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TW201038554A - Nicotinamide derivatives, their preparation and their therapeutic application - Google Patents

Nicotinamide derivatives, their preparation and their therapeutic application Download PDF

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Publication number
TW201038554A
TW201038554A TW099108544A TW99108544A TW201038554A TW 201038554 A TW201038554 A TW 201038554A TW 099108544 A TW099108544 A TW 099108544A TW 99108544 A TW99108544 A TW 99108544A TW 201038554 A TW201038554 A TW 201038554A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
ethyl
ethylamino
ureido
fluorophenyl
compound
Prior art date
Application number
TW099108544A
Other languages
English (en)
Inventor
Jerome Arigon
Claude Bernhart
Monsif Bouaboula
Romain Combet
Sandrine Hilairet
Samir Jegham
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of TW201038554A publication Critical patent/TW201038554A/zh

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Description

201038554 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種於驗醯胺衍生物、包含其等之組合物 及其等特定言之作為抗癌藥物之治療應用。本發明亦係關 於一種製備此等化合物之方法及一些中間產物。 【先前技術】 國際申請案WO 2005/051366描述如通式（A)之化合物：
其中Z表示笨基或氫茚基而非。比咬基。 國際申請案WO 2007/01653 8描述如通式（B)之化合物：
其中Q可表示R丨3-NR12-C(=〇)-基團，r13可係2_、3_或4_吡 定基’尺4及汉5表示氫原子或烧基、烷氧基、-OH、-CF3或-CN 基團。此等化合物可用於治療肥胖症。 【發明内容】 所使用之定義 於本發明之全文中： •原子應理解為意指：氟、氯、溴或碘原子； 基應理解為意指.藉由將一氫原子自烷烴移除而獲得之 146678.doc 201038554 包含1至6個碳原子（較佳丨至4個碳原子）之飽和脂族烴 基。該烷基可為直鏈或支鏈。以實例之方式可提及曱 基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、 戍基、2,2-<一曱基丙基或己基。 •氧基應理解為意指：〇_烷基，其中該烷基係如上所定 義； •烷基應理解為意指：包含3至8個碳原子且涉及的所有碳 原子係呈環狀結構之環狀烷基。藉由實例方式可提及環 丙基、環丁基、環戊基或環己基； •環烷基應理解為意指：環中包含至少一個與形成環之碳 S、N)之環烷基。藉由 :基、哌嗪基或至 、硫代嗎琳基、1 _側氧 原子連接之至少一個雜原子（〇、S、…之: 實例方式可提及《•比咯啶基、哌啶基、略〇| C4烷基）哌嗪基、氮雜環庚烷基、硫代嗎 基硫代嗎琳基或1，1-二側氧基硫代嗎啉基。 根據第一態樣，本發明之 主題係式⑴之化合物：
其中： Z及Z'表示N或CH ;
之數目； 其表示附著於中心苯基核之氟原子
其中NH基團係附 146678.doc 201038554 著於C=〇且η係〇、1或2之整數； • R!表示氫原子或（(^至（：6)烷基、（C3至C6)環烷基或苯 基； • R'i表示氫原子或（(^至（：6)烷基； • R〗表不： -(c3至c6)環烷基； -(C!至c6)烷基，其視情況由以下取代： Q 〇 —或多個羥基或（(^至匕)烷氧基； 。-NRaRb基團，其中Ra&Rb彼此獨立地表示氫原子 或（(^至(：6)烷基或與其等連接之氮原子一起形成 視情況於環中包含q=〇、1或2之_S(0)q-、或-NH-或"^((:丨至^烷基）-，且視情況由選自_〇h、（c, 至C4)烷氡基或（(^至（：4)烧基之一或多個，當有 數個時，彼此相同或不同的取代基取代之（(：4至 C6)雜環烷基； Ο ·&表示選自氫原子、氟原子、（Ci至C4)烷基或_NRcRd之 吡啶核之至少一個取代基，其中心及Rd表示氫原子或 ((^至(：4)烷基。 K表示氫原子、（(^至匕）烷基、（C3至C6)環烷基、例如 環丙基，或苯基。R、表示氫原子或（(：1至(：6)烷基。更具體 而言，R1!表示氫原子。心及/或RS可選自表丨所示之彼等 物0 Κ·2表示： _ (C3至C6)環燒基，如（例如），環丙基或環戊其· 146678.doc 201038554 -(Ci至c0)烧基，其視情況由如下取代. 。一或多個-OH或（(^至(：4)烷氧基，例如甲氧基； 〇 -NRaRb，其中1及Rb彼此獨立地表示氫原子或 (C!至CO烷基或與其等連接之氮原子一起形成視 情況於環中包含q = 0、1或22_s(〇V4_NH_ 或…((:丨至^烷基）-之（C4至C6)雜環烷基。較佳 地，qt1或2 〇 由Ra及Rb形成之雜環烧基可為，例如吼哈σ定基（)、 哌啶基（〇 )、哌嗪基烷基）哌嗪基 (Alk-N〇 )、特定言之N-甲基哌嗪基、氮雜環庚烷基
硫代嗎琳基（) 1 -側氧基硫代嗎啉基
)或丨，1-二侧氧基硫代嗎啉基（〇；4〇N )。 〇 由Ra及Rb形成之雜環烷基可視情況由選自：_〇H; ((：1至 C4)烧氧基’例如曱氧基；或（(^至(：4)烷基，例如曱基之一 或多個’當有數個時，彼此相同或不同的取代基取代。因 此
’經取代之雜環烷基可為3_羥基哌啶基)或4-羥基 OH
哌啶基（ HO
u\ )、4-曱氧基哌啶基（
MeO
甲 )、順式-3,5- &°辰°^基（\0^)或順式-2,6-二甲基哌啶基（\^^^) R2可選自表1所述之彼等物中之一者。 比咬核可包含選自氫原子、氟原子、（匕至匸4)烷基 或-NRj +， d之1至4個R3取代基，其中Re及Rd表示氫原子或 146678.doc 201038554 ((^至（：4)烷基。&可選自表】所述之彼等物。較佳地，化係 於吡啶核之5及/或6位。較佳地，r3取代基之數目等於1及/ 或R：3係於π比咬核之5或6位，如下所示：
6位 5位 R3更佳係於6位。R3更佳表示氫原子或_Νη2。 L表示-CH=CH-或-(CH2)nNH-基團，其中ΝΗ基團係附著 於C=0且η係0、1或2之整數。較佳地，η等於1。L可為表I 所述之彼等物中之一者。於L表示-CH=CH-基團之情況 中，較佳者係E異構體而非z異構體。 Z及Z'表示N或CH。例如，z及Z，可各自表示N及CH、CH 及CH或N及N :
X係1或2之整數，其表示附著於中心苯基核之i原子之 數目。較佳地，X為1。 選出如式（Γ)之亞基：
R3、Ν (Γ) 其中Ri、RS、R2、尺3及x係如上所定義。 146678.doc -7- 201038554 選出如式（Γ’）之亞基：
其中Ri表示（(^至（：4)烷基，I表示視情況由_NRaRb取代之 (匸1至〇6)烷基，其中心及1與其等連接之氮原子一起形成 視情況於環中包含q=〇、1或2之-S(〇)q-或- 烷基）-之（C4至C6)雜環烷基，且1及\係如上所定義。更具 體而言，X為1。更具體而言，\為丨且氟原子係於3位。 於為本發明之主題之化合物中，可提及表之彼等 物0 本發明之化合物，包括於實例中給出之化合物，可以鹼 或與酸之加成鹽之形式存在。此等加成鹽亦屬於本發明。 此等鹽較佳係由醫藥上可接受的酸製備，然而例如用於純 化或分離化合物之其他酸之鹽亦屬於本發明。根據本發明 之化合物亦可以水合物或溶劑合物之形式，即，以與一或 多個水分子或與溶劑之組合或締合之形式存在。此等水合 物及溶劑合物亦屬於本發明。 該等化合物可包含一或多個非對稱碳原子。因此，其等 可以對映異構體或非對映異構體之形式存在。此等對映異 構體及非對映異構體及其等混合物係屬於本發明。 根據本發明，包含胺或氮原子之化合物之N-氧化物亦屬 146678.doc 201038554 於本發明。 根據第二態樣，本發明之主題係一種製備本發明之化合 物及一些反應中間產物之方法。 L=-(CH2)nNH-之式（I)或（Γ)之化合物之製備 此等化合物可根據以下反應圖1-3中之一者製得。 反應圖1
OK 〇 Η- ο Ο ρ, Ρ2 反應圖1 Ρι與Ρ2進行Suzuki型偶合。Hal表示鹵原子（氯、溴、 碘）。該偶合係於鈀（呈（0)或（II)氧化態）錯合物存在下於鹼 性介質中進行。該錯合物可為，例如，Pd(PPh3)4、 PdCl2(PPh3)2、Pd(OAc)2、PdCl2(dppf)或雙[二（第三丁 基）(4-二甲基胺苯基）膦]二氣鈀（II)。最常用的錯合物係鈀 ^ (0)錯合物。該鹼可為，例如，K2C〇3、NaHC〇3、Et3N、 Ο Κ3Ρ04、Ba(OH)2、NaOH、KF、CsF、Cs2C03 等。該偶合 可於醚性溶劑與醇之混合物，例如二甲氧基乙烷（DME)/乙 • 醇混合物中進行；亦可為曱苯/水混合物。溫度係介於50 與120°C之間。於某些情況中，反應時間甚長（參見實例 1.3)。 關於Suzuki偶合、操作條件及可使用之把錯合物之進一 步細節將參見：N. Miyaura 與 A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483; A. Suzuki之"Metal-catalyzed cross-coupling 146678.doc 201038554 reactions"; Diederich，F.與 Stang，P.J.，Editors，Wiley-VCH; Weinhein，Germany, 1998，第 2 章，49-97; Littke，A與 Fu， G·，Angew. Chem. Int. Ed.，1999, 38, 3387-3388及 Chemler， S. R. Angew.Chem.Int.Ed.，2001，4〇, 4544-4568。 K及K1表示氫原子、烷基或芳基，其等視情況彼此連接 與硼原子及兩個氧原子一起形成視情況經至少一個（Ci至 C4)烷基取代或經由該環之兩相鄰碳原子視情況與苯基稠 合之5 -至7-員環。例如’可利用以下基團中之一者：
反應圖2
〇
Pi 根據反應圖2，Pi與進行Suzuki偶合（參見上述），以獲 得P4，並隨後於可引入「C=0」單元之製劑（例如光氣、三 光氣或碳酸N，N’-二琥珀醢亞胺基碳酸酯DSC)存在下使p4 與反應。可引入「C = 0」之反應較佳係於鹼，如（例如） 三乙胺存在下且在介於-5°C與周圍溫度之間的溫度下進 行。該溶劑可為THF。參見實例1.4。 146678.doc -10« 201038554 反應圖3
Ο
根據反應圖3，式（I)之化合物係藉由自p6與胺r2nh2或此 胺之鹽，例如鹽酸鹽（參見實例3_2)起始之醯胺化反應獲 得。該醢胺化反應較佳係於酸活化劑（亦稱為偶合劑），如 (例如），（苯并三唑-1-基氧）三（二甲基胺基）鱗六氟磷酸鹽 (或BOP、CAS 編號 56602-33-6,亦可參見B Castro 及 J.R. Dormoy，Tetrahedron Letters ’ 1975，16，1219)存在下進 行。該反應較佳係於鹼（如三乙胺）存在下，於周圍溫度 下’於諸如四氫吱喃（THF)或二曱基甲醯胺（dmF)之溶劑 中進行。 〇 就其一部份而言，p6係藉由P2與如式义I 之P8化
Hal Z NR,R', ° P8 合物之根據與反應圖1相似之反應圖之偶合反應獲得。
Pi之製備
反應圖4 P8係藉由SRiR^NH之胺單取代酸P7獲得。於芳族胺之 情況中’該反應可於周圍溫度下及於如醇或水之質子溶 146678.doc 201038554 劑’或於如THF之非質子性溶劑中進行。於苯胺之情況 中’添加如LiHMDS(((CH3)3Si)2NLi)之強鹼，且該反應係 於熱條件下進行。該單取代描述於FR 2917412之14與1 5頁 中’於Z=N且Z’=CH之情況中，但可應用於其他Z/Z，組 合。亦可參見實例1 · 1。 Z—N ’ Z^=CH : P7係2,6-二鹵於驗酸，例如，市售2,6-二 氯菸鹼酸（參見實例1.1); Z=N ’ Z’=N : ?7係2,4-二鹵嘧啶羧酸，例如市售2,4-二氯 嘧啶羧酸（CAS編號37131-89-8); Z=CH ’ Z’=CH : P7係2,4-二鹵苯曱酸，例如市售2,4-二 氣苯曱酸（CAS編號50-84-0)。 於Z及Z，兩者表示n且Hal表示氣原子之情況中，p8亦可 自市售化合物2,4-二氣-5-嘧啶羧酸乙酯獲得：
反應圖5 利用隨後轉化為酸官能基之酯官能基之反應圖5亦可應 用於 Z=N 且 Z，= CH 之情況：參見 Chem. Pharm. Bull， 2000 ’ 48(12) ’ 1 847-18 53中之條件（表1及2之反應）。 p 1係藉由利用胺r2NH2或此胺之鹽，例如鹽酸鹽醯胺化 酸Ps獲得。該醯胺化反應較佳可於酸活化劑（亦稱為偶合 劑）’如（例如）（苯并三唑-1-基氧）三（二曱基胺基）鐫六氟磷 酸鹽（或 BOP，CAS 編號 56602-33-6，參見 Castro，B.及 146678.doc 12 201038554
Dormoy，J.R.，Tetrahedron Letters，1975，16，1219)存 在下進行。該反應較佳係於鹼（如三乙胺）存在下，於周圍 溫度下，在諸如四氫呋喃（THF)或二甲基甲醯胺（DMF)之 溶劑中進行。參見實例1.2。 P3之製備 其中K及K'形成以下基團之化合物P3係於市面出 售或可根據氟化溴苯胺與聯硼酸頻哪醇酯之間的偶合反應 Ο 製備，該聯硼酸頻哪醇酯描述於WO 2007/064931之第150 至151頁之反應圖2中：3-F(4-胺基-3-氟苯基二羥硼酸頻哪 醇酉旨，CAS 編號 819058-34-9，Boron Molecular Inc.，PO Box 12592，Research Triangle Park，NC 27709) ; 2-F(4-胺 基-2-氟苯基二羥硼酸頻哪醇酯，CAS編號819057-45-9, Boron Molecular，描述於 WO 2007/064931 之第 185 頁）；2-F、5-F(CAS 編號 939807-75-7，描述於 WO 2007/064931 之 第184頁之化合物）；3-F、5-F(CAS編號939968-08-8，描述 ❹ ， 於 WO 2007/064931 之第 182 頁）。 其中K及K'表示氫原子之化合物P3可藉由Tetrahedron Letters，2003，44，7719-7722中所描述之反應由氟化溴 苯胺製備。 P2之製備 化合物p2係於可引入「c=0」單元之製劑存在下，根據 上述反應由化合物p3與P5獲得。 化合物r2nh2 146678.doc •13- 201038554 胺R2NHHf、市售產品或已描述於公開文獻中之產品；例 如： • 1-(2-胺乙基）哌啶：CAS編號27578-60-5，描述於Justus Liebigs Annalen der Chemie，1950，566，210-44，以 ACROS 出售； • 1-哌啶丙胺：CAS 編號 3529-08-6，描述於 Bioorganic & Med. Chem. Lett.，2006，16(7)，1938-1940 ； • 1-哌啶 丁胺：CAS 編號 74247-30-6，描述於 Bioorganic & Med. Chem· Lett.，2006，16(7)，1938-1940 ； • 1-(2-胺乙基）-4-哌啶酚：CAS編號129999-60-6，描述於J. Med· Chem·，2005，48(21)，6690-6695，及WO 2005/061453之 第17頁（參照實例10); • 1-(2-胺乙基）-3-哌啶酚：CAS編號847499-95-0，描述於J. Med. Chem.，2005，48(21)，6690-6695，及WO 2005/061453之 第16頁（參照實例8); • 2-(4-甲氧基-1-哌啶基）乙基胺：CAS編號911300-69-1， 描述於 J· Med. Chem·，2007，50(20)，4818-4831 ; • 0比洛σ定乙胺：CAS編號7154-73-6，描述於Anales de Quimica，1974，70(9-10)，733-737，由 International Laboratory Ltd，1067 Sneath Ln，San Bruno，CA94066，USA出售； • 1-哌嗪乙胺：CAS編號140-3 1-8，描述於EP 151232 ; •氮雜環庚烷-1-基乙胺：CAS編號51388-00-2，描述於 Anales de Quimica，1974，70(9-10)，733-737 ; • 2-(1,1-二氧代硫嗎啉-4-基）乙胺：CAS編號89937-52-0， -14- 146678.doc 201038554 由 Intern. Lab. Ltd 出售； • N-(2-胺乙基）硫嗎啉1-氧化物：CAS編號1017791-77-3， 由 Sinova Inc.，3 Bethesda Metro Center，Suite 700，Bethesda， MD，20814，USA出售。 反應圖6描述一種製造化合物之方法，該化合物中112表 示由-NRaRb取代之（(^至(：6)烷基，其中Ra&Rb與其等連接 之氮原子一起形成視情況在環中包含q=〇、1或2之-S(0)q-或-NH-或…（(：丨至匕烷基）-之（C4至C6)雜環烷基，該方法之 靈感來自 Bioorg. Med. Chem.，2007，15，365-373之反應 圖 3 或 Bioorg. Med. Chem. Lett.，2008，18，1378-1381 之 反應圖2 :
反應圖6 〇 反應圖6’描述之另一方法之靈感來自Bioorg. Med. Chem.
Lett.，2006，16，1938-1940之圖 2 : 驗 氫化 NC-iC^Ak-BT + NHR^ -► NC-iCfC^NRJi,——-ΝΗ2-(02·0^— 反應圖6’ 化合物P5 卩5可自市面購置或根據熟習本項技術者已知之方法製 備。可利用，例如，氰基化合物之氫化反應以獲得n=l之P5 : 146678.doc -15- 201038554
R
H2 r^CH： n=l 之 P5 反應圖7 氫化條件可係描述於WO 00/46179之實例19及20或 Synlett，2001，10，1623-1625 中之彼等條件。 化合物3-吡啶甲胺（C AS編號373 1-52-0)、3-(2-胺乙基）吡 啶（CAS編號20173-24-4)、2-胺基-5-胺甲基吡啶（CAS編號 15 6973-09-0)、2-曱基-5-胺曱基吡啶（cAS 編號 56622-54-9)、3-曱基-5-胺曱基吼咬（CAS編號771574-45-9)、2-(BOC-胺基）-5-(胺曱基）吼咬（CAS 編號 187237-37-2)及 2,5-二胺基吡啶（CAS編號4318-76-7)為市售產品。2_胺基_5_胺 甲基吡啶亦可根據EP 0607804製備。5_胺甲基_2_(二甲胺 基）吡啶（CAS編號3 54824-17_2)可自市面購置或可根據j.
Agr· Food Chem.，2008，56(1)，204-212製備。2-胺基-3-曱基-5-胺曱基π比π定（CAS編號187163-76-4)可藉由胺官能基 由BOC雙保護之化合物6-胺基-5-曱基菸鹼腈（CAS編號 183428-91-3)之催化氫化反應獲得。6-甲胺基_3_吡唆甲腈 (CAS編號201 715-30-0)之催化氫化反應可獲得2_甲胺基_5_ 胺甲基吡啶。 呈鹽酸鹽形式之5-胺曱基-2-(二曱胺基）〇比κ定（cas編號 779324-37-7)及5-胺曱基-2-(二曱胺基）吡啶（CAS編號 354824_17_2)之製備亦描述於WO 20〇7/〇44449之第ι〇6頁 (實例207及208)。 L=-CH=CH-之式（I)化合物之製備 146678.doc -16- 201038554 此等化合物係藉由P4與酸P10或衍生自pi()之醯基南之間 的酿胺化反應獲得。利用p1〇之醯胺化反應較佳可於例如 BOP之酸活化劑存在下進行。
Ρ ίο可自市面購置或根據熟習本項技術者已知之方法製 〇 備。例如’反式-3_(3-°比啶基）丙烯酸係由Sigma-Aldrich出 售。（6-胺基吼咬-3-基）丙烯酸（CAS編號234098-57-8，化 合物E，· CAS 編號 167837-43-6)係描述於 J. Med. chem.， 2002，45(15)，3246-3256(參見反應圖 4)中。P10 可根據 j. Med. Chem· ’ 2002，45(15) ’ 3246-3256之教義自溴苯胺及 丙烯酸製備。亦可利用溴苯胺與丙烯酸烷基酯進行偶合並 隨後皂化酯官能基以產生酸官能基（在此方面上，參見描 述於 US 2008269220之[483]節或 EP1726580之[354]節中之 〇 可製備（6_胺基吡啶-3-基）丙烯酸之方法）。 亦可根據 J. Org. Chem.，1998，63，8785-8789，自相應 的β-曱醯基吡啶或另根據j. Med. Chem.，1989，32(3)， 585_93自2-氯-5-硝基吡啶製備Pl〇。醯基南ρ·ι〇係藉由熟習 本項技術者已知之反應自酸PiQ與醯化劑，如（例如）s〇ci2 或（coci)2獲得。 此等化合物亦可根據以下反應圖8製備： 146678.doc -17· 201038554 反應圖8 + ^vcl ο
m-R〇 ζ^Λ
根據反應圖8 ’ P4係與丙浠酿氣於例如三乙胺之驗存在 下’及在介於o°c與周圍溫度之間的溫度下反應，以形成 Ριι。該溶劑可為二氯甲烷（DCM)(參見實例4.1)。
Pn隨後與P]2(Hal表示鹵原子）於鈀錯合物，例如
Pd(OAc)2、三（鄰甲苯基）膦及鹼，例如二異丙基乙胺存在 下反應。溶劑可例如為丙腈。溫度係介於周圍溫度與溶劑 之回流溫度之間。 第一或第二胺官能基之保護 於至少一個階段中，需使用保護基（PG)以保護一或多種 化學官能基，特定言之第一或第二胺官能基。例如，當& 及1兩者表示氫原子時，就R2NH2而言，反應圖3之醯U 係利用汨队（〇1至〇：0)烷基_ΝΗ_ρ(}化合物，此處pG較佳表 不BOC(第三丁氧基幾基）。同樣地，f由&及&形成 146678.doc 18- 201038554 環烷基表示哌嗪基（hnQ^ )時，其-ΝΗ-官能基較佳係利用 以下化合物R2NH2押.(crQ烧基-保護，此處ρ〇較佳表 示BOC。同樣地，當R3表示-ΝΗ2或-NHRC時，胺官能基可 較佳由一或兩個PG基團，較佳BOC或FMOC(9-苐甲基胺基
曱酸醋）保護。可利用，例如，以下化合物P5 : 、nh2
(BOC)2N 、或以下化合物Pig或P’10:
Ο ❹ NH(FMOC)-|}-^ .1 NH(FMOC)- Ρ10 Hal=F，Br，Cl 之 P10 該（等）化學官能基係隨後藉由（最終或中間）去保護階段 獲得，其條件係根據該（等）經保護之官能基之屬性及所使 用之保護基團確定。就胺官能基之保護基團而言，可參照 T.Greene，Wiley，4th版，ISBN=978-0-471-69754-l，具體 第 7章之「Protective Groups in Organic Synthesis」。於-ΝΗ2 或-NH-官能基係由BOC保護之情況中，去保護階段係於利 用，例如，HC1或三氟乙酸（TFA)之酸性介質中進行。因 此，若適宜，則獲得相關鹽（鹽酸鹽或三氟乙酸鹽）。 鹽之製備 鹽係於如上所述之去保護階段期間或另藉由酸與呈鹼形 式之化合物接觸而獲得。 於以上反應圖中，未描述其製備方法之起始化合物及反 應物可自市面購得或依文獻中描述或另根據本文所描述或 熟習本項技術者已知之方法製備。熟習本項技術者亦可自 146678.doc 19- 201038554 以下為述之實例中出示之操作條件獲得靈感。 N-氧化物之製備 -匕3胺或氮原子之化合物之N_氧化物係根據熟習本項技 者已矣之方法’藉由胺與有機過酸，如過乙酸、三氣過 乙酸、。過苯甲酸或過苯甲酸衍生物，如3-氯過苯甲酸，在 ;ι於0 C與90 (:之間的溫度，較佳於低於5代之溫度下之 反應製備。 根據第3態樣，本發明係關於一種包含如上定義化合物 與醫藥上可接受的賦形劑之組合之醫藥組合物。根據醫藥 形式及所需投與方法，該賦形劑係選自熟習本項技術者已 知之-般賦形劑。投與方法可為，例如，經口或經靜脈。 根據第4態樣，本發明之主題係—種包含如上定義化合 物之藥劑及以如上定義之化合物於製造藥劑上之用途。其 ;;°療病^病症，特定言之癌症。該藥劑（及根據本 。—之化口物)可與一(或多種)抗癌藥物組合投與。此藥劑 可同步、分開或相繼投與。豸藥劑可藉由醫師根據待治療 之病患及腫瘤調整。 根據第5態樣，本發明亦係關於_種治療上述病症之方 二’其包括對病患投與有效劑量之根據本發明之化合物或其 實例”中'^等鹽係醫藥上可接受的水合物或溶劑合物。 以下實例將說明根據本 中 货月 < 杲些化合物之製備。實例 出不之化合物之編號可參照表 述 双W出不之編唬，其中描 了根據本發明數種化合物之化學結構及物理特性。 146678.d〇, -20- 201038554 於該等實例中，使用以下縮寫：
AcOEt :乙酸乙酯
MeOH :甲醇 DIPEA :二異丙基乙胺 該等化合物係藉由耦合HPLC-UV-MS(液體色譜法、紫外 線（UV)檢測及質量檢測）分析。所使用之設備包含配備有 順序為Agilent二極體陣列檢測器及Waters ZQ單四極質譜 儀或Waters Quattro-Micro三重四極質谱儀之Agilent色譜。 〇 該等化合物係藉由耦合HPLC-UV-MS(液體色譜法、紫外 線（UV)檢測及質量檢測）分析。所使用之設備包含配備有 順序為二極體陣列檢測器（Agilent HP 1110或Waters Acquity UPLC)及四極質譜儀（Waters ZQ、QM或SQD)之色譜。 質譜儀條件 液相色譜/質譜儀（LC/MS)光譜係以正電喷霧（ESI)模式記 錄，以發現由所分析之化合物之質子化（MH+)或與其他陽 Q 離子，如Na+、K+等形成加成物引起之離子。HPLC條件係 選自以下方法中之一者： 條件 TFA15 TFA3 TFA6 管柱 Symmetry Cl8 (5〇χ2.1 mm； 3.5 μιη) Acquity BEH C18 (5〇χ2·1 mm; 1.7 μιη) Acquity BEH C18 (50><2.1 mm; 1.7 nm) 溶離液A H20 +pH 約 3.1 之 0.005% TFA H20 +pH 約 3.1 之 0.05% TFA/ CH,CN (97/3) H20 +pH 約 3.1 之 0.05% TFA / CH3CN (97/3) 溶離液B CH3CN +0.005% TFA CH3CN + 0.035%TFA CH3CN +0.035% TFA A:B梯度 100:0(0 min)哮 10:90(10 min) ^ 10:90 (15 min) 〇 100:0 (16 min) ^=> 100:0 (20 min) 100:0 or 99:1 (0 min) ^ 5:95 (2.3 min) => 5:95 (2.9 min) 〇 100:0或 99:1 (3 min) =i> 100:0 or 99 :1 (3.5 min) 100:0 or 99 :1 (0 min) 〇 5:95 (4.8 min)々 5:95 (6 min) => 100:0或99 :1 (6.1 min) 〇 100:0 or 99 :1 (6.6 min) 管柱溫度 30*C 40°C 40°C 流速 0.4 ml/min 1 ml/min 1 ml/min 檢測波長 λ = 220 nm λ = 220 nm λ = 220 nm TFA :三氟乙酸 -21- 146678.doc 201038554 NMR條件 於Bruker Avance 250/Bruker Avance 400或Bruker Avance II 500 光譜儀上記錄NMR光譜。d6-DMSO(2.50 ppm)之中心峰 係用作内標。使用以下縮寫：s :單峰；d :二重峰；dd : 雙二重峰；t:三重峰；q:四重峰；m:寬未分辨峰/多重 態；br.s :寬信號。 【實施方式】 實例1 : 6-{4-[3-(6·胺基《比啶-3-基甲基）脲基】_3_氟苯基卜2_ 乙胺基-N-[2-(哌啶-1-基）乙基]菸鹼醯胺（根據反應圖2製得 之化合物編號1)
1.1. 6-氣-2-(乙胺基）於驗酸 於圓底燒瓶中將26.1 g(0.136 mol)2,6-二氣終驗酸與18〇 ml 70%乙胺水溶液混合。於周圍溫度（AT)下攪拌該混合物 5天。於低壓（RP)下蒸發。將殘餘物溶於1 〇〇 ml水中。藉 由冰浴冷卻該溶液並藉由5 N HC1溶液酸化至pH 3。渡出 沉澱物’藉由冷水清洗並於601真空下經P2〇5乾燥。獲得 24.93 g(91.4%)白色固體。Μ.ρ· = 157至 159°C。 1.2. 6-氣·乙胺基-N-[2-(哌啶小基）乙基】於鹼醢胺 在圓底燒瓶中將5.0 g(24.92 mmol)6-氯-2-(乙胺基）於驗 146678.doc -22- 201038554 酸溶於300 ml THF中。依序添加ΐ〇·41 ml(74.77 mmol)三乙 胺’隨後7.08 ml(49.84 mmol)l-(2-胺乙基）娘啶及然後 11.02 g(24.92 mmol)BOP。於AT下攪拌該混合物15小時。 蒸發溶劑並以乙酸乙酯溶解殘餘物。有機相依序藉由水及 隨後藉由飽和NaCl溶液清洗。其經Na2S04乾燥，然後過濾 並蒸發。藉由急驟層析法（1至10%DCM-MeOH梯度）純化殘 餘物。獲得 7.5 g(產率：96.8%)。LCMS : M+310，rt(滯留 時間）=1.01分鐘。 1.3· 6-(4-胺基-3-氟苯基）_2_乙胺基-N-[2-(哌啶-1-基）乙基】 菸鹼醯胺 將5 g(16.1 mmol)6-氯-2-乙胺基-N-[2-(哌啶-1-基）乙基] 菸鹼醯胺加至1公升三頸燒瓶中。添加4-胺基-3-氟苯基二 羥硼酸頻哪醇酯（1.1當量，4.2 g)，300 ml 1,2-二甲氧基乙 烷、60 ml乙醇及120 ml飽和NaHC03溶液。鼓入氬氣15分 鐘並隨後添加肆（三苯基膦）鈀Pd(PPh3)4(0_l當量，1.86 g)。 於迴流（〜100°C )下加熱該混合物16小時。濃縮該混合物， 並以DCM溶解殘餘物及藉由Ηβ清洗有機相兩次，再藉由 H20/NaCl清洗，經硫酸鈉乾燥並濃縮。使產物經矽石管挺 (400 g，99/1至90/10 DCM/曱醇梯度）進行急驟層析。獲得 4.8 g(產率=78%)之6-(4-胺基-3-氟苯基）-2-乙胺基-N-[2十辰 啶-1-基）乙基]菸鹼醯胺。LCMS(TFA3) : MH+386，rt=〇.9〇 分鐘。 1.4. 6-{4-[3-(6-胺基"比啶-3-基甲基）脲基】-3-氟苯基}-2-乙 胺基-N-[2-(哌啶-1-基）乙基】菸鹼醯胺 146678.doc -23- 201038554
於1公升圓底燒瓶中，將3.5 g(9.1 mmol)6-(4-胺基-3-氟 苯基）-2-乙胺基-N-[2-(哌啶-1-基）乙基]菸鹼醯胺溶於300 ml無水THF中。添加DMAP(1.2當量，1.33 g)及Ν,Ν'-二琥 珀醯亞胺基碳酸酯（[74124-79-1]，1.2當量，2.8 g)。於AT 下攪拌該混合物5小時。隨後添加三乙胺（3當量，3.8 ml) 及2-[二（BOC)胺基]-5-(胺曱基）。比啶（1_2當量，3.53 g)及於 AT下攪拌該混合物過夜。濃縮該混合物。以DCM溶解殘 餘物及藉由H20清洗有機相兩次，再藉由H20/NaCl清洗， 乾燥並濃縮。使殘餘物經矽石進行急驟層析（95/5至79/20 DCM/MeOH梯度 +1% 之 20%NH4OH)。濃縮後，以 200 ml DCM溶解因此此獲得之溶離份並隨後於冷卻條件下添加35 ml(50當量）TFA。於AT下攪拌該混合物直至「二（boc)胺 基」產物消失。濃縮該混合物，隨後以1 0%Na2CO3溶液溶 解殘餘物。由DCM萃取水相並濃縮有機相。殘餘物於熱條 件下自乙酸乙酯結晶。濾出產物，由AcOEt沖洗並於烘箱 中乾燥。獲得3 g(產率=63%)6-{4-[3-(6-胺基吡啶-3-基曱 基）腺基]-3-亂苯基}-2-乙胺基-Ν-[2-(π底σ定-1 -基）乙基]於驗 醯胺。LCMS(TFA3) : ΜΗ+535，rt=0.79 分鐘；4 NMR(250 MHz > d6-DMSO) δ ppm 1.22 (t,3 Η), 1.29-1.68 (m,6 Η), 2.26-2.47 (m,6 Η), 3.28-3.42 (m, 2 Η), 3.43-3.62 (m,2 Η), 4.13 (d,2 Η), 5.83 (s,2 Η), 6.44 (d, 1 Η), 6.97 (t, 1 146678.doc -24- 201038554 Η), 7.16 (d, 1 Η), 7.35 (dd, 1 Η), 7.79-8.07 (m, 4 Η), 8.28 (t，1 Η), 8.33-8.46 (m, 2 Η), 8.49 (s，1 Η)。Μ.ρ.(溶 點）=175-177°C。 實例2 : 6-{4-[3-(6-胺基吡啶-3-基甲基）脲基_3_氟苯基]·2_ 乙胺基-N-(2-羥乙基）菸鹼醯胺（根據反應圖1製備之化合物 編號8) 2·1· 6-氣_2_(乙胺基）-N-(2-羥乙基）菸鹼醯胺
將0.5 g (2.49 mmol)6-氣-2-(乙胺基）於驗酸溶於3〇 mi THF 中。添加 ι·〇4 ml(〇.76 mmol)三乙胺，0.304 g (4.98 mmol)2-經乙胺及1 g (2.49 mmol)BOP。於AT下搜拌該 混合物70小時。蒸發溶劑及以乙酸乙酯溶解殘餘物；由水 並隨後由飽和NaCl溶液清洗有機相。經Na2S04乾燥，過渡 並蒸發。殘餘物經急驟層析（DCM/MeOH 1至5%)純化。獲 得 600 mg(產率=99%)。lcMS(TFA3) : MH+244，rt=l.〇3分 鐘。 2·2·二（第三 丁基）{5-【（{[2·氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二 氧领戊環-2-基）苯基】胺甲醯基}胺基）甲基]”比啶_2_基丨醢亞 胺基二碳酸酯
146678.doc • 25- 201038554 將 5.0 g(21.09 mmol)2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧 硼戊環-2-基）苯胺及3.09 g(25.31 mmol)DMAP(4-二曱基胺 基吡啶）溶於 500 ml THF 中。添加 6.48 g(23.31 mmol)DSC 並於AT下攪拌該混合物18小時。添加8.81 ml(63.27 mmol) 三乙胺及8.18 g(23.31 mmol)二（第三丁基）[5-(胺甲基）吡 啶-2-基]醯亞胺基二碳酸酯。於AT下攪拌該混合物5小 時。蒸發溶劑並以DCM溶解殘餘物。由水及隨後由飽和 NaC 1溶液清洗有機相。經硫酸納乾燥，過渡並蒸發。殘餘 物經急驟層析純化。獲得12 g由頻哪醇酯與二羥硼酸之 50/50混合物組成之產物。LCMS(LS) : MH+587，rt=6.17 分鐘，及 MH+505，rt=4.97 分鐘。 2.3.二（第三丁基）[5_({[(4-{6-(乙胺基）-5-[(2-羥乙基）胺甲 醯基】"比啶-2-基}-2-氟苯基）胺甲醯基]胺基}甲基）"比啶-2-基]醯亞胺基二碳酸酯
將0.3 g階段2.1獲得之化合物，0.794 g(l.35 mmol)階段 2.2獲得之化合物、15 ml飽和NaHC03溶液，38 ml DME及 7 ml乙醇置於三頸燒瓶中。藉由氬氣除去該混合物氣體並 隨後添加0.142 8(0.12 111111〇1)?(1(??113)4。於迴流下加熱該 混合物6小時。蒸發溶劑並以DCM溶解殘餘物。由水並隨 後由飽和NaCl溶液清洗有機相。經Na2S〇4乾燥，過濾、並蒸 146678.doc -26- 201038554 發。殘餘物經急驟層析（DCM/MeOH 0至15%)純化。獲得 600 mg(產率=73%)。LCMS(TFA3) : ΜΗ+668，rt=1.44 分 鐘。 2.4· 6-{4-[3-(6-胺基"比啶-3-基甲基）脲基】-3-氟苯基卜2-乙 胺基-Ν-(2·羥乙基）菸鹼醯胺
將0.6 g(0.9 mmol)階段2_3獲得之化合物溶於20 ml DCM 中。藉由冰浴冷卻該溶液並添加2.08 ml(27 mmol)TFA。於 AT下搜拌該混合物1 8小時。蒸發溶劑並以Na2C03溶液溶 解殘餘物。慮出產物1由水清洗並經P2〇5於烘箱中乾燥。 獲得 200 mg(產率=47.6%)。LCMS(TFA3) : MH+468， rt=0.72分鐘；4 NMR(250 MHz，d6-DMSO) δ ppm 1.22 (t， 3 Η), 3.31 (s, 2 Η), 3.43-3.62 (m, 4 Η), 4.13 (d, 2 Η), 4.71 (t, 1 Η), 5.83 (s, 2 Η), 6.44 (d, 1 Η), 6.97 (t, 1 Η), 7.16 (d, 1 H)，7.35 (dd，1 H)，7.78-7.98 (m, 3 Η), 8.01 (d, 1 Η), 8.28 (t，1 H)，8.34-8.47 (m，2 H), 8.49 (d，1 H)。 實例3 : 6-{4-[3-(6-胺基吡啶-3-基甲基）脲基]_3-氟苯基卜N_ [2-(氮雜環庚烷-1-基）乙基】-2-(乙胺基）菸鹼醢胺（根據反應 圖3製備之化合物編號15) 3·1. 6-(4-{[({6-[雙（第三丁氧基羰基）胺基]吼啶-3-基}甲基） 胺甲醢基】胺基卜3-氟苯基）-2-(乙胺基）菸鹼酸 146678.doc •27- 201038554
將 1.2 g(5_98 mmol)6-氯-2-(乙胺基）菸鹼酸、3.86 g(6.58 mmol)二（第三 丁基）{5-[({[2-氟-4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二 氧硼戊環-2-基）苯基]胺甲醯基}胺基）甲基]吼啶-2-基}醯亞 胺基二碳酸醋、80 ml DME、15 ml乙醇及40 ml飽和 NaHC03溶液置於三頸燒瓶中。藉由氬氣去除該混合物氣 體並隨後於迴流下加熱18小時。蒸發溶劑並以水溶解殘餘 物。濾出產物，由水清洗並經P2〇5於烘箱中乾燥。藉由 DCM/MeOH 1至20%之急驟層析進行純化。獲得1.8 g單-與 二（BOC)化合物之混合物。LCMS(LS) : MH+525，rt=4.60 分鐘，及 MH+625，rt=5.59 分鐘。 3.2. 6-{4-[3-(6-胺基"比啶-3-基甲基）脲基]-3-氟苯基}-N-[2-(氮雜環庚烷-1-基）乙基】-2-(乙胺基）菸鹼醯胺
將0.2 g(0.32 mmol)階段3.1獲得之化合物溶於30 ml THF 中。添加0.115 g(0.64 mmol)2-(氮雜環庚烷-1-基）乙胺鹽酸 鹽、0.18 ml(0_13 mmol)三乙胺及0_142 g(0.32 mmol)BOP。於 AT下攪拌該混合物18小時。蒸發，以DCM溶解殘餘物並 146678.doc -28- 201038554 由水及隨後由飽和NaCl溶液清洗有機相。經Na2S04乾燥， 過濾並蒸發。藉由DCM/MeOH 0至10°/。之急驟層析純化殘 餘物。獲得0.250 g單-與二（BOC)混合物。將該產物溶於15 ml DCM中’藉由冰浴冷卻該溶液及添加〇.5 ml TFA。於 AT下搜拌該混合物18小時。蒸發且以Na2C〇3溶液溶解殘 餘物。濾出沉澱物，由水清洗並經P2〇5於烘箱中乾燥。獲 得 0.13 g(產率=74%)。LCMS(TFA3) : MH+549，rt=0.85分鐘； !H NMR(400 MHz » d6-DMSO) δ ppm 1.22 (t, 3 H), 1.56 (m, 8 H), 2.67 (m, 6 H), 3.32 (m, 2 H), 3.45-3.63 (m, 2 H), 4.13 (d, 2 H), 5.84 (s, 2 H), 6.43 (d, 1 H), 6.97 (t, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.83-8.00 (m, 4 H), 8.27 (t，1 H)，8.35 (t，1 H)，8.41 (t，1 H)，8.49 (s，1 H)。 實例4 : 6-{4-[(E)-3-(6-胺基啶-3-基）丙烯醢胺基】-3-氟苯 基}-2-乙胺基-N-[2-(哌啶-1-基）乙基]菸鹼醯胺（根據反應圖 8製備之化合物編號43)
4.1. 6-(4-丙烯醯胺基-3-氟苯基）_2_乙胺基-N-[2-(哌啶-1-基）乙基]菸鹼醯胺 146678.doc -29· 201038554 將0.385 g(l mmol)階段1.3獲得之化合物溶於20 ml DCM 中。添加 0.28 ml(2 mmol)三乙胺及0.111 g(l.l mmol)DMAP， 接著係0.2 ml(2.2 mmol)丙烯醯氯。於周圍溫度下攪拌該混合 物18小時。蒸發溶劑並以DCM溶解殘餘物。由Na2C03溶液及 隨後由飽和NaCl溶液清洗有機相。經硫酸鈉乾燥並過濾及隨 後蒸發濾液。藉由急驟層析（95/5/0.2 DCM/CH3OH/20%NH4OH) 純化殘餘物。獲得 0.195 g(44.4%)。LCMS(TFA3) : MH+440， rt=2.44分鐘。 4.2. 6-{4-[(E)-3-(6胺基咐•啶-3-基）丙烯醢胺基】-3-氟苯基}-2-乙胺基-N-[2-(哌啶-1-基）乙基】菸鹼醢胺 將0.187 g(0.43 mmol)階段4.1中獲得之化合物溶於15 ml 丙腈中。添加0.074 g(0.43 mmol)2-胺基-5-溴吡啶及0.11 ml(0.64 mmol)DIPEA。藉由氬氣去除該混合物氣體30分鐘 並隨後添加 0.01 g(〇.〇4 mmol)Pd(OAc)2 及 0.022 g(0.07 mmol)三（鄰曱苯基）膦。使該混合物迴流3小時。回至周圍 溫度後，由DCM稀釋該混合物及經由Whatman過濾器過 濾。蒸發濾液並藉由 85/15/0.2 DCM/CH3OH/20% NH4OH之 急驟層析純化殘餘物。獲得0.120§(53°/〇)。 實例5 : 2_乙胺基-6-【3·氟-4-((Ε)·3-(吡啶-3-基）丙烯醢胺 基）苯基】-Ν-[2-(哌啶-1-基）乙基】菸鹼醯胺（化合物編號44)
146678.doc -30- 201038554 將0.25 g(0.65 mmol)階段1.3中獲得之化合物溶於20 ml DCM中，及添加0.27 ml(l.95 mmol)三乙胺。於冰浴中冷 卻反應介質並逐滴添加0.163 g(0.97 mmol)(E)-3-(吡啶-3-基）丙烯醯氯。於周圍溫度下攪拌1 8小時。由1 〇%NaOH溶 液清洗有機溶液’經Na2S〇4乾燥並過滤及蒸發濾液。藉由 急驟層析（Si02，C18，CH30H/H20 50/50 至 90/10)純化殘 餘物。獲得 0.035 g(l〇.4%)。 實例6 : 6-{4-[3-(6-胺基吨啶-3-基甲基）脲基】-3-氟苯基}-2-乙胺基丨2-(1-氧基哌啶-1-基）乙基]菸鹼醯胺（化合物45)
6·1· {5-[3-(4-{6-乙胺基-5-【2-(l-氧哌啶-1-基）乙基胺基甲醯 基】°比咬-2-基卜2-氟苯基）脲基甲基】吼啶_2-基}胺基甲酸第 三丁酯 將 0.35 g(〇.55 mmol)[5-(3-{4-[6-乙胺基-5-(2-(哌唆-1-基） 乙基胺基甲醯基）吡啶_2_基]-2-氟苯基}脲基甲基）吡啶-2-基]胺基曱酸第三丁酯懸浮於35 ml DCM及10 ml CHC13 146678.doc -31 - 201038554 中。藉由冰洛冷卻該懸浮液並添加〇. 1 〇5 g(0.61 mmol)間氣 過苯甲酸。於冷條件下攪拌該混合物0.5小時並隨後於周 圍溫度下攪拌2小時。由NaHC03溶液、然後由H20及隨後 由飽和NaCl溶液清洗有機相。經Na2S04乾燥，過濾並蒸 發。經中性Al2〇3，藉由DCM/CH3OH-98/2至92/8之急驟層 析純化殘餘物。獲得 0.340 g(94.7%)。LCMS(TFA3): MH+651，rt=2.07分鐘。 6.2. 6-{4-[3-(6-胺基》Λ啶-3-基曱基）脲基]_3_氟苯基卜2-乙 胺基-N-[2-(l-氧旅咬-1-基）乙基】於驗酸胺 將0.328 g(0.5 mmol)階段6.1中獲得之化合物溶於2〇 ml CH/h中。藉由冰浴冷卻該溶液及添加〇 85 ml(u 1 mmol)TFA。於周圍溫度下攪拌該混合物44小時。蒸發並 以10% Na2C〇3溶液溶解殘餘物並由萃取。經Na2S04 乾燥有機相’過濾並蒸發。經中性Al2〇3，藉由DCM/CH3OH_ 95/5至88/12之急驟層析純化殘餘物。獲得ο.? 13 g(76·9%)。 表1中之化合物之^ NMR 化學位移δ係以ppm給出。 化合物編號 2 : (400 MHz) 1.22 (t, 3 H), 1.35 1.81 (m, 6 Η), 2.54-3.16 (m, 6 Η), 3.45-3.57 (m, 4 Η), 4.13 (d, 2 Η), 5.88 (s, 2 Η), 6.44 (d, 1 Η), 7.02-7.14 (m, 2 Η), 7.35 (dd, 1 Η), 7.85-7.92 (m, 2 Η), 7.98 (d, 1 Η), 8.16 (dd, 1 Η), 8.35 (t, 1 Η), 8.61 (br· s·, 1 Η), 8,75 (s, 1 Η)。 化合物編號3 : (250 MHz) 1.22 (t, 3 Η), 1.32-1.60 (m, 6 Η), 2.40-2.65 (m, 6 Η), 3.29-3.46 (m, 2 Η), 3.58 (m, 2 Η), 146678.doc ·32· 201038554 4.13 (d, 2 Η), 5.84 (s, 2 Η), 6.44 (d, 1 Η), 7.03 (t, 1 Η), 7.35 (dd, 1 Η), 7.88 (d, 1 Η), 8.00-8.19 (m, 2 Η), 8.25-8.39 (m, 1 Η), 8·50-8·63 (m，2 Η), 8.68 (s，1 Η), 8.75 (t, 1 H)。 化合物編號 4 : (250 MHz) 1.22 (t，3 Η), 1.32-1.60 (m, 6 Η), 2.40-2.65 (m, 6 Η), 3.29-3.46 (m, 2 Η), 3.58 (m, 2 Η), 4.13 (d, 2 Η), 5.84 (s, 2 Η), 6.44 (d, 1 Η), 7.03 (t, 1 Η), 7.35 (dd, 1 Η), 7.88 (d, 1 Η), 8.00-8.19 (m, 2 Η), 8.25-8.39 (m, 1 Η), 8.50-8.63 (m，2 H)，8_68 (s，1 H)，8.75 (t, 1 H)。 化合物編號 5 : (250 MHz) 1.28-1.65 (m, 6 Η), 2.32-2.47 (m, 6 Η), 3.35-3.52 (m, 2 Η), 4.13 (d, 2 Η), 5.84 (s, 2 Η), 6.44 (d, 1 Η), 7.02 (t, 2 Η), 7.26-7.52 (m, 4 Η), 7.75 (d, 2 Η), 7.82-8.04 (m, 3 Η), 8.16 (d, 1 Η), 8.34 (t, 1 Η), 8.53 (s, 1 Η), 8.69 (t, 1 Η), 11.06 (s，1 Η)。 化合物編號 6 : (250 MHz) 0·97 (d, 6 Η)，1.21 (t，3 Η)， 1.57 (br. s., 1 Η), 2.58-2.87 (m, 3H), 3.23-3.34 (m, 2 H), 3.43-3.61 (m, 2 H), 4.13 (d, 2 H), 5.84 (s, 2 H), 6.44 (d, 1 H), 6.99 (t, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.80-8.10 (m，4 H)，8.28 (t，1 H), 8.34-8.48 (m, 2 H), 8.51 (d, 1 H)。 化合物編號 7: (250 MHz) 1_22 (t, 3 H), 2.66 (t，2 H), 2.89-3.17 (m, 8 H), 3.31-3.42 (m, 2H), 3.45-3.61 (m, 2 H), 4.13 (d, 2 H), 5.84 (s, 2 H), 6.44 (d, 1 H), 6.98 (t, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 7.35 (dd,l H), 7.83-8.03 (m, 4 H), 8.28 (t, 1 H), 8.34-8.46 (m, 2 H)，8.50 (d, 1 H)。 化合物編號 9 : (250 MHz) 0.49-0.60 (m，2 H), 0.77-0.94 146678.doc -33- 201038554 (m, 2 Η), 1.29-1.57 (m, 6 Η), 2.28-2.48 (m, 6 Η), 2.99-3.11 (m, 1 Η), 3.31-3.42 (m, 2 Η), 4.13 (d, 2 Η), 5.83 (s, 2 Η), 6.44 (d, 1 Η), 7.03 (t, 1 Η), 7.36 (dd, 1 Η), 7.88 (d, 1 Η), 8.05-8.23 (m, 2 Η), 8.28-8.38 (m, 1 Η), 8.50-8.64 (m, 2H), 8.69 (s, 1 Η), 8.77 (d, 1 H)。 化合物編號 10 : (250 MHz) 1.27-1.70 (m, 6 H)，2.49-2.87 (m, 6 Η), 3.40-3.58 (m, 2 Η), 4.14 (d, 2 Η), 5.84 (s, 2 Η), 6.44 (d, 1 Η), 7.07 (t, 1 Η), 7.15 (t, 1 Η), 7.36 (dd, 1 Η), 7.40-7.50 (m, 2 Η), 7.77 (d, 2 Η), 7.88 (d, 1 Η), 8.03 (dd, 1 Η), 8.13 (dd, 1 Η), 8.38 (t, 1 Η), 8.63 (d, 1 Η), 8.81-9.04 (m，2H), 11.15 (s，1 H)。 化合物編號 11 : (250 MHz) 1.20 (t，3 Η), 1.29-1.66 (m，6 Η), 2.11-2.47 (m, 6 Η), 3.25-3.40 (m, 2 Η), 3.42-3.62 (m, 2 Η), 4.11 (d, 2 Η), 5.76 (s, 2 Η), 6.43 (d, 1 Η), 6.61 (br. s., 1 H), 6.97 (d,l H), 7.12 (d, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.77-8.05 (m, 3 H), 8.28-8.48 (m, 2 H)，8.91 (s，1 H)。 化合物編號 12 : (250 MHz) 1.22 (t, 3 H)，1.57-1.86 (m，4 H), 2.43-2.52 (m, 4 H), 2.57 (t, 2H), 3.29-3.43 (m, 2 H), 3.43- 3.60 (m, 2 H), 4.13 (d, 2 H), 5.83 (s, 2 H), 6.44 (d, 1 H), 6.99 (t, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.80-8.04 (m, 4 H), 8.28 (t, 1 H), 8.35-8.48 (m, 2 H), 8.51 (br. s., 1 H)。 化合物編號 13 : (250 MHz) 1.22 (t, 3 H)，2.75 (d，3 H)， 3.43- 3.66 (m, 2 H), 4.13 (d, 2 H), 5.83 (s, 2 H), 6.44 (d, 1 146678.doc -34- 201038554 Η), 6.98 (t5 1 Η), 7.15 (d, 1 Η), 7.35 (dd, 1 Η), 7.82-8.04 (m，4 Η)，8.28 (t, 1 Η), 8.35-8.62 (m, 3 Η)。 化合物編號 14 : (250 MHz) 1.22 (t，3 Η)，3.27 (s，3 Η), 3.35-3.62 (m, 6 Η), 4.13 (d, 2 Η), 5.83 (s, 2 Η), 6.44 (d, 1 Η), 6.97 (t, 1 Η), 7.15 (d, 1 Η), 7.37 (dd, 1 Η), 7.82-8.07 (m, 4 Η), 8.28 (t，1 H)，8.50 (br· s.，3 H)。 化合物編號 16 : (400 MHz) 1.22 (t，3 H)，2.56 (t，2 H)， 2.66-2.75 (m, 4 H), 2.82-3.04 (m, 4H), 3.34-3.41 (m, 2 H), 3.45-3.60 (m, 2 H), 4.13 (d, 2 H)? 5.87 (s, 2 H), 6.44 (d, 1 H), 6.99 (t, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.82-7.99 (m, 4 H), 8.27 (t，1 H), 8.34-8.47 (m, 2 H), 8.50 (d, 1 H)。 化合物編號 17 : (250 MHz) 1.22 (t，3 H)，1.29-1.62 (m, 6 H), 2.04 (s, 3 H), 2.29-2.47 (m, 6H), 3.30-3.41 (m, 2 H), 3.44-3.60 (m, 2 H), 4.13 (d, 2 H), 5.62 (s, 2 H), 6.96 (t, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.82-8.06 (m, 3 Η), 8·28 (t，1 H), 8.33-8.46 (m，2 H)，8.48 (d, 1 H)。 化合物編號 18 : (250 MHz) 0.32-0.57 (m，1 H), 0.78 (d, 6 H), 1.18 (t, 3 H), 1.35-1.70 (m, 5 H), 2.39 (t, 2 H), 2.79 (d, 2 H), 3.22-3.38 (m, 2 H), 3.41-3.56 (m, 2 H), 4.09 (d, 2 H), 5.78 (s, 2 H), 6.39 (d, 1 H), 6.92 (t, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 7.30 (dd, 1 H), 7.74-7.98 (m, 4 H), 8.23 (t, 1 H), 8.28-8.42 (m, 2 H), 8.44 (d，1 H)。 化合物編號 19 : (250 MHz) 1.11 (d，6 H), 1.02-1.32 (m，3 H), 1.21 (t, 3 H), 1.39-1.73 (m, 3 H), 2.37-2.51 (m, 2 H), 146678.doc •35- 201038554 2.59-2.78 (m, 2 Η), 3.11-3.29 (m, 2 Η), 3.42-3.59 (m, 2 Η), 4.13 (d, 2 Η), 5.83 (s, 2 Η), 6.44 (d, 1 Η), 6.97 (t, 1 Η), 7.16 (d, 1 Η), 7.35 (dd, 1 Η), 7.83-8.01 (m, 4 Η), 8.28 (t, 1 Η), 8.35-8.59 (m, 3 H)。 化合物編號 20 : (250 MHz) 0.94-1.13 (m, 4 H)，1_22 (t，3 Η), 1.30-1.68 (m, 6 Η), 2.41-2.65 (m, 6 Η), 3.31-3.68 (m, 4 Η), 5.70 (s5 2 Η), 6.43 (d, 1 Η), 6.67 (br. s., 1 Η), 7.16 (d, 1 Η), 7.29 (d,l Η), 7.73-8.07 (m, 4 Η), 8.19-8.34 (m, 1 Η), 8_42 (br. s·，2 Η), 8.54 (s, 1 H)。 化合物編號 21 : (250 MHz) 1.13 (t，3 Η), 1.27-1.69 (m，6 Η), 2.16-2.47 (m, 6 Η), 3.32-3.43 (m, 4 Η), 4.11 (d, 2 Η), 5.81 (s, 2 Η), 6.43 (d, 1 Η), 6.61-6.82 (m, 2 Η), 7.23 (d, 2 Η), 7.35 (d, 1Η), 7.87 (s, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 8.27 (br. s., 1 H)，8.41 (br· s·，1 H), 9.03 (s，1 H)。 化合物編號 22 : (250 MHz) 1.19 (t, 3 H), 1.30-1.64 (m，6 H), 2.31-2.50 (m, 6 H), 3.32-3.42 (m, 2 H), 3.41-3.58 (m, 2 H), 4.13 (d, 2 H), 5.84 (s, 2 H), 6.44 (d, 1 H), 6.89-7.06 (m, 2 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.70-7.83 (m, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 8.09 (t, 1 H), 8.35 (t, 1 H), 8.43 (t, 1 H), 8.67 (d, 1 H)。 化合物編號 23 : (250 MHz) 1_22 (t, 3 H)，1.33-1.68 (m，6 H), 2.52-2.92 (m, 6 H), 3.15-3.27 (m, 2 H), 3.34-3.50 (m, 2 H), 4.12 (d, 2 H), 5.83 (s, 2 H), 6.44 (d, 1 H), 6.80-6.90 (m, 2 H), 6.94 (t, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.52-7.66 146678.doc -36- 201038554 (m, 2 Η), 7.78-7.93 (m, 2 Η), 8.13-8.37 (m, 2 Η), 8.43 (d, 1 H)。 化合物編號 24 : (250 MHz) 0.39-0.51 (m，2 Η), 0.51-0.59 (m, 2 Η), 0.59-0.75 (m, 2 Η), 0.75-0.90 (m, 2 Η), 2.68-2.86 (m, 1 Η), 2.86-3.09 (m, 1 Η), 4.13 (d, 2 Η), 5.83 (s, 2 Η), 6.44 (d, 1 Η), 6.98 (t, 1 Η), 7.21 (d, 1 Η), 7.35 (dd, 1 Η), 7.83-8.13 (m，4 H)，8·29 (t，1 H)，8.38-8.65 (m, 3 H)。 化合物編號 25 : (250 MHz) 0.35-0.55 (m，2 H)，0.69-0.84 ❹ (m, 2 Η), 1.41-2.01 (m, 8 Η), 2.85-3.05 (m, 1 Η), 4.13 (d, 2 Η), 4.13-4.26 (m, 1 Η), 5.83 (s, 2 Η), 6.44 (d, 1 Η), 6.98 (t, 1 Η), 7.22 (d, 1 Η), 7.35 (dd, 1 Η), 7.84-8.08 (m, 4 Η), 8.22-8.37 (m，2 H)，8.44-8.57 (m，2 H)。 化合物編號 26 : (250 MHz) 0.37-0.55 (m，2 H)，0.71-0.83 (m, 2 H), 0.89 (t, 3 H), 1.18-1.41 (m, 2 H), 1.41-1.63 (m, 2 H), 2.84-3.05 (m, 1 H), 3.21 (q, 2 H), 4.13 (d, 2 H), 5.86 (s, ❹ 2 H), 6.45 (d, 1 H), 6.98 (t, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.36 (dd, 1 H), 7.83-8.09 (m, 4 H), 8.29 (t, 1 H), 8.39-8.68 (m, 3H) 化合物編號 27 : (250 MHz) 1.22 (t，3 H)，1.29-1.58 (m，6 H), 2.28-2.47 (m, 6 H), 3.30-3.41 (m, 2 H), 3.43-3.62 (m, 2 . H), 4.37 (d, 2 H), 7.16 (d, 1 H), 7.23 (t, 1 H), 7.39 (dd, 1 H), 7.69-7.79 (m, 1 H), 7.82-8.03 (m, 3 H), 8.26 (t, 1 H), 8.31-8.46 (m, 2 H), 8.49 (dd, 1 H), 8.56 (d, 1 H), 8.64 (d, 1H)。 化合物編號 28 : (250 MHz) 1·22 (t, 3)，1.23-1.6 (m，6)， 146678.doc •37· 201038554 2.30-2.50 (m, 6), 2.75 (d, 3), 3.34 (m, 2), 3.52 (qui, 2), 4.13 (d, 2), 6.39 (q, 1), 6.43 (d, 1), 6.98 (t, 1), 7.16 (d, 1), 7.37 (dd,l), 7.80-8.02 (m, 4), 8.28 (t, 1), 8.37 (t, 1), 8.41 (t, 1)，8.49 (d, 1)。 化合物編號 29 : (250 MHz) 1.22 (t，3 H), 1.29-1.60 (m，6 H), 2.31-2.47 (m, 6 H), 3.00 (s, 6H), 3.26-3.42 (m, 2 H), 3.45-3.60 (m, 2 H), 4.18 (d, 2 H), 6.64 (d, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.81-8.01 (m, 3 H), 8.06 (d, 1 H), 8.28 (t，1 H)，8.33-8.46 (m，2 H)，8.51 (d, 1 H)。 化合物編號 30 ·· (250 MHz) 1.22 (t，3 H), 1.30-1.63 (m，6 H), 2.29-2.47 (m, 6 H), 3.29-3.40 (m, 2 H), 3.44-3.63 (m, 2 H), 4.22 (d, 2 H), 5.32 (s, 2 H), 6.86 (s, 1 H), 7.03-7.22 (m, 2 H), 7.71 (s, 1 H), 7.79-8.02 (m, 4 H), 8.28 (t, 1 H), 8.33-8.51 (m, 2 H), 8.58 (s, 1 H) 化合物編號 31 : (500 MHz) 1.23 (t, 3 H)，1.34-1.43 (m，2 H), 1.45-1.57 (m, 4 H), 2.31-2.49 (m, 6 H), 3.31-3.39 (m, 2 H), 3.46-3.59 (m, 2 H), 4.43 (d, 2 H), 7.17 (d, 1 H), 7.27 (t, 1 H), 7.62-7.76 (m, 1 H), 7.88 (dd, 1 H), 7.91-8.02 (m, 2 H), 8.24 (t, 1 H), 8.38 (t, 1 H), 8.42 (t, 1 H), 8.46 (s, 1H), 8.49 (d, 1 H), 8.69 (d, 1 H) 化合物編號 32 : (400 MHz) 1_22 (t，3 H)，1.33-1.61 (m, 6 H), 2.31 (s, 3 H), 2.51 (s, 6 H), 3.34-3.43 (m, 2 H), 3.46-3.60 (m, 2 H), 4.34 (d, 2 H), 7.16 (d, 1 H), 7.21 (t, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.87 (d, 1 H), 7.90-8.05 (m, 2 H), 8.21-8.29 146678.doc -38- 201038554 (m, 1 Η), 8.29-8.37 (m, 2 Η), 8.37-8.49 (m, 2 Η), 8.62 (d, 1H) 化合物編號 33 : (250 MHz) 1.22 (t，3 H)，1.31-1.59 (m，6 H), 2.22-2.47 (m, 6 H), 3.29-3.41 (m, 2 H), 3.53 (m, 2 H), 5.67 (s, 2 H), 6.45 (d, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 7.51 (dd, 1 H), 7.80-8.05 (m, 4H), 8.27 (t, 1 H), 8.41 (d, 2 H), 8.70 (br. s., 2 H)。 化合物編號 34 : (400 MHz) 1.22 (t，3 H)，1.40 (d, 2 H)， ❹ 1.53 (quin, 4 H), 2.41-2.60 (m, 6H), 2.45 (s, 3 H), 3.34-3.42 (m，2 H)，3.47-3.57 (m，2 H)，4.32 (d, 2 H), 7.11-7.21 (m, 2 H), 7.23 (d, 1H), 7.61 (dd, 1 H), 7.87 (d, 1 H), 7.90-8.03 (m, 2 H), 8.25 (t, 1 H), 8.41 (s, 3 H), 8.60 (d, 1 H) 化合物編號 35 : (400 MHz) 1.22 (t，3 H)，1.32-1.45 (m, 2 H), 1.64-1.78 (m, 2 H), 2.06 (t, 2H), 2.43 (t, 2 H), 2.64-2.77 (m, 2 H), 3.32 (s, 2 H), 3.37-3.48 (m, 1 H), 3.48-3.57 ❹ (m, 2 H), 4.13 (d, 2H), 4.52 (d, 1 H), 5.83 (s, 2 H), 6.43 (d, 1 H), 6.97 (t, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.34 (dd, 1 H), 7.86 (d, 2 H), 7.89-7.99 (m, 2 H), 8.27 (t, 1 H), 8.33-8.45 (m, 2 H), * 8.49 (d, 1 H) . 化合物編號 36 : (250 MHz) 0.94-1.15 (m，1 H)，1.22 (t，3 H), 1.30-1.52 (m, 1 H), 1.52-1.69 (m, 1 H), 1.69-1.97 (m, 3 H), 2.44 (t, 2 H), 2.62-2.77 (m, 1 H), 2.85 (dd, 1 H), 3.28- 3.39 (m, 2H), 3.39-3.62 (m, 3 H), 4.13 (d, 2 H), 4.56 (d, 1 H), 5.83 (s, 2 H), 6.44 (d, 1 H), 6.99 (t, 1 H), 7.16 (d, 1H), 146678.doc -39- 201038554 7.35 (dd, 1 Η), 7.82-8.03 (m, 4 Η), 8.28 (t, 1 Η), 8.33-8.46 (m, 2 Η), 8.51 (d, 1 Η) 化合物編號 37 : (400 MHz) 0.99 (d,12)，1.22 (t，3), 2.51 (m, 2), 2.99 (m, 2), 3.19 (q, 2), 3.53 (qui, 2), 4.13 (d, 2), 5.83 (s, 2), 6.43 (d,l), 6.97 (t, 1), 7.15 (d, 1), 7.34 (dd, 1), 7.80-8.00 (broad unresolved peak, 4); 8.27 (t, 1), 8.37 (t, 1) ，8.42-8.54 (寬未辨析峰，2) 化合物編號 38 : (400 ΜΗζ)1·22 (t, 3)，1.40 (m，2), 1·82 (m , 2), 2.12 (t, 2), 2.44 (t, 2), 2.72 (m, 2), 3.15 (sep, 1), 3.22 (s, 3), 3.32 (m, 2), 3.52 (qui, 2), 4.15 (d, 2), 5.84 (s , 2) , 6.43 (d,l), 6.97 (t, 1), 7.15 (d, 1), 7.34 (dd, 1), 7.80- 8.00 (m, 4), 8.27 (t，1), 8.37 (t, 1), 8.40 (t, 1)，8.49 (d,l)。 化合物編號 39 ·· (250 MHz) 1.22 (t, 3 H), 1.30-1.57 (m, 6 H), 1.66 (t, 2 H), 2.18-2.41 (m, 6H), 3.16-3.29 (m, 2 H), 3.40-3.60 (m, 2 H), 4.13 (d, 2 H), 5.83 (s, 2 H), 6.44 (d, 1 H), 6.97 (t, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.81-8.03 (m, 4 H), 8.28 (t, 1 H), 8.36-8.58 (m, 3 H) 化合物編號 40 : (400 MHz) 1.22 (t, 3)，1.30-1.59 (m，10), 2.23 (t, 2), 2.28 (br. s., 4), 3.23 (q, 2); 3.52 (qui, 2), 4.13 (d, 2), 5.83 (s, 2), 6.43 (d, 1), 6.99 (t, 1), 7.14 (d, 1), 7.34 (dd, 1), 7.82- 8.00 (m, 4), 8.26 (t, 1)，8.43 (m, 2), 8.51 (br· s. 1)。 化合物編號 41 ·· (400 MHz) 1.22 (t, 3 H)，2.14 (s，3 H)， 2.18-2.49 (m, 10 H), 3.31-3.39 (m, 2 H), 3.44-3.58 (m, 2 H), 4.13 (d, 2 H), 5.83 (s, 2 H), 6.43 (d, 1 H), 6.97 (t, 1 H), 146678.doc -40- 201038554 7.15 (d, 1 Η), 7.34 (dd, 1 Η), 7.81-7.89 (m, 2 Η), 7.89-7.98 (m, 2 Η), 8.27 (t, 1 Η), 8.32-8.45 (m, 2 Η), 8.49 (d, 1 Η) 化合物編號42 : (250 MHz) 1.22 (t, 3 Η), 2.02 (br. s.，1 H), 2.27-2.38 (m, 4 H), 2.41 (t, 2H), 2.62-2.74 (m, 4 H), 3.22- 3.41 (m, 2 H), 3.44-3.59 (m, 2 H), 4.13 (d, 2 H), 5.83 (s, 2 H), 6.44 (d,lH), 7.00 (t, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.82-8.02 (m, 4 H), 8.28 (t, 1 H), 8.33-8.46 (m, 2 H), 8.51 (d, 1 H) 化合物編號43 : 4 NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ ppm 1.24 (t, 3 H), 1.35-1.44 (m, 2 H), 1.51 (quin, 4 H), 2.33-2.50 (m, 6 H), 3.33-3.41 (m, 2 H), 3.50-3.59 (m, 2 H), 6.48-6.56 (m, 3 H), 6.86 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.66 (dd, 1 H), 7.90-8.06 (m, 3 H), 8.16 (d, 1 H), 8.31 (t, 1 H), 8.41 (q, 2 H), 9.88 (s, 1 H) 化合物編號44: !Η NMR (250 MHz, d6-DMSO) δ ppm 1.23 (t, 3 H), 1.31-1.64 (m, 6 H), 2.23-2.47 (m, 6 H), 3.29- 3.41 (m, 2 H), 3.46-3.65 (m, 2 H), 7.21 (s, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.51 (dd, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.93-8.13 (m, 4 H), 8.31 (t, 1 H), 8.37-8.47 (m, 2 H), 8.62 (d, 1 H), 8.85 (d, 1 H), 10.17 (s，1 H)。 化合物編號45 : NMR (250 MHz，d6-DMSO) δ ppm 1.22 (t, 7 H), 1.96-2.26 (m, 2 H), 3.16 (d, 4 H), 3.40 (t, 2 H), 3.52 (ddt, 2 H), 3.71 (d, 2 H), 4.13 (d, 2 H), 5.83 (s, 2 H), 6.44 (d, 1 H), 7.07 (t, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.80-7.96 (m，3 H)，8.28 (t，1 H)，8.55 (br· s.，2 H)，11.05 (br_ s·，1 Η) o 146678.doc -41 - 201038554
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反應囷 1或2(就實例1而言， 使用反應圖2) fS fN (N M.p.(°CyNMR _1 M.p-175-177°C NMR 蠢 麵 麵 蠢 蠢 LC (方法） 5.12(TFA15) 0.79 (TFA3) i 0.82 (TFA3) 0.67 (TFA3) 0.73 (JFA3) 0.96 (TFA3) 0,76 (TFA3) »〇 WJ •η 1 ? ο \ o \ Ο \ o \ o -CH2CH2NH(i-Pr) £ a UJ b F之位置 ____1 2-F，5-F % ΓΟ — (N — 一 一 — § N/CH N/CH _____1 N/N 1 N/CH N/CH N/CH CHzNH CHsNH 1 1 ch2nh CHjNH CH2NH CH2NH £ -1 6-NH2 i ! ! ! ! 化錄編號 1 — (N m 'sO 146678.doc -42- 201038554
m 5 CS 1 Γ^ί (N m 1 ro fS 1 fi. Ϊ 雲 ί 蠢 Ϊ i Ϊ 雲 麵 蠢 麵 ^ | 岜 o' & P Ο 1 S & §8 ο 直 卜 & ? O 窆 〇 1 s ο 1 〇 % fe 1 %, ί S 泛 00 袭 •Τ) 〇〇 穿 % § P? \ o u ° 〇 I ί ? Ο ? ο ? ο 0 奪 I I I \ 0 \ 〇 '—(0=〇 \ o £ S b S s a 囟 a s | s： S — f—^ 一 — — — — 画 1 議 Ϊ 園 函 園 画 画 画 画 I 1 0 I I I u I 5 歷 I I I I □ £ ! ! ! ! ! ! ! ! i ! 0 *n I 1 卜 00 σ\ O - (N ΓΟ 2 2 \〇 146678.doc -43- 201038554
困 cn (S CN <N ΓΊ m m (N 1 d Ϊ 麵 麵 i 麵 麵 麵 麵 麵 Ϊ ^ I 0.93 (TFA3) 1 00 o 0.81 (TFA3) _1 Ί 0.71 (TFA3) 0.78 (TFA3) Γ 0.79 (TFA3) 0.86 (TFA3) 1 o 1.09 (ΊΡΑ3) 0.78 (TFA3) ir> δ v〇 § D? \ o \ o \ o ί Ο "o ί 〇 £ a s s a M t ti- f0 S S l-u rn X — — — (N — — — § 画 画 1 X u 画 爸 u 觀 工 u 1 X I I CH2CH2NH g g I u I I υ I u I I υ £ ! f I ! f I i ! ! X 1 | CO OS F5 9 (N -44- 146678.doc 201038554
困 <N <N <s (N <N <N ! i 麵 i Ϊ Ϊ i i I i Ϊ i (evdi) iso 0.83 (TFA3) 0.77(TFA3) 0.97 (TFA3) 1 0.81 (TFA3) 0.81 (TFA3) 0.79 (TFA3) Π (TFA6) 0.72 (TFA3) 0.87 (TFA3) V) in (S \ o o \ o \ o o \ o \ o \ 0 \ o ! 1 1 0? s a a id s a s a M t m s X — — r-H — — 一 — — — § 画 1 画 園 画 画 画 画 園 園 I 1 □ I I I § I O I I u I £ 6-NHMe 1 f U-) % «η ! ! ! ! I 1 I a P! V~i m P： 146678.doc -45- 201038554 反應圖 m ΓΛ m ΓΛ M.p.(°C)/NMR 1 麵 蠢 i 雲 i 震 I LC (方法） 0.79 (TFA3) 0.79 (TFA3) 0.79 (TFA3) _1 π 0.67 (TFA3) _1 Γ Ί 0.65 (TFA3) i_ 1 1.17(TFA3) 0.89 (TFA3) 0.82 (ΤΤΆ3) % % «r> ΡΪ irj (2 \ o MeN^J \ o X o ? o + /〆 £ s δ tS a a F之位置 m 吟 m cn ti* rn Up rA - — — — — — — § N/CH N/CH N/CH ' ____1 N/CH N/CH 1 I N/CH N/CH N/CH 3^ CH2NH J I ch2nh 1 ch2nh CH2NH 1- ch2nh -CHCH- -CHCH- 1 £ o £ ! ! ! ! ! ! ! 化純編號 o - Q! 4VE邮：JPH-Ϊ : Ϋ-L W 浓：3PQ-1 :砩hT : ng-u** : OHUW4龙黎 Ηζ- -Ι-^Ί^* -46- 146678.doc 201038554 於表i中之化合物具有如下化學名稱（獲自Autonom®軟 體）： 6-{4-[3·(6_胺基。比啶_3_基曱基）脲基]_3_氟笨基卜2_乙 胺基-Ν-[2-(哌啶-1-基）乙基]菸鹼醯胺（化合物編號1) 6-{4-[3-(6-胺基吡啶-3-基甲基）脲基]_2,5-二氟苯基}-2- 乙胺基哌啶-1-基）乙基]菸鹼醯胺（編號2) 2-{4-[3-(6_胺基吼啶-3_基甲基）脲基]_3_氟苯基}_4_(乙 〇 胺基）嘧啶-5-羧酸[2_(哌啶-1-基）乙基]醯胺（編號3) 6_{4-[3-(6-胺基。比啶-3-基甲基）脲基]-3-氟苯基}-2-環 丙月女基-Ν-[2_(^。定_ 1 _基）乙基]於驗醯胺（編號句 6_{4-[3-(6-胺基。比啶-3-基曱基）脲基]-3-氟苯基}-2-苯 胺基-：^[2-(哌°定-卜基）乙基]終鹼醯胺（編號5) 6_{4-[3-(6-胺基》比啶-3-基曱基）脲基]_3-氟苯基}-2-乙 胺基-Ν-[2_(異丙胺基）乙基]菸鹼醯胺（編號6) 6_{4-[3-(6-胺基。比啶-3-基甲基）脲基]-3-氟苯基}-Ν-[2- Ο (1，1_二侧氡基硫代嗎啉-4-基）乙基]-2-(乙胺基）菸鹼醯胺 (編號7) 6-{4-[3-(6-胺基°比啶-3-基甲基）脲基]_3-氟苯基}-2-乙 胺基-Ν-(2-羥基-乙基）菸鹼醯胺（編號8) 2-{4-[3-(6-胺基吡啶-3-基甲基）脲基]-3-氟苯基}-4-(環 丙胺基）嘧啶-5-羧酸[2-(哌啶_ι_基）乙基]醯胺（編號9) 2-{4-[3-(6-胺基η比啶_3_基甲基）脲基]_3_氟苯基）_4_(苯 胺基）嘧啶-5-羧酸[2-(哌啶_1_基）乙基]醯胺（編號1〇) 6-{4-[3-(6-胺基吼啶_3·基甲基）脲基]-2-氟苯基}-2-乙 146678.doc •47· 201038554 胺基-N-[2-(哌啶-1-基）乙基]菸鹼醯胺（編號11) 6-{4-[3-(6-胺基D比0定-3-基曱基）腺基]-3 -氣苯基}-2-乙 胺基-N-[2-〇b咯啶-1-基）乙基]菸鹼醯胺（編號12) 6-{4-[3-(6-胺基吡啶-3-基甲基）脲基]-3-氟苯基}-2-乙 胺基-N-甲基-菸鹼醯胺（編號13) 6-{4-[3_(6-胺基°比啶-3-基甲基）脲基]氟苯基}-2-乙 胺基-N-(2-曱氧基-乙基）菸鹼醯胺（編號i句 6-{4-[3-(6-胺基。比啶-3-基曱基）脲基]-3-氟苯基}-N-[2- (氮雜環庚烷-1·基）乙基]-2-(乙胺基）菸鹼醯胺（編號15) 6-{4-[3-(6-胺基D比啶-3-基曱基）脲基]_3_氟苯基}-2-乙 胺基-N-[2-(l-側氧基-硫代嗎啉_4_基）乙基]菸鹼醯胺（編號 16) ό-{4-[3-(6-胺基_5_甲基0比啶_3_基曱基）脲基]_3-氟苯 基}-2-乙胺基_Ν-[2-(哌啶-1-基）乙基]菸鹼醯胺（編號17) 6-{4-[3-(6-胺基<1比啶_3_基甲基）脲基]_3_氟苯基卜Ν_[2_ (順式-3,5-二曱基哌啶基）乙基]_2_(乙胺基）菸鹼醯胺（編 號18) .6-{4-[3-(6-胺基〇比啶_3_基甲基）脲基]_3_氟苯基}_N_[2_ (順式-2,6-二曱基哌啶基）乙基]_2_(乙胺基）菸鹼醯胺（編 號19) • 6·(4_{3·[2-(6-胺基吼啶-3_基）乙基]脲基}_3_氟苯基）_2_ 乙胺基-N-[2-(哌啶_丨_基）乙基]菸鹼醯胺（編號2〇) _ 6-{4-[3-(6-胺基0比啶_3_基甲基）脲基]_26_二氟苯基卜2_ 乙胺基-N-[2-(哌啶_丨_基）乙基]菸鹼醯胺（編號21) 146678.doc -48- 201038554 6-{4-[3-(6-胺基。比啶-3-基甲基）脲基]-2,3-二氟苯基卜2-乙胺基-N-[2-(哌啶-1-基）乙基]菸鹼醯胺（編號22) 4'-[3-(6-胺基吼啶-3-基甲基）脲基]-3-乙胺基-3'-氟聯笨 基-4-羧酸[2-(哌啶-1-基）乙基]醢胺（編號23) 6-{4-[3-(6-胺基"比啶-3-基甲基）脲基]-3-氟苯基}-N-環 丙基-2-(環丙胺基）菸鹼醯胺（編號24) 6-{4-[3-(6-胺基吼啶-3-基甲基）脲基]-3-氟苯基卜N-環 戊基-2-(環丙胺基）菸鹼醢胺（編號25) 〇 _ 6-{4-[3-(6-胺基吼啶-3-基曱基）脲基]-3-氟苯基}-N-丁 基-2-(環丙胺基）菸鹼醯胺（編號26) 2-乙胺基-6-{3-氟-4-[3-(»比啶-3-基甲基）脲基]苯基卜N-[2_(哌啶-1-基）乙基]菸鹼醯胺（編號27) 2-乙胺基_6-{3-氟-4-[3-(6_(甲胺基）吡啶-3-基甲基）脲 基]苯基卜Ν-[2-(哌啶-1 -基）乙基]菸鹼醯胺（編號28) 6-{4-[3-(6-(二甲胺基）》比啶-3-基甲基）脲基]-3-氟苯 Q 基}-2_乙胺基-Ν-[2-(哌啶-1-基）乙基]菸鹼醯胺（編號29) 6-{4-[3-(5-胺基。比啶-3-基曱基）脲基]-3-氟苯基}-2-乙 胺基-Ν-[2-(哌啶-1-基）乙基]菸鹼醯胺（編號30) • 2-乙胺基_6_{3_氟_4-[3-(5-氟吼啶基曱基）脲基]笨 基}-Ν-[2-(哌啶-1 -基）乙基]菸鹼醢胺（編號3 1) 2-乙胺基-6-{3-氟-4-[3-(5-甲基。比啶-3-基甲基）脲基]苯 基}->1-[2-(哌啶-1-基）乙基]菸鹼醯胺（編號32) _ 6-{4-[3-(6-胺基吼啶_3-基）脲基]-3-氟苯基}-2-乙胺基-Ν-[2-(哌啶-l_基）乙基]菸鹼醯胺（編號33) 146678.doc •49- 201038554 2-乙胺基-6-{3-氟-4-[3-(6-甲基吡啶-3-基甲基）脲基]苯 *}-N-[2-(哌啶-卜基）乙基]菸鹼醯胺（編號34) 6-{4-[3-(6 -胺基B比0定-3-基甲基）腺基]-3-氟苯基}-2 -乙 胺基-N-[2-(4-羥基-哌啶-1-基）乙基]菸鹼醯胺（編號35) • 6-{4-[3-(6 -胺基。比咬-3 -基甲基）脈基]-3-氟苯基}-2-乙 胺基-N-[2-(3-羥基·•哌啶-1-基）乙基]菸鹼醯胺（編號36) -胺基0比咬-3-基甲基）脈基]-3 -氣苯基} -N - [ 2- (二異丙胺基）乙基]-2-(乙胺基）菸鹼醯胺（編號37) 6-{4-[3-(6-胺基°比0定-3-基甲基）腺基]-3 -氟苯基}-2-乙 胺基-N-[2-(4-甲氧基-哌啶-1-基）乙基]菸鹼醯胺（編號38) 6-丨4-[3-(6-胺基°比啶-3-基曱基）脲基]-3-氟苯基}-2-乙 胺基-N-[3-(哌啶-1-基）丙基]菸鹼醯胺（編號39) 6-{4-[3-(6-胺基°比啶-3-基曱基）脲基]-3-氟苯基}-2-乙 胺基-N-[4-(哌啶-1 -基）丁基]菸鹼醯胺（編號40) 6-{4-[3-(6 -胺基α比β定-3-基曱基）腺基]-3-氟苯基}-2 -乙 胺基-Ν-[2-(4-甲基哌嗪-1 -基）乙基]菸鹼醯胺（編號41) _6-{4-[3-(6-胺基°比啶-3-基甲基）脲基]-3-氟苯基}-2-乙胺 基-Ν-[2-(哌嗪-1 -基）乙基]菸鹼醯胺（編號42) 6-{4-[(Ε)-3-(6-胺基。比啶-3-基）丙烯醯胺基]-3-氟苯基}- 2-乙胺基-Ν-[2-(哌啶-1 -基）乙基]菸鹼醯胺（編號43) 2-乙胺基-6-{3-氟-4-[(Ε)-3-(»比啶-3-基）丙烯醯胺基]苯 基}-Ν-[2-(哌啶-1 -基）乙基]菸鹼醯胺（編號44) 6-{4-[3-(6 -胺基σ比17定-3-基甲基）腺基]-3 -氟苯基}-2 -乙 胺基-N-[2-(l-氧基-哌啶-1-基）乙基]菸鹼醯胺（編號45) 146678.doc •50- 201038554 於表i中描述之化合物組成可確定抗癌劑活性之藥理學 試驗之主體。於HCT116腫瘤系（ATCC-CCL247)上對其等 進行體外測試。根據Fujishita T.等人，〇nc〇l〇gy，2003， 64(4) ’ 399-406 ’ 試驗使用 3-(4,5-二甲基售♦-2-基）-5-(3-叛基甲氧基苯基）-2-(4-磺苯基）-2H-四唑鑌（MTS)確定細胞 增殖及存活期。於此試驗中，培養測試化合物72小時後測 定活細胞將]VITS轉化為有色化合物之線粒體能力。將導致 〇 細胞增殖及存活期損失5 〇 %之化合物濃度記作〗C 5 〇。 就表I之化合物而言，發現關於HCT116系之IC50<l〇〇〇 ηΜ(1 μΜ)。某些化合物（例如編號1、5、η、Η、27)甚至 展現<1 ηΜ之活性。 〇 146678.doc -51 -

Claims (1)

  1. 201038554 七、申請專利範圍： 1. 一種如式（I)之化合物：
    N (I) 其中： z及表示N或CH ; X係整數1或2，其表示附著於中心苯基核之氟原子之 數目； L表不-CH=CH-或-(CH2)n-NH-基團，其中NH基團係附 著於C=〇且n係整數〇、1或2 ; Ri表示氫原子或（(^至C6)烷基、（C3至C6)環烷基或苯 基； R'i表示氫原子或（(：1至(：6)烷基； Κ·2表示： (c3至c6)環烷基； (匸丨至匚6)烷基，其視情況經以下取代： —或多個羥基或（(^至（:4)烷氧基； ~NRaRb ’其中Ra及Rb彼此獨立地表示氫原子或（ct 至C6)烷基或與其等所連接之氮原子一起形成視情況 於環中包含q=0、1或2之-S(0)q-或卞沁或氺^丨至仏 烷基）-且視情況經一或多個，當有數個時，彼此相 同或不同之選自-OH、（Cl至C4)烷氧基或（(：1至c4)烷 146678.doc 201038554 基之取代基取代之（c4至c6)雜環烷基； 1表示選自氫原子、氟原子、（(^至（：4)烷基或_NRcRd 之吡啶核之至少一個取代基，其中心及Rd表示氫原子或 (Cl至c4)烷基。 2. 如請求項1之化合物，其中Rl表示環丙基或苯基或（(：1至 C6)烧基且R’i表示氫原子。 3. 4. 如請求項1之化合物，其中Rll表示氫原子。 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R2表示： 環丙基或環戊基； (c 1至C6)烷基’其視情況經以下取代 —或多個-OH或（(^至（：4)烷氧基 °比嘻咬基、哌啶基（0Λ)、哌嗪基（〜 或N-(C〗至c4燒基）旅嗓基（)、氮雜環庚烧基 、rA、 HN、 )、硫代嗎啉基（s「j、）、1_側氧基硫代嗎啉基 0O )、1,1-二側氧基硫代嗎啉基、3羥基 、n\
    ιΛ )或4_羥基哌啶基（
    )、4-甲氧基哌 σ定某( χ )、順式-3，5 -二曱基α底η定基（ 式-2,6~二甲基哌啶基（ip)。
    )或順 5. 如上 ^ °月求項中任一項之化合物，其中R3係 5及/或6位。 ’' 於吡啶核之 6. 如上述請求項 中任一項之化合物 其中&取代基之數目 146678.doc 201038554 等於1及/或&係於吡啶核之5或6位。 7.如請求項1至6中任—項之化合物，其中Ry^、_NH2。 8·如上述請求項中任一項之化合物，其中η係等於1或L表 示呈Ε或Ζ形式之_ch=ch-基團。 9.如上述請求項中任一項之化合物，其中2及2，各自地表示 N及CH、CH及CH或N及N。 1〇·如上述請求項中任一項之化合物，其中X為數值1。 U. 一種式（I")之如請求項1之化合物：
    其中Ri表示（(^至c4)烷基，R2表示視情況由_NRaRb取代 之（Cl至C6)烷基，其中Ra及Rb與其等連接之氮原子一起 形成視情況於環中包含q=〇、i或2之-S(0)q-或-NH-或烷基）-之（(：4至(：6)雜環烷基，x係整數1或2， 其表示附著於中心苯基核之氟原子之數目，及r3係如請 求項1及5至7中任一項所定義。 12_如請求項11之化合物，其中該（(：4至(：；6)雜環烷基係選自 °比洛啶基、哌啶基、哌嗪基、^[-((^至匕烷基）哌嗪基、 氮雜環庚烷基、硫代嗎琳基、1_側氧基硫代嗎啉基、 1，1-二側氧基硫代嗎啉基、3-羥基哌啶基或4-羥基哌啶 基、4_曱氧基哌啶基、順式-3,5-二曱基哌啶基或順式- 14667S.doc 201038554 2,6-二甲基11辰„定基。 13_如明求項！至12中任—項之化合物，其中χ為數值】且氣 原子係於3位。 14.如上述請求項巾任—項之化合物，其係呈驗或與酸之加 成鹽之形式或呈水合物或溶劑合物之形式。 如叫求項1之化合物，其係選自呈鹼或與酸之加成鹽之 开/式或呈水合物或溶劑合物形式之以下物質： 6 (4-[3-(6-胺基吡啶_3_基甲基）脲基卜3_氟苯基丨_2乙 胺基-N-[2-(哌啶-1-基）乙基]菸鹼醯胺 MM3-(6-胺基吡啶-3-基曱基）脲基]_2,5_二氟苯基卜2_ 乙胺基-N-[2-(哌啶-1-基）乙基]菸鹼醯胺 2_d[3-(6-胺基η比啶_3_基曱基）脲基]_3_氟苯基}_4_(乙 胺基）嘧啶'5-羧酸[2-(哌啶-1-基）乙基]醯胺 644-[3-(6_胺基。比啶-3-基甲基）脲基]-3-氟苯基}-2-環 丙胺基-Ν- [2-(哌啶-1 -基）乙基]菸鹼醯胺 0-{4-[3_(6_胺基0比啶_3_基甲基）脲基]_3_氟苯基}_2_苯 胺基-Ν-[2-(哌啶-1-基）乙基]菸鹼醯胺 6·{4-[3-(6-胺基。比啶-3-基甲基）脲基]-3-氟苯基}-2-乙 胺基-Ν-[2-(異丙胺基）乙基]菸鹼醯胺 6_{4-[3-(6-胺基咕啶-3-基曱基）脲基]-3-氟苯基}-Ν-[2-(1，1-二側氧基硫代嗎啉-4-基）乙基]-2-(乙胺基）菸鹼醯胺 6·{4-[3-(6-胺基0比啶-3-基曱基）脲基]-3-氟苯基}-2-乙 胺基-Ν-(2-羥基-乙基）菸鹼醯胺 2-{4-[3-(6-胺基。比啶-3-基曱基）脲基]_3-氟苯基}-4-(環 146678.doc -4- 201038554 丙胺基）嘧啶-5-羧酸[2-(哌啶-1-基）乙基]醯胺 2-{4-[3-(6-胺基u比咬-3-基甲基）服基]-3 -氟苯基(苯 胺基密咬-5-緩酸[2-(旅咬_1_基）乙基]酿胺 6-{4-[3-(6-胺基η比咬-3-基曱基）腺基]-2 -氟苯基卜2_乙 胺基-Ν-[2-(哌啶-1-基）乙基]菸鹼醯胺 6-{4-[3·(6-胺基η比咬-3-基曱基）脈基]-3 -氟苯基卜2-乙 胺基-Ν-[2-(吡咯啶-1-基）乙基]菸鹼醯胺 6-{4-[3-(6-胺基D比啶-3-基甲基）脲基]-3-氟苯基卜2_乙 〇 胺基-Ν-甲基-終驗酿胺 6-{4-[3-(6-胺基扯啶-3-基曱基）脲基]-3-氟苯基卜2_乙 胺基-Ν-(2-甲氧基-乙基）菸鹼醯胺 6-{4-[3-(6-胺基。比啶-3-基甲基）脲基]-3-氟苯基}七-[2_ (氮雜環庚烷-1-基）乙基]-2-(乙胺基）菸鹼醯胺 6-{4-[3-(6-胺基吼啶-3-基甲基）脲基]-3-氟苯基卜2·乙 胺基-N-[2-(l-侧氧基-硫代嗎啉-4-基）乙基]菸鹼醯胺 Q 6-{4-[3-(6-胺基-5-曱基。比啶-3-基曱基）脲基]-3-氟苯 基卜2 -乙胺基-Ν-[2-(°底咬-1-基）乙基]疼驗醯胺 6-{4-[3-(6-胺基吼啶-3-基甲基）脲基]-3-氟苯基}-Ν-〇 (順式-3，5-二甲基娘ί定-1-基）乙基]-2-(乙胺基）於驗酿胺 6_{4-[3-(6-胺基吼啶-3-基甲基）脲基]-3-氟苯基}-Ν-[2-(順式-2,6-二甲基哌啶-1-基）乙基]-2-(乙胺基）菸鹼醯胺 6-(4-{3-[2-(6-胺基吼啶-3-基）乙基]脲基}-3-氟苯基）-2-乙胺基-Ν-[2-(哌啶-1-基）乙基]菸鹼醯胺 6-{4-[3-(6-胺基吡啶-3-基甲基）脲基]-2,6-二氟苯基}-2- 146678.doc 201038554 乙胺基-N-[2-(哌啶-1-基）乙基]菸鹼醯胺 6-{4-[3-(6-胺基吼啶-3-基甲基）脲基]-2,3-二氟苯基卜2_ 乙胺基-N-[2-(哌啶-1-基）乙基]菸鹼醯胺 4，-[3-(6-胺基吡啶-3-基甲基）脲基]-3-乙胺基-3，-氟聯苯 基-4-羧酸[2-(哌啶-1-基）乙基]醯胺 6-{4-[3-(6-胺基°比啶-3-基曱基）脲基]-3-氟苯基卜N-環 丙基-2-(環丙胺基）菸鹼醯胺 6_{4-[3-(6-胺基"比啶-3-基曱基）脲基]-3-氟苯基}-N-環 戊基-2-(環丙胺基）菸鹼醯胺 6-{4-[3-(6-胺基。比啶-3-基甲基）脲基]-3-氟苯基卜N-丁 基-2-(環丙胺基）菸鹼醯胺 2-乙胺基-6-{3-氟-4-[3-(吼啶-3-基曱基）脲基]苯基}_N_ [2-(哌啶-1-基）乙基]菸鹼醢胺 2-乙胺基-6-{3-氟-4-[3-(6-(甲胺基）°比咬-3-基甲基）腺 基]苯基卜N-[2-(哌啶-1-基）乙基]菸鹼醯胺 6_{4-[3-(6-(二曱胺基）吼啶-3-基曱基）脲基]-3-氟苯 基}_2·乙胺基-N-[2_(旅咬-1-基）乙基]終驗酿胺 6-{4-[3-(5-胺基吼啶-3-基甲基）脲基]-3-氟苯基}-2-乙 胺基-N - [ 2 -(哌啶-1 -基）乙基]菸鹼醯胺 2-乙胺基-6-{3-氟-4-[3-(5-氟吡啶-3-基曱基）脲基]苯 基}-义[2-(哌啶-1-基）乙基]菸鹼醯胺 2-乙胺基-6-{3-氟-4-[3-(5-甲基吡啶-3-基甲基）脲基]苯 *}-N-[2-(哌啶-1-基）乙基]菸鹼醯胺 6-{4-[3-(6-胺基。比啶-3-基）脲基]-3-氟苯基卜2-乙胺基- 146678.doc -6 · 201038554 N-[2-(a辰咬-1-基）乙基]於驗醯胺 2-乙胺基-6-{3 -氟-4-[3-(6-甲基°比咬-3-基甲基）脲基]苯 基} -N- [2-(α底σ定-1-基）乙基]於驗酸胺 6-{4-[3-(6-胺基吼啶-3-基甲基）脲基]-3-氟苯基}_2_乙 胺基-Ν-[2-(4-經基-σ底咬-1-基）乙基]終鹼醯胺 6-{4-[3-(6-胺基吼啶-3-基甲基）脲基]-3-氟苯基}_2-乙 胺基-Ν - [ 2 - ( 3 -羥基-哌咬· 1 -基）乙基]菸驗醯胺 ❹ 6-{4_[3-(6-胺基吡啶-3-基甲基）脲基]-3-氟苯基}_Ν_[2· (一異丙胺基）乙基]-2-(乙胺基）於驗醢胺 6-{4-[3-(6_胺基吼咬-3-基曱基）脲基]氟苯基}_2_乙 月女基-Ν-[2-(4 -甲氧基-娘咬-1-基）乙基]於驗酿胺 6-{4-[3-(6-胺基。比咬-3-基甲基）脲基]-3 -氟苯基}-2-乙 胺基-Ν-[3-(°辰咬-1-基）丙基]於驗醯胺 6_{4-[3-(6-胺基吼啶-3-基甲基）脲基]-3-氟苯基}_2_乙 胺基-N-[4-(略咬-1-基）丁基]於驗醯胺 Q 6-(4-[3-(6-胺基吡啶-3-基曱基）脲基]-3-氟苯基}-2-乙 胺基-N-[2-(4-甲基。底嗓-1-基）乙基]於驗醯胺 6-{4-[3-(6-胺基°比啶-3-基甲基）脲基]-3-氟苯基}-2-乙 胺基-Ν-[2-(^ °秦-1-基）乙基]路驗醢胺 6-{4-[(Ε)-3-(6-胺基。比啶-3-基）丙烯醯胺基]-3-氟苯基}_ 2-乙胺基-Ν-[2-(娘咬-1-基）乙基]终驗醢胺 2-乙胺基-6-{3-氟-4-[(Ε)-3-(吼啶-3-基）丙烯醯胺基]苯 基}-Ν-[2-(哌啶-1 -基）乙基]於鹼醯胺 6-{4-[3-(6-胺基。比啶-3-基甲基）脲基]-3-氟苯基}-2-乙 146678.doc 201038554 胺基-Ν-[2-(ι_氧基-D底咬基）乙基]於驗酿胺。 16. —種如下式之化合物：
    OK (F)x 其中L表示-CH=CH-或-(CH2)n I八·η丞围係附耆 於C=〇，R3係如請求項1及請求項5至請求項7所定義，且 K及K|表示氫原子、烷基或芳基，其等視情況彼此連 接，並與硼原子及兩個氧原子一起形成視情況由至少— 個咖4)炫基取代或視情況經由該環之 二 子與苯基稠合之5_至7_員環。 糾衩原 17.如β求項13之化合物，其特徵在於B 不以下 一種基團. ）表
    ΟΗ ΥΒ、ΟΗ 1 8 · —種如式：
    或如式 2'^^COOH 之化合物， 146678,doc 201038554 其中Ri、R’！、R2、R3、z、及X係如請求項1至10中任 一項所定義。 19 ‘種藥劑’其特徵在於其包含如請求項1至15中任一項 之化合物。 20. 種醫樂組合物，其特徵在於其包含如請求項丨至15中 任一項之化合物及至少一種醫藥上可接受的賦形劑。 21.如請求項1至15中任一頊 〒任$之化合物，其係作爲抗癌藥 物0 ❹ 22. 一種以如請求項1至15中任一 療或預防癌症之藥劑上之用途 項之化合物 於製造意欲治 請求項⑴心
    Ρβ HaIX； οη 146678.doc 201038554 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    146678.doc
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