TW201022192A - Tryptase enzyme inhibiting aminothiophenols - Google Patents

Description

201022192 * 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於類胰蛋白酶酵素之小分子抑制劑，其適用 於治療過敏性鼻炎、哮喘、血管損傷（例如再狹窄及動脈 粥樣硬化）、發炎性腸病、關節炎、牛皮癬、重度過敏、 ' 創傷、感染及其他過敏性與發炎性相關疾病。 相關申請案 _ 本申請案主張2008年11月4曰申請之美國臨時申請案第 61/111,065號的優先權權益，該案之全部内容以引用的方 式併入本文中。 【先前技術】 類胰蛋白酶為一種分子大小為134 kD、包含四個32-34 kD單體且各單體具有一個催化部位之四聚體絲胺酸蛋白酶 (C. P· Sommerhoff、W. Bode、P. J. Pereira、Μ. T. Stubbs ' J. Sturzebecher ' G. P. Piechottka ' G. Matschiner ❹及 A. Bergner, 1999. The structure of the human betall-tryptase tetramer: fo(u)r better or worse, Proc. Natl. Acad. •SW. f/a. 96:10984-10991)。該酶之存在幾乎僅限於肥大 細胞，其中類胰蛋白酶以與肝素蛋白聚糖之複合物形式存 ' 在於分泌顆粒内（J. A. Cairns及 A. F. Wells, 1997. Mast cell tryptase stimulates the synthesis of type I collagen in human lung fibroblasts, ·/. /«veji. 99:1313-1321) ° 肥 大細胞作為可能在控制發炎與纖維化過程方面發揮作用之 發炎性細胞激素（包括介白素1、4及6、腫瘤壞死因子、轉 144327.doc 201022192 化生長因子及基本纖維母細胞生長因子）之主要來源變得 益發突出（J. A. Cairns 及 A. F. Wells，1997. Mast cell tryptase stimulates the synthesis of type I collagen in human lung fibroblasts, J· C7i«. 99:1313-1321) 〇 過敏性鼻炎（一種對諸如花粉、粉塵及相關過敏原之微 粒的發炎反應）之關鍵控制點包括控制會生成前列腺素及 白三烯之花生四烯酸流入發炎級聯反應中的酵素。在該級 聯反應中，主要參與者為組織胺產生與釋放者受體）、 負責產生某些促炎性前列腺素之前列腺素D2合成酶、控制 促炎性白三烯釋放之白三烯受體及類騰蛋白酶。類胰蛋白 酶詳言之控制含有廣泛多種會引起過敏性鼻炎炎症表現之 細胞激素與趨化細胞激素之肥大細胞及某些嗜驗細胞的去 顆粒；此等炎症表現包括流鼻涕、眼睛發癢、眼流淚水、 打喷嚏、皮膚發癢及組織腫脹（P. Edwards，2006. Combinatorial approach towards the discovery of tryptase inhibitors, Drug Discov. Today. 11:181-182 ； W. Cookson, 2002. Genetics and genomics of asthma and allergic diseases, Immunol. Rev. 190:195-206 ； J. W. Steinke > S. S.

Rich及 L. Borish，2008. Genetics of allergic disease，/· C7i«. /所則12i:s384-S387)。 類胰蛋白酶亦在關節炎中起關鍵作用，此係因為類胰蛋 白酶之兩種主要形式在滑液中的存在指示肥大細胞產物係 以組成性方式以及在類風濕性關節炎、血清陰性脊椎關節 炎及骨關節炎之條件下經由過敏性去顆粒過程分泌（M. G. 144327.doc 201022192

Buckley、C. Walters、W. M. Wong、Μ· I. Cawley、S. Ren、L. B· Schwartz 及 A. F. Walls, 1997. Mast cell activation in arthritis: detection of alpha- and beta-tryptase, histamine and eosinophil cationic protein in synovial fluid, C/h. ㈣c/J. 93:363-370)。最近已顯示，β類胰蛋白 酶之關節内注射在野生型小鼠中導致快速關節腫脹，而在 PAR-2^小鼠中則完全消除此關節腫脹現象，此表明類胰 _ 蛋白酶介導之發炎性作用需要功能性PAR-2。由於類胰蛋 白酶與APPA共同投藥實質上抑制了 FCA誘導之關節腫脹， 所以類胰蛋白酶在介導慢性發炎方面起到重要作用。因 此，PAR-2在介導慢性關節發炎方面起關鍵作用且類胰蛋 白酶充當PAR-2介導之作用的關鍵活化子（E. B· Kelso、L. Dunning、J· C· Lockart、W. R. Ferrell、R. Pelvin及 C. P_ Sommerhoff, 2005. Tryptase as a PAR-2 activator in joint inflammation，及以· TTzer. 7:P99)。存在於類風濕性 φ 關節炎患者滑膜中之類胰蛋白酶與由33 kDa與34 kDa之兩 個亞單位組成之人類肥大細胞類胰蛋白酶相同。儘管肥大 細胞類胰蛋白酶活性在骨關節炎患者中同樣有升高，但肥 大細胞類胰蛋白酶在類風濕性關節炎滑液中之活性顯著高 於在骨關節炎滑液中之活性（S. Nakano、T. Mishiro、S. Takahara、H. Yokoi、D· Hamada、Κ· Yukata、Y. Takata、 T. Goto > H. Egawa、S. Yasuoka、H. Furouchi、K. Hirasaka、T. Nikawa及N. Yasui，2007. Distinct expression of mast cell tryptase and protease activated receptor-2 in 144327.doc 201022192 synovia of rheumatoid arthritis and osteoarthritis, Clin. 及/zewmaio/ 26:1284-1292) o 慢性發炎組織、纖維化之一顯著特徵在於由於纖維母細 胞增加之增殖引起的細胞外基質膠原之逐步及極度之累 積。纖維母細胞為負責間質膠原合成之關鍵間質細胞。纖 維化肺疾病患者肺組織之一特徵為肥大細胞數目增加，其 中很多肥大細胞以去顆粒之狀態緊鄰於增殖纖維母細胞（J. A. Cairns及 A. F. Wells，1997. Mast cell tryptase stimulates the synthesis of type I collagen in human lung fibroblasts, J. Ch_w· /«ναί. 99:1313-1321)。在收集自纖維化肺疾病患 者之支氣管肺泡液中亦存在有濃度增加之類胰蛋白酶及其 他肥大細胞產物（J. A. Cairns及A. F. Wells, 1997. Mast cell tryptase stimulates the synthesis of type I collagen in human lung fibroblasts, J. Clin. Invest. 99:13 13-1321)。肺 臟處之消炎作用亦將減少支氣管收縮且具有止咳潛力。雖 然目前研究集中於類胰蛋白酶抑制劑之鑑定與開發（B. J. Newhouse, 2002. Tryptase inhibitors-review of the recent patent literature, TXVwgs，5:682-688)，但仍需要可用於治 療許多發炎疾病之新型類胰蛋白酶抑制劑。 【發明内容】 本發明係關於一種新穎化合物及包含此等化合物之醫藥 組合物。在一個態樣中，本發明係關於一種實質上純的經 分離之式I化合物 144327.doc 201022192 个1

A2.N、R

I 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： j 2 A及A在每次出現時各獨立地為芳基；且 R在每次出現時獨立地為烷基、環烷基、雜環烷基、烯 基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基； ❿其中任何上述烷基、環烷基、雜環烷基、烯基、炔基、 芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基可視情況經一或多個選 自由以下組成之群之基團取代：鹵基、疊氮基、烷基、鹵 烷基、芳烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜 芳基、雜芳烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺 基、硝基、巯基、亞胺基、醯胺基、膦酸酯基、亞膦酸酯 基、醯基、羧基、氧羰基、醯氧基、矽烷基、硫醚基、磺 酸酯基、磺醯基、磺醯胺基、甲醯基、氰基及異氰基。 Φ 在一些實施例中，A1為苯基。在某些實施例中，該苯基 以下之至少一種基團取代.自基、烧基、齒烧基、芳烧 基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、雜芳 烷基、-OR11、_0C(=0)Ru、-SR11、-S(=〇)〇Ru、-SpOhOR11、 -S(=0)2N(R")2、-SC(=0)Rn、·Ν(κ")2 或-N(R")c(=〇)Rll ; 且Rn為氫或烷基、齒烷基、環烷基、雜環烷基、烯基、 炔基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基。在其他實施例 中，該苯基經-N(R】1)2或取代。在另一項 實施例中，該苯基經-N(Rn)2取代，其中Rn為氫。 144327.doc 201022192 在一些實施例中，A2為苯基。在某些實施例中，該笨基 經以下之至少一種基團取代：函基、烷基、齒烷基、芳烷 基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、雜芳 烧基、-OR"、-OC(=0)Ru、-SR11、-S(=0)0Ru、-S(=0)20Rn、 -S(=0)2N(Rn)2、-SC(=0)Ru、_n(Ru)2 或-N^bCpCOR11 ; 且R11為氫或烷基、i烷基、環烷基、雜環烷基、烯基、 炔基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基。在其他實施例 中，該苯基經SR11、-S(=〇)〇Ru、-S(=0)2〇Ru、 或-SC(=〇)Rn取代。在另一項實施例中，該笨基經SRn取 代，其中R11可為氫。 在某些實施例中，R為烷基、雜環烷基 '烯基、炔基、 芳烧基或雜芳炫基，其中該烷基、烯基、炔基、芳烷基或 雜芳院基可視情況經一或多個選自由以下組成之群之基團 取代：_基、烧基、函统基、芳烧基、稀基、炔基、環烧 基、雜環基、芳基、雜芳基、雜芳烧基、經基、燒氧基、 芳氧基、雜芳氧基、胺基、硝基、疏基、醯胺基、醯基、 缓基、氧幾基、醯氧基、硫醚基、項酸醋基、項醯基、續 醯胺基、甲醯基、氰基及異氰基。在其他實施例中，尺為 烧基、烯基或炔基。在其他實施例中，R為(^至匚⑺烧基。 在其他實施例中，R為正戊基、異戊基、新戊基或第三戊 基。 本發明之另一個態樣係關於一種實質上純的經分離之式 II化合物 144327.doc -8 - 201022192

II 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： R在每次出現時獨立地為烷基、烯基、炔基、芳烷基或 雜芳烷基；且 R1至R1G在每次出現時獨立地為鹵基、疊氮基、烷基、 芳烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、 雜芳烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、烷 胺基、芳胺基、醯胺基、雜芳胺基、硝基、巯基、亞胺 基、醯胺基、膦酸酯基、亞膦酸酯基、醯基、羧基、氧羰 基、醯氧基、梦烧基、硫醚基、績酸S旨基、項醢基、績醯 胺基、甲醯基、氰基或異氰基；其中上述烷基、烯基、炔 基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及雜芳烷基可視情況 經一或多個選自由以下組成之群之基團取代：齒基、疊氮 基、炫基、烧基、氣烧基、芳统基、浠基、炔基、環烧 基、雜環基、芳基、雜芳基、雜芳烷基、羥基、烷氧基、 芳氧基、雜芳氧基、胺基、烧胺基、芳胺基、酿胺基、雜 芳胺基、硝基、巯基、亞胺基、醯胺基、膦酸酯基、亞膦 酸酯基、醯基、羧基、氧羰基、醯氧基、矽烷基、硫醚 基、磺酸酯基、磺醯基、磺醯胺基、曱醯基、氰基及異氰 144327.doc 201022192 基。 在一些實施例中，R為烷基或烯基、芳烷基或雜烷基。 在其他實施例中，尺為匸广匕烷基。在其他實施例中，R為 正戊基、異戊基、新戊基或第三戊基。 在一些實施例中’ R1、R2、R3、R4或R5中至少一者為鹵 基、烧基、南院基、芳烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環 基、芳基、雜芳基、雜芳燒基、_〇Ru、_〇C(=〇)Ru、-SR11、 -S(=〇)〇Rn . -S(=0)20Rn - -S(=0)2N(Rn)2 ' -SC(=0)Rn ' -N(RU)2或;且Rii為氫或烷基、鹵烷基、 環烷基、雜環烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基 或雜芳烧基。在其他實施例中，R1、R2、R3、R4或R5中至 少一者為-N(Rn)2或-is^R’CpCOR11。在其他實施例中， R1、R2、R3、R4或 R5為-N(R")2，其中 R"為氫。 在一些實施例中，R6、R7、、尺9或Rl0中至少一者為 鹵烷基、芳烧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、 雜芳基、雜芳烷基、-OR11、-0(:(=0)1^11、-SR11、-S(=0)〇Ru、 -S(=0)2〇Rn、_S(=〇)2N(rii)2、_sc(=〇)R"、_n(r1、或 -N(Ru)C(=0)R";且R"為氫或烷基、函烷基、環烷基、 雜環烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷 基。在其他實施例中，R6、R7、R8、R9或Rio中至少一者 為-SR"、-S(=〇)〇R"、_S(=0)2〇Rii、-S(=〇)2N(Ru)2 或 -SC( = 〇)RU。在其他實施例中，r6、r7、R8、R9或Rl0中至 少一者為-SR11，其中Rn為氫。 在一些實施例中，Rl、R2、R4、R5、R6、R7、汉9及r10 144327.doc •10- 201022192 中至少一者為Η。 本發明之另-個態樣係關於一種實質上純的經分離之由 式III表示之化合物

或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明之另一個態樣係關於一種醫藥組合物，其包含任 何上述化合物及醫藥學上可接受之載劑。 另一個態樣為一種治療或預防有需要之個體的類胰蛋白 酶酵素介導之病狀的方法，該方法包含向該個體投與有效 量之上述化合物或醫藥組合物。在一些實施例中該類胰 蛋白酶酵素介導之病狀為發炎性或過敏性病狀。在其他實 Φ 施例中’該類胰蛋白酶酵素介導之病狀為過敏性鼻炎、哮 喘、▲•管損傷、發炎性腸病、牛皮癖、關節炎、重度過 敏、創傷或感染。在一些實施例中，該血管損傷為再狹窄 或動脈粥樣硬化。在一些實施例中’該關節炎為類風濕性 關節炎、骨關節炎或血·清陰性脊椎關節炎。本發明之個體 可為哺乳動物。在一些實施例中，該個體為靈長類動物 (諸如人類）。 本發明之另一個態樣係關於一種包含至少10%任何上述 化合物之混合物。在一些實施例中，該化合物佔該混合物 144327.doc 201022192 之至少25%或至少75%或至少95%。 本發明之另一個態樣係關於一種類膜蛋白酶抑制活性在 19 μΜ與3.6 mM之間範圍内的本發明化合物。 【實施方式】 定義 為方便起見，在進一步描述本揭示案之前，於此處集中 了用於本說明書、實例及隨附申請專利範圍中之某些術 3吾。此等定義應根據本揭示案之其餘部分來理解且應為熟 習此項技術者所瞭解。除非另外定義，否則本文所用之所 有技術及科學術語均具有與一般熟習此項技術者之通常理 解相同的含義。 本文所用之術語「醯基」係指如下基團，

R 11 其中R'n表示氫、烷基、烯基、炔基4_(CH2)m R8〇，其中

Rs〇為芳基、環烷基、環烯基、雜芳基或雜環基；且mg〇 至8範圍内之整數，包含〇與8。 術浯「烷基」係指具有例如卜2〇個碳原子或者卜以、卜 10或1-6個碳原子的飽和直鏈或分支鏈烴基之基團。 術浯「烯基」係指具有例如2_2〇個碳原子或者 10或2-6個碳原子的具有至少—個碳碳雙鍵之*飽和直鍵 或分支鍵烴基之基團。 術語「快基」係；ft且女, 节知具有例如2-20個碳原子或者2-12、2- 10或2-6個碳原子的且右 .^ ^ Λ 八有至^ 一個;6反碳參鍵之不飽和直鏈 144327.doc -12· 201022192 或分支鏈烴基之基團。 術語「伸烷基」具有此項技術中公認之含義，且在本文 中使用時係指藉由自烴類化合物兩個不同碳原子之各者移 除兩個氫原子而獲得的二齒部分。伸烷基之實例例如包 括：-CH2-(亞甲基）、-CH2CH2-(伸乙基）、-CH2CH2CH2-(伸丙 基）、-CH2CH2CH2CH2-(伸丁基）、-CH2CH2CH2CH2CH2-(伸戊 基）、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2-(伸己基）、-ch(ch3)-、-ch(ch3) 金 ch2-、-ch(ch3)ch2ch2-、-ch(ch3)ch2ch2ch2-、-ch2ch(ch3) 響 ch2-、-ch2ch(ch3)ch2ch2-、-ch(ch2ch3)-、-ch(ch2ch3) ch2-、-ch2ch(ch2ch3)ch2-、伸環戊基（例如伸環戊-1,3- 基）及伸環己基（例如伸環己-1，4-基）。如本文所用之「伸烷 基」包括經取代之伸烷基部分（例如鹵化伸烷基）。 術語「脂族」包括直鏈、分支鏈及環狀烷烴、烯烴或炔 烴。在某些實施例中，本發明中之脂族基團為直鏈、分支 鏈或環狀，且具有1至約20個碳原子。 Φ 術語「芳烷基」包括經芳基或雜芳基取代之烷基。 術語「雜原子」包括除碳或氫外之任何元素的原子。例 示性雜原子包括硼、氮、氧、磷、硫及硒，且或者為氧、 氮或硫。 術語「鹵基」或「鹵素」包括-F、-Cl、-Br或-I。 術語「全氟基」係指所有氫原子均經氟原子置換之烴。 舉例而言，-CF3為全氟化甲基。 術語「芳基」係指單碳環狀、雙碳環狀或其他多碳環狀 芳環系統。芳基可視情況與一或多個選自芳基、環烷基及 144327.doc -13· 201022192 雜環基之環稠合。本發明之芳基可經選自烷基、烯基、炔 基、烧醢基、烧氧基、烧硫基、胺基、醢胺基、芳基、芳 烷基、疊氮基、羰基、羧基、氰基、環烷基、酯基、醚 基、鹵素、鹵烷基、雜環基、羥基、亞胺基、酮基、硝 基、全氟烷基、膦酸酯基、亞膦酸酯基、矽烷基醚基、磺 醯胺基、磺酸酯基、磺醯基及巯基之基團取代。 術語「雜芳基」係指含有一、二或三個諸如氮、氧及硫 之雜原子的單環狀、雙環狀或多環狀芳環系統。其實例包 括°比略、吱喃、售吩、°米σ坐、°惡唾、°塞°坐、三°坐、°比π坐、 吡啶、吡嗪、噠嗪及嘧啶以及其類似物。雜芳基亦可與非 芳族環稠合。 術語「雜環」、「雜環基」或「雜環狀」係指含有一、二 或三個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的飽和或不飽和3 -、 4-、5-、6-或7員環。雜環可為芳族（雜芳基）或非芳族環。 雜環可經一或多個取代基取代，該等取代基包括烷基、烯 基、炔基、醛基、烷硫基、烷醯基、烷氧基、烷氧基羰 基、醯胺基、胺基、胺基硫羰基、芳基、芳羰基、芳硫 基、羧基、氰基、環烷基、環烷基羰基、酯基、醚基、鹵 素、雜環基、雜環羰基、羥基、酮基、側氧基、硝基、磺 酸酯基、磺醯基及硫醇基。 雜環亦包括上述雜環中之任一者與一或兩個獨立地選自 芳基、環烷基及雜環之環稠合的雙環狀、三環狀及四環狀 基團。例示性雜環包括°丫咬基、苯并σ米β坐基、苯并吱σ南 基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、生物素基、 144327.doc -14- 201022192 η辛4基、二氫呋喃基、二氫吲哚基、二氫派喃基、二氫嗟 吩基、二噻唑基、呋喃基、高略咬基、咪唑咬基、咪唑淋 基、咪唾基、吲哚基、異啥琳基、異°塞α坐唆基、異嗟η坐 基、異噁唾咬基、異°惡哇基、嗎琳基、°惡二嗤基、°惡唾咬 基、°惡唾基、'D秦基、旅。定基、旅喃基、°比嗤唆基、°比唤 基、吼唾基、吼η坐琳基、噠嗓基、。比咬基、嘴。定基 (pyrimidinyl、pyrimidyl)、13比 11 各 0定基、°比略咬-2-酮基、0比 _ B各淋基、°比p各基、喧琳基、唾°若琳醯基（quinoxaloyl)、四 氫0夫喃基、四氫異喧琳基、四氫派喃基、四氫唾琳基、四 唑基、噻二唑基、噻唑啶基、噻唑基、噻吩基、硫代嗎啉 基、硫代π底喃基及三α坐基。雜環化合物亦包括可經由伸烧 基橋接單環狀雜環基團之橋接雙環狀基團。 雜環或雜芳基環可能且能夠經選自烷基、烯基、炔基、 烧酿基、烧氧基、烧硫基、胺基、酿胺基、芳基、芳烧 基、疊氮基、羰基、羧基、氰基、環烷基、酯基、醚基、 φ 鹵素、鹵烷基、雜環基、羥基、亞胺基、酮基、硝基、全 氟烷基、膦酸酯基、亞膦酸酯基、矽烷基醚基、磺醯胺 基、磺酸酯基、磺醯基及巯基之基團取代。 術語「多環基」及「多環狀基團」包括具有兩個或兩個 以上環（例如環烷基、環烯基、環炔基、芳基及/或雜環基） 之結構，其中兩個或兩個以上碳為兩個鄰接環所共用，例 如該等環為「稠環」。經由非相鄰原子連接之環（例如三個 或三個以上原子為兩環所共用）被稱為「橋接」環。多環 化合物之各環可能經如上所述之取代基取代且能夠經選自 144327.doc •15- 201022192 以下之基團取代：院基、稀基、炔基、烧醯基、烧氧基、 烷硫基、胺基、醯胺基、芳基、芳烷基、疊氮基、羰基、 羧基、氰基、環烷基、酯基、醚基、鹵素、鹵烷基、雜環 基、羥基、亞胺基、酮基、硝基、全氟烷基、膦酸酯基、 亞膦酸酯基、矽烷基醚基、磺醯胺基、磺酸酯基、磺醯基 及疏基。 術語「碳環」包括環中之各原子均為碳的芳族或非芳族 環。 術語「胺」及「胺基」包括未經取代及經取代之胺，例 如可由以下通式表示之部分， R50

严〇 U -N -N——R53 \ | R51 R52 其中R50、R51及R52各獨立地表示氫、烷基、烯基、 -(CH2)m-R61，或R50及R51連同其所連接之N原子形成在環 結構中具有4至8個原子之雜環；R61表示芳基、環烷基、 環烯基、雜環或多環；且m為零或在1至8範圍内之整數。 在某些實施例中，僅R50或R5 1中之一者可為羰基，例如 R50、R5 1與氮一起並不形成醯亞胺。在其他實施例中， R50及R51(及視情況存在之R52)各獨立地表示氫、烷基、 烯基或-(CH2)m-R61。因此，術語「烷基胺」包括如上文 所定義且連接有經取代或未經取代之烷基的胺基，亦即 R5 0及R51中之至少一者為烷基。 術語「醯基胺基」具有此項技術中公認之含義且包括可 144327.doc -16- 201022192 由以下通式表示之部分， 0 -N——^——R54

I R50 其中R50係如上文所定義，且R54表示氫、烷基、烯基 或-(CH2)m-R61，其中m及R61係如上文所定義。 術語「醯胺基」係指經胺基取代之羰基且包括可由以下 通式表示之部分，

R50 其中R50及R51係如上文所定義。醯胺之某些實施例在 本發明中應不包括可能不穩定之醯亞胺。 術語「烷硫基」包括如上文所定義且連接有硫基之烷 基。在某些實施例中，「烷硫基」部分係由-S-烷基、-S-烯 基、-S-快基及- S-(CH2)m-R61中之一者表示，其中m及R61 係如上文所定義。代表性烷硫基包括甲硫基、乙硫基及其 類似基團。 術語「羰基」包括諸如可由以下通式表示之部分，

其中X50為一鍵或表示氧或硫，且R55表示氫、烷基、 144327.doc -17- 201022192 烯基、-(CH2)m-R61或醫藥學上可接受之鹽，R56表示氫、 烷基、烯基或-(CH2)m-R61，其中m及R61係如上文所定 義。當X5 0為氧且R5 5或R5 6不為氫時，該式表示「酯」。 當X50為氧且R55係如上文所定義時，該部分在本文被稱 作羧基，且尤其當R55為氫時，該式表示「羧酸」。當X50 為氧且R56為氫時，該式表示「甲酸酯（鹽）」。一般而言， 當上式氧原子經硫置換時，該式表示「硫羰基」。當X50為 硫且R55或R56不為氫時，該式表示「硫酯」。當X50為硫 且R55為氫時，該式表示「硫羧酸」。當X50為硫且R56為 氫時，該式表示「硫代曱酸酯（鹽）」。另一方面，當X50為 一鍵且R55不為氫時，上式表示「酮」基。當X50為一鍵 且R55為氫時，上式表示「醛」基。 術語「烷氧基」包括如上文所定義且連接有氧基之烷 基。代表性烷氧基包括曱氧基、乙氧基、丙氧基、第三丁 氧基及其類似基團。「醚」係經由氧共價連接之兩個烴。 因此，使烷基成為醚的烷基取代基為烷氧基或類似烷氧 基，諸如可由-Ο-烷基、-0-烯基、-〇-炔基、-〇-(CH2)m-R6 1中之一者表示，其中m及R61係如上文所述。 術語「磺酸酯基」包括可由以下通式表示之部分， Ο

II -S——OR57

I Ο 其中R57為電子對、氫、烷基、環烷基或芳基。 術語「硫酸酯基」包括可由以下通式表示之部分， 144327.doc -18- 201022192 ο

I -Ο-s-OR57 ί Ο 其中R57係如上文所定義。 術語「磺醯胺基」具有此項技術中公認之含義且包括可 由以下通式表示之部分， Ο ❹ ,R50 0 R51 其中R50及R51係如上文所定義。 術語「續酿基」包括可由以下通式表示之部分， Ο -R58 環 其中R5 8為以下基團中之一：氫、燒基、烯基、炔基 烧基、雜環基、芳基或雜芳基β 術語「亞礙基」包括可由以下通式表示之部分， .0 R58 其中R58係如上文所定義。 預期如本文所用之術語「經取代」包括有機化合物之所 有可允許的取代基。例示性取代基例如包括上文及下文所 144327.doc -19- 201022192 述之彼等取代基。取代可由諸如以下之一或多種基團來進 行：醇基、醚基、酯基、醯胺基、碱基、硫醚基、羥基、 硝基、氰基'羧基、胺基、雜原子、低碳烧基、低碳院氧 基、低碳烷氧羰基、烷氧基烷氧基、醯氧基、鹵素、三氟 甲氧基、三氟甲基、芳烷基、婦基、炔基、芳基、羧基烷 氧基、羧基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、烷基雜 環基、雜環基烷基、側氧基、芳基磺醯胺基羰基，或先前 段落中之任何取代基，或直接連接或經由適當鍵聯劑連接

之任何彼等取代基。鍵聯劑通常為1-3個原子之短鏈，其 含有--C.....C(O).....NH.....S--、--S(O)--、-〇—、 --c(o)o--或--S(O)--之任何組合。舉例而言，院基、歸 基、炔基、芳基、環烧基、雜環基、酿基、胺基、酿胺基 等可視情況經取代。在一些實施例中，上述基團可視情況 經鹵素、羥基、烷氧基、羧基、羧酸酯、硝基、氰基、胺 基、酿胺基、烧基、稀基、快基、齒烧基、環烧基、芳 基、雜芳基、磺醯基或磺醯胺基取代。

術語「視情況經取代」或「經取代」係指諸如院基、環 烷基、芳基及其類似基團之化學基團，其中一或多個氣原 子可經諸如以下之取代基置換：_素、疊氮基、烧基、芳 烷基、烯基、炔基、環烷基、羥基、烷氧基、胺基、醯 基、硝基、氰基、酼基、亞胺基、膦酸酯基、亞膦酸 基、羰基、羧基、矽烷基、醚基、烷硫基、磺醯基、磺 胺基、嗣基、酸基、醋基、雜環基、芳族或雜“部： 全氟烷基（例如-CF3)、醯基及其類似基團 。在一廣泛態 144327.doc -20- 201022192 中可允許<取代基包括有機化合物之非環狀及環狀、分 支鍵及無分支鏈、碳環狀及雜環狀芳族及非芳族取代基。 例示性取代基例如包括上文所插述之彼等取代基。可允許 t取代基對於適當之有機化合物可為-或多個且相同或不 ㈣取代基。為達成本發明之目的，諸如氮之雜原子可具 有滿足該等雜原子之原子價的氫取代基及/或本文中所描 述之有機化合物的任何可允許之取代基。 Φ 除非另外清楚指出或由語境表明，否則例如烧基、m、 η等之各表述當其在任何結構中出現不止—次時的定義意 欲與其在同一結構中別處之定義無關。 術語tdflyl、tosyi、邮⑼及如⑽以丨具有此項技術中公 認之含義且分別係指三氟甲續醯基、對甲苯績酿基、甲續 醯基及九氟丁基績醯基。術語triflate、t()sylate、_yiate 及nonaflate具有此項技術中公認之含義且分別係指三氟甲 烧續酸醋、對甲苯磺酸醋、甲燒績酸醋及九敦丁燒續酸醋 φ 官能基以及含有該等基團之分子。 縮寫Me、Et、Ph、Tf、Nf、T^Ms具有此項技術中公 認之含義且分別表示甲基、乙基、苯基、三氟甲磺醯基、 九氟丁磺醯基、對甲苯磺醯基及甲磺醯基。由具有此項技 術一般技能之有機化學家所利用之該等縮寫的更全面之列 表呈現於《/oMrwa/ 〇/ Orgam’c C/zewziiry之每一卷之第一期 中’此列表通常以題目為Standard List of Abbreviations 之表格形式呈現。 術語「烴」包括所有可允許之具有至少一個氫及一個碳 144327.doc •21 · 201022192 原子的化合物。舉例而言，可允許之烴包括可經取代或未 經取代之非環狀及環狀、分支鏈及無分支鏈、碳環狀及雜 環狀芳族及非芳族有機化合物。 短語「保護基」包括可防止潛在反應性官能基發生不當 化學轉化之臨時取代基。該等保護基之實例包括羧酸之 酯、醇之矽烷基醚以及醛與酮各自之縮醛及縮酮。對保護 基化學之領域已有綜述。Greene等人，Proieci/ve Grow/is 0广发a«/c 東2廣，Wiley, New York, (1991)。 短語「羥基保護基」包括意欲在合成程序過程中防止羥 基發生不當反應之彼等基團，且例如包括苄基或此項技術 中已知之其他適當酯基或醚基。 本發明組合物中含有之某些化合物可以特定幾何或立體 異構形式存在。此外，本發明之聚合物亦可具有光學活 性。本發明涵蓋屬於本發明之範疇内的所有此等化合物， 包括順式異構體及反式異構體、及-對映異構體及心對映異 構體、非對映異構體、（D)-異構體、（L)-異構體、其外消 旋混合物及其其他混合物。額外的不對稱碳原子可能存在 於諸如烷基之取代基中。所有該等異構體以及其混合物意 欲包括於本發明中。 若例如需要本發明化合物之特定對映異構體，則該對映 異構體可藉由不對稱合成，或藉由用對掌性助劑衍生來製 備，其中對所得非對映異構體混合物進行分離且使輔助基 團分解以提供純的所需對映異構體。或者，在分子含有鹼 性官能基（諸如胺基）或酸性官能基（諸如羧基）時，與適當 144327.doc -22- 201022192 光學活性酸或驗形成非對映異構鹽，接著利用此項技術中 已热知之分步結晶法或層析方法來拆分如此形成之非對映 異構體’且隨後回收純的對映異構體。 若例如需要本發明化合物之特定對映異構體，則該對映 異構體可藉由不對稱合成，或藉由用對掌性助劑衍生來製 備，其中對所得非對映異構體混合物進行分離且使辅助基 團分解以提供純的所需對映異構體。或者，在分子含有鹼 φ 性官能基（諸如胺基）或酸性官能基（諸如羧基）時，與適當 光學活性酸或鹼形成非對映異構鹽，接著利用此項技術中 已熟知之分步結晶法或層析方法來拆分如此形成之非對映 異構體’且隨後回收純的對映異構體。 如本文所用之術語「有效量」係指引起所需生物反應所 必需的量。一般熟習此項技術者應瞭解，藥物之有效量可 能視諸如以下之因素而變化：所需生物終點、待投與之藥 物、囊封基質之組合物、目標組織等。 • 待用本發明方法治療之「患者」、「個體」或「宿主」可 意謂人類或非人類動物。 .如本文所用之術語「類胰蛋白酶」係指最近已被用作肥 大細胞活化標記、包含於肥大細胞中之最豐富的分泌顆粒 源性絲胺酸蛋白酶。該類騰蛋白酶與過敏性反應有關且懷 疑其可充當纖維母細胞株之有絲分裂原。 如本文所用之術語「抑制劑」係指與酵素結合且降低其 活性之分子。抑制劑之結合可阻止受質進入酵素活性部2 中及/或阻礙酵素催化反應。抑制劑結合為 逆的或不可 144327.doc -23- 201022192 逆的。不可逆抑制劑通常與酵素發生反應且以化學方式改 變該酵素。該等抑制劑改質酵素活性所需之關鍵胺基酸殘 基。可逆抑制劑以非共價方式結合且視該等抑制劑是否與 酵素、酵素受質複合物或兩者結合而定產生不同類型的抑 制作用。 如本文所用之術語「肥大細胞」係指含有許多富含組織 胺及肝素之顆粒的若干種組織之固有細胞（resident cell)。 儘管已熟知肥大細胞在過敏及重度過敏中的作用，但是肥 大細胞亦起到與傷口癒合及抵禦病原體密切相關的重要保 護作用。 如本文所用之術s吾「去顆粒」係指自存在於某些細胞内 的稱為顆粒之分泌小泡（secretory vesicle)釋放抗微生物細 胞毒性分子的細胞過程。去顆粒被免疫系統中所涉及之若 干不同細胞所用’該等細胞包括粒細胞（嗜中性粒細胞、 嗜驗性粒細胞及嗜酸性粒細胞）及肥大細胞，以及諸如自 然殺手（NK)細胞及細胞毒性τ細胞之某些淋巴細胞，該等 細胞之主要目的為破壞入侵的微生物。 如本文所用之術語「過敏」係指一種免疫系統病症，亦 被稱作特異反應（atopy)。對已知為過敏原之環境物質發生 過敏反應；該等反應係後天性的、可預期的且迅速的。過 敏為過度敏感反應的四種形式之一且被稱作I型（或即發性） 過度敏感反應。其特徵在於某些稱為肥大細胞及嗜鹼性粒 細胞之白血球由一種已知為IgE之抗體過度活化，從而導 致極度發炎反應。常見過敏反應包括濕疹、蓴麻疹、花粉 144327.doc -24- 201022192 熱、哮喘、食物過敏以及對諸如黃蜂及蜜蜂之有刺昆蟲之 毒液的反應。 如本文所用之術語「關節炎」係指一種發炎病症，其包 括骨關節炎及類風濕性關節炎。骨關節炎（退化性關節疾 病）為最常見的關節炎形式’其係由關節損傷、關節感染 或年齡引起。其他關節炎形式為類風濕性關節炎及牛皮癬 性關節炎、身體攻擊自身之自體免疫疾病。敗血性關節炎

❹ 係由關節感染引起。痛風性關節炎係由尿酸晶體沈積於關 節中引起發炎而引起。 如本文所用之術語「重度過敏」係指在人類及其他哺乳 動物中，由於自肥大細胞釋放大量免疫介體（組織胺、前 列腺素、白三烯）致使全身血管擴張（與血壓突然下降有關） 及支氣管黏膜水腫（導致支氣管收縮及呼吸困難）而引起過 敏性休克的急性全身性（多系、统）及嚴41型過度敏感反應。 本發明化合物可以源自無機酸或有機酸之醫藥學上可接 受之鹽形式來加以利用。「醫藥學上可接受之鹽」意謂在 合理醫學判斷料内，適合與人類及低等動物之組=觸 使用而無過度毒性、刺激及過敏反應且與合理之益處/風 險比率相符的彼等鹽。醫藥學上可接受之鹽在此項技術中 係熟知的。例如S. M. Berge等人（1977年）在；抑咖如 66:1_19中描述了醫藥學上可接受之鹽。該等鹽可在最级分 離及純化本發明化合物之過程中於現場製備，或單獨藉由 使游離驗官能基與適當酸反應來製備。代表性酸加成〜 括.乙酸鹽、己二酸鹽、海蕩酸鹽、擰檬酸鹽、天冬胺酸 144327.doc •25· 201022192 鹽、笨甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸 鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、 庚酸鹽、己酸鹽、反丁烯二酸鹽、氫氣酸鹽、氫溴酸鹽、 氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽（羥乙磺酸鹽）、乳酸鹽、順丁 烯二酸鹽、甲磺酸鹽、菸鹼酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、 雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過氧硫酸鹽、3_苯基丙酸鹽、苦 味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、硫氰 酸鹽、磷酸鹽、麩胺酸鹽、碳酸氫鹽、對曱苯磺酸鹽及十 一烷酸鹽。此外’鹼性含氮基團可用諸如以下之試劑四級 錄化：低碳烧基_化物，諸如曱基、乙基、丙基及丁基氯 化物、溴化物及碘化物；硫酸二烷基酯，諸如硫酸二曱 酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯及硫酸二戊酯；長鏈鹵化 物，諸如癸基、十二基、十四基及十八烷醯基氣化物、溴 化物及破化物；或芳烷基函化物，諸如苄基溴化物及苯乙 基 >臭化物，以及其他類似試劑。由此獲得水或油可溶性或 可分散性產物。 可用於形成醫藥學上可接受之酸加成鹽的酸之實例包括 諸如氫氣酸、氫溴酸、硫酸及磷酸之無機酸，及諸如草 酸、順丁烯二酸、丁二酸及檸檬酸之有機酸。 本發明包括所有鹽及該等鹽之所有結晶形式。鹼加成鹽 可在最終分離及純化本發明化合物之過程中藉由使含羧酸 之基團與適當鹼（諸如醫藥學上可接受之金屬陽離子之氫 氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽）或與氨或有機一級胺、二級 胺或三級胺化合而於現場製備。醫藥學上可接受之鹼加成 144327.doc -26 - 201022192 鹽包括基於鹼金屬或鹼土金屬（諸如鋰、鈉、鉀、鈣、鎂 及鋁）的陽離子之鹽，以及無毒四級氨及胺陽離子（包括 銨、四甲基銨、四乙基銨、甲基胺、二f基胺、三甲基 • 胺、二乙基胺、二乙基胺及乙基銨）之鹽。適用於形成鹼 加成鹽之其他代表性有機胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇 胺、哌啶及哌嗪。 術6吾「預防性或治療性」治療具有此項技術中公認之含 φ 義且包括向宿主投與一或多種本發明之組合物。若其係在 不希望有之病狀（例如，宿主動物之疾病或其他不希望有 之病況）的臨床表現之前投與，則，治療為預防性的（亦即， 其防止宿主逐漸顯現該不希望有之病狀），而若其係在不 希望有之病狀表現之後投與，則治療為治療性的（亦即， 其意欲減少、改善或穩定現有不希望有之病狀或其副作 用）。 術語「預防」當關於某-病狀（諸如癌症、感染性疾病 ❹4其他醫學疾病或病狀）而使用時在此項技術中係熟知 的，且包括投與可使接受治療之個體的醫學病狀之症狀發 作頻率相較於未接受治療之個體發生降低或可延緩該症狀 發作的組合物。因而，感染之預防例如包括與未㈣療之 對照群體相比，使經治療之群體的感染之診斷數量發生減 少；及/或與未經治療之對照群體相比’延緩了經治療之 群體的感染之症狀發作。 ’' 術語「協同」係指兩種或兩種以上組份共同起作用以使 得總效應大於組份之總和。 144327.doc •27· 201022192 術語「治療」具有此項技術中公認之含義且係指治癒以 及改善任何病狀或病症之至少一種症狀。 化合物 本發明係關於新穎化合物及包含此等化合物之醫藥組合 物。在一個態樣中，本發明係關於一種實質上純的經分離 之式I化合物 令1 a2.n、r

I 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： A1及A2在每次出現時各獨立地為芳基；且 R在每次出現時獨立地為烷基、環烷基、雜環烷基、烯 基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基； 其中任何上述烷基、環烷基、雜環烷基、烯基、炔基、 芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基可視情況經一或多個 選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、疊氮基、烷 基、鹵烷基、芳烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、 芳基、雜芳基、雜芳烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜 芳氧基、胺基、硝基、毓基、亞胺基、醯胺基、膦酸酯 基、亞膦酸酯基、醯基、羧基、氧羰基、醯氧基、矽烷 基、硫醚基、磺酸酯基、磺醯基、磺醯胺基、曱醯基、 氰基及異氰基。 在一些實施例中，A1及A2為苯基或萘基。在其他實施例 中，A1及A2中之至少一者為苯基，而在其他實施例中，A1 144327.doc • 28 - 201022192 及A2均為笨基。在一些實施例中，Αι為苯基，其可經以下 之至少一種基團取代：齒基、烷基、鹵烷基、芳烷基、烯 基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、雜芳烷

基、-OR11 '-OCPCOR11、.SR11、-S(=0)OR"、_s(=〇)2 OR11、-S(=0)2N(Rn)2、-SC(=0)Ru、-N(Rn)2 或 _n(Ru)C (=0)RU ;且R11為氫或烷基、鹵烷基、環烷基、雜環烷 基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基。在 ❹ 其他實施例中，苯基經-l^R11)2或-NCR’CpOjR11取代。 在另一項實施例中’苯基經-N(R")2取代，其中Rii為氫、 烷基或芳烷基。在其他實施例中，R11為氫、甲基、乙 基、丙基或異丙基。 在一些實施例中’ A2為苯基，其可經以下之至少一種基 團取代：函基、烷基、_烧基、芳烷基、烯基、炔基、環 烷基、雜環基、芳基、雜芳基、雜芳烷基、_〇rU、 -OC(=0)Rn ' -SR11 ' -S(=0)0Rn ' -S(=〇)2〇Rn - -S(=0)2N(Rn)2 ' ❹ -SC(=0)Ru、；且Rii為氫或烷 基、齒烷基、環烷基、雜環烷基、烯基、炔基、芳基、雜 芳基、芳烷基或雜芳烷基。在其他實施例中，苯基經 SR11 ' -SdOR11、-SpOhOR11、-S(=〇)2N(Ru)2或-SC(=0)Ru 取代。在其他實施例中，苯基經SR11取代，其中R"可為 氫、曱基、乙基、丙基或異丙基。在其他實施例中，Rll 為氫。 在某些實施例中，R為烷基、雜環烷基、烯基、炔基、 芳烷基或雜芳烷基，其各自可視情況經一或多個選自由以 144327.doc -29· 201022192 下組成之群之基團取代：鹵基、烧基、鹵烧基、芳烧基、 烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、雜芳烷 基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、硝基、毓 基、醯胺基、醯基、羧基、氧羰基、醯氧基、硫醚基、磺 酸醋基、績醯基、橫醯胺基、曱醯基、氰基及異氰基。在 其他實施例中，R為烷基、烯基或炔基。在其他實施例 中，R為(：1至(：10烷基。在其他實施例中，R為正戊基、異 戊基、新戊基或第三戊基。 本發明之另一個態樣係關於一種實質上純的經分離之式 II化合物

或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： R在每次出現時獨立地為烷基、烯基、炔基、芳烷基或 雜芳烧基；且 R1至R1G在每次出現時獨立地為鹵基、疊氮基、烷基、 芳烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳 基、雜芳烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺 基、烷胺基、芳胺基、醯胺基、雜芳胺基、硝基、酼 基、亞胺基、醯胺基、膦酸酯基、亞膦酸酯基、醯基、 144327.doc -30- 201022192 幾基、氧叛基、酿氧基、碎烧基、硫謎基、績酸酯基、 磺醯基、磺醯胺基、甲醯基、氰基或異氰基；其中上述 烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及 雜芳烧基可視情況經一或多個選自由以下組成之群之基 團取代：鹵基、疊氮基、院基、齒烧基、氟烧基、芳院 基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、雜 芳烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、烷 Φ 胺基、芳胺基、醯胺基、雜芳胺基、硝基、毓基、亞胺 基、醯胺基、膦酸酯基、亞膦酸酯基、醯基、羧基、氧 幾·基、醢氧基、>5夕院基、硫醚基、續酸酯基、確醯基、 磺醯胺基、曱醯基、氰基及異氰基。 在一些實施例中，R為烷基或烯基、芳烷基或雜烷基。 在其他實施例中’尺為C !-C6院基。在其他實施例中，R為 正戊基、異戊基、新戊基或第三戊基。 在一些實施例中’ R1、R2、R3、R4或R5中至少一者為鹵 # 基、烧基、鹵烷基、芳烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環 基、芳基、雜芳基、雜芳烷基、、-OCPCOR11、 -SRU、-S(=〇)〇Rn、_s(=0)20Rn、-S(=0)2N(Ru)2、 -SC(=0)RH、_N(Ri 丨)2 或-N(R")c(=〇)R";且 為氫或烷 基、鹵炫基、環烷基、雜環烷基、烯基、炔基、芳基、雜 芳基、芳烷基或雜芳烷基。在其他實施例中，Rl、R2、 R3、R4 或 R5 中至少一者為 _1^(1111)2或 _n(rii)c(=〇)rii。在 其他實施例中，R1 ' R2、r3、R4*R5為-n(r11)2，其令Rll 為氫。在其他實施例中，Rl、R2、R3、R4或R5中至少一者 144327.doc -31 - 201022192 為鹵基、统基、_院基、芳烧基、稀基、快基、環烧基、 雜環基、芳基、雜芳基、雜芳烧基、-OR11、-OCpC^R11、 SR"、-S(=0)〇R丨1、-S(=〇)2〇Rn、-S(=〇)2N(Rn)2、 -SC(=0)Rn、-叫1111)2或-；^(尺"）(：(=0)1111，且 Rl、r2、 R3、R4或R5中之其餘四者各為氫。 在一些實施例中’ R6、R7、R8、R9或R10中至少一者為 鹵烷基、芳烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、 雜芳基、雜芳烷基、-〇RU、-0C(=0)Ru、-SR11、-S(=0)〇Rn、 -S(=0)2〇Rn、-8(=0)2^^(11^)2、-SCpC^R11、-N(RU)2 或 -NiR'CpCOR11 ;且R"為氫或烷基、幽烷基、環烷基、 雜環烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳境 基。在其他實施例中，R6、R7、R8、R9或R10中至少—者 為-SR11、-8(=0)01111、-S(=0)20Ru、-3(=0)2：^(1111)2或 -SC( = 0)Ru。在其他實施例中，R6、R7、R8、R9或RW中至 少一者為-SR11，其中R"為氫。在一些實施例中，R6、 R7、R8、R9及R10中之一者為鹵烷基、芳烷基、烯基、块 基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、雜芳烷基、-OR11、 OC(=0)R"、-SR11、-SpCOOR11、-S(=0)2ORn、-S(=0)2N(Ru)2、 -SC(=0)Ru、-N(Rn)2 或-N(Rn)C(=0)Rn，且 R6、R?、 R8、R9或R1G中之其餘四者各為氫。 在一些實施例中，Rl 、R2 、R4、R5 、r6、 R7 、 R9 及 Rl0 中至少一者為H。 本發明之另一個態樣係關於一種實質上純的經分離之由 式III表示之化合物 144327.doc • 32· 201022192

或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明之另一個態樣係關於一種包含至少1 〇 %任何上述 化合物之混合物。在一些實施例中，化合物佔該混合物之 至少25%，而在其他實施例中，化合物佔該混合物之至少 75%或至少95%。 本發明之另一個態樣係關於一種類胰蛋白酶抑制作用在 19 μΜ與3.6 mM之間範圍内的本發明化合物。 本發明化合物之合成 流程I展示製備式I化合物之一般流程。使苯胺化合物（1) 與芳基氯化物（2)在溶劑DMF及鹼碳酸鉀中化合，產生二 φ 芳基胺（3)。該胺可藉由與R-X化合物（其中X為脫離基，諸 如溴）反應而進一步烷基化以產生式I化合物。芳基及R基 可使用此項技術中已知之方法進一步官能基化。

Ar1-NH2 Ar2-CI DMF, K2C03 A|.i_[j_Ar2 R-X

流程I 流程II展示本發明化合物（in)之合成。簡言之，利用碳 酸鉀在DMF中使4-胺基硫酚（4)與4-氯硝基苯（5)化合以產生 144327.doc -33- 201022192 硝基硫基胺化合物6。使用NaH及DMF以便於溴戊烷添加 至中心二級胺中以產生化合物7。使用氣化錫（SnCl2)使對 確基還原為苯胺’得到呈游離鹼之化合物3。HC1鹽係藉由 添加濃鹽酸至於乙醚中之化合物m之游離鹼中來製備。所 得鹽沈澱析出且可經由過濾來收集。

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流程II 醫藥组合物

本發明之另—個態樣提供包含與一或多種醫藥學上可接 嗳之載劑調配在一起之上述化合物的醫藥組合物。該等醫 藥組合物可經特殊調配以用於局部投藥。或者，該等醫藥 =合物可經特殊調配以便以固體或液體形式用於口服投 藥用於非經腸注射、直腸投藥或陰道投藥。該等醫藥組 合物可涵蓋活性成分之結晶與非晶形形式。 如本文中所用’短語「醫藥學上可接受之載劑」係指與 醫藥投藥相容之任何及所有溶劑、分散介質、包衣劑、抗 細菌劑及抗真菌劑、等張劑及吸收延遲劑以及其類似物。 β等介質及試劑用於醫藥活性物f之用途在此項技術中係 144327.doc •34- 201022192 热知的。料組合物亦可含有其 % ^ . A(. 攸供補充性、額外或增 的活性化合物。醫藥組合物亦可與投藥說明 書起包括於容器 =藥組合_σ、經直腸、非經腸、經腦池内、

等二：經鼻噴霧之形式投與人類及其他動物。該 等=物亦可藉由吸人方式經肺投與。如本文利之術語 ^腸投藥」係指投藥模式，其包括靜脈内、肌肉内、 、皮下及關節内注射及輸注。 適於非經腸注射之醫藥組合物包含醫藥學上可接受之水 性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液以及適於在臨用 則復原為無菌可注射溶液或分散液之無菌散劑。合適水性 及非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包括水、乙 醇夕7〇醇（諸如甘油、丙二醇及聚乙二醇）及其合適混合 物、植物油（諸如撖欖油）及可注射有機醋（諸如油酸乙 酯）。適當流動性可例如藉由使用諸如印磷脂之塗布材 料’在分散液狀況下藉由維持所需粒度且藉由使用界面活 性劑來維持。 »亥等、’且δ物亦可含有諸如防腐劑、濕潤劑、乳化劑及分 散劑之佐劑。1¾等組合物亦可含有此項技術中已熟知之標 籤劑（taggant)或其他防偽劑。可藉由包括各種抗細菌劑及 抗真菌劑（例如對羥基苯曱酸酯、氣丁醇、苯酚及山梨酸） 來確保防止微生物之作用，亦可需要包括等張劑，諸如糠 及氯化鈉。可藉由包括諸如單硬脂酸鋁及明膠之吸收延遲 144327.doc -35- 201022192 劑來延長可注射醫藥形式之吸收。 -if況下I延長藥物作用時間會需要減緩藥物 在皮下或肌肉内注射後之吸收。此可藉由使用具有不良水 溶性之結晶或非晶形材料之液體懸浮液來達成。根據需 要’非晶形材料可單獨使用或與穩定劑共同使用。藥物之 吸收速率則視其溶解速率而定，而溶解速率又可視晶體大 小及結晶形式而定。 或者’非經腸投藥之藥物形式之延遲吸收可藉由使藥物 溶於或懸浮於油類媒劑中來達成。 可注射之儲槽形式可藉由在可生物降解之聚合物(諸如 聚丙交5旨聚乙交醋）中形成藥物之微膠囊基體來製得。視 藥物與聚合物之比率及所用特定聚合物之性質而定，可控 制樂物釋放速率。其他可生物降解之聚合物的實例包括聚 (原酸醋)及聚(酸酐)。亦可藉由使藥物包埋於與身體組織 相谷之脂質體或微乳液中來製備儲槽式可注射調配物。 可例如藉由經由細菌截留過濾器過濾或藉由以無菌固體 組合物形式合併滅菌劑來，為可注射調配物減菌該等益 =固體組合物可在臨用前溶解或分散於無菌水或其他無菌 可注射介質中。 適於口服投藥之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑 ^顆粒劑。該等形式可包括可在口腔環境中快速溶解或崩 解之形式。在該等固體劑型中，活性化合物可盘至少一種 惰性、醫藥學上可接受之賦形劑或載劑混合在一起。適八 之賦形劑例如包括··⑷填料或增量劑，諸如搬粉、乳二 144327.doc -36 · 201022192 蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及矽酸；（b)黏合劑，諸如纖維素 及纖維素衍生物（諸如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素 及羧甲基纖維素）、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶_、 嚴糖及阿拉伯膠；（c)保濕劑’諸如甘油；（d)崩解劑，諸 如經基乙酸澱粉鈉、交聯羧甲纖維素、瓊脂、碳酸詞、馬 鈴薯或樹薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；（e)溶解 延遲劑，諸如石蠟；（f)吸收促進劑，諸如四級銨化合物； ❹ (g)濕潤劑，諸如十六酵及甘油單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇 脂肪酸醋、泊洛沙姆（p〇l〇Xamers)及聚乙二醇；（h)吸附 劑’諸如高嶺土及膨潤土；⑴潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸 鈣、硬脂酸鎂、固態聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合 物；以及（j)滑動劑，諸如滑石及二氧化矽。其他適合之賦 形劑例如包括檸檬酸鈉或磷酸二鈣。該等劑型亦可包含緩 衝劑。 類似類型之固體或半固體組合物亦可利用諸如乳糖 ❿ sugar)及高分子量聚乙二醇之賦形劑用作軟 式填充明膠囊及硬式填充明膠膠囊中的填料。 包括錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒劑之彼等劑型 的固體劑型可使用包衣及外殼製備，諸如功能性及美觀性 腸洛包衣及醫藥調配技術中已熟知之其他包衣。固體劑型 可視情況含有遮光劑及著色劑。其亦可為能夠受控或持續 釋放之开）式。可用於該荨目的之包埋組合物之實例包括聚 合物質及蝶。 活性化合物在適當時亦可與—或多種上述賦形劑一起呈 144327.doc -37- 201022192 微囊封形式。 液體劑型包括醫藥學上可接受之乳液、溶液、懸浮液、 糖漿及酏劑。除活性化合物外，液體劑型可含有此項技術 中吊用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑、助溶劑及乳化 劑，例如環糊精、乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、 苄ai、苯甲酸苄酯、丙二醇、13_ 丁二醇、二曱基甲醯 胺、/由類（尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、撖欖 油、蓖麻油及芝麻油）、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫 水山梨糖醇脂肪酸酯以及其混合物。 除惰性稀釋劑外，口服組合物亦可包括佐劑，諸如潤濕 劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。其他成 分包括用於溶解或崩解口服或口腔形式之調味劑。 除活性化合物外，懸浮液可含有懸浮劑，諸如乙氧基化 異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇及脫水山梨糖醇酷、纖維素 或纖維素衍生物（例如微晶纖維素）、偏氫氧化鋁、膨潤 土、瓊脂及黃蓍膠以及其混合物。 適於直腸或陰道㈣之組合物可為栓劑，其可藉由將本 發明化合物與在室溫下為固體但在體溫下為液體且因此可 在直腸或陰道腔内㈣並釋放出活性化合物之適當無刺激 性賦形劑或載劑（諸如可可腊、平7 -賠_ψ· & 士 J i 聚乙一醇或栓劑蠟）混合製 備。 本發明化合物料Μ旨請形式來投與。如此項技術中 所知’脂質體一般係源自磷脂或其他脂質物質。脂質體可 以脂質單層、雙層或分散於水性介質中之其他層狀或多層 144327.doc 201022192 系統之形式來形成。可使用任何能夠形成脂質體之無毒的 生理學上可接受且可代謝之脂質。脂質體形式之本發明組 合物除本發明化合物以外還可含有穩定劑、防腐劑及賦形 劑。例示性脂質包括天然及合成之磷脂及磷脂醯膽鹼（卵 構脂）。形成脂質體之方法在此項技術中係已知的。參見 例如 Prescott 編，Mei/jocs^ Ce// 別〇/0幻；，第 χιν 卷， Academic Press, New York (1976)，第 33 頁及以下各頁。 ❹ 緩衝劑在特定調配物中可為有益的。較佳緩衝劑包括磷 酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、硼酸氫鈉、硼酸二鈉、鹼式碳酸 鎂及氫氧化鎂與氫氧化鋁之組合。 在一項實施例中，壓片粉末係藉由以乾粉形式混合如上 所述之各種組份（例如活性成分（薑黃屬提取物組成）、稀釋 劑、甜味添加劑及調味劑等）來製得。可在後續錠劑加工 過程中添加平均在約10重量％至約15重量％範圍内的活性 成分之活性提取物以補償損失。該混合物隨後經由篩孔尺 ® 寸較佳處於約80目至約100目範圍内之篩進行篩分以確保 粒子大體均一的組成。錠劑可具有任何所需大小、形狀、 重量或稠度。 傳遞系統 適用於向個體傳遞本發明組合物之投藥模式包括一般熟 習此項技術者普遍已知之投藥模式，諸如散劑、喷霧、軟 膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、溶液、貼片及吸入劑。 在一項實施例中，傳遞系統可為吸入式傳遞系統’諸如 吸入器或喷霧器。 144327.doc •39· 201022192 在另一項實施例中，傳遞系統可為經皮傳遞系統，諸如 水凝膠、乳膏、洗劑、軟膏或貼片。當需要數週或甚至數 月之定時傳遞時，尤其可使用貼片。 在另一項實施例中，可使用非經腸投藥途徑。非經腸途 徑包括向身體各隔室注射。非經腸途徑包括靜脈内（iv)， 亦即經由靜脈直接投藥至血管系統中；動脈内（ia)，亦即 經由動脈直接投藥至血管系統中；腹膜内（ip)，亦即投藥 至腹腔内；皮下（sc)，亦即在皮膚下投藥；肌肉内， 亦即投藥至肌肉内；及皮内(id)，亦即在皮膚層之間投 藥。當所投與之調配物之一部分將會在胃腸道内部分或完 全降解時，非㈣途徑有時優於π服途徑。類似地，當在 緊急情況下需要快速反應時，非經腸投藥通常優於口服投 藥0 治療方法 、本發明之方法包含提供上述化合物用n療及/或預防 涉及類胰蛋白酶酵素之疾病及病症。舉例而言，本發明之 組合物可用於治療或預防哺乳動物（諸如人類）之過敏性鼻 炎 '哮喘、血管損傷（例如再狹窄及動脈粥樣硬化）、發炎 性腸病、牛皮癬、_節炎、重度過敏、創傷、感染及盆他 過敏性與發炎性相關疾病。 、 先則之私述包括目前最佳之實施本發日月之預期模式。該 ^述係用於闡述本發明_般原理之目#，且不應以限制性 意義來理解。利用以下實例來進一步說明本發明，該等實 例不應以任何方式視為施加於本發明範嘴上之限制。相 144327.doc 201022192 反’顯然，應瞭解’熟習此項技術者本身在閱悉本文發明 内容之後可在不背離本發明精神之情況下想到採用各種其 他實施例、改變及其等效形式。 例證 如下所述’自植物製劑中識別呈游離鹼之化合物。 方法 A.類胰蛋白酶酵素抑制作用 φ 類胰蛋白酶活性係藉由根據製造商之方案（Millipore

Inc.，Westbury，ΜΑ)監測由甲苯磺醯基_giy_pro_iyS_pNA被 類胰蛋白酶酵素裂解而生成之發色團對硝基苯胺（pna)的 產生來測定。以96孔格式，將1〇 μΐ^類胰蛋白酶添加至1〇 μΧ樣品中，接者添加20 pL曱苯續酿基-gly-pro-lys-pNA及 160 μίν lx反應缓衝液，且在37°C下培育2小時。在培育 後，使用Tecan M200微定量板式讀取器量測各孔在405 nm 下之吸光度。 φ B. DART飛行時間式質譜法 用於化學分析之JEOL DART™ AccuTOF質譜儀（JMS-T 100LC; Jeol USA, Peabody，ΜΑ)無需樣品製備且可得到精 確度達至0.0001質量單位之質量（R. Β. Cody、J. Α. Laram6e、J. Μ· Miles及H. D. Durst，2005· Direct Analysis in Real Time (DART™) Mass Spectrometry. JEOL News 40:8-12)。對於正離子模式（DART+)，將喷針電壓設定為 3000 V，加熱元件設定為250°C，電極1設定為150 V，電 極2設定為250 V，且氦氣流速設定為2.52公升/分鐘。對於 144327.doc -41 - 201022192 質譜儀，載入以下設定：孔1設定為10 v’環形透鏡電壓 設定為5 V，且孔2設定為5 V。將峰值電壓設定為1000 V 以便提供始於100 m/z之峰解析度。將微通道板偵測器 (MCP)電壓設定為2600 V。使用提供在整個所需質量範圍 100-1000 m/z内之質量標記的10%(w/v)PEG溶液對各樣品 進行内部校正。校正公差控制為5 mmu。 C. 化學結構之確定

分子式及化學結構係利用Jeol MassCenterMain套裝軟體 (MassCenter Main，第 1.3.0.0版；JEOL USA Inc.: Peabody, MA，USA, Copyright® 200卜2004)中之元素組成及同位素 匹配程序來識別及確認。另外，分子式及結構識別係對照 NIST/NIH/EPA 質譜資料庫（S. Stein、Y. Mirokhin、D. Tchekhovskoi、G. Mallard、A. Mikaia、V. Zaikin、J. Little、D. Zhu、C. Clifton及 D. Sparkman, 2005. The NIST mass spectral search program for the NIST/EPA/NIH mass spectral library-第 2.0d版。National Institute of Standards and Technology, Gaithersburg，MD)、天然產物詞典 (Chapman & Hall: Dictionary of Natural Products on DVD-第 16:2版.CRC Press，Boca Raton，FL，2008)及化學摘要服 務結構搜尋（chembiofinder.cambridgesoft.com)來進行搜 尋。 D. 藥物動力學分析 使五位年齡處於23至57歲之間且同意接受分析的健康成 人女性攝取不含類黃網及任何NS AID之食物。在攝取混合 144327.doc -42- 201022192 物中之本發明化合物之後，以介於〇與480分鐘之間的若干 時間間隔收集經檢定個體之血樣。在收集0時刻血樣後， 立即投與呈口含錠形式之單個1 〇〇 mg劑量之組合物。以經 核准之方案及防護措施處理血樣，進行離心以移除細胞並 收集血清部分且加以冷凍。未用肝素處理血液以避免任何 分析干擾。根據時程（〇至8小時），自五位相同個體收集尿 液樣品。 A 藉由離心自血樣中移除細胞且收集血清。藉由以等體積 之純乙醇（USP)萃取以使存在於血清中之蛋白質、肽及多 醣背景減至最小來製備血清樣品以供DART TOF-MS分 析。在4°C下離心乙醇萃取物10分鐘，移取上清液，濃縮 至200 μΐ^體積，且添加50 pL之内標。尿液樣品不經處理 即直接用於DART TOF-MS分析。如上所述進行DART TOF-MS分析。 結果 φ A.本發明化合物之識別 經由使用DART指紋圖譜以及專屬用於活體外識別植物 萃取物中之生物活性化學物的方法，有可能確定化合物混 合物中哪些化學物抑制類胰蛋白酶活性。類胰蛋白酶抑制 劑之化學結構係基於根據DART AccuTOF-MS分析測定之 分子式之同位素比率匹配以及分子模擬來確定。所識別之 胺基吡啶類胰蛋白酶抑制劑係於111/2(]^+11+) = 287.15 82處 識別且具有C17H22N2S之分子式。 B.類胰蛋白酶抑制作用 144327.doc -43- 201022192 本發明化合物之類胰蛋白酶抑制作用的IC5〇值處於19 μΜ至3.6 mM之間。所合成之化合物III之HC1鹽（下文E部 分）相對於對照組抑制類胰蛋白酶活性，IC5〇值為493 μΜ。 C. 吸收、分布、代謝、排泄及毒性（ADMET)預測 使用分子模擬軟體來預測本發明醫藥組合物之吸收、分 布、代謝、排泄及毒性（ADMET)特徵。將本發明化合物之 物理化學特性用於ADMET評估。根據計算，本發明化合 物將在小腸内吸收，可能穿越血腦障壁，且不太可能具肝 毒性。使用類似分子模擬工具，根據AMES致突變性預測 可確定本發明化合物不會發生突變。急性口服毒性據估算 為 900 mg Kg_1。 D. 藥物動力學特徵 本發明化合物，尤其化合物[ΙΠ]當存在於混合物中且以 緩慢溶解之口含錠形式由人類攝取時，在10分鐘内存在於 血流（血清）中。化合物[III]在攝取後至多360分鐘即存在於 血液中，且在攝取後480分鐘（6小時）時未被偵測出。化合 物[III]非常快速之吸收表明係口腔吸收。化合物[III]在1小 時内出現於尿液中，且在攝取後至多8小時即存在於尿液 中〇 E. 分子模擬 儘管不為任何特定理論所束缚，但是咸信以化合物[ΙΠ] 為例之本發明化合物進入由胺基酸殘基Val35、Val59、 Gly60及Leu64形成之類騰蛋白酶活性部位之疏水袋中。該 疏水活性部位將使含有烴及其他疏水性官能基之本發明化 144327.doc -44 - 201022192 合物穩定。含有芳族氫供體（包括（但不限於）：醇基圈、胺 基團及硫醇基團）之本發明化合物_及其他本發明化入物 的其他穩定化作用將經由在活性部位入口與外州之驗 肖合來發生。當結合時，本發明化合物有效地併人類姨蛋 白酶活性部位中，因而抑制類胰蛋白酶酵素之蛋白水解活 性（參見圖2)。 F·本發明化合物之合成 e 4-(4-硝基-苯胺基）_苯硫酚[10】之製備：使4胺基硫酚 ([8]，1·0 g，8·0 mmol)、4-氣硝基苯（[9]，1.3 g，8 25 mmol)、碳酸鉀（2.8 g，20 mmol)及無水N，N'-二甲基甲醢 胺（30 mL)在乾燥燒瓶中組合，加熱至11〇。(：且維持在該溫 度下12小時。冷卻後，將反應混合物傾倒入冰冷的水（1〇〇 mL)中且用乙酸乙酯（2x75 mL)萃取。用水（2x150 mL)洗蘇 合併之有機層，接著用鹽水（15%，150 mL)洗滌且經由硫 酸納乾燥。在真空下濃縮經過濾之有機層，產生暗色固 φ 體’藉由矽膠管柱層析法，先使用己烷及乙酸乙酯（95:5， 500 mL)，隨後使用己烷：乙酸乙酯（85:15，5〇〇 mL)來純 化該固體。合併以85:15溶離時收集之溶離份，且在真空 下濃縮，產生呈橘黃色固體之[1〇](1.6 g，產率：81%)。 4·[(4-硝基-苯基）-戊基-胺基卜苯硫酚[u]:在100 mL 3 頸圓底燒瓶中，使NaH(於礦物油中之60%，0.234 g，9.75 mmol)與無水DMF混合且冷卻至5°C。在20分鐘之時間内缓 慢添加化合物[10](2·0 g，8.13 mmol)於無水DMF中之溶 液，同時保持反應物之溫度在5°C以下。使反應混合物回 144327.doc -45- 201022192 溫至室溫’且保持60分鐘。再次使反應混合物冷卻至5°C 且在30分鐘之時間内缓慢添加溴戊烷（1.47 g，9.73 mmol)。緩慢加熱該反應混合物至50°C且保持12小時。將 經冷卻之反應混合物傾倒入冰冷的水（100 mL)中且用乙酸 乙酯（2X 1 00 mL)萃取。先用水（2X 150 mL)，接著用鹽水 (15%，150 mL)洗滌合併之有機層且經由硫酸鈉（約1〇〇 乾燥。在真空下濃縮經過濾之有機層以產生暗色固體，藉 由矽膠管柱層析法，先使用己烷及乙酸乙酯（97:3，200 mL) ’隨後使用己烷及乙酸乙酯（90:10，300 mL)溶離純化 該固體。合併90:10之溶離份且在真空下濃縮，產生呈黃 色固體之[11](1·82 g，產率：71%)。 4-[(4_胺基-苯基）_戊基_胺基卜苯硫酚衋酸盪[ΠΙ]:將化 合物（[11] ’ 2.28 gm，7.2 mmol)添加至乙醇（30 mL)、濃鹽 酸（0.5 mL·)及二水合氣化錫（π)(6.5 gm，28 mmol)之混合物 中且回流6 0分鐘。使反應混合物冷卻至室溫且在真空下濃 縮。使所得殘餘物溶解於水中（50 mL)且用飽和碳酸氫鈉 調節pH值至7.5。用熱（約50。〇乙酸乙酯（3x50 mL)萃取水 層且用水（75 mL)及鹽水（75 mL)洗滌有機層，經硫酸鈉乾 燥’過濾且濃縮以產生粗產物化合物（游離鹼，約3 〇 g) ’藉由矽膠管柱層析法，先使用2〇〇 mL之己烷：乙酸乙 醋（85:15)，隨後使用3〇〇 mL之己烧：乙酸乙酯（80:20)，最 後使用300 mL之己烷：乙酸乙酯（75:25)溶離純化該化合 物。收集此等最終的溶離份（75:25，己烷：乙酸乙酯），合 併且在真空下濃縮’產生呈淡黃色油狀之[π巧之游離鹼 144327.doc • 46 - β 201022192 (1.64 g，產率：80%)。 將[III]之游離鹼溶解於乙醚（50 mL)中且冷卻至1(rc。隨 後在1 5分鐘之時間内缓慢添加於乙醚中之1 μ j i 5 mL，2·0當量）且在25-30°C下攪拌60分鐘。將沈澱之固體過 濾（在氮氣氛圍下）’用乙醚洗滌，立即轉移至燒瓶令且施 加高真空以產生呈灰白色粉狀之化合物[ΠΙ](重量：〇 96 g，產率：52%)。 β 【圖式簡單說明】 圖1展示本發明化合物對類胰蛋白酶酵素的劑量依賴性 抑制作用，IC50為 493 μΜ(Ι12=0·98，η=27);及 圈2展示本發明化合物與類胰蛋白酶酵素活性部位的相 互作用’其指示化合物ΠΙ之芳族胺與類胰蛋白酶活性部位 Phe41之間的牢固氫鍵結合。在此方向上，化合物III之烴 尾」有效地併入由胺基酸殘基Val35、Val59、Gly60及 LeU64形成之活性部位之疏水袋（hydrophobic pocket)中， ® 從而增強結合抑制劑之穩定性。 144327.doc 47-

Claims (1)

1. 201022192 七、申請專利範園： 種實貝上純的經分離之式I化合物 令1 . a2.N、r I - 或其醫藥學上可接受之鹽， 其申： A1及A2在每次出現時各獨立地為芳基；且 Φ R在每次出現時獨立地為燒基、環烧基、雜環烧 基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷 基； 其中任何上述烷基、環烷基、雜環烷基、烯基、炔 基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基可視情況經一 或多個選自由以下組成之群之基團取代：_基、疊氮 基、烧基、_烷基、芳烷基、烯基、炔基、環院基、 雜環基、芳基、雜芳基、雜芳烷基、羥基、烷氧基、 馨 芳氧基、雜芳氧基、胺基、確基、疏基、亞胺基、醯 胺基、膦酸酯基、亞膦酸酯基、醯基、羧基、氧幾 • 基、醯氧基、矽烷基、硫醚基、磺酸酯基、磺醯基、 . 磺醯胺基、曱醯基、氰基及異氰基。 2. 如請求項1之化合物，其中A1為笨基。 3. 如請求項2之化合物，其中該苯基經以下至少一種基團 取代：齒基、烷基、卣烷基、芳烷基、烯基、炔基、環 烷基、雜環基、芳基、雜芳基、雜芳烷基、-OR11、 -〇C(=〇)Ru、-SR11、-S(=0)0Rn、-S(=0)20Ru、-S(=0)2N 144327.doc 201022192 (R )2、-SCpC^R11、-N(Ru)2 或;且 Rii 為氫或烷基、齒烷基、環烷基、雜環烷基、烯基、炔 基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基。 4.如請求項3之化合物，其中該笨基經_N(Rll)2或_n(r1i)c (=〇)R"取代。 5·如請求項4之化合物，其中該苯基經-N(Rn)2取代。 6. 如請求項5之化合物，其中Ru為氫。 7. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中a2為苯基。 8·如請求項7之化合物，其中該苯基經以下至少一種基图 取代.南基、烷基、画烧基、芳貌基'烯基、炔基、環 烷基、雜環基、芳基、雜芳基、雜芳烷基、_〇Rll、 _〇C(=〇)RU、_SRl1、_S(=0)〇R"、_S(=〇)2〇r"、_s(=〇)2 N(R )2、-SC(=0)Rn、;且 R為氫或烷基、函烷基、環烷基、雜環烷基、烯基、炔 基、芳基、雜芳基、芳院基或雜芳烧基。 9.如凊求項8之化合物，其中該苯基經SR"、_s(=〇) OR 、-S(=0)2〇Ru、-8(=0)2^(1^)4.8(:(=0)1111 取代。 10·如請求項9之化合物，其令該苯基經8尺11取代。 11 ·如請求項1 〇之化合物，其中Ri 1為氫。 12.如凊求項丨至n中任—項之化合物，其中r為烷基、雜環 烷基、烯基、炔基、芳烷基或雜芳烷基，其中該烷基、 烯基、炔基、芳烷基或雜芳烷基可視情況經一或多個選 自由以下組成之群之基團取代：齒基、烷基、齒烷基、 芳烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳 144327.doc 201022192 基、雜芳烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺 基、硝基、巯基、醯胺基、醯基、羧基、氧羰基、醯氧 基、硫醚基、磺酸酯基、磺醯基、磺醯胺基、曱醯基、 氰基及異氰基。 13. 如請求項12之化合物，其中R為烷基、烯基或炔基。 14. 如請求項13之化合物，其中尺為(：1至(：10烷基。 15. 如請求項14之化合物，其中R為正戊基、異戊基、新戊 基或第三戊基。 16. —種實質上純的經分離之式II化合物

   II 或其醫藥學上可接受之鹽， ❿ 其中： R在每次出現時獨立地為烷基、烯基、炔基、芳烷 基或雜芳烷基；且 R1至R10在每次出現時獨立地為鹵基、疊氮基、烷 基、芳烷基、稀基、炔基、環烷基、雜環基、芳 基、雜芳基、雜芳烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、 雜芳氧基、胺基、烷胺基、芳胺基、醯胺基、雜芳 胺基、硝基、巯基、亞胺基、醯胺基、膦酸酯基、 亞膦酸酯基、醯基、羧基、氧羰基、醯氧基、矽烷 144327.doc -3- 201022192 基、硫醚基、績酸醋基、績醯基、續醯胺基、曱醯 基、氰基或異氰基；其中上述烷基、烯基、炔基、 環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及雜芳烷基可視情 況經一或多個選自由以下組成之群之基團取代：鹵 基、疊氮基、烷基、鹵烷基、氟烷基、芳烷基、烯 基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、雜芳 烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、胺基、 烷胺基、芳胺基、醯胺基、雜芳胺基、硝基、酼 基、亞胺基、醯胺基、膦酸酯基、亞膦酸酯基、醯 基、羧基、氧羰基、醯氧基、矽烷基、硫醚基、磺 酸酯基、磺醯基、磺醯胺基、曱醯基、氰基及異氰 基。 17. 如請求項16之化合物，其中R為烷基或烯基、芳烷基或 雜烧基。 18. 如請求項17之化合物，其中11為(：1-(：6烷基。 19. 如請求項18之化合物，其中R為正戊基、異戊基、新戊 基或第三戊基。 20. 如請求項16至19中任一項之化合物，其中R1、R2、R3、 R4或R5中至少一者為鹵基、烷基、鹵烷基、芳烷基、烯 基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、雜芳烷 ^ > -OR11 ' -0C(=0)Rn ' -SR11 ' -S(=0)ORn ' -S(=0)20Ru ' -SpOhiSKR11；^、-SC(=0)Rn、-NCR11、或-N(Ru)C(=0)Ru ; 且R11為氫或烷基、i烷基、環烷基、雜環烷基、烯基、 炔基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基。 144327.doc 201022192 21·如請求項20之化合物，其中R丨、R2、R3、R^R5中至少 一者為-叫1111)2或-；^(1111)(：(=0)1111。 22.如請求項21之化合物，其中Rl、r2、r3、R4或r5中至少 一者為-N(RU)2。 23·如請求項22之化合物，其中Rii為氫。 24. 如請求項16至23中任一項之化合物，其中R6、R7、μ、 R或R10中至少一者為函烷基、芳烷基、烯基、快基、環 φ 烷基、雜環基、芳基、雜芳基、雜芳烷基、-OR11、_〇C (=0)1111、-SR11、-S(=0)0R"、-S(=〇)2〇Ru、_s(=〇)2N (r11)2、-SC(=0)R"、_N(Rn)2 或-N(R")C(=0)R";且 rii 為氫或烷基、齒烷基、環烷基、雜環烷基、烯基、炔 基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基。 25. 如請求項24之化合物，其中r6、r7、或Rl〇中至少 一者為-SR11、-SPCOOR11、-S(=0)20RH、_s(=〇)2N (RU)2或 _SC(=0)R"。 • 26·如請求項25之化合物，其中R6、R7、R8、R、R10中至少 一者為-SR11。 27. 如請求項26之化合物，其中-R11為氫。 28. 如請求項16至27中任一項之化合物，其中R1為氫。 29. 如請求項丨6至28中任一項之化合物，其中R2為氫。 30·如請求項16至29中任一項之化合物，其中R4為氫。 31. 如請求項16至30中任一項之化合物，其中R5為氣。 32. 如請求項16至31中任一項之化合物，其中R6為氫。 33. 如請求項16至32中任一項之化合物，其中R7為氣。 144327.doc 201022192 34. 如請求項16至33中任一項之化合物，其中R9為氫。 35. 如請求項16至33中任一項之化合物，其中Rio為氫 3 6_ —種實質上純的經分離之由式m表示之化合物

   或其醫樂學上可接受之鹽。 37. —種醫藥組合物，其包含如請求項1至36中任一項之純 的經分離之化合物及醫藥學上可接受之載劑。 38. —種為有需要之個體治療或預防類胰蛋白酶酵素介導之 病狀的方法，其包括投與該個體有效量的如請求項1至 36中任—項之化合物或如請求項37之組合物。 39·如請求項38之方法，其中該類胰蛋白酶酵素介導之病狀 為發炎性或過敏性病狀。 40.如請求項39之方法，其中該類胰蛋白酶酵素介導之病狀 為過敏）生鼻火、哮Ρ而、血管損傷、發炎性腸病、牛皮 癬、關節炎、重度過敏、創傷或感染。 4!•如請求項4〇之方法，其中該血管損傷為再狹窄或動脈粥 樣硬化。 42.如β用求項4〇之方法，其中該關節炎為類風滿性關節炎、 骨關節炎或血清陰性脊椎關節炎。 43·如請求項38至42中任一項之方法，其中該個體為喷乳動 144327.doc 201022192 物。 44. 如請求項43之方法，其中該個體為靈長類動物。 45. 如請求項44之方法，其中該個體為人類。 46. —種混合物，其包含至少10%之如請求項1至36中任一項 之化合物。 47. 如請求項46之混合物，其中該化合物佔該混合物之至少 25%。 4 8.如請求項4 6之混合物，其中該化合物佔該混合物之至少 75%。 4 9.如請求項4 6之混合物，其中該化合物佔該混合物之至少 95%。 144327.doc