TW201028145A - Composition comprising hemp oil for treating topical diseases - Google Patents

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201028145 六、發明說明： 本申請案主張根據巴黎公約之歐洲專利申請案EP 08075967.3(申請日期：2008年12月23日）之優先權 【先前技術】 當使用細胞生長抑制劑（化療劑，例如，5-氟尿°密咬（5-fluorouracil)(5-FU)、二氟去氧胞普（gemcitabin)、甲胺嗓 吟（methotrexate)及其他）治療腫瘤時，病患經常發展出所 謂的手足症候群。其係掌足紅腫疼痛。此皮膚損傷很容易 依輕重不等方式影響該病患曰常生活。該疾病之發病機制 十分不清楚。（Salzberg#A，SchweizMed.Wochenschr· 2000; 130:1413 - 6)。手足症候群之治療係藉由（例如）投與 疼痛緩解劑、皮質類固醇激素、D-泛醇或維生素B6進行。 在治療該手足症候群之另一嘗試中，建議調整相應的細胞 生長抑制劑劑量（Salzberg等人，參見上文）。然而，此劑 量調整可能影響初期癌症治療之療效。 φ 使用卡培他濱（capecitabin)治療期間，另外建議使用大 麻油軟膏治療其手足症候群副作用。製備此軟膏係在大麻 油基礎上，加入不同植物脂肪，如（舉例而言）芒果油及乳 油木果油或蜂蝶，並另外加入D-泛醇、尿素、蜂蜜、薰衣 草油及蘆薈凝膠（F. Kober，www.aekwien.at/media/ BAEZ_6Bez_modernetherapiekonzepte.pdf > 無曰期，下載 於2008年12月22日）。然而該軟膏具有低儲存能力（僅小於3 個月）。該製劑之療效隨時間下降。此外，此軟膏具有會 145341.doc 201028145 使病患避免經常施用之不宜人氣味。此外，不少接受化療 的病患患有嗅覺失調（「嗅覺障礙」）（參見例如Hong等 人，J Support Oncol. 2009 Mar-Apr; 7(2):58 至 65、 Ackerman等人，Pharmacotherapy 1997 May-Jun; 17(3):482 至 96、Epstein，Bone Marrow Transplant. 2002 Dec; 30(11): 785至792)。或許是此嗅覺障礙所致之結果，諸多病患停 止施用上述根據先前技術之大麻油軟膏治療手足症候群。 含大麻油之其他組合物描述於下列參考中： WO 2004/108107、US 2008/286390 ' US 2008/233060 ' US 2007/280898、US 2003/059489、US 5827510、WO 95/31176 。 然而，沒有任何此等參考文獻描述手足症候群之治療 法。此外，揭示於此等參考文獻中之組合物均無法克服該 等組合物不被諸多癌症病患接受之嗅覺性質的相關問題。 因此治療手足症候群時，需要一種可克服先前技術缺點 之新穎製劑。 【發明内容】 現已發現含大麻油及至少一種抗氧化劑之製劑能克服先 前技術之該等缺點，並提供一種（尤其）極適於治療手足症 候群之組合物。 所用大麻油係自大麻籽獲得之大麻油（大麻籽油）。其不 含四氫大麻酚（THC)。然而其含有一系列不飽和脂肪酸， 如，例如，亞油酸、α-亞油酸及γ-亞油酸。根據本發明組 合物之重點在於亞油酸+γ-亞油酸比α-亞油酸之比例約為 145341.doc 201028145

3:卜該大麻油占根據本發明組合物約⑺至仰重量％，較佳 為25至35重量％，特別佳為30重量％。 根據本發明組合物尤其重要的是存在至少一種抗氧化 劑。其可（例如）選自抗壞血酸、維生打（特別是生$三婦 酚)、類胡蘿蔔素(特別是茄紅素)、谷胱甘肽、丁羥甲苯及 丁 =苯甲驗或上述物質之混合物。較佳的抗氧化劑為丁羥 甲苯。該抗氧化劑含量一般占該組合物〇〇1至〇 5重量％， 較佳為0.025至〇·〇75重量％，特別佳為約G 〇5重量％。 ’視情況可再包含防腐劑。該防腐劑可選自以下群組：苯 氧基乙醇、對羥基苯甲酸"旨、對羥基苯甲酸乙酯、對羥 基苯甲酸丙醋、苯甲醇或上述製劑之混合物。該防腐劑苯 氧基乙醇之添加量較佳為〇.2至2重量％，較佳為〇 5至〗5重 量％ ’特別佳為約1重量％。 根據本發明組合物較佳係製成乳膏。 根據本發明組合物之特別佳實施例係具有下列組成之乳 膏： 標櫚醇/棕櫚葡萄糖苷 大麻油 苯氧基乙醇 約 7 g/l〇〇 g 約 30 g/l〇〇 g 約 1 g/100 g 丁羥甲苯 其係藉由乳酸調整pH值至約 約 〇.〇5 g/100 g 5 ·5並用水填滿至100 g。 根據本發明組合物可用於人類皮膚之局部治療。術語 「 治療」包含人類皮膚的美容及醫療處理法。此外，亦包 含預防性應用。 145341.doc 201028145 根據本發明組合物尤其重要的用途係於治療手足症候 群。藉由應用根據本發明組合物，受感染病患短時間後感 覺已減輕其痛苦（經常會完全消失）。 © 在應用細胞抑制劑期間，藉由預防性應用根據本發明組 合物，觀察到感染手足症候群病患的數量顯著減少。因 此，本發明之標的物亦係一種包括化療劑及根據技術方案 1至8中至少一項之組合物之醫藥套組。該套組係一個單 元，其含有化療劑及根據技術方案1至8中至少一項之組合 物。該化療劑及根據技術方案1至8中至少一項之該組合物 可獨立包裝，但是共同交給病患或醫生或診所。

本發明之較佳標的物係一種醫藥套組。其中該化療劑係 選自：放線菌素D(actinomycin D)、放線菌素（actinomycin)、 阿來組單抗（alemtuzumab)、烧化劑（alkylants)、蒜素 (allicin)、胺基蝶吟（aminopterin)、蒽環類抗生素 (anthracycline)、天冬醯胺酶（asparaginase)、阿曲生坦 (atrasentan)、氛雜胞皆（azacitidin)、硫0坐嗓吟（azathioprin)、 貝伐單抗（bevacizumab)、博萊霉素（bleomycin)、波替單抗 (bortezomib)、泊舒替尼（bosutinib)、白消安（busulfan)、 卡培他濱（capecitabin)、卡始（carboplatin)、卡莫司汀 (carmustin)、西妥昔單抗（cetuximab)、苯丁酸氮芥 (chlorambucil)、西备吉肽（cilengitid)、順舶（cisplatin)、克 拉 '屈濱（cladribin)、秋水仙驗（colchicin)、環磷酿胺 (cyclophosphamid)、阿糖胞苦（cytarabin)、達沙替尼 (dasatinib)、柔紅黴素（daunorubicin)、地西他濱 145341.doc 201028145

(decitabine)、多西紫杉醇（d〇cetaxel)、去氧氟尿苷 (doxifluridine)、阿黴素（d〇xorubicin)、表阿黴素 (epirubicin)、埃博黴素（ep〇thilone)、埃羅替尼 (erlotinib)、雌氮界（estramustine)、依託泊苦（etoposide)、 氟達拉濱（fludarabine)、5-氣尿定（5-fluorouracil)、葉酸 類似物（folic acid analogs)、吉西他濱（gemcitabine)、今又 生（gendicine)、經基腺（hydroxycarbamid)、INNO-406、替 坦異貝莫單抗（ibritumomab-tiuxetan)、異環磷醯胺 (ifosfamide)、伊馬替尼（imatinib)、因目西林-Η (immucillin-H)、伊立替康（irinotecan)、拉帕替尼 (lapatinib)、 洛莫司汀（lomustine)、 馬茲替尼 (matuzumab)、恩比興（mechloroethamine)、疏基嗓吟 (mercaptopurine)、曱胺嗓吟（methotrexate)、米替福新 (miltefosine)、絲裂黴素（mitomycin)、米托蒽酿 (mitoxantrone)、尼勒替尼（nilotinib)、尼莫司汀 (nimustine)、奥沙利钻（oxaliplatin)、紫杉醇（paclitaxel)、 盤尼圖單抗（panitumumab)、培美曲嗤（pemetrexed)、鬼臼 素（podophyllotoxin)、丙卡巴肼（procarbazine)、利妥昔單 抗（rituximab)、索拉非尼（sorafenib)、斯汀瓦希（stimuvax)、 鍵腺黴素（streptozocin)、替莫0坐胺（temozolomid)、替尼泊 苦（teniposide)、嗟替 0底（thiotepa)、硫烏嗓吟（tioguanine)、 拓撲替康（topotecan)、曲妥珠單抗（trastuzumab)、雷公藤 甲素（triptolide)、長春花驗（vinblastine)、長春花生物驗 (vinca alkaloids)、長春新驗（vincristine)、長春地辛 145341.doc 201028145 (VindeSine)、長春瑞濱（vinorelbine)、淨司他丁 (〇Statin)，其與根據技術方案1至9中至少一項之組合物 組合。 本發明之特別佳標的物係—種醫藥套組，其係索拉非尼 (sorafenib)與包括下列組成之乳膏組合： 棕櫚醇/棕搁葡萄糖苦 大麻油 苯氧基乙醇 丁羥曱苯 約 7 g/100 g 約 30 g/l〇〇 g 约 1 g/100 g 約 0.05 g/l〇〇 g 其係藉由乳酸調整pH值至約55並用水填滿至i〇()g ，此，本發明之目標係含大麻油、抗氧化劑、防腐劑與 醫藥上可接受的載體及緩衝液組合，沒有任何其他活性藥 物化合物(如抗生素、消炎藥及其他)之組合物。因此根據 本發明之組合物實質上不含任何活性藥物化合物。 術語「活性藥物化合物」是指具有經過臨床試驗證明之 醫樂活性並被歐洲藥品局（EMEA)或美國食品與藥物管理 局（舰)核准作為藥物之化合物。術語「實質上不含活性 藥物化合物」是指不希望加入任何「活性藥物化合物」至 該組合物。在無意污染下’醫藥活性成分之總量最好低於 0.05%，較佳低於〇.〇1%。最佳為使用醫藥技術之標準分析 方法沒有仙i到組合物中任何其他活性藥物化合物（除大 麻油及該等抗氧化劑以外之組分）的含量。 驚人的是H步發現減本發心合物亦適於治療 其他炎症皮膚錢’如，牛㈣、異域U炎、各種漁 145341.doc 201028145 疹及神經性皮膚炎。因此本發明之標的物亦係以根據本發 明組合物於治療此等皮膚疾病之用途。於治療手足症候 群、牛皮癖、異位性皮膚炎時，可獲得最好效果，尤其係 於手足症候群中。 【實施方式】 製備法 藉由醫藥技術之標準方法製備該乳膏。此等係熟習此項 技術之專家已知且不需要任何進一步解釋。 ’ 實例 實例1 該醫藥組合物呈乳膏形式，以熟習此項技術者已知之一 般方法混合，在下列組合物（A至E)中。藉由乳酸將pH值分 別調整至5.5。 組分 用量 用量 用量 用量 用量 rs/i〇〇gi rs/i〇〇gi rs/i〇〇Ri 『g/100gl 『g/100gl A B C D E 棕櫚醇/標櫊葡萄糖苷 7 7 8 7 6 大麻油 30 25 35 30 30 苯氧基乙醇 1 1 1 1 1 丁羥曱苯 0.05 0.05 0.05 0.01 0.10 水 加至100 加至100 加至100 加至100 加至100 如上所示，最佳組合物係根據實例1A之組合物。 實例2 根據實例1A至E之該等組合物可於高溫下儲存較長時 間。已發現根據本發明組合物具有明顯超過2年之儲存能 力0 145341.doc 201028145 實例3 用根據本發明之組合物治療患有手足症候群之病患。每 天於感染部位施用多次’較佳至少每天3次。該等病患在 施用1週後，顯著減輕該等症狀，某些病患之該等症狀在i 週後完全消失。 實例4 用索拉非尼（sorafenib)(INN，商標名Nexavar®)治療之癌 症患者在第一次投與索拉非尼（sorafenib)的同時亦獲得根 據本發明組合物。每天於感染部位多次施用根據本發明組 合物，較佳至少每天3次。該等病患顯示顯著降低手足症 候群之發展趨勢。 實例5 使用根據本發明組合物每天多次治療患有神經性皮膚炎 之病患。施用1週後’可偵測到痛苦已明顯減輕。 實例6a 將許多人類志願者分為3組： I) 沒有罹患任何類型癌症之健康志願者； II) 最近診斷為各種類型癌症之病患，接受化療前； III) 癌症病患（各種類型癌症），接受化療至少兩個月。 在雙盲測試中’對此3組志願者分別投與以下各者： a) 安慰劑乳膏（含撖欖油而非大麻油）， b) 根據先前技術之大麻油軟膏（Kober，參見以上「先前技 術」部分）， c) 根據實例1A之大麻油組合物。要求指標病例（pr〇band)描 145341.doc •10- 201028145 述該組合物之氣味，以愉快（1)、中性（2)、不愉快（3)、不 可接受（4)計。該等結果提供於圖1中：很明顯，其對根據 本發明組合物之偏好超出意料地超過先前技術之組合物。 實例6b 將許多人類指標病例分為3組： I) 沒有罹患任何類型癌症之健康志願者， II) 最近診斷為各種類型癌症之病患，接受化療前， ΠΙ)癌症病患（各種類型癌症），接受化療至少兩個月。 在雙盲研究中，對此3組人提供根據先前技術之大麻油 軟膏（Kober，參見以上「先前技術」部分）、或根據實例 1A之大麻油組合物，於其手部施用一段時間。在所有三組 中，絕大多數人選擇根據實例1A之組合物。選擇根據實例 1A組合物之指標病例之百分數於第11組中較高，於第⑴組 中最高。 實例7 φ 在安慰劑對照的雙盲研究中，用化療治療至少6週且患 有手足症候群之癌症病患接受根據先前技術之大麻油軟膏 (K〇ber ’參見以上「先前技術」部分）、或根據實例1A之 、麻油且口物每天施用兩次，治療6週。在接受根據先 前技術之大麻油軟膏之群組中，大多數指標病例在經大麻 ’由療法治療後抱怨手之氣味。近5〇%之該等指標病例停止 吏用該、.且0物/。療。在接受根據實例工A之組合物之群組 中，僅少數指標病例描述其為不愉快氣味，但是沒有一個 病〜、停止/α療。多數指標病例描述手足症候群改善，一些 145341.doc 201028145 病患甚至感覺其沒有任何症狀。在安慰劑群組中，沒有/ 個指標病例描述任何不愉快氣味。然而，亦沒有一個病患 描述其手足症候群有任何改善。 【圖式簡單說明】 圖1顯示組合物（a:安慰劑，b:先前技術，c:根據實 例1A之組合物）之整體嗅覺評估，且數據係以占接受特定 治療之病患百分數提供； 圖2顯示組合物（a:安慰劑，b:先前技術，c:根據實 例1A之組合物）之嗅覺評估，病患群組比較，I :健康的志 願者’ II :沒有治療的癌症病患，ΠΙ用化療治療的癌症病 患’且數據係以占特定病患群組内之病患百分數提供；及 圖3顯不組合物U :安慰劑，b :先前技術，c :根據實 例1A之組合物）之嗅覺評估，病患群組比較，I :健康的志 願者11 .沒有治療的癌症病患’ III用化療治療的癌症病 患且數據係以占特定病患群組内之病患百分數提供[與 圖2的數據相同（不同層面）]。 145341.doc

Claims (1)

1. 201028145 七、申請專利範圍：

   一種用於局部治療人類皮膚之組合物， 相容載體中包含： 其於皮膚學上可 (a) 含量為10至40重量％之大麻油， (b) 至少一種抗氧化劑， 其係選自抗壞血酸、維生素E(特別是生 蘿葡素（特別是祐紅素）、谷胱甘狀、了 甲醚或上述製劑之混合物。 育三烯酚）、類胡 羥甲苯及丁羥苯

   2. 3. 如請求項1之組合物，其係呈乳膏形式。 如請求項1之組合物，其中該 升T邊大麻油之含量占25至35重 4. 5. 6.

   如請求項1之組合物，丨中該大麻油之含量占30重量％。 如請求項1之組合物，其中該抗氧化劑係含量為0.01至 ^重量％，較佳為O.OWq Q75重量％，特別佳為約〇別 重量％之丁羥甲苯。 2求項1之组合物’其中另外含有防腐劑，其係選自 本氧基乙醇、對經基苯甲酸子醋、對超基苯甲酸乙醋、 對：基苯甲酸丙酯、苯甲醇或上述製劑之混合物。 如f求項6之植合物’其中該防腐劑係含量為0.2至2.0重 量％，較佳為〇.5至L5重量。/〇，特別佳為約1.0重量％之苯 氧基乙醇 D 8.如請求項1之組合物 式： 其係呈具有以下組成之乳膏形 棕搁醇/棕櫚葡萄糖苷 約 7 g/100 g 145341.doc 201028145 大麻，由 約30g/100g 苯氧基乙冑 ^lg/100g 丁麵甲芏 約 0·05 g/100 g 9. 10. 11. 12. 其藉由乳酸調整pH值至約5.5並用水填滿至i〇〇g。 -種如請求項⑴中至少—項之組合物之用途，其係用 於製造局部性治療人類皮膚之藥物。 ::::9之用途’其用於手足症候群、牛皮癣、異位 '膚炎、各種濕療及神經性皮膚炎之局部性治療。 醫化療劑及如請求項⑴中至少一項之組合物之 種包含索拉非尼（s〇rafenib)及如 藥套組。 瓦項8之組合物之醫 14534 丨,doc