ν<異丙基 乙胺及0.014克（0.U毫莫耳）N，N_二甲胺基吡啶在5毫:二^ 甲烷中之溶液，於50°C下加熱2小時。 將水添加至反應媒質中，分離出水相，並以二氯甲烷萃 145960 -19- 201039823 取數次，且將合併之有機相以氫氧化鈉水溶液（in)，然後 以飽和氣化銨水溶液洗滌.使所形成之液相以硫酸鈉脫水 乾燥，並使濾液在減壓下濃縮。 於蒸離溶劑後，使所得之殘留物在矽膠上藉層析純化， 以二氣甲烷與甲醇之95/5混合物溶離。 因此，獲得0.345克純產物，呈白色粉末形式。 LC-MS ： M+H = 416

熔點（°C ) : 91-93°C 1H NMR (DMSO) 5 (ppm) ： 8.80 (s, 1H) ； 7.50-7.30 (m, 6H) ； 5.3〇 (s, 2H) ; 5.15 (s，2H) ; 4.90 (寬廣 s，1H) ; 4 15 (m, 1H) ; 3 5〇 細,2h); 3.30 (m, 2H) ; 2.30 (t，2H); l.70-L40(m 6H)。 1.2. (7-氮雜螺[3.5]壬-2-基）胺基甲酸p塞。坐_4_基甲醋 將1.22毫升（6.98毫莫耳）氫溴酸在醋酸中之5·7Ν溶液慢慢 添加至0.29克（0.70毫莫耳）步驟u.中獲得之（ρ塞唑_4基甲氧 羰基胺基>7-氮雜螺[3.5]壬烷-7_羧酸苄酯在經冰/水浴冷卻之 1毫升醋酸中之溶液内，於室溫下持續攪拌丨小時。 在減壓下蒸發後，使殘留物溶於水中’並以氫氧化鈉水 溶液（30%)鹼化。將所形成之混合物以二氯甲烷萃取數 次，然後使合併之有機相以硫酸鈉脫水乾燥，且使濾液在 減壓下濃縮。獲得0.138克產物，呈無色油形式，將其使用 於下列步驟，無需進一步純化。 1 H NMR (CDC13) 5 (ppm) ： 8.80 (s, 1H) ； 7.30 (s, 1H) ； 5.20 (s, 2H)； 4.80 (m，1H)，4.50 (寬廣 s, 1H) ; 4.00 (m，1H) ; 2.90-2.70 (m，3H); 2.40-2.10 (m，3H); 1.70-1.40 (m，6H)。 145960 -20· 201039823 1·3· [7-(6-氟基喳p林-2-基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]胺基甲酸p塞唑 4-基甲酯 將1.5毫升乙腈中之0.135克（0.48毫莫耳）步驟12中獲得之 • (7-氮雜螺[3.5]壬-2-基）胺基甲酸嘍唑-4·基甲酯、〇 141克（〇 62 毫莫耳）2-溴基-6-氟基p奎p林及0.186克（1.44毫莫耳）n，N-二異丙 基乙胺置於密封管中。然後，將混合物在l〇(rc下加熱12 小時。使反應媒質冷卻至室溫，接著溶於醋酸乙酯中，分 ❹ 離出水相，並以醋酸乙酯萃取兩次，且將合併之有機相以 飽和氣化敍水溶液洗滌，及以硫酸納脫水乾燥。在蒸離溶 劑後，使所得之殘留物於製備型板上藉層析純化，以二氯 曱烷、曱醇及28%氨水之95/5/0.5混合物溶離。 因此’獲得0.100克純產物，呈白色粉末形式。

LC-MS ·· M+H = 427 熔點（°C ) : 107-109°C 1H NMR (DMSO)占（ppm) : 8.80 (s，1H) ; 7.80 (d，1H) ; 7.60 (m，1H); Q 7.35 (s，1H) ; 7.30-7.15 (m，2H) ; 7.00 (d，1H) ; 5.30 (s，2H) ; 4.90 (寬 廣 S，1H); 4.20 (m，lH); 3.70-3.50 (m，4H); 2.35 (t，2H); 1.80-1.60 (m， 6H) ° 實例2 (化合物5) {7-[5·(4-氟苯基）-吡啶-2-基]-7.氮雜螺[3.5]壬-2-基}胺基甲酸3-胺 曱醯基異哼唑-5-基曱酯

145960 •21 · 201039823 2.1. 2-疊氮基-7-氮雜螺[3.5]壬烷冬羧酸第三_丁酯 使5.90克（18.47毫莫耳）2_甲烷磺醯氧基_7_氮雜螺[35]壬烷· 7-羧酸第三-丁酿（W02003/084 948)與3.60克（55.41毫莫耳）疊氮 化鈉在27毫升N，N-二甲基曱醯胺中之溶液在惰性大氣下回 流12小時。 使反應媒質冷卻至室溫’然後溶於二氯曱烷與水中，分 離出水相，並以二氯甲烷萃取兩次，且將合併之有機相以 飽和氣化鈉水溶液洗滌，及以硫酸鈉脫水乾燥。在蒸離溶 劑後，獲得4.78克產物，呈橘色油形式，將其使用於下列 步驟，無需進一步純化。 1 H NMR (CDC13) ^ (ppm) : 3.80 (m, 1H) ； 3.20 (m, 4H) ； 2.30-2.10 (m, 2H)’ 1.90-1.70 (m，2H); 1.50 (m，4H); 1.35 (s,9H)。 2.2. 2-胺基-7-氮雜螺[3.5]壬烷_7_羧酸第三·丁酯 將1.85克（8.97毫莫耳）Lindlar觸媒（PdCaC〇3)添加至4.78克 (17.95毫莫耳）步驟2丄中獲得之2_疊氮基_7氮雜螺[3.习壬烷_ 7-羧酸第二-丁酯在70毫升乙醇中之溶液内。將反應媒質於 氫大氣（20 psi)及室溫下在帕爾燒瓶中放置5小時。使所形 成之混合物經過矽藻土過濾，然後，使濾液於減壓下濃 縮。添加水與二氯甲烷。分離出水相，接著以二氯甲烷萃 取一-人，並將合併之有機相以飽和氣化鈉水溶液洗滌，且 以硫酸鈉脫水乾燥。在蒸離溶劑後，獲得3 62克產物，呈 油形式，將其使用於下列步驟，無需進一步純化。 H NMR (DMSO) δ (ppm) ： 3.40 (m, 1H) ； 3.30-3.10 (m, 4H) ； 2.25- 2.15 (m’2H)，1.70(寬廣 S，2H); 1.50-1.35 (m，6H); 1.30 (m,9H)。 145960 •22- 201039823 2.3. 2-(4-ί肖基苯氧基幾基胺基）_7_氮_螺[3·5]壬燒_7叛酸第三_ 丁酯 將0.922克（4.58毫莫耳）氯甲酸4-硝基苯酯分次添加至L00 • 克(4.16宅莫耳）步驟2.2·中製成之2-胺基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-Τι 缓 酸第三 -丁酯、 L34 克 （10.40 毫莫耳 ） N，N_: 異丙基 乙胺及 〇.〇5克（0.42毫莫耳）n，N-二甲胺基p比咬在已冷卻至約〇。〇之4〇 毫升一氯曱烧中之溶液内。於〇它下持續授拌3小時，然後 0 在室溫下3小時。將水添加至反應媒質中，分離出水相， 並以二氣曱烷萃取數次，將合併之有機相以飽和氯化銨水 溶液，接著以飽和氣化鈉水溶液洗滌，且以硫酸鈉脫水乾 燥’並使濾液於減壓下濃縮。因此，獲得18克產物，呈 非晶質米黃色固體形式，將其使用於下列步驟，無需進一 步純化。 H NMR (CDC13) 5 (ppm) : 8.20 (d. 2H) ; 7.30 (d. 2H) ; 5·30 (寬廣 s， 1Η) ； 4.10 (m, 1H) ； 3.25 (m, 4H) ； 2.30-2.10 (m, 2H) ； 1.70 (m, 2H)； ❹ 1.50 (m，4H) ; 1.40 (s，9H)。 2.4. 2-(3-胺甲醯基異啰唑_5_基甲氧羰基_胺基）尽氮雜螺[3 5] 壬炫_7·羧酸第三-丁酯 將1.70克（4.19毫莫耳）步驟2,3.中製成之2_(4_硝基_苯氧基 羰基胺基）-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸第三_丁酯、1〇8克（8 39 毫莫耳）N，N-二異丙基乙胺、0.033克（0.27毫莫耳）n，N-二甲胺 基吡啶及0.05克（0.42毫莫耳）3-胺甲醯基異噚唑_5_基甲醇在 20毫升1，2-二氯乙烷中之溶液，於密封管中，在9〇它下加熱 12小時。使反應媒質冷卻至室溫，添加水，分離出水相， 145960 -23- 201039823 並以二氣曱烷萃取數次，且將合併之有機相以氫氧化鈉水 溶液（1N) ’然後以飽和氯化銨水溶液洗滌，並以硫酸鈉脫 水乾燥’且使濾液於減壓下濃縮。使所獲得之油狀物自_ 結晶’並將如此獲得之固體遽出’接著以喊充分沖洗。在 約40°C及真空下乾燥後，獲得0.910克純產物，呈白色粉末 形式。

LC-MS ： M+H = 409 熔點（°C ) : 123-125°C 1 H NMR (DMSO) 5 (ppm) : 8.15 (寬廣 s，1H) ; 7.80 (寬廣 s，1H); 7.70 (d, 1H) ； 6.80 (s, 1H) ； 5.20 (s, 2H) ； 4.00 (m, 1H) ； 3.30-3.10 (m, 4H) ； 2.10 (m, 2H) ； 1.85 (m, 2H) ； 1.50 (m, 2H) ； 1.40 (s, 9H) ； l.3〇 (m, 2H) 〇 2.5. (7-氮雜螺[3.5]壬-2-基）胺基曱酸3-胺曱醯基異，号唾_5_基 甲酯鹽酸鹽 將8毫升（32毫莫耳）鹽酸在二氧陸圜中之4N溶液慢慢添 加至0.87克（2.13毫莫耳）步驟2.4.中獲得之2-(3-胺甲醯基異。号 。坐-5-基甲氧数基-胺基）_7_氮雜螺[3.5]壬烧_7_竣酸第三_丁酯 在經冰/水浴冷卻之2毫升二氧陸圜中之溶液内。於室溫下 持續攪拌12小時。在減壓下蒸發後，獲得〇·77克產物，呈 鹽酸鹽形式，將其使用於下列步驟，無需進一步純化。 1 H NMR (D20) 5 (ppm) ： 6.80 (s, 1H) ； 5.20 (s, 2H) ； 4.00 (m, iH); 3.10 (m, 4H); 2.20 (m,2H); l_80(m，6H)。 2.6. [7-(5->臭基p比啶-2-基）-7_氮雜螺[3.5]壬_2_基]胺基甲酸3_胺 甲醯基異吟唑-5-基甲酯 145960 -24- 201039823 將3.5毫升乙腈中之〇.265克（151毫莫耳）5_溴基冬氟基吡 疋0.40克（1.16笔莫耳）步驟2.5.中製成之（7-氮雜螺[3.5]壬_2_ 基）胺基甲酸3-胺甲醯基異，等唑_5_基甲酯鹽酸鹽及〇 6〇克 (4.64毫莫耳）n，N-二異丙基乙胺置於密封管中。添加2毫升 DMF，然後，將混合物在下加熱丨2小時。使反應混 合物冷卻至室溫，然後溶於二氣曱烷與水中。分離出水 相，並以二氯曱烷萃取兩次，且將合併之有機相以飽和氯 ◎ 化銨水溶液，然後以飽和氯化鈉水溶液洗滌，並以硫酸鈉 脫水乾燥，且使濾液在減壓下濃縮。將所獲得之油狀物以 二異丙基醚研製。將如此獲得之固體濾出，接著以醚充分 沖洗。於真空及約4(TC下乾燥後，獲得〇·195克純產物，呈 米黃色粉末形式。 LC-MS : Μ+Η = 465 熔點（°C ) ·· 165-167^ ]HNMR (DMSO) δ (ppm) ： 8.10 (s, 2H) ； 7.80 (s, 1H) ； 7.70 (d, 1H)； ◎ 7.60 (d, 1H) ； 6.85 (d, 1H) ； 6.75 (s, 1H) ； 5.20 (s, 2H) ； 4.00 (m, 1H)； 3.55 (t, 2H) ； 3.45 (t, 2H) ； 2.20 (m, 2H) ； 1.75 (m ； 2H) ； 1.65-1.45 (m, 4H)= 2.7. {7-[5-(4-氟苯基）-吡啶_2_基]_7_氮雜螺[3.习壬_2_基}胺基甲 酸3-胺甲醯基異噚唑_5-基甲酯 將0.160克（0.34毫莫耳）步驟2.6.中獲得之[7-(5-溴基吡啶_2_ 基）-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]胺基甲酸3-胺甲醯基異噚唑_5_基甲 醋、0.058克（0.41毫莫耳）4-氟苯基二羥基硼烷及已懸浮於3 毫升四氫呋喃與水之9/1混合物中之0.349克（1.03毫莫耳）碳 145960 -25- 201039823 酸鉋放置在惰性大氣下。然後添加0 028克（〇 〇3毫莫耳） PdClsdppf.C^Cl2。接著，將混合物在約75。〇下加熱12小 時。使所形成之混合物冷卻至室溫，於矽藻土上藉過濾分 離出鹽，然後，使濾液溶於二氣甲烷與水中。分離出水 相，並以一氯曱烷萃取兩次，且將合併之有機相以飽和氣 化鈉水溶液洗滌，及以硫酸鈉脫水乾燥。在蒸離溶劑後， 使所得之殘留物於製備型板上藉層析純化，以二氣曱烧/ 曱醇及28%氨水之90/10/1混合物溶離。 因此，獲得0.084克純產物，呈白色粉末形式。

LC-MS ： M+H = 480 熔點（°C ) : 216-218°C 1 H NMR (DMSO) 5 (ppm) : 8.40 (s，1H) ; 8.20 (寬廣5，出）；7.90- 7.70 (m, 3H) ； 7.60 (m, 2H) ； 7.25 (m, 2H) ； 6.90 (d, 1H) ； 6.75 (s, 1H) ; 5.20 (s，2H) ; 4.00 (m，1H) ; 3.55 (t，2H) ; 3.45 (t，2H) ; 2.20 (m, 2H); 1.75 (m; 2H); 1.65-1.45 (m，4H)。 實例3 (化合物2) [7-(6-氟基喳啉-2-基）-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]胺基甲酸3-胺甲醯 基異噚唑-5-基曱酯

此方法係根據實例2 (步驟2.6.)中所述之程序進行。以 0.20克（0.58毫莫耳）實例2 (步驟2.5.)中所述之（7_氮雜螺[3.5] 壬-2-基）胺基曱酸3-胺甲醯基異啐唑-5-基甲酿鹽酸鹽' 0.170 145960 -26- 201039823 克（0.75毫莫耳）2-溴基-6-氟基喹啉及0.30克（2.32毫莫耳）N，N- 二異丙基乙胺開始，且於製備型板上層析，以二氣曱烷、 曱醇及28%氨水之90/10A混合物溶離後，獲得〇 〇5克純產 物’呈白色粉末形式。

LC-MS * M+H = 455 熔點（°C ) : 226-228°C 4 NMR (DMSO) (5 (ppm) : 8.15 (寬廣 s，1H) ; 8.00 (d，1H) ; 7.85 (寬廣 s，1H) ; 7.70 (d，1H) ; 7.60 (m，1H) ; 7.50 (m，1H) ; 7.40 (m， 1H) ； 7.30 (d, 1H) ； 6.70 (s, 1H) ； 5.20 (s, 2H) ； 4.10 (m, 1H) ； 3.70-3.50 (m，4H); 2.35 (t，2H); 1.80 (t，2H); 1.70-1.40 (m，4H)。 實例4 (化合物9) [7-(6-氟基喳啉-2-基）-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]胺基甲酸3-(甲基胺 甲醯基）異哼唑_5-基甲酯

4丄碳酸3_(甲基胺甲醯基）異噚唑-5-基曱基4-硝基苯酯 將2.58克（12.81毫莫耳）氣甲酸4-硝基苯酯分次添加至2.00 克（12.81毫莫耳）3-(曱基胺曱醯基）異哼唑-5-基甲醇、[π克 (19.21毫莫耳）吡啶及0.157克（128毫莫耳）Ν，Ν_二甲胺基吡啶 在15毫升二氯曱烷中，已冷卻至約〇〇c之溶液内。於〇〇c下 持續攪拌1小時’然後在室溫下丨小時。接著，將如此形 成之沉澱物濾出，然後以二異丙基醚充分沖洗。在真空及 約60°C下乾燥後’獲得2.60克產物，呈白色粉末形式，將 145960 -27· 201039823 其使用於下列步驟，無需進一步純化。 1H NMR (CDC13) (5 (ppm) ： 8.40 (d, 2H) ； 7.50 (d, 2H) ； 7.0 (s, 1H)； 6.90(寬廣 s，lH); 5‘50(s，2H); 3.10 (d，3H)。 4.2. 2-[3-(甲基胺曱醯基）異噚唑-5-基甲氧基-羰基胺基]-7-氮 雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸第三-丁酯 此方法係根據實例1步驟1.1.中所述之程序進行。以0.3 克（1.25毫莫耳）實例2 (步驟2.2.)中所述之2-胺基-7-氮雜螺 [3.5]壬烷-7-羧酸第三-丁酯、0.481克（1.50毫莫耳）步驟4.1.中 獲得之碳酸3-(甲基胺曱醯基）異哼唑-5-基曱基4-硝基苯酯、 0.403克（3.12毫莫耳）N，N-二異丙基乙胺及0.076克（0.62毫莫耳） N，N-二曱胺基吡啶開始，並在以醚沉澱及過濾後，獲得 0.364克產物’呈非晶質米黃色固體形式，將其使用於下列 步驟，無需進一步純化。 LC-MS ： M+H = 423 1 H NMR (DMSO) 5 (ppm) : 8.8〇 ( ^ s, 1H) ； 7.80 (d, 1H) ； 6.80 (d, 1H) ； 5.20 (s, 2H) ； 4.00 (m, 1H) ； 3.30-3.10 (m, 4H) ； 2.80 (s, 3H)； 2.10 (m, 2H) ； 1.70 (m, 2H) ; L5〇 (m, 2H) ; l.4〇 (s, 9H) ； L3〇 (m, 2H)。 4.3. (7-氮雜螺_[3.5]壬_2_基）胺基甲酸3_(曱基胺甲醯基涓哼 唑-5-基甲酯鹽酸鹽 此方法係根據實例2步驟2.5·中所述之程序進行。以〇.364 克（0.86毫莫耳）步驟4 2.中獲得之2_[3 (曱基胺甲醯基）異哼 啥-5-基甲氧幾基胺基]_7_氮雜螺[3.5]壬烧錢酸第丁醋與 3.25毫升（12.92毫莫耳）鹽酸在二氧陸目中之叫容液開始了 145960 -28· 201039823 獲得0.32克產物，呈鹽酸鹽形式，將其使用於下列步驟， 無需進一步純化。 LC-MS ： M+H = 359 1H NMR (DMSO) δ (ppm) : 8.80 (寬廣 s，2H) ; 7.80 (d，1H) ; 6.80 (s, 1H) , 5.20 (s, 2Η) ； 4.0 (m, 1H) ； 3.00-2.85 (m, 4H) ； 2.75 (s, 3H) ； 2.20 (m，2H); 1.70 (m，4H); 1.60 (m，2H)。 4.4. [7-(6-氟啉-2-基）-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]胺基甲酸3_(甲基 胺甲醯基）異噚唑-5-基曱酯 此方法係根據實例1 (步驟〇_)中所述之程序進行。以 0.163克（0.45毫莫耳）步驟4.3.中獲得之（7-氮雜螺[3,5]壬-2-基） 月女基甲酸3-(曱基胺甲醯基）異!》号嗤_5_基曱醋鹽酸鹽、0.133 克（0.59宅莫耳）2-漠基-6-敦基p查淋及0.234克（1.82毫莫耳）N，N- 二異丙基乙胺開始，且於製備型板上藉層析純化，以二氯 甲烷、甲醇及28%氨水之92.5/7.5/0.75混合物溶離後，獲得 0.068克純產物，呈白色粉末形式。

LC-MS ： M+H = 468 熔點（°C ) : 193-195°C 1H NMR (DMSO) 6 (ppm) : 8.70 (寬廣 s，1H) ; 8.00 (d，1H) ; 7.85 (d， 1H) ； 7.70 (m, 1H) ； 7.60 (m, 1H) ； 7.50 (m, 1H) ； 7.40 (m, 1H) ； 6.80 (s, 1H) ； 5.20 (s, 2H) ； 4.10 (m, 1H) ； 3.70-3.50 (m, 4H) ； 2.80 (s, 3H)； 2.20 (t，2H) ; 1.70 (t，2H); 1.70-1.50 (m,4H)。 實例5(化合物6) [7-(6-氟基喳啉-2·基）-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]甲基胺基甲酸3-胺 甲醯基異噚唑-5-基甲酯 145960 -29· 201039823

5.1. 2-(胺基甲基）_7_氮雜螺[3 5]壬燒_7脅酸第三-丁醋 於1.40克（5.59毫莫耳）2-氰基_7·氮雜螺[3 5]壬炫领酸第 三-丁 s旨（cw烈舰舰π⑹，675鐵施）在1〇毫升氣氧 化納在乙醇中UN溶液内之溶液中，添加⑽4克(2.8〇毫莫 耳）阮尼錄。將反應媒質在氫大氣（6〇psi)及室溫下於帕爾 燒瓶中放置2小時。使所形成之混合物經過布氏漏斗過 渡，然後，使濾、液在減壓下漠縮。添加二氣甲烧，分離出 水相’並以二氯甲烧萃取三次，且將合併之有機相以飽和 氯化鈉水溶液洗滌，及以硫酸鈉脫水乾燥。於蒸離溶劑 後，獲得1.212克產物，呈無色油形式，將其使用於下列步 驟，無需進一步純化。 LC-MS · M+H = 255 1 H NMR (DMSO) ¢5 (ppm) ： 3.30-3.10 (m, 4H) ； 2.50 (d, 2H) ； 2.10 (m. 1H) ; 1.80 (m，2H) ; 1.40 (m，2H) ; 1.30 (m，13H)。 5·2. 2-[(4-硝基本氧基&基胺基）甲基]冬氮雜螺[a.〗]壬烧缓 酸第三-丁酯 此方法係根據實例2 (步驟2_3.)中所述之程序進行。以 1.10克（4.32毫莫耳）步驟5.1.中製成之2-胺基曱基_7_氮雜螺 [3.5]壬烷-7-羧酸第三-丁酯、1.40克（10.81毫莫耳）N，N_二異丙 基乙胺、0.053克（0.43毫莫耳）N，N-二曱胺基吡咬及〇 959克 (4.76毫莫耳）氯甲酸4-硝基苯酯開始，獲得1.8克產物，呈 145960 -30- 201039823 黃色油形式，將其使用於下列步驟，無需進一步純化。 5.3· 2-[(3-胺甲醯基異噚唑_5_基甲氧羰基-胺基）曱基]_7-氮雜 螺P.5]壬燒-7-羧酸第三-丁酯 此方法係根據實例2 (步驟2.4.)中所述之程序進行。以 〇.5〇克（1.19毫莫耳）步驟5.2.中製成之2-[(4-硝基-苯氧基羰基 胺基）甲基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸第三-丁酯、0,337克（2.38 毫莫耳）N，N-二異丙基乙胺、0.073克（0.60毫莫耳）N，N-二曱胺 D 基吡啶及0.169克（1.19毫莫耳）3-胺曱醯基異呤唑-5-基甲醇開 始’獲得0.50克產物，呈油形式，將其使用於下列步驟， 無需進一步純化。 5 A (7-氮雜螺[3.5]壬-2-基曱基）胺基曱酸3-胺曱醯基異号唑_ 5-基甲酯鹽酸鹽 此方法係根據實例2步驟2.5中所述之程序進行。以〇.5〇 克（1.18毫莫耳）步驟5.3.中獲得之2-[(3-胺甲醯基異呤唑-5-基 曱氧戴基胺基）曱基]-7-氣雜螺[3.5]壬烧-7-叛酸第三-丁酉旨與 Q 2·96毫升（11.83毫莫耳）鹽酸在二氧陸圜中之4N溶液開始， 獲得0.309克產物，呈鹽酸鹽形式，將其使用於下列步驟， 無需進一步純化。 LC-MS ： M+H = 359 熔點（°C ) : 120-122 NMR (DMSO) 5 (ppm) : 8.10 (寬廣 s，1H) ; 7.80 (寬廣 s，1H); 7.50 (寬廣 s，1H) ; 6.80 (s，1H) ; 5.20 (s，2H) ; 3.10 (m，2H) ; 2.90 (m， 2H) ； 2.80 (m, 2H) ； 2.40 (m, 1H) ； 1.90 (t, 2H) ； 1.75 (m, 2H) ； 1.60 (m, 2H) ; 1.50(t，3H)。 145960 -31 - 201039823 5.5. [7-(6-氟基喳啉-2-基）-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]曱基胺基甲酸 3-胺甲醯基異哼唑_5_基曱酯 此方法係根據實例1 (步驟1.3.)中所述之程序進行。以 0.167克（0.47毫莫耳）步驟5.4.中所述之（7-氮雜螺[3.5]壬-2-基 曱基）月女基甲酸3-胺曱酿基異p号。坐-5-基曱酉旨鹽酸鹽、0.137克 (0.60毫莫耳）2-溴基-6-氟基峻淋及0.180克（1.40毫莫耳）n，N-二 異丙基乙胺開始’且於製備型板上藉層析純化，以二氣曱 烧、曱醇及28%氨水之90/10/1混合物溶離後，獲得〇 〇5克純 產物，呈白色粉末形式。

LC-MS ： M+H = 468 炼點（°C ) : 190-192°C 1 H NMR (DMSO) 5 (ppm广 8.15 (寬廣 S，1H) ; 8·0 (d，1H) ; 7.85 (寬 廣 S，1H) ; 7.60-7·35 (m，4H) ; 7.25 (d，1H) ; 6.75 (S，1H) ; 5.20 (s, 2H) , 3.70 (t, 2H) , 3.60 (t, 2H) ； 3.10 (t, 2H) ； 2.40 (m, 1H) ； 1.90 (t, 2H); 1.70 (m，2H); 1.60 (m，4H)。 實例6 (化合物i〇) {6-[5·(4-氟苯基）_吡啶·2_基]_6·氮雜螺[3.4]辛_2基}胺基甲酸3-胺 甲酿基異崎唾_5_基甲酯（異構物之混合物）

6.1. 2-經基-6-氮雜螺[3·4]辛烷_6_羧酸第三-丁酯 於〇°C下，將〇·89克（23.57毫莫耳）硼氫化鈉分次添加至已 在40毫升f _中稀釋之3.54克（15.71毫莫耳）2_喊_6_氣雜螺 [3.4]辛烷各羧酸第三_丁 s旨（w〇98/〇672〇)之溶液内。將反應混 145960 -32- 201039823 &物於至溫下攪拌1小時30分鐘。在蒸離溶劑後，將水添 加至反應媒質中，分離出水相，並以乙醚萃取數次，將合 併之有機相以飽和氣化鈉水溶液洗滌，且以硫酸鈉脫水乾 煤，亚使濾液於減壓下濃縮。在蒸離溶劑後，獲得31〇克 產物王褐色油形式，將其使用於下列步驟，無需進一步 純化。 1H NMR (DMSO) ^ (ppm) ： 4.7 (t, 1H) ； 4.1 (m, 1H) ； 3.2 (m, 4H) ； 2.2 〇 (m，2H); l.8(m，4H); i.4(s，9h)。 6.2. 2-曱烷磺醯氧基各氮雜螺[3 4]辛烷各羧酸第三-丁酯 將0.76宅升（5.49毫莫耳）三乙胺，然後為〇 43毫升（5 49毫 莫耳）氣化甲烷磺醯，添加至152克（4 99毫莫耳）步驟6丄中 獲得之2-羥基-6-氮雜螺[3.4]·辛院羧酸第三_丁酯在45毫升 一氣甲烷中之溶液内。將反應媒質於室溫下攪拌〖小時 分鐘。在蒸離溶劑後，將水添加至反應媒質中，分離出水 相，並以二氯甲烷萃取數次，將合併之有機相以飽和氯化 〇 納水溶液洗務’且以硫酸納脫水乾燥，並使遽液在減壓下 濃縮。在蒸離溶劑後，獲得1>9〇克產物，呈褐色油形式， 將其使用於下列步驟，無需進一步純化。 6.3. 2-疊氮基-6-氮雜螺[3.4]辛烷各羧酸第三丁酯 使0.46克（1.51毫莫耳）步驟6·2.中製成之2_甲烷磺醯氧基各 氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸第三_丁酯與〇19克（3 〇1毫莫耳）疊氮 化納在5毫升Ν，Ν-二曱基曱醯胺令之溶液於惰性大氣下回 /ML 12小時。使反應媒質冷卻至室温，然後溶於醋酸乙酯與 水中。分離出水相，並以醋酸乙酯萃取兩次，且將合併之 145960 •33· 201039823 有機相以飽和氣化錢水溶液洗滌，及以硫酸鈉脫水乾燥。 在蒸離溶劑後’獲得0.380克產物，呈橘色油形式將其使 用於下列步驟，無需進一步純化。 'H NMR (DMSO) (5 (ppm) ： 4.0 (m, 1H) ； 3.4 (m, 4H) ； 2.4 (m, 2H)； 2.2 (m, 2H) ； 1.9 (m, 2H) ； 1.5 (s, 9H) 〇 6.4. 2-胺基-6-氣雜螺[3.4]辛烧-6-羧酸第三-丁西旨 將1.50克（7.27毫莫耳）Lindlar觸媒（PdCaC〇3)添加至3 67克 (14.54毫莫耳）步驟6.3.中獲得之2_疊氮基冬氮雜螺ρ·4]辛烷_ 6-羧酸第三-丁酯在60毫升乙醇中之溶液内。於氫大氣及2〇 psi下，將反應媒質在室溫下於帕爾燒瓶中放置5小時。使 所形成之混合物經過石夕蒸土過濾’然後，使濾液在減壓下 濃縮。於蒸離溶劑後，使所得之殘留物在矽膠上藉層析純 化，以二氯甲烷、甲醇及28%氨水之95/5/〇 5混合物溶離。 因此，獲得1.57克純產物，呈褐色油形式。 !H NMR (DMSO) δ (ppm) ： 3.35 (m, 1H) ； 3.25-3.10 (m, 4H) ； 2.2 (m, 2H); 1.80 (t，2H); 1.6 (m，2H); 1.4 (s，9h)。 6·5· 2-(3-胺曱醢基異哼唑_5_基曱氧羰基_胺基）_6_氮雜螺[3 4] 辛烷-6-羧酸第三—丁酯 將已溶於5毫升1，2-二氣乙烷中之〇·3〇4克（1.51毫莫耳）氯 甲酸4-硝基苯酯之溶液逐滴添加至含有〇·284克（166毫莫耳） 5-羥甲基異％唑-3-羧酸乙酯與〇·39克（3 〇2毫莫耳）Ν，Ν_二異 丙基乙胺在10¾升1，2-二氯乙烷中，已冷卻至約〇t>c之溶液 内。於0 C下持續攪拌1小時，然後在室溫下丨小時。添加 0.39克（3.02宅莫耳）n’N-二異丙基乙胺，接著為〇 34克（1 51毫 145960 -34- 201039823 莫耳）步驟6.4.中製成之2_胺基各氮雜螺[3·4]辛烷_6_羧酸第 三-丁酯。將反應媒質於7(TC下攪拌4小時。使其冷卻至室 溫。將水添加至反應媒質中，分離出水相，並以二氯曱烷 • 萃取數人’將合併之有機相以氫氧化納水溶液（1N)，然後 以飽和氯化銨水溶液洗滌，且以硫酸鈉脫水乾燥，並使渡 液在減壓下濃縮。因此’獲得0·44克純產物，呈橘色油形 式，將其使'用於下列步驟，無需進一步純化。 LC-MS : Μ+Η = 424 Ο i H NMR (DMSO) (5 (ppm) : 7.80 (寬廣 s，1H) ; 6.90 (s，1H) ; 5.20 (s, 2H)； 4.40 (q,2H) 4.00 (m,lH)； 3.40-3.10 (m, 4H) ； 2.30 (m, 2H) ； 2.00-1.70(m，4H); 1.40 (s，9H); 1.30 (t，3H)。 6.6. 5-(6-氮雜螺[3.4]辛-2-基胺曱醯基氧基甲基）_異„号唑_3羧 酸乙酯三氟醋酸鹽 將0.88毫升（10.39毫莫耳）三氟醋酸溶液慢慢添加至〇.44克 (1.04毫莫耳）步驟6.5.中獲得之2-(3-胺甲醯基異噚唑_5_基甲 〇 氧羰基胺基）冬氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸第三-丁酯在經冰/水 浴冷卻之10毫升二氯曱烷内之溶液中。於室溫下持續攪拌 . 4小時。在減壓下蒸發後，獲得〇45克產物，呈三氟醋酸 鹽形式’將其使用於下文步驟6.8.，無需進一步純化。 6.7. 2-氟基-5-(4-氟苯基）?比β定 將2.51克（14.29毫莫耳）4-氟苯基二羥基硼烷、〇825克（〇71 毫莫耳）Pd(PPh；3 )4及50宅升1Μ ί炭酸納溶液添加至2.〇克（14.29 毫莫耳）5-溴基-2-氟基吡啶在14〇毫升甲苯與乙醇之4/1混合 物中之溶液内。將混合物於9〇t：下攪拌2小時。使所形成 145960 •35- 201039823 之混合物冷卻至室溫。將其以醋酸乙ϊ旨萃取數次。然後， 使有機相以硫酸鈉脫水乾燥，並蒸發至乾涸。獲得μ克 純產物’呈白色粉末形式。 熔點（°C ) : 98-100 NMR (DMSO) ^ (ppm) : 8.55 (m, 1H), 8.28 (dd, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.54 (m，2H), 7.28 (dd, 1H)。 6.8. 5-{6-[5-(4-氟苯基风啶_2_基]_6_氮雜螺_[3 4]辛_2—基胺甲醯 基氧基甲基異π号唑-3-羧酸乙醋 此方法係根據實例i (步驟L3·)中所述之程序進行。以 0.45克（1.04毫莫耳）步驟6.6中所述之5 (6氮雜螺卩4]辛冬基 胺甲醯基氧基甲基）異号唾领酸乙酿三氟醋酸鹽、〇198 克α〇4毫莫耳）步驟6.7.中製成之2_氟基_5_(4_氟苯基）峨咬及 0.40克（3.12毫莫耳）Ν，Ν_二異丙基乙胺開始，且於製備型板 上藉層析純化，以二氯甲烷與甲醇之％/4混合物溶離後， 獲得0.10克純產物，呈蠟形式，將其使用於下列步驟，無 需進一步純化。 ^ 6.9. {6-[5-(4-氟苯基）_吡啶_2_基]-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基}胺基甲 酸3-胺曱醯基異噚唑_5-基甲酯 於密封管中，將0.045克（0.09毫莫耳）步驟6.8中製成之5_ {6-[5-(4-氟苯基）吡啶冬基]_6_氮雜螺卩…辛_2_基胺甲醯基氧基 甲基}異噚唑-3-羧酸乙酯在1.3毫升（9.1〇毫莫耳）氨在曱醇中 之溶液（7Μ)内之溶液，在7(rC下攪拌2小時。 使混合物冷卻至室溫，然後蒸發至乾涸。使所得之殘留 物自熱曱醇結晶。將如此形成之沉澱物濾出，接著以醚充 145960 -36- 201039823 分沖洗。於真空及約40°c下乾燥後’獲得〇·〇1克純產物， 呈白色粉末形式。

熔點（°C ) : 216-218°C NMR (DMSO) 5 (ppm) : 8.40 (s, 1H) ; 8.20 (寬廣 s, 1H) ; 7.80 (寬廣 s，3H) ; 7.60 (s，2H) ; 7.30 (s，2H) ; 6.80 (s，1H) ; 6.50 (t，1H); 5.20 (s, 2H) ； 4.10 (m, 1H) ； 3.50-3.30 (m, 4H) ； 2.30 (m, 2H) ； 2.00 (m, 4H)。 _ 實例7 (化合物11) Ο {6-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基}胺基甲酸3_(甲 基胺甲醯基）異哼唑-5-基曱酯（異構物之混合物）

此方法係根據實例6 (步驟6.9.)中所述之程序進行。以 0.045克（0.09毫莫耳）實例6 (步驟6.8.)中所述之5-{6-[5-(4-氟苯 基）吡啶-2-基]-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基胺甲醯基氧基曱基）異号 Q 峻-3_羧酸乙酯與L14毫升曱胺在乙醇中之溶液（8Μ)開始， 且於製備型板上藉層析純化，以醋酸乙酯溶離後，獲得 0.009克純產物，呈白色粉末形式。

熔點（°C ) : 184-186°C 1H NMR (DMSO) (5 (ppm) ： 8.70 (s, 1H) ； 8.40 (s, 1H) ； 7.80 (m, 2H)； 7.60 (m, 2H) , 7.30 (m, 2H) ； 6.80 (s, 1H) ； 6.50 (t, 1H) ； 5.20 (s, 2H)； 4.10 (m, 1H) , 3.50-3.30 (m, 4H) ； 2.80 (s, 3H) ； 2.30 (m, 2H) ； 2.00 (m, 4H)。 實例8(化合物12) 145960 -37- 201039823 6-[5-(4-氟苯基 >比啶-2·基]-6-氮雜螺[3.4]辛_2_基曱基胺基甲酸& (甲基胺甲醯基）異噚唑-5-基曱酯（異構物工）

8.1. 2-氰基 與lb 將3.05克（62.21毫莫耳）氰化鈉添加至19〇克的毫莫耳） 實例6 (步驟6.2.)中製成之2_甲烷磺醯氧基_6_氮雜螺[3·4]辛 烷-6-羧酸第二-丁酯在20毫升無水二曱亞砜中之溶液内。 然後’將反應混合物於13〇。(：下攪拌12小時。 使反應媒質溫熱至室溫，接著溶於醚中，分離出水相， 並以醚萃取兩次，然後，使合併之有機相以硫_脫水乾 燥。在蒸離溶劑後，使所得之殘留物於石夕膠上藉層析純 化’以醋酸乙S旨與環己烧之5/95混合物溶離。因此，择得 0·27克異構物13 ’ i白色結晶形式，且獲得_克異= lb，呈黃色油形式。

異構物la 熔點（°C ) : 62-64°C

Rf= 0.49 (50/50醋酸乙S旨/環己烧） 2.5 (m, 4H)； ^ H NMR (DMSO) 5 (ppm) ： 3.4 (m, lH) ； 3.1 (m, 4H); 2.3(t，2H); 1.4(s，9H)。 異構物lb

Rf= 0.42 (50/50醋酸乙酯/環己烧） 145960 ·38· 201039823 NMR (DMSO) 5 (ppm) ： 3.4 (m, 1H) ； 3.3 (m, 2H) ； 3.2 (m, 2H)； 2.5(s，4H) ; 1.9(m，2H) ; 1.4(S，9H)。 8.2. 2-胺基曱基-6-氮雜螺[3.4]辛烷各鲮酸第三-丁酯：異構 物2a 將阮尼鎳以催化量添加至〇,27克（114毫莫耳）步驟8ι.中 獲得之2-氰基-6-氮雜螺[3斗辛烧倾酸第三_丁酉旨（異構物 la)在10毫升氫氧化鈉在乙醇中之取溶液内之溶液中。將 反應媒質於氫大氣(4巴)及室溫下在帕爾燒瓶中放置5小 時。 使所形成之混合物經過矽藻土過濾’然後，使濾液於減 壓下濃縮。添加二氯甲@，分離出水相，並以二氯甲烷萃 取三次，且將合併之有機相關和氯域水溶液洗蘇，並 以硫酸鈉脫水乾燥。在蒸離溶劑後，獲得0.24克產物，呈 黃色油形式，將其使用於下列步驟，無需進一步純化。 異構物2a LC-MS ： M+H = 241 ^ NMR (DMSO) <5 (ppm) ； 3.2 (m, 2H) ； 3.1 (m, 2H) ； 2.5 (m, 2H)； 2.2 (m，1H) ’ 1.9 (m, 2H) ’ 1.7 (m, 2H) ; 1.6 (m, 2H) ; 1.4 (s, 9H)。 8.3’ 2·{[3·(甲I胺甲醯基）異吟嗤_5_基甲氧基省基胺基]甲 基卜6-氮雜螺[3.4]辛烷各羧酸第三_丁酯 此方法係根據實例i步驟i丄中所述之程序進行。以〇22 克(0.92毫莫耳）實例8 (步齡2 )中所述之2_胺基甲基冬氮雜 螺[3.4]辛烷-6-羧酸第三-丁酯（異構物糾、〇294克似％毫莫 耳）步驟4.1.中獲得之碳酸3_(甲基胺曱醯基）異嘮唑冬基甲基 145960 •39· 201039823 4-硝基苯醋、0.236克（1.83毫莫耳）队队二異丙基乙胺及〇 〇ιι 克（0.09毫莫耳）N，N-二甲胺基吡啶開始，且於矽膠上藉層析 純化，以二氯甲烷與甲醇之98/2混合物溶離後，因此，獲 得0.310克純產物’呈非晶質固體形式。 LC-MS · M+H = 423 1 H NMR (DMSO) 5 (ppm) : 8.80 (寬廣 s，1H) ; 7 5〇 (寬廣 s，1H); 6.80 (s, 1H) ； 5.20 (s, 2H) ； 3.25 (m, 2H) ； 3.15 (m, 2H) ； 3.10 (m, 2H)； 2.80 (s, 3H) ; 2.40 (m，1H) ; 2.00-1.80 (m，4H) ; 1.70 (m，2H) ; 14〇 (s， 9H) ; 3.15 (m，2H)。 8.4. (6-氮雜螺-[3.4]辛·2·基甲基）胺基甲酸3_(甲基胺甲醯基） 異咩唑-5-基甲酯三氟醋酸鹽 此方法係根據實例6步驟6.6.中所述之程序進行。以〇31 克（〇·73毫莫耳）步驟8.3·中獲得之2_{[3_(甲基胺甲醯基）異吟 唑-5-基甲氧羰基胺基]甲基卜6_氮雜螺[3·4]辛烷各羧酸第三_ 丁酯與0.62毫升（7.34毫莫耳）三氟醋酸溶液開始，獲得ο.% 克產物，呈三氟醋酸鹽形式，將其使用於下文步驟Μ., 無需進一步純化。 8.5. 6-[5-(4-氟苯基风啶_2•基]各氮雜螺[3 4]辛丨基甲基胺基 曱酸3-(甲基胺甲醢基）異噚唑_5_基甲酯（異構物幻 此方法係根據實例丨（步驟13)中所述之裎序進行。以 0.32克（0.73宅莫耳）步驟8.4.中所述之（6-氮雜螺[3·4]辛_2-基甲 基）胺基甲酸3-(甲基胺甲醯基）異噚唑_5_基甲酯三氟醋酸鹽、 0.16克（0.88毫莫耳）步驟6,7.中製成之2_氟基_5 (4_氟苯基）吡 啶及0.38克（2·92毫莫耳）Ν,Ν_二異丙基乙胺開始，且在矽膠 145960 -40- 201039823 上藉層析純化，以二氯曱烷與甲醇及氨水之98/2/0.2混合物 溶離後，因此，獲得〇.〇7克純產物，呈白色固體形式。 熔點（°C ) : 171-173°C LC-MS : M+H = 494 4 NMR (DMSO) 5 (ppm) : 8.70 (寬廣 s, 1H) ; 8.40 (s, 1H) ; 7.80 (m， 1H) ； 7.60 (m, 2H) ； 7.50 (m, 1H) ； 7.30 (m, 2H) ； 6.80 (s, 1H) ； 6.50 (d, 1H) ； 5.20 (s, 2H) ； 3.50 (m, 2H) ； 3.35 (m, 2H) ； 3.10 (t, 2H) ； 2.80 (s, 3H); 2.40 (m,lH); 2.00 (m,4iH); 1.80 (m，2H)。 實例9 (化合物13) 6-[5-(4-氟苯基)峨啶_2-基]_6-氮雜螺[3.4]辛-2-基曱基胺基甲酸3_ (甲基胺甲醯基）異噚唑-5-基甲酯（異構物II)

9.1. 2-胺基甲基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸第三-丁酯：異構 〇 物2b 此方法係根據實例8 (步驟8.2.)中所述之程序進行。以 0.20克（0.85毫莫耳）實例8 (步驟8丄）中所述之2氰基各氮雜 螺[3.4]辛烷-6-羧酸第三-丁酯（異構物lb)與催化量之阮尼鎳 開始，獲得0.22克產物，呈黃色油形式，將其使用於下列 步驟，無需進一步純化。 異構物2b LC-MS * M+H = 241 1H NMR (DMSO) (5 (ppm) : 3.2 (m，2Ϊ1) ; 3」（m，2H) ; 2 5 細，抑； 145960 -41- 201039823 2.2 (m，1H) ; 1.9 (m，4H) ; 1.7 (m，2H) ; 1.4 (s, 9H)。 9.2. 2-[(3-(甲基胺曱醯基）異„号唑_5_基甲氧基省基胺基）甲 基]-6-氮雜螺[3.4]辛燒各叛酸第三_丁酯 此方法係根據實例1步驟u中所述之程序進行。以〇 24 克（1‘00毫莫耳）實例9 (步驟9丄）中所述之2-胺基甲基_6-氮雜 螺[3.4]辛院-6-羧酸第三-丁酯（異構物2b)、0.321克（1.00毫莫 耳）步驟4.1.中獲得之碳酸3_(甲基胺甲醯基）異崎唑_5_基曱基 4-琐基苯S旨' 0.258克（2.00毫莫耳）N，N-二異丙基乙胺及0.012 克（0.10毫莫耳）N，N-二甲胺基吡啶開始，且於矽膠上藉層析 純化’以一氣甲燒與曱醇之98/2混合物溶離後，因此，獲 得0.320克純產物，呈非晶質固體形式。 LC-MS · M+H = 423 1 H NMR (DMSO) 5 (ppm) : 8.80 (寬廣 s, 1H) ; 7.50 (寬廣 s，1H); 6.80 (s,lH)； 5.20 (s,2H)； 3.25 (m, 2H) ； 3.15 (m, 2H) ； 3.10 (m,2H)； 2.80 (s, 3H) ； 2.40 (m, 1H) ； 2.00-1.80 (m, 4H) ； 1.70 (m, 2H) ； 1.40 (s, 9H)3.15(m，2H)。 9.3. (6-氣雜螺[3.4]辛冬基甲基）胺基甲酸3_(甲基胺曱醯基）異 17号唾-5-基甲g旨三氟醋酸鹽 此方法係根據實例6步驟6.6.中所述之程序進行。以0.32 克（〇.76毫莫耳）步驟9.2.中獲得之2-[(3-(甲基胺甲醯基）異噚 °坐基甲氧羰基胺基）曱基]各氮雜螺[3·4]辛烷-6-羧酸第三-丁醋與0.64毫升（7.57亳莫耳）三氟醋酸溶液開始，獲得〇.33 克產物’呈三氟醋酸鹽形式，將其使用於下文步驟9.4.， 無需進一步純化。 145960 • 42- 201039823 9.4. 6-[5-(4-氟苯基）吡啶-2-基]-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基曱基胺基 甲酸3-(曱基胺甲醯基）異呤唑·5_基曱酯（異構物Π) 此方法係根據實例1 (步驟1.3.)中所述之程序進行。以 0.33克（0.76毫莫耳）步驟9.3.中所述之（6-氮雜螺P.4]辛-2-基甲 基）胺基甲酸3-(甲基胺甲醯基）異噚唑基甲酯三氟醋酸鹽、 0.174克（0.91毫莫耳）步驟6.7.中製成之2-氟基-5-(4-氟苯基）吡 啶及0.393克（3.04毫莫耳）N，N-二異丙基乙胺開始，且在矽膠 上藉層析純化，以二氯甲烷與甲醇之98/2混合物溶離後， 因此’獲得0.10克純產物，呈白色固體形式。 熔點（°C ) : 180-182°c LC-MS ： M+H = 494 1 H NMR (DMSO) 5 (ppm) : 8.70 (寬廣 s，1H) ; 8.40 (s，1H) ; 7.80 (m, 1H) ； 7.60 (m, 2H) ； 7.50 (m, 1H) ； 7.30 (m, 2H) ； 6.80 (s, 1H) ； 6.50 (d, 1H) ； 5.20 (s, 2H) ； 3.50 (s, 2H) ； 3.40 (m, 2H) ； 3.10 (t, 2H) ； 2.80 (s, 3H) ; 2.40 (m，1H) ; 2.10 (t，2H) ; 1_90 (t，2H) 1.80 (t，2H)。 實例10 (化合物8) 7-[5-(4-氟苯基）峨啶-2-基]-7-氮雜螺[3.5]壬·2-基胺基甲酸3_(甲 基胺甲醯基）異呤唑-5-基甲酯

10.1. 7-(5-溴基吡啶-2-基）-7-氮雜螺[3.5]壬-2-醇 將3毫升乙腈中之0.24克（1.35毫莫耳）5-漠基_2_氟基吡啶、 0.20克（1.13毫莫耳）7-氮雜螺[3.5]壬-2-醇鹽酸鹽（正2〇〇3246780) 145960 -43· 201039823 及0.51克（3.94毫莫耳）N，N-二異丙基乙胺置於密封管中。添 加1毫升DMF，然後，將混合物在9yc下加熱12小時。使 反應混合物冷卻至室溫，接著溶於醋酸乙酯與水中。分離 出水相，然後，將合併之有機相以飽和氯化銨水溶液洗 滌，亚以硫酸鈉脫水乾燥，且使濾液在減壓下濃縮。於矽 膠上藉層析純化，以二氣甲烷、曱醇及28%氨水之 混合物溶離後，因此，獲得〇·138克純產物，呈無色膠質形 式。 LC-MS ： Μ+Η = 298 1 H NMR (CDC13) (5 (ppm) ： 8.10 (s, 1H) ； 7.50 (d, 1H) ； 6.50 (d, 1H)； 4.30 (m, 1H) ； 3.30 (m, 4H) ； 2.25 (m, 2H) ； 1.65 (m, 2H) ; i.5〇 (m? 4H)。 ’ 10.2. 7-[5-(4-氟苯基）吡啶_2-基]-7-氮雜螺[3.5]_壬_2_醇 此方法係根據實例2 (步驟2.7·)中所述之程序進行。以 0.138克（0.46毫莫耳）步驟10.1.中獲得之7_(5_溴基吡啶_2基 氮雜螺[3.5]壬-2-醇、0.078克（0.56毫莫耳）4-氟苯基二羥基硼 烧、0.454克（1.39毫莫耳）已懸浮於3毫升四氫呋喃與水之 9/1混合物中之竣酸鉋開始。然後添加〇.〇38克（〇.〇5毫莫耳） PdCLdppf.CI^Cl2。因此，獲得0.101克純產物，呈灰色粉末 形式。 熔點（°C ) : 139-141°C LC-MS ： Μ+Η = 313 1 H NMR (CDC13)占（ppm) : 8.30 (s，1Η) ; 7.60 (d, 1Η) ; 7.40 (m，2Η); 7.10 (m, 2H) ； 6.60 (d, 1H) ； 4.30 (m, 1H) ； 3.30 (m, 4H) ； 2.30 (m, 145960 -44- 201039823 2H) ; 1.65 (m，2H) ; 1,50 (m，4H)。 10.3. 甲烧磺酸7_[5_(4_氟苯基)p比啶_2_基]_7_氮雜螺[3.5]壬_2_基酯 此方法係根據實例6 (步驟6.2.)中所述之程序進行。將 3.25毫升（23.34毫莫耳）三乙胺，然後為〇·9ΐ毫升（11.67毫莫 耳）氯化甲烷磺醯，添加至2.43克（7.78毫莫耳）步驟10.2,中 獲得之7-[5-(4-氟苯基风啶_2_基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-醇在25毫 升一乳甲烧中之溶液内。獲得3.03克產物’呈黃色油形 0 式’將其使用於下列步驟，無需進一步純化。 10.4. 2-璺氮基-7-[5-(4-氟苯基 >比咬-2-基]-7-氮雜螺_[3.5]壬烧 此方法係根據實例6 (步驟6.3.)中所述之程序進行。以 7.66克（19.62毫莫耳）步驟10.3.中製成之甲烷磺酸7_[5 (4氣苯 基Μ咬-2-基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基醋與3.83克（58 85毫莫耳） 疊氮化鈉在28毫升Ν，Ν-二甲基甲醯胺中開始。於蒸離溶劑 後’獲得6.60克產物，呈褐色油形式。 1〇·5· 7-[5-(4-氟苯基风啶_2_基]_7_氮雜螺[3.5]壬_2_基胺 Q 此方法係根據實例6 (步驟6.4.)中所述之程序進行。以 6.60克（19.56毫莫耳）步驟10.4·中獲得之2-疊氮基_7_[5_(4_說苯 基）峨啶-2-基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷在28毫升乙醇中開始，添加 0.81克（3.91毫莫耳）Lindlar觸媒（PdCaC〇3)。因此，獲得3 89克 純產物，呈黃色粉末形式。 熔點（°C ) : 120-122°C LC-MS ： M+H = 312 1H NMR (CDC13) 5 (ppm) : 8.45 (s，1H) ; 7.70 (m，1H) ; 7.50 (m， 2H) ; 7.20 (m，2H) ; 6.80 (d，1H) ; 3.70-3.40 (m，5H) ; 2,35 (m，4H); 145960 •45- 201039823 1.80-1.50 (m，6H)。 1〇·6. 7-[5-(4-氟苯基风啶_2-基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基胺基甲酸 3-(甲基胺甲醯基）異咩唑_5-基曱酯 此方法係根據實例1步驟U.中所述之程序進行。以1〇8 克（3.47毫莫耳）前一步驟（步驟10·5.)中所述之7—[5_(4_敗苯基） 峨啶-2-基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基胺、1.34克（4.16毫莫耳）步驟 4.1.中獲得之碳酸3-(甲基胺甲醯基）異噚唑_5-基曱基4-頌基 本Sa、1.12克（8.67宅莫耳）ν，Ν-二異丙基乙胺及〇·2ΐ2克（ι·73 毫莫耳）Ν，Ν-二甲胺基吡咬開始’且在矽膠上藉層析純化， 以二氣甲烷與甲醇之98/2混合物溶離後，因此，獲得〇847 克純產物，呈白色固體形式。

熔點（°C ) : 219-221°C LC-MS : M+H = 493 1H NMR (DMSO) δ (ppm广 8.70 (寬廣8，邱；8 4〇(8，111);7 9〇_ 7.70 (m，2H) ’ 7.65 (m，2H) ; 7.25 (m，2H) ; 6.90 (d，1H) ; 6.80 (s， 1H) , 5.20 (s, 2H) ； 4.00 (m, 1H) ； 3.55 (t, 2H) ； 3.45 (t, 2H) ； 2.80 (s, 3H); 2.20(m，2H);⑺如；2H); l 65 1 45 (m 4H)。 實例11 (化合物15) 2-(6-氟基如林-2-基）-2-氮雜螺[μ]庚各基胺基甲酸3_(甲基胺 曱醯基）異呤唑-5-基曱酯

F 11.1. 5,5-二 氯-6-酮基-2-氮雜螺[3·习庚烷 -2-羧酸第三-丁酯 145960 •46- 201039823 將已洛於70毫升二甲氧基乙烧中之％ 42毫升（254奶毫莫 耳）氯化三氯乙醯，在下，逐滴添加至含有7·98克（47 i6 莫耳）3-亞甲基-氮四圜小缓酸第三丁醋（w〇 2〇議则吻與 • 已懸浮於200毫升醚中之36,48克（282.94毫莫耳）鋅·銅汞齊之 .混合物内。將反應媒質在室溫下攪拌12小時。然後，將混 合物於0 C下分次傾倒入碳酸鈉溶液中。使所獲得之溶液 經過石夕藻土過濾，並以水與醚充分沖洗。接著，將水相分 ❹ 離出，IU喊萃取數次M吏合併之有機相以硫酸納脫水乾 燥，並使濾液在減壓下濃縮。於蒸離溶劑後，將以褐色油 形式所得之產物使用於下列步驟，無需進一步純化。 11.2. 6-酮基-2-氮雜螺[3.3]庚烷_2_羧酸第三-丁酯 將15.13克（0.283毫莫耳）氯化錢添加至含有13 21克（4715毫 莫耳）—步驟中獲得之5,5-二氯-6-酮基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸第三-丁酯在250毫升曱醇中之溶液。使反應媒質藉助 冰/水浴冷卻，並添加30.83克（0.471毫莫耳）鋅。在室溫下 Q 攪拌12小時後’濾出矽藻土，且以甲醇沖洗。使濾液蒸發 至乾酒。使所得之殘留物溶於水中，並以醋酸乙酯萃取數 次。使合併之有機相以硫酸鈉脫水乾燥，且使濾液在減壓 下濃縮。於蒸離溶劑後，使所得之殘留物在矽膠上藉層析 純化’以環己烷與醋酸乙酯之90/10混合物溶離。因此，獲 得1.78克純產物，呈白色粉末形式。 熔點（°C): 117-119°C LC-MS ： M+H = 212 iHNMRCDMSO) 5 (ppm) : 4.05(s，4H) ; 3.30(s，4H) ; 1.40(s，9H)。 145960 •47- 201039823 11.3. 6-羥基-2-氮雜螺[3·3]庚烷_2_羧酸第三-丁酯 此方法係根據實例6步驟6丄中所述之程序進行。以⑽ 克_毫莫耳）已溶於17毫彳甲醇中之步驟ιΐ2.巾獲得之& 酮基^氮雜螺[3.3]庚貌领酸第三_丁 g旨⑽％克_毫莫 耳）^朋斑^化納開始。為装、六杰丨 & J 在条離浴劑且自石油醚與二異丙基醚 之70/30混合物結晶後，獲得U8克所期望之產物呈白色 粉末形式。 熔點（°C): 131-133t LC-MS · M+H = 214 1 H 麵（DMS〇) 5 (P㈣：5.00 (s，1H) ; 3.95 (m，1H) ; 3.75 (d，4H); 2.40 (m，2H) ; 1·9〇 (m，2h) ; i 4〇 (s，9H)。 11.4. 2-氮雜螺[3.3]庚烷冬羧酸第三_丁酯&曱烷磺酸鹽 此方法係根據實例6步驟6·2·中所述之程序進行。以〇97 ^ (4.55毫莫耳）已溶於4()毫升二氯甲烧中之步驟u 3中獲 得之6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷_2_羧酸第三_丁酯、〇·7〇毫升 (5.00毫莫耳）三乙胺及〇39毫升（5〇〇毫莫耳）氯化曱烷磺醯 開始’且在矽膠管柱上純化，以環己烷與醋酸乙酯混合物 之90/10至70/30梯度液溶離後，獲得〇79〇克產物將其使用 於下列步驟，無需進一步純化。 11.5. 6-疊氮基_2_氮雜螺[3.3]庚烷_2羧酸第三—丁醋 此方法係根據實例2步驟2.1.中所述之程序進行。以〇78〇 2 (2.68毫莫耳）步驟114•中獲得之2_氮雜螺[3 3]庚烷_2_羧酸 第三-丁酯6-甲烷磺酸鹽與〇_35〇克（5.35毫莫耳）疊氮化鈉在8 毫升Ν，Ν-二甲基甲醯胺中開始，獲得〇·63克產物，將其使 145960 -48- 201039823 用於下列步驟’無需進一步純化。 11.6. 6-胺基-2-氮雜螺[3.3]庚烧-2-叛酸第三-丁酯 此方法係根據實例6 (步驟6.4.)中所述之程序進行。以 0.638克（2.68毫莫耳）步驟n.5·中獲得之6_疊氮基_2氮雜螺 [3.3] 庚烷-2-羧酸第三-丁酯在Π毫升乙醇中開始，添加〇276 克（1.34毫莫耳）Lindlar觸媒（PdCaC〇3)。於矽膠管柱上純化， 以二氣甲烷、曱醇及28%氨水之98/2/0.2混合物溶離後，獲 得0.330克純產物，呈白色粉末形式。 0 熔點（°C ) : 50-53°C LC-MS ： M+H = 213 !H NMR (DMSO+ D20) δ (ppm) ： 3.80 (s, 2H) ； 3.70 (s, 2H) ； 3.i〇 (m 1H); 2.30 (t，2H); 1.75 (t，2H); 1.40 (s，9H)。 11.7. 6-(3-乙氧羰基異嘮唑-5-基甲氧基-羰基胺基）_2_氮雜螺 [3.3] 庚烧-2-羧酸第三-丁酯 將0.341克（2.64毫莫耳）N，N-二異丙基乙胺與〇 265克（132毫 〇 莫耳）氯曱酸4·硝基苯酯添加至0.226克（1.32毫莫耳）5_羥甲 基異呤唑-3-羧酸乙酯在10毫升二氯乙烷中之溶液内。在室 溫下持續攪拌2小時，然後添加〇.28〇克（132毫莫耳）已溶於 4毫升二氯乙烷中之步驟11.6.中獲得之6_胺基氮雜螺[3 庚烷-2-羧酸第三-丁酯。在室溫下持續攪拌4小時。將水添 加至反應媒質中，分離出水相，並以二氯曱烷萃取數次， 且將合併之有機相以氫氧化鈉水溶液（1N)，然後以飽和氯 化銨水溶液洗滌。使所形成之液相以硫酸鈉脫水乾燥，並 使濾液於減壓下濃縮。在蒸離溶劑後，使所得之殘留物於 145960 -49- 201039823 矽膠上藉層析純化，以二氯甲烷與甲醇之98/2混合物溶 離。因此，獲得0.42克純產物，呈非晶質固體形式。 LC-MS ： M+H = 410 *H NMR (DMSO) 5 (ppm) ： 7.70 (d, 1H) ； 6.90 (s, 1H) ； 5.20 (s, 2H)； 4.40 (m, 3H) ； 3.85 (m, 2H) ； 3.75 (s, 2H) ； 2.40 (t, 2H) ； 2.10 (t, 2H)； I. 40-1.20(m, 12H)。 II. 8. 5-(2-氮雜螺[3.3]庚-6-基胺甲醯基氧基甲基）-異嘮唑_3_羧 酸乙酯三氟醋酸鹽 此方法係根據實例6步驟6.6.中所述之程序進行。以0.42 克（1.03毫莫耳）步驟η·7·中獲得之6 (3_乙氧羰基異嘮唑_5_基 甲氧羰基胺基）-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸第三-丁酯與0.86毫 升（10.26毫莫耳）三氟醋酸溶液開始，獲得〇 43克產物，呈 二氟醋酸鹽形式，將其使用於下文步驟η ·9·,無需進一步 純化。 11.9· 5-[2-(6-氟基喹啉_2_基）_2_氮雜螺[3 3]庚各基胺甲醯基氧 基曱基]異号。坐-3-魏酸乙酯 此方法係根據實例2 (步驟2.6_)中所述之程序 之程序進行。以

色固體形式。 且於矽膠上層析，以二氯甲烷與曱醇 因此’獲得0.15克純產物，呈米黃 LC-MS · Μ+Η = 455 145960 -50. 201039823

熔點（°C ) : 107-109°C 7·6〇 (m， 5.25 (s， 2.50 (t, H NMR (DMSO) d (ppm) ： 8.05 (d, 1H) ； 7<8〇 (d> 1H). 1H) ； 7.50 (m, 1H) ； 7.40 (m, 1H) ； 6.90 (s, 1H) ； 6.7〇 (d> 1H) 2H) ； 4.40 (q, 2H) ； 4.10 (s, 2H) ； 4.00 (s, 2H) . 3 9〇 (m# m) 2H) ; 2.20 (t，2H) ; 1.35 (t，3H)。 11.10. 2-(6-氟+林-2-基）-2-氮雜虫累[3.3]庚_6_基胺基甲酸^甲 基胺甲醯基）異嘮唑-5-基甲酯

〇 於密封管中’將0.130克（0.28毫莫耳）步驟119中製成之& [2-(6·氧基如林冬基)-2-氮雜螺[3.3]庚·6_基胺曱醯基氧基甲基] 異哼唑-3-羧酸乙酯在4.13毫升（28.01毫莫耳）甲胺在乙醇中 之溶液(8M)内之溶液中，於室溫下攪拌5小時。使混合物 蒸發至乾涸。使所得之殘留物自熱醚結晶。將如此形成之 沉澱物濾出，並以醚充分沖洗。在真空及約6〇t：下乾燥 後，獲得0.05克純產物，呈白色粉末形式。 熔點（°C ) : 167-169°C 1H NMR (DMSO) 6 (ppm) : 8.70 (寬廣 s，1H) ; 8.05 (d，1H) ; 7.80 (d， 1H) ； 7.60 (m, 1H) ； 7.50 (m, 1H) ； 7.40 (m, 1H) ； 6.80 (s, 1H) ； 6.75 (d, 1H) ； 5.25 (s, 2H) ； 4.15 (s, 2H) ； 4.05 (s, 2H) ； 3.95 (m, 1H) ； 2.80 (s, 3H) ; 2.50 (t，2H) ; 2.20 (t, 2H)。 實例l2 (化合物Γ7) {6-[5-(4-氟苯基）吡啶·2-基]-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基}胺基甲酸3-(甲 基胺甲醯基）異噚唑-5-基甲酯（異構物I)

145960 -51- 201039823 12.1 2'曱烧確酿氧基_6-氮雜螺cm立& r , 乱雜螺[3.4]辛烷_6_羧酸第三_丁酯（異 構物1與Γ) 根據實例6 (步驟6.2.)中所述方法制士、^。 迅万法製成之2_甲烷磺醯氧基_ 6-氮-螺[3.4]辛院-6-緩酸第三_丁酷夕里接仏，^ ^ ^ Ss之異構物1與Γ係於矽膠上 藉管柱層析，以100/0至80/20捃？、K> / M m υ/Λ>&己燒/醋酸乙酯混合物溶離 而分離。因此，獲得1 69 $里嫌私,〇 于W見異構物1，呈白色固體形式， 與1.62克異構物Γ ’呈白色固體形式。 異構物1 熔點（°C ) : 76-78°C LC-MS ： M+H = 306

Rf= 0.35 (50/50醋酸乙酯/環己烧） 3.28 (m, 2H) ； 3.20 (m, ;1.85 (m，2H); 1.40 (s， 1H NMR (DMSO) δ (ppm) ： 5.Ο8 (m, 1H)； 2H)，3.15 (s’ 3H) ; 2.42 (m，2H) ; 2.22 (m, 2H) 9H) 〇 異構物Γ 熔點（°C ) : 79-82°C LC-MS · M+H = 306 Rf= 0.29 (50/50醋酸乙醋/環己烧） JH NMR (DMSO) 5 (ppm) ： 5.00 (m, 1H) ； 3.22 (m, 4H), 3.12 (s, 3H) 2.36 (m，2H) ; 2.22 (m，2H), 1.80 (m，2H) ; 1.35 (s, 9H)。 12.2 2 a：氮基-6-氮雜螺[3 4]辛烷_6_羧酸第三-丁酯（異構物2，) 此方法係根據實例6(步驟6.3·)中所述之程序進行。以 1.62克（5.30毫莫耳）實例12 (步驟12丄）中所述之2_甲烷續酿 氧基-6-氮雜螺[3_4]辛烷各羧酸第三_丁酯（異構物〇與⑽8克 145960 201039823 (10.61毫莫耳）疊氮化鈉開始，獲得產物，呈黃色油形式， 將其使用於下列步驟，無需進一步純化。 12.3 2-胺基-6·氮雜螺[3.4]辛燒錢酸第三_丁醋（異構物3，） .此方法係根據實例6 (步驟6.4.)中所述之程序進行。以 1.33克（5.30毫莫耳）2-疊氮基各氮雜螺[3 4]辛烷·&羧酸第三_ 丁酯（異構物2，)與〇.54克(2.65毫莫耳）Un.觸媒(pdCaC〇3)開 始’獲得0.70克產物，呈油形式。 LC-MS : M+H = 227 0 H NMR (DMSO +D20) ^ (ppm) : 3.24 (m, 1H) ； 3.15 (m, 4H) ； 2 12 (m，2H) ’· 1.74 (m，2H) ; 1.60 (m，2H) ; 1.36 (s, 9H)。 12.4 2-(3-胺曱醯基異噚唑_5_基曱氧羰基_胺基）_6_氮雜螺[Μ〕 辛烷-6-羧酸第三-丁酯（異構物4，） 此方法係根據實例4 (步驟4.2)中所述之程序進行。、 0·70克（3.09宅莫耳）2-胺基-6-氮雜螺[3.4]辛烧·6-缓酸第三丁 酯（異構物3’）與1.04克（3.09毫莫耳）5-(4-硝基苯氧基羰基氧基 Q 甲基）異17号唑各羧酸乙酯開始，獲得1.10克產物，呈膠質形 式。 LC-MS ： Μ+Η = 424 lU NMR (DMSO) δ (ppm) ： 7.80 (bd, 1H) ； 6.92 (s, 1H) ； 5.21 (s 2H) ； 4.35 (q, 2H) ； 3.98 (m, 1H) ； 3.21 (m, 2H) ； 3.15 (m, 2H) ； 2.2l (m，2H) ; 1·90 (m，2H) ; 1.75 (m，2H) ; 1.40 (s，9H) ; 1.30 (t，3H)。 12.5 5-(6-氮雜螺[3.4]辛-2-基胺曱醯基氧基曱基）-異吟唑_3_幾 酸乙酯三氟醋酸鹽（異構物5’） 此方法係根據實例6 (步驟6.6.)中所述之程序進行。以 145960 -53· 201039823 U0克（2.60毫莫耳）2_(3 ..^ ^ 基異W題甲氧減胺基)- 6-氣雜螺[3.4]辛烧_6_幾酿铉一丁此，田 ^ 文第二-丁酉曰（異構物4，）與2.19毫升 (25.98毫莫耳）三氟醋酸開妒，權太& 夂闻始獲侍產物，將其使用於下列 步驟。 12.6 5仰-m定_2_基）_6_氮雜螺[3·4]辛_2_基胺甲醯基氧 基甲基]-異噚唑各羧酸乙酯（異構物妁 此方法係根據實例2 (步驟Μ.)中所述之程序進行。以 0.43克α〇3毫莫耳）步驟12 5中獲得之5鲁氮雜螺⑽辛_2·基 胺甲醯基氧基甲基)異呤唑_3_羧酸乙酯三氟醋酸鹽(異構物 5 )與0.45克（2.60毫莫耳）2-氟基-5-溴基吡啶開始，且於矽膠 上層析’以二氯甲烷與曱醇之97/3混合物溶離後，獲得 0.68克純產物，呈油形式。 12.7 5-{6-[5-(4-氟苯基风啶_2_基]_6_氮雜螺_[3 4]辛_2_基胺甲醯 基氧基甲基卜異噚唑-3-羧酸乙酯（異構物7，） 此方法係根據實例2 (步驟2.7.)中所述之程序進行。以 0.68克（1.42毫莫耳）5-[6-(5-溴基吡啶-2-基）-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基 胺甲醯基氧基甲基]異崎唾_3-羧酸乙酯（異構物6’）與0.23克 (1.70毫莫耳）4-氟苯基二羥基硼烷、1.38克（4.26毫莫耳）碳酸 鉋及0.11克（0.14毫莫耳）PdCl2dppf.CH2Cl2開始，獲得0.32克白 色固體》 熔點（°C ) = 164-166 LC-MS ： M+H = 495 1 H NMR (DMSO) δ (ppm) ： 8.40 (s, 1H) ； 7.80 (m, 2H) ； 7.62 (m, 2H) ； 7.22 (t, 2H) ； 6.89 (s, 1H) ； 6.50 (d, 1H) ； 5.21 (s, 2H) ； 4.35 (q, 145960 -54- 201039823 2H) ； 4.05 (m, 1H) ； 3.50 (s, 2H) ； 3.40 (m, 2H) ； 2.30 (m, 2H) ； 2.00 (m，4H) ; 1.3〇(t，3H)。 12.8 {6-[5-(4-氟苯基）p比啶-2-基]-6-氮雜螺[3·4]辛-2-基}胺基甲 酸3-(甲基胺甲醯基）異噚唑_5-基甲酯（異構物工） 此方法係根據實例6 (步驟6.9.)中所述之程序進行。於室 溫下，以0.3克（0.61毫莫耳）5-{6-[5·(4-氟苯基）峨啶-2-基]_6-氮 雜螺[3.4]辛-2-基胺曱醯基氧基甲基-叛酸乙醋（異 構物7’）與15毫升甲胺在四氫呋喃中之溶液（1Μ)開始，獲得 0.21克產物，呈白色固體形式。 LC-MS ： Μ+Η = 480 熔點（°C ) : 203-205 4 NMR (DMSO) 5 (ppm) : 8.70 (寬廣 s，1H)，8.40 (s，1H) ; 7.81 (m， 2H) ； 7.62 (m, 2H) ； 7.25 (t, 2H) ； 6.78 (s, 1H) ； 6.50 (d, 1H) ； 5.20 (s, 2H) ； 4.08 (m, 1H) ； 3.50 (s, 2H), 3.40 (m, 2H) ； 2.78 (s, 3H), 2.30 (m, 2H) ; 1.99(m，4H)。 實例13 (化合物18) {6-[S-(4-氟苯基)吡啶-2-基]_6-氮雜螺[3.4]辛-2_基}胺基甲酸3_(甲 基胺甲醯基）異噚唑-5·基曱酯（異構物π)

13.1 2-疊氮基-6-氮雜螺[3.4]辛烷各羧酸第三叮酯（異構物2) 此方法係根據實例6 (步驟6.3.)中所述之程序進行。以 2.49克（8.15毫莫耳）實例12 (步驟12丄）中所述之2_曱烷確醯 氧基-6-氮雜螺[3.4]辛烷各羧酸第三-丁酯（異構物d與1〇7克 145960 •55- 201039823 (16.31毫莫耳）疊氮化鈉開始，獲得產物，將其使用於下列 步驟。 13.2 2-胺基-6-氮雜螺[3.4]辛烷_6_羧酸第三_丁酯（異構物3) 此方法係根據實例6 (步驟6.4.)中所述之程序進行。以 2.05克（8.15毫莫耳）2-疊氮基各氮雜螺[3.4]辛烷_6羧酸第三_ 丁知（異構物2)與0.84克（4.08毫莫耳）Lindlar觸媒（pdCaC〇3)開 始’獲得1.11克產物’呈黃色油形式。 LC-MS ： M+H = 227 !H NMR (DMSO +D20) δ (ppm) ： 3.25 (m, 1H) ； 3.20 (m, 2H) ； 3.10 (m，2H) ; 2.10 (m，2H) ; 1.75 (m，2H) ; 1.65 (m, 2H) ; 1.40 (s，9H)。 13.3 2-(3-胺曱醯基異噚唑_5_基甲氧羰基_胺基）各氮雜螺[3 4] 辛烷-6-羧酸第三-丁酯（異構物4) 此方法係根據實例4 (步驟4.2)中所述之程序進行。以 1.11克（4.90毫莫耳）2-胺基-6-氮雜螺[3.4]辛烧-6-羧酸第三_丁 酯（異構物3)與1.64克(4.90毫莫耳）5_(4_硝基笨氧基羰基氧基 曱基）異噚唑-3-羧酸乙酯開始，獲得165克產物，呈膠質形 式。 " LC-MS ： M+H = 424 1 H NMR (DMSO) <5 (ppm) ·· 7.75 (寬廣 t, 1H) ; 6.90 (s，1H) ; 5.20 〇 2H) ； 4.35 (q, 2H) ； 3.99 (m, 1H) ； 3.21 (m, 2H) ； 3.11 (m, 2H) ； 2.19 (m，2H) ; 1.92 (m，2H) ; 1.81 (m, 2H) ; 1.41 (s, 9H) ; 1.32 (t，3H)。 13.4 5-(6-氮雜螺[3.4]辛_2_基胺甲醯基氧基曱基）_異呤唑j綾 酸乙酯三氟醋酸鹽（異構物5) 此方法係根據實例6 (步驟6.6.)中所述之程序進行。以 145960 -56- 201039823 1·65克⑽毫莫耳）2-(3-胺f醯基異吟唾錢f氧幾基胺基> 6-氮雜螺[3.4]辛烷各羧酸第三_ 丁酯（異構物$與3 28毫升 (38.96毫莫耳）三氟醋酸開始，獲得產 艾付座物’將其使用於下列 步驟。 .I3·5 5—[6-(5-演基峨°定-2_基）各氮雜螺[3.4]辛_2_基胺甲醢基氧 基甲基]異噚唑-3-羧酸乙酯（異構物6) 此方法係根據實例2 (步驟2.6.)中所述之程序進行。以17 ❹克（3·90毫莫耳）5_(6_氮雜螺[3.4]辛-2-基胺甲醯基氧基甲基）異 哼唑-3-羧酸乙酯三氟醋酸鹽（異構物5)與〇68克（39〇毫莫耳） 2-氟基-5-溴基吡啶開始，且於矽膠上層析，以二氯甲烷與 曱醇之98/2混合物溶離後，因此，獲得1〇〇克純產物，呈 膠質形式。 LC-MS * M+H = 479 1H NMR (DMSO) <5 (ppm) ： 8.11 (s, 1H) ； 7.80 ( E ^ d, 1H) ； 7.60 (d, 1H) ； 6.90 (s, 1H) ； 6.40 (d, 1H), 5.21 (s, 2H) ； 4.39 (q, 2H) ； 4.01 (m, 〇 m) ： 3·39 ^ 2H> ; 3.31 (m, 2H) ； 2.25 (m, 2H) ； 2.01 (m, 4H) ； 1.30 (t, 3H)。 13·6 5-{6-[5-(4-氟苯基）P比啶_2-基]-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基胺甲醯 基氧基甲基}異呤唑_3-羧酸乙酯（異構物7) 此方法係根據實例2 (步驟2.7.)中所述之程序進行。以 1.00克（2.09毫莫耳）5_[6_(5-溴基吡啶_2-基)-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基 胺甲醢基氧基曱基]異!7号唾_3-叛酸乙醋（異構物6)與0.29克 (2.09毫莫耳）4-氟苯基二羥基硼烷、2.03克（6.26毫莫耳）碳酸 絶及0.17克（0,21毫莫耳）PdCl2dppf.CH2Cl2開始，於矽膠上層 145960 •57· 201039823 析’以環己烧與醋酸乙醋之90/10昆合物溶離後，獲得ο·% 克膠質。 LC-MS ： M+H = 495 1H NMR (DMSO) d (ppm) ： 8.39 (s, 1H) ； 7.80 (m, 2H) ； 7.60 (m, 2H) ； 7.22 (t, 2H) ； 6.90 (s, 1H) ； 6.50 (d, 1H) ； 5.20 (s, 2H) ； 4.38 (q, 2H) ； 4.06 (m, 1H) ； 3.45 (m, 2H) ； 3.38 (m, 2H) ； 2.28 (m, 2H) ； 2.00 (m，4H); 1.32(t，3H)。 13·7 {6-[5-(4-氟苯基）吡啶_2-基]-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基}胺基甲 酸3-(曱基胺曱醯基）異p号唑_5·基曱酯（異構物π) 此方法係根據實例6 (步驟6.9.)中所述之程序進行。於室 溫下’以0.50克（1.01毫莫耳）5_{6_[5_(4_氟苯基）,比啶_2基]各氣 雜螺[3.4]辛-2-基胺曱醯基氧基甲基丨異噚唑_3_羧酸乙酯（異 構物7)與25毫升甲胺在四氫吱喃中之溶液（1Μ)開始，獲得 0.32克產物，呈白色固體形式。 熔點（°C ) : 194-196 LC-MS ： M+H = 480 iH NMR (DMSO)占（ppm) : 8.70 (寬廣 s，1H)，8 38 (s，1H) ; 7 8〇 (m, 2H) ； 7.60 (m, 2H) ； 7.23 (t, 2H) ； 6.78 (s, 1H) ； 6.48 (d, 1H) ； 5.18 (s, 2H) ； 4.08 (m, 1H) ； 3.45 (m, 2H), 3.40 (m, 2H) ； 2.78 (d, 3H), 2.25 (m, 2H) ; 2.00 (m，4H)。 實例14 (化合物19) [7_(6-氣基琳-2-基）-7-氮雜螺[3.5]壬_2_基]胺基曱酸3_(甲基胺 甲酿基）異嘢唑-5-基曱酯 145960 -58- 201039823

14.1 2-經亞胺基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸第三-丁酯 •將0.58克（8.36毫莫耳）羥胺鹽酸鹽與115克（8·36毫莫耳）碳 • 酸钾添加至1.00克（4.18毫莫耳）2-酮基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧 酉文第二-丁酯（US 6 498 159)在60毫升乙醇中之溶液内，然 後，將混合物在室溫下留置攪拌12小時。在減壓下蒸離溶 〇 劑後，使殘留物溶於二氯曱烷與水中，分離出水相，並以 一氯甲烷萃取兩次，且使合併之有機相以硫酸鈉脫水乾 燥。在蒸離溶劑後，使所得之殘留物於矽膠上藉層析純 化，以二氯甲烷、甲醇及28%氨水之99/1/01混合物溶離。 因此，獲得0.831克純產物，呈白色粉末形式。 LC-MS ： Μ+Η = 255 熔點（°C ) : 117-119 1.55 (m, H NMR (CDC13) (5 (ppm) ： 3.30 (m, 4H) ； 2.60 (d, 4H) ； 1.55 4H) ; 1.40(s，9H)。

液於減壓下濃縮。使殘留物溶於二翕 帕爾燒瓶中放置2小時30 氏漏斗過濾，然後，使濾 二氯甲烷與水中，分離出 145960 -59- 201039823 水相’並以二氣曱烷萃取兩次，且將合併之有機相以飽和 氯化銨水溶液洗滌，接著以硫酸鈉脫水乾燥。在蒸離溶劑 後，使所得之殘留物於矽膠上藉層析純化，以二氯曱烧、 曱醇及28%氨水之90/10/1混合物溶離。因此，獲得〇·39克純 產物，呈無色油形式。 LC-MS ： Μ+Η = 241 !H NMR (DMSO) δ (ppm) ： 3.40 (m, 1H) ； 3.30-3.10 (m, 4H) ； 2.25- 2.15 (m，2H) ; 1.70 (寬廣 s，2H) ; 1.50-1.35 (m，6H) ; 1.30 (m, 9H)。 14.3 2-乙氧羰基胺基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸第三-丁酯 將4.96克（45.77毫莫耳）氯甲酸乙g旨添加至含有ίο·。。克 (41.61毫莫耳）前一步驟中獲得之2-胺基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸第三-丁酯、13.44克（104.02毫莫耳）N，N-二異丙基乙胺及 0.51克（4.16笔莫耳）N，N-二甲胺基u比σ定在300毫升1，2-二氯乙 烷中’已冷卻至約〇°C之溶液内。於〇。〇下持續授拌1小 時，然後在室溫下12小時。將水添加至反應媒質中，分離 出水相’並以二氯曱烷萃取數次，將合併之有機相以飽和 氣化銨水溶液洗滌’且以硫酸鈉脫水乾燥，並使渡液於減 壓下濃縮。在蒸離溶劑後’使所得之殘留物於矽膠上藉層 析純化’以二氯曱烷、曱醇及28%氨水之99/1/〇1混合物溶 離。因此’獲得8.728克純產物，呈褐色油形式。 LC-MS ： M+H = 313 1H NMR (CDC13) (5 (ppm) : 4.80 (寬廣 s，1H) ; 4.10 (m，3H) ; 3.30 (m， 4H); 2‘30(m，2H); 1.60 (m，6H); 1.50 (s，9H); 1.25 (t,3H)。 14.4 (7-氮雜螺[3.5]壬-2-基）胺基曱酸乙酉旨鹽酸鹽 145960 -60- 201039823 此方法係根據實例2 (步驟25)中所述之程序進行。以 8.63克（27.62 φ莫耳）前一步驟中獲得之2_乙氧羰基胺基丨氮 雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸第三-丁酯與27 62毫升⑴〇 5〇毫莫耳）鹽 - 酸在二氧陸圜中之伽溶液開始，且在經過燒結漏斗過濾 及以醚洗滌後，獲得5.18克產物，呈鹽酸鹽形式。 LC-MS · M+H = 249 熔點（°C )·· 238-240 0 1H NMR (DMS0) 5 (PPm) : 8.80 (寬廣 s，1H) ; 7.40 (d，1H) ; 3.90 (m， 3H) ; 2.80 (m，4H) ; 2.10 (m，2H) ; 1.60 (m，6H) ; 1.25 (t，3H)。 14.5 [7♦氯基喹啉_2-基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]胺基甲酸乙酯 將2毫升DMSO中之〇.166克（0.78毫莫耳）前一步驟中獲得 且以驗形式使用之（7-氮雜螺[3.5]壬-2-基）-胺基曱酸乙酯、 0.155克（0.78毫莫耳）2-氯基-6-氯峻淋及0.113克（0.82毫莫耳） 碳酸鉀置於密封管中。然後，將混合物在13(rc下加熱12 小時。使反應混合物冷卻至室溫，接著溶於二氯甲烷與水 〇 中。分離出水相，並以二氯曱烷萃取兩次，將合併之有機 相以飽和氣化銨水溶液洗滌，且以硫酸鈉脫水乾燥，並使 濾液在減壓下濃縮。於蒸離溶劑後，使所得之殘留物在矽 膠上藉層析純化’以二氯曱烷、甲醇及28%氨水之98/2/0.2 混合物溶離。因此’獲得0.151克純產物，呈粉末形式。 LC-MS ： M+H = 374 熔點（°C ) : 137-139 NMR (CDC13) δ (ppm) ： 7.80 (d, 1H) ； 7.70 (m, 1H) ； 7.60 (m, 1H) ; 7.50 (m，1H) ; 7.10 (d，1H) ; 4.80 (寬廣 s，1H) ; 4.20 (m，3H); 145960 -61- 201039823 3.70(m，4H); 2.50 (m，2H); 1.90-1.60 (m，6H); 1.30 (t，3H)。 14.6 7-(6-氣基p奎淋-2-基）-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基胺 於室溫下，將0.726克（12.95毫莫耳）氫氧化鉀添加至0.242 克（0.65宅莫耳）步驟12.5. _獲得之[7-(6-氯基峻p林-2-基）-7-氮 雜螺[3.5]壬-2-基]-胺基甲酸乙醋在3.25毫升乙醇/水（1/1)中之 溶液内。然後，將混合物在ll〇°C下加熱12小時。添加 0.363克（6.47毫莫耳）氫氧化鉀，並將混合物留置攪拌3小 時。使所形成之混合物冷卻至室溫，接著於減壓下濃縮。 使殘留物溶於二氯曱烷與1N鹽酸溶液中。將酸性水相以 一鼠甲烧洗務’然後以1N氫氧化納水溶液驗化，將其以 一氣曱烧萃取數次。接著’使合併之有機相以硫酸鈉脫水 乾燥’且使濾、液在減壓下濃縮。因此，獲得0.188克所期望 之產物，呈油形式。 LC-MS ： M+H = 302 lH NMR (DMSO) δ (ppm) ： 8.00 (d, 1H) ； 7.80 (d, 1H) ； 7.50 (m, 2H) , 7.30 (d, 1H) ； 3.60 (m, 4H) ； 3.30 (m, 2H) ； 2.10 (m, 2H) ； 1.50-1.30 (m,6H) 〇 14.7 [7-(6-氣-邊淋-2-基）-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]胺基曱酸3-(曱 基胺甲酼基）異号唾-5-基曱酯 此方法係根據實例1步驟1丄中所述之程序進行。以〇 181 克（0.60毫莫耳）前一步驟（步驟12.6.)中所述之7-(6-氯基喹啉- 2-基）-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基胺、0.231克（0/72毫莫耳）步驟4.1.中 獲得之碳酸3-曱基胺曱醯基異哼唑_5_基甲基4_硝基苯酯、 0.194克（1.50毫莫耳）N，N-二異丙基乙胺及0.037克（〇.3〇毫莫耳） 145960 •62- 201039823 N，N-二甲胺基吡啶在6毫升1-2-二氯乙烷中開始，且自鍵結 晶後，於燒結漏斗上濾出產物，以醚沖洗，及在真空下於 約70°C下乾燥。因此，獲得0.220克純產物，呈白色粉末形 式。 LC-MS : M+H = 484 熔點（°C ) : 194-196 1H NMR (DMSO) 5 (ppm) : 8.70 (寬廣 s，1H) ; 8.00 (d，1H) ; 7.80 (m， 2H) ; 7.50 (m，2H) ; 7.30 (d，1H) ; 6.80 (s，1H) ; 5.20 (s，2H) ; 4.10 (m， 1H) ; 3.75-3.55 (m，4H) ; 2.80 (s，3H) ; 2.20 (m，2H) ; 1.70 (m，2H); 1.70-1.50 (m，4H)。 實例15 (化合物31) [7-(5-異丁基吡啶_2-基）·7_氮雜螺[3.5]壬_2_基]胺基甲酸3-胺甲 酿基異11 号唑-5-基甲酯

15.1. [7-(5-溴基吡啶_2-基）-7-氮雜螺[3·5]壬_2-基]胺基甲酸乙酯 將2宅升二甲亞砜中之〇6〇克（2 41毫莫耳）步驟144.(實例 14)中獲得之（7-氮雜螺[3.5]壬_2_基）_胺基甲酸乙酯鹽酸鹽、 0.57克（2.41毫莫耳）2,5-二溴基吡啶及〇.7〇克（5 〇7毫莫耳）碳 酉义鉀置於雄、封管中。然後，將混合物在13〇它下加熱15小 時。使反應媒質冷卻至室溫，接著溶於飽和氯化鈉溶液 中並以一氯甲烷萃取，且使合併之有機相以硫酸鈉脫水 145960 •63- 201039823 乾燥。於蒸離溶劑後，使所得之殘留物在製備型板上藉層 析 '、，屯化，以一氯甲烷、曱醇及28%氨水之」⑽⑽至的八/〇 1 混合物溶離。 因此，獲得0.75克純產物，呈粉末形式。

溶點（°C): 113-115°C 15·2 {7-[5-(2-甲基-丙烯基风啶_2_基]_7氮雜螺[3 5]壬_2基浓 基甲酸乙酉旨 此方法係根據實例2 (步驟27)中所述之方法進行。以 0.50克（1.36毫莫耳）前一步驟中製成之[7_(5_溴基吡啶_2基》 亂雜螺[3.5]壬-2-基]-胺基甲酸乙酯、〇 33毫升（1纪毫莫耳）品 吶可2-曱基小丙烯基二羥基硼烷酯（市購）和已懸浮於9毫 升四氫呋喃與水之9/1混合物中之133克（4 〇7毫莫耳）碳酸 鉋及0.11克（0.14毫莫耳）Pdcl2dppf cH2^開始，且在矽膠管 柱上純化，以二氣甲烷、甲醇及28%氨水之1〇〇/〇/〇至99/1/ 0.1混合物溶離後，獲得0.39克所期望之產物，呈蠟形式。 15.3 [7-(5-異丁基吡啶-2-基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]胺基甲酸乙酯 將0.05克（0.45毫莫耳）鈀/炭添加至〇 37克（丨〇8毫莫耳）前 一步驟中獲得之{7-[5-(2-甲基-丙烯基）吡啶_2_基]_7_氮雜螺 [3.5]壬-2-基}胺基甲酸乙酯在15毫升甲醇中之溶液内。將反 應媒質於氫大氣（10 psi)及室溫下在帕爾燒瓶中放置2小 時。使所形成之混合物經過布氏漏斗過濾，然後，使濾液 於減壓下》辰縮。因此，獲得0.37克所期望之產物，呈黃蝶 形式。 15.4 7-(5-異丁基吡啶-2-基）-7-氮雜螺[3 5]壬_2_基胺 145960 -64- 201039823 於室溫下，將1.21克（21.65毫莫耳）氫氧化鉀添加至〇·37克 (1.08毫莫耳）[7-(5-異丁基吡啶-2-基）-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]-胺 基甲酸乙酯在5毫升乙醇/水（1/1)中之溶液内。然後，將混 合物在110°C下加熱15小時。使所形成之混合物冷卻至室 溫，接著於減壓下濃縮。使反應媒質溶於飽和氯化鈉溶液 與二氣甲烷中’分離出水相，並以二氣曱烷萃取，且使合 併之有機相以硫酸鈉脫水乾燥。在減壓下蒸發，及在石夕膠 管柱上純化，以二氯甲烧、甲醇及28%氨水100/0/0至96/4/ 0.4混合物溶離後’獲得0.27克所期望之產物，呈壞形式。 LC-MS ： M+H = 274 NMR (CDC13) δ (ppm) ： 8.00 (s, 1H) ； 7.30 (d, 1H) ； 6.60 (d, 1H)； 3.50 (m, 3H) ； 3.40 (m, 2H) ； 2.30 (m, 4H) ； 1.80 (m, 1H) ； 1.70 (m, 4H); 1.50 (m，4H); 0.90 (d，6H)。 15.5碳酸3-胺甲醯基異噚唑-5-基甲基4-硝基苯酯 將2.84克（14.07毫莫耳）氯曱酸4-硝基苯酯分次添加至2.00 克（14.07毫莫耳）3-胺甲醯基異噚唑-5-基曱醇、1.71毫升 (21.11毫莫耳）吡啶及0.17克（1.41毫莫耳）N，N-二曱胺基吡啶 在已冷卻至約0°C之15毫升二氯甲烷中之溶液内。將媒質 於〇°C下攪拌1小時’然後在室溫下1小時。將所形成之沉 澱物濾出’接著以二異丙基醚充分沖洗。於真空及約60°C 下乾燥後’獲得3.12克所期望之產物，呈白色固體形式， 將其使用於下列步驟，無需進一步純化。 熔點（°C): 143-145 1H NMR (DMSO, 400 MHz) (5 (ppm) : 8.40 (d，2H) ; 8.25 (寬廣 s， 145960 -65- 201039823 1H) ; 7.90 (寬廣 s，1H) ; 7.65 (d，2H) ; 7.0 (s，1H) ; 5.50 (s，2H)。 15.6 [7-(5-異丁基p比咬-2-基）-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]胺基甲酸3- 胺曱醯基異今唑-5-基甲酯 此方法係根據實例1步驟1.1.中所述之程序進行。以Ο.% 克（0.95毫莫耳）步驟15.4中獲得之7-(5-異丁基P比啶-2-基）-7-氮 雜螺[3.5]壬-2-基胺、0.35克（1.15毫莫耳）步驟15.5中獲得之碳 酸3-胺甲醯基異哼唑_5_基曱基4-硝基苯酯、0.42毫升（2.39毫 莫耳）N，N-二異丙基乙胺及〇.〇6克（〇·48毫莫耳）n，N-二曱胺基 峨咬在9毫升1,2-二氣乙烷中開始，獲得〇.35克純產物，呈 白色粉末形式。 熔點（°C ) : 178-180°C LC-MS ： M+H = 442 JH NMR (DMSO) δ (ppm) ： 8.15 (m, 1H) ； 7.90 (m, 1H) ； 7.85 (m, 1H) ； 7.75 (m, 1H) ； 7.30 (m, 1H) ； 6.75 (m, 2H) ； 5.20 (s, 2H) ； 4.00 (m, 1H) ； 3.40 (m, 2H) ； 3.35 (m, 2H) ； 2.30 (m, 2H) ； 2.20 (m, 2H)； 1.75 (m，3H) ; 1.55 (m，4H) ; 0.85 (d，6H)。 實例16 (化合物40) [6-(4-三氟曱基-嘧啶-2-基）-6-氮雜螺[2.5]辛_1-基]胺基甲酸3_胺 曱醢基異哼唑-5-基甲酯 16.1 1-芊氧羰基胺基-6-氮雜螺[2.5]-辛燒-6-缓酸第三-丁酯 使5.00克（19.58毫莫耳）6-氮雜螺[2.5]辛烷-1,6-二羧酸6-第三- 丁酯（市購）溶於11毫升曱苯中，然後，在〇它及氬氣下， 添加2_99毫升（21,54毫莫耳）三乙胺與4·66毫升（21.54毫莫耳） 疊氮化二苯基膦酸。使混合物溫熱至室溫，並在ll〇°C下 145960 -66· 201039823 攪拌1小時30分鐘。接著添加芊醇（223毫升；2154毫莫 耳），且將混合物於110°c下攪拌15小時。 在冷卻至室溫後，添加飽和碳酸氫鈉溶液，以乙醚萃取 混合物，然後，將合併之有機相以飽和碳酸氫鈉溶液，接 著以飽和氯化鈉溶液連續洗滌。使有機相以硫酸鈉脫水乾 燥。於減壓下蒸發，及在矽膠管柱上純化，以二氯甲烷、 甲醇及28%氨水之100/0/0至98/2/0.2混合物溶離後，獲得5.5〇 π 克所期望之產物，呈油形式。 〇 LC-MS . Μ+Η = 361 :H NMR (DMSO) (5 (ppm) ： 7.40 (m, 5H) ； 5.10 (s, 2H) ； 3.45-3.20 (m, 4H) , 2.40 (m, 1H) ； 1.40 (s, 9H) ； 1.30 (m, 3H), 1.20 (m, 1H) ； 1.75 (m, 1H) ; 1.45 (m, 1H)。 16.2 (6-氮雜螺[2.5]辛-1-基）胺基甲酸苄酯 此方法係根據貫例2 (步驟2.5.)中所述之程序進行。以 5.50克（15.28毫莫耳）前一步驟中獲得之^苄氧羰基胺基冬氮 Q 雜螺[2.5]辛烧-6-竣酸第三-丁醋與15.28毫升（61.10毫莫耳）鹽 酸在二氧陸圜中之4N溶液開始’且於驗性萃取後，獲得 3.56克產物’呈淡黃色粉末形式。 LC-MS ： M+H = 261 熔點（°C ) : 223-225 JH NMR (DMSO) δ (ppm) ： 7.40 (m, 6H) ； 5.10 (s, 2H) ； 3.00 (m, 3H)，2.40 (m，2H); 1.60 (m，lH); 1.40 (m，3H); 1,704 4〇 (m，2H)。 16.3 [6-(4-三氟甲基嘧咬-2-基）-6-氮雜螺-[2.5]辛小基]胺基甲 酸苄酯 145960 -67- 201039823 將17¾升乙腈與3毫升二甲基甲醯胺中之〇.6〇克（2 3〇毫莫 耳）前一步驟中獲得之（6_氮雜螺[2·5]辛小基）胺基甲酸芊 酯、0_36毫升（3.00毫莫耳）2_氯基_4三氟曱基嘧啶及〇·8〇毫 升（4.61毫莫耳）二異丙基乙胺置於圓底燒瓶中。然後，將 混&物在95 C下加熱15小時。使反應混合物冷卻至室溫， 接著溶於二氯甲烷與水中。分離出水相，並以二氯甲烷萃 取兩次’將合併之有機相以飽和氯化銨水溶液洗滌，且以 硫酸鈉脫水乾燥，並使濾液在減壓下濃縮。於蒸離溶劑 後，使所得之殘留物在矽膠上藉層析純化，以二氣曱烷、 甲醇及28%氨水之100/〇/〇至99/1/〇丨混合物溶離。因此，獲 得0.88克產物，呈油形式。 LC-MS · M+H = 407 !H NMR (CDC13) ^ (ppm) ： 8.70 (d, 1H) ； 7.50 (m, 1H) ； 7.40 (m, 4H) ； 7.20 (m, 1H) ； 7.00 (d, 1H) ； 5.10 (s, 2H) ； 3.95 (m, 2H) ； 3.70 (m, 2H) ； 2.50 (m, 1H) ； 1.50 (m, 2H) ； 1.30 (m, 2H) ； 1.75 (m, 1H) ； 1.50 (m, 1H) 16.4 0-(4-三氟甲基嘧啶_2_基）_6_氮雜螺[2·5]辛+基胺 此方法係根據實例2 (步驟2.5.)中所述之程序進行。以 0.86克（2.13毫莫耳）前一步驟中獲得之[6_(4_三氟甲基嘧啶_2_ 基）-6-氮雜螺[2.5]辛-1-基]胺基甲酸芊酯與3.74毫升（21.33毫莫 耳）35%氫溴酸在醋酸中之溶液開始，且於鹼性萃取及吸 收乙醚後’獲得0.32克產物，呈白色粉末形式。 熔點（°C ) : 243-245°C LC-MS · M+H = 273 145960 -68- 201039823 1H NMR (DMSO) 5 (ppm) : 8.70 (d，1H) ; 8.15 (寬廣 s，2H) ; 7 〇〇 (d， 1H) ； 4;10 (m, 1H) ； 4.00 (m, 1H) ； 3.70 (m, 2H) ； 2.50 (m, 1H) ； 1.70 (m，2H); 1.50 (m，lH); 1.35 (m，lH); 1.90 (m，lH); 1.80 (m，1H)。 16.5 [6-(4-三氟曱基-°¾唆-2-基）-6-氮雜螺[2.5]辛小基]胺基甲 酸3-胺曱醯基異崎唑-5-基曱酯 此方法係根據實例1步驟1.1.中所述之程序進行。以〇 15 克(0.55毫莫耳）步驟16.4中獲得之6-(4-三I曱基嘴咬_2_基)各 〇 氮雜螺[2.5]辛-1-基胺、0.20克（0.66毫莫耳）步驟15 5中獲得之 碳酸3-胺甲醯基異咩唑-5-基甲基4-硝基苯酯、〇.24毫升（138 毫莫耳）N，N-二異丙基乙胺及〇.〇3克（0.28毫莫耳）n N-二甲胺 基峨σ定在5毫升1,2-二氯乙烧中開始，於石夕勝上藉層析純 化’以二氯曱烷、曱醇及28%氨水之100/0/0至98/2/〇 2混合 物溶離後，獲得0.15克純產物，呈白色粉末形式。 熔點（°C ) : 183-185°C LC-MS ： M+H = 441 〇 lH NMR (DMSO) cHppm) : 8.70 (d，1H) ; 8.15 (寬廣 s，m) ; 7 85 (覓廣 s，1H)，7.70 (寬廣 s，1H) ; 7.00 (d，1H) ; 6.80 (s，1H) ; 5·20 (s, 2H) ； 3.90 (m, 2H) ； 3.75 (m, 2H) ； 2.50 (m, 1H) ； 1.40 (m, 3H) ； 1.30 (m, 1H) ; 1.70 (m，1H) ; 1.50 (m，1H) 下文表1係§兒明根據本發明數種化合物之化學結構與物 理性質。在此表中： 所有化合物均呈自由態鹼形式； 化合物叩與^為異構物之混合物。化合物12係呈異構物ς 之形式，而化合物13係呈異構物π之形式。化合物17係呈 145960 -69- 201039823 異構物i之形式，而化合物18係呈異構物κ之形式。化合 物16、21及22係呈異構物之形式。，笙 ^ 飞此4異構物係相應於相 對於鏈-((¾ )η Ν-之鏈-Α_Νη_之 位係給予產物之炫點，以攝^數y。、 炫點（C )欄 化合物26係呈鹽形式。 又（C)表不。 表1

145960 •70、 201039823

編號 Ri m n O P A »2 R3 r4 熔點 (°C) 8. N 、 2 2 1 1 鍵結 Η Η nhch3 219- 22 rc 9. Fxxx 2 2 1 1 鍵結 Η Η .°Cm° / nhch3 193- 195°c 10. 2 1 1 1 鍵結 Η Η ,°kM° 一 nh2 216- 218〇C 11. F%. N - 2 1 1 1 鍵結 Η Η Xh。 / nhch3 184- 186〇C 12. N 、 2 1 1 1 ch2 Η Η nhch3 異構物I 171-173 V 13. N 、 2 1 1 1 ch2 Η Η ,Ά。 nhch3 異構物II 180- 182〇C 14. 2 2 1 1 鍵結 Η Η 、、rh0 nh2 188- 190。。 15. 1 1 1 1 鍵結 Η Η .°Cm° nhch3 167- 169。。 16. W 2 1 1 1 ch2 Η Η Xh0 • NHCHg 102- 104°C 17. 2 1 1 1 鍵結 Η Η , nhch3 異構物I 203- 205〇C 18. 2 1 1 1 鍵結 Η Η y nhch3 異構物II 194- 196〇C 19. cim 2 2 1 1 鍵結 Η Η • nhch3 194- 196〇C 145960 -71 - 201039823

編號 Ri m n 0 P A r2 r3 r4 熔點 ro 20. 1 1 1 1 鍵結 Η Η .°Cm° , νη2 239-24 l〇C 21. Brn Ν ' 2 1 1 1 鍵結 Η Η ， nhch3 175- 177°c 22. FYF $- 2 1 1 1 鍵結 Η Η ^ nhch3 167- 170°c 23. 1 1 1 1 鍵結 Η Η ,°Cm° f nhch3 218- 220〇C 24. V、、 2 2 1 1 鍵結 Η Η ,°Cm° 一 nh2 153- 155〇C 25. F 2 2 1 1 鍵結 Η Η ,°kM° • nh2 145- 147〇C 26. FYF XF 〔N人 2 2 1 1 鍵結 Η Η 147- 150°C 27. WN 2 2 1 1 鍵結 Η Η .Cm0 ^ nh2 162- 164〇C 28. CJ 2 2 1 1 鍵結 Η Η ,°kM° ^ nh2 164- 166〇C 29. FYF $: 2 2 1 1 鍵結 Η Η ,°kM° • nh2 162- 164〇C 30. 2 2 1 1 鍵結 Η Η ,°kM° ^ nh2 214- 216〇C 145960 •71- 201039823

編號 Ri m n o P A r2 «3 r4 溶點 CC) 31. V 2 2 1 1 鍵結 Η Η 一 νη2 178- 180°C 32. c，w、 2 2 1 1 鍵結 Η Η 仏0 ^ νη2 216- 218。。 33. c，m 2 2 1 1 ch2 Η Η ,°Cm° ' nhch3 179- 1B1°C 34. fyf $. 2 2 1 1 鍵結 Η Η ;〜。 ^ nhch3 116- 118°C 35. f-<f $. 2 2 1 1 鍵結 Η Η .乂 103.5- 105.5 °C 36. $. 2 2 1 1 鍵結 Η Η 又Ή ,Ν νη2 153.5- 155.5 °C 37. fncf $-. 2 2 1 1 鍵結 Η Η %。 Me 115.6- 117.6 °C 38. FYF $. 2 2 1 1 鍵結 Η Η ΛΚ 87.6- 89.6〇C 39. $. 2 2 1 1 鍵結 Η Η 66-68 °C 40. % 2 2 1 0 鍵結 Η Η .Cm0 ^ nh2 183- 185 41. % 2 2 1 0 鍵結 Η Η 射 ' nhch3 165- 167 145960 -73- 201039823 下文表2係給予關於表1化合物之1H NMR分析之結果。 表2 編號 1H NMR (DMSO 或 CDC13 400 MHz) <5 (ppm) 1 8.80 (s, 1H); 7.80 (d, 1H); 7.60 (m, 1H); 7.35 (s, 1H); 7.30-7.15 (m, 2H); 7.00 (d，1H); 5.30 (s，2H); 4.90 (寬廣 s，1H); 4.20 (m, 1H); 3.70-3.50 (m, 4H); 2.35 (t, 2H); 1.80-1.60 (m, 6H). 2 8.15 (寬廣 s，1H); 8.00 (d, 1H); 7.85 (寬廣 s，1H); 7.70 (d, 1H); 7.60 (m， 1H); 7.50 (m, 1H); 7.40 (m, 1H);7.30 (d, 1H); 6.70 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.10 (m, 1H); 3.70-3.50 (m, 4H); 2.35 (t, 2H); 1.80 (t, 2H); 1.70-1.40 (m, 4H). 3 8.40 (s，1H); 8,20 (寬廣 s，1H); 7.90 (寬廣 s，1H); 7_80 (m，2H); 7.00 (d，1H); 6.80 (s, 1H); 5.25 (s, 2H); 4.10 (m, 1H); 3.70-3.50 (m, 4H); 2.35 (t, 2H); 1.80 (t, 2H); 1.70-1.40 (m, 4H). 4 8.10 (s, 2H); 7.80 (s, 1H); 7.70 (d, 1H); 7.60 (d, 1H); 6.85 (d, 1H); 6.75 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.00 (m, 1H); 3.55 (t, 2H); 3.45 (t, 2H); 2.20 (m, 2H); 1.75 (m;2H); 1.65-1.45 (m，4H). 5 8.40 (s，1H); 8.20 (寬廣 s，1H); 7.90-7.70 (m，3H); 7.60 (m，2H); 7.25 (m， 2H); 6.90 (d, 1H); 6.75(s, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.00 (m, 1H); 3.55 (t, 2H); 3.45 (t, 2H); 2.20 (m, 2H); 1.75 (m; 2H); 1.65-1.45 (m, 4H). 6 8.15 (寬廣 s，1H); 8·0 (d，1H); 7.85 (寬廣 s，1H); 7.60-7.35 (m，4H); 7.25 (d， 1H); 6.75 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 3.70 (t, 2H); 3.60 (t, 2H); 3.10 (t, 2H); 2.40 (m, 1H); 1.90 (t, 2H); 1.70 (m, 2H); 1.60 (m, 4H). 7 8.70 (寬廣 s，1H); 8.00 (d，1H); 7.60 (m，1H); 7.50 (m，2H); 7.40 (m，1H); 7.30 (d, 1H); 6.75 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 3.70 (t, 2H); 3.60 (t, 2H); 3.10 (t, 2H); 2.80 (s, 3H); 2.40 (m, 1H); 1.90 (t, 2H); 1.60 (m, 2H); 1.50 (m, 4H). 8 8.70 (寬廣 s，1H); 8.40 (s，1H); 7.90-7.70 (m，2H); 7.65 (m，2H); 7.25 (m， 2H); 6.90 (d, 1H); 6.80(s, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.00 (m, 1H); 3.55 (t, 2H); 3.45 (t, 2H); 2.80 (s, 3H); 2.20 (m, 2H); 1.75 (m; 2H); 1.65-1.45 (m, 4H). 9 8.70 (寬廣 s，1H); 8.00 (d, 1H); 7.85 (d，1H); 7.70 (m，1H); 7.60 (m, 1H); 7.50 (m, 1H); 7.40 (m, 1H); 6.80 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.10 (m, 1H); 3.70-3.50 (m, 4H); 2.80(s, 3H); 2.20 (t, 2H); 1.70 (t, 2H); 1.70-1.50 (m, 4H). 10 8.40 (s，1H); 8.20 (寬廣 s, 1H); 7.80 (寬廣 s，3H); 7.60 (s, 2H); 7.30 (s，2H); 6.80 (s, 1H); 6.50 (t, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.10 (m, 1H); 3.50 -3.30 (m, 4H); 2.30 (m, 2H); 2.00 (m, 4H). 11 8.70 (s, 1H); 8.40 (s, 1H); 7.80 (m, 2H); 7.60 (m, 2H); 7.30 (m, 2H); 6.80 (s, 1H); 6.50 (t, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.10 (m, 1H); 3.50-3.30 (m, 4H); 2.80 (s, 3H); 2.30 (m, 2H); 2.00 (m, 4H). 145960 -74- 201039823

編號 1H NMR (DMSO 或 CDC13 400 MHz) 5 (ppm) 12 8.70 (寬廣 s，1H); 8.40 (s, 1H); 7.80 (m，1H); 7.60 (m，2H); 7.50 (m, 1H); 7.30 (m, 2H); 6.80 (s, 1H); 6.50 (d, 1H); 5.20 (s, 2H); 3.50 (m, 2H); 3.35 (m, 2H); 3.10 (t, 2H) 2.80 (s, 3H); 2.40 (m, 1H); 2.00 (m, 4H); 1.80 (m, 2H). 13 8.70 (寬廣 s, 1H); 8.40 (s，1H); 7.80 (m, 1H); 7.60 (m，2H); 7.50 (m, 1H); 7.30 (m, 2H); 6.80 (s, 1H); 6.50 (d, 1H); 5.20 (s, 2H); 3.50 (s, 2H); 3.40 (m, 2H); 3.10 (t, 2H); 2.80 (s, 3H); 2.40 (m, 1H); 2.10 (t, 2H); 1.90 (t, 2H) 1.80 (t, 2H). 14 8.60 (s, 1H); 8.00 (d，1H); 7.80 (d，1H); 7.70 (寬廣 s，1H); 7.60 (m, 1H); 7.50 (m, 2H); 7.40 (m, 1H);7.30 (d, 1H); 5.10 (s, 2H); 4.10 (m, 1H); 3.70-3.50 (m, 4H); 2.35 (m, 2H); 1.80 (t, 2H); 1.70-1.40 (m, 4H). 15 8.70 (寬廣 s，1H); 8.05 (d，1H); 7.80 (d，1H); 7.60 (m，1H); 7.50 (m，1H); 7.40 (m, 1H); 6.80 (s, 1H); 6.75 (s, 1H); 5.25 (s, 2H); 4.15 (s, 2H); 4.05 (s, 2H); 3.95 (m, 1H); 2.80(s, 3H); 2.50 (t, 2H); 2.20 (t, 2H). 16 8.70 (寬廣 s，1H); 8.00 (d, 1H); 7.55 (m，3H); 7.40 (m, 1H); 6.90 (d，1H); 6.80 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 3.55 (t, 2H); 3.45 (s, 2H); 3.10 (t, 2H); 2.75 (s, 3H); 2.45 (m, 1H); 2.02 (m, 4H); 1.80 (m, 2H). 17 8.70 (寬廣 s，1H)，8_40 (s，1H); 7.81 (m，2H); 7.62 (m，2H); 7.25 (t，2H); 6.78 (s, 1H); 6.50 (d, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.08 (m, 1H); 3.50 (s, 2H), 3.40 (m, 2H); 2.78 (s, 3H), 2.30 (m, 2H); 1.99 (m, 4H). 18 8.70 (寬廣 s，1H), 8.38 (s，1H); 7.80 (m, 2H); 7.60 (m，2H); 7.23 (t, 2H); 6.78 (s, 1H); 6.48 (d, 1H); 5.18 (s, 2H); 4.08 (m, 1H); 3.45 (m, 2H), 3.40 (m, 2H); 2.78 (d, 3H), 2.25 (m, 2H); 2.00 (m, 4H). 19 8.70 (寬廣 s, 1H); 8.00 (d，1H); 7.80 (m，2H); 7.50 (m，2H); 7.30 (d, 1H); 6.80 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.10 (m, 1H); 3.75-3.55 (m, 4H); 2.80 (s, 3H); 2.20 (m, 2H); 1.70 (m, 2H); 1.70-1.50 (m, 4H). 20 8.40 (s，1H); 8.15 (寬廣 s，1H); 7.80 (m，3H); 7.65 (m，2H); 7.25 (m, 2H); 6.80 (s, 1H); 6.40 (d, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.00 (m, 2H); 3.90 (m, 3H); 2.50 (m, 2H);2.15(m，2H) 21 8.70 (寬廣 s，1H); 8.10 (s，1H); 7.80 (dl，1H); 7.60 (d，1H); 6.80 (s，1H); 6.40 (d, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.05 (m, 1H); 3.40 (m, 2H); 3.30 (m, 2H); 2.80 (s, 3H); 2.30 (m, 2H); 2.00 (m, 4H). 22 8.70 (寬廣 s，1H); 8.30 (m，1H); 7.80 (dl，1H); 6.80 (m，2H); 6.70 (s，1H); 5.20 (s, 2H); 4.10 (m, 1H); 3.50 (m, 2H); 3.40 (m, 2H); 2.80 (s, 3H); 2.30 (m, 2H); 2.00 (m, 4H). 23 8.70 (m, 1H); 8.40 (s.lH); 7.80 (m, 2H); 7.60 (m, 2H); 7.25 (m, 2H); 6.80 (s, 1H); 6.40 (d, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.00 (s, 2H); 3.95 (m, 1H); 3.90 (s, 2H); 2.80 (s, 3H); 2.50 (m, 2H); 2.20 (m, 2H). 24 8.70 (d，1H); 8.15 (寬廣 s, 1H); 7.85 (寬廣 s，1H); 7.75 (寬廣 s，1H); 6.95 (d, 1H); 6.75 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.05 (m, 1H); 3.80 (m, 2H); 3.70 (m, 2H); 2.20 (m, 2H); 1.80 (m, 2H); 1.60 (m, 2H); 1.50 (m, 2H). 145960 -75- 201039823 編號 1H NMR (DMSO 或 CDC13 400 MHz) δ (ppm) 25 8.40 (s，1H); 8.30 (s，1H); 8.10 (m，3H); 7.85 (寬廣 s，1H); 7.75 (dl，1H); 7.30 (m, 2H); 6.80 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.05 (m, 1H); 3.65 (m, 2H); 3.55 (m, 2H); 2.10 (m, 2H); 1.80 (m, 2H); 1.65 (m, 2H); 1.60 (m, 2H). 26 10.10 (寬廣 s, 1H); 9.00 (m，1H); 8.60 (m，1H); 7.70 (寬廣 s，1H); 6.90 (m， 1H); 6.80 (m, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.00 (m, 1H); 3.70 (m, 2H); 3.60 (m, 4H); 3.35 (m, 2H); 2.80 (s, 6H); 2.20 (m, 2H); 1.70 (m, 2H); 1.60 (m, 2H); 1.50 (m, 2H). 27 8.15 (m, 2H); 7.85 (m, 3H); 7.75 (dl, 1H); 7.30 (m, 2H); 7.00 (s, 1H); 6.90 (d, 1H); 6.75 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.05 (m, 1H); 3.60 (m, 2H); 3.50 (m, 2H); 2.10 (m, 2H); 1.75 (m, 2H); 1.60 (m, 2H); 1.50 (m, 2H). 28 8.15 (寬廣 s，1H); 8.05 (d，1H); 7.80 (寬廣 s，1H); 7.75 (dl，1H); 6_90 (s，1H); 6.80 (s, 1H); 6.65 (d, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.00 (m, 1H); 3.50 (m, 2H); 3.40 (m, 2H); 2.20 (m, 2H); 1.70 (m, 2H); 1.55 (m, 2H); 1.50 (m, 2H). 29 8.30 (d，1H); 8.15(寬廣 s，1H); 7.85(寬廣 s，1H); 7.75 (dl，1H); 7.10 (s，1H); 6.85 (d, 1H); 6.80 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.05 (m, 1H); 3.60 (m, 2H); 3.50 (m, 2H); 2.20 (m, 2H); 1.80 (m, 2H); 1.60 (m, 2H); 1.50 (m, 2H). 30 8.50 (s，1H); 8.15 (寬廣 s，1H); 7.90 (m，2H); 7.65 (dl，1H); 7.50 (m，3H); 7.10 (m, 1H); 6.90 (d, 1H); 6.80 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.05 (m, 1H); 3.60 (m, 2H); 3.50 (m, 2H); 2.20 (m, 2H); 1.70 (m, 2H); 1.60 (m, 2H); 1.50 (m, 2H). 31 8.15 (m, 1H); 7.90 (m, 1H); 7.85 (m, 1H); 7.75 (m, 1H); 7.30 (m, 1H); 6.75 (m, 2H); 5.20 (s, 2H); 4.00 (m, 1H); 3.40 (m, 2H); 3.35 (m, 2H); 2.30 (m, 2H); 2.20 (m, 2H); 1.75 (m, 3H); 1.55 (m, 4H); 0.85 (d, 6H). 32 8.15 (s, 1H); 8.00 (d, 1H); 7.85 (m, 1H); 7.80 (m, 2H); 7.50 (m, 2H); 7.30 (d, 1H); 6.80 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.05 (m, 1H); 3.70 (m, 2H); 3.60 (m, 2H); 2.20 (m, 2H); 1.75 (m, 2H); 1.65 (m, 2H); 1.55 (m, 2H). 33 8.70 (m, 1H); 8.00 (d, 1H); 7.80 (s, 1H); 7.55 (m, 3H); 7.30 (d, 1H); 6.80 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 3.70 (m, 2H); 3.60 (m, 2H); 3.10 (m, 2H); 2.80 (d, 3H); 2.40 (m, 1H); 1.90 (m, 2H); 1.60 (m, 2H); 1.50 (m, 4H). 34 8.70 (寬廣 s，1H); 8.30 (d，1H); 7·75 (dl，1H); 7.05 (s，1H); 6_80 (d，1H); 6.75 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.05 (m, 1H); 3.60 (m, 2H); 3.50 (m, 2H); 2.80 (s, 3H); 2.20 (m, 2H); 1.80 (m, 2H); 1.60 (m, 2H); 1.50 (m, 2H). 35 ' 8.30 (d, 1H); 8.10 (m, 2H); 8.95 (dl, 1H); 7.45 (m, 2H); 7.05 (s, 1H); 6.80 (d, 1H); 5.40 (s, 2H); 4.05 (m, 1H); 3.55 (m, 4H); 2.20 (m, 2H); 1.80 (m, 2H); 1.60 (m, 4H). 36 8.60 (s，1H); 8.30 (d，1H); 7.80 (dl，1H); 7.60 (寬廣 s，1H); 7.50 (寬廣 s, 1H); 7.05 (s, 1H); 6.80 (d, 1H); 5.10 (s, 2H); 4.00 (m, 1H); 3.50 (m, 4H); 2.20 (m, 2H); 1.70 (m, 2H); 1.50 (m, 4H). 37 8.30 (d, 1H); 7.75 (m, 2H); 7.55 (m, 4H); 7.10 (s, 1H), 6.80 (d, 1H); 4.95 (s, 2H); 4.05 (m, 1H); 3.50 (m, 4H); 2.50 (s, 3H); 2.20 (m, 2H); 1.70 (m, 2H); 1.55 (m, 4H). 145960 -76- 201039823 編號 1H NMR (DMSO 或 CDC13 400 MHz) <5 (ppm) 38 8.30 (d, 1H); 7.90 (m, 1H); 7.10 (s, 1H), 6.80 (d, 1H); 5.30 (s, 2H); 4.00 (m, 1H); 3.55 (m, 4H); 2.75 (q, 2H); 2.10 (m, 2H); 1.80 (m, 2H); 1.55 (m, 4H); 1.25 (t, 3H). 39 8.30 (d, 1H); 7.75 (m, 1H); 7.10 (s, 1H), 6.80 (d, 1H); 5.10 (s, 2H); 4.05 (m, 1H); 3.55 (m, 4H); 2.60 (s, 3H); 2.20 (m, 2H); 1.75 (m, 2H); 1.55 (m, 4H). 40 8.70 (d，1H); 8.15(寬廣 s, 1H); 7.85(寬廣 s，1H); 7.70(寬廣 s，1H); 7.00 (d， 1H); 6.80 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 3.90 (m, 2H); 3.75 (m, 2H); 2.50 (m, 1H); 1.40 (m, 3H); 1.30 (m, 1H); 1.70 (m, 1H); 1.50 (m, 1H) 41 8.70 (m，2H); 7.70 (寬廣 s, 1H); 7.00 (d, 1H); 6.80 (s，1H); 5.20 (s，2H); 3.90 (m, 2H); 3.70 (m, 2H); 2.80 (d, 3H); 2.50 (m, 1H); 1.40 (m, 3H); 1.30 (m, 1H); 1.70 (m, 1H); 1.50 (m, 1H) 下文表3係給予關於表1化合物之LC-MS分析之結果。 LC-MS 方法（M+H): UPLC/TOF -梯度液 3 分鐘-H2 O/ACN/TFA T0 ·· 98% A - T 1.6 至 T 2.1 分鐘：100%B-T2.5 至 T3 分鐘：98%A 途徑 A: H20 + 0.05% TFA ;途徑 B : ACN + 0.035% TFA 流率：1.0 毫升 / 分鐘-T°= 40 °C -注射 2 微升-Acquity BEH C18 (50*2.1 毫米；1·7 微米管柱）"； 220毫微米

表3 編號 LCUVMS 質量 滯留時間 (分鐘) 所發現 之離子 1 427 0.78 MH+ 2 454 0.74 MH+ 3 454 0.95 MH+ 4 464 0.82 MH+ 5 480 0.84 MH+ 6 468 0.78 MH+ 7 482 0.80 MH+ 8 494 0.87 MH+ 9 468 0.76 MH+ 10 466 0.80 MH+ 11 480 0.83 MH+ 145960 -77- 201039823 12 494 0.88 MH+ 13 494 0.88 MH+ 14 454 0.71 MH+ 15 440 0.73 MH+ 16 468 0.77 MH+ 17 480 0.83 MH+ 18 480 0.83 MH+ 19 484 0.83 MH+ 20 452 0.86 MH+ 21 464 0.77 MH+ 22 454 0.83 MH+ 23 466 0.89 MH+ 24 455 1.24 MH+ 25 481 1.15 MH+ 26 526 1.11 MH+ 27 480 0.92 MH+ 28 420 0.76 MH+ 29 454 0.95 MH+ 30 480 0.92 MH+ 31 442 0.91 MH+ 32 470 0.87 MH+ 33 498 0.97 MH+ 34 468 1.16 MH+ 35 506 1.24 MH+ 36 454 0.85 MH+ 37 501 1.25 MH+ 38 440 1.06 MH+ 39 426 0.97 MH+ 40 441 1.11 MH+ 41 455 1.18 MH+ 本發明化合物係進行藥理學試驗，以測定其對於酵素 FAAH (脂肪酸醯胺水解酶）之抑制作用。 抑制活性係在以度量安南酸胺（anandamide)[乙醇胺I-3 H] 145960 -78 - 201039823 使用FAAH之水解產物為基礎之放射酶學試驗中I正實丨立命 科學（1995)，56, 1999-2QQ5良生物化學氨生物物理方法期刊 (2⑻句，60⑵，171-177)。因此，將老鼠腦部（減去小腦）移除並 儲存於-80°C下。細胞膜勻聚係臨時地經由使纽織均化而梦 成，使用Precellys®機器’在反應緩衝劑（1〇 mM Tris-HCl, pH = 8 150 mM NaCl及1 mM乙二胺四醋酸(EDTA))中。酵素反應係在 70微升之最後體積中，於96-井Multiscreen過遽板中進行。經 ◎ 補充不含脂肪酸之牛血清白蛋白（BSA，1毫克/毫升）之反 應緩衝劑係被使用於化合物與安南醯胺（anandamide)[乙醇胺 1- H]之酵素反應及稀釋。將含有BSA之反應緩衝劑（43微 升/井）、在不同濃度下之經稀釋待測化合物（7微升/井， 含有1% DMSO)及細胞膜製劑（1〇微升/井，意即每一試驗 200微克組織）連續地添加至井中。於25^下，化合物以酵 素預培養20分鐘後，反應係藉由添加安南醯胺（anandamide) [乙醇胺I-3 Η](比活性為15-20 Ci/毫莫耳）開始，以冷安南醯 〇 胺（anandamide) (10微升/井，最後濃度為10 βΜ，每一試驗 0.01 /zCi)稀釋。於25°c下培養20分鐘後，藉由添加在15Μ NaCl緩衝劑與〇.5MHCl(5〇微升/井）中製成之活性炭之5皿溶 液，使酵素反應停止。將混合物攪拌1〇分鐘，然後含有乙 醇胺[1-3H]之水相係在真空下藉過濾回收，且藉由液體閃 爍計數。 在此等條件下，最具活性之本發明化合物係具有IC50值 (抑制FAAH之對照酵素活性50%之濃度）在〇 〇〇1與i 之 間；例如，化合物4、6、8、10、12、19、25、31及40係 145960 •79· 201039823 具有個別 IC5 〇 值為 0.0082、0.00025、0.00072、0.0023、0.00085 、0.0018、0.0017、0.0043 及 0.0005 //Μ。 因此，顯示根據本發明之化合物對於酵素FAAH具有抑 制活性。 本發明化合物之活體内活性係在止痛試驗中評估。 - 因此’ PBQ (苯基苯醌，2毫克/公斤，在含有5%乙醇之 . 0.9%氣化納溶液中）對體重25至30克雄性OF1老鼠之腹膜腔 内（i.p.)投藥，會造成腹部伸縮，於注射後，在5至15分鐘 期間内，平均30次扭轉或收縮。待測化合物係在pBQ投藥 〇 之鈾60分鐘或120分鐘’懸浮於8〇中，在0.5%下，以 經口方式（ρ·ο.)或腹膜腔内方式（i.p )投藥。在此等條件下， 最強而有力之本發明化合物會減少以PBq所引致之伸縮次 數達35%至80%，涵蓋1與30毫克/公斤間之劑量範圍。 例如，表1之化合物5係在30毫克/公斤口服之劑量下， 於120分鐘下’減少以PBQ所引致之伸縮次數達。 酵素FAAH (居貧之光學輿场禮，（2〇〇〇), 1〇8，i〇7_i2l)係催化 各種脂肪酸類之醯胺類與酯類内源衍生物之水解作用，譬 CJ 如N-花生四烯醯基乙醇胺（安南醯胺（anandamide))、棕櫚醯 基乙醇胺、N-油醯基乙醇胺、油醯胺或2_花生四烯醯基甘 油。此等衍生物係經由特別是與類大麻苷及類香草素受體 之交互作用，施加不同藥理學活性。 本發明化合物會阻斷此降解途徑，並增加此等内源物質 之組織含量。於此方面，其可用於預防與治療病理學疾 病，其中係涉及被酵素FAAH生物代謝之内源類大麻苷及/ 145960 -80- 201039823 或任何其他受質。可指 痛，尤其是神經性類型之急性^下列疾病與病苦：疼 病原性疼痛，包括與疱广…疼痛’偏頭痛’神經 聯之形式，與炎性疾乡右丙毋及糖尿病以及化學療法有闕 炎、風\ 之純錢性㈣：關節 r關即火、骨關節炎、脊楠火、十π 克隆氏病、刺激性 人涌$、血管炎、 晕、吧吐亞腸崎’急性或慢性末梢疼痛，眩 Ο

Q 別是厭食與各種不同性質之:=，’進食病症’特 病理疾m ^ 料與精神病學 厂、届震顫、運動困難、肌緊張不 迫與迷亂行為、杜萊彳4wL'強 盥隹由 朿氏候族，任何性質或起源之抑鬱 . U H症、精神病，急性與慢性神經 二疾病.巴金生氏病、阿耳滋海默氏病、老年癡呆症、 了 :頓氏舞起症，與腦部絕血及頭顱以及髓質創傷有關聯 之知害，癲癇，睡眠病症，包括睡眠窒息，心血管疾病， 特別是高血Μ、心節律不齊、動脈硬化、心臟病發作、心 臟絕血，腎絕血，癌症：良性皮膚腫瘤、乳頭狀瘤與大腦 腫瘤、前列腺腫瘤、大腦腫瘤（神經勝質母細胞瘤、神經 上皮瘤、神經管胚細胞瘤、神經胚細胞瘤、胚胎來源之腫 瘤、星細胞瘤、星母細胞瘤、室管膜瘤、募樹突膠質瘤' 神經叢腫瘤、神經上皮瘤、松果腺腫瘤、室管膜胚細胞 瘤、惡性腦膜瘤、肉瘤病、惡性黑色素瘤、神經鞘瘤）， 免疫系統病症’尤其是自身免疫疾病：牛皮癬、紅斑性狼 瘡、結缔組織疾病、Sj0grer氏徵候簇、關節黏連脊椎炎、 未鑒別脊椎炎、Behcet氏疾病、溶血自身免疫貧血、多發 145960 _81 · 201039823 性硬化、脈萎縮性側索硬化、澱粉樣變性、移植物排斥 影響漿細胞系之疾病’過敏性疾病：i即或遲發過=、 過敏性鼻炎或過敏性結膜炎、接觸性由唐* ^ 蜩性皮膚炎，寄生、病毒 或細菌傳染性疾病·· AIDS、腦膜炎，* w十 眠欠x性疾病，尤其是關 節疾病：關節i、風濕性關節炎、骨關節炎、脊椎炎、痛 風、血管炎、克隆氏病、刺激性腸徵候簇、骨質疏：症甬 眼睛病苦：眼睛高血壓、青光眼’肺病苦：呼吸二二疾 病、枝氣管痙攣、咳漱、氣喘、慢性枝氣管炎、呼吸道途 ❹ 徑之慢性阻塞、氣腫，胃腸痂、忘. ' 用腸疾病·刺激性腸徵候簇、腸炎 性病症、潰瘍、腹瀉，尿失禁與膀胱發炎。 根據本發明之化合物，呈鹼哎筚 双A条學上可接受之酸加成 鹽、水合物或溶劑合物形式，製偌 λ 表備i、療上文所提及病理 學疾病之醫藥產物之用途，係構成本發明之—個完替部 份。 ϋ 本發明之主題亦為醫藥產物，其包含式①化合物，或式 :化合物之酸加成鹽或者藥學上可接受之水合物或溶劑合 。此專醫樂產物係發現其治療用途，尤其是在上文所提 及病理學疾病之治療上。 根據本發明之另_古；£； ^ w、— 方面’其係關於醫藥組合物，含有至 種根據本Μ之化合物，作為活性成份。此等醫藥組 有有效劑量之根據本發明化合物或該化合物之藥學 :接受之酸加成鹽、水合物或溶劑合物，及視情況選用 二或多種藥學上可接受之賦形劑。 〆賦形d係根據醫藥形式及所要之投藥形式，選自熟諸 145960 -82- 201039823 此藝者所已知之常用賦形劑。 在供口腔、舌下、皮下、肌内、靜脈内、局部、區域、 鞘内、鼻内、經皮、肺、眼睛或直腸投藥之本發明醫藥組 合物中，上文式（I)活性成份或其可能之酸加成鹽、溶劑合 物或水合物，可以單位投藥形式，作成與標準醫藥賦形劑 之混合物，投予人類與動物，以預防或治療上述病症或疾 病0

適當單位投藥形式包括口服形式，譬如片劑、軟或硬凝 膠膠囊、粉末、顆粒、口香糖及口服溶液或t浮液，舌 :、面頰、氣管内、眼球内及鼻内投藥形心供藉吸入投 藥用之形式，皮下、肌内或靜脈内投藥形式，及直腸或： 道投藥形式。對於局部投藥而言，根據本發明之化合物; 用於乳膏、軟膏或洗劑中。 ，舉例言之’呈片劑形式之根據本發明化合物之單位投藥 形式’可包含下列成份： 5〇.〇毫克 223.75毫克 6.0毫克 15.0毫克 2.25毫克 根據本發明之化合物 甘露醇 交聯羧甲基纖維素鈉 玉米澱粉 羥丙曱基纖維素 硬脂酸鎂 服用該單位形式 2〇毫克活性成份， 可以有其中較高 種劑置亦構成本發 ，以允許每日投藥為每公斤體重〇〇1至 依呈現形式而定。 :較低劑量係為適當之特定情況，且此 之'^。根據一般實務，適合每位 145960 -83· 201039823 病患之劑量係由醫生根據 作決定。 投藥模式及該 病患之體重與回應 病本發明之另一方面，其亦關於-種治療上文所提及 : 予疾病之方法’其包括投予有效劑量之根據本發明化 &物’其藥學上可接受之酸加成鹽，或該化合物之溶劑合 物或水合物。 145960

Claims (1)

1. 201039823 七、申請專利範圍： 1. 一種化合物，其係相應於式（I)

   O R 其中 &表示氫或氟原子或羥基、氰基、三氟甲基、（^^烷 0 基、Ci-6-烷氧基或NR8R9基團； m、η、〇及p係互相獨立表示等於〇，12或3之整數； Α表示共價鍵或基團Cl_8伸烷基； 心表示基團Rs，視情況被一或多個基團^及/或％取代； &表示選自苯基、吡啶基、嗒畊基、嘧啶基、吡畊 基、三畊基、莕基、4啉基、異喹啉基、呔畊基、喳 唑啉基、4喏啉基、唓啉基及喑啶基之基團； R6表示鹵原子或氰基、-CH^CN、硝基、羥基、Cl_6-烧 Ο 基、Cl-6-烧氧基、Cy硫基烧基、Ci-6-鹵院基、Ck- 鹵烧氧基、硫烷基、（：3_7_環烷基、c3_7-環烷基_ Ci-3-伸烧基、C3-7-環烷基-Ch-伸烧基·〇_、Nr8r9、 NR8COR9 > NR8C02R9 ' NR8S02R9 ' nr8so2nr8r9 > COR8、CX)2R8、CONR8R9、S02R8、S02NR8R9 伸烷基）-0-基團； R"7表示選自咬喃基、吡咯基、峰吩基、p号唑基、異今 。坐基、嘧唑基、異嘧唑基、咪唑基、吡唑基' 4二嗤 基、嘍二唑基、苯基、吡啶基、嗒畊基、嘧啶基、吡 145960 201039823 畊基、二畊基、荅基、喹,林基、異喳啉基、呔畊基、 喹唑啉基'喹喏啉基、唓啉基、喑啶基、咪唑并嘧啶 基'嘧吩并嘧啶基、苯并呋喃基、苯并嘧吩基、苯并 咪唑基、苯并咩唑基、苯并異噚唑基、苯并嘧唑基、 苯并異嘧唑基、⑼哚基、異吲哚基、吲唑基、吡咯并 吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基'咪唑并吡啶 基、吡唑并吡啶基、噚唑并吡啶基、異噚唑并吡啶 基、喳唑并吡啶基、苯基氧基、苄氧基及嘧啶氧基之 基團，或基團R7可被一或多個可為彼此相同或不同之 基團R6取代； 二氟甲基； 、異0塞唑基、呤唑 、P塞二唾基、D米唾 R·3表示氫或氟原子、基團6-院基或J R4表示選自呋喃基、吡咯基、嘍吩基 基、異号β坐基、p比唾基、P号二唾基 基、三嗤基及四唾基之基團； 此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自_ 原子、基團Ci-6-烧基、Cl — 6_鹵烷基、c3 7_環烷基、c^ 環院基-Ch-伸烧基、烷氧基、氰基、NR8R9、 nr8cor9 ^ nr8co2r9 > nr8so2r9 . nr8so2nr8r9 > c〇R8 . co2R8、c〇nr8r9、con(R8)(Ci 3_ 伸烷基 _NRi〇Rii)、 so2R8、S02NR8R9、-CKCh-伸烷基）_〇_、苯基 '苯基氧 基'芊氧基、吡啶基、吡畊基、嗒畊基、三畊基或嘧啶 基；該苯基'苯基氧基、吡啶基、吡畊基、嗒呼基、三 畊基及嘧啶基可被一或多個取代基取代，取代基選自_ 原子與氰基、硝基、Cn-烧基、Ci_6^氧基、Ci 6_硫基 145960 201039823 烧基' 烷基、Ch-齒烷氧基' Cn-鹵硫烷基、C3- 7_環烧基或c3_7-環烷基_Ci3^烷基； R8與R9係互相獨立表示氫原子或基團心^烷基， 或與帶有彼等之原子形成 在NRSR9之情況中，為一種環，選自一氮四圜、四氫吡 咯、六氫吡啶、嗎福啉、硫代嗎福啉、一氮七圜烯、氧 Ο

   氮七圜烯及六氫吡畊環，此環係視情況被基團c^_烷基 或芊基取代； 在NR8COR9之情況中，為内醯胺環；在NR8C02R9之情況 中為7唑啶酮畊嗣或氧氮七圜烯酮環；在NR8 S〇2R9 之情況中，為沙坦（suitam)環；在NR8S02NR8R9之情況中， 為嘧唑啶二氧化物或嘧二畊烷二氧化物環； 與R"係互相獨立表示氫原子或基團CH_烧基； 呈驗或酸加成鹽之形式。 2.如請求項1之式（1)化合物，其特徵在於R2表示氫原子 呈鹼或酸加成鹽之形式。 3·如請求項1或2之式（1)化合物，其特徵在於以下基團

   表 145960 不

   h係如請求項1之通式①中所定義· 201039823 王驗或酸加成鹽之形式。 4.如請求項1至3中任一項之式①化合物，其特徵在於a表 不共價鍵或基團（:^-伸烷基；呈鹼或酸加成鹽之形式。 5·如請求項1至4中任一項之式（I)化合物，其特徵在於 Rl表不基團Rs，視情況被一或多個基團R6及/或尺7取代； R5表示。密啶基、吡畊基、吡啶基或喹啉基； 心表示i原子、基團Ci 6_鹵烷基或基團c] 6_烷基； R"7表示笨基’其可被一或多個彼此相同或不同之基團 R6取代； 呈鹼或酸加成鹽之形式。 6. 如#求j員i至5中任—項之式①化合物，其特徵在於&表 示氫原子； 呈驗或酸加成鹽之形式。 7. 如凊求項1至6中任一項之式①化合物，其特徵在於 R4表不選自4 °坐基、1Ή基D坐基及異十坐基之基 團； 此基團係視情況被—或多個取代基取代，取代基選自基 ^ 6 元基 C〇NR8R9、C0N(R8)(C卜 3-伸烧基 _NR1〇R")或 本基’该苯基係視情況被一或多個選自函原子之取代 取代； j · 9 RlG&R]1係'互相獨立表示氫原子或基團q.6-烧 王驗或酸加成鹽之形式。 其特徵在於其係 8.如請求項1至7中任—項之式①化合物 145960 201039823 選自： [7-(6-氟基*»查咏-2-基）-7-乳雜螺[3.5]壬-2-基]胺基甲酸p塞哇_ 4-基甲酯 [7-(6-氣基p查p林-2-基）-7-氣雜螺[3.5]壬-2-基]胺基甲酸3-胺甲 醯基異噚唑-5-基甲酯 [7-(5-三氟甲基吡啶_2_基）-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]胺基甲酸3- 胺甲醯基異崎唾-5-基甲酯 ◎ [7-(5-溴基吡啶-2-基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]胺基甲酸3-胺甲 醯基異哼唑-5-基甲酯 {7-[5-(4-氟苯基)-吡啶基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基}胺基曱酸 3-胺甲醯基異号唾_5_基甲酯 [7-(6-就基峻啦-2-基）_7_氮雜螺[3.5]壬-2-基]甲基胺基曱酸3-胺甲醯基異号唾-5-基曱酯 [7-(6-氟基喹啉-2-基）-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]甲基胺基甲酸3_ (甲基胺甲醯基）異噚唑_5_基曱酯 Ο {7-[5_(4-氟苯基 >比啶-2-基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基}胺基曱酸 3-(甲基胺甲醯基）異号唑·5_基甲酯 [7-(6-氟基喳琳-2-基）-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]胺基甲酸3-(甲 基胺曱醯基）異。号唑-5-基甲酯 {6_[5-(4-氟苯基)_吡啶_2_基]_6_氮雜螺[3 4]辛_2基}胺基曱酸 3-胺甲醯基異η号唑_5-基曱酯 {6-[5-(4-氟苯基）吡啶冬基]_6_氮雜螺[3 4]辛冬基丨胺基曱酸 3-(甲基胺曱醯基）異ν»号唾基甲醋 {6-[5-(4-氟苯基）吡啶_2•基]各氮雜螺[3 4]辛_2基曱基丨胺基 145960 201039823 甲酸3-(甲基胺甲醯基）異崎唑_5-基甲酯 {6-[5-(4-氟苯基）吡啶-2-基]-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基甲基}胺基 甲酸3-(甲基胺甲醯基）異噚唑_5-基甲醋 [7-(6-氟基<»查琳-2-基）-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]胺基甲酸4-胺甲 醯基呤唑-2-基甲酯 [2-(6-氟基峻淋-2-基）-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]胺基甲酸3-(甲 基胺甲醯基）異号唾-5-基曱酯 [6-(6-氟基喳啉-2-基)-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基甲基]胺基甲酸3-(甲基胺甲醢基）異号唑-5-基甲酯 {6-[5-(4-氟苯基）吡啶_2_基]-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基}胺基曱酸 3-(曱基胺曱醯基）異唠唑_5_基曱酯 {6-[5-(4-氟苯基）-吡啶_2_基]-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基}胺基甲酸 3-(甲基胺曱醯基）異p号唑-5-基甲酯 [7-(6-氯基p奎琳-2-基）-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]胺基曱酸3-(曱 基胺甲醯基）異哼唑-5-基曱酯 {2-[5-(4-氟苯基）-吡啶_2_基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基}胺基曱酸 3-胺甲醯基異吟峻_5_基曱酯 [6-(5-溴基吡啶-2-基）-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基]胺基甲酸3-曱基 胺曱醯基異哼唑-5-基曱酯 [6-(4-二氣曱基-p比咬_2_基）_6_氣雜螺[3.4]辛-2-基]胺基曱酸 3-曱基胺曱醯基異噚唑基曱酯 {2-[5-(4-氟本基)-p比咬-2-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基}胺基曱酸 3_曱基胺甲醯基異p号唑-5-基曱酯 [7-(4-二氟曱基-¾、咬_2_基）_7_氮雜螺[3.5]壬-2-基]胺基曱酸 145960 201039823 3-胺甲醯基異吟唑-5-基甲酯 {7-[6-(4-氟苯基）-吡畊_2_基]_7_氮雜螺[3.5]壬_2_基}胺基甲酸 3-胺曱醯基異噚唑_5_基甲酯 [7-(4-三氟曱基嘧啶_2_基）-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]-胺基曱酸 3-(2-一甲胺基乙基胺甲醯基）異p号唾基甲酯及其鹽酸鹽； {7-[4-(4-氟苯基)-吡啶-2_基]_7_氮雜螺[3 5]壬_2_基}胺基曱酸 3-胺甲醯基異呤唑-5-基甲酯 〇 [7-(4-氯基吡啶-2-基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]胺基曱酸3-胺甲 醯基異11号唑-5-基甲酯 [7-(4-三氟曱基吡啶_2-基）-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]胺基甲酸3- 胺曱醯基異呤唑-5-基甲酯 {7-[5-(3-氟苯基）-吡啶_2_基]_7_氮雜螺[3 5]壬_2_基丨胺基甲酸 3-胺甲醯基異p号唑_5_基曱酯 [7-(5-異丁基吡啶-2-基）-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]胺基甲酸3-胺 曱醯基異噚唑-5-基甲酯 ❹ 0(6-氯基喳啉-2-基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]胺基曱酸3-胺曱 醯基異噚唑-5-基甲酯 [7-(6-氯基喹啉-2-基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基甲基]胺基甲酸3-曱基胺甲醯基.異I»号α坐-5-基曱醋 [7-(4-三氟曱基-吡啶_2_基）-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]胺基甲酸 3-曱基胺甲醯基異啰唑_5_基曱酯 [7-(4-三氟曱基吡啶_2_基）_7_氮雜螺[3 5]壬_2_基]_胺基曱酸 3-(4-氟苯基)-[ι，2,4]呤二唑-5-基曱酯 [7-(4-三氟曱基吡啶_2_基）_7_氮雜螺[3 5]壬_2_基]胺基曱酸4_ 145960 201039823 胺曱醯基嘮唑-2-基甲酯 [7-(4-三氟曱基-吡啶·2·基）_7_氮雜螺[3 5]壬冬基]胺基甲酸 5-曱基-3-苯基異崎。坐_4_基甲酯 [7-(4-三氟甲基-吡啶_2_基）_7_氮雜螺[3.5]壬冬基]胺基甲酸 3-乙基[1，2,4]号二。坐-5-基甲醋 [7-(4-三a甲基_,比。定_2基）_7_氮雜螺[35]壬絲]胺基甲酸 5-甲基[1，2,4]吟二唑_3-基曱酯 [6-(4-三氟曱基_㈣絲）各氮雜螺[2.5]辛小基诚基甲酸 3-胺甲醯基異p号唾_5_基曱醋 [6-(4-三氟甲基夸定縣）_6_氮雜螺[2.习辛+基做基甲酸 3-甲基胺甲酸基異今唾_5_基曱酯。 9.-種製備如請求項！至8中任—項之式（ι)化合物之方法， 其包括以下步驟 使通式（II)胺， R 1、

   之通式（I)中所定義 其中八，&，112，111，11，0及1)均如請求項1 與通式（III)碳酸酯

   氫原子或硝基’且—請求…通式 於鹼存在下，在溶劑中， 於室溫與溶劑之回流溫度間 之 145960 201039823 溫度下； 或與氯甲酸苯酯或4-石肖基苯醋， 於鹼存在下，在溶劑中，於01與室溫間之溫度下反應 而得通式（IV)胺基甲酸酯衍生物，

   2 R Ο Ο 其中Α，心，R2, m，η，〇及ρ均如請求項i之通式①中所定義， 且Z表示氫原子或硝基， 然後使如此獲得之通式（IV)胺基甲酸酯衍生物，經由通 HOCHR3R4(IIIa)醇之作用，其中r^r4均如請求項丄之^' (I)中所定義， 式 於驗存在下，在溶财，於室溫與溶劑之㈣溫度 溫度下轉化成通式①化合物。 又 ι〇· -種製備如請求項i至8中任—項之式（1)化合物之 其包括以下步驟 '’ 使通式（la)化合物

   ^中^’^，^，。及㈣如請求則之通式①中所定 與通式VU(V)魅物反應，其Μ係如請切 ①中所定t，叫表示齒原子或〇_三氟甲 广式 團’㈣㈣或料㈣核性取代條件，錢 145960 201039823 N-芳基化作用或N_雜芳基化作用條件。 11. 一種製備如請求項i至8中任一項之式（1)化合物之方法， 其中&表示基團r5，特別被類型Ci 6_烷基、環烷基 或環烷基-Cl，3_伸烷基之基團R6，或被如請求項工: 通式（I)中所疋義之基團取代，其包括以下步驟 在通式（lb)化合物上進行偶合反應，其係藉由過渡金屬催 化，

   其中A’ R2’ R3’ R4’ Rs，m，n’ 〇及p均如請求項1之通式①中所 定義，且％表示氯、溴或碘原子或三氟甲烷磺酸酯基 團，A係在其中一般期望會引進基團心或心之位置上： -經由Suzuki類型之反應，例如使用烷基、環烷基、芳基 或雜芳基二羥基硼烷， '或根據Stille類型之反應； '或經由Negishi類型之反應。 12·如請求項1至8中任一項之式（1)化合物，呈鹼或藥學上可 接受之酸加成鹽形式’其係作為藥劑使用。 13·〜種醫藥組合物，其含有至少一種如請求項i至8中任一 項之式（I)化合物，呈鹼或藥學上可接受之酸加成鹽形 式，及視情況選用之一或多種藥學上可接受之賦形劑。 14·〜種如請求項1至8中任一項之式①化合物之用途，該化 s物係王驗或藥學上可接受之酸加成鹽形式，其係用於 ^5960 -10- 201039823 製備藥劑’供預防或治療其中涉及被酵素FAAH±物代謝 之内源類大麻甞及/或任何其他受質之病理學疾病。 15.—種如請求項1至8中任一項之式①化合物之用途，該化 合物係呈鹼或藥學上可接受之酸加成鹽形式，其係用於 製備藥劑，供預防或治療急性或慢性疼痛、眩暈、嘔 吐、噁心、進食病症、神經病學與精神病學病理 G 急性錢性神經變性疾病、_癇、睡_症、 Ο 病腎絶血、癌症、免疫系統病症、過敏性疾病，’、 生、病毒或細菌傳n片 寄 眼睛病苦、肺病苦、胃 症、 巧π 月知疾病或尿失禁。 Ο 145960 201039823 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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