TW201035090A - Isoxazole/o-pyridine derivatives with ethyl and ethenyl linker - Google Patents

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201035090 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種對GAB A Α α5受體具有親和性及選擇 性之異呤唑-吡啶衍生物、其等之製法、包含其等之醫藥 組合物及其等作為藥物之用途。 特定言之，本發明係關於一種式I之異1^ α坐-°比咬衍生 物： Γ-.1

其中R1、R2、R3及L係如下及申請專利範圍中所述。 【先前技術】 大多數抑制性神經遞質（γ-胺基丁酸（gabΑ))之受體係分 爲兩種主要類型：（l)GABA A受體，其係配體閘控型離子通 道超級家族的成員及（2)GABA B受體，其係G-蛋白質鍵結之 受體家族之成員。為膜結合型雜五聚體蛋白質聚合物之 GABA A受體錯合物主要係由α、β及γ亞單位組成。 目前，已選殖及排序GAB A Α受體之總共2 1個亞單位。 需要三種亞單位（α、β及γ)以用於建構重組型GABA A受 體，其可最接近地模擬自哺乳動物腦細胞獲得之天然 GABA A受體之生物化學、電生理學及藥理學功能。有明 顯的證據顯示：苯并二氮呼結合部位存在於α及γ亞單位之 146344.doc 201035090 間。在重組型GABA A受體中，α1β2γ2模擬典型的I型BzR 子類型之諸多效應，而α2β2γ2、α3β2γ2、α5β2γ2離子通道 係稱為II型BzR。 在 McNamara and Skelton in Psychobiology, 1993, 21:101-108中已顯示：苯并二氮呼受體之反向激動劑β-CCM增強在莫氏（Morris)水迷宮中的空間學習。然而，β-CCM及其他習知的苯并二氮呼受體之反向激動劑係促痙攣 劑或痙攣劑，此阻止其等作為人類的認知增強劑。另外， 此等化合物在GABA Α受體亞單位中無選擇性，而GABA Α α5受體之部份或完全反向激動劑（其對GABA A otl及/或 α2及/或α3受體結合部位處相當無活性）可用於提供用於增 強認知且具有降低的痙攣劑活性或無痙攣劑活性之藥物。 亦可使用在GABA Α αΐ及/或α2及/或α3受體結合部位處具 有活性，但對於含α5的亞單位具有選擇性之GAB A Α α5反 向激動劑。但是，以對於GAB A Α α5亞單位具有選擇性， 且對GABA Α αΐ、α2及α3受體結合部位處相當無活性之 反向激動劑較佳。 已有公開文獻確立GABA Α α5亞單位與治療各種中樞神 經系統疾病之間的相關性，如：Neuroscience Letts., 2005, 381, 108-13 ； Neuropsychobiology, 2001, 43(3), 141-44 ； Amer. J. Med. Genetics, 2004, 131B, 51-9 ； Autism 2007, 1 1(2): 135-47 ； Investigacion Clinica, 2007, 48, 529-41 ； Nature Neuroscience, 2007, 10, 411-13 Neuroscience

Letts., 2008, 433, 22-7及 Cell 2008, 135, 549-60。 146344.doc 201035090 【發明内容】 本發明化合物較佳係GABAAoc5之反向激動劑。 本發明之目的係一種式1化合物及其醫藥上可接受的鹽 及酯、上述化合物之製備方法、包含其等之藥物及其等之 製造方法及上述化合物於治療或預防與GABA A以受體相 關之疾病之用途。 本發明化合物及其醫藥上可接受的鹽及酯可單獨或與其 他藥物組合使用，以作為認知增強劑或用於治療或預防急 性及/或慢性神經疾病、認知障礙、阿兹海默氏病 (Alzheimer’s disease)、記憶缺失、精神分裂症、與精神分 裂症相關的正性、負性及/或認知症狀、躁鬱症、自閉 症、唐氏（D〇Wn)症候群、[型神經纖維瘤病、睡眠障礙、 晝夜節律失調、服萎縮性側索硬化（ALS)、由aids引起的 癡呆、精神病、物質誘發的精神病、焦慮症、普遍性焦慮 症、：慌症、妄想症、強迫症、急性壓力症、藥物成癮、 運動障礙、帕金森氏症（Parkins〇n，s d丨、腿不寧症候 群、認知缺乏症、多發性梗塞性癡呆、情感障礙、憂鬱 症神經精神病症、精神病、注意力不足/過動症、神經 性疼痛、中風及注意力障礙。 無論所論及之術語是否以單獨或組合形式出現，本發明 所使用之一般術語均適用以下定義。 除非另相確定義，否則術語「經取代」意指指定的基 =或部份基團可具有卜2、3、4、5或6個取代基。當任何 基團可攜帶多個取代基且提供各種可能的取代基時’該等 146344.doc 201035090 取代基係獨立地經選擇且Μ要相@。術語「未經取代」 意指指定的基團不含取代基。術語「視需要經取代」意指 指定的基團係未經取代或經一或多個獨立地選自可能之取 代基之群中的取代基取代。當指出取代基的數目時，術語 「一或多個」意指自一個取代基至最高可能取代數目， 即.一個氫經取代基置換至所有氫經取代基置換。除非另 外明確定義，否則以1、2、3、4或5個取代基較佳。以J、 2、3或4個取代基特別佳。 術語「烷基」（單獨或與其他基團組合）係指】至2〇個碳 原子，較佳1至16個碳原子，更佳丨至丨〇個碳原子之分支鏈 或直鏈單價飽和脂族烴基。下述低碳數烷基亦係較佳的烷 基。 如文中所使用，術語「低碳數烷基」表示含丨至7個碳原 子之飽和的直鏈或分支鏈基團，例如：甲基、乙基、丙 基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基及類 似物。較佳的低碳數烷基為正丁基、異丙基及甲基。 術語「羥基-低碳數烧基」表示上述定義之低碳數烧 基’其中該烷基的至少一個氫原子係置換為羥基。羥基_ 低碳數烷基之實例包括（但不限於）經一或多個羥基，尤其 係經一個、兩個或三個羥基，較佳經一或兩個羥基取代之 甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁 基、戍基或正己基’及下文中以實例明確闡述之彼等基 團。較佳的羥基-低碳數烷基為2-羥基-乙基、2-經基_ι_甲 基-乙基、2-羥基-1-羥曱基-乙基、2-羥基-2-曱基-丙基。 146344.doc 201035090 術語「氰基-低碳數烷基」表示上述定義之低碳數烷 基’其中該烷基之至少一個氫原子係置換為氰基。氰基_ 低碳數烷基之實例包括（但不限於）經一或多個氰基，較佳 經一、兩或三個’且更佳經一個氰基取代之曱基、乙基、 丙基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戍基或正 己基，及下文中以實例明確闡述之彼等基團。氰基-低碳 數烧基之實例為（例如）：c(cn)h2、C(CN)2H、 C(CN)H2CH2、c(cn)h2(ch2)2及（c(cn)h2)2Ch。 術語「氟-低碳數烷基」係指經氟單-或多取代之低碳數 烧基。氟-低礙數烧基之實例為（例如）：CFH2、CF2H、 cf3、CF3CH2、CF3(CH2)2、（cf3)2ch及 CF2H-CF2。 術語「低碳數烷氧基」表示基團_011,其中尺為上述定 義之低碳數烷基。 術語「氟-低碳數烷氧基」係指基團_0_R•，其中R，為上 述疋義之氣-低石炭數烧基。氟—低碳數烧氧基之實例為（例 ^ cfh2-〇 . cf2h-o . CF3-0 > CF3CH2-0 . CF3(CH2)2-〇 、（CF3)2CH-〇及 cf2h-cf2-o。 術浯「被院基」係指3至7個環碳原子（較佳為3至6個碳 原子）之單價飽和環狀烴基，例如：環丙基H 戊基或環己基。 :「雜環基」係指含有-、兩或三個選自N、0或S之 :雜原子之單價3至7員飽和單環。以一或兩個環雜原子較 卜以4至6員雜環基或5至6員雜 兩個選自N、具各包3 —或 衣雜原子。雜環基部份基團之實例為 146344.doc 201035090 ： 、四氫娘喃基、°比嘻咬基、嗎琳基、硫嗎淋 :贫疋基或哌嗪基。較佳的雜環基為四氫呋喃」_基、四 鼠娘口南-4 _基。雜戸甘+ ’、隹衣基可依方基的說明一樣視需要經取代。 術π芳基」係指單價芳族碳環系，較佳係指苯基或萘 基且更l係指苯基。如文中所述，芳基可視需要經取 代。 式I化口物可形成醫藥上可接受的酸加成鹽。該醫藥上 "Τ接又的j^之實例為式I化合物與生理上相容的無機酸（如 鹽酸、硫酸、亞硫酸或磷酸）或與有機酸（如甲磺酸、對甲 苯％酸、乙酸、乳酸、三氟乙酸、檸檬酸、富馬酸、馬來 酸、酒石酸、琥珀酸或水楊酸）形成的鹽。術語「醫藥上 可接爻的鹽J係指該等鹽。包含酸基（如C00H基團）之式J 化合物可進一步與鹼形成鹽。該等鹽之實例為鹼金屬鹽、 驗土金屬鹽及録鹽，如，例如：Na-、K-、Ca-及三曱基銨 鹽。術語「醫藥上可接受的鹽」亦指該等鹽。 術語「醫藥上可接受的酯」包括式“匕合物之衍生物， 其中羧基已轉化為酯。適宜的酯之實例為：低碳數烷酯、 羥基-低碳數烷酯、低碳數烷氧基-低碳數烷酯、胺基-低碳 數烧醋、早-及一 _低奴數院基-胺基-低碳數烧醋、嗎嚇_基_ 低碳數烷酯、吡咯啶基-低碳數烷酯、哌啶基-低碳數烷 酯、哌嗪基-低碳數烷酯、低碳數烷基-哌嗪基•低碳數烷酯 及芳基-低碳數烷酯。甲酯、乙酯、丙酯、丁酯及苄酯係 較佳的酯。術語「醫藥上可接受的酯」另外包含其中羥基 已藉由對活生物體無毒性之無機或有機酸（如硝酸、硫 146344.doc 201035090 酸、璘酸、擰檬酸、曱酸、馬來酸、乙酸、琥雖酸、酒石 酸、曱石黃酸、對甲苯確酸及類似物）轉化為相應的醋之式工 化合物。 詳細言之，本發明係關於一種通式I化合物：

及其醫藥上可接受的鹽及酯； 其中 L 為-CH2-CH2-或-CH=CH-; R1為低碳數烷基或芳基， 其中低碳數烧基可視需要經1至4個獨立地選自由說 基、氰基、羥基、低碳數烷氧基及氟-低碳數烷氧基組 成之群的取代基取代； 且其中芳基可視需要經1至4個獨立地選自由以下基團 組成之群的取代基取代：_基、氰基、羥基、低碳數 烧基、氟-低碳數烷基、氰基-低碳數烷基、羥基-低碳 數烧基、低碳數烷基-C(〇)〇H、低碳數烷基-C(0)0-低 碳數烷基、低碳數烷基_co-nh2、低碳數烷基-CO-n(h、低碳數烷基）、低碳數烷基_c〇_N(低碳數烷基、 低碳數烷基-N(H、低碳數烷基）、低碳數烷基-N(低碳 146344.doc •10- 201035090 數烧基）2、低破數烷氧基_低碳數烧基、C〇_低礙數统 基、COOH、COO-低碳數烧基、CONH2、CON(H、低 碳數烷基）、CON(低碳數烷基）2、NH2、N(H、低碳數 烷基）、N(低碳數烷基）2 '低碳數烷氧基、氟-低碳數烷 氧基、S〇2-低碳數恍基、SO2-NH2、S〇2_N(H、低碳數烧 Ο

基）、so2-n(低碳數烷基）2、環烷基、苯氧基及苯基； R2為低碳數烷基，其可視需要經1至4個獨立地選自由氟 基、氰基、羥基、低碳數烷氧基及氟-低碳數烷氧基組 成之群的取代基取代； R3 為-O-R4 或 N(R5，R6); R4為氫或低碳數烷基； R5為氫或低碳數烷基； R為低兔數烧基、經基-低碳數烧基或雜環基， 或其中R5及R6係鍵結在一起，並與其所附接之氮原子 共同形成雜環基。 i以個別式！化合物較佳，且以其個別醫藥上可接受的鹽 較佳，且以其個別醫藥上可接受的醋較佳，且以式工化人 物特別佳。 口 式I化δ物可具有—或多個 ^ ^ , 个對柄奴原子，且可呈以 式存在.光學純對映異構體、 (如，例如：外消旋體)、光 、〜構體之混合 學純非對映異構體、非對映 冓體之，比合物、非對映異禮 以體之混合物。光學活㈣式 他、構體 解析、不對稱合成或 3 Μ如)外消旋體 對私層析（利用掌性吸附劑或洗 146344.doc 201035090 液層析）而獲得。本發明包括所有此等形式。 另外’應瞭解：盥文中所据-> & 每個實…， 特定殘基R,至R6相關的 母個貫鉍例可與其他 ^ I、文中所揭不之另—殘基R丨至R6 相關的貫施例組合。 在式I化合物之某些實施例中 L較佳為_CH=CH-。 在式I化合物之某些實施 基’較佳為低碳數烷基。甚 其中R1為正丁基者。 例中’ W為芳基或低碳數烷 至更佳的本發明化合物係彼等 R2為低碳數炫基，較佳 在式I化合物之某些實施例中 為甲基。 在式I化合物之某些實施例中，R3較佳為n(r5,r0)。 在式I化合物之某些實施例中，R4較佳為氫或甲基。 在式I化合物之某些實施例中，R5較佳為氫。 在式I化合物之某些實施例中，R6為低碳數烷基、羥基 低碳數烧基或，較@為經基·低碳數烧基或雜環 基。甚至更佳的本發明化合物係彼等其中R6為2_羥基_丨_曱 基-乙基或四氫呋喃-3-基者。 特定言之，較佳的化合物係實例中以個別化合物描述的 式I化合物及其醫藥上可接受的鹽及其醫藥上可接受的 S旨。此外，見於下述特定實例之取代基個別地組成本發明 之單獨的較佳實施例。 本發明之特別佳式I化合物係彼等選自由以下物質及其 醫藥上可接受的鹽及酯所組成之群者： 6-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-異号唾_4_基）-乙稀基]-於鹼酸甲 146344.doc 12 201035090 酯， N-異丙基-6-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-異崎唾-4-基）-乙烯基]_ 於驗醢胺， 6-[(E)-2-(5 -曱基-3-苯基-異号0垒-4-基）-乙烯基]-N-(四氫-略 喃-4 -基）-终驗酿胺’ N-(2-羥基-乙基“-[(EH#-甲基-3-苯基-異口号唾-4-基）—乙 烯基]-菸鹼醯胺， N-(2-羥基-1-甲基-乙基）-6-[(E)-2-(5-曱基-3-苯基-異噚唑_ 4-基）-乙烯基]-菸鹼酿胺’ 6-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-異坐-4-基）-乙烯基]-辂鹼酸， 6-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-異B号唑-4-基）-乙烯基]-菸鹼酸曱 酯， 6-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-異噚唑-4-基）-乙烯基]-N-異丙基_ 菸鹼醯胺， 6-[(E)-2-(3· 丁基-5-曱基-異1^号°坐-4-基）-乙稀基]-N-(四氣_吱 喃-3-基）-菸鹼醯胺， 6-[(E)-2-(3-丁基-5-曱基-異噚唑-4-基）-乙烯基]-N-(2-羥基_ 1-曱基-乙基）-菸鹼醯胺， 6-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-異崎。坐-4-基）-乙烯基]-N-(2-經基_ 2 -甲基-丙基）-終驗酸胺， 6-[(E)-2_(3-丁基-5-甲基·異噚唑_4_基）_乙烯基]-N-O氫_派 喊-4-基）-終驗醯胺， 6-[(E)-2-(3 - 丁基-5 -甲基-異 Θ 〇坐 _4_基）乙稀基]-N-((r)_2_ 經基-1-甲基-乙基）-终驗醯胺， 146344.doc •13- 201035090 6-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-異，号'坐冬基y匕烯基]-N-((S)-2-經 基-1-曱基-乙基）-菸鹼醯胺， 6-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基_異今η坐_4_基）—乙烯基]-N-(2-經基_ 1-羥甲基-乙基）-菸鹼醯胺’ N-異丙基-6-[2-(5-曱基-3-笨基-異噚唑_4-基）-乙基]-菸鹼醯 胺， 6-[2-(3-丁基-5-甲基-異噚唑-4-基）_乙基]_N-(2-羥基-1-曱 基-乙基）-於驗酸胺，及 6-[2-(3-丁基-5-甲基-異噚唑-4-基）_乙基]-Ν-(四氫-呋喃-3-基）-菸鹼醯胺。 本發明甚至更佳的式I化合物係彼等選自由以下物質所組 成之群者： 6-[(Ε)-2-(3-丁基-5-曱基-異t»号唾_4_基）-乙稀基]-Ν-(四風_0夫 痛-3-基）-於驗醯胺，及 6-[(Ε)-2-(3-丁基-5-甲基-異十坐_4基乙烯基卜Ν_(2,基_ 1-甲基-乙基）-於驗醯胺， 及其醫藥上可接受的鹽及酯。 式1化合物所涵蓋的式ΙΑ及ΙΒ化合物，及其等醫藥上可 接夂的鹽及酯可藉由包括以下步驟之方法製得： a)使式II化合物：

與式III化合物： 146344.doc 201035090

反應形成式ΙΑ化合物：

或 b)使式IV化合物：

IV 與式III化合物：

反應形成式IB化合物：

146344.doc -15- 201035090 或 c)將式ΙΑ化合物：

氫化成式IB化合物： Μ

其中R、R及R3係如上所定義。 式11化合物與式111化合物之反應可在實例中所述之條件 下或在熟悉此項技術者所熟知的條件下進行。舉例而言，

該反應可在溶劑/試劑（如乙酸酐及乙酸）的存在下，於 100至200°c之高溫下進行。 D MV化合物與式V化合物之反應可在實例中所述之 下或在熟悉此項技術者所熟知的條件下進行。舉例而丄 該反應可在驗（如丁基鐘）的存在下，於適宜溶劑（咖）中 及例如-80至-40°c之降溫下進行。 當藉由製㈣，本發明亦 之式I化合物。 種如上定義 146344.doc 201035090 本發明式I化合物及其醫藥上可接受的鹽及酯可藉由包 含以下步驟之方法製得： 匕 a) 在適且的溶劑（如乙醇及水）中，於鹼（如氫氧化鈉水溶 液）的存在下，使式1化合物： 冷

X 與羥胺鹽酸鹽反應，以獲得式2化合物：

.OH

iC Ο rAh 2 b) 在適宜的溶劑（DMF)中，使該式2化合物與氯化劑（如 N-氣代琥珀醯亞胺）反應，以獲得式3化合物：

R1〆 CI

A c) 然後使該式3化合物與式4化合物：

N

R OEt 〇 4 反應形成式5化合物： N -0 R1

R OEt 0 d)在適宜的溶劑（如THF、MeOH或EtOH、水）中，使式5 化合物與水解劑（如NaOH或LiOH)反應，以形成式6化合 物： 146344.doc -17- 201035090

接著’在硼氫化鈉的存在下，使式6化合物與還原劑（如 虱化铭链或氯曱酸乙醋）在適宜的溶劑（如Thf或水）中反 應，以形成式7化合物：

e)在適宜的溶劑（如二氯甲烷）中，使式7化合物與氧化劑 (如二氧化錳或PCC)反應，以形成式II化合物：

R1/ if

W〇 II f)在適宜的溶劑（二氯曱烷）中’使式7化合物與亞硫醯氯 反應，以形成式IV化合物：

g)在例如120°C之高温及溶劑/試劑（如乙酸酐及乙酸）的 存在下，使式8化合物：

與式II化合物反應，以形成式IA-1化合物： -18- 146344.doc 201035090 Μ

ΙΑ-1 h)在諸如<-68°C之降溫下及適宜的溶劑（如THF)中，使 式9化合物：

〇 八 oh9 Ο 以形成式IB-1化合 與鹼（如丁基鋰）及式IV化合物反應 物： ◎

IB-1 根據反應圖1，可依標準方法製得式I化合物 146344.doc 19- 201035090 反應圖1

OMe

Me^l, R3H 二哼烷 85-95 °C 1 h-on or TBD, R3H 曱苯 r.t. - 50 1 h-72 h

IA H2, Pd/C EtOH 1 h - on

OH

MeM R3H 二哼烷 85-95 X： 1 h-on 〇n=過夜 rt=室溫 DMF=N,N-二甲基曱醯胺 DCM=二氯曱烷 TBD= 1,5,7-三氮雜雙環[4.4.0]癸-5-烯 PCC=氯鉻酸吡啶鏽鹽 146344.doc -20- 201035090 Ο Ο 與酸形成的相應鹽可藉由熟悉此項技術者已知的標準方 法獲得，例如將式I化合物溶於適宜溶劑（如二噚烷或THF) 中，並添加適量相應酸。該等產物通常可藉由過濾或層析 單離。利用鹼將式I化合物轉化為醫藥上可接受的鹽之操 作法可利用該驗處理該化合物而進行。一種形成該:的可 能方法係（例如）：將1/η當量之鹼性鹽（如Μ(〇Η)η)(其中 金屬或銨陽離子，且η=氫氧根陰離子的數目）添加至該化 合物於適宜溶劑（如6醇、乙醇-水混合物、四氫咬喃^混 合物）的溶液中，並藉由蒸發或冷綠燥移除㈣劑。 式I化合物轉化為醫藥上可接受的醋之操作法可藉由（例 如）以下方法進行：利用（例如）縮合劑（如苯并三唾小基氧 基卷(二甲基胺基）鱗六敗碟酸鹽（Β〇ρ)、Ν具二環己基碳 化二亞胺（DCC)、N♦二甲基胺基丙基）馨乙基碳化二亞 胺鹽酸鹽（EDCI)或〇_(1，2_二氫_2_側氧基扣比π定基） Ν，Ν，Ν，Ν-四_甲基脲鑌_四氟鹽（τρτυ))，Μ “料 理該分子令存在的適宜幾基；或在酸性條件下，例如在強 無機酸（如鹽酸、硫酸及類㈣）之存在下，直接*適宜的 醇反應。可藉由類似方法，利用適宜的酸 合物轉化為酯。 <化 若實财未描述其製備方法時，式：化合物及所有 產物可根據類似方法或根據上述方法製得。如相關 已知，初始材料可自商品取 的方法或與其類似之方法製得。错由相關技財已知 應瞭解的是：本發明通式1化合物可在各官能基處進行 146344.doc -21 · 201035090 衍化’以提供可在活體内重新轉化為母體化合物之衍生 物。 如上所ϋ纟發明新賴化合物及其醫藥上可利用的鹽及 醋具有重要的藥理學性質且已發現為GABAAa5受體之配 位體。因此，本發明化人私 η 〇物可單獨或其他藥物組合使用， 用於，口療或預防由合有以5亞單位之gaba Α受體之配位體 所調節的疾病。此等疾病包括(但不限於)：急性及/或慢性 神經疾病、認知障礙、阿兹海默氏病、記憶缺失、精神分 〇 裂症、與精神分裂症相關的正性、負性及/或認知症&、 躁營症、自閉症、唐庆、戌松 唐民症候鮮、1型神經纖維瘤病、睡眠 障礙、晝夜節律失調、肌萎縮性側索硬化（AW)、由細 引起的療呆、精神症、你傲 物質誘發的精神病、焦慮症、普遍 性焦慮症、恐慌症、妄想症、強迫症、急性壓力症、藥物 成瘾、運動障礙、帕金森氏症 '腿不寧症候群、認知缺乏 症、多發性梗塞性癡呆、情感障礙、憂鬱症、神經精神病 症、精神病、注音六尤早/、证4丄

L W力不足/過動症、神經性疼痛、中風、 注意力障礙及增強認知的需求。 ，此’本發明亦係關於-種包含上述化合物及醫藥上可 接文的載劑及/或佐劑之醫藥組合物。 本發明同樣包含上述化合物， _ ^物其係用作為治療上有效的 二、疋§之係作為治療或預防與GABA A a5受體相關 Ά ’尤其係治療或預防以下疾病之治療活性物質··急 性及/或慢性神經 ％ 、 ^ ^ 、，、疾病耐知駟礙、阿茲海默氏病、記憶 缺失、精神分裂症、與精神分裂症相關的正性、負性及/ J46344.doc -22- 201035090

或認知症狀、躁鬱症、自閉症、唐氏症候群、i型神經纖 維瘤病、睡眠障礙、晝夜節律失調、肌萎縮性側索硬化 (ALS)由AIDS引起的癡呆、精神病、物質誘發的精神 病、焦慮症、普遍性焦慮症、恐慌症、妄想症、強迫症、 急性壓力纟、藥物成癮、運動障礙 '帕金森氏症、腿不寧 症候群、認知缺乏症、多發性梗塞性癡呆、情感障礙、憂 鬱症、神經精神病症、精神病、注意力不足/過動症、神 經性疼痛、中風及注意力障礙，或作為認知增強劑。 在另較佳貫把例中，本發明係關於一種治療或預防與 GABA A CX5受體相關的疾病，尤其係治療或預防以下疾病 之方法：急性及/或慢性神經疾病、認知障礙、阿兹海默 氏病、記憶缺失、精神分裂症、與精神分裂症相關的正 性、負性及/或認知症狀、躁鬱症、自閉症、唐氏症候 群、!型神經纖維瘤病、睡眠障礙、晝夜節律失調、肌萎 縮性側索硬化（ALS)、由AIDS引起的癡呆、精神病、物質 誘發的精神病、焦慮症、普遍性焦慮症、恐慌症、妄想 症' 強迫症、急性壓力#、藥物成瘾、運動障礙、帕金森 氏症、腿不寧症候群、認知缺乏症、多發性梗塞性療呆、 情感障礙、憂鬱症、神經精神病症、精神病、注意力不足/ 過動症、神經性疼痛、中風及注意力障礙，或增強認知之 方法，該方法包括對人類或動物投與上述定義之化合物。 本發明亦包括-種上述化合物之用途，其係用於治療或 預防與GABA Α α5受體相關的疾病，尤其係治療或預防以 下疾病：急性及/或慢性神經疾病、認知障礙、阿兹海默 146344.doc •23- 201035090

氏病、記憶缺失、精神分裂症、與精神分裂症相關的正 性、負性及/或認知症狀、躁鬱症、自閉症、唐氏症候 群、I型神經纖維瘤病、睡眠障礙、晝夜節律失調、肌基 縮性側索硬化（ALS)、由AIDS引起的癡呆、精神病、物質 誘發的精神病、焦慮症、普遍性焦慮症、恐慌症、妄想 症、強迫症、急性壓力症、藥物成瘾、運動障礙、帕金： 氏症 '腿不寧症候群、認知缺乏症、多發性梗塞性療呆、 情感障礙、憂鬱症、神經精神病症、精神病、注意力不足/ 過動症、神經性疼痛、中風及注意力障礙，或增強認知。

本發明亦係關於-種上述化合物之用途，其係用於製備 治療或預防與GABA Α α5受體相關的疾病，尤其係治療或 預防以下疾病之藥物：急性及/或慢性神經疾病' 認知障 礙、阿錢默氏病、記憶缺失、精神分裂症、與精神分裂 症相關的正性、負性及/或認知症狀、躁鬱症、自閉症、 唐氏症候群、I型神經纖維瘤病、睡眠障礙、晝夜節律失 調、肌萎縮性側索硬化（ALS)、由AIDS引起的癡呆、精神 病、物質誘發的精神病、焦慮症、普遍性焦慮症、恐慌 症、妄想症、強迫症、急性壓力症 '藥物成瘾、運動障 礙、帕金森氏症、腿不寧症候群、認知缺乏症、多發性梗 塞性癡呆、情感障礙、憂鬱症、神經精神病症、精神病、 注意力不足/過動症、神經性疼痛、中風及注意力障礙， 或用於製備認知增強劑。該等藥物包含上述化合物。 以治療或預防認知障礙、阿茲海默氏病、精神分裂症、 與精神分裂症相關的正性、負性及/或認知症狀、唐氏症 146344.doc •24- 201035090 候群、及i型神經纖維瘤病較佳。 以治療或預防阿兹海默氏病特別佳。 以治療或預防唐氏症候群特別佳。 以治療或預防1型神經纖維瘤病特別佳。 根據下文所述之測試法研究該等化合物： 膜製劑及結合分析法 藉由與、、·σ σ至表現大鼠（經穩定轉染）或人類（經過渡轉 木）又體（其組成份為α1β3γ2、α2ρ3γ2、叫叩及㈣叩)之 ΗΕΚ293 細胞的[3Η]氟馬西尼（flumazenil)(85 Ci/mmol ;

Roche)競爭’來敎化合物糾舰A受體子類型之親和 力。 將細胞集結塊懸浮於Krebs_tris緩衝液（4 8 mM KC1、12 mM CaCl2 ' 1.2 mM MgCl2 ' 120 mM NaCl ' 15 mM Tris ； pH 7.5 ;結合分析緩衝液）中，藉由均質機於冰上均質化約 20秒’並在4°C下離心60分鐘（50000 g ; Sorvau，轉子： SM24=20000 rpm)。將該等細胞集結塊再懸浮於Krebs_tris 缓衝液中，並藉由均質機於冰上均質化約丨5秒。測定蛋白 質（Bradford法，Bio-Rad)並製備1 mL等分試樣，於_80°c 下儲存。

在200 mL體積（96孔板）中進行放射性配位體結合分析， 該體積包含1〇〇 mL細胞膜、濃度為1 nM(針對αΐ、α2、α3 亞單位）及0.5 ηΜ(針對α5亞單位）之[3Η]氟馬西尼及ι〇-ΐ〇-3 X ΙΟ-6 Μ範圍内的測試化合物。1〇·5 Μ之地西泮（diazepam) 界定非特異性結合，且通常占總結合性5 %以下。在4 °C 146344.doc 25· 201035090 下，於1小時内將分析物培養至平衡，並藉由Packard收集 器過遽’且利用冰冷的沖洗緩衝液（50 mM Tds ; pH 7.5) 沖洗，收集至GF/C uni_過濾器（Packard)上。乾燥後，藉由 液體閃蝶計數法檢測滯留在過濾器上的放射性。利用 Excel-Fit (微軟）計算Ki值並取兩次測定的平均值。 在上述分析法中測試附隨實例之化合物，且發現自大鼠 GABA A受體之α5亞單位置換[3Η]ι馬西尼之較佳化合物 具有100 nM或更少的幻值。以Ki(nM)<35之化合物最佳。 在較佳實施例中’相對於α1、心及α3亞單位，本發明化合 物對α5亞單位具有結合選擇性。 由上述測定對表現人類（h)受體之ΗΕΚ293細胞的結合親 和力之分析法所得的代表性測試結果示於下表1中： 實例 hKi GABA Α α5 ηΜ 實例 hKi GABA A α5 ηΜ 1 13.9 10 8.2 2 5.0 11 16.3 3 6.0 12 12.9 4 2.0 13 12.2 5 2.9 14 14.1 6 38.6 15 5.3 7 8.1 16 57.6 8 18.6 17 49.4 9 8.9 18 58.6 表1 :對表現人類（h)受體之HEK293細胞的結合親和力之 代表性實例 146344.doc •26· 201035090 式i化Q物及其醫樂上可利用的鹽可作為藥物，例如呈 醫藥製劑形式。該等醫藥製劑可呈（例如）鍵劑、包衣鍵 劑、糖衣丸劑、硬及教明腹_秦 … 更及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形 式經口投與。然而，亦可^丨& h σ ^ , (例如）王栓劑形式經直腸投藥， 或（例如）呈注射溶液形式非經腸投藥。 可利用醫藥上惰性、盔機澎 …、機次有機賦形劑處理式I化合物 及其醫藥上可利用的鹽，以製 製ie紅劑、包衣錠劑、糖衣丸

G 劑、及硬明膠膠囊。可使用激 、 J便用礼糖、玉米澱粉或其衍生物、 滑石、硬脂酸或其鹽等作為_ 乃"亥4 (例如）用於錠劑、糖衣丸 劑、及硬明膠膠囊之賦形劑。 ^ ^ 適用於軟明膠膠囊之賦形劑 為（例如）植物油、蠟、脂肪 、 臂舳肪、+固體及液體多元醇等。 適用於製造溶液及糖漿之轴 ^ 糖水之賦形劑為（例如）水、多元醇、 蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。

適用於注射溶液之賦形劑A 心浏马（例如）水、醇、多元醇、甘 油、植物油等。 〇 適用於栓劑之賦形劑為（例如）天然油或硬化油、蠛 、 -I· JBA m Am 乃曰 肪、半液體或液體多元醇等。 此外，該等醫藥製劑可含有 蜊·J 3百防腐劑、增溶劑、 潤濕劑、乳化劑、甜味劍、荖 者色刎、調味劑、用於改變滲 透堡的鹽、緩衝劑、掩蔽劑戋 乳化劑。其等亦可含有其 他治療上有用的物質。 且在各特定實例令當然將 在經口投藥之情況下，約 之曰劑量應係適宜，但在 劑量可在較寬的範圍内變化， 根據個別要求調整。一般而言， 0.1至1000 mg/人之通式〗化合物 146344.doc -27- 201035090 需要時，亦可超過上述上限。 【實施方式】 以下實例闡述本發明且無限制性。所有溫度係以攝氏 (Celsius)度言十。

實例A 以常用方式製造以下組成之旋劑： g/錠劑 活性物質 5 乳糖 45 玉米澱粉 15 微晶纖維素 34 硬脂酸鎂 1 錠劑重量 200 實例B 製造以下組成之膠囊： mg/膠囊 活性物質 10 乳糖 155 玉米丨殿粉 30 滑石 5 膠囊填充重量 200 首先在混合器 中混合活性物 在粉碎機中混合 。將該混合物 加至其中並充分混合。藉由機 146344.doc 質、乳糖及玉米殿粉，然後 回加至該混合器’將滑石添 益將s亥混合物填充至硬明膠 -28- 201035090 膠囊中。 實例c 製造以下組成之栓劑： mg/栓劑 活性物質 15 栓劑基質 1285 總叶 1300

將栓劑基質在玻璃或鋼容5|φ 。 窃中熔融，充分混合並冷卻至 45°C。隨即將微細粉末狀活性 丨王物貝添加至其中，並擾拌直 至其元全分散。將該混合物倒入P 4入& & t 少 啊入尺寸合適的栓劑模型中並 靜置冷卻，然後自該等模型中銘 i T移出栓劑並個別包裝於蠟紙 或金屬箔中。 提供下列實例1至18以闡述本發明。不應將其等視為限 制本發明之範圍，而應僅視為其代表實例。 實例1

6-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-異呤唑_4_基)_乙烯基卜菸鹼酸，酯

Ο a) 5-甲基-3-苯基-異”号唾-4-曱路 將—乳化鐘（IV)(81-7 g，0.85 mol)添加至（5_甲基_3_笨基一 4-異啰唑基）甲醇（8.〇 g，42 mmol)於二氯曱烷（1 L)之溶液 中，並將所得之混合物充分攪拌7天。接著過濾該混合 146344.doc -29- 201035090 物，並蒸發過濾液，獲得呈淡黃色固體之標題化合物（7, i g, 89%)。MS: m/e = 188.2 [M+H]+。 b) 6-[(E)-2-(5-曱基_3_苯基-異呤唑-4_基）_乙烯基】菸鹼 酸甲酯 將5-甲基-3-苯基-4-異崎唑甲醛（1_〇 g, 5.34 mm〇1)添加至 6-甲基於驗酸甲酯（8〇〇 mg，5.29 mmol)於乙酸軒（2 5 mL)及 乙酸（0.5 mL)之溶液中，並將該反應混合物加熱至12()t。 在此溫度下8天後’將該反應混合物冷卻至室溫，然後用 水稀釋，並利用乙酸乙酯萃取。利用飽和的碳酸氫鈉溶液 沖洗組合的有機提取物，然後乾燥、過濾及濃縮。藉由層 析（矽石、庚烷：乙酸乙酯=1 00 : 0至1 : 〇純化獲得呈 灰白色固體之標題化合物（920 mg, 54%)。Ms: m/e=3210 [M+H]+。 實例2 N-異丙基·6-[(Ε)-2-(5-甲基_3_苯基_異呤唑·‘基）乙烯基】_ 菸鹼醢胺

〇 將三甲基紹溶液（2 Μ曱苯溶液，u mL，2.〇 mm〇1)逐滴 添加（放熱）至異丙胺（21〇 yL, 2〇 mm〇1)於二„号烷（6 mL)之 >谷液中m溫下攪掉所得之混合物i h。，然後添加6_ [(E)-2-(5-曱基_3_苯基_異噚唑_4_基）_乙烯基]-終鹼酸甲醋 146344.doc 201035090 (200 mg，0.62 mmol)。接著，在9Gt下加熱所得之混合物2 h，且然後冷部至室溫，且接著倒人水中並利用乙酸乙醋 萃取，然後經鹽水沖洗，於硫酸鈉上乾燥及蒸發。藉由層 析（SiOr庚烷：乙酸乙醋=100 : 〇至丨：4)純化，在使用二 異丙醚/乙酸乙酯研磨後，獲得呈白色固體之標題化合物 (170 mg，78%)。MS: m/e=348.3 [M+H]+。 實例3

6-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基·異呤唑_4_基乙烯基】_N_(四氫哌 嚼-4-基）-於驗醯胺

〇 如實例2所述，將6_[(E)_2-(5_曱基_3_苯基-異噚唑_4_基）_ 乙稀基]-终驗酸曱酯（200 mg, 0.62 mmol)(代替 6-[(E)-2-(5-曱基-3-苯基-異噚唑_4_基）_乙烯基]_菸鹼酸甲酯）及4_胺基 四氫°底喃（代替異丙胺）轉化為標題化合物（188 mg，77%)， 經過層析（矽石、二氯甲烷：曱醇=i 〇〇 : 〇至95 : 5)純化 後’獲得白色固體。MS: m/e=390.4 [M+H]+。 實例4 N-(2-經基-乙基）·6_[(ε)_2_(5_甲基_3_苯基_異哼唑_4_基）乙 烯基]-终驗醯胺 146344.doc •31 · 201035090 N I 〇

將乙醇胺（46 mg，0.75 mmol)及 TBD(26 mg，0.10 mmol) 添加至6-[(E)-2-(5-甲基_3_苯基_異哼唑_4_基卜乙烯基]_菸 驗酸曱醋（200 mg，0.62 mmol)於甲苯（0_5 mL)中之攪拌溶 液中’然後將反應混合物加熱至3 5它。3小時後，濃縮該 反應混合物。藉由層析（矽石、二氯甲烷：甲醇i 〇〇 : 〇至 93 · 7)純化’在使用己烷/乙酸乙酯研磨後，獲得呈白色固 體之標題化合物（155 mg, 71%)。MS: m/e = 350.4 [M+H]+。 實例5 N-(2-羥基-1_甲基-乙基甲基_3苯基異噚唑_ 4-基）·乙烯基卜菸鹼醢胺

如實例4所述’利用DL-2-胺基-1-丙醇代替乙醇胺，將6_ [(E)-2-(5-甲基_3_笨基_異噚唑_4_基）_乙烯基菸鹼酸甲酯 (200 mg，0.62 mmol)轉化為標題化合物，經過層析（矽石、 二氯甲烧：曱醇1〇〇 : 〇至93 : 7)純化後’獲得白色固體 (170 mg, 750/〇)。MS: m/e = 364.4 [M+H]+。 實例6 146344.doc •32· 201035090 6-[(E)-2-(5-甲基_3_苯基_異噚唑_4_基）_乙烯基卜菸鹼酸

將氫氧化链單水合物（39.2 mg, 0.94 mmol)的水（1.5 mL) 溶液添加至6-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基）_乙烯 基]-菸鹼酸甲酯（150 mg, 0.47 mmol)於THF( 1.5 mL)及甲醇 (0.5 mL)中之懸浮液中’並將所得混合物於室溫下攪拌1小 時。利用HC1(1 N)將該混合物酸化至pH 4並冷卻至〇°c。 滤出沉澱物並乾燥，以獲得呈白色固體之標題化合物（丨34 mg，93%)。MS: m/e = 305.4 [M-H]、 實例7 6-[(E)-2-(3-丁基甲基-異噚唑_4-基）-乙烯基】·菸鹼酸甲酯

a) 3-丁基-5-甲基-異唾_4_曱酸乙酯 在至’皿下’將0比0定（〇·95 g，12_0 mmol)添加至N-氯琥珀 醯亞胺（16.1 g，121 mm〇i)於氯仿（250 mL)之懸浮液中，然 後以20分鐘時間滴加戊醛肟（12.2 g, 121 mmol)於氣仿（250 mL)中之溶液。在5〇°C下攪拌該反應混合物2 h，然後冷卻 至室溫’並滴加（E)-3-(l-吡咯啶基）_2_丁烯酸乙酯（22.1 g， 146344.doc 33- 201035090 121 mmol)於氯仿（120 mL)中之溶液。將反應混合物加熱 至50C，並滴加二乙胺（12.2 g, 121 mmol)於氯仿（120 mL) 中之溶液。15小時後’冷卻該反應混合物並依序以水及檸 檬酸（10% w/w水溶液）萃取。利用二氣曱烷萃取該等合併 的水相’然後將合併的有機相乾燥、過濾並濃縮。藉由層 析（石夕石、庚烧：乙酸乙酯=1 〇〇 : 〇至9 : 1 )純化，獲得呈 淺黃色液體之標題化合物（10.9 g，43%)。MS: m/e = 232.2 [M+H]+。 b) (3-丁基-5-甲基-異唾·4_基）_甲醇 在氬氣及〇°C下’將氫化鋁鋰（2.03 g, 53_4 mmol)分五份 添加至3- 丁基-5-甲基-異吟唑_4_甲酸乙酯（9.8 g, 46.3 mmol)於THF(l〇〇 mL)之攪拌溶液中。！ ，滴加賽格尼 特（Seignette)鹽溶液中止該反應混合物之反應。過濾該反 應混合物並利用乙酸乙酯萃取該濾液。利用賽格尼特鹽沖 洗合併的有機提取物，然後乾燥、過濾並濃縮。層析（矽 石、庚烷··乙酸乙酯=1〇〇 : 〇至4 : 6)純化，獲得呈黃色液 體之標題化合物（7.5 g, 95%)。MS: m/e = 170·3 [M+H]+。 c) 3-丁基·5_甲基_異崎也_4_甲链 在室溫及氬氣下，將（3_ 丁基_5_甲基-異哼唑_4_基）_曱醇 (2.6 g，15 mmol)於 DCM(60 mL)中之溶液添加至 PCC(4.96 g，23 mmol)及無水硫酸鎂（7·4〇 g, 61 mmol)於 DCM(60 mL) 之擾拌溶液中。3 h後’利用乙醚（loo mL)稀釋該反應混合 物’並通過矽石床過濾，並濃縮該濾液。藉由層析（矽 石、庚烷：乙酸乙酯=1〇〇 : 〇至i :丨）純化，獲得呈無色液 146344.doc -34- 201035090 體之標題化合物（2.15 g，84%)。MS: m/e = 170.3 [M+H]+。 d) 6-[(E)-2-(3-丁基-5·甲基-異噚唑_4_基）_乙烯基卜菸鹼 酸甲酯 如lb中所述，改用3-丁基-5-曱基-異噚唑_4_曱醛（ΐ·〇 g， 6.0 mmol)代替5-甲基-3-苯基_4-異p号唑曱醛，轉化為標題 化合物’經過層析（矽石、二氯甲烷：甲醇1〇〇 : 〇至97 5 : 2.5)純化後’獲得淡褐色固體（76〇〇!§,430/〇)。]\48:111/6 = 170.3 [M+H]+。

實例8 6-[(Ε)-2·(3_丁基_5·曱基-異吟唾冬基）_乙浠基】_N_異丙基_ 菸鹼醯胺

如實例2所述，改用6·[(Ε)·2-(3-丁基-5-甲基-異哼唑-4-基）-乙烯基]-菸鹼酸甲酯（8〇 mg，0.21 mmol)代替6-[2-(5-甲 基-異呤唑-4-基）-乙基]-菸鹼酸曱酯，轉化為標題化合物， 經過層析（矽石、二氯曱烷：甲醇1〇〇 : 〇至95 : 5)純化後， 獲得淡黃色油（44 mg，63%)。MS: m/e = 328.4 [M+H]+。 實例9 6·[(Ε)-2-(3-丁基_5_甲基-異崎唑-4-基）-乙烯基]-N-(四氫呋 喃-3-基）-菸鹼醯胺 146344.doc -35· 201035090

如實例8所述，由6-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-異噚唑_4_基）_ 乙烯基]-終驗酸甲醋（200 mg, 0.57 mmol)改用四氫。夫。南_3 胺代替異丙胺，轉化為標題化合物，經過層析（矽石、二 氯甲燒：曱醇100 : 〇至94 : 6)純化後，獲得淡紅色固體 (140 mg, 70%) ° MS: m/e = 328.4 [M+H]+ ° 實例10 6_[(E)-2-(3-丁基-5-甲基異吟〇坐_4-基）-乙烯基]-N-(2-經基_ 1-甲基-乙基）-菸鹼醯胺 Ο

如實例4所述，將6_[(E)_2_(3_ 丁基_5_甲基—異啰唑_4基）_ 乙烯基]-菸鹼酸曱酯（1〇〇 mg，〇_28 mmol)(代替6-[2-(5-甲 基-異p号。坐_4_基）_乙基]_於驗酸曱醋）及dl_2-胺基_ι-丙醇 (代替乙醇胺）轉化為標題化合物，經過層析（矽石、二氣甲 烷··甲醇100 : 0至94 : 6)純化後，獲得淡黃色油（85 mg， 87%)。MS: m/e = 364.4 [M+H]+。 實例11 6-[(E)-2-(3-丁基_5·曱基_異嘮唑_4_基）_乙烯基]_N(2_羥基_ 2 -甲基-丙基）_於驗醯胺 146344.doc -36- 201035090 ο

如實例10所述，將6-[(Ε)-2-(3- 丁基-5-甲基-異哼唑_4 基）-乙稀基]-於驗酸甲酯（100 mg，0·28 mmol)及1-胺基 甲基-丙-2-醇（代替DL-2-胺基-1-丙醇）轉化為標題化合物， 經過層析（矽石、二氯曱烷：甲酵100 : 0至94 : 6)純化後， 〇 獲得無色固體（7.5 mg，7%)。MS: m/e = 364.4 [M+H]+。 實例12 6-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-異噚唑-4-基）-乙烯基】-N-(四氫哌 喃-4-基）-菸鹼醯胺

〇 如實例9所述，將6-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-異噚唑-4-基）、 乙烯基]-菸鹼酸甲酯（100 mg, 0.28 mmol)及4-胺基四氫吸 喃（代替四氫呋喃-3-胺）轉化為標題化合物，在層析（矽 石、二氯甲烷：甲醇1〇〇 : 〇至96.5 : 3_5)純化及利用異丙 ’ 醚研磨後’獲得白色固體（56 mg，46%)。MS: m/e = 328.4 [M+H]+。 實例13 6_【(E)_2_(3-丁基-5-甲基-異p号唾_4_基）-乙稀基]-N-((R)-2-羥基-1-甲基-乙基）-菸鹼醯胺 146344.doc -37· 201035090

如實例10所述，將6-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-異崎唑-4-基）-乙婦基]-於驗酸甲酉旨（100 mg，0.28 mmol)及D-2-胺基-1-丙醇（代替DL-2-胺基-1-丙醇）轉化為標題化合物，經過 層析（矽石、二氯曱烷：曱醇100 : 0至96.5 : 3.5)純化後， 獲得無色油（36 mg, 3 1 %)。MS: m/e = 364.4 [M+H]+。 實例14 6-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-異崎唑-4-基）·乙烯基】_n_((S)-2- 輕基-1-甲基-乙基）·於驗醯胺

如實例10所述，將6-[(E)_2_(3-丁基_5_甲基-異吟唑ΙΑ)- 乙 烯基]-菸鹼 酸曱酯 （100 mg, 0.28 mmol)及L-2-胺基-1-丙醇（代替DL-2-胺基-1 -丙醇）轉化為標題化合物，經過層 3.5)純化後，獲 析（矽石、二氯甲烷：曱醇100 : 0至96 5 : 得無色油（41 mg，36%)。MS: m/e = 364.4 [M+H]+。 實例15 6-[(E)_2-(3-丁基_5_甲基-異哼唑_4_基）乙烯基] Ν (2·羥基_ 1-經甲基-乙基）-终驗醯胺 146344.doc -38- 201035090

如實例10所述’將6-[(E)_2-(3-丁基-5-甲基-異哼峻-4-基）-乙烯基]-菸鹼酸甲酯（150 mg, 0.50 mmol)及2-胺基-1,3-丙醇（代替DL-2-胺基-卜丙醇）轉化為標題化合物，經過層 析（矽石、二氯曱烷：甲醇100 : 0至95 : 5)純化後，獲得黃 〇 色固體（26 mg，14%)。MS: m/e = 364.4 [M+H]+。 實例16 N-異丙基-6-[2-(5-甲基-3-苯基-異*»号吐-4-基）-乙基】-疼驗 醢胺

a)6-[2-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基）-乙基]-菸鹼酸 在-741下及30分鐘内，將正丁基鋰溶液滴加至6_曱基 菸鹼酸（137 mg，1.〇 mm〇i)於THF(3 mL)之溶液中。丨h後， 滴加4-氯曱基-5-曱基_3-苯基-異喝唑（208 mg，i〇 mm〇1)於 THF(3 mL)中之溶液，以使溫度不超過_68它。在它 下，攪拌該反應混合物i小時，然後添加HC1(1 N，i〇 並使該反應混合物升溫至室溫，並以乙酸乙酯萃取。將合 併的有機提取物乾燥、過濾並濃縮。藉由層析（矽石、庚 146344.doc -39- 201035090 烷：乙酸乙酯=100 : 0至9 : 1)純化，獲得呈淡黃色油之標 題化合物（20 mg, 6 %)。MS: m/e = 168.3 [Μ+Η]+。 b) Ν-異丙基-6-[2-(5_曱基苯基-異号唾基）_乙基]_终 驗酸胺 在氬氣及室溫下，將三曱基鋁（2 Μ甲苯溶液，0.32 mL， 0.65 mmol)溶液滴加至異丙胺（38 mg, 0.65 mmol)於二p号燒 (1.5 mL)之溶液中。1 h後，添加6-[2-(5-曱基-3-苯基-異号 °坐-4-基）-乙基]-於驗酸（50 mg, 0.16 mmol)於二》号烧（1.5 mL)中之溶液，並將反應混合物加熱至90°C。1 5 h後，將 該反應混合物冷卻並小心使用赛格尼特鹽溶液（〇 · 5 m L)稀 釋。過濾該混合物，利用二氣曱烷沖洗濾餅，然後濃縮合 併的遽液。藉由層析（石夕石、二氯曱烧：甲醇1〇〇: 〇至 96 . 4)純化’獲得呈淡黃色油之標題化合物（45 mg，79 %)。MS: m/e = 350.5 [M+H]+。 實例17 6-[2-(3-丁基-5-甲基-異哼唑-4-基）-乙基]-N-(2-羥基-1-甲 基-乙基）-於驗酿胺

在氫氛圍下，將6-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-異嘮唑-4-基）_ 乙烯基]-N-(2-羥基-1-曱基-乙基）-菸鹼醯胺（實例1〇，32 mg， 0.093 mmol)及10〇/〇的在巴/木炭（5 mg)於乙醇（5 mL)中的授拌 146344.doc -40- 201035090 、混合物振盪2小時。過濾並濃縮該反應混合物。藉由層析 (石夕石、二氯曱烷：甲醇1〇〇 : 〇至9 : 1)純化，獲得呈無色 油之標題化合物（20 mg, 63%)。MS: m/e = 364.4 [M+H]+。 實例18 6_【2_(3-丁基-5·甲基_異哼嗤_4_基）_乙基]_N_(四氫吱喃_3_

基）-菸鹼醯胺

在氫氛圍下，將6-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-異噚唑_4_基）_ 乙稀基]-N-(四氫吱喃-3-基）-於驗酿胺（31 mg，0.087 mmol) 及10%的鈀/木炭（5 mg)於乙醇（5 mL)中的攪拌混合物振盪2 小時。過濾並濃縮該反應混合物。藉由層析（碎石、二氯 甲烷：曱醇100 : 0至9 : 1)純化，獲得呈無色油之標題化 合物（17 mg，55 %)。MS: m/e=328.4 [M+H]+。

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Claims (1)

1. 201035090 七、申請專利範圍： ι_ 一種式I化合物及其醫藥上可接受的鹽及酯：

   L 為 _CH2-CH2-或-CH=CH-; R 為低破數烧基或芳基， 其中低碳數烷基可視需要經1至4個獨立地選自由氣 基、氰基、羥基、低碳數烷氧基及氟_低碳數烷氧基 組成之群的取代基取代； 且其中方基可視需要經1至4個獨立地選自由以下美 團組成之群的取代基取代：鹵基、氰基、羥基、低 Ο 碳數烧基、氟-低碳數烧基、氰基-低碳數烧基、經 基-低碳數烷基、低碳數烷基-C(0)0H、低碳數烷基_ C(0)0-低碳數烷基、低碳數烷基-CO-NH2、低碳數 烷基-CO-N(H、低碳數烷基）、低碳數烷基-CO-N(低 '碳數烷基）2、低碳數烷基-N(H、低碳數烷基）、低碳 數烷基-N(低碳數烷基）2 '低碳數烷氧基-低碳數烷 基、CO-低碳數烷基、COOH、COO-低碳數烷基、 CONH2、CON(H、低碳數烷基）、CON(低碳數烷基）2、 146344.doc 201035090 NH2、N(H、低碳數烷基）、N(低碳數烷基）2、低碳數 烷氧基、氟-低碳數烷氧基、so2-低碳數烷基、s〇2-NH2、S〇2-N(H、低碳數烷基）、so2-n(低碳數烷 基）2、環烷基、苯氧基及苯基； R2為低碳數烷基，其可視需要經1至4個獨立地選自由 氟基、氰基、羥基、低碳數烧氧基及氟-低碳數烷氧 基組成之群的取代基取代； R3 為-O-R4 或 N(R5,R6); R4為氫或低碳數烧基； R5為氫或低碳數烷基； R6為低碳數烷基、羥基-低碳數烷基或雜環基， 或其中R5及R6係鍵結在一起，並與其所附接之氮原 子共同形成雜環基。 2. 如請求項1之化合物，其中l為_CH=cH-。 3. 如請求項1之化合物，其中 4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中Rl為芳基或低碳 數烷基。 5. 如明求項！至3中任一項之化合物，其中Rl為低碳數 基。 6·如請求項1至3中任一項之化合物，其中R1為正丁基。 7·如明求項1至3中任-項之化合物’其中R2為低碳數烷 基。 8.如”月求項！至3中任一項之化合物，其中&2為甲基。 9· 如請求jgjc 、至3中任一項之化合物，其中R3為n(R5，R6 146344.doc 201035090 10.如請求項1至3中任一項之化合物，其中R4為氫或甲其。 11·如請求項1至3中任一項之化合物，其中R5為氫。 如請求項1至3中任一項之化合物’其中R6為低碳數烧 基、羥基-低碳數烷基或雜環基。 & 13·如請求項！至3中任-項之化合物，其中r6為經基_低碳數 烷基或雜環基。 14.如請求項1至3中任一項之化合物，其中…為孓羥基_ι_甲 基-乙基或四氫11 夫喃-3 -基。 ❹15•如請求項1至3申任一項之化合物，其中該化合物係選自 由以下物質及其醫藥上可接受的鹽及酯所組成之群： 6_[⑻_2-(5_甲基-3-苯基-異崎唑_4_基）_乙烯基]_於鹼酸甲 酯， N-異丙基-6-[(E)-2-(5-曱基-3»笨基-異呤唑_4_基）_乙烯 基]-菸鹼醯胺， 6-[(E)-2-(5-曱基-3-苯基-異嘮唑_4_基）乙烯基]_N_(四氫_ B底喃-4-基）-於驗酿胺， ❹ N-(2-羥基-乙基）-6-[(E)-2-(5-曱基_3_苯基-異哼唑_4_基）_ 乙烯基]-於驗醯胺， . N-(2-經基-1 -甲基-乙基）-6-[(E)_2-(5 -曱基-3_苯基_異p号 唾-4-基）-乙稀基]-終驗醯胺， 6-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-異噚唑_4_基）_乙烯基]_菸鹼酸， 6-[(E)-2-(3_丁基_5_甲基-異噚唑基）_乙浠基卜於驗酸甲 酯， 6-[(Ε)-2-(3·丁基-5-曱基-異噚唑_4_基）_乙烯基]以-異丙 146344.doc 201035090 基-菸鹼醯胺， 6-[(E)-2-(3-丁基-5-曱基-異崎唑-4-基）-乙烯基]-N-(四氫-0夫喃_ 3 -基）-於驗酿胺’ 6-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-異哼唑-4-基）-乙烯基]-N-(2-羥 基-1-甲基-乙基）-於驗酸胺’ 6-[(E)-2-(3 - 丁基-5-甲基-異崎唑-4-基）-乙烯基]-N-(2-羥 基-2-曱基-丙基）-菸鹼醯胺， 6-[(E)-2-(3-丁基-5-曱基-異呤唑-4-基）-乙烯基]-N-(四氫-哌喃-4-基）-菸鹼醯胺， 6-[(E)-2-(3-丁基-5-曱基-異噚唑-4-基）-乙烯基]-N-((R)-2-輕基-1_曱基-乙基）_於驗酸胺’ 6-[(E)-2-(3-丁基-5-曱基-異崎唑-4-基）-乙烯基]-N-((S)-2-羥基-1-甲基-乙基）-菸鹼醯胺， 6-[(E)-2-(3 - 丁基-5 -甲基-異呤唑-4-基）-乙烯基]-N-(2-羥 基-1-羥曱基-乙基）-菸鹼醯胺， N-異丙基-6-[2-(5-甲基-3-笨基-異哼唑-4-基）-乙基]-菸鹼 醯胺， 6-[2-(3-丁基-5-曱基-異呤唑-4-基）-乙基]-N-(2-羥基-1-曱 基-乙基）_於驗酿胺，及 6-[2-(3-丁基-5-曱基-異崎唑-4-基）-乙基]-N-(四氫-呋喃- 3-基）-菸鹼醯胺。 1 6.如請求項1至3中任一項之化合物，其中該化合物係選自 由以下物質及其醫藥上可接受的鹽及酯所組成之群： 6-[(E)-2-(3-丁基-5-曱基-異噚唑-4-基）-乙烯基]-N-(四氫- 146344.doc -4- 201035090 咬喃-3 -基）-於驗酸胺’及 6-[(E)-2-(3- 丁基-5-甲基-異呤唑-4-基）-乙烯基]-N-(2-羥 基-1-甲基-乙基）-菸鹼醯胺。 1 7. —種製備如請求項1至1 6中任一項所定義之式I化合物所 涵蓋的式IA及IB化合物之方法，其包括： a)使式II化合物：

   與式III化合物：

   反應形成式IA化合物：

   b)使式IV化合物：

   Cl IV 146344.doc 201035090 與式III化合物： 0 〇人3 III 反應形成式IB化合物. 或 c)將式IA化合物

   M--〇

   ΙΑ 氫化成式IB化合物：

   其中R1、R2及R3係如上所定義。 146344.doc 201035090 A如至3中任一項之化合物，其可藉由如 之方法獲得。 ％ / 19. -種醫藥組合物，#包含如請求項n6中任—項之 化合物及醫藥上可接受的載劑及/或佐劑。 " 2〇·如請求項1至3中任-項之化合物’其係作為治療活性物 質。 21·如請求項1至3中任—項之化合物，其制作為治療或預 防與G A B A A α 5受體相關的疾病之治療 △ 一種如請求項⑴咐-項之化合物之用途\伟用 於製備治療或預防與GABA Α α5受體相關的疾病之藥 23. 一種如請求項u16中任一項之化合物之用途，其係用 於製備適用於治療或預防以下疾病之藥物或用於製備認 知增強劑：急性及/或慢性神經疾病 '認知障礙、阿茲海 默氏症（Alzheimer’s disease)、記憶缺失、精神分裂症、 〇 與精神分裂症相關的正性、負性及/或認知症狀、躁鬱 症、自閉症、唐氏（Down)症候群、[型神經纖維瘤病、 睡眠障礙、畫夜節律失調、肌萎縮性側索硬化（als)、 由AIDS引起的癡呆、精神病、物質誘發的精神病、焦慮 症、普遍性焦慮症、恐慌症、妄想症、強迫症、急性壓 力症、藥物成瘾、運動障礙、帕金森氏症（Parkins〇n，s disease)、腿不寧症候群、認知缺乏症、多發性梗塞性癡 呆、情感障礙、憂鬱症、神經精神病症' 精神病、注意 力不足/過動症、神經性疼痛、中風及注意力障礙。 146344.doc 201035090 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：

   五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   146344.doc