TW201022265A - Cycloalkane[b]azaindole antagonists of prostaglandin D2 receptors - Google Patents

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201022265 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本文闡述化合物、製備此等化合物之方法、包含此等化 合物之醫藥組合物、及使用此等化合物用於治療、預防或 " 診斷與前列腺素d2有關之疾病或病況之方法。 • 本申請案主張於2008年11月6日提出申請的標題為 「CYCLOALKANE[B]AZAINDOLE ANTAGONISTS OF PROSTAGLANDIN D2 RECEPTORS」的美國臨時專利申請 ® 案第61/112,044號之權益，其全部内容以引用方式併入本 文中。 【先前技術】 前列腺素具有多種活性且在疼痛及炎症中具有公認的作 用。前列腺素D2 (PGD2)係肥大細胞、巨噬細胞及Th2淋巴 細胞因應局部組織損害以及諸如哮喘、鼻炎及異位性皮炎 等疾病之過敏性炎症而產生。PGD2可與許多受體結合， 其包括血栓烷類類前列腺素（TP)受體、PGD2受體（DP，亦 參 稱作DP!)及在Th2細胞上表現之化學吸引劑受體-同源分子 (CRTH2，亦稱作DP2)。 ^ 【發明内容】 本文提供化合物、醫藥組合物及用於以下目的之方法： (a)診斷、預防或治療過敏性及非過敏性炎症，（b)減輕與 炎症有關之不利體徵及症狀，及/或（c)控制免疫性、增生 性病症。該等病症可源自一或多種遺傳性、醫源性、免疫 性、感染性、致癌性、毒性、手術及/或創傷性病源學。 144194.doc 201022265 在一個態樣中’本文所述之方法、化合物、醫藥組合物及 藥劑包含PGD2受體拮抗劑。在一個態樣中，本文所述之 方法、化合物、醫藥組合物包含dp2拮抗劑。 在一個態樣中，本文提供式（I)、（II)、（III)及（IV)化合 物、其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之前藥、沁氧化 物及醫藥上可接受之溶劑合物，其係〇?2拮抗劑且可用於 m療患有一或多種PGD2依賴性病況或疾病之哺乳動物， 該等病況或疾病包括（但不限於）哮喘、鼻炎、過敏性結膜 炎、異位性皮炎、慢性阻塞性肺病（c〇PD)、肺動脈高血 壓、間質性肺纖維化、關節炎、過敏症、牛皮癖、炎症性 腸病、成人呼吸窘迫症候群、心肌梗塞、動脈瘤、中風、 癌症、傷口癒合、内毒素性休克、疼痛、炎症性病況、嗜 酸性粒細胞性食管炎、與嗜酸性粒細胞有關之胃腸道病症 (EGID)、特發性嗜酸性粒細胞增多症候群、耳炎、氣道狹 窄、黏液分泌、鼻充血、微血管通透性增加及嗜酸性粒細 胞之募集、蓴麻療、鼻竇炎、血管性水腫、過敏反應、慢 性咳漱及丘施氏（Churg .Strauss)症候群。 在一個態樣中提供具有式⑴結構之化合物或其醫藥上可 接受之鹽或7V-氧化物：

式⑴ I44194.doc 201022265 其中， 各 ^獨立地為 Η、F、CU、Br、I、-CN、-N〇2、CVC4烷 基、Ci-C4氟烷基、CVC4氟烷氧基、Cl-C4烷氧基或CV C4雜烷基； R係H或Ci-C4烧基； R係Η、Ci-C^烷基、CVC4氟烷基或·ιΛχ3 ; -L3-係伸烷基-; φ _又3係 H、F、-CN、-C02R13、_c(=〇)N(R13)2、四唑基 或-OH ; 12 R係（^-(：6烷基、CVC6鹵代烷基、CrCe雜烷基、經取代 或未經取代之苯基、經取代或未經取代之萘基、經取 代或未經取代之單環雜芳基或經取代或未經取代之二 環雜芳基’其中若R12經取代，則rU經1或2個取 代，各 R14獨立地為 Η、F、Cl、Br、I、_CN、_NH2、 -〇H、-NH(CH3)、-N(CH3)2、cvc4 烷基、Cl_C4 氟烷 〇 基、Cl-C4烧氧基、Ci-C4氟烷氧基或¢^-(^雜烷基； 各R獨立地為Η、Ci-C：4烷基或經取代或未經取代之苯 基； _ η係1或2 ; p係〇、1或2。 式（I)化合物包括式（II)、式（m)及式（IV)化合物。 在一個態樣中，本文提供式（1)、（„)、（m)及（IV)化合物 (呈現於表1中）或其醫藥上可接受之鹽、醫藥活性代謝產 物、醫藥上可接受之前藥、ΛΓ-氧化物或醫藥上可接受之溶 劑合物。 144194.doc 201022265 式（I)、（II)、（III)及（IV)化合物係〇卩2拮抗劑。 在個態樣中，本文提供包含治療有效量之式（I)、 (π)、（III)或（IV)化合物之醫藥組合物。在一些實施例中， 醫樂組合物包含至少一種選自賦形劑、稀釋劑及載劑之醫 藥上可接受之非活性成份。 在某些實施例中，本文提供治療哺乳動物之PGD2依賴 性病況或疾病之方法，其包含向該哺乳動物投與治療有效 量之式（I)、（II)、（111)或（IV)化合物。 在另一態樣中，使用式⑴、（„)、（111)或（IV)化合物來治 療或預防炎症性疾病或病況。炎症性病況包括（但不限於） 哮n而、鼻炎、慢性阻塞性肺病、肺動脈高血壓、間質性肺 纖維化、動脈粥樣硬化、主動脈瘤、心肌梗塞及中風。 在具體態樣中’本文提供治療哺乳動物之哮喘之方 法，其包含向有需要之哺乳動物投與治療有效量之本文所 提供之化合物。 在另一態樣中，使用式（I)、（11)、（111)或（IV)化合物來治 療或預防免疫病症，包括（但不限於）過敏症或對内源性或 外源性抗原之過度或不適宜之反應。在某些實施例中，免 疫病症之特徵為不伴隨有炎症之免疫失調。 在其他態樣中，此等疾病或病況係醫源性的且PGD22 增加或異常局部化係由其他療法或醫療或手術程序所誘 發。在其他實施例中，PGD2依賴性或由PGD2介導之病況 或疾病係由手術造成。 在另一態樣中係治療哺乳動物之呼吸性疾病或病況之方 144194.doc 201022265 法，其包含向該哺乳動物投與有效量之至少一種式（1)、 (π)、(111)或(IV)化合物至少一次。在該態樣之又一實施例 t，呼吸性疾病係哮喘。在該態樣之又_實施例中，呼吸 • 性疾病包括（但不限於）哮喘、成人呼吸箸迫症候群、過敏 性（外源性）哮喘、非過敏性（内源性）哮喘、急性嚴重哮 喘、慢性哮喘、臨床哮喘、夜間哮喘、由過敏原誘發之哮 喘、阿司匹林（aspirin)敏感性哮喘、由運動誘發之哮喘、 φ 冑中性粒細胞性哮喘、等二氧化碳換氣過度、兒#期發作 性哮喘、成人期發作性哮喘、咳嗷變異性哮喘、職業性哮 喘、類固醇抵抗性哮喘、季節性哮喘、季節性過敏性鼻 炎、常年性過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病（包括慢性支氣 管炎或肺氣腫、肺動脈高也壓、間質性肺纖維化及/或氣 道炎症及囊性纖維化）及缺氧。 在另一態樣中，使用本文所述化合物來治療哺乳動物之 鼻炎。在該態樣之又一實施例中，使用本文所述化合物來 〇 治療過敏性（外源性）鼻炎、非過敏性（内源性）鼻炎、慢性 鼻炎、由過敏原誘發之鼻炎、阿司匹林敏感性鼻炎、兒童 期發作性鼻炎、成人期發作性鼻炎、職業性鼻炎、類固醇 ‘抵抗性鼻炎、季節性鼻炎、常年性鼻炎、鼻竇炎及鼻息肉 病。 在另一態樣中係治療慢性阻塞性肺病之方法，其包含向 哺乳動物投與有效量之至少一種式（I)、（II)、（111)或（IV)化 合物至少一次。在該態樣之又一實施例中，慢性阻塞性肺 病包括（但不限於）慢性支氣管炎及/或肺氣腫、肺動脈高企 144194.doc 201022265 壓、間質性肺纖維化及/或氣道炎症及囊性纖維化。 在另一態樣中係預防哺乳動物之黏膜分泌物增加及/或 水腔之方法，其包含向該哺乳動物投與有效量之至少一種 式（1)、（π)、（III)或（IV)化合物至少一次。 在另一態樣中係防止哺乳動物之嗜酸性粒細胞及/或嗜 鹼性粒細胞及/或樹突細胞及/或嗜中性粒細胞及/或單核細 胞或Th2細胞募集之方法’其包含向該哺乳動物投與有效 量之式（I)、（II)、（III)或（IV)化合物。 在另一態樣中係治療或預防哺乳動物之眼部炎症、結 膜炎、視網膜炎、鞏膜炎、葡萄膜炎、過敏性結膜炎、 春季角結膜炎及乳頭狀結膜炎之方法，其包含向該哺乳 動物投與有效量之式（I)、（II)、（111)或（IV)化合物至少一 次。 在另一態樣中’使用式⑴、（II)、（111)及（IV)化合物來治 療或預防哺乳動物之疼痛。 在另一態樣中係預防或治療哺乳動物中涉及嗜酸性粒細 胞之募集或激活的急性或慢性病症之方法，其包含向該哺 乳動物投與有效量之式（I)、（π)、（111)或（IV)化合物至少一 次。 在另一態樣中係治療哺乳動物皮膚之炎症性反應之方 法，其包含向該哺乳動物投與有效量之至少一種式（1)、 (II)、（III)或（IV)化合物至少一次。皮膚之此等炎症性反應 包括（例如）牛皮癖、皮炎、異位性皮炎、接觸性皮炎、濕 疹、蓴麻疹、酒渣鼻、大皰性病症、膠原病、川崎氏病 144194.doc 201022265 (Kawasaki Disease)、Sjogren-Larsso症候群、傷口 癒合及 瘢痕形成。在另一態樣中係降低皮膚、關節或其他組織或 器官之牛皮癬彳員傷之方法，其包含向該哺乳動物投與有效 量之式（I)、（II)、（III)或（IV)化合物。在另一態樣中係降低 皮膚、關節或其他組織或器官之牛皮癖損傷之方法，其包 含向該哺乳動物投與有效量之式（Ι)、（ΙΙ)、（ΙΠ)或（IV)化合 物至少一次。 _ 在又一態樣中係調節對哺乳動物内源性或外源性抗原之 免疫反應之方法。在又一態樣中係治療對已被攝入之外源 性物質（例如食物（例如，花生）或藥物（例如，青黴素、非 類固醇抗炎症性藥物或諸如此類））之急性或慢性過敏性反 應之方法。 在另一態樣中係式（I)、（Π)、（111)或（IV)化合物在製造治 療哺乳動物之炎症性疾病或病況之藥劑中之用途，其中至 少一種與PGD2有關之蛋白之活性造成該疾病或病況之病 ❹ 狀及/或症狀。在該態樣之一個實施例中，PGD2途徑蛋白 係DP?。在該態樣之另一或又一實施例中，炎症性疾病或 病況係呼吸性、心血管性或增生性疾病或病況。 ' 「心血管性疾病或病況」係指影響心臟或血管或二者之 • 疾病，包括（但不限於）：心律不整（心房或心室或二者）； 動脈粥樣硬化及其後遺症；絞痛症；心律紊亂；心肌缺 血，心肌梗塞；心臟或血管動脈瘤；血管炎、中風；肢 體、器官或組織之外周阻塞性動脈病；大腦、心臟或其他 器官或組織缺血後之再灌注損傷；内毒素性、手術性或創 144194.doc •9- 201022265 傷性休克；高血壓、瓣膜性心臟病、心力衰竭、異常血 壓；休克；血管收縮（包括與偏頭痛有關之血管收縮）；血 管異常；炎症；限於單一器官或組織之機能不全。 在任一上述態樣中係其他實施例，其中（a)以全身方式向 哺乳動物投與有效量之化合物；及/或沙）經口向哺乳動物 投與有效量之化合物；及/或（c)經靜脈内向哺乳動物投與 有效量之化合物；及/或（d)藉由吸入投與有效量之化合 物；及/或（e)藉由經鼻投與而投與有效量之化合物；或及/ 或（f)藉由注射向哺乳動物投與有效量之化合物；及/或（g) 經局部（皮膚）向哺乳動物投與有效量之化合物；及/或化) 藉由眼部投與而投與有效量之化合物；及/或⑴經直腸向 哺乳動物投與有效量之化合物。 在任一上述態樣中係包含有效量之化合物之單一投與的 其他實施例’包括其他實施例，其中⑴將化合物投與— 次；（ii)在一日内向哺乳動物投與化合物多次；（iii)不間斷 投與；或（iv)連續投與。 在任—上述態樣中係包含多次投與有效量之化合物之其 :實施例’包括其他實施例，其中⑴每曰投與化合物二 :’⑻每日投與化合物兩次；㈣以包括一段時間之每日 投與之後至少！曰無投與之週期投與化合物；㈣以包括— 段時間之每日投與之後至少1日之週期投與化合物，該至 少1日包括所投與化合物之每日量之劑量降低。 在任m療刚2依賴性疾病或病況 係除投與具有式⑴、⑻、⑽或(一 144194.doc 201022265 含投與至少一種其他試劑的其他實施例。 在任一涉及預防或治療炎症之上述態樣中係包含以下之 其他實施例··（a)監測哺乳動物之炎症；（b)量測哺乳動物 之支氣管收縮；（c)量測哺乳動物之嗜酸性粒細胞及/或嗜 鹼性粒細胞及/或樹突細胞及/或嗜中性粒細胞及/或單核細 ' 胞及/或淋巴細胞募集；（句監測哺乳動物之黏膜分泌物； (e)量測哺乳動物之黏膜水腫。 φ 自以下詳細說明可明瞭本文所述化合物、方法及組合物 之其它目的、特點及優點。然而，應瞭解，詳細說明及具 體實例儘管指示具體實施例，但僅以舉例說明方式給出， 此乃因彼等熟習此項技術者自該詳細說明可明瞭涵蓋於本 發明之精神及範圍内之各種變化及修改。 【實施方式】 前列腺素D2 (PGD2)係衍生自藉由環加氧酶及pGD2合成 酶的花生四烯酸之代謝之酸性脂質^ PGD2係肥大細胞、 φ 巨噬細胞及Th2淋巴細胞因應局部組織損害以及因應在諸 如哮喘、鼻炎及異位性皮炎等疾病中所觀察到的過敏性炎 症而產生。施於支氣管氣道之外源性PGA可誘發許多為 ‘急性哮喘之特徵之反應。 . DP2之激活與Th2淋巴細胞、嗜酸性粒細胞及嗜鹼性粒細 胞之趨化性及激活有關。PGA與Oh結合並藉助細胞内鈣 含量之^依賴性升高及環AMP之降低來調介其許多效應。 在Th2淋巴細胞中，IL4、IL5及IL13細胞因子之產生亦係 藉由DPZ激活來刺激。該等細胞因子與諸多生物學作用有 144194.doc 11 201022265 關，包括（僅舉例而言）免疫球蛋白E之產生、氣道反應、 黏液分泌及嗜酸性粒細胞之募集。 在大腦及中樞神經系統中，產生PGA且據認為其在疼 痛感覺及睡眠調即中發揮作用。在其他組織中，pgd2主 要在由免疫球蛋白E (IgE)激活之肥大細胞中且較低程度上 在巨噬細胞、樹突狀細胞、T輔助細胞2 (Th2)淋巴細胞及 其他白細胞中產生。在細胞中，PGD2快速代謝並轉化為 其他下游效應子，其包括、9alipPGF2、13 14.二 氫-15-酮基-PGD2及 15-去氧-ΔΑΜροΟζ。 因應過敏原刺激而以高濃度產生衍生自肥大細胞之 PGD2。當將PGD2施於活體内製備或藉由遺傳操控來對其 過度產生進行工程設計時’臨床前物種之研究已觀察到以 下特點：導致紅斑（flare)及水腫（風疹塊）增強之血管擴 張、嗜酸性粒細胞及Th2淋巴細胞之募集、Th2_細胞因子 產生之調節、支氣管收縮。 已顯示將PGD2注入人類皮膚中可產生持久紅斑，增強 其他介體對硬結之效應及人類皮膚中之白細胞浸潤並增加 大鼠皮膚中之水腫形成。與其他血管擴張性前列腺素之效 應相似’ PGD2之該等效應最有可能係因到達發炎傷口之 血流增加所致且因此最有可能係主要由Dp]受體介導。儘 管該等觀察明確了 DPj調介PGD2之血管效應，但PGD〗促進 與炎症有關之細胞變化之能力並不歸於對之作用。 PGD2之許多促炎症性活性係藉助與DP:之相互作用來達 成。DP2係G蛋白偶聯受體且通常在Th2淋巴細胞、嗜酸性 144194.doc -12· 201022265 粒細胞及嗜鹼性粒細胞中高表現。DI>2激活發揮作用以直 接激活並募集Th2淋巴細胞及嗜酸性粒細胞。經激活Th2淋 巴細胞產生並分泌包括IL4、IL5及IL13在内之炎症性細胞 因子。儘管以類似於DP〗之親和力結合PGd2，但Dp2與Dpi 在結構上並不相關且藉助不同機制傳導信號，Dp2之效應 係藉助細胞内鈣含量之Gi依賴性升高及環AMP細胞内含量 之降低來介導。DP2激活在諸如鼻黏膜、支氣管氣道及皮 膚等組織中因應過敏性刺激之嗜酸性粒細胞募集中非常重 要。施用PGD2或選擇性DP2激動劑既可加劇亦可增強肺及 皮膚之過敏性反應。DP2激活似乎在調介過敏性反應中具 有關鍵作用。使用DP2受體之PGD2激活拮抗劑係治療炎症 性疾病或病況、呼吸性疾病或病況、過敏性疾病或病況 (尤其例如哮喘、鼻炎及皮炎）之炎症性部分之方法。 化合物 本文闡述式（I)、式（Π)、式（III)及式（IV)化合物。本文亦 闡述式（I)、式（II)、式（ΙΠ)及式（IV)化合物之醫藥上可接受 之鹽。在一些實施例中，以iV-氧化物形式提供式（I)、式 (II)、式（III)或式（IV)化合物。 式（I)化合物具有以下結構：

式⑴ 144194.doc •13- 201022265 其中， 、-N02、CVC4 烷 C 1 - C4烧氧基或C 1 -

各R獨立地為Η、F、α、Br、I、_CN 基、cai垸基、Ci_C4氣烧氧基、 C4雜烷基；

Ci-C4氟燒基或_l3-X3 R2係11或CVC4燒基 R3係H、^匕烷基 X 係Η、F、_CN、-C02R13、_c(=0)N(R13)2、四唑基 或-OH ; R係^-(：6烧基、Ci_c6函代垸基、C1_C6雜烧基、經取代 或未湮取代之苯基、經取代或未經取代之萘基、經取 代或未經取代之單環雜芳基或經取代或未經取代之二 %雜芳基，其中若R12經取代，則Rl2經〗或2個R〗4取 代’各 R 獨立地為 Η、F、Cl、Br、I、-CN、->ίΗ2、 -OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2、（VC4 烧基、CVC4 氟烷 基、c丨-C：4烷氧基、c丨-C4氟烷氧基或Cl_c4雜烷基； 各R13獨立地為Η、CrC4烷基或經取代或未經取代之苯 基； η係1或2 ; Ρ係〇、1或2。 對於任一及所有的實施例’取代基可選自所列示替代之 亞群。舉例而言，在一些實施例中，R2係Η或-CH3。在〆 些實施例中，R2係Η。 在一些實施例中，R3係 Η、-CH3、-CH2CH3 或-CH2CF3。 144194.doc •14- 201022265 在一些實施例中，R3係Η或-CH3。在一些實施例中，R3係 Η。在一些實施例中，R3係-CH3。 在一些實施例中’ η係1。在一些實施例中，η係2。 在一些實施例中，R2係Η或-CH3 ; R3係Η或-CH3 ; η係 1 ° 在一些實施例中，R12係經取代或未經取代之苯基或經 取代或未經取代之6員單環雜芳基，其中若R12經取代，則 R12經1或2個R14取代；各R14獨立地為Η、F、C卜Br、I、 -CN、-NH2、-OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-CF3、 -OCH3或_〇CF3。在一些實施例中，R12係經取代或未經取 代之苯基，其中若R12經取代，則R12經1或2個R14取代；各 R14獨立地為Η、F、Cl、Br、I、-CN、_NH2、_OH、-NH(CH3) 、-N(CH3)2、-CH3、-CF3、-OCH3 或- 〇CF3。在一些實施例 中，R12係經取代或未經取代之笨基或經取代或未經取代 之°比咬基，其中若R12經取代’則R12經1或2個R14取代。在 一些實施例中’ R12係經取代或未經取代之苯基，其中若 R12經取代’則R12經1或2個R14取代。在一些實施例中， R12係經取代或未經取代之6員单環雜芳基，其中若r 12經取 代，則R12經1或2個R14取代。 在一些實施例中’ R2係Η ; R12係經取代或未經取代之苯 基或經取代或未經取代之6員單環雜芳基，其中若Ri2經取 代，則R12經1或2個R14取代；各R14獨立地為η、F、C1、

Br、I、-CN、-NH2、-OH、-NH(CH3)、_n(CH3)2、-CH3、 -CF3、-〇CH3 或-〇CF3 〇 144194.doc •15- 201022265 在一些實施例中，式（I)化合物具有式（II)結構： R3 Q ^ARU)r Rl

式（II) 其中：Γ係0、1或2。 在一些實施例中，r係〇。在一些實施例中，^系〇或^。 在一些實施例中，r係1或2。在一些實施例中，j。在 些實施例中，r係2。 在一些實施例中’各RA獨立地為Η、F、Cl、Br、_CN -CH3、-CF3、-〇CF3 或-och3。 在一些實施例中’ P係〇、1或2。在一些實施例中，p係〇 或1。在一些實施例中，P係〇。在一些實施例中，？係i。 在一些實施例中’各R14獨立地為Η、F、Cl、Br、_CN、 -CH3、-CF3、-OCF3或-〇CH3。在一些實施例中，以系工. 且R14係F。 在一些實施例中，各RA獨立地為Η、F、C卜Br、-CN、 _CH3、-CF3、-〇CF3 或 _ 〇CH3 ;各 R14獨立地為Η、F ' C1、 Br、-CN、-CH3、-CF3、-〇CF3 或-OCH3 ; r係 1。 在一些實施例中’式⑴或式（II)化合物具有式（III)結構：

式（III) 144194.doc -16- 201022265 在一些實施例中，RM-CH3; R14係F; P係0。 在一些實施例中，式（I)或式（Π)化合物具有式（IV)結 構：

在些實施例中，R3係-CH3 ; R14係F ; ρ係〇。 —實施例中，R2係如表1中所定義。在一些施例 中’ R3係如砉 一 1中所定義。在一些實施例中，Rl2係如表i 中所定義。 本I月涵蓋上文對於各種變量所述基團之任—組合。在 整個說月書中’由熟習此領域者選擇其基團及取代基以提 供穩定部分及化合物。 式⑴化合物包括（但不限於、矣 於）表1中所述之彼等化合物。 表1 :

144194.doc -17. 201022265 6 Η 0 1 ch3 -ch3 4-氟苯基 7 Η 0 1 Η -CH, 4-氣苯基 8 Η 0 1 Η -CH, 4-曱氧基苯基 9 Η 0 1 Η -ch3 4-氰基苯基 10 Η 0 1 Η -ch3 4-三氟曱基苯基 11 Η 0 1 Η -ch3 3-氟苯基 12 Η 0 1 Η -ch3 2-氟苯基 13 Η 0 1 Η -ch3 3,4-二氟苯基 14 Η 0 1 Η -ch3 6-甲氧基比咬-3-基 15 Η 0 1 Η -ch3 6-氟-°比°定-3 -基 16 Η 0 1 Η -ch2cf3 4-氟苯基 *單一對映異構體 表1中化合物之名稱如下： {8-[(4-氣-苯續酿基）-胺基]-6,7,8,9-四氮-°比'1定弁[3,2-13] 吲哚-5-基卜乙酸（化合物1) ; {8-[(4-氟-苯磺醯基）-曱基-胺 基]-6,7,8,9-四氫-吡啶并[3,2-1)]吲哚-5-基}-乙酸（化合物 2)，（尺)-{8-[(4-乳-苯績酿基）-甲基-胺基]-6,7,8,9-四風-11比 啶并[3,2-b]吲哚-5-基}-乙酸（化合物3) ; (S)-{8-[(4-氟-苯磺 醯基）-曱基-胺基]-6,7,8,9-四氫-吼啶并[3,2-13]吲哚-5-基}-乙酸（化合物4) ; {8-[(4-氟-苯磺醯基）-甲基-胺基]-6,7,8,9-四氫-吡啶并[3,2-b)]吲哚-5-基}-丙酸（化合物5) ; {8-甲基-8-[(4-氟-苯磺醯基）-甲基-胺基]-6,7,8,9-四氫-。比啶并[3,2-15] 吲哚-5-基}-乙酸（化合物6) ; {8-[(4-氣-苯磺醯基）-曱基-胺 基]-6,7,8,9-四氫-吡啶并[3，2-b]吲哚-5-基}-乙酸（化合物 7)，{8-[(4-曱乳基-苯續酿基）-曱基-胺基]-6,7,8,9-四鼠-0比 啶并[3,2-b]吲哚-5-基}-乙酸（化合物8) ; {8-[(4-氰基-苯磺 醯基）-甲基-胺基]-6,7,8,9-四氫-吡啶并[3,2-6]吲哚-5-基}- 144194.doc -18- 201022265 乙酸（化合物9) ; {8-[(4-三氟甲基-苯磺醯基）-甲基-胺基]-6,7,8,9_四氫-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基}-乙酸（化合物1〇); {8-[(3-氟-苯磺醯基）_甲基-胺基]_6,7,8,9_四氫比啶并[3,2_ 化引°朵-5-基卜乙酸（化合物11) ; {8-[(2-氟-苯磺醯基）-甲基-胺基]_6’7,8,9-四氫-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基}-乙酸（化合物 12) ’ {8-[(3,4-二氟-苯磺醯基）_甲基_胺基]_6,7,8,9_四氫-吡 咬并[3,2-b]n引哚_5_基}_乙酸（化合物13) ; 甲氧基-吡 Ο

咬_3_基續酿基）-曱基-胺基]-6,7,8,9-四氫-°比啶并[3,2功]吲 哚_5_基卜乙酸（化合物14) ; {8-[(6-氟比啶-3-基磺醯基）·甲 基-胺基]-6,7,8,9-四氫比啶并[3,2_b]tf引哚_5•基卜乙酸（化合 物15)，及{8_[(4-氟-苯磺醯基）-(1，1，1-三氟乙-2-基）-胺基μ 6,7,8,9_四氫·吡啶并[3,2-b]吲哚_5_基}_乙酸(化合物16)。 化合物之其他形式 在某些實施例中，藉由使式（I)、（II)、（III)及（IV)化合物 之游離驗形式與醫藥上可接受之無機或有機酸反應將該等 化0物製為醫藥上可接受之鹽，該等酸包括（但不限於） 無機酸^例如01缺 g、自； I暇、鼠渴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸 諸如此類，及有機酸，例如乙酸、丙酸、己酸、環戊烷 丙酸&醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋果 酸、馬來酸、反丁烯二酸酸、對曱苯續酸、酒石酸、三乳 H ^檬酸、苯曱酸、3_⑷經基苯曱酿基）苯甲酸、肉 桂酸苯乙醇酸、芳基磺酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二 〃酸 羥基乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-曱基二環-[]辛2烯甲酸、葡庚糖酸、4,4'-亞曱基雙-(3-羥基- 144194.doc -19. 201022265 2-烯小曱酸）、3_苯基丙酸、i甲基乙酸 '第三丁基乙 酸、月桂基硫酸、㈣糖酸、麵胺酸、經基萘甲酸、水楊 酸、硬脂酸及已二稀二酸。 醫藥上可接受之鹽亦可藉由使式⑴、（II)、（m)及（ιν)化 合物與鹼反應以形成諸如下列等鹽來獲得：銨鹽；鹼金屬 ^例如，鈉鹽或鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如，鈣鹽或鎂 •m·，諸如一環己基胺、；甲基_D_葡萄糖胺、叁（羥曱基）甲 胺等有機鹼之鹽及與諸如精胺酸、離胺酸及諸如此類等胺 基酸之鹽。在一些實施例中，式⑴、（⑴、（iii)或（ιν)化合 物之醫藥上可接受之鹽係式（1)、（π)、（ΙΠ)或（IV)化合物之 納鹽。 在其他實施例中，藉由使式（丨）、（π)、（ΙΠ)及（IV)化合物 之游離酸形式與醫藥上可接受之無機或有機鹼反應將該等 化合物製備為醫樂上可接受之鹽，該等驗包括（但不限於） 有機鹼，例如乙酵胺、二乙醇胺、三乙醇胺、胺丁三醇、 N-曱基葡萄糖胺及諸如此類；或無機驗，例如氫氧化銘、 氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉及諸如此類。 所提及醫藥上可接受之鹽包括溶劑加成形式或其晶體形 式’具體而言溶劑合物或多晶型》溶劑合物含有化學計量 或非化學計量量之溶劑’且視情況在用醫藥上可接受之溶 劑（例如水、乙醇及諸如此類）結晶過程期間形成。當溶劑 為水時形成水合物’且當溶劑為醇時形成醇合物。在本文 所述過程期間方便地製備或形成式（I)、（11)、（111)及（IV)化 合物之溶劑合物。僅舉例而言’藉由使用有機溶劑（包括 144194.doc -20· 201022265 (但不限於）二噁烷、四氫呋喃、乙醇或曱醇）自水性/有機 溶劑混合物再結晶來方便地製備式（I)、（II)、（111)及（IV)化 合物之水合物。另外，本文所提供之化合物可以非溶劑合 物形式以及溶劑合物形式存在。通常，對於本文所提供之 化合物及方法之目的而言’溶劑合物形式視為等同於非溶 劑合物形式。 在一些實施例中，將式⑴、（11)、（111)及（IV)化合物製備 為釗藥。「前藥」係指可在活體内轉化成母體藥物之藥 劑0 在再一實施例中，式（I)、（11)、（111)及（IV)化合物具有一 或多個立構中心且各中心皆獨立地以尺或3構型存在。本文 所提供之化合物包括所有非對映異構體、對映異構體及差 向異構體形式以及其合適混合物。需要可藉由諸如藉由 對掌性層析管柱之立體異構體分離或立體選擇性合成等方 法來獲得立體異構體。

本文所述方法及調配物包括使用具有式（〗）、（H)、（III) 或（IV)結構之化合物之氧化物（若適宜）、结晶形式（亦稱 為多晶型)或醫藥上可接受之鹽、以及具有相同類型活性 之該等化合物之活性代謝產物。在-些情況下，化合物以 互變異構體形式存在^ —些實施例中，本文所述化合物以互變異構體形式存 在互變異構體皆意欲在本文所述分子式之範圍内。 2一些實施例中，本文所述化合物係經同位素標記之化 *或夕個原子由原子量或質量數不同於自然界中 144194.doc -21· 201022265 常見原子量或質量數之原子取代外，該等化合物與本文所 提供各式及結構中所述之彼等化合物相同。在一些實施例 中，用氛取代一或多個氫原子。在一些實施例中，本文所 述化合物上之代謝部位已經氣化。在一些實施例中，用氣 進行取代具有更強代謝穩定性從而可提供某些治療優勢， 例如延長活體内半衰期或降低劑量需求。 化合物之合成 使用業内已知及/或本文所提供之合成方法製備式（I)、 (II) 、（III)及（IV)化合物。 在一些實施例中，如反應圖1中所概述製備式（I)、（π)、 (III) 及（IV)化合物。 反應圖1

使用標準方法將酮I轉變為磺醯胺II。在一些實施例中， 還原胺化反應包含還原劑。在一些實施例中，還原劑係氛 基删風化納或二乙酿乳基删氯化納。在一些實施例中，么-由酮I與苄胺之還原胺化反應引入胺基。隨後於氫化條件 下去除苄基。在一些實施例中，氫化條件包含存於適宜々 144194.doc -22- 201022265 劑中之鈀觸媒及存在氫源。在去除苄基後，藉由使磺醯胺 與R3-X在適宜鹼及適宜溶劑存在下反應來引入R3基團，其 中X係離去基團。在一些實施例中，X係-CM、-Br、-I、 -oso2ch3、-oso2c6h5或-0S02C6H4_CH3。 由縮酮II與2- A代胺基吡啶III縮合所致之原位亞胺之分 子内Heck反應提供相應氣雜。引°朵IV (Lachance, N.; April， M.; Joly，M.-A. 2005，2571-2577)。在一些實施 例中，用鈀觸媒實施分子内Heck反應。在適宜鹼存在下於 適宜溶劑中對Heck產物IV實施iV-烷基化，之後對其實施酯 水解以提供氮雜吲哚#·乙酸V或氮雜吲哚丙酸VI。在一 些實施例中，尺係C^-C^烷基。在一些實施例中，R係甲基 或乙基。或者，對IV與丙烯腈或丙烯酸烷基酯實施 Michael加成，之後對腈或酯實施水解以提供氮雜吲哚IV-丙酸VI。 在一些實施例中，根據反應圖2合成式（I)、（II)、（III)及 (IV)化合物。 反應圖2

R2咖2施斗烷基化

VIII 1)R12-S02-CI 驗 -^ 2)視情況用R3-X實

反應圖1中 之步驟 式(I)化合物

r2 n-so2r12 R3 IX 反應圖2闡釋使用亞磺醯基酮亞胺VII(自已知程序製備） 之1,2-加成將取代基與胺引入同一個碳上（Cogan及 Ellman，dw. C/zem. Soc, 1999, /27, 268)。使所得績醯胺 144194.doc •23- 201022265 解離以提供胺VIII。，然後如以上反應圖i中所述對胺¥111進 一步精細處理以提供式⑴、(Π)、(111)或㈤化合物。 定義 除非另有說明’否則本申請案(包括說明書及申請專利 範圍)中所用之以下術语皆具有下文給出之定義。必須注 意’除非上下文另外明確說明，否則說明書及隨附申請專 利範圍中所用之單數形式「-(a及an)」及「該」皆包括複 數個才日不物。在本中請案中，除非另有說明，否則使用 或」或「及」意指「及/或」。此外，使用術語「包括 (including)」以及其他形式（例如「丨如比心」、「indudes」 及「included」）不具有限制意義。 「烷氧基」係指（烷基）〇_，其中烷基係如本文所定義。 烷基」係指脂肪族烴基。烷基可為飽和或不飽和、具 支鏈或直鏈。在—個態樣中，燒基係選自甲基、乙基、丙 基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。 「環烷基」係指單環脂肪族、非芳香族基團，其中構成 環之各原子（即骨架原子）係碳原子。環烷基包括（例如）環 丙基、環丁基、環戊基及環己基。 齒代」 齒素」或「鹵素（halide)」意指氟、氣、 溴及埃。 「氟烷基」係指一或多個氫原子由氟原子取代之烷基。 在一個態樣中’氟烷基係選自_CF3、、_CH2f、 -CH2CF3及-cf2cf3。 「氟烷氧基」係指（氟烷基）〇-，其中氟烷基係如本文所 144194.doc •24- 201022265 定義。 「雜烷基」係指烷基之一或多個骨架原子係選自除碳以 外之原子（例如，氧、氮、硫、磷或其組合）之烷基。在一 — 個態樣中，雜烷基係指烷基之一個骨架原子係氧、氮或硫 之烧基。在另一態樣中，雜烧基係指烧基之一個骨架原子 ' 係氧之烷基。 單環雜芳基」係指芳香族雜環，其包括1至5個碳原子 Φ 及至少一個選自〇、之雜原子。單環雜芳基包括吡啶 基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑 基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、異噻 唑基、吡咯基、嗒嗪基、三嗪基、噁二唑基、噻二唑基及 °夫咕基。 「二環雜芳基」係指雜環’其包括5至9個碳原子及至少 一個選自Ο、S及N之雜原子。二環雜芳基包括喹啉基、異 喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、啐啉基、吲 φ 哇基、’嗪基、呔嗪基、喋啶基、嘌呤基、苯并呋咕基、 本并塞吩基、苯并嗟嗅基、笨并11惡β坐基、啥°坐琳基、喧》惡 琳基、嗉啶基及呋喃并吡啶基。 • 「6員雜芳基」包括吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基 及三唤基。 術語「視情況經取代」或「經取代」意指所提及基團可 經一或多個個別地且獨立地選自以下之其他基團取代：鹵 素、-OH、-CN、CVC4烷基、CVC4氟烷基、CVC4烷氧 基、ci-c4氟烷氧基、_Nh2、_nh(Ci_C4烷基）、_n(Ci_C4烷 144194.doc -25· 201022265 基）2及(^-(：4雜烷基。在一些情形中，所提及經取代基團經 1或2個上述基團取代。舉例而言，在一些實施例中，所提 及經取代基團經至少一個選自以下之基團取代：南素、_〇H -CN > -CH3 ' -CH2CH3 ' -CF3 ' -OCH3 ' -OCH2CH3>5l-OCF3 0 本文所揭不化合物之「代謝產物」係化合物代謝時所形 成該化合物之衍生物。術語「活性代謝產物」係指化合物 代謝時所形成化合物之生物活性衍生物。 PGD2依賴性」係指在不存在PGR時不會發生或不會 以相同程度發生之病況或病症。「由PGd2介導之」係指 在不存在PGD2時可能發生但在存在PGE>2時可發生之病況 或病症。 本文所用「有效量」或「治療有效量」係指可將所治療 疾病或病狀之一或多種症狀減輕到一定程度的所投與藥劑 或化合物之充足量。任一個別情形中之適宜有效量皆可使 用諸如劑量遞增研究等技術來測定。 本文所用術語「治療（「treat」、「treating」或 「treatment」）包括緩解、減弱或改善疾病或病況之症 狀、預防額外症狀、改善或預防潛在代謝病因之症狀、抑 制疾病或病況，例如，預防性及/或治療性阻止疾病或病 况發展、減輕疾病或病況、使疾病或病況消退、減輕由疾 病或病況所引起之狀況或使疾病或病況之症狀終止。 術語「受試者」或「病患」涵蓋哺乳動物。在一個實施 例中，哺乳動物係人。 醫藥組合物/調配物 】44194· doc -26- 201022265 適宜投與途徑包括（但不限於）口、靜脈内、直腸、氣溶 膠、非經腸、眼部、肺、經勘膜、經皮、陰道、耳、鼻、 肌内庄射、皮下注射及局部投與。另外，僅黎例而言，非 經腸遞送包括肌内、皮下、靜脈内、髓内注射以及鞘内、 直接心室内、腹膜内、淋巴管内及鼻内注射。 在某些實施例中，以局部而非全身方式投與本文所述化 合物。在其他實施例中，以快速釋放調配物之形式、以延 遲釋放調配物之形式或以即刻釋放調配物之形式提供本文 所述化合物。在其他實施例中，以局部方式投與本文所述 化合物。 在一些實施例中’將本文所述化合物調配成醫藥組合 物。在具體實施例中，醫藥纽合物可以習用方式使用一或 多種生理上可接受之载劑加以調配，該等載劑包含有助於 將活性化合物處理成可在醫藥上使用之製劑之賦形劑及助 劑。適宜調配物端視所選投與途徑而定。若適宜可使用任 ❹一醫藥上可接夂之技術、栽劑及賦形劑來調配本文所述醫 藥紙合物·· Remington: ne Science and Practice of 户/mr则叮，第 19版（East〇n，: Mack 出版公司，1995); • Hoover, John E., ^etriingt〇n>s Pharmaceutical Sciences,

Mack 出版公司 ’ Easton，pennsyivania 1975 ; Liberman, H_A.及 Lachman，L.編輯，e 之

Marcel Decker，New York, N.Y·，1980 ;及户/mrwacewika/

Dosage Forms and Drug Delivery Systems ，第 7 版 (Lippincott Williams &Wilkinsl999)。 144194.doc -27· 201022265 w藥、组合物係指式（I)、（π)、（III)或（IV)化合物與其他化 學組份（例如載劑、穩定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、 增稠劑及/或賦形劑）之混合物。在某些實施例中，醫藥組 合物有助於向哺乳動物投與化合物。 在一些實施例中，將本文所述化合物調配以供經口投 與。以口服劑型調配本文所述化合物，該等劑型包括（僅 舉例而S )錠劑、粉劑、丸劑、糖衣藥丸、膠囊、液體、 凝膠、糖漿、酏劑、漿液、懸浮液及諸如此類。在一些實 施例中，將本文所述化合物調配成錠劑、粉劑、丸劑或膠 參 囊。在一些實施例中，將本文所述化合物調配成液體、凝 膠、糖漿、酏劑、漿液、懸浮液及諸如此類。 在一個實施例中，在水溶液中調配式（1)、（11)、（111)及 (IV)化合物。在具體實施例中，水溶液係選自（僅舉例而 吕）生理上相容之緩衝液，例如漢克氏（Hank,s)溶液、林格 (Ringer's)溶液或生理鹽水緩衝液。 在其他實施例中，將式⑴、（II)、（111)及（IV)化合物調配 以供經黏膜投與。在具體實施例中，經點膜調配物包括對參 於擬透過屏障適宜之滲透劑。 «Ο 他非經腸注射之其他 仕將丰文所迷化合物調 施例中，適宜調配物包括水溶液或非水溶液 在某些實施例中，經口使用之醫藥製劑可藉由以下步驟 獲得m多種固體賦形劑與—或多種本文所述化合物 混合，視情況研磨所得混合物，且若需要在添加適宜 後處理顆粒混合物以獲得錠劑或丸劑。具體而言’適 144194.doc -28· 201022265 形劑係填充劑，例如糖.，包括乳糖、薦糖、甘露醇或 醇；纖維素製劑，例如，玉米殿粉、小麥殺粉、水稻凝 =、馬鈴㈣粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、微晶纖維 素、經丙基甲基纖維素、竣甲基纖維素納；或其他，例如 聚乙埽基料㈣（pVP或帕維酮（pQvid_))㈣_。在 具體實施例中’視情況添加崩解劑。崩解劑包括（僅舉例 而言）交聯的交聯幾甲基纖維素鈉、$乙稀基定鋼、 瓊脂或海藻酸或其鹽（例如海藻酸鈉）。 口服劑型亦包括由明膠製成之配合推入膠囊以及由明膠 及增塑劑(例如甘油或山梨醇)製成之軟質密封膠囊。在且 體實施例中，配合推人膠囊含有與—或多種填充劑混合之 活、性成份。填充劑包括（僅舉例而言）乳糖、黏合劑（例如搬 及/或；劑（例如滑石粉或硬脂酸幻及視情況穩定 丨在其他實施例中，軟質膠囊含有一或多種溶解或懸浮 於適宜液體中之活性仆人榀 _ 性化口物》適宜液體包括（僅舉例而言） -或多種脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇。另外，視情 況添加穩定劑。 、實施例中，以局部方式投與式⑴、（n)、（m)及 °物@部可投與之組合物包括溶液、懸浮液、洗 劑、凝膠、膏糊、藥用唇膏、香膏、乳霜或軟膏。 -實施例中，將式（I)、（II)、（ΙΠ)及（IV)化合物調配 '藉^入投與°適於藉由吸人投與之各種形式包括 (但不限於）氣溶膠、霧劑或粉劑。 :t、口物中之活性成份係呈游離酸或游離驗形式或呈 144194.doc -29- 201022265 醫藥上可接受之鹽形式。另夕卜，本文所述方法及醫藥組合 物包括使用沁氧化物 '結晶形式（亦稱為多晶型）、以及具 有相同類型活性之該等化合物之活性代謝產物。本文所述 化合物之所有互變異構體皆包括於本文所提供化合物之範 圍内。另外，本文所述化合物涵蓋非溶劑合物形式以及與 醫藥上可接受之溶劑（例如水、乙醇及其諸如此類）之溶劑 合物形式。本文所提供化合物之溶劑合物形式亦視為本文 所揭示之化合物。另外，醫藥組合物視情況包括其他醫療 或醫藥劑、載劑、佐劑（例如防腐劑、穩定劑、潤濕劑或 鬱 乳化劑）、溶液促進劑、調節滲透壓之鹽、緩衝液及/或其 他在治療上有價值之物質。 在某些實施例中，投與含有本文所述化合物之組合物以 供預防性及/或治療性處理。在某些治療性應用中，以足 以治癒或至少部分阻止疾病或病況之症狀之用量，向已患 有該疾病或病況之病患投與該等組合物。對於該用途之有 效量可端視疾病或病況之嚴重程度及病程、先前療法、病 患之健康狀況、體重及對藥物之反應、及治療醫師之判斷 ❹ 而定。視情況藉由包括（但不限於）劑量遞增臨床試驗在内 之方法測定治療有效量。 在預防性應用中，向易感染特定疾病、病症或病況或具 有特定疾病、病症或病況風險之病患投與包含本文所述化 合物之組合物。在該用途中’準確量亦端視病患之健康狀 況、體重及類似因素而定。 對應於此用量之給定藥劑用量可根據諸如以下等因素而 144194.doc •30· 201022265 變化··特定化合物、疾病或病況及其嚴重程度、需要治療 之哺乳動物之特徵（例如，體重），但亦可根據該病例之特 定情況來確定，包括（例如）所投與特定藥劑、投與途徑、 所治療病況及所治療哺乳動物。用於成人治療之劑量^圍 it t Λ 0.02-5000 mg/θ ^ 0.5-1500 mg/a ^i-5〇〇 mg/g 〇 . 纟—個實施例中，可呈單-劑量或依適宜間隔投與之分開 劑量提供劑量，例如每曰2、3、4或更多個小劑量。 φ 在一個實施例中，適於式⑴、（II)、（III)或（IV)化合物之 曰劑量係約0·01至約10 mg/kg/體重。在某些實施例中，經 口投與之適宜單位劑型包含約1至500 mg活性成份。在其 他實施例中，劑型中活性成份之日劑量或用量低於或高^ 本文所述之範圍。 入在某些情形中’可由至少-種式⑴、（II)、（III)或（IV)化 合物與另—治療劑適當組合投藥。在組合療法中’可依任 可頃序或甚至同時投與多種治療劑（其中之一為本文所述 ® α物）。若同時投與時，該多種治療劑則（僅舉例 而言）以覃一、从 統一形式或多種形式（例如，作為單一丸劑 或作為兩種分開丸劑）提供。 在n施例中’長期投與式⑴、（11)、则或㈣化合 .物。在一歧會始Α丨山 —貫％例中，間歇投與式⑴、（II)、（111)或 合物（例如，台k 括不投與或以降低量投與化合物之一段時 期之藥物假期、。 與、 月）在—些實施例中，以包括以下之週期投 ()(Hi)或（IV)化合物：（a)包括每曰投與式⑴ J 匕 Λρτ 時期；之後為（b)包括使所投與式⑴、（η)、 144194.doc -31- 201022265 ⑽或㈣化合物之每曰量之劑量降低之第二時期。在一 些實施例中’在第二時期中不投與式⑴、(π)、(1„)或(IV) 化合物。在-些實施例中’使用本文所述或業内已知之方 法來測定第一及第二時期之持續時間以及劑量量。 實例 僅出於閣釋目的提供該等實例且不限制本文所提供申請 專利範圍之範疇。 實例1· {8-[(4·氟·苯續酿基）_甲基胺基】·6,7,8,9四氫比啶 并丨3,2-b]β弓丨嗓-5-基}-乙酸之合成 步驟1 :在室溫下將1,4-二氧雜-螺[4.5]癸_8_酮（3 lg, 2〇 mmol)與 CH2C12 (50 mL)之溶液與甲基胺（15 mL，3〇 mmol，2.0 Μ溶液，存於THF中）、氰基硼氫化鈉（1 3 g，2〇 mmol)及乙酸（0.1 mL) —起攪拌。在8小時後，用水（5〇 mL) 洗滌反應混合物並將其濃縮。藉由急驟層析純化殘餘物以 提供1.5 g呈油之（1，4-二氧雜-螺[4 5]癸_8_基）·曱基_胺。 步驟2 :在室溫下將（1，4-二氧雜_螺[4 5]癸_8_基）_甲基_胺 (1.5 g，9 mmol)、CH2C12 (50 mL)與 Et3N (1.7 mL，12 mmol)之溶液與4-氟苯磺醯氣（1.7 g，9 mmol)—起攪拌。在 1小時後，將反應混合物濃縮並藉由在矽膠上實施急驟層 析來純化殘餘物以提供2.1 g #_(1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基）-4-氟甲基-苯磺.醯胺。質譜數據[m+h]+ = 3 30。 步驟3 :在小瓶中合併2·溴-3-胺基吡啶（2.1 g, 12.2 mmol)、N-(l，4-二氧雜-螺[4·5]癸-8-基）-4-氟-N-曱基-苯續 醢胺（4.8 g，14.7 mmol)、四（三苯基膦）鈀（〇) (700 mg，0.6 144194.doc 32· 201022265 mmol)與吡啶（8 mL)之溶液。藉由微波輻照在ι6〇β(：下將該 小瓶加熱60 min。將反應混合物倒入水（100 mL)中並將所 得固體過濾並且於真空下乾燥以得到28 g呈黃色固體之4_ 氟-N-甲基_N-(6,7,8,9-四氫-5H-°比咬并[3,2-b]吲哚-8-基）-苯 磺醯胺。質譜數據[M+H]+ = 3 60。 步爾4 :將4-氟-ΛΓ-曱基-JV-(6,7,8,9-四氫比咬并[3,2-办]0引哚-8-基）-苯磺醯胺（2.8 g，7.8 mmol)與DMF (22 mL)之 0 溶液冷卻至0°c。在0°C下添加氫化鈉（340 mg，8.6 mmol， 6〇°/。’分散於礦物油中）且在30 min後，在0C下添加溴乙 酸第三丁基酯（1.3 mL，8.9 mmol)。在1小時後，添加MeOH 並將反應混合物過濾。將有機層濃縮並藉由反相製備型 HPLC純化殘餘物以提供7〇〇 mg {8-[(4-氟-苯橫醯基）-甲基_ 胺基]-6,7,8,9_四氫-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基}-乙酸第三丁 基酯。質譜數據[M+H]+=474。 步驟5 :將{8-[(4-氟-苯磺醯基）-甲基-胺基]_6,7,8,9-四 φ 氫-β比啶并[3,2-b]吲哚-5-基}-乙酸第三丁基酯（43 mg，0.9 mmol)溶液溶解於 THF (1 mL)、MeOH (1 mL)及 1 N NaOH (0·2 mL)中。在24小時後，用1 N HC1中和反應混合物並將 ，其濃縮以提供40 mg {8-[(4-氟-苯磺醯基）-甲基-胺基]_ . 6,7,8,9-四氫-吡啶并[3,2-67吲哚-5-基}-乙酸。質譜數據 [M+H]+ = 418。 {8-[(4-氟-苯磺醯基）-甲基-胺基]_6,7,8,9_四氫-"比啶并[3,2· b】吲哚-5-基}-乙酸之對映異構體分離 在chiracel AS管柱上利用95/5己烷/乙醇之梯度及20 144194.doc -33- 201022265 mL/min之流速分離外消旋{8-[(4·氟-苯續酿基）·甲基-胺 基]-6,7,8,9-四氫-吡啶并[3,2-Ζ>7吲哚-5-基}·乙酸第三丁基 酯。收集管柱之第一峰流出物（peak off)並濃縮各部分，將 殘餘物與TFA (0.5 mL)及CH2C12 (1.2 ml)合併。在8小時 後，將混合物濃縮以提供138 mg {8-[(4-氟-苯續醯基）_曱 基-胺基]-6,7,8,9-四氫-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基}_乙酸、三 氟乙酸鹽（對映異構體A)。質譜數據[M+H]+ = 418。基於與 雷馬曲斑（ramatroban)之相似性，將對映異構體a命名為R-對映異構體。 收集管柱之第二岭流出物並濃縮各部分。將殘餘物與 TFA (0.5 mL)及CH2C12 (1.2 ml)合併。在8小時後，將混合 物濃縮以提供150 mg {8-[(4-氟-苯磺醯基）_甲基-胺基]-6,7,8,9-四氫-吡啶并[3,2-1?]吲哚-5-基}-乙酸、三氟乙酸鹽 (對映異構體B)。質譜數據[M+H]+ = 418。基於與雷馬曲斑 (ramatroban)之相似性，將對映異構體B命名為S-對映異構 體。 實例2a : DP2/CRTH2結合分析 經由放射性配體結合分析使用[3H]PGD2評價化合物與人 類DP2受體結合之能力。將穩定表現重組人類DP2之HEK293 細胞再懸浮於含有1 mM DTT之10 mM Hepes(pH值為7.4) 中，實施裂解並在75,000 xg下離心以使膜沉澱。將各膜再 懸浮於含有1 mM DTT及10%甘油之10 mM Hepes(pH值為 7.4)中以達成約5 mg蛋白/ml。在96孔板中之分析緩衝液 (50 mM Hepes，10 mM MnCl2，1 mM EDTA，加或減0.2% 144194.doc •34- 201022265 人類血清白蛋白，pH 7.4)中將各膜（2-10 蛋白/孔）與1 nM [3H]PGD2及測試化合物於室溫下培育60分鐘。藉助 Whatman GF/C玻璃纖維濾板實施快速過濾來終止反應。 在室溫下將濾、板置於0.3 3 %聚乙婦亞胺中預浸潰3 〇分鐘， 隨後以洗蘇緩衝液（50mMHepes，0·5MNaClpH7.4)洗 滌，之後收穫。在收穫後，用1 ml冷洗滌緩衝液將濾板洗 滌3次，隨後實施乾燥。隨後向各板中添加閃爍體並在 Packard TopCount (Perkin Elmer)上測定各濾板上所保留之 放射性。以在10 μΜ PGD2存在下總放射性結合減去非特異 性結合來測定特異性結合。使用藥物滴定曲線之GraphPad prism分析測定ICso。在該分析中所測試化合物之κ5()小於5 微莫耳。 實例2b : GTPyS結合分析 經由膜GTPyS分析評價化合物抑制GTP與DP2結合之能 力。將穩定表現重組人類CRTH2受體之CHO細胞再懸浮於 含有11111^0丁丁之1〇111]^取？63(卩1^值為7.4)中，實施裂解 並在75,000 xg下離心以使膜沉澱。將各膜再懸浮於含有丄 mM DTT及 10%甘油之 10 mM Hepes(pH值為 7.4)中。在 96 孔板中之分析緩衝液（50 mM Hepes，pH 7.4，100 mM NaCl, 5 mM MgCl2及0.2%血清白蛋白）中將各膜（約丨2.5 pg/孔）與 0.05 nM [35S]-GTPyS，80 nM PGD2, 5 μΜ GDP及測試化合 物於30°C下培育60分鐘。藉助Whatman GF/B玻璃纖維濾 板實施快速過濾來終止反應。用1 ml冷分析緩衝液將濾板 洗滌3次並實施乾燥。隨後向各板中添加閃爍體並在 144194.doc •35- 201022265

Packard TopCount (Perkin Elmer)上測定各漉板上所保留之 放射性。以無配體（80 μΜ PGD2)存在下總放射性結合減去 非特異性結合來測定特異性結合。使用藥物滴定曲線之 Graphpad prism分析測定 IC50。 實例2c :全血嗜酸性粒細胞形狀變化分析 以EDTA真空管自獲同意之人類志願者抽取血液並在抽 取後1 hr内使用。將98 μΐ等分血液與2 μΐ測試化合物（存於 50% DMSO中）混合於1.2 ml聚丙烯管中。對血液實施渦旋 並將其在37°C下培育15分鐘。添加5 μΐ存於PBS中之1 μΜ PGD2至最終濃度為50 ηΜ並對各管短暫實施渦旋。在37°C 下將反應物準確培育5分鐘並隨後藉由將各管置於冰上且 立即添加250 μΐ冰冷1:4稀釋CytoHx (BD Biosciences)來中 止反應。將反應物轉移至12 X 75 mM聚苯乙烯圓底管並藉 由添加3 ml氣化錄裂解溶液（150 mM NH4C1，10 mM KHC03，0.1 mM EDTA二鈉鹽）且在室溫下培育15分鐘來 裂解紅血細胞。藉由在4°C下以13 00 rpm旋轉5分鐘使細胞 沉澱並將其用3 ml冰冷PBS洗滌1次。將細胞再懸浮於0.2 ml冰冷1:4稀釋Cytofix (BD Biosciences)中並在2小時内於 FACSCalibur (BD Biosciences)上實施分析。基於 FL2 通道 中之自發螢光來閘控嗜酸性粒細胞並藉由正向散射及側向 散射分析來分析500個嗜酸性粒細胞上之形狀變化。以存 在PGD2時之高正向散射嗜酸性粒細胞之百分比與不存在 PGD2時之高正向散射嗜酸性粒細胞之百分比之差計算由 PGD2誘發之特定形狀變化。使用藥物滴定曲線之Graphpad 144194.doc -36· 201022265

Prism®分析測定IC50 β 實例2d : 合分析 經由放射性配體膜結合分析使用DPi選擇性合成配體 [3H]BWA868C來計算化合物與人類DPi受體結合之能力。 將經填充人類血小板（Biological Specialty公司）再懸浮於6 體積 Hepes/HBSS 緩衝液（10 mM Hepes，1 mM DTT，存於 漢克氏平衡鹽溶液（HBSS)中）中，實施裂解並在75,000 xg 下離心以使膜沉澱。將各膜再懸浮於Hepes/HBSS緩衝液中 以達成約12 mg蛋白/m卜在96孔板中之分析緩衝液（50 mM Hepes，10 mM MnCl2，1 mM EDTA，加或減0.2%人類血 清白蛋白，pH 7.4)中將各膜（20 pg蛋白/孔）與2 nM [3H]BWA868C及測試化合物於室溫下培育60分鐘。藉助 Whatman GF/C玻璃纖維濾板實施快速過濾來終止反應。 在室溫下將濾板置於0.33%聚乙烯亞胺中預浸潰30分鐘， 隨後以洗滌緩衝液（50 mM Hepes，0.5 M NaCl pH 7.4)洗 滌’之後收穫。在收穫後，用1 ml冷洗滌緩衝液將濾板洗 滌3次，隨後實施乾燥。隨後向各板中添加閃燦體並在 Packard TopCount (Perkin Elmer)上測定各濾板上所保留之 放射性。以在10 μΜ BW A868C存在下總放射性結合減去 非特異性結合來測定特異性結合》使用藥物滴定曲線之 GraphPad prism分析測定 ic50。 本文所揭示說明性化合物之生物學數據提供於表2中。 144194.doc .37· 201022265

表2代表性生物學數據 化合物編號 hDP2 (μΜ) {8-[(4-氣-苯續龜基)-曱基·胺基]-6,7,8,9-四鼠_°比受并[3,2-b]0弓卜朵· 5-基乙酸 A {8-[(4-氟-苯續醯基)-甲基-胺基]-6,7,8,9-四氫比啶并[3,2-b]吲哚-5-基}-乙酸(對映異構體A) A {8-[(4-氟-苯磺醯基)-甲基-胺基]-6,7,8,9-四氫-^^比啶并[3,2-b]吲哚-5-基}-乙酸(對映異構體B) B 雷馬曲斑 B A==小於 0.1 μΜ ; B =大於 0.1 μΜ。 實例3 :小鼠過敏性鼻炎模型 使用過敏性鼻炎之小鼠模型評價化合物抑制由過敏原誘 發之打喷嚏及搔鼻之能力。方法改編自在Nakaya，Μ·等 人，2006，ZaZjoraior少 /«vesiigaiz’ow, 86:917-926 中詳細論 述之彼等方法。在第〇日及第7日藉由腹膜内注射（i.p.)與明 礬複合之10 Kg卵白蛋白（OVA)(體積0.2 mL)來對雌性 BALB/c小鼠（20-25 g)進行免疫。在14曰後（第21曰）用20 μΐ 10 mg/mL OVA溶液經鼻内刺激小鼠。第21曰至第23曰之 每曰為刺激期。隨機指定小鼠（5至7只/組）接受化合物或媒 劑並藉由1小時經口管飼實施處理，之後實施OVA刺激。 在第21曰、第23曰及第25曰實施OVA刺激後之8分鐘時間 期間立即藉由獨立盲法觀察對打噴嚏及搔鼻之次數進行計 數。由過敏原誘發之打喷嚏及搔鼻之顯著增加發生於整個 3曰刺激期。使用Graphpad prism來測定選擇性化合物對該 效應之抑制。 在過敏性鼻炎之小鼠模型中，與彼等經媒劑處理之小鼠 144194.doc -38- 201022265 之打喷嚏及搔鼻相比，{8_[(4_氟-苯磺醯基）_甲基_胺基]_ 6,7,8,9-四氫-吡啶并[3,2_b]吲哚-5-基}-乙酸（1〇 mg/kg，作 為鈉鹽投與）使經化合物處理之小鼠之打喷嚏及搔鼻顯著 降低（約40-5〇%)。來自一組小鼠之化合物之血漿濃度在8 小時處顯示Cma)^ 770 nM且Cmin為120 nM。 實例4 :豚鼠之由靜脈内DKPGD2誘發之外周血白細胞流入 使用靜脈内注射13,14-二氫-15-酮基-前列腺素D2 (DK-PGD2)評價化合物抑制活體内白細胞遷移之能力。方法改 編自在 Shichijo等人，2003，心心即/ 〇/ 烈 cmc/ 307:518-525 中詳細論述之彼等 方法。在第0曰藉由腹膜内（IP)注射存於Imject明礬中之1 ml 100 pg/ml溶液用卵白蛋白（〇vA)對雄性Hartley豚鼠進 行免疫。隨後將其用於在第14日與第21日間之DK-PGD2程 序中。隨機指定受試者接受媒劑（0·5%曱基纖維素，4 ml/kg，經口（PO))或3至4次給藥中之一者的測試化合物。 在給藥後2小時或18小時時，用氣胺酮麻醉各動物並用dk-PGDJl mg/kg，經靜脈内）刺激。在經靜脈内投藥後3〇分 鐘時，經由邊緣耳靜脈將血液收集至EDTA管中以供細胞 分析。在190 μΐ水中裂解1〇 μΐ血樣，之後進一步在pBS中 實施20倍稀釋。將1〇 μΐ部分與等分台盼藍（trypan Mue)混 合並裝載於血球計數器上。使用LabPro光學顯微鏡以4〇x 放大率觀測各細胞並且對總細胞進行計數並記錄。以總細 胞X108/ml血液表示細胞。使用Graphpad prism測定選擇性 化合物對細胞流入之統計顯著性。 144194.doc -39- 201022265 實例5:在人類中之臨床試驗 研究1:臨床試驗評價式⑴、（11)、（ΠΙ)或（IV)化合物對活 艘外由PGD2誘發之血液嗜酸性粒細胞形狀變化之作用 在健康志願者中實施的式（〗）、（Π)、（III)或（IV)化合物之 此雙盲隨機、安慰劑對照之漸增型單一劑量研究中，測定 活體外由PGD2誘發之血液嗜酸性粒細胞形狀變化之抑制 以表明DP2受體拮抗作用之生化機制之證據。每一劑量量 使用8名受試者（6名接受活性劑，2名接受安慰劑）^在給藥 前抽取血液並用PGD2刺激以測定基線形狀變化，如以上 實例2中所述。在給藥後不同時間處抽取血液以供血液中 藥物濃度之藥物動力學分析與PGD2刺激及嗜酸性粒細胞 形狀變化測定。自藥物血液濃度與嗜酸性粒細胞形狀變化 之抑制百分比間之關係來測定受體阻斷之程度。 研究2 :臨床試驗評價式（1)、（ΙΙ)、（ΙΠ)或（IV)化合物對由 過敏原誘發之鼻症狀與炎症性及過敏性生物標記物之作用 在患有過敏性鼻炎之個體中實施的式（1)、（π)、（ΠΙ)或 (IV)化合物之此雙盲隨機、安慰劑對照之研究中，在用適 宜過敏原實施鼻刺激後測定鼻症狀及過敏性生物標記物之 抑制。使用15名受試者（10名接受活性劑，5接受安慰劑）。 在如上文所述活體外由PGD2料之血液嗜酸性粒細胞形 狀變化藥物動力學研究中經7日將安慰劑或一定量之式 ⑴、或（IV)化合物給予受試者，該化合物可導^ 叱受體完全阻斷。在第7日時對受試者實施鼻過敏原刺激 (給藥後2小時）並以自治療對安慰劑之基線的增加評價早期 144194.doc •40· 201022265 過敏性反應（0.25-1.0 hr)及晚期過敏性反應（4-24 hr)。另 外，以治療對安慰劑之基線的增加來測定炎症性細胞分 化、Th2細胞因子及其他炎症性標記物之變化。 式（I)、（II)、（III)或（IV)化合物分析 藉由檢測限為1 ng · ml-ι的氣相層析測定式（I)、（II)、 (III)或（IV)化合物之血漿濃度（Ritter W· Determination of BAY u 3405, a novel thromboxane antagonist, in plasma and urine by HPLC and GC. In: Reid E, Wilson ID編輯， Bioanalytical Approaches for Drugs, Including Antiasthmatics and Metabolites. Methodological Surveys in Biochemistry and Analysis，1992; 22: 211-216)。 研究3 - Vienna刺激室研究 研究設計：本研究係式（I)、（II)、（III)或（IV)化合物之隨 機雙盲、安慰劑對照之雙向交又評價，該化合物經口給予 8曰。在2個治療期之間有1週篩選期及3週清除期。 在最後一次給予研究藥物後1週有一次隨訪。將第一治 療期接受研究藥物且第二治療期接受安慰劑之病患組命名 為A組，而將第一治療期接受安慰劑且第二治療期接受研 究藥物之病患組命名為B組。 治療方案及方法··對受試者實施完全篩選評價以測定對 過敏原之基線反應。在開始給藥前1週實施該筛選評價。 在該研究之各治療期之第1日開始向受試者給予式、 (II)、（III)或（IV)化合物或安慰劑。記錄不良事件、總鼻症 狀得分及伴隨藥物。 144194.doc -41 - 201022265 在。療期之第2曰受试者報告返回診所以實施6小時過 敏原刺激。獲得以下量測： -總鼻症狀得分（TNSS)(阻塞、鼻漏、瘙療、打喷嗓）， :中於刺激前、開始刺激後的〇至“内每15 _根據分類 量表從0至3對每一症狀進行評分。 -眼睛症狀得分（眼睛流淚、眼睛瘙癢、眼睛發紅”其 中於刺激前、開始刺激後的〇至6 h内每丨5 min根據分類量 表從0至3對每一症狀進行評分。 -其他症狀（咳嗽、喉嚨瘙癢、耳朵瘙癢），其中於刺激 刖、開始刺激後的〇至6 h内每l5加^根據分類量表從〇至3 對每一症狀進行評分。 在各治療期之第8日受試者報告返回診所以實施6小時過 敏原刺激並重複在第2日所獲得之量測。 在治療期2中於最後一次給予測試物品後〗週實施最後一 次隨訪。 實例6a :非經腸組合物 為了製備適於藉由注射投與之非經腸醫藥組合物，將 100 mg式（I)、（II)、（111)或（IV)化合物之水溶性鹽溶解於無 菌水中並隨後與10 mL 0.9%無菌鹽水混合。將混合物納入 適於經由注射投與的劑量單位形式中。 實例6b : 口服組合物 為了製備適於經口遞送之醫藥組合物，將100 mg式（I)、 (II)、（III)或（IV)化合物與750 mg澱粉混合。將混合物納入 適於經口投與的用於諸如硬質明膠膠囊之口服劑量單位 144194.doc • 42· 201022265 中。 實例6c:舌下（硬質菱形錠劑）組合物 為了製備適於頰部遞送之醫藥組合物（例如硬質菱形錠 劑），將 100 mg 式（I)、（II)、（III)或（IV)化合物與 420 mg 糖 粉混合，該等糖粉混合有1.6 mL淡玉米糖聚（light corn syrup)、2.4 mL蒸館水及0.42 mL薄荷提取物。將混合物輕 輕摻和並倒入模具中，形成適於頰部投與之菱形錠劑。 實例6d :快速崩解之舌下錠劑 藉由將48_5重量％式（1)、（II)、（III)或（IV)化合物、44.5 重量％微晶纖維素（KG-802)、5重量％低取代羥丙基纖維素 (50 μπι)與2重量％硬脂酸鎂混合，製備快速崩解之舌下錠 劑。藉由直接壓縮製備錠劑（儿4尸5尸2006; 7(2):E41)。使壓縮錠劑之總重量維持在150 mg。使用三維 手動混合器（lnversina ®，Bioengineering AG，Switzerland)， 取該量之式（I)、（Π)、（III)或（IV)化合物與總量之微晶纖維 φ 素（肘(：(：）及2/3量之低取代羥丙基纖維素（1^1^(：)混合4.5分 鐘，製備該調配物。在混合結束前30秒添加全部硬脂酸鎂 (MS)及剩餘的1/3量之L-HPC。 > 實例6e :吸入組合物 為了製備適於吸入遞送之醫藥組合物’將20 mg式（I)、 (II)、（III)或（IV)化合物與50 mg無水檸檬酸及100 mL 0.9% 氯化鈉溶液混合。將混合物納入適於吸入投與之吸入遞送 單元（例如霧化器）中。 實例6f:直腸凝膠組合物 144194.doc •43· 201022265 為了製備適於直腸遞送之醫藥組合物，將1〇〇 mgs(I)、 (II) 、（III)或（IV)化合物與2 5 g甲基纖維素（15〇〇 mPa) ' 100 mg對羥基苯曱酸甲酯、5 g甘油及i〇〇 mL純水混合。 隨後將所得凝勝混合物納入適於直腸投與之直腸遞送單元 (例如注射器）中。 實例6g :局部凝膠組合物 為了製備醫藥局部凝膠組合物，將100 、 (III) 或（IV)化合物與1·75 g經丙基纖維素、1〇 mL丙二醇、 10 mL肉旦蔻酸異丙酯及1〇〇 mL純醇usp混合。隨後將所 得凝膠混合物納入適於局部投與之容器（例如管）中。 實例6h :眼部溶液組合物 為了製備醫藥眼部溶液組合物，將1〇〇 mgSG)、（π)、 (in)或（ιν)化合物與存於100 mL純淨水中之〇 9 g NaC1混 合，並使用0.2微米過濾器進行過濾。隨後將所得等滲溶 液納入適於眼部投與之眼部遞送單元（例如滴眼劑容器） 中。 實例6i :鼻喷霧溶液 為了製備醫藥鼻噴霧溶液，將1〇 g式⑴、（π)、（ΠΙ)或 (IV) 化合物與30 mL 0.05 Μ磷酸鹽緩衝液溶液（ρΗ 44)。將 溶液置於鼻投與器中，其設計用以遞送供各次施用用之 100 μΐ噴霧劑。 本文所述實例及實施例僅用於闡釋目的且熟習此項技術 之人員所建議之各種修改或變化皆包括於本申請案之精神 及範圍内及隨附申請專利範圍之範疇内。 144194.doc

Claims (1)

1. 201022265 七、申請專利範圍： 1. 一種具有式（I)結構之化合物、其醫藥上可接受之鹽或# 氧化物：

   各 RA獨立地為 η、F、c卜 Br、I、_CN、_N〇2、Cl_c4烧 基 Ci-CU氣烧基、Ci-CU敗烧氧基、（^_C1燒氧基或 CJ-C4雜燒基； r2係^或匕-匕烷基； r3係H、C1—C4燒基、（VC4氟烷基或-l3-x3 ; -L3-係-CVC4伸烷基-; _x3係 Η、F、_CN、_c〇2Rn、_c(=〇)N(Rl3)2、四唑基 或-OH ; Rl2係cvc6烧基、Ci_C6函代院基、Ci_C6雜燒基、經取代 或未經取代之苯基、經取代或未經取代之萘基、經 代或未、取代之單環雜芳基或經取代或未經取代 之14一環雜芳基，其中若R12經取代，則R12經1或2個 RM取代；各Rl4獨立地為H、F、Cl、Br、卜_CN、 _叫、-OH、韻(CH3)、_N(CH3)2、c丨_C4烧基、Ci_ 144194.doc 1 氟烷基、Cl-C4烷氧基、C1-C1氟烷氧基或CVC4雜 201022265 烷基； 各R13獨立地為Η、Crq烷基或經取代或未經取代之苯 基； η係1或2 ; Ρ係〇、1或2 » 2. 如請求項1之化合物，其中： R2係 Η或-CH3 ; R 係 Η、-CH3、-CH2CH3 或-CH2CF3 ; η係1 〇 3. 如請求項2之化合物，其中： R2係 Η ; 12 R係經取代或未經取代之苯基或經取代或未經取代之6 員單環雜芳基，其中若R12經取代，則經1或2個Ri4取 代；各 R14獨立地為 Η、F、Cl、Br、I、-CM、_NH2、-OH 、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-CF3、-〇CH3 或-OCF3。 4. 如請求項3之化合物’其中該式⑴化合物具有式（n)結 構：

   式（II) 其中： r係0 ' 1或2。 144194.doc -2 - 201022265 5.如請求項4之化合物，其中： 各 Ra獨立地為 Η、F、Cl、Br、-CN、-CH3、-CF3、-OCF3 或-OCH3 ; 各 R14獨立地為 H、F、Cn、Br、-CN、-CH3、-CF3、-OCF3 或-OCH3 ; r係1。 6.如請求項5之化合物，其中該式（II)化合物具有式（III)結

   7.如請求項6之化合物，其中： R3係-CH3 ; R14係 F ; p係0。

   8.如請求項5之化合物，其中該式（II)化合物具有式（IV)結

   9.如請求項8之化合物，其中： R3係-CH3 ; R14係 F ; 144194.doc 201022265 p係Ο 〇 10.如請求項1之化合物，其選自以下： {8-[(4_氟-苯磺醯基）·胺基]-6,7,8,9-四氫-吼啶并[3,2-b]吲 。朵-5 -基}-乙酸， {8-[(4-氣-苯續酿基）-甲基-胺基]-6,7,8,9 -四氣-°比嗔弁 [3，2 - b ]ϋ引朵-5 -基}-乙酸， (R)-{8-[(4-氟-苯磺醯基）-曱基-胺基]-6,7,8,9-四氫-吼啶 并[3,2-b]吲哚-5-基}-乙酸； (幻-{8_[(4-氟·苯磺醯基）-甲基-胺基]-6,7,8,9-四氫-吼啶并 [3,2-b]吲哚-5-基}-乙酸； {8-[(4-氟-苯磺醯基）-甲基-胺基>6,7,8,9-四氫-吼啶并 [3，2 - b ]ϋ 弓 | σ朵-5 _ 基}-丙酸， {8 -甲基- 8- [(4 -氣-苯續酿基）-曱基-胺基]-6,7,8,9 -四氮比 淀弁[3,2-b]fl引°朵-5-基}-乙酸， {8-[(4 -氯-苯石黃酿基）-曱基-胺基]-6,7,8,9-四風-^比σ定弁 [3,2-b]吲哚-5-基}-乙酸； {8-[(4-曱氧基-苯磺醯基）-曱基-胺基]-6,7,8,9-四氫比啶 并[3,2-b]吲哚-5-基卜乙酸； {8-[(4 -乳基-苯石黃酸基）-甲基-胺基]-6,7,8,9 -四風-^比11 定弁 [3,2-1])]°弓丨1|1朵-5-基}-乙酸， {8-[(4·二氣曱基-苯確酿基）甲基-胺基]-6,7,8,9-四鼠-。比 啶并[3,2-b]吲哚-5-基}·乙酸； {8-[(3-氣-苯績酿基）-甲基-胺基]-6,7,8,9-四氮-11比唆并 [3,2-b]吲哚-5-基卜乙酸； 144194.doc -4- 201022265 (8-[(2-氟-苯磺醯基）_甲基胺 [3,2仲引嗓-5-基}_乙酸； ，7,8,9·四氧“比咬并 {8-[(3,4-二氟-苯續醯基）_曱基-胺基]μ μ 并[3,2-b]吲哚_5·基卜乙酸； ，’’虱-吡啶 四 卿-甲氧基m基伽基）_甲基胺基] 虱-吡啶并[3,2-b]吲哚_5_基}_乙酸； ，，，9 {8-K6-氟“比咬-3·基石黃醯基）_甲基_胺基K7 # 啶并[3,24]弓丨哚_5_基}•乙酸；及 ，，四虱 {8-[(4-氟一笨磺醯基）_(1山κ三氟乙々 四氫- η 比哈 I )胺基·6,7,8,9- 四虱比咬开[3,2外引0朵_5_基卜乙酸。 11. -種醫藥組合物，其包含治療有效 中任一 H量之如凊求項ί至10 It 物或m可接受H·氧化物戍 則樂、及至少一種選自醫藥乳化物戈 -Γ ... 稀釋劑、醫藥上 可接又之賦形劑及醫藥上 、 之非活性成份。 載劑的醫藥上可接受 12·如請求項11之醫藥組合物，其中： ⑷調配該醫藥說合物’供靜脈内注射、經口投盘、吸 二、：鼻投與、局部投與、經眼部投與 ⑻該醫藥組合物係錠劑、丸劑 ”或 劑、鼻喷霧溶液、栓劑、縣浮液、液體、吸入 液、縣〜 栓J '以液、凝膠、膠體、分散 劑。…Η、溶液、乳液、軟膏、洗劑、滴眼劑或滴耳 13.如請求項丨至10中任— ^ 物其用於治療哺乳動 吸性疾病或病況、過敏性疾病或病況或炎症性疾 144194.doc 201022265 病或病況。 14.如請求項1至10中任一項之化合物，其用於治療哺乳動 物之哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD)或過敏性鼻炎。 144194.doc 201022265 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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