TW201022253A - Solid composition for controlled release of ionizable active agents with poor aqueous solubility at low pH and methods of use thereof - Google Patents

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201022253 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於醫藥調配物領域及優化具有不佳或降低水 溶性之經口投與弱酸性藥物或其醫藥上可接受之鹽之藥物 吸收率的方法。更具體而言’本發明係關於在控制釋放鍵 劑調配物中包含活㈣|之治療血栓性併發症之調配物。 上本申請案主張於2_年"月14日申請之美國臨時專利申 請案第61/115,0〇8號及於2〇〇8年u月14曰申請之第 61/114,941號之權益，該等申請案各自之揭示内容係全文 以引用方式併入本文中以達成所有目的。 【先前技術】 正研發具有下式（I)之化合物：

(I) 其中：R1選自由以下組成之群·· H、鹵素、，〇H、<丨_丨〇_烷 基及C!-6-烷基胺基；且χ選自由以下組成之群：F及I ;以 用於（例如）治療血栓性併發症。[4_(6_氟_7_甲基胺基 一氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉_3_基）·苯基]_5_氣_噻吩·2_基_ 磺醯基脲鉀鹽（化合物1)之分子量為562.04(游離酸 523.95)。其pKa為約3 3，且丨〇gp為約2 5且丨^〇 (pH 7句為 勺I.6。在pH 1.〇·7.4下，游離酸形式之水溶解度為< 144672.doc 201022253 r mg/ml(即實際上不溶）。 已顯不式（I)化合物為血小板ADp受體抑制劑且因此可用 於防止及/或治療心血管疾病，尤其彼等與血栓形成相關 者。 .血栓性併發症係工業化世界中的主要死亡原因。該等併 發症之實例包括急性心肌梗塞、不穩定型心絞痛、慢性穩 疋型心絞痛、短暫性腦缺血發作、中風、外周血管疾病、 φ 先兆子癇/子癇、深部靜脈金栓形成、栓塞、彌漫性血管 内凝血及血小板減少性紫癜。血栓性及再狹窄性併發症亦 在實施侵入性程序後發生’例如血管成形術、頸動脈内膜 切除、CABG(冠狀動脈分流移植）後手術、血管移植手 術、血管内器件及假肢之支架放置及插入、及與遺傳素質 或癌症相關之高凝狀態。一般認為，企小板凝集在該等事 件中具有關鍵作用。血小板通常在脈管系統中自由循環， 其因動脈粥樣硬化病變破裂或諸如血管成形術等侵入性治 φ 療引發對血液流動之干擾而活化並凝集，從而形成血栓並 導致血管阻塞。血小板可因多種因素而開始活化，例如諸 如膠原等内皮下基質分子之曝露或在凝血級聯中形成之凝 血酶。 吲哚美辛（Indomethacin)(即2-{1-[(4·氯苯基）羰基μι甲 氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基}乙酸）具有下式： 144672.doc 201022253

吲°木美辛之分子量為357.787 »其pKa為約4.5，且l〇gp為約 3.8且1〇印（pH 7.4)為約 〇 3〇 (Ι_η^〇η3ΐ 了贿_

Pharmaceutics 第 193 卷，第 2期，2〇〇〇年 u 5 曰第 26ι_ 264頁）。在pH 1.0-7.4下，游離酸形式之水溶解度小於約 0.25 mg/ml(即實際上不溶）。吲哚美辛係非類固醇消炎 藥，其通常用於治療諸如發燒、疼痛、僵硬及腫脹等病 況。其藉由抑制引發該等症狀之前列腺素之產生來發揮作 用。 嗣洛芬（Ket〇profen)(即，（RS)_2_(3_苯曱醯基笨基）丙酸） 具有下式：

酮洛芬之分子量為254.281。其pKa為約5.94且l〇gP為約 0.97，且 logD (pH 7.4)為約 1.34。在 pH 1.0-7.4下，游離酸 形式之水溶解度小於約0 2 mg/ml(即實際上不溶）。酮洛芬 係一種丙酸類非類固醇消炎藥（NSAID)，其具有鎮痛及解 熱效應。其亦藉由抑制前列腺素之產生來發揮作用。 萘普生（Naproxen)(即，（+)_(!§)_2_(6_甲氧基萘_2基）丙 144672.doc 201022253 酸）具有下式

參 ❹ 萘普生之分子量為230.259。其pKa為約4·2且l〇gP為約3.22 且1〇gD 7·4)為約0.79。在ΡΗ 1.0-7.4下，游離酸形式之 水溶解度<0.1 mg/ml(即實際上不溶p萘普生鈉亦係一種 丙酸類NSAID，其通常用於降低由諸如以下等病況引發之 輕度至中度疼痛、發燒、炎症及僵硬：骨關節炎、類風濕 性關節炎、牛皮癬關節炎、痛風、強直性脊柱炎、經期痙 攀、腱炎、滑囊炎；及治療原發性痛經。其藉由抑制 COX-1及C0X-2酶二者來發揮作用。 f種治療活性酸化合物(包括上述之彼等)具有極狹窄吸 收由且僅在小腸上段吸收，且在結腸區域無吸收或僅最小 吸收。該等化合物亦可對水分降解極為敏感。因此調配該 等化合物之_在於當㈣在胃及上Gnt巾之酸性pH下溶 解度不佳時在月及上Gm(例如十二指腸）中釋放藥物，其 中5亥樂物具有良好吸收。 已揭示製備持續（或控制）釋放醫藥調配物及達成胃滯留 特性之技術。該等先前技術劑型之相關限制在於，其不能 為PH溶解度依賴性藥物提供持續釋放曲線且不能提供零級 釋放曲線。 業内仍然需要進一步改良醫藥製劑，以使含有水溶性不 佳之化合物(例如化合物υ及其他弱酸性藥物或其醫藥上可 接受之鹽的胃滯留型固體組合物具有控制釋放曲線。具體 144672.doc 201022253 而言’業内仍然需要可保留在上GI道中及/或經7_9小時（快 速釋放：FR)或1〇_12小時（緩慢釋放：SR)以其溶出（離子 化）形式及不隨胃部pH變化之穩定方式自調配物釋放弱酸 性藥物或其醫藥上可接受之鹽（例如化合物之錠劑，此可 容許以每日一次或每日兩次投藥方案使用藥物。本發明可 滿足該等及其他需要。 【發明内容】 本發明發明者設想，水溶性不佳之弱酸性藥物化合物或 其醫藥上可接爻之鹽（例如化合物丨）之生物利用度的降低可 藉由以下方式來改良：在經口投與後基質系統曝露於胃中 之酸性環境且在該環境中水合時向化合物i提供鹼性環 境，同時自該基質系統釋放藥物，且對此實施了多方面的 研究。因，匕，本發明發明者研發可經口投與之醫藥組合物 及可糟由經7·9小時（快速釋放：FR)或i g_ i 2或％小時（緩慢 釋放.SR)釋放藥物來改良弱酸性藥物或其醫藥上可接受 之鹽(例如化合物D生物利用度之方法，…完成本發 明。 式 因此’本發明之目的係提供 供改良水溶性不佳之藥物生逢 利用度及/或縮短其投藥間 物。+ π η 知之可經口投與之醫藥組^ 物本發明另一目的係提供敌白Α '良 投與藥物生物利用/ 之方法及製造該等固體調配物之方法。 — 本發明不僅適用於ADP受體括 ,-,, 尸^ JU. oy lia. ru -P- -7 >谷性不佳之弱酸性藥物。 、 本發明之一態樣係關於在胃 腸道中控制釋放活性劑之Ε 144672.doc 201022253 / 體醫藥組合物，其包含： (a) 至少一種弱酸性活性劑，其溶解度在水性溶液中於 至多與活性酸pKa大致相等之pH及約乃至約3：rc之溫度下 . 小於約0·3 mg/ml ;或其醫藥上可接受之鹽； (b) 至少一種在胃液中不會即刻溶解之親水聚合物及 (c) 至少一種鹼化劑； 其中該組合物降低自胃排空；且 在經口投與後經介於約7至約12小時之間之時間段釋放 W 1少約70%活性劑。 本發明另一態樣係關於在胃腸道中控制釋放活性劑之固 體醫藥組合物，其包含： (a) 至少一種弱酸性活性劑，其溶解度在水性溶液中於 至多與活性酸pKa大致相等之pH及約U至約3 7。〇之溫度下 小於約0.2 mg/ml ;或其醫藥上可接受之鹽； (b) 至少一種在胃液中不會即刻溶解之親水聚合物；及 φ (e)至少一種鹼化劑； 其中該組合物降低自胃排空；且 在經口投與後經介於約7至約丨2小時之間之時間段釋放 至少約70%活性劑。 本發明另一態樣係關於在胃腸道中控制釋放活性劑之固 體醫藥組合物，其包含： (a)至少一種弱酸性活性劑’其溶解度在水性溶液中於 至多與活性酸pKa大致相等之pH及約25至約37。(：之溫度下 小於約0.1 mg/ml ;或其醫藥上可接受之鹽； 144672.doc 201022253 (b)(c) 至少一種在胃液中不會即刻 至少一種驗化劑； 溶解之親水聚合物 及 其中δ亥組合物降低自胃排空；且 之時間段釋放 在經口投與後經介於約7至約12小時之間 至少約70%活性劑。 本發明第二態樣係關於製造錠劑之方法。 【實施方式】 定義 除非另外說明 之含義。 否則本文所用以下術語具有針對其所述 除非上下文明確說明其他含義，否則 〜及「該」包括複數含義。因此，例如：:提二: 合物時係指-或多種化合物或至少—種化 本文中術語「，」（或「-（an)」）、「―或多 少一」可互換使用。 本文所用片言吾「約」係用於提供數字範圍端點之靈3 性，其係藉由慮及在各種不同儀器、樣品、及樣品製則 所獲得量測值中可看到之變化而假設給定數值可「稍鋒 於」或「稍低於」該端點來提供。 本文所用術語「調配物」及「組合物」可互換使用且係 才曰兩種或更多種化合物 '元素、或分子之混合物。在某此 態樣中’術語「調配物」及「組合物」可用於意指—或多 種活性劑與载劑或其他賦形劑之混合物。 在本文中術語「治療藥劑」、「活性劑」、「生物活性 144672.doc •10- 201022253 劑」、「醫藥活性劑」及「藥品」及「藥物」可互換使用 且係指具有醫藥效應、藥理效應、身心效應、或治療效應 之物質。此外’在制料術語時，或在用名稱或類別明 確辨識特定活性劑時，應理解該闡述意欲包括活性劑自身 以及其醫藥上可接受之藥理活性衍生物、或與其顯著相關 之化合物，包括（但不限於）鹽、醫藥上可接受之鹽、冰氧 化物、前藥、活性代謝物、異構體、#段、類似物、溶劑

合物、水合物、放射性同位素等。適合用於本發明之藥劑 包括（但不限於）具有式⑴之化合物：

其中：

R1選自由以下組成之群：H、鹵素、·〇Η、Ci丨〇烷基及 Ci-6-烧基胺基；且 X選自由以下組成之群：F及I;或其醫藥上可接受之 鹽；及其組合。在尤佳實施例中，活性劑呈鹽形式，裏如 下文所示者，其中符號Μ代表適宜抗衡離子。 144672.doc

在尤佳實施例中，活性劑為呈所有適宜形式之[4_(6_氟_ 201022253 7_曱基胺基_2,4-二氧代-1,4-二氫-2H-啥唾琳_3_基）-笨基] 5-氣·噻吩-2-基-磺醯基脲。 本發明不僅適用於[4-(6-氟-7-曱基胺基_2,4_二氧代 二氫-2H-喹唑啉-3-基）-苯基]-5-氣-噻吩_2_基_磺醯基脲， 且亦適用於其他水溶性不佳之弱酸性藥物。該等藥物之實 例包括（但不限於）吲哚美辛、酮洛芬及萘普生。 本文所用「親水聚合物」係指包含諸如以下等聚合物之 組合物：纖維素衍生物、葡聚糖、澱粉、碳水化合物、鹼 聚合物、天然或親水樹膠、黃原膠、藻酸鹽、明膠、聚丙 烯酸、聚乙烯醇（PVA)、聚乙烯吡咯啶酮（pvp)、卡波姆 (carbomer)、其組合或諸如此類。 本文所用應用於藥物調配物之術語「持續釋放」、「延 長釋放」及「控制釋放」具有「Remingt〇n，s Pharmaceutical Seiences」，第 18增刊版第 Μ” 頁， Mack Pub公司，Easton，Pa. (199〇)中針對其所述之含義。 持續釋放藥物系統包括任何可達成經延長時間段緩慢釋放 ㈣之藥物遞送系統’且包括延長及控制釋放系統二者。 右此一持續釋放系、统可在企液或目帛組織中有效維持實質 上怪定之藥物含量，則將其視為控制釋放藥物遞送系統。 然而’若藥物遞送系統㈣物作用持續時間延長至超過習 用遞送可達成時間，不論其是否可成功達成實質上值定之 錢或組織藥物含量，皆可將其視為延長釋㈣統。術語 控制釋放」在心闡述自㈣!釋放活性成份之方式時， 係私以下事實：該錠劑能經延長時間段(例如至少約18小 144672.doc 201022253 1且較佳至少約24小時）將活性劑釋放至體内 。控鍵劑將活性劑自鍵劑逐漸釋放至體内。：例 佳在使:各ΐ::Γ12小時釋放活性劑之控制釋放錠劑較 具體要求.Γ 述溶出度賴方料具有以下溶出度 .在1小時内釋放不超過40%活性劑（例如以重量 § )，在小時内釋放約7〇_85%活性齊卜且在第叫、 ，不小於約8〇%活性劑。在另一實例中，持續釋放鍵劑設

=為以近線性零級速率釋放活性劑（通常在所量測活性劑 溶出度最高為活性劑釋放之7〇%時）。 X除非另外說明，否則下文所述聚合物(例如聚環氧乙烷 聚合物或多糖）或膠凝促進劑（例如聚乙二醇）之「分子量」 範圍係重量平均分子量（藉由凝膠滲透層析法來量測）。 本文所用術語r防止」係指預防性治療有需要患者。預 防性治療可藉方式來達成：自具有罹患疾病之危險 之個體提供適宜劑量之治療藥劑，由此實質上避免疾病發 作。 本文所用術語「治療」係指向患有疾病之個體提供適宜 劑量之治療藥劑。 本文所用術語「病況」係指使用本發明化合物、組合物 及方法來抵抗之疾病狀態。 本文所用術語「ADP介導疾病或病況」及類似術語係指 特徵在於ADP活性低於或高於正常值之疾病或病況。ADP 介導疾病或病況係調節ADP可對基礎病況或疾病產生一定 效應者（例如，ADP抑制劑或拮抗劑可在至少某些患者中 144672.doc •13- 201022253 對患者康復狀態產生一定改良）。 本文所用「個體」係指可受益於本發明藥物組合物投與 或方法施用之哺乳動物。個體之實例包括人類，且亦可包 ㈣’例m牛 ' 犬、描、兔、大鼠、小鼠 及水生哺乳動物。在一具體態樣中，個體係人類。 本文所用藥物之「有效量」或療有效量」係指在已 知該藥物有效之病況治療中可達成治療性結果之藥物之非 毒性足量。應理解’多種生物因素可影響物質發揮其既定 作用之能力。因此，「有效量」《「治療有效量」在某些❹ 情況下可取決於該等生物因素。此外，儘管醫師或其他有 資格醫護人員可使用業内已知評估方法來量測治療性效應 之達成’但應瞭解’針對治療之個體變化及反應可能會使 治療性效應之達成成為略具主觀性之決定。有效量之確定 為製藥科學及醫藥領域普通技術人員所熟知。例如，參見 Meiner及 Tonascia，「Clinieal 以仏：Design，c〇nd⑽，_

Analysis, , Monographs in Epidemiology and Biostatistics ? 第8卷（1986)，其係以引用方式併入本文中。 〇 本文所肖醫藥上可接受之載劑」及「載劑」可互換使 用且係才曰任何醫藥上可接受之惰性材料，其實質上不具 有生物活性且可構成調配物之主要部分。 ' - ▲本文所用術6吾「實質上」係指作用、特徵、特性、狀-態、結構、物項或結果係完全或幾乎完全之程度或度。舉 例而言，「實質上」封閉之物品可意指該物品完全封閉或 &乎70王封閉。在某些情況下與絕對完全性之確切容許偏 I44672.doc 14 201022253 差度可能取決於具體上下文。然而，一般而言，接近完全 應使得獲得與如同獲得絕對完全及總體完全一樣相同的總 體結果。當以否定含義用於意指完全或幾乎完全缺少作 特徵特性、狀態、結構、物項、或結果時，「實質 上」之使用同樣適用。舉例而言，「實質上」不含粒子之 組合物可完全不含粒子，或幾乎完全不含粒子其效果如 同其完全不含粒子一般。換言之，「實質上」不含某種成 伤或7C素之組合物實際上可仍含有該物項，只要該物項不 存在可量測效應即可。 術"。/谷出度」係指活性劑溶於方法所界定液體（介質） 中之比率。業内已知測定固體劑型溶出度曲線之適宜方法 包括（例如）美國藥典（United States Pharmacopeia)(USP)溶 出度測試<711 [KC1]>裝置3。 或膠囊之崩解。完全崩解 元全朋解定義為如下狀態：其中除不溶性

術語「生物利用度 用度J係如藥物在體内治療位點可吸收或 ❹ 術π崩解」係指在實驗條件下置於液體介質中時錠劑 144672.doc 201022253 可利用之比率及/或程度。 本文所用術語「投與（administration及administering)」 係指向個體呈遞活性劑之方式。可藉由各種業内已知途徑 來達成投與，例如經口、非經腸、經皮、吸入、植入等。 術語「經口投與」代表可經由經口途徑藉由吞嚥、咀 嚼、或吮吸口服劑型来投與活性劑之任何投與方法。該等 固體或液體經口劑型傳統上意欲主要在口及/或口腔後之

胃腸道中釋放及/或遞送活性劑。固體劑型之實例包括習 用錠劑、膠囊、小膠囊等。 本文所用「經口劑型」係指經製備以經由經口投與途徑 投與個體之調配物。已知經口劑型之實例包括(但不限於) 錠劑、膠囊、小膠囊、粉劑、粒劑、顆粒、溶液、懸浮 液、溶液及溶液預濃縮物、乳液及乳液預濃縮物等。在; 些態樣中’粉劑、粒劑、顆粒及錠劑可塗佈有適宜聚合4 或習用包衣材料以（例如）在胃腸道中達成較大穩定性^ 成期望釋放速率。此外’可進一步塗佈含有粉劑、粒齊“

顆粒之膠囊。可對錠劑實施劃刻以促進藥物分裂。或者 本發明劑型可為單位劑型，其中該劑型意欲每次投藥❹ 一份治療劑量。 ::方便起見’可以―般列表來展示本文所用複數毛 構元素、組成元素及’或材料。然而，該等列4 =如同列表中每—成員皆個別辨識為單獨且唯一以 般因此’不應僅根據該列表之個別成員與該同一歹 的任—其他成員展示於同—組中且在無相反指示的$ 144672.doc • 16 - 201022253

I 下認為該個別成員實際上等同於該任一其他成員。 在本文中可以範圍格式來表現或展示濃度、數量及其他 數字數據。應理解，僅為方便簡潔起見使用此一範圍格 式，且因此應靈活地將其理解為不僅包括作為範圍限制而 明確闡述之數值，且亦包括該範圍内所涵蓋之所有個別數 值或子範圍，如同每一數值及子範圍係明確闡述一般。如 上所述，「約1至約5」之數字範圍可理解為不僅包括明確 _ 闡述之約1至約5之數值，且亦包括所述範圍内之個別數值 及子祀圍。因此，此數字範圍内包括諸如2、3及4等個別 數值，及諸如1-3、2-4及3-5等子範圍，以及個別的丨、2、 3、4及 5。 此相同原則適用於僅闡述一個數值作為最小值或最大值 之範圍。此外，此一理解不論所述範圍或特徵幅度多大皆 適用。 實施例說明 φ 在一態樣中，本發明提供在胃腸道中控制釋放活性劑之 固體醫藥組合物，其包含： (a) 至少一種弱酸性活性劑，其溶解度在水性溶液中於 至多與活性酸PKa大致相等之pH及約37°C之溫度下小於約 〇·3 mg/ml ;或其醫藥上可接受之鹽； (b) 至少一種在胃液中不會即刻溶解之親水聚合物；及 (c) 驗化劑，其中該組合物降低自胃排空；且 在經口投與後經大致約7至約丨2小時之間之時間段釋放 至少約70%活性劑。 144672.doc -17- 201022253 在另一態樣中，本發明提供在胃腸道中控制釋放活性劑 之固體醫藥組合物，其包含： (a) 至少一種弱酸性活性劑，其溶解度在水性溶液中於 至多與活性酸pKa大致相等之PH及約37°C之溫度下小於約 0.2 mg/ml ;或其醫藥上可接受之鹽； (b) 至少一種在胃液中不會即刻溶解之親水聚合物；及 (c) 驗化劑’其中該組合物降低自胃排空；且 在經口投與後經大致約7至約12小時之間之時間段釋放 至少約7 0 %活性劑。 在另一態樣中，本發明提供在胃腸道中控制釋放活性劑 之固體醫藥組合物，其包含： (a) 至少一種弱酸性活性劑，其溶解度在水性溶液中於 至多與活性酸PKa大致相等之pH及約37t之溫度下小於約 0.1 mg/ml ;或其醫藥上可接受之鹽； (b) 至少一種在胃液中不會即刻溶解之親水聚合物；及 (c) 鹼化劑，其中該組合物降低自胃排空；且 在經口投與後經大致介於約7至約12小時之間之時間段 釋放至少約70%活性劑。 在一態樣中，調配物可在胃液中水合後漂浮且不崩解。 在另一態樣中，調配物可在胃液中水合後漂浮且緩慢崩 解。在另一態樣中，組合物可降低自胃排空。 包含至少一種親水聚合物及鹼化劑之組合物形成組合物 中活性劑之基質。組合物提供活性劑之期望釋放曲線，具 體而言在經口投與後經大致介於約7至約12小時之時間段 144672.doc -18 - 201022253 自鍵劑向 終應用， 份0 胃中控制釋放至少約70%活性劑。 該等錠劑通常包含生理上或藥理 端視鍵劑之最 上可接觉之組 在—態樣中，本發明提供固體組合物，其中錠劑於約^ 至 '力7.4之pH範圍提供不隨pH變化之近零級釋放曲線。 第一聚合物為水不溶性且促進在基質内形成材料網絡， 該基質可在吸水後溶脹。第二聚合物包含至少一種聚合 ❹

物，或其可包含兩種或更多種聚合物之混合物。在—態^ 中夕糖係第一聚合物中之較佳聚合物類型。第二聚人物 亦為水不溶性，其與第一聚合物交互作用而形成在消：道 中抗腐蝕性更強且可進一步遲滯自錠劑釋放活性劑之基 質。膠凝促進劑係親水性鹼，其將水吸入錠劑之凝膠形成 基質核心中，由此可在錠劑到達大腸之前使整個錠劑實質 上完全膠凝。較佳地’在水中於約3rc之溫度下膠凝促進 劑之溶解度高於約0.1克/ml。可使用不同形式及/或類型之 聚合物及膠凝促進劑來改變凝膠基質之膠凝速率及/或腐 蝕速率。其可經選擇以提供含活性劑粒子之控制釋放模 式。可納入其他添加劑以進一步改變活性劑之膠凝及/或 釋放模式。 3 對粒子實施調配以進一步改變活性劑（具體而言親水性 藥劑）自錠劑之釋放。通常，粒子包含活性劑及位於活性 劑上或較佳位於活性劑周圍之可選包衣材料。活性劑可呈 任何適宜形式。在某些實施例中，活性劑可呈非晶形固 體、晶體、顆粒或粒劑形式。該等活性劑形式可促進、、舌陡 144672.doc •19· 201022253 劑之某些塗佈過程。此外，粒子可包含單一活性劑晶體 (或顆粒或粒劑或非晶形固體）或可包含複數種活性劑晶體 (或顆粒或粒劑或非晶形固體）。 在另態樣中，錠劑經設計以具有脈衝型或延遲起釋型 釋放曲線。此可藉由設計（例如）多層化錠劑或壓縮包衣鍵 劑來達成。多層化錠劑之不同層可具有不同活性劑、不同 量之活性劑、不同形式之活性劑、不同量或種類之包衣材 料、不同量或種類之凝膠形成材料等。 在另態樣中，本發明提供藉由選擇凝膠形成材料中第 一聚合物、第二聚合物及膠凝促進劑之適宜重量百分比來 生成自本發明錠劑持續釋放活性成份之預定曲線之方法。 釋放活性劑之最大延遲效應可藉由在粒子㈣引人包衣材 料來達成。 活性劑 在一組實施例中，本發明活性劑選自二氫喹唑啉基苯基 苯硫基磺醯基脲家族中之化合物類別，且可用於治療諸如 血栓形成等病況。適用於本發明中之二氫喹唑啉基苯基苯 硫基磺醯基脲化合物之闡釋性實例具有式〇):

⑴ 其中 144672.doc 20- 201022253

Rl選自由以下組成之群：Η、鹵素、-OH、-Cwo-烷基及 Ci-6- 烧基胺基；且 X選自由以下組成之群：F及I。 更佳地，藥劑為呈所有適宜形式之氟甲基胺基_ 2,4-二氧代-1，4-二氫_2Η·喹唑啉_3_基）_苯基]_5-氯_噻吩_2_ 基-磺醯基脲。在—態樣中，本發明提供固體組合物其 中該活性劑為[4-(6-氟-7_甲基胺基_2,4_二氧代4,4-二氫_ • 2H-喹唑啉-3-基）-笨基]_5_氯_噻吩_2_基_磺醯基脲鉀鹽。製 ' 備式（I)化合物之方法闞述於US_2007_0123547_A1中。 令人驚辑地，已發現式（I)化合物係在酸性pH下水溶性 不佳之弱酸。因此，在一實施例中，本發明活性劑係呈鹽 形式之溶解性不佳之弱酸化合物，在pH i 〇·7 4及約37<t 之溫度下，其水溶解度小於H mg/ml，且其具有離子化形 式及非離子化形式。在較高？11下水溶解度提高（例如在 8或更高pH下21 mg/mi)。在某些情況下，活性劑最初至少 • 部分以離子化形式存在。在某些其他情況下，活性劑最初 以非離子化形式存在。在一實施例中及如下文其他細節中 所述，本文所述組合物之鹼化劑在pH升高至最高ρΗ 1〇時 . 幫助提高活性劑在水合聚合物基質中之溶解度，以改良產 物釋放曲線。在另一實施例中，本文所述組合物中之鹼化 劑有助於使實質上所有活性劑在胃中水合時，於調配物中 維持其溶出離子化形式。 在另一組實施例中，本發明活性劑選自nsaid類別且可 用於治療諸如炎症等·病況。適合用於本發明中之AID之 144672.doc -21 201022253 闡釋性實例包括（但不限於）吲哚美辛、酮洛芬及萘普生。 在另一組實施例中，本發明活性劑係任何水溶性不佳之 弱酸性藥物或其醫藥上可接受之鹽。 本發明各實施例可包括任何其他適宜活性劑。舉例而 言，醫藥活性劑包括（但不限於，例如）消炎藥、解熱劑、 抗驚厥藥及/或鎮痛劑，例如吲哚美辛、雙氣芬酸 (diclofenac)、雙氣芬酸Na、布洛芬（ibuprofen)、保泰松 (phenylbutazone)、經布宗（oxyphenbutazone)、依匹。坐（mepirizol)、 阿司匹林（aspirin)、乙水楊胺（ethenzamide)、胺基比林 (aminopyrine)、非那西丁（phenacetin)、丁溴東莨菪驗 (scopolamine butylbromide)、嗎0非（morphine)、依託多林 (etomidoline)、噴他左辛（pentazocine)、非諾洛芬舞 (fenoprofen calcium)等；抗結核藥，例如異煙肼 (isoniazid)、鹽酸乙胺丁醇（ethambutol hydrochloride)， 等；心循環系統藥物，例如二硝酸異山梨酯、硝酸甘油、 硝苯地平（nifedipine)、雙°密達莫（dipyridamole)、維司力農 (arinone)、曱基多巴（methyldopa)、0夫塞米（furosemide)、 螺内S旨、利血平（reserpine)、新摩舒（neomapride)、氧旅。定 醇（haloperidol)、奮乃靜（perphenazine)、地西泮（diazepam)、 勞拉西泮（lorazepam)、氣氮卓（chlordiazepoxide)等；抗組 胺藥，例如撲爾敏（chlorpheniramine maleate)等；維生 素，例如硝酸硫胺、乙酸生育酚、環硫胺、磷酸吡哆醛、 腺苦銘胺（cobamamide)、抗壞血酸、煙酿胺等；抗痛風 藥，例如別嗓呤醇（allopurinol)、秋水仙素（colchicine)、 144672.doc • 22· 201022253 丙績舒（probenecid)等；活性鎮靜劑，例如異戊巴比妥 (amobarbital)、溴異戊醯胺（bromovalerylurea)、味達唾命 (midazolam)、水合氯搭等；抗腫瘤藥，例如氟尿嘧啶、卡 莫氟（carmofur)、環磷醯胺、塞替哌（thiotepa)等；抗充血 劑’例如苯丙醇胺等；抗糖尿病藥，例如乙酸己脲 (acetohexamide)、胰島素、曱苯磺丁脲（t〇ibutamide)等； 利尿藥，例如氫氣噻嗪（hydrochlorothiazide)、泊利噻嗪 (polythiazide)、胺苯蝶啶（triamterene)等；支氣管擴張 藥’例如胺茶驗（aminophylline)、茶驗（theophylline)等； 鎮咳藥，例如那可丁（noscapine)、右美沙芬（dextromethorphan) 專，抗心律不齊藥，例如普魯卡因胺（procainamide)等； 表面麻醉藥’例如胺基苯甲酸乙酯、利多卡因（lid〇caine) 等，抗癲癇藥，例如苯妥英（phenytoin)、乙玻胺 (ethosuximide)、撲米酮（primidone)等；合成性腎上腺皮質 類固醇’例如氫化可的松（hydrocortisone)、潑尼松龍 (prednisolone)、曲安西龍（triamcinolone)、倍他米松 (betamethasone)等；消化系統藥物，例如法莫替丁 (famotidine)、西咪替丁（cimetidine)、硫糖銘（sucralfate)、 舒必利（sulpiride)、替普瑞酮（teprenone)、普勞諾托 (plaunotol)等；中樞神經系統藥物，例如茚洛秦 (indeloxazine)、艾迪苯酉昆（idebenone)、高泛酸弼（calcium hopantenante)等；高血脂治療藥物，例如普伐他丁納 (pravastatin sodium)等；及抗生素，例如頭孢替坦 (cefotetan)、交沙黴素（josamycin)等等。典型醫藥活性劑 144672.doc •23- 201022253 包括（但不限於，例如、、* * — .j, m ., )消炎樂、解熱劑、抗驚厥藥及/或鎮 痛劑例如叫卜朵美辛、雙氯芬酸、雙氯芬 、 阿司匹林、非諾汔玫打站 冲洛分、 非法洛循H㈣物 巴、呋塞米、新摩舒筈> 』如甲基多 風藥，例如丙確舒算.W“ H抗痛 …… 靜劑’例如異戊巴比妥等； 才/U糖尿病樂，你丨7办 乙酸己脲、甲苯磺丁脲等；利 如氫氣噻嗪、泊利邊#^ 乐樂例 欠鹼蓉.n g秦等；支氣管擴張藥，例如胺茶鹼、 备驗專，抗癲癇藥例如苯妥英、 乙琥胺、撲米酮等；消化 樂物’例如舒必利等；中樞神經系統藥物，例如高泛 酸鈣荨’高血脂治療藥物，例如普伐他㈣等；及抗生 二二頭抱替坦、交沙黴素等等。上述藥物中典型藥物 尤，、為’哚美辛、地西泮、茶鹼、及諸如此類。 本文所用術語「活性劑」包括所述活性劑之所有醫藥上 可接受之形式。舉例而言，活性劑可呈異構混合物形式、 與離子交換樹脂結合之固體複合物形式、或諸如此類。此 外’活性劑可呈溶劑合形式。術語「活性劑」意欲包括所 述活!生劑之所有醫藥上可接受之鹽、衍生物及類似物，以 及其組合。舉例而言，活性劑之醫藥上可接受之鹽包括 (但不限於）納、钟、約、鎂、銨、胺丁三醇（tromethaW)、 L離胺酸、L-精胺酸、N-乙基葡萄糖胺、N_甲基葡萄糖胺 及其鹽形式’以及其組合及諸如此類。活性劑之任何形式 白適σ用於本發明組合物中’例如活性劑之醫藥上可接受 之鹽、活性劑之游離酸、或其混合物。 在又—實施例中，活性劑係在接觸模擬胃液或為用於在 144672.doc •24· 201022253 低PH下達成延長時間段之凝膠形成基質時不穩定之 (例如對低pH微環境敏感）。 ”物 j本發月各實施例中，活性劑可呈任何適宜形式。舉 p其可呈争刀劑、粒劑或顆粒(即較小活性劑單位 集體）形式。可使用任何業内已知適宜方法來對活性劑實 施粒化或製粒。藉由擠出（隨後滚圓）或製粒（濕製粒或 粒）來粒化通常定義為尺寸放大過程，其中小粒子集 仍可辨識出初始粒子之較大凝集體。 可使用任何適宜製粒方法來製造包含活性劑之粒子。根 據定義，製粒係任何尺寸放大過程，小粒子藉此集合在— 起形成較大凝集體以使其達到自由流動狀態。舉例而言， 可使用濕製粒或幹製粒方法。 。 幹製粒係指不使用加熱及溶劑對調配物實施製粒。幹製 粒技術一般包括擊壓或輥壓實。擊壓由以下步驟組成：幹 摻合，在壓縮機上將調配物壓縮為錠劑（或小塊），及研磨 以產生顆粒。輥壓實與擊壓類似，但使用輥壓實機代替製 錠機來形成壓實物用於研磨。例如，參見吖

Pharmaceutical Granulation Technology n wikh 編 輯，Marcel-Dekker 公司，第 102-103 頁（1997)。在某些情 況下可使用幹製粒技術，例如在活性劑對加熱、水或溶劑 敏感時。 或者，藉由高剪切混合機制粒（「HSG」）或流化床製粒 (「FBG」）來對活性劑實施製粒。該兩種製粒方法皆提供 放大之顆粒，但其所用裝置及方法作業機制不同。使用 144672.doc • 25- 201022253 HSG實施摻合及濕、塊化係藉由混合機中之葉輪及切刀來達 成。經潤濕材料之混合、敏密化、及團聚係經由葉輪所施 加之剪切力及壓實力來達成。使用盤架乾燥器或流化床乾 無等市售設備來乾燥濕物質。 φ 另-方面，流化係使用氣體或空氣作為流化媒劑來處理 粉劑物質以使其表現流體樣特徵之作業。此—流化床與劇 烈沸騰流體相似’纟中m體粒子皆發生渦動，此—般可隨 氣體速率-起增強。細⑽藉由將黏合劑溶液嘴霧或乾 燥至流化粉劑床上以在流化床乾燥器中形成較大顆粒來製 造顆粒之方法。可自(例如)-或多個以任何適宜方式定位 (例如定位於頂部或底部）之喷霧槍中噴射黏合劑溶液。喷 霧位置及喷霧速率可取決於利活性劑及黏合劑之性質， 且可由熟習此項技術者容易地確定。 ❿ 視需要可在濕製粒或乾燥後研磨經製粒活性劑。可使 用任何市⑧售設備來實施研磨，例如配備有0.039英忖網筛 可鳊視活性劑顆粒或粒劑之期望尺寸來選擇 中網篩之筛目尺寸。通常，篩目尺寸可介於〇331 央对網篩（20目）至〇·_英时網篩（刚目）之間。研磨過程 有助於提供相對均-之顆粒尺寸。在研磨經濕製粒活性劑 /若需要可將其進一步乾燥（例如在流化床乾燥器中）。 通常，活性劑顆粒之平均尺寸可介於約2〇叫至約3麵 之間，視需要為約5”m至約2_、約〜至約一。 通常’活性劑顆粒之體密度或搖實密度介於約〇i g/mi至 約1·5 g/mi之間，視需要為約〇3'約〇8 g/mi，視需要為約 J44672.doc * 26 - 201022253 0.4 g/ml至約0_6 g/ml。體密度係根據USP方法來量測（參見 US testing method <616>) ° 親水聚合物 令人驚訝地’已發現可藉由組合至少一種親水聚合物與 至少一種驗化劑來優化溶出率及吸收。並非所有製藥領域 習用之親水水溶性聚合物皆可使用。適合用於本發明中之 親水聚合物之實例包括（但不限於）纖維素衍生物、纖維素 趟、聚環氧乙烷、葡聚糖、澱粉、碳水化合物、驗聚合 β 物、天然或親水樹膠、黃原膠、果膠、藻酸鹽 '黏蛋白、 瓊脂、明膠、聚丙烯酸、聚乙烯醇（pVA)、聚乙烯吡咯啶 酮（PVP)、卡波姆、天然樹膠或諸如此類。親水聚合物可 單獨使用’亦可以兩種或若干種親水聚合物之混合物來使 用。在纖維素衍生物情況下，較佳考慮使用烷基或羥基烷 基纖維素衍生物、烷基或羥基烷基纖維素衍生物，例如曱 基纖維素、乙基纖維素（EC)、羥甲基纖維素、羥乙基纖維 φ 素（HEC)、羥丙基纖維素（HPC)、羥丙基甲基纖維素 (HPMC)、曱基羥乙基纖維素、曱基羥乙基纖維素、甲基 羥丙基纖維素或羧甲基纖維素鈉。適宜纖維素基親水聚合 物可具有與水性溶液不同黏度對應之不同取代度及/或不 同分子量。在本發明一實施例中，釋放速率控制聚合物可 選自由以下組成之群··羥丙基甲基纖維素（HpMC)、羥乙 基纖維素、乙基纖維素、卡波姆及其組合。 在本發明中用作釋放速率控制聚合物之經丙&甲基纖維 素（HPMC)可適宜地為製藥領域習用之任何hPmc。所用 144672.doc -27- 201022253 HPMC可適宜地為（例如）HPMC取代型1828、2208、2906及 2910，如USP中所述。所用羥丙基曱基纖維素可適宜地為 (例如）由Dow Chemical公司供應之METHOCEL™。亦可自 其他供應商獲得類似HPMC。較佳地，所用HPMC係HPMC 2208 ，更佳為 METHOCEL™ K4M Premium CR ； METHOCEL™ K100M ;羥丙基甲基纖維素（HPMC)[例如 Metolose 90SH10000(黏度：4100-5600 cps.，1%存於 H20 中，20〇C )' Metolose 90SH50000(黏度：2900-3900 cps， 在同上條件下）、Metolose 90SH30000(黏度：25000-35000 cps，2% 存於 H2O中，20°C)，其皆為Shin-Etsu Chemicals 公司之商品名]。其他適宜纖維素性聚合物係羧甲基纖維 素納（CMC-Na)[例如Sanlose F-150MC (平均分子量：2x 105，黏度：1200-1800 cps，1% 存於 H20 中，25°C )、 Sanlose F-1000MC(平均分子量：42xl04;黏度：8000-12000 cps，在同上條件下）、Sanlose F-300MC(平均分子 量：3x105 ;黏度：2500-3000 cps，在同上條件下），其皆 為Nippon Seishi有限公司之商品名];羥基乙基纖維素 (HEC)[例如HEC Daicel SE850(平均分子量：148xl04;黏 度：2400-3000 cps，1%存於 H20 中，25〇C)、HEC Daicel SE900(平均分子量：156xl04 ;黏度：4000-5000 cps，在 同上條件下）、其皆為Daicel Chemical Industries之商品 名]；羧基乙烯基聚合物[例如卡波普（Carbopol) 940(平均 分子量：約25xl05 ; B.F· Goodrich Chemical公司）等等。 可用於本發明中之Polyox (Dow Chemical)係水溶性聚合 144672.doc -28 - 201022253 物聚環氧乙烷，且在水性溶液中端視其平均分子量而具有 不同黏度及親水性。適合用作親水聚合物者係聚環氧乙烷 聚合物，例如POLYOXTM WRS-303(平均分子量：7xl06 ; 黏度：7500-10000 cps，1%存於H20中，25。〇、P〇LYOXTM WSR促凝劑（平均分子量：5x106 ;黏度：5500-7500 cps， 在同上條件下）、P〇LYOXTM WSR-301(平均分子量：4xl06 黏度：1650-5500 cps，在同上條件下）、POLYOXTM WSR-1105(平均分子量：900,000, 8800-17,600 黏度：1650-® 5500 cps，（5%溶液），在同上條件下）、POLYOXtmxWSR- N-60K(平均分子量：2xl06 ;黏度：2000-4000 cps，2%存 於 H20 中，25°C )。 較佳地，組合物包括POLYOXTM (聚環氧乙烷，Dow Chemical)WSR 1105、諸如Metolose(羥丙基甲基纖維素 (HPMC)，ShinEtsu)等纖維素醚及/或其混合物。該等聚合 物發生水合，由此增強黏度且賦予其親水特性。 卡波普（BFGoodrich)係可離子化之親水聚合物，其中丙 ❹ 烯酸聚合物與聚烯基醇及二乙烯二醇化學交聯，且卡波普 934P NF、974P NF、971P NF等用於經口使用。該等親水 聚合物形成高黏性凝膠且在與水接觸後溶脹。 在一態樣中，本發明提供固體組合物，其中親水聚合物 之量小於組合物之約27.8% w/w。在一態樣中，本發明提 供固體組合物，其中親水聚合物之量介於總組合物之約 27.8% w/w至約10 w/w%之間。在一態樣中，本發明提供 固體組合物，其中親水聚合物之平均分子量介於約0.82與 144672.doc •29· 201022253 約9x 105道爾頓之間。在一態樣中，親水聚合物之黏度為 8800至17,600 cps。在一態樣中，本發明提供固體組合 物，其中至少一種親水聚合物係各種親水聚合物之組合。 在一態樣中，本發明提供固體組合物，其中親水聚合物選 自由以下組成之群·· methocel纖維素醚、聚環氧乙烧 (PE0)、及其組合。在一態樣中，本發明提供固體組合 物，其中methocel纖維素醚係METH0CELtm K4M。在一態 樣中，本發明提供固體組合物，其中聚環氧乙烷係 POLYOXTM WSR 1105。在一態樣中，本發明提供固體組 合物，其中該METH0CELtm K4M 與該 POLYOXTM WSR 1105之重量比為約0.9至約0.69。 驗化劑 調配物經設計以向該等化合物以及控制釋放親水聚合物 提供鹼性微環境。使用鹼化劑來在調配物中產生微環境以 優化聚合物基質水合後之藥物釋放。 本文所述組合物中之鹼化劑能將水合調配物中該等化合 物微環境之pH提高至大於約為活性酸pKa之pH，不論胃中 之初始pH如何。在一實施例中，本文所述組合物中之驗化 劑通常能將水合調配物中微環境之pH提高至約9.0-9.5，不 論胃中之初始pH如何。以此方式，鹼化劑在pH升高至最 高pH 10時幫助提高活性劑在水合聚合物基質中之溶解性 以改良產物自水合調配物釋放/溶出之曲線。儘管可與本 發明鹼化劑一起使用pH調節劑，但熟習此項技術者應瞭 解，亦可使用酸性試劑來調節驗化劑之pH，只要驗化劑整 144672.doc -30- 201022253 體可將水合調配物中 巾。亥專化合物微環境之PH提高至高於與 活) 生IpKa大致相等之pH即可。 ,且：化劑包括(但不限於)具有較寬範圍之水溶性及分 I之機及無機鹼性化合物及類似物及其混合物。 驗性鹽之代表性實例包括氫氧化録、驗金屬鹽、驗土^ -(例如氧，鎂、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鈉、氫氧 化鉀、氫氧化@、碳酸_、碳酸氫納及類㈣）及其混合

物。在ϋ中’本發明提供固體組合物，其中驗化劑選 自由以：組成之群：碳酸鈣、氧化鎂、碳酸氫鈉及精胺酸 及其醫藥上可接党之鹽。鹼化劑之溶解性及分子尺寸可影 響其在水合產物基質中之擴散速率且影響活性劑之= 曲線。 又 在樣中本發明提供固體組合物，其中驗化劑之量 為I組合物之約5至約5〇重4 %。在一態樣中本發明提 供固體組合物其中驗化劑之組合重量百分比大於或等於活 性劑之重罝百分比。在一態樣中，本發明提供固體組合 物，其中該鹼化劑與該親水聚合物之重量比為約〇9至約 0.69。在一態樣中，本發明提供固體組合物，其中該組合 物包含佔總組合物約7 6% w/w至約8 9% w/w之活性劑；約 27.8% W/W至約15% w/w親水聚合物；及約15% w/w至約 30% w/w驗化劑。 在一態樣中’本發明提供如技術方案1之固體組合物， 其中該組合物在經口投與後約1〇至約12小時内釋放至少約 70%活性劑。 144672.doc -31· 201022253 在一實施例中，本發明提供二元鹼化劑，其包含（例如） 碳酸鹽及第二鹼化劑氧化鎂。調節每種鹼化劑組份之濃度 從而達成該等化合物微環境之最終pH&保持一段時間，例 如至少約7小時、至少約8小時、至少約9小時至少約 小時、至少約11小時、或至少約12小時。此通常涉及試錯 型程序，其中添加不同量之每種鹼化劑組份且隨後隨時間 量測最終pH。以此方式，可僅經少量試驗即容易地確定每 種鹼化劑組份之適宜重量比的選擇。舉例而言，碳酸鹽與 碳酸氫鹽之重量比可為約1:10至約1〇:1，較佳約1:5至= 5:1，更佳約1:3至約3:1，且甚至更佳約1:2至約2:1。 碳酸鹽一般選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸銨及碳 酸鎂。較佳地，碳酸鹽係碳酸鈣。類似地，碳酸氫鹽一般 選自碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈣及碳酸氫鎂。較佳 地，碳酸氫鹽係碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。更佳地，碳酸氫鹽 係碳酸氩鈉。在某些實施例中’碳酸氫鈉較佳。用於二元 驗化劑中之碳酸鹽及碳酸氫鹽之量為^以將水合調配物中 該等化合物微環境之pH提高至與活性劑pKa大致相等或更 局之pH、較佳約8.5或更高、且更佳約9或更高（例如約 11)之量，不論初始pH如何。 在使用二元鹼化劑之某些情況下，碳酸氫鹽之量大於或 等於碳酸鹽之量，且碳酸鹽與碳酸氫鹽之重量比為約Η 至約較佳約1:1至約1:5，且更佳約1:1至約ι:2，例如 1:1 、 1:1.1 、 1:1.2 、 1:1.3 1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:17、 1:1·8、1:1.9、或 1:2。或者 碳酸氫鹽之量小於或等於碳 144672.doc -32· 201022253 酸鹽之量，且碳酸鹽與碳酸氫鹽之重量比為約ι:ι至約 10:1 ’較佳約1:1至約5:1，且更佳約1:1至約2:1，例如 1:1、11:1、1上卜 13:1、1.4:1、L5]、以:卜 17:1、 1·8·1、1.9:1或2:1。在某些其他情況下，碳酸鹽與碳酸氫 鹽之組合量大於或等於活性劑之量，且碳酸鹽及碳酸氫鹽 與活性劑之重量比較佳為約1:1至約1〇:1，例如1:1、2:1、 3·1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1 或 1〇:1。或者，碳酸鹽 ❹&碳酸氫鹽之組合量小於或等於活性劑之量，且碳酸鹽及 碳酸氫鹽與活性劑之重量比較佳為約1:1至約ι:ι〇，例如 L1、1.2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9或 1:1〇。 有鑒於此，在一些實施例中，本發明鹼化劑係含有碳酸 鈉及碳酸氫鈉之二元驗化劑。 或者，在另一實施例中，本發明鹼化劑係二元鹼化劑， 例如其包含碳酸鹽或碳酸氫鹽及諸如氧化鎂等第二鹼化 劑。調節每冑驗化劑組份的濃度I而使得在水合調配物中 • 達成該等化合物微環境之最終ΡΗ並持續一段時間，例如持 續至少約7小時、至少約8小時、至少約9小時、至少約ι〇 小時、至少約11小時、或至少約12小時。可容易地確定每 種鹼化劑組份的適宜重量比的選擇以達成胃液中的溶出度 曲線。舉例而言，碳酸鹽與碳酸氫鹽之重量比可為約丨：二 至約10:1，較佳約1:5至約5:1，更佳約1:3至約3:1，且甚至 更佳約1:2至約2:1。 適宜碳酸鹽及碳酸氫鹽闌述於上文中。二元鹼化劑中所 用碳酸鹽或碳酸氫鹽之量係在與第二鹼化劑一起使用時足 144672.doc -33- 201022253 以將水合調配物中該等化合物微環境之PH提高至與活性劑 PKa文致相等或更高之pH、較佳約㈠或更高、且更佳約$ 或更间（例如約9-11)之量，不論初始pH如何。在某些情況 下’二元驗化劑中第二驗化劑之量大於或等於碳酸鹽^碳 酸氫鹽之量。舉例而言，第二鹼化劑與碳酸鹽或碳酸氫鹽 之重量比可為約1:1至約1〇:1 ’較佳約ι:ι至約Η，且更： 約1:1至約3:1。在某些其他情況下’二元驗化劑中第二驗 化劑之量小於或等於碳酸鹽或碳酸氫鹽之量。舉例而言， 第二驗化劑與碳酸鹽或碳酸氫鹽之重量比可為約i^約 H0,較佳約1:1至約1:5,且更佳約1:1至約1:3。 ’、 第二鹼化劑一般選自金屬氧化物，例如氧化鎂或氧化 紹；碟酸鹽’例如峨酸二氫鈉、碟酸氫二納、鱗酸二氯 钟、磷酸氫二卸、磷酸二氫㉟、磷酸_、⑽二氣鎮、 碟酸氫鎂、-酸二氫錄、及⑽氫m熟習此項 技術者應瞭解’任何金屬氧化物或檸檬酸鹽、磷酸鹽、硼 酸鹽、抗壞血酸鹽、或乙酸鹽適用於本發明驗化劑;。用 於二元驗化财n化劑之量係在與碳酸鹽或碳酸氯 鹽―起使用時足以將水合調配物中該等化合物微環境之阳 提高至與活性劑pKa大致相等或更高之pH之量。通常此 為約9.0至約9.5’不論初始pH如何。較佳為約8 $或更高， 且更佳為約9或更高（例如約9-11}，不論初始阳如何。在 某些實施例中’諸如氧傾或氧化㈣金屬氧化物係較佳 第二鹼化劑。在尤佳實施例中’金屬氧化物係非晶形氧化 144672.doc -34- 201022253 物H 實施财，本發明驗化劑係包含金屬氧化 物及私酸鹽1酸鹽或㈣鹽之二元驗化劑。調節 =劑組份之濃度從而達成最終pH且持續—段時間，例如 i二少約1小時、至少約8小時、至少約9小時、至少約 '至少約11小時、或至少約12小時。

適宜金屬氧化物包括（但不限於）氧化鎮及氧化銘。適宜 檸檬酸鹽、磷酸鹽及硼酸鹽包括(但不限於)業内已知之基 本上任何檸檬酸鹽、磷酸鹽⑼酸鹽，例如上文所述之^ 等。在某些情況下，二元驗化劑包含金屬氧化物及桿樣酸 鹽。在某些其他情況下’二元驗化劑包含金屬氧化物及碌 酸鹽。在其他情況下，二元鹼化劑包含金屬氧化物及硼酸 鹽。二元驗化劑中所用金屬氧化物之量係在與#檬酸鹽、 磷酸鹽或賴鹽-起使用時足以將水合調配物巾該等化合 物微環境之pH提高至與活性劑pKa大致相等或更高之ρΗ、 較佳約8.5或更高、且更佳約9或更高（例如約9·η)之量， 不論初始pH如何。類似地，二元鹼化劑中所用檸檬酸鹽、 磷酸鹽或硼酸鹽之量係在與金屬氧化物一起使用時足以將 水合調配物中該等化合物微環境之1)^1提高至與活性劑pKa 大致相等或更高之pH、較佳約8.5或更高、且更佳約9或更 高（例如約9-11)之量，不論初始pH如何。 在某些情況下，二元鹼化劑中金屬氧化物之量大於或等 於檸檬酸鹽、磷酸鹽或硼酸鹽之量。舉例而言，金屬氧化 物與檸檬酸鹽、磷酸鹽或硼酸鹽之重量比可為約1:1至約 10:1 ’較佳約1:1至約5:1 ’且更佳約1:1至約3:1。在某些其 144672.doc -35- 201022253 他情況下，二元鹼化劑中金屬氧化物之量小於或等於檸檬 酸鹽、磷酸鹽或硼酸鹽之量。舉例而言，金屬氧化物與擰 檬酸鹽、磷酸鹽或硼酸鹽之重量比可為約m至約1:1〇，較 佳約1:1至約1:5 ’且更佳約i: i至約i :3。 或者，在又一實施例中，本發明鹼化劑係包含碳酸鹽、 碳酸氫鹽及第二鹼化劑之三元鹼化劑。調節每種鹼化劑組 份之濃度從而達成該等化合物微環境之最終pH並保持—段 時間，例如至少約7小時、至少約8小時、至少約9小時、

至少約1〇小時、至少仙小時、或至少約12小時。上述確 定每種驗化劑組份適宜重量比之程序亦可適用力三元驗化 劑0 適宜碳酸鹽及碳酸氫鹽闡述於上文中。三元驗化劑中所 用碳酸鹽及碳酸氫鹽之量係在與第三驗化劑一起使用時足 以將水合調配物中該等化合物微環境之pH提高至與活性劑 P。大致相等或更高之pH、較佳約8 5或更高、且更佳約9 或更高（例如約9-H)之量，不論初始pH如何。 第三鹼化劑一般選自金屬氧化物、檸檬酸鹽、磷酸鹽、® 棚酸鹽、抗壞血酸峨如抗壞血酸鉀或抗壞錢納）、乙 酸瓜（例如乙㈣或乙酸納）、及驗性澱粉。適宜金屬氧化 物包括（但不限於）氧化鎂及氧化銘。適宜檸檬酸鹽、鱗酸 鹽及删酸鹽包括（但不限於）業内已知之任何檸檬酸鹽、碟 酸鹽或蝴酸鹽，例如上述之彼等。三元驗化劑中所用第三 驗化劑之量係在與其餘組份一起使用時足以將水合調配物 中㈣化合物微環境之ρΗ提高至與活性劑啦大致相等或 144672.doc •36· 201022253 更尚之pH、較佳約8·5或更高、且更佳約9或更高（例如約9· 11)之量，不論初始ρΗ如何。在某些實施例中，諸如氧化 鎂或氧化鋁等金屬氧化物係較佳第三鹼化劑。在尤佳實施 例中，金屬氧化物係非晶形氧化鎂。 在某些情況下，三元鹼化劑中之碳酸鹽或碳酸氫鹽之量 大於或等於第三鹼化劑之量。舉例而言，碳酸鹽或碳酸氫 鹽與第三鹼化劑之重量比可為約^至約1(hl，較佳約^ 至約5:1，且更佳約m至約3:1。在某些其他情況下，三元 鹼化劑中之碳酸鹽或碳酸氫鹽之量小於或等於第三鹼化劑 之量。舉例而言，碳酸鹽或碳酸氫鹽與第三鹼化劑之重量 比可為約1:1至約1:10，較佳約1:1至約1:5，且更佳約U至 約 1:3。 在某些最佳實施例中，本發明三元鹼化劑含有碳酸鈉、 碳酸氫鈉及非晶形氧化鎂。在某些情況下，碳酸氫鈉之量 大於或等於碳酸鈉之量。舉例而言，碳酸氫鈉與碳酸鈉之 φ 重量比可為約k 1至約10:1，較佳約1:1至約5:1，且更佳約 1:1至約3:1。在某些其他情況下，非晶形氧化鎂之量大於 或等於碳酸鈉與碳酸氫鈉之總量。舉例而言，非晶形氧化 鎂與碳酸鈉及碳酸氫鈉之重量比可為約1:1至約1〇:1，較佳 約1:1至約5:1，且更佳約1:丨至約3: i。 或者在另實施例中，本發明驗化劑係包含碳酸鹽或 碳酸氫鹽及一或多種選自由金屬氧化物組成之群之鹼化劑 之鹼化劑。調節每種鹼化劑組份的濃度從而使得在胃中達 成該等化合物微環境之最終pH並持續一段時間，例如持續 144672.doc -37- 201022253 至v ’ 7小時、至少約8小時、至少約9小時、至少約1 〇小 時、至少約11小時、或至少約丨2小時。 適且碳酸鹽及碳酸氫鹽闞述於上文中。鹼化劑中所用碳 酸鹽或碳酸氫鹽之量係在與其餘組份-起使用収以將水 合調配物中該等化合物微環境之阳提高至與活性劑pKa大 致相等或更尚之pH、較佳約8.5或更高、t佳約9或更高 (例如約9-11)之量，不論初始pH如何。 該一或多種鹼化劑一般選自金屬氧化物、碳酸鹽及碳酸 氫鹽。適宜金屬氧化物包括（但不限於）氧化鎂及氧化鋁。 鹼化劑中所用額外鹼化劑之量係在與碳酸鹽或碳酸氫鹽一 起使用時足以將水合調配物中該等化合物微環境之pH提高 至與活性劑pKa大致相等或更高之pH、較佳約8 5或更高、 且更佳約9或更高（例如約9-11)之量，不論初始pH如何。 在某些情況下，鹼化劑包含碳酸鹽或碳酸氫鹽、金屬氧 化物及棒樣酸鹽、碗酸鹽或删酸鹽。在某些其他情況下， 驗化劑包含碳酸鹽或碳·酸氫鹽、檸檬酸鹽及碟酸鹽。在某 些情況下’鹼化劑包含碳酸鹽或碳酸氫鹽、檸檬酸鹽及硼 酸鹽。在某些其他情況下’鹼化劑包含碳酸鹽或碳酸氫 鹽、磷酸鹽及硼酸鹽。較佳地，金屬氧化物係非晶形氧化 鎮。 在某些情況下，鹼化劑中碳酸鹽或碳酸氫鹽之量大於或 等於金屬氧化物或檸檬酸鹽、碟酸鹽或硼酸鹽之量。舉例 而言，碳酸鹽或碳酸氫鹽與金屬氧化物或檸檬酸鹽、磷酸 鹽或棚酸鹽之重量比可為約1:1至約10:1，較佳約1:1至約 U4672.doc -38· 201022253 5:1，且更佳約1 ·· 1至約3 :1。在某些其他情況下，鹼化劑中 石反酸鹽或碳酸氫鹽之量小於或等於金屬氧化物或擰檬酸 鹽、磷酸鹽或硼酸鹽之量。舉例而言，碳酸鹽或碳酸氫鹽 與金屬氧化物或檸檬酸鹽、磷酸鹽或硼酸鹽之重量比可為 約1.1至約1:1 0 ’較佳約1:1至約1:5，且更佳約1:丨至約 1:3。 儘管上文已集中論述驗化劑改變水合調配物中該等化合 _ 物微環境之pH以在pH升高至最高pH 1〇時提高活性劑在水 合聚合物基質中之溶解度從而改良產物釋放曲線之能力， 但可》又想，驗化劑亦可對胃及GI道其餘部分中之吸收程度 具有次要有益效應。舉例而言’鹼化劑可在水合調配物中 達成該等化合物微環境之pH以逐漸調節活性劑在胃中之釋 放且無沉澱。此使得所釋放活性劑可在胃中變得非離子化 以供吸收。此外，鹼化劑可在調配物中達成微環境pH以調 節藥物釋放從而避免在胃中較低pH下非離子化藥劑濃度顯 φ 著提高，其導致形成較大凝集體而降低生物利用度。使用 聚合物與鹼化劑之組合亦使得可控制水合調配物之崩解、 漂浮特性及機械強度’從而達成胃滯留特性。在一態樣 中’本發明提供固體組合物，其中該組合物由本發明碳酸 鹽或喊酸氫鹽中之至少一種驗化劑組成，其在經刺激胃液 (〇·1 N HC1)中水合時可提供具有漂浮特性之不崩解調配 物。在另一態樣中’本發明提供固體組合物，其中該組合 物由本發明碳酸鹽或碳酸氫鹽中之至少一種鹼化劑組成， 其在經刺激胃液（〇· 1 N HC1)中水合時可提供具有漂浮特性 144672.doc -39· 201022253 之緩慢崩解調配物。此係由於水合後二氧化碳之釋放、密 度之降低及具有足夠（機械）強度之不崩解或緩慢崩解組合 物所致。具有料特性之不崩解錢慢㈣組合物可在經 口技與後提供胃，帶留特徵以改良生物利用度並縮短投藥間 隔。應理解，驗化劑之料次要有益效應在本文所述驗化 劑及組合物之一般範_内。 其他組份及劑型 本發月組合物可呈不崩解或緩慢崩解控制釋放基質鍵 劑、丸劑、膠囊或諸如此類之形式。較佳地，劑型為緩慢 崩解錠劑。 儘管每個個體或患者皆具有可影響本文所述治療藥劑吸 收比率及程度之獨特因素，但諸如溶解錠劑等含有本文所 述親水聚合物及驗化劑之劑型可提供優於其他傳統經口投 與調配物之優勢。舉例而言’每一該等劑型在經口投與後 、、!大致"於約7至約12小時之間之時間段釋放观的活性 劑。類似地，治療藥劑之生物利用乘提高由此相對於經 口投與用傳統劑型縮短治療活性開始作用之時間。 此外，含有本文所述親水聚合物及驗化劑之本發明較佳 劑型（例如溶解錠劑）提供優於不含親水聚合物及驗化劑之 、生才又與用劑型之優勢。重要地，由於本發明 聚合物與驗化劑之組合有助於維持治療藥劑之離子化形式 且可在pH升高至最高pH 10時提高活性劑在水合聚合物基 質中之溶解度，從而可改良產物以控财式釋放之曲線。 與不3親水聚合物及驗化劑之經口投與用劑型相比，治療 144672.doc 201022253 藥劑之生物利用度提高，且治療活性開始作用之時間經調 節。 ❹

本文所用術語「劑型」係指適合用作人類個體及其他哺 乳動物單劑量之物理離散單位，各單位含有經計算可產生 期望起始、耐受性、及治療效應之預定量之治療藥劑以及 一或多種適宜醫藥賦形劑，例如載劑。製備該等劑型之方 法為熟習此項技術者已知或可知。在其他實施例中，本發 明錠劑劑型可根據（例如）以下文獻中所述程序來製備：

Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第 2Q版，

Lippincott, Williams & Wilkins (2003) ； Pharmaceutical 心，第 1卷：Γα6/咖，第 2版，Marcel Dekker公 司，New York，N.Y. (1989);及類似出版物。在任一事件 中，欲投與劑型可含有治療有效量之治療藥劑以在根據本 發明教示投與時緩解所治療病況。 本發明組合物包含活性劑或其醫藥上可接受之鹽、親水 聚合物及鹼化劑。通常，本發明錠劑組合物包含約〇 〇〇1 重量％至約85.0重量％之活性劑（不論所選形式如何，皆根 據其游離酸形式來量測），且更通常地包含約】〇%至約 50.0%。在某些實施例中，使用約4 〇重量％活性劑。熟習 此項技術者應理解，上述百分比可根據所用活性劑之具體 來源、最終調配物中所期望活性劑之量、以及所期望活性 劑之具體釋放速率而變化。錠劑組合物中之二元或三元鹼 化劑在水合調配物中提供至少大致超過活性酸之pKa、較 佳為至少約8.5、且更佳為至少約9(例如約9 i d之該等化 144672.doc -41 · 201022253 合物微環境之最終pH。 本發明組合物可另外包括pH調節劑；抗氧化劑，例如丁 羥甲苯及丁羥茴醚；增塑劑；助流劑；保護劑；彈性體溶 劑；增量劑·，潤濕劑；乳化劑；增溶劑；潤滑劑；懸= 劑；防腐劑，例如甲基·、乙基-及丙基_羥基苯曱酸輯\甜 味劑；矯味劑；著色劑；及崩解费卜例如交聚維_ (Cr〇Sp〇Vid〇ne)以及交聯羧曱纖維素鈉及其他交聯纖維素聚 合物。 本文所用術語「載劑」係指用作諸如治療藥劑等藥物之眷 「稀釋劑」或媒劑之通常為惰性之物質。該術語亦涵蓋可 賦予組合物内聚品質之通常為惰性之物質。適合用於本發 明組合物之載劑包括（但不限於）黏合劑、樹膠基質、及其 組合。黏合劑之非限制性實例包括甘露醇、山梨醇、木糖 醇、麥芽糖糊精、乳糖、右旋糖、簾糖、葡萄糖、肌醇、 糖粉、糖蜜、澱粉、纖維素、微晶纖維素、聚乙稀吡咯啶 酮、阿拉伯膠、瓜爾膠（guar gum)、黃耆膠、藻酸鹽、鹿 角菜（Irish moss)提取物、潘瓦爾膠（panwar gum)、印度膠 ® (ghattigum)、依沙貝果（isap〇1)皮黏液、VeegumS>、落葉松 阿拉伯半乳聚糖、明膠、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲 基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚丙烯酸（例如卡波普）、 石夕酸飼、碟酸辦、磷酸二約、硫酸妈、高嶺土、氣化納、 聚乙二醇、及其組合。可藉由業内已知方法對該等黏合劑 實施預處理以改良其流動性及味道，例如冷柬乾燥（例 如 參見 Fundamentals of Freeze-Drying，P/zarw. 144672.doc ·42· 201022253

Biotechnol., 14:281-360 (2002) ; Lyophililization of Unit Dose Pharmaceutical Dosage Forms, Drug. Dev. Ind. P/mrm., 29:595-602 (2003));固體溶液製備（例如，參見美 國專利第6,264,987號）；及使用適宜潤滑劑實施潤滑劑粉 化及濕製粒製備（例如，參見iiembgicn 77ze 仍<5?

Praci/ce 〇/ PAarmacy，如前所述）。舉例而言，由SPI Pharma 集團（New Castle, DE)出售之 Mannogem® 及 Sorbogem®分別係甘露醇及山梨醇經冷凍乾燥處理之形 式。通常，本發明組合物包含約25重量％至約90重量％之 黏合劑，且較佳包含約50%至約80°/(^然而，熟習此項技 術者應瞭解，本發明組合物可在不使用任何黏合劑之情況 下製造，例如製造高脆性劑型。 在一態樣中，本發明提供包含選自由以下組成之群之稀 釋劑之固體組合物：微晶纖維素及乳糖。 調配物可另外包含pH調節劑。較佳添加該等pH調節酸 以在與一或多種鹼化劑組合時產生並調節緩衝微環境，從 而獲得藥劑之期望遞送速率。彼等試劑包括（但不限於）檸 檬酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、維生素C、及鹽酸。較佳 者為諸如檸檬酸等緩衝物質。 本文所揭示醫藥調配物可另外包含抗氧化劑及螯合劑。 舉例而言，醫藥調配物可包含丁羥茴醚（BHA)、丁羥曱苯 (BHT)、沒食子酸丙酯（PG)、偏亞硫酸氫鈉、抗壞血酸棕 櫚酸酯、偏亞硫酸氫鉀、EDTA二鈉（乙二胺四乙酸；亦稱 作乙二胺四乙酸二鈉）、EDTA、酒石酸、檸檬酸、檸檬酸 144672.doc -43- 201022253 一水合物、及亞硫酸鈉《在一實施例中，以約0 01%至約 5°/〇 w/w範圍内之量將上述化合物引入醫藥調配物中。在一 具體實施例中’醫藥調配物包括用量約0 02%至約1 0/〇範圍 内之BHA、BHT或PG及用量約2%至約5%範圍内之EDTA二 鈉、檸檬酸或檸檬酸一水合物。在一較佳實施例中，醫藥 調配物包括用量約0.05% w/w之BHA。 在一態樣中’本發明提供另外包含增塑劑之固體組人 物。組合物亦可視需要包括占組合物總重量計約〇重量％ 至約30重量％之增塑劑。在一實施例中，增塑劑佔組合物 之約15重量％至約25重量％。適宜增塑劑包括（但不限於， 例如）三醋汀（triacetin)、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸三丁 酯、聚乙二醇（PEG)、甘油、三醋汀、及檸檬酸三乙酯。 在一實施例中’增塑劑係分子量為2〇〇至2〇〇〇〇之聚乙二 醇。在另一實施例中’增塑劑係分子量為4〇〇至4,〇〇〇之聚 乙二醇。在另一實施例中，增塑劑係PEG 3350。 可使用潤滑劑來防止劑型與沖模及衝床表面黏著且降低 粒子間摩擦。潤滑劑亦可促進自模具腔排出劑型且提高處 理期間之製粒流程速度。適宜潤滑劑之實例包括（但不限 於）硬脂酸鎂、山荼酸甘油酯、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬 脂酸、西曱矽油（simethicone)、二氧化矽、滑石粉、聚乙 一知、礦物油、巴西棕摘蠛（carnauba wax)、栋棚酸、硬 脂醯富馬酸鈉、月桂基硫酸鈉、棕櫊醯硬脂酸甘油酯、肉 豆蔻酸及氫化植物油及脂肪、以及其他已知潤滑劑、及/ 或上述潤滑劑中兩種或更多種之混合物。在一實施例中， 144672.doc 201022253 母料製粒（stock granulation)之潤滑若存在）為硬脂酸 鎂。本發明組合物可包含約0重量％至約1〇重量％之潤滑 劑’且較佳包含約1 %至約5 %。 • 在另-實施例中’組合物亦可視需要包括抗黏劑或助流 劑。適合用於此處之助流劑及/或抗黏劑之實例包括（但不 限於)二氧化矽、膠體二氧化矽、矽酸鎂、三矽酸鎂、滑 石粉、及其他形式之二氧化石夕，例如凝集石夕酸鹽及水合^ φ ^匕矽。在另一實施例中，亦可視需要包括遮光劑，例如 二氧：鈦。在又一實施例中’組合物亦可視需要包括一或 多種著色劑，例如氧化鐵基著色劑。 ，錠劑組合物可另外包含保護劑。通常在混合兩種試劑 後，保護齊|j包覆至少部分治療藥劑。可以約〇1至約⑽之 重量比、較佳約！至約5G之比、且更佳約i至約⑺之比將保 護劑與治療藥劑混合。不受限於任何特定理論，保護劑降 低治療藥劑與黏合劑之間之黏著，從而使得可更容易地自 • 黏合劑釋放治療藥劑。以此方式，可在約7至約12小時 内、較佳約12小時内在胃中遞送治療藥劑。在上文中詳細 論述了適合作為保護劑之材料且其可單獨或組合用於本發 明錠劑組合物中。 ^劑組合物亦可包含一或多種彈性體溶齊卜例如松香及 树月曰上文已詳細論述了該等溶劑之非限制性實例且其可 單獨或組合用於本發明錠劑組合物中。此外，疑劑組合物 可另外包含it ’例如蜂蝶及微晶m、脂月方或油（例如大豆 油及棉籽油）、及其組合。此外，錠劑組合物可另外包括 144672.doc -45- 201022253 增塑劑’例如軟化劑或乳化劑。該等增塑劑可（例如）幫助 將所溶解錠劑之胃溶液黏度降低至期望稠度且改良其總體 質地及口感並幫助促使治療藥劑釋放。上文已詳細論述了 該等增塑劑之非限制性實例且其可單獨或組合用於本發明 錠劑組合物中。 在儲積物製粒之一實施例中，增量劑係微晶纖維素及/ 或乳糖一水合物，黏合劑（若存在）係預凝膠化澱粉，崩解 劑（若存在）係澱粉羥乙酸鈉、交聯羧甲纖維素鈉及/或交聚 維酮，潤滑劑（若存在）係硬脂酸鎂’且助流劑及/或抗黏劑 (若存在）係膠體二氧化矽及/或滑石粉。 可使用甜味劑藉由遮蔽組合物可能具有之任何令人不快 之味道來改良該組合物之適口性。適宜天然或人工甜味劑 之實例包括（但不限於）選自以下之化合物〗糖類，例如單 糖、二糖、三糖、多糖、及寡醣；糖’例如蔗糖、葡萄糖 (玉米糖漿）、右旋糖、轉化糖、果糖、麥芽糖糊精、及葡 聚糖；糖精及其鹽，例如鈉鹽及鈣鹽；環拉酸及其鹽；二 肽甜味劑；氣化糖衍生物，例如糖嚴糖二及= 氫查耳酮（dihydrochalcone);糖醇，例如山梨醇、山梨醇 糖漿、甘露醇、木糖醇、六-間苯二酚、及諸如此類、及 其組合。亦可使用氫化澱粉水解物、及3,6-二氫甲基 嗪+酮_2,2二氧化物之鉀鹽、㈣及鈉鹽。_本 發明組合物可包含約〇重量％至約8〇重量％之甜味劑較佳 約0.5%至約75%，且更佳約〇·5%至約5〇%。 亦可使用矯味劑來改良組合物之適口性。適宜墙味劑之 144672.doc -46· 201022253 實例包括（但不限於）天然及/或合成（即人工）化合物例如 薄荷、留蘭香、冬青、桂皮、薄荷腦、櫻桃、草每、西 瓜、葡萄、香薦、桃、l蘿、杏、梨、覆盆子、檸檬、葡 萄柚、橙子、李子、蘋果、水果混合飲料、百香果、巧克 力（例如白巧克力、牛奶巧克力、黑巧克力卜香草、焦 冑、㈣、榛子、其组合、及諸如此類。可使用著色劑對 组合物實施色碼標記以（例如）指示其中治療藥劑之類型及 ❿劑量。適宜著色劑包括（但不限於）天然及/或人工化合物， 例如FD&C著色劑、天然果汁濃縮物、諸如氧化欽、二氧 化矽、及氧化辞等顏料、其組合、及諸如此類。本發明組 物可包3約0重量％至約i 〇重量％之矯味劑及/或著色 劑，較佳約〇.1%至約5%，且更佳約2%至約3%。 將包含親水聚合&、鹼化劑及活性劑之固體組合物製備為 鍵劑 可使用任何適宜方法來混合包含活性劑、親水聚合物及 ❹聽劑之調配物。在一實施例中，將活性劑、親水聚合物 與驗化劑合併，混合且可將混合物直接壓製成錠劑。通 常，可將一或多種媒劑或添加劑添加至混合物中以改良流 動及可壓縮特徵。該等添加劑包括（例如）潤滑劑，例如硬 脂酸鎂、硬脂酸辞、硬脂酸、滑石粉、及諸如此類；橋味 劑；及甜味劑。直接壓縮具有優勢，例如降低成本、縮短 ，間、減少操作步驟、且減少機械；防止活性劑_賦形劑 乂互作用，且提高活性劑之穩定性。直接摻合或幹製粒亦 可消除可能由有機溶劑造成的污染。 144672.doc •47- 201022253 在另一實施例中，可在壓縮前對某些調配物組份實施部 分製粒，或可在壓縮前對所有調配物組份實施製粒。舉例 而&，亦可在混合前對活性劑單獨實施製粒。在另一實施 例中，可在與活性劑及/或與鹼化劑混合前對親水聚合物 (例如ΡΕΟ)實施製粒。在又-實施例中，可將活性劑與親 水聚合物或鹼化劑一起製粒，或將所有三種組份一起製 粒。 可使用任何適宜製粒方法來混合調配物。在一實施例 中，可使用濕製粒方法來混合調配物之一或多種組份。舉❹ 例而言，可使用高剪切製粒或流化床製粒方法。在該等方 法中可使用任何適宜市售製粒設備。 在將調配物之一或多種組份製粒後，視需要可研磨經製 粒調配物。可使用任何適宜市售裝置來實施研磨，例如配 備有0.039英相篩之c⑽。可根據期望顆粒尺寸來選 擇COMIL®網篩之筛目尺寸。在研磨經濕製粒活性劑後， 若需要可將其經一步乾燥（例如在流化床中）。 在如上所述製備調配物後，將調配物壓製成錠劑形式。© 可藉由使用或不使用壓縮力之任何適宜工具來實施此錠劑 成i舉例而5，在製粒步驟或摻合後可使用任何壓錠機 來完成調配物之壓縮，前提是除非使用外部潤滑方法，否 . 則錠劑組合物應經充分潤滑。調配物中潤滑劑之含量通常 · 在0.5-2.0%範圍内，例如最常使用硬脂酸鎂作為潤滑劑。 可使用多種可完成此步驟之替代性工具，且本發明並不限 於任一特定設備之使用。可使用旋轉型壓錠機來實施壓縮 144672.doc -48- 201022253 步驟旋轉型壓錠機具有轉臺以及多個沖模及衝床台。將 調配物進給至模具中且隨後實施壓縮。 鍵劑組合物可具有任何期望形狀、尺寸及纹理。錠劑之 直徑及形狀取決於所選擇用於製粒組合物成型或壓縮之模 二中模及衝床。舉例而言，錠劑可為盤形、印形、長方 形圓形、圓柱形、三角形’且可具有棒形、片形、粒 劑、球形、及類似形狀。類似地，錠劑可具有任何期望顏 I。舉例而言’錠劑可具有紅色、藍色、綠

❹^紫色、靛藍色、及其混合色中的任一種顏色，並且J 丄色碼才示5己以指示其中治療藥劑之類型及劑量。可對錠劑 實施劃刻以促逸斯恝。w τ ± _ 進断裂上下表面可凸現或凹現符號或字 母。可藉由業内已知方法將錠劑個別包裹或一起組合成包 裝件。 °才據以下來選擇壓縮力：壓機之類型/模型'旋劑產 品之期望物理特性（例如所期望硬度、脆度等）、期望旋劑 Ο 夕卜觀及尺寸、及諸如此類。通常，所施加壓縮力可使經壓 縮錠劑之硬度為至少約2 kp。該等旋劑一般提供足以供使 用者進行封裝、運輸或處理之硬度及強度。若需要，可向 鍵劑施加較高壓縮力以提高錠劑硬度。然而，所選擇壓縮 力較佳不會引起錠劑頂裂或分層。較佳地，所施加壓縮力 可使經壓縮錠劑的硬度小於約1 0 kP。 ，通常，最終錠劑之重量可為約50 mg至約2000 ，更通 常為約200 mg至約1000叫，或為約400 mg至約700 mg。 在一態樣中，本發明提供固體組合物，其中活性劑之量為 144672.doc -49- 201022253 約 50 mg。 若需要’可對本發明實施例作出其他修改。舉例而言， 亦可藉由任何已知技術來達成對經由本發明鍵劑基質釋放 樂物之修改，例如施用各種塗料，例如離子交換複合物以 及（例如）Amberlite IRP_69。本發明鍵劑亦可包括運動性 降低藥物或與其共投與。額外塗層可用作擴散屏障以提供 控制藥物釋放速率及時間之額外方式。 在某些情況下，錠劑組合物包括治療藥劑中心填充物。 此外’將治療藥劑囊封成中^填充物可有助於遮蔽治療藥 劑可能具有之任何不期望味道。在該等情況下，黏合劑至 少部分地包圍中心填充物。中心填充物包含至少一種治療 藥劑’且可為固體、液體或半液體材料。中心填充物：料 可為合成聚合物、半合成聚合物、低脂肪或無脂肪且含有 一或多種甜味劑、矯味劑、著色劑、及/或香料。較佳 地，中心填充物包括本文所述二元或三元鹼化劑。 在某些其他情況下，使本發明錠劑組合物多層化。以此 方式，可以確定溶出率來遞送一或多種治療藥劑，例如兩 種或更多種活性劑或一或多種活性劑以及一或多種非活性 治療藥劑。舉例而言，對於二層錠劑，第一層含有活性劑 且第二層含有相同或不同活性劑或非活性治療藥劑。 在其他情況下，含有或不含非活性治療藥劑之活性劑級 合不需要採用多層化錠劑形式，而是包含單—同質餐劑 層。此類型調配物亦可用於期望胃腸吸收至少一種治療藥 劑之情形中。在此情形中’兩種或更多種治療藥劑之相^ 144672.doc -50- 201022253 離子化程度決定其吸收方式。 可以促進藥物調配物穩定性之任何封裝方式來封裝本發 明醫藥調配物。舉例而言，可使用含有矽膠乾燥劑之密封 高密度聚乙烯（HDPE)瓶或内襯有PVC之鋁泡罩（熱成型 • pvc泡罩）或鋁-鋁泡罩。該等封裝之使用有助於控制產物 之不期望氧化及水分進入。 活性劑預定控制釋放曲線之產生 在一態樣中，本發明提供固體組合物，其中該組合物在 經口投與後約7至約12小時之間釋放至少約7〇%活性劑。 因此，本發明提供產生醫藥活性劑預定控制釋放曲線之方 法。如上文各部分中所述，本發明錠劑包含至少一種醫藥 活性劑、親水聚合物及鹼化劑，醫藥活性劑之控制釋放曲 線取決於諸如以下等因素：親水聚合物及鹼化劑組份之選 擇、其各自之比例、及調配物中是否引入任何其他材料。 因此’醫藥活性劑之期望釋放曲線可藉由改變親水聚合物 φ 及鹼化劑之種類及含量、例如親水聚合物與鹼化劑之重量 比來達成。藉由添加可選組份，可進一步修改活性劑之持 續釋放曲線。 更複雜之彳程式化釋放曲線」彳在具有獨特釋放曲線 之活性劑釋放中包含多個階段，其可藉由以各種配方組合 纟親水聚合物層、例如藉由改變調配物中三種主要組份之 或多者的百分比來達成。此外，摻合在親水聚合物内之 活性劑之分佈模式可有助於自旋劑釋放活性劑之持續釋放 曲線w >粒子非隨機；（例如非均勾）分佈於親水聚合物中 144672.doc -51- 201022253 時，可達成非怪定但受控程度之活性劑遞送，例如脈衝型 或延遲起釋型釋放曲線。在設計及製造錠劑時亦可將釋放 之「延滯時間」納入此方案中。舉例而言’可將鍵劑設計 為具有投與後約2小時、約3小時、約4小時、約$小時、約 6小時、或約7小時之延遲起釋時間。 在某些實施例中’在整個多層㈣調配物設計及製造過 程中控制非隨機藥物分佈。將錠劑中之活性劑分佈設計為 非均勻（即非隨機）。此可藉由以多層配方製造錠劑來達 成，其中各層具有不同活性劑濃度及/或類型（例如修飾、 預處理）。舉例而言，各交替層除不同量之活性劑外可具 有以不同量之包衣材料或不同組成之包衣材料及諸如此類 包含相同活性劑之粒子，或可具有不同量之該等交替形式 之任一組合。各層可具有不同厚度。此外，一錠劑可具有 1 2 3 4 5 6、7、8、9、1〇、或任一層數，其僅受 限於完成錠劑產物之期望尺寸、各層之厚度、每層調配物 之組成 '製造方法及諸如此類。 可藉由改變錠劑在通過消化道時之溶出速率來設計各種 脈衝型釋放」曲線。此可藉由製造多層化錠劑之不同層 來達成，該等不同層具有不同種類或數量之活性劑、親水 聚合物（例如具有不同分子量之PEo聚合物或HPMC)、鹼化 劑、親水聚合物與鹼化劑之不同比率、其他親水聚合物之 不同百分比（¾使用不止一種類型之親水聚合物）、不同製 造壓縮力、及諸如此類。或者，亦可採用壓縮塗佈方法。 因此’各層中除具有不同數量或不同修飾之活性劑外，各 144672.doc -52- 201022253 層自身可經預程式化以在錠劑通過消化道時以不同速率溶 出（且由此在不同解剖學區室中釋放活性劑卜 不論活性劑係以隨機或非隨機方式分佈，錠劑皆可包含 -或多種類型之活性劑及/或一或多種類型之包。 Γ劑之非隨機分佈在數量上可表示為不同層中之不同 里，或可在數置上表示為在不同層中具有不同形式之活性 劑，例如與錠劑内層相比在外層粒子中具有更多包衣材 參 ❹ 料’或反之亦然。在替获神音尬么丨+ 首代性實施例中，錠劑中活性劑之非

隨機分佈集中在鍵劑核心虚七I 剛核〜處或集中在錠劑外圍。在另—實 施例中，錠劑具有包含不同量 个j篁活）·生劑或其他調配物成份之 多層。多層化錠劑之不同層中在 增f j存在不同篁之活性劑，例 如與内層相比外層中在力^、 |τ存在增加篁之活性劑，或反之亦然。 或者，不同層中可存在 — 仔在不同形式之活性劑（例如經囊封、 經製粒、經偶聯）。可脾小a 了门^ 了將凡全不同類型之活性劑（例如藥物） 或其組合置於不同層中。夂s B τ各層可具有不同厚度。一錠劑可 具有 1、2、3、4、5、6、7、q λ 7 8、9、1〇、或任一層數，其 僅受限於完成錠劑產物之期望 、 尺寸、各層之厚度、每層調 配物之組成、製造方法及諸如此類。 多層化或經塗佈控制釋放錠财不同層之製造可經由壓 縮塗佈方法來控制。圍繞轉盤分佈一系列進料器件，其數 量等於錠劑中欲設計之層數（此方案適用於直接壓縮及製 粒方法二者）。在作業中’各進料器件在沖模經過進料器 件輸出閥時將確定量之材料發射至陰模中。各進料器件正 下游具有壓縮器件’如在陰模之移動方向上所看到。壓縮 144672.doc •53- 201022253 器件壓縮藉由相應進料器件進入陰模中之材料◊壓縮導致 各材料層彼此黏著。各層可使用不同大小之壓縮力。 在已形成期望層數後，經所得多層化壓縮錠劑自陰模排 出。可使用形成多層錠劑之任何適宜裝置來製造本發明脈 衝型釋放錠劑，例如在塗佈盤或旋轉塗佈機中實施之粉末 層覆法、藉由重壓技術實施之幹塗佈法、藉由薄膜塗佈技術 實施之濕錠劑塗佈或粉末錠劑塗佈法、及諸如此類。例如， 參見美國專利第5,322,655號；尸^則⑽说以 似⑼⑽瓜祕祕：第90章Γ C〇ating 〇f pharmacemical ❹ Dosage Forms」，1990 ° 錠劑之不同層可含有不同量或種類之調配物，包括（例 如）PEO、HPMC、鹼化劑及/或活性劑組合物。此層間差異 控制錠劑内活性劑之》量及分佈及其在攝入狀最終釋 放。可以任何方式對多層化錠劑實施進一步處理例如藉 由在塗佈盤或旋轉塗佈機中實施之粉末層覆法、藉由重壓 技術實施之幹塗佈法、藉由薄膜塗佈技術實施之鍵劑塗佈 法、及諸如此類。 ◎ 投與方法 本發明組合物可用於治療性應用，例如治療血栓形成。 重要地本發明組合物藉由調節活性劑周圍之阳在Q道中 提供快速且可預測的活性劑遞送，其中最大…度 (Cmax)及達到最大血漿濃 X之時間（Tmax)的個體間差異極 小。具體而言，治療藥劑 ’、’、劑之遞送優化胃腸道内之吸收。因 此’治療藥劑可相對於值铋_ 、傳統！ 口（例如錠劑）投與在顯著較 144672.doc -54· 201022253 短時間内以顯著較高濃度到達體循環。 此外，本發明組合物提供優於不含本文所述親水聚合物 及鹼化劑之經口投與用組合物之優勢。具體而言，由於本 發月組合物中之親水聚合物及鹼化劑可在pH升高至最高 pH 10時幫助提高活性劑在水合聚合物基質中之溶解度從 而改良產物釋放曲線，治療藥劑可相對於不含鹼化劑之經 才又與用組合物在顯著較短時間（例如縮短治療活性開始 作用之時間）内以顯著較高濃度到達體循環。 本發明組合物在人類及獸醫治療領域尤其有用。一般而 言，所投與劑量可向適宜位點有效遞送皮莫耳至微莫耳濃 度之活性劑β 較佳經由任一公認固體經口投與模式來實施本發明組合 物之投與。 以下實例僅意欲闡釋而非意欲限制本發明之範圍。所有 美國專利及本申請案中其他參考文獻之内容皆係全文以引 用方式併入本文1。 實例 評估用於形成水溶解度不佳（在約37t下為約<0」 mg/ml)之化合物丨及具有類似特性之其他弱酸性藥物（例如 t朵美辛、酮洛芬及萘普生)之每日一次控制釋放錠劑的 各種聚合物基質系統。製造-系列使用各種類錢劑基質 之調配物以將藥物釋放控制在恆定速率下，從而使得在約 7-9小時内（快速釋放：FR)及約1(M2小時内（緩慢釋放: SR)釋放最少約70%藥物。使用親水聚合物（包括聚環氧乙 144672.doc -55· 201022253 烷（PEO)及羥丙基甲基纖維素（HMPC));及鹼化劑（包括精 胺酸HC1、碳酸鈣及氧化鎂）作為該等控制釋放劑型之主要 調配物組份。在一般調配物中使用常用醫藥賦形劑，包 括：AVICEL® PH 102 ;在調配物中單獨或組合使用速流 乳糖（Lactose Fast flo)作為稀釋劑。在調配物中使用滑石 粉作為助流劑且使用硬脂酸鎂作為潤滑劑。 不使用濕製粒方法來製造化合物1調配物，此乃因化合 物1具有濕敏性。 用於封裝兩種調配物之錠劑核心的封裝模式係75cc圓形 白色HDPE瓶，其具有乾燥的2 gm金屬罐及具有感應密封 之兒童安全蓋。 製造二十五種不同調配物用於重量為600-650 mg之50 mg控制釋放（CR)錠劑。調配物批次大小約為50-100個錠 劑。投藥強度係指化合物1、鉀鹽、吲哚美辛、酮洛芬或 萘普生之游離酸量。調配物之細節歸納於以下各表中。 實例1· 成份 % w/w [4-(6-氟·7-曱基胺基-2,4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氣-噻吩-2-基-確醯基脲鉀鹽 8.25 微晶纖維素(AVICEL® PH 102) 20.8 速流乳糖 26.44 METHOCEL1m K4M 15.0 碳酸鈣 20.0 氧化鎖 8.0 滑石粉 1.0 硬脂酸鎂 0.5 144672.doc -56- 201022253 實例2 成份 % w/w [4-(6說-7-甲基胺基-2,4-二氧代-1,4-二氮-2H-嗜〇坐淋-3-基)-苯 基]-5_氯-嘆吩-2-基-續酿基腺卸鹽 8.25 速流乳糖 23.25 METHOCEL K4M 26.00 PEO聚合物(POLYOX™ WSR 1105) 18.00 碳酸氫鈉 20.00 棒樣酸一水合物 3.00 滑石粉 1.00 硬脂酸鎂 0.5 成份 % w/w [4-(6-氟-7-曱基胺基-2,4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯 8.25 基]-5-氯-嘆吩-2-基-續酿基腺卸鹽 速流乳糖 34.25 METHOCEL1m K4M 20.0 PEO聚合物(POLYOX1M WSR 1105) 18.0 碳酸氮納 15.0 檸檬酸一水合物 3.0 滑石粉 1.0 硬脂酸鎂 0.5 實例4 成份 %w/w [4-(6-氟-7-曱基胺基-2,4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯 基]-5-氯-嗟吩-2-基-續酿基腺卸鹽 8.25 微晶纖維素(AVICEL®PH 102) 25.8 速流乳糖 30.44 METHOCEL1m K4M 18.00 METH0CEL1m K100M 1.00 精胺酸HC1 15.00 滑石粉 1.00 硬脂酸鎂 0.5 實例5 成份名稱 %w/w [4-(6-氯·7·甲基胺基-2,4·二氧代-1，4-二氣-2H-啥°坐淋-3-基)-苯 基]-5-氯-嗟吩-2-基-讀酿基脈卸鹽 8.25 微晶纖維素(AVICEL®PH 102) 5.8 144672.doc •57- 201022253 速流乳糖 19.45 METHOCEL™ Κ4Μ 25.0 Ethocel 20 10.0 碳酸鈣 20.0 氧化鎂 10.0 滑石粉 1.0 硬脂酸鎂 0.5 成份 % w/w [4-(6-氟-7-曱基胺基-2,4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯 基]-5-氣_噻吩-2-基-磺醯基脲鉀鹽 8.25 微晶纖維素(AVICEL®PH 102) 25.24 METHOCEL K4M 25.0 METHOCEL ΚΙ00M 5.0 碳酸鈣 22.0 碳酸氫鈉 5.0 氧化鎂 8.0 滑石粉 1.0 硬脂酸鎂 0.5 實例Ί 成份 % w/w [4-(6·氣-7-甲基胺基-2,4_二氧代-1,4-二乳坐琳-3-基)-苯 基]-5-氯-嗟吩-2_基-續酿基脈钟鹽 7.7 微晶纖維素(AVICEL®PH 102) 18.0 速流乳糖 29.8 卡波普71G 33.0 精胺酸HC1 10.0 滑石粉 1.0 硬脂酸鎂 0.5 實例8 成份 % w/w [4-(6-氟-7-甲基胺基-2,4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯 基]-5·氯·嗟吩-2·基-讀酿基腺钟鹽 8.25 微晶纖維素(AVICEL®PH 102) 28.80 速流乳糖 24.44 單硬脂酸甘油酯 15.0 十八醇十六醇混合物 20.0 PEG 3350 2.0 丁羥茴醚 0.005 144672.doc -58- 201022253 滑石粉 1.0 硬脂酸鎂 0.5 實例9 成份 % w/w [4-(6-氟-7-甲基胺基-2,4-二氧代-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯 基]-5-氣-噻吩-2-基-磺醯基脲鉀鹽 8.25 微晶纖維素(AVICEL®PH 102) 20.8 速流乳糖 31.44 METHOCEL1m K4M 10.0 碳酸鈣 20.0 氧化鎂 8.0 滑石粉 1.0 硬脂酸鎂 0.5 ® 實例10 成份 % w/w [4-(6-氟-7-曱基胺基-2,4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯 基]-5-氯-嗟吩-2·基-續酿基腺钟鹽 8.25 微晶纖維素(AVICEL®PH 102) 25.8 速流乳糖 34.44 METHOCELm K4M 15.0 無水磷酸氫二鈉 15.0 滑石粉 1.0 硬脂酸鎂 0.5 實例11-13 實例 11 實例 12 tms 成份 % w/w % w/w % w/w 吲哚美辛 10.0 0.0 0.0 酮洛芬 0.0 10.0 0.0 萘普生 0.0 0.0 10.0 微晶纖維素(AVICEI^PH 102) 20.80 20.80 20.80 速流乳糖 21.70 21.70 21.70 METHOCELiM K4M 15.00 15.00 15.00 碳酸鈣 20.00 20.00 20.00 氧化鎂 8.00 8.00 8.00 HPCEXF 1.00 1.00 1.00 黃原膠 2.00 2.00 2.00 滑石粉 1.0 1.0 1.0 硬脂酸鎂 0.5 0.5 0.5 144672.doc •59- 201022253 實例14-16 實例 14 會例 15 爹办/Μ 成份 w/w 9^1 λΑ)/\Α) 〇/Λ 吲哚美辛， _ίαδ~~ , 0.0 /0 W/w 0 0 嗣洛芬 10.0 0.0 萘普生 —— 0.0 0.0 10.0 微晶纖維素(AVICEI^PH 102) 20.80 20.80 9〇 on 速流乳糖 21.70 21.70 21 70 METHOCEL K4M llToo~~ 15 00 1 < ΠΠ 填酸氫約 20.00 20.00 1J.UU 20.00 氧化鎂 8,00 8 00 R ΠΠ HPCEXF ""-V** ιλ tf〇 ' 1.00 1.00 o»uu 1.00 黃原膠 2.00 2.00 2 〇〇 滑石粉 1.00 1.00 0.5 1.00 0.5 硬脂酸鎂 0.50 實例17-19 \實例V7 實例 18 實例 19 成份 % w/w % w/w QAi w/m? 吲哚美辛 10.0 0.0 0.0 嗣洛芬 0.0 10.0 0.0 萘普生 0.0 0.0 10.0 微晶織維素(AVICEL®PH 102) 20.80 20.80 20.80 速流乳糖 29.70 29.70 29.70 PEO聚合物(POLYOX1M WSR 1105) 10.00 10.00 10.00 碳酸鈣 一 20.00 20.00 20.00 氧化鎂 8.00 8.00 8.00 滑石粉 1.00 1.00 1.00 硬脂酸鎂 0.50 0.50 0.50 實例20-22 實例20 實例21 實m2 成份 y〇w/w %w/w %w/w 吲哚美辛 ~~ 10.0 0.0 0.0 酮洛芬 ~~' 0.0 10.0 0.0 萘普生 0.0 0.0 10.0 PEO聚合物(POLYOX1M WSR 1105) 20.00 20.00 20.00 速流乳糖 19.45 19.45 19.45 METHOCEL1M K4M 27.80 27.80 27.80 磷酸氫鈣 21.25 21.25 21.25 滑石粉 1.00 1.00 1.00 硬脂酸鎂 ~~~ 0.50 0.50 0.50 144672.doc •60- 201022253 實例23-25 實例23 實例24 實例25 成份名稱 %w/w %w/w %w/w 吲哚美辛 10.0 0.0 0.0 酿1洛芬 0.0 10.0 0.0 萘普生 0.0 0.0 10.0 微晶纖維素(AVICEL®PH 102) 20.80 20.80 20.80 速流乳糖 29.70 29.70 29.70 PEO聚合物(POLYOXlM WSR 1105) 10.00 10.00 10.00 磷酸氫鈣 20.00 20.00 20.00 氧化鎂 8.00 8.00 8.00 滑石粉 1.00 1.00 1.00 硬脂酸鎂 0.50 0.50 0.50 製備 藉由適宜方法來製備含有適宜量活性成份（以錠劑總重 量計約8-10%)之錠劑。舉例而言，使用直接壓縮方法來製 備含有50 mg [4-(6-氟-7-甲基胺基-2,4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基）-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺醯基脲酸（相當 於53.65 mg鉀鹽）之鍵劑。摻合包括藥物物質、驗化劑、聚 合物及黏合劑在内之成份。然後將助流劑與潤滑劑與摻合 φ 物混合。此後使用旋轉製錠機來壓縮。 溶出度測試程序 使用USP裝置3(VanKel Bio Dis或等效物）用36個容器來 實施溶出度測試。除非另外說明，否則在酸性介質（250 mL 0.5% Tween 80，存於0.1 N HC1中）經1或2小時測試六 個單獨稱重之錠劑，且隨後經長達12小時在50 mM磷酸鈉 溶液（ρΗ=7·4 ; 25 0 mL)中測試。分別將溶出介質之溫度及 攪拌速率維持在37.0°C(±0.5°C)及15 dpm。藉由反相HPLC 使用 Ci8管柱（Thermo BDS Hypersil 5 μπι, 1 50 mmx4.6 mm) 144672.doc • 61 - 201022253 及UV檢測器在248 nm下測定每一時間點所收集樣品中活 性劑之濃度。 耐酸性 在不同pH條件下收集化合物1疑劑之溶出度曲線：（丨）在

酸性（pH 1.2)介質中保留2小時，之後轉換至緩衝液（pH

7.4)中；（2)在酸性介質中延長曝露4小時，之後曝露於pH 7.4緩衝液中·，及（3)在ΡΗ 7·4緩衝介質中，先前不曝露於 酸性介質中。圖3Α及3Β分別提供實例1及實例2之結果。 對於實例2而言’在pH 7.4緩衝液中曝露20小時導致在

最初2小時内釋放1〇4%藥物。此可能係由於化合物1在pH 7.4下之較高溶解度所致，且其在速率控制聚合物完全發 揮功能或水合前即溶出。在pH 1 _2(酸）中曝露4小時，隨後 在pH 7.4緩衝液中或在pH 5 〇緩衝液中曝露2小時，隨後曝 露於pH 7.4中，此產生與使用標準溶出介質條件 1.2(酸）下曝露2小時，隨後曝露於ρΗ 7·4緩衝液中）所獲得 者類似之溶出度曲線。由於胃部生理ρΗ介於約丨2至5 〇之 間，故將調配物視為對胃部環境中之ρΗ變化具有耐受性。

在酸性介質中延長曝露長達4小時，隨後曝露於Μ pH 緩衝液中，此對所測試調配物之體外釋放曲線無有害影 響。 調配物穩定性 圖4Α及祁中提供關於實例1及2之穩定性之溶出穩 結果。 〜 溶出度曲線、物理 在40°C/75% RH下儲存長達3個月後 144672.doc -62· 201022253 外觀、效能、相關物質、濕度、及硬度係可接受的。緩慢 釋放調配物之溶出度釋放曲線亦係可接受的。此外，亦分 析溶出後殘餘膨脹錠劑基質之藥物含量且結果證實，所有 調配物皆可達成介於90-11 〇%之間之化合物j回收％。 直接壓縮與碟壓調配物溶出度曲線之比較 類似地，藉由直接壓縮方法及礙壓法來製造實例i (SR) 及實例2 (FR)。其比較性溶出度曲線提供於圖5中。 本說明書中所引用所有出版物及專利申請案皆係以引用 方式併入本文中，如同每一個別出版物或專利申請案皆係 明確地且單獨地表明以引用方式併入一般。儘管上文出於 理解清楚之目的已藉助闡釋及實例一定程度地詳細闡述了 本發明，但熟習此項技術者根據本發明之教示可容易地瞭 解，可在不偏離隨附申請專利範圍之精神或範圍的情況下 對本發明進行某些改動及修改。 【圖式簡單說明】 〇 圖1a展示本文所提供實例1至5之溶出度曲線的比較。圖 1 b展不速率控制聚合物及鹼化劑對調配物溶出度曲線之影 響。 圖2展示鹼化劑及聚合物之類型及含量對調配物溶出率 之影響。 圖3展示介質PH對溶出度曲線之影響。圖3a展示pH對含 有Methocel K4M、氧化鎂及碳酸鈣之調配物（實例丨）之溶 出度的影響（耐酸性研究）。圖儿展示pH對含有Meth〇cei K4M P〇1y〇x WSR 1105及碳酸氫鈉之調配物（實例2)之溶 144672.doc -63 - 201022253 出度之影響（耐酸性研究）。 圖4展示穩定性結果。圖4a展示在40°C /75% RH下儲存最 多3個月後含有Methocel K4M、氧化鎂及碳酸鈣之調配物 的溶出度曲線（實例1)。圖4b展示在40°C/75% RH下儲存3 個月後含有Methocel K4M、Polyox WSR 1105及碳酸氫鈉 之調配物的溶出度曲線（實例2)。 圖5展示製造過程（直接壓縮與碾壓）對實例1及實例2調 配物溶出度曲線之影響。 I44672.doc 64·

Claims (1)

1. 201022253 七、申請專利範圍： 1. 一種在胃腸道中控制釋放活性劑之固體醫藥組合物，其 包含： (a) 至少一種酸性活性劑，其在水性溶液中於至多與 該酸性活性劑pKa大致相等之pH及約37°C之溫度下之溶 解度小於約0.3 mg/ml ;或其醫藥上可接受之鹽； (b) 至少一種親水聚合物；及 (c) 至少一種鹼化劑； 其中該組合物降低自胃排空；且 在經口投與後經大致約7至約12小時之間之時間段釋 放至少約70°/。該活性劑。 2. 如請求項1之固體組合物’其中該活性劑或其醫藥上可 接受之鹽在水性溶液中於至多與該酸性活性劑pKa大致 相等之pH及約37艺之溫度下之溶解度小於約0.2 mg/ml。 3. 如凊求項1之固體組合物’其中該活性劑或其醫藥上可 接文之鹽在水性溶液中於至多與該酸性活性劑pKa大致 相等之pH及約37°C之溫度下之溶解度小於約ο ι mg/ml。 4·如5奮求項1之固體組合物，其中該組合物於約1至約7 4之 pH範圍提供不隨pH變化之近零級釋放曲線。 5. 如叫求項1之固體組合物’其中該活性劑在水性溶液中 於約1至約6.8之？11下之溶解度小於約0.1111§/1111。 6. 如凊求項1之固體組合物，其中該活性劑具有下式〇): 144672.doc 201022253

   其中： R選自由以下組成之群：Η、鹵素、-〇H…C l-i 〇_燒基 及ci-6_烷基胺基；且 X選自由以下組成之群：F&j。 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 如請求項1之固體組合物，其中該活性劑係[4-(6-氟-7-甲 基胺基-2,4-二氧代-1，4_二氫-2H-喹°坐淋-3_基苯基]_5' 氯-嗟吩-2-基-磺醯基脲鉀鹽。 如請求項1之固體組合物，其中該活性劑之耋為約50 mg。 如請求項1之固體組合物，其中該親水聚合物之量小於 該組合物之約27.8% w/w。 如請求項1之固體組合物，其中該親水聚合物之量介於 該總組合物之約27·8% w/w至約15 w/w%之間。 如請求項1之固體組合物，其中該親水聚合物之平均分 子量介於約〇.82xl05與約9xl〇5道爾頓之間。 如請求項11之固體組合物，其中該至少一種親水聚合物 係多種親水聚合物之組合。 如請求項1之固體組合物，其中該親水聚合物選自由以 下組成之群：纖維素醚、聚環氧乙烧、丙烯酸、及其組 合0 144672.doc 201022253 14. 如請求項1之固體組合物’其中該纖維素醚係 METHOCEL™ K4M或 K100M。 15. 如請求項丨之固體組合物，其中該聚環氧乙烷係 P〇LY〇XTM WSR 1105。 16. 如請求項丨之固體組合物，其中該鹼化劑選自由以下組 成之群：碳酸鈣、氧化鎂、碳酸氫鈉及精胺酸與其醫藥 上可接受之鹽。 _ 17·如印求項1之固體組合物，其中該鹼化劑之總量為該總 組合物之約5重量％至約50重量％。 1 8.如明求項丨之固體組合物，其中該鹼化劑之總量為該總 組合物之約丨5重量％至約3〇重量％。 19.如明求項丨8之固體組合物，其中該鹼化劑之組合重量％ 大於或等於該活性劑之重量％。 2〇.如请求項1之固體組合物，其中該鹼化劑與該親水聚合 物之重量比為約〇·9至約0.69。 粵 21 ·如明求項1之固體組合物，其中該組合物包含佔該總組 〇物之約7.6°/。w/w至約8.9% w/w之活性劑；約27.8% w/w至約15% w/w親水聚合物；及約i5% w/w至約3〇0/〇 w/w驗化劑。 如請求項1之固體組合物，其中該組合物在經口投與後 約7至約9小時之間釋放至少約70%該活性劑。 如咕求項1之固體組合物，其中該組合物在經口投與後 約1〇至約12小時之間釋放至少約70%該活性劑。 月求項1之固體組合物，其中該組合物係不崩解基質 144672.doc 201022253 錢劑。 25. 如請求項i之固體組合物，其中該組合物係缓慢崩解基 質錠劑。 26. 如請求項i之固體組合物’其另外包含選自鹼化劑及檸 檬酸中至少一種或組合之緩衝系統。 27. 如清求項1之固體組合物，其中該組合物係漂浮旋劑。 2 8 ·種為有需要之個體治療心血管病症之方法，該方法包 含： 向该個體投與如請求項1之組合物。 29. 如請求項28之方法’其中該心血管病症係血栓形成。 30. —種製造錠劑之方法，其包含： (1) 製造包含以下之混合物： (a) 至少一種弱酸性活性劑，其在水性溶液中於至 多與酸性活性劑pKa大致相等之pH及約37。(：之溫度下之 溶解度小於約0.1 pg/ml ;或其醫藥上可接受之鹽； (b) 至少一種親水聚合物，其在胃液中不會即刻溶 解；及 (c) 驗化劑； 其中該組合物降低自胃排空；且 在經口投與後經大致約7至約12小時之間之時間 段釋放至少約70%該活性劑；及 (2) 壓縮該混合物以製造該錠劑。 144672.doc