[go: up one dir, main page]

TW201038566A - Hydroxy-methyl isoxazole derivatives - Google Patents

Hydroxy-methyl isoxazole derivatives Download PDF

Info

Publication number
TW201038566A
TW201038566A TW099109714A TW99109714A TW201038566A TW 201038566 A TW201038566 A TW 201038566A TW 099109714 A TW099109714 A TW 099109714A TW 99109714 A TW99109714 A TW 99109714A TW 201038566 A TW201038566 A TW 201038566A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
phenyl
hydroxymethyl
ylmethoxy
isoxazol
group
Prior art date
Application number
TW099109714A
Other languages
English (en)
Inventor
Bernd Buettelmann
Stephen Deems Gabriel
Steven Paul Hanlon
Roland Jakob-Roetne
Matthew C Lucas
Paul Spurr
Andrew Thomas
Pius Waldmeier
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of TW201038566A publication Critical patent/TW201038566A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

201038566 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於對GAB A A cx5受體具有親和性及選擇性之 羥基-曱基異呤唑衍生物、其製備、含有其之醫藥組合物 及其作為藥劑之用途。 具體而言，本發明係關於式I之羥基-甲基異呤唑衍生
其中R1、R2及R3係如下文及申請專利範圍中所述。 【先前技術】 可將主要抑制性神經遞質即γ-胺基丁酸（GABA)之受體劃 分成兩個大類：（1) GABA A受體，其係配體閘控型離子通 道超家族之成員，及（2) GABA B受體，其係G-蛋白連接受 體家族之成員。GABA A受體複合物係膜結合異五聚體蛋 白質聚合物，其基本上由α、β及γ亞單位構成。 目前，已選殖出總共21個GAB A Α受體之亞單位並已測 定其序列。構建最接近地模擬自哺乳動物腦細胞獲得之天 然GABA A受體之生物化學、電生理學及藥理學功能的重 組GABA A受體需要三種亞單位（α、β及γ)。有力的證據表 明，苯并二氮呼結合位點位於α亞單位與γ亞單位之間。在 146949.doc 201038566 重組GABA A受體中，α1β2γ2模擬典型I型BzR亞型之許多 效應，而α2β2γ2、α3β2γ2及α5β2γ2離子通道被稱作II型 BzR。
McNamara及 Skelton在 Psychobiology, 1993, 21:101-108 中已證實，苯并二氮呼受體反向激動劑β-CCM可增強在默 瑞斯水迷宮（Morris watermaze)中之空間學習能力。然而， β-CCM及其他習用苯并二氮呼受體反向激動劑係促痙攣劑 或痙攣劑，此阻礙其用作人類認知增強劑。此外，該等化 合物在GABA A受體亞單位中不具有選擇性，但可使用在 GABA A αΐ及/或α2及/或α3受體結合位點處相對不具有活 性之GAB A Α α5受體部分或全部反向激動劑來提供，可用 於提供增強認知且促痙攣劑活性降低或不具有促痙攣劑活 性之藥劑。亦可使用在GABA Α αΐ及/或α2及/或α3受體結 合位點處具有活性但對含有α5之亞單位具有功能選擇性之 GAB A Α α5反向激動劑。然而，較佳使用對GAB Α Αα 5亞 單位具有選擇性且在GABA A αΐ、α2及α3受體結合位點處 相對不具有活性之反向激動劑。 已發表數篇確定GAB A Α α5亞單位與各種中樞神經系統 疾病之治療間之相關性的文獻，例如Neuroscience Letts.， 2005, 381, 108-13 ； Neuropsychobiology, 2001, 43(3), 141-44 ； Amer. J. Med. Genetics, 2004, 131B, 51-9 ； Autism 2007, 11(2): 135-47 ； Investigacion Clinica, 2007, 48, 529-41 ； Nature Neuroscience, 2007, 10, 41 1-13 ； Neuroscience Letts·, 2008, 433, 22-7 ;及 Cell 2008, 135, 549-60。 146949.doc 201038566 【發明内容】 本發明之目的係式I化合物及其醫藥上可接受之鹽及 酯、上述化合物之製備、含有其之藥劑及該等藥劑之製 備、以及上述化合物用於治療或預防與GABA Α α5受體有 關之疾病的用途。本發明化合物較佳為（}八]8八Α α5之反向 激動劑。 本發明化合物及其醫藥上可接受之鹽及酯可單獨或與其 他藥物組合用作認知增強劑或用於治療或預防急性及/或 慢性神經障礙、認知障礙、阿兹海默氏症（Alzheimer，s disease)、記憶缺失、精神分裂症、與精神分裂症有關之 正性、負性及/或認知症狀、雙相障礙、自閉症、唐氏综 合症（D〇wn Syndrome)、I型神經纖維瘤病、睡眠障礙、生 物週期節律障礙、肌萎縮側索硬化（ALS)、由AIDS引起之 癡呆、精神障礙、物質引發之精神障礙、焦慮症、廣泛性 焦慮症、恐慌症、妄想症、強迫症、急性應激障礙、藥物 成癮、運動障礙、帕金森氏症（Parkins〇n，s disease)、不寧 腿綜合症、認知缺陷障礙、多發性梗塞性癡呆、情緒障 礙、抑鬱症、神經精神病狀、精神病、注意力缺陷/多動 症、神經性疼痛、中風及注意力障礙。 【實施方式】 除非另有說明，否則本文中使用以下定義來說明及界定 用於闡述本發明之各個術語的含義及範圍。 無論所討論術語是以單獨抑或組合的方式出現，以下通 用術語之定義皆適用。 146949.doc 201038566 本申叫案中所用之「命名」係基於Aut〇N〇mTM 2000，其 為用於產生IUPAC系統命名之Beilstein Institute電腦化系 統。本文顯示之化學結構係使用18181^/;〇1^以（第25版）製 • 作。結構中之碳、氧、硫或氮原子上出現之任何空缺化合 價皆表示存在氫原子。 — 除非另外特別定義，否則術語「經取代」意指指定基團 或部分可帶有i個、2個、3個、4個、5個或6個取代基。在 0 任一基團可攜帶多個取代基且提供多種可能的取代基時， 各個取代基獨立地加以選擇且不需要相同。術語「未經取 代」意指指定基團不帶有取代基。術語「視情況經取代」 意指指定基團未經取代或經一或多個獨立地選自可能取代 基之群的取代基取代。當表示取代基之個數時，術語「一 或多個」意指自一個取代基至可能的最高數量個取代基之 取代，即由取代基替換一個氫至替換最多所有氫。除非另 外特別定義，否則1個、2個、3個、4個或5個取代基較 〇 佳。尤佳為1個、2個、3個或4個取代基。 術語「鹵素」係指氟、氯、溴及碘，其中氟及氯較佳。 術語「低碳烷基」表示含有1個至7個碳原子之飽和直鏈 或具支鏈基團，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁 基、異丁基、第二丁基或第三丁基、以及彼等下文實例所 具體舉例之基團。較佳之低碳烷基係曱基、異丙基、正丁 基及第三丁基。尤佳係異丙基。 術s吾「低石反烷氧基」表示基團_〇_R，其中R係如上文所 定義之低碳炫基，較佳為2_甲氧基_乙基。 146949.doc 201038566 術語「環烷基」係指具有3個至7個環碳原子、較佳3個 至6個碳原子之單價飽和環狀烴基團，例如環丙基、環丁 基、環戊基或環己基' 以及彼等下文實例所具體舉例之基 團。更佳之環烧基係、環丙基、環丁基及環戊基。尤佳係環 丙基及環戊基。 術語雜環基」係指含有一個、兩個或三個選自n、c 及§之環雜原子的單價的3員至7員飽和或部分不飽和之單 %狀環。較佳含有—個或兩個環雜原子。較佳為包含一個 或兩個選自N、〇及8之環雜原子的4員至6員雜環基。S可 :情況經兩個側氧基取代。雜環基部分之實例係吼略咬 二四風+南基、四氣+ 南基、四氯塞吩基、四氯“比 土㈤1皮爾基、氮雜環丁基、噻唑啶基"号唑啶
Li氯Μ基、嗎琳基、硫嗎琳基…側氧基_硫嗎 基、六氫吡嗪基、氮雜f ^ 氧氮雜環歧以… —絲環庚貌基、 土或一虱亏唑基、以 體舉例之基團。盆中+ 寻卜文貫例所具 八 佳之雜環基係吡咯啶-1-基、四氫_ 天嗝_3-基、四氫_吡 ^ 基、硫嗎“基、i二：嗎琳:4-基、氮雜環丁-1- 丁-3-基。 一則軋基-硫嗎啉_4_基及氧雜環 術語「芳基 传γ 子且具有至少—個；個至14個、較佳6個至丨。個碳 if彳 9麵環或多個稠合環（其中至少— 衣係方香族環）之單價 «. ^ w 贷族故J哀系統。芳基之實例後 基、萘基、聯笨基或-卜# 貫例係 ^ ^ 乂 一氧印基、以及彼等下文實例m i 舉例之基團。較佳 Λ %所具 方暴係笨基。芳基亦可（例如）如下 146949.doc 201038566 及申請專利範圍中所定義經取代。
Ο 術語「雜芳基」係指芳香族5員至6員單環 10員雙環狀環’其可包含,個、2個或3個選自氮、= 碗之原子，例如"夫鳴基"比咳基"答嗓基，氧基及2 嗓基、㈣基、異㊃基、㈣基n基、t坐基、 t各基…比哇基、三嗤基、四哇基、㈣基、異嘆唾基、 ，二唾基、苯并㈣基1絲1絲、苯并㈣基、 苯开異料基、苯并十坐基、苯并異啊基、料基或異 喧琳基、以及彼等下文實例所具體舉例之基團。較佳之雜 芳基係基及㈣_4_基。雜芳基亦可（例如）如下文及 申請專利範圍中所定義經取代。 術語「經環烷基取代之低碳烷基」表示如上文所定義之 低碳烷基，其中該烷基之至少一個氫原子被環烷基替換。 經環烷基取代之低碳烷基的實例包括但不限於環丙基甲 基、環丙基乙基、環丁基丙基及環戊基丁基。其中較佳之 經環烷基取代之低碳烷基係環丙基甲基。 術語「經齒素取代之低碳烧基」係指經齒素單或多取代 之低碳烷基。經鹵素基團取代之低碳烷基的實例係例如 CFH2、CF2H、CF3、CF3CH2、cf3(ch2)2、（CF3)2CH 或 CF2H-CF：2、以及彼等下文實例所具體舉例之基團。其中較 佳之經鹵素取代之低碳烧基係2,2,2-三氟-乙基、2,2,3,3,3-五氟-丙基及2,2,2-三氟-1-甲基-乙基。 術語「經經基取代之低奴烧*基」表示如上文所定義之低 碳烧基’其中遠烧基之至少一個氣原子被經基替換。經經 146949.doc -9- 201038566 基取代之低碳烷基的實例包括但不限於經一或多個羥基、 較佳一個、兩個或三個羥基'尤佳一個或兩個羥基取代之 甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁 基、戊基或正己基。其中較佳之經羥基取代之低碳烷基係 羥基-曱基、2-羥基-乙基、2-羥基-ΐ，ι_二甲基_乙基及卜羥 基曱基-丙基。尤佳係羥基-曱基及羥基曱基_丙基。 術浯「經經基取代之環院基」表示如上文所定義之環炫 基，其中該環烷基之至少一個氫原子被羥基替換。經羥基 取代之環烷基的實例包括但不限於經一或多個羥基、較佳 一個羥基取代之環丙基、環丁基或環戊基。其中較佳之經 羥基取代之環烷基係2-羥基-環戊基。 術語「經低碳烷基取代之雜環基」表示如上文所定義之 雜環基，其中雜環基部分之至少—個氫原子被低碳烷基替 換。經低碳烷基取代之雜環基的實例包括但不限於2_甲基_ 吡咯啶小基、2-乙基-四氳-呋喃_3_基及3_甲基-氧雜環 丁 -3-基。其中較佳之經低碳烷基取代之雜環基係3•甲基_ 氧雜環丁-3-基。 術語「經低碳烷基取代之雜芳基」表示如上文所定義3 雜芳基，其中雜芳基部分之至少—個氫原子被低碳烧基1 換。經低碳烷基取代之雜芳基的實例包括但不限於2_甲基 口比咬-1-基、2-乙基-味唾基及l甲基_1Η_α比唾基。; 中較佳之經低碳烷基取代之雜芳基係卜曱基.吡唑 基。 術語「經齒素取代之雜芳基」表示如上㈣ 146949.doc -10- 201038566 基其中雜^'基部分之至少一個氫原子被鹵素基團替換。 其中較佳之經齒素取代之雜環基係5_氟_吡啶_2_基。 式I化合物可形成醫藥上可接受之酸加成鹽。此等醫藥 上可接受之鹽之實例係式I化合物與生理上可相容之礦物 酸（例如’鹽酸、硫酸、亞硫酸或磷酸）之鹽；或與有機酸 (例如，曱磺酸、對甲苯磺酸、乙酸、乳酸、三氟乙酸、 杯檬Ssc、昌馬酸、馬來酸、酒石酸、號拍酸或水揚酸）之 鹽。術語「醫藥上可接受之鹽」係指此等鹽。包含酸性基 團（例如，COOH基團）之式I化合物可進一步與鹼形成鹽。 此等鹽之實例係鹼金屬、鹼土金屬及銨鹽，例如Na_、κ_ 、Ca-及三曱基銨鹽。術語「醫藥上可接受之鹽」亦係指 此等鹽。 術語「醫藥上可接受之酯」涵蓋羧基已轉化成酯之式j 化合物之衍生物。適宜酯之實例係低碳烷基、經羥基取代 之低碳烷基、經低碳烷氧基取代之低碳烷基、胺基-低碳 烧基、早-或二-低碳烧基-胺基-低碳烧基、嗎嚇基-低碳院 基、η比u各咬基_低碳炫> 基、六氮υ比υ定基-低碳烧基、六氫。比 。秦基-低碳烧基、低端·烧基_六氮°比°秦基-低礙烧基及芳基~ 低碳烷基酯。較佳之酯係曱基、乙基、丙基、丁基及苄基 酯。術語「醫藥上可接受之酯」進一步涵蓋羥基已用無機 酸或有機酸（例如’硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、曱酸、 馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、曱磺酸、對甲苯磺酸及 諸如此類）轉化成對活生物體無毒之對應酯的式1化合物。 詳細地說，本發明係關於通式1之化合物’ 146949.doc -11 - 201038566
其中 R1係低碳烷基、芳基或雜芳基， 其中低碳烷基可視情況經1至4個獨立地選自由ii素、 氰基、羥基及低碳烷氧基組成之群之取代基取代， 且其中芳基及雜芳基可視情況經1至4個獨立地選自由 以下組成之群之取代基取代：鹵素、氰基、低碳烷 基、經li素取代之低碳烷基、經羥基取代之低碳烷 基、低碳烷基-C(0)0H、低碳烷基-C(0)0-低碳烷基、 低碳烷基-CO-NH2、低碳烷基-CO-N(H,低碳烷基）、 低碳烧基- CO-N(低礙烧基）2、低碳_烧基-N(H,低碳烧 基）、低碳烧基-N(低碳烧基）2、低礙炫*氧基-低$炭烧 基、CO-低碳烷基、COOH、COO-低碳烷基、 CONH2 ' CON(H,低碳烷基）、CON(低碳烷基）2、環 烷基、雜環基、芳基、雜芳基、NH2、N(H，低碳烷 基）、N(低碳烧基）2、經基、低礙烧氧基、苯氧基、 so2-低碳烷基、so2-nh2、S02-N(H,低碳烷基）及 so2-n(低碳烷基）2 ; R2 係氫或低碳烷基； R3 係低碳烷基、經齒素取代之低碳烷基、經羥基取代之 146949.doc -12- 201038566 低碳烧基、環燒基、經經基取代之環烧基、雜環基、 經低碳烧基取代之雜環基、雜芳基、經低碳烧基取代 之雜^基、（CH2)n-〇_低碳烧基或nr4r5 ; • 或其中RWR3連同其所結合之氮原子-起形成雜環基； η 係1或2 ; R4、R5彼此獨立地選自氫及低碳烷基； 及其醫藥上可接受之鹽及酯。 各式I化合物皆較佳，且盆欠殿益I 0 立其各醫樂上可接受之鹽亦皆較 佳，且其各醫藥上可接受之醋亦皆較佳，其中幻化合物 尤佳。 式I化合物可具有一或多個不對稱碳原子且可以光學純 對映異構體、對映異構體之混合物（例如，外消旋物）、光 學純非對映異構體、非對映異構體之混合物、非對映異構 體外消旋物或非對映異構體外消旋物之混合物的形式存 在。光學活性形式可藉由（例如）外消旋物拆分、不對稱合 ❹$或不對稱層析（用對掌性吸附劑或溶析劑實施層析）獲 得。本發明涵蓋所有該等形式。 此外’應瞭解，*本文所⑸之特定殘紅，至r5有關之 每-實施例可與和本文所揭示之另一殘基^至作關之任 一其他實施例組合。 在式1化合物之某些實施例中，R1較佳係低碳烧基、芳 基或雜芳基，視情況經_個或兩個處素取代。甚至更佳之 ，發明化合物係彼等R1為正丁 *、苯基、4-氯-苯基、4_ 鼠-苯基、3,4-二氟-苯基及η比咬_2_基者。最佳者係以為4· 146949.doc 201038566 氣-笨基、4-氟_苯基、。比啶_2_基及5-氟比啶-2-基之化合 物0 在式Ϊ化合物之某些實施例中，R2係氫或低碳烷基，較 佳為氫或甲基。甚至更佳之本發明化合物係彼等R2為氫 者0 在式I化合物之某些實施例中，R3較佳係低碳烷基、經 鹵素取代之低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基、環烷基、 經羥基取代之環烷基、雜環基、經低碳烷基取代之雜環 基、雜芳基、經低碳烷基取代之雜芳基、（CH2)n〇_低碳烷 基或NR4R5，其中!!係i或2，且其中尺4及R5獨立地選自氫及 低碳烷基。甚至更佳之本發明化合物係彼等R3為以下基團 者：曱基、異丙基、第三丁基、環丙基曱基、2,2,2•三氟 乙基、2,2,3,3,3-五4-丙基、2,2,2-三1-1-甲基_乙基、2_ 羥基-乙基、2_經基-1，1。甲基-乙基、1-經基曱基-丙基、 2- 甲氧基-乙基、;裒丙基、環丁基、2_羥基_環戊基、吡咯 啶-i-基、四氫+南_3·基、四氫比喃_4_基、嗎啉I基、 3- 甲基-氧雜環丁-3_基、r甲基基或二甲基-胺。最佳者係R3為異丙基、L羥基曱基丙基、環丙基、2· 羥基-環戊基或1-甲基-1H-吡唑_4_基之化合物。 結合之 化合物 環丁 -1 - 在式I化合物之某些實施例中，R2與r3連同其所 氮原子一起（較佳）形成雜環基。甚至更佳之本發明 係彼等R2與作同其所結合之氮料—起形成氮雜 基、U-二側氧基-硫嗎淋-4.基或嗎琳_4基者。 R及R5較佳為低碳烷 在式I化合物之某些實施例中 146949.doc -14- 201038566 基。甚至更佳之本發明化合物係彼等R4&R5為甲基者。 特定言之，較佳之化合物係實例中作為個別化合物關述 之式I化合物以及其醫藥上可接受之鹽以及其醫藥上可接 受之酯。此外’下文所述具體實例中所見之取代基各自構 成本發明之個別較佳實施例。 尤佳之本發明式I化合物係彼等選自由以下組成之群 者： 6-(5-羥基曱基-3-苯基-異吟唑-4-基甲氧基）·Ν_異丙基_菸醯 胺、 Ν-(2 -經基-乙基）-6-(5-起基曱基-3 -苯基-異》号υ坐_4_基甲氧 基）-菸醯胺、 (1，1-二側氧基-1，6-硫嗎啉-4-基）-{6-[3-(4-氟-苯基）-5-經基 曱基-異吟唑-4-基曱氧基]-吡啶-3-基}-甲酮、 6-[3-(4 -敗-苯基）-5-經基甲基-異》号n坐-4-基曱氧基]異丙 基-菸醯胺、 6-[3-(4-氟-苯基）-5-經基曱基-異吟嗤-4 -基甲氧基](四 氫-吡喃_4_基）-菸醯胺、 N-環丙基甲基-6-[3-(4-氟-笨基）_5_經基曱基-異号β坐_4-基 曱氧基]-菸醯胺、 6-[3-(4-氟-苯基）-5-羥基甲基-異崎唑-4-基曱氧基]_Ν_ (2,2,2-三氟-乙基）-菸醯胺、 Ν-環丙基-6-[3-(4-敦-苯基）-5-經基甲基-異号a坐-4-基甲氧 基]-菸醯胺、 6-[3-(4·氟-苯基）-5-羥基甲基·異哼唑_4-基甲氧基]-N-(2-曱 146949.doc •15- 201038566 乳基-乙基）-於酸胺、 6-[3-(4-氟-苯基）-5-羥基甲基-異呤唑-4-基曱氧基]-N-((lR，2R)-2-羥基-環戊基）-菸醯胺、 6-[3-(4-氟-苯基）-5-羥基甲基-異哼唑-4-基曱氧基]-N-((lS，2S)-2-羥基-環戊基）-菸醯胺、 6-[3-(4-氟-苯基）-5-羥基甲基-異哼唑-4-基甲氧基]-N-(2,2,2 -二氣-1-甲基-乙基）-於酿胺、 6-[3-(4-氟-苯基）-5-羥基甲基-異噚唑-4-基曱氧基]-N-(2-羥 基-1，1 -二甲基-乙基）-於酿胺、 6-[3-(4-氟-苯基）-5-羥基甲基-異呤唑-4-基曱氧基]-：^-(2,2,3,3,3-五氟-丙基）-菸醯胺、 6-[3-(4-氟-苯基）-5-羥基甲基-異噚唑-4-基曱氧基]-N-((R)-1-羥基曱基-丙基）-菸醯胺、 6-[3-(4-氟-苯基）-5-羥基甲基-異哼唑-4-基曱氧基]-N-((S)-1-羥基曱基-丙基）-菸醯胺、 6-[3-(4-氟-苯基）-5-羥基甲基-異哼唑-4-基甲氧基]-N-(l-甲 基基）-於醯胺、 6-[3-(4-氟-苯基）-5-羥基曱基-異呤唑-4-基甲氧基]-N-(3-曱 基-氧雜環丁-3-基）-菸醯胺、 {6-[3-(4 -氯-苯基）-5-輕基曱基-異^亏。垒-4 -基曱氧基]-°比°定-3-基}-(1，1-二側氧基_1，6-硫嗎'4木-4-基）-甲鋼、 6-[3-(4-氯-苯基）-5-羥基甲基-異崎唑-4-基甲氧基]-N-異丙 基-菸醯胺、 6-[3-(4-氣-苯基）-5-羥基曱基-異噚唑-4-基甲氧基]-N-環丙 146949.doc -16- 201038566 基-终醯胺、 6-[3-(4-氯-苯基）-5-羥基甲基-異崎唑-4-基曱氧基]-N- (2,2,2-三氟-乙基）-菸醯胺、 6-[3-(4-氯-苯基）-5-羥基甲基-異哼唑-4-基甲氧基]-N，N-二 甲基-菸醯胺、 6-[3-(4-氯-苯基）-5-羥基曱基-異哼唑-4-基甲氧基]·Ν-(2-羥 基-1,1-二曱基-乙基）-於酿胺、 6-[3-(4-氯-苯基）-5-羥基甲基-異哼嗤-4-基甲氧基]以-(1-甲 基-1Η-吡唑-4-基）-菸醯胺、 6-[3-(4-氯-苯基）-5-羥基甲基-異呤峻-4-基曱氧基]_n-((S)_ 2,2,2-三氟-1-甲基-乙基）-菸醯胺、 6-[3-(4-氯-苯基）-5-羥基甲基-異吟唾-4-基曱氧基]_N_ ((lR，2R)-2-羥基-環戊基）-菸醢胺、 6-[3-(4-氣-苯基）-5-羥基甲基-異哼唾-4-基甲氧基]-N_ ((lS，2S)-2-羥基-環戊基）-菸醯胺、 6-[3-(3,4-二氟-苯基）-5-羥基甲基-異51号唑-4-基曱氧基]-N_ 異丙基-菸醯胺、 6-[3-(3,4-二氟-苯基）-5-羥基甲基-異p号唑-4-基曱氧基]_N_ (四氫比喊-4-基）-於醯胺、 N-環丙基曱基-6-[3-(3,4-二氟-苯基）-5-羥基曱基-異噚唑_4_ 基甲氧基]-菸醯胺、 6-[3-(3,4-二氟-苯基）-5-羥基曱基-異哼唑-4-基甲氡基μΝ_ (2,2,2-三氟-乙基）-於醯胺、 6-[3-(3,4-二氟-苯基）-5-羥基甲基-異噚唑-4-基甲氧基]_Ν_ 146949.doc -17- 201038566 (2,2,2-三氟-1-曱基-乙基）-菸醯胺、 N-環丙基-6-[3-(3,4-二氟-苯基）-5-羥基曱基-異崎唑-4-基甲 氧基]-菸醯胺、 6-[3-(3,4-二氟-苯基）-5-羥基甲基-異崎唑-4-基甲氧基]-N-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基）-菸醯胺、 6-[3-(3,4-二氟-苯基）-5-羥基曱基-異崎唑-4-基曱氧基]-^[- (2,2,3,3,3-五氟-丙基）-菸醯胺、 6-[3-(3,4-二氟-苯基）-5-羥基曱基-異崎唑-4-基甲氧基]-N-(2-曱氧基-乙基）-菸醯胺、 6-[3-(3,4-二氟-苯基）-5-羥基曱基-異呤唑-4-基甲氧基]-N-((R)-l-羥基甲基-丙基）-菸醯胺、 6-[3-(3,4-二氟-苯基）-5-羥基曱基-異嘮唑-4-基曱氧基]-N-((S)-l-羥基曱基-丙基）-菸醯胺、 6-[3-(3,4-二氟-苯基）-5-羥基甲基-異呤唑-4-基曱氧基]-N-(1-曱基-1H-吼唑-4-基）-菸醯胺、 N-第三丁基-6-[3-(3,4-二氟-苯基）-5-羥基甲基-異呤唑-4-基 甲氧基]-菸醯胺、 6-[3-(3,4-二氟-苯基）-5-羥基曱基-異呤唑-4-基曱氧基]-N-嗎啉-4-基-菸醯胺、 6-[3-(3,4-二氟-苯基）-5-羥基曱基-異呤唑-4-基曱氧基]-N- Π比咯。定-1_基龜胺、 (1，1-二側乳基-1，6-硫嗎淋-4-基）-[6-(5-經基曱基-3-°比0定-2_ 基-異哼唑-4-基甲氧基）^比啶-3-基]-曱酮、 6-(5-羥基曱基-3-吼啶-2-基-異呤唑-4-基甲氧基）-Ν-異丙 146949.doc -18- 201038566 基-菸醯胺、 6-(5-羥基甲基-3-吡啶-2-基-異噚唑-4-基曱氧基）-N-(四氳-呋喃-3-基）-菸醯胺、 6-(5-羥基甲基-3-吡啶-2-基-異噚唑-4-基甲氧基）-菸酸 Ν',Ν'-二曱基-醢肼、 6-(5-羥基曱基-3-吡啶-2-基-異崎唑-4-基曱氧基）-Ν-(四氫-吡喃-4-基）-菸醯胺、 6-(5-羥基曱基-3-吡啶-2-基-異噚唑-4-基甲氧基）-Ν-嗎啉-4-基-菸醯胺、 6-(3-丁基-5-羥基甲基-異嘮唑-4-基曱氧基）-Ν-異丙基-菸醯 胺、 6-(3-丁基-5-羥基曱基-異噚唑-4-基甲氧基）-Ν-(3-甲基-氧 雜環丁-3-基）-菸醯胺、 6-(3-丁基-5-羥基曱基-異嘮唑-4-基曱氧基）-Ν-(2,2,2-三氟-乙基）-菸醯胺、 6-(3-丁基-5-羥基曱基•異喝唑-4-基曱氧基）-Ν-環丁基-菸醯 胺、及 氮雜環丁-1-基-[6-(3-丁基-5-羥基甲基-異哼唑-4-基曱氧 基）-"比啶-3-基]-甲酮、 [6-(5-羥基甲基-3-吡啶-2-基-異噚唑-4-基甲氧基）-吡啶-3-基]-嗎淋-4-基-甲酮、 [6-(3-丁基-5-羥基甲基-異哼唑-4-基甲氧基）-。比啶-3-基]-(1,1-二側氧基-硫嗎淋-4-基）-曱嗣、 (1,1--一 側氧基-1，6-硫嗎琳-4-基）-{6-[3-(5 -亂-°比 α定-2-基）-5- 146949.doc -19- 201038566 羥基甲基-異喝唑-4-基甲氧基]比啶-3-基}_甲酮、 及其醫藥上可接受之鹽及酯。 尤佳之本發明式I化合物係彼等選自由以下組成之群 者： 6-(5-羥基甲基-3-苯基-異哼唑-4-基甲氧基）-Ν-異丙基-菸醯 胺、 Ν-(2-羥基-乙基）-6-(5-羥基曱基-3-苯基-異哼唑-4-基甲氧 基）-菸醯胺、 (1，1 -二側乳基-1，6-硫嗎琳-4-基）-{6-[3-(4 -氣-苯基）-5-經基 曱基-異噚唑-4-基曱氧基]-吼啶-3-基}-曱酮、 6-[3-(4-氟-苯基）-5-羥基曱基-異喝唑-4-基甲氧基]-Ν-異丙 基-菸醯胺、 6-[3-(4-氟-苯基）-5-羥基曱基-異崎唑-4-基曱氧基]-Ν-(四 鼠-。比喃-4 -基）-於酿胺、 Ν-環丙基甲基-6-[3-(4-氟-苯基）-5-羥基曱基-異噚唑-4-基 甲氧基]-菸醯胺、 6-[3-(4-氟-苯基）-5-羥基甲基-異噚唑-4-基甲氧基]-Ν-(2,2,2-三氟-乙基）-菸醯胺、 Ν-環丙基-6-[3-(4-氟-苯基）-5-羥基曱基-異呤唑-4-基曱氧 基]-於酿胺、 6-[3-(4-氟-苯基）-5-羥基甲基-異噚唑-4-基曱氧基]-Ν-(2-曱 氧基-乙基）-菸醯胺、 6-[3-(4-氟-苯基）-5-羥基甲基-異崎唑-4-基甲氧基]-Ν-((lR，2R)-2-羥基-環戊基）-菸醯胺、 146949.doc -20- 201038566 6-[3-(4-氟-苯基）-5-羥基曱基-異噚唑-4-基甲氧基]-N-((lS，2S)-2-羥基-環戊基）-菸醯胺、 6-[3-(4-氣-苯基）-5-輕基曱基-異11号σ坐-4-基甲乳基]-N-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基）-菸醯胺、 6-[3-(4-氟-苯基）-5-羥基曱基-異呤唑-4-基甲氧基]-Ν-(2-羥 基-1,1-二甲基-乙基）-菸醯胺、 6-[3-(4-氟-苯基）-5-羥基甲基-異噚唑-4-基甲氧基]〜-(2,2,3,3,3-五氟-丙基）-菸醯胺、 〇 6-[3-(4-氟-苯基）-5-羥基曱基-異嘮唑-4-基甲氧基]-N-((R)-1-羥基甲基-丙基）-菸醯胺、 6-[3-(4-氟-苯基）-5-羥基曱基-異噚唑-4-基曱氧基]-N-((S)-1-羥基甲基-丙基）-菸醯胺、 6_[3_(4-氟-苯基）-5-羥基甲基-異嘮唑-4-基甲氧基]-N-0-曱 基-1H-吡唑-4-基）-菸醯胺、 6-[3-(4-氟-苯基）-5-羥基曱基-異哼唑-4-基甲氧基]-N-(3-甲 ❹ 基-氧雜ί哀丁- 3-基）-於酿胺、 {6-[3-(4-氯-苯基）-5-羥基甲基-異呤唑-4-基曱氧基]比啶-3-基}-(1，1-二側乳基-1，6-硫嗎嚇· - 4-基）-甲嗣、 - 6-[3-(4-氯-苯基）-5-羥基甲基-異哼唑-4-基曱氧基]-Ν-異丙 . 基-菸醯胺、 6-[3-(4-氯-苯基）-5-羥基曱基-異嘮唑-4-基甲氧基]-Ν-環丙 基-菸醯胺、 6-[3-(4-氯-苯基）-5-羥基曱基-異噚唑-4-基曱氧基]-Ν-(2,2,2-三氟-乙基）-菸醯胺、 146949.doc -21 - 201038566 6-[3-(4-氣-苯基）-5-羥基甲基-異"等峻-4_基甲氧基]-Ν,Ν-二 曱基-菸醯胺、 6-[3-(4-氯-苯基）-5-羥基甲基-異3号唑基甲氧基]-Ν-(2-羥 基-1,1-二曱基-乙基）-菸醯胺、 6-[3-(4-氯-苯基）-5-羥基甲基-異崎唑-4-基甲氧基]-Ν-(1-甲 基-1Η-°比唑-4-基）-菸醯胺、 6_[3_(4-氯-苯基）-5-羥基甲基-異崎唑-4-基曱氧基]-N-((S)-2,2,2-三氟-1-曱基-乙基）_菸醯胺、 6-[3-(4-氣苯基）_5-經基甲基_異σ亏0坐基曱氧基]-N_ ((lR,2R)-2-羥基-環戊基）·菸醯胺、 6-[3-(4-氣-苯基）-5-羥基曱基-異11 号嗤_4_基曱氧基]-N-((lS,2S)-2-羥基-環戊基）_菸醯胺、 6-[3-(3,4-二氟-苯基）-5-羥基甲基-異"号嗤-4-基曱氧基]-Ν-異丙基·菸醯胺、 6-[3-(3,4-二氟-苯基）-5-羥基甲基-異$嗤-4-基甲氧基]-Ν-(四氫-«>比喃-4-基）_於醯胺、 Ν-環丙基曱基-6-[3-(3,4-二氟-苯基）-5-經基曱基-異嘮唑-4-基曱氧基]-菸醯胺、 6-[3-(3,4-二氟-苯基）-5-羥基甲基-異嘮唑-4-基曱氧基]_Ν_ (2,2,2-三氟-乙基）-菸醯胺、 6-[3-(3,4-二氟-苯基）-5-羥基甲基-異噚唑-4-基曱氧基]_Ν-(2,2,2-三氟-1·•甲基-乙基）·菸醯胺、 Ν-環丙基-6-[3-(3,4-二氟-苯基l·5-經基曱基-異ρ号唑-4-基曱 氧基]-菸醯胺、 146949.doc -22- 201038566 6-[3-(3,4-二氟-笨基）-5-羥基甲基-異崎唑-4-基甲氧基]_N_ (2-羥基-1，1-二甲基-乙基）-菸醯胺、 6-[3-(3,4-二氟-苯基）-5-羥基甲基-異崎唑-4-基曱氧基]-N- (2,2,3,3,3-五氟-丙基）-菸醯胺、 6-[3-(3,4-二氟-苯基）-5-羥基甲基-異噚唑-4-基甲氧基]-N-(2-甲氧基-乙基）-菸醯胺、 6-[3-(3,4-二氟-苯基）-5-羥基甲基-異嘮唑-4-基甲氧基]-N-((R)-l-羥基甲基-丙基）-菸醯胺、 6-[3-(3,4-二氟-苯基）-5-羥基甲基-異嘮唑-4-基甲氧基]-N-((S)-l-羥基曱基-丙基）_菸醯胺、 6-[3-(3,4-二氟-苯基）_5_羥基甲基-異11 号唑-4-基甲氧基]-N-(1-曱基-1H-。比。坐-4-基）-於醯胺、 N-第三丁基_6_[3-(3,4-二氟-苯基經基甲基-異。号。坐-4-基 甲氧基]-終酿胺、 6-[3-(3,4-二氟-苯基）_5_羥基甲基-異嘮唑-4-基甲氧基]-N-嗎琳-4-基-於酿胺、 6-[3-(3,4-二氟-苯基羥基甲基-異呤唑-4-基甲氧基]-N-°比〇各°定-1 -基-終酿胺、 (1，1-二侧氧基_1>6_硫嗎啉_4_基）-[6_(5-羥基甲基-3-吡啶-2-基-異呤唑_4_基甲氧基）_D比啶_3_基]-甲酮、 6-(5-羥基甲基」—。比啶_2_基-異崎唑-4-基甲氧基）-N-異丙 基-菸醯胺、 6-(5-羥基曱基_3_吡啶_2_基-異吟唑-4-基甲氧基）-N-(四氫-呋喃-3-基）_菸醯胺、 146949.doc • 23· 201038566 6-(5-翻_基曱基-3-。比咬-2-基-異p号唾_4_基甲氧基）_终酸 N’，N'-二曱基-醯肼、 6-(5-經基曱基- 3-n比咬-2-基-異号哇_4-基曱氧基）-N-(四氫_ 0比喃-4 -基）-於酿胺、 6-(5-羥基甲基-3-吡啶-2-基-異π号唑_4-基曱氧基）_N-嗎啉-4- 基-菸醯胺、 6-(3-丁基-5-羥基曱基-異哼唑-4-基曱氧基）_N_異丙基_菸醯 胺、 6-(3-丁基-5-羥基甲基-異哼唑-4-基曱氧基）_N_(3_曱基_氧 雜環丁-3 -基）-於醯胺、 6-(3-丁基-5-羥基甲基-異哼唑-4-基甲氧基）_n_(22,2_三氟_ 乙基）-於醯胺、 6-(3-丁基-5-羥基曱基-異噚唑-4-基甲氧基）_N_環丁基_菸醯 胺、及 鼠雜環丁-1-基-[6-(3-丁基-5-經基曱基-異p号嗤_4_基曱氧 基）-β比咬-3-基]-曱酮、 及其醫藥上可接受之鹽及酯。 甚至更佳之本發明式I化合物係彼等選自由以下組成之 群者： 6-[3-(4-氣-苯基）_5_羥基甲基-異哼唑-4-基甲氧基]異丙 基-終醯胺、 6-[3-(4-氟-苯基）_5•羥基甲基-異哼唑-4-基曱氧基] 1-羥基甲基-丙基）_菸醯胺、 6-[3-(4-氯-苯基）_5_羥基甲基-異11号唑-4-基甲氧基]-N_ 146949.doc -24- 201038566 ((lR，2R)-2-經基-環戍基）-：$|"酿胺、 6-[3-(4-氯-苯基）-5-羥基甲基-異嘮唑_4-基甲氧基]_N_ ((lS，2S)-2-羥基-環戊基）-菸醯胺、 6-[3-(4-氯-苯基）-5-羥基甲基-異？号β坐_4_基甲氧基]·ν-(ι·甲 基-1Η-吡唑-4-基）-菸醯胺、 6-(5-羥基甲基-3-吡啶-2-基-異咩唑_4-基甲氧基）_Ν_異丙 基-菸醯胺、 6-[3-(4-氟-苯基）-5-羥基甲基-異唠唑_4_基甲氧基]•甲 基- -基）-於醒胺、及
基-於醯胺、 及其醫藥上可接受之鹽及酯。
物的方法，該方法包含： a)使式II化合物與NHR2R3反應： 種製備如上文所定義之式I化合
或 b)對式III化合物實施酶促生物轉化： 146949.doc •25. 201038566 N 一 〇\ 、0 " in， 其中R1、R2及R3係、如上文所定義，r6係氫或第三丁基二 甲基矽烷基且R7係氫或低碳烷基。 使式II化合物（其中R6係氫且R7係低碳烷基）與nhr2r3反 應得到式I化合物之反應可在如實例中所述之條件下或在 熟習此項技術者所熟知之條件下進行。例如，該反應可於 三曱基㈣在下’在諸如二付㈣宜溶财，在高溫下 (例如，在仏价下）進行。或者，該反應可於三氮 雜二環[4·4·0]癸-5_烯存在下，在諸如甲苯等適宜溶劑中， 在高溫下（例如在50°C下）進行。 使式II化合物（其中尺6及R7係氣）與nhr2r3反應得到式此 合物之反應可在如實例中所述之條件下或在熟習此項技術 者所熟知之條件下進行L該反應可於則咖驗 (n，n-二異丙基乙胺）及四氟侧酸〇_(苯并三唑小 基）-N，N，N’，N，-四甲基腺鎮鹽存在下，在諸如二甲基曱酿胺 等適宜溶劑中，在室溫下進行。或者，該反應 基二味嗤存在下’在諸如二甲基甲醮胺等適宜溶劑中，在 高溫下（例如在8〇t下）進行。此外，該反應可於κ乙基_3_ (3-二曱基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽、ni_羥基笨并三：及
Hiinigs驗（N，N-二異丙 | 7 、士 丄 ”内基乙胺）存在下，在諸如二氣甲烷等 146949.doc • 26 - 201038566 適宜溶劑中’在室溫下進行。 使式11化合物(其中R 6係第三丁基二甲基矽烷基且R7係低 碳烧基）與NHRV反應得到式j化合物之反應可在如實例中 .所述之條件下或在熟習此項技術者所熟知之條件下進行。 ❹，該反應可於三甲基紹存在下，在諸如4烧等適宜 溶劑中，在高溫下（例如，在85_95〇Cir)進行’隨後在諸如 四氫咬口南等適宜溶劑中，在室溫下與四_正丁基銳化錢反 應。 〇 由式III化合物形成式][化合物之酶促生物轉化反應可在 如實例中所述之條件下或在熟習此項技術者所熟知之條件 下進行。例如，該反應可於細胞色素p45〇 3 A4及菸醯胺腺 嘌呤二核苷酸磷酸存在下，在適宜緩衝液中，在室溫下進 行。 本發明亦係關於藉由上述方法製備之如上文所定義之式 I化合物。 Q 本發明之式1化合物及其醫藥上可接受之鹽可藉由包含 以下步驟之方法來製備： a)使式1化合物 R1
與鹽酸羥胺在諸如乙醇及水等適宜溶劑中於諸如氫氧化鈉 水溶液等鹼存在下反應，得到式2化合物： 146949.doc -27· 201038566
b) 使式2化合物與諸如N-氣代琥珀醯亞胺等氯化劑在諸如 DMF等適宜溶劑中反應’得到式3化合物： R人3 c) 及隨後使式3化合物與式4化合物：
〇<^OMe 4 於諸如三 於諸如三乙胺等適宜驗存在τ在諸如氣仿等適宜 應，得到式6化合物： 溶劑中反
d)或另一 選擇為使式3化合物與式5化合物： 於諸如三
乙胺等適宜鹼存在下在諸如二 二乙醚等適宜溶劑中 146949.doc -28- 201038566 反應，得到式6化合物； e)及隨後使式6化合物與苯甲搭於諸如乙醇納等驗存在下 在诸如乙醇等適宜溶劑中回流反應，得到式7化合物：
7 Ο f)隨後使式7化合物與諸如氫化絲或氯甲酸乙醋等還原劑 於硼氫化鈉及諸如二乙胺等適宜鹼存在下在諸如THF或水 等適宜溶劑中反應，得到式8化合物：
8 g)隨後使式8化合物與例如9化合物： 〇
CI
CO，Me 9 於諸如氫化鈉等適宜鹼存在下在諸如THF等適宜溶劑中反 應’得到式10化合物：
146949.doc -29- 10 201038566 h)隨後使式10化合物與諸如氧化锇（VIII)及偏過碘酸鈉等 氧化劑於苄基三乙基氣化銨存在下於諸如第三丁醇、二噁 烷及水等適宜溶劑存在下反應，得到式11化合物：
i)隨後使式11化合物與諸如硼氫化鈉等還原劑在諸如曱醇 等適宜溶劑中反應，得到式Π-A化合物： CO^Me
k)隨後使式I1化合物與四乙酸錯在諸如笨等適宜溶劑中反 146949.doc •30- 1 Π-Α j)或者，可使式10化合物與AD Mix_a與甲磺醯胺在諸如第 三丁醇及水等適宜溶劑中反應，得到式12化合物： 201038566 應，且隨後與諸如硼氫化鈉等還原劑在諸如中醇等適宜溶 劑中反應，得到式Π-A化合物。 1)或者，可使式8化合物與式13化合物：
13 ❹ 〇 於諸如氫化鈉等適宜鹼存在下在諸如DMF等適宜溶劑中反 應’得到式14化合物：
14 4化合物與諸如氧化餓（VIII)&偏過碘酸鈉等 氧化劑於苄其= 土二乙基氣化銨存在下於諸如第三丁醇、二噁 烷及水等適官、办 且心劑存在下反應，得到式15化合物：
146949.doc -31- 201038566 η)隨後使式15化合物與諸如硼氫化鈉等還原劑在諸如甲醇 等適宜溶劑中反應，得到式16化合物：
〇)隨後使式16化合物與諸如乙醇鈉等鹼在諸如乙醇等適宜 溶劑中回流反應，得到式ΙΙ_Β化合物：
Η0 ΙΙ-Β ρ)或者，可使式17化合物：
與諸如第三丁基二甲基氯矽烷等適宜保護基團於諸如咪唑 等適宜鹼存在下在諸如DMF等適宜溶劑中反應，得到式1 8 化合物： 146949.doc -32- 201038566
q)隨後使式1 8化合物於諸如硼氫化锂等還原劑存在下在諸 如THF等適宜溶劑中反應，得到式19化合物：
〇 r)隨後使式19化合物與例如9化合物於諸如氫化鈉等適宜鹼 存在下在諸如THF等適宜溶劑中反應，得到式II-C化合 物：
按照反應圖1，可遵循標準方法來製備式I化合物。 146949.doc -33 - 201038566 反應圖1
II-A
Me^Al R2R3NH 二吟炫 85-95 °C Ihr過夜 减 TBD, R^NH 甲苯 r.(. - 50 °C ih-72h
Me^Ai, R^NH 二獄 85-95 °C lh-過夜 隨後 TBAFt TWF, rx, 1 h
C〇2Me
II-C
ΙΙ·Β TBTU. HiMgs 驗 R2R3NH, DMF'rt'lh-過夜 或 CDI, 30 mfn, SO °C R2RSNH 一 DMF\80°C,Ih-過夜Jc EDAC HOBU DIPEA, r.t. R-RSNH 一 DCMlh-過夜
CYP3A4 =細胞色素 P450 3A4 DCM=二氣甲烷 146949.doc 34- 201038566 DMAP=N,N-二甲基胺基-4-吡啶 DIPEA=N，N-二異丙基乙胺（Htinigs鹼） DMF =二甲基甲醯胺 DMSO=二曱亞砜 EDAC = 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽 EtOH=乙醇 HOBt=Nl-羥基苯并三唑 MqAl^二曱基銘 〇 NADP=菸醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 on=過夜 rt=室溫 TBAF =四-正丁基氟化銨 丁6〇=1,5,7-三氮雜二環[4.4.0]癸-5-烯 TBTU=四氟硼酸0-(苯并三唑-1-基）-Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲鑌鹽 TBDMS =第三丁基二曱基矽烷基 Q 與酸形成之對應鹽可藉由熟習此項技術者所習知之標準 方法來獲得，例如，藉由將式I化合物溶解於諸如二噚烷 或THF等適宜溶劑中並添加合適量的對應酸。通常藉由過 ' 濾或層析來分離產物。使用鹼將式I化合物轉化成醫藥上 . 可接受之鹽可藉由用此鹼處理此化合物來實施。一種可形 成此鹽之方法係（例如）藉由將1/n當量之鹼性鹽（例如， Μ(ΟΗ)η，其中M=金屬或銨陽離子且n=氫氧根陰離子之數 目）添加至該化合物存於適宜溶劑（例如，乙醇、乙醇-水混 合物、四氫呋喃-水混合物）中之溶液中並藉由蒸發或凍乾 146949.doc -35- 201038566 來移除溶劑。 式I化合物至醫藥上可接受之酯之轉化可藉由以下來實 施：例如’使用（例如）縮合試劑（例如，六氟磷酸苯并二 唑-1_基氧基叁（二甲基胺基）鎸鹽（B0P)、N，N_二環已基碳 二亞胺（DCC)、N-(3-二甲基胺基丙基）_N，_乙基碳二亞胺鹽 酸鹽（EDCI)或四氟硼酸〇_(1,2_二氫側氧基_丨_吡啶 基）-N，N，N，N-四-曱基脲鑌鹽（TPTU))使用適宜醇處理存在 於該分子中的適宜羧基，或與適宜醇在酸性條件下例如於 諸如鹽酸、硫酸及諸如此類等強礦物酸存在下直接反應。 可藉由類似方法使用適宜酸將具有羥基之化合物轉化 S旨。 儘管式I化合物之製備未闡述於實例中，但式洗合物以 及所有中間體產物皆可按照類似方法或按照上文所陳述之 方^來製備。起始材料可市面購得，已為熟習此項技術者 所習知，或可藉由熟習此項技術者所習知之方法或與其類 似之方法來製備。 /、 應瞭解，本發明中@ + τ i i 1 Μ β T通式1之化合物可在官能基上衍生化 以提供能夠在活體内轉化回母體化合物之衍生物。 錢及2所述，本發明之新穎化合物及其醫藥上可接受之 2二、有頗有價值的藥理學特性，且已發現其為圖 物配體。因此，本發明化合物可單獨或與其他藥 配體；療或預防由含有α5亞單位〜αβα α受體的 神== 該等疾病包括（但不限於）急性及/或慢性 > 、認知障礙、阿兹海默氏症、記憶缺失、精神分 146949-doc • 36 - 201038566 裂症、與精神分裂症有關之正性、負性及/或認知症狀、 ★章礙自閉症、唐氏綜合症、I型神經纖維瘤病、睡 眠障礙、生物週期節律障礙、肌萎縮侧索硬化（als)、由 AIDS引起之癡呆、精神障礙、物質引發之精神障礙、焦 虚、症、廣泛性焦慮症、恐慌症、妄想症、強迫症、急性應 激障礙、藥物成癩、運動障礙、帕金森氏症、不寧腿綜合 症、5忍知缺陷障礙、多發性梗塞性礙呆、情緒障礙、抑營 〇 症、神經精神病狀、精神病、注意力缺陷/多動症、神經 性疼痛、中風、注意力障礙、及需要認知增強之疾病。 “因此，本發明亦係關於包含如上文所定義之化合物及醫 藥上可接党之載劑及/或佐劑的醫藥組合物。 所本毛月同樣/函蓋如上文所述之化合物用作治療活性物 質’尤其用作用於治療或預防與GABA Α α5受體有關之疾 病、更尤其用於治療或預防以下疾病之治療活性物質：急 性及/或慢性神經障礙、認知障礙、阿兹海默氏症、記憶 〇 缺失、精神分裂症、與精神分裂症有關之正性、負性及/ 或認知症狀、雙相障礙、自閉症、唐氏综合症、工型神經 纖維瘤病、睡眠障礙、生物週期節律障礙、肌萎縮側索硬 化（ALS)4AIDS引起之癡呆、精神障礙、物質引發之精 神障礙、焦慮症、廣泛性焦慮症、恐慌症、妄想症、強迫 症、急性應激障礙、藥物成瘾、運動障礙、帕金森氏症、 不寧腿综合症、認知缺陷障礙、多發性梗塞性癌呆、情緒 障礙、抑鬱症、神經精神病狀、精神病、注意力缺陷/多 動症、神經性疼痛、中風及注意力障礙，或用作認知增強 146949.doc -37- 201038566 在另-較佳實施例中’本發明係關於治療或預防與 GABA Α α5受體有關之疾病、尤其治療或預防以下疾病： 急性及/或慢性神經障礙、認知障礙、阿兹海默氏症、纪 憶缺失、精神分裂症、與精神分裂症有關之正性、負性及/ 或認知症狀、雙相障礙、自閉症、唐氏綜合症、！型神經 纖維瘤病、睡眠障礙、生物週期節律障礙、肌萎縮側索硬 化（ALS)、由AIDS引起之癡呆、精神障礙、物質引發之精 神障礙、焦慮症、廣泛性焦慮症、恐慌症、妄想症、強追 症、急性應激障礙、藥物成瘾、運_礙、帕金森氏症、 不寧腿綜合症、認知缺陷障礙、多發性梗塞性癡呆、情緒 障礙、抑鬱症、神經精神病狀、精神病、注意力缺陷/多 動症、神經性㈣、中風及注意力障礙、或增強認知之方 法’該方法包含向人類或動物投予如上文所定義之化合 物。 本4明亦涵蓋如上文所定義之化合物用於治療或預防愈 GABA Α α5受體有關之疾病、尤其用於治療錢防以下疾 病’心性及/或慢性神經障礙、認知障礙、阿茲海默氏 症、記憶缺失、精神分裂症、與精神分裂症有關之正性、 負性及/或認知症狀、雙相障礙、自閉症、唐氏综合症、] 型神經纖維瘤病、睡眠障礙、生物週期節律障礙、肌萎縮 側索硬化(ALS)、由AIDS引起之癡呆、精神障礙、物質引 發之精神障礙、焦慮症、廣泛性焦慮症、恐慌症 症、強迫症、急性應激障礙、藥物成瘾 '運動障礙、帕金 146949.doc »38- 201038566 森氏症、不寧腿綜合症、認知缺陷障礙、多發性梗塞性癌 呆、情绪障礙、抑鬱症、神經精神病狀、精神病、注意力 缺陷/多動症、神經性疼痛、中風及注意力障礙、或用於 增強認知之用途。 本發明亦㈣於如上文所述之化合物用以製備用於治療 或預防與GABA Α α5受體㈣之疾病、尤其用於治療或預 防以下疾病之藥劑：急性及/或慢性神經障礙、認知障 0 礙、阿兹海默氏症、記憶缺失、精神分裂症、與精神分裂 症有關之正性、負性及/或認知症狀、雙相障礙、自閉 症、唐氏綜合症、I型神經纖維瘤病、睡眠障礙、生物週 期節律障礙、肌萎縮側索硬化（ALS)、由AiDs引起之癡 呆、精神障礙、物質引發之精神障礙、焦慮症、廣泛性焦 慮症、恐慌症、妄想症、強迫症、急性應激障礙、藥物成 癌、運動障礙、帕金森氏症、不寧腿綜合症、認知缺陷障 礙、多發性梗塞性癡呆、情緒障礙、抑鬱症、神經精神病 Q 狀、精神病、注意力缺陷/多動症、神經性疼痛、中風及 /主思力障礙、或用於製備認知增強劑之用途。此等藥劑包 含如上文所述之化合物。 較佳係治療或預防認知障礙'阿兹海默氏症、精神分裂 症、與精神分裂症有關之正性、負性及/或認知症狀、唐 氏综合症及I型神經纖維瘤病。 尤佳係治療或預防阿茲海默氏症。 尤佳係治療或預防唐氏综合症。 尤佳係治療或預防][型神經纖維瘤病。 146949.doc 39- 201038566 根據下文給出的測試來研究此等化合物。 膜製備及結合分析 化合物對GABA A受體亞型之親和性係藉由對結合至 HEK293 細胞的[3H]氟馬西尼（flumazen⑴
Roche)之競爭來量測，該等細胞表現具有αΐβ3γ2、’ α2β3γ2、α3β3γ2及α5β3γ2組成之Α鼠（穩定轉染）或人類（暫 時轉染）受體。 將細胞沉澱物懸浮於Krebs-tris緩衝液（4.8 mM KC1、j 2 mM CaCl2、1.2 mM MgCl2、120 mM NaC卜 15 mM Tris ; pH 7.5 ;結合分析緩衝液）中，藉由卩却⑽均質器在冰上 均質化約20秒，並在4t下離心6〇 min(5〇〇〇〇 g; s〇rvaU， 轉子：SM24=20000 rpm)。將細胞沉澱物再次懸浮於 Krebs-tris緩衝液中，並藉由沖卜化⑽均質器在冰上均質化 約I5秒。量測（Bradford方法，Bio-Rad)蛋白質，並製備成 1 mL等分試樣，並儲存於_8〇它下。 在含有100 mL細胞膜、[3H]氟馬西尼（對於α1、α2、α3 亞單位浪度為1 ηΜ，而對於α5亞單位濃度為0 5 ηΜ)及測 試化合物（介於10_10-3χ1〇-6 Μ範圍内）之2〇〇 mL體積（外孔 板）中實施放射性配體結合分析。非特異性結合係藉由1〇-5 Μ二氣呼來界定’且通常代表總結合小於5%。將分析物在 4 C下培育至平衡’維持1小時，並藉由使用packard收穫 器過渡並用冰冷洗滌緩衝液（50 mM Tris ; pH 7.5)洗滌來 收穫至GF/C單過濾器（uni-filter) (Packard)上。乾燥後，藉 由液·體閃爍計數檢測過濾器中滯留物之放射性。使用 146949.doc •40· 201038566
Excel-Fit (Microsoft)計算Ki值’並取兩次測定之平均值。 在上述分析中測試隨附實例之化合物，且發現較佳化合 物具有100 nM或更小之自大鼠GABA A受體之α5亞單位置 換出[3Η]氟馬西尼之&值。最佳係& (ηΜ) < 35之化合物。 在一較佳實施例中’相對於α1、心及α3亞單位，本發明化 合物對α5亞單位具有結合選擇性。 藉由量測對表現人類（h)受體之ΗΕΚ293細胞之結合親和
性的上文所述分析獲得之代表性測試結果顯示於下文表j 中。
實例 hKj GABA Α α5 [ηΜ] 1 2.2 2 1.6 ~ 3 8.6 4 1.1 5 1.3 6 1.7 — 7 1.3 8 1.7 ~ 9 4.1 ~ 10 1.6 —— 11 1.4 ——— 12 10.1 ~ 13 3.4 —— 14 3.5 —— 15 0.6 16 0.9 17 1.8 18 3.5 19 0.4 表1。 實例 hKi GABA Α α5 [ηΜ] 20 1 21 2 22 43.4 23 3.9 24 - 0.7 25 1.7 」6 1.2 27 Ί 0.6 28 1.5 29 2 30 Η 4 31 2.7 」2 1.8 33 3.1 34 ---- 13.6 35 6.8 36 7.7 37 4.4 38 1.3 實例 hKj GABA A α5 [ηΜ] 39 2.1 40 11.8 41 1.1 42 4.5 43 10.8 44 0.7 45 1.8 46 2.5 47 1.1 48 1.7 49 16 50 8.7 51 10.2 52 13.7 53 51.3 54 67.2 55 50.5 56 13.5 146949.doc -41 · 201038566 式1化合物以及其醫藥上可用之鹽可用作藥劑 =醫藥製劑形式。此等醫藥組合物可經口投予，例如，呈 =液：ί旋、糖衣丸、硬及軟明膠膠囊、溶液、乳液或 二二、/式。然而，該投予亦可經直腸（例如呈栓劑形式 實施或以非經腸方式（例如呈注射溶液形式）實施。"工 對於製備錠劑、膜衣錠、糖衣丸及硬明膠 :式1化合物及其醫藥上可用之鹽與醫藥上惰性的：機： :機賦㈣卜起加工。乳糖、玉米殿粉或其衍生物:： 叔硬月曰酸或其鹽等可用作（例如）錠劑、糖 膠憂夕钟求如 微衣丸及硬明膠 物油、赠、\。用於軟明膠膠囊之適宜賦形制係（例如）植 ' 、月曰肪、半固體及液體多元醇等。 /於製備溶液及糖漿之適宜賦形劑係(例如)水、多-醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。 兀 甘溶液之適宜賦形劑係(例如)水、醇、多元醇、 甘油、植物油等。 用於栓劑之適宜賦形劑係（例如）天然或硬化油 肪、半液體或液體多元醇等。 m月曰 而且’此等醫藥製劑可含有防腐劑、 =厂濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、用 透壓之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。 療 上頗具價值之其他物質。 S有…療 本發明化合物之投予劑量可在官 適於各*〜/ 寬觀圍内變化’且當然應 通於各特疋情形之個體需要。 、吊’在經口投+夕，陪.，兄 化合物u宜日劑量應為約^_=!： 146949.doc 42- 201038566 但當需要時亦可超出上述上限。 以下實例闡釋本發明而非對本發明加以限制。所有溫度 皆以攝氏溫度給出。
實例A 以常用方法製備具有以下組成之錠劑： 成份 mg/疑劑 活性物質 5 乳糖 45 玉米澱粉 15 微晶纖維素 34 硬脂酸鎂 1 錠劑重量 100 表2 :可能的錠劑組合物
製備程序 1 ·將第1、2、3及4項混合並用純淨水製粒。 2.在50°C下乾燥顆粒。 3 .使該等顆粒通過適宜的碾磨設備。 4.添加第5項並混合三分鐘；於適宜壓製機上擠壓。
實例B 製備具有以下組成之膠囊： 成份 mg/膠囊 活性物質 10 乳糖 155 玉米澱粉 30 滑石粉 5 膠囊填充重量 200 146949.doc -43- 201038566 表3 :可能的膠囊組合物 製備程序 1_在適宜混合機中將第丨、2及3項混合3〇分鐘。 2.添加第4項並混合3分鐘。 3·填充至適宜膠囊中。 首先在混合機中混合活性物質、乳糖及玉米澱粉，並隨 後在粉碎機中粉碎。使混合物返回混合機中，向其中添加 滑石粉並徹底混合。藉由機器將此混合物填充至硬明膠膠 囊中。
實例C 製備具有以下組成之栓劑： 成份 mg/栓劑 ~〜 活性物質 ' 15 ~~~ 栓劑基質 - ——— 1285 ' 總重量 一 一 表4 :可能的栓劑組合物 -- 製備程序 使栓劑基質在玻璃容器或鋼製容器中溶融，徹底混合並 冷卻至45。(：。此後’向其中添加細粉末狀活性物質，： 拌直至此活性物質完全分散。將此混合物傾倒入適宜大】 之栓劑模中，靜置冷卻，然後自模中取出栓劑並逐個、 於蠟紙或金屬箔中。 ~ 。不應將其視為限制 之代表。 提供以下實例1至53來閣釋本發明 本發明之範圍而是僅將其視為本發明 146949.doc •44· 201038566 實例1 -異丙基•菸醢胺
6-(5-羥基甲基_3_笨基-異哼唑_4_基甲氧基）_N
O a) 5-(第三丁基-二甲基·矽烷氧基甲基）_3_苯基_異噚 唑-4-甲酸乙基酯 Λ 7 按照办价〜…1984，868-870製備。向5_經基甲基3苯 基-異哼唑-4-甲酸乙基酷（10_0 g，4〇 mm〇1)存於(ι二 mL)中之溶液中添加第三丁基二甲基氯矽烷（5 49 g，％ mmol)及咪唑（2.75 g，40 mmol)。將反應混合物攪拌過 夜，隨後蒸發溶劑’並分配殘留物（二乙醚/水）。隨後有機 相經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。層析純化（二氧化矽，庚 〇 烷：乙酸乙酯=100:0至9··1)後，獲得無色油狀標題化合物 (12.2 g，84%)。MS: m/e=362.3 [Μ+Η]+。 b) [5-(第二丁基-二甲基-梦烧氧基甲基）_3_苯基異吟唾_ 4-基]•甲醇 將5-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基甲基）_3-苯基-異呤唑_4_ 甲酸乙基酯（12.2 g，34 mmol)溶解於THF (200 mL)中，添 加硼氫化鋰（1.47 g，67 mmol)，並將反應混合物回流加熱 過夜。冷卻至室溫後，添加飽和酒石酸鉀鈉水溶液，並將 146949.doc •45· 201038566 混合物擾拌1 h。萃取處理（乙酸乙酯/二乙醚）後’有機相 經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。實施層析純化（二氧化矽， 庚院：乙酸乙酯=1〇〇:〇至85:15)，獲得淺黃色油狀標題化合 物（4.4 g ’ 41%)。MS: m/e=320.4 [M+H]+。 0 6-[5-(第三丁基_二甲基_矽烷氧基子基）_3_苯基-異噚 唆-4-基甲氧基】-菸酸甲基酯 將[5-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基甲基）_3_苯基-異噚 唑-4-基]-曱醇（4.09 g，12.8 mmol)存於THF (20 mL)中之溶 液逐滴添加至氫化鈉懸浮液（〇·73 g存於礦物油中之55。/〇分 散物’ 16.7 mmol)中。在室溫下攪拌3〇 min後，將混合物 在冰浴中冷卻’並逐滴添加6_氯菸酸曱酯（2 2〇 g，12 8 mmol)存於THF (20 mL)中之溶液。移除冰浴，並使反應混 合物達到室溫’並攪拌2 h。用水驟冷並萃取處理（乙酸乙 酯/水）後，有機相經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。實施層析 純化（二氧化矽，庚烷：乙酸乙酯=1〇〇:〇至8:2)，獲得無色油 狀標題化合物（2.76 g ’ 47%)。MS: m/e=455.4 [M+H]+。 d) 6-(5-羥基曱基-3-苯基-異噚唑_4_基甲氧基）_N異丙基_ 菸醢胺 將三甲基鋁（4.4 mL，存於己烷中之2M溶液，8 8 mm〇1) 緩慢添加至異丙基胺（0.76 mL，8·9 mmol)存於二呤烷（75 mL)中之溶液中，並在室溫下攪拌丨h。隨後逐滴添加6_[5_ (第二丁基-一曱基-矽烷氧基曱基）_3”苯基_異p号唑_心基甲 氧基]-菸酸甲基酯（1.0 g，2.2 mmol)存於二σ号烷（7.5 mL)中 之溶液。將混合物在90t下攪拌2 h。冷卻至室溫並萃取 146949.doc -46- 201038566 處理（乙酸乙酯/飽和酒石酸斜納水溶液）後，乾燥有機相 (NajO4)並經一氧化石夕墊過渡。蒸發溶劑以提供中間體， 將中間體溶解於四丁基氟化銨溶液（2 mL存於THF中之1M 溶液）中。1 h後，對反應混合物實施萃取處理（乙酸乙酯/ 飽和檸檬酸水溶液）。有機相經硫酸鈉乾燥，過遽並濃 縮’並隨後藉由HPLC(Chiralpak AD，庚烷/乙醇）進行純 化’獲付無色油狀標題化合物（〇,15 g，18%)。MS: m/e=368.3 [M+H]+。 Ο 實例2 Ν-(2-羥基-乙基）-6-(5-羥基甲基-3-苯基-異”号唑·4_基甲氧基）_ 菸醢胺
a) 3-苯基-5-((Ε)-苯乙稀基）_異唾_4_甲酸 向5-曱基-3-苯基-異崎。坐_4_曱酸乙基醋（2.28 g，1〇 mmol)及本曱酸（l.oi mL，1〇 mm〇i)存於乙醇（15 mL)中之 溶液中添加乙醇鈉（0.74 g，11 mmol)，並將反應混合物回 流加熱10 min。隨後添加鹽酸水溶液（1 μ，12 mL)，並在 攪拌1 5 min後過濾出沉澱並乾燥，獲得淺褐色固體狀標題 化合物（2.0 g，71%)。MS: m/e=292.1 [M+H]+。 146949.doc • 47· 201038566 b) [3-苯基-5-((E)-苯乙烯基）_異噚唑_4-基卜甲醇 向3-苯基-5-((E)-苯乙烯基）_異噚唑_4-甲酸（2.0 g，6 9 mmol)存於THF (50 mL)中之經攪拌溶液中添加三乙胺 (0.95 mL，6.9 mmol)。隨後在室溫下逐滴添加氯甲酸乙酯 (0.65 mL，6.9 mmol)。30 min後，過濾出沉澱的鹽並用少 量THF洗滌。在5°C下’將濾液添加至硼氫化鈉（〇 65 g， 17.1 mmol)存於水（20 mL)中之溶液中。在5t下攪拌！ h 後’添加SL乳化納水溶液（2 Μ，40 mL)。用乙酸乙gt萃 取，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，獲得白色固體狀標題化 合物（1.89 g ’ 99%)。MS: m/e=278_l [M+H]+。 c) 6-[3-苯基-5-((E)-苯乙烯基）-異哼唑_4_基甲氧基卜於酸 甲基酯 在冰浴中冷卻[3-苯基-5-((E)-苯乙烯基）-異噚唑_4_基]_甲 醇（1.50 g，5.4 mmol)存於THF (50 mL)中之經擾拌溶液。 添加氫化鈉（0.28 g存於礦物油中之55%分散物，6 4 mmol)，並將混合物授拌30 min，同時升溫至室溫。向所 得懸浮液中添加6-氯吡啶-3-甲酸甲酯（0.93 g，5 4 mmol)。攪拌2 h後，用飽和碳酸氫鈉水溶液（2〇 mI^驟冷 反應混合物。蒸發有機溶劑，隨後用乙酸乙酯萃取。有機 相經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，並藉由層析（二氧化石夕， 庚烧：乙酸乙酯=90:10至60:40)進行純化，獲得米色固體狀 標題化合物（0_78 g，35%)。MS: m/e=413.5 [M+H]+。 d) 6-(5-甲酿基-3-苯基-異吟吐-4-基甲氧基）_於酸甲基醋 將6-[3-苯基-5-((E)-苯乙烯基）-異呤唑_4_基甲氧基]_於酸 146949.doc • 48 - 201038566 曱基酯（0.62 g，1.5 mmol)、氧化锇（VIII)溶液（〇·38 mL^ 於第三丁醇中之2.5%溶液，0.037 mmol)、偏過埃酸納 (1.29 g，6 mmol)、苄基三乙基氣化銨（0.14 g，〇.6 mm〇i) 存於二号貌（13 mL)及水（4.5 mL)中之混合物在120 °C下於 微波中輻照10 min。萃取處理（乙酸乙酯/水），隨後有機相 經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由層析（二氧化矽，庚烷： 乙酸乙酯=100:0至6〇:4〇)實施純化，獲得淺黃色固體狀標 題化合物（0.26 g，51%)。MS: m/e=339.3 [M+H]+。 e) 6-(5-羥基甲基_3_苯基-異噚唑_4_基甲氧基）-菸酸甲基醋 在室溫下，將6-(5_曱醯基_3_苯基-異#。坐-4-基甲氧基）_ 於酸甲基酯（0.25 g，0.74 mmol)存於曱醇（10 mL)中之溶液 用硼氫化鈉（0.03 g，0.74 mmol)進行處理，並授拌1 h。用 檸檬酸水溶液（5 mL 1 0%溶液）驟冷並用乙酸乙酯萃取後， 將有機相乾燥（NajCU)，過濾並濃縮。藉由層析（二氧化 矽，庚烷：乙酸乙酯=90:10至40:60)實施純化，獲得白色固 體狀標題化合物（0.22 g，89%)。MS: m/e=341.1 [M+H]+。 f) N-(2-羥基-乙基）_6_(5_羥基甲基_3_苯基-異噚唑_4基 甲氧基）-於酿胺 向6-(5-羥基甲基_3_苯基-異哼唑_4_基甲氧基）_菸酸曱基 酯（0.11 g’ 0.32 mmol)存於甲苯（0.5 mL)中之經攪拌溶液 中添加乙醇胺（〇.03 g，0.39 mm〇i)及ι，5,7-三氮雜二環 [4.4.0]癸-5-烯（〇.〇3 g ’ 〇_i7 mmol)。將反應混合物攪拌68 h，吸附於二氧化矽凝膠上，並藉由層析（二氧化矽，二氯 甲烧：甲醇=1〇〇:〇至9〇: 1〇)進行純化，獲得白色固體狀標題 146949.doc -49- 201038566 化合物（0.10 g，85%)。MS: m/e=370.1 [M+H]+。 實例3
(1，1-二側氧基-1，6-硫嗎琳-4-基）-{6-[3-(4-氟-苯基）_5-經基甲 基-異气唾-4 -基甲氧基】-咬-3 -基}-甲網 F
a) 3-(4-氟-苯基）-5-((E)-苯乙烯基）-異嘮唑-4_甲酸 向3-(4-氟-苯基）-5-甲基-異崎唑-4-甲酸乙基酯（2〇 〇 g， 80.2 mmol)及苯甲醛（8.19 mL，80.2 mmol)存於乙醇（11 3 mL)中之溶液中添加乙醇鈉（2.71 Μ，32.5 mL，88.3 mmol)，並將反應混合物回流加熱丨h。添加鹽酸（1 N， 96.3 mL) ’並用曱苯萃取所得混合物。隨後蒸餾出溶劑， 獲得淺黃色固體狀標題化合物（19.1 g，77%>。MS: m/e=308.0 [M-Η]·。 b) 【3-(4-氟-苯基）-5-((E)-苯乙烯基）-異噚唑_4_基】_甲醇 在室溫下’向3-(4-氟-苯基）-5-((E)-苯乙烯基）_異吟唾_4_ 甲酸（19.0 g，61.4 mmol j及三乙胺（8.6 mL，01.4 mmol)存 於THF (475 mL)中之溶液中添加氣曱酸乙酯（5 97 mL， 61.4 mmol)存於THF (55 mL)中之溶液。1 h後，過濾出三 乙胺鹽酸鹽並用少量THF洗滌。將混合物添加至硼氫化鈉 146949.doc •50- 201038566 (6·05 g，154 mmol)與水（55 mL·)之溶液中。在室溫下槐拌 過夜後’添加氫氧化鈉水溶液（1 N，180 mL)。用第三丁 基曱基醚萃取，藉由蒸餾移除溶劑，並實施層析（二氧化 石夕’二氯甲烷：曱醇=1:0至95:5)，獲得淺黃色固體狀標題 化合物（11.4 g，63%)。MS: m/e=296.2 [M+H]+。 c) 6-[3-(4-氟-苯基）-5-((E)-苯乙烯基）-異噚唑-4-基甲氧 基】-菸酸甲基酯 向氫化納（8 13 mg，1 8.6 mmol)存於28 mL THF中之懸浮 液中添加[3-(4-氟-苯基）-5-((E)-苯乙烯基）-異崎唑-4-基]-甲 醇（5_00 g，16.9 mmol)存於THF (52 mL)中之溶液，並在室 溫下持續攪拌1 h。添加6-氯菸酸甲酯（3.26 g，18.6 mmol) 存於THF (52 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌3 h。 隨後小心地添加水（50 mL)及隨後飽和氯化銨溶液（150 mL) 及水（100 mL)。用乙酸乙酯萃取並實施層析（二氧化矽，乙 酸乙酯：庚烷=1:4至1:1)，獲得白色固體狀標題化合物 (3.88 g，94%)。MS: m/e=431.3 [M+H]+。 d) 6-[3-(4-氟-苯基）-5-甲醯基-異噚唑-4-基甲氧基】-菸酸 甲基酯 將6-[3-(4-乱-本基）-5-((E)-苯乙稀基）-異p号嗤-4-基曱氧 基]-终酸曱基酯（3.88 g，9.01 mmol)、氧化餓（VIII) (57.3 mg，0.23 mmol)、偏過碘酸鈉（7.71 g , 36.1 mmol)、苄基 三乙基氯化錄（838 mg，3.61 mmol)存於二号烧（60 mL)及 水（20 mL)中之混合物在120°C下於微波中加熱15 min。隨 後向反應混合物中添加水’並用乙酸乙酯萃取所得混合 146949.doc -51 - 201038566 物。隨後蒸發有機萃取物，並藉由層析（二氧化矽，乙酸 乙酯：庚烷= 1:4至2:3)純化殘留物，獲得米色油狀標題化 合物（2.51 g，78%)。MS: m/e = 357.2 [M+H]+。 e) 6-【3-(4-氟-苯基）_5_羥基甲基_異噚唑_4_基甲氧基】_菸 酸甲基酯 將存於甲醇（125 mL)中之6-[3-(4-氟-苯基）-5-甲醯基-異 号。坐_4-基甲氧基]-於酸曱基酯（2.50 g，7.02 mmol)及棚氫 化鈉（553 mg，14·0 mmol)在室溫下攪拌2 h。添加1〇%檸檬 酸水溶液（200 mL)並用乙酸乙酯萃取，獲得白色固體狀6_ [3-(4-氟-苯基）-5-羥基曱基-異呤唑-4-基曱氧基]-終酸甲基 醋（2.60 g，定量）。MS: m/e=359.2 [M+H]+。 f) 6-[3-(4-氟-苯基）-5-羥基甲基-異吟唑-4-基甲氧基]_终酸 向存於 THF (6.25 mL)、甲醇（1.75 mL)及水（6.25 mL)中 之6-[3-(4-氟-苯基）-5-經基甲基-異ρ号嗤-4-基曱氧基]-於酸 曱基酯（1.00 g，2.79 mmol)中添加氫氧化鐘（136 mg，5.58 mmol)。將反應混合物在室溫下授拌過夜。添加鹽酸水溶 液（1 N，100 mL)並用乙酸乙酯萃取，獲得白色固體狀標 題化合物（1.00 g，100%)。MS: m/e=345.2 [M+H]+。 g) (1，1-二側氧基-1，6-硫嗎啉-4-基）-{6-[3-(4-氟-苯基）_5_ 羥基甲基-異崎唑-4-基甲氧基】-吼啶-3-基}-甲酮 向6-[3-(4-氟-笨基）-5-經基甲基-異σ号嗤-4-基甲氧基]_終 酸（250 mg，0.73 mmol)存於THF (6.6 mL)中之溶液中添加 1 -羥基苯并三°坐水合物（113 mg，0.73 mmol)、N-乙基二異 丙基胺（317 μΐ，1.82 mmol)、N-(3-二甲基胺基丙基）七，_乙 146949.doc -52- 201038566 基碳二亞胺鹽酸鹽（142 mg，0_73 mmol)及硫嗎啉ι，ι_二氧 化物（98.1 mg，0.73 mmol)。將反應混合物在室溫下授掉 過夜。蒸發混合物，隨後實施層析（二氧化石夕，二氣曱燒: 甲醇=1:0至9:1)，獲得白色固體狀標題化合物（0.27 g， 80%)。MS: m/e=462.3 [M+H]+。 實例4 6-[3-(4-氟-苯基）-5·羥基甲基·異哼唑-4-基甲氧基]異丙基_
菸醢胺 F
Ν ， Ο 將三甲基銘溶液（2 Μ，存於甲苯中，418叫，〇.84 〇 mmol)添加至異丙基胺（49.6 mg , 0.84 mmol)存於二呤烷 (3·75 mL)中之溶液中。i “麦，在5〇〇c下添加存於二呤烷 (3.75 mL)中之6-[3-(4-氟-苯基）_5_羥基甲基_異嘮唑_4_基曱 •氧基]-於酸甲基酿（75.〇 mg，〇 21 mm〇1)。將反應混合物在 85°C下㈣過夜。再次添加存於曱苯中之三曱基铭溶液（2 Μ，418 #，〇·84 _〇1)及異丙基胺（49 6 ，〇 料 mm〇1)，並在85t下持續擾拌3 h。藉由蒸德移除溶劑。藉 由層析（―氧化石夕，乙酸乙醋：庚院=1:1至^3)對殘留物實 施純化，獲得白色固體狀標題化合物（32 mg，39%pMs: 146949.doc 53- 201038566 m/e=386.2 [M+H]+。 實例5 6-[3-(4-氟-苯基）-5-羥基甲基-異嘮唑-4-基甲氧基]-N-(四氣 β比喃-4-基）-菸醢胺
將三曱基鋁溶液（2 Μ，存於甲笨中，418 ，〇 84 mmol)添加至4-胺基四氫吡喃（87.2 mg，0.84 mmol)存於二 噚烷（3.75 mL)中之溶液中。1 h後，在5〇°C下添加存於二 w号烷（3.75 mL)中之6-[3-(4-氟-苯基）·5-羥基曱基-異咩唑_4_ 基甲氧基]-於酸甲基酯（7 5.0 mg，0.21 mmol)。將反應混合 物在85°C下攪拌過夜。再次添加存於曱苯中之三甲基鋁溶 液（2 Μ ’存於甲苯中’ 418 kL，0_ 84 mmol)及4-胺基四氫 吡喃（87.2 mg，0.84 mmol)，並在85°C下持續攪拌3 h。藉 由蒸館移除溶劑。藉由層析（Isolute® SPE急驟NH2管柱， 乙酸乙酯：庚烷=1:1至9:1)對殘留物實施純化，獲得白色 固體狀標題化合物（24 mg，27%)。MS: m/e=428.2
146949.doc -54- 201038566
氧基]•菸醢胺 F
將三甲基鋁溶液（2M，存於甲苯中，418从，〇84 mmol)添加至胺基甲基環丙烷（61 3 mg, 〇84 mm〇i)存於二 号烧（3·75 mL)中之溶液中。1 h後，在5(TC下添加存於二 5烧（3.75 mL)中之6_[3·(4备苯基）_5_經基甲基_異十坐_4_ 基曱氧基]-於酸甲基醋（75.Gmg，G21 mmQl)。將反應混合 物在85C下攪拌過夜。再次添加存於甲苯中之三甲基鋁溶 液（2 M’存於甲苯中，418叫，〇84咖叫，並在85。〇下 持續搜拌3 h。藉由蒸館移除溶劑。藉由層析（二氧化石夕， 乙酸乙酯：庚烷=4:6至8:2)對殘留物實施純化，獲得淺黃 色固體狀標題化合物（3〇 ，36%)。MS: m/e=398.2 [M+H]+。 實例7 6·[3_(4-氟-苯基羥基曱基_異噚唑_4_基甲氧基】_n (2,2,2_ 二氟-乙基）-於酸胺
F
0 麵9d〇C -55- 201038566 存於甲苯中，418 ，〇 84 將三甲基鋁溶液（2 Μ 咖〇1)添加至2,2,2,三敦乙胺（84 5 mg，G84麵叫存於二 崎烧（3.75 mL)中之溶液中。）峨，在抓下添加存於二 噚烧（3.75 mL)中之6_[3_(4_氟·苯基）_5_經基甲基-異十坐_4_ 基甲氧基]-於酸甲基酿（75 mg，G.21 _〇1)。將反應混合 物在85°C下騎過夜。再次添加三曱基銘溶液（2 μ，存於 曱本中，418 μί，0.84 _〇1)，並在85t：下持續授摔3卜 藉由蒸餾移除溶劑。藉由層析（二氧化矽，乙酸乙酯：庚 烷=4:6至6:4 ;及二氧化矽，二氯曱烷甲醇98:2至95:5)對 殘留物實施純化，獲得白色固體狀標題化合物（7〇 mg， 78%)。MS: m/e=426.2 [M+H]+。 實例8 N-環丙基-6-[3-(4-氟-苯基）-5_羥基甲基_異呤唑_4·基甲氧基】_ 菸醢胺
έ 中。 Ο 將三甲基鋁溶液（2Μ，存於曱苯中，0.51 mL，n.00 mmo1)添加至環丙基胺（71.9 μί，1.00 mmol)存於二σ号炫（4.0 mL)中之溶液中。在5〇〇c下攪拌45爪比後，添加6_[3_(4_氟_ 146949.doc -56- 201038566
苯基）-5-羥基甲基-異呤唑-4-基甲氧基]-菸酸甲基酯（90 mg，0.25 mmol)存於二呤烷（4.0 mL)中之溶液，並在85°C 下持續攪拌過夜。藉由蒸餾移除二噚烷。藉由層析（二氧 化矽，乙酸乙酯）對剩餘物質實施純化，獲得淺褐色固體 狀標題化合物（40 mg，42%)。MS: m/e=382.1 [M-Η]·。 實例9 6-[3-(4-氟-苯基）-5-羥基甲基-異吟也_4_基甲氧基]_心(2_甲氧 基-乙基）-菸醢胺
將三甲基紹溶液（2 Μ，存於甲苯中，〇.5丨mL，ιοο mm〇1)添加至2_甲氧基乙基胺（88.0 pL，1_00 mm〇l)存於二 呤烷（4 mL)中之溶液中。在5〇β(：下攪拌45 min後，添加 6-[3-(4-氟-苯基）_5·羥基曱基_異噚唑_4_基曱氧基]-菸酸甲 基醋（90.0 mg，〇·25 mm〇1)存於二噚烷（4 mL)中之溶液， 並在85 C下持續攪拌過夜。藉由蒸館移除二抑。藉由層 析（二氧化矽，乙酸乙酯）對剩餘物質實施純化，獲得白色 固體狀^題化合物（16」mg，16%)。ms:油=柳〇 [M-H]、 146949.doc 57- 201038566 實例ίο 6-[3-(4-氟-苯基）_5_羥基甲基_異噚唑_4基甲氧基】_n_ ((lR,2R)-2-經基-環戊基）_於醢胺或6丨3_(4氟苯基）_5經基 甲基-異号唾-4-基甲氧基]_N_((1S，2S)_2_經基環戊基）於醯胺
F
將N-乙基二異丙基胺（177 gL，丨〇2 mm〇1)添加至6_[3_(4_ 氟-笨基）-5-羥基曱基-異噚唑_4_基曱氧基卜菸酸（l〇〇 mg， 0.29 mmol)、反式_2-胺基環戊醇Ηα (41丨叫，〇 29 mmol)、羥基苯并三唑水合物（45 3 mg，〇29 mm〇i)及 N-(3-二甲基胺基丙基）_N'_乙基碳二亞胺鹽酸鹽（56 7 mg， 29 mmol)存於THF (3 mL)中之溶液中。將反應混合物在 室溫下攪拌過夜。藉由蒸餾移除溶劑。藉由層析（二氧化 矽，乙酸乙酯：曱醇=1〇〇:〇至95:5)對剩餘物質實施純化， 獲得白色固體狀標題化合物（74 mg，60%)。MS: m/e = 426_1 [M-Η]·。 實例11 6-[3-(4-氟-苯基）-5-經基甲基-異崎唑_4_基甲氧基】_N_(2,2 2_ 二氣-1-甲基-己基）_终離胺 146949.doc -58 - 201038566
F
Ο
將三甲基㈣液（2 Μ，存於甲苯中，Q.5 mm〇1)添加至u小三 I>12 Ο 於-❼/ ^°29 mg 5 mm〇l)# 讀（5mL)申之溶液中。在抓下髮㈣，向反庫 ，合物中添加6例4|苯基）_5_歸甲基奶^基 氧基]終酸甲基g曰（100 mg，〇 28 _〇1)存於二4烧（5叫 中之溶液’並在85°CT持續攪拌過夜。藉由蒸德移除二g 烷。藉由層析（二氧化矽，乙酸乙酯··庚烷=2:3至3:2)對剩 餘物質實施純化，獲得白色固體狀標題化合物（8〇 mg， 65。/〇)。MS: m/e=438.1 [M-Η]-。 實例12 6-【3-(4-氟-苯基）-5_羥基甲基_異哼唑_4_基甲氧基卜N (2_羥 基11 甲基·"己基於酸胺 N I Ο
〇
0 146949.doc 59- 201038566 向6-[3-(4-氟-笨基）_5_羥基曱基-異噚唑-4-基甲氧基]-菸 酸（200 mg ’ 0.5 8 mmol)存於THF (6 mL)中之溶液中添加^ 羥基苯并三唑水合物（90.8 mg，0.58 mmol)、N-乙基二異 丙基胺（254 μί，1.45 mmol)、Ν-(3·-二曱基胺基丙基）-N，-乙 基碳二亞胺鹽酸鹽（114 mg，0_58 mmol)及2-胺基-2-甲基_ 1-丙醇（53.4 mg ’ 0.5 8 mmol)。將反應混合物在室溫下授 拌過夜。實施層析（二氧化矽，二氯甲烷：曱醇=〇:1〇〇至 95:5) ’獲得無色油狀標題化合物（160 mg，66%)。MS: m/e=416.2 [M+H]+。 實例13 6-[3-(4-氟-苯基）-5-羥基甲基-異噚唑-4-基甲氧基】-N-(2,2,3,3,3-五氣-丙基）-於酸胺
將二甲基銘溶液（2 Μ’存於曱苯中，0.84 mL，1,67 mmol)添加至2,2,3,3,3-五氟丙基胺（121叫，1.12 mmol)存 於二号院（4 mL)中之溶液中。在50°c下攪拌45 min後，添 加6-[3-(4-氟-苯基）-5-羥基甲基-異呤唑_4·基甲氧基]_菸酸 甲基酯（100 mg，0.28 mmol)存於二呤烷（4 mL)中之溶液’ 146949.doc •60· 201038566 並在饥下持續㈣過夜。藉由蒸㈣除二城。藉由層 析氣化石夕，乙酸乙醋：錢1:1)對剩餘物質實施純化， 獲仔白色固體狀；化合物〇 〇3叫，77%)。Ms m/e=474.2 [M-Η]·。 實例14 6-【3-(4-敗-苯基）_5_幾基甲基十号唾_4•基甲氧基]_Ν·小 幾基甲基-丙基）-終酿胺
在〇C下’將1-經基苯并三唾水合物（45 3 mg，0.29 mmol)、N-乙基 _ 異丙基胺（253 μΙ>，1·45 mmol)及 N-(3-二 曱基胺基丙基）-N、乙基碳二亞胺鹽酸鹽（56.7 mg，0.29 mmol)添加至6-[3-(4-氟-苯基）-5-羥基甲基-異噚唑_4_基甲 氧基]-菸酸（100 mg，0.29 mmol)及（R)-(-)-2-胺基-1-丁醇 (34·0 pL，0.35 mmol)存於THF (8 mL)中之溶液中。將反應 混合物在室溫下攪拌過夜。用1 N鹽酸水溶液/乙酸乙酯萃 取並實施層析（二氧化矽，乙酸乙酯：庚烷= 1:1至100:0)， 獲得白色固體狀標題化合物（60 mg，50%)。MS: m/e=414.2 [M-Η]-。 146949.doc -61 - 201038566 實例15 6-[3-(4-氟-苯基）-S-羥基甲基-異，号唑-4-基甲氧基卜N-((S)-1- 羥基甲基-丙基）-菸醯胺
在〇C下，將1-經基苯并三β坐水合物（45.3 mg，0.29 mmol)、N-乙基二異丙基胺（253 pL，1.45 mmol)及 N-(3-二 曱基胺基丙基）-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（56.7 mg，0.29 mmol)添加至6-[3-(4-氟-苯基）-5-羥基曱基-異噚唑-4-基曱 氧基]-終酸（100 mg，0.29 mmol)及（S)-(+)-2-胺基-1-丁醇 (34.0 μ、0.35 mmol)存於THF (8 mL)中之溶液中。將反應 混合物在室溫下攪拌過夜。用1 N鹽酸水溶液/乙酸乙酯萃 取並實施層析（二氧化矽，乙酸乙酯：庚烷=〇:1〇〇至 100:0) ’獲得白色固體狀標題化合物（75 mg，62%)。MS: m/e=414.2 。 實例16 6-[3-(4-氟-苯基）-5-幾基甲基-異唾-4-基甲氧基]-N-(l -甲 146949.doc -62- 201038566
ΝΙΝ 向6-[3-(4-氟-苯基）-5-羥基甲基-異啐唑-4-基曱氧基]_於 酸（100 mg，0.29 mmol)存於THF (3 mL)中之溶液中添加卜 〇 經基苯并三°坐水合物（45.3 mg，0_29 mmol)、N-乙基二異 丙基胺（127 μ、0.73 mmol)、N-(3-二甲基胺基丙基）乙 基碳二亞胺鹽酸鹽（56_7 mg，0.29 mmol)及1-甲基_出-。比 唑-4-基胺（28.2 mg，0.29 mmol)。將反應混合物在室溫下 攪拌過夜。實施層析（二氧化矽，乙酸乙酯：庚烷=2:1至 9:1)，獲得白色固體狀標題化合物（7〇 mg，5 7%)。MS: m/e=424.2 [M+H]+。 實例17 〇 6_[3·(4-氟-苯基）-5-經基曱基-異4嗤-4-基甲氧基】-N-(3-甲
基-氧雜環丁 ·3-基）_菸醯胺 F
向6-[3-(4-氟-苯基）-5-羥基甲基-異喝唑_4-基甲氧基]-菸 146949.doc •63· 201038566 酸（100 mg ’ 0.29 mmol)存於dmf (3.3 mL)中之溶液中添加 1，1’-無基-二咪峻（58.2 mg，0.35 mmol)。將反應混合物在 60°C下攪拌1 h。隨後在室溫下添加3_曱基_3_氧雜環丁胺 (27.8 mg，0.32 mmol)，並將混合物擾拌過夜。用水/乙酸 乙醋萃取並實施層析（二氧化矽，乙酸乙酯：庚烷=丨：4至 1:1) ’獲得白色固體狀標題化合物（1() mg，8%)。MS: m/e=414.2 [M+H]+。 實例18 {6-丨3-(4-氣-苯基）-5-羥基甲基-異噚唑_4_基甲氧基卜哎啶_3_ 基}-(1，1-二側氧基_1_硫嗎啉_4_基）_甲酮
將{6-[3-(4-氯-苯基）-5-曱基-異·»号嗤_4_基甲氧基]_吼 咬-3-基}-(1，1-二側氧基-1-硫嗎琳_4_基）_甲_ (44.5 mg， 0.096 mmol)存於DMSO (2 mL)中之溶液添加至CYP3A4 (800 nmol)及NADP存於1〇〇〇 mL總體積之反應緩衝液（823 mL 0·1Μ K+磷酸鹽緩衝液pH 7.4、50 mL 1 Μ檸檬酸三 鈉、10 mL 1Μ氣化鎂、2.5 mL 20 mM NADP)中之懸浮液 中。將混合物在2 L帶阻板埃倫邁爾燒瓶（baffled
Erlenmeyer flask)中於220 rpm下在27°C下振盪4 h，此時受 146949.doc -64- 201038566 質：產物之比（3 h時12:8，且4 h時11:9)幾乎保持恆定（反應 監測：將0.2 mL懸浮液用0.2 mL乙腈進行處理，在13 2〇〇 rpm下離心2 min，並藉由HPLC分析上清液）。用2 L乙酸乙 酯萃取懸浮液（1000 mL) ^蒸餾出溶劑，並將殘留物溶解 於100 mL水中。將此施加至1 〇 g反相c丨8管柱中，使用存 於水中之乙腈的分級梯度（15 mL分液）溶析。將含有在35〇/〇 MeCN時溶析出之溶析份的代謝物視需要集中在一起，並 在藉由旋轉蒸發移除有機溶劑後實施冰凍乾燥，獲得白色 固體狀標題化合物（8.4 mg，18%)。MS: m/e=536.1 [M+CH3COO]-。 實例19 6-[3-(4-氣-苯基）-5-羥基甲基-異嘮唑_4_基曱氧基】_N異丙基_ 於酿胺
如實例18中所述，藉由CYp 3A4對6-[3-(4-氣-苯基）-5-甲 基-異哼唑-4-基甲氧基]異丙基_菸醯胺（47 mg，〇12 mmol)實施生物轉化。藉由層析（二氧化矽，二氯曱烷）對 殘留物實施純化’獲得白色固體狀標題化合物（8.5 mg， 146949.doc -65 - 201038566 49%)。MS: m/e=402.2 [M+H]+。 實例20 6-[3·(4-氣-苯基）-5-羥基甲基-異噚唑_4_基甲氧基】_N環丙 基-菸醯胺
a) 3-(4-氣-苯基）-5-([E]-苯乙稀基）-異号唾曱酸 向3-(4-氣-苯基）-5 -曱基-異崎唑-4-甲酸乙基酯（9 6 g， 36.1 mm〇l)及苯曱醛（3.69 mL，36.1 mmol)存於乙醇（54 mL)中之經攪拌溶液中添加乙醇鈉（2.71 μ，14.6 m]L，39 7 mmol)，並將反應物回流力σ熱1 〇 min。添加鹽酸（丄N, 43 4 mL) ’並隨後用二氯甲烷研磨所得混合物，並過渡，獲得 淺黃色固體狀標題化合物（6.21 g，53%)。MS: m/e=324.1 [M-Η]·。 b) [3-(4-氣-苯基）-5-( [E】-苯乙稀基）-異ι»号唾基】-甲醇 在室溫下，向3-(4-氯-苯基）-5-([E]-苯乙烯基）-異噚唑-4-甲酸（6.0 g ’ 18.4 mmol)及三乙胺（2.58 mL，18.4 mmol)存 於THF (150 mL)中之溶液中添加氯曱酸乙酯（is mL，18.4 mmol)存於THF (17.4 mL)中之溶液。1 h後，過濾出三乙胺 鹽酸鹽，並用少量THF洗滌。隨後將溶液添加至硼氫化鈉 146949.doc -66· 201038566 (1·82 g，46.1 mm〇1)存於水（18 mL)中之溶液中。在室溫下 攪拌過夜後添加氫氧化鈉溶液（1 N)。用第三丁基甲基醚萃 取並藉由層析（二氧化矽，二氯曱烷）實施純化，獲得白色 固體狀標題化合物（4 52 g，79%)。MS: m/e = 369 9 [M+OAc]· 〇 (〇6-[3-(4-氣-本基）_5_([£]_苯乙稀基）_異吟咕_4_基甲氧 基】-菸酸甲基酯 在 〇 C 下’向氫化鈉（2.64 g，60.5 mmol)存於 THF (1〇〇 mL)中之懸浮液中添加[3_(4_氣_苯基）_5_([則_苯乙烯基）異 崎唑-4-基]-曱醇（17.2 g，55.0 mmol)存於 THF (185 mL)中 之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌6〇 min。在下添 加 6-氯於酸甲酯（10.6 g，60.5 mmol)存於 THF (185 mL)中 之溶液。將混合物在室溫下攪拌2 h，並用乙酸乙酯/氯化 銨水溶液及乙酸乙酯/鹽水萃取產物。實施層析（二氧化 矽，乙酸乙酯：庚烷2:8至7··3)，獲得白色固體狀標題化合 物（15.6 g，64%)。MS: m/e (%)=446 (0.7，Μ+)，309 (47), 294 (28)，240 (26)，131 (100), 1〇3 (51)。 d) 6-【3-(4-氣-苯基）-5-甲酿基-異号唾_4_基甲氧基卜於酸 甲基酯 將6-[3-(4-氯-苯基）-5-( [E]-苯乙稀基）-異α号唾_4_基甲氧 基]-终酸曱基酯（6.35 g，14.2 mmol)用存於二4烧（14〇 mL)及水（47 mL)中之氧化餓（VIII) (90.3 mg，355 μιηοΐ)、 偏過峨酸鈉（12.2 g’ 56.8 mmol)及苄基三乙基氯化銨（1.32 mg，5.68 mmol)進行處理。將混合物在12〇。(：下於微波中 146949.doc -67- 201038566 加熱35 min。用乙酸乙酯/水萃取並實施層析（二氧化矽， 乙酸乙酯：庚烷1:9至1:1)，獲得白色固體狀標題化合物 (3.43 g ’ 650/〇) 〇 MS: m/e=373.1 [M+H]+。 e) 6-【3-(4-氣-苯基）-5-羥基甲基-異咩唑-4-基甲氧基卜菸 酸甲基酯 將硼氫化鈉（719 mg，18.2 mmol)逐份添加至存於甲醇 (1 70 mL)中之6-[3-(4-氯-苯基）-5 -甲醯基-異π号峻-4-基甲氧 基]-於酸曱基酯（3.4 g，9· 12 mmol)中。在室溫下搜拌1 h 後’添加檸檬酸溶液（1 0%，存於水中）。用乙酸乙酿萃取 並實施層析（二氧化矽，乙酸乙酯：庚烷=1:9至1:1)，獲得 白色固體狀標題化合物（3.11 g，91%)。MS: m/e=；375」 [M+H]+。 f) 6-丨3-(4-氣-苯基）_5_羥基甲基-異”号唑_4_基甲氧基】於酸 將存於THF (20 mL)、甲醇（5.2 mL)及水（19 mL)中之 6-[3-(4 -氣-笨基）-5-羥基甲基-異σ号唾_4_基甲氧基]-於酸曱 基酯（3.0 g，8.0 mmol)在室溫下用氫氧化鋰單水合物（678 mg，16.0 mmol)處理8 h。向反應混合物中添加鹽酸（1N， 25 mL)及水（200 mL)。過濾出沉澱，並用水及乙酸乙酯洗 滌，獲得白色固體狀標題化合物（2 67 g，93%)。MS: m/e=359.0 [M-Η]·。 g) 6_[3-(4-氣-苯基）-5·經基甲基.異号唾4·基甲氧基】_Ν_ 環丙基-於酸胺 在〇°C下，向6-[3-(4-氣_苯基）_5_羥基曱基異哼唑基 曱氧基]-菸酸(100 mg，0.28 mmol)及環丙基胺(16」叫， 146949.doc -68· 201038566 0.28 mmol)存於THF (l〇 mL)中之溶液中添加ι_羥基苯并三 唑水合物（43.3 mg，0.28 mmol)、N-乙基二異丙基胺（121 pL，0.69 mmol)及N-(3-二曱基胺基丙基）_N，_乙基碳二亞胺 鹽酸鹽（54.2 mg，0_28 mmol)。將混合物在室溫下攪拌過 夜。藉由蒸餾移除溶劑。藉由層析（二氧化矽，二氣曱烷: 乙酸乙醋=4:6至1:〇)對剩餘物質實施純化，獲得白色固體 狀標題化合物（95.2 mg，86%)。MS: m/e=398.0 [M-Η]·。 實例21 6-[3-(4·氣-苯基）_5_羥基甲基_異哼唑_4_基甲氧基】_n_(2,2 2_ 二敗-乙基）-於醯胺
在〇°C下’向6-[3-(4-氯-苯基）_5_羥基甲基_異噚唑_4_基 甲氧基]-菸酸（100 mg，0·28 mmol)及2,2,2_三氟乙基胺 (38.3 mg，0.28 mmol)存於THF (1〇 mL)中之溶液中添加卜 羥基苯并三唑水合物（43.3 mg，0.28 mmol)、N-乙基二異 丙基胺（121 μί，0.69 mmol)及N-(3-二曱基胺基丙基）_N，_: 基碳二亞胺鹽酸鹽（54.2 mg，0.28 mmol^將反應混合物 在室溫下攪拌過夜。藉由蒸餾移除溶劑。藉由層析（二氡 化矽，乙酸乙酯：庚烷=1:9至1:1)對剩餘物質實施純化， 146949.doc -69- 201038566 獲得白色固體狀標題化合物（81 mg，66%)。MS: m/e=440.1 [M-Η]·。 實例22 6-[3-(4-氣-苯基）-5-幾基甲基-異崎嗤_4-基甲氧基】-N，N-二甲 基-菸醢胺
在〇°C下’向6-[3-(4-氣-笨基）_5_羥基甲基-異噚唑基 甲氧基]-菸酸（100 mg ’ 0.28 mmol)及二曱基胺鹽酸鹽（23.1 mg，0.28 mmol)存於THF (1〇 mL)中之溶液中添加羥基 苯并三唑水合物（43.3 mg，0.28 mmol)、N-乙基二異丙基 胺（170 pL，0.97 mmol)及N-(3-二曱基胺基丙基）_N，-乙基碳 一亞胺鹽酸鹽（54.2 mg，0.28 mmol)。將反應混合物在室 溫下攪拌過夜。藉由蒸餾移除溶劑。藉由層析（二氧化 矽，乙酸乙酯：庚烷=4:6至1:〇)對剩餘物質實施純化，獲 侍白色固體狀標題化合物（66 mg，61%)。ms: m/e=446 3 [M + OAc] 實例23 6-[3-(4_氣-苯基）-5-經基甲基_異呤嗤*基甲氧基】_〜(2_羥 基-1，1-二曱基-乙基）_菸醢胺 146949.doc •70- 201038566
在0C下’向6-[3-(4-氣·笨基）_5-羥基甲基-異噚唑-4-J 甲氧土]於酸（1〇〇 mg ’ 0.28 mmol)及2-胺基-2-甲基-1-丙產 Ο Ο (25·5 mg ’ 〇·28 mm〇l)存於THF (10 mL)中之溶液中添加1 I基笨并―峻水合物（43 3 mg，0.28 mmol)、N-乙基二姜 丙基胺（121 pL，0.69 mmol)及N_(3_二甲基胺基丙基）_Ν，_ε 基碳二亞胺鹽酸鹽（54.2 mg’ 〇·28 mm〇1)。將反應混合教 在室溫下授拌過夜。藉由蒸鶴移除溶劑。藉由層析（二氧 化石夕’二氯曱化曱醇=99:1至95:5)對剩餘物質實施純化， 獲得白色固體狀標題化合物
口切（yi mg，76%)。MS m/e=430.1 [M-Η]-。 實例24 6-[3-(4-氣·苯基）_5_幾基甲基·異气唾_4基甲氧基】_ν·⑴甲 基-lH-elfc嗤-4-基）-终酿胺
146949.doc -71 201038566 在〇°C下，向6-[3-(4-氣-苯基）-5-羥基曱基-異呤唑_4-基 甲氧基]-終酸（100 mg，0.28 mmol)及1-甲基-1H-0比嗤-4-基 胺（26.9 mg，0.28 mmol)存於THF (10 mL)中之溶液中添加 1-經基苯并三嗤水合物（43.3 mg ’ 0_28 mmol)、N-乙基二 異丙基胺（121 pL，0.69 mmol)及N-(3-二甲基胺基丙基）_n，_ 乙基碳二亞胺鹽酸鹽（54.2 mg，0.28 mm〇i)。將反應混合 物在室溫下攪拌過夜。藉由蒸餾移除溶劑。藉由層析（二 氧化矽，二氯甲烷：甲醇=99:1至95:5)對剩餘物質實施純 化’獲知白色固體狀標題化合物（1〇1 mg，83%)。MS: m/e=440.2 [M+H]+ 〇 實例25 6-[3-(4-氣-苯基）_5_羥基甲基·異呤唑_4基甲氧基】_N_([s]_ 2,2,2-三氟-1-甲基-乙基）·於酸胺
在〇C下’向6-[3-(4-氯-苯基）-5-羥基甲基-異噚唑_4-基 曱氧基]-菸酸（1〇〇 mg，〇 28 mm〇1)及L_2 2 2三氟q (甲基） 乙基胺（32 mg，0.28 mmol)存於THF (10 mL)中之溶液中添 加1-經基苯并三唑水合物（43 3 mg，0.28 mmol)、N-乙基 146949.doc -72· 201038566 二異丙基胺（121 μ、0.69 mmol)及n_(3-二甲基胺基丙 基）-N _乙基碳二亞胺鹽酸鹽（54 2 mg，〇 28 mm〇丨）。將反 應混合物在室溫下攪拌過夜。藉由蒸餾移除溶劑。藉由層 析（二氧化矽’乙酸乙酯：庚烷=2:8至1:〇，隨後二氧化 矽，二氣甲烷：甲醇至95:5)對剩餘物質實施純化，獲 知白色固體狀標題化合物（75 mg，6〇%)。MS: m/e=454」 [M-H]· 〇 實例26 6-【3_(4-氣-苯基）-5-羥基甲基-異噚唑_4_基甲氧基卜Ν_ ((lS，2S)-2-羥基-環戊基菸醯胺或6_【3 (4氣苯基羥基 甲基·異噚唑-4-基甲氧基卜N_((1R，2R)_2_羥基_環戊基）_菸醢胺
a) 6-[3_(4_氣-苯基）_5·經基甲基_異呤唑_4基甲氧基卜& ([lS，2S]-2-羥基-環戊基）-菸醯胺及6_丨3_(4_氣_苯基^1羥基 甲基-異噚唑_4_基曱氧基卜n_([1r，2r】_2_羥基環戊基 >菸 醢胺 ' 在〇°C下’向6-[3-(4-氣-苯基）_5_羥基甲基-異噚唑美 甲氧基]-菸酸（300 mg，0.83 mmol)及反式-2-胺基環戊醇睡 146949.doc -73- 201038566 酸鹽（118 mg，0.83mmol)存於THF (l〇 mL)中之溶液中添 加1-羥基苯并三唑水合物（130 mg，〇 83 mm〇1)、N乙基二 異丙基胺（509 pL，2.91 mmol)及N-(3-二甲基胺基丙基）·Ν，_ 乙基碳一亞胺鹽酸鹽（163 mg，0.83 mmol)。將反應混合物 在室溫下攪拌過夜。藉由蒸餾移除溶劑。藉由層析（二氧 化矽，二氯甲烷：甲醇=99:1至95:5)對剩餘物質實施純化， 獲知白色固體狀標題化合物（23〇 mg，62%)。MS. m/e=442.2 [M-Η]-。 b) 6-【3-(4-氣-苯基）-5-幾基甲基-異噚唑基甲氧基卜& ((lS，2S)-2_經基-環戊基）-於酿胺或6_【3_(4_氣苯基經基 甲基-異嘮唑-4-基甲氧基]-N-((lR，2R)-2-羥基-環戊基）_菸 醯胺 藉由對掌性HPLC(Chiralpak AD，異丙醇：庚烷=3〇:7〇)分 離6-[3-(4-乳-苯基）-5-經基甲基-異p号唾-4-基甲氧基]n ([lS，2S]-2-羥基-環戊基）-菸醯胺與6_[3_(4_氯苯基羥基 甲基-異噚唑-4-基甲氧基]-N-([lR,2R]-2-羥基-環戊基）菸 醯胺（23 0 mg)，獲得無色油狀6_[3_(4_氯-苯基）_5經基甲 基_異噚唑-4-基曱氧基]-N-([l S，2S]_2_羥基-環戊基）_菸醯胺 或6-[3-(4-氣-苯基）-5-經基甲基-異基甲氧基]n ([lR，2R]-2-羥基-環戊基）-菸醯胺（11〇 mg，（_)_對映異構 體，第一溶析）。MS: m/e=442.2 [M-Η]-。 實例27 6-[3-(4_氣-苯基）-5-經基甲基-異u号嗤_4_基甲氧基] (【111，211】-2-幾基-環戊基）-菸醯胺或6_[3_(4_氣_苯基）_5_經基 146949.doc -74- 201038566 甲基-異噚唑-4-基甲氧基】-N-([lS，2S]-2-羥基-環戊基）_菸醢胺
Ο 0 藉由對掌性HPLC(Chiralpak AD，異丙醇：庚烧=30:70)分 離6-[3-(4-氯-苯基）-5-經基甲基-異ρ号唾-4-基甲氧基]_n_ ([lS,2S]-2-羥基-環戊基）-菸醯胺與6-[3-(4-氯-苯基）-5-羥基 甲基-異哼唑-4-基甲氧基]-N-([lR，2R]-2-羥基-環戊基）_菸 醯胺（230 mg) ’獲得無色油狀6-[3-(4-氯-苯基）-5-羥基甲 基-異哼唑-4-基曱氧基]-N-([lS,2S]-2-羥基-環戊基）_菸醯胺 或6-[3-(4-氣-苯基）-5-經基曱基-異β号唾-4-基甲氧基]_n_ ([lR，2R]-2-經基-環戊基）-終醯胺（110 mg，（+)-對映異構 Q 體，第二溶析）。MS: m/e=442.2 [M-Η]-。 實例28 643-(3,4-二氟-苯基）-5-羥基甲基-異噚唑-4-基曱氧基】_N_異 丙基终釀胺
146949.doc 201038566 a) 3·(3,4-二氟-苯基）_5_([E】_苯乙烯基異呤唑-4_甲酸 向3-(3,4-二氟-苯基）_5_甲基-異呤唑_4-曱酸乙基酯（5〇 g，187 mmol)及苯甲醛（19.1 mL，187 mmol)存於乙醇（280 mL)中之經攪拌溶液中添加乙醇鈉（2 71 μ，75.8 mL，206 mmol) ’並將反應物回流授拌1 h。添加鹽酸（1 n，225 mL)，並隨後用二氯曱烷研磨所得混合物，並過濾，獲得 淺黃色固體狀標題化合物（53.5 g，87%)。MS: m/e=328.3 [M+H]+。 1>)[3-(3,4-二氟-苯基）_5_([1：】_苯乙烯基）_異噚唑_4_基】_ 甲醇 在室溫下，向3-(3,4-二氟-苯基）_5-([E]-苯乙烯基）_異哼 唾-4-曱酸（18 g ’ 55.0 _〇1)及三乙胺（7.7 mL，55 〇 _〇1) 存於THF (45〇 mL)中之溶液中添加氣曱酸乙酯（5 35 mL， 55.0 mmol)存於THF (52 mL)中之溶液。！ h後過濾出三 乙胺鹽酸鹽，並用少量THF洗滌。將溶液添加至硼氫化鈉 (5·42 g，138 mm〇i)存於水（52 mL)中之溶液中。將混合物 在室溫下攪拌過夜。添加氫氧化鈉溶液（1 N，18〇 mL)。 用第三丁基曱基醚萃取並實施層析（二氧化矽二氣曱 烷），獲得淺綠色固體狀標題化合物（12 6 g，73%)。ms: m/e=314.2 [M+H]+。 c) 6-【3-(3,4-二氟·笨基）_5_([E】苯乙烯基）異噚唑_4基甲 氧基]-菸酸甲基酯 mg，28_1 mmol)存於 4 THF中之懸洋液中添加[3·(3,4二氟-苯基）_5_(间-苯 146949.doc -76· 201038566 基）-異噚 °坐-4-基]-甲醇（8.0 g，25.5 mmol)存於 THF (84 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。添加6_氣 菸酸甲酯（4.92 g，28.1 mmol)存於THF (84 mL)中之溶液。 將反應物在室溫下授拌3 h，並添加水（150 mL)及飽和氯化 銨水溶液（100 mL)。用乙酸乙酯萃取並實施層析（二氧化 石夕，乙酸乙酯：庚烷= 1:4至2:3)，獲得黃色固體狀標題化 合物（9.24 g，81%)。MS: m/e=507.1 [M+CH3COO]·。 d) 6-p-(3,4-二氟-苯基）-5-曱醢基-異噚唑-4-基甲氧基】_ 菸酸甲基酯 將存於二号烧（75 mL)及水（25 mL)中之6-[3-(3,4-二氟-苯 基）-5-([E]-苯乙烯基）-異噚唑-4-基甲氧基]-菸酸甲基酯（5.0 g，11.2 mmol)、氧化鐵（VIII) (70.9 mg，0_28 mmol)、偏 過破酸鈉（9.54 mg，44.6 mmol)、苄基三乙基氯化錄（1.04 mg，4.46 mmol)在120°C下於微波中加熱15 min。添加 水，並用乙酸乙酯萃取，並實施層析（二氧化矽，乙酸乙 酯：庚烷=1:4至1:1)，獲得白色固體狀標題化合物（2.54 g ’ 61%)。MS: m/e=375.1 [M+H]+。 e) 6-[3-(3,4-二氟-苯基）-5_羥基甲基-異噚唑-4-基曱氧 基]-菸酸甲基酯 將存於甲醇（125 mL)中之6-[3-(3,4-二氟-苯基）-5-甲醯 基-異嘮唑-4-基甲氧基]-菸酸甲基酯（3.50g，9.35 mmol)在 室溫下用硼氫化鈉（737 mg，18.7 mmol)處理30 min。添加 檸檬酸水溶液（10%，300 mL)並用乙酸乙酯萃取，獲得白色 固體狀標題化合物（3.0 g ’ 85%)。MS: m/e=377.2 146949.doc -77- 201038566 [M+H]+ 〇 f) Μ3·(3,4·二氣.苯基）_5,羥基甲基奶唾冰基甲氧 基〗-Ν-異丙基-於酿胺 將三甲基鋁溶液（2 Μ，存於甲苯中，798从，】6〇 mmol)添加至異丙基胺（63.2 mg，丨〇6 mm〇i)存於二噚烷（5 mL)中之溶液中。！峨，㈣。c下添加存n糾$二） 中之6-[3-(3,4-二氟-苯基）_5_羥基甲基_異嘮唑_4基甲氧 基]-終酸甲基酯（1〇〇 mg ’ 〇 27 mm〇1)。將反應混合物在 85°C下攪拌過夜。藉由蒸餾移除溶劑。藉由層析（二氧化 矽，乙酸乙酯：庚烷=2:3至7:3)對殘留物實施純化，獲得 淺褐色固體狀標題化合物（3〇 mg，28%)。MS: m/e=4Q4 3 [M+H]+。 實例29 6-[3-(3,4-二氟-苯基）_5_羥基甲基_異噚唑_4_基甲氧基】_n (四 氫比喃-4-基）-菸醢胺
將三甲基鋁溶液（2 Μ，存於曱苯中，532 pL，1()6 mmol)添加至4-胺基四氫吡喃（111 mg，1.06 mmol)存於二 146949.doc •78· 201038566 7烧（5虹）中之溶液中。1 h後，在贼下添加存於二号院 ^ )中之6 [3-(3,4-二氟-苯基）-5-羥基甲基_異噚唑_4_基 曱乳基]-終酸甲基酷〇〇〇 mg，〇 27 。將反應混合物 j C下槐拌過夜。再次添加三f基銘溶液（2 Μ，存於甲 本中’ 500从，j 〇咖〇1)，並在阶下持續授掉3卜藉 由蒸德移除溶劑。藉由層析（二氧化石夕，二氯甲炫：f醇 ❹ 〇至似）對殘留物實施純化，獲得白色固體狀標題化 合物（60 mg，50%)。Ms: m/e=446 4 [m+h]+。 實例30 N-環丙基甲基邻_(3,4二氟苯基)5羥基甲基異噚唑|基 甲氧基菸醯胺
將三甲基鋁溶液（2 Μ，存於曱苯中，〇 8 i的 mmol)添加至胺基曱基環丙烷（78 mg，i 〇6瓜瓜“）存於二 哼烷（5 mL)中之溶液中。將混合物在5〇〇c下攪拌丄h。隨後 添加6-[3-(3,4-二氟-苯基）-5-羥基甲基_異噚唑_4_基曱氧 基]-終酸甲基酿（1〇〇 mg ’ 0·27 mmol)存於二口号烧（5 中 之溶液。將反應混合物在85°C下攪拌過夜。藉由蒸餘移除 146949.doc -79- 201038566 二哼烷。藉由層析（二氧化矽，乙酸乙酯：庚燒=2:3至3.2) 對剩餘物質實施純化，獲得無色油狀標題化合物（3〇 ， 27%)。MS: m/e=416.2 [M+H]+。 實例31 6-[3-(3,4-二氟-苯基）-5-羥基甲基-異哼唑_4_基甲氧基]_N_ (2,2,2-三氟-乙基）_菸醢胺
F F
Ο
N
I Ο
將三甲基鋁溶液（2M，存於甲苯中，〇.8 mL，J 6Q mmol)添加至 2,2,2-二氟乙基胺（log mg ’ 1·〇6 mmol)存於- 吟烧（5 mL)中之溶液中。將混合物在5〇。(：下攪拌1 h。隨後 添加6·[3-(3,4-二氟-苯基）-5-羥基曱基-異σ号唑_4_基曱氧 基]-菸酸甲基酯（100 mg，〇·27 mmol)存於二号院（5 mL)中 之溶液。將反應混合物在85°C下攪拌過夜。藉由蒸餾移除 一1"号院。藉由層析（一氧化梦，乙酸乙醋：庚院=2:3至3.2) 對剩餘物質實施純化，獲得白色固體狀標題化合物（7〇 mg，59%)。MS: m/e=444.2 [M+H]+。 實例32 6-[3-(3,4-一氟-苯基）-5-經基甲基-異ι»号哇_心基甲氧基】 146949.doc •80· 201038566 (2’2’2-二氟-1-甲基-乙基）_於醯胺
將二甲基銘溶液（2 Μ，存於曱苯中，〇.8 mL，！ 6〇 mmol)添加至i，U-三氟_異丙基胺（123 mg，1 % _〇1)存 於二噚烷（5 mL)中之溶液中。將混合物在5(rc下攪拌i h。 隨後添加6-[3-(3,4-二氟-苯基）-5-經基甲基_異β号唑_4•基甲 氧基]-於酸甲基醋（100 mg，0.27 mmol)存於二号烧（5 mL) 中之溶液。將反應混合物在85°C下攪拌過夜。藉由蒸顧移 除二噚烷。藉由層析（二氧化矽，乙酸乙酯-庚烧=2:3至 3:2)對剩餘物質實施純化，獲得淺褐色固體狀標題化合物 (65 mg » 53%) « MS: m/e=458.1 [M+H]+ 〇 實例33 N-環丙基-6-【3-(3,4-二氟-苯基）-5-羥基甲基-異号唑_4基甲氣 基]-菸醯胺
146949.doc -81 - 201038566 將三甲基鋁溶液（2 Μ，存於甲苯中 0.8 mL，1.60 0.8 mL *
餘物質實施純化，獲得無色油狀標題化合物（27 mg ^攪拌過夜。藉由蒸餾移除二呤 乙酸乙酯：庚烷=8:2至1:〇)對剩 烷。藉由層析（二氧化矽，乙 25%)。MS: m/e=402.3 [M+H]+。 實例34 6-[3-(3,4-二氟-苯基）-5-羥基甲基-異呤唑_4_基甲氧基]_N_(2 窥基-1，1-二甲基-乙基於酿胺
a) 6-[3-(3,4-二氟-苯基）-5 -經基甲基-異号唾基甲氧 基]-於酸 將存於 THF (6.25 mL)、甲醇（1.75 mL)及水（6.25 mL)中 之6-[3-(3,4-二氟-苯基）-5-經基甲基-異ρ号。坐-4-基甲氧基]_ 終酸甲基酯（1.00 g，2.66 mmol)在室溫下用氫氧化裡（13〇 mg ’ 5.31 mmol)處理過夜。添加鹽酸水溶液（1 n，1〇〇 146949.doc • 82· 201038566 mL)並用乙酸乙酯萃取，獲得白色固體狀標題化合物（85〇 mg，88%)。MS: m/e=361.1 [M_H]_。 b) 6-[3-(3,4-二氟-苯基）-5-羥基甲基-異噚唑_4_基甲氧 基]-N-(2-羥基-ΐ，ι_二甲基-乙基）·菸醢胺 向6-[3-(3,4-二氟-苯基）-5-羥基甲基-異噚唑·4_基甲氧 基]-菸酸（200 mg，0·58 mm〇l)存於THF (6 mL)中之溶液中 添加1-經基苯并三唾水合物（863 mg，0.55 mmol)、N-乙 q 基二異丙基胺（241 pL，1.38 mmol)、N-(3-二甲基胺基丙 基）-Ν'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（108 mg，〇 55 mm〇1)及2•胺 基-2-曱基-1-丙醇（5〇 7 mg，0.55 mmol)。將反應混合物在 室溫下攪拌過夜。實施層析（二氧化矽，二氯曱烧：甲醇 =0:100至95:5)，獲得無色油狀標題化合物〇2〇 mg， 50%)。MS: m/e=434.4 [M+H]+。
實例35 6-【3-(3,4-二氟_苯基）_5_羥基甲基_異哼唑_4基甲氧基】-N_ ❹ （2,2,3,3,3-五氣-丙基）-終酿胺 F
將三甲基銘溶液（2M，存於曱笨中，〇.8〇 mL，K6〇 mmol)添加至2,2,3,3,3-五氟丙基胺（116 μΕ，丨1〇 mm〇i)存 146949.doc • 83 - 201038566 於二嘮烷（4 mL)中之溶液中。將混合物在5〇t下攪拌μ —遺後添加6-[3-(3,4_二氟·苯基)_5_經基甲基-異…_ 基甲氧基]~於酸甲基S旨⑽mg，G,27 mmGl)存於二崎烧（4 叫中之溶液，並將反應混合物在阶下㈣過夜。藉由 蒸顧移除mi由層析（二氧切，乙酸乙醋：^院 吐·"對剩餘物質實施純化，獲得白色固體狀標題化合物 (96 mg，730/〇)。MS: m/e=492_l [M-Η]·。 實例36 6-[3_(3,4-二氟-苯基)_S_羥基甲基_異呤唑_4基？氧基】 甲氧基-乙基）-於酿胺
將三曱基鋁溶液（2M，存於曱笨中，〇 8〇 mL，丨6〇 mm0l)添加至2_甲氧基乙基胺（93 3认，i % mm〇i)存於二 呤烷（4 mL)中之溶液中。將混合物在5〇t下攪拌扔爪化。 隨後添加6-[3-(3,4-二氟-苯基）-5-羥基甲基-異呤唑基甲 氧基]-菸酸甲基酯（1〇〇 mg，0.27 mmol)存於二噚烷（4 mL) 中之溶液，並將反應混合物在85。(：下攪拌過夜。藉由蒸餾 移除二哼烷。藉由層析（二氧化矽，乙酸乙酯：庚烷=2:3至 1:〇)對剩餘物質實施純化，獲得白色固體狀標題化合物（14 146949.doc -84- 201038566 mg，13%)。MS: m/e=418.2 [M-Η]·。 實例37 6-[3-(3,4-二氟-苯基）-5-羥基甲基-異噚唑-4-基甲氧基】-N_ ([R】-l-羥基甲基·丙基）-菸醯胺
_ F
N…乂 ;〇 在〇C下’將1-赵基苯并三α坐水合物（43.1 mg，0.28 mmol)、N-乙基一異丙基胺（241 pL，1.38 mmol)及 (3-二 曱基胺基丙基）-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（54.〇 mg，〇 28 mmol)添加至6-[3-(3,4-二氟-苯基）-5-羥基甲基-異吟唑_4_ 基甲氧基]-於酸（100 mg ’ 0.28 mmol)及[R]-(-)-2-胺基-1 - 丁 醇（32·4 μί，0.33 mmol)存於THF (8 mL)中之溶液中。將反 應/«ΰ 〇物在至溫下授摔過夜。添加鹽酸水溶液（1 n，1 〇 mL),用乙酸乙酯萃取並實施層析（二氧化矽，乙酸乙酯： 庚烧=0:1至1:0) ’獲得白色固體狀標題化合物（45 mg， 38%)。MS: m/e=434.4 [M+H]+。 實例38 6-【3-(3,4-二氟-苯基）_5_羥基甲基_異噚唑_4_基甲氧基卜N_ ([S]-l-羥基甲基-丙基）_菸醯胺 146949.doc 85· 201038566
_ F
在〇C下’將卜經基笨并三》坐水合物（43,1 mg，0.2 8 mmol)、N-乙基二異丙基胺（241 μί，1,38 mmol)及 N-(3-二 曱基胺基丙基）-N -乙基碳二亞胺鹽酸鹽（54.0 mg，0.28 111111〇1)添加至6-[3-(3,4-二氟-苯基）-5-羥基曱基-異哼唑-4-基甲氧基]-於酸（1〇〇 mg，0.29 mmol)及[S]-( + )-2-胺基-1-丁 醇（3 2_3 μί, 0·3 3 mmol)存於THF (8 mL)中之溶液中。將反 應混合物在室溫下擾拌過夜。添加鹽酸水溶液（1 N，10 mL)，用乙酸乙酯萃取並實施層析（二氧化矽，乙酸乙醋： 庚烷=0:1至1:0)，獲得褐色固體狀標題化合物（73 mg， 61%)。MS: m/e=434.4 [M+H]+。 實例39 6-[3-(3,4-二氟-笨基）-5-經基甲基-異吃峻-4-基甲氧基】_]«^_(1_ 甲基-1H-啦唑-4-基）-菸醢胺
146949.doc -86- 201038566 向6-[3-(3，4-二氟-苯基）-5-羥基甲基-異哼唑-4-基曱氧 基]-菸酸（100 mg，0.28 mmol)存於THF (3 mL)中之溶液中 添加1-經基苯并三唑水合物（43.1 mg，0.28 mmol)、N-乙 基一異丙基胺（120 mL，0.69 mmol)、N-(3-二甲基胺基丙 基）-Ν·-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（54·〇 mg，0_28 mmol)及1-甲 基-1H-吡唑-4-基胺（26.8 mg，0.28 mmol)。將反應混合物 在至溫下擾拌過夜。實施層析（二氧化石夕，乙酸乙醋：庚 烧=2:1至9:1)，獲得無色油狀標題化合物（3 5 mg，3%)。 MS: m/e=442.2 [M+H]+。 實例40 N-第二丁基-6-[3-(3,4-二氟-苯基）-5-經基甲基_異吟唾_4_基甲
氧基]-於酿胺 F
將存於一 p号院（7.5 mL)中之二甲基銘溶液（2 μ，存於曱 苯中’ 798 μΐ^，1.6 mmol)添加至第三丁基胺（174 丄6 mmol)中，並將混合物在50°C下攪拌丨h。添加存於二崎烧 (7.5 mL)中之6-[3-(3,4-二氟-苯基）_5_羥基甲基_異噚唑_4_ 基甲氧基]-於酸甲基酉旨（150 mg’ 〇.4 mmol)，並在85。〇下 持續攪拌過夜。實施層析（二氧化矽，乙酸乙醋：庚院 146949.doc -87- 201038566 -1:4至1 · 1)，獲知·無色固體狀標題化合物（2〇爪层，丨3%) MS: m/e=416.4 [M-H]·。 實例41 6-[3-(3,4-二氟-苯基）-5·羥基甲基-異噚唑_4_基甲氧基】_N嗎 琳-4-基-於酿胺
在至溫下’將1-羥基苯并三唑水合物（64 7 mg，〇 41 mmol)、N-乙基一異丙基胺（181 ul，j 〇4 mm〇1)及 N_(3_二 甲基胺基丙基）-N，-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（81 mg，〇 41 mmol)添加至6-[3-(3,4-二氟-苯基）_5_羥基甲基-異噚唑_4_ 基甲氧基]-終酸（150 mg，0.41 mmol)與4-胺基嗎琳（41.5 μΙ 0.41 mm〇l)存於THF (15 mL)中之混合物中。攪拌過夜 後’藉由蒸餾移除溶劑，並藉由層析（二氧化矽，二氯曱 烧：甲醇=98:2至95:5)對殘留物實施純化，獲得白色固體狀 標題化合物（130 mg ’ 70%)。MS: m/e=445.2 [M-Η]·。 實例42 6-【3-(3,4-二氟-苯基）_5_經基甲基_異哼唑_心基甲氧基卜 洛咬-1-基-於斑胺 146949.doc -88- 201038566
ο 在室溫下，將ι -羥基苯并三唑 … Ο Ο mmol)、Ν-乙基二異丙基胺（181 gL，1.04 mmol)及 Ν-(3-二 甲基胺基丙基）-Ν，-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（si mg，0.41 mmol)添加至6_[3-(3,4-二氟-苯基）_5_羥基甲基-異噚唑-4_ 基甲氧基]-菸酸（150 mg，0.41 mmol)與1-胺基吡咯啶（51 8 mg，〇.41 mmol)存於THF 〇5 mL)中之混合物中。攪拌過 夜後，藉由蒸餾移除溶劑，並藉由層析(二氧化矽，二氣 甲烧：甲醇=98:2至95:5)對殘留物實施純化，獲得白色固: 狀標題化合物⑽mg，84%)。ms: _=429 ] [Μ傅。 實例43 (1，1·二側氧基从硫嗎K基）_【6_(5·減T基_3·吼H 基·異号哇+基甲氧基比唆-3-基]-甲酮 146949.doc
)甲基-3-吡啶-2-基-異唠唑_4_甲酸乙基酯 •89· 201038566 在室溫下，於15 min内向N-氣琥珀醯亞胺（46.58 g，349 mmol)存於氣仿（211爪^及11比咬（2.8 mL，35 mmol)中之溶 液中添加吡啶-2-曱醛肟（42.6 g，349 mmol)存於氣仿（1090 mL)中之溶液。將反應混合物在50。(3下攪拌3 h，隨後冷卻 至室溫。在15 min内，將（E)-3-吡咯啶-1-基-丁-2-烯酸乙基 酉旨（63.9 g，349 mmol)存於氣仿（42 mL)中之溶液添加至反 應混合物中，隨後再次加熱至50°C，並在1 h内逐滴添加 三乙胺（48.6 mL，349 mmol)存於氣仿（42 mL)中之溶液。 在50 C下搜拌1 h後，將反應混合物冷卻至室溫，並隨後 傾倒於冰水（2 L)上。卒取處理，隨後經硫酸納乾燥，過淚 並蒸發有機溶劑，獲得黑褐色油狀物。層析純化（二氧化 矽’庚烷：AcOEt=80:20至50:50)，獲得黃色油狀標題化合 物（8.7 g，11〇/〇)。MS: m/e=233.3 [M+H]+。 b) 3-°it咬-2-基- 5-([E】-苯乙稀基）-異号唾-4-甲酸 向5-甲基-3-吡啶-2-基-異。号唑-4-甲酸乙基酯（3.〇 g，13 mmol)及苯曱酿（1.32 mL’ 13 mmol)存於乙醇（2〇 mL)中之 溶液中添加乙醇鈉（0.97 g，14 mmol)，並將反應混合物回 流授拌40 min。添加鹽酸水溶液（1 Μ，14 mL)並持續搜掉 1 5 min。過濾出沉澱並乾燥’獲得米色固體狀標題化合物 (2.3 g，61%)。MS: m/e=290.9 [M-Η]·。 c) 【3-吼咬-2-基- 5-(丨E】-苯乙稀基）-異吟唾_4_基】·甲醇 在室溫下’向比咬-2-基-5-([E]-苯乙稀基）_異„号唾_4_ 甲酸（1.1 g ’ 4 mmol)及三乙胺（0.53 mL，4 mmol)存於THF (15 mL)中之溶液中逐滴添加氯甲醆乙酯（ο.% mL，4 146949.doc -90- 201038566 mmol)存於THF (IS mL)中之溶液。！隨，過濾出三乙胺 鹽酸鹽並用少量THF洗滌。將濾液添加至硼氫化鈉（〇36 g，10 mmol)存於水（10 mL)中之溶液中。在yc下攪拌i h 後，添加氫氧化鈉水溶液（2 M，22 mL)。用乙酸乙酯萃 取，經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發溶劑，隨後用二異丙基醚 研磨’獲得白色固體狀標題化合物（0.76 g，72〇/。）。MS: m/e=279.2 [M+H]+。 d) 6-[3·吡啶-2-基-5-([E】-苯乙烯基卜異哼唑·4_基甲氧 ^ 基】-终腈 向[3-°比啶-2-基-5-([E]-苯乙烯基）_異噚唑_4_基]-曱酵（1.5 g ’ 5 mmol)存於DMF (30 mL)中之溶液中添加6-氣-3-«比唆-甲腈（0.82 g，6 mmol)及氫化鈉（0.26 g存於礦物油中之5 50/〇 分散物’ 6 mmol)。將混合物在7〇。(：下攪拌3 h。隨後將溫 度升南至90 C ’維持1 h。蒸發溶劑後’分配殘留物（乙酸 乙酯/鹽水），並乾燥有機相（Na2S〇4)並過濾。蒸發溶劑， Q 隨後用二異丙基醚研磨，獲得淺褐色固體狀標題化合物 (1.8 g，88%)。MS: m/e=381.3 [M+H]+。 e) 6-(5-曱醢基-3-吼啶-2_基-異噚唑-4-基甲氧基）-菸腈 將6-[3-"比咬-2-基-5-((E)-笨乙烯基）-異崎峻-4-基曱氧 基]-菸腈（0.57 g，2 mmol)、氧化锇（VIII)溶液（0.38 mL 存 於第三丁醇中之2.5%溶液，〇.〇4 mmol)、偏過碘酸鈉（1.29 g ’ 6 mmol)、苄基三乙基氯化銨（〇.14 g，〇.6 mmol)存於二 w号烷（13 mL)及水（4.5 mL)中之混合物在微波中於12(TC下 加熱45 min。萃取處理（乙酸乙酯/水），隨後有機相經硫酸 146949.doc -91 - 201038566 鈉乾燥並過濾。蒸發溶劑，並用二異丙基醚研磨殘留物， 獲得白色固體狀標題化合物（〇.23 g，51%)。Ms. m/e=307.2 [M+H]+ 〇 f) 6-(5-羥基甲基_3_β比啶_2_基_異噚唑基甲氧基）菸腈 將6-(5-甲醯基-3-吡啶_2_基-異噚唑-4-基甲氧基）_菸腈 (〇·77 g，2.5 mmol)存於甲醇（2〇 mL)中之懸浮液在冰浴中 冷卻，並用棚氫化鈉（0.29 g，7.7 mmol)進行處理。使反應 混合物達到室溫並攪拌72 h。再添加硼氫化鈉（0.29 g，7 7 mmol)，並在室溫下持續檀拌3 h。用甲醇驟冷後，蒸發出 所有揮發性組份。分配殘留物（乙酸乙酯/鹽水）。乾燥有機 層（NajCU)，過濾並濃縮，獲得褐色固體狀標題化合物 (0_73 g，94%)。MS: m/e=309.2 [M+H]+。 g) 6-(5-羥基甲基-3-吡啶-2-基-異，号唑-4-基甲氧基）_於酸 將6-(5-羥基甲基-3-°比啶-2-基-異嘮唑-4-基甲氧基）_菸腈 (0.88 g ’ 2_9 mmol)溶解於乙醇（30 mL)中。添加氫氧化鈉 水溶液（4 Μ，30 mL)，並將混合物在50°C下授拌2 j^將 混合物蒸發至其原來體積的一半，並添加鹽酸水溶液 Μ，30 mL)。攪拌過夜後，過濾出沉澱並乾燥，獲得白色 固體狀標題化合物（0.58 g，62%)。MS: m/e=328.2 [M+H]+。 h) (1,1-二側氧基-Μ-硫嗎啉_4-基）-[6-(5_羥基甲基_3_吡 啶-2-基-異哼唑-4-基甲氧基）-吡啶_3_基】-甲酮 向6-(5-羥基甲基-3-吡啶-2·基-異崎唑-4-基曱氧基）_菸酸 (70 mg，〇·21 mmol)存於DMF (5 mL)中之溶液中添加硫嗎 146949.doc •92- 201038566 啉 I，1-二氧化物（40 mg，0.30 mm〇1)、四氟硼酸n，N，N，，N，- 四甲基0-(笨并二嗤_1_基）脲錯鹽（96 ，〇 3〇 mm〇i)及 N，N_二異丙基乙胺（0」5 mL，0.84 mm〇l)。將反應混合物 在室溫下撲拌過夜。蒸發溶劑後，分配殘留物（乙酸乙酯/ 飽和奴酸氫鈉水溶液），乾燥有機相（Na2S〇4)並濃縮。實施 層析（二氧化矽，二氯曱烷：甲醇4000:0至975:25)，獲得白 色固體狀標題化合物（58 mg，61%)。MS: m/e=445.3 [M+H]+。 Ο 實例44 6-(5-羥基甲基_3_吡啶_2_基_異噚唑_4基甲氧基）_Ν_異丙基- 菸醯胺
向6-(5-羥基甲基-3-吡啶-2-基-異嘮唑-4-基甲氧基）-菸酸 (70 mg，0.21 mmol)存於DMF (5 mL)中之溶液中添加異丙 基胺（18 mg，0.30 mmol)、四氟棚酸Ν,Ν,Ν’,Ν’-四甲基- 0-(苯并三唑-1-基）-脲鏽鹽（0.096 g，0.30 mmol)及Ν，Ν-二異 丙基乙胺（0.15 mL，0.84 mmol)。將反應混合物在室溫下 攪拌過夜。蒸發溶劑後，分配殘留物（乙酸乙酯/飽和碳酸 氯鈉水溶液），乾燥有機相（Na2S〇4)，過濾並濃縮。實施層 146949.doc -93- 201038566 析（二氧化矽，二氯曱烷：甲醇=100:0至97:3)，獲得無色油 狀標題化合物（51 mg ’ 65%)。MS: m/e = 369.1 [M+H]+。 實例45 6-(5-羥基甲基-3-吡啶-2-基-異噚唑-4-基甲氧基）_N-(四氫呋 味-3-基）-於酿胺
向6-(5-羥基曱基_3_吡啶_2_基_異呤唑_4_基甲氧基）菸酸 (70 mg，0.21 mm〇l)存於DMF (5 mL)中之溶液中添加3-胺 基四氫呋喃（26 mg，0.3 0 mm〇i)、四氟硼酸N,N，N，，Ni_wt 基-0-(苯并三唑-1_基脲鑌鹽（96 mg，0.30 mmol)及N，N-二異丙基乙胺（0.15 mL ’ 0.84 mmol)。將反應混合物在室 溫下授拌過夜。蒸發溶劑後，分配殘留物（乙酸乙酯/飽和 碳酸氫鈉水溶液）’乾燥有機相（Na2S〇4)並濃縮。實施層析 (二氧化石夕，二氯曱烷：曱醇=100:0至97:3)，獲得無色油狀 標題化合物（58 mg ’ 68%)。MS: m/e=397.1 [M+H]+。 實例46 6-(5-經基甲基_3_啦啶基異噚唑_4基甲氧基）菸酸N，,N，_ 146949.doc •94- 201038566
向6-(5-羥基甲基-3_n比啶_2_基_異崎唑_4_基曱氧基）菸酸 (70 mg，0.21 mmol)存於dmf (5 mL)中之溶液中添加Ν,Ν- 二甲基肼（18 mg，0.30 mmol)、四氟硼酸Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲 Ο 基_0_(苯并三唑-1-基）-脲鑌鹽（96 mg，0.30 mmol)及Ν，Ν- 二異丙基乙胺（0.15 mL，0.84 mmol)。將反應混合物在室 溫下攪拌過夜。蒸發溶劑後，分配殘留物（乙酸乙酯/飽和 碳酸氫鈉水溶液），乾燥有機相（Na2S04)，過濾並濃縮。實 施層析（二氧化矽，二氯甲烷：甲醇=1〇〇:〇至97:3)，獲得白 色固體狀標題化合物（49 mg，62%)。MS: m/e=370.1 [M+H]+ 〇 實例47 Ο 6-(5-幾基甲基_3_吡啶_2_基_異噚唑_4_基曱氧基）_Ν_(四氫咕 喃-4-基）-菸醢胺 146949.doc
向6-(5-羥基甲基吡啶_2_基-異哼唑_4_基甲氧基）_菸酸 •95- 201038566 (70 mg ’ 〇·21 mmol)存於dmF (5 mL)中之溶液中添加4_胺 基四氫吡喃（30 mg，0.30 mm〇i)、四氟硼酸n，n，n，,n，_四甲 基 _〇_(本并二嗤-1-基）-腺鏘鹽（9.6 mg，0.30 mmol)及 N，N_ 二異丙基乙胺（0.15 mL，0.84 mmol)。將反應混合物在室 溫下攪拌過夜。蒸發溶劑後，分配殘留物（乙酸乙酯/飽和 碳酸氫鈉水溶液），乾燥有機相（NajOd並濃縮。實施層析 (二氧化矽，二氯曱烷：甲醇=1〇〇:〇至97:3)，獲得白色固體 狀標題化合物（42 mg，48%)。MS: m/e=411.2 [M+H]+。 實例48 6-(5-羥基甲基-3-吡啶基-異噚唑-4-基甲氧基）-Ν·嗎啉-4- 基-菸醯胺
向6-(5-羥基甲基-3-吡啶_2_基-異崎唑-4-基甲氧基）-菸酸 (70 mg’ 0.21 mmol)存於dmF (5 mL)中之溶液中添加4-胺 基嗎啉（31 mg，0_30 mmol)、四氟硼酸N，N,N，，N'-四甲 基-〇-(苯并三°坐-1-基）-脲鑌鹽（96 mg，0.30 mmol)及N，N-二異丙基乙胺（0.15 mL，0.84 mmol)。將反應混合物在室 溫下攪拌過夜。蒸發溶劑後，分配殘留物（乙酸乙酯/飽和 碳酸氫鈉水溶液）’乾燥有機相（Na2S04)並濃縮。實施層析 (二氧化矽，二氣甲烷··甲醇=1〇〇:〇至97:3)，獲得無色油狀 146949.doc -96· 201038566 標題化合物（41 mg，47%)。MS: m/e=412.2 [M+H]+。 實例49 6-(3-丁基-5-羥基甲基-異噚唑-4-基甲氧基）-N-異丙基•菸醢胺
Ο 〇 向6-[3-丁基-5-羥基甲基-異，号唑-4-基甲氧基]•菸酸甲基 酯（100 mg，0.31 mmol)存於曱苯（1 mL)中之溶液中添加異 丙基胺（55 mg，0.93 mmol)及 1，5,7-三氮雜二環[4.4.0]癸 _5_ 烯（26 mg，0_19 mmol)。將反應混合物在5〇π下攪拌3 5 天。添加另一份異丙基胺，並將反應物在5(rc下再加熱 3.5天。添加二氯甲烷（40 mL)，並將反應混合物在真空中 濃縮至二氧化石夕凝膠上，並藉由層析（二氧化石夕，二氣曱 烷：甲醇1:0至9:1)實施純化，獲得無色油狀標題化合物 〇 mg ’ 1 7%)。MS: m/e=348.3 [M+H]+。 實例50 6-(3-丁基-5-羥基甲基-異噚唑_4_基曱氧基）_N (3甲基氧雜環 丁 -3-基）-於酿胺
146949.doc •97- ^0 201038566 如實例52g中所述’使用3-甲基3-氧雜環丁胺代替環丁 基胺將6-[3-丁基-5-羥基曱基-異11号唑-4-基甲氧基菸酸（49 mg，0· 16 mmol)轉化成標題化合物（29 mg，48%)，其以無 色油狀物形式獲得。MS: m/e=376·3 [M+H]+。 實例51 6-(3-丁基-5-羥基甲基-異噚唑-4-基甲氧基）-N-(2,2,2-三氟乙 基）-菸醯胺
如實例53g中所述，使用2,2,2-三氟乙基胺鹽酸鹽代替環 丁基胺將6-[3-丁基-5-羥基甲基-異呤唑-4-基甲氧基終駿 (49 mg，0.16 mmol)轉化成標題化合物（11 mg，18%)，美 以無色油狀物形式獲得。MS: m/e=388.2 [M+H]+。 實例52 6-(3-丁基-5·羥基甲基-異噚唑-4-基甲氧基）-N-環丁基-菸酿胺
a) 3-丁基-5-([E】-苯乙烯基）-異喝唑-4-甲酸 146949.doc 98- 201038566 向3-丁基-5·甲基-異哼唑_4_曱酸乙基酯（i5 〇 g，7i 〇 mm〇1)及苯曱越（7.2 mL，μ mm〇1)存於乙和⑼叫中 之溶液中添加乙醇鈉溶液（21%，存於乙醇中，29 i瓜匕， 78.0 mmol)，並將反應混合物回流攪拌2 h，冷卻至室溫並 攪拌17 h。添加鹽酸（1 n，85 mL)，並將所得混合物用二 氯甲烷萃取兩次。將合併之各相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾 燥並過濾。將濾液濃縮成亮黃色糊狀固體，並自熱庚烷/ 0 乙酸乙酯重結晶’獲得黃色固體狀標題化合物（8.〇 g， 420/〇)。MS: m/e=270.4 [M-Η]-。 b) [3-丁基·5-([Ε]-苯乙烯基）-異呤唑_4_基】_甲醇 在〇°C下，向3-丁基-5-([Ε]_笨乙烯基）_異嘮唑_4_甲酸 (7.0 g，25.8 mmol)及三乙胺（3.8 mL，27.0 mmol)存於 THF (30 mL)中之溶液中添加氯曱酸乙酯（2 6 mL，27 〇 mmol)。1 h後’過濾出三乙胺鹽酸鹽並用少量thf洗滌。 濃縮濾液’將殘留物吸收於乙醇（70 mL)中，並添加至爛 Q 氫化鈉（2.4 g，63.4 mmol)存於水（35 mL)中之〇。〇溶液中。 在室溫下攪拌2.5天後’將反應物用氫氧化鈉水溶液〇 Μ，40 mL)驟冷並用第三丁基曱基醚萃取兩次。將合併之 各相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液濃縮成黃 色油狀物’並藉由急驟層析（二氧化矽，二氣甲烷：甲醇 100:0至97:3)實施純化，獲得橙色油狀標題化合物（6.9 g， 98%)。MS: m/e=258.1 [M+H]+。 c) 6-【3-丁基-5-([E】-苯乙烯基）-異噚唑-4·基甲氧基卜菸酸 甲基酯 146949.doc -99- 201038566 在 0°C 下’向氫化鈉（170 mg，4.24 mmol)存於 THF (7 mL)中之懸浮液中添加[3-丁基_5_([E]-苯乙烯基）-異噚唑_4-基]-甲醇（993 mg，3.86 mmol)存於 THF (17 mL)中之溶 液’並將混合物在室溫下授拌3〇 min。將反應混合物冷卻 至5C ’並逐滴添加6-演於酸甲醋（ι·〇 g，4.6 mmol)存於 THF (17 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌2天，傾倒 於冰上並攪拌5 min。將混合物用乙酸乙酯萃取兩次，用 鹽水洗滌’經硫酸鈉乾燥並濃縮成黃色油狀固體。藉由急 驟層析（二氧化矽凝膠，庚烷··乙酸乙酯1: 〇至3 :2)對粗物質 實施純化，獲得撥色半固體狀標題化合物（1 1 7 g，77%)。 MS: m/e=393.2 [M+H]+。 d) 6-[3-丁基-5-(1,2-二羥基-2-苯基乙基）-異哼唑-4-基甲 氧基]-菸酸甲基酯 向6-[3-丁基-5-([E]-苯乙烯基）_異嘮唑_4-基曱氧基]_菸酸 甲基酯（1.4 g，3.7 mmol)存於第三丁醇（1〇〇 mL)中之溶液 中添加曱續醯胺（356 mg，3.7 mmol)及 AD Mix-α (5.2 g)與 水（100 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌17 h，並用乙酸 乙酯萃取。將合併之有機相用鹽水洗蘇，經硫酸納乾燥並 濃縮成黃色油狀物。藉由急驟層析（二氧化石夕凝膠，庚烧: 乙酸乙酯3:2至1:1)對粗物質實施純化，獲得無色油狀標題 化合物（890 mg，56%)。MS: m/e=427.2 [M>H]+。 e) 6-[3-丁基-5-羥基甲基-異噚唑-4-基甲氧基】-菸酸甲基酯 向6-[3-丁基-5-(1,2-二羥基-2-苯基乙基）-異噚唑_4_基甲 氧基]-菸酸甲基酯（890 mg，2_ 09 mmol)存於苯（1〇 mL)中之 146949.doc -100- 201038566 溶液中添加四乙酸錯（1.39 g，3.13 mmol)與苯（5 mL)，並 將反應物在室溫下攪拌45 min。懸浮液經矽藻土過濾，並 將濾液濃縮成黃色油狀物。將油狀物吸收於甲醇（20 mL) 中，並經3 min逐份添加棚氫化鈉（198 mg，5.24 mmol)。 添加後’反應物變成含有黑色沉澱之澄清淺黃色溶液。在 室溫下攪拌15 min後’經矽藻土過濾混合物，並用曱醇洗 滌濾餅。濃縮濾液，並將殘留物分配於0.5M鹽酸水溶液與 乙酸乙酯之間。將水相用乙酸乙酯萃取兩次，並將合併之 〇 有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮成黃色油狀物。 藉由層析（二氧化矽，庚烷：乙酸乙酯1:〇至1:1)對粗物質實 方β純化’獲得無色油狀標題化合物（495 mg，68%)。MS: m/e=321.2 [M+H]+。 f) 6-[3-丁基-5-羥基甲基-異号唑_4_基甲氧基卜终酸 向6-[3-丁基-5-羥基甲基-異咩唑_4_基曱氧基]-菸酸曱基 酯（490 mg，1.53 mmol)存於二噚烷（20 mL)中之溶液中添 ◎ 加氫氧化鈉水溶液（2 Μ，10 mL)，並將反應混合物在9(TC 下攪拌17 h。濃縮混合物，並將殘留物用鹽酸水溶液（2 Μ ’ 15 mL)酸化並用乙酸乙酯萃取兩次。將合併之有機相 用鹽水洗滌，經琉酸鈉乾燥並濃縮成黃色油狀物以獲得標 題化合物（480 mg ’ 100%)。MS: m/e=305.4 [M-Η]·。 g) 6-(3-丁基-5-羥基甲基-異嘮唑_4_基甲氧基）環丁基_ 菸醢胺 向6-[3-丁基-5-羥基曱基-異呤唑_4_基甲氧基]_菸酸（49 mg，0.16 mmol)存於DMF (2 mL)中之溶液中添加環丁基胺 146949.doc -101 - 201038566 (25 mg，0.35 mmol)、四氟硼酸0-(苯并三唑小 基）-N，N，N’，N’-四甲基脲鏽鹽（82 mg，0.26 mmol)及N-乙基 二異丙基胺（136 pL, 0.80 mmol)與DMF (1 mL)。將反應混 合物在室溫下授拌17 h。將反應物分配於水與乙酸乙醋之 間。將水相用乙酸乙g旨萃取兩次，並將合併之有機相用鹽 水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮成黃色油狀物。藉由層析 (二氧化矽，二氣曱烷：甲醇100:0至97:3)對粗物質實施純 化，獲得無色膠質標題化合物（36 mg，。MS: m/e=360.3 [M+H]+ » 實例53 氮雜環丁-1-基-[6-(3 -丁基-5-經基甲基-異ι»号唾_4_基曱氧基） 咬_ - 3 _基]曱闕
Ο 如實例52g中所述，使用環丙烷代替環丁基胺將6_[3_丁 基-5-羥基曱基-異噚唑_4_基曱氧基]_菸酸（49 mg，〇16 mm〇1)轉化成標題化合物（28 mg’ 5〇%)，其以無色油狀物 形式獲得。MS: m/e = 346.1 [M+H]+。 實例54 [6-(5-經基甲基-3-吼咬_2·基·異吟峻冰基f氧基）吼啶冬 基]_嗎啉-4-基-甲鲷 146949.doc -102- 201038566
如實例43h中所述’使用嗎啉代替硫嗎啉1，1 -二氧化物將 6-(5-羥基甲基-3-n比啶_2_基-異噚唑-4-基曱氧基）-菸酸（881 mg，2.7 mmol)轉化成標題化合物（73 8 mg，69%)，其以白 〇 色發泡體形式獲得。MS: m/e=397.3 [M+H]+。 實例55 [6-(3-丁基-5-羥基甲基-異呤唑-4-基甲氧基）-吡啶-3-基卜（11_ 二側氧基-硫嗎淋-4-基）-甲網
如實例52g中所述，使用硫嗎啉―丨山二氧化物代替環丁 基胺將6-[3-丁基_5-羥基甲基-異噚唑-4-基甲氧基]-菸酸（45 mg ’ 0.15 mmol)轉化成標題化合物（39 mg，63%)，其以戈 黃色油狀物形式獲得。MS: m/e=424.2 [M+H]+。 實例56 一側氧基硫嗎琳-4-基）-{6-[3-(5-氟-吼咬-2-基）麵 146949.doc -103- 201038566 基甲基-異噚唑_4_基甲氧基】啶-3-基}-甲酮
a) 5-氟·吡啶_2_甲醛肟 向5-1-2-甲醯基〇比咬（5·〇 g ’ 41 mmol)及鹽酸經胺（3.〇6 g，44 mmol)存於乙醇（32 mL)及水（9.6 mL)中之溶液中添 加冰（18·6 g)。隨後經10 min逐滴添加Na〇H (4.0 g，1〇〇 mmol)存於水（4.6 mL)中之溶液，使溫度保持介於_5〇c與 5°C之間。隨後將反應混合物在室溫下攪拌3〇 min。隨後 添加HC1 (4 N)以酸化混合物，並過濾出所得沉澱且用水洗 滌’獲得淺褐色固體狀標題化合物（4.41 g，79%)。Ms: m/e=141.0 [M+H]+。 b) 3-(5-氟比咬-2-基）-5-甲基-異崎唑-4-甲酸乙基酿 在室溫下’經15 min向N-氣破珀醯亞胺（4.63 g，35 mmol)存於氯仿（21 mL)中之懸浮液中添加吡。定（0.28 mL， 3.5 mmol) ' 及 5-氟-吡啶-2-甲醛肟（4.86 g，35 mm〇1)存於 氣仿（110 mL)中之溶液。在此溫度下攪拌30 min後，添加 (E)-3-(l-吡咯啶基）-2-丁烯酸乙酯（6.36 g，35 mm〇1)存於 氣仿（4.4 mL)中之溶液。將所得懸浮液升溫至5〇。匚，拍 3〇 min時間段逐滴添加三乙胺（4.83 mL，35 mm〇i)存於氣 146949.doc -104· 201038566 仿（4.4 mL)中之溶液。在50t下持續攪拌15 h，並隨後冷 卻至環境溫度隨後用冰-水（200 mL)稀釋溶液，並將水性 層用二氣甲烷（5 0 mL)萃取，經硫酸鈉乾燥並蒸發，得到 黑褐色油狀物。藉由層析（Si〇2，庚烷：乙酸乙酯=1〇〇:〇至 20:80)實施純化，獲得黃色油狀標題化合物（5.83 g， 67%)。MS: m/e=251.1 [M+H]+。 c) (E)-3-(5-氟吡啶-2-基）-5-苯乙烯基異呤唑·4_甲酸 0 向3-(5-氟-吡啶_2_基）-5-曱基-異噚唑-4-曱酸乙基酯（1〇5 g，4.2 mmol)及苯曱醛（0.42 mL，4.2 mm〇1)存於乙醇（6 mL)中之/谷液中添加乙醇鈉（I」g，4.6 mmol)，並將反應 混合物回流攪拌30 min。添加鹽酸水溶液（丨M，5 mL)並 持續攪拌15 min。過濾出沉澱並乾燥，獲得米色固體狀標 題化合物（1.2 g，85%)。MS: m/e=309.3 [M-Η]-。 d) (E)-(3-(S-氟吡啶·2_基）_5_苯乙烯基異噚唑_4_基）甲醇 在室溫下，向（Ε)-3-(5-氟吡啶-2-基）-5-苯乙烯基異喝唑_ 〇 4_ 甲酸（1·2 g，3.7 mmol)及三乙胺（0.52 mL , 3.7 mmol)存 於THF (30 mL)中之溶液中逐滴添加氯甲酸乙酯（0.36 mL， 3.7 mmol)存於THF (4 mL)中之溶液。1 h後，過濾出三乙 胺鹽酸鹽並用少量THF洗滌。將濾液添加至硼氫化鈉（354 mg ’ 9·4 mmol)存於水（3.5 mL)中之溶液中。在5°C下授拌1 h後’添加氫氧化鈉水溶液（1 Μ，11 mL)。用乙酸乙酯萃 取’經硫酸鈉乾燥’過濾並蒸發溶劑，隨後用二異丙基醚 研磨’藉由層析（Si〇2，DCM)純化後獲得白色固體狀標題 化合物（895 mg，81%)。MS: m/e=297.2 [M+H]+。 146949.doc 201038566 e) (E)-6-((3-(5-氟吼啶-2-基）-5-苯乙烯基異噚唑-4-基）甲 氧基）菸酸甲酯 在室溫下’向氫化鈉（129 mg，3.22 mmol)存於THF (4.5 mL)中之懸浮液中添加（幻_(3_(5_氟11比啶_2_基）_5_苯乙烯基 異吒唑-4-基）曱醇（866 mg，2.92 mmol)存於 THF (9 mL)中 之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。添加6-氯菸酸甲 酯（602 mg ’ 3.51 mmol)存於THF (9 mL)中之溶液。將反應 物在室溫下攪拌過夜，並添加水（150 mL)及飽和氯化銨水 溶液（100 mL)。用乙酸乙酯萃取並實施層析（二氧化矽，乙 8欠乙S曰.庚烧=1:9至2:3) ’獲得白色固體狀標題化合物 (906 mg，66%)。MS: m/e=432.2 [M+H]+。 f) 6-((3-(5-氟"比啶-2-基）-5-甲醯基異噚唑-4-基）甲氧基） 菸酸甲酯 將6-((3-(5-氟吡啶-2-基）-5-曱醯基異噚唑-4-基）甲氧基） 於酸甲酯（100 mg ’ 0.23 mmol)、氧化餓（VIII)溶液（0.55 mL 4% 水溶液，0.7 mmol)、偏過碘酸鈉（198 mg，0.93 mmol)、苄基三乙基氯化銨（21.1 mg，0.93 mmol)存於二p号 烧（1.8 mL)及水（0.6 mL)中之混合物在微波中於120°C下加 熱25 min。萃取處理（乙酸乙酯/水），隨後有機相經硫酸納 乾燥並過濾。蒸發溶劑’並用二異丙基醚研磨殘留物，獲 得白色固體狀標題化合物（58 mg，63%)。MS: m/e=358.1 [M+H]+。 g) 6-((3-(5-氟0比咬-2-基）_5_(經基甲基）異号吐-4-基）甲氧 基）菸酸曱酯 146949.doc -106- 201038566 將硼氫化鈉（4.8 mg’ 0.13 mmol)逐份添加至存於甲醇（5 mL)中之6-((3-(5-氟吡啶-2-基）-5-甲醯基異噚唑_4_基）甲氧 基）終酸曱酯（91 mg，0.26 mmol)中。在室溫下授拌過夜 後，添加檸檬酸溶液（10%，存於水中）。用乙酸乙酯萃取 並實施層析（二氧化矽，二氯甲烷：甲醇= 1:0至9:1)，獲得白 色固體狀標題化合物（89 mg，88%)。MS: m/e=360.1 [M+H].。 h) 6-((3-(5-氟吡啶-2-基）-5-(羥基甲基）異噚唑-4-基）甲氧 基）菸酸 向存於THF (14 mL)、曱醇（4 mL)及水（5 mL)中之6-((3-(5-氟吡啶-2-基）-5-(羥基甲基）異p号唑-4-基）曱氧基）菸酸曱 酯（450 mg，1.25 mmol)中添加氫氧化鐘（1〇5 mg，2.5 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。添加鹽酸水溶液 (1 N ’至約pH 4)後形成沉澱。過濾並乾燥，獲得白色固體 狀標題化合物（411 mg，95%)。MS: m/e=344.1 [M-H]_。 i) (1，1-二側氧基-1,6-硫嗎啉-4-基）-{6-[3-(5-氟-吡啶-2-基）-5-羥基甲基-異噚唑-4-基甲氧基】-吼啶-3-基}-甲酮 向6-((3-(5-氟吡啶-2-基）-5-(羥基曱基）異哼唑-4-基）曱氧 基）終酸（384 mg，1.11 mmol)存於DMF (10 mL)中之溶液中 添加硫嗎淋1,1-二氧化物（165 mg，1.22 mmol)、四氨棚酸 队队1^，>^-四甲基-0-(笨并三唑_1-基）_脲鑌鹽（393 111§， 1.22 mmol)及 Ν,Ν-二異丙基乙胺（0.95 mL，5.56 mmol)。 將反應混合物在室溫下攪拌3 0 min。蒸發溶劑後，藉由層 析（二氧化矽，乙酸乙酯：庚烷= 1:1至1:0)對殘留物實施純 146949.doc •107- 201038566 化，獲得白色固體狀標題化合物（422 mg，82%)。MS m/e=463.2 [M+H]+。 146949.doc -108-

Claims (1)

  1. 201038566 七、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物，
    〇 其中 R1 係低碳烷基、芳基或雜芳基， 其中低碳烷基可視情況經1至4個獨立地選自由鹵 素、氰基、羥基及低碳烷氧基組成之群之取代基 取代， 且其中芳基及雜芳基可視情況經1至4個獨立地選 自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、氰基、 低碳烷基、經鹵素取代之低碳烷基、經羥基取代 〇 之低碳烷基、低碳烷基-C(0)OH、低碳烷 基-c(o)o-低碳烷基、低碳烷基-CO-NH2、低碳 烷基-CO-N(H,低碳烷基）、低碳烷基-CO-N(低碳 烷基）2、低碳烷基-N(H,低碳烷基）、低碳烷 基-N (低礙烧基）2、低碳烧氧基-低碳_烧基、CO-低碳烷基、COOH、COO-低碳烷基、CONH2、 CON(H,低碳烷基）、CON(低碳烷基）2、環烷 基、雜環基、芳基、雜芳基、NH2、N(H，低碳 146949.doc 201038566 烷基）、N(低碳烷基）2 '羥基 '低碳烷氧基、苯氧 基、so2-低碳烷基、S02-NH2、S02-N(H，低碳烷 基）及so2-n(低碳烷基）2 ; R 係氫或低碳院基， r3 係低碳烷基、經_素取代之低碳烷基、經羥基取 代之低碳烧基、環烧基、經羥基取代之環烧基、 雜環基、經低碳烷基取代之雜環基、雜芳基、經 低碳烷基取代之雜芳基、（CH2)n-0-低碳烷基或 nr4r5 ; 或其中R2與R3連同其所結合之氮原子一起形成雜環基； n 係1或2 ; R4、R5彼此獨立地選自氫及低碳烷基； 及其醫藥上可接受之鹽及自旨。 2·如請求項1之化合物，其中R1係低碳烷基、芳基、經1個 或2個鹵素取代之芳基、雜芳基或經鹵素取代之雜芳 基。 3_如請求項1至2中任一項之化合物，其中Ri係經1個或2個 鹵素取代之苯基或。比啶基。 4_如請求項1至2中任一項之化合物，其中R1係正丁基、苯 基、4 -氯-本基、4 -敗-苯基' 3,4 -二氟-苯基、d比。定_2_基 或5-氟-D比σ定-2-基。 5·如請求項1至2中任一項之化合物，其中R1係4_氣_苯基、 4 -氟-苯基或°比°定-2 -基。 6.如請求項1至2中任一項之化合物，其中R2係氫或低碳炫 146949.doc -2- 201038566 基。 7_如請求項1至2中任一項之化合物，其中R2係氣。 8. 如請求们至2中任一項之化合物，其中r3係低碳烧基、 經鹵素取代之低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基、環烷 基、經羥基取代之環烷基、雜環基、經低碳烷基取代之 雜環基、雜芳基、經低碳烷基取代之雜芳基、（cH2)n_〇_ 低碳烷基或NW，其中n、R4及r5係如請求項i中2二定 義。 〇 9. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中R3係甲基、異丙 基、第三丁基、環丙基甲基、2,2,2_三氟乙基、 2,2,3,3,3-五丙基、2,2,2-三氟甲基_乙基、2_經基_ 乙基、2-羥基-1,1-二曱基_乙基、丨_羥基甲基_丙基、2_甲 氧基-乙基、環丙基、環丁基、2_羥基_環戊基、。比咯 啶-1-基、四氫-吱喃_3·基、四氫比喃I基、嗎啉_4_ 基、3-甲基-氧雜環丁 _3_基、基“札吡唑_4_基或二 0 甲基-胺。 10·如請求項1至2中任一項之化合物，其中R3係異丙基、^ 羥基甲基-丙基、環丙基、2_羥基_環戊基或卜甲基_1H-吡 °坐_ 4 -基。 11. 如吻求項1至2中任一項之化合物，其中R2與R3連同其所 結合之氮原子一起形成雜環基。 12. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中…與尺3連同其所 結合之氮原子一起形成氮雜環丁_丨_基、匕卜二侧氧基-硫 嗎琳-4-基或嗎琳-4-基。 146949.doc 201038566 13. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中R4及R5係低碳烷 基。 14. 如請求項1至2中任一項之化合物’其選自由以下組成之 群： ό-(5-羥基曱基-3-苯基-異哼唑-4-基曱氧基異丙基菸 醯胺、 N-(2-羥基-乙基）-6-(5-羥基甲基-3_苯基-異哼唑_4_基曱氧 基）-菸醯胺、 (1，1_二側氧基-1,6-硫嗎啉-4-基）_{6_[3_(4_氟_苯基）-5-羥 基曱基-異噚唑-4-基甲氧基]比啶_3_基卜甲酮、 6-[3-(4-氟··苯基）-5-羥基甲基-異哼唑_4_基甲氧基]-Ν_異 丙基-菸醯胺、 6-[3-(4-氟-苯基）-5-羥基甲基-異哼唑_4_基曱氧基]-Ν-(四 鼠-σ比11南-4 -基）-酿胺、 Ν-環丙基甲基-6-[3-(4-氟-苯基）-5-羥基甲基-異噚唑-4-基 甲氧基]-菸醯胺、 6-[3-(4-氟-苯基）-5-羥基曱基-異哼唑_4_基曱氧基]-Ν— (2,2,2-三氣-乙基）-於驢胺、 Ν-環丙基-6-[3-(4-氟-苯基）-5-羥基甲基-異哼唑-4-基曱氧 基]-菸醯胺、 6-[3-(4-氟-苯基）-5-羥基曱基-異哼唑-4-基曱氧基]-Ν-(2-曱氧基-乙基）-菸醯胺、 6-[3-(4-氟·苯基）-5-羥基曱基-異哼唑-4-基甲氧基]-Ν-((lR，2R)-2-羥基-環戊基）-菸醯胺、 146949.doc -4 - 201038566 6-[3-(4-氟-苯基）-5-羥基甲基-異哼唑-4-基甲氧基]-N-((lS，2S)-2-羥基-環戊基）-菸醯胺、 6-[3-(4-氟-苯基）-5-羥基甲基-異崎唑-4-基曱氧基]-N-(2,2,2-三氟-1-曱基-乙基）-菸醯胺、 6-[3-(4-氟-苯基）-5-羥基甲基-異哼唑-4-基曱氧基]-N-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基）-菸醯胺、 6-[3-(4-氟-苯基）-5-羥基甲基-異哼唑-4-基甲氧基]-1 (2,2,3,3,3-五氟-丙基）-菸醯胺、 6-[3-(4-氟-苯基）-5-羥基曱基-異呤唑-4-基曱氧基]-N-((R)-l-羥基曱基-丙基）-菸醯胺、 6-[3-(4-氟-苯基）-5-羥基甲基-異噚唑-4-基甲氧基]-N-((S)-l-羥基曱基-丙基）-菸醯胺、 6-[3-(4-氟-苯基）-5-羥基甲基-異噚唑-4-基曱氧基]-N-(l-甲基-1H-吡唑-4-基）-菸醯胺、 6-[3-(4-氟-苯基）-5-羥基甲基-異噚唑-4-基甲氧基]-N-(3-甲基-氧1雜壤丁-3 -基）-於酿胺、 {6-[3-(4-氯-苯基）-5-羥基曱基-異噚唑-4-基甲氧基]比 啶-3-基}-(1,1-二側氧基-1,6-硫嗎啉-4-基）-甲酮、 6-[3-(4-氣-苯基）-5-羥基甲基-異噚唑-4-基甲氧基]-N-異 丙基-菸醯胺、 6-[3-(4-氯-苯基）-5-羥基曱基-異噚唑-4-基甲氧基]-N-環 丙基-菸醯胺、 6-[3-(4-氯-苯基）-5-羥基甲基-異呤唑-4-基甲氧基]-N-(2,2,2-三氟-乙基）-菸醯胺、 146949.doc 201038566 6-[3-(4-氣-苯基）-5-羥基曱基-異哼唑-4-基甲氧基]_N，N_ 二甲基-菸醯胺、 6-[3-(4-氣-苯基）-5-羥基曱基-異噚唑-4·基甲氧基]_N-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基）·菸醯胺、 6-[3-(4-氯-苯基）-5-羥基甲基-異哼唑-4-基甲氧基]-N-(l-曱基-1H-吡唑-4-基）-菸醯胺、 6-[3-(4-氣-苯基）-5-羥基曱基-異11号唑-4-基甲氧基]-N-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基）-菸醯胺、 6_[3_(4-氯-苯基）-5-羥基甲基-異哼唑-4-基曱氧基]-N-((lR,2R)-2-羥基-環戊基）-菸醯胺、 6-[3-(4-氣-苯基）-5-羥基曱基-異噚唑-4-基甲氧基]-N-((lS，2S)-2-羥基-環戊基）-菸醢胺、 6-[3-(3,4-二氟-苯基）-5-羥基甲基-異11号唑-4-基曱氧基]-N-異丙基-菸醢胺、 6-[3-(3,4-二氟-苯基）-5-羥基曱基-異17号唑-4-基甲氧基]_ N-(四氫比喃-4-基）-於醯胺、 N-環丙基甲基-6-[3-(3,4-二氟-苯基）-5-羥基甲基-異嘮唑-4-基甲氧基]-菸醯胺、 6-[3-(3,4-二氟-苯基）-5-羥基甲基-異崎吐-4-基曱氧基]_ N-(2,2,2-三氟-乙基）_菸醯胺、 6-[3-(3,4-二氟-苯基）-5-羥基曱基-異崎唑-4-基曱氧基]_ N-(2,2,2-三氟-1-曱基-乙基）_菸醯胺、 N-環丙基-6-[3-(3,4-二氟-苯基）-5-羥基曱基-異11号唑-4-基 曱氧基]-菸醯胺、 146949.doc -6- 201038566 6-[3-(3,4-二氟-苯基）-5-羥基曱基-異噚唑-4-基曱氧基]-N - ( 2 -經基-1，1 -二曱基-乙基）-务胺、 6-[3-(3,4-二氟-苯基）-5-羥基甲基-異噚唑-4-基曱氧基]-N-(2,2,3,3,3-五氟-丙基）-菸醯胺、 6-[3-(3,4-二氟-苯基）-5-羥基甲基-異呤唑-4-基甲氧基]-N-(2-甲氧基-乙基）-菸醯胺、 6-[3-(3,4-二氟-苯基）-5-羥基甲基-異哼唑-4-基甲氧基]-N-((R)-1-羥基曱基-丙基）-菸醯胺、 6-[3-(3,4-二氟-苯基）-5-羥基甲基-異噚唑-4-基曱氧基]-N-((S)-1-羥基甲基-丙基）-菸醯胺、 6-[3-(3,4-二氟-苯基）-5-羥基甲基-異呤唑-4-基甲氧基]-N-(l-甲基-1H-吡唑-4-基）-菸醯胺、 N-第三丁基-6-[3-(3,4-二氟-苯基）-5-羥基甲基-異噚唑-4-基曱氧基]-菸醯胺、 6-[3-(3,4-二氟-苯基）-5-羥基曱基-異崎唑-4-基甲氧基]-N-嗎啉-4-基-菸醯胺、 6-[3-(3,4-二氟-苯基）-5-羥基甲基-異噚唑-4-基甲氧基]-N -。比鳴· -1 -基-於酿胺、 (1，1-二側氧基-1，6-硫嗎啉-4-基）-[6-(5-羥基甲基-3-吡啶-2-基-異崎唑-4-基甲氧基）-。比啶-3-基]-曱酮、 6-(5-羥基甲基-3-吼啶-2-基-異哼唑-4-基曱氧基）-N-異丙 基-菸醯胺、 6-(5-羥基甲基-3-吡啶-2-基-異哼唑-4-基甲氧基）-N-(四 氮-β夫喃-3 -基）-於酿胺、 146949.doc 201038566 6-(5-羥基曱基-3-吼啶-2-基-異噚唑-4-基甲氧基）-菸酸 N、N'-二曱基-醯肼、 6-(5-羥基甲基-3-吡啶-2-基-異哼唑-4-基甲氧基）-N-(四 氮-口比喃-4 -基）-於酿胺、 6- ( 5 -輕基甲基-3 - °比0定-2 -基-異1^亏α坐-4 -基甲氧基）-N-嗎琳- 4- 基-菸醯胺、 6-(3-丁基-5-羥基曱基-異哼唑-4-基甲氧基）-Ν-異丙基-菸 醯胺、 6-(3-丁基-5-輕基甲基-異坐-4-基曱氧基）-Ν-(3 -曱基-乳 雜環丁-3-基）-菸醯胺、 6-(3-丁基-5-羥基甲基-異呤唑-4-基甲氧基）-Ν-(2,2,2-三 敦-乙基）-於酿胺、 6-(3-丁基，5-羥基曱基-異呤唑-4-基甲氧基）-Ν-環丁基-菸 酸胺、及 氮雜環丁-1-基-[6-(3-丁基-5-羥基甲基-異噚唑-4-基曱氧 基）-吡啶-3-基]-甲酮、 [6-(5-羥基甲基-3-吼啶-2-基-異哼唑-4-基曱氧基）-吡啶-3 -基]-嗎嚇 - 4 -基-甲嗣、 [6-(3-丁基-5-羥基甲基-異哼唑-4-基甲氧基）-。比啶-3-基]-(1,1-二側氧基-硫嗎啉-4-基）-曱酮、 (1，1-二側氧1基-1，6-硫嗎嚇>-4-基）-{6-[3-(5-氣-11比11定-2-基）- 5- 羥基甲基-異呤唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-甲酮、 及其醫藥上可接受之鹽及酯。 15.如請求項1至2中任一項之化合物，其選自由以下組成之 146949.doc -8- 201038566 群： 6-[3-(4•氣-苯基）-5-羥基甲基-異崎唑-4-基曱氧基]_N-異 丙基-菸醯胺、 6-[3-(4-氟-苯基）-5-羥基曱基-異噚唑·4·基曱氧基]_N_ ((S)-l-羥基曱基-丙基）-菸醯胺、 6-[3-(4-氣-苯基）-5-羥基甲基-異哼唑-4-基甲氧基卜 ((lR，2R)-2-羥基-環戊基）-菸醯胺、 6-[3-(4-氣-苯基）-5-羥基甲基-異噚唑-4-基甲氧基]_N_ ((lS，2S)-2-羥基-環戊基）-菸醯胺、 6-[3-(4-氯-苯基）-5-羥基甲基-異噚唑-4-基曱氧 曱基-1Η-吡唑-4-基）-菸醯胺、 6-(5-羥基甲基-3-吡啶-2-基-異噚唑-4-基甲氧基）_Ν_異丙 基-菸醢胺、 6-[3-(4-氟-苯基）-5-羥基曱基-異哼唑-4-基曱氧基]七_(1_ 曱基-1Η-吡唑-4-基）-菸醯胺、及 6-[3-(4-氣-苯基）-5-羥基甲基-異崎唑-4-基曱氧基]_Ν_環 丙基-於酿胺、 及其醫藥上可接受之鹽及酯。 16. —種製備如請求項1至15中任一項之式I化合物的方法， 其包含： a)使式II化合物與NHR2R3反應： 146949.doc II 201038566 ο
    或 b)對式III化合物進行酶促生物轉化反應：
    其中R1、R2及R3係如上文所定義，R6係氫或第三丁其一 甲基矽烷基且R7係氫或低碳烷基。 1 7·如請求項1至2中任一項之化合物’其可藉由如請求項】6 之方法來獲得。 18. —種醫藥組合物，其包含如請求項1至15中任一項之式工 化合物及醫藥上可接受之載劑及/或佐劑。 19. 如凊求項1至2中任一項之化合物，其用作治療活性物 質。 2〇·如請求項1至2中任一項之化合物，其用作用於治療或預 防與GABA Α α5受體有關之疾病的治療活性物質。 21.種如凊求項1至1 5中任一項之化合物的用途，其用以 146949.doc -10- 201038566 製備用於治療或預防與GABA Α α5受體有關之疾病的藥 劑。 22.=種如請求項丨至15中任一項之化合物的用途，其用以 ^ 冑備用於治療或預防以下疾病的藥m生及/或慢性神 _ 經障礙、認知障礙、阿茲海默氏症（A】zheimer，s 此咖）、記憶缺失、精神分裂症、與精神分裂症有關之 正性、負性及/或認知症狀、雙相障礙、自閉症、唐氏綜 〇 合症（D°wn syndr°me)、1型神經纖維瘤病、睡眠障礙、丁 生物週期節律障礙、肌萎縮側索硬化（ALS)、由引 起之癡呆、精神障礙、物質引發之精神障礙、声慮症、 廣泛性焦慮症、恐慌症、妄想症、強迫症、急性應激障 礙、藥物成瘾、運動障礙、帕金森氏症（Parkinws chsease)、不寧腿綜合症、認知缺陷障礙、多發性梗塞性 :是呆、情緒障礙、抑鬱症、神經精神病狀、精神病：注 意力缺陷/多動症、神經性疼痛、中風及注意力障礙，或 β 用以製備認知增強劑。 146949.doc 201038566 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： Q 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    ❹ 146949.doc
TW099109714A 2009-04-02 2010-03-30 Hydroxy-methyl isoxazole derivatives TW201038566A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09157200 2009-04-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201038566A true TW201038566A (en) 2010-11-01

Family

ID=42133541

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW099109714A TW201038566A (en) 2009-04-02 2010-03-30 Hydroxy-methyl isoxazole derivatives

Country Status (15)

Country Link
US (1) US8222246B2 (zh)
EP (1) EP2414354B1 (zh)
JP (1) JP5529254B2 (zh)
KR (1) KR101344607B1 (zh)
CN (1) CN102365279B (zh)
AR (1) AR076008A1 (zh)
AU (1) AU2010230253A1 (zh)
BR (1) BRPI1012618A2 (zh)
CA (1) CA2749218C (zh)
ES (1) ES2399192T3 (zh)
IL (1) IL214111A0 (zh)
MX (1) MX2011007737A (zh)
SG (1) SG175006A1 (zh)
TW (1) TW201038566A (zh)
WO (1) WO2010112475A1 (zh)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013505297A (ja) * 2009-09-21 2013-02-14 ヴァンダービルト ユニバーシティー ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節因子としてのＯ−ベンジルニコチンアミド類似体
EP2457569A1 (en) * 2010-11-05 2012-05-30 F. Hoffmann-La Roche AG Use of active pharmaceutical compounds for the treatment of central nervous system conditions
WO2012059482A1 (en) 2010-11-05 2012-05-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of active pharmaceutical compounds for the treatment of central nervous system conditions
US8604062B2 (en) * 2011-10-20 2013-12-10 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of isoxazolyl-methoxy nicotinic acids
US20150374705A1 (en) 2012-02-14 2015-12-31 Shanghai Institues for Biological Sciences Substances for treatment or relief of pain
WO2014001279A1 (en) 2012-06-26 2014-01-03 Aniona Aps A phenyl triazole derivative and its use for modulating the gabaa receptor complex
WO2014001278A1 (en) 2012-06-26 2014-01-03 Aniona Aps A phenyl triazole derivative and its use for modulating the gabaa receptor complex
JP6223443B2 (ja) 2012-06-26 2017-11-01 サニオナ・エイピイエス フェニルトリアゾール誘導体及びｇａｂａａ受容体複合体を調節するための該フェニルトリアゾール誘導体の使用
JP6224097B2 (ja) 2012-06-26 2017-11-01 サニオナ・エイピイエス フェニルトリアゾール誘導体及びｇａｂａａ受受容体複合体を調節するための該フェニルトリアゾール誘導体の使用
WO2014001280A1 (en) 2012-06-26 2014-01-03 Aniona Aps A phenyl triazole derivative and its use for modulating the gabaa receptor complex
MA48594B1 (fr) * 2016-12-08 2022-05-31 Hoffmann La Roche Nouveaux dérivés d'éther d'isoxazolyle en tant que pam alpha5 gaba a
CA3074110A1 (en) 2017-08-28 2019-03-07 University Of Maryland, Baltimore Novel gamma aminobutyric acid type a receptor modulators for mood disorders
BR102019014802A2 (pt) 2018-07-20 2020-02-04 Boehringer Ingelheim Int difluorometil-fenil triazóis
HU231223B1 (hu) 2018-09-28 2022-01-28 Richter Gedeon Nyrt. GABAA A5 receptor modulátor hatású biciklusos vegyületek
EP4126858A1 (en) 2020-03-26 2023-02-08 Richter Gedeon Nyrt. Dihydro-2-pyrrolo[3,4-c]pyridine derivatives as gabaa a5 receptor modulators
EP4334301A1 (en) 2021-05-05 2024-03-13 University College Cardiff Consultants Limited Heteroaryl compounds useful in the treatment of cognitive disorders

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3525205A1 (de) 1984-09-11 1986-03-20 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Pflanzenschuetzende mittel auf basis von 1,2,4-triazolderivaten sowie neue derivate des 1,2,4-triazols
EP0934281B1 (en) * 1996-10-21 2010-01-06 Neurosearch A/S 1-phenyl-benzimidazole compounds and their use as baga- a? receptor modulators
GB9808663D0 (en) 1998-04-23 1998-06-24 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6953577B2 (en) 1999-03-11 2005-10-11 Pharmacia Corporation Human methionine aminopeptidase type 3
US6297256B1 (en) 1999-06-15 2001-10-02 Neurogen Corporation Aryl and heteroaryl substituted pyridino derivatives GABA brain receptor ligands
US6660753B2 (en) 1999-08-19 2003-12-09 Nps Pharmaceuticals, Inc. Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
IT1314191B1 (it) 1999-10-18 2002-12-06 Recordati Chem Pharm Derivati isossazolcarbossamidici
IL149550A0 (en) 1999-11-12 2002-11-10 Neurogen Corp Bicyclic and tricyclic heteroaromatic compounds
PA8535601A1 (es) 2000-12-21 2002-11-28 Pfizer Derivados benzimidazol y piridilimidazol como ligandos para gabaa
GB0108475D0 (en) 2001-04-04 2001-05-23 Merck Sharp & Dohme New compounds
EA005934B1 (ru) 2001-07-05 2005-08-25 Х. Лундбекк А/С Замещённые анилиновые пиперидины в качестве селективных антагонистов мсн
DE60131967D1 (de) 2001-08-13 2008-01-31 Phenex Pharmaceuticals Ag Nr1h4-kern-rezeptor-bindende verbindungen
DE60225174T2 (de) 2001-11-20 2009-02-12 Eli Lilly And Co., Indianapolis Beta-3 adrenergische agonisten
GB0128160D0 (en) 2001-11-23 2002-01-16 Merck Sharp & Dohme Novel compounds
GB0128499D0 (en) 2001-11-28 2002-01-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0318447D0 (en) 2003-08-05 2003-09-10 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
ATE397601T1 (de) 2004-06-01 2008-06-15 Hoffmann La Roche Pyridin-4-yl-ethynylimidazole und -pyrazole als antagonisten des mglu5-rezeptors
US20080153869A1 (en) 2004-06-14 2008-06-26 Bressi Jerome C Kinase Inhibitors
CA2581945C (en) 2004-10-01 2011-01-18 Henrietta Dehmlow Hexafluoroisopropanol substituted ether derivatives
EP1812427A4 (en) 2004-10-15 2009-10-14 Scripps Research Inst FATTY ACID AMIDE HYDROLASE OXADIAZOLE KETONE INHIBITORS
US20070060589A1 (en) 2004-12-21 2007-03-15 Purandare Ashok V Inhibitors of protein arginine methyl transferases
EP1904337B1 (de) 2005-07-20 2010-10-13 Prospective Concepts AG Pneumatisch verstellbare seitenwangen für fahrzeugsitze
ES2314943T3 (es) 2005-09-19 2009-03-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de isoxazolo como agonistas inversos de gaba a alfa.
WO2007052843A1 (ja) 2005-11-04 2007-05-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited 複素環アミド化合物およびその用途
US7705028B2 (en) 2005-12-19 2010-04-27 Glaxosmithkline Llc Farnesoid X receptor agonists
CN101374834B (zh) 2006-02-03 2011-12-14 伊莱利利公司 用于调节fxr的化合物和方法
JP2007230909A (ja) 2006-03-01 2007-09-13 Univ Of Tokyo 置換イソキサゾール誘導体
EP1894928A1 (en) 2006-08-29 2008-03-05 PheneX Pharmaceuticals AG Heterocyclic fxr binding compounds
EP1894924A1 (en) 2006-08-29 2008-03-05 Phenex Pharmaceuticals AG Heterocyclic FXR binding compounds
KR20120102117A (ko) * 2007-12-04 2012-09-17 에프. 호프만-라 로슈 아게 아이속사졸로-피리딘 유도체

Also Published As

Publication number Publication date
CA2749218C (en) 2014-07-22
US8222246B2 (en) 2012-07-17
BRPI1012618A2 (pt) 2016-03-29
KR101344607B1 (ko) 2013-12-26
JP2012522028A (ja) 2012-09-20
CN102365279B (zh) 2014-12-10
AR076008A1 (es) 2011-05-11
MX2011007737A (es) 2011-09-06
JP5529254B2 (ja) 2014-06-25
EP2414354A1 (en) 2012-02-08
ES2399192T3 (es) 2013-03-26
CA2749218A1 (en) 2010-10-07
CN102365279A (zh) 2012-02-29
US20100256127A1 (en) 2010-10-07
AU2010230253A1 (en) 2011-08-11
SG175006A1 (en) 2011-11-28
WO2010112475A1 (en) 2010-10-07
IL214111A0 (en) 2011-08-31
KR20110120353A (ko) 2011-11-03
EP2414354B1 (en) 2012-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW201038566A (en) Hydroxy-methyl isoxazole derivatives
CN111491920B (zh) 毒蕈碱性乙酰胆碱受体m4的拮抗剂
JP5466292B2 (ja) イソオキサゾール−ピリジン誘導体
JP5481555B2 (ja) Ｇａｂａ修飾薬としてのイソオキサゾール−ピリジン誘導体
JP5301556B2 (ja) イソオキサゾロ−ピラジン誘導体
EP4271674A1 (en) Carboxy-benzimidazole glp-1r modulating compounds
EP2606045B1 (en) Oxadiazole inhibitors of leukotriene production
JP6433509B2 (ja) ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害薬としてのアミノピラジン誘導体
TW201712005A (zh) Ｃｏｔ調節劑及其使用方法
TW201035090A (en) Isoxazole/o-pyridine derivatives with ethyl and ethenyl linker
TW201016687A (en) D3 and 5-HT2a receptor modulators
CN104870448A (zh) 三唑并吡嗪
TW201043621A (en) Isoxazole derivatives
JP6047497B2 (ja) 含窒素複素環化合物
CN109069491A (zh) 毒蕈碱型乙酰胆碱受体m1的正向别构调节剂
AU2020401560A1 (en) Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor M4
EP2809321B1 (en) Phenyl-c-oxadiazole derivatives as inhibitors of leukotriene production for use in combination therapy
WO2012020725A1 (ja) Ｎｐｙ ｙ５受容体拮抗作用を有するヘテロ環誘導体
CN111683936B (zh) 多取代苯环化合物、制备方法及其用途
JP6783793B2 (ja) インドール誘導体
JP2022548618A (ja) Ｍｌｌ１阻害剤及び抗癌剤
JPWO2019146740A1 (ja) ドーパミンｄ３受容体拮抗作用を有する環式化合物
HK40077526B (zh) 对核受体具有活性的化合物