TW201021800A

TW201021800A - Polo-like kinase inhibitors

Info

Publication number: TW201021800A
Application number: TW098129150A
Authority: TW
Inventors: Sheldon X Cao; Takashi Ichikawa; Andre A Kiryanov; Christopher Mcbride; Srinivasa Reddy Natala; Stephen W Kaldor; Jeffrey A Stafford
Original assignee: Takeda Pharmaceutical
Priority date: 2008-08-28
Filing date: 2009-08-28
Publication date: 2010-06-16
Also published as: AR073142A1; WO2010025073A1; UY32077A; US20100075973A1

Description

201021800 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明涉及藥物化學和製藥學。【先前技術】激酶負責藉由其標的蛋白的磷酸化控制多種信號轉導過程。被激酶調節的過程包括增殖、生長、分化、代謝、 ' 細胞週期事件、細胞凋亡、機動性、轉錄和轉譯。激酶能 ❹ 夠直接地或間接地活化、鈍化或調節標的蛋白活性。這些標的蛋白可包括，例如，代謝酶、調節蛋白、受體、細胞支架蛋白、離子通道或離子泵、或轉錄因子。

Polo 樣激酶（PLK，包括 PLK1、PLK2、PLK3 和 PLK4 )是細胞週期的調節中涉及的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。在哺乳動物細胞中，PLK1水準在有絲分裂期間增加。PLK的標的蛋白包括細胞週期蛋白b，有絲分裂紡錘體的黏結蛋白亞基、分裂後期促進複合體（anaphase 參 promQtingcomPlex)的亞基和哺乳動物的驅動蛋白樣蛋白J · 及其他馬達蛋白。PLK1藉由Cdc25C的磷酸化和活化而起 •調節CDK的作用，所述Cdc25C的磷酸化和活化導致在細胞分裂過程中涉及的CDK1的活化。諸如PLK的激酶的調節對治療學是特別有吸引力的目標。PLK的某些抑制劑在w〇 2〇〇6/〇18185、 2007/095188和W〇20〇8/076392中公開。對發現治療劑以治療人類疾病，包括治療多重抗藥性的癌症，存在持續的需求。本發明提供了 PLK的抑制劑。 142726.doc 201021800 【發明内容】本發明提供了式I化合物及其藥學上可接受的鹽：

其中

Rl選自由氮、鹵、氨基、烧氨基、Ci_4烧氧基、

Ci_4烷基和SOxXi組成的組 X選自由0、1和2組成的組； \選自由可選擇地取代的烷基、可選擇地取代的C3_8環烷基和可選擇地取代的C4_12芳基組成的組； R2選自由氫、鹵和烷基組成的組； R3選自由氨基、氫、鹵、硝基、氰基、可選擇地取代的Cm烷基、Q_4烷氧基、Cw醯胺、Cw氧羰基和 N(X2)(X3)組成的組； X2選自由氫和烷基組成的組並且X3選自由Q_4 烷基、Cw烷基羰基和Cm磺醯基組成的組； η選自由1和2組成的組；每次採用的R4獨立地選自由氫、鹵、羥基、可選擇地取代的烷基、可選擇地取代的C4_12芳氧基、可選擇地取代的雜C^o芳氧基、可選擇地取代的C3_8環烷基、可選擇地取代的C4_12芳基和可選擇地取代的雜Cwo芳基組成 142726.doc 201021800 的組；每次採用的r5獨立地選自由氫、鹵、可選擇地取代的C^o烧基、可選擇地取代的C3_8環烧基、可選擇地取代的c4_12芳基和可選擇地取代的雜CM〇芳基組成的組；或 R4和R5與它們所連接的碳一起形成c=0 ;或 R4和R5與它們所連接的碳一起形成可選擇地取代的 ' c3_8環烷基環；或 . 當η是2時，在不同碳上的R4或R5之一與它們所連 ® 接的碳一起形成可選擇地取代的C3_8環烷基環； R6選自由氫、可選擇地取代的Cy烷基、Cw磺醯基和可選擇地取代的C3_8環烷基組成的組； R7是氳或在體内可轉化為氫的取代基； R8選自由可選擇地取代的C4_12亞芳基、可選擇地取代的雜C^o亞芳基、可選擇地取代的C3_8環亞烷基、可選擇地取代的雜C3_6環亞烷基、可選擇地取代的C7_12雙環亞 φ 烷基和可選擇地取代的雜C3_12雙環亞烷基組成的組； .- r9選自由-conj9-、-nj9co-、-nj9-、-so2nj9- . 、-NJ9 so2-組成的組，選自由風和烧基組成的組，

Rio選自由可選擇地取代的C4_12亞芳基、可選擇地取代的雜C^o亞芳基、可選擇地取代的c3_8環亞烷基、可選擇地取代的雜c3_6環亞烷基、可選擇地取代的c7_12雙環亞烷基和可選擇地取代的雜c3_12雙環亞烷基組成的組；

Ru選自由可選擇地取代的Cw亞烷基、可選擇地 142726.doc - 5 - 201021800 取代的氮雜亞炫基、可選擇地取代的裒亞燒可選擇地取代的雜c3_6環亞烷基組成的組；當〜選自由可選擇地取代的C，嫁基和可選擇地取代的Q.4氮雜亞烧基組成的組時，Rl2矣可選擇地取代的C3-8環燒基；當Rn選自由可選擇地取代的C3_s瓖炎炫基和可選擇地取代的雜c3.6環亞燒基組成的組時，如是可選擇地取代的Q-4烷基； w 是 N 或 ca13 ; 氏3選自由氫、_、确基、氣基、<遂擇地取代的 Cw烷基和可選擇地取代的Cm烷氧基組成的組；本發明還提供了藥物組合物，立包括：式I化合物和藥學上可接受的賦形劑❶ '、本發明的化合物是KLK抑制劑，它們可用於治療與有關的病症，包括癌症、炎性病症自體免疫疾病、血目疾病傳染病、腎臟病、神經退化疾病、皮膚病、月病曰殖、*田胞的保護和其他病症。因此，本發明提供了有關的病症的方法’包括：將有效量的式1化 σ物施詩需要㈣患^此外本發明物製治療與PLK有關的病症的藥物的用途。口本發明還提供了 _種製品和標籤。還提供了套組 7種式1化合物籍釦用㈣田— 其括至少一種式1化合物、標滅和用於施用該抑制劑的設備。本發明還提供了製備皿抑制劑及其中間體的過程。 142726.doc 201021800 * 【實施方式】術語“Cp烷基羰基”是指連接至（：μ6烷基或可選擇地取代的苯基的羰基。應當理解，用於該基團的Cm名稱不包括碳原子或任何可選擇的取代基^ 術語“02_4烯基”是具有從2個至4個碳原子和一個或多個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈的烯基鏈，並且包括乙烯、 • 丙烯、異丙烯、丁烯、異丁歸、仲丁烯及類似物。 - 術語“CM烷基”是指具有從1個至4個碳原子的直鏈 ® 或支鏈的说基鏈。術語“Cy烷基”是指具有從1個至6個碳原子的直鏈或支鍵的烧基鍵。術語“C^o烷基”是指具有從1個至10個碳原子的直鏈或支鏈的烧基鏈。術語“可選擇地取代的CM烷基”是指可選擇地具有獨立地選自由以下組成的組的從1個至6個取代基的CM ❹ 烧基：氨基、C2-4稀基、Ci_4烧氧基、C!_9酿胺、氨基 .， Cm烷基、Q_5氧羰基、氰基、C3_8環烷基、C3_8環烷氧 . 基、鹵、羥基、硝基、氧代和可選擇地取代的苯基。術語“可選擇地取代的Cm烷基”是指可選擇地具有獨立地選自由以下組成的組的從1個至6個取代基的CV6 烧基：C2-4稀基、Ci_4烧氧基、Ci_9酿胺、Ci_5氧幾_基、氰基、C3_8環烷基、鹵、羥基和可選擇地取代的苯基。術語“可選擇地取代的Cpu)烷基”是指可選擇地具有獨立地選自由以下組成的組的從1個至8個取代基的C^o 142726.doc 201021800 烷基：c2_4烯基、cM烷氧基、可選擇地取代的醯胺、氨基、可選擇地取代的酯、氰基、c3_8環烷基、c3_8環烷氧基、鹵、經基、硝基、氧代和可選擇地取代的苯基。術語“可選擇地取代的Cw亞烷基”是指可選擇地具有獨立地選自由以下組成的組的從1個至6個取代基的二價的CM烷基、例如與式I的R1()和R12連接的二價的 Cm烷基：C2_4烯基、Q_4烷氧基、Cw醯胺、氨基C!_8 烷基、Cw氧羰基、氰基、C3_8環烷基、C3_8環烷氧基、鹵、羥基、硝基、氧代和可選擇地取代的苯基。術語“Q_4烷氧基”是指經由氧原子連接的CM烷基。術語“可選擇地取代的Cw烷氧基”是指可選擇地具有獨立地選自由以下組成的組的從1個至5個取代基的 (^_4烷氧基：C2_4烯基、氰基、C3_8環烷基、C3_8環烷氧基、鹵、羥基、硝基、氧代和可選擇地取代的苯基。術語“Cm醯胺”是指伯醯胺或具有1個或2個CM烷基的伯酿胺，例如酿胺-CONH2和-CONHCH3。術語“氨基烷基”是指用1個或2個Cw烷基取代的氨基，例如-NHCH3。術語“C4_12芳基”是指具有芳香性且具有4個至10個碳原子的單環和多環的不飽和的、共軛的烴，並且包括苯基。術語“可選擇地取代的c4_12芳基”是指可選擇地具有獨立地選自由以下組成的組的1個至5個取代基的（：4_12芳基：Cw烷基、CM烷氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基和 142726.doc 201021800 三氟甲基。償芳術語“可選擇地取代的Cm亞芳基 /- . $的 CA'n 的Cm芳基、例如與式I的R9和Rn連换的〆、痛基和基：Cw烷基、Cm烷氧基、氰基、齒素、择基有獨立地選自由以下組成的組的1個至4御取三氟甲基。 κ綏由氧廣孑

術語“可選擇地取代的Cm芳氧基’’是扣”发組的1個連接並且可選擇地具有獨立地選自由以下*組成的$、氰基至5個取代基的C4-I2芳基：Ci_4焼基、Cl-4嫁/ 鹵素、經基、石肖基、和三氟曱基。術語“可選擇地取代的CM氮雜亞烷基是指 .償的氫戒術諸 1選禪#八wv Μ·4乳雜sz外少本身用風级烧基，其中一個碳原子被氮替換’所述氣真有獨立 CM烷基取代，並且其中剩餘的碳原子矸遂择土二祕婦基地選自由以下組成的組的從1個至6個取代基· 2瓖嫁暴可選擇地取代的醯胺、可選擇地取代的酿、

、石肖基和可選擇地取代的苯基。 + 術語“Cm雙環烷基，，是指具有從7個矣12個板’、庚的雙環烷基環，並且包括雙環[2.3.0]庚基和雙環[2·2·1] 基。術語“可選擇地取代的(：7_12雙環烷基，，是指玎選捧地具有獨立地選自由以下組成的組的從1個至3個取代基的〇Μ2雙環烷基：C2_4烯基、CM烷氧基、Ci-9醯胺、Cl-5 氧幾基、鹵、經基、石肖基和氧代。術語“可選擇地取代的C7_l2雙環亞烧基”是指可選擇 142726.doc -9- 201021800 地具有獨立地選自由以下組成的組的1個至3個取代基的二價的C7_12雙環益炫基、例如與式I的R9和Rn連接的二價的C7_12雙環亞烷基：C2_4烯基、Cw烷氧基、C〗·9醯胺、Q_5氧羰基、齒、羥基、硝基和氧代。術語“Q-5氧羰基，，是指羰基（-C〇2H )及其cM烷基醋。術語“C3_8環炫基，，是指具有從3個至8個碳原子的烷基環，並且包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及類似物。術語“可選擇地取代的C3_8環烷基，，是指可選擇地具有獨立地選自由以下組成的組的從1個至6個取代基的 C3_8環烧基：可選擇地取代的Cw燒基、C2_4稀基、Ci·4 烧氧基、Q_9酿胺、氨基Ci-8烧基、C〗_5氧幾基、氰基、 c3_8環烷基、c38環烷氧基、齒、羥基、硝基、氧代和可選擇地取代的笨基。術語“C3_8環烷氧基”是指經由氧原子連接的c3 8環烷基。術語“可選擇地取代的C3_8環亞烧基”是指可選擇地具有獨立地選自由以下組成的組的從1個至6個取代基的二價的C3-8環烧基、例如與式I的R9和連接的二價的 C3_8環烧基：可選擇地取代的Cw炫基、c2_4烯基、Cw 烧氧基、Cl·9酿胺、氣基Cl·8烧基、Ci_5氧幾基、氛基、 C3—8環烧基、Cm環烧氧基、齒、經基、硝基、氧代和可選擇地取代的苯基。 142726.doc -10- 201021800 術語‘‘鹵素，，和“鹵”是指氯原子、氟原子、演原子或蛾原子。術語“雜C3-6環烧基”是指具有3個至6個環碳原子並且具有選自由氮、氧和硫組成的組的一個或多個雜原子的4元至1〇元的飽和單環。例如，但不是限制，該術語包括氮雜環丁烷、吡咯烷、呱啶、呱嗪、嗎啉及類似物。 • 術語“可選擇地取代的雜Cw環烷基”是指雜C36環 » 烧基’其在環破上用獨立地選自由以下組成的組的1個至 ® 4個取代基可選擇地取代：可選擇地取代的Cw燒基、 C2-4烯基、CM烧氧基、C!-9酿胺、氨基Q_8燒基、匸15 氧羰基、氰基、Q·8環烷基、C3·8環烷氧基、齒、經基、石肖基、氧代和可選擇地取代的苯基，並且在任何環氮上用選自由以下組成的組的取代基可選擇地取代：可選擇地取代的Ci_4烧基、C2_4婦基、C3·8移·烧基和可選擇地取代的苯基。 Φ 術語“可選擇地取代的雜Cw環亞烷基”是指二價的雜C3_6環亞烧基、例如與式I的RlO和Rl2連接的二價的 . 雜c3_6環亞烷基，其在環碳上用獨立地選自由以下組成的組的1個至4個取代基可選擇地取代：可選擇地取代的 C】_4烷基、〇2_4烯基、Ci-4烷氧基、Cl·9醯胺、氨基Cl-8 烷基、Cw氧羰基、氰基、C3-8環烧基、C3_8環烧氧基、鹵、羥基、硝基、氧代和可選擇地取代的苯基；並在任何環氮上用選自由以下組成的組的取代基可選擇地取代：可選擇地取代的q.4烷基、C2_4烯基、C3·8環烷基和可選擇 142726.doc 201021800 地取代的苯基。術語“雜c3_12雙環烷基，，是指具有3個至12個環碳原子並具有選自由氮、氧和硫組成的組的一個或多個環原子的3元至14元飽和的雙環。術語“可選擇地取代的雜C3-i2雙環亞烷基”是指二價的雜C3_12雙環烷基、例如與式I的尺9和Ru連接的二價的雜c3_12雙環烷基，其在環碳上用獨立地選自由以下組成的組的1個至4個取代基可選擇地取代.可選擇地取代的 CM烷基、C2-4烯基、烷氧基、Cl_9醯胺、氨基Ci-8 烷基、CV5氧羰基、氰基、C3-8環烷基、C3-8環烷氧基、鹵、羥基、硝基、氧代和可遽擇地取代的苯基；並且在任何環氮上用選自由以下組成的組的取代基可選擇地取代：可選擇地取代的Cw烷基、烯基、C3-8環烷基和可選擇地取代的苯基。術語“雜^-⑴芳基，，是指具有芳香性並具有1個至10 個碳原子和選自由氮、氧和戚組成的組的一個或多個雜原子的5 至12兀不飽和的、共輛的早環和多環。例如，但不是限制，該術語包括氮雜車、二氮雜卓、咬喃、嗟吩、咪唑、異噻唑、異噁唑、噁>唑、噁唑、嘴二唑、吡嗪、 0比唾、嗔唤、D比咬、喷咬、冰咯琳、D塞唾、嗔二嗤、三唾、四唾、苯並氮雜卓、苯並 > 氮雜卓、苯並咬喃、苯並嗟吩、苯並咪唑、咪唑並吡啶、喹唑啉、噻吩並吡啶、中氮茚、咪唑並吡啶、喹啉、異嗤啉、呷哚、苯並噁唑、苯並〇比唑、苯並噻唑及類似物。 142726.doc •12- 201021800 術語“可選擇地取代的雜Ciiq芳基，’是指可選擇地具有獨立地選自由以下組成的組的從1個至5個取代基的雜 Cwo芳基：CM烷基、q4烷氧基、氰基、4 靖基、氧代和三氟曱基。自素&基術語“可選擇地取代的雜Ci i〇亞芳基，，是指二價的雜 Cl-1G亞芳基，其在環碳上用獨立地選自由以下組成的組的 .1個至4個取代基可選擇地取代：可選擇地取代的cM烷 ❹基、h烯基、cM烷氧基、Cl_9醯胺、氨基Ci8烷基、 Cl-5氧羰基、氰基、Q_8環烷基、Ch環烷氧基、齒、羥基、硝基、氧代和可選擇地取代的苯基；並且在任何環氮上用選自由以下組成的組的取代基可選擇地取代··可選擇地取代的Cw烷基、Q8環烷基和可選擇地取代的苯基。術語‘‘可選擇地取代的雜Q i〇芳氧基，，是指經由氧原子連接的並具有獨立地選自由以下組成的組的丨個至5個取代，的雜Cw芳基：q_4烧基、CM燒氧基、氰基、_ φ 素、氫、羥基、硝基和三氟甲基。 * 術語“在體内可轉化為氫的取代基，，是指藉由包括但 .不限於水解和氫解的酶學方式或化學方式可轉化為氫原子的任何基團。實例包括可水解的基團如醯基、具有氧幾基的基團、氨基酸殘基、肽殘基和磺醯基。術語“氧代，，是指與其連接的碳之間具有雙鍵以形成酮或搭的羰基的氧原子。術語“可選擇地取代的苯基，，是指可選擇地具有獨立地選自由以下組成的組的1個至5個取代基的苯基：氨基 142726.doc • 13· 201021800 、CM烯基、Cm烷基、Cm烷氧基、Q9醯胺、氨基

Ci_8烧基、Cu氧叛基、氰基、自素、氫、經基、確基和三氟甲基。術語“Cw磺醯基，，是指連接至Q_6烷基或可選擇地取代的苯基的磺醯基。術語續醯基，，是指-SO2-CM烧基。術語“藥學上可接受的鹽，，是指藥學上可接受的有機酸及有機驗或無機酸及無機鹼的鹽。這樣的鹽在本領域是眾所周知的並且包括在 j〇umalPhajmaceuticai §cience，66, 19(1977)中描述的那些鹽。實例為鹽酸鹽和甲磺酸鹽。通常’本發明中的取代基組合導致穩定的化合物。這裏’術語穩定的是指基本上不會由生產、回收和儲存而改變的4 s⑯除非另外說明，從本文所述的基團排除的是縮酮半酮縮醇、縮酸胺、半縮搭胺、乙烯_及類似物。本項域中具有通常知識者將認識到，對於本文的二價 ^自由基#多連接的變化是可能的。本發明包括本文二價的自由基的所有這樣的連接。心二有通常知識者將理解’本發明的某些化合物作為異才子在$期本發明的化合物的以任何比例的立體異構體二非對映體的所有處合物以及特定的立體異構體與非對映體在本發明的範圍内。描述合物”包括式1的實施方案和本文在一個實施方案中本發明的化合物包括式I化合物 142726.doc 201021800 ，其中R8是可選擇地取代的1，4_亞苯基，從連接到帶有私的氮的點計數為位置1，其中一個取代基是3-氟或3-氣。相信這樣的化合物有利地提供對抗多重抗藥性腫瘤的活性〇另一實施方案涉及以上的任何實施方案，其中R2是氳〇 -另一實施方案涉及以上的任何實施方案，其中R3選自 . 由以下組成的組：氫、鹵、氰基、三氟曱基、羥基取代的 $ CM烷基、Q_9醯胺和Q_5氧羰基。

另一實施方案涉及以上的任何實施方案，其中W是N 〇另一實施方案涉及以上的任何實施方案，其中&是氫〇另一實施方案涉及以上的任何實施方案，其中R8是可選擇地取代的C4_12亞芳基。 | 另一實施方案涉及以上或以下的任何實施方案，其中 - r8是可選擇地取代的c4_12芳基，其中一個取代基是Cw烷 . 氧基。另一實施方案涉及以上或以下的任何實施方案，其中 R9是-CONV ，特別是其中J9是氫。另一實施方案涉及以上或以下的任何實施方案，其中 R10選自由以下組成的組：可選擇地取代的C3_8環亞烷基和可選擇地取代的雜C3_6環亞烷基，特別是其中R1()是〇3_8環亞烧基。 142726.doc -15- 201021800 另一實施方案涉及以上或以下的任何實施方案，其中 Rii選自由以下組成的組：Ci_4亞烷基、可選擇地取代的 Cw環亞烷基和可選擇地取代的雜環亞烷基，特別是其中Rii是雜C3_6環亞烷基。另一實施方案涉及以上或以下的任何實施方案，其中 R8是可選擇地取代的Cm亞芳基，其中一個取代基是鹵。另一實施方案#及以上或以下的任何實施方案，其中 Re是可選擇地取代的Cm亞芳基，其中一個取代基是氟。另一實施方案涉及以上或以下的任何實施方案，其中選自由以下組成的組.可選擇地取代的C〗_6烧基和可選擇地取代的C3-8環烧基。另一實施方案涉及以上或以下的任何實施方案，其中 Re選自由以下組成的組：烧基和c3_8環烧基。在還更具體的實施方案中涉及以上或以下的任何實施方案，其中Rs是可選擇地取代的1，4_亞苯基，從連接到帶有Rs的氮的點計數為位置1 ’其中一個取代基是3_氟或3_ 氣。另一實施方案涉及以上的任何實施方案，其中^或尺5 之一不是氫、（ci-i〇)烷基或（Cm)環烷基。另一實施方案是化合物4_(7•氰基_6_乙基_5_異丙基-5,6-二氫咪唑並[l，5-f]蝶啶_3_基氨基）_N_(4 (4_環丙基曱基）t桊-1-基）環己基-2-氟_5_甲氧基笨甲酿胺。本發明的化合物具有有利的藥效學特性與藥物動力學特性’例如生物利用度。特別地，化合物4_齡7_氰基_ 142726.doc •16· 201021800 6-乙基-5_異丙基-5,6-二氫咪唑並[u-q蝶啶_3•基氨基 )-N-((lr，4R)-4-(4-(環丙基甲基）呱嗪+基）環己基）_2_ 氟-5-甲氧基苯甲醢胺有利地提供對抗多重抗藥性廬瘤的活性並且具有㈣的藥效學特性與藥物㈣學特性，例如生物利用度。本發明的化合物可藉由多種過程製備’某些所述過程在以下描述。除非另外說明，所有取代基如奴義。每個步驟的產物可藉由傳統方法时，所述傳統方法包括萃取、蒸發、㈣、色層分析法、軸、料、結晶及類法。

❹ 八艰从侍到式（2 )化合物。合適的式（1)化合物是這樣的々

俅的式（1 )化合物，其中X 是諸如氣或溴的脫離基。式、儿人， 1)化合物在本領域中是公知的並且從下式的醯胺容易地製備： 142726.doc 201021800

其本身疋眾所周知的 2_/076392。合適㈣例如，見 US 2006/0176380 和衝 R9a-R8-NH-R7化合物化合物是這樣的式从々土 *， ’其中仏和R8是最終的式I化合物所需要的或者產生所期皆 ,β θ 一罜的心和R8並且R9a最終在式I中產生&並且可以是保諜沾 ^ w 化°保護基的使用和選擇是本領域

中眾所周知的和所理艇哪的。見例如，Protecting Groups in Organic Synthesis (有棬人+丄巧飛合成中的保護基），Theodora Greene (Wiley-Interscience)) 〇 ,雖然反應按照使用式汉㈣视_R7 化合物而討論，應田理解反應可以採用諸如的其他 ❹ 試劑進行在方案八、步驟a中描述並在以下討論。還預期其他方法。例如’以—個步驟或以兩個或多個步驟轉移將會產生RirR10-R9-R8姻也7的基團，隨後引入基團Ri2。具有通常知識者容易想到引入基團Ri2、知、&。鳴、Rs和R7的基團的多種其他選擇。例如，式（1 )化合物與合適的式化合物反應。該反應在諸如低轉的溶射發生。使用諸如含水鹽酸的合適的酸而進行該反應。該反應通常在從約8(TC 至l〇〇C的溫度下進行。該反應通常需要1〇小時至48小時另一方面，例如，式1化合物與式R9a-R8-NH-R7化合 142726.doc -18- 201021800 物在沒有溶劑或在諸如以下的溶劑中反應··環丁職、二甲基甲醯胺、-F基乙酿胺、N_f基吼洛烧網、二甲亞礙、二°惡娱;及類似物。該反應通常在從約8〇它至2〇(rc的溫度下進行。該反應通常需要丨小時至48小時。還在另一變化中，式1化合物與式R9a-R8-NH-R7化合物使用布赫瓦爾德條件（Buchwald condition )發生反應。 • 例如，反應在諸如二噁烷和二甲基乙醢胺的溶劑中進行。龜可使用諸如醋酸鈀的鈀催化劑在有或沒有諸如xanthophos 的配體情況下進行該反應。使用過量的諸如碳酸鉋的鹼進行該反應。可使用微波照射促進該反應。該反應通常在從約120°C至200C的溫度下進行並通常需要約1〇分鐘至2 小時。在可選擇的步驟中’未顯示，保護的式（2 )化合物被脫保護。方案A、步驟2，描述了式（2)化合物與引入¥ φ R11-R10的化合物的反應。這樣的反應通常涉及在本領域中被理解的醯胺形成、磺化反應和烷基化反應。 . 祕胺化反應的一個實例中，其中R9a是竣酸的式（ 2 )化合物與式R^Ru-RktNHR7化合物反應得到其中w 是-CONV的式I化合物。標準的酿胺形成條件是眾^周知的，包括使用偶聯劑的酿胺形成條件，所述偶聯括用於肽偶聯的偶聯劑’例如2-(1Η-7-氣雜笨並=唾 )-1，1，3,3-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU ) 、-：rs J 一壤己基碳二亞胺（DCC)和K3-二甲氣基内基>3_乙基碳二亞胺鹽酸 142726.doc -19· 201021800 鹽。這樣的反應通常使用諸如N_甲基嗎^戈三乙胺的驗在諸如二氣曱烷、二甲基曱醯胺（DMF)、THF及類似物的合適的溶劑中進行。如果必要或需要，可使用諸如4_(二曱氨基）吡啶、1-羥基苯並三唑及類似物的添加劑以促進反應。可選擇地，包括諸如合適的醯基咪唑或混合酐的醯化劑的其他羧酸專價物或者合適的醯基函可以與胺反應。容易理解，可藉由由其中Rga是胺的式（2 )化合物（具有-NJ9基團）與式化合物開始、使用相同的製程製備其中R9是-NJ9CO-的化合物。以類似的方式’其中R9是-S02NJ9 -和-NJ9 S02-的式I 化合物可藉由橫醯齒與胺的反應而形成。另一方面’可按照方案A、步驟a中所描述藉由式1 化合物與式RirRi rRi(rR9-R8-]SlH-R7化合物反應而直接製備式I化合物。這樣的反應在本領域中是眾所周知的。見 W02006/021548。例如，該反應在諸如二噁烷和二甲基乙醯胺的溶劑中進行。可使用諸如醋酸鈀的鈀催化劑在有或沒有諸如xanthophos的配體情況下進行該反應。使用過量的諸如碳酸铯的鹼進行該反應。可使用微波照射促進該反應。該反應通常在從約120°C至200°C的溫度下進行並通常需要約10分鐘至2小時。使用保護基在引入這樣的基團中可能是有益的，並且如果是這樣，可以由具有通常知識者容易地使用。在另外的可選擇的步驟中，未顯示，外消旋混合物被解析以得到異構體純的產物。本發明化合物的特定的純立 142726.doc -20- 201021800 體異構體和非對映體可藉由具有通常知識者公知的多種方法製備，例如混合物的解析和藉由使用立體化學純的起始物質的立體選擇性合成。起始物質或本發明化合物的特定異構體可藉由本領域公知的技術獲得，例如在以下文獻中發現的技術：AsymmetricSynthesis (不對稱合成），由 James R Morrison 編輯（Academic Press 1983)、 - Stereochemistry of Organic Compounds (有機化合物的立體化學），E. I. Eliel 和 S. Η· Wilen (Wiley 1994)以及 Enantiomers w Racemates，and Resolutions (對映體、外消旋物和解析），j

Jacques，A. Collet，和 S.H. Wilen(Wileyl991)，和在 w〇 97/25983和WO 99/04778中發現的技術，例如色層分析法，包括在手性固定相上的色層分析法；酵素解析或用於該目的的形成的非對映體的解析，包括非對映體的鹽的分級結晶。如本文使用的術語‘‘異構體純的”是指大於8〇%、優選地大於90%、更優選地大於95%、最優選地大於97% 0 的特定異構體。 . 還應當理解，本製程的產物可用作藥學上可接受的鹽 . ’所述藥學上可接受的鹽將在未顯示的可選擇的步驟中形成。這樣的鹽的形成是具有通常知識者眾所周知並且容易實施的。藉由以下的實施例和製備進一步說明本發明。除非另外說明，用於實施例中的術語和縮寫具有其通常的含義。其中在製備和實施例中指示的產物是以色層分析法純化的。通常在用乙腈中的0.035% TFA和水中的0.05% TFA的梯 142726.doc 201021800 度或水中的10mM碳酸氫銨和20/80水/乙腈中的i〇mM 碳酸氳敍的梯度洗提的 Waters Sunfire C-18, 5μΐϊΐ，30mmx75mm 管柱或 PhenomenexGeminiC-18 30mmx75mmAXIA 管柱上進行反相色層分析法。在以反相色層分析法分離後，通常以下步驟獲得產物：蒸發溶劑或蒸發藉由例如用飽和碳酸鈉水溶液調節pH至鹼性的水而稀釋的溶劑並且萃取至有機相中，隨後分離、乾燥、過濾和蒸發。通常使用由乙酸乙酯和己烷的梯度洗提的NH-二氧化矽管柱進行正相色層分析法。在以正相色層分析法分離後，通常藉由蒸發溶劑獲得產物。這些實施例和製備僅為示例性的並且不意圖以任何方式限制本發明。製備1 : 4_(5_環戊基-7-(乙氧羰基)_5,6_二氫咪唑並 [l，5-f]蝶咬-3-基氨基）-3-曱氧基苯甲酸在乾冰-丙酮浴中、_78°C下，向異氰基乙酸乙酯 (327.8 mL，3.0 mmol)在THF (5 mL)中攪拌的溶液中逐滴加入在THF中的1.5M二異丙基氨基鋰（2mL，3〇mmd)。所得溶液授拌1小時。同時在另一圓底燒瓶中、在n2氣氛下’將氫化納(60%在礦物油中的分散體)(96mg，24mm〇1)分批加入2-氯-8-環戊基-7,8-二氫蝶啶_6(511)_酮（5〇4mg，2.〇 mmol)在THF (15 mL)中攪拌的溶液中。將該反應混合物在環境溫度下攪拌30 min，然後冷至_3〇它。逐滴加入氣代璘酸二乙酯(346 μ!>，2.4 mmol)，然後緩慢地允許其溫至室溫，擾拌30 min。然後冷回至-30°C ，並接著在_78°C下藉由套管轉移至異氣基乙酸乙醋溶液的燒瓶中。3〇 min後， 142726.doc -22- 201021800 緩慢地允許溫至室溫’繼續攪拌另外的1小時。2.0小時後，反應混合物用乙酸(3.0 mmol)驟冷，然後在減壓下蒸發。溶於CHCl3(75mL)並用水洗滌、經Na2S04乾燥並蒸發。以反相色層分析法純化粗的微紅色固體得到3-氣-5-環戊基-5,6-二氩咪唑並[1，5·ί]蝶淀-7-羧酸乙酯。1HNMR (400 MHz, DMS0-4) δ ppm 1.31 (t, /=7.07 Hz, 3 H) L50 - 1.98 (m, . 8 H) 4.26 (q, /=7.07 Hz, 2 H) 4.92 (s, 2 H) 5.01 (m, 1 H) 8.60 (s, 1 H) 8.70 (s，1 H). MS (ES) [M+H]對於 C16Hi8C1N502 的計算值 ❹ ，348;實測348。化合物3-氣-5-環戊基·5,6-二氫咪唑並 [l，5-f]蝶啶-7-羧酸乙酯（0.3 g，0.87mmol)、4-氨基-3-甲氧基苯曱酸（217 mg，1.3 mmol)、異丙醇(25 mL)和濃鹽酸(8 滴）的混合物在90°C下攪拌20h。將在反應混合物中形成的固體過濾得到0.21g標題化合物。MS(ES)[M+H]實測 479。製備2 ·· (R)-4-(5-環戊基-7-(乙氧羰基）_6乙基-5,6-❹ 二氫咪唑並蝶啶-3-基氨基）_3_曱氧基苯曱酸 .- 在乾冰-丙酮浴中、約-78°C下，向異氰基乙酸乙酯 .(656 mL，6.0 mmol)在THF (10 mL)中攪拌的溶液中逐滴加入在 THF中的2.0 Μ二異丙基氨基鐘(3·〇 ujl，6.〇 mmol)。所得溶液攪拌1小時。同時在另一圓底燒瓶中、在n2氣氛下，將氫化納(60%在礦物油中的分散體）（192 mg，4 8 mm〇1)分批加入（R)-2-氯-8-環戊基-7-乙基-7,8-二氫蝶啶_6(5H)_酮 (1.12g，4.0mmol)在THF(25mL)中攪拌的溶液中。將該反應混合物在极境溫度下授摔30 min然後冷至。逐滴加 142726.doc 23· 201021800 入氯代磷酸二乙醋(692瓜，4.8 mmo1)然後緩慢地允許其温至室溫授拌30 min。然後冷回至_30°C並接著在_78°C下藉由套管轉移至異氰基乙酸乙酯溶液的燒瓶中。30min後，緩慢地允許溫至室溫繼續攪拌另外的1小時。2小時後，反應混合物用乙酸(ό.Οιηπιοί)驟冷，然後在減壓下蒸發反應混合物。將該混合物溶於CHCl3(75mL)並用水洗滌、經 NazSO4乾燥並蒸發。以反相色層分析法純化粗的微紅色物 . 得到（R)-3_氣-5-環戊基-6-乙基-5,6-二氮味嗤並[l，5_f] 蝶啶-7-羧酸乙酯。4 NMR (400 MHz, DMSO-4) δ ppm ❹ 0.59 (t, /=733 Hz, 3 Η) 1.31 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.42 - 1.71 (m, 2 H) 1.76 - 2.05 (m, 8 H) 4.12 - 4.40 (m, 3 H) 5.44 (dd, /=5.94, 3.41 Hz, 1 H) 8.61 (s，1 H) 8.77 (s，1 H). MS (ES) [M+H]實測 376。化合物 (R)-3-氣-5-環戊基-6-乙基-5,6-二氫咪唑並[l，5-f]蝶啶-7-羧酸乙酯（1.13g，3.0mmol)、4-氨基-3-曱氧基苯甲酸（〇.75g，4.5mmol)、異丙醇(25mL)和濃鹽酸（15滴）的混合物在90°C下攪拌20h。將在反應混合物中形成的固體過濾得到標題化合物。4 NMR (400 MHz，DMSO-怂）δ ppm 0.62 (t, 7=7.45 Hz, 2 H) 1.31 (t, J=7.01 Hz, 3 H) 1.56 -2.07 (m, 10 H) 3.92 (s, 3 H) 4.13 - 4.42 (m, 4 H) 5.46 (m, 1 H) 7.54 - 7.63 (m, 2 H) 8.18 (br. s.，1 H) 8.55 (s，1 H) 8.72 (s，1 H). MS (ES) [M+H]實測 507。製備3 : 3-氣-5_環戊基-6,7-二氫-5H-咪唑並[l，5-d] 嘧啶並[4,5-b][l，4]二氮雜卓-8-羧酸乙酯與製備1類似的方法給出標題化合物。1HNMR(400 142726.doc •24· 201021800

MHz, DMSO-c/fi) δ ppm 1.30 (t, /=7.45 Hz, 3 H) 1.48-1.92 (m, 8 H) 3.52 (br. s., 2 H) 3.62 - 3.78 (m, 2 H) 3.94 (s, 3 H) 4.26 (q, /=7.16 Hz, 2 H) 5.04 (五重，J=8.15 Hz, 1 H) 7.46 - 7.69 (m，2 H) 8.14 (d, •7=8.34 Hz，1 H) 8.29 (s，1 H) 8.47 (s，1 H) 9.46 (br. s.，1 H). MS (ES) [M+H]實測 362 製備4 : 4-(5-環戊基-8-(乙氧羰基)-6,7-二氫-5H-咪嗤 . 並[l，5-d]嘧啶並[4,5-b][l，4]二氮雜卓-3-基氨基）-3-曱氧 . 基苯甲酸 ® 與製備1類似的方法給出標題化合物。1HNMR(400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 1.29 (t, /=7.45 Hz, 3 H) 1.48-1.92 (m, 8 H) 3.41 - 3.50 (m, 2 H) 3.57 - 3.72 (m, 2 H) 3.90 - 4.08 (m, 1 H) 4.12 -4.33 (m，2 H) 5.00 (五重，/=8.15 Hz，1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.46 (s，1 H)· MS (ES) [M+H]實測 493。製備5 : 4-(5-環戊基-8-(乙氧羰基)-7,7-二氟-6,7-二氫-5H-咪唑並[l，5-d]嘧啶並[4,5-b][l，4]二氮雜卓-3-基氨 I 基）-3-甲氧基苯甲酸 .- 1H-苯並三唑-1-曱醇(51.0g，0.342mol)被稱重至圓底燒瓶中並溶於EtOH (800 mL)。將二苄基胺(67.5 g，0.342 mol) 緩慢加入（經5min)快速攪拌的溶液中。在開始添加之後不久觀察到白色沉澱的形成。使該溶液攪拌。此時，以NMR判斷反應完成（在[⑽上的產物部分僅顯示苯亚三嗤）。大部分溶雜由旋轉蒸發儀（_vap)除去並在激烈獅下將乙趟（1L )加入殘餘物。過遽該混合物 ’將滤出物（fUtrand) _洗謎在真空下乾燥得到鬆軟 142726.doc •25- 201021800 的白色固體的N-(二苄基氨基甲基）苯並三唑（112 g，產量 )。H NMR 在 CDC13 中：(400 ΜΗζ) δ ppm 3.80 (s, 4 H) 5 48 (s, 2 Η) 7.21 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.34 - 7.43 (m, 11 H) 7.49 (d, \ ^ 8.09 (d，J=7_83 Hz，1 H). MS (ES) [M+H]實測 329。在氬氣氣氛攪拌下’向鋅粉（2.7g，41.6mmol)在乾燥的 THF (75 mL)的懸浮液中加入三曱基氣石夕烧(2 63 mL，20.8 mmol) ’然後10min後加入二溴-氟乙酸乙酯 mmol) ° l〇min後檢測到輕微的放熱量。維持反應以活化 1小時’然後在冰浴中將其冷卻並逐滴加入（經3〇分鐘 ❹ )N_(二节基氨基甲基）苯並三唑（6.83 g，20.8 mmol)在THF (50mL)中的溶液’並然後允許反應混合物溫至室溫。在室溫下18h後加入NaHC〇3(飽和的，5〇mL)，使其攪拌2〇分鉍，反應在矽藻土（Celite)上過濾，並且過濾墊用极〇八{^洗滌。分層並且水相用Et〇Ac(3x5〇mL)萃取。合併有機層並用IN HC1 (70 mL)、鹽水(70 mL)洗務，然後經MgS〇4乾燥。蒸發溶劑後，將殘餘物倒入快速攪拌的醚（i〇〇mL);藉由過遽除去形成的㈣並衫。職心蒸賴得财料❿ 的漿狀物。該粗的殘餘物以石夕膠管柱色層分析法（〇_ι〇%的 ’

EtOAc:己烧）純化得到澄清液體的:节基氨基似二，氟丙酸乙酯（3.6g，50%產率）。1hnmr在⑽中： (400 ΜΗζ) δ ppm 1.18 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 3.14 (t, J=13.26 Hz, 2 H) 3.69 (s, 4 H) 4.14 (q, J=7.i6 Hz, 2 H) 7.14 - 7.33 (m, 10 H). MS (ES) [M+H]實測 334。在圓底燒瓶中，將3·(二¥基氨基)·2,2_二氟丙酸乙醋 142726.doc -26- 201021800 (1.72 g，5.2 mmol)溶於 EtOH (25 mL)和加入的 TFA (0.4 mL， 5.5 mmol)中。在氮氣氛下加入Pd(OH)2/C (170 mg按濕重計 20%Pd)。反應混合物用氮氣重複清洗然後在氫氣下靜置過夜。此時，反應藉由LCMS斷定完成，經矽藻土襯墊（ padofCelite )過濾、所述襯墊用EtOli洗務並且濾液在不加熱的情況下濃縮，得到不透明漿狀物的3-氨基-2,2-二氟丙酸乙酯-TFA鹽，其在靜置時開始結晶（1.31 g，94%產率）。NMR 在 ‘DMSO 中（400 ΜΗζ) δ ppm 1.29 (t，J=7.20 Hz， ® 3 H) 3.72 (t, 7=16.17 Hz, 2 H) 4.34 (q, 7=7.24 Hz, 2 H). MS (ES) [M+H]實測 154。向圓底燒瓶中加入3-氨基-2,2-二氟丙酸乙酯（1.31 g， 4.9 mmol)、THF (50 mL)、環戊酮（0.46 mL，5.1 mmol)和 NaOAc (400 mg，4.9 mmol)。向該混合物中經15分鐘分批加入三乙酿氧基棚氫化納（1.6 g，7.3 mmol)。使反應攪拌過夜。然後將其緩慢加入在冰-鹽浴中冷卻的冰(3〇mL)、 φ NaHC03(飽和的，10mL)和EtOAc(lOOmL)的攪拌的溶液 .- 。然後分層並且在浴中冷卻時使用25%NaOH將水性pH • 進一步調節至11。水層用EtOAc(2x50mL)洗滌’合併有機萃取物，用冷的NaHC03(飽和的，20mLx2)鹽水(20mL)洗滌，經MgS04乾燥，過濾並濃縮得到澄清漿狀物的3-(環戊基氨基)-2,2-二氟丙酸乙酯（960 mg，89 %)。W NMR在右-DMSO 中（400 ΜΗζ) δ ppm 1.25 (t,户7.07 Hz，2 H) 1.34 - 1.74 (m, 8 H) 3.00 (q, 1 H) 3.11 (t, /=14.15 Hz, 2 H) 4.27 (q, /=7.07 Hz, 2 H). MS (ES) [M+H]實測 222。 142726.doc -27- 201021800 將3_(環戊基氨基)-2,2-二氟丙酸乙酯（396 mg，1.79 mmol)溶於丙酮（40 mL，乾燥的）。在氮氣氛下、冰鹽浴中冷卻該溶液並加入K2C〇3 (495 mg，3.58 mmol)。向以上中逐滴加入2,4-二氣-5-硝基嘧啶（378 mg，1.97 mmol)在丙酮 (10mL，乾燥的）中的溶液。添加完成時，該反應混合物被放置並允許緩慢溫至室溫並攪拌過夜。然後該混合物經紙過濾，過濾襯墊用丙酮洗滌然後濃縮濾液。然後將濃縮物溶於EtOAc(lOmL)。然後加入己烷(70mL)並將該溶液置於旋轉蒸發儀以緩慢濃縮。形成黃色晶體並藉由過濾收集 _ ’得到360mg3-((2-氣-5-硝基嘧啶_4-基）（環戊基）氨基 )-2,2-二氟丙酸乙酯（53%)。發現濾液包含1:1:1的產物、二氯硝基嘧啶和2-加成產物的混合物。濃縮該物料並留待將來使用。1H NMR 在 4DMSO 中（400 ΜΗζ) δ ppm 1.22 (t， J=l.20 Hz, 3 H) 1.36 - 1.98 (m, 8 H) 3.64 (q, 1 H) 4.25 (q, 7=7.24 Hz, 2 H) 4.35 (t，*7=13.77 Hz, 2 H) 8.94 (s，1 H). MS (ES) [M+H]實測 379 ° 將3_((2-氯_5-硝基嘴啶斗基）（環戊基）氨基)_2,2_❿ 一氟丙酸乙酯（1.0 g，2,7 mmol)溶於AcOH (10 mL)並然後在冰洛中冷卻。加入鐵粉（296 5 3腦扣丨）隨後緩慢加入 HCl〇.5mL，濃）。10分鐘後，將該反應轉移至熱浴並使其 I60C下_ 5小時。然後使反應冷卻，藉由經紙的過滤和未反應的鐵，並且在旋轉蒸發儀中使溶劑體積減乂約75%。然後用冰水(15mL)和EtOAc(20mL)稀釋該混合物，分層，水層用EtOAc洗滌(2x30mL)，合併有機萃 142726.doc • 28 - 201021800 取物並用飽和NaHC〇3(2〇mL)、鹽水pomL)洗滌，經 MgSCU乾燥並過濾和濃縮而得到棕色漿狀物。使用Et〇Ac (15mL)和醚（lOOmL)的研碎以弓丨出淡黃色固體而得到2_ 氣-9-環戊基_7,7·二氟4,9_二氧_5H_嘧啶並[^七犯，4]二氮雜卓-6(7H)-酮（535 mg, 65°/❽產率）。ιΗ 在心 DMSO 中（400 ΜΗζ) δ ppm 1.41 - 1 96 (m，8 H) 3.98 (t，*7=11.49 Hz，2 H) 4.87 (q，1 H) 8.12 (s，1 H) li.06 (br s，i H) MS (eS) [M+H]實測 303 〇

❿ 與製備1類似的方法給出標題化合物。1HNMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 1.29 (t, 〇〇 HZj 3 h) 1.58 (br. s., 4 H) 1.74 (br. s” 2 H) 1.97 (br. s.，2 H) 3.94 (m，5 H) 4.29 (q，J=7.07 Hz，2 H) 4.61 (t，J=8.08 Hz, 1 H) 7.44 - 7.70 (m，2 H) 8.31 (d，J=8.34

Hz，1 H) 8.48 (s，1 H) 8.72 (br. s.，1 H) 8 91 (s, 1 H)。製備6 ·· (R)-4-(5-環戊基乙氧羰基乙基·5 6_ 二氫咪唑並[l，5_q蝶啶-3_基氨基）_2_氟_5_曱氧基苯甲 • 酸，- 在密封蓋玻璃微波容器中將（R)-3-氯-5-環戊基-6- .*乙基-5,6-二氫咪唑並[丨，5-^蝶啶-7-羧酸乙酯（1.5g，4.0 mmol)、4-氨基-2-氟-5-甲氧基苯曱酸(888mg，4 8mm〇1) 、醋酸把（89.8mg，0.4mmol)、xanthophos(462.8mg，0.8mmol) 和碳酸铯(5.2g，16mmol)溶於二噁烷：二甲基乙醯胺（2:1， 20mL)並且在160°C下、布赫瓦爾德偶聯反應下微波照射 30分鐘。然後加入水並經Celite®床（Celite⑧bed )過濾，然後使用1NHC1酸化至pH=5並萃取至EtOAc(2M50mL) 142726.doc -29· 201021800 ，然後在減壓下蒸發至最小量並使用真空過濾過濾出沉澱的固體然後乾燥以得到1.45克產物（69%)。4 NMR ¢400 MHz, DMS0-4) δ ppm 0.62 (t, /=7.45 Hz, 3 H) 1.31 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 1.64 (d, /=5.31 Hz, 2 H) 1.72 - 2.01 (m, 7 H) 2.05 - 2.25 (m, 1 H) 3.34 (br. s., 1 H) 3.92 (s, 3 H) 4.27 (q, 7=6.99 Hz, 2 H) 4.37 - 4.56 (m, 1 H) 5.43 (dd，《7=6.95, 3.16 Hz, 1 H) 7.35 (d，《7=6.82 Hz，1 H) 8.03 (s, 1 H) 8.30 (d, /=13.64 Hz, 1 H) 8.53 (s, 1 H) 8.74 (s, 1 H). MS (ES) [M+H]實測 525。製備7 : (R)_4-(5·環戊基-7-(乙氧羰基）_6_甲基_5,6-二虱味峻並[l，5-f]蝶咬-3-基氨基）-3-曱氧基苯曱酸在乾冰-丙嗣浴中、-78°C下，向異氰基乙酸乙酯 (2.6 mL，23.67 mmol)在THF (20 mL)中攪拌的溶液中逐滴加入在THF中的2.0M二異丙基氨基鋰（11.8址，23.67111111〇1>。所得溶液在該溫度下授拌1小時。同時在另一圓底燒瓶中、在N2氣氛下’將氫化納(60%在礦物油中的分散體）（821 mg，20.52mmol)分批加入（R)-2_氯-8-環戊基_7_曱基_ 7,8-二氫蝶啶-6(5H)-酮（4.2 g，15.78 mmol)在 THF (50 mL)中攪拌的溶液中。將該反應混合物在環境溫度下攪拌30min 然後冷至-30°C 。逐滴加入氯代磷酸二乙酯（2.72mL， 18.93 mmol)，然後緩慢地允許其溫至室溫攪拌30min。然後冷回至-30°C並接著在-78°C下藉由套管轉移至異氰基乙酸乙酯溶液的燒瓶中。30min後，緩慢地允許溫至室溫繼續攪拌另外的1小時。反應完成後，用乙酸(21 mmol)驟冷，然後在減壓下蒸發反應混合物。將該混合物溶於 142726.doc • 30· 201021800 CHCl3(200mL)並用水洗滌、經Na2S04乾燥並蒸發。以反相色層分析法純化粗的微紅色固體得到（R)-3-氯-5-環戊基-6-曱基-5,6-二氫咪唑並[1,5-f]蝶啶-7-羧酸乙酯。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.41 - 1.50 (m, 6 Η), 1.64 - 2.13 (m, 8 Η), 4.38 - 4.56 (m, 3 Η), 5.56 (q, 7=6.57 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 8.33(s，lH).MS(ES)[M+H]實測 362。化合物（R)-3-氯-5-環戊基-6-曱基-5,6-二氳咪唑並蝶啶-7-羧酸乙酯 (1.0 g，2.78 mmol)、4-氨基-3-甲氧基苯甲酸（0.70 g，4.16 mmol)、異丙醇(15 mL)和濃鹽酸（15滴）的混合物在90°C 下攪拌20h。將在反應混合物中形成的固體過濾得到白色固體的0.85 g標題化合物（62%)。MS(ES)[M+H]實測 493 。製備8 : (R)-4_(7_氰基_5_環戊基-6-乙基-5,6-二氫咪唑並[l，5-q蝶啶-3-基氨基）-3-甲氧基苯甲酸在鼠氣、-50 C下’將六曱基二發基胺基鐘（Lithium

hexamethyldisilazide) (LiHMDS) (1M 於 THF，1〇3 mL，0.103 mol) 加入（R)-2-氯·8_環戍基-7·乙基_7,8_二氫蝶咬_6(5H)-酮 (26.32g，94.0mm〇l)在THF中的溶液。該反應允許溫至室溫並攪拌10分鐘。然後將其冷至 ‘ Μ /土射器經約2 加入氣代磷酸二乙醋⑽祉，17.8咏〇1〇3_ 完成後’使反應混合物到室溫並授拌，直 '口於90%的轉化率（約㈣。將該溶液冷至=獲得大加入新鮮配製的異氰基乙腈的冷（_78«>c)溶 ’然後合物2-3 min然後在激烈擾拌下一次加、$拌反應處入 tBu〇K_g，〇 446 142726.doc -31- 201021800 mol)。反應混合物在_78°C攪拌20-30min、倒入1.4L冷水中並攪拌20 min。將所得黃色沉澱過濾、用水洗滌（2x100 mL)並空氣乾燥（約lh)。將所得沉澱溶於二氯甲烷（約 700mL)、乾燥（MgS04)、過濾並真空濃縮。固體用醚 (100mL)稀釋並激烈攪拌直至得到微懸浮液。將固體過濾並真空乾燥得到白色固體的標題化合物(21.6g，70%)。 b NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 0.73 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 1.46 -1.71 (m，2 H) 1.76 - 2.06 (m，8 Η) 4·28 (五重，《/=8.40 Hz，1 H) 5.33 (t，J=5.68 Hz, 1 H) 8.73 (s，1 H) 8.79 (s，1 H). MS (ES) [M+H]，實測329。將（R)-3-氯-5-環戊基-6-乙基-5,6-二氫口米唾並[l，5-f]蝶咬-7-腈（l.52g，4.62mmol)和 4-氨基-3-曱氧基苯曱酸（0.850 g，5.08 mmol)溶於二噁烷(25 mL)並加入 pTSA(0.636g，；3.69mmol) 〇在密閉的瓶中，所得懸浮液在 l〇〇°C下攪拌2d然後冷至室溫。用乙酸乙酯（5〇mL)將其稀釋然後濾掉沉澱、用乙酸乙酯（100mL)充分洗滌並乾燥，得到淡棕色固體的粗的標題化合物(2.12g，量）.WNMa (DMSO-d6) δ: 9.50 (br. s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.11 (d, j ^ 8.6 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.43 (dd，J = 6.4, 4.4 Hz，1H)，4.44 - 4.59 (m，1H)，3.93 (s，3H)，l.82_ 1.40 (m，10 H)，0.73 (t，J = 7.3 Hz，3H); MS (ES) [M+H]實測 46〇 o 製備9 : (R)-4_(7_氰基環戊基乙基_5,6_二氣咪唑並[l，5-f]蝶啶-3-基氨基）_2-氟-5-曱氧基苯甲酸在微波玻璃容器中將（R)-3-氯-5-環戊基-6-乙基· 142726.doc -32· 201021800 5,6-二氫咪唑並[l，5-q 蝶啶-7-腈（984mg，3.0mmol)、4-氨基-2-氟-5-甲氧基苯甲酸（666mg，3.6mmol)溶於12 itiLhl的二曱基乙醯胺（DMA)與二噁烷的混合物並且加入 xanthophos (4,5-雙（二苯基膦)-9,9-二甲基咕嘲）(347 mg，0.6 mmol)、Cs2C03 (3.91 g，12.0 mmol)和 Pd(0Ac)2 (67 mg，0.3 mmol)。反應在密封管中進行並在160C下微波照射20分，鐘。反應混合物用20mL水稀釋並以Celite®床在真空中乾 . 燥，然後用稀HC1酸化至pH-5並萃取至乙酸乙酯若干次。 ® 將合併的乙酸乙酯蒸發至最小體積然後藉由過濾收集所得沉澱得到白色固體產物（1.02 g，71%). W NMR (400 MHz， DMSO-i/6) δ ppm 0.74 (t, /=7.33 Hz, 2 H) 1.54 - 2.09 (m, 10 H) 3.87 (s，3 H) 4.44 (五重，J=8.59 Hz，1 H) 5.19 (dd，《7=8.08, 3.54 Hz，1 H) 7.31 (d, 7=6.82 Hz, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 8.10 (d, J=13A4 Hz, 1 H) 8.65 (s，1 H) 8.74 (s，1 H); MS (ES) [M+H]實測 478。

製備10·1 · (R)-4-(7-氰基-6-乙基-5-異丙基-5,6-二 Φ 氫咪唑並[1,5-q蝶啶-3-基氨基）-3-甲氧基苯甲酸 .- 在氮氣、-50°C下將六曱基二矽基胺基鋰（1M在THF ‘ 中，1〇3 mL，0.103 mol)加入（R)-2-氯-7-乙基-8-異丙基-7,8-二氫蝶啶-6(5H)-酮（23.9 g，94.0 mmol)的 THF 溶液中。允許反應溫至室溫並擾拌1〇分鐘。然後將其冷至並以注射器經約2min加入氯代磷酸二乙酯（i4.8mL，l7.8g和 0.103 mol)。添加完成後，使反應混合物到室溫並擾拌，直到看起來獲得大於90%的轉化率（約咖）。將該溶液冷至-78°C ，然後加入新鮮配製的異氰基乙腈的冷（_78。〇溶 142726.doc -33· 201021800 液。擾拌反應混合物2_3 min然後在激烈擾拌下一次加入 tBuOK (50.0 g，0.446 mol)。反應混合物在 _78。〇攪拌 2〇_3〇 min、倒入1.4L冷水中並攪拌2〇min。將所得黃色沉澱過濾、用水洗蘇（2χ 1〇〇 mL)並空氣乾燥（約1 h)。將所得沉澱溶於二氯曱烷（約700mL)、乾燥（MgS04)、過濾並真空濃縮。固體用醚（1⑻mL)稀釋並激烈授拌直至得到微懸浮液。將固體過濾並真空乾燥得到白色固體的（R)-3-氯_ 6-乙基-5-異丙基-5,6-二氫咪唑並蝶唆_7_腈(21.2 g，75%)。W NMR (DMSO-d6) δ: 8.79 (s，1H)，8.72 (s，1H)，5.33 (dd, J = 6.4,4.7 Hz, 1H), 4.35 - 4.48 (m, 1H), 1.77 - 1.88 (m, 2H), 1.40 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.38 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 0.71 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ESI-MS: m/z 303 (M+H)+。將（R)-3-氯-6-乙基-5-異丙基-5,6-二氫咪w坐並 [l，5-f]蝶唆-7-腈（1.40g，4.62mmol)和 4-氨基·3-甲氧基苯甲酸（0.850 g，5.08 mmol)溶於二嚼烧(25 mL)並加入對-甲苯確酸（0.636 g，3.69 mmol)。在密閉的瓶中，所得懸浮液在 100°C下攪拌2d然後冷至室溫。用乙酸乙酯（50mL)將其稀釋然後濾掉沉澱、用乙酸乙酯（lOOmL)充分洗滌並乾燥，得到淡棕色固體的粗的標題化合物(2.00g，量）。4 NMR (DMSO-d6) δ: 9.50 (br. s., 1H), 8.88 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 83, 1.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 6.4, 4.4 Hz, 1H), 4.44 - 4.59 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.82 - 1.95 (m, 2H), 1.41 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.40 (d, J = 4.8 Hz, 3H)，0.73 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ES) [M+H]實測 434。 142726.doc -34- 201021800 製備10.2 · (R)-4-(7-乱基-6-乙基-5-異丙基-5,6-二氫咪唑並[l，5-f|蝶啶-3-基氨基）-3-甲氧基苯甲酸向氨基乙腈鹽酸鹽（42 g，454 mmol)的二氯甲燒（450 mL)攪拌溶液中加入ν，Ν·二甲基甲酿胺二甲基縮酸:(79 mL, 590 mmol) ’然後加入三乙胺(96 mL, 681 mmol)。在室溫下擾拌4小時後’在真空下將溶劑減少至其原始體積的約1〇0/〇 . ，所得漿料用乙醚（450mL)稀釋然後過濾。然後將濾液濃縮得到褐色液體。然後將該液體在1〇〇。(：下以60mbar(6 ® kPa)蒸餾得到澄清液體的乙腈二曱脒 (acetonitriledimethylamidine)(33g，65% 產率），其在氮氣下儲存在冰箱中。在氮氣下、丙酮：乾冰浴中將LHMDS (1.0 Μ在己烧中，72mL和72mmol)緩慢加入（R)-2-氯-7-乙基-8-異丙基二氫蝶咬-6(5H)-晒（16.6 g，65.4 mmol)在 THF (250 mL)中攪拌的溶液中。然後經2分鐘的過程加入氯代填酸 ❹ 二乙酯（l〇.3mL，72 mmol)。允許反應在冷浴中攪拌3〇分鐘，· ’然後移除該浴並允許反應溫至室溫並搜拌1小時。，- 在氮氣下，反應混合物再次在丙酮/乾冰浴中冷卻。緩慢加入新蒸的乙腈二曱脒（14.5 g，130.8mmol)，然後加入 LHMDS(1.0M在己烷中，131mL，131mmol)。45分鐘後加入醋酸(75 mL)並將溶液加熱至70°C 20分鐘。然後反應在冰浴中冷卻、過濾’並且濾液迅速倒入授拌的冰水（1.5L)中。擾拌10分鐘後，過濾、得到黃色固體的產物，其隨後用乙醚以超音波振盡洗條並過濾，得到乳白色固體的（r)_3-氯- 142726.doc -35- 201021800 6-乙基-5_異丙基-5,6-二氫咪唑並[15_g蝶啶_7_腈（18 g，92% 產率）。使用與製備10.1中描述的類似的條件，從二嗯炫中的（R)-3-氯-6-乙基-5-異丙基_5,6_二氫咪唑並[l，5-q蝶啶-7-腈和4-氨基-3-甲氧基苯甲酸獲得標題化合物。 !H NMR (DMSO-d6) δ: 9.50 (br. s.} 1H), 8.88 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 6.4, 4.4 Hz, 1H), 4.44 - 4.59 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.82 - 1.95 (m, 2H), 1.41 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.40 (d, J = 4.8

Hz, 3H)，0.73 (t, J = 7.3 Hz，3H); MS (ES) [M+H]實測 434。製備11·1 ·· (R)-4_(7-氰基-6-乙基-5-異丙基-5,6-二氫咪唑並[l，5-f]蝶啶-3-基氨基）_2_氟-5-甲氧基苯曱酸將（R)-3-氣-6-乙基-5-異丙基-5,6-二氫11米嗤並 [l，5-f]蝶咬-7-腈（1.40 g，4.62 mmol)和 4-氨基-2-氟-3-甲氧基苯甲酸（0.850g, 5.08 mmol)溶於二噁烷(25 mL)並加入對-曱苯續酸（0.636 g，3.69 mmol)。在密閉的瓶中，所得懸浮液在100°C下攪拌2天並冷至室溫。用乙酸乙酯(50mL) 將其稀釋然後濾掉沉澱、用乙酸乙酯（100mL)充分洗滌並乾燥，得到60%-70%產率的白色固體的粗的標題化合物。 !H NMR (DMSO-d^d: 8.78 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.33 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 8.28 (br. s., 1H), 7.38 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.25 - 5.33 (m, 1H), 4.54 - 4.67 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.76 - 1.87 (m, 2H), 1.46 (d, J =6.8 Hz, 3H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.74 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ES) [M+H]實測 452。 142726.doc -36- 201021800 製備11·2 . (R)-4-(7-氰基-6-乙基-5-異丙基-5,6-二氫咪唑並[l，5-f]蝶啶-3-基氨基）-2-氟-5-甲氧基苯甲酸將（R)-3-氣-6-乙基-5-異丙基-5,6-二氫σ米a坐並 [l，5-f]蝶啶-7-腈（l.〇6g，3.5mmol)、4-氨基-2-氟·3-甲氧基苯甲酸（0.676 g，3.65 mmol)、醋酸(11)(76 mg, 0.348 mmol)、4,5-雙（二苯基膦)-9,9-二甲基咕噸（0.405 g，0.71 mmol)和碳酸铯（4.55 g，14.0 mmol)在N，N-二曱基乙醯胺 - (15mL)中合併並且超音波振盪為微懸浮液。加入二噁燒（5 參 mL)並且反應混合物藉由3個週期的真空和充氮而除氣。將反應容器加蓋並且該混合物在160。(：下微波15分鐘、冷卻、用水(10mL)和鹽水(50mL)稀釋並用鹽酸將pH調節至約2 ’得到沉澱。收集沉澱並用甲醇和乙酸乙酯洗條得到約1.03 g標題化合物。製備12 : 4-(4-甲基呱噃-1_基）環己胺（順式和反式異構體） ❹ 在l〇〇mL燒瓶中，將4-乙醯氨基環己酮（3〇〇mg，i.93 .· mmol) 、N-甲基ϋ瓜唤（387 g，3.866 mmol)溶於乾燥的甲笨 • (25mL)中，然後加入甲磺酸（MSA)(50pL)並使用迪安-斯達克裝置迴流5小時，不定期地從迪安·斯達克裝置中傾析曱苯3-4次。然後使用迪安-斯達克裝置從反應中除去一半的曱苯並冷至50°C並且加入25mL乙醇，然後移除迪安-斯達克裝置並冷至15-20°C。接著在氮氣氛下分批加入 NaBH4(2.126mmol)。反應繼續攪拌過夜，將逐滴加入該反應。在減壓下從反應中除去揮發物。钻性的 142726.doc -37- 201021800 固體反應混合物用5.0 mL飽和K2C03驗化、用另外的5.0 mL水稀釋並用50% NaOH溶液進一步驗化至pH約13。然後加入EtOAc(50mL)、過濾固體產物、用EtOAc和醚洗滌並收集白色粉末的N-(4-(4-甲基呱嗪-1-基）環己基）乙醯胺（328 mg，71%)。hNMR (400 MHz，DMSO-i/6).ESI-MS: m/z240(M+H)+。在 115°C 下將N-(4-(4-曱基呱嗪 _i-基）環己基）乙醯胺(328 mg，1.372 mmol)在24%濃HC1溶液中迴流 20小時。溶液在減壓下蒸發並且獲得的固體產物溶於異丙醇並從異丙醇中重新結晶，得到白色鹽酸鹽的產物（175 mg)。ESI-MS:m/zl98(M+H)+。製備13 : 4-(4-乙基°瓜唤-1-基）環己胺（順式和反式異構體）在250mL燒瓶中，將4-乙醯氨基環己酮（5.〇g，32.2 mmol) 、N-乙基σ瓜嗓（7.3 g，64.4 mmol)溶於乾燥的甲苯（125 mL)中，然後加入曱續酸（MSA)(1 mL)並使用迪安-斯達克裝置迴流5小時，不定期地從迪安-斯達克裝置中傾析甲苯3-4次。然後從該裝置中除去一半的甲苯並且混合物被冷至50°C並加入25 mL乙醇，然後移除迪安-斯達克裝置並冷至15-20°C。接著在氮氣氛下分批加入NaBH4(35.4 mmol)。反應繼續授拌過夜。然後將20 mL 4 HC1逐滴加入該反應。在減壓下從反應中除去揮發物。枯性的固體反應混合物用20 mL飽和K2CO3驗化、用另外的20 mL水稀釋並用50%NaOH溶液進一步驗化至pH約13。然後加入 EtOAc (100 mL)、過濾、固體產物、用EtOAc和謎洗滌並收 142726.doc -38- 201021800 集白色粉末的N-(4-(4-乙基呱嗪-1-基）環己基）乙醯胺（順式和反式異構體）（7.1&87%)。1!1>}]^(4001^，01\480-d6). ESI-MS: m/z 254 (M+H)+。在 115°C 下將N-(4-(4-乙基呱嗪-1-基）環己基）乙醯胺（7.1 g，28.1 mmol)在24%濃HC1 溶液中迴流20小時。然後溶液在減壓下蒸發並且獲得的固體產物溶於異丙醇並從異丙醇中重新結晶，得到白色鹽酸鹽的產物（8.1 g)。ESI-MS: m/z 212 (M+H)+。製備14 : 4·(4_丙基呱嗪-1_基）環己胺（順式和反式 •異構體）在250mL燒瓶中，將4-乙醯氨基環己酮(4g，25.8mmol) 、N丙基呱嗪（6.8 g, 53.1 mmol)溶於乾燥的曱苯（125 mL)中，然後加入曱磺酸(MSA) (835此)並使用迪安-斯達克裝置迴流5小時，不定期地從迪安-斯達克裝置中傾析曱苯 3-4次。然後從該裝置中除去一半的曱苯，然後冷至5〇〇c 並加入75 mL乙醇，然後移除迪安-斯達克裝置並冷至 ❹ 15_20°c。接著在氮氣氛下分批加入NaBH4(28.4mmol)。反 .·應繼續攪拌過夜。30min後，將20mL4NHCl逐滴加入該 - 反應。在減壓下從反應中除去揮發物。粘性的固體反應混合物用20mL飽和LC03鹼化、用2〇mL水稀釋並用 50%NaOH溶液進一步鹼化至pH約13。然後加入Et〇Ac (100mL)、過濾固體產物、用Et〇Ac和醚洗滌並收集白色粉末的N-(4-(4-丙基呱嗪_丨-基）環己基）乙醯胺（順式和反式異構體）（9.4 g，73%)。ESI-MS: m/z 268 (M+H)+。在115C下將n_(4_(4_丙基呱嗪-丨·基）環己基）乙醯 142726.doc 201021800 胺（9.4 g，35.3 mmol)在24%濃HC1溶液中迴流20小時。然後溶液在減壓下蒸發並且獲得的固體產物溶於異丙醇並從異丙醇中重新結晶，得到白色鹽酸鹽的產物（6.4§)。£81-MS: m/z 226 (M+H)+ ° 製備15 : 4-(4-異丙基呱嗪-1-基）環己胺（順式和反式異構體）在250mL燒瓶中，將4-乙醯氨基環已酮(4g,25.8mmol) 、N-異丙基呱嗪(6 g，46.9 mmol)溶於乾燥的曱苯（125 mL)中，然後加入曱續酸（MSA) (1 mL)並使用迪安-斯達克裝置迴流5小時，不定期地從迪安-斯達克裝置中傾析曱苯 3-4次。然後從該裝置中除去一半的甲苯，然後冷至5〇°c 並加入75 mL乙醇’然後移除迪安-斯達克裝置並冷至 15-20 C。接著在氮氣氛下分批加入NaBH4 (35.4 mmol)。反應繼續授拌過夜。30 min後，將20 mL4NHCl逐滴加入該反應。在減壓下從反應中除去揮發物。粘性的固體反應混合物用20mL飽和KzCO3鹼化、用另外的2〇mL水稀釋並用50%NaOH溶液進一步鹼化至pH約13。然後加入 EtOAc (100 mL)、過濾固體產物、用Et〇Ac和醚洗滌並收集白色粉末的環己胺N-(4-(4-異丙基呱嗪小基）環己基）乙醯胺（順式和反式異構體）（5 2 g，75 6%)。ESI_MS: 268(M+H)+。在115°C下將N-(4-(4-丙基呱嗪小基）環己基）乙醯胺（5.2g，19.5 mm〇i)在24〇/0濃HC1溶液中迴流2〇小時。然後溶液在減麗下蒸發並且獲得的固體產物溶於異丙醇並從異丙醇中重新結晶，得到白色鹽酸鹽的產物（6 7幻 142726.doc 201021800 〇 ESI-MS: m/z 226 (Μ+Η)+ ° 製備16 : 4-(4-異丁基呱嗪-1-基）環己胺（順式和反式異構體）在250mL燒瓶中’將4-乙醯氨基環己酮（547g，352 mmol)、N-異丁基p瓜嘹（10 g，70·3 mmol)溶於乾燥的甲苯 (75 mL)中，然後加入曱續酸(MSA) (250 (iL)並使用迪安_斯 • 達克裝置迴流5小時，不定期地從迪安-斯達克裝置中傾 . 析甲苯3-4次。然後從該裝置中除去一半的甲苯，然後冷 ❹ 至50°C並加入75 mL乙醇，然後移除迪安-斯達克裝置並冷至15-20°C。在氮氣氛下分批加入NaBH4(35.2mmol)。反應繼續授摔過仪。然後加入NaBH* (50 mmol)，30 min後，將12mL4NHCl逐滴加入該反應。在減壓下從反應中除去揮發物。粘性的固體反應混合物用12mL飽和K2C03鹼化、用另外的12 mL水稀釋並用50% NaOH溶液進一步鹼化至pH約13。然後加入EtOAc(100mL)、過濾固體產物、 φ 用EtOAc和醚洗滌並收集白色粉末的N-(4-(4-異丁基呱嗪_ .· 1-基）環己基）乙醯胺（順式和反式異構體）（5.3 g，54%)。 • ESI-MS:m/z282(M+H)+。在 115t：下將Ν-(4-(4·丙基呱嗪 _ 1-基）環己基）乙醯胺（5.2 g，18.5 mmol)在24%濃HC1溶液中迴流20小時。然後溶液在減壓下蒸發並且獲得的固體產物溶於異丙醇並從異丙醇中重新結晶，得到白色鹽酸鹽的產物（5.2 g)。ESI-MS: m/z 240 (M+H) +。製備17 : Γ-(乙基）-1，4'-聯口瓜π定_4_胺鹽酸鹽用11 瓜咬-4-酮鹽酸鹽一水合物（5 g，33 mmol)、乙腈 142726.doc •41- 201021800 (40 mL)、溴代曱烧（4 g，33 mmol)和碳酸納（10 g)裝料至圓底燒瓶。該混合物在85°C下過夜加熱，然後冷卻、過遽並濃縮濾液。產物以快速色層分析法純化（160 g管柱，〇_7% 2NNH3於MeOH:DCM中）得到黃色液體的1_(乙基）吸啶-4-酮（3.6 g，62% 產率）。向 1-(乙基）p瓜咬-4-酮（500mg，3.78mmol)和4-(B〇c 氨基）σ瓜咬（757 mg，3·78 mmol)的THF (25 mL)溶液中加入 AcOH(5滴）和三乙醯氧基硼氫化鈉（1.2g，5.67mmol)。允許該溶液攪拌過夜。然後將水(40mL)加入反應中、分層並丢棄有機層。水層用碳酸納（10 mL飽和）驗化並且產物被萃取至EtOAc。有機層經硫酸納乾燥、過濾並濃縮，得到 1'-(乙基聯17瓜咬-4-基氨基甲酸叔丁醋（lg，85%產率）。MS (ES) [M+H]實測 312。將Γ-(乙基聯〇瓜咬-4-基氨基甲酸叔丁 g旨（ig， 3.2mmol)溶於MeOH(15mL)中，加入HCl(2mL濃）並將該混合物加熱至70°C 3小時。然後冷卻該混合物得到固體，過濾該固體、用乙醚洗滌並乾燥，得到白色固體的標題化合物（990mg，96% 產率）。MS (ES) [M+H]實測 212。製備18 : Γ-環丙基甲基-1,4’-聯呱啶-4-胺鹽酸鹽用p瓜咬-4-酮鹽酸鹽一水合物（10 g, 65.1 mmol)、乙猜 (70mL)、溴代曱基環丙烧（8.79g，65.1mmol)和碳酸鈉 (20.7g，195.3 mmol)裝料至圓底燒瓶。該混合物在85°C下過夜加熱’然後冷卻、過濾並濃縮濾液。產物以快速色層分析法純化（160g管柱，0-7%2NNH3於MeOH:DCM中）得到 142726.doc -42· 201021800 黃色液體的1-(環丙基甲基）呱啶-4-酮（5.6g，56%產率 )。hNMRGOOME^CDCySppmO.i^-O.nimJI^Oa-0.59 (m, 2 Η) 0.85 - 0.97 (m, 1 Η) 2.38 (d, 7=6.57 Hz, 2 H) 2.49 (t, /=6.19 Hz，4 H) 2.84 (t，《7=6.19 Hz, 4 H). MS (ES) [M+H]對於 C3〇H37N9〇2 的計算值 556;實測 556。MS (ES) [M+H]對於 C9H15NO的計算值154;實測154。 . 向1-(環丙基甲基）《瓜咬-4-酮（750 mg，4.9 mmol)和 4-(B0C 氨基）η瓜咬（982 mg，4.9 mmol)的 THF (30 mL)溶液中 ® 加入Ac〇H(20滴）和三乙醯氧基硼氫化鈉（3.1g，14.7mm〇l) 。允許該溶液攪拌過夜。然後將水(40mL)加入反應中、分層並丟棄有機層。水層用碳酸鈉（1〇 mL飽和）鹼化並且產物被萃取至EtOAc。有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮，得到Γ-(環丙基甲基）-1，4’-聯呱啶-4-基氨基甲酸叔丁酯 (513mg，31% 產率）。MS(ES)[M+H]對於 C19H35N302 的計算值338;實測338。 φ 將環丙基甲基）-1，4，-聯呱啶-4-基氨基曱酸叔丁

酯（513 mg，1.52 mmol)溶於 MeOH (15 mL)中，加入HC1 (2 mL . 濃）並將該混合物加熱至70〇C 3小時。然後冷卻該混合物並過濾產物、用乙醚洗滌並乾燥，得到白色固體的標題化合物（530mg,產量）。MS(ES)[M+H]實測 238。製備19 : Γ-異丁基聯呱啶-4-基-4-胺鹽酸鹽向 1_(異丁基）0瓜咬 _4_ 酮（3.10g，20mmol)和4-(BOC 氨基）狐咬(4.0 g，20 mmol)的THF (80 mL)溶液中加入AcOH (60滴）和三乙醯氧基硼氫化鈉（12.72艮6〇111111〇1)。允許該 142726.doc •43- 201021800 溶液攪拌4小時。然後將水(75 mL)加入反應中、分層並丟棄有機層。水層用碳酸鈉（100 mL飽和）鹼化並且產物被萃取至EtOAc。有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮，得到 1'-(環丙基曱基）-1，4’-聯呱啶-4-胺鹽酸鹽（1.7 g，25%). MS (ES) [M+H]實測340。將Γ-異丁基-1，4'-聯呱啶斗基氨基甲酸叔丁 S旨（1.7 g, 5 mmol)溶於MeOH (30 mL)中，加入濃HCl(3mL)並將該混合物加熱至70°C 3小時。然後冷卻該混合物並過滤產物、用乙醚洗滌並乾燥，得到白色固體的1’-異丁基-1,4’-聯呱啶-4-胺鹽酸鹽（1.71 g，產量）。 MS (ES) [M+H]實測 240。製備20 : Γ-曱基-1,4’-聯呱啶-4-胺向1-甲基0瓜咬-4-酮（1.13g, lOmmol)和N-BOO瓜咬_ 4·胺（4 g，20 mmol)的 THF (150 mL)溶液中加入 AcOH (1 mi) 和三乙酸氧基爛氫化納(6.3 g，30mmol)。允許該溶液授拌過夜。然後將水(40mL)加入反應中。水層用碳酸鈉（2〇mL餘和）驗化並且反應產物被萃取至EtOAc。有機層經硫酸納乾燥、過濾並濃縮，得到Boc-保護的中間體，該中間體在 40°C 下用 DCM (50 ml)中的 50% TFA (30 mL)處理 24 h。混合物用飽和ΚβΟ3鹼化並然後用DC1V[萃取。有機層經硫酸鈉乾燥然後濃縮，得到Γ-甲基_1，4’_聯呱啶-4-胺 (400 mg，20% 產率）。NMR (400 MHz, AfeOD) δ ppm 1.45 - 1.67 (m, 4 Η), 1.82 -1.91 (m, 2 Η), 1.92 - 2.01 (m, 2 Η), 2.09 (td, 7=12.13, 2.27 Hz, 2 H), 2.25 - 2.43 (m, 6 H), 2.86 - 3.07 (m, 5 H). MS (ES) [M+H]實測 198。 142726.doc ·44· 201021800 製備21 : 1-(1-(環丙基甲基）呱啶_4·基）氮雜環丁炫》-3-胺向1-(環丙基曱基）p瓜咬_4-酮（500mg，3.27 mmol)和 4-(B0C氨基）氮雜環丁烷（559mg，3.27mmol)的 THF(40mL) 溶液中加入AcOH (5滴）和三乙醯氧基硼氳化鈉（2.07g， 9.8 mmol) 〇允許該溶液攪拌5小時。然後將水(75 mL)加入 . 反應中。水層用碳酸鈉（lOOmL飽和）鹼化並且產物被萃 . 取至EtOAc。有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮，得到 ® 1-(1-(環丙基曱基）呱啶-4-基）氮雜環丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯（509mg，55%)。MS (ES) [M+H]實測 310。將1-(1-(環丙基曱基）呱啶-4-基）氮雜環丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯（509mg，1.8 mmol)溶於MeOH (30 mL)中，加入濃HCl(3mL)並將該混合物加熱至7〇°c 3小時。然後冷卻該混合物並過濾產物、用乙醚洗滌並乾燥，得到白色固體的標題化合物的鹽酸鹽（525g，產量）。MS(ES) φ [M+H]實測 210。 .· 製備22 : (R);(7-氰基-6-乙基異丙基_5,6·二氫，咪唑並蝶啶-3-基氨基）-4-曱氧基苯曱酸將（R)-3_氣-6-乙基-5-異丙基-5,6-二氫咪a坐並 [l，5-f]蝶啶-7-腈（1.51 g，5.0 mmol)和3-氨基-4-甲氧基笨曱酸（1.25 g，7.5 mmol)在異丙醇(50 mL)中合併並加入催化的濃HC1。所付懸浮液在95°C下擾拌過夜’然後冷圭室溫並過濾，得到標題化合物，其可以不經進一步純化而使用，產率 1.42g，66%。MSES[M+H]實測 434。 142726.doc -45- 201021800 製備23 ·· 4-氨基_ν-((1γ，4γ)-4-(4-(環丙基甲基）呱唤- 1- 基）環己基）-2-氟_5_甲氧基苯曱醯胺在氮氣氛下將4-N-Boc氨基環己酮（10.7 g，50 mmol)緩慢溶於lOOmL在二噁烷中的4NHC1並在室溫下攪拌。6小時後’在減壓下蒸發反應混合物得到白色粉末的4-氨基環己酮鹽酸鹽。向75 mL無水DMF中的2-氟-5-曱氧基-4-硝基苯曱酸（6.45 g，30 mmol)、4-氨基環己網鹽酸鹽（5.36 g，36 mmol) 、DIEA (16·02 mL，90 mm〇l)的混合物中分兩批加入HATU (13*69g，36 mmol)。反應混舍物在室溫下攪拌25小時，然後在減壓下蒸發大部分的DMF並使反應混合物再懸浮於 EtOAc(lOOmL)中、用水洗滌3次(3x75mL)並最後用鹽水溶液洗滌。有機層經Na2S04乾燥並蒸發得到殘餘物，該殘餘物在用己烷中的0-100〇/〇EtOAc洗提的矽膠管柱上純化為 2- 氟-5-曱氧基-4-硝基-N-(4-氧代環己基）苯曱醯胺， 5.65 g (64 〇/〇)。 hNMRGOOMHADMSO-^MppmlJl-l.SG (m, 1 Η) 2.01 - 2.19 (m, 1 Η) 2.22 - 2.41 (m, 1 Η) 2.43 - 2.61 (m, 5 Η) 3.95 (s, 3 Η) 4.26 (m, 1 Η) 7.46 (d, /=5.56 Hz, 1 H) 8.01 (d, /=8.84 Hz，1 H) 8.66 (d，/=7.33 Hz，1 H). MS (ES) [M+H]實測 311。將2-氟-5-甲氧基-4-硝基-N-(4-氧代環己基）苯甲醯胺（3.72 g, 12 mmol)、1-N-環丙基曱基呱嗪（3.36 g，24 mmol)溶於曱苯(50 mL)中並力σ入曱續酸(MSA) (225 pL)，然後該混合物用迪安-斯達克迴流冷凝器迴流。來自迪安- 142726.doc -46- 201021800 斯達克冷凝器的曱苯被除去3次並將新鮮的甲苯加入反應中。5小時後，真空蒸發反應混合物得到殘餘物，該殘餘物再溶於乙醇(3〇mL)，然後在20°C-25°C下分批加入NaBKLj (12 mmol) ^擾拌過夜後，加入4 N HC1水溶液（5 mL)並蒸發反應混合物，然後加入飽和K2C03溶液(12mL)並用50% NaOH溶液進一步鹼化為pH。然後該混合物用EtOAc萃 • 取兩次(2x75mL)並最後用鹽水洗滌、經Na2S04乾燥和真空蒸發而得到粗的產物。用醚處理殘餘物並過濾固體產物， ® 然後在用已烷中的0-100%EtOAc洗提的矽膠管柱上純化，得到2.85g包含作為主要組分的N-((lr,4r)-4-(4-(環丙基曱基 )狐唪小基）環己基）-2-氟-5-曱氧基-4-硝基苯曱醯胺和較少量的順式產物。MS(ES)[M+H]實測435。將以上獲得的N-((lr，4r)-4-(4-(環丙基曱基）呱嗪-1-基 )環己基）-2•氟-5-曱氧基-4-硝基苯曱醯胺和較少的順式異構體（2·82 g, 6.5 mmol)溶於60 mL曱醇：醋酸（5:1)、使 φ 用真空和氮氣囊除氣並加入500mgl0%Pd-C，然後使用氫 .，氣囊氫化8小時。完成後，反應混合物經矽藻土過濾並蒸 - 發而得到殘餘物，將該殘餘物溶於EtOAc並用飽和

NaHC03溶液洗滌’最後用鹽水溶液洗滌。乾燥有機層並蒸發，得到 1.73g 標題化**°1HNMR(400MHz，DMSO-ί/6) δ ppm 0.10 (d, J=4.04 Hz，2 Η) 0.36 - 0.56 (m，2 Η) 0·84 (t, /=12.25 Hz, 1 H) 1.24 -1.42 (m, 4 H) 1.74-1.97 (m, 2 H) 2.28 (m, 2 H) 2.53 - 2.78 (m, 4 H) 3.55 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 5.57 (s, 2 H) 6.24 -6.48 (m, 1 H) 6.92 - 7.10 (m, 1 H) 7.33 (t, J=7.07 Hz, 1 H). MS 142726.doc -47- 201021800 (ES) [M+H]實測 405。製備24 : (R)-3-氯-6-乙基-5-異丙基-5,6-二氫咪唾並[l，5-f|蝶啶-7-腈向氨基乙腈HC1 (42 g，454 mmol)的二氯甲燒（450 mL)搜拌溶液中加入Ν,Ν-二曱基曱醯胺二曱基縮醛(79 mL，590 mmol)，然後加入三乙胺(96 mL，681 mmol)。在室溫下攪拌 4小時後，在真空下將溶劑減少至其原始體積的約1〇%，所得漿料用乙醚（450mL)稀釋然後過濾。然後將濾液濃縮得到褐色液體。然後將該液體在100°C下以lOOmbar的真空蒸餾得到澄清液體的Ν'-(氰基曱基）-N,N-二甲基曱脒 (N’-(cyanomethyl)-N，N-dimethylformimidamide) (33g，65% 產率）。4 NMR (400 MHz,氯仿-ί/) δ ppm 2.89 (br. s., 6 Η) 4.19 (s，2 H)7.44(s，lH)。在氮氣下、丙酮：乾冰浴中將六甲基二石夕基胺基鐘 (1.0]^在己烷中，7211^，72111111〇1))緩慢加入（11)-2-氣-7-乙基-8-異丙基-7,8-二氫蝶啶-6(5H)-酮（16.6g, 65.4mm〇l)在 THF (250mL)中擾拌的溶液中。然後經2分鐘的過程加入氣代構酸二乙醋（10.3 mL，72 mmol)。允許反應在冷浴中撲拌30分鐘，然後移除該浴並允許反應溫至室溫並攪拌i小時。ESI-MS: m/z 391 [M+H]。在IL氣下，以上的溶液在丙_/乾冰浴中冷卻。緩慢加入N’·（氰基甲基）-N，N-二曱基亞胺曱基胺（14.5 g，130.8 mmol) ’然後加入六甲基二石夕基胺基鐘（1.0M在己燒中， 131 mL, 131 mmol)。45分鐘後加入醋酸(75 mL)並將溶液加 142726.doc •48· 201021800 熱至70C 20分鐘。然後反應在冰浴中冷卻、過濾，並且濾液倒入劇烈授拌的冰水（1.5L)中。10分鐘後，過爐混合物得到黃色固體，其隨後在乙醚中超音波振盪並過濾，得到乳白色固體的標題化合物（18g，92%產率）。iHNMR(4〇〇圓2, DMSCM6) δ ppm 0.71 (t, 3 Η) 1.39 (dd，《7=6.69,1.89 Hz, 6 Η) 1.75 - 1.88 (m，2 Η) 4.37 - 4.49 (m，1 Η) 5.34 (dd，J=6.44, 4.67 Hz，1 . ^8.72(^^)8.80^111). ESI-MS:m/z 302 [M+H]。 _ 實施例1:4-(供)-7-氰基-6-乙基_5-異丙基-5,6-二氫咪唾並Hi]蝶啶-3-基氨基)-N-((lr，4R)-4-(4-(環丙基甲基）π瓜嗪_1-基）環己基）-2-氟-5-甲氧基苯甲醯胺

將（R)_4_(7-氰基_6_乙基-5-異丙基-5,6-二氫咪唑並 [l，5-f]蝶咬-3-基氨基）-2-氟-5-甲氧基苯曱酸(104mg， φ 〇·23〇 mmol)和（lr,4r)-4-(4-(環丙基甲基）呱嗪-1-基）環己 ._ 胺鹽酸鹽（80.0mg，0.231mmol)溶於DMF(2mL)和二異丙基 • 乙胺（〇.2 mL)中。加入 HATU (100 mg，0.289 mmol)並擾拌反應混合物2h。用水(10mL)將其稀釋並用NaOH(50%水溶液）鹼化至pH約13。將所得沉澱過濾並溶於MeOH(2 mL)，然後使用製備反相色層分析法（用2(M0%的在 0.05% TFA/水中的0.035% TFA/乙猜的梯度洗提）純化。包含產物的級分真空濃縮為小的體積（約3-5mL)、用NaOH (50%水溶液）鹼化為pH約13並用EtOAc萃取（3x3mL)。 142726.doc •49· 201021800 將合併的有機萃取物乾燥（MgS〇4)、過濾、真空濃縮、追加MeOH(3mL)並且殘餘物用醚（3mL)結晶。將產物過濾並在真空中乾燥得到白色固體的標題化合物（47.5mg，31%) ° bNMRGOOMHz， 0.59 (m, 2 Η) 0.78 - 0.96 (m, 4 Η) 1.18 -1.38 (m, 3 Η) 1.38 - 1.57 (m, 8 Η) 1.75 - 1.88 (m, 1 Η) 1.88 - 2.07 (m, 3 Η) 2.21 (d, 7=10.36 Hz, 2 Η) 2.26 - 2.42 (m, 3 Η) 2.41 - 2.99 (m, 8 Η) 3.87 - 4.02 (m, 4 Η) 4.73 -4.87 (m, 1 Η) 5.09 (dd, 7=8.34, 3.28 Hz, 1 H) 6.62 (dd, J=15.03, 7.71 Hz, 1 H) 7.58 (d, 7=7.07 Hz, 1 H) 7.86 (s, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 參 8.34 (s，1 H) 8.44 (d，/=15.16 Hz，1 H). MS (ES) [M+H]實測 671， 111.卩.:251-255。(：。實施例2:4-((R)-7-氰基-5-環戊基-6-乙基-5,6-二氫咪唑並[l，5-f]蝶啶_3_基氨基）-3-曱氧基-N-(4-(4-曱基呱嗪-1-基）環己基）苯曱醯胺

使用與實施例1類似的方法從（R)_4-(7-氰基-5-環戊基-6-乙基-5,6-二氫咪唑並[l，5-f]蝶啶-3-基氨基）_3_曱氧基本曱酸和4-(4-甲基°瓜唤-1-基）環己胺開始製備標題化合物。使用正相色層分析法分離最終的化合物（反式和順式異構體）得到兩種級分的產物。較快的級分（較少） :MS(ES)[M+H]實測639。較慢的級分（較多）： 142726.doc -50- 201021800 NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 0.86 (t, J=7.33 Hz, 3 H), 1.25 -1.35 (m, 2 H), 1.38 - 1.54 (m, 2 H), 1.70 - 1.93 (m, 11 H), 2.17 - 2.30 (m, 7 H), 2.48 (br. s., 3 H), 2.63 (br. s., 4 H), 3.85 - 4.02 (m, 4 H), 4.50 -4.66 (m, 1 H), 4.96 (dd, 7=8.97, 3.41 Hz, 1 H), 5.95 (d, /=8.08 Hz, 1 H), 7.23 (dd, /=8.59, 1.77 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.49 (d, ^=8.34 Hz, 1 H), MS (ES) • [M+H]實測 639，m.p.: 187_192°C。 . 實施例3:4-((R)-7-氰基-5-環戊基-6-乙基-5,6-二氫 ® 咪唑並[l，5-f]蝶啶_3_基氨基）-3-甲氧基-Ν-(4-(4·乙基呱嗪-1-基）環己基）苯甲醯胺

使用與實施例1類似的方法從（R)-4-(7-氰基-5-環戊基-6-乙基-5,6-二氫咪唑並蝶啶-3-基氨基）各甲 ❹ 氧基苯甲酸和4-(4-乙基呱嗪-1_基）環己胺開始製備標題 ' 化合物。使用正相色層分析法分離最終的化合物得到兩種 • 級分的產物。較快的級分（較少）：MS(ES)[M+H]實測 653。較慢的級分（較多）：iHNMR(：4〇〇MHz，CDCl3)s ppm 0.86 (t, /=7.45 Hz, 3 Η), 1.10 (t, J=7.20 Hz, 3 H), 1.24 -1.35 (m, 2 H), 1.39 - 1.52 (m, 2 H), 1.70 - 2.07 (m, 11 H), 2.12 - 2.37 (m, 5 H), 2.44 (q, /=7.33 Hz, 2 H), 2.49 - 2.73 (m, 6 H), 3.83 - 3.94 (m, 1 H)，3.98 (s，3 H)，4.59 (五重，/=8.15 Hz，1 H)，4.96 (dd，/=8.84, 142726.doc 201021800 3.54 Hz, 1 Η), 5.96 (d, 7=8.08 Hz, 1 H), 7.24 (dd, /=8.46,1.89 Hz, 1 H), 7.43 (d,y=1.77 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H)，8.49 (d，J=8.34 Hz，1 H). MS (ES) [M+H]實測 653, m.p·: 170-173°C。

實施例4: 4-((R)-7-氣基-5-環戊基-6-乙基-5,6-二氫咪唑並[l，5-q蝶啶-3-基氨基）-N-(4-(4-異丙基呱嗪-1-基 )壞己基）-3-曱氧基苯甲酿胺

使用與實施例1類似的方法從（R)-4-(7-氰基-5-環戊基-6-乙基-5,6-二氩咪唑並[l，5-f]蝶啶-3-基氨基）-3·甲氧基苯甲酸和4-(4-異丙基呱嗪-1-基）環己胺開始製備標題化合物。使用正相色層分析法分離最終的化合物得到兩種級分的產物。較快的級分（較少）：4|>1+11](400 MHz, CDC13) δ ppm 0.90 (t, 3 Η) 1.10 (d, J=6.32 Hz, 6 H) 1.53 - 2.12 (m, 16 H) 2.12 - 2.40 (m, 2 H) 2.41 - 2.99 (m, 10 H) 4.00 (s, 3 H) 4.28 (br. s., 1 H) 4.62 (dq, 7=8.08, 7.92 Hz, 1 H) 4.96 (dd, J=8.72, 3.41 Hz, 1 H) 6.42 (br. s., 1 H) 7.31 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.48 (s, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 8.50 (d, J=8.34 Hz, 1 H). MS (ES) [M+H]實測667。較慢的級分（較多）： MHz, CDCI3) δ ppm 0.90 (t, 3 Η) 1.10 (d, J=632 Hz, 6 H) 1.53 - 2.12 (m, 16 H) 2.12 - 2.40 (m, 2 H) 2.41 - 2.99 (m, 10 H) 4.00 (s, 4 H) 142726.doc 52- 201021800 4.62 (dq, J=8.08, 7.92 Hz, 1 H) 4.96 (dd, J=8.72, 3.41 Hz, 1 H) 6.42 (br. s, 1 H) 7.31 (d, 7=8.08 Hz, 1 H) 7.48 (s, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 7.97 (s，1 H) 8.33 (s, 1 H) 8.50 (d，/=8.34 Hz，1 H). MS (ES) [M+H]實測 667. m.p.:216-220°C。實施例5:4-((R)-7-氰基-5-環戊基-6-乙基-5,6-二氫咪唑並[l，5-f]蝶啶-3-基氨基）-N-((lr，4R)-4-(4-(環丙基曱基）呱嗪-1-基）環己基）-3-曱氧基苯曱醯胺

ό 使用與實施例1類似的方法從（R)-4-(7-氰基-5-環戊基-6-乙基-5,6-二氫咪唑並[l，5-f]蝶啶-3-基氨基）-3-曱氧基苯曱酸和4-(4-(環丙基曱基）呱嗪-1-基）環己胺開始製備標題化合物。111^[^(4〇〇]^11^，〇〇(：13)500111〇.〇5-0.18 (m, 2 Η), 0.48 - 0.58 (m, 2 Η), 0.87 (t, /=7.45 Hz, 3 Η), 1.28 - • 1.36 (m, 2 Η), 1.39 - 1.55 (m, 2 Η), 1.70 - 2.04 (m, 11 Η), 2.14 - 2.39 * (m, 7 Η), 2.67 (br. s., 7 H), 3.90 - 3.99 (m, 4 H), 4.51 - 4.67 (m, 1 H), 4.96 (dd, 7=8.84, 3.54 Hz, 1 H), 5.92 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.24 (dd, /=8.46,1.89 Hz, 1 H), 7.44 (d, /=2.02 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 8.31 (s，1 H)，8.49 (d，/=8.59 Hz, 1 H)，MS (ES) [M+H]實測 679, m.p.: 186-190 °C. 實施例6:4-((R)-7·氰基-5-環戊基-6-乙基-5,6-二氫咪唑並[l，5-f]蝶啶-3-基氨基）-2-氟-5_甲氧基-Ν·(4-(4- 142726.doc -53- 201021800 甲基呱嗪-1-基）環己基）苯甲醯胺

ό XX^ - 使用與實施例1類似的方法從（r)_4-(5·環戊基-7-氰基-6-乙基-5,6-二氫蛛。圭並[i，5_f]蝶咬_3_基氨基）-2-氟-5-甲氧基苯甲酸和4-(4-曱基呱嗪-1_基）環己胺開始製備標題化合物。使用正相色層分析法分離最終的化合物得到兩種級分的產物。較快的級分（較少）：MS (ES) [M+H]實測657。較慢的級分（較多）：iHNMRGOO MHz, CDC13) δ ppm 0.84 (t, J=7A5 Hz, 3 H), 1.22 - 1.33 (m, 2 H), 1.36 - 1.49 (m, 2 H), 1.72 - 1.94 (m, 11 H), 2.15 - 2.34 (m, 7 H), 2.47 (br. s., 3 H), 2.61 (br. s., 4 H), 3.85 - 3.98 (m, 4 H), 4.53 - 4.64 (m, 1 H), 4.97 (dd, J=8.72, 3.41 Hz, 1 H), 6.56 - 6.62 (m, 1 H), 7.54 (d, J=7.07 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 8.33 - 8.39 (m, 2 H). MS (ES) [M+H]實測 657. m.p.: >205°C。實施例7:4-((R)-7-氰基-5-環戊基-6-乙基-5,6-二氫咪唑並蝶啶-3-基氨基)-Ν·(4-(4-乙基呱嗪-1_基）環己基）-2-氟-5-曱氧基苯曱醢胺

ό 使用與實施例1類似的方法從（R)-4-(5-環戊基-7-氰 142726.doc -54- 201021800 基-6-乙基-5,6-二氫咪嗤並[l，5_f]蝶咬_3-基教基）-2-氟-5-甲氧基苯甲酸和4-(4-乙基呱嗪-1-基）環己胺開始製備標題化合物。使用正相色層分析法分離最終的化合物得到兩種級分的產物。較快的級分（較少）：MS (ES) [M+H]實測671。較慢的級分（較多）：hNMRGOO MHz, CDC13) δ ppm 0.87 (t, 7=7.45 Hz, 3 H), 1.12 (t, J=7.33 Hz, 3 • H), 1.23 - 1.36 (m, 2 H), 1.39 - 1.52 (m, 2 H), 1.72 - 2.08 (m, 11 H), • 2.14 - 2.28 (m, 3 H), 2.36 (tt, /=11.40, 3.13 Hz, 1 H), 2.50 (q, 7=7.16 ® Hz, 2 H), 2.55 - 2.75 (m, 7 H), 3.89 - 4.00 (m, 4 H), 4.53 - 4.67 (m, 1 H)，4.99 (dd，《7=8.72, 3.41 Hz，1 H)，6.62 -6.59 (m，1 H)，7.56 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 8.30 - 8.45 (m, 2 H). MS(ES)[M+H]實測 671。實施例8 : 4-((R)-7-氰基-5-環戊基-6-乙基-5,6-二氫咪唑並[l，5-fl蝶啶-3-基氨基）-2-氟-N_(4-(4-異丁基呱嗪-1-基）環己基）-5-曱氧基苯曱醯胺

使用與實施例1類似的方法從（R)-4-(5-環戊基-7-氰基-6-乙基-5,6-二氫咪唑並[l，5-f]蝶啶-3-基氨基）-2-氟_5_曱氧基苯曱酸和4-(4-異丁基呱嗪-1-基）環己胺鹽酸鹽開始製備標題化合物。iHNMRGOOMK^DMSCW^ ppm 0.75 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 0.80 - 0.92 (m, 6 H) 1.18 -1.46 (m, 4 142726.doc •55· 201021800 Η) 1.62 (br. s., 2 Η) 1.66 - 1.87 (m, 8 Η) 1.91-2.02 (m, 10 Η) 2.08 (br. s., 1 H) 2.19 (br. s., 1 H) 2.25 - 2.41 (m, 4 H) 3.68 (m, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 4.48 (五重，J=8.59 Hz，1 H) 5.21 (dd，·7=8.21，3.66 Hz, 1 H) 7.19 (d, 7=6.82 Hz, 1 H) 7.83 (dd, 7=7.71, 3.66 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 8.24 (d, 7=13.14 Hz, 1 H) 8.65 (s, 1 H) 8.75 (s, 1 H). MS (ES) [M+H] 實測 699，111.?.:155-158°(：。實施例9 : 4-((R)-7-氰基-5-異丙基-6-乙基-5,6-二氫咪唑並[l，5-f]蝶啶-3-基氨基）-3-曱氧基-N-(4-(4-曱基呱嗪-1-基）環己基）苯曱醯胺

使用與實施例1類似的方法從（R)-4-(7-氰基-6-乙基-5-異丙基-5,6-二氫咪唑並[l，5-f]蝶啶-3-基氨基）-3-曱氧基苯曱酸和4-(4-甲基呱嗪-1-基）環己胺開始製備標題化合物。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 0.86 (t，J=7.45 Hz, 3 H), 1.27 - 1.35 (m, 2 H), 1.39 - 1.56 (m, 8 H), 1.82 - 2.03 (m, 6 H), 2.18 - 2.21 (m, 2 H), 2.28 - 2.65 (m, 9 H), 3.87 - 3.96 (m, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 4.72 - 4.86 (m, 1 H), 5.06 (dd, J=8.34, 3.28 Hz, 1 H), 5.90 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.25 (dd, 7=8.46, 1.78 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=\.ll Hz, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.94 (s9 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.51 (d, /=8.34 1^，111).；\18(£8)[1^+11]實測613.111!:195，198°(：。實施例10: 4-((R)-7-氰基-6-乙基-5-異丙基·5,6-二氫咪唑並[l，5-q蝶啶-3-基氨基）-Ν-(4-(4-異丙基呱嗪-1-基 142726.doc -56- 201021800 )環己基）-3-甲氧基苯曱醯胺

使用與實施例1類似的方法從（R)-4-(7-氰基-5-異丙基-6-乙基-5,6-二氳味唾並[l，5-f]蝶咬-3-基氨基）-3-曱氧基苯曱酸和4-(4-異丙基呱嗪-1-基）環己胺開始製備標 φ 題化合物。使用正相色層分析法分離最終的化合物得到兩種級分的產物。較快的級分（較少）： MHz, CDC13) δ ppm 0.86 (t, J=7A5 Hz, 3 H) 1.07 (d, 7=6.57 Hz, 6 H) 1.44 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 1.55 (d, J=6.82 Hz,6 H) 1.62 - 1.76 (m, 2 H) 1.75 - 2.00 (m, 6 H) 2.18 (t, J=9.09 Hz, 2 H) 2.63 (ddd, 7=12.88, 6.32, 6.06 Hz，8 H) 3.99 (s，3 H) 4.27 (d, /=3.79 Hz，1 H) 4.83 (五重 ,/=6.88 Hz, 1 H) 5.07 (dd, J=8.34, 3.54 Hz, 1 H) 6.25 (d, 7=7.58 Hz, 1 H) 7.26 (dd, 7=8.34, 1.77 Hz, 1 H) 7.83 (s, 1 H) 7.95 (s, 1 H) 8.33 ❹ （s，1 H) 8.51 (d，J=8.34 Hz, 1 H). MS (ES) [M+H]實測 641。較慢的級分（較多）：4 [M+H] (400 MHz，CDC13) δ ppm 0.86 (t， /=7.45 Hz, 3 H) 1.07 (d, /=6.57 Hz, 6 H) 1.44 (d, 7=6.82 Hz, 3 H) 1.55 (d, J=6.82 Hz,6 H) 1.62 - 1.76 (m, 2 H) 1.75 - 2.00 (m, 6 H) 2.18 (t, /=9.09 Hz, 2 H) 2.63 (ddd, /=12.88, 6.32, 6.06 Hz, 8 H) 3.99 (s, 4 H) 4.83 (五重，《7=6.88 Hz, 1 H) 5.07 (dd, «7=8.34, 3.54 Hz, 1 H) 6.25 (d, /=7.58 Hz, 1 H) 7.26 (dd, /=8.34,1.77 Hz, 1 H) 7.83 (s, 1 H) 7.95 (s, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 8.51 (d, /=8.34 Hz, 1 H). MS (ES) [M+H] 142726.doc •57· 201021800 實測641。實施例11: 4-((R)-7-氰基-6-乙基-5-異丙基-5,6-二氫咪哇並[l，5-q蝶啶-3-基氨基)_N-((lr，4R)-4-(4-(環丙基曱基 )°瓜唤-1-基）環己基）_3_曱氧基苯曱醯胺

使用與實施例1類似的方法從（r)-4-(7-氰基-5-異丙基-6-乙基-5,6-二氫咪唑並[l，5-f]蝶啶-3-基氨基）-3-曱氧基苯曱酸和（lr，4r)-4-(4-(環丙基曱基）呱嗪_1_基）環己胺鹽酸鹽開始製備標題化合物。1HNMR(400MHz，氯仿-d) δ ppm 0.08 - 0.15 (m, 2 Η) 0.48 - 0.57 (m, 2 Η) 0.66 - 0.90 (m, 4 Η) 1.17 - 1.36 (m, 3 Η) 1.39 - 1.55 (m, 8 Η) 1.78 - 2.08 (m, 4 Η) 2.19 (d, J=12.38 Hz, 2 H) 2.24 - 2.38 (m, 3 H) 2.38 - 2.97 (m, 8 H) 3.84 -4.04 (m, 4 H) 4.73 - 4.89 (m, 1 H) 5.06 (dd, 7=8.34, 3.28 Hz, 1 H) 5.89 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.22 - 7.26 (m, 1 H) 7.45 (d, 7=1.52 Hz, 1 H) 7.81 (s, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 8.51 (d, J=8.34 Hz, 1 H). MS (ES) [M+H]實測 653. m.p.: 198-204°C。實施例12:4-((R)-7-氰基-6-乙基-5-異丙基-5,6-二氫咪唑並[l，5-f]蝶啶-3-基氨基）-N-(4-(4-異丁基呱嗪小基 )環己基）-3-曱氧基苯曱醯胺

142726.doc -58 - 201021800 使用與實施例1類似的方法從（R)_4_(7-氰基-5-異丙基-6-乙基-5,6-二氫咪唑並[1，5-幻蝶啶_3_基氨基）_3_甲氧基苯曱酸和4-(4-異丁基呱嗪_i_基）環己胺鹽酸鹽開始製備標題化合物。使用正相色層分析法分離最終的化合物得到兩種級分的產物。較快的級分（較少）：4NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 0.73 (br. s., 3 H) 0.78 - 0.94 (m, 6 H)

1.09 (br. s” 1 H) 1.21 -1.50 (m, 11 H) 1.81 (br. s·, 7 H) 1.98 (br. s.，3 H) 2.30 (m，6 H) 3.71 (br· s.，1 H) 3.93 (s，3 H) 4.61 (m, 1 H) 5.23 (m， 1 H) 7.49 (m, 2 H) 7.97 (br. s, 1 H) 8.07 (m, 1 H) 8.32 (br. s., 1 H) 8.63 (br. s.，1 H) 8.71 (br. s.，1 H)· MS (ES) [M+H]實測 655。較慢的級分（較多）：4 NMR (400 MHz, DMSO-禹)δ ppm 0.73 (t, J=733 Hz, 3 H) 0.84 (d, /=6.57 Hz, 6 H) 1.30 - 1.59 (m, 10 H) 1.61 -1.85 (m, 5 H) 1.91 (br. s., 3 H) 1.94 - 2.05 (m, 2 H) 2.08 (br. s., 2 H) 2.21 - 2.48 (m, 6 H) 3.92 (m, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 4.61 (dt, /=13.58, 6.73 Hz, 1 H) 5.23 (dd, J=6.95, 4.67 Hz, 1 H) 7.42 - 7.64 (m5 2 H) 7.97 (s, 1 H) 8.07 (d, 7=7.33 Hz, 1 H) 8.32 (d, 7=8.34 Hz, 1 H) 8.64 (s，1 H) 8.71 (s，1 H). MS (ES) [M+H]實測 655. m.p.: 165-170〇C 。實施例13: 4-((R)_7-氰基-6-乙基-5-異丙基-5,6-二氫 σ米嗤並[l，5-f]蝶咬-3-基氣基）-2-氟-5-曱氧基-N-(4-(4- 曱基呱嗪-1-基）環己基）苯曱醯胺

142726.doc -59· 201021800 使用與實施例1類似的方法從（R)-4-(7-氰基-5-異丙基-6-乙基-5,6-二氫咪唑並[l，5-f]蝶啶-3-基氨基）-2-氟-5-曱氧基苯甲酸和4-(4-甲基呱嗪-1-基）環己胺開始製備標題化合物。使用正相色層分析法分離最終的化合物得到兩種級分的產物。較快的級分（較少）：Wnmr (400 MHz, CDC13) δ ppm 0.86 (t, /=7.45 Hz, 3 H) 1.10 (d, J=6.57 Hz, 6 H) 1.45 (d, 7=6.82 Hz, 3 H) 1.56 (d, J=6.82 Hz, 4 H) 1.67 (t, . «7=12.51 Hz, 5 H) 1.75 - 1.88 (m，3 H) 1.94 (dddd, «7=10.55, 7.20, 3.73, 3.54 Hz, 3 H) 2.49 - 2.86 (m, 8 H) 3.97 (s, 3 H) 4.28 (d, ❹ /=3.03 Hz, 1 H) 4.81 (五重，J=6.88 Hz，1 H) 5.09 (dd，J=8.21, 3.41 Hz, 1 H) 6.94 (dd, /=15.41, 7.33 Hz, 1 H) 7.58 (d, */=7.07 Hz, 1 H) 7.87 (s, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 8.38 - 8.50 (m, 1 H) [M+H]實測631。較慢的級分（較多）：WNMRGOO MHz, CDCI3) δ ppm 0.86 (t, 7=7.45 Hz, 3 Η) 1.10 (d, J=6.57 Hz, 6 H) 1.45 (d, /=6.82 Hz, 3 H) 1.56 (d, /=6.82 Hz, 4 H) 1.67 (t, 7=12.51 Hz, 5 H) 1.75 - 1.88 (m, 3 H) 1.94 (dddd, 7=10.55, 7.20, 3.73, 3.54 o

Hz, 3 H) 2.49 - 2.86 (m，8 H) 3.97 (s，4 H) 4.81 (五重，/=6.88 Hz， 1 H) 5.09 (dd, J=S2l, 3.41 Hz, 1 H) 6.94 (dd, 7=15.41, 7.33 Hz, 1 H) 7.58 (d，J=7.07 Hz，1 H) 7.87 (s，1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.34 (s，1 H) 8.38 -8.50 (m，1 H). MS (ES) [M+H]實測 631。實施例14 : 4-((R)-7-氰基-6-乙基-5-異丙基-5,6-二氫咪唑並[l，5-q蝶啶-3-基氨基）-N-(4-(4-乙基呱嗪-1-基 )環己基）-2-氟-5-曱氧基苯曱醯胺 142726.doc •60· 201021800

使用與實施例1類似的方法從（r)_4_(5_環戊基-7-氰基-6-乙基二氫咪唑並蝶啶_3_基氨基）_2_

氟-5-曱氧基苯甲酸和4-(4-乙基呱嗪小基）環己胺開始製備標題化合物。使用正相色層分析法分離最終的化合物得到兩種級分的產物。較快的級分（較少）：NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 0.86 (t, J=733 Hz, 3 Η) 1.11 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.21 -1.36 (m, 2 H) 1.45 (d, /=6.82 Hz, 3 H) 1.56 (d, /=6.82 Hz, 3 H) 1.67 (t, /=12.38 Hz, 2 H) 1.74 - 1.88 (m, 4 H) 1.94 (dddd, /=10.45, 7.23, 3.79, 3.54 Hz, 3 H) 2.27 (t, 7=9.22 Hz, 3 H) 2.46 (q, •7=7.16 Hz，3 H) 2.65 (br. s.，4 H) 3.97 (s，4 H) 4.81 (五重，/=6.82 Hz, 1 H) 5.09 (dd, 7=8.21, 3.41 Hz, 1 H) 6.94 (dd, J=15.41, 7.33 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 7.87 (s, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 8.44 (d，/=15.16 Hz, 1 H)· MS (ES) [M+H]實測 645。較慢的級分（較多）：W NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 0·86 (t，《7=7.33 Hz, 3 Η) 1.11 (t, 7=7.20 Hz, 3 H) 1.21 -1.36 (m, 2 H) 1.45 (d, /=6.82 Hz, 3 H) 1.56 (d, /=6.82 Hz, 3 H) 1.67 (t, /=12.38 Hz, 2 H) 1.74 -1.88 (m, 4 H) 1.94 (dddd, /=10.45, 7.23, 3.79, 3.54 Hz, 3 H) 2.27 (t, 7=9.22 Hz, 3 H) 2.46 (q, 7=7.16 Hz, 3 H) 2.65 (br. s., 4 H) 3.97 (s, 3 H) 4.27 (d，J=3.28 Hz, 1H) 4.81 (五重，/=6.82 Hz，1 H) 5.09 (dd, 7=8.21, 3.41 Hz, 1 H) 6.94 (dd, 7=15.41, 7.33 Hz, 1 H) 7.58 (d, /=7.07 Hz, 1 H) 7.87 (s, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 8.44 (d, 142726.doc -61 - 201021800 J=15.16Hz，lH).MS(ES)[M+H]實測 645。實施例15: 4-((R)-7-氰基-6-乙基_5_異丙基-5,6-二氫咪唾並[l，5-f]蝶啶-3-基氨基）_2_氟_N-(4-(4-異丙基呱嗓-1-基）環己基）-5-甲氧基苯曱酿胺

使用與實施例1類似的方法從（R)-4-(5-環戊基-7-氰基-6-乙基-5,6-二氫咪唑並[l，5-f]蝶啶-3-基氨基）·2-氟-5-曱氧基苯曱酸和4-(4-異丙基呱嗪—μ基）環己胺開始製備標題化合物。使用正相色層分析法分離最終的化合物得到兩種級分的產物。較快的級分（較少）：iHNMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 0.86 (t, J=1A5 Hz, 3 H) 1.10 (d, J=6.57 Hz, 6 H) 1.45 (d, /=6.82 Hz, 3 H) 1.56 (d, /=6.82 Hz, 4 H) 1.67 (t, /=12.51 Hz, 5 H) 1.75 - 1.88 (m, 3 H) 1.94 (dddd, J=10.55, 7.20, 3.73, 3.54 Hz, 3 H) 2.49 - 2.86 (m, 8 H) 3.97 (s, 3 H) 4.28 (d, /=3.03 Hz，1 H) 4.81 (五重，*7=6.88 Hz, 1 H) 5.09 (dd，《7=8.21，3.41 Hz，1 H) 6.94 (dd, /=15.41, 7.33 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 7.87 (s, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 8.38 - 8.50 (m, 1 H). MS (ES) [M+H] 實測659。較慢的級分（較多）：bNMRGOOMHz， CDCI3) δ ppm 0.86 (t, J=1A5 Hz, 3 H) 1.10 (d, J=6.57 Hz, 6 H) 1.45 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 1.56 (d, J=6.82 Hz, 4 H) 1.67 (t, J=12.51 Hz, 5 Ή) 1.75 - 1.88 (m, 3 H) 1.94 (dddd, 7=10.55, 7.20, 3.73, 3.54 Hz, 3 142726.doc •62- 201021800 Η) 2.49 - 2.86 (m，8 Η) 3·97 (s，4 Η) 4.81 (五重，*/=6.88 Hz, 1 Η) 5.09 (dd, J=8.21, 3.41 Hz, 1 H) 6.94 (dd, /=15.41, 7.33 Hz, 1 H) 7.58 (d, 7=7.07 Hz, 1 H) 7.87 (s, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 8.38 - 8.50 (m，1 H). MS (ES) [M+H]實測 659。實施例16: 4-((R)-7-氰基-6-乙基_5-異丙基-5,6-二氫咪唑並[l，5-f]蝶啶-3-基氨基）-2-氟-5-曱氧基-N-(4-(4-丙基呱嗪-1-基）環己基）苯甲醯胺

使用與實施例1類似的方法從（R)-4-(5-環戊基-7-氰基-6-乙基-5,6-二氳味β坐並[l，5-f]蝶咬-3-基氨基）-2-氟-5-曱氧基苯甲酸和4-(4-丙基狐嗪-1-基）環己胺開始製備標題化合物。使用正相色層分析法分離最終的化合物得到兩種級分的產物。較快的級分（較少）：^[M+H] • (400 MHz, CDC13) δ ppm 0.89 (dt, 7=19.01, 7.42 Hz, 6 H) 1.32 -1.61 ’ (m, 10 H) 1.60 - 2.06 (m, 10 H) 2.15 - 2.37 (m, 3 H) 2.38 - 2.92 (m, 6 * H)3.97 (s, 3 H)4.27 (d,*7=3.28 Hz, 1 H)4.81 (五重，/=6.82Hz，1 H) 5.09 (dd, /=8.21, 3.41 Hz, 1 H) 6.94 (dd, /=15.54, 7.45 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 7.87 (s, 1 H) 7.95 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.34 (s，1 H) 8.38 - 8.53 (m，1 H). MS (ES) [M+H]實測 659。較慢的級分（較多）：4 [M+H] (400 MHz，CDC13) δ ppm 0.89 (dt， /=19.01,7.42 Hz, 6 H) 1.32 -1.61 (m, 10 H) 1.60 - 2.06 (m, 10 H) 2.15 - 2.37 (m，3 H) 2.38 - 2.92 (m，6 H) 3.97 (s，4 H) 4.81 (五重， 142726.doc -63· 201021800 7=6.82 Hz, 1 H) 5.09 (dd, J=8.21, 3.41 Hz, 1 H) 6.94 (dd, 7=15.54, 7.45 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 7.87 (s, 1 H) 7.95 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 8.38 - 8.53 (m，1 H). MS (ES) [M+H]實測 659。實施例Π: 4-((R)-7-氰基-5-環戊基-6-乙基-5,6-二氫咪唑並[l，5-f]蝶啶-3-基氨基）-2-氟-5-甲氧基-N-((lr， 4S)-4-(4-曱基呱嗪-1-基）環己基）苯甲醯胺

使用與實施例1類似的方法從（R)-4-(5-環戊基-7-氰基-6-乙基-5,6-二氫咪唑並蝶啶-3-基氨基）-2-氟-5-甲氧基苯甲酸和4-(4-甲基呱嗪-1-基）環己胺開始製備標題化合物。iH NMR (400 MHz,義分δ ppm 0.84 (t， J=7.45 Hz, 3 H), 1.22 - 1.33 (m, 2 H), 1.36 - 1.49 (m, 2 H), 1.72 -1.94 (m, 11 H), 2.15 - 2.34 (m, 7 H), 2.47 (br. s., 3 H), 2.61 (br. s., 4 H), 3.85 - 3.98 (m, 4 H), 4.53 - 4.64 (m, 1 H), 4.97 (dd, J=8.72,3.41 Hz, 1 H), 6.56 - 6.62 (m, 1 H), 7.54 (d, J=7.07 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.97 (s，1 H), 8.33 - 8.39 (m，2 H). MS (ES) [M+H]實測 657。實施例18: 4-((R)-7-氰基-6-乙基-5-異丙基-5,6-二氫咪唑並[l，5-f]蝶啶-3-基氨基）-2-氟-Ν-(4-(4·異丁基呱嗪-1-基）環己基）-5-甲氧基苯甲醯胺 142726.doc -64· 201021800

使用與實施例1類似的方法從（R)-4_(5-環戊基-7-氰基-6-乙基-5,6-二氫咪唑並[l，5-q蝶啶-3-基氨基）-2-氟-5-甲氧基苯曱酸和4-(4-異丁基π瓜嗅—μ基）環己胺鹽 ' 酸鹽開始製備標題化合物。使用正相色層分析法分離最終的化合物得到兩種級分的產物。較慢的級分（較多）： 1.46 (m, 1 Η) 1.46 - 1.67 (m, 4 Η) 1.67 - 1.86 (m} 5 Η) 1.86 - 1.96 (m, 3 Η) 2.01 - 2.17 (m, 1 Η) 2.42 (m, 2 Η) 2.63 - 2.82 (m, 1 Η) 2.92 (dd, /=11.75, 3.16 Hz, 1 H) 3.83 (dt, J=8.21, 3.98 Hz, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 4.34 - 4.63 (m, 1 H) 5.20 (dd, J=8.21, 3.66 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 7.79 (dd, /=7.83, 5.31 Hz, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 8.25 (d, /=13.64 Hz, 1 H) 8.65 (s，1 H) 8.75 (s，1 H). MS (ES) [M+H]實測 φ 673，m.p.:219-222°C。較快的級分（較少）：MS (ES) .· [M+H]實測 673。實施例19: (R)-4-(7-乱基-6-乙基-5-異丙基_5,6-二氫咪唑並[l，5-f]蝶啶-3_基氨基）-Ν-(Γ-乙基-1，4’-聯呱啶_4_ 基）-3-甲氧基苯甲醯胺

使用與實施例1類似的方法從（R)-4-(5-異丙基-7-氰 142726.doc -65- 201021800 基-6-乙基-5,6-二氫咪唑並[l，5-f]蝶啶-3-基氨基）-5-曱氧基苯曱酸和1'-乙基-1，4'-聯呱啶-4-胺鹽酸鹽開始製備標題化合物。以反相色層分析法純化標題化合物得到55 mg (37%)。WNMR (400 MHz，DMSO-i/6) δ ppm 0.73 (t，/=7.33 Hz， 3 H) 0.99 (t, J=6.95 Hz, 3 H) 1.41 (dd, 6 H) 1.48 - 1.60 (m, 2 H) 1.62 -1.95 (m, 7 H) 2.10 - 2.39 (m, 5 H) 2.90 (br. s., 4 H) 3.75 (br. s., 1 H) 3.93 (s, 3 H) 4.54 - 4.68 (m, 1 H) 5.23 (dd, J=6.95, 4.67 Hz, 1 H) 7.49 (s, 1 H) 7.52 (dd, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 8.11 (d, 7=8.08 Hz, 1 H) 8.33 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.64 (s, 1 H) 8.71 (s, 1 H). MS (ES) [M+H] 實測627。實施例20: (R)-4-(7-氮基-6-乙基-5-異丙基-5,6-二氯咪唑並[l，5-f]蝶啶-3-基氨基）-Ν-(Γ-乙基-1，4’-聯呱啶-4-基）-2-氟_5_曱氧基苯曱醯胺

使用與實施例1類似的方法從（R)-4-(5-異丙基-7-氰基-6-乙基-5,6-二氫咪唑並蝶啶-3-基氨基）-2-風* 曱氧基本甲酸和乙基-1，4’-聯狐咬-4-胺開始製備標題化合物。通過反相色層分析法純化標題化合物得到 183mg(43%)。WNMRGOOMHz’DMSOOappmOMCt， J=1.33 Hz, 3 Η) 1.17 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.20 - 1.31 (m, 1 H) 1.43 (dd, /=19.71, 6.82 Hz, 6 H) 1.53 - 2.21 (m, 8 H) 2.57 - 3.21 (m, 6 H) 3.91 (s，3 H) 4.61 (五重，《/=6.82 Hz, 1 H) 5.26 (dd，J=6.82, 4.80 142726.doc -66 - 201021800

Hz, 1 Η) 7.19 (d, J=6.57 Hz, 1 H) 8.06 (s, 2 H) 8.31 (d, /=13.39 Hz, 1 H) 8.65 (s, 1 H) 8.75 (s，1 H). MS (ES) [M+H]實測 645。實施例21: (R)-4-(7-氰基-6-乙基-5-異丙基-5,6-二氫咪唑並[1,5-q蝶啶-3-基氨基)-Ν-(Γ·(環丙基曱基）_1，4，_聯呱啶-4-基）-3-甲氧基苯甲醯胺

使用與實施例1類似的方法從（R)-4-(7-氰基-6·乙基-5-異丙基-5,6-二氫咪唑並[l，5-f]蝶啶-3-基氨基）-3-曱氧基苯甲酸和Γ-(環丙基甲基）-1,4·-聯狐咬-4-胺鹽酸鹽開始製備標題化合物。以反相色層分析法純化標題化合物。1H NMR (400 MHz, DMS0-4) δ ppm 0.08 (d, *7=4.29 Hz, 2 H) 033 - 0.52 (m, 2 H) 0.73 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 0.79 - 0.93 (m, 1 H) 1.41 (dd, 8 H) 1.53 (br. s., 3 H) 1.65 - 1.84 (m, 6 H) 1.99 (s, 2 H) 2.23 (br. s.，5 H) 2.85 - 3.09 (m, 4 H) 3.69 _ 3.82 (m，1 H) 3.93 (s，3 H) 4.61(五重，/=6.76 Hz，lH) 5.23 (dd,/=6.95, 4.42 Hz，lH) 7.49 (d, J-1.77 Hz, 1 H) 7.51 (dd, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 8.13 (d, /=7.58 Hz, 1 H) 8.34 (d, /=8.59 Hz, 1 H) 8.63 (s, 1 H) 8.71 (s, 1 H). MS (ES) [M+H]實測 653。實施例22: (R)-4-(7-氰基-6-乙基_5-異丙基-5,6-二氫咪唑並[l，5-q蝶啶-3-基氨基)-Ν-(1’-(環丙基曱基）_1，4'_聯呱啶_4_基）_2氟_5·曱氧基苯甲醯胺 142726.doc •67- 201021800

使用與實施例1類似的方法從（R)-4-(7-氰基-6-乙基-5-異丙基-5,6-二氫咪唑並[l，5-f]蝶啶-3-基氨基）-2-氟-5-曱氧基苯甲酸和1’-(環丙基甲基聯呱啶-4-胺鹽酸鹽開始製備標題化合物。以反相色層分析法純化標題化合物得到 283mg(65%)。iHNMRGOOMHADMSOO δ ppm 0.06 (d，*7=5.56 Hz, 2 Η) 0.38 - 0.49 (m，2 Η) 0.73 (t，J=7.33 Hz, 3 H) 0.80 (br. s., 1 H) 1.43 (dd, /=19.71, 6.82 Hz, 6 H) 1.49 -1.58 (m, 4 H) 1.64 - 2.02 (m, 8 H) 2.20 (br. s., 4 H) 2.84 (br. s., 2 H) 3.01 (br. s.，2H) 3.71 (d，J=11.12Hz，1H) 3.91 (s，3 H)4.61(五重， /=6.88 Hz, 1 H) 5.25 (dd, J=6.95, 4.67 Hz, 1 H) 7.19 (d, /=6.82 Hz, 1 H) 7.86 (br. s., 1 H) 8.04 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.30 (d, 7=13.39 Hz, 1 H) 8.64 (s，1 H) 8.75 (s，1 H). MS (ES) [M+H]實測 671。實施例23:⑻-4-(7-氰基-6-乙基-5-異丙基-5,6-二氫咪吐並[l，5-f]蝶淀-3-基氨基）-Ν-(Γ·異丁基-1，4，-聯狐咬-4-基）-3-甲氧基苯甲醯胺

使用與實施例1類似的方法從（r)_4-(5-異丙基-7-氰基-6-乙基-5,6-二氫咪峻並[l，5-f]蝶唆_3_基氨基）_5_甲氧基苯曱酸和Γ-異丁基-1，4'-聯呱啶_4_胺鹽酸鹽開始製備 142726.doc -68 - 201021800 標題化合物。以反相色層分析法純化標題化合物得到48.8 mg (37%)。W NMR (400 MHz，DMSOO δ ppm 0.73 (t，《7=7.33 Hz, 3 H) 0.77 - 0.91 (m, 6 H) 1.27 - 1.47 (m, 8 H) 1.47 -1.61 (m, 2 H) 1.61 - 1.87 (m, 9 H) 1.97 (d, /=7.33 Hz, 2 H) 2.18 (t, /=10.86 Hz, 3 H) 2.85 (dd, J=18.57,11.49 Hz, 4 H) 3.60 - 3.82 (m, 1 H) 3.93 (s, 3 H) 4.61 (五重，*7=6.82 Hz，1 H) 5.23 (dd, /=6.82, 4.55 Hz，1 H) 7.47 - 7.59 (m, 2 H) 7.97 (s, 1 H) 8.11 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 8.33 (d, «7=8.34 Hz，1 H) 8.64 (s，1 H) 8.71 (s，1 H). MS (ES) [M+H]實測 655, m.p.: 165-170〇C。實施例24: (R)-4-(7-氣基-6-乙基-5-異丙基-5,6-二氯咪唑並[l，5-f]蝶啶-3-基氨基）-2-氟-Ν-(Γ-異丁基-1，聯狐唆-4-基）-5-曱氧基苯曱酿胺

使用與實施例1類似的方法從（R)-4-(7-氰基-6-乙基-5·異丙基-5,6-二氫咪唑并[l，5-f]蝶啶-3-基氨基）-2-氟-5-曱氧基苯曱酸和Γ-異丁基-1,4’-聯呱啶-4-胺鹽酸鹽開始製備標題化合物。以反相色層分析法純化標題化合物得到 56 mg (42%). !Η NMR (400 MHz，DMSO〇 δ ppm 0.73 (t， J=7.20 Hz, 3 H) 0.83 (d, 7=6.32 Hz, 6 H) 1.30 - 1.55 (m, 10 H) 1.57 -1.75 (m, 4 H) 1.78 (br. s., 5 H) 1.97 (d, /=7.33 Hz, 2 H) 2.19 (br. s., 3 H) 2.81 (br. s., 4 H) 3.71 (br. s., 1 H) 3.91 (s, 3 H) 4.48 - 4.73 (m, 1 H) 5.25 (t, /=5.18 Hz, 1 H) 7.19 (d, 7=6.57 Hz, 1 H) 7.77 - 7.92 (m, 1 142726.doc •69· 201021800 Η) 8.03 (s，1 Η) 8.30 (d，J=13.39 Hz，1 Η) 8.65 (s，1 Η) 8.75 (s，1 Η). MS (ES) [M+H]實測 673。實施例25: 4-((R)-7-氰基_5-環戊基-6_乙基·5,6·二氫咪唑並[l，5-f]蝶啶-3-基氨基）-3-甲氧基-Ν-(Γ-曱基-1，4-聯呱啶-4-基）苯甲醯胺

αΝ Η

使用與實施例1類似的方法從（R)-4-(7-氰基-6-乙基-5-環戊基-5,6-二氫咪唑并[l，5-f]蝶啶-3-基氨基）-3-曱氧基苯曱酸和Γ-曱基-1,4’-聯呱啶-4-胺開始製備標題化合物。以反相色層分析法純化標題化合物。1HNMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 0.87 (t, /=7.45 Hz, 3 H), 1.57 - 1.93 (m, 13 H), 1.99 - 2.27 (m, 6 H), 2.32 (s, 3 H), 2.35 - 2.49 (m, 3 H), 2.88 -3.04 (m, 4 H), 3.95 - 4.04 (m, 4 H), 4.56 - 4.66 (m, 1 H), 4.97 (dd, J=8.84, 3.54 Hz, 1 H), 5.97 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J=8.59, 1.77 Hz, 1 H), 7.44 (d, /=1.77 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.51 (d, /=8.34 Hz, 1 H). MS (ES) [M+H]實測 639 實施例26:(R)-4-(7-氰基-5-環戊基-6-乙基-5,6-二氫咪唑并[1,5-q蝶啶-3-基氨基)-Ν-(Γ-(環丙基甲基）·1,4’-聯哌啶-4-基）-3-曱氧基苯曱酰胺 142726.doc -70- 201021800

使用與實施例1類似的方法從（R)-4-(7-氰基-5-環戊基-6-乙基-5,6-二氫咪唑並[l，5-q蝶啶-3-基氨基）-3-曱 • 氧基苯曱酸和Γ-(環丙基甲基）-1，4'-聯呱啶-4-胺鹽酸鹽開始製備標題化合物。以反相色層分析法純化標題化合物 ❹ 得到 142mg(65%)。hNMRGOOMI^DMSOOSppmO.O? (d, /=3.79 Hz, 2 Η) 0.40 - 0.52 (m, 2 Η) 0.74 (t, J=7.33 Hz, 3 Η) 0.82 (br. s., 1 H) 1.35 - 1.65 (m, 6 H) 1.66 - 2.07 (m, 15 H) 2.11 - 2.34 (m, 5 H) 2.88 (br. s., 2 H) 3.02 (br. s., 2 H) 3.74 (br. s., 1 H) 3.92 (s, 3 H) 4.41 (q, 1 H) 5.17 (dd, J=8.21, 3.66 Hz, 1 H) 7.46 - 7.52 (m, 2 H) 8.00 (s, 1 H) 8.12 (d, /=7.83 Hz, 1 H) 8.24 (d, /=8.84 Hz, 1 H) 8.64 (s，1 H) 8.70 (s，1 H). MS (ES) [M+H]實測 679。 ❿ 實施例27: (R)-4-(7-氰基-5-環戊基_6·乙基-5,6-二氫 . 咪嗅並[i，5-q蝶啶-3-基氨基)_Ν_(ι，·異丁基心，聯呱啶_ 4-基）-3-曱氧基苯甲醯胺

使用與實施例1類似的方法從（(R)_4-(7-氰基-5-環戊基冬乙基-5,6-二氫咪唑並hsq蝶啶_3-基氨基）_3_曱氧基苯曱酸和1’_異丁基十4，_聯呱啶_4_胺鹽酸鹽開始製備 142726.doc 201021800 標題化合物，產量為36mg(27%)。WNMRGOOMHz， DMSO-i/6) δ ppm 0.74 (t, /=7.33 Hz, 3 H) 0.83 (d, /=6.57 Hz, 6 H) 1.42 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 1.47 - 1.66 (m, 5 H) 1.66 - 1.85 (m, 10 H) 1.98 (d, /=7.33 Hz, 6 H) 2.18 (t, /=10.99 Hz, 3 H) 2.87 (m, 4 H) 3.73 (m, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 4.36 - 4.46 (m, 1 H) 5.17 (dd, /=8.21, 3.66 Hz, 1 H) 7.39 - 7.56 (m, 2 H) 8.00 (s, 1 H) 8.10 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 8.24 (d，J=9.09 Hz，1 H) 8.64 (s，1 H) 8.70 (s，1 H)· MS (ES) [M+H]實測 681。實施例28:(R)-4-(7-氰基-5-環戊基-6-乙基-5,6-二氫咪唑並[l，5-f]蝶啶-3-基氨基)-Ν-(Γ-(環丙基曱基）-1，4·-聯呱啶-4-基）-2-氟-5-曱氧基苯曱醯胺

使用與實施例1類似的方法從（R)-4-(7-氰基-5-環戊基-6-乙基-5,6-二氫咪唑並[l，5-f]蝶啶-3-基氨基）-2-氟-5-曱氧基苯甲酸和1’-(環丙基曱基）-l，4f-聯呱啶-4-胺鹽酸鹽開始製備標題化合物。以反相色層分析法純化標題化合物得到 92 mg (37%)。W NMR (400 MHz，DMSO-為)δ ppm 0.01 - 0.09 (m, 2 Η) 0.36 - 0.48 (m, 2 Η) 0.74 (t, J=1 AS Hz, 3 H) 0.79 - 0.86 (m, 1 H) 1.34 - 1.55 (m, 3 H) 1.56 - 1.98 (m, 12 H) 1.98 - 2.28 (m, 5 H) 2.83 (d, 2 H) 2.97 (d, 2 H) 3.72 (br. s., 1 H) 3.91 (s, 3 H) 4.47 (q, 1 H) 5.20 (dd, J=8.08, 3.79 Hz, 1 H) 7.19 (d, 7=6.57 142726.doc •71· 201021800

Hz, 1 Η) 7.84 - 7.91 (m, 1 Η) 8.04 (s, 1 Η) 8.24 (d, J=13.39 Hz, 1 H) 8.65 (s，1 H) 8.75 (s, 1 H). MS (ES) [M+H]實測 697。實施例29:(R)-4-(7-氰基-5_環戊基-6-乙基-5,6-二氫咪唑並[l，5-f]蝶啶-3-基氨基）-2氟-Ν-(Γ-異丁基-1，4’-聯呱啶-4-基）_5_甲氧基苯甲醯胺

使用與實施例1類似的方法從（R)-4-(7-氰基-5-環戊基-6-乙基-5,6-二氫咪唑並[l，5-f]蝶啶-3-基氨基）-2-氟-5-甲氧基苯甲酸和Γ-異丁基-1，4·-聯呱啶-4-胺鹽酸鹽開始製備標題化合物，產量為60mg(43%)。WNMRGOO MHz, DMS0-4) δ ppm 0.74 (t, /=7.33 Hz, 3 H) 0.83 (d, /=6.57 Hz, 6 H) 1.31 -1.58 (m, 5 H) 1.58 - 1.87 (m, 12 H) 1.87 - 2.03 (m, 5 H) 2.07 (br. s., 1 H) 2.10 - 2.32 (m, 3 H) 2.83 (d, /=7.33 Hz, 4 H) 3.71 • (d, /=7.33 Hz, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 4.39 - 4.53 (m, 1 H) 5.20 (dd, • /=8.08, 3.54 Hz, 1 H) 7.19 (d, ./=6.82 Hz, 1 H) 7.86 (dd, /=7.71, 3.41 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 8.24 (d, J=13.39 Hz, 1 H) 8.65 (s, 1 H) 8.75 (s, 1 H). MS (ES) [M+H]實測 699。實施例30: (R)-4-(7-氰基-6·乙基-5-異丙基-5,6-二氫咪唑並[l，5-f]蝶啶-3-基氨基）-2-氟-5-曱氧基-Ν-(4-((4-曱基呱嗪-1-基）曱基）苯基）苯曱醯胺 142726.doc -73- 201021800

χηα 在乾燥的燒瓶中，將（R)-4-(7-氰基-6-乙基-5-異丙基-5,6-二氫咪唑並[l，5-f]蝶啶-3-基氨基）-2-氟-5-曱氧基苯曱酸（90.2mg，0.2 mmol)、4-((4-曱基呱嗓-1_基）曱基）苯胺鹽酸鹽（66.7 mg，0.24 mmol)溶於乾燥的N，N-二曱基曱醢胺（3.0 mL)。然後將二異丙基乙胺(107 jiL，6.0 mmol)加入反應混合物並最後將HATU (114 mg，0.3 mmol)加入反應混合物。允許反應在室溫下繼續2小時。完成後，使用反相色層分析法純化粗產物得到80mg(63%產率）。iHNMR (400 MHz, DMSO-^6) δ ppm 0.74 (t, J=733 Hz, 3 H) 1.28 - 1.54 (m, 6 H) 1.69 - 1.91 (m, 2 H) 2.14 (s, 3 H) 2.21 - 2.45 (m, 8 H) 3.40 (s, 2 H) 3.95 (s, 3 H) 4.47 - 4.74 (m, 1 H) 5.26 (dd, J=6.69, 4.67 Hz, 1 H) 7.13-7.35 (m, 3 H) 7.66 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 8.10 (s, 1 H) 8.37 (d, J=13.14 Hz, 1 H) 8.65 (s, 1 H) 8.77 (s, 1 H) 10.11 (s, 1 H). MS (ES) [M+H]實測 639。實施例31:(R)-4-(7-氰基-6-乙基-5_異丙基-5,6-二氮咪嗤並[1,5-f]蝶啶-3_基氨基）-2-氟-5-甲氧基-N-(3-((4-曱基*1瓜嗪-1-基）曱基）苯基）苯曱酿胺

使用與實施例30類似的方法從（R)_4-(7-氰基-6-乙基-5-異丙基-5,6-二氫咪唑並[Lyq蝶啶_3-基氨基）-2- 142726.doc -74· 201021800 氟-5-曱氧基苯甲酸和3-((4-甲基呱嗪-1-基）甲基）苯胺鹽酸鹽開始製備標題化合物，產量為54mg(43%)。4 NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm 0.74 (t, /=7.33 Hz, 3 H) 1.38 -1.55 (m, 6 H) 1.65 - 1.90 (m, 2 H) 2.15 (s, 3 H) 2.21 - 2.48 (m, 8 H) 3.43 (s，2 H) 3.95 (s，3 H) 4.64 (五重，《7=6.82 Hz，1 H) 5.27 (dd, 7=6.69, 4.67 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.19 - 7.36 (m, 2 H) 7.53 - 7.76 (m, 2 H) 8.11 (s, 1 H) 8.37 (d, /=13.14 Hz, 1 H) 8.66 (s, 1 H) 8_77 (s, 1 H) 10.13 (s, 1 H). MS (ES) [M+H]實測 639。實施例33: (R)-4-(7-氰基-5-環戊基-6-乙基-5,6-二氣 °米°垒並[l，5-f]蝶咬-3-基氨基)-Ν-(1·-乙基-1，4·-聯呢咬-4_ 基）-2-氟-5-曱氧基苯曱醯胺

使用與實施例1類似的方法從（R)-4-(7-氰基-5-環戊基-6-乙基-5,6-二氫咪唑並[l，5-f]蝶啶-3-基氨基）-2-氟-5-甲氧基苯甲酸和Γ-乙基-1,4'-聯呱啶-4-胺鹽酸鹽開始製備標題化合物。以反相色層分析法純化標題化合物得到 122 mg (57%)。七 NMR (400 MHz，DMSO-flf6) δ ppm 0.74 (t， J=7.45 Hz, 3 H) 0.98 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 1.38 - 1.98 (m, 19 H) 2.07 (br. s., 1 H) 2.13 - 2.39 (m, 5 H) 2.85 (d, J=10.86 Hz, 4 H) 3.72 (d, /=5.56 Hz, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 4.41 - 4.54 (m, 1 H) 5.20 (dd, J=8.21, 3.66 Hz，1 H) 7.19 (d，/=6.57 Hz, 1 H) 7.87 (dd, «7=7.58, 3.54 Hz, 1 142726.doc -75- 201021800 Η) 8.03 (s, 1 Η) 8.24 (d, J=13.14 Hz, 1 H) 8.65 (s, 1 H) 8.75 (s, 1 H). MS(ES)[M+H]實測 671。實施例34: (R)-4-(7-氰基-6-乙基-5-異丙基-5,6-二氫咪唑並[l，5-f]蝶啶-3-基氨基）-3-曱氧基-N-(4-((4-甲基呱嗪-1-基）曱基）苯基）苯曱醯胺

使用與實施例30類似的方法從（R)-4-(7-氰基-6-乙基-5-異丙基-5,6-二氫咪唑並[l，5-f]蝶啶-3-基氨基）-3-甲氧基苯曱酸和4_((4_甲基呱唤-1-基）甲基）苯胺鹽酸鹽開始製備標題化合物，產量為61 mg(49%)。bNMR (400 MHz, DMSO-^6) δ ppm 0.74 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.31 - 1.55 (m, 6 H) 1.67 - 1.90 (m, 2 H) 2.14 (s, 3 H) 2.33 (br. s., 8 H) 3.41 (s, 2 H) 3.98 (s, 3 H) 4.56 - 4.70 (m, 1 H) 5.14 - 5.30 (m, 1 H) 7.25 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.52 - 7.81 (m, 4 H) 8.04 (s, 1 H) 8.42 (d, J=S34 Hz, 1 H) 8.65 (s，1 H) 8.73 (s，1 H) 10.09 (s，1 H)· MS (ES) [M+H]實測 621 ❹ ο * 實施例36: (R)-4-(7-氰基-5-環戊基-6-乙基-5,6-二氫 .. 咪唾並[l，5-f]蝶啶-3-基氨基）·2_氟_5_曱氧基·Ν-(4-((4-曱基ϋ瓜嗓-1-基）曱基）苯基）苯曱醯胺

ό 使用與實施例30類似的方法從（R)_4_(7_氰基_5-環戊 142726.doc •76. 201021800 基-6-乙基-5,6-二氫咪唑並[l，5-q蝶啶-3-基氨基）-2-氟-5-曱氧基苯甲酸和4-((4-曱基呱嗪-1-基）曱基）苯胺鹽酸鹽開始製備標題化合物，產量為72mg(54%)。4 NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ ppm 0.76 (t, 3 H) 1.63 (d, J=4.80 Hz, 2 H) 1.67 - 1.88 (m，4 H) 1.88 - 2.03 (m，3 H) 2.08 (br. s., 1 H) 2.14 (s, 3Ή) 2.21 - 2.45 (m, 8 H) 3.41 (s, 2 H) 3.95 (s, 3 H) 4.44 - 4.55 (m, 1 H) 5.22 (dd, J=8.21, 3.66 Hz, 1 H) 7.22 - 7.31 (m, 3 H) 7.66 (d, /=8.34 Hz, 2 H) 8.10 (s, 1 H) 8.31 (d, /=13.14 Hz, 1 H) 8.66 (s, 1 H) 8.77 (s，1 H) 10.11 -10.13 (m, 1 H). MS (ES) [M+H]實測 665。實施例37:(R)-4-(7-氰基-6-乙基-5-異丙基-5,6-二氫咪唑並[l，5-f]蝶啶-3-基氨基)-Ν-(1-(1-(環丙基曱基）呱啶-4-基）氮雜環丁烷-3-基）-3-甲氧基苯甲醯胺

使用與實施例1類似的方法從（R)-4-(7-氰基-6-乙基-5-異丙基-5,6-二氫咪唑並[l，5-f]蝶啶-3-基氨基）-3-曱氧基苯甲酸和1-(1-(環丙基曱基）呱啶-4-基）氮雜環丁烷-3-胺鹽酸鹽開始製備標題化合物，產量為46mg (16%)。以反相色層分析法純化標題化合物。1HNMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm -0.04 - 0.08 (m, 2 Η) 0.36 - 0.47 (m, 2 Η) 0.72 (t，J=7.45 Hz, 3 Η) 0.76 - 0.84 (m，1 Η) 1.17 (br. s., 2 Η) 1.41 (dd, 6 H) 1.60 (br. s., 2 H) 1.78 (t, J=7A5 Hz, 2 H) 1.93 (br. s., 3 H) 2.13 (d, J=6.57 Hz, 2 H) 2.83 (d, /=11.12 Hz, 2 H) 2.95 (t, /=7.07 Hz, 142726.doc •77- 201021800 2 Η) 3.51 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 3.93 (s, 3 H) 4.38 - 4.48 (m, 1 H) 4.55 -4.68 (m, 1 H) 5.23 (dd, /=6.95, 4.67 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J=8.46,1.89 Hz, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 8.34 (d, 7=8.34 Hz, 1 H) 8.61 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 8.63 (s, 1 H) 8.71 (s, 1 H). MS (ES) [M+H]實測 625 〇實施例38: (R)-4-(7-氰基-6-乙基-5-異丙基-5,6-二氫咪唑並[1，5·ί]蝶啶-3-基氨基)-Ν-(1-(1-(環丙基甲基）呱啶-4-基）氮雜環丁烷-3-基）-2-氟-5-曱氧基苯曱醯胺

使用與實施例1類似的方法從（R)-4-(7-氰基-6-乙基-5-異丙基-5,6-二氫咪唑並[l，5-f]蝶啶-3-基氨基）-2-氟-5-甲氧基苯曱酸和1-(1-(環丙基甲基）呱啶-4-基）氮雜環丁烷-3-胺鹽酸鹽開始製備標題化合物，產量為 48 mg(17%)。以反相色層分析法純化標題化合物。1Η NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm -0.02 - 0.10 (m, 2 Η) 0.38 - 0.49 (m, 2 Η) 0.73 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 0.77 - 0.84 (m, 1 H) 1.06 - 1.26 (m, 3 H) 1.43 (dd, 6 H) 1.59 (br. s., 2 H) 1.79 (t, /=7.33 Hz, 2 H) 1.93 (br. s., 3 H) 2.13 (d, J=6.51 Hz, 2 H) 2.81 (br. s., 2 H) 2.91 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 3.51 (t, 7=7.20 Hz, 2 H) 3.91 (s, 3 H) 4.34 - 4.48 (m, 1 H) 4.55 - 4.66 (m, 1 H) 5.26 (dd, J=6.44, 4.93 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=6.57 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=13.39 Hz, 1 H) 8.41 (dd, J=7.07, 3.03 Hz, 1 H) 8.65 (s, 1 H) 8.75 (s, 1 H). MS (ES) [M+H] 142726.doc -78- 201021800 實測643。實施例39: (R)-4-(7-氰基-6-乙基-5-異丙基-5,6-二氫咪唾並[l，5-f]蝶咬-3·基氨基)-Ν-(1-〇瓜咬-4-基）氮雜環丁烷-3-基）-3-甲氧基苯甲醯胺 H、八

〇使用與實施例1類似的方法從（R)_4-(5-環戊基-7-氰

氟-5-曱氧基苯曱酸和叔丁基4-(3-氨基氮雜環丁烧-1-基）呱啶-1-羧酸乙酯開始製備標題化合物。將反應倒入水中並將細的褐色固體過濾並乾燥。然後固體用TFA:二氣甲烷（1:1)處理30分鐘，除去溶劑並且以反相色層分析法純化標題化合物。1HNMR (400 MHz，DMSO〇 δ ppm 0.74 (t， /=7.45 Hz, 3 H) 0.93 - 1.06 (m, 2 H) 1.44 (dd, 6 H) 1.53 - 1.60 (m, 2 H) 1.77 - 1.85 (m, 2 H) 2.00 - 2.10 (m, 1 H) 2.36 - 2.45 (m, 2 H) 2.91 (t, J=1A5 Hz, 4 H) 3.52 (t, /=7.45 Hz, 2 H) 3.92 (s, 3 H) 4.39 - 4.48 (m, 1 H) 4.58 - 4.65 (m, 1 H) 5.23 - 5.30 (m, 1 H) 7.21 (d, /=6.82 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 8.32 (d, /=13.39 Hz, 1 H) 8.39 - 8.43 (m, 1 H) 8.66 (s，1 H) 8.77 (s，1 H). MS (ES) [M+H]實測 589。實施例40: 4-((R)-7-氰基-6-乙基-5-異丙基-5,6-二氫咪唑並[l，5-f]蝶啶-3-基氨基)-N-((lr，4R)-4_(4-(環丙基曱基 )呱嗪-1-基）環己基）-2-氟-5-甲氧基苯甲醯胺將4-氨基-N-((lr，4r)-4-(4-(環丙基甲基）呱嗪-1-基） 142726.doc -79- 201021800 環己基）-2-氟-5-曱氧基苯曱醯胺（969 mg，2.4 mm〇i)和 (R)-3-氯-6-乙基-5-異丙基-5,6-二氫p米嗤並蝶咬-7-腈（604mg，2.0mmol)溶於 1〇111£1:1二°惡燒：二甲基乙酿胺，然後加入 xanthophos (231.5 mg，0.4 mmol) > Cs2C03 (2.60 g，8.0 mmol)和 Pd(OAc)2 (45 mg，0.2 mmol)。該混合物在 160°C下微波照射20min，然後冷至室溫並用水稀釋和以 Celite®過濾。然後Celite®層用EtOAc洗條。將兩層分離並且水層用稀HC1中和至pH-7並用EtOAc萃取若干次。將合併的EtOAc層經NasSO4乾燥並蒸發，得到粗的固體產物，其使用製備型HPLC(用水和乙腈（0.05%TFA)的梯度洗提）純化’得到標題化合物（865mg)。WNMRGOOMHz， DMSO-c/6) δ ppm -0.08 - 0.10 (m, 2 H) 0.28 - 0.51 (m, 2 H) 0.62 -0.88 (m, 4 H) 1.22 - 1.37 (m, 4 H) 1.44 (d, J=19.71 Hz, 3 H) 1.42 (d, 7=19.96 Hz, 3 H) 1.70 - 1.98 (m, 7 H) 2.12 (d, /=6.32 Hz, 4 H) 2.28 -2.45 (m, 6 H)3.68 (br. s., 1 H) 3.91 (s, 3 H) 4.56 - 4.66 (m, 1 H) 5.26 (dd, J=6.69, 4.67 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 7.83 (dd, J=7.83, 3.54 Hz, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 8.30 (d, J=13.39 Hz, 1 H) 8.64 (s, 1 H) 8.75 (s，1 H). MS (ES) [M+H]實測 671。實施例41:4-((R)-7-氰基-6-乙基-5·異丙基-5,6-二氫咪唑並U,5-f]蝶啶-3-基氨基)-N-((lr，4R)-4-(4-(環丙基甲基 )呱嗪-1-基）環己基）-2-氟-5-甲氧基苯甲醢胺將（R)-3-氯-6_乙基-5-異丙基-5,6-二氫咪唑並 [l，5-f]蝶啶-7-腈（7.05g，23.3mmol)和 4-氨基-N-((lr，4r)-4-(4-(環丙基曱基）呱嗪-i_基）環己基）_2-氟-5-甲氧 142726.doc • 80 · 201021800 基苯甲醯胺（9.9 g，24.5 mmol)溶於異丙醇（200mL)並且加入濃110：1(3.9511^，47.8111111〇1)。將反應混合物緩慢加熱至95它然後繼續加熱2天得到懸浮液。在室溫下過濾收集沉澱的產物、用少量異丙醇(2〇mL)和乙醚(20mL)洗滌然後乾燥，得到作為其鹽酸鹽的標題化合物（8.8 g)。重複該方法4次，將合併的HC1鹽轉入異丙醇（300mL)中並在80°C加熱， ' 然後熱過濾、冷卻，得到固體。然後收集的固體用乙醚洗 - 滌並乾燥。將固體的HC1鹽(38.8g)溶於甲醇（lOOOmL)並在冰浴中冷卻。緩慢加入固體NaHC03(28.8g)。20分鐘後，允許混合物加溫並在室溫下攪拌1小時。然後溶液經濾紙過濾並隨後使用旋轉蒸發儀將溶劑的體積減少至約600 mL ’然後加入水（450mL)和NaHC03 (飽和lOOmL)。含水的混合物用EtOAc萃取（2x500mL)，有機層經Na2S04乾燥並蒸發，得到固體。將固體溶於最少量的熱EtOH中，刻劃燒瓶的侧面並使其過夜，得到固體（9.9g，實施例41，部分 φ 〗）。母液用活性炭處理10min、經Celite®過濾、用EtOH -· 洗滌塞（plug)並且將溶劑減少至約lOOmL，然後加熱至 - 60°C，用部分1接種。約18小時後，將混合物過濾並乾燥，得到淺褐色固體（實施例41，部分2)。將母液濃縮並以用二氯甲烷洗提的快速色層分析法100gNH2管柱純化。濃縮純化的級分，殘餘物從熱Et0H中重新結晶，得到2.88 g固體（實施例41，部分3)。將部分1 (9.9g，來自以上）溶於最少量的熱EtOH並使其冷卻。形成少量固體，將其過濾並將滤液與部分2和部分3連同足夠的MeOH合併以 142726.doc -81- 201021800 形成溶液。該溶液用活性炭處理並攪拌10分鐘、經Celite® 過濾並用EtOH洗滌塞，將濾液真空蒸發至近乾，然後加入EtOH(125mL)、加熱至60°C、用部分1接種並使其過夜，得到固體。將固體過濾、用EtOH和乙醚洗滌並在40°C 下、真空中於乾燥箱中乾燥4天，得到標題化合物（15.6g) 。iHNMRGOOME^DMSO-c^SppmO.i^-O.OSCmJi^iMl-0.47 (m, 2 Η) 0.73 (t, /=7.33 Hz, 3 H) 0.77 - 0.83 (m, 1 H) 1.31 (q, 4 H) 1.43 (dd, J=19.96, 6.82 Hz, 6 H) 1.76 - 1.86 (m, 4 H) 1.86 -1.94 (m, 2 H) 2.13 (d, /=6.57 Hz, 2 H) 2.15 - 2.22 (m, 1 H) 2.38 (br. s., 3 H) 3.70 (br. s., 1 H) 3.91 (s, 3 H) 4.55 - 4.67 (m, 1 H) 5.26 (dd, J=6.69, 4.67 Hz, 1 H) 7.19 (d, 7=6.82 Hz, 1 H) 7.83 (dd, J=7.83, 3.79 Hz, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 8.31 (d, /=13.39 Hz, 1 H) 8.65 (s, 1 H) 8.75 (s, 1H). MS(ES)[M+H]實測 671，m.p: 250-254°C 。實施例42:4-((R)-7-氰基-6-乙基-5-異丙基-5,6-二氫咪唑並[l，5-f|蝶啶-3-基氨基)-N-((lr，4R)-4-(4-(環丙基甲基 )呱嗪-1-基）環己基）-2-氟-5-甲氧基苯甲醢胺游離鹼使用與實施例41類似的方法製備並且8.7 g從熱 EtOH中重新結晶。然後從EtOH中獲得的固體溶於 EtOH (150 mL)和MeOH (300 mL)、用活性炭處理並攪拌10 分鐘。然後經Celite㊣過濾溶液，並且用EtOH洗滌塞。然後將溶劑減少約50mL、加熱至60°C、接種並使其過夜，得到固體。將固體過濾、用EtOH和乙醚洗滌並在45°C下、真空中於乾燥箱中乾燥4天，得到5.1g標題化合物。 lU NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm 0.01 - 0.09 (m, 2 Η) 0.39 - 142726.doc -82 - 201021800 0.48 (m, 2 Η) 0.74 (t, /=7.45 Hz, 3 H) 0.77 - 0.85 (m, 1 H) 1.31 (q, 4 H) 1.43 (dd, J=19.96, 6.82 Hz, 6 H) 1.73 - 1.87 (m, 4 H) 1.87 - 1.97 (m, 2 H) 2.13 (d, /=6.32 Hz, 2 H) 2.15 - 2.24 (m, 1 H) 2.33 (br. s., 3 H) 3.70 (br. s., 1 H) 3.91 (s, 3 H) 4.56 - 4.66 (m, 1 H) 5.26 (dd, /=6.82, 4.55 Hz, 1 H) 7.19 (d, 7=6.82 Hz, 1 H) 7.84 (dd, /=7.71,3.66 Hz, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 8.31 (d, /=13.14 Hz, 1 H) 8.65 (s, 1 H) 8.76 (s, ' 1H). MS (ES) [M+H]實測 6Ή。實施例43:4-((尺)-7-氰基-6-乙基-5-異丙基-5,6-二氫 ® 咪唑並[1,5-f]蝶啶-3-基氨基)-N-((lr，4R)-4-(4-(環丙基甲基 )呱嗪-1-基）環己基）-2-氟-5-甲氧基苯甲醢胺甲磺酸鹽將4-((R)-7-氣基-6-乙基-5-異丙基-5,6-二氮°米β坐並 [l，5-f]蝶啶-3-基氨基)-N-((lr，4R)-4-(4-(環丙基曱基）呱嗪-1-基）環己基）-2-氟-5-甲氧基苯曱醯胺(64.8 mg， 0.097mmol)溶於 MeOH(8mL)並加入甲磺酸(9.2mg,0.097 φ mmol)。真空中除去溶劑並加入乙腈/ ^c(3mL，l:l)。將溶 .- 液冷凍和冷凍乾燥，得到白色固體的產物。1HNMR(400 MHz, DMSO-J6) δ ppm 0.07 - 0.12 (m, 1 Η) 0.32 - 0.37 (m, 1 Η) 0.48 (d, 1 Η) 0.58 - 0.67 (m, 1 Η) 0.72 (t, 3 Η) 1.27 - 1.38 (m, 3 Η) 1.42 (dd, /=19.96, 6.82 Hz, 6 H) 1.79 (br. s., 3 H) 1.88 - 2.15 (m, 3 H) 2.22 - 2.26 (m, 1 H) 2.28 (s, 3 H) 2.32 (br. s., 1 H) 2.88 - 3.13 (m, 5 H) 3.38 - 3.54 (m, 2 H) 3.72 (br. s., 1 H) 3.90 (s, 3 H) 4.54 - 4.64 (m, 1 H) 5.22 - 5.29 (m, 1 H) 7.17 (d, 7=6.57 Hz, 1 H) 7.81 - 7.87 (m, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 8.30 (d, J=13.39 Hz, 1 H) 8.64 (s, 1 H) 8.74 (s, 142726.doc -83 - 201021800 1 H). MS (ES) [Μ+Η]實測 671。實施例44: 4-((R)-7-氛基-6-乙基-5·異丙基-5,6-二氮咪唑並[l，5-q蝶啶-3-基氨基)-N-((lr，4R)-4-(4-(環丙基甲基 )呱嗪-1-基）環己基）-2-氟-5-甲氧基苯甲醯胺三鹽酸鹽將4-((R)-7-乳基-6-乙基-5-異丙基-5,6-二氯味β坐並 [l，5-f]蝶啶-3-基氨基）-N-((lr，4R)-4-(4-(環丙基甲基）呱嗪-1-基）環己基）-2-氟-5-甲氧基苯甲醯胺(460mg， 0.687mmol)和 HC1 (4.0 Μ 在 1,4-二喔烧中）（514 pL，2·56 mmol)在MeOH(20mL)中混合，得到黃色溶液。20分鐘後，將溶劑蒸發並且然後將所得乳狀固體真空乾燥。（產量 :500.8 mg，94%)。 b NMR (400 MHz, DMSO〇 δ ppm 0.07 - 0.12 (m, 1 Η) 0.32 - 0.37 (m, 1 Η) 0.48 (d, 1 Η) 0.58 - 0.67 (m，1 Η) 0.72 (t, 3 Η) 1.27 - 1.38 (m，3 Η) 1.42 (dd, «7=19.96,6.82 Hz， 6 H) 1.79 (br. s., 3 H) 1.88 - 2.15 (m, 3 H) 2.22 - 2.26 (m, 1 H) 2.28 (s，3 H) 2.32 (br. s” 1 H) 2.88 - 3.13 (m，5 H) 3.38 - 3.54 (m，2 H) 3.72 (br. s., 1 H) 3.90 (s, 3 H) 4.54 - 4.64 (m, 1 H) 5.22 - 5.29 (m, 1 H) 7.17 (d, J=6.57 Hz，1 H) 7.81 - 7.87 (m，1 H) 8.05 (s, 1 H) 8.30 (d， /=13.39 Hz，1 H) 8.64 (s，1 H) 8.74 (s, 1 H). MS (ES) [M+H]實測 671。實施例45: 4-(⑻-7-氰基-6-乙基-5-異丙基-5,6-二氫咪唑並[l，5-f]蝶啶-3-基氨基）-N-((lr，4R)-4-(4-(環丙基曱基 )呱嗪-1-基）環己基）-2·氟苯曱醯胺 142726.doc -84· 201021800

使用與實施例11類似的方法從（R)-4-(7-氰基-6-乙基-5-異丙基-5,6-二氫咪唑並[l，5-q蝶啶-3-基氨基）-2-氟苯甲酸和（lr，4r)-4-(4-(環丙基甲基）呱嗪-1-基）環己胺製備標題化合物。1H NMR (400 MHz，DMSO-式)δ ppm 0.15 (s， - 2 Η) 0.44 (d, J=7.58 Hz, 2 H) 0.67 - 0.91 (m, 6 H) 1.24 (d, J=221 Hz,

A _ 6 H) 1.37 - 1.53 (m, 6 H) 1.80 (d, J=7.58 Hz, 7 H) 2.13 (br. s., 6 H) 3.56 - 3.77 (m, 1 H) 4.53 - 4.78 (m, 1 H) 5.24 (dd, J=6.95,4.42 Hz, 1 H) 7.37 - 7.66 (m, 2 H) 7.88 (dd, /=14.27,1.64 Hz, 2 H) 8.64 (s, 1 H) 8.74 (s，1 H) 9.93 (s，1 Η). [M+H]實測 641. 219-222°C。實施例46: 4-((R)-7-氰基-5-環戊基-6·乙基-5,6-二氫咪唑並[l，5-fj蝶啶-3-基氨基)-N-((lr，4R)-4-(4-(環丙基甲基 )呱嗪-1-基）環己基）-2-氟苯甲醢胺：

ό 使用與實施例5類似的方法從（R)_4-(7-氰基-6-乙基-5-異丙基-5,6-二氳咪唑並[1,5-f]蝶啶-3-基氨基）-2-氟苯甲酸和（lr，4r)-4-(4-(環丙基曱基）狐嗓-1-基）環己胺製備標題化合*°1HNMR(400MHz，DMS0〇Sppm0.27-0.42 (m, 1 Η) 0.48 (d, /=7.58 Hz, 1 H) 0.64 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 0.70 -0.90 (m, 6 H) 1.21 -1.42 (m, 6 H) 1.45 - 2.17 (m, 16 H) 2.84 - 3.16 142726.doc -85 - 201021800 (m, 4 Η) 3.40 - 3.52 (m, 2 Η) 3.69 (br. s., 1 H) 4.48 - 4.63 (m, 1 H) 5.19 (dd, 7=8.72, 3.66 Hz, 1 H) 7.40 - 7.47 (m, 1 H) 7.47 - 7.57 (m, 1 H) 7.76 - 8.02 (m, 2 H) 8.64 (s, 1 H) 8.74 (s, 1 H) 9.89 (br. s., 1 H). MS (ES) [M+H]實測 667。本發明化合物可單獨施用或以藥物組合物的形式施用。在實踐中，本發明化合物通常以藥物組合物的形式施用，即，與藥學上可接受的賦形劑的混合物，所述藥學上可接受的賦形劑的比例和特性是藉由所選擇的本發明化合物的性質、所選施用途徑和標準製劑實踐來決定。在另一實施方案中，本發明提供了藥物組合物，其包括：本發明化合物和藥學上可接受的賦形劑。在對需要這樣的治療的患者實施治療中，可以使化合物生物可利用的任何形式和途徑施用本發明化合物。可經由多種途徑施用本發明化合物，包括口服途徑和腸胃外途徑，更特別地，經由吸入、皮下、肌肉内、靜脈内、表皮、鼻内、直腸、陰道、眼、局部、舌下和口、腹膜内、靜脈内、動脈内、透過皮膚、舌下、肌肉内、直腸、經口 (transbuccally)、鼻内、脂肪内（intraadiposally )、勒内和經由局部遞送，例如經由導管或支架。本領域中具有通常知識者能夠依靠所選化合物的具體特性、待治療的病患或病症、病患或病症的階段以及其他相關的情況而容易地選擇適當的施用形式和途徑。本發明的藥物組合物可經由例如以下形式施用於患者：片劑、膠囊、藥片、紙、旋劑、晶片、酿劑、軟膏劑、透皮貼劑、 142726.doc -86- 201021800 氣霧劑、吸入劑、栓劑、溶液和懸浮劑。本發明的藥物組合物以藥學領域中眾所周知的方式製備並且包括至少一種本發明化合物作為活性成分。本發明化合物的量可依賴於其特定形式而變化並且通常可以是在單位劑量形式重量的1%至約7〇%之間。術語“藥學上可接受的賦形劑’’是指通常用於製備藥物組合物並且在使用的1時應當是藥學純的和非毒性的那些賦形劑。它們通常 . 是能夠作為用於活性成分的媒介物或介質的固體材料、半 ⑩ 固體材料或液體材料。藥學上可接受的賦形劑的某些實例在 Remington's Pharmaceutical Sciences (雷明頓藥物科學）和 the Handbook of Pharmaceutical Excipients (藥物賦形劑手冊）中找到，並且包括稀釋劑、媒介物、載體、軟膏基質、枯合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、增甜劑、調味劑、凝膠基質、持續釋放基體、穩定劑、防腐劑、溶劑、懸浮劑、緩衝劑、乳化劑、染料、推進劑、包覆劑及其他。 ) 本發明的藥物組合物優選地以單位劑量形式配製，每 ^ 一劑量通常包含從約0.5 mg至約200mg的本發明化合物。 . 術語“單位劑量形式，，是指適於作為單劑量的物理分離的單位’每個單位包含與合適的藥物賦形劑結合的預定量的活性成分’藉此整個給藥方案使用一個或多個單位以產生所期望的治療效果。在一個特定的變化中，所述組合物是通於口服的藥物組合物，例如液體製劑（如適於口服的溶浪戒懸浮液）或片劑或膠囊劑。仍在另一特定的變化中，所述藥物組合物 I42726.doc -87· 201021800 是適於腸胃外施用的液體製劑。在另一實施方案中，本發明提供了抑制PLK的方法：其包括，使激酶與本發明化合物接觸。在另一實施方案中，本發明提供了抑制PLK的方法：其包括，將本發明化合物施用於患者以在體内抑制激酶。在另外的實施方案中，本發明提供了抑制PLK的方法：其包括，將在體内轉化為本發明化合物的第一化合物施用於受治療者。在另一實施方案中，提供了包括式I化合物的本發明化合物用作藥物。本發明還提供了本發明化合物用於製備治療與本文所述的PLK有關的病症的藥物的用途。本發明還提供了治療與PLK有關的病症的方法，其包括：將有效量的本發明化合物施用於需要其的患者。如本文使用的術語“病症”、“病患”和“疾病”涉及任何不健康狀態或異常狀態。術語“與PLK有關的病症 ”包括諸如以下的病患和疾病··癌症、炎性病症、自體免疫疾病、心血管疾病、傳染病、腎臟病、神經退化疾病、皮膚病、骨病、增殖細胞的保護和其他病症。更具體地，與PLK有關的病症選自由以下病症組成的組：乳腺癌、卵巢癌、子宮頸癌、前列腺癌、睾丸癌、食道癌、喉癌、胃癌、肺癌（包括非小細胞肺癌）、骨癌、結腸癌、直腸癌、小腸癌、胰腺癌、曱狀腺癌、膀胱癌、肝癌、腎癌、咽癌、舌癌、唇癌、口腔癌、腦癌、血癌（包括白血病）和皮膚癌（包括黑素瘤）；銀屑病、脫髮包括化療劑引起的脫髮症和枯膜炎、多發性硬化、結腸炎和關節炎；傷口癒： 142726.doc -88 - 201021800 合；心金管病’包括動脈硬化、狭窄、再狹窄和肥大；由病毒、細菌、真菌及/或寄生蟲引起的傳染病，例如巨細胞感染、皰疹、B型肝炎和C型肝炎、卡波西氏（Karposi) 肉瘤、HIV病；腎臟病，例如腎小球腎炎；慢性和急性的神經退化疾病，例如亨丁頓氏（Huntingt〇n)病、肌萎縮侧索

硬化、帕金森氏症、AIDS癡呆、阿茲海默病、腦缺血和神經外傷；銀屑病；骨病；保護增殖細胞例如毛細胞、腸細胞、血細胞和祖細胞免受輻射、uv治療和/或細胞生長抑制治療（cyt〇statictreatment)引起的〇]^損害。當本文使用一般術語以描述與pLK有關的病症時，應當理解，在各種#斷手冊和其他材料巾提及的更多具體描述的病症包括在本發明的範圍内。例如，應當理解，炎性病症的治療包括關節炎的治療並且該關節炎目前被分類為若干更具體的病患’全部是本發明所涵蓋的。術語 /口療（treat ) ”、“ 治療（treatment )’，和“ 治療（treating) ’’包括本文所述的病症的改善。此外，其 =解’本領域中具有通常知識者可使用有效量的本發明化 1藉Μ療目前患有所述病患的患者或藉由預防地治療被忍為易患這樣的病症的患者而影響病症。因此，術注“ 治療（咖）”、“治療（treatment )，，和“治療 treatmg) ’’包括提供減緩、中斷、妨礙、控制所述病症的進展的所有棘，但不必指㈣有症消除或病症的、;Λ疮，并的王治療性的轉α這樣的絲的預防性和 142726.doc -89- 201021800 如本文使用的術語“患者”包括人類和非人類的動物，例如，諸如小鼠、大鼠、豚鼠、狗、I苗、兔、母牛、馬、綿羊、山羊和緒的哺乳動物。該術語還包括鳥、魚、狀行動物、兩棲動物及類似物。應當理解，更具體的患者是人類。此外，更多具體的患者是諸如小鼠、大鼠和狗的非人類哺乳動物。如本文使用的術語“有效量”是指以單劑量施用或多劑量施用時治療遭受所提及病症的患者的本發明化合物的量。使用已知的技術並藉由觀察在類似情況下獲得的結果，作為本領域中具有通常知識者的主治診斷醫師能夠容易地確定有效量。在確定有效量（劑量）時，主治診斷醫師考慮許多因素，包括但不限於：患者物種；其大小、年齡和一般健康；所涉及的具體的病症、病患或疾病；病症、病患或疾病的累及程度或嚴重程度，個體患者的反應；施用的具體化合物；施用模式；施用的製劑的生物利用度特性；所選擇的劑量方案；伴隨的藥物的使用；以及其他相關的情況。預期包括本發明化合物的本用途發明的有效量從約0.1毫克每千克體重每天（mg/kg/天）至約20 mg/kg/天變化。具體的量可由技術人員確定。在具體的實施方案中，本發明提供了用於治療癌症的方法，其包括：將有效量的本發明化合物施用於需要其的患者。在更具體的實施方案中，本發明提供了用於治療療法抗性癌症的方法，其包括：將有效量的本發明化合物施用於需要其的患者。 142726.doc -90· 201021800 多種治療劑可與根據本發明的PLK抑制劑具有仏療加性效應或協同效應。可使用包括一種或多種本發明化合物以及一種或多種其他治療劑的聯合療法，例如，以辦強所述一種或多種本發明化合物和/或所述一種或多種^他治療劑的療效；減少由所述一種或多種本發明化合物< 所述一種或多種其他治療劑表現出的副作用；和/<、咸少所述一種或多種本發明化合物和/或所述一種或多種其他 - 治療劑的有效劑量。例如，這樣的其他治療劑可與激酶抑參制劑加性地或協同地組合以抑制不期望的細胞生長，例如導致不期望的良性病症或腫瘤生長的不適當的細。這樣的藥劑的實例抗癌劑、烷基化劑（例如笨丁酸氣芬、環磷醯胺、異環磷醢胺、氮芥、美法侖、尿氣芬、嗟替派、白消安、亞确脲氮芥、洛莫司汀、鏈佐星、六曱蜜胺、達卡巴嗪、曱基苄肼、卡翻和順銘）、抗菌齊j ( 例如阿黴素、道諾紅菌素、表柔比星、伊達比星和葱二酿j φ (anthracenedione)、絲裂黴素C、博來黴素、更生黴素、， plicatomycin )、抗代謝藥（例如氟脲嘧啶、氟尿皆、子氨 .· 蝶呤、甲酿四氫葉酸、羥基腺、硫鳥嘌呤、疏基嘌呤、阿糖胞苷、喷司他丁、磷酸氟達拉濱、克拉屈濱、天門冬醯胺酶和吉西他濱）、激素劑（例如他莫昔芬、托瑞米芬、氟氧基甲基留醇(fluoxymesterol)和雷洛昔芬）、比卡魯胺、尼魯米特、氟他胺、氨魯米特、阿那曲嗤和四嗤、酮康味、醋酸性瑞林、亮丙瑞林、醋酸甲地孕酮和米非司酮）、植物衍生劑（例如，長春新鹼、長春鹼、長春地辛、長春 142726.doc -91· 201021800 利定和長春瑞濱、依託泊苷和替尼泊苷、紫杉醇和多西他赛）和生物製劑（例如’免疫調節蛋白如細胞因子、對抗腫瘤抗原的單選殖抗體、腫瘤抑制基因和癌症疫苗）以及放射療法（radiation therapy)和放療（radiotherapy) ° 本發明還提供了一種製品：包括至少一種本發明化合物和標籤。標籤可包括關於製造商、劑量 > 治療的病症和化合物或藥物組合物的用法的資訊。在另一實施方案中，本發明提供了一種套組··包括至少一種本發明化合物、標籤和施用設備。所述設備可包括混合瓶、用於形成溶液或懸浮液的液體、管、注射器及類似物。作為PLK抑制劑的化合物的活性可藉由多種方法確定，包括體外、體内和離體方法。實施例A是抗PLK1的活性的體外酶活性檢測。

實施例A 可如下獲得純化的PLK1。將編碼人類PLK1 SEQID No. 1 (登錄號：NM_〇〇5〇30 )的 cDNA 藉由使用 SEQID No.2和SEQIDNo.3的引子的聚合酶連鎖反應PCR而分離並按照製造商的手冊將其選殖入pCDNA4/His-Max-T0P0 Invitrogen，USA。使用該載體作為模板進行pCR。在PCr中，使用含有編碼氨基末端區域FLAG-標籤DYKDDDDK的序列SEQIDNo.4和載體序列SEQIDNo.5的引子。SPCR產物的Xbal和Xhol消化後，片段被亞選瘦入pFASTBACi Invitrogen，USA。按照Bac-t〇-BaC桿狀病毒表現系統 142726.doc •92· 201021800

Invitrcgen，USA的過程製備重組桿狀病毒。sm細胞購自 1論0gen並在耽下、在包含_月台牛血清、5〇μ#慶大黴素和ο·ι%普盧蘭尼克F_68 (plur〇nicF -68 ) Invitrogen, USA的Sf-_IISFM培養基中生長。為了製備測酶， Sf21細胞用重組桿狀病毒感染並在耽下培養72h。將細胞/合解並藉由使用抗孔AGM2親和凝膠Sigma，USA的親和色層为析法純化FLAG·標記的PLK1蛋白SEQIDNo.6。 • 應當注意，正如本領域中具有通常知識者所容易理解的，多種其他表現系統和宿主也適用於pLK1的表現。由化合物對PLK1的抑制用以下檢測來測定，所述檢測藉由重組PLK1測量α酪蛋白的璘酸化。在室溫下、在最終體積為50μ；ί的如下激酶反應緩衝液中進行激酶反應 40min . 25mmol/LHEPES ( pH7.5 )、l〇mmol/L醋酸鎮、 lmmol/L 二硫蘇糖醇，包含 5〇ngPLKl 酶、〇.10(^|> P]ATP、500 nm〇l/LATP 和 3 pg α 絡蛋白 MP Biomedicals Inc.， USA。加入10%三氣乙酸Wako, Japan而終止培育。使用細，胞收集器Packard，USA在GF/C濾板Packard，USA中過濾磷 . 酸化的蛋白並用250mmol/L磷酸洗出游離的[γ-32Ρ]-ΑΤΡ。然後，在45°C下將所述板空氣乾燥60min，接著加入20 μ]ϋ MicroScint-0 Packard，USA。以 Top-count 閃爍計數器 Packard，USA對放射性計數。試驗化合物的IC5〇值利用 Prism3.02GraphPadSoftware，USA 計算。

實施例B和實施例C提供了測定體内活性的方法。實施例B 142726.doc -93- 201021800

細胞培養和增殖檢測可如下進行：將HT29人類結腸直腸腺癌細胞系ATCC,USA保持在用10%胎牛血清JRH， USA補充的達爾伯克改良伊格爾培養基invitr〇gen，USA中。在化合物存在下處理細胞72hr後，按照製造商的用法說明書採用Cell Titer-Glo發光細胞活力檢測（Cell Titer-Glo luminescent cell viability assay ) Promega，USA 進行細胞增殖檢測。細胞活力顯示為dmso處理的細胞的百分比。該化合物的 IQo 值利用 Prism 4 GraphPad Software，USA 計算。實施例C 為了分析細胞週期分佈和組蛋白H3的磷酸化，在化合物存在下處理細胞48 hr後收穫細胞並用冰冷的70%乙醇固定。該細胞用含有2%FCSJRH的PBS洗滌兩次，然後在室溫下與AlexaFlour647-偶聯的抗-二氧磷基-組蛋白 H3抗體Cell signaling，USA和核糖核酸酶Invitrogen培育 30 min。在用含有2% FCS的PBS洗滌兩次後，該細胞用峨化丙啶複染色。細胞週期分佈和組蛋白H3的磷酸化使用 FACSCalibur 系統 BD Bioscience，San Jose, CA，USA 進行分析 ο 可以使用帶有在輔助區域皮下接種的HCT116細胞或 HT29細胞的BALB/cAJcl-nu/nu小鼠而進一步在體内評價作為PLK抑制劑的化合物的活性。生長阻滯可以，例如，以測徑器測量腫瘤體積而被測定。 pIC50值是IQo的對數的負數並可藉由將化合物濃度和螢光強度的非線性曲線擬合為標準1)1(：5()方程而計算。實 142726.doc -94· 201021800 施例A的方法對以上實施例給出大於7的pIC5〇值。在下表 1中給出來自實施例A的特定化合物的值。表1 實施例編號 pIC5〇 PLK1 19 8.7 20 8.4 21 8.5 22 8.4 26 9.0 27 8.7 29 8.9 31 8 37 8.5 38 8.5 Ο 142726.doc -95-

Claims

201021800 七、申請專利範圍： 1. 一種下式的化合物及其藥學上可接受的鹽

r7 - 其中 . &選自由氫、鹵、氨基、烷氨基、Cw烷氧基、 ❹ CM烷基和SOxXi組成的組 X選自由0、1和2組成的組； &選自由可選擇地取代的C!_4烷基、可選擇地取代的C3_8環烷基和可選擇地取代的C4_12芳基組成的組；選自由風*、鹵和Ci_4炫基組成的組， R3選自由氨基、氫、鹵、硝基、氰基、可選擇地取代的Ci_6烧基、Ci_4燒氧基、Ci_9酿胺、Ci_5氧幾·基和 Γ Ν(Χ2)(Χ3)組成的組； C ν 1 Χ2選自由氮和Ci_4烧基組成的組’並且乂3選自由， Ci_4烧基、Ci_7烧基幾基和Ci_6續酿基組成的組； η選自由1和2組成的組；每次採用的R4獨立地選自由氫、鹵、羥基、可選擇地取代的C^o烷基、可選擇地取代的C4_12芳氧基、可選擇地取代的雜Cwo芳氧基、可選擇地取代的C3_8環烷基、可選擇地取代的C4_12芳基和可選擇地取代的雜C^o芳基組成的組， 142726.doc 201021800 每次採用的R5獨立地選自由氫、南、可選擇地取代的c ^美、可遽擇地取代的C3·8環燒基、可選擇地取代的芳基和可遽擇地取代的雜C1-10芳基、组成的組；或 R4和R5與它們所連接的碳一起形成C=〇 ;或 R4_R5g它們所連接的碳一起形成可選擇地取代的 C3_8環烷基環；或當n是2時，在不同碳上的R4或Rs之一與它們所連接的碳:起^成<選擇地取代的C3·8環烧基環； 1^選自由氫、可選擇地取代的C〗·6烧基、Cl-3續醯基和可選擇地取代的C3·8環烷基組成的組； R7是氫或在體内可轉化為氫的取代基； Rs選自由可選擇地取代的C4·12亞芳基、可選擇地取代的雜Ci-κ)亞芳基、^選擇地取代的C3_8環亞烧基、可選擇地取代的雜C3_6環亞烷基、可選擇地取代的C7_12雙環亞烷基和玎選擇地取代的雜C^2雙環亞烷基組成的組； R9 選自由-CO NJ9 _、-NJ9 CO -、-NJ9 _、-S〇2NJ9 、-NJ9 S〇2-組成的組’ J9選自由氫和Cl"4烧基組成的組， Hio選自由可選擇地取代的Cm亞芳基、可選擇地取代的雜Cm亞絲、可賴地取代的C3_8環亞烧基、可選擇地取代的雜C3-6環亞烷基、可選擇地取代的C7·12雙壞亞烧基和可選擇地取代的雜Cm雙環亞炫基組成的組， Ru選自由可選擇地取代的Ci*4亞炫基、可選擇地取代的氮雜亞烷基、可選擇地取代的C3_8環亞烷基和 142726.doc 201021800 可選擇地取代的雜c36環亞烷基組成的組；當Rn選自由可選擇地取代的cM亞烷基和可選擇地取代的CM氮雜亞烧基組成的組時，是可選擇地取代的c3_8環烧基；當Rii選自由可選擇地取代的C3_8環亞烷基和可選擇地取代的雜C3·6環亞烷基組成的組時，心2是可選擇地取代的Cw烷基；

« w 是 N 或 CR13 ; R13選自由氫、鹵、确基、氰基、可選擇地取代的 q·6烷基和可選擇地取代的Cw烷氧基組成的級。 2. 如申請專利範圍第1項的化合物，其中R β 擇地取代的1，4·亞苯基，從連接到帶有馬的氮=、 1位，其中-個取代基是3_氟或3_氣。點什數為 3. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，复豆可選擇地取代的丨，4_亞苯基，從連接到帶有心的^中^疋數為1位，其中一個取代基是6_甲氧基。 Γ的點计項的化合物， 4.如申請專利範圍第1至3項中任一其中r2是氫。選自由 Ci_9 釀 5.如申請專利範圍第4項的化合物，其中玟氫、鹵、氰基、三I甲基、經基取代的Cm燒基、3 胺和Cu氧羰基組成的組。 .如申請專利範圍第5項的化合物，其地取代的C化亞芳基，其中一個取代基是可選 -個取代基是^素，％是_CQNH_，R1Q =基並 3*8 %亞烷 142726.doc 4 201021800 並且Rl】疋可選擇地取代的雜k環亞燒基環亞烧基。 β 7·如申請專利範圍第6項的化合物，其中&或尺5之一不疋氫、（C㈣）烷基或Ay環烷基。 8. 如申請專利範圍第1項的化合物，其是4-(7-氰基冬乙基異丙基_5,6_二氫咪唑並[u-g蝶啶各基氨基）-N-(4-(4-環丙基甲基）哌嗪+基）環己基冬氟_ 5-甲氧基苯甲醯胺。 9. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其是4_ ((R)_7-氰基-6-乙基-5-異丙基_5,6-二氫咪唑並[i，5-f]蝶啶-3-基氨基)-N-((lr，4R)-4-(4-(環丙基甲基）哌嗪小基）玉衣己基）-2-氣-5-曱氧基苯甲酿胺。 10. —種藥物組合物，其包括：申請專利範圍第i 至8項中任一項所述的化合物和藥學上可接受的賦形劑。 11. 一種申睛專利範圍弟1至9項中任一項的化合物作為藥物的用途。 12. —種申請專利範圍第1至9項中任一項的化合物製備治療與PLK有關的病症的藥物的用途。 142726.doc 201021800 四、指定代表圖： (一）本案指定代表圖為：（無） (二）本代表圖之元件符號簡單說明示發明特徵的化學式：五、本案若有化學式時，請揭示最能顯 R R ο R1 NIR

R /

R 4 R (c NIR I42726.doc