TW201026699A - 5-amino-2-(1-hydroxy-ethyl)-tetrahydropyran derivatives - Google Patents

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201026699 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新額5 -胺基-2-(1-备基-乙基）-四鼠略喃衍 生物、含該等之醫藥抗細菌組合物及該等化合物在製造用 來治療感染（例如細菌感染）之藥劑中的用途。該等化合物 係有效抵抗各種人類及獸類病原體（尤其包含革蘭氏陽性 (Gram-positive)及革蘭氏陰性（Gram-negative)需氧及厭氧 細菌及分枝桿菌）的有用抗微生物劑。 【先前技術】 抗生素之廣泛使用已對微生物施加選擇性進化壓力以產 生基於遺傳之抗性機制。現代醫藥及社會-經濟行為因為 病原體微生物創造緩慢生長的情形（例如在人工關節中）、 及因支援了長期宿主貯主（例如，在免疫力低下患者中）加 劇抗性出現的問題。 在醫院裏，越來越多的金資这者毒'欢磨 aureus) ' 肺炎鍵球菌（Streptococcus pneumoniae)、勝球菌 屬（Enterococcus spp.)、及綠腹桿菌（Pseudomonas aeruginosa) 菌株（主要感染源）正變得抗多種藥物且因此很難（並非不可 能）處理： -金#芑磨對β-内醯胺、喹諾酮具有抗性且現在甚 至對萬古黴素（vancomycin)亦具有抗性； -矽义鏈硪磨正變得對青黴素或喹諾酮抗生素具有抗性且 現在甚至對新穎大環内酯類亦具有抗性； -腸球菌（五對喧諾酮及萬古黴素具有抗性且β- 144883.doc 201026699 内醯胺抗生素對抵抗該等菌株無效； -廢細磨對頭孢菌素（cephalosporin)及 喹諾酮具有抗性； -.镑廣#磨對β-内醯胺及喹諾酮具有抗性。 此外，抗多種藥物之革蘭氏陰性菌株（例如I知苈及# 虡#磨）的發生率正穩定增加且新出現之生物（如不參#磨 屬{Acinetobacter spp·、氣難辨梭菌{Clostridium difficile)， 其已在用目前所用抗生素治療期間經選擇）正在成為醫院 裏的真正問題。因此，醫學上高度需求新抗細菌劑，其能 克服抗多種藥物之革蘭氏陰性桿菌，例如應戌不愈#磨 (A. baumannii)、1 t 大腸桿菌（E. coli)反克雷白氏 桿菌（Klebsiella Sl 綠膿桿菌（Clinical Infectious

Dheases (2006)，42，657-68)。 另外，正引起持續性感染之微生物正越來越多地被視為 嚴重慢性疾病（如消化性潰癌）或心臟病之致病因子或輔因 ⑩ 子。 WO 2006/032466揭示式（A1)之抗細菌化合物 R1

(A1) 其中R1尤其表示烷氧基、鹵素或氰基； 144883.doc 201026699 U、V、W及X中的1或2個表示N，其餘表示CH，或者就 U、V及/或W而言亦可表示CRa，且就X而言亦可表示 CRb ；

Ra表示鹵素；

Rb表示鹵素或烷氧基； D尤其可表示具有下式之基團

Y一K

Q係Ο或S ; K、Y及Z各自獨立地係N或CR3 ;且 R3係氫或齒素（且具體而言氫或氟）； Μ尤其係基團M2 :

Α3 表示 NHCO 、 CH2CH2 、 CH=CH 、 COCH2 、 144883.doc -6 - 201026699 CH(OH)CH2、CH2CH(OH)、CH(OH)CH(OH)或 OCH2 ; A4表示 CH2、CO、CH2CH=CH、COCH=CH或 CH2CONH ; R2尤其可表示氫； R3及R4各自尤其可表示氫； R5尤其可表示氫；且 虛線表示單鍵，或者當R3及R4表示氫時，其亦表示雙 鍵。

在WO 2006/032466中具體所揭示之化合物中，（在實例 187處）係式（E187)化合物：

OH ,〇、 Η (Ε187) ⑩ 此外，WO 200 6/125974亦一般性地揭示如上所述之式 (A1)化合物，包含（在實例1處）式（E1)化合物：

Η (El) 144883.doc 0、 201026699 WO 2007/0800 16揭示具有就全部側鏈而言與上文式（Al) 者極為類似、只是側鏈R2除外之式之化合物。 WO 2007/105154揭示上文式（A1)之具體化合物，包含 (在實例21處）式（E21)化合物：

Η Ό (Ε21) 儘管式（El 87)、（Ε21)或（El)化合物可具有令人感興趣的 抗細菌性能，但其不適合用於人類，此乃因其極有可能導 致QT間期延長且從而導致心室心律不整，出現可導致患 者死亡之嚴重不良事件。 申請人現在已發現特定5 -胺基-2-(1-輕基-乙基）-四氮旅 喃抗生素衍生物，其對應於下文所述之式I。與先前習知 具有相關結構之化合物不同，式I化合物具有低hERG K+通 道抑制，此使得其不太可能延長QT間期並造成心室心律 不整。 【發明内容】 本發明之各個實施例將於下文中給出： i)本發明首先係關於式I化合物 144883.doc 201026699 原子之飽和直鏈或具支鏈烷氧基❶術語Γ (Cx_c )燒氧 基」（X及y各自係整數）係指如上文所定義含有X至y個 碳原子之烷氧基。舉例而言，（Cl_C3)烷氡基含有1至3 個碳原子。烷氧基之代表性實例包含曱氧基、乙氧 基、正丙氧基及異丙氧基。較佳者係甲氧基及乙氧 基。 ♦♦♦術5吾「鹵素」係指氟、氯、溴或硪，較佳係指氟或 氯。 ® 符號「D」係指氛原子，即氫之2H同位素。 術語「醫藥上可接受之鹽」係指無毒、無機或有機酸及/ 或鹼加成鹽。可參照「Salt selection f0I· basic dnigS」， /«i. /· (1986), 33, 201-217。 此外，本文所用術語「室溫」係指⑼至刊乞、且較佳地 25°C之溫度。 除非所用涉及溫度，否則置於數值「χ」前面的術語 ❹ 「約」在本申請案中係指自X-10% X延伸至χ+10% χ之區 間’且較佳地係指自χ_5% χ延伸至χ+5% X之區間。在溫 度之具體情形下，置於溫度「γ」前面的術語「約」在本 申请案中係指溫度自γ_丨〇。〇延伸至Y+丨〇t»C之區間，且較 佳地係指自Y-5°C延伸至y+5°C之區間。 ii)本發明進一步係關於如實施例丨）中所定義之式j化合 物，其亦係式Ip化合物 144883.doc 201026699

其中 R1表示烷氧基（尤其甲氧基）； R2表示Η或F ; R3、R4、R5及R6各自獨立地表; V表示CH且W表示CH或N，或者v表示Nxw表示CH; Y表示CH或N ; Z表示Ο、S或CH2 ;且 A表示 CH2、CH2CH2 或 CD2CD2 ; 且係關於式I化合物之鹽（尤其醫藥上可接受之鹽）。 【實施方式】 以下段落提供本發明化合物之各個化學部分的定義，且 除非另有清晰陳述之定義提供更廣或更窄之定義，否則， 意欲在整個說明書及申請專利範圍中統一應用。 ❖術語「烷基」單獨或組合使用時係指含有1至4個碳原 子之飽和直鏈或具支鏈烷基。烷基之代表性實例包含 甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二 丁基及第三丁基。術語「（Cx-Cy)烧基」（X及y各自係整 數）係指如上文所定義含有X至y個碳原子之烷基。 ❖術語「烷氧基」單獨或組合使用時係指含有1至4個碳 144883.doc 201026699

其中 R1表示烷氧基（尤其甲氧基）； R2表示Η或F ;

W表示CH或Ν ; Υ表示CH或Ν ; Ζ表示〇、S或CH2 ;且 η表示0或1 ; 且係關於式Ip化合物之鹽（尤其醫藥上可接受之鹽）。 iii) 具體而言，本發明係關於式ICE化合物，即係關於實 施例i)之式I化合物，其中： -R1表示（CrCO烷氧基（尤其甲氧基）；且 -R3、R4、R5及R6中至多一個表示D且A表示CH2或 CH2CH2，或R3、R4、R5及R6各自表示Η且A表示CH2、 CH2CH2或 CD2CD2 ; 且係關於該等式Ice化合物之鹽（尤其醫藥上可接受之 鹽）。 iv) 本發明進一步係關於式1CEP化合物’即係關於實施例 ii)之式Ip化合物，其中R〗表示（C1-C3)院氧基（尤其甲氧基） 且η可表示0 ’只是Z表示S，且係關於該等式卜”化合物之 144883.doc 201026699 鹽（尤其醫藥上可接受之鹽）。 V)根據本發明之較佳實施例，如上文實施例i)至iv)之 一者中所定義之式I化合物將使得Ri係甲氧基或乙氧基（尤 其甲乳基）。 vi)根據本發明之一種變化形式，如上文實施例。至…之 一者中所定義之式I化合物將使得R2表示Η。

Vli)根據本發明之另一變化形式，如上文實施例i)至ν) 之一者中所定義之式I化合物將使得R2表示F。 VU1)根據本發明之一個主要實施例，如上文實施例i)至 vu)之一者中所定義之式I化合物將使得W表示N。 lx)根據本發明之另一主要實施例’如上文實施例i)至 vii)之一者中所定義之式j化合物將使得貿表示ch。 X)根據本發明之一個子實施例，如上文實施例i}至ix) 之一者中所定義之式j化合物將使得γ表示Ch。 xi) 根據本發明之另一子實施例，如上文實施例1}至^) 之一者中所定義之式I化合物將使得γ表示N。 xii) 本發明之一種主要變化形式係關於如實施例丨）至xi) 中之一者中所定義之式I化合物，其中Z表示〇。 xl11)根據主要變化形式xii)之一種子變化形式，如上文 主要變化形式xii)中所定義之式I化合物將使得： -該等化合物係如實施例0或iii)中所定義或如實施例0 或m)以及實施例v)至xi)中之任一者中所定義之式丨化合物 且A表示CH2 ;或 -該等化合物係如實施例Π)或iv)中所定義或如實施例⑴ 144883.doc -12· 201026699 或IV)以及實施例V)至xi)中之任一者中 I疋我之式I化合物 且η表示0。 xiv) 根據主要變化形式xii)之另—子變化形式 主要變化形式xii)中所定義之式I化合物將使得. -該等化合物係如實施例i)或iii)中所定羞 心我或如實施例i) 或ui)以及實施例v)至xi)中之任一者中所定羞 吓疋我之式I化合物 且A表示CH2CH2 ;或 -該等化合物係如實施例ii)或iv)中所定義戈如實施彳】·） 或iv)以及實施例v)至χί)中之任一者中所定羞 〜软 < 式I化合物 且η表示1。 xv) 根據主要變化形式Xii)之再一子變化 $式，如上文 主要變化形式xii)中所定義之式I化合物將係如實施例〇或 Π1)中所定義或如實施例i)或iii)以及實施例v)至中之任 一者中所定義之式I化合物且A將表示CD2CD2。 xvi) 本發明之另一主要變化形式係關於如實施例i)至xi) 中之一者中所定義之Si化合物，其中z表示8。 xvii) 根據主要變化形式xvi)之一種子變化形式，如上文 主要變化形式xvi)中所定義之式I化合物將使得： -該等化合物係如實施例i)或i i i)中所定義或如實施例i) 或iii)以及實施例v)至xi)中之任一者中所定義之式I化人物 且A表示CH2 ;或 -該等化合物係如實施例ii)或iv)中所定義或如實施例Η) 或iv)以及實施例幻至xi)中之任一者中所定義之式j化合物 且η表示〇。 144883.doc • 13- 201026699 xviii) 根據主要變化形式xvj)之另一子變化形式，如上 文主要變化形式xvi)中所定義之式I化合物將使得： -該等化合物係如實施例i)或iii)中所定義或如實施例i) 或iii)以及實施例v)至xi)中之任一者中所定義之式j化合物 且A表示CH2CH2 ;或 -該等化合物係如實施例ii)或iv)中所定義或如實施例π) 或iv)以及實施例v)至xi)中之任一者中所定義之式j化合物 且η表示1。 xix) 根據主要變化形式xvi)之再一子變化形式，如上文 主要變化形式xvi)中所定義之式1化合物將係如實施例丨）或 iii)中所定義或如實施例i)或iii)以及實施例v)至xi)中之任 一者中所定義之式I化合物且A將表示CD2CD2。 XX)本發明之又一主要變化形式係關於如實施例i)至xi) .中之一者中所定義之式I化合物，其中Z表示CH2。 xxi) 根據主要變化形式XX)之一種子變化形式，如上文 主要變化形式XX)中所定義之式I化合物將使得： -該等化合物係如實施例i)或iii)中所定義或如實施例〇 或iii)以及實施例v)至xi)中之任一者中所定義之式j化合物 且A表示CH2 ;或 •該等化合物係如實施例ii)或iv)中所定義或如實施例 或iv)以及實施例ν)至xi)中之任一者中所定義之式j化合物 且η表示〇。 xxii) 根據主要變化形式XX)之另一子變化形式，如上文 主要變化形式XX)中所定義之式I化合物將使得： 144883.doc • 14- 201026699 y該等化合物係如實施例i)或ni)中所定義或如實施例〇 或iii)以及實施例V)至xi)中之任一者中所定義之式】化合物 且A表示CH2CH2 ;或 σ /該等化合物係如實施例ii)或iv)中所定義或如實施例⑴ ㈣以及實施例v)至xi)中之任一者中所定義之式“匕合物 且η表示1。 xxni)根據主要變化形式χχ)之另一子變化形式，如上 • X主要變化形式XX)中所定義之式Ϊ化合物將係如實施例】） 或Πί)中所定義或如實施例〇或iii)以及實施例v)至xi)中之 任一者中所定義之式I化合物且A將表示cd2CD2。 xxiv) 本發明之另一實施例係關於如實施例丨）或中所 定義或如實施例i)或iii)以及實施例v)至χχίΗ)中之任一者中 所定義之式I化合物，其中V表示（：]9且1表示CH或n。 xxv) 本發明之另一實施例進一步係關於如實施例〇或 iii)中所定義或如實施例i)或Hi)以及實施例v)至xxiii)中之 • 任一者中所定義之式1化合物，其中v表示NaW表示c：H。 XXVi)本發明之再一實施例係關於如實施例丨）、iii)、v) 至 xiv)、xvi)至 xviii)、xx)Sxxii)、xxiv)及 χχν)中之一者中 所疋義之式I化合物，其中R3、R4、尺5及尺6各自表示11且八 表不CH2或CH/H2，全部該等化合物在下文中皆被稱為式 Ih化合物。 xxvu)根據實施例xxvi)之特定子實施例，如實施例 xxvi)中所定義之式I化合物將使得v表示且w表示匚只或 N。 144883.doc •15- 201026699 xxviii) 具體而言，如實施例xxvii)中所定義之式I化合物 將使得： -V表示CH且W表示N ; -R1表示曱氧基； -Z表示Ο或S(較佳地0);且 - A表示 CH2CH2。 xxix) 根據實施例xxvi)之另一特定子實施例，如實施例 xxvi)中所定義之式I化合物將使得V表示N且W表示CH。 XXX)具體而言，如實施例xxix)中所定義之式I化合物將 使得： -R1表示曱氧基； - Y表示N ; -Z表示Ο或S(較佳地S);且 - A表示 CH2CH2。 xxxi) 本發明之另一實施例係關於如實施例i)、iii)、V) 至 xiv)、xvi)至 xviii)、xx)至 xxii)、xxiv)及 xxv)之一者中所 定義之式I化合物，其中： -R3、R4、R5及R6中的一個表示D，R3、R4、R5及R6中之 其他各自表示Η且A表示CH2或CH2CH2， - 或者R3、R4、R5及R6各自表示Η且A表示CD2CD2， 全部該等化合物在下文中皆被稱為式ID化合物。 xxxii) 根據實施例xxxi)之特定子實施例，如實施例 xxxi)中所定義之式I化合物將使得V表示CH且W表示CH或 N。 144883.doc •16- 201026699 xxxiii) 具體而言，如實施例xxxii)中所定義之式I化合 物將使得： -V表示CH且W表示N ; -R1表示甲氧基； -Z表示Ο或S(較佳地0);且 - A表示 CH2CH2 或 CD2CD2。 xxxiv) 根據實施例xxxi)之特定子實施例，如實施例 xxxi)中所定義之式I化合物將使得V表示N且W表示CH。 XXXV)具體而言，如實施例xxxiv)中所定義之式I化合物 將使得： -R1表示甲氧基； - Y表示N ; -Z表示Ο或S(較佳地S);且 - A表示 CH2CH2或 CD2CD2。 xxxvi)尤佳者係如實施例i)至iv)中之一者中所定義之下 述式I化合物： -(/5)-1-3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-<?]°比咬-7-基曱基）-胺基]-四風-〇底喃-2-基}-2-(6-甲氧基_ [1，5 ]奈咬-4 -基）-乙醇， -(/5)-1-{(25,5/〇-5-[(6,7-二氫-[1，4]二氧雜環己烯并[2,3-。]°荅°秦_3-基曱基）-胺基]-四氯-痕°南-2-基}-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基）-乙醇； -(7^-1-((25^^)-54(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-<^]°比咬-7-基甲基）-胺基]-四氮-n底喃-2 -基]·_2-(3 -氣-6-曱氧 144883.doc -17- 201026699 基-[1，5]萘啶-4-基）-乙醇； 氣雜環己烯并[2,3 -(75)-1-{(25·，5/〇·5-[(6,7-二氫-[1，4] c]嗒嗪-3-基甲基）-胺基]-四氫-哌喃_2_其χ。 1 w I卜2-(3·氟-6-曱氧 基-[1,5]萘啶-4-基）-乙醇； τ乳 -(a)-M(2Wi〇_5-[(2,3-二氫-[1，4]二氧雜提 ^ 軋雜環已烯并[2 3_ c] 0比咬-7-基曱基）-胺基]-四氫娘喃-2-基丨？ ’ 氟-2-甲氧 基-喹啉-8-基）-乙醇； -(Μ)·卜{(^，5及)_5-[(2’3-二氫-4-氧雜-ΐ_硫雜 氣雜 * 7-基曱基）-胺基]-四氫-哌喃-2-基}-2-(3-氟-6_ψ畜 ’、 τ 乳基-[1，5] 萘啶-4-基）-乙酵； -(Μ)·卜{(^5，·^)-5-“2。-二氫-4-氧雜-1-硫雜 氮雜·蔡 _ 7- 基曱基）-胺基]-四氫-哌喃-2-基卜2-(7-氟·2_甲氧基-啥琳 8- 基）-乙醇； -(7幻-2-(3-氟-6-曱氧基 _[1，5]萘啶-4-基）5 [(3-氧雜-1-硫雜-5-氮雜-二氫茚-6-基曱基）-胺基]_四氮_〇辰 喃-2-基}-乙醇·， -(M)-2-(7-氟-2-曱氧基-喹啉 _8_ 基）-l-{(2(S，5i〇_5_[(3·氧 雜-1-硫雜-5-氮雜-二氫茚-6-基曱基）-胺基]-四氫·π底味_2· 基}-乙醇； -(75)-1-{(25·，:5Λ)-5-[(3,4-二氫 _2 丑-哌喃并[2,3-c]«»比啶 _6_ 基甲基）-胺基]•四氫-哌喃-2-基丨_2-(3-氟-6-甲氧基_[155]蔡 咬-4-基）-乙醇， 以及其鹽（尤其醫藥上可接受之鹽）。 xxxvii)如實施例0或U1)中所定義之進一步尤佳的式丨化合 144883.doc -18. 201026699 合物係下列： 硫雜-1，2_ (3_氟-6-甲氧基_ -(75>1-{(2&5及)-5-[(6,7-二氫 _8_ 氧雜 雜-萘-3-基甲基）-胺基]-四氫_π底咕〇 H 一氣 用、'基}~2- [1，5 ]蔡σ定-4 -基）-乙酵； 略脱寧[(2,3_二氣相二氧雜環己 c]°比咬_7·基甲基）-胺基]-四氫_哌喃基} 基-喹喏啉-5-基）-乙醇； 烯并[2,3-2·(6-氟-3-甲氧 ❹ ❿ ⑽_5·[(6,7_ 二氫.[μ]4_ c]嗒嗪-3-基曱基）-胺基]_四氫_哌喃基卜2衣己烯开[2,3- 基·喹喏啉-5-基）-乙醇； -(6-4-3-甲氧 硫雜-6·氮雜_萘_ ⑽-W⑽，5外5-[(2,3_二氫_4_氧雜小 •曱乳基-啥β若 7-基甲基）-胺基]-四氫-»底喃_2-基}_2-(6敦 啉-5-基）-乙醇； -二氫 _8•氡 乳雜硫雜-1 2-二ft 雜-萘-3·基曱基）胺基]-四氫·哌喃_2_ 一虱 ㈣琳-5-基)·乙醇； 士(6-氟-”氧基· -⑽小_⑹· 5-(((2m，4]:氧雜w料以 C]吡啶-7-基）甲基-dl)胺基）四氫_2i/_哌喃_2_基）_孓（％氟6 甲氧基-1，5-萘啶-4-基）乙醇； _ -⑽小⑽將5-(((2,3-二氫_[M]二氧雜環己稀并_ 2,2,3,3-d4-[2X比咬-7-基）甲基）胺基）四氣郁略喃冬 基）-2-(3-氟-6-曱氧基-1，5-萘啶基）乙醇； -()-5·(((2,3-二氫-_二氧雜環己烯并[2 3_ c]吡啶-7-基）曱基）胺基）四氫_2j^哌喃·2·基）2_(3氟^甲 144883.doc -19- 201026699 氧基-1，5 -蔡咬-4-基）乙醇- l_dl ; -($)-1-((25,5^)-5-(((2,3 - 一虱-[ι，4]氧硫雜環己婦并[2 3 c]吡啶-7-基）曱基-dl)胺基）四氫_2i/_哌喃_2-基）_2_(3_氣6 甲氧基-1,5-萘啶-4-基）乙醇； -⑽小（⑽，5外5_(((2,3-二氫-[M]二氧雜環己稀并_ [2,3_c]0比咬-7-基）甲基）胺基）四氫_2//_〇底喃_2_基）_2 (3氟 曱氧基-1，5-茶°定_4·基）乙醇-2·(11 ; -⑺-1-((从5及)-5_(((2,3-二氫-[μ]氧硫雜環己烯并[2 c]吡啶-7_基）曱基）胺基）四氫_2丑_哌喃-2_基）_2_(3氣甲 氧基-1，5-萘°定-4-基）乙醇- 2- dl ; -⑺小⑽，5扑5-(((2,3·二氫-[M]氧硫雜環己稀并[π c]吡啶-7-基）曱基）胺基）四氫·2//_哌喃·2_基>2_(3_氟甲 乳基-1，5 -秦咬-4-基）乙醇- Ι- dl ; -(幻小{-5-[(6,7-二氫|氧雜_5_硫雜_ΐ2·二氣雜· 萘-3-基曱基-dl)-胺基]-四氫-哌喃_2_基}_2_(3_氟_6_甲氧美 [1，5]蔡咬-4-基）-乙醇； -⑽小⑽’⑹-5··3-二氫-[M]二氧雜環己稀并[2,3_ c]吡啶-7-基）甲基-d2)胺基）四氫_2//•哌喃_2·基氟6 曱氧基-1，5·蔡咬-4-基）乙醇； 以及其鹽（尤其醫藥上可接受之鹽）。 xxxviii)本發明進一步係關於如實施例i)或中所定義 之式I化合物，其係選自由實施例xxxvi)中所列示之化合物 及實施例xxxvii)中所列示之化合物組成之群。具體而古， 其亦關於選自由實施例xxxvi)中所列示之化合物及實施例 144883.doc •20- 201026699 xxxvii)中所列示之化合物組成之群之式I化合物群，該等 化合物群進一步對應於實施例v)至xxxv)中之一，且係關於 此等化合物之鹽（尤其醫藥上可接受之鹽）。本發明此外係 關於任一個別式I化合物，其選自由實施例xxxvi)中所列示 之化合物及實施例xxxvii)中所列示之化合物組成之群，且 係關於此個別化合物之鹽（尤其醫藥上可接受之鹽）^ 本發明（即，實施例i)至xxxviii)之一者）之式I化合物適合 用作人類化學治療活性化合物及獸醫用藥，及用作保存無 機及有機材料（具體而言，所有類型之有機材料，例如聚 合物、潤滑劑、油漆、纖維、皮革、紙及木材）之物質。 本發明之式I化合物對抵抗細菌及類似細菌生物特別有 效。因此，其特別適用作供預防及化學治療下列疾病之人 類及獸醫用藥：由該等病原體引起之局部及全身感染以及 與細菌感染有關之病症，其包括與由肺炎鏈球菌、流感嗜 缸菌（Haemophilus influenzae)、膜炎莫权菌（Moraxella caiarr/ia/b)、金黃色葡萄球菌、糞腸球菌^Ewerococcws 、屎腸球菌「五· …、錢黃腸球菌 cawe/zy/avMW、表皮葡萄球菌（S. 、溶血性葡 萄球菌化 、或消化鏈球菌屬 (Tepiosiraiococcw sppj引起之感染有關之肺炎、中耳 炎、鼻竇炎、支氣管炎、扁桃腺炎及乳突炎；與由釀膿鏈 球菌心〇 、C群及G群鏈球菌 (sirepiococcf)、白喉棒桿菌dip/iiAeriae)、 或溶血放線桿菌/zaemo/少引起之感染 144883.doc -21 - 201026699 有關之咽炎、風濕熱及腎小球腎炎；與由肺炎支原體 、侵肺軍團菌（Xeg/cme//a 、肺炎鍵球菌、流感嗜金菌、或肺炎衣原體 ("C/z/amyi/iiz pnewmom-aej引起之感染有關之呼吸道感染； 血液及組織感染，包含由金黃色葡萄球菌、溶血性葡萄球 菌、糞腸球菌、屎腸球菌、财久腸球菌（五· 引起之 心内膜炎及骨髓炎，包含抗習知抗細菌劑（例如（但不限 於）β-内醯胺、萬古黴素、胺基糖苷類、喹諾酮、氯黴素、 四環素類及大環内酯類）之菌株；與由金黃色葡萄球菌、 凝固酶陰性葡萄球菌（即，表皮葡萄球菌、溶血性葡萄球 菌等）、釀膿鏈球菌、無乳鏈球菌（《SVrep/ococcwj ega/acik幻、鏈球菌群C-F(微小群落鏈球菌）、得草綠色鏈 球菌（viridans streptococci)、微小棒狀桿菌（Cory«eZjacierz’wm minutissimum)、後溘屬（Clostridium spp.)氣漢賽巴爾通體_ (β<3Γίο«β//α /zewse/aej引起之感染有關之簡單皮膚及軟組織 感染及膿腫、及產褥熱；與由金黃色葡萄球菌、凝固酶陰 性葡萄球菌屬物種、或腸球菌屬引起之感染有關之簡單急 性泌尿道感染；尿道炎及宮頸炎；與由汐殡衣及禮 (Chlamydia trachomatis)、杜克雷嗜血桿菌（Haemophilus ducreyi)、蒼白密螺旋體（Treponema pallidum)、尿素分解 尿素支原體（Ureaplasma urealyticum)、說淋球菌（Neiserria gcmorr/zeae)引起之感染有關之性傳播疾病；與由金#芑截 莓硪磨（食物中毒及中毒性休克症候群）或群A、B及C鏈球 菌引起之感染有關之毒素疾病；與由痛乃碳#磨 144883.doc -22- 201026699 ("Zie/icobacierpj/orzV引起之感染有關之潰瘍；與由回廣無 泫孟媒旋禮recwrrewiW引起之感染有關之全身性 發熱症候群；與由伯成疏壤廣禮⑺〇rre//a 引 起之感染有關之廣超；山·Μα·54 ;與由办、孩衣及禮、 淋病奈瑟球菌（Neisseria gonorrhoeae)、金黃色葡萄球菌、 肺炎鏈球菌、釀膿葡萄球菌、流感嗜血菌、或利斯特菌屬 〈〇3φί〇·5/?ΟΓΰ/ζ·Μ/Μ *?/?；?·)引起之感染有關之結膜炎、角膜 炎、反激囊炎·，與由烏分枝桿菌（Mycobacterium avium)、 或胞内分枝桿菌（Mycobacteriiun intracellulare)系舞t之良兔 有關之彌漫性4禮合分犮#磨（MAC)疾病；由者游分犮莽 菌（Mycobacterium tuberculosis)、麻風分枝桿菌（Μ· leprae)、副結核分枝桿菌（Μ· paratuberculosis)、堪薩斯分 枝桿菌（M. kansasii)、或龜分支桿菌（M. chelonei)3\起之良 染；與由玄廣攣必岸唐（Ca/wp3；/oZ)acier 引起之感染 有關之月腸炎，與由屬禮子引 起之感染有關之腸内原生動物；與由得草綠色鏈球菌引起 之感染有關之牙性感染，與由歹尽贫淨德轉磨 periMM⑷引起之感染有關之持續性咳漱；與由j複炎废禮 菌（Clostridium perfringens)氙擬桿菌屬（Bacter〇ides spp) 引起之感染有關之氣性壞疽；及與由幽門螺桿菌或肺炎衣 原體引起之感染有關之動脈粥樣硬化或心血管疾病。 本發明之式I化合物進一步用於製備用來治療由以下細 菌介導之感染的藥劑：例如，大腸桿菌、肺炎克雷伯菌 (A7ehie/Za pwewmom’ae)、及其他腸桿菌科、不影岸磨邊 144883.doc •23- 201026699 仓鲍氏不動桿菌、_麥芽窄食單胞菌（Stenotropho monas maltophilia)、腦膜炎奈瑟球菌（Neisseria meningitides)、蝶狀芽 孢桿菌（Bacillus cereus)、炭疽芽孢桿菌（Bacuius anthracis)、 難辨梭菌、棒桿菌屬（CoYynebacterium spp.)、座瘡丙酸桿 菌（Propionibacterium acnes)及擬捍菌群（bacteroide spp.)。 本發明之式I化合物可進一步用於治療由三沒盧及滋 (Plasmodium malaria)、惡性遽原蟲（Plasmodium falciparum)、 鼠弓形蟲（Toxoplasma gondii)、卡氏肺囊蟲（pneumocystis carinii)、布魯斯錐蟲（Trypanosoma brucei)及利什曼原蟲 屬（Leishmania spp.)弓\起之原支動物氣染。 病原體之現有列表應理解為僅作為實例且決不具有限制 性。 本發明之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽可用於製備 藥劑，且適合預防或治療細菌感染。 如同在人類中，亦可在其他物種（例如豬、反舞類、 馬、狗、貓及家禽）中使用式I化合物（或其醫藥上可接受之 鹽）治療細菌感染。 本發明亦係關於式I化合物之藥理上可接受之鹽及其組 合物及調配物。 若適當及方便’則在本文中（且尤其在上文所給實施例 中）對式I化合物之任何提及皆應理解為亦提及該等化合物 之鹽（且尤其醫藥上可接受之鹽）。 本發明之醫藥組合物含有至少一種作為活性劑之式I化 合物（或其醫藥上可接受之鹽）及視情況載劑及/或稀釋劑及/ 144883.doc •24. 201026699 或佐劑，且亦可含有額外習知抗生素。 式I化合物及其醫藥上可接受之鹽可用作（例如）呈用於經 腸或非經腸投與之醫藥組合物形式的藥劑。 醫藥組合物之製備可以任一熟習此項技術者所熟習之方 / 式（參見例如 Remington ’ TTze /Vac"_ce 〇/ ， 第 21 版，（2005)，第 5部分，「Pharmaceutical Manufacturing」 [由Lippincott Williams & Wilkins出版])藉由將戶斤述式I化合物 或其醫藥上可接受之鹽（視情況與其他有治療價值之物質 組合）連同適宜無毒的惰性治療相容性固體或液體載劑材 料及（若需要）常用醫藥佐劑製成蓋侖製劑投與形式來達 成。 本發明之另一態樣係關於預防或治療患者之細菌感染的 方法’其包括向該患者投與醫藥活性量之式I化合物或其 醫藥上可接受之鹽。 此外’針對式I化合物（不管針對化合物自身、其鹽、含 ❿有 化合物或其鹽之組合物、化合物或其鹽之用途等）所指 明之任何較佳者經適當變通後亦適用於式Ip、ICE、ICEP、 Ih及Id化合物。 此外’式I化合物亦可用於清潔目的，例如，去除外科 儀器上之病原微生物及細菌以獲得無菌室或區域。出於該 等目的’式I化合物可包含於溶液或噴霧調配物中。 式I化合物可根據本發明使用下文所述程序製造。 式I化合物之製備 縮寫： 144883.doc •25· 201026699 整個說明書及實例中使用以下縮寫 Ac 乙醯基 AcOH 乙酸 AD-mix α 1，4-雙（二氫奎寧）呔嗪、K3Fe(CN)6、K2C03 及 K20s04.2H20 AD-mix β 1,4-雙（二氫奎尼丁）呔嗪、K3Fe(CN)6、K2C03 及 K2Os04.2H20 Alloc 烯丙氧基羰基 aq. 含水 Boc 篇·三丁氧基羰基 Cbz 苄氧基羰基 C 石夕膠上之管柱層析 DCE 1，2-二氯乙烧 DCM 二氯甲烷 DIPEA 二異丙基乙胺 DMAP 4-二甲基胺基吡啶 DME 1,2-二甲氧基乙烷 DMF N，N-二曱基甲醯胺 DMSO 二曱亞礙 EA 乙酸乙酯 EDC 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽 ESI 電噴霧電離 eq. 當量 醚 二乙醚 144883.doc -26* 201026699

Et 乙基 EtOH 乙醇 Fmoc 9-苐基甲氧基羰基 HATU 六氟磷酸0-(7-氮雜苯并三唑-1-基）四甲 基脈鐵 Hex 己烧 Hept 庚烧 HOBT ® KHMDS 1-羥基苯并三唑 六甲基二矽基胺基鉀 LC 液相層析 LiHMDS 六甲基二矽基胺基鋰 Me 甲基 MeCN 乙腈 MeOH 甲醇 MS 質譜 e Ms «-BuLi 曱烷磺醯基（甲磺醯基） 正丁基鋰 〇rg. 有機 Pd/C 炭上把 Pd/CaC03 碳酸鈣上鈀 Pd(OH)2/C 炭上氫氧化把 Ph 苯基 Pyr 吡啶 rac 外消旋 144883.doc -27- 201026699 rt 室溫 sat. 飽和 TBAF 四丁基氟化銨 TBDMS #三-丁基二甲基曱矽烷基 TBDPS 茗三-丁基二苯基甲矽烷基 TBME 農三-丁基甲基醚 tBu 第三-丁基 T3P 丙基膦酸酐 TEA 三乙胺

Tf 三氟甲烷磺醯基（三氟曱磺醯基） TFA 三氟乙酸 THF 四氮°夫°南

Ts 對曱苯磺醯基 通用反應技術： 通用反應技術1(鲖或醛形成醇之還原法）： 酮或酸係使用棚或紹氫化物還原劑（例如LiBH4、NaBH4 或LiAlH4)，於溶劑（例如THF)中，在介於-20°C與40°C之間 還原。若需要氘代醇衍生物，則應使用NaBD4或LiAlD4作 為還原劑。用來還原羰基之其他通用方法以及不對稱還原 方法已蘭遂於 Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functional Group Preparations,第 2版，R. C. Larock, Wiley-VC, New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto (1999)，Section alcohols and phenols,第 1075-1087頁及第 1097-11 10頁中。 144883.doc -28- 201026699 通用反應技術2(還原性胺化法）： 胺與醛或酮間之反應係在可經由物理或化學方式（例 如，溶劑-水共沸蒸館或存在乾燥劑（例如分子篩，MgS〇4 或Na2S04))去除所形成水之溶劑系統中進行。該溶劑通常 係甲苯、Hex、THF、DCM或DCE或諸如DCE/MeOH等溶 劑之混合物。可由微量酸（通常為AcOH)催化反應。中間體 亞胺係使用適宜還原劑（例如，NaBH4、NaBH3CN、或 NaBH(OAc)3)或經由貴金屬觸媒（例如Pd/C)上之氫化作用 還原。該反應係在介於-l〇°C與110°C間、較佳地介於0°C 與60°C間實施。該反應亦可在單鍋内實施。其亦可在曱基 吡啶-曱硼烷錯合物存在下，於質子溶劑（例如MeOH或水） 中進行(2004)，60, 7899-7906)。 通用反應技術3(胺基去保護）： 胺基曱酸苄基酯係藉由在貴金屬觸媒（例如Pd/C)上進行 氫解反應而脫除保護基。在酸性條件下（例如，存於有機 溶劑（例如EA)中之HC1、或純態或稀釋於諸如DCM之溶劑 中的TFA)去除Boc基團。在肆（三苯基膦）鈀（〇)存在下且在 烯丙基陽離子清除劑（例如嗎啉、雙曱酮（dimedon)或三丁 基氫化錫）存在下，在〇°C與50°C間，於溶劑（例如THF)中 去除AllocSffl。經苄基保護之胺係藉由在貴金屬觸媒 (例如炭上Pd(OH)2)上進行氬解反應而脫除保護基。去除胺 保護基團之其他通用方法已闡述於户⑺化以/”容Grow/?·? Orgam'c ，第 3版（1999)，494-653 ; T.W. Greene， p.G.M. Wuts (出版者：John Wiley and Sons公司，New 144883.doc -29- 201026699

York)中0 通用反應技術4(醢胺形成）： 羧酸係在活化劑（例如DCC、EDC、HOBT、T3P、HATU 或二-(N-琥珀醯亞胺基）-碳酸酯）存在下於乾燥非質子溶劑 (例如DCM、MeCN或DMF)中在介於-20°C與+60°C間與胺 或烧氧基烧基胺反應（參見G. Benz in Comprehensive Organic Synthesis, B.M. Trost，I. Fleming編者；Pergamon Press: New York (1991)，第 6卷，第 381頁）。或者，羧酸 可藉由在介於20°C與+60°C間與純淨或存於如DCM之溶劑 中之草醯氣或亞硫醯氣反應轉化為其相應的醯氯來活化。 其他活化劑可 I 於 Comprehensive Organic Transformations. A 名wic/e ίο Grow/? Preparaiz.ow·?，第 2版，R_ C. Larock，

Wiley-VC i New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto (1999)，Section nitriles, carboxylic acids and derivatives, 第 1941-1949頁中。 通用反應技術5(胺保護）： 通常將胺保護為胺基甲酸酯，例如Alloc、Cbz或Boc。 其係藉由在鹼（例如NaOH、TEA、DMAP或咪唑）存在下使 胺與氣甲酸烯丙基酯或氯曱酸苄基酯、或二碳酸二第三丁 基酯反應而獲得。其亦可藉由在鹼（例如Na2C03或TEA)存 在下與苄基溴或苄基氣反應而保護為#-苄基衍生物。或 者，ΛΓ-苄基衍生物可在苯甲醛存在下經由還原胺化來獲得 (參見上文「通用反應技術2」中）。引入其他胺保護基團之 其他策略已闡述於尸Growj:?·? ζ·η Ogom’c办价/^5/5 ’ 144883.doc -30- 201026699 第 3 版（1999), 494-653 ; T.W. Greene，P.G.M. Wuts(出版 -者：John Wiley and Sons公司，New York)中。 通用反應技術6(醇至酮或醛之氧化）： 可藉由分別在Swern(參見D. Swern等人之J. (9rg. C/zem. (1978)，43，2480-2482)、Dess Martin(參見 D.B. Dess及 J.C. ]\^1*1;111，</.(9"客.（7/^所.（1983)，48，4155)或1^7(使用過釕酸 四丙銨，參見办(1994), 7，639-66)條件下氧化將醇 轉化為其相應的酸·或銅。額外方法可見於Cowpre/zewhve Organic Transformations. A guide to Functional Group Preparations,第 2 版，R. C. Larock，Wiley-VC ; New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto (1999)，Section aldehydes and ketones,第 1234-1249 頁 中ο 通用反應技術7(醇活化）： 在鹼（例如TEA)存在下於乾燥非質子溶劑（例如Pyr、THF φ 或DCM)中使醇與MsCl、TfCl或TsCl在介於-30°C與50°C間 反應。就三氟曱磺酸酯或甲磺酸酯而言，亦可使用Tf20或 Ms20。可使該等磺酸酯在介於40°C與120°C間與鈉之鹵化 • 物（例如Nal或NaBr)於MeCN或DMF中反應，產生相應的碘 化物衍生物。或者，藉由使相應醇衍生物分別與PBr3或 PC13反應亦可獲得相應的溴化物或氯化物。 通用反應技術8(胺取代）： 在有機鹼（例如TEA或DIPEA)存在下於溶劑（例如DMF)中 使作為磺酸酯或碘化物衍生物活化之醇（參見上文「通用 144883.doc •31 - 201026699 反應技術7」中）與胺在介於2(TC與110°c間反應。 通用製備方法： 式I化合物之製備： 式I化合物可藉由下文所給出之方法、藉由實例中所給 出之方法或藉由類似方法來製造。最佳反應條件可隨所用 特定反應物或溶劑而變，但該等條件可由熟習此項技術者 藉由常規最優化程序來確定。 式I化合物可根據本發明藉由下列來製造： a)用氫化物試劑（例如Lia1H4、NaBH4或NaBD4)還原式II 化合物 R1

II 其中Ri、R2、V、w、γ、2及八皆如式1中所定義且pG〇 表不胺基保護基團（例如Cbz、B〇c或Fmoc)(參見通用反 應技術1)，隨後按照通用反應技術3去除保護基團 PG0 ;或者 b)使式III化合物在還原胺化條件下 144883.doc •32·* 201026699

R1

."…ιιΝΗ2

III 其中R1、R2、R3、R4、V及w皆如式I中所定義，與式IV 化合物反應（參見通用反應技術2)

IV 其中Α、γ及z皆如式I中所定義，藉此，在其中R5或R6 係D且其他係Η之特定情況下，在NaBD4存在下實施此 反應；或者 Φ 0使如上文b)部分中所定義之式III化合物在還原胺化條 件下與式IVa化合物反應（參見通用反應技術2)

其中A、Y及Z皆如式I中所定義，藉此，在其中尺5及尺6 各自係D之特定情況下，在NaBD4存在下實施此反應； 144883.doc -33- 201026699 或者 d)按照通用反應技術8使如上文b)部分中所定義之式III化 合物與式V化合物反應

V 其中Y、Z及A皆如式I中所定義且L表示鹵素，例如氣、 溴或碘或式〇S02Ra基團，其中Ra表示烷基、曱苯基或 三氟甲基；或者 e)使自式VI化合物獲得之陰離子

其中R1、R2、V及W皆如式I中所定義，與式VII化合物 反應

VII

其中Y、Z及A皆如式I中所定義且PG1係胺基保護基團， 藉此用強鹼（例如存於THF中之《-BuLi)在介於-50°C 144883.doc -34- 201026699 與-100°C間產生陰離子並使其進一步與式VII醛在介 於-78°C與-20°c間反應，隨後按照通用反應技術3去除 保護基團PG1 ;或者 f)使式VIII化合物

〇

其中R1、R2、V、W、Y、Z及A皆如式I中所定義，與氫 在貴金屬觸媒（例如Pd/C)上反應或者與NaBH4或NaBD4 在Pd2(dba)3上反應；或者 g)使自式IX化合物產生之陰離子

U R2

V W IX 其中R1、R2、V及W皆如式I中所定義且U表示鹵素（例如 溴或氯），與式X環氧化物反應 144883.doc -35- 201026699

x 其中Υ、Z及A皆如式I中所定義且PG2表示胺基保護基團 (例如Cbz、Boc或Fmoc)，藉此通過鹵素金屬與n-BuLi 於THF中在介於_50〇C與_i〇(Tc間交換產生陰離子，隨 後按照通用反應技術3去除保護基團PG2。 若需要，可將如此獲得之式I化合物轉化為其鹽，且尤 其轉化為其醫藥上可接受之鹽。 此外，當式I化合物係以非對映異構體之混合物形式獲 得時，該等非對映異構體可使用熟習此項技術者所習知之 方法分離：例如藉由在對掌性固定相例如Regis whelk_

Ol(R’R) (10微米）管柱、Daicel ChiralCel OD-H (5-10微米） 管柱、或Daicel ChiralPak ΙΑ (10微米）或 AD-H (5微米）管 柱上HPLC分離。對掌性HPLC之典型條件係洗提液 A(Et〇H，存在或不存在諸如TEA或二乙胺之胺）及洗提液 B(己烷）之等梯度混合物、在08至15〇毫升/分鐘之流速 下。非對映異構體之混合物亦可藉由矽膠層析、HpLC及 結晶技術之適當組合來分離。 式II至X化合物之製備： 式U化合物之製備 式II化合物可如下文流程圖丨中所述來製備。 144883.doc • 36 - 201026699

流程圓1 在流程圖1中，R1、v、w、R2、γ、Z及A具有與式I中 相同之含義且PG〇係胺基保護基團，例如Cbz、Boc或 Fmoc。 在偶合試劑（例如DCC)存在下與甲氧基-甲胺反應後， 可將式1-1之習知羧酸衍生物^C/zew. (2003)， 2418-27)轉化為其相應的>^6丨11代1)醯胺（通用反應技術4)。 可去除Boc保護基團（通用反應技術3)且可使所得胺與式IV 酸反應（通用反應技術2)。按照通用反應技術5可用基團 pG0保護式i_3中間體中的游離胺。可使所得式〗_4中間體與 144883.doc •37· 201026699 藉由式VI衍生物與強鹼（例如《-BuLi)於諸如THF之溶劑中 在介於-3 0°C與-100°C間之反應所產生的陰離子反應，得到 式II化合物。 式UUb合物之製備 式III化合物可藉由使用通用反應技術3使相應的式XI化 合物去保護而獲得

其中PG3表示胺基保護基團（例如Boc、Fmoc或Cbz)。 式IV化合物之製備 其中A係CH2或CH2CH2之式IV化合物可如文獻中所述來 製備（參見 WO 02/056882、WO 2004/058144及WO 2007/071936)。 其中A表示CD2CD2之式IV化合物可以與其中A係CH2CH2之 化合物類似之方式分別使用BrCD2CD2Br、HOCD2CD2OH 及HSCD2CD2OH來製備。 式IVa化合物之製備 式IVa化合物可藉由用LiA1D4還原衍生自式IV搭之酯（該 等酯係根據（例如）WO 2007/081597 或 WO 2003/087098 製 備）隨後用]^!1〇2再氧化來獲得。 式V化合物之製備 144883.doc •38· 201026699 其中L表示〇S02Ra之式V化合物可藉由按照通用反應技 術7活化相應醇衍生物（L=OH)來獲得。其中L表示鹵素之 式V化合物可按照通用反應技術7自前者化合物與鋰、鉀或 鈉鹵化物反應後獲得。所需醇衍生物（L=OH且A=CH2或 A=CH2CH2)可根據習知程序（例如WO 2004/058 144)或藉由 '按照通用反應技術1還原相應式IV醛衍生物來獲得。其中A 係CD2CD2之醇衍生物可以與前述程序類似之方式使用適 當的氘代反應材料來獲得。 式VI化合物之製備 其中V係CH、W係CH或其中w係N且R2係Η之式VI化合 物可如文獻中所述來製備（參見WO 00/21948、WO 2006/046552 及 WO 2007/081597)。 其中V係CH、W係Ν且R2係F之式VI化合物可如下文流程 圖2中所述來製備。

流程圖2 因此，可使習知式Π-l化合物（例如R1=〇Me ; WO 2008/009700)與強鹼（例如《-BuLi)於諸如THF之溶劑中在介 於-30°C與-100°C間反應，並用碘甲烷淬滅所得陰離子。 其中V係N、W係CH且R2係Η或F之式VI化合物可購得或 者可如文獻中所述來製備（WO 2〇07/115947)。 144883.doc -39· 201026699 式vu化合物之製備 式VII化合物可如下文流程圖3中

所述來製備。

III.2 111-1

III-3 VII 流程圖3 在流程圖3中，Y、Z及A具有與式I中相同的含義且pGi 係胺基保護基團（例如Cbz或Boc)。 可將習知式III-1醇衍生物（五wr. «/· (2003)， 2418-27)去保護（通用反應技術3)並在還原胺化條件下與式 IV醛反應（通用反應技術2)。隨後可對式III-2中間體中的胺 基實施保護（通用反應技術5)且可將所得式III-3中間體氧化 為相應的式VII醛（通用反應技術6)。 式VU1化合物之製備 144883.doc • 40· 201026699

式VIII化合物可如下文流程圖4中所述來製備。

Ο

在流程圖4中’ R1、R2、ν、W、γ、ζ及a具有與式j中 相同的含義’ PG係胺基保護基團（例如cbz或Boc)且R係ι_ 苯基- li/-四《坐-5-基或苯并嗟β坐_2-基。

因此，在鹼（例如KHMDS或LiHMDS)存在下於諸如1，2-二甲氧基乙炫、DMF或甲苯之溶劑中將式IV_2之砜（根據 WO 2006/032466製備）與式卩心醛偶合，如Blakem〇re，PR 144883.doc -41 - 201026699 在《/· C/^w. S〇c·，〜⑽·5· 7 (2002)，2563-2585 中所 述。可將式IV-3之（五)-稀煙衍生物去保護（通用反應技術3 ) 且在還原胺化條件下可使所得游離胺與式IV醛反應（通用 反應技術2)。隨後可對游離胺實施保護（通用反應技術5) ’ 得到式IV-4中間體。該等中間體可藉由在曱炫•績醯胺存在 下於水/2-甲基-2-丙醇混合物中用AD-mix β處理而轉化為 相應的對掌性順式-二醇衍生物’如(1994)，94, 2483中所述。式IV-5之對掌性順式-二醇可藉由在有機驗 (例如TEA或Pyr)存在下用光氣、雙光氣或三光氣處理、或 者用叛基二味°坐於惰性溶劑（例如DCΜ或THF)中在介 於-78。(：與5〇°C間之溫度下、更方便地在介於〇°C與20°C間 之溫度下處理而轉化為相應的環狀碳酸酯。隨後該等環狀 碳酸酯可藉由去除保護基團PG2而轉化為式νπι化合物（通 用反應技術3)。在其中PG2表示Cbz之特定情況下’式IV-5 中間體之氫解直接形成式1化合物。 式IX化合物之製備 其中V係CH且W係CH或N之式IX化合物可購得或者可根 據 WO 2008/003690、WO 2006/125974、WO 2006/032466、WO 2005/019215 或 WO 2004/058144 來獲得。 其中V係N、W係CH且R1係甲氧基之式IX化合物可如下 文流程圖4α中所述來製備。 144883.doc 42- 201026699

流程圖4α

因此，其中V係N、W係CH且R1係甲氧基之式IX化合物 可藉由使（例如）3-氣-4-氟-1,2-苯二胺（CAS 132915-81-2 ; 市售）或3-溴苯-l，2-二胺（CAS 1575-36-6;市售）與乙醛酸 甲醋反應來獲得。隨後可使所得式IV_2化合物依次與 POCh或ΡΟΒι*3隨後存於甲醇中之Na〇Me反應，得到其中 V係 N、W係 CH、U係 C1^B , 、 χ κ係甲虱基之式IX化合 物。 式X化合物之製備

式X化合物可如下文流程圖5中 所述來製備。

144883.doc -43· 201026699 /OH .OCOtBu

流程圖5 HCT'S^0、 Η0'、、Ύ0、 在流程圖5中，Y、Z及A具有與式I中相同的含義，PG2 表示胺基保護基團（例如Boc或Cbz)且Ra表示烷基、CF3或 甲苯基。 可使式VII醛與亞甲基三苯基磷烷反應，得到式V-1之中 間體乙烯基衍生物，藉助AD-mix α可使其經受順式-二羥 基化。可藉由在鹼（例如TEA或DIPEA)存在下與新戊醯氯 反應用諸如新戊醯基之保護基團對式V-2之中間體二醇衍 生物實施單保護。隨後可將第二醇官能基活化為磺酸酯 (通用反應技術7)且最後可藉由使式V-4中間體與鹼（例如存 於MeOH中之NaOMe)反應來獲得環氧化物。 144883.doc -44- 201026699 式χι化合物之製備 其中R3或R4表示Η之式XI化合物可如WO 2006/032466中 所述來製備。 其中R或R4中的一個係D且另—個係只且卩⑴係B〇c之 XI化合物可如下文流程圖6中所述來製備。 1

B〇c PG3 = Boc) ❹

HN /Boc

(R3 = H, R4 =D， PG3 = Boc)

VI-3 XI (R3 = H, r4=h, PG3 = Boc) 流程圖6 144883.doc •45- 201026699 在流程圖6中，R1、R2、V、W及Z具有與式I中相同之含 義。 可藉由在甲烧項醯胺存在下於水/2-曱基-2-丙醇混合物 中用AD-mix β處理而對式IV-3之烯烴衍生物實施順式-二 羥基化，如C/zew.及ev. (1994)，94, 2483中所述。式VI-1之 對掌性順式-二醇可藉由在有機鹼（例如TEA或Pyr)存在下 用光氣、雙光氣或三光氣處理、或者用羰基二咪嗅於惰性 溶劑（例如DCM或THF)在介於-78°C與50。(：間之溫度下、更 方便地在介於0 °C與2 0 °C間之溫度下處理而轉化為相應的 式VI-2之環狀碳酸酯。該等環狀碳酸酯在觸媒（例如 PKdba)3)存在下與NaBD4反應後可轉化為其中R3係Β、R4 係Η且PG3係B〇c之式XI之氘代類似衍生物、或者在觸媒 (例如Pdddba)3)存在下與NaBH4反應或經由在貴金屬觸媒 (例如Pd/C)上氫化後而轉化為其中R3係H、尺4係H且pG3係

Boc之式XI類似衍生物。使用通用反應技術6可將所得醇衍 生物氧化為相應的式VI-3酮衍生物並用NaBD4使其進一步 還原為其中R3係Η、R4係D且pg3係B〇c之相應式幻衍生 物。 本發明之具體實施例闡述於以下實例中，該等實例用於 更詳細地閱釋本發明而非以任何方式對本發明之範圍加以 限制。 實例 在以下。P /刀中，除非另有說明，否則「常規水層處理」 意指用適當溶劑萃取水層之後，經合併有機層用鹽水洗 144883.doc 201026699 滌、經Na2S04乾燥，過濾並濃縮至乾燥狀態。 全部溫度皆以°C表述。化合物係由以下表徵：W-NMR (300 MHz) (Varian Oxford)、或1H-NMR (400 MHz) (Bruker Advance 400)。化學位移$係相對於所使用溶劑以ppm給 出；多重性：s=單峰，d=雙峰，t=三重峰，q=四重峰，p= 五重峰，hex=六重峰，hep=七重峰，m=多重峰，br.=寬 峰，偶合常數以Hz給出。或者，化合物係由以下表徵： LC-MS(帶有 Agilent 1100 二級幫浦及 DAD及 ELSD之 Sciex API 2000 或帶有 Agilent 1200 二級幫浦、DAD 及 ELSD 之 Agilent quadrupole MS 6140) ; TLC(得自 Merck之 TLC板， 矽膠60 F254)。除非另有所述，否則化合物係藉由在矽膠 60A上層析來純化。如用於CC之NH4OH係25%水溶液。 實例1 : (/5)-1-((25,5及)-5-[(2,3-二氳-[1,4】二氧雜環己烯并 【2,3-£?]"比啶-7-基甲基）-胺基】-四氫-哌喃-2_基}-2-(6-甲氧 基-[1，5】萘啶-4-基）-乙酵： 向（715)-1-((25^*5及）-5-胺基-四氮-旅喃-2-基）-2-(6 -曱氧基_ [1,5]萘啶-4-基）-乙醇（0.12克；0.4毫莫耳；根據WO 2006/〇32406製備）溶於MeOH(1.5毫升）及DCE(6毫升）之溶 液中添加3人分子篩（1·2克）及2,3-二氫-[1，4]二氧雜環己烯 并[2,3-c]吡啶-7-甲醛（〇_〇7克，0.4毫莫耳，根據WO 02/056882製備）。將混合物在50°C下攪拌過夜。將反應混 合物冷卻至0°C並添加NaBH4(0.09克，2.29毫莫耳p使反 應在此溫度下進行1小時。用DCM-MeOH(9-l，30毫升）稀 釋反應混合物並實施過濾。用DCM(20毫升）洗滌固體。用 144883.doc -47- 201026699 飽和NaHC03溶液（10毫升）洗滌濾液並用DCM-MeOH(3xlO 毫升）將水層萃取3次。有機層經Na2S04乾燥，過濾並濃縮 至乾燥狀態。藉由CC(含0.7% NH4OH水溶液之DCM-MeOH 93-7)對殘餘物實施純化以得到呈白色發泡體之標題化合物 (0.125克，70%產率）。 'H NMR (d6-DMSO) δ: 8.63 (d} J=4.7 Hz, 1H); 8.21 (d, J=9.1 Hz, 1H); 7.99 (s, 1H); 7.50 (d, J=4.4 Hz, 1H); 7.21 (d, J=9.1 Hz, 1H); 6.91 (s, 1H); 4.51 (d, J=6.4 Hz, 1H); 4.30-4.34 (m, 2H); 4.24-4.28 (m, 2H); 3.99 (s, 3H); 3.96 (重疊 m, 1H); 3.85 (m，1H); 3.68 (AB 系統，J=14.4 Hz， Δ=0.05 ppm, 2H); 3.42 (dd, J=3.8, 12.9 Hz, 1H); 3.09 (ddd, J=2.1, 3.9, 11.1 Hz, 1H); 2.96 (dd, J=9.0, 12.9 Hz, 1H); 2.91 (t，J=10.5 Hz，1H); 2.42 (重疊 m, 1H); 2.07 (br. s，1H); 1.99 (m，1H); 1.62 (m，1H); 1.45 (m，1H); 1.15 (m，1H)。 MS (ESI, m/z):對於C24H28N405為 453.0[M+H+]。 實例2:(75>1-{(2*5,51?)-5-[(6,7-二氩-[1，4】二氧雜環己稀并 【2，3-c]塔唤-3-基甲基）-胺基】-四氩-旅味_2-基}-2-(6-甲氧 基-【1，5】茶咬-4-基）-乙酵： 自（lS)-l-((2S，5R)-5-胺基-四氫-娘味-2-基）-2-(6-甲氧基_ [1，5]萘唆-4-基）-乙醇（0.1克，0.33毫莫耳，根據w〇 2006/032466製備）及6,7-二氫-[Μ]二氧雜環己烯并[2 3_c] 嗒嗪-3-甲醛（0.06克，1當量；根據WO 2007/071936製備） 起始且使用實例1之程序，得到呈無色油之標題化合物 (0.008克，8%產率）。藉由CC(含0.7% NH4〇H水溶液之 144883.doc -48· 201026699 DCM-MeOH 93-7)對化合物實施純化。ms (ESI，m/z):對 於 C23H27N505為 454.3 [M+H+]。 實例 3 : (/*9)-1-{(2*5,5及)-5-[(2,3·二氩-[1，4]二氧雜環己烯并 [2,3-c】《*啶_7·基甲基）-胺基】·四氩_哌喃_2_基卜2-(3-氟-6-甲氧基-【1，5】萘啶-4-基）-乙醇： 3 i- {(3R，6S)-6-[(4R，5R)-5-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4- 基）-2-侧氧基-[1，3]二氧戊環-4-基]-四氫-旅喃-3-基}_胺基 甲酸第三-丁基酯： 向{(3R，6S)-6-[(lR，2R)-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4- 基）-1，2-二羥基-乙基]-四氫-哌喃_3_基卜胺基甲酸第三_丁 基酯（5·56克’ 12.71毫莫耳；根據w〇 2000/032466製備）溶 於DCM(115毫升）之冰冷溶液中添加Pyr(6 13毫升，76 25毫 莫耳）及三光氣（1.89克’ 6.35毫莫耳）。將反應混合物在同 一溫度下攪拌25分鐘並添加飽和NaHC03溶液（100毫升）。 輕輕倒出兩層並用DCM(100毫升）萃取水層。經合併有機 ❿ 層用鹽水洗滌、經Na2S〇4乾燥、過濾並濃縮至乾燥狀態。 將殘餘物與甲苯共蒸發兩次以得到呈白色固體之標題碳酸 酯（4.56克，77%產率）。 'H NMR (d6-DMSO) δ : 8.93 (d, J=〇.9 Hz, 1H); 8.36 (d, J=9.4 Hz, 1H); 7.31 (d, J=9.4 Hz, 1H); 6.77 (d, J=7.6 Hz’ 1H); 6.32 (d，J=5.6 Hz，1H); 5.07 (dd，J=3.2，5.6 Hz，1H); 4.01 (s, 3H); 3.93 (m, 1H); 3.54 (m, 1H); 3.35 (m, 1H); 3.08 (t, J=10.5 Hz, 1H); 1.88 (m, 1H); 1.67 (m, 1H); 1.32-1.51 (m，2H); 1.36 (s，9H)。 144883.doc •49· 201026699 MS (ESI, m/z)：對於(：221126：^3〇7?為464.0 []\4+11+]。 3.ii. {(3R,6S)-6-[(lS)-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘唆-4-基）_i_ 經基-乙基]-四氫-哌喃-3-基}-胺基甲酸第三-丁基酯： 向中間體3.i(5.92克，12.77毫莫耳）溶於£入（120毫升）及 MeOH(15毫升）之溶液的溶液中添加2〇% pd(〇H)2/c(經潤 濕’ 5.40克）。將反應在氫氣氛下於45°C下攪拌5小時。冷 卻至室溫後’藉由過濾除去觸媒，用EA-MeOH(9-l，1〇〇 毫升）混合物進行洗滌。將濾液濃縮至乾燥狀態並對殘餘 物實施層析（EA-Hept 4-1至EA-MeOH 9-1)以得到第一全部 還原的化合物（0.52克），且隨後呈淺灰色固體之標題化合 物（3.18克，59%產率）。 MS (ESI，m/z):對於C21H28N305F為 422.1[M+H+]。 3.111. (lS)-l-((2S，5R)-5-胺基-四氣 H2_基）2 (3 氟 _6 甲 氧基-[1，5]萘咬-4-基）-乙醇： 將中間體3.11(3.18克，7.54毫莫耳）溶於TFA(3〇毫升）之 溶液在室溫下攪拌20分鐘。濃縮至乾燥狀態後，使殘餘物 在飽和NaHC〇3溶液（50毫升）與1)(：河_1^〇11(91，ι〇〇毫升） 之間分配。使用32% Na〇H水溶液將水層之阳調節至12。 用同一混合物將水層萃取5次。經合併有機層經n a 2 s 〇 4乾 燥，過遽並濃縮至乾燥狀態，以得到呈灰白色固體之標題 胺（1.92克，79%產率）。 咕 NMR (d6_DMSO) S: 8.72 ⑷ J=〇 6 Hz，ih); 8 乃⑷ J=9.1 Hz, 1H); 7.20 (d, J=9.l Hz, 1H); 4.53 (d, J=6.2 Hz, 1H); 4 01 (S, 3H); 3 91 ㈨ m); 3·77 (ddd, j吐8, 4·4, 8·2 144883.doc -50· 201026699

Hz，1H); 3_32 (重疊 m，1H); 3.05-3.16 (m，2H); 2.81 (t, J=10.3 Hz, 1H); 2.53 (m, 1H); 1.89 (m, 1H); 1.43-1.68 (m, 2H); 1.32 (br. s, 2H); 1.12 (m，1H)。 MS (ESI, m/z):對於C16H20N3O3F為 322.2[M+H+]。 ·3.ίν· 二肩-[1，4]二氧雜環己烯并 [2,3-(：]吼咬-7-基甲基）-胺基]-四氫-旅喃_2-基}-2-(3-氟-6-甲氧基-Π，5]萘啶-4-基）-乙醇·· 自中間體3.iii(0.5克’ 1.55毫莫耳）及2,3-二氫-[1,4]二氧 雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-曱醛（〇_262克，1當量）起始且使 用實例1之程序，藉由CC程序純化兩次後獲得呈無色油之 標題化合物（用含0.7% NH4OH水溶液之DCM-MeOH 93-7作 為洗提液第一次CC後所獲得之產物係藉由用EA-MeOH 9-1、隨後含1% NH4OH水溶液之DCM-MeOH 9-1作為洗提液 第二次CC來純化）(0.477克，65%產率）。 lU NMR (d6-DMSO) δ: 8.72 (d, J=〇.6 Hz, 1H); 8.23 (d, J=9.1 Hz, 1H); 7.99 (s, 1H); 7.19 (d, J=9.1 Hz, 1H); 6.91 (s, 1H); 4.53 (d, J=6.2 Hz, 1H); 4.30-4.34 (m, 2H); 4.24- 4.28 (m，2H); 4.00 (s，3H); 3.85.3.96 (m，2H); 3.68 (AB 系 統，J=14.4 Hz，Δ=0.05 ppm，2H); 3.32 (重疊111，111);3.〇7· 3.16 (m, 2H); 2.90 (t，J=10.3 Hz，1H); 2.43 (重叠 m，iH); 2.16 (br· s, 1H); 1.99 (m, 1H); 1.65 (m，1H); 1.47 (m，ih); 1.18(m，1H)。 MS (ESI, m/z):對於 C24H27N4〇5F為 471.2[M+H+]。 實例 4 ·· (J5)-l-{(2<S，5J?)-5-[(6,7-二氩_[i，4]二氧雜環己稀并 144883.doc •51 - 201026699 [2,3-c]塔嗓-3-基甲基）_胺基]_四氩_旅喃_2基卜2 (3氣·6· 甲氧基-【1，5]蔡咬-4-基）-乙醇： 自（/幻-1-((2\5/?)-5-胺基-四氫_哌喃_2_基）_2_(6_甲氧基、 Π，5]萘咬_4_基）_乙醇（〇〇53克，〇 165毫莫耳；根據_ 20_32466製備）及6,7_二氫-[Μ]二氧雜環己稀并[He] 嗒嗪-3-曱醛（0.028克，1當量；根據w〇 2〇〇7/〇71936製備） 起始且使用實例1之程序，獲得呈白色發泡體之標題化合 物（0.020克，26%產率）。藉由CC(含〇7% NH4〇h水溶液之 DCM-MeOH 93-7)對化合物實施純化。 !H NMR (d6-DMSO) δ: 8.72 (s, 1H); 8.25 (d, J=9.1 Hz, 1H); 7.19 (d, J=9.1 Hz, 1H); 7.16 (s, 1H); 4.53 (d, J=6.2 Hz, 1H); 4.46-4.51 (m, 2H); 4.35-4.40 (m, 2H); 4.〇〇 (s, 3H); 3.86-3.96 (m，2H); 3.83 (br. s, 2H); 3.31 (重疊 m，1H); 3.06-3.16 (m，2H); 2.91 (t，J=10.3 Hz，1H); 2.41 (重疊 m， 1H); 2.21 (br. s，1H); 2.01 (m，1H); 1.65 (m，1H); 1.48 (m， 1H); 1.20 (m，1H)。 MS (ESI，m/z):對於 C23H26N505F 為 472.2[M+H+]。 實例5 : (75)-1-((25,5/0-5-丨(2,3-二氩-丨1，4]二氧雜環己稀并 咬-7-基甲基）·按基】-四氣-旅鳴-2-基}-2-(7_氟_2_ 甲氧基·啥淋-8-基）-乙醇： 5 丄(E)-{(3R，6S)-6-[2-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基）_ 乙烯 基]-四氯-派味-3-基}-胺基甲酸第三-丁基S旨. 將7·氟-2-甲氧基-喹啉-8-甲醛（5克，24.36毫莫耳；根據 WO 2008/126024 製備）及（3尤65>[6-(1-苯基-1 好-四唑-5-績 144883.doc •52- 201026699 醯基甲基）-四氫-哌喃-3-基]-胺基甲酸茗三_丁基酯（1〇 32 克’ 24.36毫莫耳’根據w〇 2006/03246 6製備）存於 DME(104毫升）中之混合物冷卻至·6(Γ(：。經3〇分鐘逐滴添 加LiHMDS(l Αί存於THF中，42毫升）之溶液。將反應在此 溫度下攪拌1小時，然後緩慢溫熱至室溫。添加水（8〇毫升） 及ΕΑ(80毫升）。輕輕倒出兩層且用εα(2χ100毫升）將水層 萃取兩次。經合併之有機層用鹽水（1 〇〇毫升）洗滌、經 MgS〇4乾燥並濃縮至乾燥狀態。未經進一步純化即繼續使 用殘餘物（10.5克）。藉由在二乙醚中研磨小部分粗產物獲 得分析數據。 H NMR (d6-DMSO) δ: 8.24 (d, J=8.8 Hz, 1H); 7.83 (dd, J=6.4, 9.1 Hz, 1H); 7.35 (dd, J=9.1, 10.3 Hz, 1H); 7.30 (dd, J-1.2, 16.7 Hz, 1H); 7.01 (d, J=8.8 Hz, 1H); 6.90 (dd, J=5.6, 16.7 Hz, 1H) 6.79 (m, 1H); 3.99 (s, 3H), 3.84-3.99 (m, 2H); 3.37 (m, 1H); 3.08 (t, J=l〇.5 Hz, 1H); 1.82-1.95 (m，2H); 1.42-1.54 (m, 2H); 1.38 (s，9H)。 MS (ESI，m/z):對於 c22H27N204F 為 403·2[Μ+Η+]。 5.11. {(3R，6S)-6-[(lR，2R)-2-(7-氟-2-甲氧基-啥琳冬基）- 1,2-二羥基-乙基]•四氫-哌喃_3_基胺基甲酸第三-丁基 Sm ： 在室溫下向中間體5.i(10.5克，26毫莫耳）存於2-甲基-2-丙醇（130毫升）、水（130毫升）及eA(5毫升）之混合物中依次 添加甲统續酿胺（2.5克）及八〇-11^0(36克）。將亞硫酸氫納 (39克）逐份添加至反應混合物中。分離兩層並用ea(2x15〇 144883.doc -53· 201026699 毫升）萃取水層。經合併之有機層用鹽水洗滌、經Na2S〇4 乾燥、過濾並濃縮至乾燥狀態。藉由Cc(DCM-MeOH 19:1) 對殘餘物實施純化以得到呈灰白色發泡體之標題二酵（9 〇 克，20.6毫莫耳）。 MS (ESI，m/z):對於C22H29N206F為 437·0[Μ+Η+]。 5iiL {(队68)-6-[(41(，5厌)-5-(7-氟-2-甲氧基-喧啉-8~基）-2- 側乳基-[U3]二氧戍環-4-基]-四氫-旅喃_^_基}_胺基甲酸第 三-丁基酯： 自中間體5.ii(9.0克，20.6毫莫耳）及三光氣（3.〇6克）起始 且使用實例3步驟3丄之程序，獲得呈白色發泡體之標題化 合物（7.0克，73%產率）。 MS (ESI，m/z):對於C23H27N207F為 463.1[M+H+]。 5·ιν. {(3R，6S)-6-[(lS)-2-(7-氟-2_ 甲氧基-喹啉 基）-卜經 基-乙基]-四氫-旅喃-3-基}-胺基甲酸第三_ 丁基酯： 向中間體5.ιιι(0·86克，1.86毫莫耳）溶於Et〇H(l6毫升）之 溶液中添加甲酸銨（0.56克，9.；29毫莫耳）、5% Pd/CaC03(0.08 克）及10% Pd/C(0.004克）。使反應在室溫下進行2小時。藉 由過濾除去觸媒，並在真空下實施濃縮。添加水（15毫升） 並用EA(2xl0毫升）萃取混合物。經合併之有機層經Na2S〇4 乾燥，過濾並濃縮至乾燥狀態。藉由CC(EA-Hept 1-2至1- 1)對殘餘物實施純化以得到呈白色發泡體之標題化合物 (0_580克，74%產率）。 H NMR (d6-DMSO) δ: 8.21 (d, J=9.1 Hz, 1H); 7.77 (dd, J=6.2, 8.8 Hz, 1H); 7.26 (t, J=9.1 Hz, 1H); 6.95 (d, J=8.8 144883.doc •54· 201026699

Hz, 1H); 6.68 (m, 1H); 4.39 (d, J=6.2 Hz, 1H); 3.99 (s, 3H)· 3.78-3.90 (m, 2H); 3.27-3.39 (m, 2H) 3.01-3.12 (m, 2H)· 2.92 (t, J=10.5 Hz, 1H); 1.88 (m, 1H); 1.48-1.68 (m, 2H)· 1.36 (s, 9H)，1.32 (m，1H)。 MS (ESI，m/z):對於 C22H29N205F 為[M+H+]。 5.v. (lS)-l-((2S，5R)-5-胺基-四氫-略喃-2-基）-2-(7-γ 氧基-哇'琳基）-乙醇· 自中間體5.iv(0.577克，1.37毫莫耳）起始且使用實例^ 所述之程序，得到呈米黃色發泡體之標題胺（0.441克， 100%產率）。 MS (ESI，m/z):對於 C17H21N203F 為 321.2 [M+H+]。 5. w. 二肩-[1，4]二氧雜環己烯并 [2,3-c] «比咬-7-基甲基）-胺基四氫-略喃_2_基}-2-(7_氟_2_ 甲氧基-喹琳-8-基）-乙醇： 自中間體5.v(0.15克，1.55毫莫耳）及2,3-二氫-[1，4]二氧 φ 雜環己烯并[2,3_c]吡啶-7-曱醛（0.078克，1當量）起始且使 用實例1之程序’藉由CC程序純化兩次（用含0.7% NH4OH 水溶液之DCM-MeOH 93-7作為洗提液第一次CC後所獲得 之產物係藉由用EA-MeOH 9-1、隨後含1% NH4OH水溶液 之DCM-MeOH 9-1作為洗提液第二次cc來純化）後得到呈 無色油之標題化合物（0.068克，31%產率）。 !H NMR (d6-DMSO) δ: 8.20 (d5 J=8.8 Hz, 1H); 7.99 (s, 1H); 7.76 (dd, J=6.4, 9.1 Hz, 1H); 7.25 (t, J=9A Hz, 1H); 6.95 (d，j=8.8 Hz，1H); 6.91 (s, 1H); 4.29-4.35 (m, 3H); 144883.doc •55· 201026699 4.23-4.28 (m, 2H); 3.97 (s, 3H); 3.95 (重疊 m，1H); 3.84 (m， 1H); 3.68 (AB 系統，J=14.4 Hz，Δ=0.05 ppm, 2H); 3.31 (重疊 m，1H); 3.02-3.13 (m，2H); 2.90 (t，J=l〇.3 Hz，1H); 2.44 (重疊 m，1H); 1.95-2.10 (m，2H); 1.61 (m，1H); 1.48 (m，1H); 1·18 (m，1H)。 MS (ESI，m/z):對於 C25H28N305F 為 470.1[M+H+]。 實例 6 : (/S)-l-{(2*S，5i〇-5-[(2,3-二氩-4-氧雜-1-硫雜-6-氮 雜-茶基甲基）_胺基]_四氮-旅喃-2-基}-2-(3 -氣-6-甲氧基_ [1，5]萘啶-4-基）-乙醇： 6.i.甲磺酸2,3-二氫-4-氧雜-1-硫雜-6-氮雜-萘-7-基甲基 醋： 向冷卻至0°C之（2,3-二氫-4-氧雜-1-硫雜-6-氮雜-萘-7-基）-曱醇（0.150克，0.8毫莫耳；如w〇 2004/058144中所述 來製備）存於DCM(4毫升）之懸浮液中添加ΤΕΑ(0·228毫升， 1.6毫莫耳’ 2當量）及MsC1(0.076毫升，〇_98毫莫耳，1.2當 量）。將反應在同一溫度下攪拌。3〇分鐘後添加MsC1(〇 〇13 毫升’ 0.16毫莫耳）。添加飽和NaHC〇3溶液（25毫升）及 DCM(20毫升）。輕輕倒出兩層且有機層經Na2S〇4乾燥、過 濾並濃縮至乾燥狀態。藉由cc(DCM_Me〇H 97_3)對殘餘 物實施純化以得到呈微黃色油之標題化合物（〇 21〇克， 98%產率）。 MS (ESI, m/Z):對於 C9HiiN〇4S^ 262 〇 [m+h+]。 6.u. (lS)-l-{(2S，5R)-5-[(2,3-二氫-4-氧雜小硫雜·6 氮雜-萘-7-基r基)-胺基]_四氫n2_基} 2♦款_6•甲氧基- 144883.doc •56- 201026699 [1，5]萘啶-4-基）-乙醇： 向中間體3.iii(0.08克，0.25毫莫耳）及中間體6.丨(0.065 克，0.25毫莫耳）溶於DMF(1.5毫升）之溶液中添加 DIPEA(0.1〇4毫升，0.625毫莫耳將混合物加熱至8〇t過 夜。在減壓下去除溶劑並經由hydromatrix®(用飽和 NaHC03溶液預處理）使用DCM-MeOH (9-1)作為洗提液過 濾殘餘物。將濾液濃縮至乾燥狀態並藉由CC(含0.5% @ NH4〇H水溶液之DCM-MeOH 19-1)對殘餘物實施純化以得 到呈米黃色發泡體之標題化合物（0 045克，37%產率）。 !H NMR (d6-DMSO) δ: 8.72 (d, J=〇.6 Hz, 1H); 8.25 (d, J=9.1 Hz, 1H); 7.92 (s, 1H); 7.19 (d, J=9.1 Hz, 1H); 7.13 (s, 1H); 4.53 (d, J=5.9 Hz, 1H); 4.33-4.37 (m, 2H); 4.〇〇 (s，3H); 3.84-3.97 (m，2H); 3.68 (AB系統，J=14.4 Hz， △=0.05 ppm, 2H); 3.31(重疊 m，1H); 3.22-3.26 (m，2H); 3.06-3.16 (m，2H); 2.90 (t，J=10.5 Hz，1H); 2.43 (重疊 m， ❹ 1H); 1.96-2.08 (m, 2H); 1.65 (m, 1H); 1.48 (m, 1H); I.19 (m，1H)。 MS (ESI, m/z):對於 C24H27N404FS 為 487.3[M+H+]。 實例 7 : C?S)_1-{(^S，5及)-5-【(2,3-二氫-4-氧雜-1-硫雜 _6·氮 雜-萘-7-基甲基）-胺基卜四氩_哌喃·2_基卜2_(7_氟_2_甲氧基_ 啥琳-8_基）·乙醇： 自中間體5.ν(〇·〇8克’ 0.25毫莫耳）及中間體6.i(〇.〇65 克，0.25毫莫耳）起始，獲得呈米黃色發泡體之標題化合物 (0.040克’ 85%純度）。藉由CC(含0.5% NH4OH水溶液之 144883.doc 57· 201026699 DCM-MeOH 19-1)對粗反應混合物實施純化β MS (ESI，m/z):對於 C25H28N304FS 為 486.1[Μ+Η+]。 實例8 :氟-6-甲氧基-[1，5】萘啶-4-基）-l_{(ZS，5i?)-5-[(3-氣雜-1-硫雜·s_氮雜_二氫茚·6_基甲基）胺基】_四氫_ 哌喃-2-基}-乙醇： 8L甲績酸h氧雜-1-硫雜-5-氮雜-二氫茚-6-基甲基酯： 自（3_氧雜-1-硫雜_5-氮雜·二氫茚-6_基）_曱醇（如w〇 2004/058144中所述來製備；〇45〇克，2 66毫莫耳）起始， 使用實例6步驟6.i之程序可得到呈紫色油之標題曱磺酸酯 (0.468克，71%產率）。 ^ NMR (d6-DMSO) δ: 8.07 (s, 1H); 7.54 (s, 1H); 5.87 (s, 2H); 5.15 (s，2H); 3.31 (s，3H)。 MS (ESI，m/z):對於 c8H9N04S2為 248.0 [M+H+]。 8.iL (lS)-2-(3-氟-6_ f 氧基-[1，5]萘啶 _4-基）-l-{(2S，5R)-5- [G-氧雜-1-硫雜-5-氮雜-二氫茚-6-基甲基）_胺基]-四氫-旅 味-2-基}_乙醇： 自中間體3_iii(〇.〇8克，0.25毫莫耳）及中間體8 i(〇 〇61 克’ 0 · 2 5笔莫耳）起始’使用實例6步驟6. i i之程序可得到呈 米黃色發泡體標題化合物（0.030克，25%產率）。藉由 CC(含0.3% ΝΗλΟΗ水溶液之DCM-MeOH 97-3)對粗反應混 合物實施純化。 !H NMR (d6-DMSO) δ: 8.72 (d, J=〇.6 Hz, 1H); 8.25 (d J=9.1 Hz, 1H); 7.97 (s, 1H); 7.41 (s, 1H); 7.20 (d, J=9.!

Hz, 1H); 5.80 (s，2H); 4.55 (d，J=6.2 Hz，1H); 4.00 (s 3h). 144883.doc -58· 201026699 3.84-3.98 (m，2H); 3.71 (AB 系統，J=14.4 Ηζ，Δ=0.05 ppm， 2H); 3.31 (重疊 m，1H); 3.06-3.16 (m，2H); 2.90 (t，J=i〇.5 Hz，1H); 2.43 (重疊 m，1H); 2.11 (m，1H); 2.01 (m，1H); 1.65 (m，1H); 1.48 (m, 1H); 1.20 (m，1H)。 MS (ESI，m/z):對於 c24H27N404FS為 487.3[M+H+]。 實例 9 : 氟-2-甲氧基-喹啉-8_基）-1-{(25,5及)-5_ [(3-氧雜-1-硫雜-5-氮雜-二氩茚-6-基甲基）-胺基卜四氩-哌 味-2-基}-乙醇： 自中間體5.v(0.085克，0.265毫莫耳）及中間體8.i(〇.〇65 克，0.265毫莫耳）起始’得到呈米黃色發泡體之標題化合 物（0.035克’ 3W。產率）。藉由CC(含〇3% nh4〇H水溶液之 DCM-MeOH 97_3)對粗反應混合物實施純化。 MS (ESI，m/z):對於 C25H28N304FS 為 472·4[Μ+Η+]。 實例 10 : 及)-5-[(3,4-二氫-2好-哌喃并【2,3-c】吡 啶-6-基甲基）-胺基]四氫_哌喃_2_基}2(3氟_6甲氧基_ [1，5]萘啶-4-基）_乙醇： 1〇·ι. 6-氯甲基-3,4-二氫-2H-娘喃并[2,3-c]吡啶： 自（3,4-一氫-2/ί_哌喃并[2,3_c]吡啶_6基）_曱醇（如w〇 2004/058144中所述來製備；〇_7克，4.27毫莫耳）起始，使 用實例6步驟6.i中所述之程序得到呈褐色固體之標題氣化 物（0.205克，26%產率）（在甲俩化反應期間，隨後形成氣 化物）。 lHNMR(CDCl3)8：8-1〇(^H); 7.13 (s^H); 4.60 (s,2H, 4.21-4.25 (m，2H); 2.76-2.82(m，2H); 1.99-2.07 (m，2H)。 144883.doc -59- 201026699 MS (ESI, m/z):對於C9H10NOC1 為 1842.4[M+H+]。

10.ii. (1S)-1-{(2S,5R)-5-[(3,4-j^ ^ -2H- ^ ^ [2,3-CJ 6-基甲基）-胺基]-四氫-旅_-2-基}-2-(3-1-6-甲氧基_[15] 茶咬-4-基）-乙醇. 自中間體3.iii(0.08克’ 0.25毫莫耳）及中間體1〇」(〇 〇5〇 克’ 0.27毫莫耳）起始’使用實例6步驟6_ii之程序得到呈米 黃色發泡體之標題化合物（0.015克，13%產率）。藉由 CC(含0.3°/〇 NH4OH水溶液之DCM-MeOH 97-3)對粗反應混 合物實施純化。 *H NMR (d6-DMSO) δ: 8.72 (d, J=0.6 Hz, 1H); 8.25 (d, J=9.1 Hz, 1H); 7.93 (s, 1H); 7.20 (d, J=9.1 Hz, 1H); 7.08 (s, 1H); 4.55 (d, J=6.2 Hz, 1H); 4.12-4.17 (m, 2H); 4.00 (s, 3H); 3.86-3.99 (m，2H); 3.70 (AB系統，J=i4.4 HZ, △=〇.〇5 ppm，2H); 3.32(重疊 m，1H); 3.06-3.16 (m，2H); 2.91 (t, J=10.3 Hz, 1H); 2.69-2.75 (m，2H); 2.43 (重疊 m，ih); 1.86-2.08 (m，4H); 1.66 (m，1H); 1.47 (m，1H); 1.18 (m, 1H)。 MS (ESI, m/z):對於 C25H29N404F 為 469.0[M+H+]。 實例 11 : α<5)-1-{(2·5,5Λ)-5-[(6,7-二氫-8-氧雜·5-硫雜-1，2-一氛雜-萘-3-基甲基）-胺基】-四氫-旅味-2-基}-2-(3-氟-6-甲 氧基-[1，5】萘啶-4-基）-乙醇： 向溫熱至45 °C之6,7-二氫-8-氧雜-5-硫雜-1,2-二氮雜-萘_ 3_甲醛（0.502克’ 80%純度，2.2毫莫耳）溶於MeOH(15毫 升）之溶液中添加中間體3.ii(0.706克，2.2毫莫耳，1當 144883.doc -60- 201026699 量）。將混合物在45°C下攪拌5分鐘。在室溫攪拌將溶液保 持3小時。將混合物冷卻至0°C並一次性添加NaBH4(0.260 g)。 添加DCM(5毫升）並使反應在同一溫度下進行1小時。用 DCM(100毫升）及飽和NaHC〇3(30毫升）稀釋反應。輕輕倒 出兩層並用DCM-MeOH(9-l，50毫升）萃取水層1次。經合 併之有機層用鹽水洗滌、經Na2S04乾燥、過濾並濃縮至 乾燥狀態。藉由CC(含1% NH4OH水溶液之DCM-MeOH 9-1)對殘餘物實施純化以得到白色發泡體。將固體在熱 2- 丙醇中再結晶以得到呈白色固體之標題化合物（〇.43 克）。 !H NMR (d6-DMSO) δ: 8.72 (s, 1H); 8.25 (d, J=9.1 Hz, 1H); 7.53 (s, 1H); 7.19 (d, J=9.1 Hz, 1H); 4.51-4.59 (m, 3H); 4.00 (s, 3H); 3.85-3.96 (m, 2H); 3.81 (br. s, 2H); 3.24-3.35 (m, 3H); 3.05-3.16 (m, 2H); 2.90 (t, J=10.3 Hz, 1H); 2.42 (重疊 m，1H); 2.21 (br. s，1H); 2.01 (m, 1H); 1.65 (m， 1H); 1.49 (m，1H); 1.18(m, 1H)。 MS (ESI, m/z):對於 C23H26N504FS 為 488·7[Μ+Η+]。 實例 12 : (υ)-1-{(Μ,5/〇-5-[(2,3-二氩-丨1，4】二氧雜環己烯 并[2,3-c】《lb咬-7-基甲基）-胺基]-四氫-旅喃·2-基卜2-(6-氟- 3- 甲氧基-喹喏啉-5-基）-乙醇： 12Λ. 2 -氣-6-氣-3-甲乳基-^σ若琳-5-甲酸: 在-20°C下向DIPA(22_3毫升）溶於THF(150毫升）之溶液中 添加11-；6111^(2.3从，63.7毫升，159毫莫耳）。將混合物在_2〇。〇 下攪拌10分鐘。冷卻至-78°C後，經40分鐘添加2_氯_6_氟_ 144883.doc •61· 201026699 3-甲氧基-喹喏啉（27.1克，127.4毫莫耳）溶於THF(100毫升 +1 〇毫升沖洗）之溶液。將淡紅色混合物在_78»c下攪拌4〇 分鐘。添加DMF(15毫升）’保持内部溫度低於_7〇〇c。使反 應進行20分鐘。添加AcOH( 1 5毫升）。當混合物溫熱至室溫 後’添加3 M HC1(180毫升）及EA(500毫升）。用EA(400毫 升）進一步稀釋混合物，直至得到兩澄清層為止。分離兩 層並用ΕΑ(3χ3 00毫升）萃取水層。用飽和NaHC03水溶液 (200毫升）及鹽水（2〇〇毫升）將有機層洗滌兩次，經MgS〇4 乾燥，過遽並濃縮至乾燥狀態。用醚_EA混合物（1 _ 1，250 毫升）研磨粗產物’用醚（2x1 〇〇毫升）洗滌，並在高真空下 進行乾燥以得到呈米黃色固體之標題醛（23克，76〇/〇產 率）。 'H NMR (d6-DMSO) δ: 10.96 (dd, J=0.9, 1.5 Hz, 1H), 8.29 (dd, J-5.6, 9.4 Hz, 1H), 7.67 (ddd, J=0.6, 9.1, 10.5 Hz, 1H)，4.17 (s，3H)。 12.ii. 6-氟-3_甲氧基-喹喏琳_5_甲醛： 將中間體12.i(23克，95.6毫莫耳）懸浮於THF(750毫升）中 並添加TEA(26.6毫升）。用10% Pd/C(5克）處理所得澄清溶 液並在氫氣氛下攪拌75分鐘。經由矽藻土過濾反應混合 物，使用水（100毫升;)沖洗固體。用EA(2x2〇〇毫升）萃取兩 層。經合併之有機層經MgS〇4乾燥，過濾並濃縮至乾燥狀 態。在謎中研磨殘餘物且濾出固體並在高真空下進行乾燥 以得到呈米黃色固體之標題化合物（16 6克，84%產率）。 *H NMR (d6-DMSO) δ: 11.15 (dd, J=0.6, 1.5 Hz, 1H); 8.24 144883.doc 201026699 (dd，J=5.6, 9.4 Hz，1H); 7.38 (ddd，J=〇.6, 9.4，10 Hz，1H); 4.14 (s，3H)。 12.iu. (18)-1-((28,511)-5-鞍基_四氫_哌喃_2_基卜2_(6-氟_3· 甲氧基-啥嗜琳-5-基）-乙醇： 自中間體12.11.(3.02克’14.64毫莫耳）及（37?6(5)_[6_(1_苯 基-1丑-四唑-5-磺醯基甲基）_四氣_哌喃_3-基]-胺基曱酸裘 二-丁基酯（6.20克，14.64毫莫耳，根據界〇2〇〇6/〇32466製 備）起始’依次使用下列程序得到呈白色固體之標題胺 (1.53克’ 4.76毫莫耳）：實例5步驟5 i(Julia偶合，58%產 率，MS (ESI，m/z):對於 c2丨H26N304F 為 404.3[M+H+])及 5.ii(不對稱二羥基化，>l〇〇〇/D產率，ms (ESI，m/z):對於 C21H28N306F為438·3[Μ+Η+])、實例3步驟3.i(碳酸酯形成， 64%產率，MS (ESI, m/z):對於C22H26N307F為 438.3[M+H+])、 實例5步驟5.iv(氫解，65%產率，MS(ESI, m/z):對於 C2iH28N3OsF 為 422.3 [M+H+])及實例 3步驟 3.ii(Boc去保護， 78%產率）。若需要，藉由CC使用適當洗提系統對粗中間 體實施純化。 NMR (d6-DMSO) δ: 8.54 (s, 1H); 7.89 (dd, J=5.9,9.1 Hz, 1H); 7.47 (t, J=9.1 Hz, 1H); 4.38 (d, J=6.2 Hz, 1H); 4.03 (s, 3H); 3.75-3.85 (m，2H); 3.29 (重疊111，111);3.00-3.13 (m, 2H); 2.80 (t, J=10.3 Hz, 1H); 2.55 (m, 1H); 1.88 (m, 1H); 1.44-1.65 (m, 2H)； 1.30 (br. s, 2H); 1.11 (m, 1H)。 MS (ESI, m/z):對於 Ci6H2〇N3〇3F 為 322.4[M+H+]。 144883.doc • 63- 201026699 ihv."幻-7·-5-/72,3-二肩-[1，4]二氧雜環己烯并 [2,3-c]吡啶_7_基曱基）_胺基]四氫哌喃-2基}2-(6_氟4_ 甲氧基-喹喏啉-5-基）-乙醇： 自中間體12.iii(〇.〇65克，〇_22毫莫耳）及2,3-二氫-[1，4]二 氧雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-甲醛（0.035克，1當量）起始且 使用實例1之程序，藉由cc(含0 7% NH4〇h水溶液之dcm_

MeOH 93-7作為洗提液）純化後得到呈無色油之標題化合物 (0.04克，40%產率）。 H NMR (d6-DMSO) δ: 8.53 (s, 1H); 7.98 (s, 1H); 7.89 (dd, J=5.6, 9.1 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H); 4.38(d, J=6.2 Hz, 1H); 4.29-4.34 (m, 2H); 4.23-4.28 (m, 2H); 4.03 (s, 3H); 3.93 (m，1H); 3.79 (m，1H); 3.65 (AB系統，J=l4.4 Hz，Δ=0·05 ppm，2H); 3.29 (重疊 m，1H); 3.03-3.13 (m，2H); 2.88 (t， J=10.5 Hz，1H); 2.42 (重疊 m，1H); 1.95-2.06 (m, 2H); 1-62 (m, 1H); 1.48 (m, 1H); 1.17(m, 1H) ° MS (ESI，m/z):對於 C24H27N405F 為 471_2[M+H+]。 實例13:(75)-1_{(215,5及)-5-[(6,7-二氩-[1，4]二氧雜環己烯 并[2,3-C]嗒嗪-3-基甲基）-胺基】-四氩-哌喃·2·基}_2_(6氟_ 3-甲氧基-喹喏啉-5-基）-乙酵： 自中間體12.iii(〇.296克，0.9223毫莫耳）及6,7-二氫_[M] 一氧雜環己稀并[2,3-£?]°荅°秦-3-曱搭（〇.153克，1當量）起始 且使用實例1之程序，得到呈白色發泡體之標題化合物 (0.122克，28%產率）。藉由CC(含0.7% NH4OH水溶液之 DCM-MeOH 93-7)對化合物實施純化。 144883.doc 201026699 !H NMR (d6-DMSO) δ: 8.53 (s, 1H); 7.88 (dd, J=5.9, 9.1 Hz, 1H); 7.46 (t, J=9.1 Hz, 1H); 7.16 (s, 1H); 4.47-4.50 (m, 2H); 4.35-4.40 (m, 3H); 4.06 (s, 3H); 3.93 (m, 1H); 3.75- 3_84 (m, 3H); 3.27 (重疊 m, 1H); 3.03-3.12 (m, 2H); 2.88 (t, J=10.3 Hz, 1H); 2.43 (重疊 m，1H); 2.25 (br. s，1H); 2.00 (m, 1H); 1.61 (m, 1H); 1.47 (m, 1H); 1.18(m, 1H) 〇 MS (ESI, m/z):對於 c23H26N505F 為 472.2[M+H+]。 實例14 :(叫小丨(从5及)_5_[(2,3_二氩_4_氧雜小疏雜_6氮 雜-萘-7-基甲基）_胺基】·四氩_哌喃_2_基卜2_(6_氟_3_甲氧基_ 喹喏啉-5-基）-乙醇： 自中間體12.iii(57毫克，0.177毫莫耳）及2,3-二氫-[1，4] 氧硫雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-甲醛（33毫克，1當量）起始 且使用實例1之程序，得到呈白色發泡體之標題化合物（27 毫克，31%產率）。藉由CC(含0.7% NH4OH水溶液之DCM-MeOH 93-7)對化合物實施純化。 MS (ESI，m/z):對於 C24H27N404FS為 487.2[M+H+]。 實例 15 : 7·二氫-8-氧雜 _5_硫雜 _lv2_ 一氮雜-蔡-3-基甲基）-胺基】-四氫-旅喃-2-基} _2-(6 -氟-3 -甲 氧基-喹喏啉-5-基）-乙醇： 向加熱至5〇t之中間體12.iii(1.01克，3.14毫莫耳）溶於 MeOH(19.5毫升）之溶液中添加6,7-二氫氧雜_5_硫雜_ 1，2-二氮雜-萘_3·甲醛（0.57克，3.14毫莫耳，1當量）。將混 合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至〇〇c並添加 NaBH4(〇.i8克，4.71毫莫耳，1.5當量）。30分鐘後，添加 144883.doc -65- 201026699 更多NaBH4(0_06克’ 2.36毫莫耳，0.75當量）。添加飽和 NaHC〇3水溶液（20毫升）。在真空下去除溶劑直至不再有揮 發物蒸發為止。隨後添加DCM-MeOH(9-l，50毫升）。輕輕 倒出兩層並用DCM-MeOH(9-l，2x20毫升）將水層萃取兩 次。經合併之有機層用鹽水洗滌、經Na2S〇4乾燥、過濾並 濃縮至乾燥狀態。藉由CC(EA-MeOH 9-1、隨後含0.5% NH4OH 水溶液之 DCM-MeOH 19-1 至含 0.7% NH4〇H 之 DCM-MeOH 93-7)對固體實施純化以得到呈白色發泡體之 標題化合物（0.9克）。 ]H NMR (d6-DMSO) δ: 8.53 (s, 1H); 7.89 (dd, J=5.9, 9.1

Hz, 1H); 7.53 (s, 1H); 7.46 (t, J=9.1 Hz, 1H); 4.54-4.59 (m， 2H); 4.39 (d, J=6.2 Hz, 1H); 4.03 (s, 3H); 3.93 (m, 1H); 3.75-3.84 (m, 3H); 3.25-3.32 (m, 3H); 3.03-3.12 (m, 2H); 2.88 (t，J=l〇.3 Hz，1H); 2.42(重疊 m，1H); 2.24 (m，1H); 2.00 (m, 1H); 1.62 (m, 1H); 1.48 (m, 1H); 1.16(m,lH) 〇 MS (ESI, m/z):對於c23H26N504FS為 488.7[M+H+]。 實例16 : (75>l-((么y，5及)_5_(((2,3_二氫-{i，4】二氧雜環己烯 并【2,3-c]»fc啶_7_基）甲基-dl)胺基）四氫_2丑-哌喃_2_基）·2_ (3-象* 甲氧基-1,5-萘啶-4-基）乙酵： 自 t 間體 3.iii(〇.〇54 克，0.169 毫莫耳）及 2,3-二氬-[L4]二 氧雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-甲醛（0.028克，1當量）起始且 使用實例1之程序（僅NaBD4用作還原劑之情況除外），得到 呈灰白色發泡體之標題化合物（0.026克，32%產率）。藉由 CC(含〇.7% NH4〇h水溶液之DCM-MeOH 93:7)對粗產物實 144883.doc • 66» 201026699 施純化。 NMR (d6-DMSO) δ: 8.71 (s, 1H); 8.24 (d, J=9.1 Hz, 1H); 7.98 (s, 1H); 7.19 (d, J=9.1 Hz, 1H); 6.90 (s, 1H); 4.52 (d, J=5.9 Hz, 1H); 4.30-4.34 (m, 2H); 4.23-4.27 (m, 2H); 4.00 (s, 3H); 3.85-3.96 (m, 2H); 3.62 (d, J= 7.3 Hz, 1H); 3.32 (重疊 m，1H); 3.07-3.16 (m，2H); 2.90 (t，J=l〇.3 Hz，1H); 2.43 (重疊 m，1H); 2.09-1.94 (m，2H); 1.65 (m， 1H); 1.48 (m，1H); 1.18(m，1H)。 MS (ESI，m/z):對於 C24H26N405DF 為 472·4[Μ+Η+]。 實例 17 : 5i〇-5-(((2,3·二氫-[1，4】二氧雜環己烯 并-2,2,3,3-d4-【2,3-c]吡啶-7-基）甲基）胺基）四氫-2丑-哌喃-2-基）-2-(3•氟-6-甲氧基-1，5·萘啶-4-基）乙醇： 17丄乙酸（4-(2-溴乙氧基-d4)-5-((4-甲氧基苄基）氧基）吼 咬-2-基）甲基酯： 向乙酸5-((4-甲氧基节基）氧基）-4-側氧基-1，4-二氫°比啶-2-基）甲基酯（根據WO 2006/014580製備；1.6克，5.28毫莫 耳）溶於〇1^?(16毫升）之溶液中添加1(：2(：〇3(1.46克，10.5毫 莫耳）及d4-二溴乙烷（2.25毫升，26毫莫耳）。將反應在 75°C下攪拌3小時。濃縮溶液並使殘餘物在水與EA之間分 配。用EA(5x25毫升）將水層萃取數次。合併有機層，經 MgSCU乾燥並蒸發至乾燥狀態。藉由CC(EA/Hept 1:1至4:1 至1 :〇)對油狀殘餘物實施純化，得到呈米黃色固體之標題 中間體（1_49克，68%產率）。 *H NMR (CDC13) δ: 8.16 (s, 1H); 7.34-7.38 (m, 2H); 6.88- 144883.doc 67· 201026699 6.92 (m，2H); 6.87 (s，1H); 5.11(s，4H); 3.81 (s, 3H); 2·14 (s，3H)。 MS (ESI，m/z):對於 C18H16N05BrD4為 414.2[M+H+]。 17.iL 4-(2-溴乙氧基-d4)-6-(羥基甲基）吡啶醇鹽酸鹽： 將中間體17·ι(1‘49克，3.6毫莫耳）存於AcOH -濃HC1混 合物（2-1，15毫升）之混合物加熱至6〇°c持續i小時。在真 空下去除溶劑並在趟中研磨殘餘物，得到呈米黃色固體標 題化合物（1.01克，97%產率 !H NMR (d6-DMSO) δ: 1 1.36 (br. s, 1H); 8.12 (s, 1H); 7.52 (s，1H)，4·70 (s，2H)。 7 7.丨“_(^,3-二扇-[1，4]二氧雜環己烯并_2,2,33_以_厂23_(7 °比啶-7-基）甲醇： 向中間體17·ιι(1.01克，3·5〇毫莫耳）存於DMF(15毫升）之 溶液中添加Κ2<：〇3(0·968克，7.0毫莫耳將混合物在75〇c 下加熱3小時。在真空下去除溶劑且將殘餘物吸收於最少 量的水中並用ΕΑ(5χ20毫升）實施萃取。乾燥經合併之有機 層並蒸發。藉由CC(DCM-Me〇H 97-3)對殘餘物實施純 化，得到呈白色固體之標題化合物（〇·5克，85%產率）。 H NMR (d6-DMSO) δ: 7.98 (s, 1H); 6.88 (s, 1H); 5.23 (t, J=5.9 Hz, 1H); 4.38 (d, J=5.9 Hz, 1H) 〇 7 7·ζν·二3-二扇-[1，4]二氧雜環己烯并 呦 咬-7-甲搭： 向中間體17.iii(508毫克，2.97毫莫耳）存於1：^17(15毫升） 之溶液中添加Mn〇2(1.3克，14.8毫莫耳）。將反應混合物在 144883.doc •68· 201026699 至/m下授掉24小時’經矽藻土過濾並用dCM(1〇〇毫升）洗 滌將濾液濃縮至乾燥狀態。藉由cc(DCM-MeOH 49-1) 對固體實施純化，得到呈白色固體之標題齡（Q.429克， 85%產率）。 JH NMR (d6-DMSO) ： 9.79 (s, 1H); 8.33 (s, 1H); 7.40 (s, 1H)。 77^(757-/-价5>,从>15-价以-二肩-[1，4]二氧雜環己烯 參 头-2,2’3,3-d4-[2,3-c]吡啶_7·基）甲基）胺基）四氫_2H-哌喃_ 2-基）-2-(3-氟-6-甲氧基-萘啶_4_基）乙醇： 向中間體3. m(0.207克，0.65毫莫耳）溶於MeOH(4毫升） 之溶液中添加中間體16.iv(〇. 1〇9克，〇·65毫莫耳）。將混合 物在室溫下攪拌過夜。添加NaBH4(1〇〇毫克，2 58毫莫 耳）。用DCM(2毫升）稀釋反應混合物並將其授拌3〇分鐘。 在室溫下添加飽和NaHC〇3(5毫升）。在真空下去除揮發 物。添加DCM-MeOH 9-1(10毫升）並輕輕倒出兩層。用 參 DCM-MeOH(9-l , 2x10毫升）將水層萃取兩次。經合併之 有機層用鹽水（5毫升）洗滌、經NajO4乾燥、過濾並濃縮 至乾燥狀態。藉由CC(EA-MeOH 9-1，隨後含ο.〗％ ΝΗ4〇ϊί 水溶液之DCM-MeOH 19-1至含1% ΝΗ4〇Η水溶液iDCM· MeOH 9-1)對固體殘餘物實施純化，得到呈灰白色發泡體 之標題化合物（0.189克）。 NMR (d6-DMSO) δ: 8.72 (s, 1H); 8.24 (d, J=9.i Hz, 1H); 7.98 (s, 1H); 7.19 (d, J=9.1 Hz, 1H); 6.91 (s, lH); 4.53 (d, J=6.2 Hz, 1H); 4.00 (s, 3H); 3.85-3.96 (m, 2H); 144883.doc •69· 201026699 3.68 (AB 系統，J=14.4 Ηζ，Δ=0·05 ppm，2H); 3.32 (重疊 m, 1H); 3.07-3.16 (m, 2H); 2.90 (t，J=l〇.3 Hz，1H); 2.43 (重疊 m, 1H); 2.16 (br. s, 1H); 1.99 (m, 1H); 1.65 (m, 1H); 1.47 (m，1H); 1.18(m，1H)。 MS (ESI，m/z):對於C24H23N405D4F為 475.4[M+H+]。 實例 18 : (M)-l-((2S，5i〇-5-(((2,3-二氩-[1，4】二氧雜環己烯 并[2,3-c] «Λ啶-7-基）甲基）胺基）四氫_2丑-哌喃-2-基）-2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-茶咬-4-基）乙酵-l-dl : 18 i， (TU-二崖-[1，4]二氧雜環己烯并二3-c_7姑啶-7-差） 甲基）（(3厌，68)-6-((18)-2-(3-氟-6-$氧基-1>5-萘咬-4-基）-1· 經基乙基）四氫-2H-旅v南-3-基）胺基甲酸第三-丁基酯： 向實例3化合物（5 00毫克，〇·6毫莫耳）溶於DCM( 10毫升） 之溶液中添加二碳酸二第三丁基酯（4丨8毫克，1·8當量）。 將混合物在室溫下攪拌3小時。藉由CC(DCM至DCM-MeOH 9-1，具有梯度）直接對反應混合物實施純化，得到 呈無色發泡體之標題化合物（870毫克，>100%產率，含剩 餘試劑）。 ]^(£81，111/2):對於(：29只35：^4〇7?為571.4[1^+11+]。 7&仏价，3-二鹰-[1，4]二氧雜環己烯并啶-7-差）f 基）（（3R，6S)-6-(2-(3-氟-6-甲氧基-l，5-萘啶-4-基）乙醯基）四 氫-2H-旅味-3-基）胺基甲酸第三-丁基酯·· 向中間體18.i(870毫克’ 〇·368毫莫耳）溶於DCM(4毫升） 之冰冷溶液中添加DIPEA(0_55毫升）及Pyr.S〇3(413毫克， 50%純度，0.552毫莫耳）溶於DMSO(l.4毫升）之溶液。將 144883.doc •70- 201026699 混合物在同一溫度下攪拌20分鐘。添加飽和NaHc〇3(2〇* 升）。用DCM(20毫升）稀釋混合物並輕輕倒出兩層。有機層 經Na2S〇4乾燥，過濾並濃縮至乾燥狀態。藉由cc(dcm至 DCM-MeOH 9-1，採用梯度）對殘餘物實施純化，得到呈無 色發泡體之標題化合物（573毫克，96%產率）。 MS (ESI，m/z):對於 c29H33N407F為 569.4 [M+H+]。 (Y2,3-二鹰-[1，4]二氧雜環己烯并p，3_y姑啶_7 ❿ 甲基）（（3R’6S)-6-((lRS)-2-(3-氟-6-甲氧基-l，5-萘啶-4-基）- 1-羥基乙基-Ι-dl)四氫-2H-哌喃-3-基）胺基曱酸第三-丁基 醋： 向中間體18·ιι(5 73克’ 1毫莫耳）溶於Me〇H(9毫升）之冰 冷溶液中一次性添加NaBD4(120毫克，2.87毫莫耳）。將混 合物在同一溫度下授拌30分鐘。添加飽和NaHc〇3(i 〇毫升） 及DCM(30毫升）。輕輕倒出兩層且將有機層經Na2S〇4乾 燥’過濾並濃縮至乾燥狀態。藉由CC(DCM-MeOH 1-0至 φ 9-1 ’採用梯度）對殘餘物實施純化，得到呈無色發泡體形 式作為非對映異構體之2-1混合物之標題化合物（566毫克， 98%產率）。 MS (ESI，m/z):對於C29H34N407DF為 572.4 [M+H+]。 75·ζ·ν· 二扇-[1，4]二氧雜環己烯并 [2,3-c]吡咬-7-基）甲基）胺基）四氫-2H-哌喃-2-基）-2-(3-氤-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基）乙醇-Ι-dl : 自中間體18.iii(566毫克’ 0.98毫莫耳）起始，使用實例3 步驟3.iii之程序得到作為非對映異構體之2-1混合物之標題 144883.doc -71- 201026699 化合物（412毫克’ 88%產率）。藉由半製備型對掌性HPLC 在Daicel ChiralPak AI管柱（20x250毫米）上分離非對映異構 體之混合物（212毫克），用MeCN:EtOH··二異丙胺 30··70:0.1(流速16毫升/分鐘，在210 nM處UV檢測）洗提， 分別得到64毫克及114毫克各非對映異構體。在chiralPack AI(4.6x250毫米，5 μΜ)管柱上以0.8毫升/分鐘之流速使用 前述洗提液洗提分析樣品。各自的保留時間為8.8及10.98 分鐘。標題對映異構體（白色固體）被確定為主要的第二洗 提化合物。 λΗ NMR (d6-DMSO) δ: 8.72 (s, 1H); 8.25 (d, J=9.1 Hz, 1H); 7.98 (s, 1H); 7.19 (d, J=9.1 Hz, 1H); 6.91 (s, 1H); 4.51 (s, 1H); 4.30-4.34 (m, 2H); 4.24-4.28 (m, 2H); 4.00 (s, 3H); 3.93 (m，1H); 3.60-3.70 (m，2H); 3.32 (重疊 m，1H); 3.07-3.15 (m，2H); 2.90(t，J=10.3 Hz，1H); 2.43 (重疊 m， 1H); 1.95-2.05 (m, 2H); 1.64 (m, 1H); 1.48(m, 1H); 1.19(m, 1H)。 MS (ESI, m/z):對於 C24H26N405DF為 472.5 [M+H+] 實例 19 : 〇5)-1-((Μ，57〇-5-(((2,3-二氩 _[M]氧硫雜環己稀 并【2,3_(?]吼啶_7_基）甲基-dl)胺基）四氫_2好·哌喃_2-基）_2_ (3-氟-6-甲氧基-1，5-萘啶-4-基）乙醇： 向中間體3.iii(80毫克，0.25毫莫耳）溶於Me〇H(1.5毫升） 之》谷液中添加2,3 -二氫-[1，4]氧硫雜環己稀并[2,3_c] η比咬_7_ 甲醛（45毫克’ 1·01當量）。將混合物在室溫下攪拌過夜。 冷卻至0°C後，添加NaBD4(62毫克，1.5毫莫耳）&DCM(〇 5 144883.doc -72- 201026699 毫升）。將反應混合物攪拌2.5小時，使反應混合物達到室 溫。添加DCM(8毫升）及飽和NaHC〇3(8毫升）。輕輕倒出兩 層並用DCM-MeOH(9-1 ’ 2><10毫升）萃取水層。經合併之 有機層經NaJO4乾燥，過濾並濃縮至乾燥狀態。藉由 CC(EA-MeOH 9-1，隨後含 0.5% NH4OH水溶液 2Dcm_

MeOH 19-1 至含 0.7% NH4OH 水溶液之 DCM-MeOH 93-7)對 殘餘物實施純化，得到呈白色發泡體之標題化合物（〇1 克，80%產率）。 !H NMR (d6-DMSO) δ: 8.72 (s, 1H); 8.25 (d, J=9.i Hz, 1H); 7.92 (s，1H); 7.19 (d, J=9.1 Hz，1H); 7.13 (s，1H); 4.53 (d, J=5.9 Hz, 1H); 4.33-4.38 (m, 2H); 4.01 (s, 3H)· 3.87-3.96 (m, 2H); 3.63 (d，J=9.4 Hz，1H); 3.31 (重叠 m 1H); 3.22-3.26 (m, 2H); 3.07-3.16 (m, 2H); 2.90 (t, J=l〇.3

Hz，1H); 2.43 (重疊 m，1H); 2.19 (br. s, 1H); 2.01 (m，1H); 1.67 (m，1H); 1.49 (m, 1H); 1.19(m，1H)。 MS (ESI，m/z):對於 C24H26N404DFS 為 472·4[Μ+Η+]。 實例 20 : (75)-1-((^:^)-5-(((2,3-二氫-[1，4】二氧雜環己烤 并-[2,3-c]咐•啶_7_基）甲基）胺基）四氩_2丑-哌喃-2-基）-2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基）乙酵-2-dl : 20.i. ((3R,6S)-6-((S)-2-(3- ^-6- f M S -1,5-^ ^-4-S )-1 ~ 叛基乙基-2-dl)四氬-2H-哌喃基）胺基甲酸第三-丁基 醋： 將NaBD4(130毫克，3.1毫莫耳）懸浮於乙醇-d6(7毫升） 中。添加呈固體之Pd2(dba)3(0.013克，0.015毫莫耳）。將 144883.doc -73- 201026699 混合物冷卻至10°C且隨後逐滴添加中間體3 i(85〇毫克， K83毫莫耳）溶於THF(2.5毫升）之溶液，保持内部溫度低於 20 C。30分鐘後，使反應混合物溫熱至室溫。這裏，將混 合物冷卻至0°C並添加水（10毫升）。在矽藻土上過濾溶液並 用EA(20毫升）進行洗滌。用£八(3〇毫升）萃取水層。合併有 機層，經NaJO4乾燥，過濾並濃縮至乾燥狀態。藉由 CC(HePt-EA 2-1至Hept-EA 1-2)對殘餘物實施純化，得到 呈黃色油之標題化合物（360毫克，46%產率）。 MS (ESI，m/Z):對於 C24H26N4〇4DFS為 423.4[M+H+]。 2〇.ii，（S)-1-((2S，5R)·5-胺基四氫_2h_哌喃 2 基）_2(3_ 氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基）乙醇-2-dl : 自中間體20.i(360毫克，0.854毫莫耳）起始且使用實例3 步驟3.iii之程序，得到呈黃色固體標題化合物（84毫克， 31/。產率）。藉由CC(含1% NH4〇H水溶液之DCM-MeOH 9- 1)對化合物實施純化。 MS (ESI，m/z):對於 Cl6Hl9N3〇3DI^ 323 6[Μ+Η+]。 (^)-1-((28^)-5-(((2,3-^ [2’3-c]吡啶-7-基）甲基）胺基）四氫_2Η•哌喃_2基）2(3•氟-6-甲氧基-1,5-萘咬-4-基）乙醇-2-dl : 自中間體20.ιι(80毫克，0.249毫莫耳）及2,3-二氫-[ι，4]二 氧雜環.己烯并[2,3-cj吡啶_7_甲醛（41毫克，！當量）起始且 使用實例1之程序，得到呈白色固體之標題化合物（29毫 克，25〇/°產率）。藉由cc(洗提液··含0.7¼ ΝΗ4ΟΗ水溶液之 DCM-MeOH 93·7)對粗產物實施純化。 144883.doc • 74- 201026699 ]Η NMR (d6-DMSO) δ: 8.72 (s, 1H); 8.25 (d, J=9.1 Hz, 1H); 7.99 (s, 1H); 7.19 (d, J=9.1 Hz, 1H); 6.91 (s, 1H); 4.53 (dd, J—2.3, 6.2 Hz, 1H); 4.30-4.34 (m, 2H); 4.24-4.28(m, 2H); 4.00 (s, 3H); 3.85-3.96 (m, 2H); 3.63-3.67 (m, 2H); 3.07-3.16 (m，2H); 2.90 (t，J=10.8 Hz, 1H); 2.44 (重疊 m, 1H); 1.95-2.11 (m, 2H); 1.65 (m, 1H); 1.48(m, 1H); 1.18(m, 1H)。 MS (ESI, m/z):對於C24H26N405DF為 472.4[M+H+]。 實例21 : (5)-1-((25,5及)-5-(((2,3-二氫-[1,4】氧硫雜環己烯 并[2,3-c]吡啶-7-基）甲基）胺基）四氫_2丑-哌喃_2_基）_2_(3_ 氟-6-甲氧基-1,5-萘咬·4-基）乙醇-2-dl : 自中間體20.ii(20毫克，0.062毫莫耳）及2,3-二氫-[1，4]氧 硫雜環己烯并[2,3-c]吡啶·7-曱醛（11毫克，1當量）起始且 使用實例1之程序，藉由CC(洗提液··含0.7% Nh4〇h水溶 液之DCM-MeOH 93-7)純化後得到呈白色固體之標題化合 物（17毫克，55%產率）。 MS (ESI，m/z):對於 c24H26N404DFS為 488·8[Μ+Η+]。 實例22 : 及)-5-(((2,3-二氩-[1，4】氧硫雜環己烯 并[2,3-c]他啶-7-基）甲基）胺基）四氫_2好_哌喃_2基）2(3_ 氟-6-甲氧基-1，5-萘咬-4-基）乙醇_i_dl : 自實例6化合物（475毫克，0.976毫莫耳）起始且使用實例 18步驟18.i至18.iv(Boc形成：1〇〇%產率；醇氧化：96%產 率；用NaBD4還原酮：96%產率；Boc去保護：85%產率） 之程序，得到呈無色發泡體之標題化合物（198毫克）。若需 144883.doc -75- 201026699 要’藉由CC使用適當洗提液對前3個步驟之粗物質實施純 化。得到第四步驟之產物，其呈非對映異構體之混合 物形式。藉由半製備型對掌性HPLC在Daicel ChiralPak AI 管柱（20x250毫米）上用MeCN:EtOH:二異丙胺10:90:0.1(流 速16毫升/分鐘，在210 nM處UV檢測）洗提來分離該等非對 映異構體混合物，分別得到62毫克及97毫克各非對映異構 體。在ChiralPack ΑΙ(4·6χ250毫米，5 μΜ)管柱上以0.8毫升/ 分鐘之流速使用前述洗提液洗提分析樣品。各自的保留時 間為14.8及19.2分鐘。標題對映異構體（白色發泡體）被確 定為主要的第二洗提化合物。 lH NMR (d6-DMSO) δ: 8.72 (s, 1H); 8.25 (d, J=9.1 Hz, 1H); 7.92 (s, 1H); 7.19 (d, J=9.1 Hz, 1H); 7.13 (s, 1H)； 4.51 (s，1H); 4.33-4.38 (m，2H); 4.00 (s，3H); 3.93 (m，1H); 3.60-3.70 (m，2H); 3.31(重疊 m，1H); 3.22-3.26 (m，2H); 3.06-3.16 (m，2H); 2.90 (t，J=10.5 Hz, 1H); 2.43 (重疊 m， 1H); 1.96-2.08 (m, 2H); 1.63 (m, 1H); 1.48 (m, 1H)； I.19 (m, 1H)。 MS (ESI，m/z):對於 C24H26N404DFS 為 488.7 [M+H+]。 實例 23 : 〇5)-1-{(25，从)-5-【(6,7-二氫-8-氧雜-5-硫雜-1，2_ -一氣雜-茶基甲基- dl)-胺基】-四氮-旅味-2-基}-2-(3 -氟 甲氧基_[1，5】萘啶-4-基）-乙酵： 自中間體3.iii(84毫克，0.249毫莫耳）及6,7-二氫-[1，4]氧 硫雜環己烯并[2,3-c]嗒嗪-3-曱醛（45毫克，1當量）起始且 使用實例1之程序（僅NaBD4用作還原劑之情況除外），得到 144883.doc -76- 201026699 呈灰白色發泡體之標題化合物（76毫克，62%產率）。藉由 CC(含0.7% NH4OH水溶液之DCM-MeOH 93:7)對粗產物實 施純化。 !H NMR (d6-DMSO) δ: 8.72 (s, 1H); 8.25 (d, J=9.i Hz, 1H); 7.53 (s, 1H); 7.19 (d, J=9.1 Hz, 1H); 4.51-4.62 (m5 3H); 4.00 (s，3H); 3.86-3.97 (m, 2H); 3·79 (d，J=7.9 Hz， 1H); 3.26-3.33 (m, 3H); 3.07-3.16 (m, 2H); 2.90 (t, J=l〇.5

Hz，1H); 2.43 (重疊 m，1H); 1.95-2.06 (m，2H); 1.65 (m， ® 1H); 1.49 (m, 1H); 1.18(m, 1H) ° MS (ESI，m/z):對於 C23H25N504DFS 為[M+H+]。 實例 24 : aS)-l-((2S，5i〇-5-(((2,3-二氫-[1，4】二氧雜環己烯 并[2,3-c】吼咬-7_基）甲基_d2)胺基）四氩-2丑·哌喃基）_2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘咬-4-基）乙酵： 24A. 2,3-一 jj-[l，4] 一 氧雜環己稀并楚-7_产键.. 向2,3-· —乳-[1，4] 一氧雜環己稀并[2,3-c]D比咬-7-曱搭（7 22 φ 毫克，4.37毫莫耳）溶於2_甲基-2-丙醇（95毫升）及2-曱基-2-丁烯（22毫升）之溶液中逐滴添加亞氣酸鈉（8〇%，4 55克， 40.22毫莫耳）及碟酸二氫納（3.65克，26.45毫莫耳）溶於水 ' (35毫升）之溶液。將所得溶液在室溫下攪拌19小時。在減 壓下去除揮發物。用水（20毫升）稀釋殘餘物並藉由添加工昃 HC1將pH調節至3。用DCM-MeOH 9-1(25x30毫升）萃取水 層。經合併萃取物經NajO4乾燥，過濾並在減壓下蒸發。 在醚中研磨殘餘物並實施過濾，以得到呈白色固體之標題 酸（0_405克，51%產率）。 144883.doc -77- 201026699 >H NMR (d6-DMSO) δ: 8.19 (s, 1H); 7.50 (s, 1H)； 4.36 (s, 4H)。 MS (ESI, m/z):對於 C8H7N04 為 182.3 [M+H+]。 2^·· TV- f歲羞-iV- f差彳二扇_[Μ]二氧雜環己烯并 [2,3-c] °比咬-7-甲醯胺： 向中間體24.1(402毫克，2.22毫莫耳）存於DCM(55毫升） 之冰冷懸浮液中逐滴添加Ν，0·二曱基經基胺鹽酸鹽（98%， 246毫克，2.47毫莫耳）、DIPEA(1_52毫升，8.87毫莫耳）及 T3P(50%存於EA中，1.46毫升，2_48毫莫耳）。將反應在 0 C下攪拌30分鐘，然後溫熱至室溫。使反應繼續過夜。 用飽和碳酸氫鈉將反應混合物洗滌兩次（2χ1〇毫升）。隨後 用DCM-MeOH 9-1(3x10毫升）萃取水層（經1毫升飽和 NazCO3水溶液鹼化）。經合併有機層經1(^2§〇4乾燥，過濾 並在減壓下蒸發。藉由CC(採用梯度之DCM-Me〇H)對殘餘 物實施純化，以得到呈灰白色固體之標題化合物（396毫 克，80%產率）。 'H NMR (d6-DMSO) δ: 8.10 (s, 1H); 7.10 (s, 1H)； 4.31.4.41 (m, 4H); 3,65 (s, 3H); 3_24 (s，3H)。 MS (ESI，m/z):對於 C10H12N2〇4 為 225.1 [M+H+]。 24.111.2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并〇小比咬小甲醛_ dl : 向在-78°C下冷卻之中間體24.ii(2〇2毫克，〇9〇毫莫耳） 溶於THF(5.5毫升）之溶液中添加UA1D4(98% D，49毫克， 1 · 14毫莫耳）。將所得混合物在同一溫度下攪拌i小時。用 144883.doc •78· 201026699 THF(15毫升）稀釋反應混合物並添加飽和Na2S〇4溶液〇毫 升）。過濾懸浮液並在減壓下蒸發濾液。藉由CC(採用梯度 之DCM-MeOH)對殘餘物實施純化，以得到呈白色固體之 標題醛（131毫克，87%產率）。 'H NMR (d6-DMSO) δ: 8.32 (s, 1H); 7.40 (s, 1H); 4.40 (m, 4H)。 MS (ESI，m/z):對於C8H6N03D為 167.1 [M+H+]。 24·ι·ν. (7幻二扇-[l，4]二氧雜環己烯并 [2,3-c]吡咬-7-基）甲基-d2)胺基）四氫-2H-娘喃-2-基）-2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基）乙醇： 自中間體3.iii(104毫克，0.32毫莫耳）及中間體24.iii(45 毫克，1.02當量）起始且使用實例1之程序（僅NaBD4用作還 原劑之情況除外），藉由CC(含〇·7% NH4OH水溶液之DCM-MeOH 93:7)純化後得到呈灰白色發泡體之標題 化合物（79 毫克，52%產率）。 *H NMR (d6-DMSO) δ: 8.72 (s, 1H); 8.24 (d, J=9.1 Hz, 1H); 7.98 (s, 1H); 7.19 (d, J=9.1 Hz, 1H); 6.91 (s, 1H); 4.53 (d, J=5.9 Hz, 1H); 4.31-4.34 (m, 2H); 4.23-4.27 (m, 2H); 4.00 (s，3H); 3.85-3.96 (m，2H); 3.32 (重疊 m，1H); 3.07-3.16 (m, 2H); 2.90 (t，J=l〇.3 Hz，1H); 2.43 (重疊 m， 1H); 2.09-1.94 (m, 2H); 1.65 (m, 1H); 1.48 (m, 1H); l_18(m，1H)。 MS (ESI, m/z):對於 C24H25N405D2F為 473.6 [M+H+]。 本發明化合物之藥理性能 144883.doc •79· 201026699 活體外分析 1)細菌生長最小抑制濃度： 實驗方法： 最小抑制濃度（MIC ;毫克/升）係在經陽離子調節之 Mueller—Hinton肉湯中藉由微量稀釋法按照「Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically」，認可標準，第 7版，Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) Document M7-A7, Wayne, PA，USA, 2006中所給出之描述測定。 結果： 全部實例化合物皆係對照數種革蘭氏陽性及革蘭氏陰性 細菌測試。 下表中給出典型抗細菌測試結果（MIC，以毫克/升表示）。 實例 編號 金黃色葡萄球菌 A798之 MIC 實例 編號 金黃色葡萄球菌 A798之 MIC 1 <0.031 2 0.25 3 <0.031 4 <0.031 5 <0.031 6 <0.031 7 <0.031 8 <0.031 9 <0.031 10 <0.031 11 <0.031 12 <0.031 13 <0.031 14 <0.031 15 <0.031 16 <0.031 17 <0.031 18 <0.031 19 <0.031 20 <0.031 21 <0.031 22 <0.031 23 <0.031 24 <0.031 2) hERG K+通道之活鎪分阻斷： 原理： 由藥物引發之QT間期延長及所致的心室心律不整（包含 144883.doc -80 - 201026699 尖端扭轉（torsades de pointes))係除其他藥物外在多種抗感 染劑之一些成員中出現的不利事件。近年來，已有多種抗 細菌劑因其可能引起危及生命之毒性而自市場撤出或者在 臨床研發的各個階段被放棄。抗感染劑須要特別注意，乃 因其以相當高的濃度使用，且當可能缺少與藥物方案有關 之完整資訊時，經常被添加至複雜的藥物方案中。 某些抗感染藥物類別（例如大環内酯及喹諾酮）以及新近 所揭示之Viquidacin(其與本發明化合物屬於同一化學類 別）全部納入。實際上，在該等藥物類別之成員中延長QT 間期之能力通常有所不同，且在藥物設計及研發期間不能 準確地預測此作用之潛能。最佳預測係hERG K+通道阻斷 之範圍。儘管已研發出一些針對hERG抑制之預測模型， 但今天仍沒有清晰的結構-活性關係來預測此抑制。已發 現，結合本發明之兩個特徵可產生具有降低之hERG易感 性同時保持抗細菌活性程度之化合物。 實驗方法： hERG K+通道係自人類心臟選殖且重組通道穩定表現於 CH0-K1細胞（CHOhERG)中。該等細胞係購自bSys GmbH(CH-4052 Basel, Switzerland)且使其在 150 毫升培養 瓶中於37°C下在5% C02下生長。當細胞為約100%鋪滿 時，使其與0.25%胰蛋白酶-EDTA溶液分開並置於QPatch 全自動膜片钳系統（automated patch-clamp robot)之細胞製 備單元中（Sophion Bioscience A/S，2750 Ballerup，Denmark) 〇 使用以下緩衝溶液及電壓協定得出通過hERG K+通道之電 144883.doc -81 - 201026699 流（IKhERG): •細胞外溶液（以 mM 表示）：[NaCl] = 150; [KC1]=4; [CaCl2] = 1.2; [MgCl2] = l； [HEPES] = 10;用 NaOH將 pH 調節至7.4 ; •細胞内溶液（以 mM 表示）：[KC1] = 140; [NaCl] = 10; [MgCl2] = l; [HEPES] = 10; [EGTA] = 5; [Mg-ATP] = 5; [Na3-GTP] = 0.1;用 KOH將 pH調節至 7_2 ; •電壓協定：靜止電位係-80 mV且刺激頻率係0.1 Hz。 hERG K+電流量測為在500 ms脈衝之最後20 ms至-40 mV期間之平均電流減去在50 ms脈衝之最後20 ms 至-40 mV期間之平均電流。 使細胞穩定數分鐘且電流穩定後，在控制條件下記錄 IKhERG之幅值。此後，全自動QPatch(QPatch robot)將測試 化合物以測試濃度施加至細胞且刺激4分鐘後，在測試條 件下記錄IKhERG之幅值。使用兩幅值之比率來定義阻斷率 且使用兩個細胞之平均阻斷來提供給定濃度（例如1 〇 μΜ) 之作用。對於給定測試化合物，若測試足夠數量的濃度， 則可計算IKhERG抑制之表觀1C 50。 結果： 使用上文針對與金#芑煮者琪磨A798細菌有關之MIC且 針對活禮分阻斷hERG K+通道所述之實驗方法測試具有下 文所不式Ic〇MP之化合物 144883.doc -82- 201026699

Ic〇MP

E 得到概述於下表中之結果。

實例編號或 參照實例編號 R2 R3 E 金黃色葡萄球菌 A798之 MIC %抑制hERG (於 10 μΜ) 實例編號1 Η OH xOO <0.031 26 實例編號3 F OH 众〕 <0.031 29 參照實例編號1 [=式(E1) 之化合物] F Η <0.031 77 實例編號4 F OH <0.031 5 參照實例編號2 F OH <0.031 85 144883.doc 83-

Claims (1)

1. 201026699 七、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物，

   其中 R1表示烷氧基； R2表示Η或F ; R3、R4、R5及R6各自獨立地表示Η或D ; V表示CH且W表示CH或Ν，或者V表示Ν且W表示CH; Υ表示CH或Ν ; Ζ表示Ο、S或CH〗；且 Α表示 CH2、CH2CH2 或 CD2CD2 ; 或此化合物之鹽。 2.如請求項1之式I化合物，其中R3、R4、R5及R6各自表示 Η且A表示CH2或CH2CH2 ; 或此化合物之鹽。 3.如請求項1之式I化合物，其中： R1表示（CVC3)烷氧基；且 R3、R4、R5及R6中至多一個表示D且A表示CH2或 CH2CH2，或者R3、R4、R5及R6各自表示Η且A表示CH2、 144883.doc 201026699 CH2CH2 或 cd2cd2 ; 或此化合物之鹽。 其亦係式Ip之化合物 4.如請求項1或2之式I化合物，

   [CH2ln 其中 R1表示烷氧基； R2表示Η或F ; W表示CH或Ν ; Υ表示CH或Ν ; Ζ表示〇、S或CH2 ;且 η表示0或1 ; 或此化合物之鹽。 5·如睛求項1至4中任一項之式I化合物，其中R1係曱氧基 或此化合物之鹽。 6.如請求項1至5中任一項之式I化合物，其中R2表示η; 或此化合物之鹽。 7·如請求項1至5中任一項之式I化合物，其中R2表示f; 或此化合物之鹽。 8.如請求項1至7中任一項之式I化合物，其中W表示Ν; 144883.doc •2- 201026699 或此化合物之鹽。 9. 如請求項1至7中任一項之式I化合物，其中w表示CH ; 或此化合物之鹽。 10. 如請求項1至9中任一項之式I化合物，其中γ表示CH ; 或此化合物之鹽。 11. 如請求項1至9中任一項之式I化合物’其中γ表示N; 或此化合物之鹽。 12. 如請求項1或2之式I化合物，其中： R1表示曱氧基； V表示CH且W表示N ; R3、R4、R5及R6各自表示Η ; Ζ表示〇或S ;且 Α表示 CH2CH2 ; 或此化合物之鹽。 13. 如請求項1之式I化合物，其係選自下列： (/5)-1-{(2<5,5及)-5-[(2,3-二氫-[1，4]>氧雜環己烯并[2,3-c]吼啶-7-基甲基）-胺基]-四氫-哌喃-2-基曱氧基-[1，5]蔡咬-4-基）-乙酵， (JiS)· 及)-5-[(6,7 -二氫-[1，4]二氧雜環己稀并[2,3_ 亡]°荅°秦-3-基曱基）-胺基]-四氫-派喃-2-基}_2_(6-曱氧芙 [1，5]蔡咬-4-基）-乙醇， (75)-1-((21570-5-((2,3-二氫-[1，4]二氧雜環己烯并[2 3 c]吡啶-7-基甲基）-胺基]-四氫-哌喃-2-基1? α @ J 氟-6-甲氧 基-[1，5]萘啶-4-基）-乙醇； 144883.doc 201026699 (7^-1-{(2&5及)-5-[(6,7-二氫-[1，4]二氧雜環己稀并[2,3-c]嗒嗪-3-基甲基）-胺基]-四氫-哌喃-2-基}-2-(3-氟-6-曱氧 基-[1，5 ]秦。定-4 -基）-乙醇， (/5>1-{(2&5及)-5-[(2,3-二氫-[1，4]二氧雜環己烯并[2,3-比淀-7-基曱基）-胺基]-四氮-派喃-2-基}-2-(7-氧-2-甲氧 基-啥嚇^ - 8 -基）-乙畔， (7幻-1-{(2&5 及)-5-[(2,3-二氫-4_ 氧雜-1-硫雜-6-氮雜-萘-7-基曱基）_胺基]-四風-略喃-2-基}-2-(3 -氣-6-曱氧基-[1，5]萘啶-4-基）-乙醇； ® (7^-1-{(2&5及)-5-[(2,3-二氫-4-氧雜-1-硫雜-6-氮雜-萘-7-基曱基）-胺基]-四氮-n底喃-2-基}-2-(7 -氣-2-曱氧基-喧 啉-8-基）-乙醇； (75>2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基）-1-{(2&5幻-5-[(3-氧雜-1 -硫雜-5 -氮雜-二氮碎-6-基甲基）-胺基]-四氯-旅喃_ 2-基}-乙醇； (75>2-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基）-l-{(ZS,5i?)-5-[(3-氧雜- ❿ 1_硫雜-5 -氣雜-二風Ip - 6 -基曱基）-胺基]-四鼠-旅喃-2 -基}-乙醇； (75)-1-((25,:^)-54(3,4-二氫-2/ί-哌喃并[2,3-c]。比啶-6-基 曱基）_胺基]•四鼠_0底喃-2 -基]·_2-(3 -氣-6-曱氧基-[1，5]秦 σ定-4 -基）-乙酵， (7 iS) 5i?)-5-[(6,7 -二鼠-8-氧雜-5 -硫雜-1，2-二乳雜_ 秦-3-基曱基）-胺基]-四氮-略°南-2-基}-2-(3 -氣-6-曱氧基_ [1，5]萘啶-4-基）-乙醇； 144883.doc -4- 201026699 (/5>l-{(2^5i〇-5-[(2,3-二氫-[1，4]二氧雜環己烯并[2 3_ c]0比咬-7-基甲基）-胺基]-四氫-旅鳴3 -曱氧 基-喧°若琳-5-基）-乙醇； (75)-1-((25^/0-5-((6,7-二氫-[1，4]二氧雜環已烯并[2,3_ c]塔嗪-3-基甲基）-胺基]-四氫-旅喝-2-基氟_3_甲氧 '基-喹喏啉-5-基）-乙醇； (7卟 1-{(Μ,π)·5-[(2,3-二氫-4-氧雜-K硫雜·6_ 氮雜 _蔡_ 7-基曱基）_胺基]-四氫-哌喃-2-基}-2-(6-氟_3_曱氧基-喹 °若琳-5-基）-乙醇； 5i?)-5-[(6,7-二氫-8-氧雜-5-硫雜 _ι，2_二氮雜 萘-3-基甲基）-胺基]-四氫-〇底喃-2-基}-2-(6 -敦_3_甲氧笑 喹喏啉-5-基）·乙酵； (75>1-((25|，5；〇-5-(((2,3-二氫-[1，4]二氧雜環己烯并[2,3_ c]0比咬-7-基）甲基- dl)胺基）四氫-2//-0底喃_2_基）_2 (3 i 6-甲氧基-1，5-萘啶_4_基）乙醇； ❹ （π)-1-((π，·5/〇-5-(((2,3-二氫-[1，4]二氧雜環己稀并· 2,2,3,3-£14-[2,3<]吡啶-7-基）甲基）胺基）四氳_2开_〇辰喃_2_ 基）-2-(3-氣-6-曱氧基-1，5-秦咬-4-基）乙醇； . (/^-1-((π，π)-5-(((2,3-二氫-[1，4]二氧雜環己稀并[2,3_ e]0比咬_7_基）曱基）胺基）四氫-27/-0辰喃-2-基）_2-(3_氣6甲 乳基-1，5 -备咬-4-基）乙醉-Ι-dl ; (5)-1-((25^5/0-5-(((2,3-二氫 _[ι，4]氧硫雜環己烯并[2 3_c] °比啶_7_基）甲基-dl)胺基）四氫_2丑_哌喃_2_基）_2_(3氟6 甲乳基-1，5-秦咬-4-基）乙醇； 144883.doc -5- 201026699 (/6>1-((2Α·5/〇-5-(((2,3-二氫-[1，4]二氧雜環己烯并_[2,3_ c]吡啶_7·基）甲基）胺基）四氫-2//-哌喃_2-基）·2·(3_κ_甲 氧基-1，5 -茶咬-4·基）乙醇- 2-dl ; (5)-1-((25,5^)-5-(((2,3-二氫-[1，4]氧硫雜環己稀并[2,3_c] »比唆-7-基）曱基）胺基）四氫-2//哌喃-2_基）_2_(3_氣_6_曱 氧基-1，5-萘啶-4-基）乙醇-2-dl ; (5)-1-(^25,5^-5-(((2,3-二氫-[1，4]氧硫雜環己烯并[2,3_c] 吡啶-7-基）甲基）胺基）四氫_2丑-哌喃_2_基）_2_(3_氟_6_甲 氧基-1，5-萘啶-4-基）乙醇-1-dl ; Q (5)-1_{(2^/?)-5-[(6,7-二氫-8-氧雜-5-硫雜 _i，2-二氮雜 _ 萘-3-基曱基_dl)_胺基]•四氫_哌喃_2基}_2 (3氟_6_甲氧 基-[1，5]萘啶_4_基）-乙醇； (7*5)-1-((23，<5/?)-5-(((2,3-二氫-[1，4]二氧雜環己烯并[2,3_ C]吡啶_7_基）甲基_d2)胺基）四氫-2//-哌喃_2_基）_2-(3-氟_ 6-曱氧基-1，5_萘啶_4_基）乙醇； 或此化合物之鹽。 14. 15. 如4求項1之式！化合物，其係（叫小〇 虱[1’4]—氧雜環己稀并[2,3-c]"比咬_7_基曱基）_胺基]-四 氫底味-2-基}_2-(3-氟-6-甲氧基_[i，5]萘咬·4_基）-乙酵或 此化合物之鹽。 如叫求項1之式1化合物，其係(75>1-{(25^；〇-5-[(2,3-二 氫-4-氧雜_丨_硫雜_6_氮雜-萘_7_基甲基）_胺基]_四氫-哌 基}-2-(3-氟-6-曱氧基-[1，5]萘11定_4_基）_乙醇或此化 合物之鹽。 144883.doc -6 - 201026699 *厂托項1之式J化合物，其係（叫乂 5外5_[(67-二 氫8氡雜·5·硫雜]，2_二氮雜-蔡基甲基）·胺基卜四氮- 艰喃么基}·2_(3_氣·6_曱氧基_[ i ,5]蔡唆_4_基）·乙醇或此 化合物之鹽。 *月求項1之式I化合物，其係（⑼从)-5 [(6 7_二 虱_8-礼雜_5_硫雜]，2_二氮雜-萘_3_基甲基)·胺基卜四氫_

   娘喃2-基}_2-(6-氟-3-甲氧基若啉_5_基）_乙醇或此化 合物之鹽。 如叫求項1至17中任一項所定義之式丨化合物、或其醫藥 上可接受之鹽，其用作藥劑。 9.種醫藥組合物，其含有作為有效成份之如請求項1至 17 g ，♦丨 一項所定義之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽， 及至少一種治療惰性賦形劑。 種如清求項1至17中任一項之式I化合物或其醫藥上可 接受之鹽之_ )¾彳全 ^ 、/、係用於製造用來預防或治療細菌咸 染之藥劑。 21.如請求項1至ι7φ /^任一項之式I化合物或其醫藥上可接A 之鹽，其係用於預防或治療細菌感染。 又 144883.doc 201026699 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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