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TW201028401A - Carbazole carboxamide compounds useful as kinase inhibitors - Google Patents

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Publication number
TW201028401A
TW201028401A TW098143782A TW98143782A TW201028401A TW 201028401 A TW201028401 A TW 201028401A TW 098143782 A TW098143782 A TW 098143782A TW 98143782 A TW98143782 A TW 98143782A TW 201028401 A TW201028401 A TW 201028401A
Authority
TW
Taiwan
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group
substituted
alkyl
hydrogen
mmol
Prior art date
Application number
TW098143782A
Other languages
English (en)
Inventor
Qingjie Liu
Douglas G Batt
Andrew J Tebben
George V Delucca
Qing Shi
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
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Description

201028401 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於經稠合之咔唑曱醯胺化合物，可作為激酶 抑制劑使用，包括Bruton氏酸·胺酸激酶（Btk)及其他Tec族群 激酶（譬如Itk)之調制。本文中所提供者為經稠合之雜環族 化合物，包含此種化合物之組合物，及其使用方法。本發 明係進一步關於含有至少一種根據本發明化合物之醫藥組 合物，其可用於治療與激酶調制有關聯之症#，及在哺乳 ® 動物中抑制激酶活性之方法，包括BUc及其他Tec族群激酶， 譬如Itk。 【先前技術】 蛋白質激酶，人類酵素之最大族群，係涵蓋遠超過5〇〇 種蛋白質。Btk為酪胺酸激酶之Tec族群之一員，且為早期 B-細胞發展，以及成熟B-細胞活化作用、發出訊息及存活之 調節子。 經過B-細胞受體（BCR)之B_細胞發出訊息係導致廣範圍之 生物輸出，其係依次依B_細胞之發展階段而定。bcr訊拿之 量舆延續時間必須精確地被調節。迷行BCR所媒介之發出 訊息可造成失調之B-細胞活化作用及/或致 形成，導致多重"免疫及/或炎性疾病。Btk在身人= 突變會造成X·連結之無γ球蛋白血症(XLA)。此疾病係與減 弱之B-細胞成熟，減少之免疫球蛋白生產，受到危室之 細胞-獨立免疫回應，及在BCR刺激時，持續㈣象之° = 減弱有關聯。 ‘ 144911 201028401 關於Btk在過敏性病症及/或自身免疫疾病及/或炎性疾 病中之角色之証據，已被建立於Btk缺乏之老鼠模式中。例 如，在系統性紅斑狼瘡（SLE)之標準老鼠臨床前模式中，Btk 缺乏已被証實會造成疾病進展之顯著改善。再者，Btk缺乏 之老鼠亦對發展膠原所引致之關節炎具抵抗性，且較不容 易感染葡萄球菌屬所引致之關節炎。 大量証據支持B-細胞與體液免疫系統在自身免疫及/或 炎性疾病之發病原理中之角色。經發展以耗乏B_細胞之蛋 白質為基礎之治療劑（譬如利圖散(Rituxan))，係表示治療許 多自身免疫及/或炎性疾病之重要途徑。由於Btk在B-細胞活 化作用中之角色，故Btk之抑制劑可作為B-細胞所媒介致病 活性（譬如自身抗體生產）之抑制劑使用。
Btk亦被表現於肥大細胞與單細胞中，且已被証實對於此 等細胞之功能為重要的。例如，在老鼠中之Btk缺乏係與減 弱之IgE所媒介肥大細胞活化作用（TNF_ α及其他炎性細胞 活素釋出之顯著減少）有關聯，而在人類中之Btk缺乏係與 藉由經活化單細胞之大為降低之TNF_ α生產有關聯。 因此，Btk活性之抑制可用於治療過敏性病症及/或自身 免疫及/或炎性疾病，包括但不限於：SLE、風濕性關節炎、 多發性脈管炎、原發性血小板減少紫癜病（Ιτρ)、重症肌無 力、過敏性鼻炎、多發性硬化（MS)、移植排斥、第】型糖尿 病、膜狀腎炎、炎性腸疾病、自身免疫溶血性貧血、自身 免疫甲狀腺k、冷型與溫型凝集素疾病、EVan氏徵候鎮、 /谷血〖生尿母症徵候鎮/血栓形成性血小板減少紫癜病 144911 201028401 (HUS/TTP)、肉狀瘤病、Sjogren氏徵候簇、末梢神經病（例如 Guillain-Barre徵候鎮）、尋常天疱瘡及氣喘。 此外，已報告Btk係在某些B-細胞癌症中，於控制B-細胞 存活上扮演一項角色。例如，Btk已被証實對於BCR-Abl-陽 性B-細胞急性淋巴胚細胞白血病細胞之存活為重要的。因 此，Btk活性之抑制可用於治療B-細胞淋巴瘤與白血病。
鑒於意欲被涵蓋在内之許多症狀係得利於涉及蛋白質激 酶調制之治療，故立即顯而易見的是，能夠調制蛋白質激 酶（譬如Btk)之新穎化合物與使用此等化合物之方法，應會 對極多種病患提供實質治療利益。 蛋白質激酶之抑制劑係被廣泛地尋求，且許多公報係報 告有效調制蛋白質激酶之化合物。例如，專利公報W0 2005/047290、W0 2005/014599、W0 2005/005429、W0 2006/099075、 WO 2006/053121及US 2006/0183746係揭示據稱會抑制蛋白質激 酶活性（包括Btk活性）之某些咪唑并吡畊化合物。專利公報 WO 2008/033858係揭示以各種Btk結合之化合物抑制Btk活性 之方法。專利公報US 2006/0084650係揭示以咪唑并嘧啶類與 吡咯并三畊類為例之經稠合雜環族化合物可作為蛋白質激 酶抑制劑使用。此外，某些咪唑并嗒畊與咪唑并三畊化合 物係被揭示於W0 2007/038314 (2007年4月5日公告）與W0 2008/0045536 (2008年2月21日公告）中，此兩者均歸屬於本發 明讓受人。 本發明係關於新穎種類之經取代稠合雜環族化合物，其 係被發現為蛋白質激酶（包括Btk及其他Tec族群激酶（譬如 144911 201028401
Itk))之有效抑制劑。 【發明内容】 可一般性地被描述為經取代之咔唑、四氫咔唑及相關化 合物之激酶活性之調制劑係提供於本文中。 本發明係針對式I化合物，其可作為Βτκ之抑制劑使用， 且可用於治療增生疾病、過敏性疾病、自身免疫疾病及炎 性疾病，或其立體異構物、互變異構物、藥學上可接受之 鹽、溶劑合物或前體藥物。 本發明亦提供關於製造本發明化合物或其立體異構物、© 互變異構物、藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物之 方法與中間物^ 本發月亦&供醫藥組合物，其包含藥學上可接受之載劑 ^、至>、種本發明化合物或其立體異構物、互變異構物、 藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物。 本發明亦提供—種抑制Βτκ之方法，其包括對需要此種 治療之宿主投予治療上有效量之至少一種本發明化合物或 其立體異構物、互變異構物、藥學上可接受之鹽、溶劑合 物或前體藥物^ 本發明亦提供一種治療增生疾病、過敏性疾病、自身免 ，疾病及炎性疾病之方法，其包括對需要此種治療之宿主 才又予^療上有效量之至少一種本發明化合物或其立體異構 物互變異構物、藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥 物。 本發明亦提供本發明化合物或其立體異構物、互變異構 144911 201028401 物、藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物，供使用於 治療上。 本，明亦提供本發明化合物或其立體異構物、互變異構 物、樂學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物於藥劑製造 上之用途，該藥劑係用於治療癌症。 本發明之此等及其他特徵，當本揭示内容持續時，將以 擴大形式敘述。 本發明具艘實施例之詳細說明 本文中所提供者為至少-種選自式（1)化合物之化學個 體：
144911 201028401 或-NRH-R1 ; R1為氫、被0-3個R1 a取代之q _ 6烧基、CV 6 ii烷基、被0-3 個Rla取代之C2-6烯基、被〇-3個Rla取代之Cz-6炔基、被〇-3 個Rla取代之C3_1G環烷基、被〇-3個Rla取代之C6-10芳基，被 0-3個Rla取代而含有1-4個選自N、Ο及S之雜原子之5-10員 雜環基，被0-3個Rla取代而含有1-4個選自N、Ο及S之雜原 子之5-10員雜芳基； R1 a 為氫、C=0、F、a、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、N02、 -(CH2)rORb > -(CH2)rSRb ' -(CH2)rC(0)Rb ' -(CH2)rC(0)0Rb > ® -(CH2)r0C(0)Rb、-(CH2)rNRnRn、-(CH2 )r C^NR11R11 、 _(CH2)rNRbC(0)Rc、_(CH2)rNRbC(0)ORc、-NRbC(0)NRnRn、 -SCCOpNRHR11、-NRbS(〇)pRc …S(0)RC、_S(0)2rC、被(^個… 取代之C卜6烷基、Q-6鹵烷基、被0-1個Ra取代之-(CH2)f-3-l4 員碳環，或被0-1個Ra取代而包含碳原子與1-4個選自N、〇 及S(0)p之雜原子之_(CH2)r-5-7員雜環； D1與D2之一為D，而另一個為Η或鹵基； D 為-R2、齒素、-(QR11 )2)r-R2、-OR2、-C(=0)-R2、-C(=0)0-R2、® -C(=0)NR11 -R2 ' -S(=0)2-R2 ' -NR11 C(=0)-R2 ' -NR11 C(=0)NR! 1 -R2 λ -NR11 C(=0)0-R2 ' -NR11 S(=0)2 -R2 ' -NR11 -R2 ^ -C(=0)NR11 -O-R2 λ -0C(=0)0-R2、-〇i C(=0)-R2 或 CH=N-OH ; 其附帶條件是當D為-C(=〇)〇-R2時，A不為_基， R2為氫、被0-3個R2 a取代之Q ·6烧基、被〇_3個r2 a取代之 C2 —6稀基、被〇-3個R2 a取代之C2 _6块基、被個R2 a取代之 C；} -1 〇環烧基、被0-3個R2 a取代之C6 — ；ι 〇芳基，被〇_3個r2 a取代 144911 201028401 而含有1-4個選自N、0及S之雜原子之5-10員雜環基，被0-3 個R2a取代而含有1-4個選自N、Ο及S之雜原子之5-10員雜芳 基； R2a為氩、C=0、F、Cl、Br、OCF3、CN、N02、-(CH2)rORb、 -(CH2)rSRb、-(CH2)rC(0)Rb、-(CH2)rC(0)0Rb、-(CH2)rOC(0)Rb、 -(CHDrNRnR11、-(CHyrQC^NRnR11、-(CH2)rNRbC(0)Rc、 -(CH2)rNRbC(0)0Rc、-NRbC^NR11^1 、-S^pNR11R11 ^ -NRbS(0)pRc、-S(0)Rc、-S(0)2Rc、被0-2個 Ra取代之C卜6烷基、 _ q -6鹵烷基、被0-1個Ra取代之_(CH2)r-3-14員碳環，或被0-2 個Ra取代而包含碳原子與1-4個選自N、Ο及S(0)p2雜原子 之-(CH2)r-5-7員雜環； R11係獨立為氫或被0-1個圮取代之Ci-4烷基、CH2-苯基， 或包含碳原子與1-4個選自N、Ο及S(0)p之雜原子之-(CH2\-5-7員雜環； 或者，R11伴隨著在相同氮原子上之另一個Ri 1、Ri或R2 ^ 可接合以形成一氣四圜基、四氫p比°各基、六氫p比咬基、嗎 福啉基或烷基）六氫吡畊基；
Ra為氫、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、N02、-(CH2)rORb、 -(CH2)rSRb、-(CH2)rC(0)Rb、-(CH2)rC(0)0Rb、-(CH2)r0C(0)Rb、 -(CH2)rNRnRn ' -(C^^C^NR11^1 > -(CH2 )r NRb C(0)Rc ^ -(CH2)rNRbC(0)0Rc、-NRbC(0)NRnRn、-S(0)p NR11R11 ' -NRbS(0)pRc、-S(0)Rc、-S(0)2Rc、被 0-1 個 Rf取代之(：卜6烷基、 q-6鹵烷基、-(CH2)r-3-14員碳環，或包含碳原子與1-4個選自 N、〇及S(0)p之雜原子之-(CH2)r-5-7員雜環，或者，在相鄰 144911 -9- 201028401 或相同碳原子上之兩個Ra形成式-〇-(CH2)n-0-或-0-CF2-0-環 狀縮醛，其中η係選自1或2;
Rb為氫、被0-2個Rd取代之（：卜6烷基、C卜6i烷基、被0-2 個Rd取代之C3_6環烷基或被〇-2個Rd取代之(CH2)r-苯基；
Re為被0-1個Rf取代之Cm烷基、C3_6環烷基或被0-1個圮 取代之（CH2)r-苯基；
Rd 為氫、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、N02、-〇Re、 -(CH2)rC(0)Rc、-NReRe、-NReC(0)0Rc、Cu烷基或（CH2)r-苯基； Re為氫、Ci-6烷基、c3.6環烷基或（CH2)r-苯基；
Rf為氫、鹵基、NH2、OH或OCH3 ; r 為 0,1,2,3 或4;且 p為0, 1或2。 於另一項具體實施例中，係提供式I化合物，其中 虛線為單或雙鍵； A為鹵基、被0-3個B取代之C3_1()環烷基 '被〇-3個B取代 之匚6—“單-或雙環狀芳基’被〇_3個b取代而含有1-4個選自 N、〇及S之雜原子之5-10員雜環基，被〇-3個B取代而含有 1-4個選自N、Ο及S之雜原子之5-1〇員雜芳基； B 為 R1、鹵素、氰基、硝基、_〇_Ri、_c(=〇)_Ri、c(=〇)〇 Rl -CC^NR11 -R1 ' -S(=〇)2-R! x -NR11 C(=0)-RJ ' -NR11 C(=〇)NR11 -Ri . -NRUcgCOO-R1、-NR1 4(=0)2-R1、-isKShOVR1)〗*-NR11-Ri ; R1為氫、被0-3個Rh取代之Cl6烷基、Ci 烷基、被〇3 個Rla取代之C2_6烯基、被〇_3個Rla取代之Q 6炔基、被 個R1 a取代之C3 -1 ο環燒基、被0-3個R1 a取代之C6 _ i 〇芳基，被 144911 •10- 201028401 0-3個R1 a取代而含有1-4個選自N、0及S之雜原子之5_1〇員 雜環基，被0-3個R1 a取代而含有1-4個選自n、〇及s之雜原 子之5-10員雜芳基； R1 a 為氫、C=0、F、a、Br、〇CF3、CF3、CHF2、CN、N02、 -(CH2)r〇Rb，-(CH2)rSRb > -(CH2)rC(0)Rb > -(CH2 )r C(0)0Rb . -(CH2)r0C(0)Rb、-(CH2 )rNRnRn、-(CH2 )r C^NR11R11、 -(CH2)rNRbC(0)Rc、-(CH2)rNRbC(0)0Rc、-NRbQCONRnRU、 -S(0)pNR"Rn、-NRbS(0)pRc、-S(0)Rc、-S(0)2Rc、被 〇_2個俨 • 取代之ci-6烧基、ci-6鹵院基、被o-l個Ra取代之-(CH2)r-3-l4 員碳環，或被0-1個Ra取代而包含碳原子與丨_4個選自N、〇 及S(0)p之雜原子之-(CH2)r-5-7員雜環； D1與D2之一為D，而另一個為H; D 為-R2、鹵素、-(CXR11 )2)r-R2、-O-R2、-C(=0)-R2、-C(=0)0-R2、 <(=0_ 1 -R2、-S(=〇)2 -R2、-NR11 C(=0)-R2、-NR11 (：(=0_ 1 -R2、 -NRnC(=〇)〇-R2、-NR"S(=0)2-R2 或-NR"-R2 ; φ r2為氫 '被0-3個R2a取代之Cu烷基、被0-3個R2a取代之 Q-6烯基、被0-3個R2a取代之C2_6炔基、被0-3個R2a取代之 c6-1 〇芳基，被0-3個R2a取代而含有1-4個選自N、Ο及S之雜 原子之5-10員雜環基，被〇-3個R2a取代而含有1-4個選自N、 〇及S之雜原子之5_10員雜芳基； R2a 為氫、C=〇、F、a、Br、OCF3、CN、N02、（CH2)rORb、 -(CH2)rSRb ^ -(CH2)rC(0)Rb ' -(CH2)rC(0)ORb ' -(CH2 )r 0C(0)Rb ' -(CH2)rNRnRii , .(C^^C^NR11^1 > -(CH2)rNRbC(0)Rc ' -(CH2)rNRbC(0)〇Rc 、-NRbC(0)NRnRn 、-S(0)p NR11R11 、 144911 -11 - 201028401 -NRbS(0)pRc、-S(0)Re、-S(〇)2Rc、被 〇_2 個 Ra取代之（：卜6烷基、 C卜6鹵烷基、被0-1個Ra取代之_(CH2)r_3_14員碳環，或被〇1 個Ra取代而包含碳原子與個選自N、〇&s(〇)p之雜原子 之-(CH2)r-5-7員雜環； R11係獨立為氫或q_4烷基； 或者，R11伴隨著在相同氮原子上之另一個ri 1、Ri或r2 可接合以形成一氮四園基、四氫P比洛基、六氫P比咬基、嗎 福琳基或4-((^ ·6烷基）六氫吡畊基；Ra為氫、F、C1、Br、〇C]p3、 CF3、CHF2、CN、N02、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(0)Rb、 -(CH2)rC(0)0Rb 、 -(CH2)r0C(0)Rb 、 -(CH2 )r NR11R11 、 -(CHAC^NRHR11、-(CH2)rNRbC(0)Rc、-(CH2)rNRbC(0)0Rc、 -NRbC(0)NRnRu、-S^pNRHR"、-NRbS(0)pRc、-S(0)Rc、 -S(0)2RC、Cu烷基、CV6鹵烷基、-(CH2)r-3-14員碳環，或包 含碳原子與1-4個選自N、O及S(0)p之雜原子之-(CH2)r-5-7員 雜環’或者，在相鄰或相同碳原子上之兩個Ra形成式 -〇-(CH2)n-〇-或-〇-CF2-0-環狀縮醛，其中η係選自1或2 ;
Rb為氫、被0-2個1^取代之Cu烷基、（：卜6鹵烷基、被0-2 個Rd取代之C3_6環烷基或被0-2個Rd取代之（CH2)r-苯基； 以為匸^烷基、C3_6環烷基或(CH2)r-苯基；
Rd 為氫、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、N02、-ORe、 -(cH2)rC(0)Rb、-NReRe、-NReC(0)0Rc、C〗_6烷基或（CH2)r-苯基； Re為氫、（V6烷基、C3-6環烷基或(CH2)r-苯基； r 為 0，1，2, 3 或 4 ;且 P為0，1或2。 144911 -12- 201028401 於另一項具體實施例中，係提供式i化合物，其中 D 為-R2、_(CH2)r-R2、-〇-R2、_c(=〇) r2、c(=〇)〇 r2、 -C(=0)NR11 -R2 . -S(=〇)2 -R2 > -NR11 C(=0)-R2 ' -NR11 C(=0)NR11 -R2 ' -NRnChCOO-R2、_NRiis(=0)2-R2 或-NRn_R2 ; R2為氫、被0-3個R2a取代之Cb6烷基、被〇_3個R2a取代之 -C6_ 1 ο芳基’被0-3個R2a取代而含有1_4個選自N、〇及S之雜 原子之5-10員雜環基，被〇_3個R2a取代而含有14個選自n、 〇及5之雜原子之5-10員雜芳基； R a 為氫、C=〇、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、N02、 ORb、SRb、-C(0)Rb、-C(0)ORb、-〇C(〇)Rb、-NRnRn、 -CCCWRUr11、_NRbC(0)Rc、-NRbC(0)ORc、-NRbC(0)NR"R"、 -S(0)pNRnR"、顿4(〇)1^、_s(〇)RC、_s(〇)2RC、被 〇 2個把 取代之Cu烷基，被〇_][個Ra取代之·(αΐ2)Γ_314員碳環，其中 碳環為環丙基、環丁基、環戊基或環己基；或被〇1個^取 代而包含碳原子與1>4個選自Ν、〇及s(〇)p之雜原子之 φ -(CH2)r-5-7 員雜環； r為0,1或2。 於另一項具體實施例中，係提供式I化合物，其中 A為鹵基、被〇_3個七取代之q^單或雙環狀芳基，被〇3 個_B取代而含有個選自N、Ο及S之雜原子之5-10員雜環 基’被0-3個-B取代而含有ι_4個選自n、〇及s之雜原子之 5-10員雜芳基； B 為 R1、鹵素、氰基、硝基、_〇_Rl、_c(=〇)_Rl、_c(=〇)〇 r1、 -ChCONR11 -Ri、_S(=〇)2_ri、_NRi 1 c(=〇) Rl、_NRl i c(=〇)nr1 1 也、 144911 -13- 201028401 -NRnS(=0)2-Ri、_n(S(=〇)2-R1)^_nr"_ri ; R1為氫、被0-3個Rh取代之q 6烷基、Q 6函烷基、被〇_3 個Rl a取代之C6_ 10芳基，被0-3個R1 a取代而含有1-4個選自 N、〇及s之雜原子之5_1〇員雜環基，被〇3個Rl a取代而含有 1-4個選自N、〇及S之雜原子之5_1〇員雜芳基。 於另一項具體實施例中，係提供式j化合物，其中 R2為氫、被0-3個R2a取代之c2 6烷基、被〇 3個Rh取代之 C6-10芳基，被0-3個Rh取代而含有14個選自N、〇及8之雜 原子之5-10員雜環基，其中雜環基為四氫吡咯基 '六氫吡 啶基、嗎福啉基或六氫吡畊基；被〇 3個RZa取代而含有14 個選自N、〇及S之雜原子之5_1〇員雜芳基，其中雜芳基為 P比咬基、峻1»林基、異峻淋基或邊嗤基； 於另一項具體實施例中，係提供式〗化合物，其中 A為被0-3個-B取代之<：6_1()單_或雙環狀芳基，被〇3個七 取代而含有1-4個選自N、Ο及S之雜原子之5_1〇員雜環基， 其中雜環基為四氫峨略基、六氫m、嗎福4基或六氮 吡畊基；被0-3個-B取代而含有M個選自N、〇及s之雜原 子之5-10員雜芳基，其中雜芳基為吡啶基、喹啉基、異喹 啉基、啕哚基、吲唑基、苯并咪唑基、咪唑基、吡唑基 嘧唑基； 一 R1為氫、被0-3個Rh取代之Cl_6烷基、Ci 6齒烷基、被〇3 個R a取代之Cg 芳基，被〇 3個Rla取代而含有14個選自 N、Ο及S之雜原子之5_10員雜環基，其中雜環基為四氳吡 咯基 '六氫吡啶基、嗎福啉基或六氫吡啩基；被〇3個汉13 144911 -14- 201028401 取代而含有1-4個選自N、0及S之雜原子之5_ι〇員雜芳基， 其中雜芳基為吡啶基或嘧唑基。 於另一項具體實施例中，係提供式I化合物，其中式I化 合物為式（la)或（lb)化合物或其藥學上可接受之鹽。
胃於另一項具體實施例中，係提供式I化合物，其中
Ra 為氫、F、Cl、Br、〇CF3、CF3、CHF2、CN、N02、-ORb、 -SRb、-C(0)Rb、-C(0)ORb、-〇C(0)Rb、-NR"RH、-CCC^NRnR11、 -NRbC(0)Rc ' -NRbC(0)0Rc、-NRbQCONRnR11、-S^pNRHR11、 -NRbS(0)pRe、-S(0)Re、-S(0)2Re、Cp6烷基、Ci-6 鹵烷基、 -(CH2)r-3-6員碳環，或包含碳原子與i_4個選自n、〇及s(〇)p 之雜原子之-(CH2)r-5-7員雜環’其中雜環為四氫p比略基、叶匕 φ 咯基、吡唑基、咪唑基、11号唑基、異号唑基、噻唑基 '異 噻唑基 '呋喃基、嘧吩基、吡啶基、吡畊基、嘧啶基、嗎 福啉基、硫基嗎福啉基、三唑基、丨哚基、苯并嚙唑基、 本并17号嗤基、苯并P塞吩基、P奎琳基、異峻P林基、四氫異〇奎 啉基、苯并咪唑基、苯并哌喃基、笨并呋喃基、笨并異喳 °坐基、苯并異呤唑基、笨并二畊基或笨并呋咕基；
Rto為氫、被0-2個1^取代之Cu烷基、Cu鹵烷基、被〇-2 個Rd取代之C3_6環烷基或被0-2個Rd取代之（CH2)r-苯基； {^為^·6烷基、c3_6環烷基或（CH2)r-苯基； 144911 -15- 201028401
Rd 為氫、F、Cl、Br、〇CF3、CF3、CN、N〇2、_〇Re、c(〇)Rb、 -NReRe、-NReC(0)0Re、c】-6烷基或（CH2)r-苯基；
Re為氫、Ck烧基、（：3-6環烷基或（CH2)r-苯基； 於另一項具體實施例中，係提供式丨化合物，其中式① 化合物為（la)或（lb)
A為被〇-3個-B取代之（：6，1〇單_或雙環狀芳基，其中芳基 為苯基或莕基；被0-3個JB取代而含有M個選自N、〇及5 之雜原子之5-10員雜環基，其中雜環基為四氫吡咯基或六 氫11比咬基；或被0-3個-B取代而含有ι_4個選自N、〇及s之 雜原子之5-10員雜芳基，其中雜芳基為吡啶基、喳啉基、 異喳啉基、峭哚基、吲唑基、苯并咪唑基、咪唑基、吡唑 基或塞唑基； B 為！^、鹵素、-ChCOO-R1、-ShOVR1、-NRUCbCO-Ri、❹ -NR11 C(=〇)NR11 -R1 ^ -NRi 1 S(=〇)2 _Ri . N(S(=0)2 -Ri )2 ^ .NRi i _Ri ； R1為氫、三氟甲基、被(H個Ria取代之q 4烷基、被〇 3 個R取代之本基，被個R1 a取代而含有1_4個選自N、Ο 及s之雜原子之5_10員雜芳基，其中雜芳基為吡啶基或噻唑 基； D1與D2之一為D，而另一個為氫； D 為 R、_c(=〇)_r2、_c(=〇)nri 1 r2、nr1 1 c(=〇)R2、NR11 C(=0) 144911 -16. 201028401 NR11 -R2、NR11 S(=0)2 -R2 或-NR11 -R2 ; R2為氫、被0-3個R2a取代之C2-6烧基，被0-3個R2a取代而 含有1-4個選自Ν、Ο及S之雜原子之5-10員雜環基，其中雜 環基為四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡畊基或嗎福淋基； R2a為被0-1個Ra取代之（^_4烷基，其中烷基為曱基、乙 基、丙基、異-丙基、丁基及第三-丁基。 於另一項具體實施例中，係提供式I化合物，其中
R2 > -S(=0)2 -R2 ^ -NR11 C(=0)-R2 ^ -NR11 C(=0)NR11-R2' -NR11 C(=0)0-R2、-NR11 S(=0)2 -R2 或-NR11 -R2 ; R2為氫、被0-3個R2 a取代之Q _ 6院基、被0-3個R2 a取代之 C：2·6烯基、被0-3個R2a取代之Cm環烷基、被0-3個R2a取代 之-c6-10芳基，被0-3個R2a取代而含有1-4個選自N、Ο及s 之雜原子之5-10員雜環基，被〇-3個R2a取代而含有i_4個選自 N、0及S之雜原子之5-10員雜芳基；
R2a 為氫、c=0、F、a、Br、〇CF3、CF3、CHF2、CN、N02、 ORb、SRb、-C(0)Rb、-C(0)ORb、-0C(0)Rb、-NR11R11、-QCONR11RU 、-NRb C(0)Rc、-NRb C(0)0Rc、-NRb c(〇)NRi i Ri l、_s(〇)p NRl i Rl!、 -NRbS(0)pRc、-S(0)Rc、-S(0)2Rc、被 〇_2 個 Ra取代之 q_6烷基， 被0-1個Ra取代之-(CHA-3-14員碳環，其中碳環為環丙基、 環丁基、環戊基或環己基；或被0-2個Ra取代而包含碳原子 與1-4個選自N、Ο及S(0)p之雜原子之_(CH2)r-5-7員雜環； r為0,1或2。 於另一項具體實施例中’係提供式I化合物，其中 144911 -17- 201028401
1-4個選自N、〇及S之雜原子之51〇員雜芳基
-NRnS(=0)2-R】、; R1為氫、被0-3個Rh取代之Ci6烧基、& 6鹵烷基、被〇3 個R取代之C0_丨0 ^基，被〇_3個R1 a取代而含有14個選自❹ N、0及S之雜原子之5-10員雜環基，被0_3個R1 a取代而含有 1-4個選自N、Ο及S之雜原子之5_10員雜芳基。 於另一項具體實施例中，係提供式I化合物，其中 R2為氫、被0-3個R2a取代之Ci6烷基、乙烯基、被〇_3個 R2a取代之Cm環烷基、被〇_3個R2a取代之C6 1〇芳基，被〇 3 個R2a取代而含有1-4個選自N、Ο及S之雜原子之5-10員雜環 基’其中雜環基為四氫吡咯基、六氫吡啶基、嗎福琳基或 六氫吡畊基、四氫哌喃基、四氫崎唑基（四氫呤唑_鲷）、四®
氫咪唑基（四氫咪唑-綱）、二氧伍圜基或〇 0 ;被〇_3個R2a 取代而含有1-4個選自N、Ο及S之雜原子之5-10員雜芳基， 其中雜芳基為哺咬基、》米嗤基、p比p井基、塞二唾基、Μ < 基、喹啉基、異喹啉基或嘧唑基。 於另一項具體實施例中，係提供式I化合物，其中 144911 • 18- 201028401
A為被0-3個B取代之C：6碳環、被⑽個七取代之q ^單_ 或雙環狀芳基，被0-3個-B取代而含有M個選自N、〇及§ 之雜原子之5-14員雜環基，纟中雜環基.克基、34二氯 苯并MU心井箱、四氫料基、六氫❹基、嗎福琳基 或六氫吡畊基；被0-3個_B取代而含有14個選自n、〇及S 之雜原子之5-10員雜芳基，其中雜芳基為㈣基 '如林基、 異喳啉基、喇哚基、啕唑基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并 呋喃基、二笨并呋喃基、咪唑基、吡唑基或嘧唑基； R1為氣、被0-3個Ria取代之Cl_6烧基、^烧基、被〇3 個Rla取代之C6_I0芳基，被0-3個Rla取代而含有1-4個選自 N、Ο及S之雜原子之5-1〇員雜環基，其中雜環基為4,5,67_ 四氫苯并[d]嘧唑基 '異峭哚啉基、咪唑并口二幻吡畊_8(7H)_ 酮、1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮、1，3-二氫呋喃并[3,4-φ比 啶、呔畊、異喹啉_1(211)_酮、異啕哚啉基、異丨哚啉_1>3_二
_、4：嗤淋-4(3Η)-酮、
、、/ 、四氫吡咯基、六氫吡啶基、嗎福啉 基或六氫吡畊基；被〇-3個Rh取代而含有μ4個選自ν、〇及 S之雜原子之5-10員雜芳基，其中雜芳基為巧唑基、咪唑基、 喷咬基、苯并咪唑基、苯并嘧唑基、喹啉基、喳唑啉基、 喹唑啉-4(3Η)-明吡啶基或嘍唑基。 於另一項具體實施例中，係提供式I化合物，其中式I化 合物為式（I)化合物，為（la)或仰） 144911 -19- 201028401
於另一項具體實施例中，係提供式丨化合物，其中 Ra 為氫、F、a、Br、〇CF3、. CF3、CHF2、CN、N〇2、〇Rb -SRb、-C(0)Rb、-C(0)0Rb、_0C(0)Rb、_NRl 1R1 i、c(〇)nr1 i ri t、 -NRbC(0)Rc ' -NRbC(0)0Rc , -NRb C^NR11 R11 . -SCO^NR1 > Ri i > -NRb S(0)p Rc、-S(0)Rc、-S(〇)2 RC、被(h 個 Rf 取代之 c〗6 烧基、❹ Q-6鹵烷基、-(CH2)r-3-6員碳環，或包含碳原子與14個選自 N、〇及S(0)p之雜原子之_(CH2)r_5_7員雜環，其中雜環為四 氫吡咯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呤唑基、異唠唑基、 噻唑基、異嘍唑基、呋喃基、嘍吩基' 吡啶基、吡啡基、 嘧咬基、嗎福淋基、硫基嗎福琳基、三唾基、吲哚基、笨 并嘧唑基、苯并噚唑基、苯并嘧吩基、喳啉基、異喹啉基、 四氫異喳啉基、苯并咪唑基、苯并哌喃基、苯并呋喃基、 苯并異嘧唑基、苯并異„号唑基、苯并二畊基或苯并呋咕基；© Rb為氫、被0-2個1^取代之Cl 6烷基、Ci 6鹵烷基、被〇 2 個Rd取代之Q -6環炫*基或被0-2個Rd取代之（CH2)r-苯基；
Rc為被〇-1個1^取代之Cu烷基、c3_6環烷基或被〇_Hg]Rf 取代之（CH2)r-苯基；
Rd 為氫、F、Cl、Br ' OCF3、CF3、CN、N02、-ORe、-C(0)Re、 、_NRec(〇)〇Re、q 6 烷基或 苯基；
Re為氫、Ch烷基、c3_6環烷基或（CH2)r-苯基； 144911 -20- 201028401
Rf為氫、鹵基或NH2 ; r為0或1。 於另一項具體實施例中，係提供式I化合物，其中 Ra 為氫、F、a、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、N〇2、-ORb、 -SRb、-C(0)Rb、-C(0)0Rb、-0C(0)Rb、-NR11R11、-CCCONR11 R11、 -NRbC(0)Rc、-NRbC(0)0Rc、-NRbC(0)NRnR"、-S(0)pNRuRu、 -NRbS(0)pRc、-S(〇)Rc、-S(0)2Rc、CV6烷基、Ch 鹵烷基、 -(CH2)r-3-6員碳環苯基，或包含碳原子與i-4個選自n、〇及 S(0)p之雜原子之_(CH2)r-5-7員雜環，其中雜環為噻唑基、吡 咬基、六風p比σ定基、嗎福p林基、六氨p比p井基、四氮P比略基、 四氫峨°各-酮，
Rb為氫、被0-2個Rd取代之C〗-6烧基、6鹵烧基、被〇_2 個Rd取代之C3_6環烷基或被0-2個Rd取代之(CH2)r_苯基；
Re為CV6烷基、C3_6環烷基或（CH2)r-苯基；
Rd 為氣、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、N02、-〇Re、_c；(〇)rc、 φ -NRe Re、-NRe C(0)0Rc、C! - 6 烷基或(CH2 )r -苯基；
Re為氫、Ch烷基、C：3·6環烷基或（CH2)r-笨基。 於另一項具體實施例中’係提供式I化合物，其中式① 化合物為（la)或（lb)
A為被〇-3個B取代之C：3 — i 〇碳環，其中碳環為環己基或環 144911 -21 - 201028401 己烯基’被0-3個-B取代之(：6_1〇單-或雙環狀芳基，其中芳 基為笨基或茶基；被〇-3個-B取代而含有1-4個選自N、〇及 S之雜原子之5-1〇員雜環基’其中雜環基為咣基、3,4_二氫只、 苯并[e][l，3]噚畊-2-酮、四氫吡咯基或六氫吡啶基；或被〇 3 個-B取代而含有μ4個選自n、〇及s之雜原子之5-10員雜芳 基，其中雜芳基為吡啶基、峻淋基、異喳淋基、⑷哚基、 吲唑基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃 基、咪唑基、吡唑基或嘍唑基； B 為 R1、鹵素、-C(=〇)〇-Ri、_s(=〇)2-Ri、-nr1 、 -NR11 ChCONR11 -R1、-NR11 S(=0)2 -R1、N(S(=0)2 -R1 )2 或-NR11 -ri ; R1為氫、三氟曱基、被〇_H^Ria取代之q 4烷基、被 個R1 a取代之苯基，被〇_3個Ri a取代而含有14個選自N、〇 及S之雜原子之5_10員雜芳基，其中雜芳基為吡啶基或嘍唑 基； D1與D2之一為D ’而另一個為氫； D 為 R2、-C(=0)-R2、-〇R2、_c(=〇)NRl 】r2、NRl i c(=〇说2、 NR" C(=0)NR" -R2、NRi 1 S(=0)2 _r2 或 _NRl i _R2 ; R2為氫、被0-3個R2a取代之(：2_6烧基，被〇_^R2a取代而 含有1-4個選自N、Ο及S之雜原子之5_10員雜環基，其中雜 環基為四唑基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡畊基或 嗎福淋基； R2a為被0-1個Ra取代之C〗_4烷基，其中烷基為甲基、乙 基、丙基、異-丙基、丁基及第三_ 丁基。 於另一項具體實施例中，係提供式i化合物，其中式① 144911 •22· 201028401 化合物為式（Ic)化合物：
Ο
或其鹽，其中 B1為甲基或氟； B2 為 Rl b、_NR1 1 C(=〇)_Rl C、_NR1 1 c(=〇)NRl 1 _R1 d 或 _NR1 1 _R1 e ;
Rle為CV6烷基、被0-2個1^取代之苯基、環丙基、CH2-四 唾基或《»比π定基、P塞峻基、》米峡基、苯并咪α坐基、嘴咬基， 其中任一個係被0-2個Ra取代； R1 d為被0-1個R1 a取代之嘧唑基；
Rle為被0-1個Rla取代之喳唑啉基； R1 a係選自氫、鹵基、CN、甲基、乙基、CF3、OH、0-曱基、C02CH3、n(ch3)2、nc(o)ch3， D2 為-R2、-(c(R")2)r-R2、-OR2、-C(=0)-R2、-CbCONRU-R2、 144911 -23- 201028401 -NRnC(=0)-R2、-NR^CpCONRU-R2、-NR"-R2 或-0C(=0)-R2 ; 其條件是D2不為氫； R2為氫、被0-3個R2a取代之烷基、被0-3個R2a取代之 C3-丨〇環丙基，被〇-3個R2a取代而含有1-4個選自N、Ο及S之 雜原子之5-10員雜環基，其中雜環基係選自六氫吡畊基、 四氫吡咯基、四氫呋喃基、嗎福啉基、二氧伍園基、六氫 吡啶基、四氫。号唑基（四氫呤唑，）、四氫咪唑基（四氫咪
I 唑-酮）
被0-3個R2a取代而含有1-4個選自N、Ο及S 之雜原子之5-10員雜芳基，其中雜芳基係選自吡啶基、咪 σ坐基、p比井基、嘴咬基、四咬基、p塞二σ坐基； R2a為氫、-(CH2)r〇Rb、_(CH2)r〇C(0)Rb、-(CH2)rNRuRn、 -NRb CCCWR11R11、-NRb S(0)p Rc、被 〇_2 個 Ra 取代之(：卜 6 烧基， 或被0-2個Ra取代而包含碳原子與1-4個選自n、〇及S(;0)p之 雜原子之-(CH2)r-5-7員雜環，其中雜環係選自吡啶基、四氫 吡咯基、四氫吡咯酮基、嗎福啉基、咪唑基、六氫吡啶基；© RU為氫或被0-1個Rf取代之q _4烷基；
Ra為氫、-ORb、-NRnRu，或包含碳原子與14個選自N、 〇及S(〇)p之雜原子之_(CH2)r_5-7員雜環，其中雜環為咪唑基 或嗎福P林基； R為風或被0-2個Rd取代之Ci 6烧基· 把為（：卜6烷基；
Rd 為氫、-ORe 或-NReRe ; 144911 •24- 201028401
Re為氫或(^_6烷基；
Rf 為氫、nh2、OH 或 〇ch3。 於另一項具體實施例中，係提供式I化合物，其中D1為 氫，且D2為D。 於另一項具體實施例中，係提供式^化合物，其中D2為 氫，且D1為D。 於另一項具體實施例中，係提供式I化合物，其中式I化 ❹合物為式（la)化合物。於另一項具體實施例中，式⑴化合物 為式（lb)化合物。於另一項具體實施例中，式①化合物為式 (Ic)化合物。 於另一項具體實施例中，係提供式j化合物，其中A為被 〇 3個B取代之c6碳環、被Q_3個_B取代之Cm單或雙環狀 芳基，被0-3個-B取代而含有M個選自N、〇及5之雜原子 ^ 5-14員雜環基’其中雜環基為咬基、3,4二氮_2H苯并⑹⑽ 7井2鲷、四氫P比嘻基、六氫吨咬基、嗎福淋基或六氣峨 ❿畊基，被〇-3個-B取代而含有1-4個選自N、〇及S之雜原子 之5 10員雜芳基，其中雜芳基為叶匕咬基”套淋基、異峻淋 基彳丨木基、吲唾基、苯并咪嗤基、呋喃基、苯并呋喃基、 二苯并呋喃基、咪唑基、吡唑基或嘧唑基。 於另一項具體實施例中，係提供式1化合物，其中A為被 個B取代之C3.1〇碳環，其中碳環為環己基或環己稀基， 被0-3個-B取代之C6_i〇單·或雙環狀芳基，其中芳基為苯基 或茶基；被0-3個_B取代而含有M個選自n、〇U之雜原 子之5_10員雜環基，其中雜環基為咬基、3,4-二氫-2H_苯并 144911 -25- 201028401 [e][l，3]气畊-2-酮、四氫吡咯基或六氫吡啶基；或被〇 3個_B 取代而含有1-4個選自N、〇及S之雜原子之51〇員雜芳基， 其中雜芳基為吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、啕唑 基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、 咪唾基、p比β坐基或P塞嗤基。 於另一項具體實施例中，係提供式I化合物，其中Β為 Rl、_ 素、氰基、硝基、-O-R1、-ChCO-R1、-C(=0)〇~Ri、 -C(=0)NRn -Ri、-SbOVR1、-NR11 C(=〇)-Ri、-NR11C—CONR11 -Ri、 -NRHShOh-Ri、。 於另一項具體實施例中’係提供式I化合物，其中B為 NRU-Ri、_NRns(=〇)2_Ri、N(s(=〇)2_Rl)2 或 _NRl】 Rl ; 於另一項具體實施例中，係提供式（Ic)化合物，其中Βι 為甲基或氟； B2 為 R1 b、-NR11 ChCO-R1 c、-NR11 ChCONR11 -R1 d 或-NR11 -R1 e ;
於另一項具體實施例中，係提供式Ϊ化合物’其中Rl為氣、 被0-3個Rla取代之Cm烷基、CV6鹵烷基、被〇-3個Rla取代 144911 -26- 201028401 之c6 -1 0芳基’被0-3個Ria取代而含有1-4個選自N、〇及S之 雜原子之5-10員雜環基，其中雜環基為4,5,6,7-四氫苯并[d>塞 唾基、異吲哚啉基、咪唑并[l，2-a]毗畊-8(7H)-酮' 1H_吡洛并 [3’4-c]吡啶-3(2H)-酮、1，3·二氫呋喃并p，4-c]吡啶、呔畊、異喳 啉-1(2H)-酮、異吲哚啉基、異卞哚啉{3·二酮、喳唑啉_4(3H)_
酮、 ❹ 四風p比。各基、六氫p比咬基、嗎福淋基或六氫吨ρ井基；被 個R1 a取代而含有丨_4個選自Ν、Ο及S之雜原子之5_1〇員雜芳 基’其中雜芳基為(Γ引嗤基、β米吐基、,α定基、苯并味嗤基、 苯并喳唑基、喹啉基 '喹唑啉基、喳唑啉_4(3Η)_酮吡啶基或 塞。坐基。 於另一項具體實施例中，係提供式I化合物，其中Ri為 風、二I曱基、被0-1個R1 a取代之C卜4院基、被個r1 a取 代之苯基，被0-3個Rla取代而含有1_4個選自N、〇及3之雜 ® 原子之5-10員雜芳基，其中雜芳基為〃比°定基或p塞嗤基。 於另一項具體實施例中’係提供式I化合物，其中R2為氫、 被0-3個R取代之C!·6炫基、乙稀基、被〇_3個R2 a取代之 C3-1()環烧基、被0-3個R2a取代之CV 1()芳基，被〇_3個Rla取代 而含有1-4個選自N、Ο及S之雜原子之5_1〇員雜環基，其中 雜環基為四氫吡咯基、六氫吡啶基、嗎福嘛基或六氫吡畊 基、四氫哌喃基、四氫噚唑基（四氫噚唑-酮）、四氫咪唑基 144911 -27- 201028401
v/W
(四氫咪唑-酮）、二氧伍園基或〇 〇 ;被0-3個圮3取代而含 有1-4個選自N、Ο及S之雜原子之5-10員雜芳基，其中雜芳 基為嘧啶基、咪唑基、吡啡基、噻二唑基、吡啶基、喹啉 基、異**奎p林基或遠°坐基。 於另一項具體實施例中，係提供式I化合物，其中R2為 氫、被0-3個R2a取代之C2-6烷基，被〇-3個R2a取代而含有1-4 個選自N、Ο及S之雜原子之5-10員雜環基，其中雜環基為© 四峻基、四氫吡咯基、六氫吡啶基 '六氫吡畊基或嗎福啉 基0 於另一項具體實施例中’係提供式I化合物，其中R2為 氫、被0-3個R2a取代之(：卜6烷基 '被0_3個R2a取代之C2 6烯 基、被0-3個R2a取代之（：2_6炔基、被〇_3個R2a取代之c3 ι〇環 烷基、被0-3個R2a取代之<：6_1〇芳基，被〇_3個R2a取代而含有 1-4個選自N、Ο及S之雜原子之5·1〇員雜環基，其中雜環基 係選自六氫吡畊基、四氫吡咯基、四氩呋喃基、嗎福啉基、© 一氧伍園基、六氫吡啶基 '四氫ρ号唑基氫崎唑__)、四 丄 風米。坐基（四鼠㈣-酮）' 〇 \〇，被〇3個R2a取代而含有14 個選自N、〇及s之雜原子之5,員雜芳基，其中雜芳基係 選自吡啶基、咪唑基、吡嗜基、嘧二唑基。 於另一項具體實施例中’係提供式①化合物，其中R2為 144911 -28- 201028401 氫、被0-3個R2a取代之Ch烷基、被〇_3個取代之& ι〇環 丙基’被0-3個112&取代而含有ι_4個選自n、〇及S之雜原子 之5-10員雜環基’其中雜環基係選自六氫吡畊基、四氫吼 咯基、四氫呋喃基、嗎福啉基、二氧伍園基、六氫吡啶基、 四I氫1^号σ坐基（四虱p号唾-酮）、四氫咪唾基（四氫咪唾-嗣）、
v/W 人
0 0 ’被0-3個R2a取代而含有ι_4個選自ν、Ο及S之雜原子 之5-10員雜芳基’其中雜芳基係選自吡啶基、咪唑基、哺 畊基、嘧啶基、四唑基、嘧二唑基。 於另一項具體實施例中，R2a為氫、-(CH2\ORb '-(CHdOCCO)!^ ❿
Ra取代之Q -6烧基’或被〇_2個Ra取代而包含碳原子與丨_4個 選自N、〇及S(0)p之雜原子之-(CHA-5-7員雜環，其中雜環 係選自吡啶基、四氫吡咯基、四氫吡咯酮基、嗎福淋基、 σ米吐基、六氫P比咬基。 於另一項具體實施例中’ D1與D2之一為D，而另一個為 Η ;其條件是D不為氫。 於另一項具體實施例中，D為-R2、-(CH2)r-R2、-〇-R2、 -C(=0)-R2 > -C(=0)〇-r2 . -CC^NR11 -R2 > -S(=0)2-R2 > -NR11 C(=0)-R2 、-NR11 C(=0)NR"-R2、-NR1 4(=0)0^、-NR1 4(=〇)2-112 或 -NRn-R2 ° 於另一項具體實施例中，D為R2、-C(=0)-R2、-〇R2、 -ChCONR11R2、NRn C(=〇)R2、nrI i C(=〇)NRi i _R2、NRl 丨 s(=〇)2 r2 144911 -29- 201028401 或-NR11-R2。 於另一項具體實施例中’ D2為-R2、-(C(Rl 1 \) r2、 -C(=0)-R2 . -C(=0)NRi i -R2 . _NRi i C(=〇).r2 . _NR11 c(=〇)nri i r2 ^ -NR11 -R2 或-〇C(=〇)-R2。
於另一項具體實施例中，D2為_R2、_(C(R1丨）2)r_R2、_c(=〇) R2 、-C(=〇)NRn _R2、_NR1 i c(=q)_r2、_NR1 i c(=q)nri i r2、挪 或-OC(=〇)-R2。 R 於另-項具體實施例中，係提供一種醫藥組合物，其包 含-或多種式I化合物與藥學上可接受之載劑或稀釋劑、广⑩ 本發明亦針對醫藥組合物，其可用於治療與激酶調制（包 括她及其他Tec族群激酶（譬如Iik)調制（尤其是抑制 聯之疾病，其包含式①化合物或其藥學上可接受之 學上可接受之載劑或稀釋劑。 、/、 本發明係進一步關於治療與激酶調制（包括耻及发他 ^族群激酶（譬如址）調制）有關聯之疾病之方法，其包括 對需要此種治療之，虑_ > $ & $之病患投予治療上有效量之根據式①之化 合物。 ❹ 本發明亦提供關於輿j ^生太森^ 五-里“㈣裟以本發明化合物或其立體異構物、 互變異構物、藥學上可接受 _ ^ 接又之鹽、洛劑合物或前體藥物之 方法與中間物。 本發明亦提供—種治疼辦 屠a生疾病、過敏性疾病、自身免 疫疾病及炎性疾症夕古、土 .Λ , , ^ 、 法，八包括對需要此種治療之宿主 技予治療上有效量之至少一 主乂 種本發明化合物或其立體異構 物、互變異構物、藥 樂上了接又之鹽、溶劑合物或前體藥 144911 •30· 201028401 物 本發明亦提供一種治療疾病 刀在，其包括對需要此種 治療之病患投予治療上有效量式 統性紅斑狼瘡(SLE)、風渴性關節Λ 疾病為系 錢關、多發性硬化_或移 植排斥。 本發明亦提供—種治療與增生疾病、過敏性疾病、自身 免疫疾病或炎性疾病有_症狀之方法，其包括對需要此 種治療之病患投予治療上有效量之式I化合物。 本發明亦提供一種治療症狀 刀忒，具包括對需要此種 >口療之病心投予治療上有效量 自急性骨髓性白血病、卜㈣髓U 其中症狀係選 俩陵性月髓性白血病、轉移性黑色素 瘤、卡波西氏肉瘤、多私吐辱縣 、 Μ多七性月髓瘤、固態腫瘤、眼部新血 管形成及嬰兒血管痼、PJ έ略 瘤Β細胞淋巴瘤、系統性紅斑狼瘡 (SLE)、風濕性關節炎、牛皮癬關節炎、多發性脈管炎 發性血小板減少紫癜病_、重症肌無力、過敏性鼻炎 夕4 I"生硬化(MS)、移植排斥、第⑶糖尿病、膜狀腎炎 腸疾病自身免疫溶血性貧▲、自身免疫甲狀腺炎、△ 難溫型凝集素疾病、E氏徵㈣、溶血性尿毒症徵： 族/血栓形成性灰小板減少紫癜病（Hus/TTp)、肉狀瘤病 獅咖氏徵钱、末梢神經病、尋常天祕及氣喘。、 本發明亦提供_種治療風濕性關節炎之方法，其包 需要此種冶療之病患投予治療上有效量之式【化合物。 本發明亦提供™種治療Β·細胞所媒介疾病之方法，其包 括對需要此種治療之病患投予治療上有效量之式】化合物。 144911 •31 - 201028401 本發明亦提供-種治療B-細胞所媒介疾病之方法包括 對需要此種㈣之病患投予治療上有效量之幻化合物，其 中B-細胞所媒介之疾病為藉由選自耻、驗、址、丁政及加 之激酶所調制之疾病。 本發明亦提供-種治療疾病之方法，其包括對需要此種 治療之病患投予治療上有效量之式Z化合物或其藥學上可 接受之鹽，且併用其他治療劑。 本：明亦提供本發明化合物或其立體異構物、互變異構 物藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物，供使用於_ 治療上。 本發明亦提供本發明化合物或其立體異構物、互變異構 物藥予上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物於藥劑製造 上之用途’該藥劑係用於治療癌症、過敏性疾病、自身免 疫疾病或炎性疾病。 本發明可在未偏離其精神或基本特質下，以其他特定形 式具體表現。本發明係涵蓋本文中所指出之本發明較佳方 面及/或具體實施例之所有組合。應明瞭的是，本發明之任© 何與所有具體實施例，均可搭配任何其他一或多個具體實 施例加以採用，以描述其他更佳具體實施例。亦應明瞭的 是，較佳具體實施例之各個別要件係為其自有獨立較佳具 體實施例。再者’ 一項具體實施例之任何要件，係意欲併 用來自任何具體實施之任何與所有其他要件，以描述另一 項具體實施例。 發明詳述 144911 •32· 201028401 2係為本專利說明書與隨文所附請求項中所使用術語 二二對本文中基團或術語所提供之最初定義，係適用 =本專利說明書與請求項中之基圏或術語，個別地或 作為另一種基團之一部份，除非另有指出。 本發:月化合物可具有一或多個不對稱中心。除非另有指 明化合物之所有對掌性(對掌異構與非對映異 Μ旋形式均被包含在本發明中。烯烴、C=N雙鍵等 ❹二多幾何異構物，亦可存在料化合物中，且所有此種 物均意欲被涵蓋在本發明中。本發明化合物之順 幾何異構物係經描述’且可以異構物之混合物或 離之異構形式單離。本發明化合物可以光學活性或 式早離。此項技藝中習知如何製備光學活性形 二曾：如藉由外消旋形式之解析’或藉由從光學活性起始 =成。結狀所㈣掌性（對掌異構與㈣映異構）及 卜消方疋形式以及所有幾何異構形式均為所意欲的，除非明 •確指出特定立體化學或異構物形式。 當任何變數(例如R3)在化合物之任何組成或化學式中發 次時’其在每一存在處之定義’係與其在每一個 二存在處之定義無關。因此’例如，若—種基團被說明 ’厂-2W取代，則該基團可視情況被至高兩個R3基團取 卜且R3在每—存在處係獨立選自R3之定義。而且，取代 數之組合，只有在此種组合會造成安定化合物下 當一個對取代基之鍵結被顯示為越過連接環中之兩個原 144911 -33- 201028401 子之鍵結時，則此種取代基可被結合至環上之任何原子。 當取代基經列示，而未顯示此種取代基被結合至所予化學 式化合物之其餘部份所經由之原子時，則此種取代基可經 由此種取代基中之任何原子結合。取代基及/或變數之組 合，只有在此種組合會造成安定化合物下才可允許。 於其中有氮原子（例如胺類）在本發明化合物上之情況中 ，其可經由以氧化劑（例如MCPBA及/或氫過氧化物）處理， 而被轉化成N-氧化物，以獲得本發明之其他化合物。因此， 全部所顯示及所請求之氮原子係被認為涵蓋所顯示之氮及〇 其N-氧化物（Ν-> Ο)衍生物兩者。 根據此項技藝中所使用之慣用法 係被使用於本文結構式中以描繪鍵結，其係為部份基團或 取代基對核心或主鏈結構之連接點。 不在兩個字母或符號間之破折號係用以表示取代基 之連接點。例如，-CONH2係經過碳原子連接。 關於式1化合物之特定部份基團（例如視情況經取代之雜〇 芳基），”視情況經取代”一詞係指具有〇ι，2或更多個取代 基之部份基團。例如，”視情況經取代之烧基”係涵蓋如下 文定義之”烷基”與”經取代之柃糞”工心 代之烷基兩者。關於含有一或多 個取代基之任何基團，熟培卜範 无、》«此藝者應明瞭的是，此種基團 並非意欲引進立體上不實用 A 士、 个貰用、合成上不可行及/或本性上不 安定之任何取代或取代型式。 當於本文中使用時，"至小一接几m _ 至夕一種化學個體"一詞可與"化合 144911 •34· 201028401 物"一詞交換。 於本文中使用之”烷基”或”伸烷基”術語係意欲包括分 枝狀與直鏈飽和脂族烴基兩者，具有所指定之碳原子數。 例如’ 烧基”（或伸烷基）係意欲包括Ci、&、&、^、 5 C7、c8、C9及q 〇烧基。此外，例如_C6烧基，，表 不具有1至6個碳原子之烷基。烷基可為未經取代或經取代 ，以致其氫之一或多個係被另一種化學基團置換。烷基實 φ例包括但不限於甲基（Me)、乙基（Et)、丙基（例如正丙基與 異丙基）、丁基（例如正-丁基、異丁基、第三_丁基）、戊基（例 如正戊基、異戊基、新戊基）等。 埽基或伸浠基係意欲包括直鍵或分枝狀組態之烴 鏈，且具有一或多個碳-碳雙鍵，其可出現在沿著鏈之任何 安定點上。例如’，,C2-6烯基，，（或伸烯基）係意欲包括c2、c3、 C4、C5及C：6烯基。烯基之實例包括但不限於乙烯基、i丙烯 基、2-丙烯基、2_丁烯基、3_丁烯基、2戊烯基、3、戊烯基、 粵4~戍稀基、2_己烯基、3_己烯基、心己烯基、5己烯基、2甲 基-2-丙烯基、4_曱基_3_戊烯基等。 块基π或”伸炔基”係意欲包括直鏈或分枝狀組態之烴 鍵且具有一或多個碳-碳參鍵’其可出現在沿著鍵之任何 女定點上°例如’ "C2-6炔基"（或伸炔基）係意欲包括c2、c3、 C4、cs及C：6炔基；譬如乙炔基、丙炔基、丁炔基 '戊炔基、 己炔基等。 熟諸此領域者將明瞭的是，當名稱"C02”係被使用於本文 中時’其係意欲指稱基團一c—o —。 144911 -35- 201028401 當”烧基” 一詞係與另一種基團一起使用時，譬如在”芳烷 基中’此併用係更明確地界定經取代烷基所含有之至少一 個取代基。例如’”芳烷基"係指如上文定義之經取代烷基， 其中至少一個取代基為芳基，譬如芊基。因此，芳基（c0_4) 烷基一 5司包括具有至少一個芳基取代基之經取代低碳烷 基，且亦包括直接結合至另一種基團之芳基，意即芳基（c〇) 烷基。雜芳烷基”—詞係指如上文定義之經取代烷基，其 中至少一個取代基為雜芳基。 當參考經取代之烯基、炔基、伸烷基、伸烯基或伸炔基® 時，此等基團係被一至三個如上文關於經取代烷基所定義 之取代基取代。
、烷氧基一碉係指被如本文定義之烷基或經取代烷基取 代之氧原子。例如，”烧氧基，詞包括基團叫6烧基， si曱氧基6氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第 一· 丁乳基、第三·丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、異戊氧基、 新戊氧基己氧基、2_己氧基、3己氧基、3甲基戊氧基等。 低碳烷氧基係指具有一至四個碳之烷氧基。 應明瞭的是’對於所有基團之選擇，包括例如烧氧基、 硫基院基及胺錢基，將由熟諳此領域者施行，以提供安 定化合物。 於本文中使用之㉟取代"一詞，係意謂在所指定原子或 基團上之任—個或多個氫係被選自所指示之基團取代，直 條件是不超過所指定原子之正常價鍵。當取代基為_基(麵) 或_基_〇)(意即，時，财㈣子上之⑽氫係被置換。 144911 -36- 201028401 酿!基取代基並不存在於芳族部份基團上。除非另有指明， 否則取代基係被命名至核心結構中。例如，應明瞭的是， 當（環烷基）烷基係經列示為可能取代基時，此取代基對核心 結構之連接點係在烧基部份中。於本文中使用之環雙鍵為 在兩個相鄰環原子間形成之雙鍵（例如、C=N或&冲。 取代基及/或變數之組合，只有在此種組合會造成安定化 合物或可用合成中間物下才可允許。安定化合物或安定結 ^ 構係意謂一種化合物，其足夠強健而自反應混合物留存著， 至有用純度，及接著調配成有效治療劑。現在所敘述之化 合物較佳係未含有N-鹵基、s(〇)2H或S(0)H基團。 ”環烷基'’一詞係指經環化之烷基，包括單、雙或多環 狀環系統。C3_7環烷基係意欲包括Cs、q、C5、c6&C7環烷 基。環烷基實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、 環己基 '正葙基等。於本文中使用之"碳環π或”碳環族殘基，, 係意指任何安定3,4,5,6或7-員單環狀或雙環狀，或7,8,9，1〇, ® u，12或13_員雙環狀或三環狀環，其中任一種可為飽和、部 份不飽和、不飽和或芳族。此種碳環之實例包括但不限於 T丙基、環丁基、玉衰丁稀基'環戊基、環戊烯基、環己基、 裒庚烯基環庚基、環庚烯基、金剛烧基、環辛基、環辛 稀基、環辛二稀基、[3.3.0]雙環辛院、[4 3 〇]雙環壬烧、[綱 雙環癸烧、[2.2.2]雙環辛燒、薙基、苯基、茶基、氮雖基、 金剛烧基、E基及四氫寨基（四氫莕）。如上文所示，橋接 環亦被包含在碳環之定義中（例如[222]雙環辛院）。較佳碳 環，除非另有指明’否則係為環丙基、環丁基、環戊基、 144911 -37- 201028401 環己基及苯基。當使用,m時，其係意欲 。經橋接環係發生於-或多個碳原子連結兩個非相鄰^ ::單:=為一或兩個碳原子。應注意的是，橋基總 環所==Γ雙環狀環。當環係經橋接時，關於該 裒所列舉之取代基亦可存在於橋基上。 個^係指單環狀或雙環狀芳族煙基，具有咖 2原子在環部份中，譬如苯基與祕，其每—個可經取 丁 ：此環t式(1)化合物中’，，環院基”一詞包括環丙基、環 ::統環戊基、環己基、環庚基、雙環辛基等，以及下列
0^0,4
，切
等，其可視情況在環之任何可採用原 破取代。較佳環烷基包括 n A 丙基、裱戊基、環己基及w :::基”或，，齒素"術語係指氣基、漠基、敗基及碘基。 :燒基”—詞係意謂經取代之烧基，具有一或多個齒基 ，土。例如，"鹵烷基”包括單、雙及三氟甲基。 美。鹵烷虱基” 一詞係意謂具有—或多個函基取代基之烷氧 土列如’ ”鹵烷氧基，，包括〇Cp3。 因此*’芳基之實例包括： 144911 -38- 201028401
任何可採用之碳或氮原子上被取芳況在 取代之苯基。 议1主方基為視情況經 ”雜環烷基””雜環，，、，，雜環族”洗” 地你田 ^ 、或雜環基"術語可交換 也使用，且係指經取代與未經取代之 基團、7-至員雙環狀基 至7_員單環狀 至少m 士 ⑽川至15-員二環狀基團，其中 子之環::少一個雜原子(0，N)，該含有雜原 讀佳係具有ί，2或3個選自〇、uN之雜原子。含有 t原子之此種基團之各環可含有—或兩個氧或硫原子及/ /至四個乳原子，其條件是於各環中之雜原子之總數為 個或較少，及進一步條件是該環含有至少一個碳原子。 馨 士與硫原子可視情況被氧化，且氮原子可視情況被四級化。 疋成雙環狀與三環狀基團之稠合環可僅含有碳原子，且可 為飽和、部份飽和或不飽和。雜環基可被連接在任何可採 用之氮或碳原子上。"雜環"一詞包括"雜芳基"。當價鍵允 許夺若該其他環為環烧基或雜環基，則其係另外視情況 被=〇(_基）取代。 舉例之單環狀雜環基包括一氣四圜基、四氫P比洛基、環 氧丙燒基、二氫咪σ坐基、四氫ρ号嗤基、異二氫，号Ct坐基、„塞 坐咬基、異嘧唑啶基、四氫呋喃基、六氫吡啶基、六氫吡 144911 •39- 201028401 畊基、2-酮基六氫吡畊基、2_酮基六氫吡啶基、2_酮基四氫 比各基2氧氮七圜烯基、一氮七圜稀基、ι_ρ比咬酮基、 4-八氫吡啶酮基、四氫哌喃基、嗎福啉基、硫基嗎福啉基、 硫基嗎福啉基亞砜、硫基嗎福啉基砜、u二氧伍圜及四氫 -U-二酮基嘧吩基等。舉例之雙環狀雜環基包括嗝啶基。其 他單環狀雜環基包括
❹ ”雜芳基”-詞係指經取代與未經取代之芳族5或&員單 環狀基團、9-或10-員雙環狀基團及m員三環狀基團， =有至少-個雜原子(0、s_在至少—個環中，該含 2原子之環較佳係具有1>2或3個選自之雜原子。 雜原子之雜芳基之各環可含有-或兩個氧或硫原子及 四個氮原子，其條件是於各環中之雜原子之油數為 四個或較少，且各環具有至少一個 一 "為 三環狀基團之稠合環可僅含有'、。完成雙環狀與
Q 飽和或残和。氮與硫原子可視情況被氧化， ^ 視情況被四級化。為雙環狀或三環 可 少-個全芳族環，但其他一或 2方基必須包含至 族。雜芳基可被連接在任何環之任 上。當價鍵允許時，若該其他環為-或碳原子 係另外視情況被=〇(酮基）取代/、、、衣'土或雜環基，則其 舉例之早環狀雜芳基包括咐哈基”比、… 咪唑基、呤唑基、異嘮唑基、噻唑 _、一虱吡唑基、 144911 土 嚷_哇基、異p塞唾 -40- 201028401 基、呋喃基、嘧吩基、噚二唑基、吡啶基、吡畊基、嘧啶 基、嗒畊基、三畊基等。 舉例之雙環狀雜芳基包括μ卜朵基、苯并碟唾基、笨并二 氧伍圜烯基、笨并，号嗤基、苯并邊吩基”查淋基、四氮異 奎林基異4： 〃林基、苯并咪嗤基、苯并喊喃基、啕畊基、 苯并呋喃基、色酮基、香豆基、苯并哌喃基、唓啉基、喹
喏啉基、啕唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氫異 吲哚基、四氫喳啉基等。 舉例之二環狀雜芳基包括咔唑基、苯并吲哚基、啡啉基 口「π疋基、啡η定基、Ρ山基等。 Μ在式（I)化合物中，較佳雜芳基包括
$)，卜（X
合 0 λ
^ 及'等，其可視情況在任何可 採用之碳或氮原子上被取代。 除非另有指出，否則當指稱經明確地指名之芳基（例如苯 基）、環⑥基（例如環己基）、雜環基（例如四氫t各基、六 ❸比咬基及嗎福#基）或雜芳基（例如四唾基、喃唾基"比 :基、三哇基”塞唾基及吱*基)時，該指稱係意欲包括具 发至⑽，較佳為〇-2個取代基之環，取代基選自上文關於 "山衣烧&雜環基及/或雜芳基所列舉者，按冑當方式。 碳環基”或，，碳環族，，術語係指飽和或不飽和單環狀或 14491] 201028401 ^其中所有環之全部原子均為碳。因此，此術語 包括環烧基與芳基環。單環狀碳環具有3至6個環原子，又 更典型上為5或6個環原子。雙環狀碳環具有7至12個環原 子’例如經排列為雙環并[4,5]、[5 5]、[5 6]或關系統或9 或ίο個環原子’經排列為雙環并[5,6]或關系統。單·與雙 環狀碳環之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊小 稀基、1-環戊稀基、μ環戍_3稀基、環己基、ι•環己小稀 基、、1-環己-2-烯基、μ環己_3•烯基、苯基及茶基。碳環可經 取代於此種情況中，取代基係選自上文關於環烧基與芳❹ 基所列舉者。 〃 "雜原子"一詞係包括氧、硫及氮。 田不飽和，一詞係被使用於本文中以指稱環或基團時， 該環或基團可為完全不飽和或部份不飽和。 、在整個本專利說明書中，基團及其取代基可由熟諳此領 域者加以選擇，以提供安定部份基團與化合物，及可作為 藥學上可接受化合物使用之化合物，及/或可用於製造藥學 上可接受化合物之中間化合物。 Θ 式（I)化合物可以自由態形式（未使用離子化作用）存在， 或可形成鹽，其亦在本發明之範圍内。除非另有指出，否 則應明瞭對本發明化合物之指稱係包括對其自由態形式及 鹽之指稱。”鹽”一詞表示與無機及/或有機酸與鹼所形成之 酸性及/或鹼性鹽。此外，"鹽"一詞可包括兩性離子（内鹽）， 例如當式①化合物含有鹼性部份基團（譬如胺或吡啶或咪 哇環）與酸性部份基團（譬如羧酸）兩者時。藥學上可接受 144911 -42· 201028401 (意即無毒性、生理學上可接受）之鹽係為較佳，例如可接 受之金屬與胺鹽，其中陽離子不會顯著地助長鹽之毒性或 生物學活性。但是，其他鹽可使用，例如在單離或純化步 驟中，其可於製備期間被採用，且因此係意欲被涵蓋在本 發明之範圍内。式①化合物之鹽可以形成，例如經由使式 (1)化合物與一數量之酸或鹼，譬如等量，在媒質中，譬如 鹽會沉殿於其中者，或在水性媒質中，接著為冷來乾燥。 舉例之酸加成鹽包括醋酸鹽（譬如與醋酸，或三豳基醋 酸’例如三氟醋酸所形成者)、己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞 血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯績酸鹽、酸性硫酸鹽、 硼酸鹽丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦續酸鹽、環 戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、 反丁烯二酸鹽、葡萄糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、 庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽（與鹽酸形成）、氫溴酸鹽（與溴化 氫形成）、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、順丁烯 φ 一酸鹽（與順丁烯二酸形成）、甲烷磺酸鹽（與曱烷磺酸形 成）、2-莕磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、果膠酯酸 鹽、過硫酸鹽、3-笨基丙酸鹽、構酸鹽、苦味酸鹽、三甲 基醋酸鹽、丙酸鹽、柳酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽（譬如與硫 酸所形成者）、磺酸鹽（譬如本文中所提及者）、酒石酸鹽、 硫氰酸鹽，甲笨磺酸鹽，譬如甲苯磺酸鹽，十一烷酸鹽等。 舉例之鹼性鹽包括銨鹽，驗金屬鹽，譬如鈉、裡及鉀鹽； 驗土金屬鹽，譬如鈣與鎂鹽；鋇、鋅及鋁鹽；與有機鹼（例 如有機胺類）之鹽，該有機鹼譬如三烷基胺類，譬如三乙 144911 -43- 201028401 胺曰會卡因、_卞胺、N_^基-鋒乙胺、L麻黃胺、耶,_ ^芊基乙二胺、脫氫松香胺、N-乙基六氫吡啶、苄胺、二 %己基胺或類似之藥學上可接受胺類，及與胺基酸之鹽， ^胺基S文·#如精胺酸、離胺酸等。鹼性含氮基團可以作用 劑四級化，該作用劑譬如低碳烷基函化物（例如曱基、乙 土及丁基氣化物、溴化物及埃化物）、二烧基硫酸鹽 (例如一甲基、—乙基、二丁基及二戊基硫酸鹽）、長鍵函 化物（例如癸基、月桂基、肉豆謹基及硬脂基氣化物、澳化 物及碘化物）、芳烷基南化物（例如爷基與苯乙基溴化物）© 及其他。較佳鹽包括單鹽酸鹽、氫硫酸鹽、甲烷磺酸鹽、 磷酸鹽或硝酸鹽。 樂學上可接受"之措辭係被採用於本文中，以指稱此等 化口物、物質、組合物及/或劑型’其係在安全可靠醫學判 斷之範圍内，適用於與人類及動物之組織接觸而不會有過 度毒性、刺激性、過敏性回應或其他問題或併發症，伴隨 著合理利益/風險比。 =本文中使用之，，藥學上可接受之鹽..係指所揭示化合物© 之衍，物，其中母體化合物係經由製造其酸或驗鹽而被改 ^藥予上可接党鹽之實例，包括但不限於鹼性基團（譬如 胺類）之礦酸或有機酸鹽；與酸性基團（譬如羧酸類）之鹼或 有機鹽。藥學上可接受之鹽，包括例如自無毒性無機或有 機酸類所形成之母體化合物之習用無毒性鹽或四級按鹽。 4如’此種習用無毒性鹽係包括衍生自無機酸者，該無機 ~如鹽酸、氫溪酸、硫酸、胺基續酸、鱗酸及确酸·及 14491] 201028401 製自有機酸類之鹽，該有機酸譬如醋酸、丙酸、琥珀酸、 乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞 血酸、雙羥萘酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、笨基醋 酸、麩胺酸、苯曱酸、柳酸、磺胺酸、2_乙醯氧基苯甲酸、 反丁烯二酸、曱苯磺酸、曱烷磺酸'乙烷二磺酸、草酸及 羥乙磺酸等。 本發月之藥學上可接受鹽可自含有驗性或酸性部份基團 之母體化合物’藉習用化學方法合成而得。一般而言，此 種鹽可經由使此等化合物之自由態酸或驗形式與化學計量 之適當鹼或酸’在水中或在有機溶劑中，或在此兩者之，、曰 合物中反應而製成；-般而言，非水性媒f，例如峻^ 酸乙醋、乙醇、異丙醇或乙腈料較佳。適當鹽之清單可 參閱細_«代夢身存學，第18版，M社出版公司，e職，pA 1990 ’其揭示内容係據此併人供參考。 、β本發明化合物之所有立體異構物均意欲涵蓋在内，呈互 :物或呈純或實質純式。立體異構物可包括經 多個對堂® 1 Ν ^ 原子而為光學異構物之化合物，以及因環繞一 一固鍵結之限制.旋轉而為光學異構物之 & 異構物）。根據本發明化合物之定㈣以 物（非向性 =及其混合物。其係極特別地包含外消旋形式= 方法η、”離光學異構物。外消旋形式可藉由物理 晶化作用：對映異構衍生物之分級結晶、分離或-乍用，或藉對掌性管柱層析之分離。一 可自習用方法得自外、.奋 光予異構物 μ旋物，例如以光學活性酸之鹽形 144911 -45- 201028401 成’接著為結晶化作用。 本發明係意欲包括出現在本發明化合物中 同位素。同位素包& '、子之所有 ”立京包括具有相同原子序，但 子。作為一般實例而非限 之原 之同杨去A,^ 制風之同位素包括氘與氚。碳 物:… C與以同位素方式標識之本發明化合 ° -般性地藉熟諳此藝者已知 ... 自用孜術或藉由類似 所述之方法製成，使用適當以同位 劑替代在其他㈣下所識4 前=化合物之前體藥物與溶劑合物亦意欲涵蓋在内。”❹ =:一詞表示—種化合物，其在投予病患時係藉由代 謝或，學過程進行化學轉化，而產生式①化合物及/或其鹽 及/或洛劑合物。於活體内被轉化以提供生物活性劑（意即 關於式ω之化合物)之任何化合物，係為在本發明範圍與精 神内之前體藥物。例如，含有叛基之化合物可形成生理學 上可水解之醋類，其係、充作前體藥物，經由在身體中水解， 而蓋生式（I)化合物本身。此種前體藥物較佳係以經口方式 投予’因為水解作用在許多情況中主要係在消化酵素之影© 響下發生非經腸投藥可在該酯本身為活性之情況下，或 在Κ解係發生於血液中之情況下使用。式（I)化合物之生理 學上可水解酯類之實例，包括c16烷基芊基、4_曱氧基苄 基、氫茚基、鄰苯二甲醯基、曱氧基曱基，c16烷醯氧基<16 烷基，例如乙醯氧基甲基、三甲基乙醯基氧基曱基或丙醯 氧基甲基，Cl-6烧氧幾基氧基-Ci- 6燒基，例如甲氧獄基-氧 基曱基或乙氧羰基氧基曱基、甘胺醯基氧基曱基、苯基甘 144911 -46· 201028401 胺醯基氧基甲基、（5-甲基-2-酮基4,3—二氧伍圜烯_4_基）_甲 基，及其他習知生理學上可水解之酯類，用於例如青黴素 與頭孢菌素技藝中。此種酯類可藉此項技藝中已知之習用 技術製成。 各種形式之前體藥物係為此項技藝中所習知。關於此種 前體藥物衍生物之實例，可參閱： a) 都潑秦勒之設好，由H. Bundgaard編著（Elsevier, 1985)，海 笋才居，第112卷，第3〇9-396頁，由Κ· Widder等人編著（大學出 版社，1985); b) 赛#設斤身發肩之教存#，由Krosgaard-Larsen與Η. Bundgaard編著，第5章，”前體藥物之設計與應用"，Η.仙^职^， 第 113-191 頁（1991);及 c) H. Bundgaard，己發扃之癀教燁翰回廣第8卷第138 頁（1992)，其每一件均併於本文供參考。 式（I)化合物及其鹽可以其互變異構形式存在，其中氫原 φ子係被轉換至分子之其他部份，而在分子之原子間之化學 鍵係因此被重排。應明瞭的是，所有互變異構形式，就其 可能存在而論，係被包含在本發明中。此外，本發明化合 物可具有反式與順式異構物。 應進一步明瞭的是，式（I)化合物之溶劑合物（例如水合 物)亦在本發明之範圍内。溶劑化合作用之方法係為此項： 藝中一般已知。 利用性 本發明化合物會調制激酶活性，包括Btk之調制。可藉由 144911 -47· 201028401 本發明化合物調制之其他類型之激酶活性包括但不限於
Tec激酶族群，譬如Bmx、Btk、他、Txk及Tec，以及其突變 體。 犬 因此，式（I)化合物在治療與激酶活性之調制，及特別是 Btk活性之抑制或Btk及其他如族群激酶（譬如址）之抑制= 關聯之症狀上係具有利用性。此種症狀包糾'細胞所媒介 之疾病中細胞活素含量係由於胞内發出訊息之結果而 被調制再者’式（I)化合物對於活性及其他如族群激 酶（譬如Itk)具有有利選擇性，勝過隱2活性，較佳為至少〇 倍至超過1,000倍更具選擇性。 於本文中使用之進打治療，，或，，治療作業”術語係涵蓋 在哺乳動物巾’特別是在人财之錢狀態之治療，且包 括.⑷預防或延遲疾病狀態發生於哺乳動物中，特別是當 此種哺乳動物易罹患該疾病狀態，但尚未被診斷為具有該 疾病時，（b)抑制該疾病狀態，意即遏制其發展；及/或⑹
達成病徵或疾病狀離夕办人4、Μ A ❹ 八用狀L之兀全或部份降低，及/或減輕、改 善、減少或治療該疾病或病症及/或其病徵。 签於式①化合物作為Btk❹tk與其他Tec族群激酶Η Itk)之選擇性抑制劑之活性，故其可用於治療細胞活素3 聯之症狀，包括但不限於炎性疾病，譬如克隆氏病⑽ 性結腸炎、氣喘、移植物斜 π植物對佰主疾病、慢性阻塞肺病； 身免疫疾病，譬如格密斗& 一 雷武司氏病、風濕性關節炎、系为 狼瘡紅斑病、牛古 '庙.iU α 午皮廯，破壞性骨質病症，譬如骨質耗击 病、骨關卽炎、骨督路畺乡产 々 質疏氣、症、多發性骨髓瘤相關之骨f 144911 -48. 201028401 症’·增生病症，譬如急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血 病；血管生成病症，譬如血管生成病症，包括固態腫瘤、 眼部新血管形成及嬰兒血管瘤；傳染性疾病，譬如敗血病、 敗血性休克及志賀桿菌病；神經變性疾病，譬如阿耳滋海 默氏病、巴金生氏病、大腦絕血或因外傷性損傷所造成之 神經變性疾病，腫瘤學與病毒疾病，譬如個別為轉移性黑
色素瘤 '卡波西氏肉瘤、多發性骨髓瘤與感染及cmv 視網膜炎、aids。 /更特义έ之，可以本發明化合物治療之特定症狀或疾病， 係包括而不限於胰腺炎（急性或慢性）、氣喘、過敏反應、 成人呼吸困難徵候簇、慢性阻塞肺病、絲球體性腎炎、風 濕性關節炎、系統性狼瘡紅斑病、硬皮病、慢性甲狀腺炎、 雷武司氏病、自身免疫胃炎、糖尿病、自身免疫溶企性 貧血、自身免疫嗜中性白血球減少症、血小板減少症、異 位性皮炎、慢性活性肝炎、重症肌無力、多發性硬化、炎 2腸疾病、潰.瘍性結腸炎、克隆氏病、牛皮癖、移植物對 宿主疾病、因内毒素所引致之炎性反應、結核病、動脈粥 :匕肌肉退化、惡病質、牛皮癖關節炎、賴透氏徵候 族、痛風、外傷性關節炎、風疹關節炎、急性滑膜炎、胰尽 L胞疾病，特徵為大量嗜中性白血球浸潤之疾病；風濕性 脊椎火、痛風性關節炎及其他關節炎症狀、腦型癔、慢性 k疾病、石夕土沉著病、肺肉瘤病、骨質耗損疾病、同種 移植排斥、由於感染所致之發熱與肌痛、感染所續發之惡 病質、meloui形成、傷疤組織形成、潰瘍性結腸炎、熱病、 144911 -49- 201028401 流行性感冒、骨質疏鬆症、骨關節炎、急性骨髓性白血病、 慢性骨趙性白血病、轉移性黑色素瘤、卡波西氏肉瘤、多 發性骨髓瘤、敗血病、敗血性休克及志贺桿菌病；阿耳滋 海默氏病、巴金生氏病、大腦絕血或因外傷性損傷所造成 之神經變性疾病；血管生成病症，包括固態腫瘤、眼部新 血管开> 成及嬰兒血管瘤；病毒疾病，包括急性肝炎感染（包 括A型肝炎、B型肝炎型肝炎）、ffiv感染及cmv視網膜 炎、AIDS、ARC或惡性病症以及疱疹；中風、心肌絕血、 在中風心臟病發作中之絕血、器官缺氧、血管增生、心臟© 與腎再灌注傷害、血栓形成、心臟肥大、凝血酶所引致之 血小板聚集、内毒血症及/或毒性休克徵候簇、與前列腺素
爾瘤者。 種較佳冶療方法係為其中症狀為多發性骨 此外， 本發明之激酶抑制劑會抑制可引
頭痛、因癌症所造成之疼痛、 致預發炎蛋白質 過氧化物合成酶-2(PGHS-2)，亦 因此，其他Btk有關聯之症狀包 及疼痛，譬如神經肌肉疼痛' 牙痛及關節炎疼痛。本發明 144911 -50- 201028401 化合物亦可用以治療獸醫病毒感染，譬如慢病毒感染，包 括但不限於馬傳染性貧血病毒；或反轉錄酶病毒感染，包 括貓免疫不全病毒、牛免疫不全病毒及犬免疫不全病毒。 當"Btk有關聯之症狀”或”Btk有關聯之疾病或病症"係被 使用於本文中時，各係意欲涵蓋所有上文確認之症狀，猶 如詳細地重複一般，以及受Btk激酶活性所影響之任何其他 症狀。
因此，本發明係提供治療此種症狀之方法，其包括對有 需要之病患投予治療上有效量之至少一種式（I)化合物或其 鹽。”治療上有效量”係意欲包括當單獨或合併投藥，以抑 制Btk及其他Tec族群激酶及/或治療疾病時，係為有效之本 發明化合物量。 治療Btk激酶有關聯症狀之方法可包括單獨投予式（I)化 合物，或與彼此及/或其他可用於治療此種症狀之適當治療 劑合併。因此，”治療上有效量”亦意欲包括會有效抑制Btk 及/或治療與Btk有關聯疾病之所請求化合物之組合量。 此種其他治療劑之舉例包括皮質類固醇、羅利普蘭 (rolipram)、妈攝素（calphostin)、細胞活素-抑制消炎藥物（CSAro) 、間白血球活素-10、類皮質糖、柳酸鹽、一氧化氮及其他 免疫壓抑劑；核移位作用抑制劑，譬如去氧史伯加林 (deoxyspergualin) (DSG);非類固醇消炎藥物（NSAID)，譬如異丁 笨丙酸（ibuprofen)、塞拉庫西比（celecoxib)及羅費庫西比 (rofecoxib);類固醇，譬如潑尼松或地塞米松；抗病毒劑，譬 如阿巴卡伐（abacavir);抗增生劑，譬如胺甲碟吟、列弗諾醯 144911 -51 · 201028401 胺（leflunomide)、FK506 (塔可利馬斯（tacrolimus)，Prograf);細胞 毒性樂物’譬如氮硫普林與環填醯胺；Tnf_ α抑 制劑’譬如天尼達普（tenidap)、抗_TNF抗體或可溶性ΤΝρ受 體及雷帕黴素（喜洛利莫斯（sir〇limus)或瑞巴目臬（Rapamune)) 或其衍生物。 上述其他治療劑，當與本發明化合物合併採用時，可以 例如醫師桌上參考資料(pDR)所指示之量使用，或如一般熟 諳此藝者以其他方式所測得者。在本發明之方法中，此種 其他治療劑可在本發明化合物投藥之前、同時或之後投予。❹ 本發明亦提供能夠治療Btk激酶有關聯之 Μ、-、斷及⑽所媒介症狀之醫藥組合上 文所述。 奉發明組合物可含有 丨4，，、/〇 剛，且可才艮 據譬如醫藥配方技藝中所習 ❹ 固例如藉由採用習用 或液體媒劑或稀釋劑，以及對於所要之 類型之醫Μ六Λ為丨,又樂模式適虽 :醫樂添加劑(例如職形劑、黏纟劑、 矯味劑等）調配而成。 文疋則 因此，本發明係進-步包括組合物，其包含— ①化合物與藥學上可接受之載劑。 -種式 樂學上可接受之載劑”係指此項技藝中 質’用於傳輸生物活性劑至動物，特=接又之媒 Τ接又之載劑係根據良好地在樂学 |fl rtq λ. “、' 5日此項技蔽者夕益 圍内之許多因素進行調配。其包⑬-者之範 之類型與性質.入^Γ M # ' 限於被調配活性劑 3该樂劑之組合物所欲投予之病患；組合 144911 -52- 201028401 物，所意奴投藥途控；及被作為標的之治療適應徵。藥學 上可接又之载劑包括水性與非水性液體媒質兩者，以及多 ，固體與半固體劑型。除了活性劑以外，此種載劑可包含 夕種不同成份與添加劑，此種其他成份係被加人配方中， 因多種理由’例如活性劑之安定化作用、黏合劑等，其為 、般“此項技藝者所習知。適當藥學上可接受載劑之描 述’與涉及其選擇之因t ’可參閱多種易於取得之來源，
例如㈣料，第17版，觸，其係、以全 文供參考。 '()化Q物可藉適合欲被治療症狀之任何方式投予，其 ° 位置專一性治療之需求或欲被傳輸藥物之量而 投藥對於皮膚相關之疾病通常為較佳，而系統治 癌性或癌前症狀為㈣，惟其他傳輸模式係意欲被 Z在内。例如，化合物可以經口方式，譬如以片劑、膠 、顆粒、粉末或液體配方（包括糖聚）形式；局部方式， =以=、懸浮液、凝膠或軟膏形式；舌下方式；面頰 :經腸方式’譬如藉由皮下、靜脈内、肌内或胸骨 = :=)注技術(例如作成無菌可注射含水或非含水溶 方式’譬如藉由吸入噴霧;局部方式， 。乂礼膏或軟膏形式；直腸方式，譬如 微脂粒方式傳輸。可投予含有無毒性、 或 = 單位配方。該化合物可以適合立_ 藥组合物達Γΐ投予。立即釋出或長期釋出可以適當醫 或特別是在長期釋出之情況中，使用譬如 144911 •53- 201028401 皮下植入物或滲透泵之裝置。 供局部投藥用之舉例組合物包括局部載劑，譬如 PLASTIBASE® (以聚乙烯凝膠化之礦油）。 ❹ 供口服投藥用之舉例組合物包括懸浮液，其可含有例 賦予膨鬆度之微晶性纖維素、作為懸浮劑之海藻1或 酸鈉、作為黏度增強劑之甲基纖維素及增甜劑或矯味劑’，、 譬如此項技藝中已知者；與立即釋出片劑，其可含有例如 微晶性纖維素、磷酸二鈣、澱粉、硬脂酸鎂及/或乳糖及乂 或其他賦形劑、黏合劑、增量劑、崩解劑、稀释劑及潤 '骨 劑，譬如此項技藝中已知者。本發明化合物亦可以經口 = 式，藉由舌下及/或面頰投藥傳輸，例如使用經模製、壓縮 或凍乾之片劑。舉例之組合物可包含快速溶解稀釋劑，譬 甘露醇、乳糖、蔗糖及/或環糊精。亦被加入此種配方中 者可為高分子量賦形劑，譬如纖維素（AVICEL@)或聚乙二醇 (PEG);幫助黏膜黏著性之賦形劑，譬如羥丙基纖維素（扭〇、 Θ 羥丙甲基纖維素（HPMC)、羧甲基纖維素鈉（SCMC)及/或順丁 烯二酐共聚物（例如GANTREZ®);及控制釋出之作用劑，譬 如聚丙烯酸共聚物（例如CARBOPOL934®)。為易於製造與使 用’亦可添加賴劑、助㈣、料劑、著色劑及安定劑。 人供鼻氣溶膠或吸入投藥用之舉例組合物包括溶液，其可 含有例如φ醇或其他適當防腐劑、增強吸收及/或生物利用 率之吸收促進劑及/或其他促溶或分散劑，譬如此項技藝中 已知者。 供非經腸投藥用《舉例組合4勿包括Τ注射；容液或懸浮 144911 •54- 201028401 液’其可含有例如適當i毒性、非 .辟 ''' ^ 非&腸上可接受之稀釋劑 备儿，、、㈣u_丁一醇水、林格氏溶液、等滲 氣化鈉溶液或其他適當分散戍潤 刀敢汊罔濕與懸浮劑，包括合成單 或一駄甘油酯與脂肪酸類，包括油酸。 腸投藥用之舉例組合物包括检劑，其可含有例如適 田公激性賦形劑’譬如可可豆脂、合成甘油醋類或聚乙 ❿ 二其在-般溫度下為固體’但會在直腸腔中液化及/ 或溶解’以釋出藥物。 本發明化合物之治;庵I*古；p — 炙β縻上有效1可由—般熟諳此藝者決 :’且包括關於哺乳動物之舉例劑量為每天約__毫 中動物，譬如狗、貓、馬等。因此 1-1000毫克/公斤；㈣毫克/公斤；5-250毫克/公 斤；胸〇〇毫克/公斤體重之活性化合物，其可以單一劑 量’或以個別分離劑量形式’譬如每天1至4次投予。應明 瞭的是，對任何特定病患之特定劑量程度與服藥頻率可以 改變’且係依多種因素而定，包括所採用特定化合物之、、舌 性、該化合物之代謝安定性與作用長度，病患之物種、年 齡、體重、-般健康狀態、性別及飲食，㈣模式與時間、 排泄速率、藥物組合及特定症狀之嚴重性。關於治療之較 佳病患包括動物，最佳為哺乳動物物種，譬如人類一 病患 詞係被使 田 用於本文切，此術語係意欲包括所有病患，最 動物物種，其係受Btk酵素含量之媒介所影響。 如下文”實例，，段落中所指定之式（1)實例已在—或多種下 文所述之檢測中被測試，且具有作為Β&酵素抑制劑之活 144911 -55- 201028401 性。 生物學檢測 人類重組Btk酵素檢測 於V型底384-井板中，添加待測化合物、人類重組Btk (1 nM，Invitrogen 公司）、榮光素化肽（1.5 //Μ)、ATP (20 #)及檢 測緩衝液（20 mM HEPES pH 7.4, 10 mM MgCl2，0.015% Brij35 及 4 mM DTT，在1.6% DMSO中），具有最後體積為30微升。於室溫下 培養60分鐘之後，藉由添加45微升35 mM EDTA至各試樣中 使反應終止。反應混合物係在Caliper LabChip 3000 (Caliper， Hopkinton，ΜΑ)上，藉由榮光受質與經填醯基化產物之電泳分 離而進行分析。抑制數據係藉由與用於100%抑制之無酵素 對照組反應及用於0%抑制之無抑制劑對照組比較計算而 得。產生劑量回應曲線，以測定抑制激酶活性之50%所需 要之濃度（IC5〇)。使化合物在10 mM下，溶於二曱亞砜（DMSO) 中，並於十一種濃度下評估。 下文所述之實例在上述BTK檢測中具有IC5〇 S 10 //M。 使用此項檢測，測得下列化合物之IC5〇值。參閱表1。 表1 實例 關於Btk抑制之IC5 〇, /zM 1-3 0.49 2-2 1.3 2-12 0.016 2-13 0.015 2-16 0.016 2-18 0.016 2-24 0.80 2-25 3.1 144911 -56- 201028401
2-35 0.016 2-43 0.52 3-9 0.017 3-18 2.7 3-19 1.8 3-39 0.016 3-45 0.016 3-48 0.39 3-49 0.69 3-69 0.015 3-75 0.92 3-83 0.94 3-101 0.018 3-114 0.54 3-116 1.6 3-122 0.018 3-124 1.8 3-130 0.002 4-3 0.39 5-2 0.016 5-7 0.018 5-9 0.0019 5-16 0.018 5-19 0.017 5-42 0.015 5-44 0.016 5-58 0.0022 5-62 0.017 5-69 0.002 5-73 0.018 5-86 0.91 8-3 0.016 10-2 4.5 10-3 4.9 10-4 0.017 144911 -57- 201028401 11-1 0.015 12-1 0.018 17-1 1.1 19-1 0.017 20-1 0.51 24-1 0.017 24-17 0.015 24-33 0.47 24-34 0.41 31-2 0.70 31-3 1.5 33-1 0.0019 34-2 0.0020 38-2 0.0021 38-3 0.0014 39-4 0.0017 41-1 0.016 47-2 4.2 48-2 1.7 50-3 1.3 51-1 0.40 51-4 1.6 52-1 0.52 52-2 0.52 54-7 0.83 57-3 0.0021 57-13 0.015 57-16 0.0021 57-18 0.0022 57-20 0.015 57-37 0.0018 60-1 0.018 61-2 0.0022 66-2 0.016 66-16 0.0020 144911 -58- 201028401 66-34 0.016 66-37 0.015 67-1 0.0022 70-2 0.0022 70-3 0.0023 70-5 0.0016 70-6 0.00080 70-9 0.0015 70-10 0.0010 70-11 0.0014 70-12 0.0013 70-13 0.00070 70-14 0.00090 73-1 0.54 75-3 0.0011 76-2 0.0013 76-10 0.018 76-15 0.0024 76-18 0.0018 76-41 0.018 76-44 0.018 77-2 0.0019 78-2 0.0016 79-2 0.0169 79-3 0.015 79-4 0.016 80-1 0.0019 81-3 0.0019 81-20 0.0022 82-1 0.0019 83-3 0.0014 83-4 0.0011
老鼠脾B細胞增生檢測 將得自Balb/c老鼠（<12週大）之脾臟經過篩網磨碎，並將紅 144911 •59· 201028401 血球以RBC溶解緩衝劑（Sigma-Aldrich化學公司，St. Louis，MO) 自脾細胞移除。使T細胞藉由在尼龍毛織物管柱〇Vako， >
Richmond, VA)上培養而耗乏。當藉由FACS分析度量時，以此 方式製成之所形成脾B細胞為例行性地>90% CD19+。將B細 胞（每井1 X 105個細胞）於經補充10%熱失活牛胎兒血清（FCS， Summit 生物技術，Fort Collins, CO)，含有 1% L-麵酿胺（Invitrogen)、 50 微克 / 毫升健大黴素（gentamicin) (Invitrogen)及 5 X 1CT5M yS-疏 基乙醇（Sigma-Aldrich)之 RPMI 1640 (Invitrogen，Grand Island, NY) 中，在96-井平底板中，以一式三份添加至化合物之連續稀© 釋液内。將細胞以10微克/毫升之Affinipure F(ab')2片段山羊抗 -老氤IgG IgM (Jackson免疫研究，West Grove，PA)刺激。將培養物 培養72小時，並在Packard細胞採集器（PerkinElmer)上採集之 前，以一份 /zCi/ 井之 3 [H]-胸答（PerkinElmer，Boston, MA)脈衝最 後 β 小時，且在 Packard TopCount NXT (PerkinElmer)上，藉由液體 閃爍計數。已發現最有效類似物為活性，低於1 。 人類扁桃腺B細胞增生檢測 將扁桃腺自接受例行扁桃腺切除術之病患切除。將扁桃® 腺組織切碎，經過_網磨碎，並將單核細胞在聚蔗糖密度 梯度液（淋巴細胞分離媒質；Mediatech公司，Herndon VA)上單 離。藉由以綿羊紅血球（SRBC，柯羅拉多（Colorado)血清公 司；Denver，CO)形成薔薇穗狀，使T細胞自單核細胞耗乏。 當藉由FACS分析度量時，藉此方法所製成之扁桃腺B細胞 為例行性地>95% CD19+。將B細胞（每井1 X 105個細胞）於經 補充10%熱失活牛胎兒血清（FCS，Summit生物技術，Fort 144911 •60· 201028401
Collins, CO)，且含有抗生素/抗黴菌（Invitrogen，1:100稀釋）與 健大黴素（gentamicin) (Invitrogen，5 微克 / 毫升）之 RPMI 164〇 (Invitrogen, Grand Island, NY)中，在96-井平底板中，以一式三份 添加至化合物之連續稀釋液内。將細胞以40微克/毫升 AffinPure F(ab')2片段山羊抗人類IgG + IgM (Jackson免疫研究， West Grove, PA)，於0.2毫升之總體積中刺激。將培養物培養 72小時，並在Packard細胞採集器（PerkinElmer)上採集之前，以 一份 /zCi/ 井之 3 [H]-胸嘗（PerkinElmer，Boston, MA)脈衝最後 6 小 w 時，且在 Packard TopCount NXT (PerkinElmer)上，藉由液體閃爍 計數。
Btk磷醯化作用檢測 於37°C下，以50微克/毫升下之抗人類IgM+IgG (F(ab)2片段 (Jackson免疫研究，目錄#109-006-127)刺激剛好2分鐘之前，將 Ramos細胞（〜6 X 106個細胞/毫升）在37°C下，於Btk抑制劑存在 下培養1小時。使細胞立即藉由添加等體積之經預熱BD ^ PhosFlow固定緩衝劑I (BD Biosciences，目錄編號557870)至細胞 懸浮液中而被固定。在37°C下培養10分鐘之後，將細胞以3 毫升FACS洗蘇緩衝劑（1% FBS/PBS)洗務一次，並藉由添加0.5 毫升冷 BDTMPhosflow Perm 緩衝劑 III (BD Biosciences，目錄編號 558050)滲透，且在冰上培養30分鐘。將細胞以3毫升BD FACS 洗滌緩衝劑洗滌另外兩次，再懸浮於100微升FACS洗滌缓衝 劑中，以 20 微升 Alexa647 抗-Btk (pY551) (BD Biosciences，目錄編 號558134)染色，在室溫下，於黑暗中培養30分鐘，並以3 毫升FACS洗滌緩衝劑洗滌一次。使細胞再懸浮於400微升 144911 -61 · 201028401 FACS洗務缓衝劑中，並使用FACSCalibur (BD Biosciences)分析。 收集關於Alexa 647 (FL-4)數據之平均螢光強度（MFI)，並使用 於抑制之計算。
Ramos FLIPR 檢測 將在2 X 106個細胞/毫升之密度下，於含有0.1% BSA (Sigma A8577)之 RPMI 減去紛紅（Invitrogen 11835-030)與 50 mM HEPES (Invitrogen 15630-130)中之 Ramos RA1 B 細胞（ATCC CRL-1596)添加 至一半體積之鈣裝填緩衝劑（關於羧苯磺胺（probenecid)敏感 性檢測之BD散裝套件，#640177)中，並在室溫下，於黑暗中® 培養1小時。使經染料裝填之細胞粒化（Beckmann GS-CKR， 1200 rpm，室溫，5分鐘），並再懸浮於具有50 mM HEPES與10% FBS之RT RPMI減去酚紅中，至密度為1 X 106個細胞/毫升。 將150微升液份（150,000個/井）覆蓋至96井聚-D-離胺酸塗覆 之檢測板（BD 35 4640)中，並短暫地離心（Beckmann GS-CKR 800 rpm，5分鐘，未具有制動器）。將0.4% DMSO/RPMI減去酚紅 + 50 mM HEPES + 10% FBS中之50微升化合物稀釋液添加至井 〇 中，並將板在室溫下，於黑暗中培養1小時。在度量鈣含量 之前，使檢測板如上述短暫地離心。 使用FLIPR (分子裝置公司），使細胞藉由添加山羊抗人類 IgM (Invitrogen AHI0601)至2.5微克/毫升而被刺激。度量胞内妈 濃度上之變化，歷經180秒，且抑制百分比係相對於只有刺 激存在下所見及之尖峰鈣含量而測得。當使用此項檢測評 估時之某些化合物之生物學活性係示於表2中。 144911 -62- 201028401 表2
實例 關於Ramos FLIPR檢測法 抑制之IC5 〇，/Λ4 3-61 3.0 3-62 2.9 3-65 1.2 3-66 1.4 3-92 1.4 3-98 1.9 3-120 1.3 3-121 1.5 5-48 1.4 8-1 5.4 11-6 0.28 38-3 0.023 62-1 0.25 66-5 0.26 66-10 0.27 66-14 0.26 66-39 0.26 66-40 0.27 70-13 0.011 70-14 0.014 75-3 0.016 76-7 0.24 76-26 0.018 76-43 0.26 76-49 0.014 80-2 0.016 81-1 0.015 81-7 0.26 81-14 0.021 82-1 0.017 NFAT-bla RA1報告子檢測 144911 •63- 201028401 於37°C下，以2.5微克/毫升下之F(ab’)2抗人類IgM (Jackson 免疫研究，109-006-129)刺激4.5小時之前，將在NFAT回應元 素（NFAT-bla RA1，Invitrogen，K1434)之控制下，於 1〇〇 X 103 個細胞 /井之密度下，含有分内醯胺酶報告子基因之安定整合之 Ramos B細胞與待測化合物在37°C下一起培養30分鐘。於刺 激之後，將 LiveBLAzerTM-FRETB/G 受質（CCF2/AM 或 CCF4/AM， Invitrogen)添加至各井中，並在室溫下，於黑暗中培養90分 鐘。檢測板係在LJL Analyst上讀取，其中係將原始發射值自 含有受質在檢測培養基（沒有細胞）中之只有培養基之空白® 試驗扣除。460毫微米/530毫微米發射(405毫微米激發）之比 例係用以計算刺激量。 KLH抗原激發與抗體度量 使雌性BALB/c老鼠（6-8週大）以250微克在磷酸鹽緩衝之 鹽水（PBS)中之鍵孔限制血藍質（KLH) (Pierce，Rockford，IL)，以 腹膜腔内方式（IP)免疫。使適當組群中之老鼠按所指示服藥 。於免疫後14天收集血液，分離血清，並藉由ELISA分析關 於抗-KLH IgG滴定度。簡言之，將96井板以PBS中之KLH塗❹ 覆，阻斷，並添加試驗血清試樣之連續稀釋液。所捕獲之 抗-KLH抗體係使用對老鼠IgG專一之辣根過氧化酶-共鲍抗 體（Southern Biotechnology Associates, Birmingham, AL)與 TMB 過氣化 酶受質系統(Kirkegaard 與 Perry 實驗室，Gaithersburg，MDH貞渴j。 已發展板之光學密度係在SpectraMax Plus ELISA板讀取_ (Molecular Devices，Sunnyvale，CA)中定量。當每日投藥兩次時， 實例76-15之化合物係個別在10毫克/公斤與30毫克/公斤了 144911 -64- 201028401 抑制抗-KLH IgG回應達29%與56%。 製備方法
式（I)化合物可藉由圖式1中所概述之途徑製成。2-肼基笨 曱酸1-1 (其中X為式（I)之取代基A或對此種取代基之適當 先質，譬如溴基）可與適當環己酮1-2 (其中Y表示式（I)之取 代基D1及/或D2或對此種取代基之先質），在具有適當觸媒 之適當溶劑中，例如具有鹽酸或醋酸之乙醇（於此種情況中 溶劑亦可充作觸媒），於適當溫度（例如溶劑之回流溫度） 下反應，以提供其相應之四氫咔唑衍生物1-3 (其中虛線表 示單鍵）。此反應係一般稱為Fischer吲p朵合成，且係為化學 文獻中所習知（例如參閱J. Kamata等人，CTiem. P/iamx. βΐέ/Ζ. 2004, 52, 1071)。或者，Fischer Η丨嗓合成可在兩個連續步驟中進行·· 1-1可與1-2，於適當條件下（譬如在適當溶劑中，譬如乙醇 或水，視情況具有適當觸媒，譬如對-曱苯磺酸）反應，以 形成腙1-4，其可接著在適當條件（例如具有鹽酸之乙醇， 具有氯化鋅之醋酸，或三氟醋酸）下進一步反應，以形成1-3 (例如參閱 J. Lancelot 等人，C/iem. P/wmz. 5m//· 1983, 31，2652 ; X. Li 與 R. Vince,所oorg. C/^m. 2006，14，2942 ;或 G, Romeo 等人，
Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 5211) ° 144911 -65- 201028401 Η Η2Ν
B(〇R')2 1-7
COOH
圖式1. 在圖式1中所示之起始物質可使用化學文獻中已知之方 法製成。例如，化合物1.1可製自其相應之鄰胺基苯甲酸（參◎ 閱，例如 L. Street 等人，乂 MM. C/iem. 1993, 36,1529)。作為另一項 實例’化合物，其中γ為經連接在3_位置處之乙氧羰基， 製自3經基本甲酸乙醋（參閱’例如j. Hirsch等人，丄 1986, 51，2218)。 a若需要，則四氫咔唑其中虛線表示單鍵）可經由在適 田氣化條件下處理，而被轉化成咔唑1-3 (其中虛線表示雙 鍵），例如經由以2,3_二氯-5,6-二氰基苯醌，在適當溶劑譬如 144911 -66- 201028401 甲苯中，於適當溫度下處理（例如參閱j Kamata等人， 尸/iam. Μ/. 2004, 52, 1071)。此四氫叶口坐之轉化成叶嗤亦可以不 同順序，使用圖式1中所概述之其他合成轉變，例如於結構 1-5或1-6之階段下進行。 叛酸1-3可使用化學文獻中習知之方法被轉化成羧醯胺 1·5，例如藉由1-3之轉化成氯化醯，其方式是以氣化草醯或 氣化磺醯處理’接著以氨處理；或經由以氨，於偶合試劑 譬如碳化二亞胺或Ν-(3-二曱胺基丙基）_Ν，_乙基碳化二亞胺 ® 鹽酸鹽與i-羥基苯并三唑或1-羥基-7-氮苯并三唑存在下處 理。 在X為對A之適當先質（譬如溴基）之情況中，i_5可使用 文獻上已知之方法被轉化成1·6。例如，ι_5 (X == Br)可以六氫 外匕啶加熱，以提供1-6 (Α= 1-六氫吡啶基）。ι·5 (X = Br)亦可經 由以適當芳基二羥基硼烷或芳基二羥基硼烷酯，於適當觸 媒存在下’譬如（1，1·-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵）二氯鈀或 ❸ 肆（二苯膦）叙，以適當驗，譬如碳酸卸或填酸三卸，在適當 溶劑或混合物或多種溶劑譬如甲苯、1，4_二氧陸園或甲苯-乙醇-水中處理，而被轉化成1-6(A=例如芳族基團，譬如視 情況經取代之苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基或 其類似基團）^此反應，一般稱為Suzuki偶合，係為化學文 獻中所習知。或者，化合物l-5(X = Br)可被轉化成二羥基硼 烷酯1-7 (其中B(0R')2為例如4,4,5,5-四甲基-l，3,2-二氧硼伍圜-2-基）’例如經由以4,4,4'，4’，5,5,5’，5’-八甲基-2,2'-雙（1，3,2-二氧棚伍 圜），於觸媒與配位體之適當組合存在下，譬如參（二苯亞 144911 -67- 201028401 曱基丙酮）二鈀與三環己基膦，以適當鹼，譬如醋酸鉀，在 適當溶劑譬如1，4-二氧陸圜中處理（參閱，例如L. Wang等人， 7· Med C/iem· 2007, 50, 4162)。使用文獻上已知之方法，藉由二 羥基硼烷酯之水解作用所製成之二羥基硼烷酯y或所衍 生之二羥基硼烷1-7(R，= H)，可接著使用Suzuki偶合反應或如 上文關於1_5之直接轉化成1-6所述之類似反應，被轉化成化 合物1-6。 許多適合使用於Ι-s之轉化成1-6 (其中A為芳基或雜芳 基）之一羥基硼烷與二羥基硼烷酯係為市購可得，或可使用❿ 文獻上已知之方法，例如上文關於1-5之轉化成1ι<7所述，製 自相應之芳基或雜芳基衍生物’譬如演化物 '氣化物或三 氟甲㈣酸鹽。此種芳基漠化物、氯化物或三氣甲燒確酸 甩為可市購而得’或為化學文獻上已知，或可使用習知合 成轉變而製成。 口 在一些情況中，一般可能期望使結構以之一級醯胺轉化 成不同官能基’例如為防止不想要之反應，或增強溶解度 以供隨後合成轉變。一項實例係示於圖式2中。化合物W❹ (相當於圖式i中之化合物㈤可被轉化成其相應之腈Μ， 例如經由在適當條件下，以氣化碟酿處理。然後，化合物 2(Χ-Βγ)可被轉化成化合物2_4，直接地或經過轉化成中間 物二經基職醋或二經基爛燒2.3，如上文所述接著使用 化學文獻中已知之方法，使腈2.4水解缝醯胺Μ。 144911 -68- 201028401
CN
圖式2. 在式（I)化合物中之取代基之操控可使用多種化學文獻中 φ 習知之方法進行。例如，如圖式3中所示，若在化合物1-5 (其 中X為式（I)之A或對A之先質）令之取代基γ為酯，譬如乙酯 (化合物3-1)，則此酯可被轉化成另一種取代基，例如藉由 水解成其相應之酸3_2，例如使用鹼，譬如氫氧化鋰或氫氧 化納在水中，接者使用任何極多種化學文獻中所習知之 方法轉化成醯胺3-3。 144911 -69· 201028401
conh2
conh2
圖式3. 取代基操控之其他實例係示於圖式4中。一種酯，譬如 乙酿（化合物44)，可使用文獻中習知之標準合成方法被轉 化成醇、醛或酮。例如，該酯以還原劑譬如氫化裡鋁之處 理，可提供一級甲醇4-2。或者，該酯可經由以適當有機金 屬試劑譬如烷基鎂齒化物或烷基鋰處理，而被轉化成三級 甲醇4-3 (其中r與R’為相同）。或者，該酯可被轉化成酮4_4， 例如藉由水解成羧酸，轉化成N，0-二烷基羥醯胺，及此中 間物以適當有機金屬試劑處理。酮4_4可經由以適當有機金 屬試劑處理’而被轉化成三級醇4_3 (其中R與RI為相同或不 同）’或經由以還原劑譬如硼氫化鈉或氫化鋰鋁處理，而被 轉化成二級醇4-5。或者，一級醇4-2可被轉化成醛4-6，其 可經由以適當有機金屬試劑處理，而被轉化成二級醇4-5。 144911 -70- 201028401
CONH CONH
圖式4.
取代基操控之其他實例係示於圖式5中，其係利用化學 文獻中習知之轉變。例如，甲醇叫其中R與R.可為例如氫 或烧基；使用圖式4中所舉例之轉變而衍生自g旨）可經由以 烷基化劑’譬如烷基齒化物或烷基三I甲烷磺酸鹽，於鹼 譬如氫化鈉存在下處理，或經由以曱醇尺1〇11，於觸媒譬如 二氟醋酸存在下處理，而被轉化成醚5_2 (Rl =例如烷基）。 或者，甲醇5-1可經由以醯化劑，譬如酸酐、氣化醯或氯化 胺甲醯，於鹼譬如三烷基胺或吡啶存在下處理，或經由以 酸’於偶合劑譬如碳化二亞胺或N_(3_二甲胺基丙基）水_乙基 碳化二亞胺鹽酸鹽與μ羥基苯并三唑或μ羥基_7_氮苯并三 144911 -71- 201028401 唑存在下處理，而被轉化成酯5·3 (R2=例如烷基或芳美）或 胺基甲酸酯5-3 (R2=例如烧胺基或二烧胺基）。或者，甲醇si 可被轉化成衍生物5-4，其中X為脫離基，譬如漠化物、甲 烧續酸鹽、甲苯磺酸鹽或三氟甲烷磺酸鹽。然後，化合物 5_4了經由以適當胺hnr3r4處理，而被轉化成胺心$(其;r3 與R4為例如氫、烧基或芳基，或――成雜環）。或者， 化合物5-4可被轉化成一級胺5·5(其中”與圮 式是以疊氮化鈉處理，以提供s_4 (其中父為^厂接著二還 譬如三苯膦，於水存在下處理（一般稱為論聯還❹ ^乍用）。化合物5-4亦可被轉化成雜環族衍生物5_6，例如 ::以雜環ZH，在適當條件下處理。於結㈣中之Z之實 及：2,基四氫杯L基、2-酮基六氫岭W -基 久味唑-1-基。
144911 -72- 201028401 C〇NH2
5-2
5-3 conh2 CONH,
5-1 CONH,
5-4 CONH,
5-6 CONH,
5-5 圖式5. 取代基操控之其他實例係示於圖
文獻中習知之轉變。例如，具有至::二=用化學 個對羥基在；g你夕 氮之甲㈣(其中R、R，及R"可為例如氣或烧基;例如使： 圖式4中所舉例之轉變製成）可被轉化成稀烴6_2，例如藉由 於酸性觸媒存在下之脫水㈣，或經由經基之轉化成脫離 基，譬如甲烷磺酸鹽、甲苯磺酸鹽或三氟甲烷磺酸鹽，接 著以適當鹼處理。烯烴6-2可藉由雙鍵之還原作用，例如經 由以氫，於適當觸媒譬如把/炭存在下處理，而被轉化成 6-3。或者，曱醇6_1可被直接地還原成6_3，例如經由以三 烷基矽烷’於酸譬如三氟醋酸存在下處理。或者，稀烴， 144911 •73· 201028401 例如經由以4-曱基嗎福啉N_ 1。二醇6-4可使用化學文獻 譬如6-2，可被轉化成二醇6-4，, 氧化物’於四氧化鐵存在下處理 中習知之標準方法，被轉化成單酯或二酯6_5 (其中“與以 之一或兩者為醯基），或轉化成單醚或二醚6_5(其中以與尺2 之一或兩者為例如烷基），或轉化成單胺基甲酸酯或二胺基 甲酸酯6-5 (其中Ri與R2之一或兩者為胺甲醯基），或轉化成 一種化合物，其中R1與R2係獨立為烷基、醯基或胺曱醯基， 或轉化成一種化合物，其中R1與R2係形成雜環，譬如蚁^二 氧伍圜、1，3-二氧陸圜或1，3-二氡伍圜-2-酮。
圖式6. 其係利用化學 取代基操控之其他實例係示於圖式7中， 144911 201028401 例如’'或酮7-i(r，為氫或例如 说基例如使用圖式4中所示之轉變製成）可被轉
(其中例如獨立為氫或烧基，或WR2雜 =六氫切、—_，其方式是= ，於還原劑譬如三乙醯氧基硼氫化納或氰基硼氫 化納子在下處理’或7-1以胺hnr1r2處理，並移除水，以形 成中間物亞胺’接著為亞胺以適當還原劑之還原作用。或 者’ 7·1可經由以適當試劑，譬如烧基三芳基鱗南化物或二 烧基膦酸鹽，於適當驗存在下處理，而被轉化成稀煙Μ， 其係為文獻上習知為Wittig反應之轉變。然後，所形成之烯 烴7-3可被轉化成多種其他化合物，例如藉由如上述圖式6 中之6-2之轉變。或者，7-1可經由以氧化劑，譬如3氣基過 氧苯甲酸、過氧醋酸、過氧三氟醋酸或過氧化氫與強酸（譬 如硫酸）之混合物’在化學文獻上習知為Baeyer_VilUger重排 之反應中處理，而被轉化成酚酯或甲醇酯7_4(其中R =甲醯 基或醯基）。化合物7-4(R=甲醯基或醯基）可在習知方法下， 藉由水解作用，被轉化成酚或曱醇7-4 (R = H)。接著，紛或 曱醇7-4可使用習知方法被轉化成例如酯7-4 (R =醯基）、醚 7-4 (R =例如烷基）或胺基曱酸酯7-4 (R=胺甲醯基）。 144911 -75- 201028401
圖式7. 取代基操控之其他實例係示於圖4 '圚式8中，其係利用化學 文獻中習知之轉變。羧酸8_1 (例如柢阁々 、 、 、1』如按圖式3中所示製成）可 被轉化成酿基疊氮化物8-2，例如姆ά 晶 J如經由以疊氮磷酸二苯酯 (疊氮化一本基磷酿）處理。醢基春||化私-pi 丞璺氮化物可未經單離而被 轉化成異氰酸S旨8-3 ’例如藉由加熱。異氰酸醋可被轉化成 月尿8·4(其中R與R，係獨立為例如氣或烧基，或一起採用可形 «’譬如六氫H四氫^各或嗎福淋）。怎戈者，酿基叠 氮化物8.2可於醇存在下加熱，以提供胺基曱酸醋叫二中 R為例如烧基或爷基）。胺基曱酸醋8_s可藉由水解作用，或 (在R為苄基之情況中)經由以例如氫或甲酸銨，於觸媒譬 如鈀/炭存在下，或以溴化氫，在醋酸中處理，而被轉化成 -級胺8.6。在此等轉變中，中間物基疊氮化物8·2及/或 異氰酸醋8·3可被單離，或可進行使酸8-1轉化成脲8_4或胺 基曱酸酯8-5之步驟之全部順序，無需單離中間物。 144911 -76- 201028401
conh2
取代基操控之另一項實例係示於圖式9中。化合物9·1 (其 ❹中γ可表示式（I)之D1及/或D2或對D1及/或D2之先質）之硝 基取代基’該化合物係例如藉由圖式1中化合物K與硝基 取代之苯二羥基硼烷之Suzuki偶合而製成，可使用習知方法 被還原，以提供相應之胺9.2，例如經由以氫，於觸媒譬如 把/炭存在下處理，或經由以還原劑，譬如在酸譬如鹽酸中 之氯化鋅或錫（II) ’或在醋酸中之鐵處理。 144911 •77- 201028401
圖式9. 任何胺取代基（例如在圖式5中之5-5，在圖式7中之7·2， 在圖式8中之8-6’或在圖式9中之9-2)，其中胺為一級或二 級’可使用化學文獻中習知之方法被轉化成其他取代基。 此等實例為與羧酸、羧酸齒化物或羧酸酐反應，以提供醯0 胺；與異氰酸酯、芳基胺基曱酸酯或氣化胺甲醯反應，以 提供脲；與氣甲酸酯反應，以提供胺基甲酸酯；與磺醯基 函化物或磺酸酐反應，以提供磺醯胺或磺醯亞胺；與胺項 醯基鹵化物反應’以提供磺胺醢胺；及與醛或酮，於適當 還原劑存在下反應，以提供烷基化胺。 此種胺取代基轉變之另一項實例係為與芳基或雜芳基鹵 化物（例如2-氯吡啶、2-氯喹啉、2-氣基異喳啉或4-氯基喳唑 淋），於適當觸媒譬如鈀觸媒存在或不存在下反應，以提供〇 芳基化胺（其中使用鈀觸媒之情況在化學文獻中係一般稱 為Buchwald胺化作用）。另一項實例係為與雙官能性試劑， 例如輕酸或内酯或鹵醯基氣化物或鹵烷酸（以形成内醯胺） 或二乙烯基砜（以形成硫代嗎福啉二氧化物），於適當條件 下反應。在與此種雙官能性試劑反應之情況中，兩個反應 步驟可在一次合成操作中達成’或者，與一種官能基反應 可接著為中間物之單離，接著為與其他官能基反應。 144911 -78- 201028401 取代基之進一步操控之另一項實例係為在芳基上之適當 取代基（譬如溴基、氣基或三氟甲烷磺酸鹽）之轉化成芳基 或雜芳基’例如經由如前述之Suzuki偶合。在芳基上之適各 取代基（譬如溴基、氯基或三氟甲烷磺酸鹽）之進一步操控， 其另一項實例係為此取代基之轉化成胺或苯胺取代基（經 由以一級或二級胺或笨胺處理，在廣泛地被報告於化學文 獻中之適當條件下，及當於適當觸媒譬如鈀觸媒存在下進 φ 仃時，其係一般稱為Buchwald胺化作用）。在芳基上之適當 取代基（譬如溴基、氯基或三氟曱烷磺酸鹽）之進一步操控， 其另一項實例係為此取代基之轉化成醯胺，其方式是與一 級或二級醯胺或内醯胺，在廣泛地被報告於化學文獻中之 適當條件下（例如於銅①鹽與二胺配位體存在下）反應。 «成轉變之順序（例如在化合物Μ中之χ與γ取代基及 羧酸基之操控順序）可依欲被製成化合物之性質而改變，且 可由熟諳此藝者經過考量各種取代基對欲被進行之反應條 φ 件之安定性而決定。 二If况中，一般可能期望在起始物質或中間物中之 7或多個官能基係以經保護形式存在。於此種情況中保 蒦:之移除可在合成順序之適當階段下進行，若需要，則 接著為吕此基之進_步操控。此種保護基及其使用與移除 係為熟諳此藝者所習知。 、 在所有上述之轉變φ，n , W雙1f及在相關轉變中，反應可於針對 反應物與試劑之溶解度或與其之相容性，或針對其他性 質譬如'弗點或促進欲被進行反應之能力所選擇之適當溶 144911 >79- 201028401 劑中進行。反應係通常在經選擇之溫度下進行，以提供合 且反應速率’經常為自低於環境室溫至溶劑之沸點，或若 反應係在密封容器中進行，則為高於沸點。所述之轉變係 為化學文獻中一般習知’且熟諳有機合成技藝者係熟悉適 合進行所要轉變之適當溶劑、觸媒、試劑及條件，以及用 以提供所要產物之轉變順序之適當變型。 ❹ 在式(I)之虛線表示單鍵，且取代基〇1及/或〇2係存在，或 若取代基D1及7或D2帶有對掌中心，或若取代基A帶有對掌 中^之障況中，對掌異構物係為可能。若虛線表示單鍵及❹ 另外-或多個取代基A’D^^帶有對掌中心，或若虛 線表示雙鍵及兩個或多個取代基八，〇1及/或〇2帶有對掌中 心，則非對映異構物係為可能。此外，在一些情況中，環 繞某些鍵結之經限制旋轉，特別是連接式财之取代基A 之鍵結’可獲致稱為非向性異構物之光學異構物，即使當 無對掌性原子存在時亦然。對掌異構上或非對映里構上3 含之化合物可利用對掌異構上或非對映異構上富含之二 物質製成（例如^用於圖式1中所概述之合成，或 與對掌異構上富含反應物之偶合，或胺或羥基取代基以對 掌異構上富含醯化劑之醯化作用卜或者，可使用外消旋起 始物質或試劑，接著為對掌異構物或非對映異構物之分離， 例如利㈣掌性HPLC或使用化學文獻中所f知之化學方 法。此種分離可在合成順序中之任何適#階段下進行:或 最後式(I)化合物可被分離成對掌異構物或非對映異 : 【實施方式】 ' ° 144911 -80· 201028401 實例 式（i)化合物及在製備式（i)化合物中所使用中間物之製 備，可使用下述實例與相關程序中所示之程序製成。於此 等實例中所使用之方法與條件，及在此等實例中所製成之 實際化合物並非意謂限制，而係意欲說明式（I)化合物可如 何被製成。於此等實例中所使用之起始物質與試劑，當未 藉由本文中所述之程序製備時，一般為市購可得，或係被 報告於化學文獻中，或可利用化學文獻中所述之程序製備。 在所予之實例中，’'脫水乾燥及濃縮''之措辭一般係指在 有機溶劑中之溶液，以硫酸鈉或硫酸鎂之脫水乾燥，接著 為過濾，及自濾液移除溶劑（通常在減壓下，並在適合被製 成物質安定性之溫度下）。管柱層析係以預填充之矽膠藥 筒，使用Isco中壓層析裝置（Teledyne公司）進行，以所指示之 溶劑或溶劑混合物溶離。製備型高性能液相層析法（HPLC) 係使用對被分離物質之量適當大小之逆相管柱（Waters Sunfire C18，Waters XbridgeC18，PhenomenexAxiaC18，YMCS5 0DS 或其 類似管柱）進行，通常以漸增濃度之曱醇或乙腈在水中之梯 度液溶離，亦含有0Ό5%或0.1%三氟醋酸或10 mM醋酸銨， 在適合管柱大小及欲被達成分離之溶離速率下。化學名稱 係使用 ChemDraw Ultra, 9.0.5 版（CambridgeSoft)決定。使用下列縮 寫：
NaHC03 (水溶液）-飽和碳酸氫鈉水溶液 鹽水-飽和氯化納水溶液 DCM -二氣甲烷 144911 -81 - 201028401 DIEA- N，N-二異丙基乙胺 DMAP - 4-(N，N-二曱胺基风啶 DMF - N，N-二甲基曱醯胺 DMSO -二甲亞砜 EDC - N-(3-一曱胺基丙基）-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 EtOAc -醋酸乙酯 HOAT -1-經基-7-氮苯并三唾 HOBT -1-經基苯并三嗤水合物 rt -環境室溫（一般為約20_25〇c ) TEA-三乙胺 TFA-三氟醋酸 THF -四氫咬喃 中間物1-1 2-(3-溴基-2-甲基苯基）異二氫吲哚小酮之製備
將3-溴基-2-甲基苯胺q〇克，53 7毫莫耳）在DCM (2〇〇毫升）^ 中之溶液，在(TC下，以TEA(14.98毫升，107毫莫耳）處理， 接著逐滴添加DCM (50毫升）中之氣化2_(氣基甲基）苯甲醯 (10.16克，53.7毫莫耳），歷經}小時。以DCM (約丨升）稀釋混 合物，以NaHC03 (水溶液）與水洗務，及濃縮，以移除大部 份溶劑。藉過濾收集沉澱物，並以DCM (2 X 1〇毫升）洗滌， 以提供N-(3-漠基-2-曱基笨基)_2_(氣基曱基）苯甲醯胺，為白色 固體（8.0克）。使濾液進一步濃縮，造成另外之沉澱物，將 144911 -82· 201028401 其藉過濾收集，且以DCM (2 x 10毫升）洗滌，以提供另外之 N-(3-溴基-2-甲基苯基）_2-(氣基甲基）苯甲醯胺，為白色固體 (3.06克），關於合併之產率為61%。質譜338, 34〇, 342。使濾液 濃縮’並藉管柱層析純化（己烷_Et〇Ac)，以提供2-(3-溴基-2-甲基苯基）異二氫吲哚_；[_酮，為黃色固體（2 〇克，12%)。使 N-(3-漠基-2-曱基苯基)_2-(氯基曱基）苯曱醯胺（11〇6克，32 7毫 莫耳）在DMF (50毫外）中之溶液冷卻至〇〇c，並以氫化鈉（6〇% 油分散液’以己烧預洗蘇’ 1.7〇克’ 42.5毫莫耳）與DMF (10 毫升）之混合物處理。將混合物在〇它下攪拌15小時，然後 以水處理。藉過濾收集沉澱物，乾燥，及與藉管柱層析純 化之物質（參閱上文）合併，以提供2_(3_溴基_2_曱基苯基）異 一氫Θ卜木小酮，為黃色固體（9.41克，95%)。1H NMR (400 MHz, 氣仿-d) δ 7.96 (1H，d，J=7.5 Hz)，7.58-7.67 (2H，m)，7.49-7.57 (2H，m)， 7.20-7.25 (1H，m), 7.15 (1H，t，J=7.9 Hz)，4.72 (2H，s)，2.31 (3H，s).質譜 m/z302,304(M+H)+。 中間物1-2
2-(3->臭基-2·曱基苯基)·6·1基異二氫,嗓小酮之製備 步驟1將5-氟基-2-甲基苯曱酸(500毫克，3 24毫莫耳）、Ν_ 溴基琥珀醯亞胺（606毫克，3·41毫莫耳）及過氧化二苯甲醯 (47毫克，0.195毫莫耳）在四氣甲烷（10毫升）中之懸浮液，於 78°C下加熱4小時。將熱混合物過濾，並使濾液濃縮，以提 供粗製2-(演基曱基）-5-氟苯甲酸，為白色固體（73〇毫克），使 144911 -83- 201028401 用之而無需進一步純化。1HNMR(400MHz，氣仿-d) 5 7.81 (1H， dd, J=9.2, 2.9 Hz), 7.50 (1H, dd, J=8.5, 5.4 Hz), 7.23-7.30 (1H, m), 4.98 (2H, s)。 步驟2將粗製2-(溴基曱基）-5-氟苯曱酸（3.05克，13.1毫莫 耳）在DCM (50毫升）中之溶液，以氯化草醯（ι·66克，13.1毫 莫耳）與6滴DMF處理。將混合物在室溫下攪拌1小時，然後 濃縮。使殘留物再溶於DCM (50毫升）中，並以3-溴基-2-曱基 苯胺（1.705克’ 9.16毫莫耳）處理。將混合物在室溫下搜拌1 小時’接著分次添加TEA (2.19毫升，15.7毫莫耳）。將混合 物在室溫下攪拌2小時’然後以DCM (100毫升）稀釋，以 NaHC03 (水溶液）與水洗滌，脫水乾燥，及濃縮。將殘留物 以DCM研製，以提供N-(3-溴基-2-曱基苯基）-2-(漠基曱基 ΐ基苯 甲醢胺 ，為白 色固體（0·9 克） 。 使母液濃縮， 且將殘 留物再一次以DCM研製，以提供另外之Ν_(3_溴基_2曱基苯 基)-2-(漠基曱基)-5-氟基苯甲醯胺，為白色固體(〇46克）。使 母液濃縮，並將殘留物藉管柱層析純化（以己埠至7〇:3〇 EtOAc-己烷之梯度液溶離），以提供另外之N (3溴基_2甲基 苯基)-2-(漠基曱基）-5·氟基苯甲醯胺，為粉紅色固體（U8克）， 提供總計 2.54 克（48%)。質譜 m/z 4〇〇, 4〇2,404 (M+H)+。 步驟3將N-(3-溴基甲基苯基）_2_(漠基甲基）_5氟基苯曱 醯胺（2.54克，6.33毫莫耳）與第三_ 丁醇鈉（〇913克，95〇毫莫 耳）在THF (80毫升）中之混合物’於室溫下撥拌3〇分鐘。以 水稀釋混合物，並以DCM萃取兩次。將合併之有機相以水 洗滌，脫水乾燥，及濃縮。將殘留物藉管柱層析純化（以己 144911 -84- 201028401 烷-EtOAc溶離），以提供2-(3-溴基-2-甲基苯基）-6-氟基異二氫 峋哚-1-酮，為白色固體（1.18克，58%)。4 NMR (400 MHz,氣 仿-d) 5 7.59-7.65 (2H，m)，7.45-7.50 (1H，m)，7.33 (1H，td，J=8.6, 2.5 Hz)， 7.19-7.24 (1H，m)，7.15 (1H，t，J=7.9 Hz)，4.68 (2H，s)，2.31 (3H，s).質譜 m/z 320, 322 (M+H)+ ° 下列中間物亦使用用以製備中間物1_1與U之程序製成。 中間物 化合物名稱 質譜 1-3 2-(3-溴基-2-曱基苯基)-5-甲氧基異二氩 p5|噪-1-酮 332, 334 (M+H)+ 1-4 2-(3-溴基-2-曱基苯基）_6-(三氟曱基）異二 氫吲哚-1-酮 370, 372 (M+H)+ 1-5 2-(3-溴基-2-甲基苯基)_6_曱基異二氫啕 3朵-1-嗣 316,318 (M+H)+ 中間物2_1 2-(3-溴基-2-甲基笨基)·3·酮基異吲哚啉_5_曱腈之製備
❿ 步称1將3_溴基_2_甲基苯胺（0.67克，3.60毫莫耳）在DCM (18毫升）中之溶液以三甲基鋁（2Μ，在甲苯中，18〇1毫升， 3.60毫莫耳）逐滴處理，並將所形成之溶液在室溫下攪拌 分鐘。添加3-酮基-1，3-二氫異苯并呋喃_5甲腈（〇·573克，36〇 毫莫耳）在DCM(18.00毫升）中之溶液，且將所形成之混合物 在室溫下攪拌過夜》aDCM稀釋混合物，以酒石酸鉀鈉水 溶液（FeWing氏試劑Π)與水洗滌，接著脫水乾燥，及濃縮。 將殘留物藉管柱層析純化（以8〇:2〇己烷_Et〇Ac至Et〇Ac之梯 144911 -85· 201028401 度液溶離），以提供N_(3_溴基_2_甲基苯基）_5氰基·2(羥甲基） 苯甲醯胺，為白色固體（170毫克，14%)，使用之而無需進一 步純化。質譜 m/z 345, 347 (M+H)+。 步驟2將N-(3-溴基-2-甲基苯基）-5-氰基-2-(羥甲基）苯甲醯 胺（ΠΟ毫克，0.492毫莫耳）在THF (20毫升）中之溶液，以偶氮 二羧酸二-第三-丁酯（113毫克，〇·492毫莫耳）與三丁基膦 (0.119毫升，0.492毫莫耳）處理，並於室溫下攪拌。2小時後， 使尾合物濃縮’且使殘留物管柱層析（以9〇:1〇至5〇:5〇己烧 -EtOAc之梯度液溶離）’以提供2_(3_溴基_2甲基苯基）3酮基 異Θ丨嗓琳-5-甲腈（1〇〇毫克，62%)，為白色固體。1hnmr(4〇〇 MHz’ 氣仿-d) 5 8.07 (1H，d，J=8.1 Hz)，7.82-7.89 (2H，m)，7.64 (1H，dd， J=7.8, 1.4 Hz)’ 7.13-7.25 (2H，m)，4.78 (2H，s)，2.30 (3H，s).質譜 m/z 327,
將3-溴基-2-曱基苯胺（200毫克，1.075毫莫耳）與5-氟基異笨 并呋喃-1,3-二酮（179毫克，1.075毫莫耳）在醋酸(2毫升）中之 混合物，於100°C下加熱4.5小時。使混合物濃縮，並將殘留 物藉管柱層析純化（以己烷至60:40己烷-EtOAc之梯度液溶 離），獲得2-(3-溴基-2-曱基苯基）-5-氟基異4哚啉-1,3-二酮， 為白色固體（235毫克’ 59%)。質譜m/z 334, 336 (M+H)+。 下列中間物亦使用用以製備中間物3-1之程序製成。 144911 -86- 201028401 中間物 化合物名稱 質譜 3-2 2-(3-溴基-2-曱基苯基）-5-第三-丁基異啕 哚啉-1,3-二酮 372, 374 (M+H)+ 3-3 2-(3-溴基-2-甲基苯基）-5-氣基異Η卜朵u林 -1,3-二酮 350, 352 (M+H)+ 3-4 2-(3-溴基-2-甲基苯基)-5-甲基異μ卜朵琳 -1，3-二酮 330, 332 (M+H)+ 3-5 2-(3-漠基-2-甲基笨基)-4-氟基異4丨嗓淋 -1，3-二酮 334, 336 (M+H)+ 3-6 2-(3-溴基-2-甲基苯基）六氫]H-異吲嗓 -1，3(2H)-二酮 322, 324 (M+H)+ 3-7 2-(3-溴基-2-甲基苯基比嘻并[3,4-〇>比 啶-1，3(2H)-二酮 317,319 (M+H)+ 中間物4-1與4·2 2-(3_溴基-2-甲基苯基)八氫-1Η-異吲嗓-1-酮與2-(3-溴基-2-曱基 苯基）-2,3,4,5,6,7-六氣-1JJ-異卜朵·ι_嗣之製備 將2-(3-溴基-2-曱基苯基）六氫-1Η-異吲噪_ι，3(2Η)_二酮（中間 φ 物3-6，4.5克，13.97毫莫耳）在曱醇（15〇毫升）中之懸浮液， 以硼氫化納（2.64克，69·8毫莫耳）處理，並於室溫下授拌4 小時。使混合物濃縮，且使殘留物溶於DCM中，以NaHC03 (水溶液）與水洗滌’並脫水乾燥，及濃縮，以提供2_(3_溴基 -2-曱基苯基）-3-經基八氫-1H-異吲哚小酮，為黃色固體（3 94 克，87%)。質譜m/z324,326(M+H)+。無需純化，使一部份此 物質（1.8克’ 5.55毫莫耳）溶於DCM (50毫升）中，且以三乙基 矽烷（6.46克，55.5毫莫耳）處理。將溶液在室溫下以TFA (2 14 毫升’ 27.8毫莫耳）逐滴處理，並於室溫下擾拌3〇分鐘。使 144911 -87- 201028401 混合物濃縮’且使殘留物溶於DCM中，以NaHC03 (水溶液） 與水洗滌。使有機相脫水乾燥，及濃縮。將殘留物藉管柱 層析純化（以己烷-EtOAc溶離），以提供2-(3-溴基-2-甲基苯基） 八氫-1H-異吲哚-1-酮（中間物4_i，i 35克，79%) β 1 η NMR (400 MHz,氣仿-d) δ 7.48-7.53 (1Η，m)，7.06-7.09 (2Η，m)，3·78 (1Η, dd， J=9.5, 5.7 Hz), 3.19 (1H, dd, J=9.5, 2.4 Hz), 2.64-2.70 (1H, m), 2.45-2.54 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.10-2.17 (1H, m), 1.80-1.88 (1H, m), 1.62-1.71 (2H, m), L56-1.62 (1H, m), 1.40-1.51 (1H，m)，1.31 (2H，s).質譜 m/z 308, 310 (M+H)+。亦經單離者為2_(3_漠基_2_曱基苯基）2,3,4,5,6,7六氫φ -1H-異啕哚-1-酮（中間物 4_2，224 毫克，13%)。丨 η NMR (4〇〇 MHz， 氣仿-d) 5 7.51-7.55 (1H，m)，7.05-7.14 (2H，m)，4.09 (2H, t，J=1.9 Hz), 2.28-2.37 (4H, m), 2.28 (3H, s), 1.73-1.85 (4H, m). f tf m/z 306, 308 (M+H)+ 〇 中間物4·3與4-4 2-(3-溴基-2-曱基苯基)-6•第三·丁基異二氫吲嗓小酮與2_(3_演 基-2-甲基苯基）.5.第三·丁基異二氫吲哚小酮之製備
將2-(3-溴基-2-甲基苯基）_5_第三 三-丁基異峋哚啉-1,3-二酮（中
與鹽水洗務’並脫水乾燥， 且使殘留物溶於〇CM中，以水 及濃縮’以提供白色固體。使 144911 -88- 201028401 此物質溶於DCM(10毫升）中，且以TFA(1〇毫升）處理，及在 室溫下攪拌數分鐘，接著以三乙基矽烷（6 4〇毫升，ι毫莫 耳）處理，並於室溫下攪拌2.5小時。使混合物濃縮，且使 殘留物溶於DCM中，以NaHC03(水溶液）與水洗滌。使有機 相脫水乾燥，及濃縮。將殘留物藉管柱層析純化（以己烧 -EtOAc溶離）’以提供2-(3-溴基-2-甲基苯基）_6_第三_丁基異二 氫十朵-1-酮（中間物4-3，134毫克，28%)。1H NMR C400 MHz，氣 仿-d) 5 7.99 (1H，d，J=1.32 Hz)，7.68 (1H，dd，J=7.91, 1.76 Hz), 7.60 (1H, ® dd, J=7.69, 1.10 Hz), 7.45 (1H, d, J=7.91 Hz), 7.19-7.23 (1H, m), 7.15 (1H, t, j=7.69 Hz)，4.68 (2H，s)，2.31 (3H，s)，1.39 (9H，s).質譜 m/z 358, 360 (M+H)+。亦經單離者為2-(3-漠基-2-曱基苯基）_5_第三-丁基異 二氫⑷哚-1-酮（中間物 4-4 ’ 250 毫克，52%)。1H NMR (400 MHz， 氯仿-d) δ 7.88 (1H，d，J=7.91 Hz)，7.59 (2H，dd，J=8.13, 2.86 Hz), 7.53 (1H, s), 7.20-7.23 (1H, m), 7.12-7.17 (1H, m), 4.69 (2H, s), 2.31 (3H, s), 1.40 (9tI，s).質譜 m/z 358,260 (M+H)+ « 下列中間物亦使用用以製備中間物4-1至4-4之程序製成。
Vi"物 化合物名稱 質譜 ^ 4-5 2-(3-漠基-2-甲基苯基)-7-氟基異二氫μ丨 320, 322 p朵-1-酮 (M+H)+ ——-^ 4-6 2-(3-漠基-2-甲基苯基)-4-氟基異二氫p弓丨 320, 322 哚小酮 (M+H)+ 2-(3-漠'基-2-甲基苯基)-5-甲基異二氫p?丨 316,318 p朵-1-嗣 (M+H)+ 4-3 2-(3-漠基-2-甲基苯基)-5-氣基異二氫p弓丨 320,322 嗓-1-_ (M+H)+ •89- 144911 201028401 中間物5-1 2-(5-溴基-4-曱基p比咬·3-基)_5_甲基異二氫μ卜朵4酮之製備
步驟1將5-曱基異呻哚啉4,3_二酮（5 〇〇克，31 〇毫莫耳）與 錫屑片（8.84克，74.5毫莫耳）在醋酸(3〇毫升）與濃鹽酸（15毫 升）中之混合物，於回流下加熱3小時。將熱溶液過濾，並 將殘留錫屑片以醋酸洗滌。使濾液濃縮，且將殘留物以DCM (200毫升）稀釋，並以水(2〇毫升）與鹽水（2〇毫升）洗滌，脫水❹ 乾燥’及濃縮。將在濃縮期間所形成之沉澱物藉過濾收集， 且以DCM (5毫升）洗滌’及在真空下乾燥，而得5甲基異二 氫啕哚-1-酮（2.3 克，50%)。1H NMR (400 MHz，氣仿-d) <5 7.70 (1H， d, J=7.77 Hz), 7.43 (1H, s), 7.35 (1H, d, J=7.77 Hz), 4.46 (2H, s), 2.48 (3H, s).質譜 m/z 148.0 (M+H)+。 步驟2將3,5-二溴基-4-甲基吡啶（2.00克，7.97毫莫耳）、6_ 曱基異二氫丨哚-1-酮（1.173克，7.97毫莫耳）、蛾化銅（I) (0.076 克，0.399毫莫耳）、碳酸鉀（2.203克，15.94毫莫耳）及N1，N2-❹ 一甲基乙炫 -1，2-二胺（0.070克’ 0.797毫莫耳）在1,4-二氧陸圜 (20毫升）中之混合物’於100°c下加熱15小時。使混合物冷 卻至室溫’經過矽藻土過濾’並以DCM洗滌。將濾液以DCM (100毫升）稀釋’且以水（1〇毫升）與鹽水（1〇毫升）洗滌，接著 脫水乾燥’及濃縮。將殘留物藉管柱層析純化（以80:2〇己烷 -EtOAc至EtOAc之梯度液溶離），獲得2-(5-溴基-4-甲基吡啶-3-基）'5_甲基異二氫哬哚小酮（760毫克，30%)。1H NMR (400 MHz, 144911 ·90· 201028401 氯仿-d) δ 8.68 (1H，s)，8.42 (1H，s)，7.84 (1H，d，J=7.77 Hz)，7.37 (1H，d， J=7.77 Hz), 7.34 (1H，s)，4.73 (2H，s)，2.50 (3H，s)，2.35 (3H，s).質譜 m/z 317,319(M+H)+。 下列中間物亦使用用以製備中間物5_i之程序製成。 中間物 化合物名稱 質譜 5-2 2-(5-溴基-4-甲基吡啶各基）異二氫吲哚 -1-酮 351.2 (M+H)+ 中間物6-1
❹ 2-(3-氟基-4-蛾基p比咬-2_基）異二氫《嗓·ι·酮之製備 將3-氟基-2,4-二碘基吡啶（3〇〇毫克，0.860毫莫耳）、異二氫 吲嗓-1-酮（114毫克’ 0.860毫莫耳）、碘化銅①（8.19毫克，0.043 毫莫耳）、碳酸鉀（238毫克，1.720毫莫耳）及N1，N2 -二甲基乙 烧-1，2-二胺（7.58毫克，0.086毫莫耳）在l，4-二氧陸圜（5毫升） 中之混合物’於密封管中，在11CTC下加熱15小時。使混合 物冷卻至室溫，經過矽藻土過濾，並以DCM洗滌。使濾液 濃縮，且將殘留物藉管柱層析純化（以80:2〇己烷-EtOAc至 a〇Ac之梯度液溶離），獲得2-(3-氟基-4-碘基吡啶-2-基)異二 氫吲哚-1-酮（125 毫克，41%)。4 NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 7.86-8.06 (2Η，m)，7.41-7.71 (4Η，m)，5.04 (2Η，s).質譜 m/z 354.9 (M+H)+。 中間物7·1 3-(3-溴基·2-甲基苯基)_2-曱基喹唑啉·4(3Η).酮之製備 144911 •91- 201028401
將2-甲基-4H-苯并[d][l，3]呤畊-4-酮（300毫克，1.862毫莫耳）、 3-溴基-2-甲基苯胺（346毫克，1.862毫莫耳）及三乙氧基甲烧 (276毫克，1.862毫莫耳）在THF(2毫升）中之溶液，於密封管 中，在100°C下加熱過夜。使混合物冷卻至室溫，並以DCM 稀釋。將溶液以水與NaHC03 (水溶液）洗滌，且脫水乾燥， 及濃縮。將殘留物藉管柱層析純化（以9〇:1〇至50:50己烷 -EtOAc之梯度液溶離），並將粗產物在己烷中研製，獲得3_(3_ © 溴基-2-甲基苯基)-2-曱基p奎唑琳-4(3H)-酮，為灰白色固體（120 毫克 ’ 20%)。WNMRGOOMHz，氣仿-d) (5 8.28(lH,dd，J=7.92, 1.10 Hz), 7.77-7.82 (1H, m), 7.68-7.73 (2H, m), 7.47-7.52 (1H, m), 7.22-7.25 (1H, m)，7.13-7.17 (1H，m), 2.20 (6H, s).質错 m/z 329, 331 (M+H)+。 中間物8-1 3-(3-溴基-2-甲基苯基 >奎唑啉·4(3Η)·嗣之製備
將1Η—苯并号啡-2,4-二嗣（2〇〇毫克，1226毫莫耳）、3-漠基-2-曱基苯胺（228毫克，1.226毫莫耳）及三甲氧基曱烷 (390毫克，3.68毫莫耳）在Thf (2毫升）中之混合物，於密封 管中’在100°C下加熱過夜。使混合物冷卻至室溫，並濃縮， 且將殘留物藉管柱層析純化（以9〇:1〇至50:50己烷-EtOAc溶 離）’獲得3-(3-溴基-2-甲基笨基）喹唑啉_4(3H)-酮（140毫克， 36%) ° iHNMRMOOMHz，氣仿 _d) (5 8.37 (lH，dd，J=8.3，1.2Hz)，7.97 144911 -92- 201028401 (1H, s), 7.76-7.86 (2H, m), 7.72 (1H, t, J=4.6 Hz), 7.57 (1H, ddd, J=8.0, 6.7, 1.5 Hz)，7.21-7.28 (2H，m), 2.26 (3H，s).質譜 m/z 315, 317 (M+H)+。 下列中間物亦使用用以製備中間物8-1之程序製成。 中間物 化合物名稱 質譜 8-2 3-(3-溴基-2-甲基苯基)-5-氟基喹唑啉 -4(3H)-酮 333, 335 (M+H)+ 8-3 3-(3-溴基-2-甲基苯基)-6-氣基喳唑啉 -4(3H)-酮 349, 351, 353 (M+H)+ 中間物9·1 3-(3溴基-2-甲基苯基)-6-氟基喹唑啉·4(3Η)·酮之製備
將2-胺基-5-氟苯甲酸（1.00克，6.45毫莫耳）、3-溴基-2-曱基 笨胺（1.199克’ 6.45毫莫耳）及三乙氧基甲烷(0.955克，6.45毫 莫耳）在THF (2毫升）中之混合物，於密封管中，在ii〇°c下 加熱過夜。使混合物冷卻至室溫，並以EtO Ac稀釋。將溶液 φ 以NaHC03 (水溶液）與水洗滌，接著脫水乾燥，及濃縮。將 殘留物藉管柱層析純化（以80:20至70:30己烷-EtOAc之梯度 液溶離）’獲得3-(3-溴基-2-曱基苯基）-6-氟基喹唑啉-4(3H)-酮， 為白色固體（1.2 克，56%)。1H NMR (400 MHz，氣仿-d) <5 8.00 (1H, dd, J=8.4, 3.1 Hz), 7.93 (1H, s), 7.81 (1H, dd, J=9.0, 4.8 Hz), 7.74 (1H, dd, J=6.9, 2.3 Hz)，7.50-7.58 (1H，m), 7.21-7.26 (2H，m), 2.25 (3H，s).質譜 m/z 333, 335 (M+H)+。 下列中間物亦使用用以製備中間物9-1之程序製成。 144911 -93· 201028401 中間物 化合物名稱 質譜 9-2 臭基-2-曱基苯基)-6-甲基p奎嗤ρ林 -4(3H)-酮 329,331 (M+H)+ 9-3 3-(3-溴基-2-甲基苯基)-8-氟基喹唑啉 -4(3H)-酮 333, 335 (M+H)+ 9-4 3-(3-溴基-2-曱基苯基)-8-甲氧基喹唑 啉-4(3H)-酮 345, 347 (M+H)+ 9-5 3-(3-溴基-2-曱基苯基)-5-甲氧基喹唑 淋-4(3H)-酮 345,347 (M+H)+ 9-6 3-(3-溴基-2-甲基苯基)-7-甲氧基喹唑 琳-4(3H)-酮 345, 347 (M+H)+ 9-7 3-(3-溴基-2-甲基苯基）各(三氟曱氧 基）《»奎唾琳-4(3H)-酮 399,401 (M+H)+ 中間物10-1 2-(3-溪基_2·甲基苯基）異喹啉-1(2H)_酮之製備 .Rfb 步驟1將3-漠基-2-曱基苯胺（1克，5·37毫莫耳）與異咣_13_ 二嗣（0.872克’ 5.37毫莫耳）在醋酸（15毫升）中之混合物，於 密封管中，在100°C下加熱過夜。使混合物冷卻至室溫，並 濃縮，且將殘留物藉管柱層析純化（以8〇:2〇己烷·Et〇Ac至
EtOAc之梯度液溶離），獲得2_(3_溴基_2_曱基苯基）異喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮，為黃褐色固體（63〇毫克，36%)。質譜wz 33〇， 332(M+H)+。 步驟2於室溫下’將2_(3_溴基_2_曱基苯基）異喳啉 二酮（630毫克，1.908毫莫耳）在曱醇（1〇〇毫升）中之懸浮液， 以硼氫化鈉（217毫克，5.72毫莫耳）處理。15小時後，添加 另外之硼氫化鈉（120毫克）。7小時後，使混合物濃縮’旅 144911 •94· 201028401 使殘留物於水與DCM之間作分液處理。使有機相脫水乾燥， 及濃縮，而得2-(3-演基-2-甲基苯基）-3-經基-3,4-二氫異u奎p林 -1(2H)-酮’為淡黃色泡泳物（600毫克，95%)，使用之而無需 進一步純化。質譜 m/z 332, 334 (M+H)+。 步驟3將粗製2-(3-漠基-2-曱基苯基)-3-經基-3,4-二氫異奎p林 -1(2H)-酮(600毫克，1.806毫莫耳）在DCM (30毫升）中之溶液， 以三乙基矽烷（15毫升’ 94毫莫耳）處理，並將所形成之混 合物慢慢地以TFA (1.392毫升，18.06毫莫耳）處理。將混合物 ® 在室溫下攪拌2小時，然後濃縮，且使殘留物溶於DCM中。 將溶液以NaHC03 (水溶液）與水洗務’接著脫水乾躁，及濃 縮。將殘留物藉管柱層析純化（以80:20至60:40己烷-EtOAc之 梯度液溶離），獲得2-(3-、;臭基-2-曱基苯基）異p奎淋_ι(2Η)-_， 為白色固體（380毫克’ 67%)。質譜m/z 314, 316 (M+H)+。 中間物11-1
(3-漠基-2-甲基苯基）味唑并[i，2-a]吡畊_8(7H)_明之製備 步驟1將3-漠基-2-甲基苯胺（0.63克，3.39毫莫耳）、1H-咪嗅 -2-羧酸(0.455 克，4.06 毫莫耳）、H0AT (0.830 克，6.10 毫莫耳） 及EDC (1.298克，6.77毫莫耳）在2:1 DCM-THF (100毫升）中之溶 液’以DIEA (1.774毫升’ 10.16毫莫耳）處理’並於室溫下攪 拌過夜。添加另外之1H-咪唑-2-羧酸(〇.6當量，0.228克）、EDC (0.64克）、H0AT (0.41克）及DIEA (0.8毫升），且將混合物在室 溫下攪拌6天。使混合物於NaHC〇3 (水溶液）與1)(：：1^之間作 144911 •95- 201028401 分液處理，並將有機相以鹽水洗滌，脫水乾燥，及濃縮。 將殘留物藉管柱層析純化（以DCM至94:6 DCM-甲醇之梯度 液溶離）’以提供N-(3-溴基-2-曱基苯基）-iH-咪唾-2-缓醢胺， 為固體（80% 純度，0.76 克，64%)。質譜 m/z 280, 282 (M+H)+。 步称2將N-(3-溴基-2-甲基笨基)-iH-咪嗤-2-叛醯胺（0.70克， 2.499毫莫耳）在DMF (12.5毫升）中之溶液，以碳酸鉀(0.794克， 5.75毫莫耳）與2-溴基-1，1-二乙氧基乙烷(0.395毫升，2.62毫莫 耳）處理。將此懸浮液在l〇〇°C下加熱過夜。使混合物冷卻 至室溫’以水稀釋，並以EtO Ac萃取。將有機相以鹽水洗滌，® 脫水乾燥’及濃縮。將殘留物藉管柱層析純化（以85:15至 20:80己烷-EtOAc之梯度液溶離），以提供n-(3-溴基-2-甲基苯 基）-1-(2,2-二乙氧基乙基）-1Η-咪唑-2-羧醯胺，為白色固體（0.81 克，82%)。iHNMRGOOMHLDMSOO 5 10.17(lH，s)，7.51(lH，d， J=2.6 Hz), 7.49 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.44 (1H, d, J=l.l Hz), 7.18 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.10 (1H, d, J=l.l Hz), 4.75 (1H, t, J=5.4 Hz), 4.52 (2H, d, J=5.3 Hz), 3.63 (2H, dq, J=9.7, 7.0 Hz), 3.35-3.44 (2H, m), 2.31 (3H, s), 1.05 (6H, t, J=7.0 Hz).質譜 m/z 396, 398 (M+H)+。 ❹ 步驟3將N-(3-溴基-2-甲基苯基）-1-(2,2-二乙氧基乙基）-1Η-咪 唑-2-羧醢胺（0.81克’ 2.044毫莫耳）在水（10.2毫升）中之懸浮 液，以1M鹽酸（8.2毫升，8.2毫莫耳）處理，並將混合物於回 流下加熱過夜。使混合物冷卻至室溫，以NaHC03 (水溶液） 處理，且以EtOAc萃取。藉過濾收集沉澱物，以提供白色固 體（0.33克），其為7-(3-演基-2-甲基苯基）咪。坐并[i，2-a]pj：ii哨· -8(7H)-酮與7-(3-溴基-2-甲基苯基)-6-經基-6,7-二氫°米°坐并[l，2-a] 144911 -96- 201028401 吡畊-8(5H)-酮之混合物（約1:1)(質譜wz 322, 324 (m+h广卜使濾 液脫水乾燥，及濃縮，而得7_(3_溴基_2_甲基苯基）咪唑并幻 吡畊-8(7H)-酮，為白色固體（〇 34克，66%)，被少量7 口溴基 -2-曱基苯基）各羥基_6,7_二氫咪唑并[以幻吡畊_8(5h)_闕污染。 質譜m/Z 304,306 (M+H)+。混合物可經由與TFA於回流下一起 加熱2小時，而被轉化成7_(3_溴基_2曱基苯基）妹唑并[^幻 吡畊-8(7H)-酮，TFA鹽。 中間物12-1 (4-漠基丨哚_2_基）(四氫吡咯_ι_基）曱酮之製備
將4-溴基-1H-吲哚_2_羧酸（250毫克，1.04毫莫耳）' 四氫吡 咯（0.129毫升’ 1.56毫莫耳）及H〇AT (213毫克，丨56毫莫耳） 在乙腈（5毫升）中之混合物，以DIEA(〇 364毫升，2 〇8毫莫耳） 與EDC (399毫克，2.08毫莫耳）處理，並將混合物在室溫下授 ❹ 拌。18.25小時後，將混合物以Et0Ac稀釋，過濾，以移除若 干黃褐色固體，並相繼以1M鹽酸與NaHC03 (水溶液）洗滌， 且脫水乾燥’及濃縮，以提供（4-溴基-1H-啕哚-2-基）(四氫吡 咯-1-基）曱酮’為黃褐色固體（205毫克，67%)。tHNMR (400MHz， DMSO-d6) δ 11.96 (s, 1Η) 7.46 (d, J=7.9 Hz, 1H) 7.27 (d, J=7.5 Hz, 1H) 7.06-7.17 (m, 1H) 6.82 (s, 1H) 3.85 (t, J=6.8 Hz, 2H) 3.55 (t, J=6.8 Hz, 2H) 1.93-2.04 (m，2H) 1.81-1.92 (m，2H).質譜 m/z 293,295 (M+H)+。 下列中間物亦使用用以製備中間物12-1之程序製成。 144911 -97- 201028401 2-(3-溴基-2·曱基苯基）異嘀哚啉之製備
中間物 化合物名稱 質譜 12-2 4-溴-Ν-乙基-1Η-吲哚-2-羧醯胺 267, 269 (Μ+Η)+ 12-3 4-溴-Ν-(4-氟苯基噪-2-叛酿胺 333, 335 (Μ+Η)+ 中間物13-1
❹ 三氟甲烷磺酸8-甲基-2-苯基咣-7-基酯之製備
曱苯-1，3-二醇（2.05克’ 16.51毫莫耳）在ι，2-二氣乙烷（1〇〇毫升） 中之懸浮液，以對-甲苯靖酸單水合物（0.157克，0.826毫莫耳） 將3-溴基-2-甲基苯胺（372毫克，2.00毫莫耳）、1，2-雙（氣基 曱基）苯（385毫克，2.20毫莫耳）及碳酸鉀（3〇4毫克，2.20毫莫 耳）在水（2毫升）中之混合物，於密封管中，在12〇°c下藉由 微波照射加熱25分鐘。以EtOAc萃取混合物，並將有機相以 水洗滌，脫水乾燥’及濃縮。將殘留物藉管柱層析純化（以 己烷至30:70 EtOAc-己烷之梯度液溶離），以提供2-(3-溴基_2_ 甲基苯基）異吲哚啉’為淡黃色油（360毫克，63%)。質譜rn/z 288,290(M+H)+。 中間物14·1 步驟1將（Ε)-3-苯基丙-2-烯-1-醇（2.22克，16.51毫莫耳）與2- 144911 -98· 201028401 處理，並將混合物於回流下加熱1小時。使混合物冷卻至室 溫，且濃縮，及使殘留物接受管柱層析（以90:10至75:25己烷 -EtOAc之梯度液溶離），提供4-桂皮基-2-甲苯-1,3-二醇與4,6-二桂皮基-2-甲苯-1,3-二醇之混合物（2:1，1.97克）。使此物質 (1.89克）溶於甲苯（60毫升）中，並以對-甲苯磺酸單水合物 (299毫克，1.57毫莫耳）處理，且於回流下加熱6小時。使混 合物冷卻至室溫，以EtOAc (100毫升）稀釋，以NaHC03 (水溶 液）(2x30毫升）、水(30毫升）及鹽水（30毫升）洗滌，脫水乾燥， ® 及濃縮。管柱層析（以95:5至70:30己烷-EtOAc之梯度液溶離） ，提供8-甲基-2-苯基咣-7-酵，為褐色液體（約85%純度，672 毫克，17%)，使用之而無需進一步純化。！HNMR (400 MHz，氯 仿-d) δ 7.35-7.50 (4H，m)，7.27-7.35 (1H，m)，6.79 (1H，d，J=8.36 Hz)，6.38 (1H, d, J=8.14 Hz), 5.07 (1H, dd, J=10.12, 2.42 Hz), 4.64 (1H, s), 2.83- 3.02 (1H, m), 2.71 (1H, ddd, J=16.01,4.90, 3.74 Hz), 2.16-2.27 (1H, m), 2.14 (3H, s), 1.86-2.04 (1H, m).質譜 m/z 241.0 (M+H)+。 φ 步驟2於0°C下，將三氟甲烷磺酸酐（0.613毫升，3.63毫莫 耳）逐滴添加至8-甲基-2-苯基咣-7-醇（671毫克，2.79毫莫耳） 在DCM (10毫升）與吡唆（10毫升）中之溶液内。30分鐘後，將 混合物以EtOAc (70毫升）稀釋，以水(2x30毫升）與鹽水（30毫 升）洗滌’脫水乾燥，及濃縮。將殘留物藉管柱層析純化（以 95:5至85:15己烷-EtOAc之梯度液溶離），獲得三氟甲烷磺酸 8-甲基-2-苯基咬-7-基酯，為無色液體(925毫克，89%)。1H NMR (400 ΜΗζ，氣仿-d) <5 7.28-7.61 (5Η，m)，6.97 (1Η，d，J=8.58 Hz), 6.79 (1H, d, J=8.58 Hz), 5.11 (1H, dd, J=10.23, 2.31 Hz), 2.99 (1H, ddd, J=16.73, 144911 -99- 201028401 11.11, 5.83 Hz), 2.68-2.88 (1H, m), 2.17-2.32 (4H, m), 1.88-2.12 (1H, m). 質譜 m/z 390.0 (M+H)+。 中間物15-1 6-演基-3·苯基·3,4-二氩-2H-苯并[e][l,3]崎p井-2-網之製備
步驟1將苯胺（1.50毫升’ 16.42毫莫耳）添加至5_溴基_2_羥 基苯曱經（3.00克’ 14.92毫莫耳）在1，2-二氣乙烧（i〇Q毫升）中 之溶液内。10分鐘後，在室溫下’添加三乙醯氧基硼氫化® 鈉（4.74克’ 22.39毫莫耳）。將混合物在室溫下擾拌。四天後， 添加另外之苯胺（1.50毫升，16.42毫莫耳）與三乙醯氧基硼氫 化鈉（4.74克’ 22.39毫莫耳）。再兩天後’添加飽和氯化銨水 溶液（200毫升）。將混合物在室溫下攪拌3小時。分離液相， 並將水相以DCM (2x50毫升）萃取。使合併之有機相脫水乾 燥，及濃縮。將殘留物以甲苯（25毫升）與己烷（25毫升）處理， 且將混合物授拌30分鐘。以曱苯-己烧之ι:ι混合物（3毫升） 洗滌沉澱物，及在真空下乾燥，獲得4-溴基-2-((苯基胺基） 曱基）酚，為白色固體（2.64 克，64%)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6) (5 8.70 (1H，寬廣8.)，7.18-7.46(姐，111)，6.95(11^以=7.48他)，6.80-6.90 (2H，m)，6.77 (1H，d，J=8.58 Hz)，4.39 (2H，s)，3.98 (1H，寬廣 s.).質 譜 m/z278,280(M+H)+。 步驟2將羰基二咪唑（0.874克，5.39毫莫耳）與DMAP (0.088 克，0.719毫莫耳）添加至4-溴基-2-((苯基胺基）曱基）紛（l.oo克， 3.60毫莫耳）在DCM (100毫升）中之溶液内，並將所形成之混 144911 100 201028401 合物在室溫下攪拌60小時。以己烷（1〇〇毫升）稀釋混合物， 以NaHC03(水溶液）（2x25毫升）、1M鹽酸（25毫升）及鹽水(25 毫升）洗滌，脫水乾燥，及經過矽膠墊片過濾。將固體以1:1 EtOAc-己烷沖洗，並使濾液濃縮，獲得6•溴基_3苯基_3 4_二 氮-2H-苯并[e][l，3]»号畊_2_酮，為白色固體（1〇9克，獅％)。1ρί NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.41-7.56 (3Η, m), 7.30-7.41 (3Η, m), 7.21-7.29 (1H, m), 7.01 (1H, d, 1=8.80 Hz), 4.80 (2H, s). f If m/z 304, 306 (M+H)+ 〇 中間物16-1 3-演基·6·經基·2·甲基·ν·苯基苯甲醯胺之製備
步驟1將2-羥基-6-曱基苯甲酸乙酯（2 〇4克，1132毫莫耳） 在甲醇（25毫升）中之溶液，於室溫下，以1Μ氫氧化鈉水溶 液（45.3毫升，45.3毫莫耳）處理，並將混合物於回流下加熱6 φ 小時。使混合物冷卻至室溫，且在真空下移除甲醇。將含 水殘留物以1Μ鹽酸處理至。藉過濾收集沉澱物，以 水洗滌，及在真空下乾燥，獲得2_羥基_6_甲基苯甲酸，為白 色固體（1.62 克，94%)。iHNMR(400MHz，甲酵屿）占 7.26(lH，t， J=7.92 Ηζ)’ 6·75 (2H，t，J=7.92 Hz)，2.55 (3H，s).質譜 m/z 153.1 (Μ+ΗΓ。 步驟2將2-羥基-6-曱基苯甲酸（1.32克，8·68毫莫耳）在乙腈 (20毫升）中之懸浮液，於_2〇〇c下，以四氟硼酸二甲基醚複 合物（1.109毫升’ 9.11毫莫耳）處理，接著分次添加N溴基琥 珀醯亞胺（1.699克，9.54毫莫耳），歷經30分鐘。使混合物溫 144911 *101- 201028401 熱至0°C ’並攪拌1小時，然後以40%亞硫酸氫鈉水溶液（1〇 毫升）處理。在真空下移除乙腈，且以EtOAc (3x40毫升）萃取 含水殘留物。將合併之有機層以水與鹽水洗滌，脫水乾燥， 及濃縮’獲得3-溴基-6-羥基-2-曱基苯甲酸，為白色固體（16〇 克 ’ 80%)。1H NMR (400 MHz,曱醇-d4) 5 7.47 (1H，d，J=8.80 Hz)，6.67 (1H，d，J=8.80 Hz)，2.50 (3H，s).質譜 m/z 231，233 (M-H)-。 步驟3於室溫下，將二氯化亞硫醯（〇·ιπ毫升，1524毫莫 耳）添加至苯并三唑（594毫克，4.99毫莫耳）在DCM (8毫升） 中之溶液内，並將混合物攪拌30分鐘。添加3-溴基-6-羥基-2- © 甲基苯甲酸(320毫克，1.385毫莫耳）在THF (8.00毫升）中之溶 液，且將混合物在室溫下授摔2小時。過渡混合物，及將固 體以DCM (3毫升）洗滌。使濾液濃縮，並使殘留物溶於苯胺 (2克’ 21.48毫莫耳）中，且在密封管中於15CTC下藉由微波照 射加熱10分鐘。將混合物以EtOAc (100毫升）稀釋，並以2M 鹽酸（20毫升）、水（1〇毫升）及鹽水（1〇毫升）洗滌，脫水乾 燥，及濃縮。將殘留物以DCM (4毫升）研製，獲得3_溴基_6_ 羥基-2-曱基-N-苯基苯曱醯胺，為淡色顏色固體（29〇毫克，® 68%)。質譜 m/z 306, 308 (M+H)+。 中間物17-1 6-溴基-5-甲基-3-苯基-3,4·二氫-2H.苯并[e][l，3]〃号畊-2-酮之製備
將3-溴基-6-羥基-2-甲基-N-苯基苯甲醯胺（中間物16_ι，5〇 宅克’ 0.163毫莫耳）在THF (2毫升）中之溶液，於室溫下，以 144911 -102- 201028401 氫化裡紹（50毫克’ 1.317毫莫耳）處理’並將混合物於回流 下加熱2小時。然後，使其冷卻至室溫，且以飽和氣化銨水 溶液（2毫升）小心地處理。將混合物以DCM (6〇毫升）稀釋， 並以水（5毫升）與鹽水（5毫升）洗滌，脫水乾燥，及濃縮， 獲得4-溴基-3-甲基-2-((苯基胺基）甲基）酚（45毫克）。無需純 化’使此物質溶於DCM (3毫升）中’且在室溫下，以羰基二 咪嗤（30.5毫克，0.188毫莫耳）與DMAP (2.091毫克，0.017毫莫 耳）處理，及將混合物攪拌1小時。將混合物以DCM (6〇毫升） 稀釋’並以NaHC03 (水溶液）（5毫升）與鹽水（5毫升）洗滌， 脫水乾燥’及濃縮。將殘留物藉管柱層析純化（以95:5至 50:50己烷-EtOAc之梯度液溶離），獲得6_溴基_5_曱基_3_苯基 -3,4-二氫-2H-苯并 1>][1，3]$ 啡-2-酮(25 毫克）。1H NMR (400 MHz, 氣仿-d) δ 7.33-7.57 (6H，m)，6.88 (1H，d，J=8.88 Hz)，4.82 (2H，s)，2.30 (3H，s).質譜 m/z 318, 320 (M+H)+。 中間物18-1 6-溴基-5·甲基-3-苯基·2Η·苯并[e][l，3]吟畊·4(3Η)-嗣之製備
將3-溴基-6-羥基-2-曱基-Ν-苯基苯曱醯胺（中間物16-1，40 毫克’ 0.131毫莫耳）與聚曱醛（11.77毫克，0.392毫莫耳）在TFA (1毫升）中之混合物，於l〇〇°C下加熱4小時。在真空下移除 TFA，並將殘留物以EtOAc (80毫升）稀釋，以NaHC03 (水溶液） (10毫升）、水（10毫升）及鹽水（1〇毫升）洗滌，且脫水乾燥， 及濃縮。使殘留物藉管柱層析純化（以95:5至70:30己烷-EtOAc 144911 •103- 201028401 之梯度液》谷離）’獲得6-漠基-5-甲基-3-苯基-2H-苯并[e][l 3]°号 畊-4(3H)-酮（25 毫克，45%)。1H NMR (400 MHz,氣仿 _d)占 7 63 (m， d, J=8.80 Hz), 7.37-7.50 (3H, m), 7.29-7.35 (2H, m), 6.81 (1H, d, J=8.80 Hz), 5.48 (2H, s), 2.80 (3H, s).質譜 m/z 318, 320 (M+H)+。 中間物19·1
6-溴基-5_甲基-3·苯基-2H-苯并[研1，3持畊·2,4(3Η)-二酮之製備 步驟1於室溫下’將3-溴基-6-羥基-2-甲基-Ν-苯基苯甲醯胺© (中間物16-1 ’ 40毫克，0.131毫莫耳）在吡啶（1毫升）中之溶 液，以氯曱酸乙酯（0.015毫升，0.157毫莫耳）處理，並將混 合物加熱至100°C，歷經2小時。添加另外之氣甲酸乙酯（〇 〇15 毫升，0.157毫莫耳），且將混合物在1〇〇。〇下攪拌15小時。 使混合物冷卻’及以EtOAc (80毫升）稀釋，並將溶液以NaHC03 (水溶液）（10毫升）、水（2x10毫升）及鹽水（1〇毫升）洗滌，且 脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉管柱層析純化（以95.5至 〇 70:30己烷-EtOAc之梯度液溶離），獲得6_溴基_5_甲基各苯基 -2H-苯并[e][l，3]0号畊-2,4(3H)-二酮（19 毫克，44%)。iHNMRGOO MHz，氯仿-φ δ 7.90 (1H，d，J=9.02 Hz)，7.43-7.68 (3H，m)，7.27-7.40 (2H，m)’ 7.12 (1H，d，J=8.80 Hz)，2.90 (3H，s).質譜 m/z 332, 334 (M+H)+。 中間物20-1 N-(3-溴基_2·甲基苯基）·1Η-”?丨唑-3-胺之製備
144911 •104- 201028401 步驟1將3-溴基-2-甲基笨胺（1.66毫升，13.4毫莫耳）、2-氟 苯曱酸（1.883克，13.4毫莫耳）及HOAT (2/74克，20.2毫莫耳） 在EtOAc (60毫升）中之混合物，以DIEA (4.7毫升，26.9毫莫耳） 與EDC (5.15克，26.9毫莫耳）處理，並將混合物在室溫下授 拌。19小時後’將混合物以EtOAc稀釋，且以水、1M鹽酸（兩 次）、NaHC03 (水溶液）（兩次）及鹽水洗滌，脫水乾燥，及濃 縮’以提供N-(3-溴基-2-甲基苯基)-2-氟基苯甲醢胺，為黃褐 色絨毛狀針狀物（4.11克，99%)。WNMRGOOMHz，氣仿-d)5 8.34-8.50 (1H, m), 8.20 (1H, td, J=7.9, 1.8 Hz), 7.96 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.50-7.59 (1H, m), 7.44 (1H, dd, J=8.0, 0.8 Hz), 7.30-7.37 (1H, m), 7.21 (1H, dd, J=12.8, 7.9 Hz), 7.12 (1H, t, J=8.0 Hz)，2.45 (3H，s).質譜 m/z 308, 310 (M+H)+ 〇 步驟2將N-(3-溴基-2-甲基苯基）-2-氟基苯甲醯胺（2.00克， 6.49毫莫耳）與2,4-雙-(4-甲氧苯基）-1，3-二硫-2,4-二磷四圜2,4-二硫化物（Lawesson試劑’ 1.575克，3.89毫莫耳）在曱苯(25毫 升）中之混合物，於回流下加熱。3.5小時後，使溶液冷卻 至室溫’及濃縮’以提供暗黃色固體。使其藉管柱層析純 化（以95:5至90:10己烷-EtOAc之梯度液溶離），以提供N_(3_漠 基-2-曱基苯基）-2-氟基苯并硫酿胺，為黃色固體（1.892克， 90%)。1H NMR (400 MHz，氯仿-d)占 9.18 (1H，d，J=7.7 Hz)，8.23 (1H， td, J=8.0, 1.8 Hz), 7.60 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.45-7.52 (1H, m), 7.43 (1H, d, J=7.7 Hz)，7.23-7.30 (1H，m)，7.11-7.21 (2H，m), 2.41 (3H, s).質譜 m/z 324, 326 (M+H)+。 步驟3將N-(3-溴基-2-甲基苯基）-2-氟基苯并硫醯胺（500毫 144911 -105- 201028401 克，1.542毫莫耳）在DMSO (5毫升）中之黃色溶液，以無水月井 (0.484毫升，15.42毫莫耳）處理，並在15〇。(：下加熱。2小時又 20分鐘後，使溶液冷卻至室溫，以NaHC03 (水溶液）稀釋， 且以EtOAc萃取兩次。將合併之有機相以水洗滌兩次，並以 鹽水一次，脫水乾燥’及濃縮。將殘留物藉管柱層析純化（以 85:15至50:50己烷-EtOAc之梯度液溶離），以提供N_(3_溴基_2_ 甲基苯基)-1H-啕唑-3-胺，為黃褐色蠟狀固體（162毫克，35%)。 NMR (400 MHz，氣仿-d) 5 9.38 (1H，寬廣 s.)，7.49 (1H，d，
Hz), 7.45 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.40 (2H, d, J=3.5 Hz), 7.19 (1H, dd, J=7.9, 〇.9 ©
Hz), 7.10 (1H, dt, J=8.1, 4.0 Hz), 6.98 (1H, t, J=8.1 Hz), 6.10 (1H, s), 2.49 (3H, s).質譜 m/z 302, 304 (M+H)+。 中間物21-1 3·溴基-6-(4-氟苯基卜朵-1-羧酸第三丁酯之製備
步驟1將6-溴基-1H-吲哚（0.25克，1.275毫莫耳）、4-氟苯基 二經基领院（0.178克，1.275毫莫耳）及2M碳酸鈉水溶液（2.0 毫升’ 4.00毫莫耳）在甲苯（1〇毫升）與乙醇（2 5〇〇毫升）中之混 合物’以氬滌氣，並以肆（三苯膦他(〇 〇74克，〇 〇64毫莫耳） 處理。將混合物在90。(：下加熱。17小時後，使混合物冷卻 至室溫’且於水與EtOAc之間作分液處理。使有機相脫水乾 燥’及濃縮。將殘留物藉管柱層析純化（以95:5至60:4〇己烷 144911 -106- 201028401 -EtOAc之梯度液溶離），以提供6-(4-氟苯基）-1Η-啕哚，為白色 固體（175.5 毫克，65%)。WNMRGOOMHtDMSO-de) <5 11.17(1H， 寬廣 s,)，7.65-7.71 (2H，m)，7.56-7.62 (2H，m)，7.37 (1H，t，J=2.9 Hz)， 7.22-7.31 (3H, m)，6.44 (1H, t, J=2.0 Hz)·質譜 m/z 212.2 (M+H)+。 步驟2將6-(4-氟苯基）-1Η-吲哚（172毫克，0.814毫莫耳）在 THF (5毫升）中之溶液，以二碳酸二-第三-丁酯（213毫克， 0.977毫莫耳）與DMAP (24.87毫克，0.204毫莫耳）處理，並於 室溫下攪拌。21小時後，使混合物濃縮，且使殘留物溶於 EtOAc中，並以〇.2M鹽酸洗滌。使有機相脫水乾燥，及濃縮。 將殘留物藉管柱層析純化（以95:5至50:50己烷-EtOAc之梯度 液溶離）’以提供6-(4-氟苯基）-1Η-θ丨嗓-1-缓酸第三-丁酯，為 無色膠質（199.7 毫克，79%)。1H NMR (400 ΜΗζ，氣仿-d) 5 8.39 (1H，寬廣 s.)，7.54-7.67 (4H，m), 7.43 (1H，dd，J=8.1，1.5 Hz)，7.13 (2H，t， J=8.6 Hz)，6.58 (1H，d，J=3.5 Hz), 1.68 (9H，s).質譜 m/z 312.2 (M+H)+。 步琢3將6-(4-氟苯基丨哚-1-羧酸第三-丁酯（187.8毫 φ 克’ 0.603毫莫耳）在THF (4毫升）中之溶液，以Ν-溴基琥珀醯 亞胺（118毫克’ 0.663毫莫耳）處理，並於室溫下授拌。18小 時後，將溶液以醚稀釋，以2x10毫升亞硫酸氫鈉水溶液（約 1·5Μ) ’接著以NaHC03(水溶液）洗滌，脫水乾燥，及濃縮。 將殘留物藉管柱層析純化（以己烧至9〇:ι〇己烷_Et〇Ac之梯 度液溶離）’提供3-溴基-6-(4-氟苯基羧酸第三-丁 酉旨’為白色玻璃態泡沫物（134毫克，57%)。1H NMR (400 MHz， 氯仿-d) 5 8.39 (1H，寬廣 s.)，7.59-7.68 (3H，m)，7.54-7.59 (1H，m)，7.48-7·53 (1H，m)，7.14 (2H，t，J=8.7 Hz)，1·67 (9H，s)。 144911 -107- 201028401 中間物22-1 3-(3-溪基-2-甲基苯亞甲基)二氫吲哚_2_酮之製備
步驟1將（3-溴基-2-甲基苯基）甲醇（根據美國專利申請案 2006/0173183中所報告之程序製成，5〇〇毫克，249毫莫耳）在 THF(20毫升）中之混合物，於室溫下攪拌，並以^參（乙醯 氧基）-1,1-二氫-1，2-苯并碘氧伍圜(Dess Martin過碘烷， 1.58克，3.73毫莫耳）處理。2小時後，將混合物以醚（約1〇〇❹ 毫升）稀釋，且以5%亞硫酸氫鈉水溶液、NaHC〇3 (水溶液） 及鹽水洗滌，脫水乾燥，及濃縮。將殘留物藉管柱層析純 化（以己烧至55:45己烧-EtOAc之梯度液溶離），以提供3_溴基 -2-甲基苯甲酸’為無色油（343毫克，70%)。1 η NMR (400 MHz, 氯仿-d) 5 10.26 (1H，s)，7.78 (2H，ddd，J=9.7, 8.0, 1.2 Hz), 7.20-7.27 (1H， m)，2.75(3H，s)。 步驟2將3-漠基-2-甲基笨曱链(200毫克，i.oi毫莫耳）與二 氫吲哚-2-酮（134毫克’ 1.01毫莫耳）在乙醇（1〇毫升）中之溶Ο 液’以六氫'»比咬（0.099毫升，1.01毫莫耳）處理，並在8〇_85°c 下加熱。15.25小時後’使溶液冷卻至室溫，及濃縮。將殘 留物藉管柱層析純化（以80:20至30:70己烷-醋酸乙酯之梯度 液〉谷離）’以提供3-(3-漠基-2-甲基苯亞甲基）二氫μ丨嗓， 為鮮明黃色固體（94.9毫克，30%)。1 H NMR (400 MHz，氣仿-d) 占 7.89 (1H，寬廣 s.)，7.85 (1H，s)，7.64 (1H，d，J=7.9 Hz), 7.47 (1H, d， J=7.7 Hz), 7.20 (1H, td, J=7.7, 1.1 Hz), 7.07-7.16 (2H, m), 6.87 (1H, d, J=7.9 144911 -108- 201028401
Hz)，6.81 (1H，td，J=7.6, 1.0 Hz), 2.43 (3H，s).質譜 m/z 314, 316 (M+H)+。 中間物23-1 7-溴基·3,4·二氫異喳啉-1(2H)-嗣之製備
於〇°C下，將疊氮化鈉（0.431克，6.63毫莫耳）慢慢添加至 6-溴基-2,3-二氫-1H-茚-1-酿1 (1克，4.74毫莫耳）與曱烷磺酸（15 毫升’ 231毫莫耳）在DCM (30毫升）中之混合物内。將混合
升）小心地使反應淬滅。以DCM (3χ5()毫升）萃取水層，並將 合併之有機層以水（20毫升）與鹽水（2〇毫升）洗滌，脫水乾 燥’及濃縮。將殘留物藉管柱層析純化（以9〇:1〇己烷-EtOAc 至EtOAc之梯度液溶離），獲得7_溴基_3,冬二氫異喹啉_1(2H)_ 酮，為白色固體（650毫克，61%)。β NMR (400 MHz,氣仿-d) 占 8.35 (1H，寬廣 s.)，7.08-7.17 (1H，m), 6.98-7.06 (1H，m)，6.95 (1H，d， J=1.98 Hz)’ 2.93 (2H，t，J=7.59 Hz)，2.49-2.68 (2H，m).質譜 m/z 226, 228 (M+H)+ 〇 中間物24-1 7·溪基-2.(4-氟苯基)_3,4·二氫異峻啉·1(2H)·嗣之製備
將7-溪基_3,4-二氫異4啉_1(2H)-酮（中間物23-1，60毫克， 〇.265毫莫耳）、氟基-4-璜苯（118毫克，0.531毫莫耳）、碳酸 钟（36.7毫克’ 〇 265毫莫耳）及碘化銅①（1〇 u毫克，〇 〇53毫莫 144911 -109· 201028401 耳）在DMF (1.000毫升）中之混合物，於130°C下加熱5小時。 使混合物冷卻至室溫，並經過矽藻土墊過濾，且以EtO Ac 洗滌固體。將濾液以水與鹽水洗滌，脫水乾燥，及濃縮。 將殘留物藉管柱層析純化（以90:10至60:40己烷-EtOAc之梯 度液溶離），獲得7-溴基-2-(4-氟苯基）-3,4-二氫異喳啉-1(2H)_ 酮（40 毫克，47%)。1H NMR (400 MHz，氣仿-d) <5 7.15-7.27 (4H，m)， 7.04-7.13 (2H, m), 6.48 (1H, d, J=1.94 Hz), 2.96-3.08 (2H, m), 2.73-2.84 (2H，m).質譜 m/z 320,322 (M+H)+。 中間物25-1 © 4-溴基-1-(4-氟苄基）.1HW哚之製備
將氫化鈉（60%油分散液，112毫克，2.81毫莫耳）在THF (12 毫升）中之懸浮液，於室溫下攪拌，並以4_溴基_1H_P?丨哚（5〇〇 毫克’ 2.55毫莫耳）在THF (3毫升）中之溶液處理。i_2分鐘後， 將混合物以溴化4-氟芊（0.318毫升，2.55毫莫耳）處理，並將 稍微混濁溶液在室溫下攪拌。2〇小時後，使混合物濃縮。〇 使殘留物於EtOAc與0.1M鹽酸之間作分液處理，且再一次以 EtOAc萃取水相。將合併之有機層以鹽水洗滌脫水乾燥， 及濃縮。將殘留物藉管柱層析純化（以9〇:1〇至5〇:5〇己烷 -EtOAc之梯度液溶離），以提供4_溴基小(4氟苄基吲哚’ 為無色油（461.4毫克，85%純度，51%) ’被約15重量％之4_ 溴基-1,3-雙（4-氟芊基）_1H_啕哚污染。！ η NMR (4〇〇 MHz，氣仿·① (5 7.28 (1H, dd, J=7.6, 0.8 Hz), 7.19 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.16 (1H, d, J=3.3 144911 -110- 201028401
Hz)，6.94-7.09 (5H，m)，6.60 (1H，dd，J=3.1，0.9 Hz)，5.28 (2H，s).質譜 m/z 304, 306 (M+H)+。 中間物26-1 (5-溴基萘-1-基)(4·氟苯基）甲酮之製備
步驟 1 將 5-溴基-1-莕曱酸（根據 Hausamann，C/iem. 1876, 9,
1519之程序製成；2·00克，7.97毫莫耳）在THF (50毫升）中之 溶液’以TEA (2.22毫升’ 15.93毫莫耳），接著以氣甲酸異丁 醋（1.088克’ 7.97毫莫耳）處理，並將所形成之懸浮液在室溫 下擾拌。25分鐘後，將混合物以另外之ΤΕΑ (2·22毫升，丨5.93 毫莫耳）’然後以Ν，0-二曱基羥基胺鹽酸鹽（〇777克，7 97毫 莫耳）在水（5毫升）中之溶液處理，且將混合物在室溫下攪 拌。2,5小時後，使混合物濃縮，並使殘留物溶於Et〇Ac與 水中。過濾混合物，分離液層，且將有機相以NaHC〇3 (水 溶液）洗滌，脫水乾燥，及濃縮，以提供5_溴以甲氧基_N_ 甲基-1_審甲酿胺’為糊狀固體⑽克，鄕），被約拠之5_ 溴基-1-茶曱酸異丁醋污染。質譜_ 294,29峨+h)+。無需進 步純化將此物質（1·01克，2 4〇4毫莫耳）在挪（Μ毫升） 中之溶液於冰上擾摔，並以喊中碌氣苯基）漠化鎮2μ⑽ 毫升’ 1442毫莫耳）處理。將溶液在冰上齡，且使盆慢慢 溫熱至室溫。16小時後，將混合物請鹽酸處理，並以 Et〇Ac卒取兩次。使合併之有機層脫水乾燥，及濃縮。將殘 144911 -111- 201028401 留物藉管柱層析純化（以己烷至85:15己烷-EtOAc之梯度液 溶離）’以提供（5-溴基莕-1-基）(4-氟苯基）甲酮，為淡黃色黏 稠油（658 毫克，83%)。iHNMR(400MHz，甲醇-d4) 5 8.49(1Η ά J=8.6 Hz), 7.95 (1Η，d，J=8.6 Ηζ)，7.86-7.93 (3Η，m)，7·74 (1Η，dd，J=8.5, 7.2
Hz), 7.64-7.68 (1H, m), 7.40 (1H, dd, J=8.5, 7.6 Hz), 7.25 (2H, t, J=8.8 Hz). 質譜 m/z 329, 331 (M+H)+。 中間物27-1 1·(3_溴基-2-曱基苯基）六氫吡啶_2-酮之製備
將3-溴基-2-甲基苯胺（1克，5.37毫莫耳）在DCM (15毫升）中 之溶液’以TEA (0.749毫升’ 5.37毫莫耳），接著逐滴以氯化 5-溴基戊醯（1.072克’ 5.37毫莫耳）在DCM (4毫升）中之溶液處 理。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後以DCM稀釋，以 水與鹽水洗滌’並脫水乾燥’及濃縮。使殘留物溶於THP 毫升）中，並添加至氫化鈉（60%油分散液，以己烷預洗滌， 0.430克，10.75毫莫耳）在THF (50毫升）中之懸浮液内。將所 形成之混合物在室溫下攪拌過夜。使混合物濃縮，並以1M 鹽酸使殘留物酸化。以DCM萃取混合物，且將有機相以水 洗滌，脫水乾燥，及濃縮，獲得i_(3_溴基_2_甲基苯基）六氫 吡啶-2-酮，為黃褐色油（丨.4克，97%)。1 η NMR (4〇〇 MHz，氯仿 -d) 5 7.49-7.54 (1H, m), 7.07-7.13 (2H, m), 3.38-3.60 (2H, m), 2.54-2.59 (2H’ m)’ 2.26 (3H, s), 1.91-2.02 (4H，m).質譜 m/z 268, 270 (M+H)+。 144911 -112· 201028401 中間物28·1 Ν-(3-溴基-2-甲基苯基）環丙烷羧醯胺之製備
將3-溴基-2-曱基苯胺（2.00克，10.75毫莫耳）在DCM (2〇毫 升）中之溶液，以TEA (3.00毫升，21.50毫莫耳），接著以氣化 4-溴基丁醯（2.392克，12.90毫莫耳）在DCM(l〇毫升）中之溶液 處理，並將所形成之混合物在室溫下攪拌。25小時後，將 φ 混合物以DCM稀釋，以NaHC03 (水溶液）與水洗滌，且脫水 乾燥’及濃縮。使殘留物溶於THF(20毫升）中，並以經己烧 洗滌之氫化鈉（60%油分散液，0.860克，21.50毫莫耳）處理。 將混合物在室溫下攪拌1.5小時，然後濃縮。使殘留物溶於 DCM中’以水、1M鹽酸及鹽水洗滌，且乾燥，及濃縮。將 殘留物藉管柱層析純化（以80:20己烷-EtOAc至EtOAc之梯度 液溶離），以提供N-(3-溴基-2-甲基苯基）環丙烷羧醯胺（9〇0毫 克，33%)，為白色固體。質譜m/z 254, 256 (M+H)+。 中間物29-1與29-2 Ή3-溴基-2-甲基笨基)-2·甲基咪唑并[i，2-a]p比畊_8(7H)_嗣與7-(3-溴基-2-甲基苯基)-3-甲基咪唑并[1，2-冲比啼_8(7H)·酮之製備
按照用以製備中間物11-1之程序，但以4_甲基-1H-咪唾-2-叛酸取代1H-咪吐-2-羧酸’ 7-(3-溴基-2-甲基苯基)-2-甲基咪唑 并[l，2-a]吡畊-8(7H)-酮與7-(3-溴基-2-甲基苯基）_3_甲基咪唑并 144911 •113- 201028401 [l，2-a]吡畊-8(7H)-酮之混合物係以5%總產率製成。質譜以乙 318,320(M+H)+。 中間物30-1 1-(3·’/臭基_2_甲基苯基)-3·間-甲苯基四氫啼唾_2-嗣之製備
將1,3-二溴基-2-甲苯（185毫克，0.740毫莫耳）、j—間_甲苯基 四氫咪唑-2-酮（50毫克，0.284毫莫耳）、碘化銅（1) (5 4〇毫克， 0.028毫莫耳）、填酸三鉀（120毫克，0.567毫莫耳）及（+/_)_反式❹ -1，2_二胺基環己烧（3.4微升，0.028毫莫耳）在ι，4_二氧陸圜（1 毫升）中之懸浮液’以氣務氣’並在密封管中於12〇°c下加 熱。21·5小時後’使混合物濃縮，且將殘留物藉管枉層析純 化（以己烷至50:50己烷-EtOAc之梯度液溶離），以提供 溴基-2-甲基苯基)-3-間-曱苯基四氫蜂。坐_2_酮，為白色固體（7〇 毫克 ’ 70%)。4 NMR (400 MHz，氣仿-d) δ 7.51-7.54 (1H，m)，7.49 (1H, s), 7.34 (1H, dd, J=8.05, 1.94 Hz), 7.24 (2H, d, J=8.05 Hz), 7.11 (1H, t, J=7.91 Hz), 6.90 (1H, d, J=7.49 Hz), 3.98-4.04 (2H, m), 3.81-3.87 (2H, m), ® 2.38 (3H，s), 2.36 (3H, s).質譜 m/z 345, 347 (m+H)+。 下列中間物亦使用用以製備中間物3〇_l之程序製成。 中間物 化合物名稱 質譜 30-2 1-(3-溴基-2-甲基苯基)_3-苯基四氩咪 吐-2-酮 331,333 (M+H)+ 30-3 1-(3-溴基-2-曱基苯基）_3_第三-丁基四 氫咪唑-2-酮 311,313 (M+H)+ 144911 -114- 201028401 中間物31·1與31-2 1·(3·溴基-2·甲苄基)-lH-吲唑與2·(3_溴基_2·甲苄基)·2ΙΜ丨唑 之製備
Br 將1-溴基-3-(漠基甲基）_2-甲苯（根據美國專利申請案2〇〇6/ 0173183中所報告之程序製成，25〇毫克，〇 947毫莫耳）、m_ ⑼唾（112毫克，0.947毫莫耳）及碳酸鉀（13i毫克，〇 947毫莫 耳）在乙腈（5毫升）中之混合物加熱，並於8〇〇c下攪拌。18 25 小時後’使混合物冷卻至室溫，以水稀釋，且以Et〇Ac萃取 三次。使合併之有機層脫水乾燥，及濃縮》將殘留物藉管 柱層析純化（以95:5至65:35己烷-EtOAc之梯度液溶離），以提 供1-(3-溴基-2-甲苄基）-1Η-吲唑，為油狀物，其係在靜置時結 晶（中間物 31-1，74 毫克 ’ 26%)。β NMR (400 MHz，氣仿-d) δ 8.06 (1Η, d, J=0.9 Hz), 7.76 (1H, dt, J=8.1, 1.0 Hz), 7.48 (1H, d, J=7.9 φ Hz), 7.30-7.37 (1H, m), 7.26-7.30 (1H, m), 7.16 (1H, ddd, 1=8.0, 6.8,1.0 Hz), 6.93 (1H，t，J=7.8 Hz), 6.70 (1H, d, J=7.7 Hz), 5.61 (2H, s), 2.45 (3H, s).質 譜m/z 301，303 (M+H)+。亦獲得者為2-(3-溴基-2-甲苄基)-2H-吲 唑’為淡黃色膠質（中間物31-2，164毫克，58%)。iHNMR(400 MHz，氯仿-d) (5 7.68-7.76 (2H, m)，7.54-7.63 (2H，m)，7.28 (1H，ddd， J=8.2, 7.2, 1.1 Hz)，6.97-7.10 (3H, m), 5.63 (2H, s)，2.37 (3H, s).質譜 m/z 301，303 (M+H)+。 中間物31·3 1-(3-溴基·2_甲苄基)-1Η-苯并[d]咪唑之製備 144911 -115- 201028401
將1-溴基-3-(溴基甲基)-2-曱苯(250毫克，0.947毫莫耳）、1H-苯并[d]咪唑（336毫克’ 2.84毫莫耳）及碳酸鉀（131毫克，0.947 毫莫耳）在乙腈（5毫升）中之混合物，於室溫下攪拌5小時。 以EtO Ac稀釋混合物，並過濾，且以段0 Ac洗滌固體。將滤 液以水洗滌，脫水乾燥’及濃縮。將殘留物藉管柱層析純 化（以60:40己烧-EtOAc至EtOAc之梯度液溶離），以提供ι_(3_ 溴基-2-甲苄基）-1Η-苯并[d]味峻’為白色固體(233毫克，82%)。 1H NMR (400 MHz，氣仿-d) (5 8.14 (1H，s)，7.68-7.78 (1H，m)，7.56 (1H， d, J=7.9 Hz), 7.36-7.44 (1H, m), 7.25-7.34 (2H, m), 7.03 (1H, t, J=7.8 Hz), 6·82 (1H，d，J=7.7 Hz)’ 5.58 (2H，s)，2.45 (3H，s).質譜 m/z 3〇i，3〇3 (M+H)+ 〇 中間物32-1 Ν-(3·溪基-2·甲基苯基)-7-甲氧基p套嗤淋_4_胺之製備
步驟1將2-胺基-4-曱氧基苯甲酸(0.5克，2 99毫莫耳）與甲 脒醋酸鹽（0.623克’ 5.98毫莫耳）在2-曱氧基乙醇(4毫升）中之 混合物，於130°C下加熱。15.25小時後，使混合物冷卻至室 溫。將所形成之沉澱物藉過濾收集，以甲醇洗滌，並乾燥， 以提供7-甲氧基喹唑啉-4-醇，為黃褐色固體（473毫克，9〇%) 。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 12.08 (1H，寬廣 s.)，8.06 (1H，s)，8 〇3 (1H，d，J=9.5 Hz)，7.03-7.14 (2H，m)，3.90 (3H，s)。 144911 -116- 201028401 步驟2將7-甲氧基喳唑啉_4_醇(400毫克，2 271毫莫耳）在氣 化磷醯（7毫升，75毫莫耳）中之懸浮液，於回流下加熱3小 時。使溶液濃縮，並使殘留物懸浮於Et〇Ac+，且與NaHC〇3 (水溶液）在冰浴上一起攪拌，直到使所有固體溶解且氣 體釋出停止。分離液層，並使有機相脫水乾燥，及濃縮， 以提供4-氯基-7-甲氧基喹唑啉，為淡黃色_黃褐色固體（438 毫克，99%)。1H NMR (400 MHz，氣仿-d) δ 8.94 (1H，s)，8.15 (1H, d， J=9.7 Hz)，7.29-7.37 (2H，m)，4.00 (3H，s)。 步驟3將4-氣基-7-曱氧基峻唾淋（200毫克，i 〇28毫莫耳） 與3-溴基-2-甲基苯胺（0.253毫升，2.055毫莫耳）在異丙醇（11 毫升）中之混合物，以氣化氫(4]y[，在1,4-二氧陸園中，〇 385 毫升’ 1.541毫莫耳）處理，並在密封管中於14〇。〇下藉由微 波照射加熱45分鐘。於冷卻時，沉澱物形成，將其藉過濾 收集，及在真空下乾燥，以提供队(3_溴基_2_甲基苯基）7甲 氧基哇唑啉-4-胺之鹽酸鹽，為黃褐色固體（281毫克，68%)。 ⑩ 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) 5 8·65 (1H，s)，8.48 (1H，d, J=9.2 Hz), 7.69 (1H, dd, J=8.0, 1.0 Hz), 7.51 (1H, dd, J=9.4, 2.5 Hz), 7.37 (1H, dd, J=7.9, 0.9
Hz), 7.26·7.3〇 (1H，m)，7.；24 (1H, d，J=2.4 Hz), 4.08 〇H，s)，2.36 (3H，s).質 譜m/z 344, 346 (M+H)+。使濾液濃縮，並使殘留物於NaHC03 ( 7jc 溶液）與EtOAc之間作分液處理。使有機相脫水乾燥，且濃 縮’及將殘留物藉管柱層析純化（以75:25至25:75己烷_Et〇Ac 之梯度液溶離），以提供N-(3-溴基-2-甲基苯基）-7-甲氧基喹唑 啉-4-胺’為灰白色固體（61毫克，17%)。ihnmr(4〇〇MHz’氯 仿-d) 5 8.64 (1H，s)，7.76 (1H，d，J=9.0 Hz)，7.62 (1H, dd，J=8.0, 0.8 Hz)， 144911 -117· 201028401 7.51 (1H, dd, J=8.1, 0.9 Hz), 7.08-7.20 (3H, m), 5.30 (1H, s), 3.96 (3H, s), 2.41 (3H，s)·質譜 m/z 344, 346 (M+H)+。 下列中間物亦使用用以製備中間物32-1之程序製成。 中間物 化合物名稱 質譜 32-2 N-(3-溴基-2-甲基苯基)-6-甲基喹唑琳 -4-胺 328, 330 (M+H)+ 32-3 N-(3-漠基-2-曱基笨基)-7-1基ρ套坐琳 -4-胺 332, 334 (M+H)+ 32-4 Ν-(3->臭基-2-曱基苯基)-6-敗基》查°坐'•林 -4-胺 332, 334 (M+H)+ 32-5 Ν-(3-溴基-2-曱基苯基)-7-曱基喹唑啉 -4-胺 328,330 (M+H)+ 32-6 N-(3->臭基-2-曱基笨基)-5-氣基峻嗤p林 -4-胺 332, 334 (M+H)+ 32-7 N-(3->臭基·2-甲基苯基)-8-氣基ϊ»奎唾p林 -4-胺 332, 334 (M+H)+ 32-8 臭基-2-甲基苯基)-6-甲氧基p奎唾 p林-4·胺 344, 346 (M+H)+ 32-9 N-(3-溴基-2-甲基苯基唑啉-4-胺 314,316 (M+H)+ N-(3->奐基-2-甲基苯基)-4·甲基tr比咬-2-胺之製備 中間物33-1
將3-溴基-2-甲基苯胺（2〇〇毫克，L075毫莫耳）、2_氟基_4 甲基吡啶（155毫克，L397毫莫耳）及第三_ 丁醇鉀（193毫克， 1.72毫莫耳）在DMSO (4毫升）中之混合物，於密封管中，在 190°C下經由微波照射加熱40分鐘。使混合物於Et〇Ac與水 144911 -118- 201028401 之間作分液處理，並將有機相以鹽水洗滌，脫水乾燥，及 濃縮。將殘留物藉管柱層析純化（以己烷至85:15己烷_Et0Ac 之梯度液溶離），以提供N-(3-溴基-2-甲基苯基）-4-甲基吡啶-2-胺’為黃色固體（100毫克，34%)。1H NMR (400 MHz,氣仿-d) δ 8.05 (1Η, d, J=5.3 Hz), 7.38 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.06 (1H, t, J=8.0 Hz), 6.58 (1H’d’ J=5.3 Hz), 6.40 (1H, s), 6.23 (1H，寬廣 s.)，2.37 (3H, s)，2.23 (3H, s)· 質譜 m/z 277, 279 (M+H)+。 下列中間物亦使用用以製備中間物334之程序製成。 中間物 化合物名稱 質譜 33-2 N-(3-溴基-2-甲基苯基)_5_〒基吡啶-2-胺 277, 279 (M+H)+ 33-3 N-(3-溴基-2-甲基苯基 >比啶_2·胺 263, 265 (M+H)+ 33-4 N-(3-溴基-2-曱基苯基)_3_甲基吡啶-2-胺 277, 279 (M+H)+
中間物34-1 3-溴基·2·氟苯胺之製備
η2ν 將1-漠基-2-氟基_3_硝基苯（1·10克，5 00毫莫耳）在乙醇_醋 酸-水（2:2··1) (25毫升）中之溶液，以鐵粉（1 3%克，25 〇毫莫耳） 處理’並將混合物於回流下加熱1小時。使混合物冷卻至室 溫’且經過碎藻土墊過濾。使濾液濃縮，並使殘留物於Et〇Ac 與NaHC03 (水溶液）之間作分液處理。將有機相以鹽水洗滌 ，脫水乾燥，及濃縮，以提供3_溴基_2_氟苯胺，為褐色油（88〇 144911 -119- 201028401 毫克 ’ 93%)。iHNMR^OOMHz,氣仿-d) δ 6.85-6.92 (lH，m)，6.80 (1H，td，J=8.0,1.2 Hz)，6.66-6.73 (1H，m)，3.81 (2H，寬廣 s.)。 中間物35-1 Ν-(3·溴基·2·氟苯基)-4-氟-N-甲基苯甲醯胺之製備
F
步驟1將中間物34-1 (205毫克，1.079毫莫耳）在甲酸（0.611 毫升，16.18毫莫耳）中之溶液，於90°C下加熱5.5小時。使混® 合物濃縮，並於EtOAc與NaHC03 (水溶液）之間作分液處理。 將有機相以鹽水洗務’脫水乾燥，且濃縮，及使殘留物藉 管柱層析純化（以85:15至70:30己烷-EtOAc之梯度液溶離）， 以提供N-(3-溴基-2-氟苯基）曱醯胺，為灰白色固體（216毫克， 92%)。4 NMR (400 MHz，氣仿-φ δ 8.49 (1H，s)，8.27-8.37 (1H，m), 7·44 (1H，寬廣 s.)，7.30 (1H，ddd，J=8.1，6.6, 1.5 Hz)，7.04 (1H，td, J=8.2, 1.5 Hz), 1.58 (3H, s).質譜 m/z 218, 220 (M+H)+。 步驟2將N-(3-溴基-2-氟苯基）甲醯胺（216毫克，0.991毫莫 耳）在THF (8毫升）中之懸浮液，以硼烷硫化二甲烷複合物 (2.0M，在THF中，1.486毫升，2.97毫莫耳）處理，並將所形 成之混合物於回流下加熱2小時。添加1M鹽酸，且將混合 物再一次於回流下加熱1小時。使混合物冷卻至室溫，及濃 縮’並使殘留物在NaHC03 (水溶液）與EtOAc之間作分液處 理。將有機相以鹽水洗滌，脫水乾燥，及濃縮，以提供3_ 溴基-2-氟-N-甲基苯胺，為淡黃色油（60毫克，30%)。質譜m/z 144911 -120- 201028401 204, 206 (M+H)+ 〇 步驟3將3-溴基-2-氟-N-甲基苯胺（32毫克，0.157毫莫耳）與 一異丙基胺（0.055毫升，0,314毫莫耳）在DCM (2毫升）中之溶 液，以氣化4-氟苯甲醯（0.028毫升，〇235毫莫耳）處理，並將 混合物在室溫下攪拌2小時。使混合物於DCM與NaHC〇3 (水 溶液）之間作分液處理。將有機相以鹽水洗滌，脫水乾燥， 及浪縮。將殘留物藉管柱層析純化（以9〇:1〇至8〇:2〇己烷 -Et〇Ac之梯度液溶離），以提供N-(3-溴基-2-氟苯基）-4-氟-N-甲 基苯甲醯胺，為白色固體（35毫克，68%)。質譜„^326,328 (M+H)+ 〇 中間物35-2 Ν-(2·氣基吡啶-4-基)-4-氟基苯甲醯胺之製備
將2-、;臭基吡啶_4-胺（5〇〇毫克，2.89毫莫耳）在吡啶（8毫升） 中之溶液’於冰上攪拌’並以氣化4_氟苯曱醯（ο』％毫升， ® 3.18毫莫耳）處理。將所形成之溶液在室溫下攪拌20.25小時， 然後濃縮’且使殘留物於EtOAc與水之間作分液處理。將有 機相以NaHC03 (水溶液）與水洗滌，脫水乾燥，及濃縮。將 殘留物藉管柱層析純化（以8〇:2〇至2〇:8〇己烷_Et〇Ac之梯度 液溶離）’以提供N-(2-氣基吡啶-4-基）-4-氟基苯曱醯胺，為白 色玻璃態固體（532毫克，73%)。1H NMR (400 MHz，氣仿-d) (5 8.29 (d，J=5.5 Hz, 1H) 8.14 (寬廣 s.，1H) 7.89 (dcl，J=8_8, 5.1 Hz，2H) 7.77 (d, J=2.0 Hz，1H) 7.48 (dd，J=5.7, 2.0 Hz，1H) 7.18 (t，J=8.6 Hz，2H).質譜 144911 -121- 201028401 m/z251,253 (M+H) 中間物35·3 Ν-(3-溴基-4-氟苄基）乙醯胺之製備
將（3-溴基-4-氟苯基）甲胺鹽酸鹽（5〇〇毫克，2.079毫莫耳）在 吡啶（6毫升）中之溶液’於冰上攪拌，並以醋酸酐（ο.?%毫升， 2.495毫莫耳）處理。將所形成之溶液在室溫下攪拌17小時， 然後濃縮。將殘留物在1M鹽酸中攪拌，形成沉澱物，將其❹ 藉過濾收集，以水沖洗，及乾燥，以提供N_(3-溴基_4_氟竿 基）乙醯胺，為白色固體(435毫克，85%)。1H NMR (400 MHz,氯 仿-d) 6 7.47 (dd，J=6.6, 2.2 Hz, 1H) 7.20 (ddd，J=8.6, 4.6, 2.2 Hz，1H) 7.07 (t，J=8.3 Hz, 1H) 5.84 (寬廣 s” 1H) 4.38 (d，J=5.9 Hz, 2H) 2.04 (s，3H).質 譜 m/z246,248(M+H)+。 中間物35·4 N-(3-溴基-2-甲基苯基)-4-(二甲胺基）苯曱醯胺之製備 〇
將4_(二甲胺基）苯甲酸U00毫克，0.605毫莫耳）在DCM (3毫 升）中之懸浮液’以1_氯_N，N，2-三曱基丙-1-烯·ι_胺（0.120毫升， 0.908毫莫耳）處理，並將所形成之溶液在室溫下攪拌15小 時。添加3-溴基_2-甲基苯胺(0.053毫升，〇_432毫莫耳），接著 為DIEA(0.264毫升，L513毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌】 144911 -122- 201028401 小時，然後以DCM與NaHC03 (水溶液）稀釋。分離液層，且 將有機相以鹽水洗務，脫水乾燥’及濃縮。將殘留物藉管 柱層析純化（以85:15至65:35己烷-EtOAc之梯度液溶離），以 提供N-(3-溴基-2-曱基苯基)-4-(二曱胺基）苯曱醯胺，為淡黃色 固體（77 毫克，53%)。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 9.75 (s，1H) 7.85 (d, J=9.0 Hz, 2H) 7.49 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1H) 7.30 (dd, J=7.9, 0.9 Hz, 1H) 7.15 (t, J=7.9 Hz, 1H) 6.75 (d, J=9.0 Hz, 2H) 2.99 (s, 6H) 2.25 (s, 3H). 質譜 m/z331,333 (M-H)_。 下列中間物亦使用用以製備中間物35-1至35-4之程序製 成0 中間物 化合物名稱 質譜 35-5 N-(3-溴基-4-氟苯基）乙醯胺 232, 234 (M+H)+ 35-6 N-(3-溴苯基)-4-氟基苯甲醯胺 294, 296 (M+H)+ 35-7 N-(3-溴基-2-氟苯基)-4-氟基苯曱醯胺 312,314 (M+H)+ 35-8 N-(3-溴基-2-氟苯基)-4-(二甲胺基）苯甲 醯胺 337,339 (M+H)+ 35-9 N-(3-溴苯基)-4-氟-N-甲基苯甲醯胺 308, 310 (M+H)+ 35-10 N-(5-溴基-2-氟苯基)-4-氟基苯曱醯胺 312,314 (M+H)+ 35-11 N-(3-溴基-4-氟苯基)-4-氟基笨曱醯胺 312, 314 (M+H)+ 35-12 N-(3-溴基-4-氟苄基)-4-氟基笨曱醯胺 326, 328 (M+H)+ 35-13 N-(3-溴基-2-氟苯基）己醢胺 232, 234 (M+H)+ 144911 •123· 201028401 中間物36-1 3-溴基-4-氟-N-(4-氟苯基）苯甲醯胺之製備
將3-溴基·4-氟苯曱酸(976毫克，4.46毫莫耳）在DCM⑵毫 升）中之溶液，於室溫下攪拌，並以氣化草醯（195〇毫升， 22.28毫莫耳），接著以一滴DMF處理，造成氣體釋出開始。 2.5小時後，將溶液加熱至沸騰，歷經12分鐘，並使其冷卻 至室溫。總計3小時後，使溶液濃縮，以提供氣化3-溴基_4_ © 氟苯甲醯，為白色固體（1.00克，94%)。將一部份此物質（2〇〇 毫克，0.842毫莫耳）添加至4_氟苯胺（〇 〇81毫升，〇 842毫莫耳） 在p比疋（4毫升）中之冰冷溶液内，且將此溶液在室溫下授掉 65小時。使溶液濃縮，並將殘留物在1M鹽酸中攪拌，形成 沉澱物，將其藉過濾收集，以水洗滌，及乾燥，以提供孓 溴基-4-氟-N-(4-氟苯基）苯甲醯胺，為灰白色固體（2275毫克， 80%) 〇 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) (5 10.38 (s, 1H) 8.29 (dd, J=6.7, 2.1 Hz, 1H) 8.01 (ddd, J=8.6, 4.8, 2.2 Hz, 1H) 7.75 (dd, J=9.0, 5.1 Hz, 2H) 7.55 ^ (t, J=8.6 Hz, 1H) 7.20 (t，J=8.9 Hz, 2H).質譜 m/z 312, 314 (M+H)+。 中間物36-2 3-溴基-2·氟-N，N-二甲基苯甲醢胺之製備
將3->臭基-2-氟苯甲酸（1.009克，4.61毫莫耳）在DCM (25毫 升）中之懸浮液’於室溫下攪拌，並以氣化草醯（2〇16毫升， 144911 -124- 201028401 23.04毫莫耳），接著以—滴DMF處理，造成氣體釋出開始。 2.5小時後，將溶液加熱至沸騰，歷經12分鐘，且使其冷卻 至室溫。總計3小時後，使溶液濃縮，以提供氣化孓溴基_2_ 氟苯甲醯，為暗黃色液體（1〇78克，99%)。使—部份此物質 (200毫克，0.842毫莫耳）溶於THF (15毫升）中，並添加至二 甲胺（2M ’在甲醇中，2.〇毫升，樣毫莫耳）在挪（2毫升） 中之溶液内《將混合物在室溫下攪拌18小時，然後濃縮。 使殘留物溶於EtOAc中，相繼以1M鹽酸、NaHC〇3 (水溶液） ®及鹽水洗滌，且脫水乾燥，及濃縮，以提供3-漠基-2-氟-N，N_ 二甲基苯甲醯胺，為淡黃色油（192毫克，93%p 1hnmr(4〇〇 MHz，氣仿-d) 5 7.60 (ddd，J=8.1，6.5, 1.6 Hz，1H) 7.32 (ddd，J=7.6, 5.9, 1.6 Hz, 1H) 7.09 (td, J=7.8, 0.7 Hz, 1H) 3.14 (s, 3H) 2.93 (d, J=1.5 Hz, 3H). 質譜 m/z 246, 248 (M+H)+。 下列中間物亦使用用以製備中間物364與36_2之程序製 成。 中間物 化合物名稱 質譜一 36-3 3-漠基-2-氟-N-(4-氟苯基）苯甲醯胺 312,314 (M+H)+ 36-4 3-溴基-4-氟基苯甲醯胺 — 218, 220 (M+H)+ 36-5 3-溴基-2-氟基苯甲醯胺 218,220 (M+H). 36-6 3-溴基-2-氟-N-曱基苯曱醯胺 232,234 (M+H)+ 36-7 3-漠基-4-氟-N，N-二曱基苯曱醯胺 246, 248 (M+H)+ 144911 ，125· 201028401 中間物37-1 N-(3-溴基·2·氟苯基)-N-(甲磺醯基）甲烷磺醯胺之製備
0=S=O F
Br 將3-漠基-2-氣苯胺（中間物34-1，160毫克，0.842毫莫耳） 與DIEA (0.368毫升，2.105毫莫耳）在DCM (3毫升）中之溶液， 於約-5°C下攪拌，並以氣化甲烷磺醢(0.098毫升，i.263毫莫 耳）處理，且於該溫度下攪拌2小時。使混合物於DCM與 NaHC03 (水溶液）之間作分液處理。將有機相以鹽水洗務，© 脫水乾燥’及濃縮，以提供N-(3-溴基-2-氟苯基）_N_(曱磺醯基） 甲烧磺醯胺’為黃色固體（308毫克，定量），使用之而無需 進一步純化。1H NMR (400 MHz，氣仿-d) (5 7.70 (1H，ddd，J=8.1，6.4， 1.5 Hz), 7.33 (1H, ddd, J=8.1, 6.5, 1.6 Hz), 7.15 (1H, td, J=8.1, 1.4 Hz), 3.46 (611，8).質譜111/2363,365(]^+1^^4)+。 中間物38-1 1·(3_溪基-4-氣苯基）-3-(4-甲基p塞唾-2_基)脲之製備
F
步称1使2-胺基-4-甲基p塞嗤（11.42克，〇.1〇莫耳）在DCM中 之溶液冷卻至〇°C，並以TEA(12.1克，0.12莫耳）處理，接著 逐滴添加氣甲酸苯酯（15.6克，〇.1〇莫耳），且授拌。將混合 物攪拌10分鐘，然後以NaHC03(水溶液）' 水及鹽水洗滌， 並脫水乾燥’及濃縮。將殘留物藉管柱層析純化（以60:40 144911 -126- 201028401 己烧-EtOAc溶離），獲得4-甲基嚓唑-2-基胺基甲酸苯酯，為 白色固體（12 克，51%)。1H NMR (300 MHz，氯仿-d)占 12.38 (bs，1H) 7.47-7.40 (m, 2H) 7.30-7.19 (m, 3H) 6.52 (d, J=l.l Hz, 1H) 2.41 (d, J=0.8 Hz, 3H) 〇 步驟2將3-溴基-4-氟苯胺（250毫克，1.316毫莫耳）在THF(6 毫升）中之溶液於冰上攪拌，並以TEA (0.367毫升，2.63毫莫 耳），接著以4-甲基噻唑-2-基胺基甲酸苯酯（308毫克，1.316 毫莫耳）處理，且將所形成之溶液在室溫下攪拌7〇小時。使 混合物濃縮，並將殘留物在1M鹽酸中攪拌，形成沉澱物， 將其藉過濾收集’以水沖洗，及在真空下乾燥，以提供 /臭基-4-氟苯基）-3-(4-甲基喧嗤-2-基)脉，為灰白色固體(4〇〇毫 克，92%)。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) <5 9.62 (s，1H) 7.94 (dd, J=6.3, 2.5 Hz, 1H) 7.37-7.45 (m, 1H) 7.32 (t, J=8.7 Hz, 1H) 6.67 (d, J=l.l Hz, 1H) 2.23(d，J=l,lHz，3H).質譜 m/z330,332(M+H)+。 下列中間物亦使用用以製備中間物384之程序製成。 中間物 化合物名稱 質譜 344,346 (M+H)+ 38-2 臭基氟亨基)-3-(4-曱基p塞唾_2_ 基)脲 中間物39-1 6-溴基-2-(4-氟苯基)-7-甲基-1H-苯并⑹咪唑之製備 將4-溴基-3-甲苯-1,2-二胺（根據PCT專利申請案w〇 2〇〇8/ 〇21851之程序製成，400毫克，1 989毫莫耳）在dcm(i〇毫升） 中之溶液，以TEA(〇.693毫升，4.97毫莫耳）處理，然後以氣 144911 -127- 201028401 化4-氟苯甲醯（0.282毫升，2387毫莫耳）逐滴處理。將混合物 在室溫下攪拌70分鐘，然後濃縮。使殘留物懸浮於乙醇（25 毫升）中’以濃鹽酸(3毫升，36.5毫莫耳）處理，並在9〇-95°C 下加熱。42.5小時後，使混合物冷卻至室溫，且在真空下移 除乙醇。使殘留糊劑懸浮於水中，並以NaHC〇3(水溶液）調 整pH值至約8。藉過濾收集沉澱物’以水洗滌，及在真空 下乾燥’以提供6-溴基-2-(4-氟苯基）-7-甲基-1H-笨并[d]咪唑， 為淡粉紅色固體(636 毫克，95%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (2H，dd，J=8.9, 5·4 Hz)，7.33-7.45 (4H，m)，2.57 (3H，s).質譜 m/z 305, 307 (M+H)+ 〇 中間物40-1 N，N•雙（第三-丁氧羰基)·5·溴基-4·甲基嘧唑-2-基胺之製備
步驟1將5-溴基-4-曱基嘍唑-2-胺（2.00克，10.36毫莫耳）在 吡啶（10毫升）中之溶液，於室溫下，以二碳酸二第三丁酯 (2.487克，11.40毫莫耳）分次處理。在室溫下攪拌過夜後， 顯著起始物質殘留。使混合物冷卻至(TC，並以六甲基二石夕 氮化鋰（1Μ，在THF中，25.9毫升，25.9毫莫耳），接著以二 碳酸二-第三·丁酯（2·487克，1140毫莫耳）處理。使混合物溫 熱至室溫，歷經i小時，然後以Et0Ac稀釋，以〇 5Μ鹽酸洗 蘇兩次’接著以1Μ氫氧化鈉水溶液洗滌，脫水乾燥，及濃 縮°使殘留物藉管柱層析純化（以己烷_Et〇Ac溶離），提供5· 144911 -128- 201028401 溴基-4-曱基嘧唑-2-基胺基曱酸第三-丁酯（814毫克，27%)。 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) d 2.27 (3H，s)，1.53 (9H，s).質譜 m/z 293, 295 (M+H)+ ° 步驟2將二碳酸二-第三-丁酯（667毫克，3.05毫莫耳）、5-溴基-4-甲基嘧唑-2-基胺基曱酸第三-丁酯（814毫克，2.78毫莫 耳）及DMAP (339毫克，2.78毫莫耳）在DCM (10毫升）中之混合 物’於室溫下攪拌過夜。使混合物濃縮，並將殘留物藉管 柱層析純化（以己烷-EtOAc溶離），以提供N，N-雙（第三-丁氧 羰基）-5-溴基-4-甲基嘍唑-2-基胺。質譜m/z 393, 395 (M+H)+。 中間物41-1 2-(3-溴基-2-甲基苯基)-3,4-二氩異V*奎淋·1(2Η)-嗣之製備
步称1將2,3-二氫-1Η-茚-1-酮（1克，7.57毫莫耳）在DCM (10 毫升）中之溶液’以甲烷磺酸（1〇毫升）處理，並冷卻至Ot。 添加疊氮化鈉（0.984克，15.13毫莫耳）’且將混合物在〇艽下 ® 攪拌2小時，然後在室溫下過夜。以20%氫氧化鈉水溶液使 混合物呈鹼性’並以DCM萃取。將有機相以水洗滌，脫水 乾燥，及濃縮。將殘留物藉管柱層析純化（以己烧_Et〇Ac溶 離），以提供3,4-二氫p奎淋-2(1H)-鲷，為白色固體（655毫克， 60%)。【HNMR (400MHz，曱醇-d4) <5 7.08-7.19 (2H,m)，6.92-6,99 (1H， m), 6.85 (1H, d, J=7.9 Hz), 5.47 (1H, s), 2.92 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.49-2.58 (2H，m).質譜m/z 148.1 (M+H)+。亦獲得者為3,4_二氫異喳淋 -1(2H)-酮’為無色油（162毫克，15%)。々NMRGOOMHz,甲醇 144911 -129- 201028401 -d4) δ 7.93 (1H, dd, J=7.8, 1.0 Hz), 7.44-7.52 (1H, m), 7.35 (1H, td, J=7.6, 1.2 Hz), 7.29 (1H, d, J=7.7 Hz), 3.50 (2H, t, J=6.6 Hz), 2.98 (2H, t, J=6.7 Hz). 質譜 m/z 148.1 (M+H)+。 步驟2將1，3-二溴基-2-甲苯（340毫克，1.359毫莫耳）、3,4_ 二IL異邊p林-1(2H)-酿I (1〇〇毫克，0.679毫莫耳）及碳酸钟（94毫 克’ 0.679毫莫耳）在DMSO (2毫升）中之混合物，以氣蘇氣， 以碘化銅（I) (25.9毫克，0.136毫莫耳）處理，並在15〇它下加熱 3.5小時。將混合物與得自第二個反應者合併，使用丨，3二溴 基-2-曱苯（2.59克，10.36毫莫耳）與3,4-二氫異喳啉_ι(2Η)-_ © (508毫克，3.45毫莫耳），以DCM稀釋’且經過矽藻土過濾。 將濾液以5%氫氧化銨水溶液洗滌，脫水乾燥，及濃縮。將 殘留物藉管柱層析純化（以己烷—EtOAc溶離），以提供2-(3-溴 基-2-曱基苯基)-3,4-二氫異I»查-1(2H)-酮，為黃色固體（142毫 克 ’ 11%)。4 NMR (400 MHz,氣仿-d)占 8.15 (1H，dd，J=7.70, 1.10
Hz), 7.55 (1H, dd, J=7.92, 1.10 Hz), 7.46-7.51 (1H, m), 7.37-7.42 (1H, m), 7.24-7.28 (1H, m), 7.17-7.21 (1H, m), 7.09-7.16 (1H, m), 3.95 (1H, ddd, J=12.21, 10.12, 4.73 Hz), 3.73 (1H, ddd, J=11.94, 6.33, 5.28 Hz), 3.26 (1H, ddd，J=15.74, 10.23, 5.28 Hz)，3.06-3.14 (1H，m), 2.36 (3H, s).質譜 m/z 316,318(M+H)+。 下列中間物亦使用用以製備中間物41-1之程序製成。 中間物 化合物名稱 質譜 41-2 2-(3-溴基-2-甲基苯基)-6-甲氧基-3,4-二 氫異喹啉-1(2H)-酮 346, 348 (M+H)+ 41-3 2-(3->臭基-2-曱基苯基)-5-經基-3,4-二氮 異喳啉-1(2H)-酮 332, 334 (M+H)+ 144911 -130· 201028401 41-4[a] 5-(3-溴基-2-曱基苯氧基)_3,4_二氫異喹 淋-1(2H)-酮 332, 334 (M+H)+ 41-5 2-(3-漢基-2-甲基苯基)_7_氯基_3,4_二氫 異喳啉-1(2H)-酮 350, 352 (M+H)+ 41-6 2-(3_溴基-2-甲基苯基)-6-氟基-3,4-二氫 異喹啉-1(2H)-酮 334,336 (M+H)+ [a]得自用 下列中f 製成。 乂製備中間物41-3之相同反應 3物亦使用用以製備中間物41-1之步驟2之程序 中間物 化合物名稱 質譜 41-7 H3-溴基-2-甲基苯基）-3,4-二甲基_1H_ p比0各-2(5H)-酮 280, 282 (M+H)+ 41-8 1-(3-溴基-2-曱基苯基)_3_甲基吡啶 -2(1H)-酮 278, 280 (M+H)+ 41-9 K3-溴基-2-甲基苯基）-4,4-二甲基四氫 p比洛-2-酮 282, 284 (M+H)+ 41-10 1-(3-漠基-2-甲基苯基)-5-_基四氫叶匕 咯-3-羧酸 298, 300 (M+H)+ 中間物42-1 ❹ 1_(3_溴基-2-曱基苯亞甲基)_1，3-二氫異苯并呋喃之製備
步驟1將（2-乙炔基苯基）曱醇（1〇〇毫克，〇 757毫莫耳）、 二溴基-2-甲苯（189毫克，0.757毫莫耳）及TEA (0.211毫升，1.513 毫莫耳）在THF (2毫升）中之混合物，以氮滌氣，並以碘化銅 (I) (2.88毫克，0.015毫莫耳）與氣化雙（三苯膦你⑼（26 6毫克， 〇.038毫莫耳）處理。將混合物在密封管中於6(TC下加熱1.5 小時。過濾混合物，將濾液以NaHC03 (水溶液）與水洗滌， 144911 -131 - 201028401 且脫水乾燥’及濃縮。將殘留物藉管柱層析純化（以己烷 -EtOAc溶離），以提供（2-((3-演基_2-甲基苯基）乙炔基）苯基）甲 醇’為白色固體（130毫克’ 57%)。1h NMR (400 MHz，氣仿-d) δ 7.44-7.58 (4Η, m), 7.39 (1H, td, J=7.54,1.43 Hz), 7.27-7.34 (1H, m), 7.00- 7.09 (1H, m)，4.93 (2H，d，J=6.38 Hz)，2.64 (3H, s).質譜 m/z 323, 325 (M+Na)+。 步琢2將（2-((3-溴基-2-曱基苯基）乙炔基）苯基甲醇（5〇毫 克’ 0.166毫莫耳）與THF中之氟化四丁基銨！ 〇M (〇 332毫升， 0.332毫莫耳）在THF (0.5毫升）中之溶液，於67。〇下加熱2小 時。將混合物以EtO Ac稀釋，以水洗滌兩次，且以鹽水一次， 脫水乾燥’及濃縮。將殘留物藉管柱層析純化（以己烷至 80:20 EtOAc-己烷之梯度液溶離），以提供i_(3_漠基_2_甲基苯亞 甲基）-1,3-二氫異苯并呋喃，為淡黃色固體（36毫克，72%)。 1 H NMR (400 MHz,氯仿-d) <5 8.00-8.06 (1H，m)，7.58-7.64 (1H, m)， 7.32-7.41 (4H, m), 7.04 (1H, t, 1=7.92 Hz), 6.07 (1H, s), 5.49 (2H, s), 2.51 (3H，s).質譜 m/z 301，303 (M+H)+。 中間物43-1 5-溴基p塞嗤-2-基（異丙基）胺基甲酸第三丁酯之製備
步驟1於室溫下，將二碳酸二-第三_丁酯（28 9〇克，132 4 毫莫耳）分次添加至2-胺基-5-溴基嘧唑氫溴酸鹽（28.64克， 110.3毫莫耳）在吡啶（1〇〇毫升）中之懸浮液内，歷經2〇分鐘。 將混合物在室溫下攪拌過夜，然後濃縮。使殘留物於〇 5M 144911 -132- 201028401 鹽酸（200毫升）與EtOAc (200毫升）之間作分液處理。使有機 層脫水乾燥，且濃縮，及使用90:iq己烷-EtOAc，使殘留物 經過矽膠墊片過濾。使濾液濃縮，獲得5-溴基嘍唑-2-基胺基 甲酸第三-丁酯，為白色固體（19.5克，63%)。WNMRGOOMHz, 氯仿-d) 5 7.27 (s, 1H) 1.60 (s，9H).質譜 m/z 223, 225 (M+H)+。 步驟2於0°C下，將5-溴基嘧唑-2-基胺基甲酸第三-丁酯（3 克’ 10.7毫莫耳）、異丙醇（6.40克，107.4毫莫耳）及三苯膦（5.63 克，21.5毫莫耳）在THF (30毫升）中之溶液，以偶氮二羧酸二 ® 乙酯（3.74克’ 21.5毫莫耳）逐滴處理，並攪拌過夜，同時慢 慢溫熱至室溫。使混合物濃縮，且使殘留物溶於DCM (20毫 升）中，過濾，以移除未溶解之固體，及濃縮。將殘留物藉 管柱層析純化（以己烷溶離），獲得5-溴基噻唑-2-基（異丙基） 胺基曱酸第三-丁醋，為淡黃色油（3.10克，90%)。1H NMR (400 ΜΗζ，氣仿-d) 5 7·34 (s，1Η) 5.29 (m，1Η) 1.59 (s，9Η) 1.45 (d，6.8 Ηζ， 6H).質譜 m/z 265, 267 (M+H-C4 H9)+。 ^ 中間物44-1與44-2 β 2·(3-漠基-2-甲基苯基)-2,3-二氮·1Η_ρ比洛并[3,4-c]p比咬-1-嗣與 (Z)-3-溴-N-(吱喃并[3,4-c]亞吡啶.1(3H)-基)-2-甲基苯胺之製備
將2-(3-溴基-2-曱基苯基）比略并[3,4-c]p比咬-1，3(2H)-二酮 (4.7克，14.82毫莫耳）在曱醇（2〇〇毫升）中之懸浮液，以硼氫 化鈉（2克，52.9毫莫耳）處理，並於室溫下攪拌〖小時。使混 合物濃縮，且將殘留物以NaHC03(水溶液）處理。將混合物 144911 -133· 201028401 以DCM與曱醇之混合物萃取數次。以水洗滌合併之有機相， 脫水乾燥，及濃縮，獲得N-(3-溴基-2-曱基苯基）-4-(羥曱基 菸鹼醯胺與N-(3-溴基-2-曱基苯基）-3-(羥曱基）異菸鹼醯胺之 混合物’為灰白色固體。質譜m/z 321，323 (M+H)+。無需純化， 使此物質懸浮於THF (250毫升）中，並以三苯膦（聚合體所承 載’ 3毫莫耳P/克樹脂，18.44克，54.8毫莫耳）與偶氮二羧酸 二乙酯（6.45克，37·1毫莫耳）處理，且將混合物在室溫下搜 拌4小時。過濾混合物，及濃縮，並使殘留物溶於dcm中， 以水、NaHC03 (水溶液）及鹽水洗滌，且脫水乾燥，及濃縮。© 使殘留物接受管柱層析（以EtOAc溶離），以提供2-(3-溴基-2-甲基苯基）-2,3-二氫-lH-p比咯并[3,4-c]p比咬-1-酮，為白色固體 (中間物 44-1，2.7 克，60%)。1H NMR (400 MHz’ 氣仿-φ 占 9.21 (1H， d, J=0.88 Hz), 8.84 (1H, d, J=5.06 Hz), 7.63 (1H, dd, J=7.7〇, 1.32 Hz), 7.51 (1H, dd, J=5.06, 0.88 Hz), 7.22 (1H, dt, J=7.70, 1.32 Hz), 7.17 (1H, d, J=7.92
Hz)，4.76 (2H, s), 2.31 (3H, s).質譜 m/z 303, 305 (M+H)+。亦獲得者為 (Z)-3-溴-N-(吱喃并[3,4-c]亞吡啶-1(3H)-基）-2-甲基苯胺，為白色 固體（中間物44-2，760毫克，17%)，其亦含有異構物（2)3_© 溴-N-(吱喊并[3,4-C]亞吡啶-3(1H)-基）-2-甲基苯胺。i H NMR (4〇〇 MHz，氯仿-d) 5 9.26 (1H，s)，8.80 (1H，d，J=5.06 Hz)，7 42 (1H，邮 1=5.06, 0.88 Hz), 7.31-7.35 (1H, m), 7.02-7.08 (2H, m), 5.39 (2H, s), 2.35 (3H，s).質譜 m/z 303, 305 (M+H)+。 中間物45-1 1-(3-演基-2-甲基苯基)·5·酮基四氫吡咯.3_羧醯胺之製備 144911 -134- 201028401
將1-(3-、;臭基-2-甲基笨基）-5-酮基四氫ν»比洛-3-叛酸（中間物 41-10，100 毫克 ’ 0.335 毫莫耳）、EDC (129 毫克，0.671 毫莫耳）、 HOBT (103毫克，0.671毫莫耳）及THF中之28%氨水（2毫升）之 混合物，在室溫下攪拌5小時。以醋酸乙酯稀釋混合物，以 NaHC03 ( 溶液）與水洗滌，並脫水乾燥，及濃縮。將殘留 φ 物藉管柱層析純化（以90:10 DCM-曱醇溶離），以提供ι_(3-漢 基-2-甲基苯基）-5-酮基四氫p比略_3_叛醯胺，為白色固體（26毫 克 ’ 26%)。質譜 m/z 297, 299 (M+H)+。 中間物46-1 5·溴基·2-(乙氧羰基)-2,3,4,9-四氫-111-啼嗅-8-叛酸之製備
步驟1於-5°C下，將亞硝酸鈉（2.448克，35.5毫莫耳）在水（12 毫升）中之溶液，逐滴添加至2-胺基-4-溴苯甲酸(7.30克，33.8 毫莫耳）在濃鹽酸(34毫升）中之懸浮液内，其速率係致使溫 度不超過0°C。將所形成之懸浮液在-5°C下攪拌10分鐘，然 後於-5°C下’逐滴添加至氣化錫（II) (13.46克，71.0毫莫耳）在 濃鹽酸（10毫升）中之經快速攪拌溶液内，其速率係致使溫 度不超過0°C。使所形成之懸浮液溫熱至室溫，並授拌1小 時。藉過濾收集沉澱物，以水洗滌，及乾燥，以提供4-漠 基-2-肼基苯甲酸鹽酸鹽，為淡黃褐色固體（7 79克，86%)。 144911 • 135- 201028401 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 9.14 (寬廣 s” 1H) 7.79 (d，J=8.35 Hz， 1H) 7.34 (d，J=1.76 Hz, 1H) 7.13 (dd，J=8.35, 1.76 Hz，1H).質譜 m/z 231， 233 (M+H)+。 步驟2於室溫下，將4-溴基-2-胼基苯甲酸鹽酸鹽（16·35克， 58.1毫莫耳）在醋酸（171毫升）中之經攪拌懸浮液，以3_酮基 環己烷羧酸乙酯（9.88克’ 58.1毫莫耳）處理。將混合物於回 流下攪拌2.5小時，然後冷卻至室溫，及濃縮，而得褐色固 體。使其懸浮於EtOAc (20毫升）中，並藉過濾收集沉澱物， 以EtOAc洗滌，及風乾，以提供5-溴基-2-(乙氧数基）-2,3,4,9- ® 四氫-1H-咔唑-8-羧酸（11.46克）。使濾液濃縮，且使殘留物再 懸浮於EtOAc中，藉過濾收集沉澱物，及乾燥，以提供另外 之產物（0.82 克），提供總計 12.28 克（58%)。1 H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 13.10 (寬廣 s” 1Η) 11.06 (s，1H) 7.50 (d，J=8.13 Hz, 1H) 7.19 (d, J=8.13 Hz, 1H) 4.07-4.15 (m, 2H) 3.08-3.19 (m, 1H) 2.99-3.08 (m, 1H) 2.89-2.99 (m, 2H) 2.79-2.89 (m, 1H) 2.09-2.22 (m, 1H) 1.75-1.89 (m, 1H) 1.20 (t, J=7.14 Hz, 3H)·質譜 m/z 366.0, 368.0 (M+H)+。 下列中間物亦使用用以製備中間物46-1之程序製成，但 使用適當酮替代3-酮基環己烷羧酸乙酯。 中間物 化合物名稱 質譜 46-2 5-溴基-3-(乙氧羰基）-2,3,4,9-四氫-1Η-咔 唑-8-羧酸 366, 368 (M+H)+ 46-3 5-溴基-2,3,4,9-四氫-1沁咔唑-8-羧酸 294, 296 (M+H)+ 中間物47-1 5-溴基-8-胺甲醯基·2,3,4,9·四氩·1Η-叶唑-2-羧酸乙酯之製備 144911 -136- 201028401
將5-漠基-2-(乙氧幾基）-2,3,4,9-四鼠-1H-叶唾-8_缓酸（中間物 46-卜 12.28 克，33.5 毫莫耳）、EDC (7.71 克，40.2 毫莫耳）及 H0BT (6.16克’ 40.2毫莫耳）在THF-DCM (4:1，335毫升）中之懸浮液， 以28%風氧化錄水溶液（7.83毫升，201毫莫耳）處理，並將所 形成之懸浮液在室溫下攪拌過夜。使混合物濃縮，且使殘 Ο 留物懸浮於水中。藉過濾、收集沉殿物’以水與Eto Ac洗滌， 及乾餘’獲付5-漠基-8-胺曱酿基-2,3,4,9-四氮-111-'[1卡'1坐-2-幾_酸 乙酯（8.92克）。使濾液濃縮，並使殘留物懸浮於甲醇中。將 固體藉過濾收集，以甲醇洗滌，及風乾，而得另外之產物 (0.39 克）’提供總計 9.31 克(76%)。1H NMR (400 MHz，DMS0-d6) 5 11.08 (s，1H) 8.02 (寬廣 s.，1H) 7.43 (d，J=8.13 Hz，1H) 7.39 (寬廣 s·, 1H) 7.14 (d, J=8.13 Hz, 1H) 4.02-4.17 (m, 2H) 3.07-3.18 (m, 1H) 2.97-3.06 (m, 1H) 2.86-2.98 (m, 2H) 2.77-2.86 (m, 1H) 2.09-2.19 (m, 1H) 1.72-1.86 (m, ® 1H) L20 (t，J=7.14 Hz，3H).質譜 m/z 365,367 (M+H)+。 下列中間物亦使用用以製備中間物47-1之程序製成，但 使用中間物46-2替代中間物46~1。 中間物 化合物名稱 質譜 47-2 5-溴基-8-胺甲醯基-2,3,4,9-四氫-1Η-咔唑 -3-羧酸乙酯 365,367 (M+H)+ 中間物47-3 5-溴基-2,3,4,9·四氫·1Η·叶唑·8·羧醢胺之製備 144911 •137- 201028401
H2N^O 將5-溴基-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-8-羧酸（中間物46_3，7〇%純 度，與得自根據用以製備中間物们彳之程序所進行之不完 全反應之中間物47-3混合；3克，7.14毫莫耳）在THF (80毫升） 與DCM (20毫升）中之混合物’以H〇AT (1 166克，8 π毫莫耳） 與EDC (1.642克，8.57宅莫耳）處理。將混合物在室溫下授拌 2.5小時，然後以無水氨氣體處理約2分鐘，形成極濃稠漿◎ 液。將混合物攪拌3 0分鐘，接著再一次以氨氣處理約丨分鐘。 再攪拌一小時後，將混合物以水與EtOAc稀釋（以使固體溶 解）。分離液層，並再一次以EtOAc萃取水相。將合併之有 機層以0.1M風乳化納水溶液洗務兩次’然後以iM鹽酸與鹽 水洗滌’脫水乾燥，及濃縮’以提供5_溴基_2,3,4,9-四氫-1凡 咔唑-8-羧醯胺’為淡橘色-黃褐色固體（2 47克，84%，包含 得自不完全反應之產物’產生起始物質）。iH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 10.95 (1H，s)，8.02 (1H，寬廣 s·)，7.44 (1H，d，J=7.9 Hz)，◎ 7.38 (1H,寬廣 s.)，7.14 (1H，d，J=8.1 Hz)，2.99 (2H，寬廣 s.)，2.75 (2H, 寬廣 s.)，1.78 (4H,寬廣 s.).質譜 m/z 293,295 (M+H)+。 中間物48·1 5·溴基-8-胺甲醮基-9H·叶唑-2-羧睃乙酯之製備
144911 -138 201028401 將5-溴基-8-胺甲醯基-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-2-羧酸乙醋（中 間物47-1 ’ 9.31克，25.5毫莫耳）與2,3-二氯-5,6-二氰基-i，4-苯 醌（12.73克，56·1毫莫耳）在曱苯（127毫升）中之經攪拌懸浮 液，於回流下加熱3小時。使混合物冷卻至室溫，並藉過濾 收集沉澱物，以甲苯與水洗滌，及風乾。使固體懸浮於甲 醇中，並藉過濾收集沉澱物，以曱醇洗滌，且風乾，以提 供5-溴基-8-胺甲醯基-9Η-咔唑-2-羧酸乙酯（7.68克）。使濾液濃 縮，並使殘留物懸浮於曱醇中。藉過濾收集沉澱物，以甲 零醇洗滌，及風乾，以提供另外之產物（0.60克），提供總計8.28 克（90%)。WNMRGOOMHz’DMSO-de) <5 12.03(s，lH)8.69(d，J=8.57 Hz，1H) 8.51 (d，J=l.l〇 Hz，1H) 8.26 (寬廣 s.，1H) 7.93 (d，J=8.13 Hz，1H) 7.87 (dd，J=8.57, 1.54 Hz，1H) 7.63 (寬廣 s.，1H) 7.50 (d，J=8.13 Hz，1H) 4.37 (q，J=7.03 Hz, 2H) 1.37 (t，J=7.14 Hz，3H).質譜 m/z 361, 363 (M+H)+ ° 下列中間物亦使用用以製備中間物484之程序製成，但 使用適當物質替代中間物47-1。 中間物 化合物名稱 質譜 48-2 5-溴基-8-胺甲醯基-9H-咔唑-3-羧酸乙酯 361，363 (M+H)+ 48-3 4-溴基-9H-咔唑-1-羧醯胺 289, 291 (M+H)+ 中間物49-1 5-溴基-8-胺甲醯基-9H-叶唑-2-羧酸之製備 144911 -139- 201028401
將5-演基-8-胺f醯基-9H+坐錢酸乙醋（中間物似， 1.81克，5.01毫莫耳）與氫氧化鋰單水合物（〇6〇1克，15〇3毫 莫耳）在娜乙醇-水（3:1:1，50毫升）中之懸浮液，於回流下 加熱2小時。使混合物冷卻至室溫，並濃縮。將殘留物在水 中攪拌’且以鹽酸處理至ρΗι_2β藉過濾收集沉澱物， 以水洗滌，及乾燥，而得5-溴基_8_胺甲醯基_9Η咔唑冬羧酸， 為淡褐色固體（1.84克，約90%純度，99%)。1hnmr_MHz， DMSO-d6) 6 12.95 (寬廣 s.，1H) 12.02 (s，1H) 8.69 (d，J=8.53 Hz，1H) 8.47 (s，1H) 8.28 (寬廣 s.，1H) 7.94 (d，J=8 28 Hz，2H) 7 8?沘 j=8 28 Hz， 1H) 7.65 ( % 7 51 ^ J=8.03 Hz, 1H). % If m/z 331, 333 (M-Η)' ° 下列中間物亦使用用以製備中間物494之程序製成但 使用適當物質替代中間物48-1。 中間物 化合物名稱 質譜 49-2 >>臭基-8-胺甲醯基-9Η-咔唑-3-羧酸 331,333 (M-Η)' 49-3 溴基-8-胺甲醯基_2,3,4,9-四氫-1Η-咔唑 -2-羧酸 335, 337 (Μ-Η)· 中間物50-1 2_甲基·3·(4,4,5,5·四甲基-1,3,2·二氧硼伍園·2·基）苯胺之製備
144911 201028401 將 3->臭基-：2-甲基苯胺（4.00 克，21.5 毫莫耳）、4,4,41,4^5,5,5^ 八甲基-2,2’-雙（1，3,2-二氧硼伍圜）(6 55克，25 8毫莫耳）及醋酸 卸（4.22克，43.0毫莫耳）在ι，4_二氧陸圜（44.8毫升）與DMSO (9.0 宅升）中之混合物以氮務氣1〇分鐘。添加[丨，[雙（二苯基膦 基）二環戊二烯鐵]-二氣鈀DCM加成物（〇 527克，〇糾5毫莫 耳）’將混合物再滌氣5分鐘’然後於回流下加熱2小時。 使混合物冷卻，並經過矽藻土過濾。以段⑶^洗滌固體，且 將合併之濾液以水與鹽水洗蘇，並脫水乾燥，及濃縮。將 ❹殘留物藉管柱層析純化（以己院-EtOAc溶離，使用95:5至 85:15之梯度液）’以提供2_曱基_3_(4,4,5,5·四曱基_ι，3,2-二氧硼 伍園-2-基）苯胺’為淡黃色蠟狀固體（4 4克，88%)，使用之而 無需進一步純化》1η NMR (400 MHz，氯仿-φ <5 7.21 (1H，dd， J=7.3, 1.0 Hz), 7.02 (1H, t, J=7.7 Hz), 6.75 (1H, dd, J=7.8, 1.0 Hz), 3.54 (2H, 寬廣 s.)，2.37 (3H，s), 1.34 (12H, s).質譜 in/z 233.3，234.3，235.3 (M+H)+ 〇 下列中間物亦使用用以製備中間物50—i之程序或密切相 關之程序製成。 中間物 起始 物質[a] 化合物名稱 質譜[b] 50-2 2-甲基-3-(4,4,5,5-四曱基_1，3,2-二 氧硼伍圜-2-基）苯甲腈 50-3 3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基 _ι,3,2- 二氧硼伍圜-2-基）苯胺 256.3 (M+H)+ 50-4 中間物 1-1 2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四曱基-i，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基）異二氫 <嗓-1-酮 350.3 (M+H)+ 144911 -141 - 201028401 ουο 中間物 1-2 6-氟基-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四曱 基-1，3,2-二氧硼伍園-2-基）苯基） 異二氫峭哚-1-酮 368.1 (M+H)+ 50-6 中間物 5-甲氧基-2-(2-曱基-3-(4,4,5,5-四 380.1 1-3 曱基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯 (M+H)+ ------ 50-7 — 基）異二氫峋哚-1-酮 中間物 2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2- 418.1 1-4 二氧硼伍圜-2-基）苯基）-6-(三氟 (M+H)+ ------ 50-8 曱基）異二氫啕哚-1-酮 中間物 6-曱基-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四曱 364.0 1-5 基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基） (M+H)+ 5〇5~~^ ------ 異二氫啕哚-1-酮 中間物 2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2- 375.3 2-1 二氧硼伍圜-2-基）苯基)-3-酮基 (M+H)+ 5〇Γϊ〇 ~ ----—- 異 < 哚啉-5-甲腈 中間物 5-氟基-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四曱 382.1 3-1 基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基） (M+H)+ sin 異吲哚啉-1，3-二酮 中間物 5-第三-丁基-2-(2-甲基-3- (4,4,5,5- 420.2 3-2 四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基） (M+H)+ --—- 50-12 苯基）異吲味淋-1,3-二酮 中間物 2-(2-曱基-3-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2- 356.1 4-1 二氧硼伍圜-2-基）苯基）八氩-1H-異4嗓-1-酮 (M+H)+ ^0-13 中間物 2-(2-曱基-3-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2- 354.2 —---一 4-2 二氧硼伍圜-2-基）苯基）-2,3»4,5,6,7-^ ^ ^ (M+H)+ 50-14 中間物 6-第三-丁基-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5- 406.2 4-3 四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基） (M+H)+ 5005 苯基）異二氫丨哚-1-酮 中間物 5-第三-丁基-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5- 406.2 4-4 四曱基-1，3,2-二氧硼伍園-2-基） 苯基）異二氫峭哚-1-酮 (M+H)+ Ο ❹ 144911 -142- 201028401 50-16 中間物 4-5 7-氟基-2-(2-曱基-3-(4,4,5,5-四甲 基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基） 異二氫啕哚-1-酮 368.3 (M+H)+ 50-17 中間物 4-6 4-氟基-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四曱 基-1，3,2-二氧硼伍围-2-基）苯基） 異二氫”5丨哚-1-酮 368.3 (M+H)+ 50-18 Γ中間物 4-7 5-甲基-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲 基-1，3,2-二氧硼伍園-2-基）苯基） 異二氫啕哚-1-酮 364.2 (M+H)+ 50-19 中間物 4-8 5-氟基-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲 基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基） 異二氫峋哚-1-酮 368.2 (M+H)+ 50-20 中間物 5-1 5-甲基-2-(4-曱基-5-(4,4,5,5-四甲 基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)吡啶 -3-基）異二氫啕哚-1-酮 365.2 (M+H)+ 50-21 中間物 5-2 2-(4-曱基-5-(4,4,5,5-四曱基-l，3,2-二氧硼伍園-2-基）吡啶-3-基）異 二氫峭哚-1-酮 351.2 (M+H)+ 50-22 中間物 6-1 2-(3-氟基-4-(4,4,5,5-四曱基-l,3,2-二氧硼伍圜-2-基）吡啶-2-基）異 二氫吲哚-1-酮 355 (M+H)+ 50-23 中間物 7-1 2-曱基-3-(2-曱基-3-(4,4,5,5-四甲 基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基） 峻唑啦_4(3H)_酮 377.3 (M+H)+ 50-24 中間物 8-1 3-(2-曱基-3-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基 >奎唑啉 -4(3H)-酮 363.3 (M+H)+ 50-25 中間物 8-2 5-氟基-3-(2-曱基-3-(4,4,5,5-四曱 基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基） 嗤唑啉-4(3H)-酮 381.3 (M+H)+ 50-26 中間物 8-3 6-氣基-3-(2-曱基-3-(4,4,5,5-四甲 基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基） 喳唑啉-4(3H)-酮 397,399 (M+H)+ 144911 -143- 201028401 50-27 50-28 50-29 50-30 50-31 50-33 50-34 50-35 50-37 中間物 9-1 6-氟基-3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲 基-1，3,2-二氧硼伍園-2-基）笨基） 喳唑啉-4(3H)-酮
381.3 (M+H)H 中間物 9-2 中間物 10-1 中間物 11-1 中間物 12-1 中間物 13-1 中間物 17- 1 中間物 18- 1 中間物 19- 1 中間物 20- 1 中間物 21-1 6-甲基-3-(2-曱基-3-(4,4,5,5-四甲 基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基） p查嗤琳-4(3H)-酮 2-(2-曱基-3-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2- 二氧硼伍圜-2-基）苯基）異喳啉 1(2H)-酮 7-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四曱基-l，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基)味唑并 [l，2-a]吡畊-8(7H)-酮 四氫吡咯-1-基（4-(4,4,5,5-四甲基 -1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）-1Η-吲哚 -2-基）曱嗣 2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2- 二氧硼伍圜-2-基）苯基）異吲哚 V林 5-曱基-3-苯基-6-(4,4,5,5-四曱基 -1，3,2-二氧硼伍園-2-基）-3,4-二氫 -2H-苯并[e][l，3]噚畊-2-酮 5-甲基-3-苯基-6-(4,4,5,5-四曱基 -1，3,2-二氧硼伍圜-2-基)-2H-苯并 [e][l，3]崎畊-4(3H)-酮 5-甲基-3-苯基-6-(4,4,5,5-四甲基 -1，3,2-二氧硼伍園-2-基）-2H-苯并 [e][l，3]嘮畊-2,4(3H)-二酮 N-(2-曱基-3-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基）-1H-吲唾-3-胺 6-(4-氟苯基）-3-(4,4,5,5-四曱基 -1,3,2-二氧硼伍園-2-基）-1沁吲哚 -1-羧酸第三-丁酯
377.3 (M+H)H
362.3 (M+H)H
352.1 (M+H)H
341.1 (M+H)H 336.2 (M+H)^
366.1 (M+H)H 366.1 (M+H)··
380.1 (M+H)H
350.3 (M+H)H 438.2 (M+H)+ 〇 ❹ 144911 201028401
50-38 中間物 9-7 3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基·l，3,2- 二氧硼伍圜-2-基）苯基）- 6-(三氟甲氧基)峻唑琳-4(3H)-_ 447.1 (M+H)+ 50-39 中間物 23-1 7-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍 園-2-基)-3,4-二氫異 u奎 林-i(2H)- 酮 274.1 (M+H)+ 50-40 中間物 24-1 2-(4-氟苯基)-7-(4,4,5,5-四甲基 -1，3,2-二氧硼伍園-2-基）-3,4-二氫 異喹啉-1(2H)-酮 368.1 (M+H)+ 50-41 中間物 25-1 H4-氟苄基）-4-(4,4,5,5-四甲基 -1，3,2-二氧硼伍圜-2-基)-1Η-峭哚 352.2 (M+H)+ 50-42 中間物 26-1 (4-氟苯基）(5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2- 二氧硼伍園-2-基）莕-1-基）甲酮 377.24 (M+H)+ 5043 中間物 27-1 1-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四曱基-i，3,2- 一乳蝴伍圜-2-基）笨基）六氯p比 啶-2-酮 316.3 (M+H)+ ^^ 50-44 中間物 28-1 N-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-l，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基）環丙烷 緩醯胺 302.2 (M+H)+ _^_ 50-45 中間物 34-1 2-氟基-3-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二 氧硼伍圜-2-基）苯胺 238.1 (M+H)+ ----一^ 50-46 中間物 39-1 2-(4-1 苯基）-7-甲基-6-(4,4,5,5-四 曱基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)-1Η-苯弁[d]e米唾 353.2 (M+H)+ 50-47^ 中間物 40-1 ^-雙（第三-丁氧羰基）-5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜 -2-基）-4-甲基嘧唑-2-基胺 441.2 (M+H)+ 50-48 中間物 9-3 8-IL 基-3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四曱 基-1，3,2-二氧硼伍園-2-基）苯基） 喹唑啉-4(3H)-酮 381.2 (M+H)+ 50-49 _---^ 中間物 44-1 2-(七曱基-3-(4,4,5,5-四曱基-l，3,2-—乳蝴伍圜-2-基）苯基）-比 | 洛并[3,4-。>比咬-3(2H)-_ 351.5 (M+H)+ -145- 244911 201028401 50-50 Γ 中間物 44-2 (Z)-N-(吱喃并[3,4-c]亞吡啶-1(3H)-基）-2-曱基-3-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯胺 351.3 (M+H)+ 50-51 中間物 9-4 8-甲氧基-3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四 曱基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯 基）喳唑啉-4(3H)-酮 393.1 (M+H)+ 50-52 中間物 9-5 5-甲氧基-3-(2-曱基-3-(4,4,5,5-四 曱基-1，3,2-二氧硼伍園-2-基）苯 基 >查唑淋-4(3H)-酮 393.1 (M+H)+ 50-53 中間物 9-6 7-甲氧基-3-(2-曱基-3-(4,4,5,5-四 甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯 基）峻β坐琳_4(3h)-酮 393.1 (M+H)+ [a] 若市購可得’則不指示起始物質。 [b] 1H NMR (400 MHz，曱醇-d4) <5 7.96 (1H，cM，J=7.59, 1.21 Hz)，7.72 (1H, dd, 1=7.70, 1.32 Hz), 7.33 (1H, t, J=7.37 Hz), 2.72 (3H, s), 1.37 (12H, s)。 中間物51-1與51-2 6-氣基-2-(2-曱基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍園·2-基）苯基） 異二氫吲嗓-1-酮與5·氣基-2-(2-甲基-^-^’七各斤四甲基-:^一二氧 蝴伍困-2-基）苯基）異二氩吲嗓_ι·酮之製備
將粗製2-(3-溴基-2-甲基苯基）-5-氣基異吲哚啉丄3_二_ (中 間物3-3 ’ 3.77克，10.75毫莫耳）在曱醇（1〇〇毫升）中之懸浮液， 以删氫化鈉（1.017克’ 26.9毫莫耳）處理，並於室溫下撲摔2 小時。使混合物濃縮’以獲得固體，使其懸浮於DCM (2〇毫 升）中，且以三乙基妙烧（18.12毫升，113毫莫耳）處理，及在 144911 -146- 201028401 室溫下攪拌。數分鐘後，將混合物慢慢地以吓八(437毫升， 56.7毫莫耳）處理，並攪拌1〇分鐘。添加另外之MAP毫升 56.7毫莫耳），且將此溶液在室溫下攪拌15小時。使混合物 濃縮，並使殘留物溶於DCM中。將溶液以NaHC〇3(水溶°液） 與水洗滌，且脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉管柱層析純 化（以25:75 EtOAc-己烷溶離），獲得固體，含有2(3溴基_2-甲 基苯基）-6-氣基異二氫吲哚_1_酮與2_(3_溴基_2_甲基苯基氣 基異二氫叫哚-1-酮兩者。使用用以製備中間物5〇1之程序， 使此物質（0.85克，2.53毫莫耳）轉化成6_氣基·2_(2甲基 -3-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍園_2_基）苯基）異二氫吲嗓+ _與5-氯基-2-(2-曱基-3-(4,4,5,5-四曱基_ι，3,2-二氧领伍園_2•基） 苯基）異二氫吲哚-1-酮之混合物’將其藉管柱層析分離（以 95:5至75:25己烷-EtOAc之梯度液溶離），6-氣基-2-(2-甲基 -3-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍園-2-基）苯基）異二氫吲哚 酮（中間物 51-1，126 毫克，13%) : 1H NMR (400 ΜΗζ，氣仿-d) δ 7.94 (1Η, d, J=1.9 Hz), 7.83 (1H, dd, J=7.1, 1.8 Hz), 7.57 (1H, dd, J=8.0, 1.9 Hz), 7.44 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.27-733 (2H, m), 4.66 (2H, s), 2.41 (3H, s), 1.35 (12H，s).質譜 m/z 384, 386 (M+H)+。5-氣基-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5- 四曱基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基）異二氫啕哚小酮（中間物 51-2，315 毫克，33%): WNMR (400 MHz，氯仿-d) 5 7.88 (lH，d， J=8.6 Hz), 7.82 (1H, dd, J=7.1, 1.8 Hz), 7.48-7.54 (2H, m), 7.27-7.32 (2H, m), 4.66 (2H, s), 2.41 (3H, s), 1.35 (12H，s).質譜 m/z 384,386 (M+H)+。 中間物52·1 4,4,5,5-四曱基·2_(8·甲基-2-苯基咣-7-基)·1，3,2-二氧硼伍園之製備 144911 -147- 201028401
將三氟甲烧續酸8-曱基-2-苯基咬-7-基酯（中間物hi， 0.300 克，0.806 毫莫耳）、4,4,4|,4’，5,5,5’,5，-八曱基_2,2，-雙（1,3,2-二 氧硼伍園）(0.246克，0.967毫莫耳）、[1，Γ-雙（二笨基膦基）二環 戊二烯鐵]-二氣把DCM加成物（0.066克，0.081毫莫耳）、二苯 基磷醯基二環戊二烯鐵（0.045克，0.081毫莫耳）及填酸三钟 (0.342克，1.611毫莫耳）在DMF中之混合物，於密封管中， 在氮氣下’於80°C下加熱15小時。使混合物冷卻，並以Et〇Ac (30毫升）稀釋，以飽和氣化銨水溶液（1〇毫升）、水（1〇毫升） 及鹽水（10毫升）洗滌，脫水乾燥，及濃縮。將殘留物藉管 柱層析純化（以97.5:2.5至95:5己燒-EtOAc之梯度液溶離），獲 得4,4,5,5-四甲基-2-(8-甲基-2-苯基咣·7-基）-1，3,2-二氧硼伍圜，為 無色液體（約 85% 純度）。1H NMR (400 ΜΗζ，氣仿-φ (5 7.35-7.46 (4H, m), 7.26-7.35 (2H, m), 6.92 (1H, d, J=7.48 Hz), 5.11 (1H, dd, J=9.79, 2.31 Hz), 2.98 (1H, ddd, J=16.84, 11.11, 6.16 Hz), 2.70-2.83 (1H, m), 2.40-2.54 (3H, m)，2.15-2.30 (1H, m), 1.92-2.04 (1H, m)，1.34 (12H，s).質 譜 m/z 351.1 (M+H)+。 下列中間物亦使用用以製備中間物52-1之程序製成。 中間物 起始 物質 化合物名稱 質譜 52-2 中間物 15-1 3-苯基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧 棚伍圜-2-基）-3,4-二氫-2H-苯并 问[1，3^号畊-2-酮 352.3 (M+H)+ 144911 -148- 201028401 中間物S3-1
甲醯胺之製備 ❹ 將2-甲基各(4,4,5,5-四甲基二氧硼伍圜么基）笨胺（中 間物50-1 ’ 1.1〇克，4.72毫莫耳）在扮〇&(25毫升）中之溶液， 以TEA(0.789毫升’ 5.66毫莫耳），接著以氯化4_氟苯甲醯（〇 577 毫升，4.81毫莫耳）處理，並將混合物在室溫下挽拌。小 時後，將混合物以EtO Ac稀釋，以水洗務兩次，接著以鹽水 洗滌，且脫水乾燥，及濃縮，以提供4-氟善(2_甲基各(4,4,55_ 四曱基-1’3,2-一氧棚伍園-2-基）苯基）苯甲酿胺，為玻璃態泡床 物（1.705 克，約 90% 純度，92%)。iHNMR (400 MHz，氣仿-φ 占 7.96 (d, J=7.5 Hz, 1H) 7.90 (dd, J=8.6, 5.3 Hz, 2H) 7.66 (dd, J=7.4, 1.2 Hz,
> 1H) 7.63 (寬廣 s” 1H) 7.22-7.29 (m，1H) 7.18 (t，J=8.6 Hz，2H) 2.53 (s，3H) 1.36 (s，12H).質譜 m/z 356.1 (M+H)+。 中間物54-1 異丙基(5-(4,4,5,5_四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜_2·基)嘧唑-2-基）胺 基甲酸第三-丁酯之製備
於-78°C下，將5-溴基嘍唑-2-基（異丙基）胺基曱酸第三-丁酯 144911 -149- 201028401 (中間物43-1，7.5克，23.3毫莫耳）在THF (50毫升）中之溶液， 以正-丁基鋰（1·6Μ，在己烷中，21.8毫升，34.88毫莫耳）逐滴 處理。將所形成之溶液於-78。(：下攪拌10分鐘，接著以2-異 丙氧基_4,4,5,5_四甲基-1，3,2-二氡硼伍圜（6.49克，3屯9毫莫耳） 逐滴處理。將混合物於-78°C下攪拌2小時，然後溫熱至室 溫，並以50%氯化銨水溶液（50毫升）處理。以EtOAc (1〇〇毫升） 萃取混合物，且將有機層以水與鹽水洗滌，並脫水乾燥， 及濃縮。將殘留物在己烷（30毫升）中配成漿液，並藉過濾 收集沉澱物’以己烷（20毫升）洗滌，及乾燥，獲得異丙基© (5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍園-2-基）嘧唑-2-基）胺基甲酸 第三-丁酯’為黃色固體（4.17克，48%)。^NMRGOOMHz，氣 仿-d) 5 11.83 (s，1H) 5.37 (m，1H) 1.60 (s，9H) 1.44 (d，6.7 Hz, 6H) 1.34 (s, 12H) 〇 實例1·1 4·溴基-7-(4-甲基六氫吡畊小羰基）_9Η叶唑小羧醯胺之製備
將5-溴基-8-胺甲醯基_9Η_咔唑_2_羧酸（中間物491，i 84克， 4.97 毫莫耳）、EDC (1.334 克，6.96 毫莫耳）及 JJOBT (1.066 克’ 6.96毫莫耳）在THF-DCM-DMF (4:1:1) (124毫升）中之懸浮液，以 1-甲基六氫吡畊（1.656毫升，14.91毫莫耳）處理，並將混合物 在至《下授拌3天。使混合物濃縮，且使殘留物於DCM與 NaHC03(水溶液）之間作分液處理。將有機相以鹽水洗滌， 144911 -150- 201028401 脫水乾燥，及濃縮，而得油狀物。使其藉管柱層析純化 (DCM-2M甲醇性氨，1〇〇:〇至95:5至92 5:7.5)。使所形成之固體 懸浮於EtOAc中，藉過濾收集，並乾燥，以提供4_溴基·7_(4_ 曱基六氫吡畊-1-羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（1.57克，76%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 11.83 (s, 1H) 8.57 (d, J=8.13 Hz, 1H) 8.20 (寬廣 s·，1H) 7.84 (d，J=8.35 Hz, 1H) 7.79 (s，1H) 7.56 (寬廣 s.，1H) 7.42 (d, J=8.13 Hz, 1H) 7.22 (d, J=8.13 Hz, 1H) 3.30-3.70 (m, 4H) 2.19-2.39 (m, 4H) 2.16 (s, 3H).質譜 m/z 415,417 (M+H)+。 下列實例亦使用用以製備實例1-1之程序或密切相關之 程序製成。 實例 起始 物質 化合物名稱 質譜 1-2 中間物 49-2 4-溴基-6-(4-曱基六氫吡畊-1-羰 基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 415,417 (M+H)+ 1-3 中間物 49-3 5->臭基-2-(4-甲基六風峨p井-1-藏 基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔吐-8-敌酿胺 419,421 (M+H)+ 1-4 中間物 49-1 4-漠基-7-(嗎福》林-4-幾基）-9H-叶 唑-1-羧醯胺 402,404 (M+H)+ 1-5 中間物 49-3 5-溴-N2-(3-(二曱胺基）丙基)-2,3,4,9-四氫-1H-咔嗤-2,8-二叛醯胺 421,423 (M+H)+ 1-6 中間物 49-3 5-溴-N2-(4-(二曱胺基）丁基)-2,3,4,9-四氫-1H-叶嗤-2,8-二叛醯胺 435, 437 (M+H)+ 1-7 中間物 49-3 5-溴-N2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3,4,9-四氫-1H-叶嗤-2,8-二叛醯胺 420,422 (M+H)+ 1-8 中間物 49-3 5-溴-N2-(l-甲基六氫吡啶-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-2,8-二羧醯胺 433,435 (M+H)+ 1-9 中間物 49-3 5-溴-N2-甲基-N2-(l-甲基六氫吡 啶-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-2,8-二緩醯胺 447,449 (M+H)+ 144911 • 151 - 201028401 實例2-1 4-(5-胺基茶小基).7_(4_甲基六氣則小叛基)9h吟唾小叛酿胺 之製備
步驟1將參（二苯亞甲基丙酮）二鈀（27.6毫克，0·031毫莫 耳）與三環己基膦（1.0Μ，在曱笨中，〇 144毫升，〇 144毫莫 耳）在1，4-二氧陸圜（8毫升）中之溶液，以氬滌氣1〇分鐘。添 加4-溴基-7-(4-曱基六氫吡畊—μ羰基）_9Η_咔唑羧醯胺（實例 1-1，500 毫克，1.204 毫莫耳）、4,4,4，，4，，5,5,5，，5，-八甲基-2,2，-雙（1，3,2- 二氧蝴伍圜）（336毫克’ 1.324毫莫耳）及醋酸鉀（177毫克， 1.806毫莫耳）’持續起泡另外5分鐘，並將混合物在密封管 中加熱，且在85-9CTC下攪拌18小時。使混合物冷卻至室溫， 並以水與EtOAc稀釋，且分離液層。將水相以Et〇Ac萃取兩 次’並使合併之有機相脫水乾燥，及濃縮。使殘留物溶於 乙腈中，過濾，且使濾液濃縮，獲得7-(4-甲基六氫吡畊小 羰基）-4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）-9H-咔唑-1-羧醯 胺’為黃色-黃褐色玻璃態泡沫物（602毫克），使用之而無需 進一步純化。4 NMR (400 MHz, DMS0-d6) (5 11.65 (s，1H) 8.86 (d， J=8.3 Hz, 1H) 8.25 (寬廣 s” 1H) 7.95 (d，J=7.7 Hz，1H) 7.90-7.94 (m，2H) 7.58 (d，J=7.5 Hz, 1H) 7.16 (d，J=6.8 Hz，1H) 3.36-3.72 (m，4H) 2.34 (寬廣 144911 -152- 201028401 s·，4H) 2·21 (s，3H) 1.43 (s，12H);發現脂族不純物。質譜 m/z 463 34 (M+H)+ 〇 步驟2將7-(4-甲基六氫吡畊+羰基）_4_(4,4,5 5_四甲基13,2_ 二氧硼伍園-2-基）-9H-咔唑小羧醯胺（根據步驟i製成之粗產 物’ 40毫克，0.065毫莫耳）、5-溴基莕小胺（21.61毫克，0.097 宅莫耳）及碳酸卸（13.45毫克，0.097毫莫耳）在曱苯（1.5毫升） 與乙醇（0.75毫升）中之混合物，以[^-雙（二苯基膦基）_二環 戊二浠鐵]二氣纪(II) DCM複合物（5.3毫克，0.007毫莫耳）處 理’並以氬蘇氣約5分鐘。將混合物於9〇〇c下加熱19小時’ 然後冷卻至室溫，及濃縮。使殘留物藉製備型HPLC純化， 接著，於EtOAc與NaHC03 (水溶液）之間作分液處理，將水相 再一次以EtO Ac萃取，且使合併之有機相脫水乾燥，及濃縮 以提供4-(5-胺基莕-1-基）-7-(4-曱基六氫p比畊_1_羰基）_9H-咔唑 -1-叛醯胺，為淡黃色固體（13.1毫克，42%)。iHNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.71 (s, 1Η) 8.22-8.27 (m, 2H) 8.07 (d, J=7.7 Hz, 1H) 7.73 (s, φ 1H) 7.55 (寬廣 s·，1H) 7.52 (dd，J=8.6, 6.8 Hz，1H) 7.42 (dd, J=6.9, 1.0 Hz， 1H) 7.09 (d, J=7.7 Hz, 1H) 6.96 (dd, 1=8.2, 7.6 Hz, 1H) 6.64-6.70 (m, 2H) 6.49 (d, J=8.3 Hz, 1H) 6.38 (d, J=8.1 Hz, 1H) 5.85 (s, 2H) 3.48-3.59 (m, 4H) 2.17-2.37 (m，4H) 2.14 (s，3H).質譜 m/z 478.10 (M+H)+。 實例2-2 4_(異喳啉-1-基）-7-(4-甲基六氫吡畊-1-羰基)·9Η_吟唑-1-羧醯胺 之製備 144911 -153- 201028401
cr 使用實例2-1步驟2之程序，使7_(4_甲基六氫吡畊小羰基)_ 4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍園基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（根 據實例2-1步驟1製成之粗產物，4〇毫克，〇 〇65毫莫耳）與μ 氣基異喹啉（15.92毫克’ 〇·〇97毫莫耳）轉化成4-(異喹啉-1-基）-7-(4-甲基六氫吡畊-1-羰基）_9Η_咔唑小羧醯胺（6毫克，2〇%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) ¢5 11.82 (s, 1H) 8.71 (d, J=5.5 Hz, 1H) 8.32 (寬廣 s” 1H) 8.15 (d，J=7.7 Hz，2H) 8.06 (d，J=5.3 Hz，1H) 7.80 (ddd，J=8.2, 6.5, 1.5 Hz, 1H) 7.77 (s，1H) 7.63 (寬廣 s” 1H) 7.46-7.55 (m，2H) 7.25 (d, J=7.9 Hz, 1H) 6.71 (dd, J=8.2, 1.4 Hz, 1H) 6.24 (d, J=8.1 Hz, 1H) 3.46-3.62 (m, 4H) 2.18-2.34 (m, 4H) 2.16 (s, 3H).質譜 m/z 464.3 (M+H)+。 實例2-3 4-(7-氟基-1H_嘀哚-6-基）-7-(4-曱基六氫吡呼-1-羰基)-9H-叶唑小 羧醢胺之製備
將7-(4-甲基六氫吡畊-1-羰基）-4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼 伍圜-2-基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（根據實例2-1步驟1之程序製 成，75毫克，0.065毫莫耳）、6-溴基-7-氟基-1H-啕哚（根據美 144911 -154- 201028401 國專利申請案2007/112005製成，18.7毫克，0.087毫莫耳）及2M 碳酸鈉水溶液（0.081毫升，0.162毫莫耳）在甲苯(0.8毫升）與 乙醇（0.2毫升）中之混合物以氬滌氣，以肆（三苯膦）鈀（7.5毫 克，0.0〇7毫莫耳）處理，並於90°C下加熱。16小時後，使混 合物冷卻至室溫。使殘留物藉製備型HPLC純化。使所形成 之TFA鹽於NaHC03 (水溶液）與EtOAc之間作分液處理，且使 有機萃液脫水乾燥，及濃縮，以提供4-(7-氟基-1H-吲哚-6-基）-7-(4-曱基六氫吡畊-1-叛基）-9H-咔唑-1-羧醯胺，為灰白色 m W 固體（9 毫克，30%)。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) (5 7.99 (d，J=7.5 Hz, 1H) 7.68 (d, J=0.9 Hz, 1H) 7.52 (d, J=7.9 Hz, 1H) 7.39 (d, J=3.5 Hz, 1H) 7.25 (dd, J=8.1, 1.1 Hz, 1H) 7.21 (d, J=7.5 Hz, 1H) 7.08 (dd, J=8.1, 6.4 Hz, 1H) 6.92 (dd, J=8.1，1.5 Hz，1H) 6.63 (t，J=3.3 Hz，1H) 3.77 (寬廣 S.，2H) 3.49 (寬廣 s·，2H) 2.51 (寬廣 s.，2H) 2.39 (寬廣 s.，2H) 2.30 (s，3H).質 譜 m/z470.1 (M+H)+。 實例2-4
5-(1-胺甲醯基_7·(嗎福啉-4-羰基）_9H-叶唑-4-基）-1-茶甲酸之製備
使用實例2-1之程序，使4-溴基-7-(嗎福啉-4-羰基）-9H-咔唑 -1-叛醯胺（貫例1-4)與4-漠基-1-審曱酸（根據Hausamann，CTiem. 价L 1876, 9, 1519之程序製成）轉化成5-(1-胺甲醯基-7-(嗎福啉 144911 •155- 201028401 -4-羰基）-9H-咔唑-4-基）-1-萘甲酸，42%總產率。1 H NMR (400 MHz,甲醇-d4) 5 13.32 (寬廣 s.，1H) 11.80 (s, 1Η) 9.03 (d，J=9.0 Hz， 1H) 8.29 (寬廣 s” 1H) 8.08-8.17 (m，2H) 7.82 (dd，J=8.7, 7.1 Hz, 1H) 7.78 (s，1H) 7.64 (d，J=6.4 Hz，1H) 7,61 (寬廣 s.，1H) 7.55 (d，J=8.3 Hz，1H) 7.37 (dd, J=8.3, 7.3 Hz, 1H) 7.16 (d, J=7.7 Hz, 1H) 6.72 (dd, J=8.3, 1.3 Hz, 1H) 6.28 (d，J=8.3 Hz，1H) 3.53 (寬廣 s·，8H).質譜 m/z 494.3 (M+H)+。 下表中之實例亦使用用以製備實例2-1至2-4之程序或密 切相關之程序製成。 實例 起始 物質 化合物名稱 ❹ 2-5 2-6 2-7 2-9 2-12 質譜 實例1-1 [a] 實例1-1 [a] 實例1-1ίϋ 實例1-1 [a] 實例1-1 實例1-1 實例1-1 [a] 實例1-1 [a] 3-(1-胺曱醯基-7-(4-甲基六氫吡畊 -1-羰基）-9H-咔唑-4-基）-2-氟苯甲酸 (以TFA鹽製成） 2-(3-(1-胺甲醯基-7-(4-甲基六氫吡 畊-1-羰基）-9H-咔唑-4-基）-4-氟苯 基）醋酸（以TFA鹽製成） 4-(5-胺基-2-氟苯基）-7-(4-甲基六氫 叶匕_ -1-幾基）-9H-叶嗤-1-叛醢胺 4-(2-氟基-5-(三氟甲基）苯基）-7-(4-甲基六鼠p比哨 -1-幾基）-9H-叶0坐-1-羧醯胺 4-(2-氟基-5-甲基苯基）-7-(4-甲基六 氫p比畊-1-叛基）-9H-叶唾-1-叛醯胺 4-(5-氰基-2-氟苯基）-7-(4-甲基六氫 p比畊-1-羰基）-9H-咔唑-1-叛醯胺 4-(5-乙醯基-2-氟苯基）-7-(4-曱基六 氫峨_ -1-魏基）-9H-叶唾-1-緩醯胺 4-(2,5-二氟苯基)-7-(4-甲基六氫吡 **井-1-幾基卡唾-1-竣酿胺
475.3 (M+H)H
489.3 (M+H)H
446.3 (M+H)H
499.3 (M+H)H ❹
445.3 (M+H)H 456.3 (M+H)H 473.3 (M+HY 449.2 (M+HV 144911 -156- 201028401 2-13 實例1-1 [a] 4-(5-氣基-2-氟苯基）-7-(4-甲基六氫 p比畊-1-羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 465,467 (M+H)+ 2-14 實例1-1 [a] 4·(2,6-二乱苯基）-7-(4-曱基六氫p比 畊-1-叛基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 449.2 (M+H)+ 2-15 實例1-1 [a] 4-(5-乙酿胺基異唆淋-8-基）-7-(4-甲 基六氫吡畊-1-羰基）-9H-咔唑-1-竣 醯胺 521.4 (M+H)+ 2-16 實例1-4 [a] 3-(1-胺甲醯基-7-(嗎福琳-4-羰基）_ 9H-咔唑-4-基)-4-氟苯甲酸 462.2 (M+H)+ 2-17 實例1-4 [a] 2-(3-(1-胺甲醯基-7-(嗎福，林-4-幾 基)-9H-咔唑-4-基>4-氟苯基）醋酸 476.2 (M+H)+ 2-18 實例1-2 [a] 4-(2-乱笨基）-6-(4-甲基六氫p比啡小 幾基）-9H-p卡"坐-1-叛醯胺 431.2 (M+H)+ 2-19 實例1-1 [a] 4-(1Η-呻唑-6-基）-7-(4-甲基六氫吡 啡-1-幾基）-9H-叶唾4-緩酿胺 453.1 (M+H)+ 2-20 實例1-1 [a] 4-(4-胺基-2-氟苯基）-7-(4-曱基六氫 吡畊-1-羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 446.1 (M+H)+ 2-21 實例1-1 [a] 4-(4-乙醢胺基-2-氟笨基）-7-(4-甲基 六氫11比ρ井-1-艘基)-9H-叶唾-1-缓醯胺 488.1 (M+H)+ 2-22 實例1-1 [a] 4-(異峻p林-8-基)-7-(4-曱基六氮p比p井 -1-幾基）·9Η-叶吐-1-幾酿胺 464.3 (M+H)+ 2-23 實例1-1 [a] 3-(1-胺甲醢基-7-(4-甲基六氫吡畊 -1-叛基）-9H-叶嗤-4-基）-4-敗苯甲酸 (以TFA鹽製成） 475.3 (M+H)+ 2-24 實例1-1, 中間物 12-2 4-(2-(乙基胺甲醯基）-iH-吲嗓-4-基）-7-(4-曱基六氫p比畊-1-羰基）_9H-咔唑-1-羧醯胺 523.2 (M+H)+ 2-25 實例1-1, 中間物 12-3 4-(2-(4-1苯基胺甲酿基丨嗓 -4-基H-(4-曱基六氫p比畊小幾基）_ 9H-咔唑-1-羧醯胺 589.2 (M+H)+ 2-26 實例1-1， 中間物 30-1 4-(2-曱基-3-(2-酮基-3-間-曱苯基四 氫咪唑-1-基）苯基）-7-(4-曱基六氫 吡畊-1-羰基）-9H-叶嗤-1-竣醯胺 601.5 (M+H)+ 144911 •157· 201028401 2-27 實例1-1， 中間物 6-1 4-(3-氣基-2-(1-酮基異二氫^丨嗓_2_ 基)p比咬-4-基)-7-(4-曱基六氫p比井 -1-羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（以TFA 鹽製成） 563.3 (M+H)+ 2-28 實例 l-l[b] 5-(1-胺甲醯基-7-(4-甲基六氫u比p井 -1-羰基）-9H-咔唑-4-基）小莕曱酸 (以TFA鹽製成） 507.3 (M+H)+ 2-29 實例 1姻 — 4-(1-胺甲酿基-7-(4-甲基六氫吡畊 -1-数基)-9H-叶嗤-4-基）-3-氟苯甲酸 (以TFA鹽製成） 475.3 (M+H)+ 2-30 實例1-1， 中間物 33-1 4-(2-曱基-3-(4-曱基吡啶-2-基胺基） 苯基)-7-(4-甲基六氫峨畊-1-数基)_ 9H-咔唑-1-羧醯胺（以TFA鹽製成） 533.3 (M+H)+ 2-31 實例1-1， 中間物 33-2 4-(2-甲基-3-(5-甲基吡啶-2-基胺基） 笨基)-7-(4-甲基六氫吡畊小羰基）_ 9H-咔唑-1-羧醯胺（以TFA鹽製成） 533.3 (M+H)+ 2-32 實例1-1, 中間物 33-3 4-(2-甲基-3七比啶-2-基胺基）苯基）_ 7-(4-曱基六氫吡畊-1-羰基）_9H-咔 唑-1-羧醯胺 519.3 (M+H)+ 2-33 實例1-1， 中間物 33-4 4-(2-甲基-3-(3-甲基吡啶-2-基胺基） 苯基）-7-(4-曱基六氫p比p井-1-幾基）_ 9H-咔唑-1-羧醯胺 519.3 (M+H)+ 2-34 實例1-1, 中間物 35-4 4-(3-(4-(二甲胺基）苯甲醯胺基）·2-甲基苯基）-7-(4-甲基六氫吡畊-1-羰 基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 589.4 (M+H)+ 2-35 實例1-1， 中間物 35-5 4-(5-乙醯胺基-2-氟苯基）-7-(4-甲基 六氫吡畊-1-羰基)-9H-咔唑-1-羧醯胺 488.3 (M+H)+ 2-36 實例1-1， 中間物 35-6 4-(3-(4-氟基笨甲酿胺基）苯基）-7-(4- 甲基六氫吡畊-l-羰基）-9H-咔唑-l- 羧醯胺 550.3 (M+H)+ 2-37 實例1-1， 中間物 35-3 4-(5-(乙醯胺基甲基）-2-氟苯基）-7-(4-曱基六氫吡畊-1-羰基）-9H-咔唑 -1-羧醯胺 502.3 (M+H)+ 144911 -158- 201028401 2-38 實例1-1， 中間物 35-7 4-(2-氟基-3-(4-氟基苯曱醯胺基）苯 基）-7-(4-甲基六氫p比畊_ι_幾基)_9H_ 咔唑-1-羧醯胺 568.2 (M+H)+ 2-39 實例1-1, 中間物 35-8 4-(3-(4-(二曱胺基）苯甲醯胺基）_2· 氟苯基)-7-(4-曱基六氫?比啡艘 基）-9H-咔嗤-1-羧醢胺 593.3 (M+H)+ 2-40 實例1-1， 中間物 35-1 4-(2-氟基-3-(4-氟-N-曱基苯曱醯胺 基）苯基)-7-(4-曱基六氫吡啡_ι·幾 基）-9H-味哇-1-緩醢胺 582.3 (M+H)+ 2-41 實例1-1， 中間物 35-9 4-(3-(4-氟-N-甲基苯甲醢胺基）苯 基）-7-(4-曱基六氫峨τ»井-1-幾基）_9h_ 咔唑-1-羧酿胺 564.1 (M+H)+ 2-42 實例1-1， 中間物 35-10 4-(4-氟基-3-(4-氟基苯甲酿胺基）苯 基）-7-(4-曱基六氫峨p井-1-幾基）_阳-叶唾-1-叛酿胺 568.1 (M+H)+ 2-43 實例1-1， 中間物 35-2 4-(4-(4-氟基苯甲醯胺基）吡啶·2_ 基）-7-(4-甲基六氫吡畊-1-羰基）_9Η-咔唑-1-羧醯胺 551.3 (M+H)+ 2-44 實例M, 中間物 35-11 4-(2-氟基-5-(4-氟基苯甲醯胺基）苯 基）-7-(4-曱基六氫吡畊-1-幾基)·9Η-咔唑-1-羧醯胺 568.1 (M+H)+ 2-45 實例1-1， 中間物 35-12 4-(2-氟基-5-((4-氟基苯曱醯胺基） 甲基）苯基）-7-(4-甲基六氫吡畊-1-艘基β坐-1-欺醯胺 582.1 (M+H)+ 2-46 實例M， 中間物 35-13 4-(3-乙醯胺基-2-氟苯基）-7-(4-甲基 六氫吡畊-1-羰基)-9H-咔唑-1-羧醯胺 488.3 (M+H)+ 2-47 實例1-1， 中間物 36-1 4-(2-氟基-5-(4-氟苯基胺甲醯基）苯 基）-7-(4-曱基六氫吡畊-1-幾基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 568.2 (M+H)+ 2-48 實例1-1, 中間物 36-3 4-(2-氟基-3-(4-氟苯基胺甲醯基）苯 基）-7-(4-甲基六氫吡啩-1-羰基)-9H-咔唑-1-羧醯胺 568.2 (M+H)+ 144911 -159· 201028401 2-49 實例1-1， 中間物 36-4 4-(5-胺甲醢基-2-氟苯基）-7-(4-甲基 六氣峨p井-1-徵基）-9Η-^ β坐-1-敌酿 胺（以TFA鹽製成） 474.2 (M+H)+ 2-50 實例1-1， 中間物 36-5 4-(3-胺甲醯基-2-氟苯基）-7-(4-甲基 六氯?比啡-1-魏基）-9H-^ 坐-1-緩酿 胺（以TFA鹽製成） 474.2 (M+H)+ 2-51 實例1-1, 中間物 36-6 4-(2-氟基-3-(甲基胺曱醯基）苯基）-7-(4-甲基六氫吡畊-1-羰基）-9H-咔 唑-1-羧醯胺 488.2 (M+H)+ 2-52 實例1-1， 中間物 36-7 4-(5-(二甲基胺曱醯基）-2-氟苯基）-7-(4-曱基六氫吡畊-1-羰基）-9H-咔 唑-1-羧醯胺（以TFA鹽製成） 502.2 (M+H)+ 2-53 實例1-1， 中間物 36-2 4-(3-(二曱基胺甲醯基）-2-氟笨基）-'(4-曱基六氫吡畊-1-羰基）-9H-咔 唑-1-羧醯胺（以TFA鹽製成） 502.2 (M+H)+ 2-54 實例1-1， 中間物 37-1 4-(2-氟基-3-(甲基磺醯胺基）苯基）-7-(4-曱基六氫吡畊-1-羰基）-9H-咔 唑-1-羧醯胺 524.1 (M+H)+ 2-55 實例1-1， 中間物 38-1 4-(2-氟基-5-(3-(4-甲基嘧唑；基)脲 基）本基）-7-(4-曱基六氮ρ比p井-1-叛 基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 586.1 (M+H)+ 2-56 實例1-1, 中間物 38-2 4-(2-氟基-5-((3-(4-甲基嘍唑-2-基)脲 基）曱基）苯基）-7-(4-曱基六氫吡啼 -1-獄基）-9Η-<卡唾-1-叛醯胺 600.1 (M+H)+ ]市購可得之芳基鹵化物。 [b]4-溴基-1-莕曱酸（根據 Hausamann，C/iem. βπ，1876, 9, 1519 之程 序製成）。 實例3-1 4·(2·氟苯基）-7·(4-甲基六氫吡畊小羰基）_9H-叶唑-1-羧醯胺之 製備 144911 -160- 201028401
將4-溴基-7-(4-曱基六氫吡畊-1-羰基）-9H-咔吐-1-叛醯胺（實 例1-1，25毫克，〇.〇6毫莫耳）、2-氟苯基-二羥基硼烷(0.17毫 克’ 0.12毫莫耳）、碳酸鉀（21毫克，0.15毫莫耳）及[1，1'_雙（二 苯基膦基）二環戊二烯鐵]二氯鈀（5毫克，0.006毫莫耳）在甲 φ 苯-乙醇（2:1 ’ 2.4毫升）中之懸浮液以氮滌氣5分鐘，然後在 90°C下加熱過夜。使混合物濃縮，並藉製備型HPLC純化， 以提供4-(2-氟苯基）-7-(4-甲基六氫吡畊-1-羰基）-9H-咔唑-1-羧 醯胺，TFA鹽，為白色固體（23毫克，70%)。1 H NMR (400 MHz， DMSO-de) <5 11.79 (s，1H) 8.26 (寬廣 s” 1H) 8.06 (d，J=7.91 Hz, 1H) 7.86 (s, 1H) 7.57-7.67 (m, 2H) 7.55 (td, J=7.58, 1.76 Hz, 1H) 7.39-7.49 (m, 2H) 7.13 (d，J=7.69 Hz，1H) 7.07-7.11 (m, 1H) 7.02-7.07 (m，1H) 3.81 (寬廣 s.， 4H) 3.10-3.30 (m，4H) 2.79 (s，3H).質譜 m/z 431.2 (M+H)+。 ❹ 實例3-2 4-(3-胺基-2-甲基苯基）-7-(4-甲基六氫吡畊-1-羰基)-9H-吟唑小羧 醢胺之製備
將4-溴基-7-(4-甲基六氩吡畊-1-羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（實 144911 -161 - 201028401 例1-1，300毫克，0.722毫莫耳）、肆、(三苯膦）把（334毫克， 0.029毫莫耳）、2M碳_酸鈉水溶液（〇.9毫升，丨8〇6毫莫耳）及 2-曱基-3-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-一氧删值圜_2_基）苯胺（中間物 50-1，253毫克，1.084毫莫耳）在甲苯_乙醇（4:1，15毫升）中 之懸浮液，以氮滌氣5分鐘’接著於回流下加熱75小時。 使混合物濃縮，並使殘留物於氣仿與水之間作分液處理。 以氣仿萃取水相，且將合併之有機相以鹽水洗滌，脫水乾 燥’及濃縮。將殘留物藉管柱層析純化（以DCM-2M甲醇性 氨溶離，100:0至95:5之梯度液），以提供4-(3-胺基-2-曱基苯 基）-7-(4-曱基六氫吡畊-1-羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺，為白色固 體（207 毫克，65%)。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11.65 (s，1H) 8.16 (寬廣 s·，1Η) 7.97 (d，J=7.91 Ηζ，1Η) 7.78 (s，1Η) 7.48 (寬廣 s” 1Η) 7.08 (t, 1=7.80 Hz, 1H) 6.81-6.97 (m, 4H) 6.49-6.65 (m, 1H) 3.12-3.25 (m, 4H) 2.92-3.10 (m，4H) 2.76 (s，3H) 1.70 (s，3H).質譜 m/z 442.2 (M+H)+。 實例3-3 4-(4-曱基莕-1-基)-7-(4-甲基六氫吡啼-1-羰基)-9H-叶唑-1-羧醢胺 之製備
使用實例3-1之程序，使4-溴基-7-(4-甲基六氫吡畊-1-羰 基）-9H-咔》坐-1-羧醯胺（實例1-1，25毫克，0.06毫莫耳）與4-甲 基苯二羥基硼烷(23毫克，0.12毫莫耳）轉化成4-(4-曱基莕-1- 144911 • 162- 201028401 基）-7-(4-甲基六氫吡畊小幾基）_9H_咔唑小羧醯胺，在册…純 化之後’單離成TFA鹽。使此物質於EtOAc與NaHC03 (水溶 液）之間作分液處理，並將水相以EtO Ac萃取兩次。使合併 之有機相脫水乾燥，及濃縮，以提供4-(4-甲基莕小基）-7-(4-曱基六氫吡_ -1-羰基）-9H-咔唑-1-叛醯胺（23毫克’ 79%)。β NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 11.76 (s，1H) 8.26 (寬廣 s.，1H) 8.16 (d， J=8.3 Hz, 1H) 8.10 (d, J=7.7 Hz, 1H) 7.75 (s, 1H) 7.52-7.62 (m, 3H) 7.45 (d, J=7.0 Hz, 1H) 7.28-7.38 (m, 2H) 7.11 (d, J=7.7 Hz, 1H) 6.67 (dd, J=8.2, 1.4 Hz, 1H) 6.37 (d, J=8.1 Hz, 1H) 3.32-3.67 (m, 4H) 2.80 (s, 3H) 2.16-2.35 (m, 4H) 2.14 (s, 3H).質譜 m/z 477.3 (M+H)+。 實例3-4與3-5 7_(4_甲基六氫吡畊-1-羰基）-4-(4-(2,2,2-三氟乙醯胺基)茶-1-基）-9H-叶唑-1·羧醯胺與4-(4-胺基莕-1·基)-7-(4-甲基六氫吡畊-1- 羰基）·9Η-吟唑-1·羧醯胺之製備
0， η2ν 使用實例3-3之程序，使4-溴基-7-(4-曱基六氫吡畊-1-羰 基）-9H-叶唑-1-羧醯胺（實例μ，25毫克，0.06毫莫耳）與 4-(2,2,2-三氟乙醯胺基）莕-1-基二羥基硼烷（34毫克，0.12毫莫 耳）轉化成7-(4-甲基六氫吡畊-1-羰基）-4-(4-(2,2,2-三氟乙醯胺 基）萘-1-基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（9.7 毫克，28%)。1H NMR (400 MHz， 144911 -163- 201028401 DMSO-d6) 5 11.76 (s，1H) 11‘63 (寬廣 s·，1H) 8.25 (寬廣 s.，1H) 8.09 (d， J=7.7 Hz, 1H) 8.04 (d, J=8.3 Hz, 1H) 7.75 (d, J=7.5 Hz, 1H) 7.73 (d, J=0.7 Hz, 1H) 7.54-7.61 (m, 3H) 7.31-7.38 (m, 2H) 7.14 (d, J=7.7 Hz, 1H) 6.63 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1H) 6.33 (d, J=8.1 Hz, 1H) 3.44-3.56 (m, 4H) 2.14-2.31 (m, 4H) 2.11 (s，3H)_ 質譜 m/z 574.3 (M+H)+。亦獲得者為 4-(4-胺基莕小 基）-7-(4-曱基六氫吡畊-1-羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（14毫克， 50%)。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) <5 11.63 (s，1H) 8.15 (d，J=8.3 Hz， 2H) 8.01 (d，J=7.5 Hz，1H) 7.68 (s，1H) 7.48 (寬廣 s” 1H) 7.32 (t，J=7,3 Hz， 1H) 7.11-7.23 (m, 3H) 7.03 (d, J=7.7 Hz, 1H) 6.79 (d, J=7.7 Hz, 1H) 6.64 (d, ® J=8.3 Hz, 1H) 6.49 (d, J=7.9 Hz, 1H) 5.93 (s, 2H) 3.34-3.60 (m, 4H) 2.13-2.31 (m，4H) 2.10 (s，3H).質譜 m/z 478.3 (M+H)+。 實例3_6與3-7 4-(6·氣基p比咬-3-基）·7·(4·甲基六氣p比啡_i_叛基«卡嗤小叛酿 胺與4-(6·-氣基-2,3’·聯ρ比咬-5-基)-7-(4-甲基六氫u比呼·ι·幾 基)·9Η·叶唑-1-羧醢胺之製備
使用實例3-2之程序，使4-溴基-7-(4-曱基六氫吡畊小爹炭 基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（實例μι，25毫克，0.060毫莫耳）與6_ 氣基吡啶-3-基二羥基硼烷（19毫克，0.120毫莫耳）轉化成4_(6_ 氣基吡啶-3-基）-7-(4-曱基六氩吡畊-1-羰基）-9H-咔唑_ι_緩醯胺， 144911 -164- 201028401 TFA鹽，為淡黃色固體（11毫克，26%)。β NMR (400 MHz, DMSO-d6)占 11.87 (s，1H) 9.85 (寬廣 s·，1H) 8.65 (d，J=2.0 Hz, 1H) 8.29 (寬廣 s.，1H) 8.13 (dd，J=8.2, 2.5 Hz，1H) 8.09 (d，J=7.9 Hz，1H) 7.90 (s， 1H) 7.77 (d，J=8.3 Hz，1H) 7.62 (寬廣 s” 1H) 7.30 (d，J=8.3 Hz, 1H) 7.16 (d, J=7.9 Hz, 1H) 7.10 (dd, J=8.2,1.4 Hz, 1H) 3.03-3.27 (m, 8H) 2.82 (s, 3H). 質譜m/z 448.1 (M+H)+。亦經單離者為4-(6’-氣基-2,3*-聯吡啶-5-基）-7-(4-曱基六氫吡畊-1-羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺，TFA鹽，為 黃色固體（6毫克，11%)。lHNMR(400MHz，DMSO-d6) 5 11.89(s， ® 1H) 9.99 (寬廣 s” 1H) 9.26 (d，J=2.4 Hz, 1H) 8.96 (d，J=2.2 Hz，1H) 8.66 (dd, J=8.3, 2.4 Hz，1H) 8.35 (d，J=8.1 Hz, 1H) 8.30 (寬廣 s.，1H) 8.22 (dd， J=8.1, 2.2 Hz, 1H) 8.12 (d, J=7.9 Hz, 1H) 7.92 (s, 1H) 7.72 (d, J=8.6 Hz, 1H) 7.62 (寬廣 s” 1H) 7.41 (d，J=8.3 Hz，1H) 7.22 (d, J=7.7 Hz, 1H) 7.09 (dd, J=8.2, 1.4 Hz, 1H) 3.02-3.53 (m，8H) 2.82 (s，3H).質譜m/z 525.2 (M+H)+。 實例3·8 4·(4-甲氧苯基）·6·(4-甲基六氫吡畊小羰基）.9H_叶唑小羧醯胺 之製備
使用實例3-1之程序，使4_溴基_6_(4_曱基六氫吡畊·〗羰 基）-9H-叶唾-1-叛醯胺（實例12，25毫克，〇 〇6毫莫耳）與4甲 氧苯基二羥基硼烷（14毫克，〇〇9毫莫耳）轉化成4(4甲氧苯 基）-6-(4-甲基六氫吡畊+羰基）_9H咔唑小羧醯胺，_鹽（8毫 144911 -165- 201028401 克，22%)。iHNMReOOMHiDMSO-ddS 11.84(s，lH)8.22(寬廣 s., 1H) 8.03 (d, J=7.69 Hz, 1H) 7.83 (d, J=8.35 Hz, 1H) 7.53-7.62 (m, 4H) 7.51 (dd, J=8.57, 1.54 Hz, 1H) 7.14 (d, J=8.79 Hz, 2H) 7.06 (d, J=7.69 Hz, 1H) 4.11-438 (m, 2H) 3.88 (s, 3H) 3.10-3.28 (m, 4H) 2.87-3.04 (m, 2H) 2.81 (s, 3H).質譜 m/z 443.3 (M+H)+。 實例3-9 4-(2-氟苯基）-7-(嗎福啉-4-羰基)-9H-叶唑-1-羧醯胺之製備
使用實例3-1之程序，使4-溴基-7-(嗎福啉-4-羰基）-9H-咔唑 -1-羧醯胺（實例1-4，25毫克，0.06毫莫耳）與2-氟苯基二羥基 棚烷（17.4毫克，0.124毫莫耳）轉化成4-(2-氟苯基）-7-(嗎福啉-4-羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（15.9 毫克，61%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ό 11.76 (s，1H) 8.25 (寬廣 s.，1H) 8.06 (d，J=7.9 Hz, 1H) 7.82 (s, 1H) 7.53-7.66 (m, 3H) 7.40-7.48 (m, 2H) 7.12 (d, J=7.7 Hz, 1H) 7.09 (dd, 〇 J=8.2, 0.8 Hz, 1H) 6.99 (dd，J=8.2, 1.0 Hz，1H) 3.59 (寬廣 s.，8H)·質譜 m/z 418.2 (M+H)+。 實例3-10 5-(2-氟苯基）-2-(4-曱基六氫吡啡-1-羰基）-2,3,4,9·四氩·1Η·吟唑-8- 羧醢胺之製備 144911 -166- 201028401
按照實例3-1之程序’使5-溴基-2-(4-甲基六氫吡畊-1-羰 基）-2,3,4,9-四氫-111-咔唑-8-羧醯胺（實例1_3,30毫克，〇.〇72毫 莫耳）與2-氟苯基二羥基硼烷（2〇毫克，〇143毫莫耳）轉化成 5-(2-氟苯基）-2-(4-曱基六氫吡畊小羰基）_2,3,4,9_四氫_1H_咔唑 ❹各叛醯胺，TFA鹽，為白色固體(25毫克，62%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 10.92 (d，1Η) 8.04 (寬廣 s·，1Η) 7.62 (d，J=7.47 Ηζ， 1H) 7.42-7.50 (m, 1H) 7.17-7.41 (m, 4H) 6.76-6.89 (m, 1H) 4.37-4.57 (m, 1H) 4.09-4.29 (m, 2H) 3.46-3.62 (m, 2H) 2.83-3.15 (m, 6H) 2.80 (s, 3H) 2.10-2.42 (m, 1H) 1.86-2.07 (m, 1H) 1.68-1.84 (m, 1H) 1.27-1.60 (m, 1H). 質譜 m/z 435.3 (M+H)+。 實例3-11 8-胺曱醯基-5-(2,6-二氟苯基)·23,4,9-四氫-1H-叶唑-2-羧酸乙酯 . 之製備
將5-溴基-8-胺甲醯基-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-2-羧酸乙酯（中 間物47-1 ’ 20毫克’ 0.055毫莫耳）、2,6-二氟苯基二羥基硼院 (17.3毫克，0.110毫莫耳）、二環己基(2’，6·-二曱氧基聯笨·2-基） 144911 •167· 201028401 膦（4.5毫克，11.0毫莫耳）、碳酸鉀（151毫克，〇 ιι〇毫莫耳） 及參（二苯亞曱基丙酮）二鈀（5·〇毫克，〇〇〇5毫莫耳）在 毫升）中之混合物，以氮滌氣2分鐘，然後在密封管中加熱 過夜。過;慮混合物，並濃縮，且使殘留物藉製備型Hplc純 化。以1M氫氧化鈉水溶液使適當流出之溶離份呈鹼性，並 以DCM萃取兩次。將合併之有機相以水洗滌，脫水乾燥， 及濃縮，以提供8-胺甲醯基_5-(2,6-二氟苯基）_2,3,4,9-四氫-111-叶》坐-2-護酸乙酯’為淡黃色固體（1〇毫克，私％)。丨H NMR (4〇〇 MHz,氣仿-d) δ 10.10 (1H，寬廣 s·)，7.31-7.44 (2H, m)，6,95-7.06 (3H， m), 4.10-4.22 (2H, m), 2.96-3.12 (2H, m), 2.80 (1H, dddd, J=17.52, 5.99, 3.08, 2.86 Hz), 2.27-2.41 (1H, m), 2.15-2.27 (1H, m), 2.04-2.14 (1H, m), 1.69-1.85 (1H，m)，1.26 (3H, t, J=7.25 Hz).質譜 m/z 399.1 (M+H)+。 實例3·12 8-胺甲酿基-5-(2-氟苯基）·9Η-叶嗤-2-叛酸乙酯之製備
按照實例3-1之程序，使5-溴基-8-胺曱醯基-9Η-咔唑-2-羧酸 乙酯（中間物48-1，1.00克，2.35毫莫耳）與2-氟苯基二羥基硼 烷(395毫克，2.82毫莫耳）轉化成8-胺甲醯基-5-(2-氟苯基）-9Η-咔唑-2-羧酸乙酯，為白色固體（72%)。iH NMR (400 ΜΗζ， DMSO-d6) ά 11.91 (1Η，s)，8.46 (1Η，s)，8.26 (1Η,寬廣 s·), 8.09 (1Η, d， J=7.7 Hz), 7.52-7.68 (4H, m), 7.39-7.49 (2H, m), 7.15 (2H, d, J=7.9 Hz), 4.32 144911 -168· 201028401 (2H，q，J=7,0 Hz)，1,33 (3H，t，J=7.1 Hz).質譜 m/z 377.1 (M+H)+。 實例3-13 4-(3•胺基-2-曱基苯基)-9H-叶唑-1-羧醯胺之製備
參 使用實例3-2之程序，使4-溴基-9Η-咔唑-1-羧醯胺（中間物 48-3，100毫克，0.35毫莫耳）轉化成4-(3-胺基-2-甲基苯基)-9H-咔唑-1-羧醯胺，為灰白色固體（109毫克，64%)。iHNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (1Η, d, J=7.7 Hz), 7.57 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.33 (1H, ddd, J=8.2, 7.1, 1.2 Hz), 7.16 (1H, t, J=7.8 Hz), 6.98-7.02 (2H, m), 6.95 (1H, dd, J=7.9, 0.9 Hz), 6.87-6.93 (1H, m), 6.72 (1H, dd, J=7.5, 0.9 Hz), 1.85 (3氏8).質譜111^316.2(^[+11)+。 實例3-14 5-(3-(4-氟基苯曱醯胺基)_2-甲基苯基)·2,3,4,9·四氫_1H•叶唑_8· 羧醯胺之製備
使用實例3-2之程序，使5_溴基_2,3,4,9-四氫-1Η-咔唑-8-羧醯 胺（中間物47-3，30毫克，〇·1〇2毫莫耳）與冬氟_Ν (2_曱基 -3-(4,4,5’5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍園_2_基）苯基）苯甲醯胺（中間 物53-1 ’ 36.3毫克’ 0.102毫莫耳）轉化成5_(3_(4_氟基苯甲醯胺 144911 * 169- 201028401 基）-2-曱基苯基）-2,3,4,9-四氫-1H-叶0坐-8-缓醯胺，為灰白色固 體（5.7 毫克，12%)。iHNMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.04-8.15 (2H， m)，7.62 (1H，d，J=7.5 Hz), 7.32-7.43 (3H，m)，7.27 (1H，t，J=7.6 Hz)，7.09 (1H，d, J=7.3 Hz), 6.73 (1H, d，J=7.7 Hz)，4.06 (2H，s)，2.74 (2H，寬廣 s.)， 1.89 (3H，s)，1.65-1.75 (2H，m)，1.48-1.60 (2H，m).質譜 m/z 4423 (M+H)+ 〇 下列化合物亦使用實例3-1至3-14中所展現之程序及類似 程序製成。 實例 起始 物質 化合物名稱 質譜 3-15 實例1-1 [a] 4-(2,3-二氟苯基)-7-(4-曱基六氫叶匕 畊-1-羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（以 TFA鹽製成） 449.2 (M+H)+ 3-16 實例1-1 [a] 4-(2,3-二氯苯基)-7-(4-曱基六氫吡 p井-1-数基）-9H-叶嗤-1-緩醯胺（以 TFA鹽製成） 481.1 (M+H)+ 3-17 實例1-1 [a] 4-(2,4-二氯苯基)-7-(4-曱基六氫冲匕 畊-1-羰基）-9H-咔唾-1-緩醯胺（以 TFA鹽製成） 481.1 (M+H)+ 3-18 實例1-1 [a] 4-(2-乙氧基茶-1-基）-7-(4-甲基六氫 p比p井-1-叛基）-9H-味唾-1-叛酿胺 507.4 (M+H)+ 3-19 實例1-1 [a] 7-(4-曱基六氫吡畊小羰基)-4十套淋 -8-基）·9Η-叶嗤小緩酿胺 464.3 (M+H)+ 3-20 實例1-1 [a] 4-(異ρ奎ρ林-5-基）-7-(4-甲基六氫ρ比ρ井 小幾·基）-9H-p卡嗤-1-叛酿胺 464.3 (M+H)+ 3-21 實例1-1 [a] 7-(4-曱基六氫吡畊小羰基）_4_(喹琳 -5-基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 464.3 (M+H)+ 3-22 實例1-1 [a] 4-(異喹啉-4-基)-7-(4-甲基六氫吡呼 -1-幾基）-91^卡唾小竣醯胺 464.3 (M+H)+ 144911 •170- 201028401 3-23 _ τ 實例i-i [a]__ 7-(4-曱基六氫p比p井-1-幾·基）-4-(w奎淋 -4-基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 464.3 (M+H)+ 3-24 實例1-1 [a] 4-(4-胺基苯基)-7-(4-甲基六氫吡畊 -1-羰基）_9H-咔唑小羧醯胺 (以TFA鹽製成） 428.2 (M+H)+ 3-25 實例1-1 [a] 7-(4-甲基六氫吡畊-1-羰基）-4-〇比啶 -3-基）-9H-咔唑-1-羧醯胺，TFA鹽 414.2 (M+H)+ 3-26 實例1-1 [a] 4-(4-羥苯基）-7-(4-甲基六氫吡畊-1-羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（以TFA鹽 製成） 429.2 (M+H)+ 3-27 實例1-2 [a] 4-(3-甲氧苯基）-6-(4-甲基六氫吡畊 -1-羰基）-9H-咔唑-1-羧醢胺（以TFA 鹽製成） 443.3 (M+H)+ 3-28 實例1-2 [a] 4-(4-乙醯胺基苯基）-6-(4-甲基六氫 吡畊-1-羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 (以TFA鹽製成） 470.3 (M+H)+ 3-29 實例1-2 [a] 4-(3-乙醯胺基苯基）-6-(4-甲基六氫 吡畊-1-羰基）-9H-咔唑-1-羧醢胺 (以TFA鹽製成） 470.3 (M+H)+ 3-30 實例1-2 [a] 6-(4-甲基六氫吡畊-1-羰基)-4-(莕-1-基）·9Η-咔唑-1-羧醢胺（以TFA鹽製 成） 463.3 (M+H)+ 3-31 實例1-1 [a] 4-(1Η-啕哚-6-基）-6-(4-甲基六氫吡 畊小羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 452.2 (M+H)+ 3-32 實例1-1 [a] 4-(1Η-吲哚-4-基）-6-(4-曱基六氫吡 畊-1-羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 452.2 (M+H)+ 3-33 實例1-1 [a] 4-(3-氟基吡啶-4-基）-7-(4-甲基六氫 吡畊-1-羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 432.1 (M+H)+ 3-34 實例1-1 [a] 7-(4-甲基六氫吡畊-1-羰基）-4-(3-曱 基吡啶-4-基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 428.1 (M+H)+ 3-35 實例1-1 [a] 4-(3-氣苯基)-7-(4-曱基六氫吡畊-1-羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（以TFA鹽 製成） 447.2 (M+H)+ 144911 -171 - 201028401 3-36 實例1-1 [a] H4-氣苯基）-7-(4-曱基六氫吡畊-1-酸基)-9H-咔唑-1-竣醢胺（以TFA鹽 製成） 447.2 (M+H)+ 3-37 實例1-1， 中間物 50-45 H3-胺基-2-氟苯基)-7-(4-甲基六氫 叶匕畊-1-羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 446.1 (M+H)+ 3-38 實例1-1 [a] 4-(2-氟基-5-甲氧苯基)-7-(4-甲基六 氫I1比p井-1-叛基°坐-1-羧醯胺 461.2 (M+H)+ 3-39 實例1-1 [a] 4-(5-乙氧基-2-氟苯基)-7-(4-甲基六 氫吡畊-1-羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 475.1 (M+H)+ 3-40 實例1-1 [a] 4-(2-氟基-5-(羥曱基）苯基）-7-(4-曱 基六氫吡畊-1-羰基）-9H-咔唑-1-羧 醯胺 461.1 (M+H)+ 3-41 實例1-1 [a] 4-(4-曱基-2-(4-(三氟曱基）苯基 >塞 唑-5-基）-7-(4-曱基六氫吡畊-1-羰 基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（以TFA鹽製 成） 578.2 (M+H)+ 3-42 實例1-1 [a] 4-(2-乙基苯基）-7-(4-曱基六氫吡畊 -1-幾基）-9H-^ °坐小叛酿胺 441.2 (M+H)+ 3-43 實例1-1 [a] 7-(4-曱基六氫吡畊-1-羰基）-4-(2-(三 氟甲基）苯基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 481.2 (M+H)+ 3-44 實例1-1 [a] 4-(2,6-二甲基苯基）-7-(4-甲基六氫 吡畊-1-羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 441.2 (M+H)+ 3-45 實例1-1 [a] 7-(4-甲基六氫吡畊小羰基）_4_苯基 -9H-咔唑-1-羧醯胺（以TFA鹽製成） 413.1 (M+H)+ 3-46 實例1-1 [a] 4-(5-胺基-2-甲基苯基）-7-(4-甲基六 氫吡畊-1-羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 442.2 (M+H)+ 3-47 實例1-1 [a] 4-(1Η-吲哚-4-基）-7-(4-曱基六氫吡 _ -1-艘基）-9H-叶嗤-1-缓酿胺 452.2 (M+H). 3-48 實例1-1 [a] 4-(聯苯-3-基）-7-(4-曱基六氫吡畊-1-魏基）-9H-叶唾-1-羧醯胺 489.4 (M+H)+ 3-49 實例1-1 [a] 4-(二苯并[b,d]吱喃-4-基)-7-(4-曱基 六氫吡畊-1-羰基)-9H-咔唑-1-羧醯胺 503.4 (M+H)+ 144911 •172- 201028401 3-50 實例1-1， 中間物 50-2 4-(3-氰基-2-甲基苯基)-7-(4-甲基六 氫吡畊-1-羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 (以TFA鹽製成） 452.3 (Μ+Η)+ 3-51 實例1-1， 中間物 50-3 4-(4-胺基-2,6-二氟苯基)-7-(4-甲基 六氫吡畊-1-羰基)-9H-咔唑-1-羧醯胺 464.3 (Μ+Η)+ 3-52 實例1-1 [a] 4-(4-曱氧苯基)-7-(4-甲基六氫吡畊 -1-羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（以TFA 鹽製成） 443.3 (Μ+Η)+ 3-53 實例1-1 [a] 4-(3-曱氧苯基)-7-(4-甲基六氫吡畊 -1-羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（以TFA 鹽製成） 443.3 (Μ+Η)+ 3-54 實例1-1 [a] 4-(2,4-二氟苯基）-7-(4-曱基六氫吡 畊-1-羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（以 TFA鹽製成） 449.3 (Μ+Η)+ 3-55 實例1-1 [a] 7-(4-曱基六氫吡畊-1-羰基）-4-(4-苯 氧基苯基）-9H-咔唾-1-羧醯胺（以 TFA鹽製成） 505.3 (Μ+Η)+ 3-56 實例1-1 [a] 4-(3,4-二氣苯基）-7-(4-甲基六氫吡 畊-1-羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（以 TFA鹽製成） 481.2 (Μ+Η)+ 3-57 實例1-1 [a] 4-(1-胺甲醯基-7-(4-曱基六氫吡畊 -1-羰基）-9H-咔唑-4-基）笨曱酸（以 TFA鹽製成） 457.3 (Μ+Η)+ 3-58 實例1-1 N 3-(1-胺甲酿基-7-(4-甲基六氫吡畊 炭基0坐-4-基）笨甲酸（以 TFA鹽製成） 457.3 (Μ+Η)+ 3-59 實例1-1 [a] 4-(4-乙醯胺基苯基）-7-(4-甲基六氫 峨呼-1-魏基）-9H-叶嗤-1-叛酿胺 (以TFA鹽製成） 470.3 (Μ+Η)+ 3-60 實例1-1 N L—-- 4-(3-乙醯胺基苯基）-7-(4-甲基六氫 p比呼-1-戴基）-9H-叶 α坐-1-缓酿胺 (以TFA鹽製成） 470.4 (Μ+Η)+ 144911 •173- 201028401 3-61 實例1-1 [a] 4-(4-(甲基胺甲醯基）苯基）·7_(4-曱 基六氫吡畊-1-羰基）-9Η-咔唑-1-緩 醯胺（以TFA鹽製成） 470.3 (M+H)+ 3-62 實例1-1 Ν 4-(3-(甲基胺曱醯基）苯基)-7-(4-甲 基六氫吡畊-1-羰基）-9H-咔唑-1-叛 醯胺（以TFA鹽製成） 470.4 (M+H)+ 3-63 實例i-i [a] 7-(4-甲基六氫吡畊-1-数基）-4-(莕-2-基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（以TFA鹽製 成） 463.3 (M+H)+ 3-64 實例1-1 [a] 7-(4-甲基六氫u比哨· -1-幾基）-4-(菩-1-基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（以TFA鹽製 成） 463.3 (M+H). 3-65 實例1-1 [a] 4-(4-第三-丁基苯基）-7-(4-曱基六氩 吡畊-1-羰基）-9H-咔唑小羧醢胺 469.4 (M+H)+ 3-66 實例1-1 [a] 7-(4-曱基六氫吡畊-1-羰基）-4-(3-(曱 基罐醯胺基）苯基）-9H-叶。坐-1-缓醢 胺（以TFA鹽製成） 506.3 (M+H)+ 3-67 實例1-1 [a] 7-(4-甲基六氫吡畊-1-羰基）-4-鄰-甲 苯基-9H-咔唑-1-羧醯胺（以TFA鹽 製成） 427.4 (M+H)+ 3-68 實例1-1 [a] 4-(3-氯基-2-甲基苯基)-7-(4-曱基六 氫吡畊-1-羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 (以TFA鹽製成） 461.2 (M+H)+ 3-69 實例1-1 [a] 4-(2-乳苯基）-7-(4-甲基六風ρ比啡-1-羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（以TFA鹽 製成） 447.2 (M+H)+ 3-70 實例1-1 [a] 4-(2-甲氧苯基）-7-(4-曱基六氫吡畊 -1-羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（以TFA 鹽製成） 443.2 (M+H)+ 3-71 實例1-3 [a] 5-(2,4-二氣苯基）-2-(4-甲基六風p比 畊-1-羰基）-2,3,4,9-四氫-111-咔唑-8-羧醯胺（以TFA鹽製成） 453.2 (M+H)+ 3-72 實例1-3 [a] 5-(2,3-二氟苯基）-2-(4-甲基六氫吡 畊-1-羰基）-2,3,4,9-四氫-1沁咔唑-8-羧醯胺（以TFA鹽製成） 453.2 (M+H)+ 144911 -174- 201028401 3-73 實例1-3 [a] 5-(4-乙醯胺基苯基）-2-(4-曱基六氫 吡畊-1-羰基）-2,3,4,9-四氫-11'1-咔唑 -8-羧醯胺（以TFA鹽製成） 474.3 (M+H)+ 3-74 實例1-3 [a] 2_(4_曱基六氫吡畊-1-羰基）-5-(莕-1-基）-2,3,4,9-四氫-ΙΗ-叶°坐-8-竣酿胺 (以TFA鹽製成） 467.3 (M+H)+ 3-75 實例1-1, 中間物 50-31 7-(4-甲基六氫p比p井-1-幾基）-4-(2-(四 氫吡咯-1-羰基）-1Η-吲哚斗基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 549.2 (M+H)+ 3-76 實例1-1, 中間物 50-4 4-(2-甲基-3-(1-酮基異二氫^卜朵-2-基）苯基）-7-(4-甲基六氫吡畊-1-羰 基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 558.2 (M+H)+ 3-77 實例1-1， 中間物 50-32 4-(3-(異二氫引哚-2-基）-2-甲基苯 基）-7-(4-曱基六氫吡畊-1-羰基)_9H-咔唑-1-羧醯胺 544.3 (M+H)+ 3-78 實例1-1， 中間物 50-5 4-(3-(6-1基小_基異二氫丨嗓-2-基）-2-曱基苯基)-7-(4-甲基六氫p比 畊-1-幾基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 576.3 (M+H)+ 3-79 實例1-1, 中間物 50-15 4-(3-(5-第三-丁基-1-酮基異二氫啕 哚-2-基）-2-甲基苯基)-7-(4-甲基六 虱峨p井-1-幾基）-阳-吟嗤-1-叛酿胺 614.4 (M+H)+ 3-80 中間物 48-3, 中間物 50-4 4-(2-曱基-3-(1-酮基異二氫w噪-2- 基）苯基）-9H-叶嗤小叛酿胺 432.2 (M+H)+ 3-81 實例1-1， 中間物 52-1 4-(8-甲基-2-苯基咣-7-基)-7-(4-甲基 六風p比ρ井-1-叛基）-9H-叶唾-1-緩醯 胺 559.2 (M+H)+ 3-82 實例1-1， 中間物 50-33 7-(4-甲基六氫吡啩-1-羰基)_4-(2-酮 基-3-苯基-3,4-二氫-2H-苯并[e][i，3] p号p井-6-基）-9H-叶唾-1-叛酿胺 560.4 (M+H)+ 3-83 實例1-1， 中間物 50-37 4-(6-(4-氟苯基）-出-^卜朵-3-基)-7-(4- 甲基六氫吡畊小羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 546.3 (M+H)+ 144911 -175- 201028401 3-84 4 中間物 48-1, 中間物 50-4 ~~— 1 —--- 8气甲醯基_5-(2_甲基·3_(μ酮基異 一 SL ^卜朵-2-基）苯基）_9Η-叶哇-2-竣 酸乙酯 526.1 (M+Na)+ 3-85 實例1-1， 中間物 50-46 4-(2-(4-氟苯基)-7-曱基-1Η-苯并间 咪唑-6-基）-7-(4-曱基六氫吡啡小羰 基）-9Η-<»卡唾小敌酿胺 561.2 (M+H)+ 3-86 實例1-1， 中間物 50-39 一 —— 7-(4-甲基六氫吡畊-μ羰基）·4_(ι_酮 基-1，2,3,4-四氫異喹啉_7-基）-9Η-咔 唑-1-羧醯胺（以TFA鹽製成） 482.2 (M+H)+ 3-87 實例1-1, 中間物 50-40 4-(2-(4-氟苯基）-1-酮基_ι，2,3,4-四氫 異4 ρ林-7-基）-7-(4-曱基六氫ρ比ρ井_ι_ 叛基）-9H-吟唾-1-叛醯胺 576.3 (M+H)+ 3-88 實例1-1， 中間物 50-41 4-(1-(4-氟苄基)-lH-蚓哚-4-基)-7-(4-曱基六氫吡畊-1-羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 560.3 (M+H)+ 3-89 實例1-1， 中間物 50-33 4-(5-甲基-2-酮基-3-苯基-3,4-二氫 -2H-苯并[e][l,3]呤畊-6-基)-7-(4-曱基 六氩吡畊-1-羰基）-9H-咔唑-1-羧醯 胺（以TFA鹽製成） 574.3 (M+H)+ 3-90 實例1-1， 中間物 50-34 4-(5-甲基-4-酮基-3-苯基-3,4-二氫 -2H-苯并[e][l，3]噚畊-6-基)-7-(4-甲基 六氫吡畊-1-羰基）-9H-咔唑-1-羧醢 胺（以TFA鹽製成） 574.3 (M+H)+ 3-91 實例1-1, 中間物 50-35 4-(4-羥基-2-曱基-3-(苯胺甲醯基）苯 基）-7-(4-甲基六氫吡畊-1-幾基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（以TFA鹽製成） 562.3 (M+H)+ 3-92 實例1-1, 中間物 50-21 4-(4-甲基-5-(1-酮基異二氫啕哚-2-基）吡啶-3-基）-7-(4-甲基六氫吡畊 -1-羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（以TFA 鹽製成） 559.4 (M+H)+ 3-93 實例1-4, 中間物 50-21 *--- 4-(4-甲基-5-(1-嗣基異二氯巧丨味-2-基）p比咬-3-基）-7-(嗎福淋-4-叛基）_ 9H-咔唑-1-羧醯胺（以TFA鹽製成） 546.4 (M+H)+ Ο 144911 -176- 201028401 3-94 實例1-1， 中間物 50-20 4-(4-甲基-5-(5-甲基-1-酮基異二氫 吲哚-2-基风啶-3-基）-7-(4-曱基六 氫吡畊-1-幾基）-9Η-咔唑-1-羧醯胺 (以TFA鹽製成） 573.4 (M+H)+ 3-95 實例1-4， 中間物 50-20 4-(4-曱基-5-(5-甲基-1-酮基異二氫 吲哚-2-基风啶-3-基）_7-(嗎福啉-4-羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（以tfA鹽 製成） 560.3 (M+H)+ 3-96 實例1-1, 中間物 50-42 4-(5-(4-氟笨曱醯基）莕小基）_7_(4_曱 基六氫吡畊-1-羰基）-9H-咔唑-1-羧 醯胺 585.4 (M+H)+ 3-97 中間物 48-3, 中間物 53-1 4-(3-(4-氟基苯甲醯胺基）_2-曱基苯 基）-9H-叶嗤-1-缓醢胺 438.2 (M+H)+ 3-98 實例1-1， 中間物 50-36 4-(3-(1Η-吲唑-3-基胺基）-2-曱基苯 基）-7-(4-甲基六氫吡畊小羰基)_9H-咔唑-1-羧醯胺 558.5 (M+H)+ 3-99 中間物 47-3， 中間物 50-4 5-(2-甲基-3-(1-0¾基異二氫^丨嗓-2-基）苯基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-8-羧 醯胺 436.3 (M+H)+ 3-100 中間物 48-1， 中間物 53-1 8-胺曱醯基-5-(3-(4-氟基苯甲酿胺 基）-2-甲基苯基)-9H-咔唑-2-羧酸 乙酯 510.13 (M+H)+ 3-101 實例1-5， 中間物 50-4 N2-(3-(二甲胺基）丙基)-5-(2-曱基 -3-(1-酮基異二氫蜊哚-2-基）苯基)-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-2,8-二羧醯胺 564.2 (M+H)+ 3-102 實例1-6， 中間物 50-4 N2-(4-(二曱胺基）丁基)-5-(2-曱基 -3-(1-酮基異二氫啕哚-2-基）苯基)-2,3,4,9-四氫-1Η-咔唑-2,8-二羧醯胺 578.2 (M+H)+ 3-103 實例 l-5[a] N2 -(3-(二曱胺基）丙基)-5-(2-敗基-5-曱氧苯基）-2,3,4,9-四氫-1沁咔唑-2,8-二羧醯胺 467.2 (M+H)+ 144911 -177- 201028401 3-104 實例1-5 ] [a] Si -(3-(二甲胺基）丙基)-5-(5-乙氧基 -2-氟苯基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔 '•坐-2,8-二綾醯胺 481.2 (M+H)+ 3-105 實例1-5 [a] N2-(3-(二甲胺基）丙基氟基 -5-(羥曱基）苯基）_2,3,4,9-四氫-111-咔 °坐-2,8-二羧醯胺 467.2 (M+H)+ 3-106 實例1-7, 中間物 50-4 5-(2-甲基-3-(1-酮基異二氫，引哚_2_ 基）苯基)-N2 -(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3,4,9-四氫-1H-咔》坐-2,8-二羧醯胺 563.2 (M+H)+ 3-107 實例1-7， 中間物 50-32 5-(3-(異二氫啕哚_2_基）_2_甲基苯 基）-N2 -(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3,4,9-四氫-1H-咔"坐-2,8-二羧醯胺 549.3 (M+H)+ 3-108 實例1-8， 中間物 53-1 5-(3-(4-氟基苯曱醯胺基)_2-甲基苯 基）-N2-(l-甲基六氫吡啶_4_基）-2,3,4,9-四氫-1H-叶口坐-2,8-二叛醢胺 582.3 (M+H)+ 3-109 實例1-8 [a] 5_(2,4_二曱基嘧唑-5-基)-N2-(l-甲基 六氫吡啶-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔 唑-2,8-二羧醯胺 466.2 (M+H)+ 3-110 實例1-8, 中間物 50-4 5-(2-甲基-3-(1-酮基異二氫^卜朵_2- 基）苯基）-N2 -(1-甲基六氩吡啶_4·基)_ 2,3,4,9-四氫-1H-»1卡β坐-2,8-二叛醯胺 576.3 (M+H)+ 3-111 實例1-8， 中間物 54-1 5-(8-胺甲醯基_2_(1_甲基六氫吡啶 -4-基胺曱醯基）_2,3,4,9-四氫-1H-咔 °坐-5-基 >塞唑-2-基（異丙基）胺基甲 酸第三-丁酯 595.3 (M+H)+ 3-112 實例1-8, [a] 5·(吱喃-3-基）-N2-(l-曱基六氫p比咬 -4-基）-2,3,4,9-四氫-1凡咔唑-2,8-二羧 醯胺 421.1 (M+H)+ 3-113 實例1-8, [a] 5-(苯并呋喃-2-基)-N2-(l-曱基六氫 叫匕啶-4-基）-2,3,4,9-四氫-111-咔唑-2,8- 二羧醯胺 471.2 (M+H)+ 3-114 實例1-7, [a] 5-(3-曱醯基呋喃_2_基>n2_(四氫 •2H-味喃-4-基）_2,3,4,9-四氫-1H-咔唑 -2,8-二叛醯胺 436.1 (M+H)+ 144911 201028401 3-115 實例1-7， [a] 5-(1-甲基-1H-峨吐-5-基）-N2-(四氫 -21^底喃4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔0來 -2,8-二羧醯胺 422.2 (M+H)+ 3-116 實例1-7, [a] 4-(8-胺甲醯基-2-(四氫-2H-旅喃-4-基胺曱醯基）-2,3,4,9-四氩-1H-咔唑 -5-基）-1Η-ρ比嗤-1-叛酸第三-丁酯 408.2 (M+H-Boc )+ 3-117 實例1-7, [a] 己稀基-Ν2-(ϊ9 氮辰味-4-基）-2,3,4,9-四氫-1Η-咔唑-2,8-二羧 醯胺 422.3 (M+H)+ 3-118 實例1-3， 中間物 50-19 5-(3-(5-說基-1-酮基異二氫^卜朵-2-基）-2-曱基苯基）-2-(4-甲基六氫p比 畊-1-羰基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔》坐-8-羧醯胺 580.4 (M+H)+ 3-119 實例1-3， 中間物 50-5 5-(3-(6-氟基-1-酮基異二氫p5卜来-2-基）-2-曱基苯基)-2-(4-甲基六氫ρ比 畊-1-幾基）-2,3,4,9-四氫-1H-叶峻各 羧醯胺 580.4 (M+H)+ 3-120 實例1-3, 中間物 50-18 5-(2-曱基-3-(5-曱基4-酮基異二氮 吲哚-2-基）苯基）-2-(4-甲基六氫毗 畊-1-羰基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑各 羧醯胺 576.4 (M+H)+ 3-121 實例1-3， 中間物 50-8 5-(2-甲基-3-(6-曱基-1-酮基異二氫 吲哚-2-基）苯基)-2-(4-甲基六氫吡 口井-1-獄基）-2,3,4,9-四氣-1H-叶0坐 _8-羧醯胺 576.4 (M+H)+ 3-122 實例1-3, 中間物 50-4 5-(2-甲基-3-(1-酮基異二氫吲哚-2- 1 基）苯基)-2-(4-甲基六氫吡畊小羰 基）-2,3,4,9-四氫-1H-P卡嗤_8_叛酿胺 562.4 (M+H)+ 3-123 實例1-3, 中間物 50-43 5-(2-曱基-3-(2-酮基六氫p比咬-1-基） 苯基)-2-(4-曱基六氫p比a井_1_幾_ 基）-2,3,4,9-四氫-1H-吟>»坐_8_叛酿胺 528.4 (M+H)+ 3-124 實例1-7, 中間物 50-47 5-(2-(N，N-雙（第三，丁氧羰基）胺 基）-4-甲基p塞《坐-5-基）-2-(4-甲基六 氫吡畊-1-幾基）-2,3,4,9-四氫-111-咔 唾-8-羧酿胺 654.4 (M+H)+ 144911 -179- 201028401 3-125 實例1-9， 中間物 50-4 N2-甲基-5-(2-甲基-3-(1-酮基異二氫 吲哚-2-基）苯基）-N2 -(1-甲基g ^吡 咬-4-基^^衫-四氫-出-吟唾—之^-羧醯胺 ’一 590.4 (M+H)+ 3-126 實例1-9， 中間物 50-19 5-(3-(5-氟基-1-酮基異二氫^丨嗓_2_ 基）-2-曱基本基)-N2-甲基_^2_(1_甲 基六IL ρ比咬-4-基）-2,3,4,9-四氫_出- 咔唑-2,8-二羧醯胺 608.4 (M+H)+ 3-127 實例1-9， 中間物 50-18 N2-曱基-5-(2-甲基-3-(5-甲基小酮基 異二氫p弓丨嗓-2-基）苯基)-Ν2-(ι_甲基 六氫卩比咬-4-基）-2,3,4,9-四氫-IH』卡 唑-2,8-二羧醯胺 604.5 (M+H)+ 3-128 實例1-9, 中間物 50-29 N2 -甲基-5-(2-曱基-3-(1-酮基異峻p林 -2(1H)-基）苯基)-N2 -(1-甲基六氫吡 咬-4-基 羧醯胺 ’ 602.5 (M+H)+ 3-129 實例1-9， 中間物 50-9 5-(3-(6-氰基-1-酮基異二氫吲嗓_2_ 基）-2-甲基苯基)-N2-甲基-N2-(l-甲 基六氫卩比咬-4-基）-2,3,4,9-四氫-ΙΗ-咔唑-2,8-二羧醯胺 615.5 (M+H)+ 3-130 實例1-9, 中間物 50-7 N2 -曱基-5-(2-曱基-3-(1-酮基-6-(三 氟甲基）異二氫吲哚-2-基）苯基)-N2-(l-甲基六氫吡咬-4-基）-2,3,4,9_ 四氫-lH-咔唑-2,8-二羧酿胺 658.3 (M+H)+ 3-131 實例1-3, 中間物 50-20 5-(4-甲基-5-(5-曱基-1-酮基異二氫 吲哚-2-基）吡啶-3-基）-2-(4-甲基六 氫吡畊-1-羰基）-2,3,4,9-四氫-111-咔 唑-8-羧醯胺（以TFA鹽製成） 577.3 (M+H)+ 3-132 中間物 48-1, 中間物 50-24 8-胺甲醯基-5-(2-甲基-3-(4-酮基喹 唑啉-3(4H)-基）苯基）-9H-咔唑-2-羧 酸乙醋 517.0 (M+H)+ 3-133 中間物 48-1, 中間物 50-48 8-胺甲醯基-5-(3-(8-氟基-4-酮基喹 唑啉-3(4H)-基）-2-曱基苯基）-9H-咔 唑-2-羧酸乙酯 535.1 (M+H)+ 144911 -180- 201028401 3-134 中間物 48-1， 中間物 50-27 8-胺曱酿基-5-(3-(6-氣基-4-嗣基p奎 唑啉-3(4H)-基）-2-甲基苯基)-9H-咔 唑-2-羧酸乙酯 535.3 (M+H)+ 3-135 中間物 48-1， 中間物 50-29 8-胺甲醯基-5-(2-甲基-3-(6-甲基-4-酮基喳唑啉-3(4H)-基）苯基）-9H-咔 唑-2-羧酸乙酯 531.3 (M+H)+ 3-136 實例1-7， 中間物 50-10 4-(3-(5-氟基-1，3-二酮基異啕哚啉-2-基）-2-曱基苯基)-N7 -(四氫-2H-哌喃 -4-基）-9H-咔唆-1，7-二叛醯胺[b] 591.3 (M+H)+ ❹ 3-137 實例1-1 [a] 4-(2-氟基-3-甲氧苯基）-7-(4-甲基六 氫吡畊-1-羰基）-9H-咔唑小羧醯胺 461.2 (M+H)+ 3-138 中間物 48-1, 中間物 50-8 8-胺甲醯基-5-(2-曱基-3-(6-甲基-1-酮基異二氫吲哚-2-基）苯基)-9H-咔 唑-2-羧酸乙酯 518.1 (M+H)+ 3-139 中間物 48-1， 中間物 50-5 8-胺甲醯基-5-(3-(6-氟基-1-酮基異 二氫〇?丨哚-2-基）-2-曱基苯基)-9H-咔 唑-2-羧酸乙酯 544.1 (M+Na)+ 3-140 中間物 48-1, 中間物 50-17 8-胺曱醯基-5-(3-(4-氟基-1-酮基異 二氫吲哚-2-基)-2-甲基苯基)-9H-咔 唑-2-羧酸乙酯 544.1 (M+Na)+ [a] 市購可得之二羥基硼烧或二羥基硼烧酯β [b] 以副產物得自5-氟基-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧 硼伍圜-2-基）苯基）異啕哚啉-ΐ，3-二酮（中間物5〇_1〇)與5_溴 -N2-(ra氫-2Η-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-讯叶》坐-2,8-二幾酿胺（實 例1-7)之反應。 實例4-1與4-2 5_(2·(異丙基胺基 >塞唑_5-基)_N2 _(1_甲基六氫吡啶_4_基)·2,3,4,9_ 四氮-1Η·«卡嗅-2,8-二羧酿胺與4-(2-(異丙基胺基 >塞唑.5- 144911 201028401 基）-N7 -(1-甲基六氫p比咬·4_基）_9H-叶峻-1，7·二叛酿胺之製備
將5-(8-胺甲醯基-2-(1-甲基六氫ρ比变-4-基胺曱醯基）_2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-5-基）違唑-2-基（異丙基）胺基甲酸第三_丁酯（實 例3-111，35毫克，0.059毫莫耳）在DCM (1毫升）與TFA(1毫升）❹ 中之溶液’於室溫下授拌2小時。使溶液濃縮，並使殘留物 於DCM與1M碳_酸氫鈉水溶液之間作分液處理。濃縮有機 相，且使殘留物藉製備型HPLC純化。以1M氫氧化鈉水溶液 使適當流出之溶離份呈鹼性，以DCM萃取兩次，並將合併 之有機相以水洗滌，脫水乾燥’及濃縮，以提供5_(2-(異丙 基胺基 >墓唑-5-基）-N2-(l-甲基六氫吡啶-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-2,8-二羧醯胺（實例4-1，18毫克，61%)，為白色固體。 4 NMR (400 MHz,甲醇-d4) <5 7.51 (1H，d，J=7.91 Hz), 6.95 (1H，d,❹ J=7.91 Hz), 6.89 (1H, s), 3.81-3.89 (1H, m), 3.64-3.73 (1H, m), 2.79-3.07 (4H, m), 2.59-2.75 (3H, m), 2.27 (3H, s), 2.09-2.18 (2H, m), 1.97-2.06 (1H, m), 1.84-1.92 (2H, m), 1.70-1.83 (1H, m), 1.48-1.61 (2H, m), 1.27 (6H, d, J=6.15 Hz).質譜m/z 495.2 (M+H)+。亦獲得者為4-(2-(異丙基胺基） 噻唑-5-基）-N7-(l-甲基六氫吡啶冰基）-9H-咔唑-1，7-二羧醯胺， 為白色固體（實例4_2，5.2毫克，18%)。1H NMR (400 MHz,甲 醇-d4) <5 8.04-8.10 (2H，m)，7.88-7.93 (1H，m)，7.52-7.58 (1H, m), 7.25 144911 -182- 201028401 (1H，s)，7.14-7.20 (1H，m)，3.87-3.98 (2H，m)，2.88-2.97 (2H，m)，231 (3H s)，2.15-2.24 (2H，m)，1.95-2.03 (2H，m)，1.64-1.79 (2H，m)，1.32 (6H d J=6.59 Hz).質譜 m/z 491.2 (M+H)+。 下列化合物亦使用用以製備實例4-1之程序，製自實例 3-124 ：
實例 化合物名稱 質譜 4-3 5-(2-胺基-4-甲基嘧唑-5-基）-N2-(四氫-2H-哌 喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-叶°坐-2,8-二緩酿胺 454.2^ (M+H). 實例5-1 4-(3-(4-第三丁基苯曱醯胺基)_2-曱基苯基)_7_(4_甲基六氩吨喷 -1-羰基）-9Η·叶唑_1·羧醢胺之製備
❹ 將4-(3-胺基-2-曱基苯基）-7-(4-曱基六氫吡畊小羰基 唑-1-羧醯胺（實例3-2，40毫克，0.045毫莫耳）與tea (〇 〇13毫 升’ 0.091毫莫耳）在THF (2毫升）中之溶液，以氣化4_第三_ 丁基苯曱醯（0.016毫升’ 0.091毫莫耳）處理。將混合物在室 溫下攪拌1小時，然後濃縮，並藉製備型HPLC純化，以提 供4-(3-(4-第三-丁基苯甲醯胺基）-2-曱基苯基）_7_(4_曱基六氫 吡畊-1-羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺，TFA鹽，為白色固體（22毫 144911 -183- 201028401 克，65%)。iHNMRGOOMHtDMSOO 5 11.76(s，1H) 10.03 (s，1H) 8.25 (寬廣 s·，1H) 8.08 (d，J=7.69 Hz, 1H) 7.94 (d，J=8.57 Hz, 2H) 7.85 (s， 1H) 7.47-7.61 (m, 4H) 7.41 (t, J=7.69 Hz, 1H) 7.20 (d, J=7.03 Hz, 1H) 6.98-7.07 (m，3H) 2.93-3.50 (m，8H) 2.81 (s，3H) 1.90 (s，3H) 1.30 (s，9H).質譜 m/z 602.4 (M+H)+ ° 實例5-2 4-(3-乙酿胺基-2-甲基苯基)-7-(4-甲基六氫p比啡-ΐ·数基)_9H-叶 唑-1-羧醯胺之製備
❹ 將4-(3-胺基-2-曱基苯基）-7-(4-甲基六氫p比p井炭基）_9H-叶 唑-1-羧醯胺（實例3-2，20毫克，0.045毫莫耳）與DIEA (0.024 毫升，0.136毫莫耳）在DCM (2毫升）中之溶液，以氯化乙醯（4 微升，0.054毫莫耳）處理。將混合物在室溫下攪拌2小時，® 然後濃縮，並藉製備型HPLC純化，以提供4-(3-乙醯胺基-2-甲基苯基）-7-(4-曱基六氫p比畊-1-叛基）-9H-咔嗤小羧醯胺，TFA 鹽’為白色固體（18 毫克，66%)。WNMRMOOMHlDMSO-c^) δ 11.69 (1H，s)，9.44 (1H，s)，8·18 (1H，寬廣 s.)，8.00 (1H，d，J=7.7 Hz), 7.78 (1H, s), 7.50 (2H, d, J=7.3 Hz), 7.28 (1H, t, J=7.7 Hz), 7.05 (1H, d, J=7.3 Hz), 6.88-6.98 (2H, m), 6.83 (1H, d, J=8.1 Hz), 2.86-3.11 (4H, m), 2.75 (3H, s)，2.02 (3H，s), 1.80 (3H，s).質譜 m/z 484.3 (M+H)+。 144911 -184- 201028401 實例5-3 4-(3-(5-氟基甲基吡啶醯胺基)-2-甲基苯基)-7-(4-曱基六氫吨^ -1-羰基）-9H-叶唑-1-羧醯胺之製備
〇/ 將4-(3-胺基-2-甲基苯基）-7-(4-曱基六氫吡畊-1-羰基）-9Η^卡 唑-1-羧醯胺（實例3-2，100毫克，0.204毫莫耳）、5-氟基吡咬 羧酸(43.1毫克，0.306毫莫耳）及ΗΟΑΤ (41.6毫克，0.306毫莫耳） 在乙腈（2毫升）中之混合物，以DIEA (0.053毫升，0.306毫莫 耳）與EDC (78毫克，0.408毫莫耳）處理，並將混合物在室溫 下攪拌。18小時後，將混合物以曱醇稀釋，且藉製備型HPLC φ 純化。以NaHC03 (水溶液）使得自適當流出之溶離份濃縮之 含水殘留物呈驗性，並以EtOAc萃取三次。使合併之有機相 脫水乾燥’及濃縮，以提供4-(3-(5-氟基甲基吡啶醯胺基）-2-曱基苯基）-7-(4-甲基六氫吡畊-1-羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺，為 淡灰色粉末（111.5 毫克，92%)。4 NMR (400 MHz,曱醇-d4) 5 8.58 (d, J=3.1 Hz, 1H) 8.31 (dd, J=8.8, 4.8 Hz, 1H) 7.96-8.03 (m, 2H) 7.82 (td, J=8.6, 2.6 Hz, 1H) 7.68 (d, J=0.9 Hz, 1H) 7.45 (t, J=7.9 Hz, 1H) 7.23 (dd, J=7.5, 0.9 Hz, 1H) 7.09 (d, J=7.9 Hz, 1H) 7.03-7.08 (m, 1H) 6.95-7.00 (m, 1H) 3.78 (寬廣 s” 2H) 3.49 (寬廣 s.，2H) 2.52 (寬廣 s.，2H) 2.40 (寬廣 144911 -185- 201028401 s.，2H) 2.31 (s，3H) 2.04 (s, 3H).質譜 m/z 565.2 (M+H)+。 下列化合物亦使用實例5-1至5-3中所展現之程序及類似 程序製成。於此表中，”起始物質”係指與適當市購可得之 叛酸或氣化醯反應之胺。 實例 起始物質 化合物名稱 質譜 564.3 (M+H)+ 5-4 實例3-2 4-(3-(4-氟基苯曱醯胺基)-2-曱基 本基）-7-(4-甲基六氮p比哨-1-罗炭 基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（以TFA鹽 製成） 5-5 實例3-2 4-(2-甲基-3-(曱基吡啶醯胺基）苯 基）-6-(4-甲基六氫p比p井-1-幾基） -9H-咔唑-1-羧醯胺 547.2 (M+H)+ 5-6 實例3-2 N-(3-(l-胺甲醯基-6-(4-曱基六氫 吡畊-1-羰基）-9H-咔唑-4-基）-2-曱 基苯基 >塞唑-2-羧醯胺 553.2 (M+H)+ 5-7 實例3-2 4-(2-甲基-3-(菸醯胺基）苯基）-7-(4-曱基六氫吡畊-1-羰基）-9H-咔唑 -1-羧醯胺 547.2 (M+H)+ 5-8 實例3-2 4-(3-(異菸鹼醯胺基）-2-曱基苯 1 基）-7-(4-曱基六氫吡畊-1-羰基）_ 9H-咔唑-1-羧醯胺 547.2 (M+H)+ 5-9 實例3-2 4-(3-(1Η-咪唑-2-羧醯胺基）-2-甲基 苯基）-7-(4-甲基六氫吡畊小羰 基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（以TFA鹽 製成） 536.3 (M+H)+ 5-10 實例3-2 4-(2-曱基-3-(嘧啶-4-羧醯胺基）苯 基）-7-(4-曱基六氫ρ比〃井-1-幾 基）-9H-叶嗤-1-叛醢胺 548.2 (M+H)+ 5-11 實例3-2 4-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羧醯胺 基）-2-曱基苯基)-7-(4-甲基六氫吡 畊-1-羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 586.2 (M+H)+ 144911 -186- 201028401 5-12 實例3-2 4-(2-氟基-4-(4-氟基苯甲酿胺基） 苯基）-7-(4-甲基六氫u比p井_1_幾 基）-9H-叶D坐-1-叛酿胺 568.1 (M+H)+ 5-13 實例3-2 4-(3-(5-乙基曱基吡啶醯胺基）-2-甲基苯基)-7-(4-甲基六氫吡畊-1-羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 575.2 (M+H)+ 5-14 實例3-2 4-(3-(5-丁基曱基p比咬醯胺基）-2-甲基笨基)-7-(4-甲基六氫p比ρ井-1-幾基）-9H-叶>*坐-1-叛醯胺 603.3 (M+H)+ 5-15 實例3-2 4-(2-曱基-3-(1-甲基-出-味。坐-2-叛 醯胺基）苯基)-7-(4-曱基六氫吡畊 小魏基）-9H-叶嗤-1-叛酿胺 550.2 (M+H)+ 5-16 實例3-2 N-(3-(l-胺曱醯基-7-(4-曱基六氫 吡畊-1-羰基）-9H-咔唑-4-基）-2-甲 基笨基)-4-異丙基p塞嗤-2-叛酿胺 595.2 (M+H)+ 5-17 實例3-2 N-(3-(1·胺甲醯基-7-(4-甲基六氫 外匕？井-1-幾基）·9Η-叶嗤-4-基）-2-曱 基本基)-4,5,6,7-四氮苯并[d]p塞峻 -2-羧醯胺 607.2 (M+H)+ 5-18 實例3-2 N-(3-(l-胺甲醯基-7-(4-曱基六氫 吡畊-1-羰基）-9H-咔唑-4-基）-2-甲 基苯基)-5-甲基喳唑-2-羧醯胺 567.2 (M+H)+ 5-19 實例3-2 4-(3-(3-羥基曱基吡啶醯胺基）-2-曱基苯基)-7-(4-曱基六氫吡畊-1-羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（以TFA 鹽製成） 563.2 (M+H)+ 5-20 實例3-2 4-(2-甲基-3-(鳴啶-2-羧醯胺基）苯 基)-7-(4-曱基六氬ϊ»比，井-1-幾基）-9H-咔吐-1-羧醯胺 548.2 (M+H)+ 5-21 實例3-2 N-(3-(l-胺甲醯基-7-(4-甲基六氫 吡畊-1-羰基）-9H-咔唑-4-基）-2-曱 基苯基）苯并[d>塞唑-2-羧醯胺 603.2 (M+H)+ 144911 •187- 201028401 5-22 實例3-2 4-(2-甲基-3-(1-曱基-1H-苯并[d]咪 唾-2-羧醢胺基）苯基)-7-(4-曱基 六氫吡畊-1-羰基）-9H-咔唑-1-羧 醯胺 600.2 (M+H)+ 5-23 實例3-2 4-(3-(5-氯基曱基p比咬酿胺基)-2-曱基苯基)-7-(4-曱基六氫吡畊-1-幾基）-9H-叶嗤-1-叛酿胺 581.2 (M+H)+ 5-24 實例3-2 4-(3-(5->臭基甲基p比咬酿胺基）-2_ 甲基苯基)-7-(4-甲基六氫吡畊-1-羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 625, 627 (M+H)+ 5-25 實例3-2 4-(2-甲基-3-(5-(三氟甲基）曱基p比 啶醯胺基）苯基）-7-(4-甲基六氫吡 畊-1-羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 615.2 (M+H)+ 5-26 實例3-2 4-(3-(6-經基曱基ρ比β定酿胺基）-2_ 甲基苯基）-7-(4-甲基六氫吡畊-1-羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（以TFA 鹽製成） 563.2 (M+H)+ 5-27 實例3-2 4-(3-(5-羥基甲基吡啶醯胺基）-2-甲基苯基)-7-(4-甲基六氫吡畊-1-羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（以TFA 鹽製成） 563.2 (M+H)+ 5-28 實例3-2 4-(2-甲基-3-(5-甲基曱基吡啶醯 胺基）苯基）-7-(4-曱基六氫吡畊-1-羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 561.3 (M+H)+ 5-29 實例3-2 4-(3-(5-溴基嘧啶-2-羧醯胺基）-2-曱基笨基)-7-(4-曱基六氫吡畊4-羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 626, 628 (M+H)+ 5-30 實例3-2 N-(3-(l-胺曱醯基-7-(4-曱基六氫 吡畊-1-羰基）-9H-咔唑-4-基）-2-曱 基苯基）-2-氯基嘧唑-5-羧醯胺 587.1 (M+H)+ 5-31 實例3-2 4-(3-(5-氰基甲基吡啶醯胺基）-2-曱基苯基)-7-(4-曱基六氫吡畊-1-羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 572.2 (M+H)+ 201028401 5-32 實例3-2 4-(2-甲基-3-(5-(四氫p比略-1-基）甲 基吡啶醯胺基）苯基）-7-(4-甲基 六氮峨17井-1-幾基）_9H-叶唾-1-叛 醯:胺 616.3 (M+H)+ 5-33 實例3-37 4-(2-氟基-3-(曱基吡啶醯胺基）苯 基）-7-(4-甲基六氮p比p井-l-爹炭基）-9H-咔唑-1·羧醯胺 551.2 (M+H)+ 5-34 實例3-37 4-(2-乱基-3-(5-敗基甲基ρ比咬酿 胺基）苯基）-7-(4-甲基六氮吡哜-1-羰基）-9H-咔唑小羧醯胺 569.2 (M+H)+ 5-35 實例3-37 4-(3-(5-氰基曱基吡啶醯胺基）-2-氟苯基)-7-(4-甲基六氫吡畊小羰 基）-9H-咔唑-1-羧酿胺 576.2 (M+H)+ 5-36 實例3-37 4-(2-氟基-3-(5-(四氫吡咯-1-基）曱 基吡啶醯胺基）苯基)-7-(4-甲基 六氫吡畊-1-羰基）-9H-咔唑-1-羧 醯胺 620.3 (M+H)+ 5-37 實例3-37 4-(2-氟基-3-(痛淀-4-叛酿胺基)苯 基）-7-(4-曱基六氮p比1^井-1-艘基）· 9H-咔唑小羧醯胺 552.2 (M+H)+ 5-38 實例3-37 N-(3-(l-胺甲醯基-7_(4-甲基六氫 吡畊小羰基）-9H-咔唑-4-基）-2-氟 苯基 >塞唑-2-羧醯胺 557.1 (M+H)+ 5-39 實例3-37 4-(2-氟基-3-(1-曱基-1H-咪嗤-2-羧 醯胺基）苯基）-7-(4-曱基六氫吡畊 -1-幾基）-9H-叶坐-1-緩酿胺 554.2 (M+H)+ 5-40 實例3-2 4·(2-曱基-3-(2-(p比咬-2-基）乙酿胺 基）苯基）-7-(4-曱基六氮p比啡-1-毅 基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 561.2 (M+H)+ 5-41 實例3-2 4-(2-曱基-3-(1-(p比咬-2-基）環丙烧 羧醯胺基）苯基)-7-(4-甲基六氫吡 喷-I-幾基)_9H-叶吐-1-緩酿胺 587.3 (M+H)+ 5-42 實例3-2 4-(3-(1-(4-氟苯基）環丙烷羧醯胺 基)-2-甲基苯基)-7-(4-甲基六氫吡 畊-1-羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 604.2 (M+H)+ 144911 -189· 201028401 5-43 實例3-2 4-(3-(1-(4-氟苯基）環丁烷羧醯胺 基)-2-甲基苯基)-7-(4-曱基六氮p比 _ -1-幾基）-9H-叶β坐小缓醢胺 618.2 (M+H)+ 5-44 實例3-2 4-(3-(2-(4-氣苯基)-2-甲基丙酿胺 基)-2-甲基苯基)-7-(4-曱基六氮p比 畊-1-羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 622.2 (M+H)+ 5-45 實例3-2 4-(3-苯曱醯胺基-2-甲基苯基）-7-(4-曱基六氫吡畊-1-羰基)-9H-咔 唑-1-羧醯胺 546.3 (M+H)+ 5-46 實例3-13 4-(2-甲基-3-(1-曱基-1H-笨并[d]咪 唑-2-羧醯胺基）苯基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 474.4 (M+H)+ 5-47 實例3-13 4-(2·甲基-3-(1-甲基-ΙΗ-。米。坐-2-叛 醯胺基）苯基）-9H-吟嗤-1-叛醯胺 424.3 (M+H)+ 5-48 實例3-51 4-(2,6-二乱-4-(4-氣基苯曱酿胺基） 苯基)-7-(4-甲基六氫吡畊-1-羰 基）-9H-咔唑小羧醯胺 586.4 (M+H)+ 5-49 實例3-2 4-(3-(環丙烷羧醯胺基）-2-曱基苯 基）-7-(4-曱基六氫吡畊-1-羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（以TFA鹽製 成） 509.9 (M+H)+ 5-50 實例3-2 4-(3-(環己基甲醯胺基）-2-曱基苯 基）-7-(4-曱基六氫吡畊-1-羰基）-9H-叶》坐-1-叛醯胺（以TFA鹽製 成） 551.9 (M+H)+ 5-51 實例3-2 4-(3-(2_氣基苯曱醯胺基）-2-曱基 苯基）-7-(4-曱基六氫吡呼-1-羰 基）-9H-咔唑-1-叛醯胺（以TFA鹽 製成） 579.8 (M+H)+ 5-52 實例3-2 4-(3-(3-氣基苯曱醯胺基）-2-曱基 苯基）-7-(4-曱基六氫吡畊-1-羰 基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（以TFA鹽 製成） 579.8 (M+H)+ 144911 -190- 201028401 ❹ 5-53 實例3-2 4-(3-(3-(二甲胺基）苯甲醢胺基)-2-甲基苯基）-7-(4-甲基六氫吡畊-1-羰基）-9H-咔唑-1-羧醢胺（以TFA 鹽製成） 588.9 (M+H)+ 5-54 實例3-2 4-(3-(4-氰基苯甲醯胺基)-2-甲基 苯基)-7-(4-曱基六氫吡畊-1-羰 基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（以TFA鹽 製成） 570.8 (M+H)+ 5-55 實例3-2 4-(3-(4-氯基苯甲醯胺基)-2-曱基 苯基)-7-(4-甲基六氫吡畊-1-羰 基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（以TFA鹽 製成） 579.8 (M+H)+ 5-56 實例3-2 4-(3-(4-乙醯胺基苯甲醯胺基）-2-甲基苯基）-7-(4-曱基六氫吡畊-1-羰基）-9H-咔唑-1-羧酿胺（以TFA 鹽製成） 602.8 (M+H)+ 5-57 實例3-2 4-(3-(4-曱氧基苯甲醯胺基)-2-甲 基苯基)-7-(4-甲基六氫吡啡-1-羰 基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（以TFA鹽 製成） 575.8 (M+H)+ 5-58 實例3-2 4-(2·甲基-3-(4-曱基苯曱醯胺基） 苯基)-7-(4-f基六氫吡啩-1-羰 基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（以TFA鹽 製成） 559.8 (M+H)+ 5-59 實例3-2 4-(3-異丁醯胺基-2-甲基苯基）-7-(4-甲基六氫吡畊-1-羰基)-9H-咔 唑-1-羧醯胺（以TFA鹽製成） 511.9 (M+H)+ 5-60 實例3-2 4-(3-(2-氰基乙醯胺）-2-曱基苯基)-Ή4-甲基六氫吡畊-1-羰基)-9H-咔 唑-1-羧醯胺（以TFA鹽製成） 508.8 (M+H)+ 5-61 實例3-2 4-(3-(3,3-二曱基丁醯胺基）-2-甲基 苯基)-7-(4-曱基六氫吡啩-1-羰 基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（以TFA鹽 製成） 539.9 (M+H)+ 144911 201028401 5-62 實例3-2 H2-曱基-3-(3-曱基丁醯胺基）苯 基）-7-(4-曱基六氫吡畊-1-羰基）-9Η·咔唑-1-羧醯胺（以TFA鹽製 成） 525.8 (M+H)+ 5-63 實例3-2 4-(2-曱基-3-(4-甲基戊醯胺基）苯 基H-(4-曱基六氫吡畊-1-羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（以TFA鹽製 成） 539.9 (M+H)+ 5-64 實例3-2 4-(2-曱基各三甲基乙醯胺基苯 基）-7-(4-曱基六氫吡畊-1-羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（以TFA鹽製 成） 525.9 (M+H)+ 5-65 實例3-2 4-(3-(2-(二曱胺基）乙醯胺基）-2-甲 基苯基）-7-(4-曱基六氫吡畊-1-羰 基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（以TFA鹽 製成） 526.9 (M+H)+ 5-66 實例3-2 4-(2-曱基-3-(2-苯基乙醯胺基）苯 基H-(4-甲基六氫吡畊-1-羰基）-9H-咔唑-1-羧醢胺（以TFA鹽製 成） 559.8 (M+H)+ 5-67 實例3-2 4-(2-曱基-3-戊-4-炔醯胺基苯基）-7-(4-曱基六氫吡畊-1-羰基）-9H-咔 唑-1-羧醯胺（以TFA鹽製成） 521.9 (M+H). 5-68 實例3-2 4-(2-曱基-3-戍酿胺基苯基）-7-(4-曱基六氫吡畊-1-羰基）-9H-咔唑 -1-羧醯胺（以TFA鹽製成） 525.9 (M+H)+ 5-69 實例3-2 4-(2-曱基-3-(4-胺磺醯基苯曱醯 胺基）苯基）-7-(4-曱基六氫吡畊-1-羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（以TFA 鹽製成） 624.8 (M+H)+ 5-70 實例3-2 4-(2-曱基-3-(2-曱基-2-苯基丙醯胺 基）苯基）-7-(4-甲基六氫吡畊-1-羰 基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（以TFA鹽 製成） 587.9 (M+H)+ 144911 -192- 201028401 5-71 實例3-2 4-(3-(2-(二甲胺基）苯甲醯胺基）-2-甲基苯基)-7-(4-甲基六氫吡畊-1-羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（以TFA 鹽製成） 588.8 (M+H)+ 5-72 實例3-2 N-(3-(l-胺曱醯基-7-(4-曱基六氫 吡畊-1-羰基）-9H-咔唑-4-基）-2-甲 基苯基）-2-苯基u塞嗤-4-叛酿胺 (以TFA鹽製成） 628.8 (M+H)+ 5-73 實例3-2 4-(3-(1-氰基瓖丙烷羧醯胺基)-2-甲基苯基)-7-(4-曱基六氫吡畊-1-羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（以TFA 鹽製成） 534.8 (M+H)+ 5-74 實例3-2 N-(3-(l-胺曱醯基-7-(4-曱基六氫 吡畊-1-羰基）-9H-咔唑-4-基）-2-曱 基苯基 >塞唑-4-羧醯胺（以TFA鹽 製成） 552.8 (M+H)+ 5-75 實例3-2 4-(2-甲基-3-(3-嗎福淋基丙酿胺 基）苯基)-7-(4-曱基六氫吡畊-1-羰 基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（以TFA鹽 製成） 582.9 (M+H)+ 5-76 實例3-2 4-(3-(3-(1Η-咪唑-1-基）丙醯胺 基)-2-甲基苯基)-7-(4-甲基六氫吡 畊-1-羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（以 TFA鹽製成） 563.8 (M+H)+ 5-77 實例3-2 4-(3-(2-(1Η-四唑-5-基）乙醯胺基）-2-曱基苯基)-7-(4-曱基六氫P比，井 -1-羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（以 TFA鹽製成） 551.8 (M+H)+ 5-78 實例3-2 4-(2-甲基-3-(3-(2-酮基四氫吡咯-1-基）丙醯胺基）苯基）-7-(4-甲基六 氫p比呼-1-叛基）-9H-叶η坐-1-缓醢 胺（以TFA鹽製成） 580.8 (M+H)+ 5-79 實例3-2 4-(2-甲基-3-(2-(ρ比_ -2-基）乙酿胺 基）笨基)-7-(4-甲基六氛ρ比啡-1-徵 基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（以TFA鹽 製成） 561.8 (M+H)+ 144911 -193· 201028401 5-80 實例3-2 4-(3-聯苯-4-基羧醢胺基-2-甲基 苯基)-7-(4-曱基六氫吡畊-1-羰 基）-9H-咔唑-1-羧醢胺（以TFA鹽 製成） 622.0 (M+H)+ 5-81 實例3-2 4-(3-(1-胺甲醯基-7-(4-甲基六氫吡 畊-1-羰基）-9H-咔唑-4-基>2-曱基 笨胺曱醯基）苯甲酸曱酯（以TFA 鹽製成） 603.9 (M+H)+ 5-82 實例3-2 4-(2-甲基-3-(3-苯基丙醯胺基）苯 基）-7-(4-曱基六氫p比畊-1-幾基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（以TFA鹽製 成） 573.9 (M+H)+ 5-83 實例3-46 4-(2-曱基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-羧 醯胺基）苯基）-7-(4-甲基六氫吡畊 -1-幾基）-9H-叶嗤-1-叛醯胺 550.2 (M+H)+ 5-84 實例3-46 4-(5-(4-氟基苯甲醯胺基）_2-曱基 苯基）·7-(4-甲基六氫p比p井-1-数 基）-911-11卡唾-1-叛醯胺 564.2 (M+H)+ 5-85 實例4-1 5-(2-(N-異丙基乙醯胺基）Ρ塞唑_5-基）-Ν2-(1-甲基六氫吡啶_4·基）_ 2,3,4,9-四氫-1Η-咔唑-2,8-二羧醯胺 495.2 (M+H)+ 5-86 實例4-3 5-(2-苯曱醯胺基曱基嘧唑-5-基）-N2 -(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-2,8-二羧醯胺 558.1 (M+H)+ 實例6-1 4-(1-(4-氟苯甲醢基)-1Η-弓卜果4-基)_7·(4·甲基六氫吡畊-1-羰 基）·9Η-叶嗤-1-叛酿胺之製備 144911 194- 201028401
將4-(1Η-<嗓-4-基）-7-(4-曱基六氫p比_ -μ幾基）_9H-叶唑-1-叛 醯胺（實例3-47，50毫克，0.100毫莫耳）在DCM (1毫升）中之 ❿溶液，相繼地以DMAP (3.7毫克，0.030毫莫耳）、TEA (0.028毫 升’ 0.199毫莫耳）及氯化4-氟苯曱醯(0.013毫升，o.no毫莫耳） 處理。將混合物在室溫下攪拌17小時，然後以另外之氣化 4-氟苯甲醯(0.013毫升，〇·11〇毫莫耳）與tea (0.028毫升，〇199 毫莫耳）處理，並持續攪拌111小時。使混合物濃縮，且使 殘留物溶於曱醇中’及藉製備型HPLC純化》使適當流出之 溶離份於NaHC03 (水溶液）與EtOAc之間作分液處理，並將水 相以EtOAc再萃取兩次。使合併之有機相脫水乾燥，及濃縮， ❹ 以提供4-(1-(4-氟苯甲醯基）-1Η-吲哚-4-基）-7-(4-甲基六氫吡畊 -1-幾基)-9H-咔唑-1-羧醯胺，為黃色固體（19.5毫克，31%)。4 NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.51 (1H，d，J=8.3 Hz)，8.03 (1ΪΪ，d，J=7.9
Hz), 7.84 (2H, dd, J=8.8, 5.3 Hz), 7.68 (1H, s), 7.57 (1H, t, J=7.7 Hz), 7.46 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.26-7.36 (3H, m), 7.20 (1H, d, J=7.9 Hz), 6.96 (1H, d, J=7.9 Hz), 6.86 (1H, dd, J=8.3,1.3 Hz), 6.19 (1H, d, J=4.0 Hz), 3.77 (2H, % 廣 s.)，3.46 (2H，寬廣 s.)，2,51 (2H，寬廣 s.)，2.38 (2H,寬廣 s.)，2.30 (3H， s).質譜 m/z 574.3 (M+H)+。 144911 -195- 201028401 實例7-1 作為鹽酸鹽之4-(3-(5-氟基甲基吡啶醢胺基)-2-甲基苯基)-7-(4-甲基六氫吡啡-1-羰基）-9Η·叶唑小羧醯胺之製備
0，
Cl—Η 將4-(3-(5-氟基甲基吡啶醯胺基）-2-甲基苯基）-7-(4-甲基六氫 吡畊-1-羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（實例5-3，32.7毫克，0.058毫 莫耳）在EtOAc (1毫升）中之溶液，以1，4-二氧陸囷中之氣化氫 4M (0.1毫升，0.400毫莫耳）處理。伴隨著音振，使所形成之 固體懸浮於另外之EtOAc中，並藉過濾收集沉澱物，以EtOAc 沖洗，及乾燥，以提供4-(3-(5-氟基曱基吡啶醯胺基）-2-甲基 苯基）-7-(4-甲基六氫吡畊小羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺之鹽酸〇 鹽’為灰白色粉末（30.5毫克，88%)。1H NMR (400 MHz,曱醇 -d4) δ 8.58 (d, J=2.6 Hz, 1H) 8.31 (dd, J=8.8, 4.4 Hz, 1H) 8.03 (d, J=7.5 Hz, 1H) 7.99 (d, J=8.3 Hz, 1H) 7.82 (td, J=8.6, 2.6 Hz, 1H) 7.76 (s, 1H) 7.46 (t, J=7.7 Hz, 1H) 7.23 (d, J=7.5 Hz, 1H) 7.10 (s, 3H) 3.32-3.61 (m, 4H) 3.09-3.24 (m，2H) 2.94 (s, 3H) 2.03 (s, 3H).質譜 m/z 565.2 (M+H)+。 實例8·1 4-(3-(3-(3,4-二甲基苯基)脲基)-2-甲基苯基)-7-(4-曱基六氩吡畊 144911 -196- 201028401
φ 將4-(3_胺基甲基苯基）-7-(4-甲基六氫吡畊-1-羰基）-9Η-咔 °坐-1-叛醯胺（實例3-2，25毫克，0.028毫莫耳）與TEA (8微升， 0.057毫莫耳）在DCM (2毫升）中之溶液，以4-異氰酸基-1,2-二 甲苯（8.33毫克’ 0.057毫莫耳）處理，並將混合物在室溫下授 拌過夜。使混合物濃縮，且藉製備型HPLC純化，以提供 4-(3-(3-(3,4-二曱基苯基）脉基）-2-甲基苯基）-7-(4-曱基六氫吡畊 -1-羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺，TFA鹽，為白色固體（11毫克， 53%)。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) ό 11.70 (s，1H) 8.87 (s, 1H) 8.19 φ (寬廣 s” 1Η) 8.00 (t, J=7.40 Hz, 3Η) 7.78 (s, 1Η) 7.51 (寬廣 s·，1Η) 7.27 (t, J=7.78 Hz, 1H) 7.19 (s, 1H) 7.13 (d, J=6.78 Hz, 1H) 6.87-7.00 (m, 4H) 6.81 (d，J=8.03 Hz，1H) 3.34-3.57 (m，4H) 2.97-3.17 (m，4H) 2.69 (寬廣 s” 3H) 2.13 (s，3H) 2.09 (s，3H) 1.85 (s，3H).質譜 m/z 589.4 (M+H)+。 實例8_2 4-(2-甲基-3-(3-遠唑-2-基脲基）苯基)-7-(4-曱基六氫吡畊_1-羰 基）-9H-吟唑-1-羧醯胺之製備 144911 -197- 201028401
P N
)=° 將4-(3-胺基-2-甲基苯基）-7-(4-曱基六氫峨_ 幾基）_9h_叶 嗤-1-羧醢胺（實例3-2，25毫克’ 0.028毫莫耳）與tea (8微升， 0.057毫莫耳）在DCM (2毫升）中之溶液，以噻唑_2_基胺基甲 酸苯酯（12.47毫克，〇‘〇57毫莫耳）處理，並於室溫下攪拌過 夜。使混合物濃縮，且藉製備型HPLC純化，以提供4(2曱 基-3-(3-0塞嗤-2-基脉基）苯基）-7-(4-甲基六氫p比p井小叛基）_9h_叶 唑-1-羧醯胺，TFA鹽，為白色固體（10毫克，45%)，被約15% 之4-(3-胺基-2-曱基苯基）-7-(4-曱基六氫p比畊幾基）_9H_叶唾 小羧醯胺污染。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 11.80 (s，1H) 8.58 (寬廣 s.，1H) 8.28 (寬廣 s.，1H) 8.08 (t，J=7.40 Hz, 2H) 7.87 (s，1H) 7.60 (寬廣 s.，1H) 7.36-7.44 (m，2H) 7.15 (d，J=3.51 Hz, 1H) 7.00-7.10 (m, 4H) 6.88 (d, J=8.28 Hz，1H) 2.98-3.56 (m，8H) 2.83 (寬廣 s” 3H) 1.94 (s，3H). 質譜 m/z 568.3 (M+H)+。 下列化合物亦使用實例以至8_2中所展現之程序及類似 程序製成。於此表中，”起始物質"係指與適當可形成脉之 試劑反應之胺。 144911 -198- 201028401 實例 起始物質 化合物名稱 質譜 8-3 實例3-2 4-(2-曱基-3-(3-苯脲基）苯基)-7-(4-甲基六氫'»比p井-1-数基）-9H-叶®坐 -1-羧醯胺（以TFA鹽製成） 560.8 (Μ+Η)+ 8-4 實例3-2 4-(3-(3-(4-氣苯基)脲基)-2-甲基苯 基)-7-(4-甲基六氮p比11井-1-幾基)-9H-咔唑小羧醯胺（以TFA鹽製 成） 594.8 (Μ+Η)+ 8-5 實例3-2 4-(3-(3-(4-曱氧苯基)脲基)-2-甲基 笨基)-7-(4-曱基六氫吡畊-1-羰 基）·9Η-咔唑-1-羧醯胺（以TFA鹽 製成） 590.8 (Μ+Η)+ 實例9-1 4-(3-(異丙基胺基)·2_曱基苯基)-7-(4-曱基六氫吡畊-1_羰基)·9Η·
咔唑-1-羧醢胺之製備
將二乙酿氧基爛氮化納（41宅克，0.193毫莫耳）添加至4-(3-胺基-2-甲基本基）-7-(4-甲基六氫p比ρ井-1-幾基）-9Η-^ °坐-1-叛酿 胺（實例3-2，30毫克’ 0.068毫莫耳）、醋酸(〇.〇3毫升，0.524 毫莫耳）及丙酮（0.170毫升，2.315毫莫耳）在DCM (0.3毫升）中 之溶液内，並將混合物在室溫下攪拌4小時。蒸發溶劑，且 使殘留物溶於水中，及藉製備型HPLC純化，並凍乾，以提 供4-(3-(異丙基胺基）_2_曱基笨基曱基六氫吡畊小羰 基）-9H-叶唾小羧醯胺，TFA鹽，為白色粉末（31 7毫克，56%)。 144911 -199- 201028401 4 NMR (400 MHz，曱醇-d4) 5 8.07 (1H，d，J=7.70 Hz), 7.79 (1H, s)， 7.58-7.66 (2H，m), 7.50-7.54 (1H，m)，7.11 (1H，d，J=7.70 Hz)，7.03 (1H，dd， J=8.14, 1.54 Hz), 6.82 (1H, d, J=7.92 Hz), 3.84 (1H, dt, J=13.04, 6.57 Hz), 3.37-3.69 (4H, m), 3.05-3.27 (4H, m), 2.94 (3H, s), 2.11 (3H, s), 1.50 (3H, d, J=6.38 Hz)，1.45 (3H, d，J=6.60 Hz).質譜 m/z 484.2 (M+H)+。 下列化合物亦使用實例9-1中所展現之程序及類似程 序，以適當醛或酮取代丙酮而製成。 實例 化合物名稱 質譜 9-2 4-(3-(4-氟苄基胺基)-2-甲基苯基)-7-(4-甲基六 氫吡畊-1-羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 550.2 (M+H)+ 9-3 4-(3-(1-(4-氟苯基）乙胺基)-2-甲基苯基)-7-(4-甲 基六氫吡畊-1-羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 564.3 (M+H)+ 實例10-1 4-(2-曱基-3-(Ν·(甲磺醯基）甲基磺醯胺基）苯基)-7-(4-甲基六氫 吡畊-1_羰基）-9H-叶唑-1-羧醯胺之製備
CT 將4-(3-胺基-2-曱基苯基）-7-(4-曱基六氫p比p井小幾基）_9h_叶 唑-1-羧醯胺（實例3-2 ’ 20毫克’ 0.045毫莫耳）與DIEA (〇 〇24 毫升’ 0.136毫莫耳）在DCM (2毫升）中之溶液，以氯化曱烷 續酿（4微升，0.054毫莫耳）處理’並於室溫下攪拌2小時。 添加另外之氣化甲烷磺醯，且將混合物在室溫下攪拌過 144911 -200- 201028401 夜。使混合物濃縮，及藉製備型HPLC純化，以提供4-(2-甲 基-3-(N-(甲磺醯基）甲基磺醯胺基）苯基）_7-(4-甲基六氫吡畊·ι_ 羰基）-9Η-咔唑-1-羧醯胺，TFA鹽，為白色固體（16毫克，46%)。 1H NMR (400 MHz’ DMSO-d6) 5 11.72 (s，1Η) 8.21 (寬廣 s” 1Η) 8.04 (d， J=7.9 Hz，1H) 7.77 (s，1H) 7.63 (dd，J=7.9, 1.1 Hz，1H) 7.53 (寬廣 s” 1H) 7.45 (t, J=7.8 Hz, 1H) 7.37 (d, J=8.6 Hz, 1H) 7.03 (d, J=7.7 Hz, 1H) 6.83-6.88 (m, 1H) 6.76-6.83 (m, 1H) 3.53 (s, 6H) 2.93-3.20 (m, 8H) 2.75 (s, 3H) 1.97 (s，3H).質譜 m/z 598.2 (M+H)+。 實例10-2與10-3 4-(3-(N-異丙基甲基磺醯胺基)·2·甲基苯基)·7.(4.甲基六氫吡喷
至4-(3-(異丙基胺基）_2_甲基笨基）_7·(4_曱基六氫吡畊羰 基）-9Η-叶唑-1-羧醯胺，TFA鹽（實例h，13毫克，〇 〇16毫莫耳） 在吡啶（0.2毫升）中之經攪拌溶液内。3〇分鐘後，添加另外 之氣化甲烷磺酿（2.4微升），並將混合物攪拌過夜。將混合 物以1M鹽酸(0.56毫升）處理，溶於曱醇中，且藉製備型HpL(： 純化，以提供4-(3-(N-異丙基甲基磺醯胺基）_2_甲基苯基）7_(4_ 甲基六氫吡畊小羰基）_9Η·咔唑小羧醯胺之兩種旋轉異構 144911 •201- 201028401 物，於凍乾後，個別以TFA鹽單離。異構物A(33毫克’ 31%) 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) ό 9.58 (1H，s)，7.81 (1H，d，J=7.70 Hz), 7.68 (1H, s), 7.41-7.47 (1H, m), 7.32-7.37 (2H, m), 7.11 (1H, d, J=7.70 Hz), 7.05 (1H, d，J=8.14 Hz), 6.86 (1H，d, J=8.14 Hz), 4.60-4.72 (1H，m)，3.66 (3H，寬 廣 s.), 3.05 (8H,寬廣 s.)，2.90 (3H，s), 1.91 (3H，s), 1.40 (3H，d，J=6.60 Hz)， 1.12 (3H，d，J=6.82 Hz).質譜 m/z 562.1 (M+H)+。異構物 B (2.9 毫克， 27%) 1H NMR (4〇0 MHz,氣仿-d)占 9.41 (1H，寬廣 s.)，7.84 (1H，d， J=7.70 Hz), 7.69 (1H, s), 7.46 (1H, t, J=7.81 Hz), 7.36 (2H, t, J=8.25 Hz), 7.13 (1H, d, J=7.70 Hz), 7.05 (1H, dd, J=8.25, 1.21 Hz), 6.92 (1H, d, J=8.36 ®
Hz), 4.71-4.82 (1H, m)，3.67 (3H,寬廣 s·)，2.59-3.07 (11H，m), 1.90 (3H, s), 1.43 (3H，d，J=6.60 Hz)，U〇 (3H，d，J=6.60 Hz).質譜 m/z 562.2 (M+H)+。 實例10-4與10-5 4-(3-(3-氣基丙基磺酿胺基)·2·甲基苯基)_7_(4甲基六氫吡畊小 幾基)-9H-啤嗤-1·叛酿胺與4·(3·(3_氣·义(3_氣基丙基磺醯基）丙 基確酿胺基)·2-曱基苯基)_7·(4_甲基六氫吡畊4•羰基)_9Η•吟唑
使用實例10-2與ι〇_3夕
J之心序，使4-(3-胺基-2-甲基笨基）-7-(4- 曱基六氫峨畊-1-羰基、叫 吞-咔唑-1-羧醯胺（實例3-2，33.5毫 144911 *202- 201028401 克，0.076毫莫耳）轉化成4-(3-(3-氯基丙基磺醯胺基）-2-甲基苯 基）-7-(4-甲基六氫吡畊-1-羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（實例10-4， 12.6毫克，24%)，於HPLC純化與凍乾後，單離成TFA鹽。1Η NMR (400 MHz，DMSO-d6) <5 11.77 (1Η，s)，9.79 (1Η，寬廣 s.)，9.41 (1Η， s)，8.26 (1H，寬廣 s.)，8.07 (1H，d，J=7.92 Hz)，7.85 (1H，s)，7.53-7.62 (1H， m), 7.47-7.51 (1H, m), 7.41 (1H, t, J=7.70 Hz), 7.21 (1H, dd, J=7.48, 1.10 Hz), 7.03 (1H, d, J=7.70 Hz), 6.97 (1H, dd, J=8.14, 1.32 Hz), 6.83 (1H, d, J=8.14 Hz), 3.80 (2H, t, J=6.49 Hz), 3.36-3.64 (8H, m), 3.30-3.36 (2H, m), ^ 2.82 (3H,寬廣 s.)，2.18-2.29 (2H, m), 2.00 (3H, s).質譜 m/z 582.1 (M+H)+。亦經單離成TFA鹽者為4-(3-(3-氣-N-(3-氯基丙基磺醯 基）丙基磺醯胺基）-2-甲基苯基）-7-(4-甲基六氫吡畊-1-羰 基）-9H-咔唑-1-羧醯胺，為白色粉束（實例1〇_5，3.7毫克，6%)。 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 11.79 (1H，s)，9.85 (1H，寬廣 s.)，8.28 (1H，寬廣 s·)，8.11 (1H，d，J=7.92 Hz)，7.84 (1H，s), 7·70 (1H，dd，J=7.92, 1.10 Hz), 7.58-7.63 (1H, m), 7.55 (1H, t, J=7.81 Hz), 7.45 (1H, dd, J=7.59, φ 0.99 Hz), 7.09 (1H, d, J=7.70 Hz), 6.92 (1H, dd, J=8.14, 1.54 Hz), 6.83 (1H, d，J=8.14 Hz)，3.76-4.04 (10H, m)，2.96-3.66 (5H, m), 2.81 (3H,寬廣 s.)， 2.23-2.35 (4H，m)，2.06 (3H，s).質譜 m/z 722.0 (M+H)+。 下列化合物亦使用實例10-1至10-5中所展現之程序，使用 適當氯化磺醯製成。 實例 化合物名稱 質譜 10-6 4-(2-甲基-3-(苯基確酿胺基）苯基）-7-(4-甲基 六氫被p井-1-幾基）-9H-叶》坐-1-叛酿胺（以 TFA鹽製成） 581.8 (M+H)+ 144911 -203- 201028401 10-7 4-(3-(4-氣苯基磺醯胺基)_2_甲基苯基)-7-(4-曱基六氫吡畊-1-羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 (以TFA鹽製成） 615.7 (M+H)+ 10-8 4-(3-(4-甲氧苯基磺醯胺基)-2-甲基苯 基）-7-(4-曱基六氫吡畊-1-羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（以TFA鹽製成） — 611.8 (M+H)+ 10-9 4-(3-(1，1，3,3，-四酮基苯并[d][l,3,2]二噻唑-2-基）-2-曱基苯基)-7-(4-甲基六氫吡畊-1-羰 基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（以TFA鹽製成） 644.0 (M+H)+ 實例ll-ι 4-(3-(異喹淋-1-基胺基）_2·甲基苯基）·7·(4-甲基六氫吡P井小羰 基）·9Η-叶唑小羧醢胺之製備
〇/ 將4-(3-胺基-2-甲基苯基）-7-(4-甲基六氫峨畊-1-幾基）_9Η-叶 唑-1-羧醯胺（實例3-2，35毫克，0.079毫莫耳）與1-氣基異喹◎ 啉（19.45毫克，0.119毫莫耳）在異丙醇（0,5毫升）中之懸浮 液，以1，4-二氧陸圜中之4Μ氣化氫（3滴）處理，並將混合物 在密封管中於140°C下藉由微波照射加熱45分鐘。添加另外 之在1，4-二氧陸圜中之4M氯化氫（1滴），且將混合物在密封 管中於140°C下藉由微波照射再一次加熱60分鐘。使混合物 濃縮，並使殘留物藉製備型HPLC純化。使適當流出之溶離 份濃縮，且使殘留物於NaHC03 (水溶液）與EtOAc之間作分液 144911 •204· 201028401 處理並將水相以EtO Ac再萃取兩次。使合併之有機相脫水乾 燥，及濃縮，以提供4-(3-(異喹啉-1-基胺基）-2-甲基苯基）-7-(4-甲基六氫p比p井-1-幾基）-9H-叶吐-1-叛酿胺，為白色固體（16毫 克，32%)。1H NMR (400 MHz，曱醇-d4) <5 8.28 (1H，d，J=8.3 Hz)，7.91 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.72 (1H, d, J=6.1 Hz), 7.66 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.56-7.61 (2H, m), 7.48 (1H, ddd, J=8.0, 7.2, 0.8 Hz), 7.44 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.34 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.22 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.14 (1H, d, J=6.7 Hz), 7.06 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.97 (1H，d, J=6.1 Hz)，6.94 (1H，dd，J=8.2,1.5 Hz), 3.71 (2H,寬 ® 廣 s.)，3·42 (2H，寬廣 s·)，2.45 (2H，寬廣 s.)，2.32 (2H，寬廣 s·)，2.23 (3H, s)，1.81 (3H, s).質譜 m/z 569.4 (M+H)+。 實例11-2 4-(2•甲基-3-(呔畊-1-基胺基）苯基)-7·(4_甲基六氫吡畊小幾 基）·9Η·叶唑小羧醯胺之製備
νη2 " 〇
0， 使用實例11-1之程序’但僅在14〇°C下加熱45分鐘，使4-(3_ 胺基-2-甲基苯基）-7-(4-曱基六氫吡畊小羰基）_9H-咔唑羧醯 胺（實例3-2，35毫克，οχ)%毫莫耳）與氣基呔畊（19 57毫克， 0.119毫莫耳）轉化成4_(2_曱基_3_(吹畊小基胺基）苯基）7_(4甲 基六氫吡畊-1-羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺，為淡黃色固體(7 3毫 144911 -205- 201028401 克，15%)。iH NMR (400 MHz，曱醇-d4) δ 8.88 (1H，寬廣 s·), 8.47 (1H, d, J=7.0 Hz), 8.03 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.91-8.01 (3H, m), 7.70 (1H, s), 7.51-7.59 (1H, m), 7.47 (1H, t, J=7.7 Hz), 7.24-7.34 (2H, m), 7.18 (1H, d, J=7.9Hz)，7.09(lH，dd，J=8.1，1.3Hz)，3.83(2H，寬廣 s.)，3.54(2H,寬廣 s.)，2.57 (2H，寬廣 s.)，2.44 (2H，寬廣 s.)，2.35 (3H，s)，1.96 (3H，s).質譜 m/z 570.4 (M+H)+ 〇 實例11-3 4-(2-甲基-3-(p奎嗤p林·4·基胺基）苯基)·9Η·叶唾-1-叛醯胺之製備
使用實例11-1之程序，但在140°C下加熱兩次，歷經30分 鐘，及一次，歷經45分鐘，使4-(3-胺基-2-曱基苯基）-9H-咔唑 -1-叛醯胺（實例3-13，26.4毫克，0.084毫莫耳）與4-氣基查吐 淋（20.67毫克，0.126毫莫耳）轉化成4-(2-曱基-3-0»奎唑啉-4-基胺 基）苯基）-9H-咔唑-1-羧醯胺，為白色固體（8 〇毫克，2〇%)。] H NMR (400 MHz, ψ m-d4) δ 8.37 (1H, s), 8.31 (1H, dd, J=8.4, 0.9 Hz), 7.86 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.75-7.83 (1H, m), 7.66-7.73 (1H, m), 7.56 (1H, ddd, J-8.3, 7.0, 1.2 Hz), 7.49 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.35-7.46 (2H, m), 7.22-7.31 (2H, m), 7.12 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.00 (1H, d, J=7.9 Hz), 6.84-6.92 (1H, m), 1.84 (3H，s).質譜 m/z 444.2 。 下列化合物亦使用實例11_1至11_3中所展現之程序，以實 例3-2與適當取代之氣基喹唑啉（根據中間物32ι步驟丄與之 之程序製成）開始而製成。 144911 201028401 實例 化合物名稱 質譜 11-4 4-(2-甲基-3-〇套唑淋_4-基胺基）苯基)-7-(4-甲基六氫吡啩-1-羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 570.4 (M+H)+ 11-5 4-(3-(6-氣基喳唑啉_4_基胺基）-2-曱基苯 基）-7-(4_甲基六氫吡畊-1-羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 604.4 (M+H)+ 11-6 4-(3-(7-氣基喳唑啉_4_基胺基）-2-甲基苯 基）-7-(4-甲基六氫吡畊小羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 604.5 (M+H)+ 11-7 4-(3-(7-氟基喳唑啉冬基胺基)_2·曱基苯 基）-7-(4-曱基六氫吡畊-1-羰基）-9H-咔唑-1-羧酿胺 588.5 (M+H)+ 11-8 4-(3-(6-氟基喳唑啉_4-基胺基)-2-甲基苯 基）-7-(4-曱基六氫吡畊-1-幾基)-9H-咔唑-1-羧醯胺 588.5 (M+H)+ 11-9 4-(2-甲基-3-(7-曱基喹唑啉-4-基胺基）苯 基）-7-(4-曱基六氫吡畊_1_羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 584.5 (M+H)+ 11-10 4-(2-甲基-3-(6-曱基喹唑啉-4-基胺基）苯 基）-7-(4-甲基六氬吡畊-1-羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 584.5 (M+H)+ 實例12-1 4-(3-(1,1·二酮基異嘧唑啶_2-基)-2-甲基苯基)-7-(4-曱基六氫吡 畊-1·羰基）-9H-叶唑·1_羧醯胺之製備
於室溫下，將4-(3-(3-氯基丙基磺醯胺基)-2-曱基苯基）-7-(4-甲基六氫吡畊-1-羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺，TFA鹽（實例10-4， 144911 -207· 201028401 10.7毫克，0.015毫莫耳）在THF (0.5毫升）中之溶液，以六曱 基二矽氮化鋰溶液（1M，在THF中，0.092毫升，0.092毫莫耳） 處理。於溫熱至60°C，並添加DMF (0.2毫升），且攪拌5小時 後，使混合物濃縮，並使殘留物藉製備型HPLC純化，以提 供4-(3-(1,1-二酮基異嘧唑啶-2-基）-2-曱基苯基）-7-(4-甲基六氫 吡畊-1-羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺，單離成TFA鹽（3.5毫克， 34%)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)5 11.77(lH，s)，9.85(lH，寬廣 s·)，8.26 (1H，寬廣 s.)，8.08 (1H，d, J=7.70 Hz)，7.85 (1H，s)，7.61 (1H，dd， J=8.03, 0.99 Hz), 7.48 (1H, t, J=7.70 Hz), 7.30-7.34 (1H, m), 7.06 (1H, d, ® J=7.70 Hz), 6.97 (1H, dd, J=8.25, 1.43 Hz), 6.86 (1H, d, J=8.14 Hz), 3.69-3.76 (2H, m), 3.29-3.64 (10H, m), 2.82 (3H, s), 2.42-2.48 (2H, m), 2.00 (3H, s).質譜 m/z 546.1 (M+H)+。 實例W-l與13-2 4-(5-((4-敗苯基)(羥基）甲基)茶·1·基)-7-(4-甲基六氫吡畊小羰 基）-9Η-叶唑·1_羧醯胺之兩種非對映異構物之製備
0 將4-(5-(4-氟苯曱醯基）莕-1-基）-7-(4-曱基六氫吡畊小羰 基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（實例3-96，30毫克，0.051毫莫耳）在乙 醇（0.5毫升）中之溶液，以數顆之硼氫化鈉處理，並於室溫 下攪拌。90分鐘後，將混合物以2滴1M鹽酸處理，且藉製 144911 -208- 201028401 備型HPLC純化，以提供4-(5-((4-氟苯基）(羥基）曱基）審+ 基）-7-(4-甲基六氫p比畊-1-叛基）-911-11卡"坐-1-羧醯胺之兩種非對 映異構物。非對映異構物1 (實例13-1)係被單離成白色粉末 (10.4毫克，31%)。iHNMR(400MHz，曱醇-d4) δ 8.23(lH，d，J=8.6 Hz)，7.99 (1H，d，J=7.7 Hz)，7.48-7.61 (3H，m)，7.36-7.46 (3H，m)，7.31 (1H， d, J=8.4 Hz), 7.19 (1H, dd, J=8.4, 7.0 Hz), 7.12 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.02 (2H, t, J=8.8 Hz), 6.59 (1H, dd, J=8.1, 1.5 Hz), 6.51 (1H, s), 6.31 (1H, d, J=8.1 Hz), 3.68 (2H,寬廣 s.)，3.35 (2H，寬廣 s.)，2.43 (2H,寬廣 s.)，2.28 (2H,寬 ® 廣s.)，2.23 (3H，s).質譜m/z 587.4 (M+H)+。非對映異構物2 (實例 13-2)係被單離成白色粉末(8毫克，23%)。iHNMR (400 MHz,曱 醇-d4) <5 8.19 (1H，d，J=8.6 Hz)，7.99 (1H，d，J=7.9 Ηζ)，7·61 (1H，d，J=6.8 Hz), 7.59 (1H, s), 7.49-7.56 (1H, m), 7.43 (1H, dd, J=6.8, 0.7 Hz), 7.38 (2H, dd, J=8.5, 5.4 Hz), 7.26-7.32 (1H, m), 7.16-7.24 (1H, m), 7.11 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.00 (2H, t, J=8.8 Hz), 6.61 (1H, dd, J=8.1, 1.3 Hz), 6.58 (1H, s), 6.36 (1H，d, J=8.1 Hz), 3.68 (2H，寬廣 s.)，3.35 (2H，寬廣 s.)，2.43 (2H，寬廣 φ s.)，2.28 (2H，寬廣 s.)，2.22 (3H, s).質譜 m/z 587.4 (M+H)+。 實例14-1 5-環己基-1^2-(四氩-211碌喃-4-基)-2,3,4,9-四氫-111-叶唑-2,8-二羧 醢胺之製備
將5-環己烯基-N2-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,3,4,9-四氫-111-咔唑 144911 -209- 201028401 -2,8-二羧醯胺（實例3-117，28毫克，0.066毫莫耳）在甲醇（10 毫升）中之溶液與10%鈀/炭（80毫克）合併，且於氫大氣（45 psi)下振盪1小時。過濾混合物’將固體以甲醇沖洗，並使 滤液濃縮’以提供5-環己基-N2-(四氫-2H-'痕味_4_基）-2,3,4,9-四 氫-1H-咔唑-2,8-二羧醯胺，為灰白色固體（28毫克，定量）。 1H NMR (400 MHz，曱醇-d4) (5 7.46-7.50 (1H，m)，6.91 (1H，d，J=8.05
Hz), 3.89-3.98 (3H, m), 3.46-3.54 (2H, m), 3.13 (1H, dd, J=14.43, 4.16 Hz), 2.95-3.06 (2H, m), 2.87-2.94 (1H, m), 2.65-2.73 (1H, m), 2.15 (1H, dd, J=11.10, 3.05 Hz), 1.77-1.99 (8H, m), 1.47-1.61 (6H, m), 1.26-1.40 (2H, m). 質譜 m/z 424.3 (M+H)+。 實例15-1 7-(4-甲基六氫吡啩-1-羰基)-4-(六氫吡啶·1·基）-9H-咔唑-l-叛醯 胺之製備
將4-溴基-7-(4-甲基六氫吡畊-1-羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（實 例1-1 ’ 30毫克，0.072毫莫耳）與六氫峨咬（1毫升）之混合物， 在密封管中，於170°C下經由微波照射加熱過夜。使混合物 冷卻至室溫，並藉製備型HPLC純化，以提供7-(4-曱基六氫 吡畊-1-羰基）-4-(六氫吡啶-1-基）-9H-咔唑-1-羧醯胺，TFA鹽，為 白色固體（22 毫克，56%)。iHNMRGOOMHz.DMSO-cU 占 11.61 (s， 1H) 8.05 (d, J=8.35 Hz, 2H) 7.95 (d, J=8.13 Hz, 1H) 7.85 (d, J=1.32 Hz, 1H) 144911 -210- 201028401 7.32 (dd, J=8.13, 1.54 Hz, 2H) 6.82 (d, J=8.35 Hz, 1H) 3.92-4.13 (m, 4H) 3.21-3.57 (m，6H) 3.14 (d，J=13.40 Hz, 6H) 2.84 (s, 3H) 1.66 (寬廣 s.，2H). 質譜 m/z 420.3 (M+H)+。 實例16-1 (R)-l-(l-胺甲醯基-7-(4-甲基六氫吡，井小羰基)-9H-咔唑-4_基）六 氫吡啶_3-基胺基甲酸苄酯之製備
步驟1將5-溴基-8-胺曱醯基-9H-咔唑-2-叛酸乙酯（中間物 48-1，2.2克，6.09毫莫耳）在氯化墻酿(45.4毫升，487毫莫耳） 中之懸浮液’於105 C下加熱1小時。使此懸浮液冷卻至室 〇溫，並濃縮’而得褐色固體，使其懸浮於水中。藉過濾收 集沉澱物，以水洗滌，及乾燥，以提供5-溴基-8-氰基-9H-咔 0坐-2-叛酸乙酯（2.05克，98%)，為淡褐色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 12.78 (s, 1H) 8.71 (d, J=8.57 Hz, 1H) 8.24 (s, 1H) 7.95 (d, J=8.57 Hz, 1H) 7.89 (d, 1=8.13 Hz, 1H) 7.61 (d, 1=8.13 Hz, 1H) 4.39 (q, J=7.10 Hz，2H) 1.37 (t，2¾.質譜 m/z 360, 362 (M+NH4)+ 〇 步称2使碳酸絶（0.960克，2.95毫莫耳）、（rs)-2,2，-雙（二苯 基膦基)-1，Γ-聯莕（0.059克，0.095毫莫耳）、參（二苯亞甲基丙 144911 201028401 酮）二鈀（0.058克，0.063毫莫耳）、5_溴基·8_氰基_9H_咔唑_2_羧 酸乙酯（0.85克’ 2.105毫莫耳）及（R)_六氫吡啶_3_基胺基曱酸苄 酯（0.493克，2.105毫莫耳）之混合物懸浮於14二氧陸圜（7〇毫 升）中。將混合物以氮滌氣，並於1〇〇它下加熱18小時。使 混合物冷卻至室溫，及濃縮。使殘留物於Et〇Ac與NaHC〇3 (水溶液）之間作分液處理。將有機相以鹽水洗滌，脫水乾 燥’及濃縮。將殘留物藉管柱層析純化（以8〇:2〇至6〇:4〇己烷 -EtOAc之梯度液溶離），以提供（R)_5_(3_(罕氧羰基胺基）六氫 吡啶-1-基）-8-氰基-9H-咔唑-2-羧酸乙酯，為褐色固體（0.68克，© 70%純度，37%產率），使用之而無需進一步純化。質譜wz 497.2 (M+H)+ 〇 步琢3將（R)-5-(3-(罕氧羰基胺基）六氫吡啶小基）_8_氰基_9Η_ 咔唑-2-羧酸乙酯（0.67克，1.349毫莫耳）與氫氧化鉀（0.379克， 6.75毫莫耳）在1〇:1乙醇_水（33毫升）中之溶液，於85乞下加熱 2小時。使混合物冷卻至室溫，並藉過濾收集沉澱物，以乙 醇洗務’及乾燥，而得（R)-5-(3-(节氧羰基胺基）六氫吡啶小 基)-8-氰基-9H-咔唑-2-羧酸，為黃色固體（13〇毫克，21%)。質◎ 譜m/z 469.1 (M+H)+。亦自濾液單離況)_5_(3_胺基六氫吡啶小 基）-8-氰基-9H-咔唑-2-羧酸（150毫克，33%)。質譜m/z 335.2 (M+H)+ 〇 步称4將（R)-5-(3-(爷氧幾基胺基）六氫?比。定小基）_8_氰基_9η_ 咔唑-2-羧酸（130毫克，0.277毫莫耳）、EDC (74.5毫克，0.388 毫莫耳）、ΗΟΒΤ (59.5毫克，0.388毫莫耳）及1-曱基六氫吡啡 (0.092 毫升，0.832 毫莫耳）在 THF-DCM-DMF (4:1:1，ό 毫升）中 144911 •212- 201028401 之溶液，於室溫下搜拌度過週末。使混合物濃縮’並於謹c 與臟03 (水溶液）之間作分液處理。將有機相以鹽水洗 滌’脫水乾燥，及濃縮。將殘留物藉管柱層析純化（以麵 至92.5:7.5 DCM-2M甲醇性氨之梯度液溶離），卩提供（R)1(1_ 氮基-7-(4-甲基六氫，比，井幾基m叶嗤_4基）六^比咬_3_基 胺基甲酸苄酯，為黃色固體（6〇毫克）。lH觀& (4〇〇 ^ζ， DMSO-d6) ^ 12.31 (s, 1H) 8.09 (d, J=8.13 Hz, 1H) 7.82 (d, J=8.35 Hz, 1H) 7.64 (s, 1H) 7.49 (d, J=7.69 Hz, 1H) 7.24-7.40 (m, 6H) 6.93 (d, J=8.35 Hz, 1H) 4.87-5.11 (m, 2H) 3.00-3.96 (m, 12H) 2.83 (s, 3H) 2.55-2.70 (m, 1H) 1.73-2.08 (m，3H) 1.34-1.57 (m, 1H).質譜 m/z 551.2 (M+H)+。 步驟5將（R>1-(1-氰基_7_(4_甲基六氫吡畊小羰基）9H咔唑 -4-基）六氫吡啶-3-基胺基甲酸苄酯（1〇8毫克，〇 196毫莫耳）在 DMSO (2毫升）中之溶液，以22%氫氧化_水溶液(〇 208毫升， 0·981毫莫耳），接著逐滴以30%過氧化氫水溶液(0.200毫升， 1.961毫莫耳）處理。將混合物在室溫下攪拌2 5小時。添加 φ 水’將所形成之懸浮液在室溫下攪拌15分鐘，並藉過濾收 集固體，以水洗滌’及乾燥，而得（r)_1_(1_胺甲醢基-7-(4-甲 基六氫吡畊-1-羰基）-9H-咔唑-4-基）六氫吡啶-3-基胺基甲酸苄 酯，為灰白色固體（89毫克，80%)。iHNMRGOOMHz，甲醇-d4) δ 8.17 (d, J=8.13 Hz, 1H) 7.81 (d, J=8.35 Hz, 1H) 7.66 (s, 1H) 7.30 (d, J=7.91 Hz, 1H) 7.09-7.26 (m, 5H) 6.82 (d, J=8.35 Hz, 1H) 4.90-5.03 (m, 2H) 3.87-3.99 (m, 1H) 3.57-3.68 (m, 1H) 3.27-3.54 (m, 5H) 3.06-3.19 (m, 4H) 2.69-2.82 (m, 1H) 2.47-2.65 (m, 1H) 1.98-2.11 (m, 1H) 1.83-1.97 (m, 2H) 1.32-1.53 (m，1H).質譜 m/z 569.3 (M+H)+ 〇 144911 -213· 201028401 實例17-1 (R)_4-(3·胺基六氩吡啶-1-基)-7-(4-曱基六氩吡唯4•数基）·9Η·叶 唑-1·羧醯胺之製備 η2$
將（R)-l-(l-胺甲酿基-7-(4-甲基六氫ρ比畊-ΐ_艘基）_9Η-叶嗤_4_ 基）六氫吡啶-3-基胺基甲酸苄酯（實例16-1，80毫克，0.141毫 莫耳）、10%把/碳（14.97毫克，0.014毫莫耳）及甲酸錢（53.2毫 克，0.844毫莫耳）在曱醇（8毫升）中之混合物，以氮沖洗， 並在75°C下加熱1小時。使混合物冷卻至室溫，以甲酵稀釋， 及經過石夕藻土墊過濾。使濾液濃縮，以提供（r)_4_(3-胺基六 風p比咬-1-基）-7-(4-甲基六氮比p井-1-幾基）-911-叶°坐-1-叛酿胺， 為白色固體(75 毫克 ’ 98%)。iHNMRGOOMHz，曱醇-d4) 5 8.13 (d, J=8.13 Hz, 1H) 7.86 (d, J=8.35 Hz, 1H) 7.68 (s, 1H) 7.29 (d, J=9.67 Hz, 1H) 6.86 (d, J=8.35 Hz, 1H) 3.54-3.72 (m, 2H) 3.24-3.53 (m, 5H) 2.88 (s, 3H) 2.11-2.29 (m，1H) 1.92-2.11 (m，2H) 1.44-1.73 (m，1H).質譜 m/z 435.2 (M+H)+。 實例18-1 (R)_4-(3_乙醢胺基六氩吡啶-1·基）-7-(4-甲基六氫吡喷-i_数 基）·9Η_叶唑-1·羧醢胺之製備 144911 -214- 201028401
將（R)-4-(3-胺基六氫吡啶小基）_7_(4-甲基六氫吡啡_丨_羰 基）-9H-咔唑小羧醯胺（實例m，25毫克，〇 〇58毫莫耳）與TEA
(0.016毫升’ 0.115毫莫耳）在DCM_THf (2··1，3毫升）中之溶液， 以氯化乙醯（4.9微升’ 0.069毫莫耳）處理。將混合物在室溫 下攪拌1.5小時，然後濃縮，並使殘留物藉製備型hplc純化。 使單離成TFA鹽之產物於DCM與NaHC03 (水溶液）之間作分 液處理。將有機相以鹽水洗滌，脫水乾燥，及濃縮，以提
供（RH-(3-乙醯胺基六氫吡啶-1-基）-7-(4-甲基六氫吡畊-1-羰 基）-9H-咔唑小羧醯胺’為白色固體（12毫克，39%)。1H NMR (500 ΜΗζ，乙醇-知）<5 8.24 (d，J=7.97 Ηζ，1Η) 7.89 (d，J=8.52 Hz, 1Η) φ 7 69 (s，1H) 7.32 (d，J=9.35 Hz，1H) 6.90 (d，J=8.52 Hz，1H) 4.21-4.32 (m， 1H) 3.73-3.93 (m, 2H) 3.42-3.72 (m, 5H) 2.96-3.11 (m, 1H) 2.39-2.63 (m, 4H) 2.35 (s, 3H) 2.06-2.15 (m, 1H) 1.97-2.06 (m, 2H) 1.95 (s, 3H) 1.48-1.59 (m，1H).質譜 m/z 477.3 (M+H)+。 下列化合物亦使用實例18-1中所展現之程序，以氣化苯 甲醯取代氯化乙醯而製成。 實例 化合物名稱 質譜 18-2 (R)-4-(3-苯曱醯胺基六氫吡啶-1-基）-7-(4-曱 基六氫吡畊-1-羰基）-9H-咔唑-μ羧醯胺 539.3 (M+H)+ 144911 • 215- 201028401 實例19-1 -1-基）_9H-吟唆-1-叛斑胺之製備 >0 HN HNc
將（R)-4-(3-胺基六氫吡啶-1-基）_7_(4_曱基六氫吡畊小羰 基）-9H-咔唑小羧醯胺（實例^，23毫克，〇 〇53毫莫耳）與tea (0.015毫升，0.106毫莫耳）在THF (3毫升）中之溶液，以嘍唑厶 基胺基曱酸苯酯（Π.49毫克，0.079毫莫耳）處理。將混合物 在60 C下攪拌1.5小時，然後於70°C下2小時，接著濃縮，並 藉製備型HPLC純化。使經單離之TFA鹽於DCM與NaHC03 (水溶液）之間作分液處理，且使有機相脫水乾燥，及濃縮， 以提供（R)-7-(4-甲基六氫p比畊-1-幾基）_4-(3-(3-ι»塞唾-2-基脲基） 六氫p比唆-1-基）-9H-叶吐-1-敌醯胺，為白色固體（14毫克， 43%) 〇 1H NMR (400 MHz，曱醇-d4) δ 8.27 (1H，d，J=7.9 Hz), 7.87 (1H， d，J=8.3 Hz), 7.68 (1H，d, J=l.l Hz)，7.28 (1H，d, J=7.9 Hz), 7.18 (1H，寬廣 s.)，6·93 (1H，d，J=3.7 Hz)，6.87 (1H，d，J=8.3 Hz)，4.25 (1H，寬廣），3.82 (2H，寬廣），3.41-3.68 (3H，m)，3·19 (3H，寬廣），2.36-2.63 (4H, m)，2.33 (3H，s)，1.84-2.20 (3H，m), 1.71 (1H，寬廣 s.).質譜 m/z 561.3 (M+H)+。 144911 •216· 201028401 實例20-1 7-(4-甲基六氫峨畊小幾基）·4-(2_酮基六氫峨唆·工-基）_911_吟唾小 羧醯胺之製備
步驟1將4-溴基-7-(4-甲基六氫吡畊小羰基)-9Η-咔唑-1-羧醯 ® 胺（實例1-1，U8.1毫克，0.284毫莫耳）、疊氮化鈉（37.0毫克， 〇.569毫莫耳）、碘化銅（I) (36.4毫克，0.191毫莫耳）、（RS)-脯胺 酸(24,6毫克，0.214毫莫耳）、1Μ氫氧化鈉水溶液(0.191毫升， 0.191毫莫耳）、乙酵（1.5毫升）及水（0191毫升）之混合物以氬 務氣，並在密封管中於95。(：下加熱。17.5小時後，使混合物 冷卻至室溫’經過矽膠墊片過濾，及將固體以甲醇沖洗。 使濾液濃縮並以1Μ鹽酸處理，且將所形成之沉澱物藉過濾 ❿ 收集’及乾燥，以提供不純4-疊氮基-7-(4-曱基六氫吡畊小 羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺，鹽酸鹽，為淡褐色固體（31 8毫克， 27%)。使濾液藉製備型HPLC純化，以提供4-疊氮基-7-(4-曱 基六氫吡畊-1-羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺，TFA鹽，為褐色固體 (20.7 毫克 ’ 15%)。iHNMRGOOMHz，曱酵-d4) δ 837(lH，d，J=8.14 Hz), 7.97 (1H, d, J=8.14 Hz), 7.73 (1H, s), 7.33 (1H, dd, J=8.14, 1.32 Hz), 7.06 (1H，d，J=8.36 Hz), 3.34-3.72 (6H, m)，3.26 (2H，寬廣 s·)，2.96 (3H, s). 質譜 m/z 378.2 (M+H)+。 步驟2將不純4-疊氮基-7-(4-曱基六氫吡畊-1-羰基）-9H-咔唑 144911 -217- 201028401 小羧醯胺，鹽酸鹽（31.8毫克，α060毫莫耳）、氣化銨（25毫克， 0.467毫莫耳）及粉末狀鋅（60毫克’ 0.918毫莫耳）在甲醇（1毫 升）與THF (1亳升）中之懸浮液，於室溫下攪拌。i小時後， 使混合物藉管柱層析純化（以DCM至8〇:2〇 DCM曱醇之梯度 液溶離），以提供4_胺基_7_(4_甲基六氫吡畊小羰基）_9H咔唑 -1-叛酿胺，為淡黃色固體（11.8毫克，56%)。質譜Wz 3523 (M+H).。 步称3將4-胺基·7-(4-甲基六氫吡畊4-羰基）—9H-咔唑-1-羧醯 胺（11.8毫克，0.034毫莫耳）與TEA (0.047毫升，0.336毫莫耳）© 在DCM(0.5毫升）與DMF(0.25毫升）中之溶液，以氣化5氣基 戊酿（0.017毫升，0.134毫莫耳）處理’並於室溫下攪拌。3小 時後’添加另外之氣化5_氣基戊醯（〇 〇17毫升，〇 134毫莫耳）， 且將混合物在室溫下攪拌過夜。使混合物濃縮，並於Et〇Ac 與飽和氣化銨水溶液之間作分液處理。使水相藉製備型 HPLC純化，以提供4_(5_氯基戊醯胺基）_7_(4_曱基六氫吡畊小 羰基）-9H-咔唑小羧醯胺，TFA鹽，為淡黃色固體（6 6毫克， 34%)。iH NMR (400 MHz，甲醇-d4) 5 8.15 (1H，d，J=8.14 Hz)，7.96 ❹ (1H，d’ J=8.14 Hz), 7.77 (1H, d，J=0.88 Hz)，7.27-7.38 (2H，m)，3.68 (2H，寬 廣 s·)，3.33-3.63 (4H，m), 3.12-3.29 (2H，m), 2.97 (3H，s)，2.68 (2H，寬廣 s·)，1.98 (4H，寬廣 s·).質譜 m/z 470.4 (M+H)+。 步称4將4-(5-氣基戊醯胺基）-7_(4_甲基六氫峨_小幾基）_ 9H-吟唑小羧醯胺，tfa鹽（6 6毫克，〇 〇11毫莫耳）在dmf (〇 5 毫升）中之溶液’以氫化納（60%油分散液，12.7毫克，0.318 毫莫耳）處理，並將混合物在室溫下攪拌35分鐘。使混合物 144911 -218- 201028401 濃縮，溶於飽和氯化錢水溶液中，及藉製備型HPLC純化， 於凍乾後’提供7-(4-甲基六氫吡啡小碳基）_4_(2_酮基六氫吡 啶-1-基）-9H-咔唑-1-羧醯胺’單離成TFA鹽，為白色粉末（4.3 毫克 ’ 69%)。1H NMR (400 MHz，曱醇-d4) 5 8.03 (1H，d，J=7.92 Hz)， 7.96 (1H, d, J=8.14 Hz), 7.79 (1H, d, J=0.88 Hz), 7.36 (1H, dd, J=8.03, 1.43 Hz), 7.17 (1H, d, J=7.92 Hz), 3.84-3.93 (1H, m), 3.73-3.82 (1H, m), 3.34-3.64 (4H, m), 3.13-3.27 (2H, m), 2.97 (3H, s), 2.60-2.82 (2H, m), 2.08-2.25 (4H, m).質譜 m/z 434.4 (M+H)+。
實例21-1 4·(5_甲基·4·(苯胺甲醯基3-三唑-1-基）-7-(4-甲基六氫吡 1·幾基）-册·吟嗤小叛酿胺之製備
畊 將4-疊氮基-7-(4-甲基六氫吡畊4-羰基）_9H_咔唑小羧醯胺 (自由態驗’製自根據實例20-1步驟1所製成之物質，24.1毫 克’ 0.036毫莫耳）與3-酮基-N-苯基丁醯胺（17.5毫克，0.099毫 莫耳）在乙醇（0.5毫升）與THF (0.5毫升）中之溶液，於〇。(：下， 添加至製自鈉之乙醇鈉（6.7毫克，0.291毫莫耳）與乙醇（0.5毫 升）之溶液中。2小時後’使混合物溫熱至室溫，並攪拌過 夜。使混合物濃縮，且使殘留物藉製備型jjpLC純化，於凍 乾後’提供4-(5-曱基-4-(苯胺甲醯基）三唑-1-基）-7-(4- 144911 -219- 201028401 曱基六氫吡畊-1-羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺，TFA鹽，為淡黃色 粉末（2.6 毫克，10%)。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8·19 (1H, d， J=7.92 Hz), 7.85 (1H, s), 7.77-7.82 (2H, m), 7.41 (3H, t, J=7.70 Hz), 7.17-7.23 (2H, m), 6.75 (1H, d, J=8.14 Hz), 3.34-3.64 (4H, m), 3.09-3.27 (2H, m), 2.95 (3H, s), 2.48 (3H，s).質譜 m/z 537.3 (M+H)+。 實例22-1 7-(4-甲基六氫吡畊-1-羰基)-4-(4-苯基·1Η-1，2,3-三唑小基）-9Η·叶 唑-1·羧醯胺之製備
將4-昼氮基-7-(4-曱基六氫ρ比》井-1-幾基）-9Η-叶唾-1-叛酿胺 (自由態鹼，製自根據實例20-1步驟1所製成之物質，10毫 克’ 0.026毫莫耳）、乙炔基苯（3.2微升，0.029毫莫耳）、硫酸 銅（II) (0.42毫克，0.003毫莫耳）及L-抗壞血酸鈉（U毫克，0.005 毫莫耳）在THF (0.5毫升）與水（〇.1毫升）中之溶液，於45°c下 攪拌過夜。反應並未完成，故將混合物於45t下攪拌4.5小 時’然後在95 C下過夜。使混合物濃縮’並使殘留物溶於 甲醇與1M鹽酸（2:1)之混合物中，過濾、，且藉製備型HpLC純 化，及凍乾’以提供7-(4-甲基六氫吡畊-1-羰基）_4_(4_苯基 -1H-1，2,3-三唑-1-基）-9H-咔唑-1-羧醯胺，TFA鹽，為白色粉末（5.2 毫克 ’ 33%)。iHNMRGOOMHz，甲醇-d4) (5 8.90(lH，S),8_16(lH，d， J=7.92 Hz), 8.00-8.04 (2H, m), 7.84 (1H, s), 7.50-7.55 (2H, m), 7.48 (1H, d, 144911 -220- 201028401 J=7.92 Hz), 7.40-7.46 (1H, m), 7.36 (1H, d, J=8.80 Hz), 7.20 (1H, dd, J=8.25, 1.43 Hz), 3.33-3.68 (4H, m), 3.10-3.28 (2H, m), 2.95 (3H, s).質譜 m/z 480.3 (M+H)+。 實例23_1 8-胺曱醯基-5-(3-(4-氟基苯甲醯胺基）·2·曱基苯基）·9Η-叶唑-2- 羧酸之製備
將8-胺甲醯基-5-(3-(4-氟基苯曱醯胺基）-2-甲基苯基）-9Η-咔 唑-2-羧酸乙酯（實例3-100，1.63克，3.20毫莫耳）在乙醇（12毫 升）中之懸浮液，以1Μ氫氧化鈉水溶液（1.5毫升，1.500毫莫 耳）處理，形成黃色懸浮液，將其在90-95°C下加熱30分鐘。 使混合物冷卻至室溫，並以1M鹽酸酸化。藉過濾收集沉澂 物，以水洗滌，及乾燥，以提供8-胺甲醯基-5-(3-(4-氟基苯甲 醯胺基）-2-甲基苯基）-9H-咔唑-2-羧酸，為灰白色固體（1.496 克 ’ 92%)。iHNMRGOOMHz’DMSO-A) δ 12.76(寬廣 S.，1H)11.84 (s，1H) 10.15 (s，1H) 8.38 (s，1H) 8·24 (寬廣 s” 1H) 8.03-8.13 (m，3H) 7.56 (寬廣 s·，1H) 7.46-7.54 (m, 2H) 7Λ2 (t，J=7.7 Hz，1H) 7.35 (t，J=9.0 Hz，2H) 7.23 (dd, J=7.5, 1.3 Hz, 1H) 7.04 (d, J=7.5 Hz, 1H) 7.01 (d, J=8.3 Hz, 1H) 1.88 (s，3H).質譜 m/z 482.1 (M+H)+。 實例23-2 8·胺甲醯基-5·(2-氟苯基)-9Η·叶唑·2·羧睃之製備 144911 -221 - 201028401 h2n^^o
將8-胺甲醢基-5-(2-氟苯基）-9H-咔唑-2_羧酸乙酯（實例312， 0.8克，2.126毫莫耳）與氫氧化鋰單水合物（〇255克，638毫莫 耳）在THF-乙醇-水（3:1:1) (25.0毫升）中之懸浮液，於回流下加 熱4小時。使混合物濃縮，並使殘留物懸浮於水中。藉由添 加1M鹽酸調整pH值至1-2。藉過濾收集沉澱物，以水洗滌，❹ 及乾燥’以提供8-胺曱醯基-5-(2-氟苯基>9H_咔唑_2_羧酸，為 黃色固體（520 毫克，71%)。iHNMRGOOMHtDMSO-cU 5 12.77 (寬廣 s.，1H) 11.87 (s, 1H) 8.41 (m，1H) 8.26 (寬廣 s” 1H) 8.08 (d，J=7.69 Hz, 1H) 7.50-7.67 (m, 4H) 7.40-7.49 (m，2H) 7.09-7.17 (m，2H).質譜 m/z 349.1 (M+H)+。 下列化合物亦使用實例23-1中所展現之程序，使用下列 物質製成。 實例 起始物質 化合物名稱 —--- 質譜 23-3 實例3-11 8-胺曱醯基-5-(2,6-二氟苯基）-2,3,4,9-四氫-1H-叶。坐-2-叛酸 371-1 (Μ+ΗΧ|_ 實例24-1 4·(3-(4·氟基苯甲醯胺基)_2_曱基苯基)_9H叶唑•二羧醯胺之 製備 144911 -222- 201028401
將8-胺曱醯基-5-(3-(4-氟基苯甲醯胺基）_2曱基笨基）_911_咔 。坐-2-羧酸（實例23-1 ’ 30毫克’ 0.062毫莫耳）與HOAT (12/72毫 克，0.093毫莫耳）在THF (0.4毫升）中之混合物，以28%氫氧 化敍水溶液(0.052毫升’ 0.374毫莫耳）與EDC (23.89毫克，0.125 ❹毫莫耳）處理，並將混合物在室溫下授拌。22.5小時後，使 混合物濃縮，且藉製備型HPLC純化。使適當流出之溶離份 濃縮，並將殘留物以NaHC03 (水溶液）處理，且以EtOAc萃取 三次。使合併之有機相脫水乾燥，及濃縮，以提供4_(3_(4_ 氟^基本甲醯胺基）-2-甲基苯基)-9H-味嗤-1,7-二叛醯胺，為灰白 色固體（9.6 毫克 ’ 29%)。4 NMR (400 MHz，甲醇-d4) 5 8.11 (d， J=1.3 Hz, 1H) 8.03-8.08 (m, 2H) 8.01 (d, J=7.9 Hz, 1H) 7.51-7.55 (m, 1H) φ 7.41-7.48 (m, 2H) 7.29 (dd, J=7.5, 1.3 Hz, 1H) 7.24 (t, J=8.8 Hz, 2H) 7.08-7.12 (m, 2H) 1.98 (s，3H).質譜 m/z 48U (M+H)+。 實例24-2 4-(2-氟苯基)·Ν7 -(1-甲基六氩吡啶冰基)·9Η·咔唑-1,7-二绫醯胺
144911 -223- 201028401 將8-胺甲醯基-5-(2-氟苯基）-9H-咔唑-2-羧酸（實例23-2，30毫 克 ’ 0.086 毫莫耳）、EDC (23.11 毫克，0.121 毫莫耳）、HOBT (18.46 毫克’ 0.121毫莫耳）、DIEA (30微升，0.172毫莫耳）及1-甲基 六氫吡啶-4-胺（9.83毫克，0.086毫莫耳）在THF與DMF (4:1，2 毫升）中之混合物’於室溫下攪拌過夜。使混合物濃縮，並 藉製備型HPLC純化。使經單離之產物於DCM與NaHC03 (水 溶液）之間作分液處理。使有機相脫水乾燥，及濃縮，以提 供4-(2-氟苯基）-Ν7-(1-曱基六氫吡啶_4_基）-9H-咔唑-1，7-二羧醯 胺，為白色固體（25 毫克，62%)。iHNMRWOOMHtDMSO-de) Θ δ 11.75 (s，1H) 8.24 (寬廣 s·，1H) 8.20 (s，1H) 8.13 (d，J=7.69 Hz，1H) 8.05 (d, J=7.91 Hz, 1H) 7.52-7.68 (m, 3H) 7.33-7.48 (m, 3H) 7.13 (d, J=7.69 Hz, 1H) 7.05 (d, J=8.35 Hz, 1H) 3.64-3.80 (m, 1H) 2.69-2.79 (m, 2H) 1.87-2.00 (m，2H) 1.70-1.80 (m，2H) 1.48-1.65 (m，2H).質譜 m/z 445.2 (M+H)+。 實例24-3 5-(2,6-二氟苯基)-N2 -(2-(二甲胺基）乙基)·2,3,4,9-四氫-1H-叶唑 -2,8-二羧醢胺之製備
使用實例24-2之程序’使8-胺曱醯基-5-(2,6-二氟苯基 2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-2-羧酸（實例23-3，20毫克，0.054毫莫耳） 與Ν1 ,Ν1 -二曱基乙烷-1,2-二胺（7.1毫克，0.081毫莫耳）轉化成 5-(2,6-二氟苯基）-Ν2-(2-(二曱胺基）乙基）-2,3,4,9-四氫-1Η-味唾 144911 -224- 201028401 -2,8-二羧醯胺（25 毫克，62%)。1H NMR (400 MHz，氣仿-d) 5 10.08 (1H，寬廣 s.)，7.35-7.39 (2H，m)，6.99 (3H，d，J=8,35 Hz), 6.20 (2H，寬廣 s.), 3.28-3.43 (3H, m), 2.84-3.13 (2H, m), 2.54-2.62 (1H, m), 2.27-2.45 (3H, m)，2.18 (6H, s), 1.91-2.03 (1H, m), 1.74-1.86 (1H，m).質譜 m/z 441.1 (M+H)+ 〇 下列化合物亦使用實例24-1至24-3中所展現之程序，以適 當羧酸（根據實例23-1至23-3製成）與適當胺開始而製成。 實例 起始 物質 化合物名稱 質譜 24-4 實例 23-2 N7 -(2-(二甲胺基）乙基）-4-(2-氟苯基）-N7 -甲基-9H-咔唑-1,7-二羧醯胺 432.9 (M+H)+ 24-5 實例 23-2 4-(2-氟苯基K7-(4-(2-甲氧基乙基）六氫 冲匕ρ井-1-叛基卡唾-1-叛酿胺 475.2 (M+H)+ 24-6 實例 23-2 4-(2·氟苯基)-7-(4-(3-甲氧基丙基）六氫 p比井-1-魏基）-911-17卡嗤-1-缓酿胺 489.3 (M+H)+ 24-7 實例 23-2 7-(4-(二曱胺基）六氫吡啶-1-羰基）-4-(2-氟苯基）-9H-p卡嗤-1-叛酿胺 459.2 (M+H)+ 24-8 實例 23-2 4-(2-氟苯基)-N7 -曱基-N7 -(2-(曱磺醯 基）乙基）-9H-咔唑-1，7-二羧醯胺 468.1 (M+H). 24-9 實例 23-2 7-((S)-3-(二曱胺基）四氫τι比略-1-幾基）_ 4-(2-氟苯基）-9H_p卡唾-1-叛酿胺 445.5 (M+H)+ 24-10 實例 23-2 7-((R)-3-(二甲胺基）四氫u比嘻-1-幾基）_ 4-(2-氟苯基）-911-叶· ί坐-1-叛醯胺 445.5 (M+H)+ 24-11 實例 23-3 5-(2,6-二氟苯基)-N2-(4-(二曱胺基）丁 基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-2,8-二羧醯胺 469.2 (M+H)+ 24-12 實例 23-3 5-(2,6--一氣本基）-2-(4-甲基六氯p比口井 小羰基)-2,3,4,9-四氫-111-咔唑-8-羧醯胺 453.2 (M+H)+ 24-13 實例 23-3 5-(2,6-二氟苯基)-N2-(3-(二曱胺基）丙 基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-2,8-二羧醯胺 455.1 (M+H)+ 144911 -225- 201028401 24-14 實例 23-3 5-(2,6-二氟苯基）_n2-(1-甲基六氫吡啶 -4-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-2,8-二羧醯 胺 467.2 (M+H)+ 24-15 實例 23-3 5_(2,6-—氣本基(四氮喃-4· 基）·2,3,4,9-四氫-1Η-叶嗤-2,8-二竣醯胺 454.2 (M+H)+ 24-16 實例 23-1 4-(3-(4-氟基苯曱醯胺基)_2_曱基苯 基）-N7 -(2-(l-(RS)-甲基四氫峨洛-2-基） 乙基）-9H-咔唑4,7-二羧醯胺（以TFA 鹽製成） 592.0 (M+H)+ 24-17 實例 23-1 4-(3-(4-氟基苯曱醯胺基）-2-曱基苯 基）-7-(4-(2-羥乙基）六氫吡畊-1-羰基）_ 9H-咔唑-1-羧醢胺（以tfa鹽製成） 594.0 (M+H)+ 24-18 實例 23-1 4-(3-(4-氟基苯曱醯胺基)-2-甲基苯 基）-N7 -(2-嗎福琳基乙基）-9H-咔唑-1,7-二羧醢胺（以TFA鹽製成） 594.0 (M+H)+ 24-19 實例 23-1 4-(3-(4-氟基苯曱醯胺基)-2-甲基苯 基）-N7々比啶-3-基曱基）-9H-咔唑-1,7-二羧醯胺（以TFA鹽製成） 572.0 (M+H)+ 24-20 實例 23-1 4-(3-(4-氟基苯甲醯胺基)-2-曱基苯 基）-N7 -(吡啶-4-基曱基）-9H-咔唑-1,7-二羧醯胺（以TFA鹽製成） 572.0 (M+H)+ 24-21 實例 23-1 Ν7-(3-(1Η-咪唑-1-基）丙基）-4-(3-(4-氟基 苯甲醯胺基)-2-曱基苯基)-9H-咔唑 -I，7-二羧醯胺（以TFA鹽製成） 589.0 (M+H)+ 24-22 實例 23-1 7-(4-(二曱胺基）六鼠比咬-1-叛基）_ 4-(3-(4-氟基苯曱醯胺基)-2-曱基苯 基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（以TFA鹽製成） 592.0 (M+H)+ 24-23 實例 23-1 4-(3-(4-氟基苯曱醯胺基)-2-曱基苯 基)-N7 -甲基-N7 -(峨啶-3-基曱基)-911-咔唑-1,7-二羧醯胺（以TFA鹽製成） 586.1 (M+H)+ 24-24 實例 23-1 4-(3-(4-氟基苯曱醯胺基）-2-甲基苯 基）-N7 -甲基-N7 -(l-(RS)-甲基四氫吡咯 -3-基）-9H-咔唑-1,7-二羧醯胺（以TFA 鹽製成） 578.0 (M+H)+ 201028401
24-25 實例 23-1 4-(3-(4-氟基苯甲醯胺基)-2-甲基苯 基）-N7-(2-苯基丙-2-基）-9H-咔唑-1,7-二 羧醯胺（以TFA鹽製成） 599.0 (M+H)+ 24-26 實例 23-1 4-(3-(4-氟基苯曱醯胺基)-2-甲基苯 基）-N7 -(吡啶-3-基）-9H-咔唑-1，7-二羧 醯胺（以TFA鹽製成） 557.9 (M+H)+ 24-27 —-*** 實例 23-1 N7-(3-(二甲胺基）苯基)-4-(3-(4-氟基苯 甲醯胺基）-2-曱基苯基）-9H-咔唑-1,7-二羧醢胺（以TFA鹽製成） 600.0 (M+H)+ 24-28 實例 23-1 N7-(2-胺基-2-酮基乙基)-4-(3-(4-氟基 苯甲醯胺基)-2-甲基苯基）-9H-咔唑 -1,7-二羧酿胺（以TFA鹽製成） 537.9 (M+H)+ 24-29 實例 23-1 4-(3-(4-氟基苯甲醯胺基)-2-曱基苯 基）-7-(4-(經甲基）六氫吡啶-1-羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（以TFA鹽製成） 580.0 (M+H)+ 24-30 實例 23-1 4-(3-(4-氟基苯曱醯胺基)-2-甲基苯 基）-N7 -(3-羥苄基)-9H-咔唑-1，7-二羧醯 胺（以TFA鹽製成） 586.9 (M+H)+ 24-31 實例 23-1 4-(3-(4-氟基苯甲醯胺基)-2-甲基苯 基）-7-(3-酮基六氫吡畊-1-羰基）-9H-咔 唑-1-羧醯胺（以TFA鹽製成） 563.9 (M+H)+ 24-32 實例 23-1 4-(3-(4-氟基苯甲醯胺基)-2-甲基苯 基）-N7-(p塞嗤-2-基）-9H-叶嗤-1,7-二叛 醯胺（以TFA鹽製成） 563.9 (M+H)+ 24-33 實例 23-1 4-(3-(4-氟基苯甲醯胺基)-2-甲基苯 基)-N7 -(3-甲氧苯基)-9H-咔唑-1，7-二羧 醯胺（以TFA鹽製成） 586.9 (M+H)+ 24-34 實例 23-1 4-(3-(4-氟基苯曱醯胺基)-2-甲基苯 基)-N7 -(4-氟苯基)-9H-咔唑-1，7-二羧醯 胺（以TFA鹽製成） 575.0 (M+H)+ 24-35 實例 23-1 __ N7-第三-丁基-4-(3-(4-氟基苯曱醯胺 基）-2-甲基笨基)-9H-咔唑-1，7-二羧醯 胺（以TFA鹽製成） 537.0 (M+H)+ 144911 -227- 201028401 24-36 實例 23-1 N7 -苄基-4-(3-(4-氟基苯曱醢胺基)-2-曱基苯基）-9H-咔唑-1,7-二羧醯胺（以 TFA鹽製成） 571.0 (M+H)+ 24-37 實例 23-1 4-(3-(4-氟基苯甲醯胺基)-2-曱基苯 基)-N7 -曱基-N7 -苯基-9H-咔唑-1,7-二 羧醯胺（以TFA鹽製成） 571.0 (M+H)+ 24-38 實例 23-1 N7-環丙基-4-(3-(4-氟基苯甲醯胺基）-2-曱基笨基）-9H-咔唑-1,7-二羧醯胺 (以TFA鹽製成） 520.9 (M+H)+ 24-39 實例 23-1 4-(3-(4-氟基苯曱醯胺基)-2-曱基苯 基）-N7 -(吡啶-2-基）-9H-咔唑-1,7-二羧 醯胺（以TFA鹽製成） 558.0 (M+H)+ 24-40 實例 23-1 4-(3-(4-氟基苯曱醯胺基)-2-曱基苯 基）-N7 -(吡啶-2-基甲基）-9H-咔唑-1,7-二羧醯胺（以TFA鹽製成） 572.1 (M+H)+ 實例25·1 (2S)-2-(8-胺曱醯基-5-(3-(4-氟基苯甲醯胺基)-2-曱基苯基)-9Η-叶 唑-2-羧醯胺基）-3·甲基丁酸之製備
將8-胺甲醯基-5-(3-(4-氟基苯曱醯胺基）-2-曱基苯基）-9Η-咔 唑-2-羧酸（實例23-1，19.3毫克，0.04毫莫耳）、EDC (9.6毫克， 0.05 毫莫耳）、ΗΟΒΤ (7.7 毫克，0.0.05 毫莫耳）、DIEA (25.8 毫克， 0.20毫莫耳）及（S)-2-胺基-3-甲基丁酸第三-丁酯鹽酸鹽（10.5毫 144911 -228- 201028401 克，0.05毫莫耳）在DMF (0.36毫升）中之混合物，於室溫下擾 拌21小時。使混合物濃縮，並將殘留物在DCM (0.5毫升）與 TFA (0.5毫升）中攪拌2小時。使混合物濃縮，且使殘留物藉 製備型HPLC純化，以提供（2S)-2-(8-胺曱醯基-5-(3-(4-氟基苯甲 醯胺基）-2-曱基苯基）-9H-咔唑-2-羧醯胺基）-3-甲基丁酸，TFA 鹽（15.3 毫克，55%)。質譜m/z581.0(M+H)+。 下列化合物亦使用實例25-1中所展現之程序製成。 實例 化合物名稱 質譜 25-2 (2S，3S)-2-(8-胺甲醯基-5-(3-(4-氟基苯甲醯胺 基）-2-甲基苯基）-9H-咔唑-2-羧醯胺基）-3-曱 基戊酸（以TFA鹽製成） 595.0 (M+H). 25-3 2-(8-胺甲醯基-5-(3-(4-氟基苯甲醯胺基）-2-甲基苯基)-9H-咔唑-2-羧醯胺基）醋酸（以 TFA鹽製成） 538.9 (M+H)+ 25-4 (2R)-l-(8-胺曱醯基-5-(3-(4-氟基苯甲醯胺 基）-2-曱基苯基）-9H-咔唑-2-羰基）四氫吡 咯-2-羧酸（以TFA鹽製成） 579.0 (M+H)+ 25-5 (2S)-l-(8-胺甲醯基-5-(3-(4-氟基苯甲醯胺 基）-2-甲基苯基）-9H-咔唑-2-羰基）四氫吡 咯-2-羧酸（以TFA鹽製成） 578.9 (M+H)+ 實例26-1 5_(2,6_二氟苯基)·Ν2 甲氧基·Ν2 -曱基-2,3,4,9-四氫-111-叶唑-2,8- 二羧醯胺之製備
於〇°C下，將8-胺曱醯基-5-(2,6-二氟苯基）-2,3,4,9-四氫-出-咔 144911 -229- 201028401 β坐_2_叛酸（實例23-3，720毫克，1.944毫莫耳）與(1.084毫 升，7.78毫莫耳）在THF (5毫升）中之溶液，以氣甲酸異丁酯 (266毫克，1.944毫莫耳）處理。在攪拌1〇分鐘後，添加Ν，〇_ 二甲基羥基胺鹽酸鹽（190毫克，1.944毫莫耳）在thf (2毫升） 與水（0.5毫升）中之溶液。將混合物攪拌30分鐘，然後以DCM 稀釋’以NaHC03 (水溶液）與水洗務，並脫水乾燥，及濃縮。 將殘留物藉管柱層析純化（以EtOAc溶離），以提供5-(2,6-二氟 本基）-N2 -曱乳基-N2 -甲基-2,3,4,9-四氫-1H-叶唾-2,8-二叛酿胺， 為白色固體（802毫克，93%)。iHNMR(400MHz,氣仿-d) 5 1.70- © 1.82 (m, 1H) 1.90-1.99 (m, 1H) 2.19-2.25 (m, 2H) 2.32-2.42 (m, 1H) 2.84-2.92 (m, 1H) 3.05-3.19 (m, 1H) 3.23 (s, 3H) 3.70 (s, 3H) 6.98-7.06 (m, 3H) 7.35-7.42 (m，2H) 10.10 (s，1H).質譜 m/z 414.2 (M+H)+。 實例27-1 2-乙酿基-5-(2,6-二氟苯基)-2,3,4,9-四氫-1H-叶唑-8-幾酿胺之製備
於〇°C下，將5-(2,6-二氟苯基）-Ν2 -曱氧基-Ν2 -甲基-2,3,4,9-四 氫-1Η-咔唑-2,8-二羧醯胺（實例26-1，719毫克，1.739毫莫耳） 在THF (1毫升）中之溶液，以溴化甲基鎂（3Μ，在乙醚中，2 9〇 毫升’ 8.70毫莫耳）處理。20分鐘後，添加另外之演化甲基 鎮（2.90毫升’ 8.70毫莫耳），並再持續攪拌30分鐘。將混合 物以1Μ鹽酸處理，且以DCM萃取四次。將合併之有機相以 144911 -230- 201028401 水洗滌’脫水乾燥，及濃縮。將殘留物藉管枉層析純化（以 己烧-EtOAc溶離）’並將所形成之物質以dcm研製，以提供 2-乙酿基-5-(2,6-_氟苯基）_2,3,4,9-四氫-111-叶峻-8-竣醯胺，為灰 白色固體（210 毫克，33%)。iH NMR (400 MHz,甲醇-d4) <5 7.59 (1H, d, J=7.91 Hz), 7.39-7.49 (2H, m), 7.01-7.09 (3H, m), 6.90 (1H, d, J=7.91 Hz), 2.86-2.97 (3H, m), 2.24-2.33 (1H, m), 2.22 (3H, s), 2.01-2.18 (2H, m), 1.54-1.66 (1H, m).質譜 m/z 369.1 (M+H)+。 實例28_1與28_2 5·(2,6-二氟苯基）·2_(1-羥乙基）·2,3,4,9_四氫·ιη_<卡唑_8-叛醯胺之 兩種非對映異構物之製備
將2-乙醯基-5-(2,6-二氟苯基）-2,3,4,9-四氫-1H-吟吐-8-缓醯胺 (實例27-卜30毫克，0.081毫莫耳）與硼氫化鈉（6·2毫克，CU63 毫莫耳）在曱醇（1毫升）中之懸浮液，於室溫下攪拌1小時。 以DCM稀釋混合物，以NaHc〇3(水溶液）與水洗滌，並脫水 乾燥，及濃縮。使殘留物藉製備型HPLC純化，以提供5-(2,6-一氟笨基）-2-(1-經乙基）-2,3,4,9-四氫-出-叶。坐-8-叛酿胺之兩種 非對映異構物。使每一份於1M氫氧化鈉水溶液與DCM之間 作分液處理’接著脫水乾燥’及濃縮，以提供5_(2,6_二氟苯 基）-2-(1-羥乙基）_2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-8-羧醯胺之已分離外消 旋非對映異構物。較具極性非對映異構物（實例28_υ為白色 144911 -231- 201028401 固體（10 毫克，33%)。1HNMR(400MHz，氯仿-d) 5 1.26(d，J=6.59 Hz, 3H) 1.30-1.43 (m, 1H) 1.78-1.89 (m, 1H) 1.97-2.05 (m, J=12.74 Hz, 1H) 2.14-2.22 (m, 1H) 2.24-2.35 (m, 1H) 2.57 (dd, J=16.04, 10.77 Hz, 1H) 2.81 (dd, J=16.48, 5.05 Hz, 1H) 3.70-3.79 (m, 1H) 6.96-7.04 (m, 3H) 7.32-7.41 (m，2H) 10.05 (s，1H).質譜 m/z 371.1 (M+H)+。較不具極性非對映 異構物（實例28-2)為白色固體（8毫克，27%)。1 H NMR (400 MHz, 氣仿-d) (5 1.26 (d，J=6.15 Hz, 3H) 1.34-1.40 (m，1H) 1.42-1.53 (m，1H) 1.75-1.90 (m, 2H) 2.24-2.35 (m, 1H) 2.68 (dd, J=16.26, 10.11 Hz, 1H) 2.94 (dd, J=16.26, 5.27 Hz, 1H) 3.80 (s, 1H) 6.96-7.05 (m, 3H) 7.34-7.40 (m, 2H) 10.05 (s，1H).質譜 m/z 371.1 (M+H)+。 實例29-1 2-(1-胺基乙基）-5-(2,6-二氣苯基）-2,3,4,9-四氫-111-叶嗅-8-叛酿胺 之製備
將2-乙酿基-5-(2,6-二氟苯基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-8-羧醯胺 (實例27-1，30毫克，0.081毫莫耳）、醋酸銨（251毫克，〇 326 毫莫耳）及三乙醯氧基硼氫化鈉（25 9毫克，〇122毫莫耳）在 DCM (1毫升）中之懸浮液，於5〇〇c下加熱i小時。使混合物 冷卻，以DCM稀釋，以NaHC03(水溶液）與水洗滌，並脫水 乾燥’及濃縮。使殘留物藉製備型HpLC純化，且以1M氫氧 化鈉水溶液使適當流出之溶離份呈鹼性，並以DCM萃取兩 201028401 次。將合併之有機相以水洗滌，脫水乾燥，及濃縮，以提 供2-(1-胺基乙基）-5-(2,6-二氟苯基）-2,3,4,9-四氫-1{1->1卡<»坐-8-叛醯 胺之非對映異構物之混合物，為白色固體（2〇毫克，67%)。 1Ή NMR (400 MHz，甲醇-d4) <5 7.59 (1H，d，J=7.47 Hz)，7.39-7.49 (1H， m)，7.01-7.09 (2H，m)，6.89 (1H，d)，2.78-2.94 (2H，m)，2.46-2.61 (1H，m)， 2.06-2.28 (2H, m), 1.77-1.94 (1H, m), 1.62-1.74 (1H, m), 1.26-1.40 (1H, m), 1.13 (3H, d，J=6.59 Hz).質譜 m/z 370.1 (M+H)+ » 下列化合物亦使用實例29-1中所展現之程序，使用適當 ® 胺替代醋酸銨而製成。 實例 化合物名稱 > 質譜 29-2 5-(2,6-二氟苯基）-2-(1-(1-甲基六氫吡啶斗基 胺基彡乙基^二七心四氫-出-叶嗤各竣醢胺 (以非對映異構物之混合物製成） 467.2 (M+H)+ 29-3 5-(2,6-一氣本基）-2-(1-嗎福琳基乙基）-2,3,4,9_ 四氫-1H-咔唑-8-羧醯胺（以非對映異構物 之混合物製成） 440.2 (M+H)+ 實例30-1 4-(2-氟苯基)-7-(羥甲基)_9H-叶唑-1·羧醢胺之製備
將8-胺甲醯基-5-(2-氟苯基）-9H-咔唑-2-羧酸乙酯（實例3-12， 0.81克，2.152毫莫耳）在THF (26.9毫升）中之溶液，於0°C下， 以氫化鋰鋁（1.0M，在THF中，3.01毫升，3.01毫莫耳）處理， 並將混合物在室溫下攪拌5小時。添加另外之氫化鋰鋁（1.3 144911 -233 - 201028401 毫升’ 1.3毫莫耳）’且將混合物在室溫下攪拌過夜。將混 合物以甲醇與TFA處理，並以EtOAc稀釋，以鹽水洗滌，脫 水乾燥，及濃縮’以提供被起始物質污染之不純4_(2_氟苯 基)-7-(經甲基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（0.78克）。使少量藉製備型 HPLC純化’以提供4-(2-敗苯基）-7-(經曱基）-9H-叶唾小缓醯胺， 單離成 TFA 鹽。1H NMR (500 MHz，曱醇-d4) δ 7.82 (1H，d，J=7.8
Hz), 7.51 (1H, s), 7.44-7.50 (1H, m), 7.42 (1H, td, J=7.5, 1.9 Hz), 7.25-7.30 (1H, m), 7.22 (1H, t, J=9.2 Hz), 7.05 (1H, d, J=8.3 Hz), 6.99 (1H, d, J=7.8
Hz), 6.85 (1H，dd, J=8.0, 1.4 Hz)，4.62 (2H，s).質譜 m/z 334.9 (M+H)+。 O 下列化合物亦使用實例30-1中所展現之程序製成。 實例 起始 物質 化合物名稱 質譜 30-2 中間物 48-1 4-溴基-7-(經甲基)-9H-咔唑-1-羧醯胺 319,321 (M+H)+ 30-3 中間物 47-1 5-溴基-2-(經甲基）-2,3,4,9·四氫-1H-咔 唾-8-叛酿胺 323, 325 (M+H)+ 實例31-1 2·(經甲基）-5·(2-甲基-3-(1-酮基異二氫吲嗓_2_基）苯基)-2,3,4,9-四◎ 氫-1H-叶峻-8·叛醜胺之製備
將5-溴基-2-(經曱基）-2,3,4,9-四氫-1H-叶《•圭-8-叛醢胺（實例 3〇-3，80 毫克 ’ 0.248 毫莫耳）、2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2- 144911 -234- 201028401 一氧硼伍圜-2-基）苯基）異二氫吲哚j酮（中間物，13〇毫 克’ 0.371毫莫耳）、2Μ·酸三鉀水溶液(〇37i毫升，〇.743毫 莫耳）及肆（二苯膦）鈀（14.30毫克，0.012毫莫耳）在甲苯（3毫 升）與乙醇a毫升）中之混合物密封於小玻瓶中’並在1〇(rc 下加熱6小時。使混合物冷卻，且以Et〇Ac稀釋，並將溶液 以水洗滌，脫水乾燥，及濃縮。將殘留物藉管柱層析純化（以 DCM至96··3·6‘‘0·4 DCM-甲醇-28%氫氧化銨水溶液之梯度液溶 離），以提供2-(羥甲基）-5-(2-甲基-3-(1-酮基異二氫峭哚_2·基） ® 苯基）-2,3,4,9-四氫-1H-叶峻-8-绩醯胺，為淡黃色固體（68毫克， 53%)。1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 7.79 (1H，d，J=7.91 Hz), 7.46-7.53 (1H, m), 7.38-7.44 (2H, m), 7.30 (1H, dd, J=7.91, 3.08 Hz), 7.14-7.26 (3H, m), 6.77 (1H, dd, J=7.69, 2.86 Hz), 4.59-4.74 (2H, m), 3.39-3.54 (3H, m), 2.72-2.80 (2H, m), 2.30-2.44 (2H, m), 1.80-2.10 (3H, m), 1.75 (3H, d, J=8.35 Hz).質譜 m/z466.1 (M+H)+。 實例31-2與31-3 _ 5-(3-(5-第三-丁基-1，3-二酮基異嘀哚啉-2-基)-2-甲基苯基)-2-(羥 甲基）-2,3,4,9-四氫-1H·叶唑·8·羧醢胺與（5-(3-(5-第三·丁基-1,3-二 嗣基異丨嗓11 林-2-基)-2-甲基苯基)·8-胺甲酿基-2,3,4,9-四氫-111- 咔唑-2-基)mEtOAc之製備
144911 -235 201028401
將5-溴基-2-(羥曱基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-8-羧醯胺（實例 30-3，50 毫克，0.155 毫莫耳）、5_ 第三 _丁基 _2·(2_ 甲基 _3 (4,4,5 5_ 四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜_2_基）苯基）異丨哚啉_u二酮（中間 物50-11，97毫克，0.232毫莫耳）、2M磷酸三鉀水溶液(〇 232 毫升，0.464毫莫耳）及肆（三苯膦）鈀（8 9毫克，77微莫耳）在 甲笨(3毫升）與乙醇（1毫升）中之混合物，於密封管中，在1〇〇 °C下加熱過夜。使混合物冷卻至室溫，以1M鹽酸處理，以 EtOAc萃取’並使有機相脫水乾燥，及濃縮，以提供$第三_ 丁基-2-(3-(8-胺甲醯基-2-(羥曱基）_2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-5-基）-2- 曱基苯胺曱醯基）苯曱酸（質譜m/z 554.4 (M+H)+)。無需純化， 使此物質溶於醋酸(4毫升）中，並於1〇〇充下加熱2小時，然 後濃縮。將殘留物藉管柱層析純化（以DCM至90:9:1 DCM-甲 醇-28%氫氧化銨水溶液之梯度液溶離），接著藉製備型 HPLC純化。以NaHC03 (水溶液）使適當流出之溶離份呈驗 性，並以DCM萃取，脫水乾燥，及濃縮，以提供5_(3_(5第三 -丁基_1，3- —網基異丨p朵p林-2-基）-2-曱基笨基）-2-(經甲基）_ 2,3’4,9-四氫-1H-咔唑-8-羧醯胺（實例31-2)，為淡黃色固體（18 毫克，18%)。4 NMR (400 MHz，氣仿-d) d 10.05 (lH，s)，7.98-8.02 (1H, m), 7.86-7.91 (1H, m), 7.79-7.84 (1H, m), 7.33-7.45 (4H, m), 7.24-7.28 (2H, m), 6.89-6.94 (1H, m), 3.56-3.71 (2H, m), 2.91 (1H, dd, J=16.70, 4 83 144911 •236- 201028401
Hz), 2.48-2.61 (1H, m), 1.99-2.10 (2H, m), 1.88-1.99 (2H, m), 1.86 (3H, s), 1.43-1.55 (2H, m)，1.41 (9H，s).質譜 m/z 536.3 (M+H)+。亦獲得者為 (5-(3-(5-第三-丁基-1,3-二酮基異啕哚啉-2-基）-2-甲基苯基）-8-胺 曱醯基-2,3,4,9-四氫-1沁咔唑-2-基)111位0八(：（實例31-3)，為淡黃 色固體（15 毫克，14%)。1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 10.05 (1H，s)， 7.97-8.05 (1Η, m), 7.86-7.91 (1H, m), 7.79-7.84 (1H, m), 7.33-7.41 (3H, m), 7.26-7.28 (1H, m), 4.00-4.13 (2H, m), 2.90 (2H, td, J=10.88, 5.05 Hz), 2.46-2.71 (2H, m), 2.12-2.34 (2H, m), 2.08 (4H, s), 1.87 (3H, d, J=7.03 Hz), ® 1.45-1.54 (1H，m), 1.41 (9H, s).質譜 m/z 578.3 (M+H)+。 實例31-4 4-(3-(4-氟基苯甲醯胺基)-2-甲基苯基)-7-(羥甲基)-9H-叶唑-1-羧 醢胺之製備
使用實例3-2之程序，使4-溴基-7-(羥甲基）-9H-咔唑-1-羧醯 胺（實例30-2，800毫克，2.51毫莫耳）與4-氟-N-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基）苯甲醯胺（中間物53-1， 979毫克，2.76毫莫耳）轉化成4-(3-(4-氟基苯曱醯胺基)-2-曱基 苯基）-7-(羥曱基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（550毫克，47%)。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 11.50 (1H，s)，10.15 (1H，s)，8.21 (1H,寬廣 s·)， 8.05-8.15 (2H, m), 7.99 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.70 (1H, s), 7.46-7.57 (2H, m), 7.32-7.46 (3H, m), 7.22 (1H, dd, J=7.6, 1.0 Hz), 6.97 (1H, d, J=7.7 Hz), 144911 •237- 201028401 6.80-6.93 (2H, m), 5.18 (1H, t, J=5.7 Hz), 4.58 (2H, d, J=5.5 Hz), 1.90 (3H, s).質譜 m/z 466.3 CM-H)-。 下列化合物亦使用實例31-1至31-4中所展現之程序，製自 所指示之起始物質。 實例 起始 物質 化合物名稱 質譜 31-5 實例 30-3, 中間物 50-15 5-(3-(5-第三-丁基-1-_基異二氫^丨 '•朵-2-基)-2-甲基苯基)-2-(經甲基)-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-8-羧醯胺 522.3 (M+H)+ 31-6 --— - 實例 30-3, 中間物 50-14 5-(3-(6-第三-丁基-1-酮基異二氫㈤ 嗓-2-基)-2-甲基苯基）-2-(經曱基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-8-羧醯胺 522.3 (M+H)+ 31-7 實例 30-3, 中間物 50-19 5-(3-(5-氣基-1-嗣基異二氮丨p朵_2_ 基)-2-曱基苯基)-2-(經曱基)-2,3,4,9-四氫-1H-叶。坐-8-竣酿胺 484.2 (M+H)+ 31-8 實例 30-3, 中間物 50-18 2-(羥曱基）-5-(2-曱基-3-(5-曱基-1-酮 基異二氫吲哚-2-基）苯基）-2,3,4,9-四 氫-1H-咔唑-8-羧醯胺 480.2 (M+H)+ 31-9 實例 30-2, 中間物 50-24 7-(羥曱基）-4-(2-曱基-3-(4-酮基喹唑 啉-3(4H)-基）苯基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 475.0 (M+H)+ 31-10 實例 30-2, 中間物 50-27 4-(3-(6-氟基-4-酮基喳唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-7-(羥曱基）-9H-咔唑 -1-羧醯胺 493.0 (M+H)+ 31-11 實例 30-2, 中間物 50-8 7-(經曱基）-4-(2-甲基-3-(6-甲基-1-嗣 基異二氫啕哚-2-基）苯基)-9H-咔唑 -1-羧醯胺 458.0 (M+H- h2〇)+ 144911 -238- 201028401 實例32-1
將4-(2-氟苯基K7-(赵甲基)-911-叶°坐-1-叛酿胺（實例3〇_ι，223 φ 毫克，0.667毫莫耳）與TEA (0.279毫升，2.001毫莫耳）在ΤΗρ (8 毫升）中之溶液，以氯化甲烷磺醯（0.104毫升，ι·334毫莫耳） 處理。將所形成之懸浮液在室溫下攪拌15分鐘。以Et〇Ac 稀釋混合物，以水與鹽水洗滌，並脫水乾燥，及濃縮，以 提供粗製曱烧確酸（8-胺甲酿基-5-(2-氣苯基卡唾-2-基）甲 酯，為黃色玻璃態泡沫物（300毫克，約50%純度）。使一部 份此物質（80毫克，0.097毫莫耳）溶於DMF (1毫升）中，以嗎 福啉（84毫克，0.970毫莫耳）處理，且在45°C下加熱3天。使 Ο 混合物藉製備型HPLC純化，以提供4-(2-氟苯基)-7-(嗎福啉基 甲基）-9H-叶嗤-1-叛醯胺（9.6 毫克，23%)。1H NMR (400 MHz,甲 醇-d4) 5 7·94 (1H，d，J=7.8 Hz)，7.59 (1H，s)，7.52-7.58 (1H，m)，7.48-7.52 (1H, m), 7.33-7.39 (1H, m), 7.30 (1H, t, J=9.0 Hz), 7.21 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.14 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.99 (1H, dd, J=8.3, 1.5 Hz), 3.81 (2H, s), 3.71-3.77 (4H，m)，2.66 (4H，寬廣 s.).質譜 m/z 404.2 (M+H)+。 下列化合物亦使用實例32-1中所展現之程序，使用適當 胺替代嗎福啉而製成。 144911 -239- 201028401 實例 化合物名稱 質譜 32-2 4-(2-氟苯基)-7-((4-甲基六氫峨畊小基）曱基)_ 417.2 9H-咔唑-1-羧醯胺 (M+H)+ 32-3 4-(2-氟苯基)-7-(六氫峨咬-1-基甲基）_9H_叶唾 402.2 -1-羧醯胺（以TFA鹽製成） (M+H)+ 實例33-1 7_(胺基甲基)-4-(2-甲基-3-(1-酮基異二氫吲哚_2·基）苯基)·9Η·叶 唑-1-羧醢胺之製備
步驟1將4-溴基-7-(羥甲基）-9Η-咔唑-1-羧醯胺（實例3〇_2 , 300毫克，0.940毫莫耳）與ΤΕΑ(0.262毫升，188〇毫莫耳）在THF (9.4毫升）中之懸浮液’以氣化甲烧續醢（ο·。?？毫升，ο·%?毫 莫耳）逐滴處理，並將混合物在室溫下攪拌〗小時。將其以 NaHC03 (水溶液）處理，且以Et〇Ac萃取。將有機相以鹽水洗 滌，脫水乾燥，及濃縮，以提供粗製甲烷磺酸（5溴基_8胺❹ 甲醯基-9H-咔唑-2-基）甲酯，為淡黃色固體（39〇毫克，89%)。 使此物質懸浮於DMF(8.3毫升）中，並以疊氮化鈉（271毫克， 4.17毫莫耳）處理。在室溫下攪拌過夜後，將混合物以水稀 釋，且以EtOAc萃取。將有機相以鹽水洗滌，脫水乾燥，及 濃縮，以提供粗製7_(疊氮基甲基）-4-溴基-9H-咔唑_1_羧醯胺， 為淡黃色固體（35〇 毫克，97%)。if} NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 Π.80 (1H, s), 8.62 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.22 (1H, ^ ^ s.), 7.88 (1H, d, 144911 -240- 201028401 J=8.1 Hz)，7.83 (1H，s)，7.58 (1H，寬廣 s.)，7.46 (1H，d，J=8.4 Hz)，7.28 (1H, dd, J=8.1, 1.5 Hz), 4.63 (2H, s)。 步称2將7-(疊氮基甲基）-4-溴基-9H-叶唾-1-叛醯胺（350毫 克’ 0.814毫莫耳）、三苯膦（427毫克，1.627毫莫耳）及水（18 微升，0.976毫莫耳）在THF (10毫升）中之混合物，於70。〇下 加熱3.5小時。使混合物冷卻至室溫，並於EtOAc與1M鹽酸 之間作分液處理。以氫氧化鈉丸粒使水相之pH值提升至 8-9 ’且以EtOAc萃取。使有機相脫水乾燥，及濃縮，以提 ® 供粗製7-(胺基甲基）-4-漠基-9H-咔唑-1-羧醯胺，為黃色玻璃態 泡沫物（320 毫克，99%)。1HNMR (400MHz，DMSO-de) <5 11.61 (1H， 寬廣），8.47-8.55 (1H，m)，8.19 (1H，寬廣 s.)，7.81-7.84 (1H，m)，7.76 (1H， s), 7.63-7.66 (1H, m), 7.53-7.59 (2H, m), 7.41 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.27 (1H, dd，J=8.4, 1.3 Hz), 3.90 (2H，s)。 步驟3使用實例3-2之程序，使粗製7-(胺基曱基）-4-溴基 -9H-咔唑-1-羧醯胺（320毫克，0.805毫莫耳）與中間物50-4 (309 毫克，0.885毫莫耳）轉化成粗製7-(胺基甲基）-4-(2-甲基-3-(1- 馨 酮基異二氫啕哚-2-基）苯基）-9H-咔唑-1-羧醯胺，為淡黃色固 體（約50%純，570毫克，77%)。使少量藉製備型HPLC純化， 以提供 TFA 鹽。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11.64 (1H, s)，8.11 (3H，寬廣），7·98 (1H，d，J=7.9 Hz)，7.68-7.74 (2H，m)，7·62 (2H，d，J=4.0 Hz), 7.57 (1H, dd, J=7.9, 1.1 Hz), 7.51 (1H, dd, J=7.8, 3.6 Hz), 7.44 (2H, t, J=7.6 Hz), 7.27 (1H, dd, J=7.6, 1.0 Hz), 6.96-7.08 (3H, m), 4.78-5.00 (2H, m), 4.06 (2H，d, J=5.3 Hz), 1·76 (3H, s).質譜 m/z 483.2 (M+Na)+。 144911 -241 - 201028401 實例34-1 7-(乙酿胺基甲基)-4-(2-甲基·3·(1-嗣基異二氫4丨嗓-2-基）苯 基）-9H_叶唑-1·羧醮胺之製備 nh2
將粗製7-(胺基曱基）-4-(2-曱基-3-(1-酮基異二氫啕哚_2_基） 苯基)-9H-咔唑-1-羧醯胺（實例33-1，60毫克，0.065毫莫耳）與© TEA (23微升’ 0.163宅莫耳）在THF (1.3毫升）中之溶液，以醋 酸酐（7.4微升，0.078毫莫耳）處理，並將混合物在室溫下搜 拌過夜。濃縮混合物，且使殘留物藉製備型HPLC純化。濃 縮適當流出之溶離份，並使殘留物於NaHC03 (水溶液）與 EtOAc之間作分液處理。將有機相以鹽水洗滌，脫水乾燥， 及濃縮’以提供7-(乙醯胺基曱基）-4-(2-甲基-3-(1-酮基異二氫 吲哚-2-基）苯基）-9H-咔唑-1-羧醢胺，為灰白色固體（12毫克， 36%)。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 11.51 (lH，s)，8.29-8.45 (lH，m)，❹ 8.18 (1H，寬廣 s.)，8.01 (1H，d，J=7.9 Hz), 7.81 (1H，d，J=7.5 Hz)，7.69 (2H， d, J=4.0 Hz), 7.60-7.65 (2H, m), 7.57 (1H, ddd, J=7.9, 4.2, 4.0 Hz), 7.50 (2H, t, J=7.8 Hz), 7.34 (1H, dd, J=7.7, 1.1 Hz), 6.94-7.06 (2H, m), 6.87 (1H, dd, J=8.3, 1.4 Hz), 4.90-5.04 (2H, m), 4.35 (2H, t, J=5.2 Hz), 1.89 (3H, s), 1.84 (3H，s).質譜 m/z 503.2 (M+H)+。 實例34-2 7-((2-羥基乙醢胺基）曱基)-4-(2-曱基-3-(1-酮基異二氫吲哚-2- 144911 -242- 201028401 基）苯基)·9Η-叶唑-1·羧醢胺之製備
將粗製7-(胺基甲基）_4-(2-甲基-3-(1-酮基異二氩吲哚-2-基） 苯基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（實例33-1，25毫克，0.054毫莫耳）、 @ 乙醇酸（8.26毫克，0.109毫莫耳）、HOAT (13.30毫克，0.098毫 莫耳）及EDC (20.81毫克，0.109毫莫耳）在乙腈-THF (2:1) (5毫 升）中之溶液，以DIEA (0.028毫升，0.163毫莫耳）處理，並於 室溫下攪拌過夜。使混合物濃縮，且藉製備型HPLC純化。 使適當流出之溶離份濃縮，而得含水懸浮液，將其以NaHC03 (水溶液）處理。藉過濾收集沉澱物，以水洗滌，及乾燥， 以提供7-((2-羥基乙醯胺基）曱基）-4-(2-甲基-3-(1-酮基異二氫 4哚-2-基）苯基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（17毫克，59%)。1H NMR (400 ❹ MHz，DMSO-d6) <5 11.49 (1Η，s)，8.22-8.28 (1Η，m)，8.17 (1Η,寬廣 s.)， 7.97-8.05 (1H, m), 7.81 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.69 (2H, d, J=3.7 Hz), 7.54-7.66 (3H, m), 7.42-7.54 (2H, m), 7.28-7.38 (1H, m), 7.03 (1H, d, J=7.9 Hz), 6.94-7.00 (1H，m)，6.86-6.94 (1H，m), 5.45 (1H，寬廣），4.88-5.05 (2H，m)， 4.33-4.48 (2H，m)，3.88 (2H，s)，1.83 (3H，s).質譜 m/z 519.2 (M+H)+ 〇 下列化合物亦使用實例34-1中所展現之程序，使用適當 酸酐類或氣化醯製成。 144911 -243- 201028401 實例 34-3 化合物名稱 ^質譜 4-(2-曱基-3-(1-酮基異二氫吲哚_2_基）苯 基）-7-(三甲基乙醯胺基曱基）_9H_咔唑小 羧醯胺 545.3 (M+H)+ 34-4 7-(異丁酿胺基曱基)-4-(2-甲基-3-(1-酮基異 一氫^卜朵-2-基）苯基)-9H-叶嗤-1-叛酿胺 531.3 (M+H)+ 實例35·1 7-((3-異丙基脲基）甲基).4-(2-甲基·3_(1-嗣基異二氫，料_2_基）苯 基)·9Η叶唑·1·羧醯胺之製備
將7-(胺基曱基）-4-(2-曱基-3-(1-酮基異二氫吲哚_2基）苯 基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（實例μ]，3〇毫克，〇 〇65毫莫耳）與2_ 異氰酸基丙烷(0.019毫升，0.195毫莫耳）在THF (3毫升）中之 溶液，於40°C下攪拌過夜。使混合物濃縮，並藉製備型HpLC 純化。使適當流出之溶離份濃縮，且於Et0AC與NaHC03 (水w 溶液）之間作分液處理。使有機相脫水乾燥，及濃縮，以提 供7-((3-異丙基脲基）甲基）-4-(2-甲基-3-(1-酮基異二氫啕哚-2-基）苯基）-9H-咔唑-1-羧醯胺，為白色固體（5 8毫克，14%)。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) <5 7.84 (1H，d，J=7.7 Hz), 7.77 (1H，d, J=7.5
Hz), 7.53-7.63 (2H, m), 7.38-7.51 (4H, m), 7.30 (1H, dd, J=7.2, 1.7 Hz), 6.93-6.99 (2H, m), 6.85 (1H, dd, J=8.3, 1.4 Hz), 4.79-4.91 (2H, m), 4.33 (2H, s)，3.69-3.78 (1H, m)，1.79 (3H, s), 1.03 (6H, d, J=6.4 Hz).質譜 m/z 546.3 144911 -244- 201028401 (M+H)+。 實例36·1 4·(2.甲基_3·(1·酮基異二氫吲哚_2•基）苯基）_7_(甲基磺醯胺基甲 基)-9Η_吟唑小羧醯胺之製備
將7-(胺基曱基）-4-(2-曱基各(1-酮基異二氫吲哚_2_基）苯基 9H-咔唑-1-羧醯胺（實例33]，6〇毫克，〇 〇65毫莫耳）與tea(23 微升，0.163毫莫耳）在THF (1.3毫升）中之溶液，以氯化甲烷 石《醢（5.6微升，0.072毫莫耳）處理，並將混合物在室溫下授 拌過夜。使混合物濃縮，且藉製備型HPLC純化。使適當流 出之溶離份濃縮，並於EtOAc與NaHC03 (水溶液）之間作分液 處理。使有機相脫水乾燥’及濃縮，並使殘留物進一步藉 φ 管柱層析純化（以40:60己烷-EtOAc至EtOAc之梯度液溶離）， 以提供4-(2-甲基-3-(1-酮基異二氫吲哚-2-基）苯基）-7-(甲基磺 醯胺基甲基)-9H-咔唑-1-羧醯胺，為灰白色固體（7毫克，18%)。 4 NMR (400 MHz, DMS0-d6) 5 11.57 (1H，s)，8.19 (1H，寬廣 s.)，8.02 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.81 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.73 (1H, s), 7.69 (2H, d, J=3.7 Hz), 7.61-7.65 (1H, m), 7.54-7.61 (2H, m), 7.51 (2H, t, J=7.7 Hz), 7.35 (1H, dd, J=7.5, 1.1 Hz), 7.00-7.08 (2H, m), 6.93-6.99 (1H, m), 4.88-5.05 (2H, m), 4.26 (2H, d, J=5.9 Hz), 2.87 (3H，s), 1.84 (3H，s),質譜 m/z 539.2 (M+H)+。 144911 -245- 201028401 實例37_1 4-(2-甲基-3-(1-¾基異二氫啕哚·2·基）苯基）-7-((2-酮基四氫吡咯 -1·基）甲基）·9Η-叶吐-1-叛酿胺之製備
將7-(胺基甲基)-4-(2-甲基-3-(1-酮基異二氫啕哚_2_基）苯基）_ 9H-咔唑-1-羧醯胺（實例33-1，80毫克，0.087毫莫耳）在THF (3❿ 毫升）中之溶液，以DIEA (0.030毫升，0.174毫莫耳）與氯化4-溴基丁醯（10微升’ 0.087毫莫耳）在DCM (1毫升）中之溶液處 理，並將混合物在室溫下攪拌35分鐘。以EtOAc稀釋反應混 合物’以NaHC03 (水溶液）與鹽水洗滌，且脫水乾燥，及濃 縮。使殘留物溶於THF(6毫升）中’並以氫化鈉（60%油分散 液’ 24.32毫克，0.608毫莫耳）處理》將所形成之混合物在5〇 °C下攪拌2小時，然後以水稀釋，且以Et0Ac萃取。使有機 相脫水乾燥，及濃縮’並使殘留物藉製備型HPLC純化，以® 提供4-(2-曱基-3-(1-酮基異二氫啕哚_2_基）苯基）-7-((2-酮基四氫 吡咯-1-基）曱基）-9H-咔唑-1-羧醯胺，為白色固體（2毫克， 3%)。iHNMRMOOMHtDMSO-de)占 11.44(lH，s)，8.11(lH，寬廣 s·)， 7.95 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.73 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.62 (2H, d, J=3.7 Hz), 7.46-7.57 (3H, m), 7.42 (2H, t, J=7.7 Hz), 7.23-7.29 (1H, m), 6.90-6.99 (2H, m), 6.74 (1H, dd, J=8.1, 1.5 Hz), 4.79-5.00 (2H, m), 4.25-4.51 (2H, m), 3.11-3.22 (2H, m), 2.19-2.29 (2H，m), 1.80-1.93 (2H, m), 1.77 (3H, s).質譜 m/z 529.2 144911 -246- 201028401 (M+H)+ 〇 實例38-1 7-(乙酿胺基甲基)-4-(2-甲基-3-(6-甲基·1·酮基異二氫峭哚_2_基） 苯基）-9Η·吁唑小幾醯胺之製備 〇
⑩ 步驟1將7—(胺基甲基）-4-溴基-9Η-咔唑-1-羧醯胺（根據實例 33-1步驟2製成，168毫克，0.528毫莫耳）與TEA(0.184毫升， 1.320毫莫耳）在THF (18耄升）中之懸浮液，以醋酸肝（〇 _毫 升，0.845毫莫耳）處理。將混合物在室溫下攪拌2小時，然 後於EtOAc與1M鹽酸之間作分液處理。將有機相以NaHC〇3 (水溶液）與鹽水洗務’脫水乾燥’及濃縮，以提供7_(乙醯 胺基曱基）-4-溴基-9H-咔唑-1-羧醯胺，為灰白色固體。質譜 m/z 359.9 (M+H)+。 參 步驟2使用實例3-2之程序，使7-(乙醯胺基甲基）-4-溴基 -9H-咔唑-1-羧醯胺（25毫克，0Ό69毫莫耳）與中間物50-8 (30.3 毫克，0.083毫莫耳）轉化成7-(乙醯胺基曱基）-4-(2-曱基-3-(6-甲基-1-8¾基異二氫'^丨11 朵-2-基）苯基）-9H-叶0坐-1-缓酿胺，以白 色固體獲得（19 毫克，52%)。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 11.51 (1H，s)，8.36 (1H, t, J=5.8 Hz)，8.18 (1H,寬廣 s.), 8.01 (1H，d, J=7.7 Hz)， 7.54-7.66 (4H, m), 7.49 (3H, t, J=7.6 Hz), 7.33 (1H, dd, J=7.7, 1.1 Hz), 6.93-7.07 (2H, m), 6.87 (1H, dd, J=8.1, 1.3 Hz), 4.83-4.99 (2H, m), 4.27-4.43 144911 -247- 201028401 (2H，m)，2.44 (3H，s)，1.89 (3H, s)，1.83 (3H, s).質譜 m/z 517·2 (M+H)+。 下列化合物亦使用實例38-1中所展現之程序及類似程 序，使用所示之起始物質替代中間物50-8而製成。 實例 起始 物質 化合物名稱 質譜 38-2 中間物 50-5 7-(乙醯胺基曱基）-4-(3-(6-氟基-1-酮 基異二氫咤哚-2-基)-2-甲基苯 基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 521.2 (M+H)+ 38-3 中間物 50-27 7-(乙醯胺基甲基）-4-(3-(6-氟基-4-酮 基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 534.1 (M+H)+ 38-4 中間物 50-24 7-(乙醯胺基曱基）-4-(2-曱基-3-(4-酮 基喹唑啉-3(4H)-基）苯基)-9H-咔唑-1-羧醯胺 516.1 (M+H)+ 38-5 中間物 50-48 7-(乙醯胺基曱基）-4-(3-(8-氟基-4-酮 基喹唑啉-3(4H)-基)-2-曱基苯基）-9H-叶β坐-1-叛酿胺 534.1 (M+H)+ 38-6 中間物 50-51 7-(乙醯胺基甲基）-4-(3-(8-甲氧基-4-酮基喹唑啉-3(4H)-基）-2-曱基苯 基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 546.1 (M+H). 實例39-1 4-(3·(4·氟基苯曱醯胺基)-2·甲基苯基)-7-(六氫吡啶-1-基曱 基）-9Η·叶唑-1-羧醯胺之製備
步驟1於室溫下，將4-(3-(4-氟基苯曱醯胺基）-2-甲基苯 基）-7-(羥甲基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（實例31-4，0.54克，1.155毫 144911 -248- 201028401 莫耳）在THF (38.5毫升）中之溶液，以^^參（乙醯氧基）1;l_ 一風-1，2-本并破氧伍圜_3_(ih)_酮（Dess-Martin過埃烧，0.784 克，1.848毫莫耳）處理，並將混合物授拌2小時。使混合物 於NaHC03 (水溶液）與EtOAc之間作分液處理。將有機相以鹽 水洗滌，脫水乾燥，及濃縮。將殘留物以甲醇研製，且藉 過濾收集固體，及乾燥，以提供4-(3-(4-氟基苯甲醯胺基）_2_ 甲基苯基）-7-曱酿基-9H-叶吐-1-緩醯胺，為橘色固體（458毫 克，85%)。iHNMReOOMHADMSO-d6) (5 11.98(1H，S)，10.16(1H，S)， ® 10·03 (1H，s)，8.23-8.32 (2H，m)，8.05-8.14 (3H，m)，7.60 (1H，寬廣 s.)， 7.49-7.55 (1H, m), 7.39-7.49 (2H, m), 7.32-7.39 (2H, m), 7.21-7.27 (1H, m), 7.09 (2H, t，J=8.1 Hz)，1.88 (3H，s).質譜 m/z 466.3 (M+H)+。 步驟2將4-(3-(4-氟基苯曱醯胺基）-2-甲基苯基）-7_甲醢基 -9H-咔唑-1-羧醯胺（30毫克，0.064毫莫耳）在THF (3毫升）中之 懸浮液，以六氫吡啶（16.46毫克，0.193毫莫耳）與三乙醯氧 基硼氫化鈉（34.1毫克，〇·161毫莫耳）處理。將混合物在室溫 φ 下攪拌3.5小時，再一次以另外之六氫吡啶（16.5毫克，0.193 毫莫耳）與三乙醯氧基硼氫化鈉（20毫克）處理。於攪拌過夜 後’將混合物以水稀釋，並以EtOAc萃取。將有機相以鹽水 洗滌’脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉製備型HPLC純化， 以提供4-(3-(4-氟基笨曱醯胺基）-2-曱基苯基）-7-(六氫吡啶-1-基甲基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（14毫克，39%)。1H NMR (400 MHz，甲 醇-d4) 5 8.06 (2H，dd，J=8.7, 5.4 Hz)，7.98 (1H，d，J=7.8 Hz)，7.63 (1H，s)， 7.52 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.44 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.18-7.31 (3H, m), 7.07 (2H, d, J=7.5 Hz), 6.96-7.02 (1H, m), 3.96 (2H, s), 2.72-2.88 (4H, m), 1.99 (3H, s), 144911 -249- 201028401 1.63-1.75 (4H，m)，1.48-1.60 (2H，m).質譜 m/z 535.2 (M+H)+。 下列化合物亦使用實例39-1中所展現之程序，使用適當 胺替代六氫峨咬而製成。 實例 化合物名稱 質譜 39-2 39-3 4-(3-(4-氟基苯甲醯胺基)_2_甲基苯基)_7_(嗎 福淋基甲基）-9H-叶0坐-1-叛醢胺 537.1 (M+H)+ 4-(3-(4-氟基苯甲醯胺基)_2-甲基苯基）_7_((4_ 曱基六氫吡畊-1-基）曱基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 550.1 (M+H)+ 39-4 4-(3-(4-氟基苯甲醯胺基)_2_甲基苯基)_7_(四 鼠p比σ各-1-基甲基）-9H-叶咬-1-叛酿胺 521.1 (M+H)+ 39-5 4-(3-(4-氟基苯甲醯胺基甲基苯基)_7_((2_ 羥乙基胺基）曱基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 511.0 (M+H)+ 39-6 4-(3-(4-氟基苯甲醯胺基)_2_曱基苯基)_7_((2-甲氧基乙胺基）甲基）'9H-叶嗤-1·叛酿胺 525.1 (M+H)+ 39-7 4-(3-(4-氟基苯曱醯胺基)_2_曱基苯基)_7-(((RS)-3-經基四氫吡咯-1-基）甲基）_9H-咔唑 -1-羧醯胺 537.1 (M+H)+ 39-8 4-(3-(4-氟基苯甲醯胺基)_2_曱基苯基）-7-(((2-羥乙基）(甲基）胺基）甲基）_9H-咔唑-1-羧醯胺 524.9 (M+H)+ 39-9 4-(3-(4-氟基苯甲醯胺基)_2_曱基苯基)-7-(((RS)-2-(羥曱基）嗎福啉基）甲基）_9H-咔唑-1-羧醯胺 567.2 (M+H)+ 39-10 7-(環丁基胺基)-4-(3-(4-氟基苯甲醯胺基）-2-曱基笨基）-9H-叶嗤-1-叛酿胺 507.3 (M+H)+ 39-11 7-(環戍基胺基)-4-(3-(4-氟基苯曱醯胺基)-2-甲基苯基）-9H-叶唾-1-叛醯胺 520.9 (M+H)+ 39-12 4-(3-(4-氟基苯甲醯胺基)_2-甲基苯基）-7-(新 戊基胺基）-9H-叶。坐-1-叛酿胺 522.9 (M+H)+ 39-13 7-(環丙基曱胺基)-4-(3-(4-氟基苯曱醯胺基）-2-甲基苯基）-9H-叶0坐-1-羧醯胺 506.8 (M+H)+ 39-14 4-(3-(4-氟基苯曱醯胺基）-2-甲基苯基）-7-(四 氫-2H-，底喃-4-基胺基）-9H-咔唑-1-羧醢胺 536.8 (M+H). 144911 •250- 201028401 39-15 4-(3-(4-氟基苯曱醯胺基）-2-曱基笨基）-7-((1-曱基-1H-咪唑-2-基）甲胺基)-9H-咔唑小羧醯胺 546.8 (M+H)+ 39-16 4-(3-(4-氟基苯甲醯胺基）-2-曱基苯基）-7-((1-曱基六氫吡啶-4-基）甲胺基）-9H-咔唑-1-羧 醯胺（以TFA鹽製成） 563.9 (M+H)+ 39-17 7-(環戊基甲胺基）-4-(3-(4-氟基苯曱醯胺基）-2-曱基笨基）-9H-叶唾-1-缓醯胺 534.9 (M+H)+ 39-18 7-(環己胺基）-4-(3-(4-氟基苯甲醢胺基）-2-甲 基苯基WH-11卡唾-1-叛醯胺 534.9 (M+H)+ 實例40-1
φ 4-(2-氟苯基）-7·羥基-9Η-叶唑-1-羧醯胺之製備 步驟1將4-(2-氟苯基）-7-(羥甲基）-9Η-咔唑-1-羧醯胺（實例 30-1 ’ 147毫克，〇.44〇毫莫耳）在DCM (3毫升）、乙腈（5毫升） 及THF (3毫升）中之溶液，以1,1,1-參（乙醯氧基）_ι，ι_二氫_;ι，2_ 苯并破氧伍圜-3-(1Η)-酮（Dess-Martin過埃烧，373毫克，0.879 毫莫耳）處理。在室溫下30分鐘後，將混合物以EtOAc (30毫 升）稀釋，以1M亞硫酸鈉水溶液與鹽水洗滌兩次，脫水乾 燥，及濃縮，獲得4-(2-氟苯基）-7-甲醯基-9H-咔唑-1-羧醯胺， 為黃褐色固體（約80%純度，163毫克，87%)，使用之而無需 純化。質譜 m/z 333.1 (M+H)+。 步驟2將粗製4-(2-氟苯基）-7-甲醯基-9H-咔唑小羧醯胺（25.2 毫克’ 0.076毫莫耳）在曱醇（2毫升）中之溶液，於〇。(：下，以 30%過氧化氫水溶液（0.039毫升，0.379毫莫耳）與硫酸（0.020 144911 -251 - 201028401 毫升’ 0.379毫莫耳）處理。1.5小時後，添加另外之過氧化 氫（0.100毫升）與硫酸（0.050毫升），並將混合物在室溫下搜掉 過夜。16小時後，添加1M氫氧化納水溶液（2毫升），且將 混合物攪拌1小時。調整pH值至約4,及在真空下移除有機 溶劑。將含水殘留物以水稀釋，並藉過渡收集沉殿物，_以 水洗滌，及乾燥。使殘留物藉製備型HPLC純化，於束乾後， 提供4-(2-1苯基）-7-經基-9H-P卡嗤-1-叛醯胺，為黃褐色固體 (5.1 毫克，21%)。WNMRGOOMHz，曱醇-d4) <5 7.81(lH，d，J=7.70 Hz), 7.45-7.64 (2H，m)，7.21-7.42 (2H，m)，7.03 (1H，d，J=7.92 Hz), 6.90-6.99 ❹ (2H，m)，6.45 (1H，dd，J=8.58,2.20 Hz).質譜 m/z 321.0 (M+H)+。 下列化合物亦使用實例40-1中所展現之程序，以實例 31-11取代實例30-1作為起始物質而製成： 實例 化合物名稱 質譜 40-2 7-羥基-4-(2-甲基-3-(6-甲基-1-酮基異二氫巧丨 哚-2-基）苯基）-9Η-咔唑-1-羧醯胺 462.0 (Μ+Η)+ 7-羥基-4-(2-甲基-3·(1·酮基異二氩吲嗓_2.基）苯基)_9H-叶唑-1-羧❹ 實例41-1 醯胺之製備
步驟1將4-漠基-7-(經曱基）_9H-咔唑小羧醯胺（實例30-2 144911 -252- 201028401 1.00克，3.13毫莫耳）在THF(75毫升）中之部份溶液，於室溫 下攪拌，並以1，1，1-參（乙醯氧基）-1，1-二氫-1，2-苯并峨氧伍圜 -3-(1Η)-酮（Dess-Martin 過填烧，1.993 克，4.70 毫莫耳）處理。45 分鐘後’將溶液以EtOAc稀釋’且以5%亞硫酸鈉水溶液、 NaHC03 (水溶液）及鹽水洗滌’接著脫水乾燥，及濃縮。將 殘留物以曱酵研製，並藉過濾收集沉澱物，以甲醇洗滌， 及乾無’以提供4-漠基-7-甲酿基-9H-*7卡坐-1-叛酿胺，為黃褐 色粉末（約85%純度，948毫克，81%)，使用之而無需純化。 ® 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (1H, s), 10.14 (1H, s), 8.80 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.38 (1H，d，J=0.9 Hz)，8.28 (1H，寬廣 s.)，7.97 (1H，d，J=8.1 Hz), 7.83 (1H，dd，J=8.3,1.4 Hz)，7.64 (1H，寬廣 s.)，7.54 (1H，d，J=8.1 Hz). 質譜 m/z 317, 319 (M+H)+。 步驟2使用實例3-2之程序，使4_溴基_7_甲醯基_9H叶唾^ 羧醯胺（75毫克，0.236毫莫耳）與2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基 -1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基）異二氫嘀哚-1-酮（中間物5〇_4， φ 83毫克，〇.236毫莫耳）轉化成7-曱醯基-4-(2-甲基-3-(1-酮基異 二氫吲哚-2-基）苯基）-9H-咔唑-1-羧醯胺，為灰綠色粉末（約 90%純度，97毫克，89%)，使用之而無需進一步純化。質譜 m/z 460.2 (M+H)+ ° 步驟3將7-甲醯基-4-(2-甲基-3_(1_酮基異二氫啕哚_2基）苯 基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（30毫克，〇.052毫莫耳）在甲醇（1毫升） 中之懸浮液’以硫酸(4.2微升，0.078毫莫耳），接著以 過氧化氫水溶液（0.032毫升，0.313毫莫耳）處理，並於室溫 下授拌23小時。將混合物以1M氫氧化鈉水溶液（2〇〇微升） 144911 •253 - 201028401 處理，且攪拌1小時《以水稀釋混合物，並藉過濾收集沉澱 物’以水洗滌’及乾燥。使殘留物藉製備型HPLC純化，以 提供7-羥基-4-(2-曱基-3-(1-酮基異二氫吲哚-2-基）苯基）-9H-咔 唑-1-羧醯胺，為黃褐色粉末（3.6毫克，15%)。iHNMR (400 MHz， 甲醇-d4) (5 7.90 (1H，d，J=7.5 Hz)，7.86 (1H，d，J=7.9 Hz)，7.65-7.76 (2H， m), 7.48-7.63 (3H, m), 7.42 (1H, d, J=6.6 Hz), 7.03 (1H, d, J=7.9 Hz), 6.98 (1H, s), 6.92 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.54 (1H, d, J=9.0 Hz), 4.97 (2H, s), 1.94 (3H, s).質譜 m/z 448.1 (M+H)+。 實例42_1 ❹ 8·胺甲醯基·5·(2_氟苯基)-9Η·叶唑-2-基碳酸乙酯之製備
將氣曱酸乙酯（8.19毫克，0.075毫莫耳）添加至4-(2-氟苯基）_ 7-經基-9H-叶*»坐-1-缓醯胺（實例4〇-1，18.6毫克，0.058毫莫耳） 在吡啶（1毫升）中之溶液内。17小時後，添加另外之氣甲酸〇 乙酯（8.19毫克，0.075毫莫耳）。再5小時後，添加另外之氣 甲酸乙酯（0.05毫升）。再15小時後，將混合物以EtOAc (30毫 升）稀釋，以水（10毫升）與鹽水(5毫升）洗滌，脫水乾燥，及 濃縮。使殘留物藉製備型HPLC純化，以提供8-胺曱醯基_5_(2_ 氟苯基）-9H-咔唑-2-基碳酸乙酯，為白色固體（7·〇毫克， 28%)。1H NMR (400 MHz，氣仿-d) <5 10.44 (1H，寬廣 s_)，7.62 (1H，dd， J=7.92, 1.98 Hz), 7.41-7.57 (2H, m), 7.20-7.40 (4H, m), 7.16 (1H, dd, J=7.81, 144911 -254- 201028401 L65 Hz)，6.79-6.92 (1H，m)，6.60 (2H，寬廣 s.), 4.34 (2H，q，J=7.26 Hz)， 1.41 (3H，t,J=7.15 Hz).質譜 m/z 393.0 (M+H)+。 實例43-1 嗎福啉·4-羧酸8-胺甲醯基-5-(2-氟苯基)-9H_叶唑-2-基酯之製備
❹ 將嗎福p林冰氯化碳醯（11.29毫克，0.075毫莫耳）添加至4-(2-氟苯基)-7_經基-9H-咔唑-1-羧醯胺（實例40-1，18.6毫克，0.058 毫莫耳）在吡啶（1毫升）中之溶液内。於室溫下22小時後， 添加另外之嗎福啉-4-氣化碳醯（11.29毫克，0.075毫莫耳）。15 小時後，將混合物以EtOAc (30毫升）稀釋，以水（1〇毫升）與 鹽水（5毫升）洗滌’並脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉製備 型HPLC純化’以提供嗎福啉_4-羧酸8-胺甲醢基-5-(2-氟苯 基)-9H-咔唑-2-基酯’為白色固體(7.9毫克，27%)。1H NMR (400 ® ΜΗζ，氯仿-d) 5 9.94 (1Η，寬廣 s.)，7.41-7.65 (3Η, m)，7.33 (2Η，t， J=8.14 Hz), 7.20 (1H, d, J=8.58 Hz), 6.92-7.15 (4H, m), 6.73 (1H, dd, J=8.58, 1.98 Hz)，3.80 (4H，t, J=4.62 Hz), 3.67-3.76 (2H, m), 3.62 (2H,寬廣 s.).質 譜 m/z 434.0 (M+H)+。 實例44-1 4_(2-氟苯基)-7-甲氧基-9H-叶唑-1-羧醢胺之製備 144911 •255- 201028401
將碳酸鉀（25.1毫克，0.182毫莫耳）與碘甲烷(4.9微升，0.079 毫莫耳）添加至4-(2-氟苯基）-7-羥基-9H-咔唑-1-羧醯胺（實例 40-1 ’ 19.4毫克’ 0.061毫莫耳）在DMSO (1毫升）中之溶液内， 並將混合物於室溫下攪拌。17小時後，將混合物以EtOAc (30 毫升）稀釋，以飽和氣化銨水溶液（5毫升）、水(2x5毫升）及 鹽水（5毫升）洗滌’脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉製備型 HPLC純化，以提供4-(2-氟苯基）-7-曱氧基-9H-咔唑-1-羧醯胺 (1.9 毫克，9%)。iHNMRGOOMHz，氣仿-d) <5 10.39(1H，寬廣 s.)， 7.58 (1H, d, J=7.70 Hz), 7.44-7.55 (2H, m), 7.28-7.39 (2H, m), 7.07-7.22 (2H, m), 7.00 (1H, d, J=2.20 Hz), 6.65 (1H, dd, J=8.80, 2.42 Hz), 6.57 (2H, 寬廣 s.)，3.88 (3H，s)·質譜 m/z 335.0 (M+H)+。 實例45-1 (E)-7-“羥亞胺基）甲基)-4-(2-甲基-3-(6-甲基-1-酮基異二氫吲哚❹ -2-基）苯基)-9H-叶唑-1-羧醢胺之製備
步驟1將4-溴基-7-甲醯基-9H-咔唑-1-羧醯胺（根據實例41-1 步驟1製成，200毫克，0.631毫莫耳）與羥胺鹽酸鹽（65.7毫 144911 -256· 201028401 克’ 0.946毫莫耳）在乙醇（3毫升）中之混合物，以2M碳酸鈉 水溶液(0.236毫升，0.473毫莫耳）處理，並在80-9(TC下加熱。 17.5小時後’使混合物冷卻至室溫，且於Et〇Ac與水之間作 分液處理。使有機相脫水乾燥，及濃縮，並將殘留物以甲 醇研製，且藉過濾收集沉澱物，以甲醇沖洗，及乾燥，以 提供（E)-4-溴基-7-((羥亞胺基）甲基)-9H-咔唑-1-羧醯胺，為灰黃 褐色固體（110 毫克，53%)。iHNMRGOOMHz’DMSO-dg) 5 11.87 (1H, s)，11,33 (1H，s)，8.65 (1H，d，J=8.4 Hz), 8.32 (1H，s)，8.28 (1H，寬廣 ® s.)，8.09 (1H，s)，7.92 (1H，d，J=8.1 Hz)，7.64 (1H，寬廣 s.)，7·58 (1H，d， J=8.6 Hz), 7.51 (1H，d, J=8.1 Hz).質譜 m/z 332,334 (M+H)+。
步驟2使用實例3-2之程序，使(E)-4-溴基-7-((羥亞胺基）甲 基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（82毫克，0.247毫莫耳）與6-甲基-2-(2-曱 基-3-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基）異二氫吲哚 -1-酮（中間物50-8，90毫克，0.247毫莫耳）轉化成（E)-7-((羥亞 胺基）甲基）-4-(2-甲基-3-(6-甲基-1-酮基異二氫吲哚-2-基）苯基)-_ 9H-咔唑-1-羧醯胺’為淡粉红色固體（52毫克，40%)。1H NMR (400 ΜΗζ，曱醇-d4) 5 8·20 (1Η，s)，8.00 (1Η，d，J=7.7 Ηζ)，7.82 (1Η，s)， 7.70 (1H，s)，7.49-7.59 (4H，m)，7.43 (1H，dd，J=6.7, 2·1 Hz)，7.31 (1H, dd， J=8.3, 1.2 Hz), 7.11 (2H, d, J=7.7 Hz), 4.92 (2H, s), 2.50 (3H, s), 1.92 (3H, s). 質譜 m/z 489.3 (M+H)+。 實例46-1 5-(3-胺基-2-甲基苯基)-2-((2-明基四氩吡咯·1·基）甲基)-2^3,4,9-四 氫-1H-叶唑·8·羧醯胺之製備 144911 •257- 201028401
步驟1於0 C下，將5-溴基-8-胺甲醯基_2,3,4,9-四氫-1沁咔唑 -2-羧酸（中間物49-3，2克，5.93毫莫耳）與TEA (2〇67毫升， 14.83毫莫耳）在THF (20毫升）中之溶液，以氣甲酸異丁酯 (0.810克，5.93毫莫耳）處理。將混合物攪拌1〇分鐘，然後以 N，0-二甲基羥基胺鹽酸鹽（〇 579克，5.93毫莫耳 THF (2毫 升）與水（1毫升）中之溶液處理。將混合物於0〇c下攪拌1小 時’接著以DCM稀釋，以NaHC03(水溶液）與水洗滌，脫水 乾燥，及濃縮。將殘留物以DCM研製，以提供5-漠_N2 -甲氧 基-N2-甲基-2,3,4,9-四氫-111-咔唑-2,8-二羧醯胺，為淡黃色固體 (1.73 克，77%)。質譜 m/z 380, 382 (M+H)+。 步驟2於〇°C下，將5-溴-N2 -甲氧基-N2 -甲基-2,3,4,9-四氫-1私 咔唑-2,8-二羧醯胺（1.73克，4.55毫莫耳）在THF (40毫升）中之 懸浮液’以氫化鋰鋁（0.259克，6.82毫莫耳）分次處理，歷經❹ 30分鐘。20分鐘後，分次添加更多氫化鋰鋁（120毫克），並 將混合物在室溫下攪拌20分鐘。使反應混合物冷卻至〇°C， 且以0.5M鹽酸逐滴處理，並以DCM萃取所形成之混合物三 次。將合併之有機相以NaHC03 (水溶液）與水洗滌，脫水乾 燥，及濃縮，以提供5-溴基-2-曱醢基-2,3,4,9-四氫-1扎咔唑-8-羧醯胺，為黃色固體（1.31克，90%)，使用之而無需進一步 純化。質譜 m/z 321，323 (M+H)+。 144911 -258- 201028401 步驟3於室溫下’將粗製5-溴基-2-甲醯基-2,3,4,9-四氫_1H_ 咔唑-8-羧醯胺（1克，3_11毫莫耳）在DCM (20毫升）中之溶液， 以醋酸銨（3.60克’ 46.7毫莫耳）與三乙醯氧基硼氫化鈉（〇99〇 克，4.67毫莫耳）處理’並攪拌1〇分鐘。添加χΗρ (2毫升）， 以嘗試使起始物質溶解，但在1小時後，發現未反應。使混 合物濃縮’並使殘留物溶於DMSO (10毫升）中。添加另外之 三乙醯氧基硼氫化鈉（500毫克），且將混合物在室溫下授摔 過夜。將混合物以水稀釋’並藉過濾移除沉澱物。將渡液 ® 以1M氫氧化鈉水溶液處理，且以EtOAc萃取三次。將合併 之有機相以水洗滌’脫水乾燥，及濃縮，以提供2_(胺基甲 基）-5-溴基-2,3,4,9-四氫-1H-叶嗤-8-绩醯胺，為白色固體（13〇毫 克’13%)，使用之而無需進一步純化。質譜恤322,324咖+1^+。 步称4將2-(胺基甲基）-5-漠基-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑各緩酿 胺（130毫克’ 0.403毫莫耳）與TEA (0.067毫升，0.484毫莫耳） 在THF (2毫升）中之懸浮液，以氯化4·溴基丁醯（74 8毫克， φ 0403毫莫耳）處理。將混合物在室溫下攪拌20分鐘，以DCM 稀釋，以NaHC〇3(水溶液）洗滌，脫水乾燥，及濃縮。將殘 留物藉管柱層析純化（以EtOAc溶離），以提供5-溴基_2_((4_漠 基丁醢胺基）甲基）-2,3,4,9-四氫-1凡<1卡唾-8-缓醢胺，為白色固 體（80 毫克，42%)。質谱 m/z 470,472,474 。 步驟5將5-溴基-2-((4-溴基丁醯胺基）甲基）_2,3,4,9-四氫_1Η· 咔唑-8-羧醯胺（80毫克，〇·170毫莫耳）在DMF (1毫升）中之溶 液，以NaH(60%，於礦油中，以己烷預洗滌，34毫克，〇849 毫莫耳）處理。將混合物在室溫下授拌3〇分鐘，以水稀釋， 144911 -259- 201028401 並以DCM萃取三次。 使合併之有機相脫水乾燥，且濃縮， 及將殘留物藉管柱層析純化（以5%氫氧化銨水溶液甲醇 -DCM溶離），以提供5_溴基-2_((2__基四氫吡咯小基）甲基）_ 2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-8-羧醯胺，為淡黃色固體，使用之而無 需進一步純化(40毫克，60%)。質譜^390,392(^^+。 步驟6使用實例3-2之程序，使5_溴基_2_((2_酮基四氫吡咯 -1-基）甲基）-2,3,4,9-四氫-11€-咔唑-8-羧醢胺（4〇毫克，0.1〇2毫莫 耳）與中間物50-1 (22.5毫克，0.102毫莫耳）轉化成5_(3_胺基_2_ 甲基苯基）-2-((2-酮基四氫吡咯-i_基）曱基）_2,3,4,9-四氫-1H-咔 嗤-8-叛醯胺’為白色固體(2毫克，5%)。1 η NMR (400 MHz,曱 醇-d4) 5 7.51-7.56 (1H，m)，6.94-7.01 (1H，m)，6.72-6.81 (2H，m)，6.57 (1H, t, J=6.59 Hz), 3.44-3.53 (2H, m), 3.28-3.32 (7H, m), 2.84 (1H, dd, J=16.7〇, 4.83 Hz), 2.36-2.50 (3H, m), 2.11-2.22 (1H, m), 1.96-2.10 (4H, m), 1.77-1.85 (3H, m)，1.65 (1H，六重峰），1.20-1.37 (2H，m).質譜 m/z 417.3 (M+H)+ 〇 實例47-1 5_(2-氟苯基）-2,3,4,9-四氩-111->卡嗤-8-鼓酿胺之製備
步驟1將2-胺基-4-溴基苯甲酸曱酯（3.06克，13.3毫莫耳）、 2-氟苯基二羥基硼烷(2.23克，16.0毫莫耳）、肆（三苯膦）鈀（1.54 克，1.33毫莫耳）及1M碳酸鈉水溶液（16.6毫升，16.6毫莫耳） 144911 -260- 201028401 在1,2-二甲氧基乙烧（66.5毫升）中之混合物，於9〇°c下擾拌過 仗。使混合物冷卻至室溫，經過石夕藻土塾過滤，並以段〇Ac 沖洗固體。將濾液以水與鹽水洗滌，脫水乾燥，及濃縮。 將殘留物藉管柱層析純化（以己烷至9〇:1〇己烷_Et0Ac之梯 度液溶離）’以提供3-胺基-2’-氟基聯苯基斗羧酸甲酯（263克， 81%)，為白色固體。iHNMR (400 MHz,氯仿-d) <5 7.90 (d，J=8.25 Hz，1H)，7.38-7.46 (m，1H)，7.27-7.35 (m，1H)，7.08-7.22 (m，2H)，6.85 (s， 1H)，6.82 (d，J=8.25 Hz, 1H)，5.83 (br s，1H)，3.88 (s，3H).質譜 m/z 246.1 ❿（M+H)+。 步驟2將3-胺基-2'-氟基聯苯基-4-叛酸甲酯（0.425克，1.73毫 莫耳）在1M氫氧化鈉水溶液(6.9毫升，6.9毫莫耳）與THF (3.5 毫升）中之溶液’於回流下加熱過夜。使混合物冷卻至室溫， 及濃縮幾乎至乾涸。於〇。(：下，將6M鹽酸（〇.1毫升）添加至 之溶液中’並藉過滤收集沉殿物，以水洗蘇，及乾燥，獲 得3-胺基-2’-氟基聯苯基-4-羧酸(0.338克，84%)，為白色固體。 ❹ 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) (5 7.87, d，8.25, 1H)，7,50 (t，J=7.97, 1H)， 7.47-7.55 (m, 1H), 7.25-7.36 (m, 2H), 6.92 (br s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.59 (d, J=7.70,1H).質譜 m/z 232.1 (M+H)+。 步驟3將3-胺基-2·-氟基聯苯基-4-羧酸(0.104克，0.452毫莫 耳）在濃鹽酸（1.13毫升）中之溶液，於-l〇°C下，以亞硝酸納 (0.037克’ 〇.542毫莫耳）在水（1.13毫升）中之溶液處理。使混 合物在約0°C下保持30分鐘，然後以氣化錫（Π)二水合物 (0.306克’ 1.355毫莫耳）在水（1.13毫升）中之冷溶液處理，同 時保持溫度在0-3°C之間。將混合物攪拌，同時溫熱至室溫 144911 -261 - 201028401 過夜。藉過濾收集沉澱物，以水與醚洗滌，並乾燥，獲得 之-氟基-3-肼基聯苯基-4-羧酸，為鹽酸鹽（0.068克，48%)，為 白色固體。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 9.09 (br s，1H)，7.91 (d， J=8.25 Hz, 1H), 7.58 (t, J=7.15 Hz, 1H), 7.38-7.49 (m, 1H), 7.19-7.33 (m, 3H)，7.12 (d，J=8.25 Hz，1H).質譜 m/z 247.1 (M+H)+。 步驟4將2'-氟基-3-胼基聯苯基-4-羧酸(0.306克，1.24毫莫 耳）與環己酮（0.183克’ 1.86毫莫耳）在醋酸（6.2毫升）中之溶 液’於回流及氮氣下加熱2小時。使混合物冷卻至室溫，並 濃縮。使殘留物於EtOAc與1M鹽酸之間作分液處理。將有 機層以鹽水洗滌，脫水乾燥，及濃縮。將殘留物以Et〇Ac 與DCM研製，獲得5-(2-氟苯基）-2,3,4,9-四氫-111-咔唑-8-缓酸 (0.132克），為白色固體。使濾、液藉管柱層析純化（以己貌至 50:50 EtOAc-己烷之梯度液溶離），獲得另外之產物（〇 〇29克， 總計 41%)。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) (5 12.95 (br s，1H)，10,79 (s， 1H), 7.68 (d, J=7.15, 1H), 7.42-7.51 (m, 1H), 7.24-7.34 (m, 3H), 6.87 (d, J=7.15, 1H), 2.67-2.82 (m, 2H), 1.89-2.10 (m, 2H), 1.65-1.81 (m, 2H), 1.44-1.63 (m，2H).質譜 m/z 310.1 (M+H)+。 步驟5將5-(2-氣本基）-2,3,4,9-四氮-1H-叶嗤各叛酸（〇 097克， 0.314 毫莫耳）、EDC (0.072 克，0.376 毫莫耳）及 HOBT (0.058 克， 0.376毫莫耳）在THF (2.5毫升）與DCM (0.6毫升）中之溶液，以 28%氫氧化鍵水溶液（0.073毫升，ι·88毫莫耳）處理。將混合 物擾拌過夜。添加更多EDC φ·〇72克，〇.376毫莫耳）、H〇BT (0.058克，0.376毫莫耳）及28%氫氧化錢水溶液（〇 〇73毫升， 1.88毫莫耳），並將混合物在密封管中於5〇它下加熱2天。使 144911 -262- 201028401 混合物冷卻至室溫，溶於EtOAc中，以NaHC03 (水溶液）與睡 水洗滌，脫水乾燥，及濃縮。將殘留物藉管柱層析純化（以 DCM至98··2 DCM-甲醇之梯度液溶離），獲得5_(2_氟笨基）_ 2,3,4,9-四氫-1Η-咔唑-8_羧醯胺（α〇3〇克，3〇%)，為灰白色固體。 質譜 m/z 309.0 (Μ+Η)+。 實例47·2
5-(2-氟苯基)·3-苯氧基_2,3,4,9-四氫-111-咔唑-8-羧醢胺之製備
步驟1將1，4-二氧螺[4.5]癸-8-醇（1.00克，6,32毫莫耳）、盼 (0.714克’ 7.59耄莫耳）及三苯麟（1 824克，6,95毫莫耳）在DCM (21.07毫升）中之溶液，以偶氮二羧酸二異丙酯（148毫升， 7.59毫莫耳）處理，並將混合物在室溫下攪拌5天。使混合 物濃縮’且將殘留物藉管柱層析純化（以己烷至8〇:2〇己烧 Ο _Et〇Ac之梯度液溶離）。使粗產物溶於g；t〇Ac中，並將溶液以 1M氫氧化鈉水溶液與鹽水洗滌兩次，脫水乾燥，及濃縮， 以提供8-苯氧基-1，4-二氧螺[4.5]癸烷，為無色液體（0.468克， 32%)。4 NMR (500 MHz,氣仿-d) <5 7.16-7.24 (2H，m)，6.81-6.89 (3H， m), 4.30-4.38 (1H, m), 3.85-3.93 (4H, m), 1.80-1.90 (6H, m), 1.50-1.59 (2H, m) ° 步驟2將8-笨氧基-1,4-二氧螺[4.5]癸烷(0.460克，1.963毫莫 耳）在THF (5.0毫升）與3M鹽酸（5毫升）中之溶液，於室溫下 144911 -263- 201028401 授拌2天。以EtO Ac萃取混< 合物’並將有機相以鹽水洗務， 脫水乾燥’及濃縮’以提供4-苯氧基環己酮，為無色油（〇 344 克，92%)。1H NMR (500 MHz，氣仿-d) 5 7.22-7.27 (2H，m)，6.87-6.94 (3H, m), 4.62-4.66 (1H, m), 2.59-2.68 (2H, m), 2.19-2.30 (4H, m), 1.96-2.04 (2H，m).質譜 m/z 191.1 (M+H)+。 步驟3使用實例47-1步驟4與5之程序，使4_苯氧基環己酮 轉化成5-(2-乳苯基）-3-苯氧基-2,3,4,9-四氫-1^1-叶'»坐-8-缓醯胺， 2.1% 總產率。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)占 11.06 (1H，s)，8.13 (1H， 寬廣 s·)，7.71 (1H，d，J=7.1 Hz)，7.26-7.53 (7H，m)，6.89-6.97 (4H，m)，4.65- ® 4.78 (1H, m), 2.95 (2H, t, J=6.3 Hz), 2.4B (1H, dd, J=15.4, 3.8 Hz), 2.24-2.41 (1H, m)，2.13 (1H,寬廣 s.)，1.91-2.04 (1H, m).質譜 m/z 401.2 (m+H)+。 實例47-3 5·(2-氟苯基)-3-(嘧啶.5-基氧基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑_8_羧醯胺 之製備
步驟1使用實例47-1步驟4之程序，使2，_氟基各肼基聯苯 基-4-羧酸（(U90克，〇.770毫莫耳）與4_羥基環己酮（〇 132克， 1.154毫莫耳）轉化成5-(2-氟苯基）_3_經基_2,3,4,9-四氫-1H-叶唾 -8-羧酸，為淡H色固體（〇 〇89克，36%)。質譜〇 步驟2將5-(2-氟苯基）_3-羥基_2,34,9_四氫_111_咔唑_8_羧酸 _69克’ 0·213毫莫耳）在DMF(1.〇7毫升）中之溶液，以氣化 144911 -264- 201028401 銨（0.023 克，0.427 毫莫耳）、HOAT (0.058 克，0.427 毫莫耳）、 EDC (0.082 克，0.427 毫莫耳）及 DffiA (0,149 毫升，0.853 毫莫耳） 處理，並攪拌度過週末。以DCM稀釋混合物，以5%鹽酸、 NaHC03 (水溶液）、鹽水、及1〇%氯化鋰水溶液洗滌，脫水 乾燥，及濃縮’獲得5-(2-氟苯基)-3-經基-2,3,4,9-四氫-1沁咔唑 -8-羧醯胺，為淡黃色泡洙物（0.045克，65%)。質譜m/z 325.1 (M+H)+。 步驟3使用實例47-2步驟1之程序，使5-(2-氟苯基）-3-羥基 ® -2,3,4,9-四氫-1H-咔唑各羧醯胺（0.099克，0.306毫莫耳）與嘧啶 -5-醇（0.035克，0.368毫莫耳）轉化成5-(2-氟苯基)-3-(嘴啶-5-基 氡基）-2,3,4,9-四氫-111-咔唑-8-羧醯胺，為淡黃色泡沫物（〇.〇54 克，34%)。質譜111^403.1 (1^+11)+。 實例48-1 4-(2-氣苯基）-9H-吟嗤-1-叛醜胺之製備
將5-(2-氟苯基）-2,3,4,9-四氫-111-叶唾-8-缓醯胺（實例47-1， 0.024克’ 0.078毫莫耳）在甲苯（〇·39毫升）中之溶液，以2,3_二 氯-5,6-二氰基-I，4-苯g昆（0.039克，0.171毫莫耳）處理，並將混 合物加熱至回流。4小時後，使混合物冷卻至室溫。藉過滤 移除固體’且以EtOAc沖洗。使濾液濃縮，以曱醇稀釋，及 使其接受製備型HPLC。將含產物之流出物以Ngjjc〇3 (水溶 144911 -265- 201028401 液）處理，並濃縮。將殘留物以DCM萃取三次，且使合併之 有機層脫水乾燥，及濃縮，獲得4-(2-氟苯基)_9H_咔唑小羧醯 胺（0.0045克’ 19%)，為淡黃褐色固體。質譜_ 3〇5 〇 (M+H)+。 下列化合物亦使用實例48-1中所展現之程序製成。 實例 起始物質 化合物名稱 質譜 397.0 (M+H)+ 48-2 實例47-2 4-(2-氟苯基）-6-苯氧基-9Η-咔唑_ι· 羧醯胺 48-3 實例47-3 4-(2-氟苯基)-6-(癌咬-5-基氧基)_ 9H-咔唑-1-羧醯胺 399.0 (M+H)+ 48-4 實例24-15 4-(2,6-二氟苯基）-N7-(四氫-2H-嗓 喘-4-基）-9H-叶唾-1，7-二幾酿胺 450.2 (M+H)+ 7-(1-羥基環丙基)·4·(2·曱基-3-(1-酮基異二氩啕哚_2_基）苯 基）-9Η-叶唑小羧醢胺之製備 實例49-1 0
步驟1將5-溴基-8-胺曱醯基-9Η-咔唑-2-羧酸乙酯（中間物 48-1 ’ 0.275克，0.761毫莫耳）之溶液以異丙醇欽（ιν) (ο.]〗毫升， 1.07宅莫耳）’接著以乙基氣化鎂（2Μ，在THF中，3.81毫升， 7.61毫莫耳）處理。將混合物於室溫下攪拌1小時，然後在 冰上冷卻’並以水（10毫升）處理。3〇分鐘後，藉過濾移除 固體，且以醚（150毫升）沖洗。使有機層脫水乾燥，及濃縮， 獲得4-溴基-7-(1-羥基環丙基）-9Η-咔唑-1-羧醯胺，為黃色固體 144911 -266- 201028401 (0.220 克，79%)。iHNMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 11.65 (lH，s)，8.52 (1H, d，J=8.4 Hz), 8.25 (1H，寬廣 s.)，7,84-7.89 (2H，m)，7.61 (1H，寬廣 s.), 7.45 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.13 (1H, dd, J=8.5, 1.7 Hz), 6.11 (1H, s), 1.21-1.27 (2H, m)，1.06-1.11 (2H, m)。 步称2將4-漠基-7-(1-經基環丙基）-9H-p卡唾-1-敌酸胺（0.151 克’ 0.436毫莫耳）、第三-丁基氯基二曱基矽烷(〇 〇79克，〇 524 毫莫耳）及咪唑(0.074克，1.091毫莫耳）在DMF (2.2毫升）中之 溶液，於室溫下攪拌18小時。添加另外之第三-丁基氣基二 ® 甲基矽烷（〇·〇79克’ 0.524毫莫耳）與咪唑（〇·074克，[091毫莫 耳）’並持續挽拌1小時。將混合物以EtOAc (75毫升）稀釋， 且以鹽水洗滌七次。使有機層脫水乾燥，及濃縮，並將殘 留物藉管柱層析純化（以90:10至50:50己烷-EtOAc之梯度液 溶離），獲得4-溴基-7-(1-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）環丙 基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（0.144克，67%)。 步驟3使用實例31-1之程序，使4-溴基-7-(1-(第三-丁基二甲 φ 基矽烷基氧基）環丙基)-9H-咔唑-1-羧醯胺（0.059克，0.129毫莫 耳）與2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四曱基-U，2-二氧硼伍圜-2-基）苯基） 異二氫嘀哚-1-酮（中間物50-4，0.054克，0.154毫莫耳）轉化成 7-(1-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）環丙基）_4_(2_曱基_3_(1酮 基異二氳峋哚-2-基）苯基)-9H-咔唑-1-羧醯胺（0.048克，60%)。 步驟4將7-(1-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）環丙基）_4_(2_ 甲基-3-(1-酮基異二氫吲哚_2_基）苯基)_9H_咔唑小羧醯胺（〇 〇39 克’ 0.065毫莫耳）在Thf (0.66毫升）中之溶液，以氟化四-正-丁基銨（1M ’在THF中，0.098毫升，0.098毫莫耳）處理。1〇 144911 •267- 201028401 分鐘後，將混合物與在所述之22%規模下進行之相同反應 混合物合併’且濃縮混合物。使殘留物藉製備型HPLC純化。 將適當流出之溶離份以NaHC03 (水溶液）處理，並部份濃 縮。將含水殘留物以DCM萃取三次，且使合併之有機相脫 水乾燥’及濃縮’獲得7-(1-羥基環丙基)-4-(2-曱基-3-(1-酮基異 二氫呻哚-2-基）苯基）-9H-咔唑-1-羧醯胺，為白色固體（23.3毫 克，60%)。1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) <5 11.42 (1H，s)，8·18 (1H，寬 廣 s.)，7.98 (1H，d, J=7.7 Hz)，7.80 (1H, d，J=7.7 Hz)，7.72 (1H，s)，7.68 (2H， d, J=3.8 Hz), 7.60 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.56 (1H, ddd, J=7.8, 4.1, 4.0 Hz), 7.49 (2H, t, J=7.7 Hz), 7.33 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.01 (1H, d, J=7.7 Hz), 6.95 (1H, d, J=8.2 Hz), 6.79 (1H, d, J=8.2 Hz), 5.95 (1H, s), 4.90-5.02 (2H, m), 1.84 (3H, s), 1.07-1.15 (2H, m), 0.91-1.00 (2H, m).質譜 m/z 488.3 (M+H)+。 實例S0-1 8-胺曱醯基-5-(2-氟苯基）_9H-叶唑-2-基胺基曱酸苄酯之製備
將8-胺甲醯基-5-(2-氟苯基）-9H-咔唑-2-羧酸（實例23-2，320 毫克’ 0.919毫莫耳）與4入分子篩（60毫克）在1,4-二氧陸圜（15 毫升）中之懸浮液，於50〇c下，以TEA(〇 316毫升，2.269毫莫 耳）與疊氮化二苯基磷醯(0.491毫升，2.269毫莫耳）處理。將 混合物在50°C下攪拌L5小時，接著添加苯基甲醇φ.951毫 升’ 9.19毫莫耳）。然後，將混合物於8〇〇c下攪拌18小時。 144911 -268- 201028401 使已冷卻之混合物於Et〇Ac與NaHC03 (水溶液）之間作分液 處理。將有機相以鹽水洗滌’脫水乾燥，及濃縮。將殘留 物藉管柱層析純化（以35:65己烷-EtOAc溶離），在濃縮後， 使殘留物懸浮於己烷中，並藉過濾收集沉澱物，以提供8_ 胺曱醯基-5-(2-氟苯基)-9H-咔唑-2-基胺基甲酸苄酯，為灰白色 固體（400 毫克，83%)。iHNMR (400MHz，DMS0-d6)占 11.50 (s，1H) 9.83 (s，1H) 8.15 (寬廣 s.，1H) 8.00 (s，1H) 7.91 (d，J=7.69 Hz, 1H) 7.45-7.64 (m, 3H) 7.32-7.46 (m, 7H) 7.03 (d, J=7.91 Hz, 1H) 6.87-6.98 (m, ^ 2H) 5.15 (s，2H).質譜 m/z 454.1 (M+H)+。 下列化合物亦使用實例50-1中所展現之程序製成。 實例 起始 物質 化合物名稱 質譜 476.1 (M+H)+ 50-2 實例 23-3 8-胺甲醯基-- 2,3,4:9-四氫-1Η』卡唾_2_基胺基甲 酸字酯 50-3 中間物 49-1 5-/臭基-8-胺甲醢基_9Η-味吔9 A 胺基曱酸苄酯 1 438,440 (M+H)+ 442, 444 (M+H)+ 50-4 中間物 49-3 5-廣基-8-胺曱酿基4 一'， -1H-叶°坐-2-基胺基甲酸羊酷 ------ 實例51-1 5_(3-胺基·2·甲基苯基）各胺甲酿基_2,3,4,9·四氫·m•味唾I基胺 基甲酸苄酯之製備
144911 -269- 201028401 使用實例3-2之程序，使5漠基_8胺甲酿基_2,3,49_四氫.
物50-1 ’ 237毫克，[on毫莫耳）轉化成5(3胺基_2甲基苯基> 8-胺甲酿基-2,3,4,9-四氫4扎咔唑_2•基胺基甲酸苄酯，TFA鹽， 在製備型HPLC純化後，單離成白色固體（6〇 毫克，15%)。1Η NMR (400 MHz’ 甲醇-d4) δ 7.63 (1Η，dd，J=7.7, 2.9 Hz)，7.18-7.46 (8Η， m)’ 6.82 (1H，dd，J=7.5’ 2.8 Hz)，5.10 (2H，s)，3.90 (1H，寬廣 s·)，3,14 (1H， d，J=4.8 Hz), 2.72 (1H，寬廣 s.)，177·2 19 (6H，m)，！ μ] 68 (1H，m)質❹ 譜 m/z 469.3 (M+H)+ 〇 實例Sl-2 5-(3-胺基-2-甲基苯基)-8-胺甲醢基·9Η·叶唑_2_基胺基甲酸苄酯 之製備
使用實例3-2之程序，使5-溴基-8-胺甲醯基-9Η-吟唑-2-基胺 基甲酸爷醋（實例50-3，1.00克，2.28毫莫耳）與2-甲基-3-(4，4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧棚伍圜-2-基）苯胺（中間物5〇-1，638毫克， 2.74毫莫耳）轉化成5-(3-胺基-2-甲基苯基）-8-胺曱醯基-9H-咔 唑-2-基胺基曱酸苄酯’在曱醇研製後，單離成灰白色固體 (約80-85%純度，860毫克’ 65%)。使部份藉製備型HPLC純 化’以提供 TFA 鹽。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 11.45 (1H，s), 144911 -270- 201028401 9.81 (1H，s)，8.13 (1H，寬廣8.)，7.95(1氏8)，7.89(1氏(1，】=7.5 1^)，7.29-7.51 (6H, m), 7.25 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.16 (1H, d, J=7.5 Hz), 6.81-6.96 (3H, m), 6.65 (1H, d，J=8.8 Hz), 5.14 (2H，s), 1.83 (3H，s).質譜 m/z 465.1 (M+H)+。 實例51-3 8-胺甲醯基-5-(2-甲基_3·(1-酿i基異二氫⑼嗓-2-基）苯基)-9H-叶 唑-2-基胺基甲酸苄酯之製備
〇 使用實例31-1之程序，使5-溴基-8-胺曱醯基-9H-咔唑-2-基 胺基甲酸苄酯（實例50-3，400毫克，0.913毫莫耳）與2-(2-甲基 -3-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧硼伍園-2-基）苯基）異二氫叼I哚-1-酮（中間物50~4 ’ 414毫克，1.19毫莫耳）轉化成8-胺曱醯基-5-(2-甲基-3-(1-酮基異二氫吲哚-2-基）苯基）-9H-咔唑-2-基胺基甲 酸苄酯，為白色固體（90%純度，530毫克，90%)。1H NMR (400 ΜΗζ，氯仿-d) (5 10.58 (1Η，s)，7.96 (1Η，d，J=7.91 Ηζ)，7.85 (1Η，寬廣 s.), 7.61 (2H, d, J=7.47 Hz), 7.54 (2H, d, J=4.83 Hz), 7.33-7.45 (7H, m), 7.06 (2H, dd, 1=12.52, 8.13 Hz), 6.93 (1H, s), 6.84-6.88 (1H, m), 5.22 (2H, s), 4.82 (2H, s)，1.94 (3H，s).質譜 m/z 581.3 (M+H)+。 下列化合物亦使用實例51-3中所展現之程序，使用中間 物50-15替代中間物50-4而製成。 144911 •271 - 201028401 實例 化合物名稱 質譜 51-4 5-(3-(5-第三-丁基-1-酮基異二氫吲哚-2-基）_ 2-曱基苯基)-8-胺甲醯基-9H-咔唑-2-基胺基 甲酸芊酯 637.2 (M+H)+ 實例52-1 8-胺甲醢基·5-(3-(5·氟基曱基吡啶醢胺基)·2-甲基苯基)-9H-吟 唑-2-基胺基曱酸芊酯之製備
將5-(3-胺基-2-甲基苯基）-8-胺甲醯基-9H-咔唑-2-基胺基曱 酸节酯（實例51-2，100毫克，0.215毫莫耳）、5-氟基ρ比咬叛 酸(45.6毫克，0.323毫莫耳）、HOAT (44.0毫克，0.323毫莫耳） 及EDC (83毫克，0.431毫莫耳）在DCM-THF (80:20，12毫升）中 之混合物，以DIEA (0.150毫升，0.861毫莫耳）處理，並將溶 液在室溫下攪拌過夜。使混合物濃縮，且藉製備型HPLC純 化，以提供8-胺甲醯基-5-(3-(5-氟基曱基吡啶醯胺基）-2-甲基 苯基）-9H-咔唑-2-基胺基甲酸苄酯，為白色固體（47毫克，36%) 。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) d 11.48 (1H，s)，10.41 (1H，s)，9.83 (1H， s), 8.74 (1H, d, J=3.0 Hz), 8.27 (1H, dd, J=8.8, 4.8 Hz), 8.09-8.21 (1H, m), 7.96-8.03 (2H, m), 7.94 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.85 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.29-7.51 (7H, m), 7.15-7.21 (1H, m), 6.91-6.98 (2H, m), 6.79 (1H, d, J=8.8 Hz), 5.16 (2H，s)，1.96 (3H，s).質譜 m/z 588.1 (M+H)+。 201028401 實例52-2 8-胺甲醯基-5·(2-甲基-3-(甲基吡啶醢胺基）苯基)·2,3,4,9·四氫 -1Η-叶唑·2·基胺基甲酸苄酯之製備
/=\ ΗΝ ^Ν Ο 將5-(3-胺基-2-甲基苯基）-8-胺甲醯基-2,3,4,9-四氫-111-咔唑-2-® 基胺基甲酸苄酯，TFA鹽（實例51-1，55毫克，0.094毫莫耳）、 TEA (0.066毫升’ 0.472毫莫耳），及氣化甲基吡啶醯鹽酸鹽 (50.4毫克’ 0.283毫莫耳）在DCM (8毫升）中之溶液，於室溫 下攪拌過夜。使混合物濃縮，並藉製備型HPLC純化，以提 供8-胺甲醯基-5-(2-甲基-3-(甲基吡啶醯胺基）苯基）_2,3,4,9·四氫 -1H-咔唑-2-基胺基甲酸苄酯，單離成tfA鹽，為白色固體(26 毫克，39%)。iHNMRGOOMHz，曱醇-d4) δ 8.59(1H，U=4.8Hz)， φ 8.14 (1Η, d, J=8.3 Hz), 7.89-7.99 (1H, m), 7.85 (1H, dd, J=9.9, 8.1 Hz), 7.50 (2H, dd, J=7.7, 2.0 Hz), 7.11-7.32 (6H, m), 7.01 (1H, d, J=7.9 Hz), 6.74 (1H, d, J=7.5 Hz), 4.96 (2H, s), 3.68-3.87 (1H, m), 2.96-3.10 (1H, m), 2.49-2.66 (1H，m)，1.852.11 (5H，m)，1.73 (1H，寬廣 s.)，1.34丄62 (1H，m)質譜 m/z 575.1 (M+H)+ ° 下列化合物亦使用實例公^與公^中所展現之程序，使用 適當羧酸或羧酸氣化物製成。 144911 -273· 201028401 實例 化合物名稱 質譜 52-3 8-胺甲醯基-5-(3-(4-氟基苯甲醯胺基）_2_甲基 苯基)-9H-咔峻-2-基胺基曱酸苄酯 585.4 (M-Η)' 52-4 8-胺曱醯基-5-(2-甲基-3-(曱基p比咬酿胺基） 苯基）-9H-咔唑-2-基胺基甲酸苄酯（以TFA 鹽製成） 570.0 (M+H)+ 52-5 8-胺甲醯基-5-(3-(4-氟基苯曱醯胺基)_2_甲基 苯基)-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-2-基胺基甲酸爷醋 591.3 (M+H)+ 52-6 8-胺曱醯基-5-(2-曱基-3-(1-曱基-1H-咪唑-2-羧醯胺基）苯基）-9H-咔唑-2-基胺基曱酸苄酯 573.4 (M+H)+ 實例53-1
5-(2,6-二氣苯基)-2-脉基-2,3,4,9-四氮-111-吟嗤-8-叛酿胺之製備 將8-胺甲醢基-5-(2,6-二氣苯基）-2,3,4,9-四氫-1H-叶β坐_2_叛酿 (實例23-3，30毫克，0.081毫莫耳）、疊氮磷酸二苯酯（557 毫克’ 0.203毫莫耳）及ΤΕΑ(0.028毫升，0.203毫莫耳）在二 氧陸圜（2毫升）中之溶液，於50°C下加熱2小時。使混合物 冷卻至室溫’並以28%氫氧化敍水溶液（2毫升）處理。2〇分 鐘後’將混合物以DCM稀釋’以水洗務，脫水乾燥，且濃 縮，及使殘留物藉製備型HPLC純化。以1M氫氧化水納溶液 使適當流出之溶離份呈鹼性，並以DCM萃取兩次。將合併 之有機相以水洗務，脫水乾燥，及濃縮，以提供5-(2,6-二氟 苯基）-2-脉基-2,3,4,9-四氫-111-11卡°坐-8-幾酿胺，為白色固體（9毫 克，28%)。iHNMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 1.60-1.72 (m，lH) 1.79-1.89 144911 >274- 201028401 (m, 1H) 2.13-2.32 (m, 2H) 2.68 (dd, J=16.48, 7.25 Hz, 1H) 3.13 (dd, J=16.70, 5.27 Hz, 1H) 3.98-4.09 (m, J=6.15 Hz, 1H) 4.58 (s, 1H) 6.91 (d, J=7.91 Hz, 1H) 7.05 (t，J=8.13 Hz, 2H) 7.38-7.50 (m，1H) 7.60 (d，J=7.91 Hz，1H)·質 譜 m/z 385.1 (M+H)+。 實例54-1 7-胺基-4-(2-氟苯基)·9Η·叶唑-1.羧醯胺之製備
e 將8-胺曱醯基-5-(2-氟苯基）-9H-咔唑-2-基胺基曱酸苄酯（實 例50-1，400毫克，0.882毫莫耳）、10%鈀/炭（94毫克，0.088 毫莫耳）及甲酸銨（334毫克，5.29毫莫耳）在甲醇（20毫升）中 之混合物，於回流下加熱1小時。使混合物冷卻至室溫，以 曱醇稀釋，及經過矽藻土墊過濾。使濾液濃縮，獲得7-胺 基-4-(2-氟苯基）-9H-咔唑-1-羧醯胺，定量產率。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 11.07 (s，1Η) 8.11 (寬廣 s·，1Η) 7.78 (d，J=7.78 Ηζ， 1H) 7.51 (d, J=2.01 Hz, 2H) 7.35-7.47 (m, 3H) 6.93 (d, J=7.78 Hz, 1H) 6.79-6.84 (m, 1H) 6.72 (d, J=8.03 Hz, 1H) 6.24 (dd, J=8.41, 1.88 Hz, 1H) 5.22 (s，2H).質譜 m/z 320.1 (M+H)+ 〇 實例54-2 7-胺基-4-溴基-9Η-叶唑小羧醮胺之製備
144911 •275· 201028401 將5-溴基-8-胺甲醯基_9H-咔唑-2-基胺基甲酸苄酯（實例 50-3，2.18克，4.97毫莫耳）在溴化氫（30-35%，在醋酸中，u.9 毫升’ 59.7毫莫耳）中之懸浮液，於室溫下攪拌3〇分鐘。以 醚（100宅升）稀釋混合物’並藉過濾、收集沉激物，以謎洗條 且乾燥’以提供7-胺基-4-漠基-9H-叶嗤-1-叛醯胺，氫溴酸鹽， 為淡黃色固體(2.20 克）。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 12.02 (1H, s), 8.69 (1H，d’ J=8.5 Hz), 8.28 (1H，寬廣 s.)，7.91 (1H, d，J=8.〇 Hz), 7.84 (1H，d，J=1.8 Hz)，7.65 (1H，寬廣 s.)，7.51 (1H，d，J=8.3 Hz)，7.25 (1H, dd， J=8.4, 1.9 Hz)·質譜 m/z 304, 306 (M+H)+。使此鹽於 EtOAc 與 © NaHC03 (水溶液）之間作分液處理。將殘留固體藉過濾收 集’以EtOAc與水洗滌，並乾燥。分離濾液之有機相，以鹽 水洗滌，且脫水乾燥，及濃縮。將固體殘留物與已過濾之 固體合併，溶於丙酮中，過濾，以移除未溶解固體，並使 濾液》辰縮，以提供7-胺基-4-溴基-9H-叶峻-1-叛酿胺，氫溴酸 鹽，為淡黃色固體（1.62克，96%)。 實例S4-3與54-4 7·胺基-4-(3-(5-第三·丁基_1_綱基異二氫吲哚_2_基)_2_甲基苯© 基）·9Η-叶唑-1-叛醢胺與7_胺基_6•溴基_4_(3·(5第三丁基小酮
將5-(3-(5-第二-丁基-1-酮基異二氫啕嗓_2基）_2甲基苯基）_8_ 144911 -276- 201028401 胺甲酿基_9H-咔唑_2-基胺基甲酸芊酯（實例51-4，65毫克， 0.102毫莫耳）在溴化氫（3〇_35%，在醋酸中，$毫升，27 6毫 莫耳）中之溶液’於室溫下攪拌15小時。以DCM稀釋混合 物’並濃縮。使殘留物溶於含有少量甲醇之DCM中，且將 洛液與1M氫氧化鈉水溶液混合。分離有機相，以水洗滌， 脫水乾燥，並濃縮，及將殘留物以己烷研製。使殘留物藉 管柱層析純化（以97:2.7:0.3至90:9:1 DCM-甲醇-28%氫氧化銨 水溶液之梯度液溶離），以提供7_胺基·4_(3_(5_第三_丁基小酮 基異一氫丨嗓-2-基）-2-曱基笨基)-911-叶°坐-1-竣酿胺，為白色 固體（實例54-3，45毫克，88%)，為白色固體。iHNMRGOOMHz， 氣仿-d) (5 10.32 (1H，s), 7.89 (1H，d，J=8.35 Hz), 7.57 (1H，d，J=7.91 Hz), 7.49-7.55 (2H, m), 7.35-7.47 (3H, m), 7.04 (1H, d, J=7.47 Hz), 6.93 (1H, d, J=8.35 Hz), 6.74 (1H, d, J=1.76 Hz), 6.46 (1H, dd, J=8.57, 1.98 Hz), 4.79 (2H，d, J=2.20 Hz)，3.84 (2H，寬廣 s.)，1.96 (3H，s)，1.40 (9H, s).質譜 m/z 503.3 (M+H)+。亦獲得者為7-胺基-6-溴基-4-(3-(5-第三-丁基-1-酮基異二氫丨哚-2-基)-2-甲基苯基）-9H-咔唑-1-羧醯胺，為白 ❹ 色固體（實例 54-4，5 毫克，8%)。1 H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 10.34 (1Η, s), 7.89 (1H, d, J=7.91 Hz), 7.53-7.59 (3H, m), 7.44-7.48 (2H, m), 7.35 (1H, dd, J=5.71, 3.08 Hz), 7.05-7.08 (2H, m), 6.84 (1H, s), 4.83 (2H, s), 4.22 (2H,寬廣 s·)，1.95 (3H, s), 1.40 (9H, s)·質譜 m/z 581，583 (M+H)+。 實例 54-5、54-6 及 54-7 7-胺基-4-(3-(4-氟基苯甲醢胺基)-2-甲基苯基)·9Η-叶唑-1·羧醯 胺、7-(罕胺基)·4_(3·(4·氟基苯甲醯胺基)_2-曱基苯基)-9Η-叶唑 144911 -277- 201028401 -1-叛酿胺及7·(二苄基胺基)_4.(3_(4_氟基苯甲醢胺基)_2_甲基苯 基）-9Η·吟唑小羧醢胺之製備
使用實例54-3與54-4之程序，使8-胺曱醯基-5-(3-(4-氟基笨 曱醯胺基）-2-曱基苯基）-9H-咔唑-2-基胺基曱酸苄酯（實例52-3 © ，720毫克，1.227毫莫耳）轉化成7-胺基-4-(3-(4-氟基苯甲醯胺 基）-2-甲基苯基)-9H-咔唑-1-羧酿胺，藉製備型HpLC純化，並 轉化成自由態驗（實例54-5，330毫克，59%)。1H NMR (400 MHz， DMSO-de) δ 11.02 (1Η, s), 10.10 (1H, s), 8.00-8.17 (3H, m), 7.77 (1H d J=7.9 Hz), 7.43-7.48 (1H, m), 7.29-7.42 (4H, m), 7.17 (1H, d, J=6.6 Hz), 6.73-6.86 (2H, m), 6.60 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.21 (1H, dd, J=8.6, 2.0 Hz), 5.17 (2H，s)，1.90 (3H, s).質譜 m/z 453.0 (M+H)+。亦獲得者為 7 (苄胺 144911 • 278· 201028401 基）-4-(3-(4-氟基苯甲醯胺基）-2-甲基苯基）-9H-咔唑-1·羧醯胺 (實例 54-6，4.1 毫克，0.6%)。iHNMRGOOMHz’DMSOO 5 11.08 (1H，寬廣 s·)，10.09 (1H，s)，8.02-8.12 (3H，m)，7.79 (1H，d，J=7.5 Hz)， 7.43-7.48 (1H, m), 7.25-7.41 (8H, m), 7.18-7.24 (1H, m), 7.16 (1H, d, J=6.2 Hz), 6.84 (2H, d, J=7.9 Hz), 6.61 (1H, d, J=8.3 Hz), 6.28-6.36 (1H, m), 4.29 (2H，s)，1.89 (3H, s).質譜 m/z 543.0 (M+H)+。亦獲得者為 7-(二苄基 胺基）-4-(3-(4-氟基苯甲醯胺基）-2-曱基苯基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 (實例 54-7，4.2 毫克，0.5%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 11.09 ® (1H, s), 10.04 (1H, s), 8.05 (3H, dd, J=8.8, 5.3 Hz), 7.79 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.16-7.45 (15H, m), 7.12 (1H, d, J=6.2 Hz), 7.04 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.83 (1H, d, J=7.5 Hz), 6.57 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.33 (1H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 4.71 (4H, s)，1.88 (3H, s).質譜 m/z 633.1 (M+H)+。 下列化合物亦使用實例54-1至54-7中所展現之程序製成。 實例 起始 物質 化合物名稱 質譜 54-8 實例 52-4 7-胺基-4-(2-甲基-3-(甲基吡啶醯胺基） 苯基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（以雙TFA鹽 製成） 436.1 (M+H)+ 54-9 實例 52-5 2-胺基-5-(3-(4-氟基苯甲醯胺基)-2-甲 基苯基）-2,3,4,9-四氫-1H-叶吐-8-缓醯胺 (以TFA鹽製成） 457.2 (M+H)+ 54-10 實例 51-2 7-胺基-4-(3-胺基-2-甲基苯基）-9H-咔唑 -1-羧醯胺 331.2 (M+H)+ 54-11 實例 52-1 7-胺基-4-(3-(5-氟基甲基吡啶醯胺基）-2-甲基苯基）-9H-咔唑小羧醯胺 450.0 (M+H)+ 54-12 實例 52-1 7-(苄胺基）-4-(3-(5-氟基甲基吡啶醯胺 基）-2-甲基苯基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 544.0 (M+H)+ 144911 • 279· 201028401 4·(2_氟苯基）·7·(4-甲基六氩吡畊小基）-9Η·吟唑-1-羧醯胺之製備
54-13 實例 52-2 2-胺基-5-(2-曱基-3-(曱基吡啶醯胺基） 苯基）-2,3,4,9-四氫-111-咔唑-8-羧醯胺 (以雙TFA鹽製成） 440.1 (M+H)+ 54-14 實例 51-3 7-胺基-4-(2-甲基-3-(1-酮基異二氩钊哚 -2-基）笨基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 447.2 (M+H)+ 54-15 實例 52-6 7-胺基-4-(2-甲基-3-(1-曱基-1H-咪唑-2-羧醯胺基）苯基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 439.2 (M+H)+ 54-16 實例 50-2 2-胺基-5-(2,6-二氟苯基)-2,3,4,9-四氮 -1H-咔唑-8-羧醯胺 342.1 (M+H)+ 實例55-1 將7-胺基-4-0氟苯基）-9Η-咔唑-1-羧醯胺（實例54-1，30毫 克，0.094毫莫耳）、2-氣-Ν-(2-氯乙基）-Ν-甲基乙胺鹽酸鹽（27.1 毫克，0.141毫莫耳）及碳酸鈉（49·8毫克，0.470毫莫耳）在第 三-丁醇（2毫升）中之混合物，於回流下加熱過夜。使混合物 〇 冷卻至室溫’並濃縮。使殘留物藉製備型HPLC純化，以提 供4-(2-氟苯基）-7-(4-甲基六氩吡畊-1-基）-9Η-咔唑-1-羧醯胺， TFA鹽，為淡黃色固體（11毫克，20%)。旧NMR (400 ΜΗζ， DMSO-d6) (5 11.28 (s, 1Η) 8.13 (寬廣 s.，1Η) 7.85 (d, J=7.91 Ηζ，1Η) 7.41-7.59 (m, 3H) 7.30-7.41 (m, 2H) 7.25 (d, J=2.20 Hz, 1H) 6.97 (d, J=7.91 Hz, 1H) 6.89 (d, J=0.88 Hz, 1H) 6.67 (d, J=2.20 Hz, 1H) 3.70-3.82 (m, 2H) 3.43-3.52 (m，2H) 3.08-3.19 (m，2H) 2.86-2.99 (m, 2H) 2.80 (s，3H).質譜 m/z 403.2 (M+H)+ ° 144911 -280- 201028401 下列化合物亦使用實例55-1中所展現之程序，使用（在實 例55-2之情況中）1_氣基_2_(2_氣乙氧基）乙烷替代2_氣_n (2•氣 乙基）-N-甲基乙胺鹽酸鹽而製成。 實例 起始 物質 化合物名稱 質譜 55-2 實例 4-(2-氣本基）-7-嗎福P林基-9H-叶β坐-1- 390.1 54-1 羧醯胺（以三氟醋酸鹽製成） (Μ+Η)+ 55-3 實例 4-溴基-7-(4-曱基六氫吡畊-1-基）_9Η- 387,389 54-2 咔唑-1-羧醯胺 (Μ+Η)+ G 實例56-1 4-(2-氟苯基)-7·(1，1·二鲖基硫代嗎福啉基)_9Η·吟唑-1·羧醢胺之 製備
於室溫下’將7-胺基-4-(2-氟苯基）-9Η-咔唑-1-羧醯胺（實例 φ 54-1，36毫克，0.113毫莫耳）在2-丙醇（1.0毫升）中之懸浮液， 以乙烯基績醢基乙稀（20微升，0.199毫莫耳）處理。將反應 混合物於100°C下加熱26小時。使混合物冷卻至室溫，濃縮， 並使殘留物藉製備型HPLC純化，以提供4-(2-氟苯基）-7-(1,1-一酮基硫代嗎福淋基）-9Η-ρ卡。圭-1-缓酿胺，為黃色固體（14毫 克，28%)。iHNMRGOOMH^DMSO-cy 5 11,26(1H，s)，8.17(1H，寬 廣 s.)，7.90 (1H，d，J=7.9 Hz)，7.47-7.62 (3H，m)，7.37-7.46 (2H, m), 7.35 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.01 (1H, d, J=7.9 Hz), 6.93 (1H, d, J=8.3 Hz), 6.74 (1H, dd, J=9.0, 2.4 Hz)，3.77-3.81 (4H, m), 3.08-3.19 (4H，m).質譜 m/z 430 144911 -281 - 201028401 (M+H)+ 〇 下列化合物亦使用實例56-1中所展現之程序，使用實例 54-5替代實例54-1作為起始物質而製成。 實例 化合物名稱 質譜 56-2 4-(3-(4-氟基苯甲醯胺基）-2-甲基苯基）-7-(1,1-二酮基硫代嗎福〃林基）-9H-叶唾-1-缓醯胺 571.3 (M-H)- 實例57-1 7·乙酿胺基-4-(2-氣苯基）-9Η-叶唾-1·叛醜胺之製備
將7-胺基-4-(2-氟苯基）-9Η-叶峻-1-叛酿胺（實例54-1，25毫 克，0.078毫莫耳）與TEA (0.022毫升，0.157毫莫耳）在DCM-THF (2:1 ’ 3毫升）中之溶液’以氣化乙醯（6.7微升，〇.〇94毫莫耳） 處理。將混合物在室溫下攪拌1小時，然後濃縮。使殘留物 藉製備型HPLC純化’以提供7-乙醯胺基-4-(2-氟苯基）-9H-咔唑 -1-羧醯胺，TFA鹽，為白色固體⑴毫克，45%)。1 H NMR (400 ΜΗζ，曱醇.d4) 5 7.95 (s，1Η) 7.79 (d，J=7.91 Ηζ，1Η) 7.36-7.53 (m，2Η) 7.13-7.33 (m, 2H) 6.98 (d, J=7.69 Hz, 2H) 6.85 (d, J=10.33 Hz, 1H) 2.05 (s, 3H).質譜 m/z 360.3 (M+H)+。 實例57-2 7-(2-(二甲胺基）乙醢胺基).4-(3_(4氟基苯甲醯胺基）_2_甲基苯 基）-9H-吟唑_ι·羧醯胺之製備 144911 -282- 201028401 ο
將7-胺基-4-(3-(4-氟基苯甲醯胺基）-2-甲基苯基）-9Η-咔唑-1-羧醯胺（實例54-5，30毫克，0.066毫莫耳）、2-(二甲胺基）醋 酸鹽酸鹽（13.9毫克，0.099毫莫耳）、ΗΟΑΤ (18.1毫克，0.133 毫莫耳）、EDC (31.8毫克，0.166毫莫耳）及TEA (0.037毫升，0.265 ® 毫莫耳）在DCM-THF (2:1，3毫升）中之溶液，於室溫下攪拌 過夜。使混合物濃縮，並藉製備型HPLC純化，以提供7-(2-(二 甲胺基）乙醯胺基）-4-(3-(4-氟基苯曱醯胺基）_2-曱基苯基）-9H-咔唑-1-羧醯胺，TFA鹽，為白色固體（22毫克，50%)。1H NMR (500 ΜΗζ，甲醇-d4) (5 8.02 (1Η，d，J=l.l Hz), 7.96 (2Η，dd，J=8.7, 5.4 Hz), 7.84 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.42 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.34 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.12-7.21 (3H, m), 6.95 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.86-6.94 (2H, m), 4.04 (2H, s), 2.91 (s，6H)，1.90 (3H, s)·質譜 m/z 538.1 (M+H)+。 參 實例S7-3 7-((S)-2·胺基丙醢胺基)-4-(3-(4-氟基苯曱醯胺基)_2-曱基苯 基)-9Η·叶唑-1-绫醢胺之製備
將7-胺基-4-(3-(4-氟基苯甲醯胺基）_2_甲基苯基ΜΗ-叶唑-1- 144911 •283- 201028401 羧醯胺（實例54_5，21·8毫克，0.〇49毫莫耳）、（s)-2-(第三丁 氧羰基胺基）丙酸（10.6毫克，0.056毫莫耳）、HOBT(8.6毫克， 0.056 毫莫耳）、EDC (10.8 毫克，0.056 毫莫耳）及 DIEA (0.043 毫 升，0.250毫莫耳）在DMF (0.675毫升）中之溶液，於室溫下攪 拌過夜。使混合物濃縮，並以TFA (0.5毫升）與DCM (0.5毫升） 處理。2小時後，使溶液濃縮，且使殘留物藉製備型Hplc 純化’以提供7-((S)-2-胺基丙醯胺基）-4-(3-(4-氟基苯曱醯胺 基)-2-甲基苯基）-9H-咔唑-1-羧醯胺，TFA鹽（5.7毫克，15%)。質 譜 m/z 523.9 (M+H)+。 ❹ 下列化合物亦使用實例57-1至57-3中所展現之程序，使用 適當酸或氣化醯製成。 實例 起始 物質 化合物名稱 質譜 57-4 實例 54-16 2-乙醢胺基-5-(2,6-二氟苯基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-8-羧醯胺 384.2 (M+H). 57-5 實例 54-5 7-乙醯胺基-4-(3-(4-氟基苯甲醯胺 基）-2-曱基苯基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 495.2 (M+H)+ 57-6 實例 54-5 4-(3-(4-氟基苯甲醯胺基)-2-甲基苯 基）-7-(終醯胺基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 (以TFA鹽製成） 558.1 (M+H)+ 57-7 實例 54-5 4-(3-(4-氟基苯甲醯胺基）-2-甲基苯 基）-7-(異菸鹼醯胺基）-9H-咔唑-1-羧 醯胺（以TFA鹽製成） 558.1 (M+H)+ 57-8 實例 54-5 7-(3-(二曱胺基）丙醯胺基）-4-(3-(4-氟 基苯甲醯胺基)-2-甲基苯基)-9H-咔 唑-1-羧醯胺（以TFA鹽製成） 552.1 (M+H)+ 57-9 實例 54-5 7-(環丙烷羧醯胺基)-4-(3-(4-氟基苯 曱醯胺基)-2-甲基苯基)-9H-咔唑-1- 羧醯胺 521.0 (M+H)+ 144911 • 284- 201028401 57-10 實例 54-1 7-丙烯醯胺基-4-(2-氟苯基)-9H-咔唑 -1-羧醯胺 374.0 (M+H)' 57-11 實例 54-5 4-(3-(4-氟基苯甲醯胺基)-2-曱基苯 基）-7-(3-(4-羥苯基）丙醯胺基)-9H-咔 唑-1-羧醯胺 600.9 (M+H)+ 57-12 實例 54-5 2-(8-胺曱醯基-5-(3-(4-氟基苯甲醯胺 基)-2-甲基苯基)-9H-咔唑-2-基胺基）-2-酮基 EtOAc 552.9 (M+H). 57-13 實例 54-5 4-(3-(4-氟基苯甲醯胺基)-2-曱基苯 基）-7-(2-0比啶-4-基）乙醯胺基）-9H-咔 唑-1-羧醯胺（以TFA鹽製成） 571.9 (M+H)+ 57-14 實例 54-5 4-(3-(4-氟基苯甲醯胺基）-2-曱基苯 基H-(3-羥基丙醯胺基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 524.9 (M+H)+ 57-15 實例 54-5 4-(3-(4-氟基苯曱醯胺基)-2-甲基苯 基）-7-(2-(吡啶-3-基）乙醯胺基）-9H-咔 唑-1-羧醯胺（以TFA鹽製成） 571.9 (M+H)+ 57-16 實例 54-5 4-(3-(4-氟基苯曱醯胺基)-2-甲基苯 基）-7-(4-嗎福啉基丁醯胺基)-9H-咔 唑-1-羧醯胺（以TFA鹽製成） 608.0 (M+H)+ 57-17 實例 54-5 4-(3-(4-氟基苯甲醯胺基)_2_曱基苯 基）-7-(1-甲基-1H-咪唑-2-羧醯胺基)-9H-咔唑-1-羧醯胺（以TFA鹽製成） 560.9 (M+H)+ 57-18 實例 54-5 4-(3-(4-氟基苯甲醯胺基甲基苯 基)-7-(3-嗎福啉基丙醯胺基)-9H-咔 唑-1-羧醯胺（以TFA鹽製成） 594.0 (M+H)+ 57-19 實例 54-5 7-(4-氣基苯甲醯胺基)-4-(3-(4-氟基 苯曱醯胺基)-2-甲基笨基)-9H-咔唑 -1-緩醯胺 590.9 (M+H)+ 57-20 實例 54-5 7-(4-氰基苯曱醯胺基)-4-(3-(4-氟基 苯甲醯胺基）-2-曱基苯基）-9H-咔唑 -1-緩醯胺 581.9 (M+H)+ 57-21 實例 54-5 7~(4_(二曱胺基）苯曱醯胺基）-4-(3-(4-氟基苯曱醯胺基)-2-甲基苯基)-9H-咔唑4-羧醯胺 599.9 (M+H)+ 144911 -285- 201028401 57-22 實例L 54-5 1-(3-(4-氟基苯曱醯胺基)_2-甲基苯 基)-7-(4-甲氧基苯甲醯胺基)-9H-咔 嗤-1-叛酿胺 586.9 (M+H)+ 57-23 實例 54-5 4-(3-(4-氟基苯甲醯胺基)-2-甲基苯 基）-7-異丁醯胺基-9H-咔唑-1-羧醯胺 522.9 (M+H)+ 57-24 實例 54-5 4-(3-(4-氟基笨甲醯胺基)-2-甲基苯 基）-7-三曱基乙醯胺基-9H-咔唑-1-羧醯胺 537.0 (M+H)+ 57-25 實例 54-5 4-(3-(4-氟基苯曱醯胺基)-2-曱基苯 基）-7-(2-苯基乙醯胺基)-9H-咔唑-1-羧醯胺 570.9 (M+H)+ 57-26 實例 54-5 N-(8-胺甲醯基-5-(3-(4-氟基苯甲醢胺 基)-2-甲基笨基)-9H-咔唑-2-基)-1，2,3-p塞二唑-4-羧醯胺 564.8 (M+H)+ 57-27 實例 54-5 4-(3-(4-氟基苯甲醯胺基)-2-曱基苯 基）-7-(2-羥基-2-苯基乙醯胺基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 586.9 (M+H)+ 57-28 實例 54-5 4-(3-(4-氤基苯曱醯胺基)-2-甲基苯 基）-7-(嘧啶-5-羧醯胺基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 558.9 (M+H)+ 57-29 實例 54-5 7-(2-氰基乙醯胺)-4-(3-(4-氟基苯甲 醯胺基）-2-曱基苯基）-9H-咔唑-1-羧 醯胺 519.9 (M+H)+ 57-30 實例 54-5 4-(3-(4-氟基苯甲醯胺基)-2-曱基苯 基）-7-(3-甲氧基丙醯胺基）-9H-咔唑 -1-羧醯胺 538.9 (M+H)+ 57-31 實例 54-5 7-(2-(1Η-四唑-5-基）乙醯胺基）-4-(3-(4-氟基苯甲醯胺基)-2-甲基笨基)-9H-咔唑-1-羧醯胺 562.8 (M+H)+ 57-32 實例 54-5 4-(3-(4-氟基苯甲醯胺基）-2-甲基苯 基）-7-(3-(2-酮基四氫吡咯-1-基）丙醯 胺基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 591.9 (M+H)+ 57-33 實例 54-5 7-(3-(1Η-咪唑-1-基）丙醯胺基）-4-(3-(4-氟基苯甲醢胺基)-2-曱基苯基)-9H-咔唑-1-羧醯胺（以TFA鹽製成） 574.9 (M+H)+ 144911 -286- 201028401 57-34 實例 54-5 N-(8-胺甲醯基-5-(3-(4-氟基苯甲醯胺 基）-2-甲基苯基）-9H-咔唑-2-基）嗎福 啉-2-羧醯胺（以TFA鹽製成） 565.9 (M+H)+ 57-35 實例 54-5 4-(3-(4-氟基苯曱醯胺基)-2-曱基苯 基）_7_(六氫吡啶-3-羧醯胺基）-9H-咔 唑小羧醯胺（以TFA鹽製成） 564.0 (M+H)+ 57-36 實例 54-5 4-(3-(4-氟基苯甲醯胺基)-2-甲基苯 基）-7-((R)-六氫吡啶-2-羧醯胺基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（以TFA鹽製成） 564.0 (M+H)+ 57-37 實例 54-5 7-(2-胺基乙醯胺基)-4-(3-(4-氟基苯 甲醯胺基）-2-甲基苯基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（以TFA鹽製成） 509.9 (M+H)+ 57-38 實例 54-5 7-(3-氯基苯甲醯胺基)-4-(3-(4-氟基 苯曱醯胺基)-2-曱基苯基）-9H-咔唑 -1-羧醯胺 590.8 (M+H)+ 57-39 實例 54-5 7-苯甲醯胺基-4-(3-(4-氟基苯曱醯胺 基）-2-甲基苯基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 556.9 (M+H)+ 57-40 實例 54-5 7-(2-氣基苯甲醯胺基)-4-(3-(4-氟基 苯甲醯胺基）-2-甲基苯基）-9H-咔唑 -1-羧醯胺 590.8 (M+H)+ 57-41 實例 54-5 7-(4-乙醯胺基苯曱醯胺基）-4-(3-(4-氟基苯甲酿胺基)-2-曱基苯基)-9H-咔唑-1-羧醯胺 613.9 (M+H)+ 57-42 實例 54-5 4-(3-(4-氟基苯曱酿胺基)-2-甲基苯 基）-7-(3-甲基丁醯胺基)-9H-咔唑-1- 羧醯胺 536.9 (M+H)+ 57-43 實例 54-5 4-(3-(4-氟基苯曱醯胺基)-2-曱基苯 基）-7-(峨畊-2-羧醯胺基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 558.9 (M+H). 57-44 實例 54-5 4-(3-(4-氟基苯甲醯胺基)-2-甲基苯 基）-7-(甲基吡啶醯胺基）-9H_咔唑-1-羧醯胺（以TFA鹽製成） 557.9 (M+H)+ 57-45 實例 54-5 N-(8-胺甲醯基-5-(3-(4-氟基笨甲醯胺 基)-2-甲基苯基)-9H-咔唑-2-基)嘍唑 -4-羧醯胺 563.8 (M+H)+ 144911 -287- 201028401 57-46 實例 54-5 4-(3-(4-氟基苯甲醯胺基)-2-曱基苯 基）-7-(2-(峨畊-2-基）乙醯胺基)-9H-咔 唑-1-羧醯胺 572.9 (M+H)+ 57-47 實例 54-5 4-(3-(4-氟基苯曱醯胺基)-2-甲基苯 基）-7-(2-卜比咬-2-基）乙酿胺基）-911-叶· 唑小羧醯胺 571.9 (M+H). 57-48 實例 54-14 7-異丁酿胺基-4-(2-甲基-3-(1-嗣基異 二氮^丨1:1 朵-2-基）苯基）-9H-叶嗤-1-叛 酿胺 517.3 (M+H)+ 57-49 實例 54-14 4-(2-曱基-3-(1-酮基異二氫啕哚_2_ 基）苯基)-7-三甲基乙醯胺基-9H-咔 唑-1-羧醯胺 531.3 (M+H)+ 57-50 實例 54-15 4-(2-甲基-3-(1-曱基-1H-P米峻-2-叛酿 胺基）苯基）-7-三曱基乙醯胺基-9H-咔唑-1-羧醯胺（以TFA鹽製成） 523.4 (M+H)+ 57-51 實例 54-2 4-漠基-7-三甲基乙酿胺基-9H-叶唾 -1-羧醯胺 388, 390 (M+H)+ 57-52 實例 54-2 4-溴基-7-(環丙烷羧醯胺基）_9H-咔 唑-1-羧醯胺 372, 374 (M+H)+ 實例58_1 4-溴基-7·(4·羥基-2,2-二甲基丁醢胺基)·9Η-叶唑小羧醮胺之製備
ΟΗ ^1 ΗΝ __/ 於室溫下’將7-胺基-4-漠基-9Η-味嗤-1-叛醯胺氫溪酸鹽（實 例54-2，500毫克，1.299毫莫耳）與3,3-二甲基二氫呋喃_2(3Η)_ _ (222毫克，1.948毫莫耳）在THF (10毫升）中之混合物，以三 甲基鋁（2Μ，在曱苯中，562毫克，7.79毫莫耳）逐滴處理。 將混合物於50°C下加熱1.5小時，冷卻至室溫，並以水處理。 使混合物經過矽藻土過濾’且將固體以DCM與甲醇充分洗 144911 •288 - 201028401 滌。以水洗滌濾液，脫水乾燥，及濃縮，並將殘留物藉管 柱層析純化（以DCM至10%氨-曱醇-DCM之梯度液溶離），以 提供4-溴基-7-(4-羥基-2,2-二甲基丁醯胺基）-9H-咔唑-1-羧醯 胺，為黃色固體（250毫克，46%)。質譜m/z 418,420 (M+H)+。 實例59-1與59·2 4-(3-(4-氟基苯曱醯胺基)-2-甲基苯基)-7·(甲基磺醯胺基)-9Η-叶 唑-1-羧酿胺與4-(3-(4-氟基苯曱醢胺基)-2-甲基苯基)·7-(Ν·(甲 磺醯基）甲基磺醯胺基)-9Η-叶唑.1-羧醢胺之製備
將7-胺基-4-(3-(4-氟基苯甲醯胺基）-2-甲基苯基）-9Η-咔唑-1-羧醯胺（實例54-5，30毫克，0.066毫莫耳）與TEA (0.018毫升， 0.133宅莫耳）在DCM-THF (2:1，3毫升）中之溶液，以氣化甲 烷磺醯（10微升，0.133毫莫耳）處理。將混合物在室溫下攪 拌1.5小時，並濃縮’且藉製備型Hplc純化，以提供4-(3-(4-氟基苯曱醯胺基）-2-曱基笨基）-7-(曱基磺醯胺基）-9H-咔唑-1-羧醯胺，為白色固體（實例59-1，3.5毫克，9%)。iHNMR(500 MHz,曱醇-d4) 5 7.91-8.01 (2H，m)，7_83 (1H，d, J=7.8 Hz), 7.45 (1H，d， J=1.7 Hz)，7.42 (1H，d，J=7.8 Hz)，7.34 (1H，t，J=7.8 Hz)，7.12-7.20 (3H，m)， 6.95 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.88 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.73 (1H, dd, J=8.5, 2.1 Hz), 144911 -289- 201028401 2.85 (3H，s)，1.90 (3H，s).質譜 m/z 531.0 (M+H)+。亦獲得者為 4-(3-(4-氟基苯曱醯胺基）-2-甲基苯基）-7-(N-(曱磺醯基）甲基磺醯胺 基）-9H-咔唑-1-羧醯胺，為白色固體（實例59-2，14毫克， 28%)。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11·67 (1H，s)，10.08 (1H, s), 8.21 (1Η，寬廣 s.)，7.97-8.08 (3Η，m), 7.79 (1Η，d，仁1.8 Hz), 7.53 (1Η，寬廣 s.), 7.48 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.26-7.39 (3H, m), 7.15 (1H, d, J=6.5 Hz), 6.93-7.03 (2H, m), 6.86 (1H, d, J=8.3 Hz), 3.46 (6H, d, J=9.0 Hz), 1.86 (3H, s).質譜 m/z 607.2 (M-H)-。 下列化合物亦使用實例59-1與59-2中所展現之程序，以實® 例54-1取代實例54-5作為起始物質而製成： 實例 化合物名稱 質譜 59-3 4-(2-氟苯基）-7-(曱基磺醯胺基）-9Η-咔唑-1-羧醯胺 398.1 (Μ+Η)+ 實例60-1 7-(3-異丙基脲基)-4-(2-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-叛醯胺基）苯 基）-9Η·啼嗤-1-叛酿胺之製備
/ 將7-胺基-4-(2-甲基-3-(1-甲基-1Η-咪唑-2-羧醢胺基）苯基）-9Η-咔唑-1-羧醯胺（實例54-15，29毫克，0.066毫莫耳）與2-異氰酸 基丙烷(0.019毫升，0.198毫莫耳）在1，2-二氣乙烷(3毫升）中之 144911 -290- 201028401 溶液，於室溫下攪拌2.5小時，然後在50°C下2小時。添加另 外之2-異氰酸基丙烷，並將混合物於40°C下攪拌16小時。使 混合物濃縮，且藉HPLC純化。使適當流出之溶離份部份濃 縮，以NaHC03 (水溶液）處理，並以EtOAc萃取。使有機相脫 水乾燥，及濃縮，以提供7-(3-異丙基脲基）-4-(2-甲基-3-(1-甲基 -1H-咪唾-2-叛醯胺基）苯基）-911-11卡《坐-1-缓酿胺，為淡粉紅色固 體（15 毫克，43%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 11.32 (1Η，s)，9.97 (1H，s)，8.37 (1H，s), 8.13 (1H，寬廣 s.)，7.88 (1H，d，J=7.9 Hz)，7.81 (1H，d, J=1.8 Hz), 7.76 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.40-7.48 (2H, m), 7.38 (1H, t, J=7.7 Hz), 7.13 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.06 (1H, s), 6.82-6.92 (2H, m), 6.73 (1H, d, J=8.3 Hz), 5.98 (1H, d, J=7.5 Hz), 4.01 (3H, s), 3.68-3.81 (1H, m), 1.89-1.95 (3H, m)，1.07 (6H，d).質譜 m/z 524.3 (M+H)+。 下列化合物亦使用實例60-1中所展現之程序，以實例54-5 取代實例54-15作為起始物質，並使用適當異氰酸酯替代2_ 異氰酸基丙烧而製成。 實例 化合物名稱 質譜 60-2 7-(3-(4-氣苯基)脲基）-4-(3-(4-氟基苯甲醯胺 基）-2-甲基苯基）-9H-叶嗤-1-叛酿胺 605.8 (M+H)+ 60-3 4/3-(4-氟基苯甲醯胺基)_2_曱基苯基)-7-(3-苯月尿基）-9H-叶坐-1-致酿胺 571.9 (M+H)+ 60-4 7-(3-乙基脲基)-4-(3-(4-氟基苯曱醯胺基)-2-曱基苯基）-9H-咔唾-1-羧醯胺 523.9 (M+H)+ 60-5 7-(3-第三-丁基脲基）-4-(3-(4-氟基苯曱醯胺 基）-2-甲基苯基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 551.9 (M+H)+ 60-6 4-(3-(4-氟基苯曱醯胺基)_2_曱基苯基)-7-(3-異丙基踩基）-9H-叶唾-1-叛醯胺 537.9 (M+H)+ 144911 -291 - 201028401 實例61-1 4-(3-(4-氣基苯曱酿胺基)-2甲基苯基)_7·(異丙基胺基)_9H•吟唾 0
1·叛酿胺之製備 將7-胺基-4-(3-(4-氟基苯曱醯胺基）_2_甲基苯基）9H_咔唑小 羧醯胺（實例54-5，1克’ 2.210毫莫耳）、丙酮（3·4毫升，2〇 © 當量）及醋酸(0.443毫升，7.74毫莫耳）在u-二氯乙烷（22〇毫 升）中之懸浮液’以三乙醯氧基硼氫化鈉（1·639克，7 74毫莫 耳）處理’並於40C下授拌4小時。添加另外之三乙醢氧基 硼氫化鈉（520毫克，1.1當量）與醋酸(〇 19毫升，1 5當量）， 且將混合物攪拌過夜。將混合物以NaHC03 (水溶液）處理， 並分離有機相，以鹽水洗滌，脫水乾燥，及濃縮。使殘留 物藉製備型HPLC純化。以NaHC03 (水溶液）使適當流出之溶 離份呈鹼性，且以EtOAc萃取。將有機相以鹽水洗滌，脫水© 乾燥’及濃縮。將殘留物以甲醇研製，以提供4-(3-(4-氟基笨 甲醯胺基）-2-曱基苯基）-7-(異丙基胺基）-911-叶嗤-1-叛醯胺，為 灰白色固體（520 毫克，48%)。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (1H, s), 10.09 (1H, s), 8.07 (3H, dd, J=8.8, 5.3 Hz), 7.77 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.27-7.51 (5H, m), 7.17 (1H, d, J=6.2 Hz), 6.73-6.88 (2H, m), 6.60 (1H, d, J=8.3 Hz), 6.23 (1H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 5.49 (1H, d, J=7.9 Hz), 3.53 (1H, dd，J=13.8, 6.4 Hz), 1.90 (3H, s), 1.04-1.21 (6H，m).質譜 m/z 495.1 144911 -292· 201028401 (M+H)+ 〇 下列化合物亦使用實例61-1中所展現之程序，使用適當 搭或酮替代丙酮而製成。 實例 起始 物質 ---------j 化合物名稱 質譜 61-2 實例 54-5 4-(3-(4-氟基苯甲醢胺基)_2_曱基苯 基）-7-(1-曱基六氫吡啶_4_基胺基）_ 9H-咔唑-1-羧醯胺 550.1 (M+H)+ 61-3 實例 54-14 7-(異丙基胺基）-4-(2-甲基-3-(1-酮基 異一風丨嗓-2-基）苯基）_9H-味唾-1- 羧醯胺 489.3 (M+H)+ 61-4 實例 54-15 7-(異丙基胺基）-4-(2-甲基-3-(1-曱基 -1H-咪唑-2-羧醢胺基）苯基）·9Η•咔唑 -1-羧醯胺 481.2 (M+H)+ 61-5 實例 54-2 4-溴基-7-(異丙基胺基)_9Η-咔唑-1-羧 醢胺 346, 348 (M+H)+ 61-6 實例 54-2 (S)-4-漠基-7-((2,2-二甲基 二氧伍 圜-4-基曱基)胺基)-9H-叶唾-1-缓酿胺 418,420一 (M+H)+
實例6M 4-(2-曱基-3-(1-嗣基異二氣圬丨嗓-2-基）苯基）_7·(2-嗣基四氫ρ比略 -1-基）-9Η-叶峻-1-叛酿胺之製備
將7-胺基冰(2-甲基-3-(1-酮基異二氫吲嗓-2-基）苯基）·9Η-咔 唑-1-羧醯胺（實例54-14 ’ 60毫克，0.134毫莫耳）在THF (3毫升） 中之溶液，以呢八(0·019毫升，0.134毫莫耳）與氣化4-溴基丁 144911 -293- 201028401 酿(24.92毫克，0.134毫莫耳）在DCM (1毫升）中之溶液處理。 將混合物在室溫下攪拌4〇分鐘，然後以DCM稀釋，以水洗 滌，脫水乾燥，及濃縮。使殘留物溶於(5毫升）中，並 添加至氫化鈉（60%油分散液，4〇毫克，l.ooo毫莫耳，以己 烷預洗滌）在THF (5毫升）中之懸浮液内。將混合物在室溫下 授拌過伏，接著在65 C下加熱30分鐘。使混合物冷卻至室 溫’倒入水中’且以Et0Ac萃取。使有機相脫水乾燥，及濃 縮’並將殘留物藉管柱層析純化（以99:〇 9:〇」至9〇:9:1 DCM_ 甲醇-28%氫氧化銨水溶液之梯度液溶離），以提供4 (2曱基0 -3-(1-酮基異一鼠卜朵-2-基）苯基)-7-(2-酮基四氫p比洛-i_基）_9H_ 咔唑-1-羧醯胺（50毫克，66%)，為白色固體。〗H NMR (400 MHz, 氯仿-d) (5 10.67 (1H，s)，7.96 (1H，d，J=7.47 Hz)，7.91 (1H, s)，7.74 (1H，d， J=7.91 Hz), 7.62-7.67 (1H, m), 7.52-7.58 (2H, m), 7.45-7.48 (2H, m), 7.38-7.42 (1H, m), 7.22 (1H, dd, J=8.79, 1.76 Hz), 7.11 (2H, d, J=7.91 Hz), 4.86 (2H, s), 3.90-4.02 (2H, m), 2.66 (2H, t, 1=8.13 Hz), 2.16-2.25 (2H, m), 1.94 (3H, s).質譜 m/z 515.3 (M+H)+。 下列化合物亦使用實例62-1中所展現之程序製成。 實例 起始 物質 化合物名稱 質譜 62-2 實例 54-5 4-(3-(4-氟基苯曱醯胺基）-2-曱基苯 基）-7-(2-酮基四氫峨洛-1-基）-9H-叶 唑-1-羧醯胺 521.1 (M+H)+ 62-3 實例 54-15 4-(2-曱基-3-(1-甲基-1H-嗦嗤-2-鼓酿 胺基）苯基網基四氮p比嘻-1-基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（以TFA鹽製 成） 507.1 (M+H)+ 144911 -294- 201028401
Ϊ4-2 ^ ^ 372, 374(Μ+Η) 實例63·1 4-溴基·7_(3,3·二甲基-2·酮基四氫吡咯小基）_9Η吟唑小羧醢胺 之製備
❿ 將4_溴基-Ή4—羥基-2,2-二曱基丁醯胺基）_9Η_咔唑小羧醯胺 (實例58-1，89毫克，0.213毫莫耳）' 偶氮二羧酸二乙酯（〇 〇51 毫升，0.319毫莫耳）及三苯膦（84毫克，〇319毫莫耳）在 毫升）中之溶液，於室溫下攪拌丨小時。添加更多搞氮二敌 酸二乙酯（0.051毫升’ 0.319毫莫耳）與三苯膦（84毫克，〇319 毫莫耳），且再1小時後，再一次重複此等添加。將混合物 以DCM稀釋’以NaHC03 (水溶液）與水洗滌’並脫水乾燥， 及濃縮。將殘留物藉管柱層析（以DCM至9〇:9:i DCM-甲醇 ® -28%氫氧化銨水溶液之梯度液溶離），接著藉製備型hplc
純化。以1M氫氧化鈉水溶液使適當流出之溶離份呈驗性， 並以DCM萃取兩次。將合併之有機相以水洗滌，脫水乾燥， 及濃縮，以提供4-溴基-7-(3,3-二甲基-2-酮基四氫吡咯_ι· 基）_9H_叶唾―1-羧醯胺’為黃色固體（44毫克，52%)。1H NMR (400 ΜΗζ，甲醇 _d4)占 8.66 (1Η，d, J=8.58 Ηζ)，7.94 (1Η，d，J=1.54 Ηζ)， 7.73 (1H, d, J=8.36 Hz), 7.55 (1H, dd, J=8.80, 1.98 Hz), 7.39 (1H, d, J=8.14 Hz), 3.97 (2H，U=6.93 Hz), 2.11 (2H, t, J=6,93 Hz), 1.28 (6H，s).質譜 m/z 144911 -295- 201028401 400,402 (M+H). 〇 實例64-1 4-溴基-7-(2-酮基四氩哼唑-3-基)-9Η-叶唑-1-羧醯胺之製備
使用實例62-1之程序，使7-胺基-4-溴基-9Η-咔唑-1-羧醯胺 (實例54-2，650毫克，2.14毫莫耳）與2-溴基氯甲酸乙酯（534 毫克，2.56毫莫耳）轉化成4-溴基-7-(2-酮基四氫哼唑-3-基）-9Η-咔唑-1-羧醯胺，為淡黃色固體（688毫克，71%)。1H NMR (400 MHz, DMSOO <5 11.72 (1Η，s)，8.55 (1Η，d，J=8.88 Hz), 8·20 (1Η，寬廣 s.), 8.02 (1H, d, 1=2.22 Hz), 7.82 (1H, d, J=8.32 Hz), 7.52-7.60 (2H, m), 7.42 (1H, d，J=8.05 Hz), 4.47-4.52 (2H, m)，4.14-4.20 (2H，m).質譜 m/z 374, 376(M+H)+ 〇 實例65-1 4-溴基-7-(2-酮基咪唑啉啶_i_基）_9H·叶唑·1-羧醯胺之製備
將7-胺基-4-溴基-9Η-咔唑-1-羧醯胺氫溴酸鹽（實例54-2，700 毫克’ 1.818毫莫耳）與DIEA(0.381毫升，2.182毫莫耳）在DMF (5 毫升）中之溶液’以1-氣基_2_異氰酸基乙烷（230毫克，2.182 毫莫耳）處理。2小時後，將混合物以NaH (60%，在礦油中， 582毫克’ M.54毫莫耳）處理。1〇分鐘後，將混合物以水稀 144911 -296- 201028401 釋。藉過濾收集沉澱物，脫水乾燥，以曱醇研製，再一次 藉過濾收集’及乾燥，以提供4-溴基-7-(2-酮基咪唑啉啶-1-基）-9H-咔峻-1-羧醯胺，為淡黃色固體(41〇毫克，6〇%)。1 η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.55 (1Η, s), 8.46 (1H, d, J=8.80 Hz), 8.16 (1H, 寬廣 s.)，7.92 (1H，s)，7·77 (1H，d，J=8.14 Hz)，7.63-7.68 (1H，m), 7.52 (1H， 寬廣 s·)，7.36-7.41 (1H，m)，6.99 (1H，s)，3.92-3.98 (2H，m)，3.43-3.50 (2H， m).質譜 m/z 373, 375 (M+H)+。 實例66_1 ® 4-(3_(5_氟基-1-酮基異二氫吲哚-2·基）-2甲基苯基)-7-(2-酮基四 氫吡咯-1-基）·9Η·咔唑_1.羧醯胺之製備
使用實例31-1之程序，使4-溴基-7-(2-酮基四氫吡咯-1-基）-φ 9H-咔唑-1-羧醯胺（實例62-4，40毫克，0.107毫莫耳）與5-氟基 -2-(2-曱基-3-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基）異二 氫吲哚-1-酮（中間物50-19，51.3毫克，0.140毫莫耳）轉化成 4-(3-(5-氟基-1-酮基異二氫，5丨哚-2-基）-2-甲基苯基）-7-(2-酮基四 氫吡咯-1-基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（30毫克，52%)。1H NMR (400 ΜΗζ，曱醇-d4) (5 7.86-7.96 (3Η，m)，7.46-7.53 (2Η，m)，7.40-7.45 (1Η， m)，7.35 (1H，dd，J=8.03, 2.01 Hz)，7.25-7.32 (1H，m)，7.20 (1H，dd，J=8.53, 2.01 Hz), 7.07-7.13 (2H, m), 4.92 (2H, s), 3.97-4.06 (2H, m), 2.66 (2H, t, J=8.03 Hz), 2.18-2.29 (2H, m), 1.94 (3H, s).質譜 m/z 533.1 (M+H)+。 144911 -297- 201028401 實例66-2 7-(異丙基胺基)·4.(4.曱基.5·(5.甲基小鋼基異二氮俩·2-基地 咬基）_姐-叶嗤-1-竣酿胺之製備
使用實例3-2之程序，使4_溴基·7_(異丙基胺基）9Η_咔唑小 羧醯胺（實例61-5，19.01毫克，〇.055毫莫耳）與5_甲基_2(4_甲◎ 基-5-(4’4,5,5-四甲基_u，2_二氧硼伍園_2_基）吡啶_3基）異二氫 ⑼哚-1-酮（中間物50_20，2〇毫克，0 055毫莫耳）轉化成7 (異 丙基胺基）-4-(4-甲基-5-(5-曱基-1-酮基異二氫嘀哚_2_基）吡啶各 基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（18毫克，65%)。iHNMR(4〇〇MHz，曱醇 -d4) δ 8.65 (1Η, s), 8.46 (1H, s), 7.79 (1H, d, 1=7.92 Hz), 7.73 (1H, d, J=7.70 Hz), 7.40 (1H, s), 7.36 (1H, d, J=7.70 Hz), 6.96 (1H, d, J=7.92 Hz), 6.80 (1H, d, J=8.58 Hz), 6.74 (1H, d, J=1.98 Hz), 6.35-6.54 (1H, m), ❹ 4.81-4.97 (2H, m), 3.53-3.82 (1H, m), 2.45 (3H, s), 1.97 (3H, s), 1.06-1.24 (6H，m).質譜 m/z 504.3 (m+H)+。 下列化合物係使用實例66-1與66-2中所展現之程序及密 切相關之程序，並使用所示之實例與中間物作為起始物質 而製成。 144911 -298- 201028401 實例 起始 物質 化合物名稱 質譜 66-3 實例 55-3, 中間物 50-1 4-(3-胺基-2-甲基苯基)-7-(4-曱基六氫 吡畊-1-基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（以TFA 鹽製成） 414.2 (M+H)+ 66-4 實例 61-5, 中間物 50-1 4-(3-胺基-2-甲基苯基)-7-(異丙基胺 基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 373.3 (M+H)+ 66-5 實例 62-4, 中間物 50-18 4-(2-甲基-3-(5-曱基-1-酮基異二氫吲 哚-2-基）苯基）-7-(2-酮基四氫吡咯-1-基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 529.3 (M+H)+ 66-6 實例 62-4, 中間物 51-2 4-(3-(5-氣基-l-剩基異二氯丨嗓-2· 基）-2-甲基苯基）-7-(2-嗣基四氫p比洛 -1*基）-9H-叶啥-1-叛酿胺 549.2 (M+H)+ 66-7 實例 62-4, 中間物 50-1 4-(3-胺基-2-曱基苯基)-7-(2-酮基四氫 p比略-1-基）-9H-叶唾-1-叛醯胺 399.1 (M+H)+ 66-8 實例 64-1, 中間物 50-18 4-(2-甲基-3-(5-曱基-1-酮基異二氫 口木-2-基）本基）-7-(2-網基四氣号唾_3_ 基）-9H-叶嗅-1-竣酿胺 531.3 (M+H)+ 66-9 實例 64-1， 中間物 51-2 4-(3-(5-氣基-1-酮基異二氫^丨p朵_2_ 基）-2-曱基苯基)-7-(2-酮基四氫号。坐 -3-基）-9H-叶嗤-1-缓酿胺 551.2 (M+H)+ 66-10 實例 64-1， 中間物 50-4 4-(2-甲基-3-(1-酮基異二氫卜朵_2_基） 苯基）-7-(2-酮基四氫崎嗤_3_基）_9h_u卡 唑-1-羧醯胺 517.3 (M+H)+ 144911 -299- 201028401 66-11 實例 65-1, 中間物 50-4 4-(2-曱基-3-(1-_基異二氫^卜来-2-基） 苯基）-7-(2-酮基咪唑淋啶-μ基）_9H-咔 唑-1-羧醯胺 516.3 (M+H)+ 66-12 實例 65-1, 中間物 50-18 4-(2-曱基-3-(5-甲基-1-酮基異二氫^丨 11 来-2-基）苯基）-7-(2-綱基米唾淋π定小 基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 530.3 (M+H)+ 66-13 實例 65-1, 中間物 51-2 4-(3-(5-氣基-1-酮基異二氫Η丨嗓-2-基）-2-甲基苯基)-7-(2-酮基味嗤p林咬 -1-基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 550.3 (M+H)+ 66-14 實例 65-1， 中間物 50-19 4-(3-(5-氟基-1-酮基異二氫啕哚_2_ 基)-2-甲基苯基)-7-(2-酮基11 米嗤I»林咬 -1-基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 534.3 (M+H)+ 66-15 實例 61-6， 中間物 50-4 7-(((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧伍圜-4-基） 甲胺基)-4-(2-甲基-3-(1-酮基異二氫， 啤-2-基）苯基）-9H-叶唾-1-叛醯胺 561.3 (M+H)+ 66-16 實例 62-4, 中間物 50-8 4-(2-甲基-3-(6-甲基-1-_基異二氫^丨 p朵-2-基）苯基）-7-(2-_基四氫p比洛-1-基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 529.3 (M+H)+ 66-17 實例 62-4, 中間物 50-44 4-(3-(環丙烷羧醯胺基）_2-曱基苯基）_ 7-(2-酮基四氫吡咯-1-基）_9H-咔唑-1-羧醯胺 467.2 (M+H)+ 66-18 實例 62-4’ 中間物 50-43 4-(2-甲基-3-(2-_基六氫ir比咬-1-基）苯 基）-7-(2-酮基四氫吡咯-1-基）_9H-咔唑 -1-羧醯胺 481.3 (M+H)+ 66-19 實例 62-4, 中間物 50-29 4-(2-甲基-3-(1-酮基異峻I»林-2(1H)-基） 苯基）-7-(2-酮基四氫吡洛-1-基）_9H-叶 唑-1-羧醯胺 527.4 (M+H)+ 144911 -300- 201028401 66-20 實例 62-4， 中間物 50-9 4-(3-(6-氰基-1-酮基異二氫吲哚-2-基）-2-曱基苯基）-7-(2-酮基四氫吡咯 -1-基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 540.4 (M+H)+ 66-21 實例 64-1， 中間物 50-44 4-(3-(環丙烷羧醢胺基)-2-甲基苯基）-7-(2-酮基四氫哼唑-3-基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 469.2 (M+H)+ 66-22 實例 64-1, 中間物 50-19 4-(3-(5-氣基-1-嗣基異二氯^丨11 朵-2-基）-2-曱基苯基）-7-(2-酮基四氫噚唑 -3-基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 535.1 (M+H)+ 66-23 實例 64-1, 中間物 50-29 4-(2-曱基-3-(1-酮基異喳啉-2(1H)-基） 笨基）-7-(2-嗣基四氯吟唾-3-基卡 唑-1-羧醯胺 529.3 (M+H)+ 66-24 實例 65-1， 中間物 50-29 4-(2-甲基-3-(1-酮基異喳啉-2(1H)-基） 苯基)-7-(2-酮基咪唑啉啶-1-基）-9H-咔 唑-1-羧醯胺 528.3 (M+H)+ 66-25 實例 64-1， 中間物 51-1 4-(3-(6-氣基-1-酮基異二氳吲哚-2-基）-2-曱基苯基）-7-(2-酮基四氫p号嗤-3-基）-9H-咔峻-1-叛醯胺 551.1 (M+H)+ 66-26 實例 64-1， 中間物 50-8 4-(2-曱基-3-(6-曱基-1-酮基異二氫p弓丨 嗓-2-基）笨基）-7-(2-酮基四氫号唾-3-基）-9H-咔唑-1-叛醯胺 531.2 (M+H)+ 66-27 實例 65-1, 中間物 50-8 4-(2-甲基-3-(6-甲基-1-酮基異二氫^丨 嗓-2-基）苯基）-7-(2-酮基°米嗤ρ林唆 基）-9H-叶《坐-1-緩醢胺 530.1 (M+H)+ 66-28 實例 65-1, 中間物 51-1 4-(3-(6-氣基-1-酮基異二氫4丨p朵-2-基）-2-曱基苯基）-7-(2-酮基米嗤琳咬 -1-基）-9H-叶唾-1-缓酿胺 550.1 (M+H)+ 144911 •301 - 201028401 66-29 實例 65-1, 中間物 50-5 4-(3-(6-氟基-1-酮基異二氫啕哚-2-基）-2-甲基苯基）-7-(2-酮基咪唑啉啶 -1-基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 534.2 (M+H)+ 66-30 實例 57-51, 中間物 50-8 4-(2-曱基-3-(6-曱基-1-酮基異二氫< 哚-2-基）苯基)-7-三曱基乙醯胺基-9H-咔唑-1-羧醯胺 545.2 (M+H)+ 66-31 實例 57-51, 中間物 50-5 4-(3-(6-氟基-1-酮基異二氫㈤哚-2-基）-2-甲基苯基)-7-三曱基乙醯胺基 -9H-咔唑-1-羧醯胺 549.2 (M+H)+ 66-32 實例 57-51, 中間物 50-18 4-(2-甲基-3-(5-甲基-1-酮基異二氫啕 11 朵-2-基）苯基）-7-三甲基乙酿胺基-9H-咔唑-1-羧醯胺 545.2 (M+H)+ 66-33 實例 57-51, 中間物 51-2 4-(3-(5-氣基-1-酮基異二氩^卜朵-2-基）-2-甲基苯基)-7-三甲基乙醯胺基 -9H-叶《坐-1-叛醯胺 565.2 (M+H)+ 66-34 實例 57-51， 中間物 50-19 4-(3-(5-氟基-1-酮基異二氫啕哚-2-基）-2-甲基苯基）-7-三甲基乙醯胺基 -9H-咔唑-1-羧醯胺 549.3 (M+H). 66-35 實例 58-1, 中間物 50-5 4-(3-(6-氟基-1-酮基異二氫啕哚-2-基)-2-甲基苯基)-7-(4-羥基-2,2-二甲基 丁醯胺基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 579.4 (M+H)+ 66-36 實例 58-1, 中間物 50-8 7-(4-羥基-2,2-二曱基丁醯胺基）-4-(2-甲基-3-(6-甲基-1-酮基異二氫吲哚-2-基）苯基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 575.2 (M+H)+ 66-37 實例 63-1, 中間物 50-8 7-(3,3-二曱基-2-嗣基四氮峨σ各-1-基）-4·-(2-甲基-3-(6-甲基-1-嗣基異二氫 嗍哚-2-基）苯基）-9H-咔唑小羧醯胺 557.4 (M+H)+ 144911 -302- 201028401 66-38 實例 63-1， 中間物 50-5 7-(3,3-二曱基-2-嗣基四氮p比洛_1-基）-4-(3-(6-氟基-1-酮基異二氫峭哚-2-基）-2-甲基苯基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 561.4 (M+H)+ 66-39 實例 57-52， 中間物 50-4 7-(環丙烷羧醯胺基）-4-(2-甲基 基異二氫啕哚-2-基）苯基)-9H-咔唑-1-羧醯胺 515.1 (M+H)+ 66-40 實例 64-1， 中間物 50-20 4_(4_曱基-5-(5-甲基-1-酮基異二氫吲 哚_2_基）吡啶-3-基）-7·(2-酮基四氫嘮 唑-3-基）-9Η-咔唑-1-羧醯胺 532.2 (M+H)+ 66-41 實例 65-1， 中間物 50-20 4-(4-曱基-5-(5-曱基-1-酮基異二氫吲 哚-2-基）吡啶_3-基）-7-(2-酮基咪唑啉 咬-1-基唾-1-缓醯胺 531.3 (M+H)+ 實例67-1 7_(2,3·二羥基丙胺基)-4-(2-甲基-3-(1-酮基異二氩吲嗓·2-基）苯 基）-9Η-叶唑·ι·羧醢胺之製備
將7-(((S)-2,2-二甲基-1，3_二氧伍圜斗基）曱胺基）4 (2甲基 -3-(1-酮基異二氫啕哚_2_基）笨基）_9H咔唑小羧醯胺（實例 66-15，50毫克，0.089毫莫耳）在thf (1毫升）中之溶液，以2M 鹽酸（4.46毫升，8.92毫莫耳）處理，並將混合物在室溫下攪 拌1小時。以1M氫氧化鈉水溶液使混合物呈鹼性，且以DCM 萃取兩··人。使伴隨著若干不溶性沉澱物之已合併有機相脫 水乾燥’及濃縮。將殘留物藉管柱層析純化（以dcm至90:9:1 144911 -303· 201028401 DCM-甲醇-28%氫氧化銨水溶液之梯度液溶離），以提供 7-(2,3-二羥基丙胺基）-4-(2-曱基-3-(1-酮基異二氫吲哚-2-基）苯 基)-9H-咔唑-1-羧醯胺’為橘色固體（20毫克，39%)。1H NMR (400 MHz,曱醇-d4) δ 7.90 (1Η，d，J=7.49 Ηζ)，7.79 (1Η, d，J=7.77 Hz), 7.67-7.74 (2H, m), 7.58-7.62 (1H, m), 7.49-7.55 (2H, m), 7.42 (1H, dd, J=6.94, 1.94 Hz), 6.99 (1H, d, J=7.77 Hz), 6.86 (1H, d, J=8.32 Hz), 6.81 (1H, d, J=1.94 Hz), 6.45 (1H, dd, J=8.74, 1.80 Hz), 4.97 (2H, s), 3.88-3.93 (1H, m), 3.59-3.68 (2H, m), 3.36-3.39 (1H, m), 3.14-3.20 (1H, m), 1.95 (3H, s). 質譜 m/z 521.3 (M+H)+。 實例68-1 4-溪基-7-((RS)-l，2·二經基乙基)-9H-叶嗤-1-叛酿胺之製備
步驟1將第三-丁醇卸（3.40克’ 30.3毫莫耳）在THF (249毫 升）中之溶液，於0°C下’以溴化曱基三苯基鱗（8.79克，24 60 毫莫耳）處理，形成鮮明黃色懸浮液。1小時後，添加4漠 基-7-曱醯基-9H-咔唑-1-羧醯胺（根據實例41_1步驟！之程序 製成，4克，9·46毫莫耳），並使所形成之懸浮液溫熱至室 溫，且授拌3小時。添加水，並以EtO Ac萃取混合物。將有 機相以鹽水洗滌，脫水乾燥，及濃縮。將殘留物藉管柱層 析純化（以70:30己烧-EtOAc至EtOAc之梯度液溶離）。使粗製 物質懸浮於甲醇中，且藉過濾收集沉澱物，及脫水乾燥。 使濾'液濃縮’以提供另外之固體’將其藉過濾收集，乾燥， 144911 •304· 201028401 及與第一份收取產物合併，以提供4-溴基-7-乙烯基-9H-咔唑 -1-緩醯胺，為淡褐色固體（1.66克，約90%純度，50%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.68 (1Η, s), 8.52 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.06-8.29 (1H，m)，7.79-7.88 (2H，m)，7.58 (1H，寬廣 s.)，7.35-7.45 (2H，m)，6.78-6.98 (1H，m)，5.88 (1H，d，J=17.6 Hz), 5.32 (1H, d).質譜 m/z 344,346 (M+H)+。 步称2將4->臭基-7-乙稀基-9H-叶唾-1-叛酿胺（1.66克，4.74毫 莫耳）與4-曱基嗎福淋N-氧化物（0.833克，7.11毫莫耳）在丙酮 (172毫升）與水（17.2毫升）中之溶液，以第三-丁醇中之四氧 ® 化餓2.5重量％ (0.238毫升，0.019毫莫耳）處理。將混合物在 室溫下攪拌過夜’然後以另外之4-曱基嗎福啉N-氧化物（0.8 當量，0.42克）與四氧化锇溶液(0.004當量，〇.2毫升）處理。 將混合物攪拌度過週末，接著以亞硫酸鈉（2.99克，23.70毫 莫耳）處理，並攪拌30分鐘。使混合物經過矽藻土墊過濾， 且將固體以丙酮與THF洗滌。使濾液濃縮，及藉管柱層析 純化（以70:30 EtOAc-己烧至EtOAc，接著以95:5 EtOAc-曱醇之梯 ❹ 度液溶離），而得4-溴基-7-((RS)-l，2-二羥基乙基）-9H-咔唑-1-羧 醯胺，為灰白色固體（1.47 克，86%)。1111^1411(400廳2,01^0-d6) d 11.45 (1H，s)，8.33 (1H，d，J=8.1 Hz)，8.00 (1H，寬廣 s.)，7.58-7.68 (2H，m)，7.35 (1H，寬廣 s·)，7.22 (1H，d，J=8.1 Hz)，7.07 (1H，d，J=8.4 Hz)， 5.14 (1H，d，J=4.0 Hz)，4.41-4.62 (2H，m)，3.32 (2H，t，J=5.7 Hz).質譜 m/z 331，333 (M+H-H20)+。 實例69-1與69-2 4-溴基-7-(1,2-二羥基乙基）-9H-吟唑-1-羧醢胺之經純化對掌異 構物之製備 144911 -305· 201028401 使4-溴基二羥基乙基）9H咔唑小羧醯胺（實例 68 1 453毫克）接受對掌性超臨界流體層析（^处〇1 (R，R) x3公分，5毫米管柱’在35〇c下，以75:25二氧化碳甲醇， 在180毫升/分鐘下溶離），以提供較快速溶離之對掌異構物 (實例69-1 ’ 181毫克）與較緩慢溶離之對掌異構物（實例69 2) 。對掌異構純度係藉由分析對掌性層析經測定為>99 5%。 並未測得絕對組態。 實例70-1 7-((R，S)-l，2·二羥基乙基）·4·(2.甲基_3·(5_甲基小酮基異二氫吲哚春 •2-基）苯基)·9Η·叶唑·1·羧醯胺之製備
使用實例3-2之程序，使4-溴基-7-(1,2-二羥基乙基）_9Η-咔唑 -1-羧醯胺（實例68-1，40毫克，0.115毫莫耳）與5_甲基_2_(2_甲 基-3-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜·2_基）苯基）異二氫啕哚 -1-酮（中間物50-18，41.6毫克，0.115毫莫耳）轉化成7_((RSH，2_ 二經基乙基）-4-(2-甲基-3-(5-甲基-1-綱基異二氫吲嗓_2_基）苯 基）-9H-咔唑-1-羧醯胺，為白色固體（3〇毫克，49%)。！ η NMR (400 MHz，曱醇-d4) 5 7.96 (1H，d，J=7.70 Hz), 7.76 (1H，d，J=7.70 Hz), 7.66 (1H, d, J=4.18 Hz), 7.47-7.57 (3H, m), 7.38-7.44 (2H, m), 7.02-7.12 (3H, m)，4.81-4.85 (1H，m)，3.68-3.72 (2H, m)，2.52 (3H，s)，1.91 (3H，s).質 譜 m/z 488.3 (M+H)+。 144911 -306- 201028401 下列化合物係使用實例70-1中所展現之程序及密切相關 之程序，使用所示之中間物替代中間物50-18而製成。 實例 起始 物質 化合物名稱 質譜 70-2 中間物 53-1 7-((RS)-l，2-二羥基乙基)-4-(3-(4-氟基 苯甲醢胺基)-2-甲基苯基）-9H-咔唑 -1-羧醞胺 520.3 (M+Na)+ 70-3 中間物 50-4 7-((RS)-l，2-二羥基乙基)-4-(2-甲基 -3_(1-酮基異二氫吲哚-2-基）苯基)-9H-咔唑-1-羧醯胺 515.4 (M+Na)+ 70-4 中間物 50-1 4-(3-胺基-2-甲基苯基)-7-((RS)-l,2-二 罗里基乙基）-9H-叶唾-1-叛酿胺 376,3 (M+H)+ 70-5 中間物 50-8 7-((RS)-l，2-二羥基乙基)-4-(2-甲基 -3-(6-甲基-1-酮基異二氫吲哚-2-基） 苯基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 529.2 (M+Na)+ 70-6 中間物 50-5 7-((RS)-l,2-二羥基乙基)-4-(3-(6-氟基 -1-酮基異二氫啕哚-2-基)-2-曱基苯 基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 533.2 (M+Na)+ 70-7 中間物 50-19 7-((RS)-l，2-二羥基乙基)-4-(3-(5-氟基 -1-酮基異二氫峋哚-2-基)-2-甲基苯 基）-9H-咔唑-1-羧醢胺 492.3 (M+H- H2〇)+ 70-8 中間物 50-20 7-((RS)-l，2-二羥基乙基)-4-(4-曱基 -5-(5-曱基-1-_基異二氫p引嗓-2-基） 吡啶-3-基）-9H-咔唑小羧醯胺（以 TFA鹽製成） 507.2 (M+H)+ 70-9 中間物 50-5 7-(1，2-二羥基乙基）-4-(3-(6-氟基-1-酮基異二氫啕哚-2-基)-2-甲基苯 基）-9H-咔唑-1-羧醯胺[a] 532.2 (M+Na)+ 70-10 中間物 50-5 7-(1,2-二羥基乙基)-4-(3-(6-氟基-1-酮基異二氫吲哚-2-基)-2-曱基苯 基）-9H-咔唑-1-羧醯胺[b] 532.2 (M+Na)+ 144911 -307- 201028401 70-11 中間物 50-8 7-(1,2-二羥基乙基）-4-(2-甲基-3-(6-甲基小酮基異二氫呻哚-2-基）苯 基）-9H-咔唑-1-羧醢胺[a] 529.2 (M+Na)+ 70-12 中間物 50-8 ---- 1 一— 7-(1,2-二羥基乙基)-4-(2-曱基-3-(6-曱基-1-酮基異二氫吲哚-2-基）苯 基）-9H-咔唑-1-羧醯胺[b ] 529.2 (M+Na)+ 70-13 中間物 50-27 —一_ 7-(l，2-二羥基乙基)-4-(3-(6-氟基-4-酮基喹唑啉-3(4H>基)-2-甲基苯 基）-911^卡。坐-1-叛酿胺 523.3 (M+H)+ 70-14 中間物 50-26 4-(3-(6-氣基~4-酮基p套唾淋-3(4H)-基）-2-曱基苯基）-7-(1,2-二羥基乙 基）-9H-吟唾-1-羧醢胺 539.0 (M+H)+ 70-15 中間物 50-13 7-(1,2-二羥基乙基)·4-(2-曱基-3-(1-酮基-4,5,6,7-四氫-1H-異啕哚-2(3H)-基）苯基）-9H-咔》坐-1-羧醯胺 478.1 (M+H- h2o)+ 504.1 (M+H-H20)+ 70-16 中間物 50-6 7-(1，2-二羥基乙基）-4-(3-(5-甲氧基 -1-酮基異二氫吲哚_2_基）_2_甲基苯 基）-9H-味唾-1-叛醯胺 [a]製自實例69-1 [b]製自實例69-2 實例71-1 4-溴基-7·(2,2-二甲基-1，3-二氧伍園_4·基）·9Η-叶嗤-1-叛醯胺之
將4-溴基-7-(1,2-二羥基乙基）_9Η_咔唑小羧醯胺（實例681， 50毫克，0.143毫莫耳）與對-甲笨磺酸單水合物（82毫克， 0.043毫莫耳）在2,2-二甲氧基丙烷（1 76毫升，14 32毫莫耳）中 之混合物，於室溫下攪拌。添加DMF(〇5毫升），並將混合 物攪拌過夜。以EtOAc稀釋混合物，且以NaHC〇3 (水溶液） 144911 -308- 201028401 與鹽水洗務’接著脫水乾燥’及濃縮。將殘留物藉管柱層 析純化（以75:25至50:50己烧-EtOAc之梯度液溶離），以提供4_ 漠基-7-(2,2-二甲基-i，3-二氧伍圜-4-基）-9H-味嗤-1-竣醢胺，為 淡黃色固體(40毫克’ 75%純度，54%)。質譜m/z 389, 391 (M+H)+。 實例72-1 7-(2,2-二甲基-1,3-二氧伍園-4-基)-4-(2-甲基-3·(6-曱基-1-酮基異 二氫吲哚-2-基）苯基)-9H-叶唑-1-羧醯胺之製備
使用實例3-2之程序，使4-溴基-7-(2,2-二甲基-1，3-二氧伍圜 -4-基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（實例71-1，40毫克，0.077毫莫耳）與 6-曱基-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基） 異二氫吲哚-1-酮（中間物50-8，30.8毫克，0.085毫莫耳）轉化 φ 成7-(2,2-二甲基-1，3-二氡伍園-4-基）-4-(2-甲基-3-(6-曱基-1-酮基 異二氫巧哚-2-基）苯基)-9H-咔唑-1-羧醯胺，為白色固體（23毫 克，88% 純度，43%)。iHNMRGOOMHz’DMSO-cU 5 11.60(lH，s)， 8.21 (1H，寬廣 s.)，8.03 (1H，d，J=7.7 Hz)，7.81 (1H，s)，7.55-7.64 (3H，m)， 7.44-7.55 (3H, m), 7.34 (1H, dd, J=7.5, 1.1 Hz), 6.98-7.07 (2H, m), 6.87-6.98 (1H, m), 5.11-5.20 (1H, m), 4.83-4.99 (2H, m), 4.32 (1H, ddd, J=8.0, 6.3, 1.5 Hz), 3.56-3.67 (1H, m), 2.44 (3H, s), 1.83 (3H, d, J=2.9 Hz), 1.51 (3H, d, J=3.7 Hz), 1.43 (3H，S).質譜 m/z 568.2 (M+Na)+ 144911 • 309- 201028401
實例7M 5-溴基-2-(2-羥丙.2-基）-2,3,4,9.四氩-111-味峡-8-叛酿胺之製備
Br
Ο 將5-溴基-8-胺曱醯基-2,3,4,9-四氫-1H-咔嗤-2-羧酸乙酯（中 間物46-1，2克，5.48毫莫耳）在THF(1〇〇毫升）中，已於冰浴 中冷卻之溶液，以曱基鋰（1.6M，在乙醚中，17.11毫升，27.4 毫莫耳）處理。1小時後，將混合物慢慢地以1M鹽酸（2〇毫0 升）與冰(20克）之混合物處理。分離有機層，並以DCM萃取 水層兩次。將合併之有機相以水與鹽水洗滌，脫水乾燥， 及濃縮。將殘留物以DCM研製，以提供5-溴基-2-(2-羥丙-2-基）-2,3,4,9-四氩-111-咔唑-8-羧醯胺，為淡黃色固體（1.72克， 89%) ° 4 NMR (400 MHz,曱醇-d4) 5 7.38 (1H，d，J=8.14 Hz), 7.16 (1H, d, J=8.14 Hz), 3.37-3.45 (1H, m), 2.90-2.97 (1H, m), 2.79-2.89 (1H, m), 2.54-2.64 (1H, m), 2.20-2.28 (1H, m), 1.80-1.90 (1H, m, J=11.94, 11.94, 4.95, 2.20 Hz), L41-1.53 (1H, m, J=12.43, 12.43, 12.32, 5.28 Hz), 1.30 (6H, s). O 質譜 m/z351，353 (M+H)+。 下列化合物亦使用實例73_1中所展現之程序，以中間物 48-1取代中間物46-1作為起始物質而製成。 實例 化合物名稱 質譜 73-2 4-溴基-7-(2-經丙-2-基）-9Η-咔嗤-1-羧醯胺 329,331 (Μ+Η-Η20)+ 實例74-1 4-溴基·7·異丙基-9H-叶唑-1-羧醯胺之製備 144911 •310· 201028401
將4-溴基-7-(2-羥丙-2-基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（實例73-2，300 毫克’ 0.864毫莫耳）在DCM (2毫升）中之懸浮液，以三乙基 石夕燒（1.380毫升，8.64毫莫耳），接著慢慢地以TFA (0.666毫升， 8.64毫莫耳）處理，並將混合物在室溫下攪拌4〇分鐘。以DCM 稀釋所形成之懸浮液，且將所形成之溶液以NaHC03 (水溶 Φ 液）洗滌。將有機相以水與鹽水洗滌，並脫水乾燥，及濃縮， 而得4-溴基-7-異丙基-9H-咔唑-1-羧醯胺，為白色固體（280毫 克 ’ 98%)。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) 5 10.50 (1H，寬廣 s·), 8.63 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.32-7.40 (3H, m), 7.22 (1H, dd, J=8.4, 1.3 Hz), 5.97 (2H, 寬廣 s·)，3.02-3.18 (1H，m)，1.35 (6H, d, J=6.8 Hz).質譜 m/z 331，333 (M+H)+ 〇 實例75-1 4·溴基-7-(2-甲氧基丙-2-基）-9H-叶唑-1-羧醯胺之製備
將4-溴基-7-(2-羥丙-2-基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（實例73-2，120 毫克，0.346毫莫耳）與TFA (0.013毫升，0.173毫莫耳）在曱醇（2 毫升）中之溶液’於室溫下攪拌度過週末。以DCM稀釋混合 物，以1M氫氧化鈉水溶液與水洗滌，脫水乾燥，及濃縮。 將殘留物與以20毫克實例73-2進行之另外反應之殘留物合 併，並藉管柱層析純化（以己烷-EtOAc溶離），以提供4-溴基 144911 -311 - 201028401 -7-(2-曱氧基丙-2-基）-9H-咔唑-1-羧醯胺，為白色固體（112毫 克，77%)。1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 10.53 (1H，寬廣 s·)，8.68 (1Η, d, J=8.36 Hz), 7.59 (1H, d, J=1.10 Hz), 7.36-7.44 (3H, m), 3.13 (3H, s), 1.64 (6H，s).質譜 m/z 361，363 (M+H)+。 實例75·2 4-溴基·7-(2·(2·羥乙氧基）丙-2·基）-9H_吟唑小叛醯胺之製備
將4-溴基-7-(2-羥丙-2-基）-911-11卡唾小叛酿胺（實例73-2，300 毫克，0.864毫莫耳）、對-甲苯磺酸單水合物（82毫克，〇〇43 宅莫耳）及乙二醇（1.45宅升）之混合物在室溫下擾拌過夜。 將所形成之懸浮液以NaHC03 (水溶液）處理，並以水稀釋。 藉過濾收集沉澱物，以水洗滌，及乾燥，以提供4_漠基_7 (2 (2_ 羥乙氧基）丙-2-基）-9H-咔唑-1-羧醯胺，為白色固體（324毫克， 96%)。泊 NMR (400 MHz，曱醇-d4) (5 8.65 (1H，d，J=8.58 Hz)，7.77
(1H, d, J=L10 Hz), 7.75 (1H, d, J=8.14 Hz), 7.44 (1H, dd, J=8.36, 1.54 Hz), Q 7.40 (1H，d)’ 3.69 (2H, t, J=5‘17 Hz), 3.32-3.34 (2H, m)，1.68 (6H，s).質譜 m/z413,415(M+Na)+ 〇 下列化合物亦使用實例75-1與75-2中所展現之程序，使用 實例70-11替代中間物46-1作為起始物質而製成。 實例 化合物名稱 質譜 75-3 (RS)-7-(2-羥基-1-曱氧基乙基)_4_(2_甲基_3_(6_ 曱基-1-酮基異二氫吲哚_2·基）笨基）9H咔 唑-1-羧醯胺 543.1 (M+Na)+ 144911 •312- 201028401 實例76-1 5-(3-(5-第二-丁基小輞基異二氫吲哚冬基)2-甲基苯基)_2_(2_經 丙·2·基)-2,3,4,9-四氫_1H叶唑_8•羧醯胺之製備
使用實例31-1之程序，使5_溴基_2_(2_羥丙_2基）2,3,4,9_四氫 ❹ -1Η·咔唑_8_羧醯胺（實例73-1，3〇毫克，〇.085毫莫耳）與5_第 三-丁基-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍園-2-基）苯 基）異二氫啕哚-1-酮（中間物50-15，51.9毫克，0.128毫莫耳） 轉化成5-(3-(5-第三-丁基_ι_酮基異二氫峋哚_2_基）_2甲基苯 碁）-2-(2-經丙-2-基）-2,3,4,9-四氫-1H-叶唾-8-叛醯胺¢25毫克， 51%)。4 NMR (400 MHz，氣仿-d)占 10.05 (1H，s)，7.88 (1H，dd， J=8.35, 2.20 Hz), 7.53-7.59 (2H, m), 7.36 (1H, dd, J=7.47, 3.95 Hz), 7.28-7.33 (2H, m), 7.26-7.28 (1H, m), 6.90 (1H, t, J=7.91 Hz), 4.69-4.83 (2H, m), 2.90 (1H, dd，J=16.04, 5.05 Hz)，2.54-2.67 (1H, m), 1.96-2.23 (3H, m), 1.93 (3H, d, J=17.14 Hz), 1.74-1.89 (1H, m), 1.58-1.68 (1H, m), 1.39 (9H, s), 1.31-1.37 (1H, m)，1.23-1.26 (6H，m).質譜 m/z 550.3 (M+H)+。 實例76-2 7-(2-羥丙-2-基）-4-(2-甲基-3·(8-酮基咪唑并[1,2-aMb 啡-7(8H)·基） 苯基）-9Η.叶唑-1-羧醯胺之製備 144911 -313- 201028401
使用實例3-2之程序’使4-溴基-7-(2-羥丙-2-基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（實例73-2 ’ 30毫克，0.086毫莫耳）與7-(2-曱基-3-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍園-2-基）苯基）咪唑并[u-a]吡畊-8(7H)-酮（中間物50-30，48.6毫克，〇.1〇4毫莫耳）轉化成7-(2-羥丙-2-基）-4-(2-曱基-3-(8-酮基咪唑并[l，2-a]吡啩-7(8H)-基）苯基）-9H-咔0 唑-1-羧醯胺（4.3 毫克，8.5%)。^ NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 11.20 (1H，d，J=8.6 Hz), 7.94 (1H，寬廣 s.)，7.77 (1H，dd，J=9.7, 7.9 Hz)， 7.66-7.70 (1H, m), 7.61-7.66 (1H, m), 7.49 (1H, dd, J=14.2, 5.8 Hz), 7.28-7.36 (3H, m), 7.15-7.29 (2H, m), 6.93-7.00 (1H, m), 6.85-6.90 (1H, m), 6.79 (1H, dd, J—15.4, 7.7 Hz), 6.57 (1H, d, J=8.4 Hz), 4.76 (1H, d, J=12.5 Hz), 1.52-1.60 (3H, m), 1.21-1.30 (6H, m).質譜 m/z 514.2 (M+Na)+。 下列化合物係使用實例76-1與76-2中所展現之程序及密 切相關之程序，並使用所示之實例與中間物作為起始物質◎ 而製成。 實例 起始 物質 化合物名稱 質譜 76-3 實例 73-1, 中間物 50-14 5-(3-(6-第二-丁基-1-酮基異二氫p弓丨 嗓-2-基)-2-甲基笨基)-2-(2-經丙-2一 基）-2,3,4,9-四氫-lH-p卡。坐-8-叛酿胺 550.3 (M+H)+ 144911 •314- 201028401 76-4 實例 73-1, 中間物 50-5 5-(3-(6-1基-1-_基異二氫^丨嗓_2_ 基）-2-甲基苯基)-2-(2-經丙-2-基)_ 2,3,4,9-四氫-1H-叶》坐-8-叛醯胺 512.4 (M+H)+ 76-5 實例 73-1, 中間物 50-8 2-(2-羥丙-2-基)-5-(2-甲基-3-(6-甲基 -1-酮基異二氫吲哚_2_基）苯基）_ 2,3,4,9-四氫-1H-叶嗤-8-叛醢胺 508.4 (M+H)+ 76-6 實例 73-1, 中間物 50-49 2-(2-羥丙-2-基)-5-(2-曱基-3-(3-酮基 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-基）苯 基）-2,3,4,9-四氫-1H-叶唾-8-叛酿胺 495.4 (M+H)+ 76-7 實例 73-1, 中間物 50-50 (Z)-5-(3-〇夫喃并[3,4-c]亞 p比嚏 基胺基)-2-甲基苯基）-2-(2-羥丙-2-基）-2,3,4,9-四氫-111-吟唑-8-羧醯胺 495.4 (M+H)+ 76-8 實例 74-1, 中間物 50-49 7-異丙基-4-(2-曱基-3-(3-酮基-1H-吡 咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)基）笨基)-9H-咔唑-1-羧醯胺 475.4 (M+H)+ 76-9 實例 74-1， 中間物 50-50 (Z)-4-(3-(吱喃并[3,4-c]亞吡啶-3(1H)-基胺基）-2-曱基笨基）-7-異丙基-9H-咔唑-1-羧酿胺 475.4 (M+H)+ 76-10 實例 73-1， 中間物 50-23 2-(2-羥丙-2-基）-5-(2-甲基-3-(2-曱基 -4-酮基喹唑啉-3(4H)-基）苯基)-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-8-羧醯胺 421.4 (M+H)+ 76-11 實例 73-2, 中間物 50-19 4-(3-(5-氟基-1-酮基異二氫吲哚_2-基）-2-甲基苯基）-7-(2-經丙-2-基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 490.3 (M+H- h2〇)+ 76-12 實例 73-2, 中間物 50-4 7-(2-羥丙-2-基)4-(2-曱基-3-(1-酮基 異二氫呻哚-2-基）苯基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 472.3 (M+H- h2〇)+ 144911 -315· 201028401 76-13 實例 中間物 51-2 4-(3-(5-氣基-1-酮基異二氫峭哚-2-基)-2-曱基苯基)-7-(2-羥丙-2-基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 506.2 (M+H- H20)+ 76-14 實例 73-2， 中間物 50-8 ,______ 7-(2-羥丙-2-基）-4-(2-曱基-3-(6-甲基 -1-酮基異二氫吲哚_2-基）苯基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 486.3 (M+H- H20)+ 76-15 實例 73-2, 中間物 50-5 4-(3-(6-氟基-1-酮基異二氫吲哚_2_ 基）-2-甲基苯基)-7-(2-羥丙-2-基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 530.4 (M+Na)+ 76-16 實例 73-2, 中間物 50-18 7-(2-羥丙-2-基H-(2-曱基-3-(5-曱基 -1-酮基異二氫巧丨哚-2-基）苯基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 486.3 (M+H- h2o)+ 76-17 實例 73-2, 中間物 50-29 7-(2-經丙-2-基）-4-(2-甲基-3-(1-嗣基 異喹啉-2(1H)-基）苯基)-9H-咔唑-1-羧醯胺 502.4 (M+H)+ 76-18 實例 73-2, 中間物 50-49 7-0經丙-2-基）-4-(2-甲基-3-(3-酮基 -1H-吡咯并p，4_c]吡啶_2(3H)-基)苯 基）-9H-叶嗤-1-叛醯胺 491.4 (M+H)+ 76-19 實例 73-2, 中間物 50-50 (Z)-4-(3-(吱喃并[3,4-c]亞吡啶-3(1H)-基胺基）-2-曱基苯基)-7-(2-羥丙-2-基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 491.4 (M+H)+ 76-20 實例 73-2, 中間物 50-7 7-(2-羥丙-2-基）-4-(2-曱基-3-(1-酮基 -6-(三氟曱基）異二氫峭哚_2_基）苯 基）-9H-咔唑_ι_羧醯胺 540.1 (M+H- H20)+ 76-21 實例 75-1, 中間物 50-7 7-(2-曱氧基丙-2-基）-4-(2-甲基-3-(1-酮基-6-(三氟曱基）異二氫啕哚-2-基）苯基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 594.2 (M+Na)+ 144911 -316- 201028401 76-22 實例 73-2, 中間物 50-23 7-(2-羥丙-2-基）-4-(2-曱基-3-(2-甲基 -4-酮基喹唑啉-3(4H)-基）苯基）-9H-叶嗤-1-叛酿胺 517.4 (M+H)+ 76-23 實例 73-2, 中間物 50-17 4-(3-(4-氟基-1-酮基異二氫峭哚-2-基）-2-甲基苯基)-7-(2-羥丙-2-基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 490.3 (M+H- h2o)+ 76-24 實例 73-2, 中間物 50-16 4-(3-(7-氟基-1-酮基異二氫⑷哚-2-基）-2-甲基苯基)-7-(2-經丙-2-基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 490.4 (M+H- h2o)+ 76-25 實例 73-2, 中間物 50-24 7-(2-輕丙-2-基）-4-(2-曱基-3-(4-嗣基 喹唑啉-3(4H)-基）苯基)-9H-咔唑-1-羧醯胺 503.4 (M+H)+ 76-26 實例 73-2, 中間物 50-25 4-(3-(5-氟基-4-酮基喹唑啉-3(4H)-基）-2-甲基苯基）-7-(2-經丙-2-基）-9H-咔唑-1-羧醢胺 521.3 (M+H)+ 76-27 實例 73-2, 中間物 50-26 4-(3-(6-氣基-4-酮基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基笨基)-7-(2-羥丙-2-基)-9H-叶"坐-1-叛醯胺 537.4 (M+H)+ 76-28 實例 73-2, 中間物 50-28 7-(2-羥丙-2-基）-4-(2-甲基-3-(6-曱基 -4-酮基喹唑啉-3(4H)-基）苯基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 517.4 (M+H)+ 76-29 實例 74-1, 中間物 50-16 4-(3-(7-氟基-1-酮基異二氫吲哚-2-基)-2-曱基笨基)-7-異丙基-9H-咔唑 -1-羧醯胺 492.4 (M+H)+ 76-30 實例 74-1, 中間物 50-5 4-(3-(6-氟基-1-酮基異二氫峭哚-2-基）-2-甲基笨基）-7-異丙基-9H-咔唑 -1-叛酿胺 492.4 (M+H)+ 144911 •317- 201028401 76-31 實例 74-1， 中間物 50-7 7-異丙基-4-(2-甲基-3-(1-明基-6-(三 氟曱基）異二氫呻哚-2-基）苯基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 542.4 (M+H)+ 76-32 實例 73-2, 中間物 50-6 7-(2-羥丙-2-基）-4-(3-(5-曱氧基-1-酮 基異二氫吲哚-2-基)-2-曱基苯基)-9H-咔唑-1-羧醯胺 502.1 (M+H- h2〇)+ 76-33 實例 73-2, 中間物 50-27 4-(3-(6-1 基-4-酮基峻唾 I»林-3(4H)-基）-2-曱基苯基）-7-(2-羥丙-2-基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 521.4 (M+H)+ 76-34 實例 74-1， 中間物 50-27 4-(3-(6-氟基-4-酮基喹唑啉-3(4H)-基）-2-曱基苯基）-7-異丙基-阳-叶嗤 -1-羧醯胺 505.4 (M+H)+ 76-35 實例 73-1， 中間物 50-27 5-(3-(6-氟基-4-酮基峻唑淋-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-2-(2-經丙-2-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-8-羧醯胺 525.4 (M+H)+ 76-36 實例 73-2， 中間物 50-1 4-(3-胺基-2-甲基苯基）-7_(2-羥丙-2-基）-9H-叶嗤-1-叛醯胺 374.1 (M+H)+ 76-37 實例 75-1， 中間物 50-1 4-(3-胺基-2-曱基苯基)-7-(2-甲氧基 丙-2-基）-9H-叶嗤-1-叛醯胺 356.1 (M+H- CH3OH)+ 76-38 實例 73-2， 中間物 50-12 7-(2-羥丙-2-基）-4-(2-曱基-3-(1-酮基 -1H-異吲哚-2(3H，3aH,4H，5H，6H,7H， 7aH)-基)苯基)-9H，卡嗤小叛醢胺 478.1 (M+H- h2o)+ 76-39 實例 73-2, 中間物 50-13 /-(2-羥丙-2-基）-4-(2-甲基-3-(1-酮基 -4,5,6,7-四氫-1H-異 p引嗓 _2(3H)-基）苯 基）-9H-叶唾-1-叛醯胺 476.2 (M+H- h2o)+ 144911 -318- 201028401 76-40 實例 73-1， 中間物 50-24 2-(2-羥丙-2-基）-5-(2-曱基-3-(4-酮基 喹唑啉-3(4H)-基）苯基)-2,3,4,9-四氳 -1H-叶嗤-8-叛醯胺 507.4 (M+H)+ 76-41 實例 73-1， 中間物 50-25 5-(3-(5-氟基-4-酮基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-2-(2-經丙-2-基）-2,3,4,9·四氫-1H-咔唑-8-羧醯胺 525.4 (M+H)+ 76-42 實例 73-1， 中間物 50-26 5-(3-(6-氣基-4-晒基 查 β坐 p林-3(4H)-基）-2-甲基苯基）-2-(2-羥丙-2-基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-8-羧醯胺 541.4 (M+H)+ 76-43 實例 73-1, 中間物 50-28 2-(2-羥丙-2-基）-5-(2-甲基-3-(6-曱基 -4-酮基喳唑啉-3(4H)-基）苯基)-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-8-羧醯胺 521.4 (M+H)+ 76-44 實例 73-1, 中間物 50-7 2-(2-羥丙-2-基）-5-(2-甲基-3-(1-酮基 -6-(三氟曱基）異二氫吲哚-2-基）苯 基）-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-8-羧醯胺 562.4 (M+H)+ 76-45 實例 73-1, 中間物 50-12 2-(2-羥丙-2-基）-5-(2-曱基-3-(1-酮基 -1H-異吲哚-2(3H，3aH,4H，5H，6H，7H， 7丑印-基）苯基）-2,3,4,9-四氫-111-咔唑 -8-羧醯胺 500.2 (M+H)+ 76-46 實例 73-1, 中間物 50-13 2-(2-羥丙-2-基）-5-(2-曱基-3-(1-酮基 -4,5,6,7-四氫-1H-異吲嗓-2(3Η〇-基）苯 基）-2,3,4,9-四氫-1Η-叶嗤-8-緩酿胺 498.2 (M+H)+ 76-47 實例 73-1, 中間物 50-1 5-(3-胺基-2-曱基苯基)-2-(2-羥丙-2- 基）-2,3,4,9-四氫-1H-叶嗤-8-叛醯胺 378.2 (M+H)+ 76-48 實例 75-2, 中間物 50-7 7-(2-(2-羥乙氧基）丙_2_基）-4-(2-曱基 -3-(1-嗣基-6-(三氟曱基）異二氫p弓丨 嗓-2-基）苯基）-9H-咔唑小叛酿胺 624.2 (M+Na)+ 144911 •319- 201028401 76-49 實例 75-2, 中間物 50-50 (Ζ)4-(3-(呋喃并[3,4-c]亞吡啶-3(1H)-基胺基）-2-曱基苯基）-7-(2-(2-羥乙 氧基）丙-2-基）-9H-叶峻-1-叛酿胺 535.2 (M+H)+ 76-50 實例 75-1, 中間物 50-49 7-(2-甲氧基丙-2-基)-4-(2-曱基-3-(3· 酮基-1Η-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3Η)-基）苯基）-9Η-咔唑-1-羧醯胺 473.1 (M+H- CH3OH)+ 76-51 實例 73-2, 中間物 50-48 4-(3-(8-氟基-4-酮基ρ奎嗤ρ林-3(4Η)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-經丙-2-基）-9Η-咔唑-1-羧醯胺 521.3 (M+H)+ 76-52 實例 75-2, 中間物 50-24 7-(2-(2-羥乙氧基）丙-2-基）-4-(2-甲基 -3-(4-酮基喳唑啉-3(4H>基）苯基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 569.1 (M+Na)+ 76-53 實例^ 75-1, 中間物 50-27 4-(3-(6-氟基-4-嗣基p奎哇淋-3(4H)-基）-2-甲基苯基）-7-(2-曱氧基丙-2-基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 557.1 (M+Na)+ 76-54 實例 75-2, 中間物 50-27 4-(3-(6-氣基-4-酮基p奎唾淋-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-(2-經乙氧基） 丙-2-基）-9H-叶吐-1-叛醯胺 587.1 (M+Na)+ 76-55 實例 75-1, 中間物 50-24 7-(2-甲氧基丙-2-基）-4-(2-曱基-3-(4-酮基喹唑啉-3(4H)-基）苯基）-9H-咔 唑-1-羧醯胺 517.1 (M+H)+ 76-56 實例 75-1, 中間物 50-5 4-(3-(6-氟基-1-酮基異二氫丨嗓_2_ 基)-2-甲基苯基)-7-(2-甲氧基丙-2-基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 490.0 (M+H- CH3OH)+ 76-57 實例 73-1, 中間物 50-51 7-(2-羥丙-2-基）-4-(3-(8-甲氧基-4-酮 基喹唑啉-3(4H)-基）-2-曱基苯基)_ 9H-咔唑-1-羧醯胺 533.2 (M+H)+ 144911 -320- 201028401 76-58 實例 73-1， 中間物 50-52 7-(2-經丙-2-基）·4-(3-(5-甲氧基_4_酮 基喹唑啉-3(4Η)-基)-2-甲基苯基)_ 9H-咔唑-1-羧醯胺 533.2 (M+H)+ 76-59 實例 73-1， 中間物 50-53 7-(2-羥丙-2-基）-4-(3-(7-甲氧基_4_酮 基喹唑啉-3(4H)-基）-2-甲基苯基）· 9H-咔唑-1-羧醯胺 533.2 (M+H)+ 76-60 實例 73-1, 中間物 50-38 7-(2-經丙-2-基）-4-(2-甲基-3-(4-_ 基 -6-(三氟甲氧基 >查唾淋-3(4H)-基） 笨基）-9H-叶嗤-1-叛酿胺 587.1 (M+H)+ 76-61 實例 73-1， 中間物 50-43 7-(2-羥丙-2-基）-4-(2-甲基-3-(2-酮基 六氫吡啶小基）苯基）-9H-咔唑-1-敌醯胺 456.2 (M+H)+ 實例77_1 4-(3-(5-氟基甲基吡啶醯胺基)-2-甲基苯基)_7-(4_甲基六氫峨喷 -1_基）-9H-叶嗤-1-幾酿胺之製備
將4-(3-胺基-2-甲基苯基）-7-(4-甲基六氫p比p井小基）_9η·叶嗤 -1-羧醯胺，TFA鹽（實例66-3，40毫克，0.076毫莫耳）、5_氟基 吡啶羧酸（16.1毫克’ 0.114毫莫耳）、HOAT (15.5毫克，0.114 毫莫耳）及EDC (29.1毫克，0.152毫莫耳）在乙腈(4毫升）中之 混合物，以DIEA (0.265毫升’ 1.516毫莫耳）處理。將所形成 之/谷液在至溫下授拌4小時’然後濃縮，並藉製備型hplc 144911 -321 > 201028401 純化，以提供4-(3-(5-氟基曱基吡啶醯胺基）-2-甲基苯基）-7-(4-甲基六氫吡畊-1-基）-9H-咔唑-1-羧醯胺，TFA鹽，為淡褐色固 體（20 毫克，37%)。1H NMR (400 MHz,曱醇-d4) 5 8.47 (1H，d, J=2.8
Hz), 8.21 (1H, dd, J=8.8, 4.5 Hz), 7.85-7.91 (1H, m), 7.78 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.72 (1H, td, J=8.6, 2.9 Hz), 7.33 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.09-7.16 (1H, m), 7.07 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.91 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.81 (1H, d, J=8.5 Hz), 6.59 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 3.71-3.84 (2H, m), 3.44-3.55 (2H, m), 3.10-3.19 (2H, m), 2.91-3.04 (2H, m), 2.87 (3H, s), 1.93 (3H, s).質譜 m/z 537.1 (M+H)+。 實例77-2 ❹ N-(3_(l-胺甲醯基_7·(4·甲基六氫p比p井-1-基)·9Η_叶嗤_4-基)-2-甲 基苯基 >塞唑-2-羧醢胺之製備
將4-(3-胺基-2-曱基苯基）-7-(4-甲基六氫p比畊-1-基）_9H-叶嗤® -1-羧醯胺，TFA鹽（實例66-3，30毫克，0.047毫莫耳）與TEA (0.026毫升’ 0.187毫莫耳）在DCM-THF (2:1，3毫升）中之溶液， 以嘍唑-2-氣化碳醯’鹽酸鹽（8.3毫克，〇.056毫莫耳）處理，並 於至溫下授拌1.5小時。使混合物濃縮，且藉製備型hplc純 化’以提供N-(3-(l-胺曱醯基-7-(4-曱基六氫p比，井_ι_基）_9h_叶吐 -4-基）-2-甲基苯基塞唑-2-羧醯胺，TFA鹽，為白色固體（19毫 克，56%)。iHNMROOOMHiDMSO-de) <5 11.24(1H，s)，1〇.38(1H，s)， 144911 322- 201028401 8.09-8.14 (1H, m), 8.07 (1H, d, J=3.1 Hz), 8.04 (1H, d, J=3.1 Hz), 7.86 (1H, d，J=8.0 Hz), 7.57 (1H，d, J=7.5 Hz)，7.41 (1H，寬廣 s.)，7.34 (1H，t, J=7.8
Hz), 7.23 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.13 (1H, d, J=6.7 Hz), 6.87 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.75 (1H, d, J=8.9 Hz), 6.63 (1H, dd, J=8.9, 2.2 Hz), 3.69-3.79 (2H, m), 3.43-3.50 (2H，m), 3.06-3.18 (2H，m)，2.87-2.97 (2H, m), 2.79 (3H，寬廣 s.)， 1.87 (3H，s).質譜 m/z 525.1 (M+H)+。 下列化合物亦使用實例77-1中所展現之程序製成： 實例 化合物名稱 質譜 77-3 N-(3-(l-胺曱醯基-7-(4-曱基六氫吡畊-1-基）-9H-咔唑-4-基)-2-甲基苯基)-5-甲基嘧唑-2-羧 醯胺（以TFA鹽製成） 539.1 (M+H)+ 實例78·1 7·(1，2·二羥基乙基)·4-(3·(5-氟基甲基吡啶醢胺基)-2-甲基苯 基）-9H-叶唑·1·羧醯胺之製備
將4-(3-胺基-2-曱基苯基）-7-(1，2-二羥基乙基）-9Η-咔唑小羧醯 胺（實例70-4 ’ 28毫克，0.075毫莫耳）、5-氟基吡啶羧酸（15.8 毫克’ 0.112毫莫耳）、ΗΟΑΤ (18.3毫克，0.134毫莫耳）及EDC (28.6 克，0.149毫莫耳）在乙赌_r〇jp (2:1，3毫升）中之溶液， 以DIEA (0.039毫升’ 0.224毫莫耳）處理，並於室溫下擾拌過 夜。使混合物濃縮，且藉製備型HPLC純化。使得自適當流 出之溶離份之濃縮之殘留物於NaHC03 (水溶液）與Et0Ac之 144911 -323- 201028401 間作分液處理，且將有機相以鹽水洗滌，脫水乾燥，及濃 縮，以提供7-(1,2-二羥基乙基）_4_(3_(5-氟基曱基吡啶醯胺基）_2-甲基苯基）-9H-咔唑-1-羧醯胺，為灰白色固體（2〇毫克，53%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 11.47 (1H, s), 10.38 (1H, s), 8.74 (1H, d, J=2.6 Hz), 8.28 (1H, dd, J=8.8, 4.8 Hz), 8.10-8.23 (1H, m), 7.95-8.04 (2H, m), 7.87-7.93 (1H, m), 7.72 (1H, s), 7.46-7.52 (1H, m), 7.43 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.18 (1H, d, J=6.6 Hz), 6.97 (1H, d, J=7.7 Hz), 6.82-6.92 (2H, m), 5.22 (1H, t, J=3.5 Hz), 4.66-4.72 (1H, m), 4.56-4.64 (1H, m), 3.44 (2H, t, J=6.1 Hz), 1.97 (3H, s).質譜 m/z 521.3 (M+Na)+。 © 下列化合物亦使用實例78-1中所展現之程序製成。 實例 化合物名稱 質譜 78-2 7-(1,2-二羥基乙基）斗(2-曱基-3-(1-甲基-1Η-咪唑-2-羧醯胺基）苯基）-9H-咔唑-1-羧醢胺 484.4 (M+H)+ 4-(2-甲基-3-(6-甲基峻峻1»林-4-基胺基）苯基)-7-(2-酮基四氫峨略 實例79-1 1-基）-9Η·叶唑-1-羧醯胺之製備
將4-氣基-6-甲基峻坐〃林（藉由中間物32-1之製備之步驟1 與2中所使用之程序製成，16.81毫克，0.094毫莫耳）與4_(3 胺基-2-甲基苯基）-7-(2-嗣基四氫11比嗜 -1-基）-913-11 卡唾小竣酿胺 144911 -324- 201028401 (實例65-1，25毫克，0.063毫莫耳）在異丙酵（0.75毫升）中之 懸浮液，以氣化氫(4M ’在1，4-二氧陸圜中）(0.019毫升，0.075 毫莫耳）處理’並在密封管中於14〇。(：下藉由微波照射加熱 45分鐘。濃縮混合物，且使殘留物藉製備型純化。使 得自適當流出之溶離份之濃縮之殘留物於NaHC〇3 (水溶 液）與EtOAc之間作分液處理，並將水相以Et〇Ac再萃取兩 次。使合併之有機相脫水乾燥’及濃縮，以提供4_(2_甲基_3_(6_ 甲基喳唑啉-4-基胺基）苯基)-7-(2-酮基四氫吡咯+基）_9H_咔唑 參小叛醯胺’為黃褐色固體（7.4毫克，20%)。1H NMR (400 MHz,甲 醇-d4) ά 8.43 (1H，s)，8.22 (1H，s)，7.97 (1H，d，J=7.7 Hz)，7.84 (1H，d， J=1.3 Hz), 7.67-7.77 (2H, m), 7.46-7.58 (2H, m), 7.36 (1H, dd, J=7.3, 1.5 Hz), 7.21-7.30 (2H, m), 7.13 (1H, d, J=7.9 Hz), 3.98-4.07 (2H, m), 2.65 (2H, t，J=8.1 Hz), 2.60 (3H，s)，2.18-2.28 (2H, m)，1.96 (3H，s)·質譜 m/z 541.5 (M+H)+。 下列化合物亦使用實例79-1中所展現之程序，使用適當 氯基喳唑啉替代4-氯基-6-甲基喹唑啉而製成。 實例 化合物名稱 質譜 79-2 4-(2-甲基-3-(7-甲基>»查〇坐p林-4-基胺基）笨 基）-7-(2-嗣基四鼠ρ比洛-1-基）-9H-p卡嗤-1-緩 醯胺 541.5 (M+H)+ 79-3 4-(3-(6-氟基喹唑啉-4-基胺基)-2-甲基苯 基）-7-(2-嗣基四氮p比咯-1-基）-9H-p卡嗤-1-幾 醯胺 545.4 (M+H)+ 79-4 4-(3-(7-氟基喹唑啉-4-基胺基)-2-甲基苯 基）-7-(2-銅基四鼠卩比洛-1-基）-9H-p卡唾-1-叛 醢胺 545.4 (M+H)+ 144911 -325- 201028401 實例80·1 7-(異丙基胺基Μ-(2-甲基-3-(8-酮基咪唑并[i，2_a]吡啡·7(8Η)基) 苯基）-9Η-叶唑-1·羧醢胺之製備
步称1將參（一本亞曱基丙_)二把(33毫克，0.036毫莫耳） 與三環己基膦（0.182毫升，0.173毫莫耳）在1，4_二氧陸園（9毫❹ 升）中，經氮滌氣之溶液，與4-溴基-7-(異丙基胺基）_阳_叶嗤 -1-叛醯胺（實例 61-5，250 毫克，0.722 毫莫耳）、4,4,4，，4,，5,5,5, 5'- 八甲基_2,2·-雙（1，3,2-二氧硼伍園）（202毫克，〇 794毫莫耳）及醋 酸鉀（142毫克，1.444毫莫耳）合併。將混合物加熱，並在密 封管中於90 C下授拌5.5小時。使混合物冷卻至室溫，且於 水與EtOAc之間作分液處理。將水相以Et〇Ac萃取兩次，並 使合併之有機相脫水乾燥，及濃縮。使殘留物接受管柱層 析（以60:40至20:80己烷-EtOAc之梯度液溶離），以提供7_(異丙◎ 基胺基）-4-(4,4,5,5-四甲基—U2-二氧硼伍園_2_基）_姬咔唑小竣 醯胺，為不純黃色固體（約35%純度，17〇毫克，21%)，使用 之而無需進一步純化。質譜m/z 394.2 (M+H)+。 步驟2將不純7_(異丙基胺基）-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼 伍圜-2-基）-9H-咔唑小羧醯胺（6〇毫克，〇 〇53毫莫耳）、7 (3_溴 基-2-甲基苯基户米唑并吡畊_8(7H)_酮TFA鹽（中間物’ 22.3毫克，0.053毫莫耳）、肆（三苯膦）把(3丨毫克，〇 〇〇3毫莫 144911 201028401 耳）及2M碳酸鈉水溶液(0.080毫升，〇 16〇毫莫耳）在曱苯乙 醇（4:1 ’ 1.3毫升）中之懸浮液，於氮氣及9〇°c下加熱過夜。 濃縮混合物’並使殘留物藉製備型HPLC純化。濃縮適當流 出之溶離份’且使殘留物於NaHC03 (水溶液）與EtOAc之間作 分液處理。使有機相脫水乾燥，及濃縮，以提供7_(異丙基 胺基）-4-(2-甲基-3-(8-酮基咪嗤并[l，2-a]吡畊-7(8H)·基）苯基）-9H-咔唑-1-羧醯胺，為淡黃色固體。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 10.83-10.99 (1H，m)，8.01 (1H，寬廣 s.)，7.83 (1H，dd，J=4.5, 1.0 Hz), ® 7.68-7.77 (1H, m), 7.59-7.67 (1H, m), 7.38-7.50 (3H, m), 7.24-7.38 (2H, m), 7.08 (1H, dd, J=8.4, 5.9 Hz), 6.76-6.87 (1.55H, m), 6.73 (1H, dd, J=7.4, 1.9 Hz), 6.48 (0.45H, d, J=8.8 Hz), 6.13-6.29 (1H, m), 5.44 (1H, t, J=8.3 Hz), 3.40-3.55 (1H，m)，1.70 (3H, d，J=11.4 Hz), 1.09 (6H，td，J=5.8, 3.4 Hz).質 譜 m/z491.3(M+H)+。 下列化合物亦使用實例80-1中所展現之程序，使用中間 物29-1替代中間物11-1而製成。 實例 化合物名稱 質譜 80-2 7-(異丙基胺基）-4-(2-甲基-3-(2-曱基-8-酮基 咪唑并[l，2-a]吡畊-7(8H)-基）苯基)-9H-咔唑-1-羧醯胺 505.2 (M+H)+ 實例81-1 4-(3-(8-氟基喳唑啉>4-基胺基)_2-甲基苯基)-7-(2-羥丙-2_基）_9H- 咔唑-1-羧醯胺之製備 144911 -327- 201028401
步驟1將參（二苯亞曱基丙酮）二鈀(274毫克，030毫莫耳） 與三環己基膦（1.51毫升，1.438毫莫耳）在1，4-二氧陸圜（75毫 升）中，經氮滌氣之溶液，與4-溴基-7-(2-羥丙-2-基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（實例 73-1，2.08 克，5,99 毫莫耳）、4,4,4，，4，，5,5,5，，5'-八甲 基-2,2’-雙（1，3,2-二氧硼伍園）（1.826克，719毫莫耳）及醋酸卸 (1.176克’ 11.98毫莫耳）合併。將混合物加熱，並在密封管 中於90 C下撲:掉5小時。使混合物冷卻至室溫，經過碎藻土 過濾’且以EtO Ac洗務固體。濃縮滤液，並使殘留物接受管 柱層析（以60:40己院-EtOAc至EtOAc之梯度液溶離），以提供 7-(2-經丙-2-基）-4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）-9H-叶 唾-1-羧醯胺，為不純黃色固體（2.03克，72%)，使用之而無 需進一步純化。質譜 πι/ζ 377.2 (M+H-H2 0)+。 步驟2將7-(2-經丙-2-基）-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍園 -2-基）-9H-咔唑_ΐ·羧醯胺（約60%純度，35毫克，0.053毫莫耳）、 N-(3-溴基-2-曱基苯基)_8_氟基喳唑啉_4_胺（中間物32-7，17.69 毫克’ 0.053毫莫耳）及2M碳酸鈉水溶液（0.067毫升，0.133毫 莫耳）在甲笨（〇.8毫升）與乙醇（0.200毫升）中之混合物以氬 務氣’以肆（三苯膦）把（3.1毫克，0.003毫莫耳）處理，並在密 144911 -328- 201028401 封管中於90°C下加熱16.5小時。使混合物冷卻至室溫，及濃 縮。使殘留物藉製備型HPLC純化，且將適當流出之溶離份 以NaHC03(水溶液）處理，及在室溫下部份濃縮。過濾所形 成之含水懸浮液’並將沉澱物以水洗滌，且乾燥，以提供 4-(3-(8-氟基喹唑啉-4-基胺基）-2-甲基苯基）_7_(2_羥丙_2_基）_9H_ 吟吐-1-羧醯胺，為白色固體（18.0毫克，61%)。1]HNMR(4〇〇MHz, DMSO-d6) <5 11.41 (1H, s), 10.08 (1H, s), 8.56 (1H, s), 8.35 (1H, d, J=8.4 Hz)，8.16 (1H，寬廣 s·)，7.99 (1H，d, J=7.9 Hz), 7.87 (1H, s), 7.70 (1H，dd, J=10.2, 8.3 Hz), 7.60 (1H, td, J=8.1, 5.2 Hz), 7.42-7.54 (3H, m), 7.28 (1H, dd, J=7.3, 1.3 Hz), 7.11 (2H, s), 7.01 (1H, d, J=7.7 Hz), 5.00 (1H, s), 1.85 (3H, s), 1.49 (6H，s).質譜 m/z 520.1 (M+H)+。 下列化合物係使用實例81-1中所展現之程序及密切相關 之程序，並使用所示之中間物替代中間物32-7而製成。 實例 起始 物質 化合物名稱 質譜 81-2 中間物 29-2 7-(2-羥丙-2-基)>4-(2-曱基-3-(2-甲 基-8-闕基咪唾并[i，2-a]pj：b _ -7(8H)-基）苯基)-9H-叶嗤-1-缓酿胺 506.3 (M+H)+ 81-3 中間物 29-1 7-(2-羥丙-2-基）-4-(2-甲基-3-(3-甲 基-8-酮基咪唑并[i，2-a]吡畊 -7(8H)-基）苯基)-9H-叶4 -1-叛醯胺 506.3 (M+H)+ 81-4 中間物 31-1 4-(3-((1Η-吲唑-1-基）甲基）-2-曱基 苯基）-7-(2-羥丙-2-基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 489.3 (M+H)+ 81-5 中間物 31-2 4-(3-((2H-吲唑-2-基）曱基)-2-甲基 笨基)-7-(2-羥丙-2-基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 489.3 (M+H)+ 144911 -329 - 201028401 81-6 中間物 31-3 4-(3-((1Η-苯并[d]咪唑-1-基）甲 基）-2-甲基苯基）-7-(2-經丙-2-基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 489.3 (M+H)+ 81-7 中間物 30-1 7-(2-羥丙-2-基）-4-(2-甲基各(2-酮 基-3-間-甲苯基四氫咪唑·ι_基） 苯基）-9Η-叶》坐-1-緩醯胺 555.3 (M+Na)+ 81-8 中間物 32-2 7-(2-羥丙-2-基）-4-(2-甲基-3-(6-甲 基峻唑淋-4-基胺基）苯基)_9H-吟 唑-1-羧醯胺 516.4 (M+H)+ 81-9 中間物 32-5 7-(2-羥丙-2-基）-4-(2-甲基-3-(7-甲 基喹唑啉-4-基胺基）苯基)_9H-咔 唑-1-羧醯胺 516.5 (M+H)+ 81-10 中間物 32-4 4-(3-(6-敦基〃奎唾淋-4-基胺基)-2-甲基苯基)-7-(2-羥丙-2-基)-9H-咔 唑-1-羧醯胺 520.4 (M+H)+ 81-11 中間物 32-3 4-(3-(7-氟基p奎哇琳_4_基胺基）·2_ 甲基苯基）-7-(2-經丙-2-基）-9Η-ρ卡 唑-1-羧醯胺 520.4 (M+H)+ 81-12 中間物 32-8 7-(2-羥丙-2-基）-4-(3-(6-甲氧基喹 唑啉斗基胺基）-2-甲基苯基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 532.1 (M+H)+ 81-13 中間物 32-1 7-(2-羥丙-2-基)-4-(3-(7-曱氧基喹 唾啉-4-基胺基）_2_曱基苯基）_9H-咔唑-1-羧醯胺 532.1 (M+H)+ 81-14 中間物 32-6 4-(3-(5-氟基<4嗤淋-4-基胺基）-2-甲基苯基)-7-(2-羥丙-2-基）-9H-咔 唑-1-羧醯胺 520.1 (M+H)+ 81-15 中間物 41-2 7-(2-羥丙-2-基）-4-(3-(6-曱氧基-l-_基-3,4-二氫異喳啉_2(lH)-基）-2-甲基苯基)-9Η->»卡唾-1-叛酿胺 535.2 (M+H)+ 81-16 中間物 41-4 7-(2-經丙 基）-4-(2-甲基-3-(1-酮 -1，2,3’4-四氫異喳啉-5-基氧基） 苯基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 502.1 (M+H- H20)+ 144911 •330- 201028401
81-17 中間物 41-3 4-(3-(5-羥基-1-酮基-3,4-二氫異喹 啉-2(1Η)-基）-2-曱基苯基)-7-(2-羥 丙-2-基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 542.1 (M+Na)+ 81-18 中間物 41-5 4-(3-(7-氯基-1-酮基-3,4-二氫異喹 啉基）-2-甲基苯基)-7-(2-羥 丙-2-基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 538.2 (M+H)+ 81-19 中間物 41-1 7-(2-羥丙-2-基）-4-(2-甲基-3-(1-酮 基-3Λ二氫異喹啉-2(1H)-基）苯 基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 504.1 (M+H)+ 81-20 中間物 41-6 4-(3-(6-敦基-1-_ 基-3,4-二氫異 p查 啉-2(1H)-基)-2-曱基苯基)-7-(2-羥 丙-2-基）-9H-叶唾-1-叛醯胺 522.1 (M+H)+ 81-21 中間物 41-7 4-(3-(3,4-二曱基-2-酮基-2,5-二氫 -1H-吡咯小基）-2-曱基苯基）-7-(2-經丙-2-基）-9H-叶唾-1-緩酿胺 490.1 (M+Na)+ 81-22 中間物 41-8 7-(2-羥丙-2-基）-4-(2-甲基-3-(3-甲 基-2-酮基吡啶-1(2H)-基）苯基）-9H-咔唑小羧醯胺 466.1 (M+H)+ 81-23 中間物 41-9 4-(3-(4,4-二曱基-2-綱基四氫p比 略-1-基)-2-曱基苯基)-7-(2-經丙 -2-基）-9H-叶峻-1-緩酿胺 452.1 (M+H- h2o)+ 81-24 中間物 42-1 7-(2-羥丙-2-基）-4-(3-(亞異苯并呋 喃-1(3H)-基甲基)-2-甲基苯基)_ 9H-咔唑-1-羧醯胺 471.0 (M+H- h2o)+ 81-25 2,6-二溴 _ 甲苯 4-(3-溴基-2-甲基苯基)-7-(2-經丙 -2-基）-9H-叶咬-1-缓醯胺 419,421 (M+H)+ 81-26 中間物 32-9 7-(2-羥丙-2-基H-(2-甲基-3-(峻唑 11 林-4-基胺基）苯基）_9H-叶嗤-1-缓 醯胺 502.2 (M+H)+ 81-27 81-28 中間物 41-10 30-2 1-(3-(1-胺曱醯基-7-(2-羥丙-2-基）-9H-咔唑-4-基）-2-甲基苯基）_5_酮 基四氫p比各-3-羧酸 ---------- 7-(2-^丙-2-基）-4-(2-甲基 _3·(2_酮 基-3_苯基四氫咪唑-1-基）苯基）_ 9Η-咔唑-1-羧醯胺 468.3 (M+H- h2o)+ 542.1 (M+Na)+ 144911 -331 - 201028401 81-29 中間物 30-3 81-30 45-1 81-31 中間物 22-1 咬-1-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羥丙 洛-1-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羥丙 2-基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 521.1 (M+Na)" 507.0
(M+Na)H 7-(2-羥丙-2-基）-4-(2-曱基-3-((2-酮 484.1 基亞二氫吲哚-3-基）甲基）苯 （M+H-
基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 H2 0)H 實例82_1
7-(2-經丙·2·基)-4-(3·(4·甲氧基 _2-酮基-2,5-二氫·1Η-ρ比咯-1-基）-2- 甲基苯基)-9H-叶唑-1-羧醢胺之製備
將4-(3-、;臭基-2-曱基苯基）_7_(2-羥丙·2_基）_9H-咔唑-1-羧醯胺 (實例81-25 ’ 70毫克，0.160毫莫耳）、孪甲氧基咯_2(5H)-酮（362毫克，3.20毫莫耳）、碳酸绝(78毫克，〇·24毫莫耳）、 參（二苯亞甲基丙酮）二鈀（14.7毫克，0.016毫莫耳）及4,5-雙（二® 本基膦基)-9,9-二甲基二苯并喊喃（黃鱗（xantph〇s)，27.8毫克， 0.048毫莫耳）在1，4-二氧陸園（2毫升）中之混合物以氮蘇氣， 並在密封管中於10(TC下經由微波照射加熱1小時。以DCM 稀釋混合物’以NaHC03 (水溶液）洗務，脫水乾燥，及濃縮。 使殘留物藉製備型HPLC純化’並將適當流出之溶離份以 NaHC03 (水溶液）處理，且以DCM萃取。將合併之有機相以 水洗滌，脫水乾燥，及濃縮，以提供白色固體（2〇毫克， 144911 •332· 201028401 27%)。4 NMR (400 MHz,曱醇-d4) δ 7.91 (1H，d，J=7.70 Hz), 7.73 (1H, d, J=0.88 Hz), 7.39-7.46 (2H, m), 7.31-7.34 (1H, m), 7.09 (1H, dd, J=8.47, 1.65 Hz), 7.01 (1H, d, J=7.70 Hz), 6.98 (1H, d, J=8.36 Hz), 5.29 (1H, s), 4.37-4.49 (2H, m), 3.91 (3H, s), 1.90 (3H, s), 1.58 (3H, s), 1.57 (3H, s). 質譜 m/z 492.0 (M+Na)+。 實例83-1與83-2 ❿ 丁睃(RS)-2-(8-胺曱醯基-5-(2-甲基-3-(6-甲基-1-酮基異二氫吲哚 -2-基）苯基）-9Η·<卡唑-2-基）-2-經乙酯與二丁酸(RS)-l-(8·胺甲醢 基·5·(2-甲基-3-(6-甲基-1·酮基異二氫吲哚-2-基）苯基)-9Η·叶唑 144911 •2·基）乙烷二基酯之製備 h2n >=〇
夺（，2 _輕基乙基）-4-(2-甲基-3-(6-甲.基-l-嗣基異二氮ρ弓丨 11朵-2-基）笨基）_9H_咔唑+羧醢胺（實例7(M1，3〇毫克，〇 〇59 毫莫耳）、丁酸酐（29微升，0.178毫莫耳）及吡啶(48微升，〇 593 毫莫耳）在THF-DCM (1:1 ’ 2.4毫升）中之溶液，於室溫下攪拌 過仪。添加另外之丁酸酐（〇.〇3毫升，3當量），並將混合物 -333- 201028401 再一次於室溫下攪拌過夜》使混合物濃縮，且藉製備型 HPLC純化。使適當流出之溶離份部份濃縮，並將所形成之 含水懸浮液以NaHC03 (水溶液）處理。藉過濾收集沉澱物， 以水洗滌，及乾燥，以提供丁酸(RS)-2-(8-胺曱醯基-5-(2-甲基 -3-(6-甲基-1-酮基異二氫吲哚-2-基）苯基）-9H-咔唑-2-基）-2-羥乙 酯’為白色固體（實例83-1，10.5毫克，28%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)占 11.53 (1H，s)，8.19 (1H，寬廣 s.)，8.02 (1H，d，J=7.9 Hz), 7.76 (1H, d, J=10.1 Hz), 7.54-7.64 (3H, m), 7.50 (3H, t, J=7.0 Hz), 7.34 (1H, dd, J=7.7, 1.1 Hz), 6.93-7.06 (3H, m), 5.60 (1H, dd, J=8.9, 4.3 Hz), 4.89-4.94 © (2H, m), 4.82-4.89 (1H, m), 4.05-4.13 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.27 (2H, td, J=7.3, 1.1 Hz), 1.83 (3H, s), 1.51 (2H, qd, J=7.3, 1.8 Hz), 0.83 (3H, td, J=7.4, 2.2 Hz).質譜 m/z 599.2 (M+Na)+。亦經單離者為二丁酸(Rs)-i_(8-胺曱醯基-5-(2-甲基-3-(6-曱基-1-酮基異二氫啕哚_2_基）苯基）_ 9H-咔唑-2-基）乙烷-1,2-二基酯，為白色固體（實例83-2，16毫 克，41%)。iHNMRGOOMHz，曱醇-d4) 5 7.87(lH，d，J=7.7Hz)，7.57 (2H, d, J=10.1 Hz), 7.34-7.48 (4H, m), 7.30 (1H, dd, J=6.9, 1.9 Hz), 6.89-7.06
Q (3H, m), 5.95-6.11 (1H, m), 4.80 (2H, s), 4.21-4.36 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.24-2.33 (2H, m), 2.19 (2H, td, J=7.3, 1.1 Hz), 1.80 (3H, s), 1.44-1.63 (4H, m), 0.76-0.90 (6H，m).質譜 m/z 668.3 (M+Na)+。 實例83·3與83-4 雙(2-胺基丙酸）1-(8-胺甲醯基-5-(2-甲基-3-(6-甲基-1-酮基異二 氩峋哚-2-基）苯基)-9Η·叶唑-2-基）乙烷-1,2-二基酯與2-胺基丙 酸2-(8-胺甲醯基-5-(2_甲基-3-(6-曱基-1-酮基異二氫啕哚-2·基） 苯基）-9H-叶唑-2-基）-2·羥乙酯之製備 144911 - 334- 201028401
將7-(1,2-二羥基乙基）-4-(2-曱基-3-(6-曱基-1-酮基異二氫吲 哚-2-基）苯基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（實例70-11，30毫克，0.059 毫莫耳）、2-(第三-丁氧羰基胺基）丙酸（11.8毫克，0.062毫莫 耳）、EDC (34.1 毫克，0.178 毫莫耳）及 DMAP (2.2 毫克，0.018 毫莫耳）在DMF (2.4毫升）中之溶液，於室溫下攪拌過夜。添 加另外之2-(第三-丁氧羰基胺基）丙酸（16毫克）與EDC (17毫 〇 克’丨.5當量），並將混合物再一次於室溫下攪拌過夜。添 加TFA (0.3毫升），且將混合物在室溫下攪拌1小時，接著於 60°C下2小時’然後在室溫下過夜。使反應混合物濃縮，並 藉製備型HPLC純化。使適當流出之溶離份濃縮，以氣化氫 (4M ’在l，4-二氧陸圜中）與水處理，及使混合物凍乾，以提 供雙（2-胺基丙酸）1-(8-胺甲醯基_5_(2_曱基-3-(6-甲基-1-酮基異 二氫吲哚-2-基）苯基)-9H-咔唑-2-基）乙烷-1,2-二基酯，鹽酸鹽， 為白色固體（17 毫克，37%)。iH NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 144911 •335 - 201028401 11.44-11.63 (1H，m)，8.43 (6H,寬廣 s.), 8.17 (1H，寬廣 s·), 7.93-8.06 (1H， m)，7.69-7.85 (1H，m), 7.34-7.62 (6H，m)，7.16-7.29 (1H, m)，6.86-7.09 (3H， m), 5.98-6.17 (1H, m), 4.72-4.96 (2H, m), 4.31-4.65 (2H, m), 3.96-4.25 (2H, m), 2.38 (3H, s), 1.76 (3H, s), 1.43 (3H, dd, J=7.0, 3.7 Hz), 1.24-1.38 (3H, m).質譜m/z 648.2 (M+H)+。亦經單離者為2-胺基丙酸2-(8-胺甲 醯基-5-(2-曱基-3-(6-甲基-1-酮基異二氫吲哚_2-基）苯基）_9H-咔 唑-2-基)-2-羥乙酯，TFA鹽，為白色固體(4毫克，9%)。1 H NMR (400 ΜΗζ，甲醇-d4) δ 7.85-7.91 (1Η，m)，7.53-7.60 (2Η，m), 7.38-7.48 (4H, m), 7.26-7.33 (1H, m), 7.02-7.09 (1H, m), 6.94-7.02 (2H, m), 5.90-5.97 (0.3H, m), 4.99 (0.7H, dd, J=7.3, 3.7 Hz), 4.78-4.84 (2H, m), 3.72-4.42 (3H, m), 2.38 (3H, s), 1.75-1.82 (3H, m), 1.34-1.57 (3H, m).質譜 m/z 577.2 (M+H)+ 〇 下列化合物亦使用實例83-1至83-4中所展現之程序，使用 適當酸或酸酐製成。 實例 化合物名稱 質譜 83-5 二醋酸1-(8-胺曱醯基-5-(2-甲基-3-(6-甲基-1-酮基異·一風* ^丨嗓-2-基）苯基）_9H-叶唾-2-基） 乙烧-1，2-二基6旨 612.2 (M+Na). 83-6 雙（2-胺基-3-甲基丁酸）1-(8-胺曱醢基_5_(2_曱 基-3-(6-甲基-1-酮基異二氫！^丨嗓_2_基）苯 基）-9H-咔唾-2-基）乙烧-i，2-二基酯（以鹽酸 鹽製成） 704.2 (M+H)+ 83-7 2-胺基-3-甲基丁酸2-(8-胺曱酼基_5_(2_曱基 -3-(6-甲基-1-酮基異二氫吲哚_2_基）苯 基）-9H-叶°坐-2-基）-2-經乙酯（以πΑ鹽製成） 605.1 (M+H)+ 實例84-1 4-(2-氟基-3-經苯基)-7-(4-甲基六氫p比喷小叛基）·9Η-叶嗤小叛酿 144911 -336- 201028401 胺之製備
❹ 將4-(2-氣基-3-曱氧苯基）-7-(4-曱基六氫p比P井小幾基）_9h_叶 "坐-1-叛醢胺（實例3-137，3.6克，7.82毫莫耳）在DCM (42毫升） 中之溶液’於0°C下授拌，並以三溴化硼（1M，在DCM中， 94毫升’ 94毫莫耳）處理，且將混合物在室溫下擾拌過夜。 使混合物再一次冷卻至0°C ’並慢慢地以曱醇處理。使混合 物濃縮’且於中性氧化鋁上藉管柱層析純化（以90:10 EtOAc-甲醇溶離），以提供4-(2-氟基-3-羥苯基)-7-(4-甲基六氫吡畊-1- 羰基）-9H-咔《坐-1-羧醯胺，為淡色固體（2.〇克，57%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 11.75 (s，1Η)，10.08 (s，1Η)，8.25 (寬廣 s” 1Η)， 8.05 (d，J=7.6 Hz，1H)，7.81 (s，1H)，7.59 (寬廣 s.，1H)，7.17 (m，3H)，7.11 φ (d，J=7.6 Hz, 1H)，6.99 (dd，J=8.0, 1,2 Hz，1H)，6.91 (t，J=7.2 Hz，1H)，3.51 (寬廣 s.，2H)，3.34 (m, 5H)，2.34 (寬廣 s.，4H)·質譜 m/z 447.0 (M+H)+。 實例85_1 4-(3-(2-(二曱胺基）乙氧基)-2-氟苯基)-7-(4-甲基六氫吡畊-1-羰 基）·9Η-叶唑小羧醯胺之製備 144911 -337- 201028401 N—
將4-(2-氟基-3-羥苯基）-7-(4-甲基六氫吡畊小羰基）_9H咔唑 -1-羧醯胺（實例84-1，20毫克，0.045毫莫耳）與聚合體所承載 之二笨膦（2.63毫莫耳/克，0.358毫莫耳）在ι，4-二氧陸園中之❹ 混合物’於0°C下，以偶氮二羧酸二乙酯（19.5毫克，0.157毫 莫耳）在THF (0.5毫升）中之溶液處理，5分鐘後，接著以2_(二 甲胺基）乙酵（10毫克，0.112毫莫耳）在THF (0.5毫升）中之溶 液處理。將混合物在密封管中於9〇-i〇〇°c下藉由微波照射加 熱30分鐘。過濾所形成之混合物，將固體以曱醇洗務，並 使濾液濃縮，且藉製備型HPLC純化，以提供4-(3-(2-(二甲胺 基）乙氧基）-2-氟苯基）-7-(4-曱基六氫？比p井_ι_幾基）_9H_叶β坐-1-羧醯胺。質譜m/z518.2(M+H)+。 〇 下列化合物亦使用實例85-1中所展現之程序，使用適當 醇替代2-(二甲胺基）乙醇而製成。 實例 化合物名稱 質譜 85-2 4-(2-氟基-3-笨乙氧基苯基）-7-(4-甲基六氫 峨畊-1-羰基）-9H-咔唑-1-叛醯胺 551.2 (M+H)+ 85-3 4-(2-氟基-3-(異戊氧基）苯基）-7-(4-甲基六 氫p比畊-1-幾基）-9H-叶嗤-1-緩酿胺 517.2 (M+H)+ 85-4 4-(2-氟基-3-丙氧基苯基）-7-(4-甲基六氫p比 17井-1-幾基）-9H-叶《坐-1-羧醯胺 489.2 (M+H)+ 144911 -338 - 201028401 85-5 4_(2j氟基_3-(3-苯基丙氧基）苯基)_7_(4_曱基 六鼠峨畊-1-羰基)_9H-咔唑_ι_羧醯胺 565.2 (M+H)+ 85-6 4_(2二氟基·3-(4-苯基丁氧基）苯基)_7_(4_曱基 六氫ρ比畊-1-羰基）_9Η-咔唑-1-羧酿胺 579.2 (M+H)+ 85-7 4-(2:^基-3-(2-(1-甲基四氫吡咯_2_基）乙氧 基）苯基)-7-(4-曱基六氫吡畊羰基）_9H_ 咔唑-1-羧醯胺 558.2 (M+H)+ 85-8 4-(3-乙氧基-2-氟苯基)-7-(4-曱基六氫吡畊 -1-幾基）-9H-吟嗤-1-叛醯胺 475.2 (M+H)+ 85-9 4-(3-(苄氧基)-2-氟苯基)-7-(4-曱基六氫吡 畊-1-幾基βΗ』卡吐-1-叛酿胺 537.2 (M+H)+ 85-10 4-(2-氟基-3-(4-曱氧基苄氧基）苯基)_7_(4_曱 基六氩吡畊-1-羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 567.2 (M+H)+ 85-11 4-(2-氟基-3-異丁氧基苯基)-7-(4-甲基六氫 吡畊-1-羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 503.2 (M+H)+ 85-12 4-(2-氟基-3-(1-曱基六氫峨咬_4_基氧基）苯 基）-7-(4-甲基六氫吡畊-1-艘基）_9H-咔峻-1-羧醯胺 544.2 (M+H)+ 85-13 4-(2-氟基-3-(2-(六氫吡啶-1-基）乙氧基）苯 基）-7-(4-甲基六氫吡畊-1-羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 558.2 (M+H)+ 85-14 4-(2-1基-3-異丙氧基苯基)-7-(4-曱基六氫 吡畊小羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 489.2 (M+H)+ 85-15 4-(3-(2-(1Η-咪唑-1-基）乙氧基）-2-氟苯基)-7-(4-曱基六氫吡畊-1-羰基）-9H-咔唑-1-羧 醯胺 541.2 (M+H)+ 85-16 4-(2-氟基-3-0比畊-2-基甲氧基）苯基)_7-(4-曱基六氫吡畊-1-羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 539.2 (M+H)+ 85-17 4-(2-氟基-3+塞唑-2-基甲氧基）苯基)-7-(4-曱基六氫吡畊-1-羰基）-9H-咔唑-1-羧醯胺 544.2 (M+H)+ 實例86·1 4-(3-(6-氟基-1-酮基異二氫吲哚-2-基)-2-甲基苯基)-7·(甲基磺醢 144911 -339· 201028401 胺基甲基）-9H-吟唑小羧醯胺之製備
將7-(胺基甲基>4-演基-9H-咔唑小羧醢胺（實例33-1步驟2 , 100毫克，0.314毫莫耳）與TEA (0.110毫升，0.786毫莫耳）在 DMF-THF-DCM (25:25:50，6毫升）中之懸浮液，以氣化甲烷磺· 醯（37微升，0.471毫莫耳）逐滴處理，並將所形成之混合物 在室溫下搜拌3小時。使混合物於NaHC03 (水溶液）與EtOAc 之間作分液處理，且將有機相以鹽水洗滌，脫水乾燥，及 濃縮’以提供粗製4-溴基-7-(甲基磺醯胺基甲基）_9H-咔唑-1-羧酿胺’為黃色固體（130毫克’ 88%)。無需純化，使用實例 3-2之程序，使此物質（25毫克，〇.〇63毫莫耳）與6氟基_2 (2_ 甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜_2_基）苯基）異二氫吲 哚-1-酮（中間物50-5，27.8毫克，0.076毫莫耳）轉化成4_(3_(6_ ^ 氟基-1-酮基異二氫啕哚-2-基>2_曱基苯基）_7_(甲基磺醯胺基 甲基）-9H-叶嗤-1-羧醯胺（μ毫克，58%)。lH NMR (彻mHz， DMS〇-d6W ㈣（1H，s)，8·2〇 (1H，寬廣 s )，8 〇3 (1H，d，j=7 9 Hz)， 7.70-7.78 (2H, m), 7.45-7.67 (6H, m), 7.36 (1H, dd, 1=7.7, U Hz), 7.00-7.07 (2H, m), 6.93-7.00 (1H, m), 4.86-5.04 (2H, m), 4.26 (2H, d, J=6.2 Hz), 2.87 (3H, s), 1.84 (3H，s).質譜 m/z 557.1 (M+H)+。 下列化合物亦使用實例，中所展現之程序及密切相關 144911 -340- 201028401 4-(3-(4-(二甲基胺甲醯基)_2_酮基四氫吡咯小基）·2·甲基苯 基)-7_(2·經丙_2·基)·9Η_»卡唑小羧醢胺之製備
之程序’ JU吏用所示之中間物替代中間物50_5而製成。 實例 起始 物質 化合物名稱 質譜 86-2 中間物 50-8 4~(2-曱基-3-(6-甲基-1-酮基異二氫峋 p朵-2-基）苯基）_7-(甲基磺醯胺基甲 基）-9H-叶唾-1-叛酿胺 553.1 (M+H)+ 86-3 中間物 50-51 4-(3-(8-曱氧基-4-酮基喹唑啉_3(4H)_ 基)-2-甲基苯基)-7-(曱基磺醯胺基 甲基）-911-11卡唾-1-叛醯胺 582J~ (m+h)+ 實例87-1 將1-(3-(1-胺曱醯基-7-(2-羥丙-2-基）-9Η-咔唑-4-基）-2-曱基苯 基）-5-酮基四氫吡咯_3_羧酸（實例81_27，49毫克，〇 1〇1毫莫 耳）、二甲胺（2M，在THF中，0.252毫升，0.505毫莫耳）、EDC (38.7毫克，0.202毫莫耳）&H〇BT(3〇9毫克，〇2〇2毫莫耳）在 THF (2毫升）中之溶液，於室溫下攪拌過夜。添加另外之二 甲胺（2M ’ 在 THF 中，0.252 毫升，0.505 毫莫耳）、EDC (38 7 毫克’ 0.202毫莫耳）及HOBT (30.9毫克，0.202毫莫耳），伴隨 著DMF(0.5毫升），並將混合物再一次攪拌過夜。以DCMe稀 釋混合物’以NaHC03(水溶液）洗滌，脫水乾燥，及濃縮。 使殘留物藉製備型HPLC純化，且以1Μ氫氧化鈉水溶液使適 144911 •341 · 201028401 當流出之溶離份呈驗性’並以DCM萃取兩次。將有機相以 水洗滌，脫水乾燥，及濃縮。將殘留物藉管柱層析純化（以 DCM-甲醇-氨溶離）’以提供4-(3-(4-(二甲基胺曱醯基）_2_酮基 四氫晚嘻-1-基）-2-甲基苯基）-7-(2-經丙-2-基）-9H-叶嗤-1-羧酿 胺’為白色固體（8毫克，15%)。4 NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 7.91 (1Η, d, J=7.7 Hz), 7.73 (1H, d, J=l.l Hz), 7.40-7.49 (2H, m), 7.33 (1H, dd, J=6.5, 2.3 Hz), 7.07 (1H, ddd, J=8.5, 1.4, 1.3 Hz), 7.01 (1H, d, J=7.9
Hz), 6.94 (1H,寬廣 s.)，3.84-4.13 (3H，m)，3·13 (3H，2s)，2·97 (3H，2s), 2.85-2.94 (1H，m)，2.74-2.83 (1H，m)，1.93 (3H，s)，1.57 (6H，2s).質譜 m/z 495.1 (M+H-H2 0)+。 實例88-1 4-(3-(3,4-二甲基-2_酮基四氫吡咯-1-基)-2-甲基苯基）-7-(2-羥丙 •2-基）-9H-叶唑-1-羧醯胺之製備
將4-(3-(3,4-二甲基-2-酮基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基）-2-甲基笨 基）-7-(2-羥丙-2-基）-9H-咔唑-1-羧醯胺（實例81-21，20毫克， 0.043毫莫耳）與曱酸銨（27.0毫克，0.428毫莫耳）在曱醇（5毫 升）中之混合物，以10%鈀/炭（20毫克，0.019毫莫耳）處理。 將混合物於氮氣及室溫下攪拌2小時。添加另外之甲酸铵 (27.0毫克’ 0.428毫莫耳），並將混合物在室溫下攪拌過夜。 添加更多曱酸銨（57毫克）與10%鈀/炭（40毫克），且於6小時 144911 -342- 201028401 後，添加更多另外之甲酸銨(57毫克）。將混合物再一次攪 摔過夜’接著以DCM稀釋，並經過石夕藻土過濾。將濾液以 水洗滌，脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉製備型HPLC純化， 且以1M氫氧化鈉水溶液使適當流出之溶離份呈驗性，並以 DCM萃取兩次。將合併之有機相以水洗滌，脫水乾燥，及 濃縮，以提供4-(3-(3,4-二甲基-2-酮基四氫吡咯-1-基）-2-甲基笨 基）-7-(2-經丙-2-基）-9H-叶β坐-1-叛醯胺，為白色固體（11毫克， 55%) ’其為非對映異構物之混合物。質譜m/z 452.1 (Μ+Η-Η2 0)+。 144911 -343-

Claims (1)

  1. 201028401 七、申請專利範圍： 1· 一種根據式（I)之化合物： Ο
    或其鹽，其中 虛線為單或雙鍵； A為i!基、被0-3個B取代之C3]〇碳環、被⑽個B取代之 匚6-10單-或雙環狀芳基，被0_3個B取代而含有14個選自 N、Ο及S之雜原子之5-14員雜環基，被〇_3個B取代而含有 1-4個選自N、0及S之雜原子之5-1〇員雜芳基； B 為 R1、齒素、氰基、硝基、-〇_Ri、_c(=0)_Ri、_c(=G>)aRl、 -C(=0)NR11 -R1 ' -S(=0)2 -R1 ' -NR11 CC^-R1 ' -NR11 Ci^NR11 -R1 ' ^^(=0)0^1 ^ -N(C(=0)0-R! )2 . -NR11 S(=0)2-Ri . -N(S(=〇)2- R1為氫、被0-3個Rla取代之Cu烷基、（：卜6鹵烷基、被〇_3 個Rla取代之C2-6烯基、被0-3個Rla取代之C2 —6炔基、被0-3 個Rla取代之C3_10環烷基、被〇-3個Rla取代之C6-10芳基， 被0-3個R1 a取代而含有1-4個選自N、〇及S之雜原子之5-10 員雜環基，被0-3個R1 a取代而含有14個選自N、0及S之雜 原子之5-10員雜芳基； Rla為氫、C=0、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、 N〇2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(〇)Rb、-(CH2)rC(0)0Rb、 144911 201028401 -(CH2)rOC(0)Rb 、 -(CH2)rNRnRn 、 -(CH2 )r QCONR11R"、 -(CH2)rmbC(0)Rc、-(CH2)rNRbC(0)0Rc、-NRbC(0)NRHRii、 -S^pNRHR11、-NRbS(0)pRc、-S(0)Rc、-S(0)2Rc、被 〇_2個！^ 取代之Q - 6烧基、Q - 6鹵烧基、被0-1個Ra取代之_(ch2 -3-14 員碳環’或被0-1個Ra取代而包含碳原子與1_4個選自N、〇 及S(0)p之雜原子之_(CH2 )r-5-7員雜環； D1與D2之一為D，而另一個為Η或鹵基； D 為-R2、齒素、-(〔(R11 )2)r-R2、-O-R2、-C(=〇)-R2、_c(=〇)〇r2 ' -C(=0)NR11 -R2 ^ -S(=0)2 -R2 ' -NR11 C(=0)-R2 . _NRi l C(=〇)NR11 - 〇 RL-NRnChCOO-RL-NRnShOVRl-NRn-Rl-c^c^NRii-O-R2 ' -0C(=0)0-R2、-(^(=0)-112 或 CH=N-OH ; 其附帶條件是當D為-C(=0)0-R2時，A不為鹵基， R2為氫、被0-3個R2 a取代之Ci _ 6烧基、被0-3個R2 a取代之 C2·6烯基、被0-3個R2a取代之C：2·6炔基、被〇_3個R2a取代之 C3 - 1 0壤烧基、被0-3個R2 a取代之C6 _ i 〇芳基，被〇_3個R2 a取 代而含有1-4個選自N、Ο及S之雜原子之5_10員雜環基，被 0-3個R2a取代而含有1-4個選自N、0及S之雜原子之5_10員❹ 雜芳基； R2 a 為風、C=0、F、Cl、Br、〇CF3、CN、N〇2、-(CH2 )r ORb、 -(CH2)rSRb ' -(CH2 )r C(0)Rb ' -(CH2 )r C(0)ORb ' -(CH2 )r OC(0)Rb ' -(CH2 )r NR11R11 ' -(CH2 )r C(0)NR11R11 > ~(CH2 )r NRb C(0)Rc ' -(CH2)rNRbC(0)ORc、-NRbCCCONRURii、_S(0)pNRllR"、 -NRb S(0)p Re、-S(0)Rc、-S(0)2 Re、被 〇_2 個 Ra 取代之 q · 6 烧基、 CV6鹵烷基、被0-1個Ra取代之-(CH2)r-3-14員碳環，或被〇_2 144911 -2 · 201028401 個Ra取代而包含碳原子與1-4個選自N、〇及s(〇)p之雜原子 之-(CH2 )r -5-7員雜環； R11係獨立為氫或被〇_H^Rf取代之Ci 4烷基、CH2_苯基， 或包含碳原子與1-4個選自n、〇及S(0)p之雜原子之 -(CH2)r-5-7 員雜環； 或者’ R11伴隨著在相同氮原子上之另一個rh、r1*r2 可接合以形成一氮四圜基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、嗎 福啉基或4-((^_6烷基）六氫吡畊基； Ra 為氫、F、Cl、Br、〇CF3、CF3、CHF2、CN、N02、-(O^ORb 、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(0)Rb、-(CH2)rC(0)0Rb、-(CH2)r0C(0)Rb、 -(CHJrNRHR11、-(chJCXCONRHR11、-(CH2)rNRbC(0)Rc、 (CH2)rNRbC(0)0Rc > -NRbC(0)NR11R11 ' -S(0)p NR11R11 ^ -NRbS(0)pRc、-S(0)Rc、-S(0)2Rc、被 0-1 個 Rf 取代之(：卜6 烷基、 Q ·6鹵烷基、-(CH2)r-3-14員碳環，或包含碳原子與i_4個選 自N、Ο及S(0)p之雜原子之-(CH2)r-5-7員雜環，或者，在相 鄰或相同碳原子上之兩個Ra形成式-〇-(CH2)n-0-或-〇-CF2-0-環狀縮醛，其中η係選自1或2 ; Rb為氫、被0-2個Rd取代之（V6烷基、Ck鹵烷基、被0-2 個Rd取代之C3-6環烷基或被0-2個Rd取代之（CH2)r-苯基； Re為被0-1個圮取代之(^-6烷基、C3-6環烷基或被〇-1個Rf 取代之(CH2)r-苯基； Rd 為氫、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、N02、-ORe、 -(CH2)rC(0)Rc、-NReRe、-NReC(0)ORc、Ch 烷基或（CH2)r-笨 基； 144911 201028401 Re為氫、（V6烷基、c3-6環烷基或（cH2)r-苯基； Rf為氫、鹵基、nh2、OH或och3 ; Γ 為 0, 1，2,3 或4;且 Ρ為〇, 1或2。 2.如請求項1之化合物： 虛線為單或雙鍵； Α為_基、被〇-3個Β取代之Cr! 〇環烷基、被〇-3個Β取代 之A -丨〇單-或雙環狀芳基，被〇_3個B取代而含有1-4個選自 N、Ο及S之雜原子之5-10員雜環基，被0-3個B取代而含有© 1-4個選自N、0及S之雜原子之5-10員雜芳基； B 為 R1、鹵素、氰基、硝基、-〇_Rl、_C(=〇)-Rl、_C(=〇)〇_Rl、 -C(=0)NR11 -R1 > -8(=0)2^1 ' -NR11 ¢(=0)^1 ' -NR11 C(=0)NR11 -Ri 、-NR11 ¢:(=0)0-111、-NR11 ShOh-R1、-NpgC^-R1 )2 或-NR11 -Ri ; R1為氫、被0-3個Rla取代之(ν6烷基、（：卜6鹵烷基、被0-3 個Rla取代之C2_6烯基、被0-3個Rla取代之C2_6炔基、被〇_3 個Rla取代之C3_10環烷基、被0-3個Rla取代之C6_10芳基， 被0-3個Rla取代而含有1-4個選自N、0及S之雜原子之5-1〇 ® 員雜環基，被0-3個R1 a取代而含有1-4個選自N、Ο及S之雜 原子之5-10員雜芳基； R1 a 為氫、C=0、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、 N02 ^ -(CH2)rORb > -(CH2)rSRb ' (CH2 )r C(0)Rb ^ -(CH2 )r C(0)ORb ^ -(CH2)r0C(0)Rb、-(CHANRHR11、-(CH2 )r QCONR11R"、 -(CH2)rNRbC(0)Rc ' -(CH2)rNRbC(0)ORc ' -NRb C^NR11R11 > -S(0)pNRnRn、-NRbS(0)pRc、-S(0)Rc、-S(0)2Rc、被 0-2 個 Ra 144911 -4- 201028401 取代之(：卜6烷基、Ci-6鹵烷基、被0-1個1^取代之-(CH2)r-3-14 員碳環，或被0-1個Ra取代而包含碳原子與1-4個選自N、Ο 及S(0)p之雜原子之-(CH2)r-5-7員雜環； D1與D2之一為D，而另一個為Η ; D 為-R2、鹵素、-(CXR1 MA-R2、-O R2、-C(=〇)-R2、-C(=0)0-R2 ' -C(=0)NR11 -R2 > -S(=0)2 -R2' -NR11 C(=0)-R2' -NR11 C(=0)NR11 -R2 、-NR11 C(=〇)〇-R2、-NR11 S(=0)2 -R2 或-NR11 -R2 ; R2為氫、被0-3個R2a取代之C! -6烷基、被0-3個R2a取代之 C2-6婦基、被0-3個R2a取代之c2_6炔基、被0-3個R2a取代之 1 〇芳基，被0-3個R2a取代而含有1-4個選自N、Ο及S之 雜原子之5-10員雜環基，被〇-3個R2a取代而含有1_4個選自 Ν 'Ο及S之雜原子之5-10員雜芳基； R2 a 為氫、C=0、F、Cl、Br、〇CF3、CN、N02、-(CH2 ORb、 -(CH2)rSRb、-(CH2)rC(0)Rb、-(CH2)rC(0)0Rb、-(CH2)r0C(0)Rb、 -(CH2)rNR"R"、-(CHACCCONRHR11、-(CH2\NRbC(0)Rc、 -(CH2)rNRbC(0)0Rc、-NRbc(〇輝uRu、_s⑼pNRiiRii、 S(0)P 、-S(〇)Re、_S(〇)2 RC、被 〇_2 個 Ra 取代之 Ci 6 烷基、 c卜6齒院基、被(M個Ra取代之_(CH2)r_3_14員碳環，或被 個Ra取代而包含碳原子與1-4個選自Ν、Ο及s(0)p之雜原子 之-(CH2)r-5-7員雜環； R11係獨立為氫或Cl 4烷基； 或者’ R11伴隨著在相同氮原子上之另一個rU、r1*R2 可接合以形成一氮四園基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、嗎 福P林基或4_(Ci -6烷基）六氳吡p井基；Ra為氫、F、Cl、Br、 144911 201028401 OCF3、CF3、CHF2、CN、N〇2、-(CH2)r〇Rb、-(CH2)rSRb、 -(CH2 )r C(0)Rb、-(CH2 )r C(0)0Rb、-(CH2 )r 0C(0)Rb、-(Ch2 )r NR11RH 、-(CH2)rC(0)NR"Ru、-(CH2)rNRbC(0)Rc、-(CH2)rNRbC(0)0Rc、 -NRbC(0)NRuRn、-S(0)pNRuRn、-NRbS(0)pRc、-S(0)Rc、 -S(0)2Rc、（：卜6烷基、Cj-6 鹵烷基、-(CH2)r-3-14 員碳環，或 包含碳原子與1-4個選自N、Ο及S(0)p之雜原子之_(CH2)r-5-7 員雜環，或者’在相鄰或相同碳原子上之兩個Ra形成式 -0-(CH2)n-〇-或-〇-CF2-0-環狀縮醛，其中n係選自1或2; Rb為氫、被0-2個Rd取代之q_6烷基、q_6i烷基、被0-2 © 個Rd取代之(：3·6環烷基或被0-2個Rd取代之(CH2)r-苯基； Re為CV6烷基、C3_6環烷基或(CH2)r-笨基； Rd 為氫、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、N02、-ORe、 -(CH2)rC(0)Rb、_NReRe、-NReQOpRc、烷基或（CH2)rj 基； Re為氫、CV6烷基、C3_6環烷基或（CH2)r-笨基； r 為 〇，1，2, 3 或 4 ;且 Ρ 為 〇, 1 或 2。 ® 3.如請求項1之化合物，其中 D 為-R2、_(CH2)r R2、_〇 R2、c(=〇) r2、c(=〇)〇 r2、 -C(=0)NR" _R2、_S(=〇)2 _R2、_NRU C(=〇)_R2、_NRl i c(=〇)NRl 1 _R2 、-NR11 C(=〇)〇-R2、_NRl 1 S(=〇)2 _R2 或 _NR11 _r2 ; R2為氫 '被0-3個R2a取代之c卜6烷基、被0-3個Rh取代之 C2·6烯基、被〇_3個R2a取代之c3 1Q環烷基、被〇3個RZa取代 之-C6-10芳基，被0-3個R2 a取代而含有1-4個選自N、Ο及S 144911 • 6 - 201028401 之雜原子之5-10員雜環基，被〇_3個R2a取代而含有1-4個選 自N、〇及s之雜原子之5_1〇員雜芳基； R2a為氫、C=0、F、C1、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、 N〇2 ' ORb x SRb ' -C(0)Rb > -C(0)0Rb ' -0C(0)Rb ' -NRnRu > -C(0)NRuR"、_NRbc(〇)RC、咖。⑼〇RC、_NRbC(〇)NRiiRn、 ACOpNRHRU、_NRbS(〇)pRC、_s(〇)RC、_s(〇)2RC、被 o 取代之C1-6烷基’被o-l個Ra取代之-(CH2)r-3-14員碳環，其 中碳環為環丙基、環丁基、環戊基或環己基；或被〇2個 ® Ra取代而包含碳原子與1-4個選自N、Ο及S(0)p之雜原子之 -(CH2)r-5-7 員雜環； r為0，1或2。 4·如清求項1或2之化合物，其中 A為齒基、被〇_3個b取代之q ι〇碳環、被〇 3個B取代 之C6_1()單-或雙環狀芳基，被⑽個^取代而含有個選自 Ν、0及S之雜原子之5-14員雜環基，被〇_3個_8取代而含有 ❹ I-4個選自Ν、Ο及S之雜原子之5_10員雜芳基； Β 為 R1、齒素、氰基、硝基、_〇氓1' <(=0)_κ1、_c(=〇)〇 R1、 -CC^NR11-Ri . -S(=〇)2-Ri . -NR^CC^-Ri . -NR1 ^ C(=〇)NRi ^-Ri 、-NR11 ShOh-R1、-N(S(=〇)2 -R1 )2 或 _NRi i _Ri ; R1為氫、被0-3個R、代之Ci_6燒基、& 6齒燒基、被〇3 個Rla取代之C6_10芳基，被〇·3個Rla取代而含有w個選自 N、Ο及S之雜原、子之㈣員雜環基，被〇·3個rU取代而含 有1-4個選自N、0及S之雜原子之5_1〇員雜芳基。 5.如請求項1至3中任一項之化合物，其中 1449】1 201028401 圮為氫、被0-3個心取代之ο："燒基、乙烯基、被〇3個 R2a取代之C3.10環院基、被〇·3個R2a取代之Q，芳基，被叼 個W取代而含有μ4個選自N、〇及8之雜原子之51〇員雜 環基’其中雜環基為四氫,比略基、六氫响咬基、嗎福淋基 或六氫吡畊基、四氫哌喃基、四氫嘮唑基（四氫嘮唑-酮 丄 _ ό 四氫咪唑基（四氫咪唑-酮）' 二氧伍圜基或〇//% ; R2a取代而含有14個選自Ν、〇及8之雜原子之51〇員雜芳◎ 基，其中雜芳基為嘧啶基、咪唑基、吡畊基、噻二唑基、 叶匕啶基、喹啉基、異喳啉基或嘧唑基。 6.如請求項1至3中任一項之化合物，其中 A為被0-3個B取代之Q碳環、被〇_3個_]5取代之Q ι〇單· 或雙環狀芳基，被〇_3個_8取代而含有14個選自N、〇及8 之雜原子之5-14員雜環基，其中雜環基為咣基、3,4二氫_2h_ 苯并[e][l，3]呤，井-2-酮、四氫吡咯基、六氫吡啶基、嗎福啉 基或六氫吡畊基；被〇_3個3取代而含有M個選自N、〇❹ 及S之雜原子之5_1〇員雜芳基，其中雜芳基為吡啶基、喹 啉基、異喹啉基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、呋喃基、 苯并呋喃基、二苯并呋喃基、咪唑基 '吡唑基或嘧唑基； R1為氫、被0-3個Ria取代之Ci 6烷基、Q 6鹵烷基、被〇3 個RU取代之C6· 1〇芳基，被〇-3個R1 a取代而含有1-4個選自 N、Ο及S之雜原子之5_1〇員雜環基，其中雜環基為4,5,6,7_ 四氫苯并[d]嘍唑基、異巧哚啉基、咪唑并吡畊_8(7h)· 144911 201028401 酮、1H_吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮、1，3-二氫呋喃并[3,4_c]吡 啶、呔畊、異喹啉_1(2H)_酮、異峋哚啉基、異吲哚啉U·
    、/'n4〇 '、、、 . Ο 一酮二喹唑啉-4(3H)-酮、、〇、il^L^y0
    OcS^· 、 、四氫吡咯基、六氫吡啶基、嗎福啉 基或六氫吡畊基；被0-3個R1 a取代而含有1-4個選自N、〇 及S之雜原子之5-10員雜芳基，其中雜芳基為吲唑基、咪 坐基、喷咬基、苯并咪嗤基、苯并ρ塞唾基、峻琳基、p奎嗤 "林基、喹唑啉-4(3Η)-酮吡啶基或噻唑基。 如請求項1至3中任一項之化合物，其中式I化合物為式① 化合物，為（la)或(lb) 0
    NH, 0
    NH2 8.如請求項1至3中任一項之化合物，其中 Ra 為氫、F、Cl、Br、0CF3、CF3、CHF2、CN、N02、-〇Rb、 -SRb、-C(0)Rb ' -C(0)0Rb、-0C(0)Rb、-NR1 W i、_c(〇)NRl lRl i、 -NRbC(0)Rc、-NRbC(0)0Rc、-NRbCO^NRHRU、_s(〇)pNRllR"、 -NRbS(0)pRe、-S(0)Re、-S(0)2Rc、被 0-1 個 Rf取代之 q 6烷基、 c! -6鹵烷基、-(CH2)r-3-6員碳環，或包含碳原子與14個選自 N ' 〇及S(0)p之雜原子之-(CH2)r-5-7員雜環，其中雜環為四 144911 -9- 201028401 氫峨π各基、P比嘻基、p比峻基、咪嗤基、号唆基、異号唆基、 ^ °坐基、異P塞β坐基、P矢喃基、p塞吩基、p比咬基、峨p井基、 ’咬基、嗎福琳基、硫基嗎福ρ林基、三嗤基、ρ5丨嗓基、苯 并嘍唑基、苯并呤唑基、苯并嘍吩基、喳啉基、異喳啉基、 四氫異喹啉基、苯并咪唑基、苯并哌喃基、苯并呋喃基、 苯并異嘧唑基、苯并異哼唑基、苯并二畊基或苯并呋咕基； Rb為氫、被0-2個Rd取代之(：卜6烷基、（：卜6_烷基、被0-2 個Rd取代之C3-6環烷基或被〇-2個Rd取代之(CH2)r-苯基； Rc為被0-1個圮取代之Ch烷基、C3_6環烷基或被〇-1個Rf © 取代之(CH2)r-苯基； Rd 為氫、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、N02、-ORe、-CX〇)Re、 -NReRe、_NReC(0)0RC、Cl 6 烷基或（CH2) _苯基； Re為氫、Cm烷基、C3_6環烷基或（CH2)r-苯基； Rf為氫、鹵基或NH2 ; r為0或1。 9.如請求項1至3中任一項之化合物，其中 Ra 為氫、F、a、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、νο2、-ORb、❹ -SRb、-C(0)Rb、-C(0)ORb ' -0C(0)Rb、-NR" Ri i、_C(〇)NRi i Ri l、 -NRbC(0)Rc、-NRbC(0)0Rc、-NRbC(0)NRnRH、卻)〆1!^"、 -NRbS(0)pRC、-S(0)Rc、-S(0)2Rc、Cl-6烷基、Cl_6i 烷基、 -(CH2)r-3-6員破環苯基’或包含碳原子與i_4個選自n、〇及 S(〇)p之雜原子之-(CH2)r-5-7員雜環，其中雜環為P塞唑基、吡 咬基、六氫p比唆基、嗎福淋基、六氫P比畊基、四氫p比洛基、 四氫卩比略-酮， 144911 -10- 201028401 Rb為氫、被0-2個Rd取代之Ci-6烷基、Cu鹵烷基、被0-2 個Rd取代之C3_6環烷基或被0-2個Rd取代之(CH2)r-苯基； 烷基、c3-6環烷基或（CH2)r-苯基； Rd 為氫、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、N02、-ORe、-C(0)Rc、 -NReRe、-NReC(0)0Re、Cl_6烷基或（CH2)r-苯基； Re為氫、Cm烷基、C3-6環烷基或（CH2)r-苯基。 10.如請求項1至3中任一項之化合物，其中式①化合物為（如 或（lb)
    A為被0-3個B取代之Cm碳環，其中碳環為環己基或環 己烯基，被0-3個-B取代之(：6-10單-或雙環狀芳基，其中芳 基為苯基或萘基；被〇_3個取代而含有M個選自N、〇 〇 及δ之雜原子之5-10員雜環基，其中雜環基為咣基、3+二 氫-2H-苯并[e][i，3]啐畊_2_酮' 四氫吡咯基或六氫吡啶基；或 被0-3個-B取代而含有μ4個選自N、〇及s之雜原子之51〇 員雜芳基，其中雜芳基為吡啶基、4 p林基、異峻琳基、吲 哚基、吲唑基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯 并嗅喃基、咪唑基、吡唑基或嘧唑基； B 為 R1、齒素、_c(=〇)〇_Rl、s(=〇)2 _Rl、nrUc_ r1、 -NR11 C(=0)NRi 1 -RU _NRi 1 s(=〇)2 _Rl、N(s(=〇)2 _Rl & 或视i i 也； R1為氫、三氟甲基、被以個尺^取代之q 4烷基、被〇3 144911 -11- 201028401 個Rla取代之苯基，被〇_3個Rla 取代而含有M個選自 及S之雜原子之5_10員雜芳基， 〇 唑基； 〃中雜方基為峨嚏基或喧 D與D之一為D，而另一個為氫； ⑽、綱-R2、^c(卿 r2 N NRHC㈣NR"_r2、NRns(=〇)2_R、柳】r2 ; 爪、 R2為氫、被0-3個心取代之c2-6烷基，被〇·3個R2 含有1_4個選自N、〇及S之雜/5工.而 运曰IN U及b之雜原子之5_1〇員雜環基其中雜 環基為四唑基、四氫吡咯基、六蘯 山β ' 虱吡啶基、六虱吡畊基或 馬福琳基； …為被(Μ個Ra取代之Cl.4烧基，其中烧基為甲基、乙 基、丙基、異-丙基、丁基及第三丁基。 如請求項1之化合物，其中化學式為式（Ic): Ο
    或其鹽，其中 B1為甲基或氟；
    B2 為 R1 b、-NR^ C(=0)-Rk、-NR11 C(=〇)NRn _Rl d 或 _NR1 i R1
    Rlb為 144911 12- 201028401
    烷基、被0-2個Ra取代之苯基、環丙基、CH2-四°坐基或吨咬基、p塞°坐基、味°坐基、苯并咪嗤基、嘴定基， 其中任—個係被0-2個Ra取代； R1 d為被0-1個Rl a取代之嘧唑基； R1 e為被〇_1個Rl a取代之喳唑啉基； 尺1£1係選自氫、函基、CN、甲基、乙基、CF3、OH、0-甲基、co2ch3、n(ch3)2、nc(o)ch3 ’ D2 為-R2、_(C(Rl 1 )2)r-R2、_〇r2、c(=〇) R2、c(=〇)NRl i r2、 -NR11 C(=0)-R2 ' _NRi i C(=0)NRi i _r2、-NRl t _r2 或 〇c(=〇) r2 ; 其條件是D2不為氫； R2為氫、被0-3個R2a取代之Ci -6烷基、被0-3個R2a取代之 C3-! 〇環丙基，被〇-3個R2a取代而含有ι_4個選自N、〇及s 之雜原子之5-10員雜環基，其中雜環基係選自六氫吡畊 基、四氫吡咯基、四氫呋喃基、嗎福啉基、二氧伍圜基、 六氫吡啶基、四氫噚唑基（四氫噚唑_酮）、四氫咪唑基（ v/W 人 四
    //% 氫咪唑-酮）、〇 〇,被〇_3個R2a取代而含有14個 選自N Ο及S之雜原子之5-10員雜芳基，其中雜芳基係選自吡啶 基、咪唑基、吡畊基、嘧啶基、四唑基、噻二唑基； 144911 -13- 201028401 R2 a 為氫、-(CH2 )r ORb、-(CH2 )r 〇C(0)Rb、_(CH2 )r NR11 R11、 -NRb CXCONR11R11、-NRb S(0)p Rc、被 〇_2 個 Ra 取代之 Ch 烷基， 或被0-2個Ra取代而包含碳原子與i_4個選自N、〇及s(〇)p 之雜原子之-(CH2)r-5-7員雜環，其中雜環係選自吡咬基、 四氫吡咯基、四氫吡咯酮基、嗎福啉基、咪唑基、六氫吡 咬基； R11為氳或被0-1個圮取代之烧基； Ra為氫、-ORb、-NRnRn’或包含碳原子與14個選自N、 〇及S(〇)p之雜原子之-(CH2 )r _5_7員雜環，其中雜環為咪唑基^ 或嗎福淋基； Rb為氫或被0-2個Rd取代之Ci 6烷基； Re為CV6烷基； Rd 為氫、-ORe 或-NRe Re ; Re為氫或烷基； Rf 為氫、NH2、OH 或 〇CH3。
    12. 如請求们之化合物，其中化合物係被揭示於實例中， 其藥學上可接受之鹽。 13. -種醫藥組合物’其包含一或多種如請求们至”中任 項之化合物與藥學上可接受之載劑或稀釋劑。 κ-種二請求項m中任一項之化合物於藥劑製造上之 f ’该藥劑係用於治療系統性紅斑狼瘡（SLE)、風濕性關 火、多發性硬化（MS)或移植排斥。 144911 -14- 201028401 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學咸時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    144911
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