[go: up one dir, main page]

TW201010996A - Annelated pyrrolidin sulfonamides with oxadiazolone headgroup, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals - Google Patents

Annelated pyrrolidin sulfonamides with oxadiazolone headgroup, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals Download PDF

Info

Publication number
TW201010996A
TW201010996A TW098118648A TW98118648A TW201010996A TW 201010996 A TW201010996 A TW 201010996A TW 098118648 A TW098118648 A TW 098118648A TW 98118648 A TW98118648 A TW 98118648A TW 201010996 A TW201010996 A TW 201010996A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
formula
compound
group
unsubstituted
Prior art date
Application number
TW098118648A
Other languages
English (en)
Inventor
Stefanie Keil
Matthias Urmann
Wolfgang Wendler
Maike Glien
Hans Matter
Eugen Falk
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of TW201010996A publication Critical patent/TW201010996A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

201010996 六、發明說明： 具〇号二唑酮頭基之環節吡咯啶磺酿胺類，其製法及其 作為醫藥品之用途 [發明所屬之技術領域] 本發明關於顯現PPARdelta或PPARdelta及PPARalpha 興奮劑活性之具畤二唑酮頭基之環節吡咯啶磺醯胺及其生 理上可接受的鹽類及生理上官能的衍生物。 [先前技術] 具有一種磺醯胺基之PPARdelta興奮劑類已被彼露於❿ WO 2003/097607、WO 2004/005253 及 DE 10335449 以及 WO 2004/092117中《包含一種呤二唑酮特徵之化合物類被 露於 WO 2005/097786。 [發明内容] - 本發明的目的係想提供一類化合物，其在能脂質及/或_ 碳水化合物新陳代謝的治療上具有可利用的調節作用並因 此適於供防止及/或治療像是第2型糖尿病及動脈硬化症之 疾病類及其録後遺症。本發明另外的目的制於治療中〇 樞及周圍神經系統之脫趙勒的及其他的 已發現用於調節PPA受體類的活U系=庙合物 類。此化合物類特別適於供活化ppARdelta或ppARddta 及PPARalpha，'然而’仍有可能視特定的化合物而有相對活 性變化。 本發明的化合物以式I予以詳細說明： 4 201010996
其中 R1 為 Η、鹵素、（C1_C8)烷基、（C0-C4)伸烷基-(C3-C7) 環烷基、（C0-C4)伸烷基_(C5-C10)雜芳基、（C〇_C4)伸烷基 ❹ -CHC0-C8)烷基、（C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基，其中烷基 及伸烷基為無取代的或經1至3個的F取代基取代； R2 為Η、（C1-C8)烷基、鹵素、（C0-C4)伸烷基 -CKC0-C8)烷基，其中烷基及伸烷基為無取代的或經1至3 •個的F取代基取代； 、 R3，R4 獨立地為Η、（C1-C8)烷基、齒素、（C0-C4) 伸烧基-O-(C0-C8)烷基，其中烷基及伸烷基為無取代的或經 1至3個的f取代基取代； Φ R5，則獨立地為Η、（C1-C8)炫基、（C0-C4)伸烷基 -(C3_C7)環烷基、（C0-C4)伸烷基-(C5-C10)雜芳基、（C0-C4) 伸烧基-〇_(C0_C8)烧基、（C0_C4)伸烷基_(C6_C10)芳基，其 中烧基及伸烷基為無取代的或經1至3個的F取代基取代;
R5及R6 一起與攜帶其之碳原子形成一種(C3-C7)環烷 基壞’其中一個碳原子可被取代成一個挑選自包括之0、S 之雜原子； R7 為Η、鹵素、（C1-C8)烷基、（C0-C4)伸烷基 5 201010996 _O-(C0-C4)伸烷基-Η，其中烷基及伸烷基為無取代的或經i 至3個的F取代基取代， R8為Η、鹵素、（C1-C8)燒基、（c〇_c4)伸炫基 -O-(C0-C4)伸炫基-Η’其中烧基及伸燒基為無取代的或經1 至3個的F取代基取代，其中R8僅附接至碳上； R9 為 H、鹵素、(C1-C8)烷基、（C0-C4)伸炫基-(C3-C7) 環烧基、（C0-C4)伸烧基-O-(C0-C8)燒基、（c〇_c4)伸炫基 -(C6-C10)芳基、（C0-C4)伸烧基-(C5-C10)雜芳基，其中炫基 及伸烧基為無取代的或經1至3個的F取代基取代； ® 至少在乂卜乂2、\3、乂4、\5中有一者為！^，其餘者 為CH; 包含其所有的立體異構物型式及以任意比例組成之混 合物’以及其生理上可接受的鹽類及互變異構物型式。 根據本發明之其他具體實施例為式I的化合物，其中 R1 為Η、鹵素、（C0-C4)伸烷基-〇-(C0-C8)烷基，其 中烧基及伸烷基為無取代的或經1至3個的F取代基取代； R2為Η或鹵素； ❹ R3 ’ R4獨立地為Η、（C1-C8)烧基； R5 ’ R6獨立地為η、（C1-C8)烧基； R5及R6 一起與攜帶其之碳原子形成一種(C3-C6)環烷 基環； R7為Η或鹵素； R8 為H、鹵素、或(C0-C4)伸烷基-〇-(C0-C4)伸烷基 -H; 201010996 R9 為 Η、（C1-C8)烧基、（C0-C4)伸烧基-〇_(c〇-C8) 烧基，其中燒基及伸烧基為無取代的或經丨至3個的F取 代基取代； 至少在XI、X2、X3中有一者為N，而其餘者為CH 且X4及X5為CH，或 至少在XI、X2、X3中有一者為CH且至少在χ4與 Χ5中有一者為Ν，而其餘者為CU; 包含其所有的立體異構物型式及以任意比例組成之混 合物，以及其生理上可接受的鹽類及互變異構物型式。 根據本發明之其他具體實施例為式W化合物，其中 R1為Cl、F或〇-(ci-C4)-烧基，軚佳地為C1。 根據本發明之其他具體實施例為式W化合物，其中 R2位於相對R1為對位的位置。 根據本發明之其他具體實施例為式j的化合物， R2 為Η或F。 根據本發明之其他具體實施例為式w化合物， R3 ’ R4 A Η或(C1-C4)-烧基，較佳地為Η。 根據本發明之其他具體實施例為式j的化合物， R5 ’ R6 A Η或(C1-C4)·炫基，較佳地為甲基。 根據本發明之其他具體實施例為式j的化合物， R7 為F或C1。 根據本發明之其他具體實施例為式j的化合物，其中 R8 為 Η、F、或 〇_(ci-C4)-烷基。 根據本發明之其他具體實施例為式W化合物，其中 7 201010996 R9 為（C1-C4)-烷基或 0-(Cl-C4)-烷基。 根據本發明之其他具體實施例為式I的化合物，其中 在XI、X2、X3、X4、X5中有一者為N，其餘者為 CH。 根據本發明之其他具體實施例為式I的化合物，其中 XI、X2、X3為CH且X4或X5為N且X4及X5之另 一者為CH，較佳地，XI、X2、X3、X4為CH且X5為N。 根據本發明之其他具體實施例為式I的化合物，其中 R1 為 Η 或 C1; 〇 R2 為 Η; R3 為 Η; R4 為 Η; R5 為Η或曱基； R6 為Η或曱基； R7 為 Η; R8 為Η或曱氧基； R9 為Η、曱基、曱氧基或CF3; ❹ X卜Χ2、Χ3、Χ4、Χ5中之一或兩者為Ν，其餘者為 CH。 根據本發明之其他具體實施例為下述的化合物： 3·{4-[5-(6-二氣曱基-。比〇定-3-基)-2,3-二氮-°引σ朵-1 _續酉篮 基]-苯基}-4Η_[1，2,4]畤二唑 _5_ 酮； 3-{4-[5_(6·曱氧基_σ比咬-3_基）-2,3 -二風-口引°朵-1·石黃酸 基]苯基}_4H_[1，2,4]啐二唑-5·酮； 8 201010996 3-{4-[5-(2-曱氧基比啶-3-基）-2,3-二氫-吲哚小磺醯 基]-苯基}-4Η-[1，2,4]嘮二唑-5-酮； 3-{4-[5-(2,6-二曱氧基-0比咬基)-2,3-二氫b朵 _ι_續 醯基]-苯基}-4Η-[1,2,4]啐二唑-5-酮； 3-{4-[5-(2-曱氧基-6-甲基比咬-3-基)-2,3-二氫弓丨啥_ι_ 磺醯基]-苯基}-4Η-[1，2,4]哼二唑-5-酮； 3-{4-[5-(2-甲氧基-痛唆-5-基)-2,3-二氫引嗓_1_確酿 基]_ 苯基}-4Η-[1，2,4]噚二唑-5-酮； 3-{4-[5-(5-曱基比咬-2-基)-2,3-二氫π朵小續醯基 苯基}-4Η-[1，2,4]崎二唾-5-基； 3-{4-[5_(5_曱氧基-η比唆-2-基）_2,3-二氫續醯 基]-苯基}-4Η-[1,2,4]噚二唑-5-酮； 3-{4-[5_(5_三氟曱基比淀-2-基)-2,3-二氫_0引0朵小績酿 基]-苯基}-4Η_[1，2,4]噚二唑-5-基； 3-{4-[5-(6-三氟曱基-塔口井-3-基)-2,3-二氫-吲哚磺醯 基]-苯基}-4Η-[1，2,4]嘮二唑-5-酮； 3-{2-氯-4-[5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2,3-二氫-吲哚-i_ 磺醯基]-苯基}-4Η-[1，2,4]崎二唑-5-酮； 3_{2_氯-4·[3,3-二曱基-5-(6-三氟曱基_0比^定各基)-〗3_ 二氫引 °朵-1-績8篮基]-苯基 3-{4-[5-(4-二氟甲基-本基）-2,3-二氫-η比洛并[2,3_b]口比 啶-1-磺醯基]-苯基}-4Η-[1，2,4；Κ二唑-5-酮； 3-{2-氯·4-[5-(4-三氟曱基-苯基)-2,3-二氫-吼11 各并[2,3-b] 吡啶-1-磺醯基]-苯基}_4Η·[1，2,4]4二唑-5-酮； 9 201010996 3:{2-氯-4-[3,3-二曱基_5-(‘三氟甲基_苯基)_2,3_二氫_ 0比哈并[2,3外比啶續醯基[笨基卜4H_[124]〇寻二唑_5鲷； 3-{2-氯-4-[3,3-二曱基_5_(4_三氟曱基·苯基)_2,3_二氫_ 吼咯并[3,2-b]吡啶_丨_磺醯基苯基卜崎二唑_5_酮 本發明也包含在此所述較佳方面之所有組合。 在此’烧基一詞係廣義的指，飽和的烴殘基，其可為 線型的，即，直鏈或支鏈型式。如未另外定義，烷基係指 具有1至8個碳原子者。，，气C1_C8)烷基，，之實例係代表具 有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子之烷基殘基，例如，© 甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基、所 有這些殘基之正-異構物、異丙基、異丁基、3_曱基丁基、 異戊基、新戊基、2,2·二甲基丁基、2曱基戊基、3_曱基戊 基、異己基、第二=丁基、第三-丁基、或第三_戊基。”_(c〇 C8)_ · 院基”係指-種含有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子之' 烴基殘基，’’-C0-烷基"係指一種共價鍵。所有這些聲明也適 用於說明伸烷基。 鍵且可為線型的，即， 外定義，烯基係指具有 在此所用之烯基-詞，在廣義上係指具有丨至4個雙❹ 直鏈或支鏈型式之烴殘基。如未另 。” -(C2-C8)-烯基
M：日W故娘别从，ΡΠ . 士 』、， 外疋義’沐基係指具有2至8個碳原子者。 201010996 在此所用之炔基-詞，在廣義上係指具有工至4個三 鍵且可為線型的’即’直鏈或支鏈型式之烴殘基。如未另 外定義，炔基係指具有2至8個碳原子者。，，_(C2 C8)_炔基 "之實例係代表具有2、3、4、5、6、7或8個碳原子之炔 基殘基，例如’乙炔基、1_丙炔基、2_丙快基(=炔丙基）或 2_丁炔。所有這些聲明也適用於說明亞炔基。 所有這些聲明也適用於朗—種絲係做為 一種取代 ❹ 録另-殘基上出現之情況，例如，於—種烧氧基殘基、 一種烷氧基羰基殘基或一種芳基烷基殘基上。 如未另予定義，烷基及伸烷基為無取代的或彼此各自 獨立地經1、2或3個適當的取代基取代，例如，F、c卜
Br、I、CF3、N02、CN、COOH、C〇-〇-(c〇-C4)伸烷基-(C6-C10) 芳基、C0-0-(Cl-C4)烧基、CO-〇-(c〇-C4)伸烷基-(C3-C13) 環烧基、CO-〇_(CO-C4)伸烧基-(C3-C15)雜環、CO-N((CO-C4) 伸烧基-H)-(C0-C4)伸烧基-(C6-C10)芳基、c〇-N((C0-C4) 〇 伸烷基-HHC0-C4)伸烷基-H、C〇-N((C0-C4)伸烷基 -HHC0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基、CO_N((CO_C4)伸烷基 -H)-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環、（C0-C4)伸烷基-(C3-C6) 環烷基、（C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、（C0_C4)伸烷基 •(C3-C15)雜環、（C2-C6)-烯基、（C2-C6)-炔基、〇-(CO-C6)-烷基、〇-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、〇_(c〇-C4)伸烷基 -(C3-C12)環烷基、〇-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環、 〇-CO-O-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、O-CO-CKChC^烷 基、〇-C〇-〇-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基、 11 201010996 O-CO_O-(C0-C4)伸炫基-(C3-C15)雜環、S-(C1-C4)烧基、 S-(C0-C4)伸烧基 _(C3-C13)環烧基、s_(C0-C4)伸烧基 -(C6-C10)芳基、S-(C0-C4)伸烧基 _(C3-C15)雜環、 S0-(C1-C4)烷基、SO-(CO-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基、 SO-(CO-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、s〇-(C0-C4)伸烷基 -(C3-C15)雜環、s〇2-(Cl-C4)烧基、s〇2-(C0-C4)伸烧基 -(C3-C13)環烷基、SO2-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、 SO2-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環、SO2-N((C0-C4)伸烷基 -H)-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、SO2-N((C0-C4)伸烷基 © -H)-(C0-C4)伸烷基-H、SO2-N((C0-C4)伸烷基-HHC0-C4) 伸烷基-(C3-C13)環烷基、SO2-N((C0-C4)伸烷基-H)-(C0-C4) 伸烷基-(C3_C15)雜環，其中芳基環或雜環性環為無取代的 或經1或2個的以下取代基取代：F、a、Br、OH、CF3、 N02、CN、OCF3、0_(C1-C6)-烷基、（C1-C6)-烷基、 N((C0-C4)-伸烷基-H)-(C0-C4)_ 伸烷基-Η; N((C0-C4)-伸烷基-H)-(C0-C4)-伸烷基-Η、N((C0-C4) 伸烷基伸烷基-H)-(C1-C6)環烷基、N((C0-C4)❹ 伸烷基_H)-(C0-C4)伸烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)伸烷 基-H)-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環、N((C0-C4)伸烷基 -H)-CO-(CO-C4)伸烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)伸烷基 -H)_CO-(CO-C4)烷基、N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-(CO-C4)伸 烷基-(C3-C13)環烷基、N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-(CO-C4)伸 烷基-(C3-C15)雜環、N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-O-(C0-C4)伸 烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-O-(C0-C4) 12 201010996
-(C0-C4)伸烷基-(C3_C13) i)-CO-O-(C0-C4)伸燒基 -(C3-C15)雜 ％、N((C0-C4)伸烧基 _h)_C0_n((C()_C4) -HHC〇_C4)伸烧基 _(C6_C12)_ 芳基、n((c〇_c4)伸燒^ -H)-CO-N((CO-C4)-伸燒基 _H>(c〇_C4)烧基、N((c〇_c4)伸 ^ 基_H)-CO-N((CO-C4)-伸烷基-HMc〇_C4)伸烷基 環烷基、N((C0-C4)伸烧基_H)-C〇_N((C〇_C4)伸烷基 -HHC0-C4)伸烧基-(C3-C15)雜環，其中芳基環或雜環性環 為無取代的或經1或2個的以下取代基取代^、（^、^、卜 OCF3、〇-(Cl-C6)·烷基、（C1-C6)- OH、CF3、N02、CN、 烧基、N((C0-C4)-伸烧基-H)_(C0-C4)-伸烧基-Η、S02-CH3、 COOH、COO-(Cl-C6)-烧基、SF5、CONH2。 如果未另外說明，環烧基一詞係指一種含有3至13個 碳原子之單-或雙環狀，稠合的，架橋的或螺環之飽和的烴 環。（C3-C13)-環炫基環狀烧基殘基之實例為含3、4、5、6、 7、8、9、10、11、12或13個環碳原子之環烷基殘基，例 © 如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、 環壬基、環癸基、環十一碳基或環十二烷基。環烷基一詞 也包含任一上述的環烷基環被稠合至一個苯環上之雙環性 基，例如，茚滿及1，2,3,4-四氫萘。 如果未另外說明，環烧基為無取代的或彼此獨立地經 卜2或3個適當的例如，下述之取代基取代：F、C卜Br、I、 CF3、N02、CN、COOH、CO-O-(C0-C4)伸烧基-(C6-C10) 芳基、CO-0-(C；l-C4)烷基、CO-O-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13) 13 201010996 環i烷基、CO-O-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環、CO_N((CO-C4) 伸烷基-H)_(C1-C6)伸烷基-Η、CO-N((CO-C4)伸烷基 _H)-(C1-C6)環烷基、CON((CO-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷 基-(C6-C12)-芳基、（C0-C4)伸烷基-(C3-C6)環烷基、（C3-C6) 烷基、（C2-C6)-烯基、（C2-C6)-炔基、（C0-C4)伸烷基-(C6-C10) 芳基、（C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環、O-(C0-C6>烷基、 (C0-C4)伸烷基-〇-(C0-C4)烷基、（C0-C4)伸烷基-O-(C0-C4) 伸烷基-(C3-C13)環烷基、（C0-C4)伸烷基-O-(C0-C4)伸烷基 -(C6-C10)芳基、（C0-C4)伸烷基-O-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)© 雜環、O-CO-O-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、 0-C0-0-(Cl-C4)烷基、O-CO-O-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環 烷基、O-CO-O-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環、 O_CO_N((C0-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳 _ 基、O-CO-N((C0-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-H、 O-CO-N((C0-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷 基、O-CO-N((C0-C4)伸烷基-HHC0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜 環、S-(C1-C4)烷基、S-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基、❹ S-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、S-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15) 雜環、S0-(C1-C4)烧基、SO-(CO-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷 基、SO-(CO-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、SO-(CO-C4)伸烷基 -(C3-C15)雜環、S02-(C1-C4)烷基、SO2-(C0-C4)伸烷基 -(C3-C13)環烷基、SO2-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、 SO2-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環、SO2-N((C0-C4)伸烷基 -HHC0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、SO2-N((C0-C4)伸烷基 201010996 -HHC0-C4)伸烷基-Η、SO2-N((C0-C4)伸烷基-HHC0-C4) 伸烷基-(C3-C13)環烷基、SO2-N((C0-C4)伸烷基-H)-(C0-C4) 伸烷基-(C3-C15)雜環，其中芳基環或雜環性環為無取代的 或經 1 或 2 個的 F、a、Br、OH、CF3、N02、CN、OCF3、 0-(Cl-C6)-烷基、（C1-C6)-烷基、N((C0-C4)-伸烷基 -Η)-(ΟΧ4)-伸烷基-Η之取代基取代； N((C0-C4)-伸烷基-H)-(C0-C4)-伸烷基-Η、N((C0-C4) 伸烧基-H)-(C0-C4)伸烧基-H)-(C 1-C6)環烧基、N((C0-C4) 伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)伸燒 基-HHC0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環、N((C0-C4)伸烷基 -H)-CO-(CO-C4)伸烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)伸烷基 -H)-CO-(CO-C4)烷基、N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-(CO-C4)伸 烷基-(C3-C13)環烷基、N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-(CO-C4)伸 烷基-(C3-C15)雜環、N((C0_C4)伸烷基-H)-CO-O-(C0-C4)伸 烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-O-(C0-C4) 烷基、N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-O-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13) 環烷基、N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-O-(C0-C4)伸烷基 -(C3-C15)雜環、N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-N((CO-C4)-伸烷基 -H)-(C0-C4)伸烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)伸烷基 -H)-CO-N((CO-C4)-伸烷基-H)-(C0-C4)烷基、N((C0-C4)伸燒 基-H)-C〇-N((C0-C4)-伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13) 環烧基、N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-N((CO-C4)-伸烷基 _H)_(C〇-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環，其中芳基或雜環性環為 為無取代的或經1或2個的F、a、Br、I、0H、CF3、N02、 15 201010996 ==、〇_(C1 傅烧基、（CUC6)i基， 伸说基-HHC0-C4)_ 伸烧基 _H、s〇2棚、c〇〇H、 cooi^)成基、SF5、C0NH2之取代基取代。 ^ Λγ,—囉指含有6至14個碳原子，成單環或雙環淋 %之方族烴環，（C6_C14)_芳基環之實例為苯基、萘基，供 如1，基及2-萘基、聯苯基，例如，2_聯苯基、3_聯苯遵 及4聯笨基、蒽基或g基。聯笨基環類、萘基環、以及， 特別是笨基環’為芳基環之另外的具體實例。
雜環3係彳曰含有3至15個碳原子，成單環或雙環的、 稠合的、架橋的或螺形環之飽和的（雜環烷基）、部分地不飽 和的（雜環烯基）或不飽和的（雜芳基)烴環類，其中3至15個 環碳原子中之1至5個碳原子被取代成，例如氮、氧或硫之 雜原子’其中雜原子可再被氧化成，例如，N=〇、S=〇、S02。 雜環的實例為吖啶基、氮雜吲哚（1H-吡咯并吡啶基）、釓雜 本并米嗤基、氮雜螺癸烧基、氣呼基、雜氣環丁烧基、氮 丙啶基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯 并硫呋喃基、苯并硫苯基、苯并啐唑基、苯并噻唑基、苯❹ 并三唑基、苯并四唑基、苯并異噚唑基、苯并異噻唑基、 味0坐基(carbazolyl)、4aH-n卡嗤基、η卡波琳基(carbolinyl)、色 滿基、色烯基、噌淋基、十氫啥琳基、4,5-二氫哼嗤琳基、 二喝唑基、二啐畊基、1，3-二哼烷基、1,3-二呤烯基、3,3-二氧并[1,3,4]咩嗟畊基、611-1，5,2-二嗟0井基、二氫吱鳴并 [2,3-b]-四氫吱喝基、吱喃基、吱咕基(furazanyi)、味嗤咬基、 咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚啉基、吲哚畊基、吲 16 201010996 朵基3H-。㈣基、異苯并^夫畴基、異色滿基、異十坐基、 異引嗓琳基、異弓卜朵基、異噎琳基(苯并咪唾基）、異嗟唾基、 異售唾咬基、異售唾琳基、異σ等嗤基、異十坐琳基、異今 坐唆基斤、2-異α亏唾琳基、_基六氮η比啡基、嗎琳基、蔡咬 基、八氫異啥储、吗二唾基、m吟二唾基、二 口坐基、1，2’5-号二嗤基、u，4_今二唾基、u•氧雜售呼基、 1，2-氧硫，環戊烧基、M_氧雜氮環庚烧基、μ.氧雜氮呼 基I’2号畊基、1，3-噚畊基、丨，4_噚畊基、呤唑啶基、呤 嗤琳基"号唾基、雜氧環丁烧基、雜氧環戊烧基“非咬基 (phenanthridinyl)、啡咬淋基(phenanthr〇iinyi)、啡畊基徘 噻井基、啡气辛基(phenoxathiinyl)、啡呤啡基、酞畊基、六 .氫吡畊基、六氫吡啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡畊 基比唾唆基、°比°坐琳基、β比唾基、塔u井基、β比咬并σ：|0坐 基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶啉基(pyridinyl)、 吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯酮基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H_喹啉畊基、喹啐 ❹ 啉基、喹克啶基(quinuclidinyl)、四氫呋喃基、四氫異喹啉 基、四H1#琳基、四氫吱味基、四氫比喃基、四氫吼^定基、 四氣硫苯基、四》井基、四唾基、6Η-1，2,5-嗟二σ井基、ι，2,3_ 嗟二唑基、1，2,4-嗔二唑基、1，2,5-嗔二唑基、1，3,4_嗟二嗤 基、售蒽基(thianthrenyl)、1，2-嘆畊基、1,3-嗓畊基、ι,4_嗔 畊基、1,3-噻唑基、噻唑基、噻唑啶基、噻唑啉基、噻吩基、 雜硫環丁烧基(thietanyl)、嗟吩并嗔吐基、嗟吩并吟唾基、 嗟吩並p米β坐基、硫嗎淋基、硫苯酿·基、硫苯基、硫吼喃基、 17 201010996 1，2,3_三畊基、丨又‘三畊基、〗,3,5_三畊基、ι，2,3_三唑基、 1，2,3-三唑基、丨又冬三唑基、1，2,5-三唑基、1，3,4-三唑基以 及'一本并吼喃基。 此雜環性環為無取代的或經1、2或3個適當的取代基 取代’例如：F、a、Br、I、CF3、N02、CN、COOH、 CO-O-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、C0-0-(Cl-C4)烷基、 CO-CKCO-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基、CO-CKCO-C4)伸烷 基-(C3-C15)雜環、CO-N((CO_C4)伸烷基-HHC1-C6)伸烷基 -H、CO-N((CO-C4)伸烷基-H)-(C1_C6)環烷基、CON((CO-C4)❹ 伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-(C6-C12)-芳基、（C0-C4)伸烷基 -(C3-C6)環烷基、（C3-C6)烷基、（C2-C6)-烯基、（C2-C6)-炔 基、（C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、（C0-C4)伸烷基-(C3-C15) 雜環、0-(C0-C6)-烷基、（C0-C4)伸烷基-O-(C0-C4)烷基、 (C0-C4)伸烷基-〇-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基、（C0-C4) 伸烷基-O-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、（C0-C4)伸烷基 -〇-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環、O-CO-O-(C0-C4)伸烷基 -(C6-C10)芳基、0-OMMC1-C4)烷基、〇-CO-O-(C0-C4)伸❹ 烷基-(C3-C13)環烷基、〇-CO-O-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15) 雜環、O-CO-N((C0-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10) 芳基、O-CO-N((C0-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-H、 〇-CO-N((CO-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷 基、O-CO-N((C0-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜 環、S-(C1-C4)烷基、S-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基、 S-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、S-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15) 18 201010996 雜％、S0-(C1-C4)炫基、SO-(CO_C4)伸烧基-(C3-C13)環炫 基、SO-(CO-C4)伸烧基-(C6-C10)芳基、s〇-(C0-C4)伸烷基 -(C3-C15)雜環、S02_(C1-C4)烧基、s〇2-(C0-C4)伸烷基 -(C3-C13)環烧基、SO2-(C0-C4)伸烧基-(C6-C10)芳基、 SO2-(C0-C4)伸炫基-(C3-C15)雜環、s〇2-N((C0-C4)伸烷基 _H)-(C0-C4)伸烧基-(C6-C10)芳基、SO2-N((C0-C4)伸烷基 -H)-(C0-C4)伸院基-H，SO2-N((C0-C4)伸烧基-H)-(C0-C4)伸 烧基-(C3-C13)環燒基、SO2-N((C0-C4)伸烧基-H)-(C0-C4) 伸烷基-(C3-C15)雜環，其中的芳基環或雜環性環為無取代 的或經 1 或 2 個的 F、C卜 Br、OH、CF3、N02、CN、OCF3、 0-(Cl-C6)-烷基、（C1-C6)-烷基、N((C0-C4)-伸烷基 -H)-(C0-C4)-伸烷基-H之取代基取代； N((C0-C4)-伸烷基-H)-(C0-C4)-伸烷基-H、N((C0-C4) 伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基_H)-(C1-C6)環烷基、N((C0-C4) 伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)伸烷 基-H)-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環、N((C0-C4)伸烷基 -H)-CO-(CO-C4)伸烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)伸烷基 -H)-CO-(CO-C4)烧基、N((C0-C4)伸烷基-H)-CO_(CO-C4)伸 烷基-(C3-C13)環烷基、n((C0-C4)伸烷基-H)-CO-(CO-C4)伸 烷基-(C3-C15)雜環、n((C0-C4)伸烷基-H)-CO-O-(C0-C4)伸 烷基-(C6-C12)-芳基、n((C0-C4)伸烷基-H)-CO-O-(C0-C4) 烷基，N((C0-C4)伸烷基 _h)-CO-O-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13) 環烷基、N((C0-C4)伸烷基-H)-C0-0-(C(X4)伸烷基 -(C3-C15)雜環、n((C〇-C4)伸烷基-H)-CO-N((CO-C4)-伸烷基 19 201010996 -H)-(C0-C4)伸烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)伸烷基 -H)-CO-N((CO-C4)-伸烷基-H)-(C0-C4)烷基、N((C0-C4)伸烷 基-H)-CO-N((CO-C4)-伸烷基-HHC0-C4)伸烷基-(C3-C13) 環烷基、N((C0-C4)伸烷基-H)_CO-N((CO-C4>伸烷基 -H)-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環，其中的芳基環或雜環性 環為無取代的或經1或2個的F、C卜Br、I、OH、CF3、 N〇2、CN、OCF3、0-(Cl-C6)-烷基、（C1-C6)-烷基、 N((C0-C4)-伸烷基-H)-(C0-C4)-伸烷基-H、S02-CH3、 COOH、COO-(Cl-C6)-烷基、SF5、CONH2 之取代基取代。❹ 鹵素係指氟、氯、溴或埃。 存在於式I化合物中之光學活性的碳原子彼此獨立地 具有R組態或S組態。式I化合物存在的型式可以為純的鏡像 物或純的非鏡像物或為鏡像物及/或非鏡像物之混合物，例 如，成為外消旋異構物之型式。本發明關於純的鏡像物及-鏡像物之混合物以及純的非鏡像物及非鏡像物之混合物。 本發明包含兩種或多於兩種之式〗的立體異構物的混合物 且包含所有以任何比例混合之立體異構物。當式〗化合物可❹ 呈E異構物或2異構物（或順式或反式異構物)存在時，本發 明關於純的E異構物及純的Z異構物以及各種比例之E/z混 合物。本發明也包含式Ϊ化合物之所有的互變異構物型式。 非鏡像物’包括E/Z異構物’可藉由，例如層析法，被 =離成個別的異構物。外消旋異構物可藉由傳統的方法被 =離成兩種鏡像物’例如’藉由於對掌相上之層析法或是 稭由解析法，例如’使其與光學活性的酸類或驗類形成非 20 201010996 鏡像物之鹽後，經結晶分劃之。式i之立體化學上均一的化 合物也可藉由應用立體化學上均一的起始材料或藉由立體 選擇性反應而製備。 式1的化合物可能呈現為外消旋異構物、外消旋異構物 混合物、純的鏡像物、非鏡像物及非鏡像物的混合物以及 其互變異構物型式存在。本發明涵蓋式〗化合物之所有的這 些異構性的及互變型式的化合物。這些異構的型式可由已 0 知的方法製得’即使並未明4地被說明於一些例子中。 藥學上可接受的鹽類，由於其在水中的溶解性要比原 化合物或鹽基態化合物之溶解度高，特別適宜供醫藥的應 用，追些鹽類需具有藥學上可接受的陰離子或陽離子。本 發明的化合物之適當的藥學上可接受的酸加成鹽類為：與 無機酸類，例如，鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸及 硫酸，以及與有機酸類，例如，乙酸、苯磺酸、苯甲酸、 擰檬酸、乙續酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、經基乙酸、羥 基乙續酸、乳酸、乳糖酸、順丁稀二酸、頻果酸、曱績酸、 琥珀酸、對-曱苯磺酸與酒石酸形成之鹽類。適當的藥學上 可接文的雜购為銨軸、驗金屬錢(例如倾卸鹽）、 鹼土金屬鹽類（例如鎂與鈣鹽）、以及與搓美拔莫 (tr〇metam〇l)(2-胺基-2—羥基曱基4,3_丙二醇）、二乙醇^ 離胺酸或乙二胺形成的鹽。 與藥學上不可接受的陰離子形成的鹽類，例如，三氟 乙酸鹽等，也屬於本發明的範圍，彼等有用於供製備或純 201010996 化藥學上可接受的鹽類及/或供非治療性目的使用，例如 試管試驗方面之應用。 這兒所稱之"生理上官能的衍生物”，係指本發明的式j 化合物之任一種生理上容許的衍生物，例如，一種醋其 被投與給哺乳動物(例如人類)後，能（直接地或間接地)形成 一種式I的化合物或其一種活性代謝物。 生理官能的衍生物類也包括本發明的化合物之前劑 類，例如，被披露於H. Okada et al” Chem. Pharm. Bull. 1994 42, 57-61中者。這種前劑可在生體内被代謝成本發明的一❹ 種化合物，這些前劑本身可以具有活性或不具活性。 本發明的化合物也可能呈現各種的多形體型式，例 如，不定形及晶體之多型體。本發明的化合物之所有的多 形體型式均被涵蓋於本發明的範圍之内且為本發明另外的 目標。 之後’所有稱之為"式I之化合物（類）”，係指被描述如 上面之式I化合物、及其鹽類、溶劑化物及生理上官能的衍
生物類。 用途 本發明尚包括使用式I化合物及彼等之藥學組成物作 為PPAR配體之用途，本發明的ppAR配體適於作為ppARs 性的調節物。 過氧化體增生劑活化的受體類（Per〇xis〇me proliferator-activated receptors，PPAR)係可被受體活化之轉 錄因子且屬於細胞核荷爾蒙受體族群，有三類的ppAR等形 22 201010996 (isoforms): PPARalpha、PPARgamma及PPARdelta(相同於 PPARbeta) ’它們係由不同的基因編碼（peroxisoine proliferator-activated receptor (PPAR)： structure, mechanisms of activation and diverse function: Motojima K., Cell Struct Funct” 1993, 18(5)，267-77)。 在人類，PPARgamma以三種型式存在：PPARgamma】、 gamma2、及gamma3 ’係由使用不同的啟動子及獨特的的 mRNA剪切之結果，不同的PPARs具有不同的組織分佈並調 ® 節不同的生理功能。PPARs在大量基因的調控之各方面扮 演關鍵性角色’基因的產物直接地或間接地關鍵地介入於 脂質及碳水化合物之代謝，於是，例如，PPARalpha受體在 肝臟中之脂肪酸分解作用或脂蛋白新陳代謝的調節上扮演 極重要的部分，而PPARgamma關鍵地介入於，例如，調節 脂肪細胞之分化，此外’ PPARs也介入於許多其他生理過 程之調節，包括那些非直接地相關的碳水化合物或脂質之 代謝。不同的PPARs的活性可受各種脂肪酸類、脂肪酸衍 ❹ 生物類及合成的化合物調節至多種的程度，有關其功能、 生理影響及病理學之回顧，可參考：Berger, J· et al.，Annu.
Rev. Med” 2002, 53, 409-435; Wilson，T. et al.，J. Med. Chem.，2000, 43 (4)，527-550; Kliewer，S. et al.，Recent Prog Horm Res.，2001，56, 239-63; Moller，D.E. and Berger, J.p”
Int J Obes Relat Metab Disord：, 2003, 27 Suppl 3, 17-21； Ram V.J., Drugs Today, 2003, 39(8), 609-32)。 在這三種PPAR-等形中，PPARdelta的生理功能長期以 23 201010996 來依然是謎，首次被提出之有關PPARdelta的藥理學角色 為膽固醇恆定調節（homeostasis)之控制。已有證明，在糖尿 病動物模式下，有些選擇性PPARdelta配體L-165041增高 血漿膽固醇（Berger J. et al·，J. Biol. Chem.，1999，274, 6718-6725; Leibowitz M.D. et al., FEBS Lett., 2000, 473(3), 333-336)。在肥胖的、胰島素具阻抗性的恆河猴（rhesus monkeys),強力的及選擇性的PPARdelta配體GW501516 增高HDL-膽固醇，減少血漿LDL-膽固醇、甘油三酸酯及 胰島素值(Oliver，W. et al.，Proc. Natl. Acad. Sci.，2001，98,❹ 5306-5311)。雙重的 PPARdelta/PPARalpha 興奮劑 YM-16638，明顯地降低恆河猴與狒狒之血漿脂質（Goto, S. etal.，Br.J.Pharm.，1996, 118，174-178)且在兩星期的臨床 試驗中，於健康的志願者得到類似的作用結果(Shimokawa， T. et al.，Drug Dev. Res” 1996, 38, 86-92)。更近期的刊物強 調，PPARdelta係用於治療血脂異常、胰島素阻抗性、第2 型糖尿病、動脈粥樣硬化及X徵候簇之重要標靶(Wang，Y-X. et al., Cell, 2003, 113, 159-170; Luquet, S. et al., FASEB J.,〇 2003, 17, 209-226; Tanaka, T. et aL, PNAS, 2003, 100, 15924-15929; Holst, D. et al., BioChem. Biophys. Acta, 2003, 1633, 43-50; Dressel, U. et al., Mol. Endocrin., 2003, 17, 2477-2493; Lee, C.H. et al., Science, 2003, 302, 453-457) ° 除了作為脂質-、葡萄糖-及膽固醇-新陳代謝的調節劑 外，PPARdelta被認為在胚胎的發育、植入及骨頭形成中扮 演重要角色（Lim，H. and Dey，S.K·，Trends Endocrinol 24 201010996
Metab., 2000, 11(4), 137-42; Ding, N.Z. et al., Mol Reprod Dev., 2003, 66(3), 218-24; Mano, H. et al., J Biol Chem., 2000, 275(11)，8126-32)。 無數的公開報告證明，PPARdelta觸發角質細胞的增生 及分化，這指向其在皮膚疾病及傷口癒合中之角色(Di-Poi， N. et al., J Steroid Biochem Mol Biol., 2003, 85(2-5), 257-65; Tan, N.S. et al., Am J Clin Dermatol., 2003, 4(8), 523-30; Wahli, W” Swiss Med Wkly” 2002, 132(7-8)，83-91)。 PPARdelta似乎明顯地被表現於CNS，然而其中許多的 功能迄今仍未被發覺，無論如何，有一點令人感興趣的是， 發現PPARdelta被表現於嚙齒類之寡樹突膠質細胞 (oligodendrocytes)内，其為CNS的主要的脂質產生細胞(J. Granneman，et al.，J. Neurosci. Res” 1998, 51, 563-573)。再 者，也發現’ PPARdelta選擇的興奮劑被發現明顯地增加老 鼠培養物中之寡樹突神經膠質細胞的髓磷脂基因表現及髓 磷脂鞘直徑(I. Saluja et al.，Glia，2001，33, 194-204)。於是， PPARdelta活化劑可能有用供治療脫髓鞘的及髓鞘生成異 常的疾病類。使用過氧化體增生物活化的受體delta興奮劑 類用於治療MS及其他脫髓鞘的疾病類，被披露於 W02005/097098。 脫髓勒的病況被應證於鏈填脂（一種覆在許多神經纖 維上之脂質及蛋白質之多重密實層）之損失，這些層次由在 中樞神經系統（CNS)中之募樹突神經膠質細胞 (oligodendroglia)，以及在周圍神經系統(pns)中之許旺氏細 25 201010996 胞(Schwann cells)提供’在有脫髓鞘病況之患者，脫髓鞘可 能是不可逆的。通常相伴隨或接著發生神經軸突的退化， 並常被細胞降解。脫髓鞘的出現可能為神經元的傷害或髓 填脂本身的傷害結果-不管是否係由於異常的免疫反 應、局部傷害、缺血、代謝性疾病、毒物、或病毒感染(Prineas and McDonald, Demyelinating Diseases. In Greenfield's Neuropathology > 6.sup.th ed. (Edward Arnold: New York, 1997) 813-811, Beers and Berkow, eds., The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17.sup.th ed· (Whitehouse Station,© N.J.: Merck Research Laboratories, 1999) 1299, 1437, 1473-76, 1483)。 中樞的脫髓鞘（CNS之脫髓鞘）出現於許多的狀況，常是 由於某種不確定的病因學，再被知道為一種主要的脫魏鞘 疾病。在這些中，多發性硬化症(MS)係最盛行者。其他主 要的脫髓鞘的疾病類包括腎上腺腦白質失養症(ALD)、腎上 腺聽質神經病變（adrenomyeloneuropathy)、AIDS -空泡性脊 髓病（vacuolar myelopathy)、HTLV-相關的脊聽病、Leber’s❹ 遺傳的視覺萎縮(Leber's hereditary optic atrophy)、進展性多 病灶的腦白質病變 （progressive multifocal leukoencephalopathy，PML)、亞急性硬化泛腦炎（subacute sclerosing panencephalitis)、急性無力肢體麻痒症候群 (Guillian-Barre syndrome)及熱帶痙攣性下肢無力（tropical spastic paraparesis)。此外，有些急性狀況會在CNS中出現 脫髓鞘現象，例如，急性播散性腦脊髓炎(ADEM)及急性病 26 201010996 毒性腦炎。此外，一種不知原因的在一或多節相臨的胸節 影響灰、白質之急性橫貫性脊髓炎也會造成脫髓鞘現象。 此外’聽填脂形成的膠質細胞受傷時，包括脊髓傷害、神 經病變及神經傷害，也會造成脫髓鞘現象。 本發明關於適於作為調節ppARs的活性，尤其是 PPARdelta及PPARalpha的活性之式I的化合物，視調節的 概況’式I的化合物適於供治療、控制及預防在此被陳述 的病徵，以及供相關彼等之許多其他醫藥應用（參考’例 如，Berger，J” et al.，Annu. Rev. Med.，2002, 53, 409-435; Wilson，T. et al” J. Med. Chem.，2000，43(4)，527-550;
Kliewer, S. et al., Recent Prog Horm Res., 2001, 56, 239-63; Fruchart, J.C. et al., 2001, Pharmacological Research, 44(5), 345-52; Kersten, S. et al., Nature, 2000, 405, 421-424; Torra, I.P. et al., Curr Opin Lipidol, 2001, 12, 245-254) ° 本類型的化合物特別適於供治療及/或預防： 1. -脂肪酸新陳代謝的疾病及葡萄糖利用疾病類。 -胰島素抗性介入之疾病類 2. 糖尿病’尤其是第2型糖尿病，包括與其相關的後 遺症之預防。 特別相關的方面為 -局血糖症 -改善胰島素抗性 -改善葡萄糖耐受性 -胰臟β細胞的保護 27 201010996 -大-及微-血管疾病類的預防 3.脂質代謝異常症及其㈣症，例如，祕硬化症、 冠心病、腦血管疾病等等，尤其是那些( 多種下述因子為特徵者： ^ 酯濃度 高濃度的A漿三酸甘油g|、高餐後的血漿三酸甘油 -低HDL膽固醇濃度 -低ΑροΑ脂蛋白漠度 -高LDL膽固醇濃度 ❹ _低密度LDL膽固醇粒子 -ifjApoB脂蛋白濃度 4‘可f與代謝症候群相關之各種其他的㈣，例如： _肥胖(過重）’包括中央性肥胖 . 血栓症過度可凝結的與前凝血狀態（動脈與靜脈 -高血壓 ：_________________________________..—— 心臟衰竭，例如（但不限於），隨心肌梗塞、高血壓性 心臟病或心肌病變後發生者 ❹ 5.發炎反應介入的疾病或病況類： ••動脈硬化，例如（但不限於），包括心絞痛或心肌梗塞 的冠狀動脈硬化、中風 ••血管再狹窄或再阻塞 -慢性炎性腸疾，例如，克隆氏病（Crohn’s disease)與 潰瘍性結腸炎 -哮喘 28 201010996 紅斑性狼瘡(LE)或炎性風濕性疾病，例如，風濕性關 節炎 -NASH(非酒精性脂肪蓄積性肝炎） -其他炎性狀態 6·細胞周期或細胞分化過程的疾病類： -脂肪細胞腫瘤 -脂肪細胞癌，例如，脂肉瘤 々-固體腫瘤與贅瘤，例如(但不限於），胃腸道癌、肝癌、 膽管與胰臟癌、内分泌腺腫瘤、肺癌、腎癌與尿道癌、生 殖器癌、前列腺癌等等 -急性與慢性的骨髓增生性疾病類與淋巴瘤 -血管新生 7’黯鞘脫失的及其他中樞與周圍的神經系統之神經 退化性疾病，包括： -阿滋海默氏症(Aizheimer’s disease) -多發性硬化症 -巴金森氏症（Parkinson's disease) 腎上腺腦白質失養症(ALD) '腎上腺髓質神經病變 -AIDS -空泡性脊縫病（vacu〇iar myelopathy) _ϊΠχν-相關的脊髓病變 —Leber’s 遺傳的視覺萎縮（Leber's hereditary optic atrophy) 進展性多病灶的腦白質病變(pml) 29 201010996 -亞急性硬化泛腦炎 急性無力肢體麻痺症候群(Guillian_Barre syndrome) -熱帶痙攣性下肢無力（tropical spastic paraparesis) -急性播散性腦脊趙炎（acute disseminated encephalomyelitis (ADEM)) 急性病毒性腦炎(acute viral encephalitis) -急性橫貫性脊聽炎(acute transverse myelitis) -脊髓及腦創傷 -巧 口-瑪利-吐司氏症（Charcot-Marie-Tooth disease) © 8·皮膚疾病類及/或傷口癒合過程的疾病類： -紅斑-鱗片皮膚病，例如，牛皮癣 -痤瘡 -其他的皮膚病與受PPAR調控的皮膚的病況 -濕疹與神經皮膚炎 -皮膚炎，例如’脂溢性皮膚炎或光敏感性皮膚炎 -角膜炎(keratitis)與角化病（keratoses)，例如，脂溢性 角化病、老年性角化病、光化性角化病、光-誘發的角化病❹ 或毛囊角化病 -蟹足腫與蟹足腫預防 疲，包括濕疲(condylomata)或尖形濕疢(condylomata acuminata) -人類乳突病毒的（HPV)感染，例如，venerea/ ，病毒疵，例如，傳染性軟疢（mo/Zwaww 、白斑(leukoplakia) 30 201010996 -丘齋皮詹病，例如，苔0丘瘡(Jichen planus) -皮膚癌，例如，基底細胞癌、黑色素瘤或皮下的T-細胞淋巴瘤 -局部化的良性皮膚腫瘤，例如，角化性皮膚病、上 皮痣 -凍瘡 -傷口癒合 9.其他的疾病類 ® -高血壓 -胰臟炎 -X徵候群 -多囊性卵巢徵候簇(PCOS) -哮喘 -骨關節炎 -紅斑性狼瘡(LE)或炎性風濕性疾病，例如，風濕性關 節炎 G -企管炎 -消耗性疾病（惡病質） -痛風 -缺血性/再灌流徵候簇 -急性呼吸窘迫徵候簇(ARDS) 配製劑 需要用於達到所要的生物的效果的式I化合物之量，視 許多的因素而定，例如，被選用的特殊化合物、使用目的、 31 201010996 投藥模式與患者之臨床的狀況。每日的藥量通常為對於每 公斤體重使用自0.001毫克至100毫克(典型地為，自〇 〇1毫 克至50毫克)範圍的量，例如，〇1_1〇毫克/公斤/天。用於靜 脈内的劑量可為，例如，自0.001毫克至1〇毫克/公斤的範 圍，其可適當地以每分鐘對每公斤體重灌注1〇奈克至1〇〇奈 克的量。供此目的之適當的灌注溶液可含有，例如，每^ 升中自ο·1奈克至10毫克，典型地為自1奈克至ίο毫克之量。 單劑量中可含有，例如，自1毫克至10克的活性成分。於是， 供注射的安瓿劑可含有，例如，自i毫克至100毫克的量，❹ 而經由口服投與的單-劑量配製劑，例如，錠劑或膠囊劑， 可含有，例如，自0·〇5至1000毫克的量，典型地為自〇 5至 600毫克。供治療上述的病況時，式j的化合物可以化合物 本身被使用’但它們宜與一種可接受的載劑被配成藥學的 組成物型式被使用。當然，載劑應為可接受的，即，能與 組成物中之其他成分相容且無害於患者的健康者。載劑可 以是一種固體或一種液體或為兩者且宜與化合物被配製成 一種單獨劑量，例如，作成一種旋劑，其可含有自0.05%至❹ 95%重量計的活性成分；其他藥學上活性物質同樣地可出 現於配製劑中，包括其他的式I化合物。本發明的藥學的組 成物可根據行家所知的製藥學方法製備，主要包含將各組 成分與藥學上可接受的載劑類及/或賦形劑混合。 本發明的藥學的組成物類為那些適於供口服、經直 腸、局部的、經口的（例如，舌下）及非經消化道的（例如， 皮下的、肌肉内的、經皮膚的或靜脈内的）方式投與者。雖 32 201010996 然最適當的投藥模式要視侧狀況與受治療的病況之嚴重 度以及所用的式I化合物的本質而定。經塗覆的配製劑與經 塗覆的慢速-釋放的配製劑也屬於本發明的範圍内。較佳者 係被配製成财酸與耐胃液的配製劑。適當的耐胃液的塗覆 物包含纖維素醋酸酯醜酸鹽、聚乙婦醋酸驗酸鹽、經丙 基曱基纖維素駄酸醋與異丁烯酸與異丁烯酸甲醋之陰離子 聚合物。 ❹ #口服投與之適當的藥學的製劑可呈分離單元之型 式，例如，膠囊、藥囊(cachets)、可吹吸之鍵劑或一般旋劑， 各3有定量的式I之化合物。做成粉末或粒劑型式。做成 在水性或非水性液體内之溶液或料綱式。或做成油_於 或水-於-油中之乳液型式。這些組成物可以，如已提及 ^，以任何適當的藥學的方法製備，包括將活性成分與載 可由一或多種額外的成分組成）密切地混合在一起。組 、物通$係均勻且均質地混合活性成分與_種液體及/或微 ❹ 體載劑而產生，之後，有必要的話再將產物塑形。 2疋，例如，可藉由壓製或模塑粉末狀或粒狀的化合物而 裏，得錢劑，其間適當地加有一或多種另外的成分。壓製 :錠片可由呈自由流動型式的化合物（例如，粉末或顆粒 在適备的機器内，經混合入適當的粘結劑、滑動劑、 =稀釋劑及/或一（或多）種界面活性劑/分散劑(類)被壓製 生。模塑的錠劑可將呈粉末的化合物以惰性液體稀釋劑 潤漫後，在適當的機器關塑產生。 33 201010996 適於供經口（舌下）投與之藥學的組成物包含可吩吸的 錠片’其内包含式I的化合物與風味劑，通常為蔗糖與阿拉 伯膠或特拉康斯膠(tragacanth) ’與包含化合物於惰性基質 (例如動物膠與甘油或蔗糖及阿拉伯膠)之糖錠(pastilles)。 適於供非經胃腸投與之藥學的組成物包含，較佳地為 式I化合物之無菌的水性配製劑’其宜為與接受者的血液為 具有等張性的液體。這類製劑宜為經靜脈内的投與，雖然 也可經由皮下、肌肉内或經皮膚注射施用。這些製劑的產 唑宜將化合物與水混合並將所得的溶液消毒及作成具有與❹ 血液為等張性之液體。本發明的可注射的組成物通常含有 自0.1至5%重量計之活性化合物。 適於供經直腸投與之配藥學的組成物，宜為呈現單獨_ 劑量的栓劑型式，可由式；[的化合物與一或多種傳統的固體 載劑（例如，可可脂），經混合、並將所得混合物塑型而產生。 適於供局部使用於皮膚上之配藥學的組成物，宜為呈 現油膏、乳霜、洗劑、糊劑、嘴灑劑、氣溶液或油質之型 式。可被使用的載劑為凡士林、綿羊油、聚乙二醇、醇類❹ 以及由兩種或多種這類物質所成之混合物。活性組分的濃 度通常為化組成物的自〇. i至！ 5 %重量計，例如，自〇 5至2 %。 經皮膚的投與也是可能的，適於供經皮膚使用之藥學 抑組成，，可以是適於長期密切接觸在患者的皮膚上、呈 藥之型式者’這樣的膏藥適宜地含有活性成分於經 衝的水性溶液内，被溶解於及/或分散於粘著劑中或 !刀散於-種聚合物内。適當的活性成分的濃度為約以至 34 201010996 35% ’宜為約3。/〇至15%。特別的可能性為，活性化合物的 釋放係藉由已被揭露之電子傳輸或離子導入法 (iontophoresis)方式’例如’參見ipharmaceuticaiResearch, 2(6): 318 (1986)。 ❹
式I的化合物對於代謝性疾病類具有明顯有利的影 響，它們有利地影響脂質與糖的新陳代謝，特別是，它們 降低三酸甘油酯值並適於供預防及治療第2型糖尿病與動 脈粥樣硬化症及彼等之多樣的後遺症。 與其他醫藥品的組合物 本發明的化合物可被單獨投與或併用一或多種复 藥學上活性物質’特別的，本發明的化合物可併用^他的 似藥學的作用之活性成分，例如，它們可併用許於二有類 亂或常相隨其間之疾病具有有利影響的活性成八；代5射紊 藥品之實例為： 77 ’這類醫 1. 降血糖的醫藥品，抗糖尿病藥類， 2. 供治療血脂異常症的活性成分， 3. 抗動脈粥樣硬化的醫藥品， 4. 抗肥胖藥， 5. 抗炎性的活性成分， 6. 供治療惡性腫瘤的活性成分， 7. 抗血栓的活性成分， 8. 供治療高血壓的活性成分， 9·供治療心哀竭的活性成分，以及 35 201010996 10.供治療及/或預防由糖尿病造成的或相隨於糖尿病 的併發症之活性成分， ’ H·供治療神經退化症的活性成分， 12. 供治療中樞神經系統的疾病之活性成分， 13. 供治療毒瘾、尼古丁及酒瘾的活性成分， 14. 止痛劑類。 它們可被與本發明的式I化合物併用，特別是具有協乘 性的活性增強效果，此活性成分組合物之投與，可分開的 投與活性成分給患者，或是將多種的組成分合併在一藥學❹ 的配製劑中成組合產物被投與。 適宜作為組合產品之其他的活性成分為： 在Rote Liste 2005,第12章内提及之所有的抗糖尿病 藥。在Rote Liste 2005，第1章内提及之所有的減重藥/食慾 抑制劑類。在Rote Liste 2005,第58章内提及之所有的降脂 質藥。它們可被併用根據本發明之式I的化合物，特別是用 於協乘性改善效果。此活性成分組合物之投與，可分開的 投與活性成分給患者，或是將多種的組成分合併在一藥學❹ 的配製劑中成組合產物被投與。列於下面之大部分的活性 化合物被披露於USP Dictionary of USAN and International Drug Names，US Pharmacopeia, Rockville 2001。 抗糖尿病藥類包括胰島素及姨島素衍生物類，例如， Lantus® (見，www.lantus.com)或 HMR 1964 或 Levemir®(insulin detemir)或那些被彼露於 W02005005477(NovoNordisk)中者、速效性的騰島素類（見 36 201010996 US 6,221,633)、可吸入之胰島素類，例如，Exubera®或口 服騰島素類，例如 ’ IN-105(Nobex)或Oral-lynTM(Generex Biotechnology)、GLP-1衍生物類及GLP-1興奮劑類，例如， Exenatide、Liraglutide或那些由 Novo Nordisk A/S揭露於 WO 98/08871 、 W02005027978 、 W02006037811 或 W02006037810中者、由Zealand揭露於WO 01/04156者或由 Beaufour-lpsen揭露於WO 00/34331中者、醋酸普蘭林肽 (pramlintide acetate)(Symlin; Amylin Pharmaceuticals)、 BIM-51 〇77、PC-DAC-艾塞那肽(exendin)-4(—種艾塞那肽-4 類似物，被共價地接至重組的人類白蛋白）、興奮劑類，像 是被披露於’例如，在D. Chen et al.，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104 (2007) 943中之化合物、那些被彼露於 WO2006124529中者、以及口服上有效的降血糖活性成分 類。 抗糖尿病藥類也包括葡萄糖_依賴性胰島素刺激多肽 (GIP)受體的興奮劑類，例如被彼露於w〇2〇〇612186〇中者。 口服上有效的降血糖活性成分包括，較佳的為： 磺醯基脲類， 雙胍類， 本丙胺®夂何生物類(meglitinides)， 噚二唾咬二酮類， 嗟β坐咬二_類， 葡萄糖苷酶抑制劑類， 肝醣磷解酶的抑制劑類， 37 201010996 升糖激素(glucagons)拮抗劑類， 葡萄糖激酶活化劑類(glucokinase activators)， 果糖-1，6-雙磷酸酶的抑制劑類， 葡萄糖載體4(GLUT4)的調節劑類， 麩醯胺-果糖-6-磷酸醯胺轉移酶(GFAT)之抑制劑類， GLP-1興奮劑類， 鉀通道打開劑，例如，皮那西地爾（pinacidil)、克馬卡 林(cromakalim)、二氮嗪(diazoxide)或那些被披露於R.D. Garret al., Diabetes 52, 2003, 2513.2518 ' J. B. Hansen et al., © Current Medicinal Chemistry 11, 2004, 1595-1615、T.M. Tagmose et al., J. Med. Chem. 47, 3202-3211 或 M. J.
Coghlan et al” J. Med. Chem. 44, 2(90/, 1627-1653 中者，或 那些被披露於 WO 97/26265 及 WO 99/03861 of Novo Nordisk A/S 中者， 二肽基胜肽酶IV (DPP-IV)的抑制劑類， 騰島素增敏劑類， 參與刺激糖質新生反應及/或肝糖分解反應的肝臟酵素❹ 之抑制劑類， 葡萄糖攝取、葡萄糖運輸及葡萄糖再吸收的調節劑類， ΙΙβ-HSDl的抑制劑類， 蛋白質磷酸酶IB (PTP1B)的抑制劑類， 鈉-依賴的葡萄糖載體1或2 (SGLT1，SGLT2)的調節劑 類， 改變脂質新陳代謝之化合物類，例如，降高脂血的活 38 201010996 性成分及抗脂jk的活性成分， 減少食物攝取之化合物類， 增加生熱反應之化合物類， PPAR及RXR調節劑類以及 作用β細胞之ATP-依賴的鉀離子通道之活性成分。 本發明的一具體實施例中，投與式j的化合物係併用 一種HMGCoA還原酶抑制劑，例如，辛伐斯他汀 (simvastatin)、伏伐斯他汀（fluvastatin)、普伐斯他汀 0 (pravastatin)、羅伐斯他汀（lovastatin)、阿托伐斯他汀 (atorvastatin)、薛利伐斯他彡丁 (cerivastatjn)、羅蘇伐斯他汀 (rosuvastatin)或 L-659699 ° 本發明的一具體實施例中，投與式I的化合物係併用一 種膽固醇吸收抑制劑’例如，伊澤替米貝（ezetimibe)、替奎 安(tiqueside)、帕馬普（pamaqueside)、FM-VP4 [麥胚固醇 (sitostanol)/菜油固醇抗壞血酸基磷酸酯（campester〇1 ascorbyl phosphate)、Forbes Medi-Tech、W02005042692、 ❹ W02005005453] 、 MD-0727 (Microbia Inc., W02005021497、W02005021495)或併用被披露於 W02002066464 ' W02005000353(Kotobuki Pharmaceutical
Co. Ltd.)、或 W02005044256 或 W02005062824(Merck & Co.) 或 W02005061451 及 W02005061452(AstraZeneca AB)、及 W02006017257(Phenomix)或 W02005033100(Lipideon Biotechnology AG)中之化合物。或被彼露於 W02004097655、W02004000805、W02004000804、 39 201010996 W02004000803 W02005047248 W02006116499 WO2006122216 WO2006137796 WO2006137797 W02002050068 > W02006086562、 W02006121861 > WO2006127893 > WO2006137782、 WO2006137795 > W02002050060、 W02006102674、 WO2006122186、 WO2006137794、 WO2006137793 、 WO2006137792 、 WO2006138163 中者。 本發明的一具體實施例中，投與式I的化合物係併用 VytorinTM’ 一種伊澤替米貝與辛伐斯他汀的固定的組合物。〇 本發明的一具體實施例中，投與式I的化合物係併用 伊澤替米貝與阿托伐斯他汀的一種固定的組合物。 本發明的一具體實施例中，投與式I的化合物係併用 伊澤替米貝與非諾貝特(fenofibrate)的一種固定的組合物。 本發明的另一具體實施例中，投與式I的化合物係併 用非諾貝特與羅蘇伐斯他彡丁的一種固定的組合物。 本發明的一具體實施例中，投與式I的化合物係併用 Synordia® ’ 一種非諾貝特與二曱雙胍(metformin)的固定之〇 組合物。 本發明的一具體實施例中，投與式I的化合物係併用 ISIS-301012，一種能調控阿樸脂蛋白 B(apolipoprotein B) 基因的反義券聚核普酸。 本發明的一具體實施例中，投與式I的化合物係併用 一種PPARgamma興奮劑，例如，羅格列酮(r〇siglitazone)、 吡格列酮（pioglitazone)、JTT-501、GI 262570、R-483、 201010996 CS-011 [里沃格列酮(rivoglitazone)]。 本發明的一具體實施例中，投與式I的化合物係併用 CompetactTM ’ 一種吡格列酮鹽酸鹽與二甲雙胍鹽酸鹽的固 定之組合物。 本發明的一具體實施例中，投與式I的化合物係併用 Tandemact™，一種吡格列酮與瑪爾胰(glimepiride)的固定之 組合物。 本發明的一具體實施例中，投與式I的化合物係併用 〇 吡格列酮鹽酸鹽與一種血管收縮素II興奮劑（例如， TAK-536)的固定之組合物。 本發明的一具體實施例中，投與式I的化合物係併用 一種 PPARalpha 興奮劑，例如，GW9578、GW-590735、 K-lll、LY-674、KRP-101、DRF-10945、LY-518674 或那些 被彼露於 W02001040207、W02002096894、W02005097076 中之化合物。 本發明的一具體實施例中，投與式I的化合物係併用 ® —種混合的 PPARalpha/gamma 興奮劑，例如，naveglitazar、 LY-510929、ONO-5129、E-3030、AVE 8042、AVE 8134、 AVE 0847、CKD-501(lobeglitazone sulfate)或被彼露於 WO 00/64888、WO 00/64876、W003/020269 或於 J.P. Berger etal.， TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5), 244-251, 2005 中之化合物。 本發明的一具體實施例中，投與式I的化合物係併用 一種PPARdelta興奮劑，例如，GW-501516或被披露於 201010996 W02006059744、W02006084176、W02006029699、 W02007039172-W02007039178 中之化合物。 一具體實施例中，投與式I的化合物係併用 metaglidasen或併用 MBX-2044或其他的部分的 PPARgamma興奮劑類/拮抗劑類。 本發明的一具體實施例中，投與式I的化合物係併用 一種纖維酸(fibrate)，例如，非諾貝特(fenoflbrate)、氯苯丁 酯（clofibrate)或本札貝特(bezaflbrate)。 本發明的一具體實施例中，投與式I的化合物係併用❹ 一種 MTP 抑制劑類，例如，implitapide、BMS-201038、 R-103757、AS-1552133 或那些被披露於 W02005085226、 W02005121091、W02006010423 中者。 本發明的一具體實施例中，投與式I的化合物係併用 一種CETP抑制劑類，例如，torcetrapib或JTT-705或那些 被彼露於 W02006002342 、 W02006010422 >
W02006012093、W02006073973、W02006072362、 W02006097169、W02007041494 中者。 Q 本發明的一具體實施例中，投與式I的化合物係併用 一種膽酸再吸收抑制劑（見，例如，US 6,245,744、US 6,221，897 或 WOOO/61568) ’ 例如 ’ HMR 1741 或那些被彼 露於 DE 10 2005 033099.1 及 DE 10 2005 033100.9、 W02007009655-56 中者。 本發明的一具體實施例中，投與式I的化合物係併用 一種聚合性膽酸吸收劑’例如，貴舒醇（cholestyramine)或 42 201010996 考來維倫(colesevelam)。 本發明的一具體實施例中，投與式I的化合物係併用 一種LDL受體誘發物（見US 6,342,512)，例如，HMR1171、 HMR1586或那些被彼露於W02005097738中者。 本發明的一具體實施例中，投與式I的化合物係併用 一種ABCA1表現促進劑’例如那些被彼露於 W02006072393 中者。 本發明的另一具體實施例中，投與式I的化合物係併 用一種RNAi治療劑，用於對抗PCSK9(前蛋白質轉換酶枯 草桿菌蛋白酶(subtilisin)/kexin型9)。 一具體實施例中，投與式I的化合物係併用〇macor(D (omega-3脂肪酸類，高度地濃縮的廿碳五烯酸及廿二碳六 婦酸之乙基i旨類）。 本發明的一具體實施例中’投與式I的化合物係併用 —種ACAT抑制劑類，例如，avasimibe或SMP-797。 本發明的一具體實施例中，投與式I的化合物係併用 —種抗氧化劑’例如，OPC-14117、普布克(pr〇bucol)、生 月醇(tocopherol)、抗壞血^^(ascorbic acid)、β·胡蘿蔔素或 -¾¾ 〇 本發明的一具體實施例中，投與式I的化合物係併用 —種維生素’例如，維生素B6或維生素B12。 本發明的一具體實施例中，投與式I的化合物係併用 —種脂蛋白解脂酶調節劑類，例如，ibrolipim (NO-1886)。 本發明的一具體實施例中，投與式I的化合物係併用 43 201010996 一種ATP檸檬酸裂解酶抑制劑，例如，SB-204990。 本發明的一具體實施例中，投與式I的化合物係併用 一種角鯊烯合成酶抑制劑，例如，BMS-188494、TAK-475 或那些被彼露於W02005077907、JP2007022943中者。 本發明的一具體實施例中，投與式I的化合物係併用 一種脂蛋白⑷拮抗劑，例如，gemcabene(CI-1027)。 本發明的一具體實施例中，投與式I的化合物係併用 一種GPR109A的興奮劑(HM74A受體興奮劑；NAR興奮劑 (菸鹼酸受體興奮劑），例如，菸鹼酸或與MK-0524A共軛結© 合延遲釋放菸鹼或那些被披露於W02006045565、 W02006045564、W02006069242、W02006124490、 W02006113150 ' W02007017261 > W02007017262 ' W02007017265、W02007015744、W02007027532 中之化 合物。 本發明的其他具體實施例中，投與式I的化合物係併 用一種GPR116的興奮劑，例如被彼露於W02006067531、 W02006067532 中者。 本發明的一具體實施例中，投與式I的化合物係併用 一種解脂酶抑制劑，例如，羅氏纖（orlistat)或赛利司他 (cetilistat，ATL-962)。 本發明的一具體實施例中，投與式I的化合物係併用 胰島素。 一具體實施例中’投與式1的化合物係併用一種磺醯 基脲，例如，曱糖寧（toibutamide)、格列本脲 201010996 (glibenclamide)、滅糖尿(glipizide)、格列齊特(gHciazide)或 膽安键(glimepiride). 一具體實施例中，投與式1的化合物係併用一種可提 升胰島素分泌之物質，例如，KCP-265(W02003097064)或 那些被披露於W02007026761令者。 一具體實施例中’投與式I的化合物係併用葡萄糖-依 賴的促胰島素生成受體（GDIR)之興奮劑類，例如， APD-668。 ® —具體實施例中，投與式I的化合物係併用一種雙胍， 例如，二甲雙脈(metformin)。 又一具體實施例中’投與式I的化合物係併用一種苯 丙胺酸衍生物類（meglitinides)，例如，瑞格列奈 (repaglinide)、那特格列奈（nateglinide)或米替格列奈 (mitiglinide) 〇 另外的具體實施例中，投與式I的化合物係併用米替 格列奈與一種格列酮(glitazone)[例如，吼格列酮鹽酸鹽]之 ® 一種組合物。 另外的具體實施例中，投與式I的化合物係併用米替 格列奈與一種alpha-葡萄糖苷酶抑制劑的一種組合物。 一具體實施例中，投與式I的化合物係併用一種噻唑 咬二_ ’例如，曲格列_ (tr〇glitaz〇ne)、西格列酮 (ciglitazone)、吡格列酮、羅格列酮或那些由Dr· Reddy，s Research Foundation 披露於 w〇 97/41097 中之化合物，特 別是5_[[4_[(3,4-二氫甲基冰氧代_2_喹唑啉基曱氧基)_苯 45 201010996 基]曱基]-2,4-11 塞嗤咬二酮。 一具體實施例中，投與式I的化合物係併用一種α-葡 萄糖苷酶抑制劑，例如，米格列醇(miglitol)或阿卡波糖 (acarbose) ° 一具體實施例中，投與式I的化合物係併用一種作用 於beta細胞之ATP-依賴的钟通道之活性成分，例如，曱糖 寧（tolbutamide)、格列本腺（glibenclamide)、滅糖尿 (glipizide)、瑪爾胰(glimepiride)或瑞格列奈(repaglinide)。 一具體實施例中，投與式I的化合物係併用多於一種❹ 的上述化合物，例如，併用一種磺醯基脲及二甲雙胍、一 種磺醯基脲及阿卡波糖、瑞格列奈及二曱雙胍、胰島素及 一種磺醯基脲、胰島素及二曱雙胍、貯藏及曲格列酮、胰 島素及羅伐斯他汀、等等。 一具體實施例中，投與式I的化合物係併用一種肝醣 磷酸酶之抑制劑，例如，PSN-357或FR-258900或例如那 些被披露於 W02003084922、W02004007455、 W02005073229-31 或 W02005067932 中者。 ❹ 一具體實施例中，投與式I的化合物係併用升糖澳素 受體拮抗劑類’例如，A-770077、NNC-25-2504或例如被 彼露於 W02004100875 或 W02005065680 中者。 一具體實施例中，投與式I的化合物係併用葡萄糖激 酶之活化劑類，例如，LY-2121260 (W02004063179)、 PSN-105、PSN-110、GKA-50或，例如，那些被彼露於 W02004072031、W02004072066、W02005080360、 46 201010996 W02005044801、W02006016194、W02006058923、 W02006112549、WO2006125972、W02007017549、 W02007017649 > W02007007910 > W02007007040-42 ' W02007006760-61、W02007006814、W02007007886、 W02007028135、W02007031739、W02007041365、 W02007041366、W02007037534、W02007043638、 W02007053345、W02007051846、W02007051845、 W02007053765、W02007051847 中者。 一具體實施例中，投與式I的化合物係併用一種糖質 新生的抑制劑，例如，FR-225654。 一具體實施例中，投與式I的化合物係併用果糖-1，6-二磷酸酶(FBPase)之抑制劑類，例如，CS-917 (MB-06322) 或 MB-07803 或那些被彼露於 W02006023515、 W02006104030、W02007014619 中者。 一具體實施例中，投與式I的化合物係併用葡萄糖載 體 4 (GLUT4)之調節劑類，例如，KST-48 (D.-O. Lee et al.: Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54 (12)，835 (2004))。 一具體實施例中，投與式I的化合物係併用穀胺醯胺-果糖-6-填酸龜胺基轉移酶(GFAT)的抑制劑類，例如，被揭 露於 W02004101528 中者。 一具體實施例中，投與式I的化合物係併用二肽基胜 肽酶 IV(DPP-IV)的抑制劑類，例如，vildagliptin(LAF-237)、 sitagliptin(MK-0431) 、 sitagliptin phosphate 、 saxagliptin(BMS，477118)、GSK-823093、PSN-9301、 47 201010996 SYR-322、SYR-619、ΤΑ-6666、TS-021、GRC-8200、 GW-825964X、KRP-104、DP-893、ABT-34卜 ABT-279 或 其另外的鹽或例如，那些被披露於W02003074500、 W02003106456、W02004037169、W0200450658、 W02005058901、W02005012312、W02005/012308、 W02006039325、W02006058064、W02006015691、 W02006015701、W02006015699、W02006015700、 W02006018117、W02006099943、W02006099941、 JP2006160733、W02006071752、W02006065826、〇 W02006078676、W02006073167、WO2006068163、 W02006090915 > W02006104356 > W02006127530 > W02006111261、W02007015767、W02007024993、 W02007029086中之化合物。 一具體實施例中，投與式I的化合物係併用 JanumetTM，破酸sitagliptin與二曱雙胍鹽酸鹽的一種固定 的組合物(metformin) 〇 一具體實施例中，投與式I的化合物係併用ll-β-羥基〇 固醇脫氫酶-ΚΙΙβ-HSDl)的抑制劑類，例如，BVT-2733、 JNJ-25918646、INCB-13739 或例如那些被披露於 W0200190090-94、WO200343999、WO2004112782、 W0200344000 ' W0200344009 ' W02004112779 ' W02004113310、W02004103980、WO2004112784、 W02003065983 ' W02003104207 ' W02003104208 ' W02004106294、W02004011410、W02004033427、 48 201010996 W02004041264、W02004037251、W02004056744、 W02004058730、W02004065351、W02004089367、 W02004089380、W02004089470-71、W02004089896、 e W02005097759 W02006012173 W02006040329 W02006049952 W02006024627 W02006074244 WO2006132436 WO2006135795 WO2006133926 US2007066584 、WO2006051662、 W02005016877、 W02006012227 > W02006034804、 W02006048750 ' W02006050908 、 W02006066109、 W02006106423 ' WO2006134467 ' WO2006138695 > W02007007688 ' 、W02006010546、 、W02006017542、 、W02006048331 、 、W02006040329、 、W02006078006 、 、WO2006134481、 、W02006136502、 、W02007003521、 、W02007047625 、 W02007051811、W02007051810 中者。 一具體實施例中，投與式I的化合物係併用蛋白質酪 胺酸磷酸酶ΙΒ(ΡΤΡΙΒ)之抑制劑類，例如，那些被彼露於 W0200119830-31、W0200117516、W02004506446、 W02005012295、W02005116003、W02005116003、 W02006007959、DE 10 2004 060542.4、W02007009911、 W02007028145、W02007081755 中者。 一具體實施例中，投與式I的化合物係併用鈉-依賴的 葡萄糖載體1或2(SGLT1、SGLT2)之調節劑類，例如， KGA-2727、T-1095、SGL-0010、AVE 2268、SAR 7226 及 sergliflozin或例如那些被坡露於W02004007517、 49 201010996 W0200452903、W0200452902、PCT/EP2005/005959、 W02007014895、W02007080170 中者， W02005085237 ' W02006018150 ' W02006058597 > W02006087997 、 JP2004359630 > W02006035796 > W02006073197、 W02006108842 、 W02005121161 、 W02006062224 ' W02006080577、 W02007000445 ' 或被發表於A. L.
Handlon in Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11) ' 1531-1540 中者。 一具體實施例中，投與式I的化合物係併用GPR40的〇 調節物類，例如被披露於W02007013689、W02007033002 中者。 一具體實施例中，投與式I的化合物係併用GPR119b · 的調節物類，例如被彼露於W02004041274中者。 一具體實施例中，投與式I的化合物係併用GPR119 的調節物類，例如被披露於W02005061489(PSN-632408)、 W02004065380、W02007003960-62 及 W02007003964 中 者。 〇 另外的具體實施例中，投與式I的化合物係併用 GPR120的調節物類。 一具體實施例中’投與式I的化合物係併用對激素-敏 感的解脂酶(HSL)及/或鱗酸解脂酶的抑制劑類的抑制劑 類，例如被彼露於 W02005073199、W02006074957、 W02006087309、W02006111321、W02007042178 中者。
一具體實施例中’投與式I的化合物係併用乙醯基-CoA 50 201010996 羧酸酶（ACC)之抑制劑類，例如，那些被披露於 W0199946262 、WO200372197 、W02003072197 、 W02005044814 ' W02005108370 > JP2006131559 ' W02007011809、W02007011811、W02007013691 中者。 另外的具體實施例中，投與式I的化合物係併用黃嘌 呤氧化酶(XOR)之調節劑類。 一具體實施例甲’投與式I的化合物係併用一種礙烯 醇丙酮酸缓基激酶（phosphoenolpyruvate carboxykinase， PEPCK)之抑制劑類，例如，那些被揭露於W02004074288 中者。 一具體實施例中’投與式I的化合物係併用一種肝醣 合成酶激酶-3 beta (GSK-3 beta)的抑制劑類，例如，那些被 揭露於 US2005222220、W02005085230、W02005111018、 W02003078403、W02004022544、W02003106410、 W02005058908、US2005038023、W02005009997、 US2005026984、W02005000836、W02004106343、 〇 EP1460075 、 W02004014910 、 W02003076442 、 W02005087727 或 W02004046117 中者。 一具體實施例中’投與式I的化合物係併用一種血清/ 糖皮質素-調控的激酶(SGK)之抑制劑類，例如，那些被揭 露於 W02006072354 _ 者。 一具體實施例中，投與式I的化合物係併用一種RUP3 受體的興奮劑，例如，那些被揭露於W02007035355中者。 一具體實施例中，投與式I的化合物係併用蛋白質激 51 201010996 酶 C beta (PKC beta)的一種抑制劑，例如，ruboxistaurin。 另一具體實施例中，投與式I的化合物係併用編碼遺 傅傳性神經障礙突變（ataxia telangiectasia mutated，ATM)蛋 白激酶的基因之一種活化劑，例如，氯啥寧（chloroquine)。 一具體實施例中，投與式I的化合物係併用一種内皮 素A受體拮抗劑，例如，avosentan (SPP-301)。 一具體實施例中，投與式I的化合物係併用”I-kappaB 激酶”（IKK抑制劑類）之抑制劑類，例如，被揭露於 W02001000610、W02001030774、W02004022553 或 ® W02005097129 中者。 一具體實施例中，投與式I的化合物係併用糖皮質素 受體(GR)的調節劑類，例如，被揭露於W02005090336、 W02006071609、WO2006135826 中者。 另外的具體實施例中，投與式I的化合物係併用 CART 調節劑類[見：’’Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice(小鼠之可卡因-安非他命-調控的轉錄影響❹ 能量代謝、焦慮及胃排空）” Asakawa，A. et al.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558]; NPY拮抗劑類，例如，萘磺酸{4吖(4_胺基喹唑啉_2-基胺基）甲基]環己基甲基}醯胺鹽酸鹽(CGP 71683A); NPY-5受體拮抗劑類，例如，l_152804，或例如被揭露 於 W02006001318 中者. NPY-4受體拮抗劑類，例如，被彼露於w〇2〇〇7038942 52 201010996 中者； NPY-2 $體拮抗劑類，例如，被披露於擔7⑽州 中者； 胜肽YY 3-36 (PYY3-36)或類似的化合物，例如， CJC-1682(經由Cys34被共軛結合於人類血清白蛋白之 PYY3-36)、CJC-1643(PYY3-36的衍生物，其在生體内被共 輛結合至金清白蛋白）或那些被揭露於w〇2〇〇5〇80424中 者； ❹
多肽歐貝司他^T(obestatin)的衍生物，例如，被彼露於 W02006096847 中者； CB1R(大麻受體1)拮抗劑類（例如，利莫那班 (rimonabant)、SRI 47778、SLV-319、AVE-1625、MK-0364 或其鹽類或那些已被彼露的化合物，例如，在EP 0656354、 WOOO/15609、WO2001/64632-64634、WO02/076949、 W02005080345 ' W02005080328 ' W02005080343 ' W02005075450、W02005080357、W0200170700、 W02003026647-48、W0200302776、W02003040107、 W02003007887 ’ WO200132663 、 W02004048317、 W02003084943、 W02004029204、 W02004058255 > US20040214837 、 W02003027069 W02003086288 、 W02004058145 > W02004058744、 W02004035566、 W02004058727 、 US6,509,367 、 W02003087037 ' W02003084930、 W02004013120 、 W02004058249 > W02004069838 、 US20040214855 、 US20040214856 、 53 201010996 W02004096209 W02005000809 W02004110453 W02005000820 W02004096763 W02004099157 W02004108728 US20050009870 W02004096794 US20040266845 W02004000817 W0200500974 W02004111033-34 ' W0200411038-39 ' W02005016286 W02005007111、W02005007628、US20050054679 W02005027837 W02005061509 W02006060461 W02006087480 W02006106054 W02007009705 W02007018459 W02007026215 W02007031721 W02007039740 W02007047737 W02005028456、 W02005077897 W02006067428 W02006087476 W02006111849 W02007017124 W02007016460 W02007028849 W02007036945 US20070015810 W02005063761-62 ' W02006047516 ' W02006067443 ' W02006100208 ' W02006113704 、W02007017126 、W02007020502 ' W02007031720 ' W02007038045 ' W02007046548 ❹ W02007084319、W02007084450)中者；❹ 大麻受體1/大麻受體2(CB1/CB2)調節的化合物類，例 如，被彼露於 W02007001939、W02007044215、 W02007047737 中者； MC4興奮劑類（例如，1-胺基-1，2,3,4-四氫萘-2-羧酸 [2-(3a-苯曱基-2-甲基-3-氧代_2,3,3&，4,6,7-六氫吼哩并[4,3-〇| °比咬-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]酿胺； (WO 01/91752；))或 LB53280、LB53279、LB53278 或 54 201010996 THIQ、MB243、RY764、CHIR-785、PT-141 或那些被披露 於 W02005060985、W02005009950、W02004087159、 W02004078717、W02004078716、W02004024720、 US20050124652 、 W02005051391 、 W02004112793，WOUS20050222014、US20050176728、 US20050164914 、 US20050124636 、 US20050130988 、 US20040167201,W02004005324 、 W02004037797 、 W02005042516、W02005040109、W02005030797、 ® US20040224901 、W0200501921 、W0200509184、 W02005000339 、 EP1460069 、 W02005047253 、 W02005047251 、 WO2005118573 、 EP1538159 、 W02004072076、W02004072077、W02006021655-57、 W02007009894 > W02007015162 > W02007041061 ' W02007041052 中者； 食慾激素(orexin)受體拮抗劑類(例如，1-(2-甲基苯并《号 唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲鹽酸鹽（SB-334867-A)或那些被 ® 披露於，例如，W0200196302、WO200185693、 W02004085403、W02005075458 或 W02006067224 中者); 組織胺H3受體興奮劑類(例如，3-環己基-l-(4,4-二曱 基-1，4,6,7-四氫咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基）丙-1-酮草酸鹽（WO 00/63208)或那些被彼露於 W0200064884 、 W02005082893、W02006107661、W02007003804、 W02007016496、W02007020213 中者）； 組織胺H1/組織胺H3調節劑類，例如，貝他司汀及其 55 201010996 二鹽酸鹽; CRF拮抗劑類（例如，[2-曱基冬(2,4,6-三曱基苯 基)-9H-l，3,9-三氮雜第-4-基]二丙基胺(WO 00/66585)); CRF BP拮抗劑類(例如，尿皮質素(urocortin)); 尿皮質素興奮劑類； β-3腎上腺素受體的興奮劑類，例如，1-(4-氯-3-甲績 醯基曱基苯基)-2·[2-(2,3-二曱基-1H-吲哚-6-基氧）乙基胺基] 乙醇鹽酸鹽(WO 01/83451);或 Solabegron(GW_427353)或 N-5984(KRP-204)或那些被彼露於 JP2006111553、❹ W02002038543、W02007048840-843 中者； MSH(黑色素細胞•刺激的激素)興奮劑類; MCH(黑色素-濃縮的激素）受體拮抗劑類（例如， NBI-845、A-761、A-665798、A-798、ATC-0175、T-226296、 T-71、GW-803430 或被彼露於 W02005085200、 W02005019240 W02003015769 W02005070925 W02003033476 W02002002744 W02006010446 W02006044174 W02006018279 W02007018248 W02007024004 、W02004011438 、 、W02004072025、 、W02004039780、 、W02002006245 、 、W02003004027 、W02006038680、 、JP2006176443 、 、W02006118320、 、W02007012661、 、W02007039462、 W02004012648 ' W02005070898 ' WO2004092181、© W02002089729 > 、FR2868780 、 W02006044293 ' W02006018280、 W02006130075 、 W02007029847、 W02007042660 > 56 201010996 W02007042668、W02007042669、US2007093508、 US2007093509、W02007048802、JP2007091649)中之化合 物； (：(：1^人興奮劑類（例如，{2-[4-(4-氣-2,5-二曱氧基笨 基)-5-(2-環己基乙基）噻唑-2-基胺基曱醯基]-5,7-二曱基吲 哚-1 -基}乙酸三氟乙酸鹽（WO 99/15525)、SR-146131(WO 0244150)或 SSR-125180 或那些被披露於 W02005116034) 中者； ® 血清素再攝取抑制劑類（例如，右旋芬氟拉明 (dexfenfluramine)); 混合的血清素/多巴胺再攝取抑制劑類(例如，安非它酮 (bupropion)或安非它酿I與那曲酮(naltrexone)之固定的組合 物； 混合的血清素能的及正腎上腺素能的化合物類（例 如，WO 00/71549); 5-HT受體興奮劑類，例如，1-(3-乙基 苯并呋喃-7-基)六氫吡呼草酸鹽(WO 01/09111); © 混合的多巴胺/正腎上腺素/乙醯膽鹼再攝取抑制劑類 (例如’ tesofensine)、5-HT2C受體興奮劑類（例如，鹽酸 lorcaserin(APD-356)、BVT-933 或那些被披露於 W0200077010、W020077001-02、W02005019180、 W02003064423、W0200242304、W02005035533、 W02005082859、W02006077025、W02006103511 中者)； 5-HT6受體括抗劑類，例如，E-6837或BVT-74316或 那些被彼露於W02005058858、W02007054257中之化合物; 57 201010996 鈴蟾素(bombesin)受體興奮劑類(BRS_3興奮劑類 苷丙胺激素(galanin)受體拮抗劑類； 生長激素(例如，人類生長激素或AOD-9604); 生長激素-釋放的化合物類（第三丁基6-苯曱氧基-1-(2-二異丙基-胺基乙基胺基曱醯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧 酸酯（WO 01/85695)); 生長激素分泌接受體拮抗劑類(飢餓激素(ghrelin)拮抗 劑類）’例如，A-778193或那些被彼露於W02005030734 中者； β TRH興奮劑類（見，例如，ΕΡ 〇 462 884); 脫偶合的蛋白2或3調節劑類； 瘦體素（leptin)興奮劑類（見，例如，Lee，Daniel W.: Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881); DA 興奮劑類（退奶藥 bromocriptine 或 Doprexin); 〇 解脂酵素/澱粉酶抑制劑類（被彼露於WO 00/40569中 者)； 二醯基丙三醇〇-醯基轉移酶(DGATs)的抑制劑類，例 如 ’ BAY-74-4113 或被揭露於 US2004/0224997、 W02004094618 > W0200058491 ' W02005044250 > W02005072740、JP2005206492 或 W02005013907、 W02006004200、W02006019020、W02006064189、 58 201010996 W02006082952、W02006120125、W02006113919、 WO2006134317、W02007016538中者； 脂肪酸合成酶(FAS)的抑制劑類，例如，C75或那些被 揭露於W02004005277中者； 硬脂醯基-CoA delta9去飽和酶(SCD1)的抑制劑類，例 如’被披露於 W02007009236、W02007044085、 W02007046867、W02007046868、W020070501124中者； 胃泌酸調節素(oxyntomodulin); v 油酿基-雌酮(oleoyl-estrone)或甲狀腺激素受體興奮劑 類或部分的興奮劑類，例如，KB-2115或那些被被露於 WO20058279 、 WO200172692 、 W0200194293 、 W02003084915、W02004018421、W02005092316、 W02007003419、W02007009913、W02007039125中者。 一具體實施例中，另外的活性成分係酒石酸凡倫克林 (varenicline tartrate) ’ 係 alpha 4-beta 2 終驗的乙醯基膽驗受 體之一種部分的興奮劑。 © —具體實施例中，另外的活性成分係曲杜喹明 (trodusquemine) 〇 一具體實施例中，另外的活性成分係SIRT1酵素的一 種調節物。 本發明的一具體實施例中，另外的活性成分係痩體素 (leptin)，見，例如，”Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema，Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10)， 59 201010996 1615-1622。 一具體實施例中，另外的活性成分係右旋安非他命或 安非他命。 一具體實施例中，另外的的活性成分為芬氟拉明 (fenfluramine)或右旋芬氟拉明（dexfenfluramine)。 另外的具體實施例中，另外的活性成分為諾美婷 (sibutramine)。 一具體實施例中’另外的活性成分為馬吲哚(mazindol) 或芬特明（phentermine)。 © 一具體實施例中’投與式I的化合物係併用體積增加劑 (bulking agents)，較佳地係不溶解的體積增加物（參見，例 如，Carob/Caromax® (Zunft H J; et al·，Carob pulp preparation for treatment of hyperchlesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6) » Caromax 係一種含 carob，得自 Nutrinova，Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hochst, 65926 Frankfurt/Main的產物），Caromax®之併用可與式I的❹ 化合物作成一劑使用或分開地使用式I的化合物及 Caromax®。Caromax®也可成為食品型式被投與，例如，加 在供培食品或作成穆斯里棒(muesli bars)被食用。 可理解的，根據本發明的化合物與上述的一或多種的 化合物以及選擇地一或多種其他的藥學上活性物質之每一 種適當的組合，均被視為係本發明受保護的範圍。 60 201010996
LY-674
KRP-101
61 201010996
FR-225654
62 201010996
CHIR-785
63 201010996
KB-2115 KCP-265 64 201010996
SYR-322 PSN-632408
油石酸凡倫克林
HO HO
曲杜明 65 201010996
索拉貝隆（Solabegron) 洛卡西林鹽酸鹽（Lorcaserin Hydrochloride)
Leu 一Tyff 一 Serf 一 —Asp —=Ser
QJu "~0 iy 一 Oln *~Ata —L y« —O fu L ys ^~^Va i ~i„e u wT φ ·~Α4β —'-Me —
HN HSC BIM-51077
66 201010996
E-6837 特索芬辛（Tesofensine)
Ο
ΑΒΤ-34ί
舍格列淨（Sergliflozin) SLV-31,9 67 201010996
AVE 1625
xHjS04 CKD_5〇l (洛貝格列玥硫.酸鹽) [實施方式]化合物的活性依下述方法被測試: 68 201010996 在細胞的PPARalpha分析中PPAR興奮劑類之EC50值 之測定 原理 結合至人類PPARalpha的物質之效力以及在一種興奮 劑的方式活化它的分析，係使用一種已穩定地被轉移感染 之HEK細胞系（HEK=人類胚胎腎），其在這兒被當作 PPARalpha通訊細胞系，其含有兩種基因的元素，一種轰螢 光素酶（luciferase)通訊元素（pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo)與一 種 PPARalpha融合蛋白質 （GR-GAL4- 人類 PPARalpha-LBD)，其視一種PPARalpha配體而介導蟲螢光 素酶通訊元素的表現。此穩定地且結構上地被表現的融合 蛋白質 GR-GAL4-人類 PPARalpha-LBD，在 PPARalpha通訊 細胞系的細胞核内，經由GAL4蛋白質部分，結合至已穩定 地被整合於細胞系的基因體中的蟲螢光素酶通訊元素的 GAL4 DNA結合的主題(binding motifs) 5'-上游。如果以剔 除脂肪酸之胎兒牛血清（cs-FCS)用於分析時，在未加入 PPARalpha配體時，蟲螢光素酶通訊基因僅有少量表現。 PPARalpha配體結合並活化PPARalpha融合蛋白質並因此刺 激蟲螢光素酶通訊基因的表現，所形成的蟲螢光素酶可利 用適當的受質藉由化學冷光法(化學發光)偵測。 PPARalpha通訊細胞系的建構 PPARalpha通訊細胞系依兩階段被製備，首先，建構森 螢光素酶通訊元素並穩定地被轉移感染進入HEK細胞。為 進行此步驟，將酵母轉錄因子GAL4的五個結合位置（登錄 69 201010996 號為#AF265724)經無性繁瘦進入68 bp-長最小的MMTV起 動子（登錄號為#V〇1175)之5’-上游。此最小的MMTV起動子 部分含有一個CCAAT盒與一個TATA元素以便能被RNA聚 合酶II有效轉錄。GAL4-MMTV結構物的無性繁瘦與序列 化，使用類似於Sambrook J· et· al.揭露的方法進行 (Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989)，再將完成的/^此脱? 基因（登錄號#1^15077) 無性繁殖至GAL4-MMTV元素之3’-下游。序列化後，包含 五個GAL4結合位置、MMTV啟動子與蟲螢光素酶基因之蟲❹ 螢光素酶通訊元素被再克隆(subcloned)進入一種質粒，其賦 予zeocinh/iii以便取得質粒p<leltaM~GAL4-Luc-Zeo。此載體 被轉殖感染進入HEK細胞’係根據Ausubel，F.M. et al.之方 法（Current protocols in molecular biology，Vol. 1-3，John Wiley & Sons，Inc.，1995)，然後使用含zeocin(〇.5 毫克/毫升） 的培養基以便挑選適當的’顯現極低的基本的蟲螢光素酶 基因表現的細胞繁殖系。 在第二階段中’ PPARalpha融合蛋白質（GR-GAL4-人類❹ PPARalpha-LBD)被引入至所述的穩定之細胞繁殖系。為進 行此步驟’首先將編碼醣皮質酮受體的N-端之76個胺基酸 之cDNA(登錄號# P04150)連結至編碼酵母轉錄因子GAL4 的胺基酸1-147之cDNA段落（登錄號#p〇4386)，人類 PPARalpha受體的配體-結合區域之CDNA(胺基酸 S167-Y468;登錄號#S74349)被克隆於此GR-GAL4結構體 之3’-端。以這種方式製備得之融合的結構(GR-GAL4-人類 201010996 PPARalpha-LBD)被再克隆進入質粒pcDNA3(Invitrogen)，以 便藉由巨細胞病毒啟動子進行結構的表現，此質粒被以一 種限制内切酶線型化並穩定地被轉殖感染進入前述的含有 蟲螢光素酶通訊元素之細胞系。將含有蟲螢光素酶通訊元 素與結構地表現PPARalpha融合蛋白質（GR-GAL4-人類 PPARalpha-LBD)之完成的PPARalpha通訊細胞系分離，係 利用zeocin (0.5毫克/毫升)與G418(0.5毫克/毫升）進行選擇 分離。 ® 分析過程 以一種3-天的分析法測定PPARalpha興奮劑類的活 性，方法如下： 第一天 在 DMEM 培養基（#41965-039，Invitrogen)中培育 PPARalpha通訊細胞系至80%匯合度，培養基中混合有下列 添加物：10% cs-FCS(胎兒牛血清；#SH-30068.03, Hyclone)、0.5毫克/毫升的zeocin(#R250-01，Invitrogen)、0.5 ❹ 毫克/毫升的G418(#10131-027, Invitrogen)、1%的青黴素-鏈 黴素溶液(#15140-122，Invitrogen)與2 mM的L-谷胺酿胺 (#25030-024, Invitrogen)。此培養被置於標準的細胞培養瓶 (#353112，Becton Dickinson)内，在37°C、5%二氧化碳存在 下之細胞培養箱中進行，80%-匯合的細胞經15毫升 PBS(# 14190-094, Invitrogen)洗條後，加入3毫升的騰蛋白酶 溶液(#25300-054, Invitrogen)，在37°C 下經2分鐘，置入於5 毫升上述的DMEM培養基内，在細胞計數器中計數。經稀 71 201010996 釋至500 000細胞/毫升後，取35 000細胞播種入具透明塑膠 底部之96孔微滴定板(#3610，Corning Costar)中之各孔内， 將板子培育於37°C下，含5%二氧化碳之細胞培養箱中，經 24小時。 第二天 將欲被試驗的PPARalpha興奮劑溶解入DMSO成濃度 為10 Mm之溶液，此儲備液被稀釋於DMEM培養基 (#41965-039, Invitrogen)，其被混合以 5% cs-FCS(#SH-30068.03，Hyclone)、2 mM 的 L-谷胺醢胺 © (#25030-024, Invitrogen)與前述的抗生素(zeocin、G418、青 黴素與鏈黴素）。 試驗的物質以範圍自10 μΜ至100 pM之11種不同濃度 被測試，較有效力的化合物之試驗濃度範圍為自1卜厘至10 pM或介於1〇〇ηΜ與ΙρΜ間。 在第一天被播種的PPARalpha通訊細胞系之培養基經 吸氣完全抽除，立即加入經稀釋於培養基之試驗物質至細 胞上’物質之稀釋及添加係以機械(Beckman FX)操作，被❹ 稀釋於培養基中之試驗物質的最後體積為在96孔微滴定板 中每孔100微升。在分析液中之DMSO濃度應少於0.1% v/v ’以避免造成溶劑的細胞毒性影響。 各板子被載入標準的PPARalpha興奮劑，其同樣地被稀 釋成11種不同濃度，以證明在各個個別板子中的分析之功 能，此分析板子被培育於37。(：下，含5%二氧化碳之細胞培 養箱中，經24小時。 72 201010996 第三天 PPARalpha通訊細胞經試驗物質處理後，自培養箱中取 出，吸除培養基，在96孔微滴定板中之每孔置入50微升的 Bright Glo試劑（得自Promega)，在室溫下、黑暗中培養10 分鐘後將細胞溶解後，微滴定板被置於冷光儀(Trilux from Wallac)中測定，對微滴定板之每孔測定的時間為1秒鐘。 評估 將得自冷光儀之原始數據轉成Microsoft Excel構案，劑 量-影響繪圖與PPAR興奮劑類的EC50值，使用製造商(IDBS) 指定的XL.Fit程式計算。 此分析中，就實例1至16的化合物之PPARalpha EC50 值，被測得在自0.5 μΜ至10 μΜ之範圍間，本發明的式I化 合物活化PPARalpha受體。 在細胞的PPARdelta分析中PPAR興奮劑類之EC50值的 測定 原理 ❹ 結合至人類PPARdelta並以興奮劑的方式活化它的物 質之效力的分析，係使用一種已穩定地被轉移感染之HEK 細胞系（HEK=人類胚胎腎)進行，其在這兒被當作PPARdelta 通訊細胞系。以類似於上述用於分析PPARalpha的方法，此 PPARdelta通訊細胞系也含有兩種基因元素，一種蟲螢光素 酶通訊元素(pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo)與一種PPARdelta 融合 蛋白質（GR-GAL4-人類PPARdelta-LBD)，其視PPARdelta配 體而介導蟲螢光素酶通訊元素的表現。此穩定地及結構地 73 201010996 被表現的融合蛋白質GR-GAL4-人類PPARdelta-LBD，在 PPARdelta通訊細胞系的細胞核内，經由GAL4蛋白質部 分，結合至已穩定地被整合於細胞系的基因體中的蟲螢光 素酶通訊元素的GAL4 DNA結合的主題(binding motifs) 5'-上游。如果以剔除脂肪酸之胎兒牛血清(cs-FCS)用於分析 時，在未加入PPARdelta配體時，蟲螢光素酶通訊基因僅有 少量表現。PPARdelta配體結合並活化PPARdelta融合蛋白 質並因此刺激蟲螢光素酶通訊基因的表現。所形成的蟲螢 光素酶可利用適當的受質藉由化學冷光法(化學發光)偵測。© PPARdelta通訊細胞系的建構 穩定的PPARdelta通訊細胞系的產生係根據以蟲螢光 素酶通訊元素穩定地轉移感染的HEK細胞系。此步驟已被 描述於上一段的”PPARalpha通訊細胞系之建構“中，在第二 步驟中，PPARdelta融合蛋白質（GR-GAL4-人類 PPARdelta-LBD)被穩定地引入至此細胞繁殖系内。為進行 此步驟’首先將編碼醣皮質酮受體的N-端76個胺基酸之 cDNA(登錄號#?04150)連結至編碼酵母轉錄因子GAL4的胺❹ 基酸1-147之cDNA段落（登錄號#?〇4386)，人類PPARdelta 受體的配體-結合區域之cDNA(胺基酸S167-Y468;登錄號 #S74349)被克隆於此GR-GAL4結構體之3’-端，以這種方式 製備得之融合的結構(GR-GAL4-人類PPARdelta-LBD)被再 克隆進入質粒pcDNA3 (Invitrogen)，以便藉由巨細胞病毒啟 動子進行結構的表現，此質粒被以一種限制内切酶線型化 並穩定地被轉殖感染進入前述的含有蟲螢光素酶通訊元素 74 201010996 之細胞系’將含有蟲螢光素酶通訊元素與結構地表現 PPARdelta融合蛋白質（GR-GAL4-人類 PPARdelta-LBD)之 產生的PPARdelta通訊細胞系分離，係利用zeocin(0.5毫克/ 毫升)與0418(0.5亳克/毫升)進行選擇分離。 分析過程及評估 PPARdelta興奮劑的活性測定，係於一種3-天分析法 中，除了係使用PPARdelta通訊細胞系及一種專性的 PPARdelta興奮劑作為標準以對照試驗的效力外，以完全相 同於已述的用於評估PPARalpha通訊細胞系的方法進行。 此分析中，就此申請案中實例1至16的化合物之PPAR 興瘤劑類，測得PPARdelta EC50值在自1 nM至10 μΜ之範圍 間，本發明的式I化合物活化PPARdelta受體。 P.60 表1中所給實例被用於說明，而非限制本發明。
75 201010996 u> X o X o X o X o X o X o X o X o X o X ο X ◦ X ο X ο X ο X ο ζ δ X o X o X o X o X o 工 o X o X o X o X ο X ο X ο ζ ζ ζ X ο s X o X o X o X o X o X o z z z ζ X X ο X ο X ο X ο X ο C4 X o X o X o X o X o z X o X o X o ζ X X ο X ο X ο X ο X ο z z z 2； z z X o X o X ϋ X ο ζ ζ X ο X ο X ο ζ ο 〇 •CF3 -OCH3 X -OCH3 -CH3 -OCH3 CH3 OCH3 -CF3 -CF3 -CF3 -CF3 -CF3 -CF3 -CF3 CF3 X X 2-OCH3 2-OCH3 2-OCH3 X X X X X X X X X X 工 X X X X X X X X X X X ζ X X X X o X r X X X X X X X X X •CH3 X X -CH3 •CH3 空 X r X X X X X X X X 工 -CH3 X X CH3 -CH3 g X X X X X X X X X X X X X X X X 2 X X X X X X X I X X X X X X X X g X X X X X X X X X X 工 X X X X X s X X X X 工 X X X 工 X ο ο X ο ο ο Example CM CO tn CD 卜 00 σ> ο τ- to ιη <β 201010996 一些所述實例的效力被顯示於下面表中: 實例 PPARdelta EC50 (μΜ) PPARalpha EC50 (μΜ) 5 3.55 η.a. 8 1.30 η.a. 14 0.034 1.89 16 0.0025 0.80 方法 根據本發明之一般式I的化合物可依據被概述於下面 之反應圖表取得：
方法A
77 201010996 R2
A-1
1. phenylchloroformate, pyridine 2· DBU, MeCN
其中R3、R4、R5、R6、R7、X4及X5各如已被定義 且Hal代表一種鹵素，例如氯、溴或块之式a-1的化合物， 被與其中R1及R2如被定義之式A-2的磺醯基氯，在一種 78 201010996 驗(例如二乙基胺或π比咬)存在下，於一種溶劑（例如二氯曱 烧）内反應’製得式Α-3的化合物。此α-3的化合物可被轉 換成式Α-4之硼酸或硼酸酯，其中M1及Μ2獨立地可為氫 或烧基(如為烷基時，M1與M2可形成一種環系），係以一 種硼炫基(borolanyi)，例如，4,4,5,5,4，，4，，5，，5,_八甲基_[2,2'] 雙[[1，3,2]二氧雜硼烷基處理，在醋酸鉀存在下及使用一種 催化劑量的一種過渡金屬，例如，鈀及一種配體，例如， 〇 雙(二苯基膦基)二茂鐵進行，再與一種式A-6的芳基鹵化物 反應’其中R8、R9、X卜X2及X3為各如被定義者且Hal 代表一種齒素，例如氯、溴或碘，在suzuki-類型的反應條 件下，使用催化劑量的過渡金屬，例如，飽及一種配體， 例如二苯基膦，在一種驗，例如，CS2c〇3存在下，於一種 溶劑’例如，DMF/水内反應，製得式A_7的化合物。或是， 式A-3的化合物被直接地與式A_5之—種硼酸或硼酸酯反 應，其中Ml及M2獨立地可為氫或烷基(如為烷基時，M1 Q 與Μ2可形成一種環系）且R8、R9、XI、X2及X3如上述
Suzuki-類型反應條件下之定義，製得式A-7之化合物。式 A-7的化合物被與羥基胺鹽酸鹽，在一種鹼，例如:乙基胺 存在下，於一種溶劑，例如四氫呋喃及甲醇内反應，製得 式A-8的化合物。此反應可藉由微波照射加熱反應混合物 以幫助反應進行。將式A-8的化合物轉變成式A_9的產物， 係令其與苯基氣甲酸酯，在一種鹼，例如呢啶或二異丙基 乙基胺存在下反應，再於微波照射下予以環化而成，或是"; 分離出所得的中間物，以一種鹼，例如，丨，心二氮雜雙環并 79 201010996 [5.4.0]十一碳-7-浠，在一種溶劑，例如乙腈内處理而得。 實例M2係根據製法A取得。
其他化合物可根據類似的方法或已知的方法取得。 方法B 201010996
R8
B-4
B-5 B-2 R2 c
base, DCM B-7
NH20H, NEt3
H ,OH
1. phenylchloroformate, pyridine 2. DBU, MeCN
81 201010996 其中R3、R4、R5、R6、R7、X4及χ5各如被定義且
Hal代表像是氣、溴或碘的鹵素之式Β-1化合物被轉換成式 B-2之硼酸或硼酸酯，其中M1及厘2獨立 (如為燒基時，M1_可形成一種環系 基，例如，4,4,5,5,4，，4，，5，，5，-八甲基-[2,2，]雙[[1，3,2]二氧雜硼 烷基處理，在醋酸鉀存在下及使用一種催化劑量的一種過 渡金屬，例如，鈀及一種配體，例如，雙（二苯基膦基)二茂 鐵進行，再與一種式B_4的芳基鹵化物反應，其中R8、R9、
XI、X2及X3為各如被定義者且Hal代表一種鹵素，例如❹ 氯、溴或碘，在Suzuki-類型的反應條件下吏 的過渡金屬，例如，一配體，例如三=化:量 種鹼’例如’ CS2C03存在下，於一種溶劑，例如，dmf/ 水内反應，製得式B_5之化合物。或是式B]的化合物被 直接地與式B_3之一種硼酸或硼酸酯反應，其中mi及M2 獨立地可為氫或烧基(如為统基時，M 系)且^、R9:x卜X2*X3如上述觸k咖二2 下之疋義，製付式Β·5之化合物，將Λ B_5之化合物與式❹ B-6之-種績酿基氯反應，R1&R2如被定義者，在一種驗， 例如二乙基胺或吼咬存在下，於溶劑，例如二氣甲烧内進 行製得式B 7之化合物。式之化合物被與經基胺鹽 酸鹽’在-種驗’例如三乙基胺存在下，於一種溶劑，例 如四氫咬喃及甲醇内反應’製得式B_8之化合物。此反應 可藉由微波照射加熱反應混合物以幫助反應進行。式 的化合物被轉變成式B-9的產物，係令其與苯基氯曱酸酯， 82 201010996 在一種鹼，例如吡啶戒二異丙基乙基胺存在下反應，再於 微波照射下予以環化而成，或是，分離出所得的中間物， 以一種驗，例如，1,8-二·氮雜雙環并[5.4.0]十一碳_7_烯，在 一種溶劑，例如乙腈内處理而知。 實例13-16係根據方法β取知。 其他化合物可根據類似的方法或已知的方法取得。
方法C 使用此方法用於合成方法B中之式B-5之化合物，其 中R3及R4為η。
其中R7、Χ4及Χ5如被疋義的且Hal代表鹵素，例如 氣、溴或碘，之式〇1的〆種化合物，被與式C-2之一種 硼酸或堋酸酯反應，其中Ml及M2獨立地可為氫或烷基(如 為燒基時，]y[l與M2句"形成一種壞糸）且則、R9、XI、X2 及X3如上述suzuki_類塑反應條件下之定義，使用催化劑 量的過渡金屬，例如，把及一種配體，例如三苯灵膦，在 一種驗，如，CS2C03存在下，於一種溶劑7例二麵/ 83 201010996 水内反應，製得式C-3之化合物。使用一種驗，例如，二 異丙基醯胺化鋰，在一種溶劑，例如四氫呋喃内，將C-3 的化合物去質子後，以烷化劑R5-LG及/或R6-LG處理， 其中LG代表一種釋離基，例如，碘、溴、甲磺酸根或甲苯 磺酸根，製得式C-4的化合物。使用一種還原劑，例如， 氫化鋁鋰，在一種溶劑，例如四氫呋喃内，將式C-4的化 合物還原，製得式C-5之化合物。式C-5的化合物相當於 方法B中，其中R3及R4為Η之式B-5之化合物。 其他化合物可根據類似的方法或已知的方法取得。 ❹ 縮寫字一覽表：
Ac 乙醯基 AIBN 2,2’-偶氮雙(2-甲基丙腈） Bn 苯甲基 iBu 異丁基 tBu 第三-丁基 BuLi 正-丁基鋰 Bz 苯曱醯基 Cy 環己基 DBU 1，8-二氮雜雙環并[5.4.0]十一碳-7-烯 DCI 直接化學游離法(MS) DCM 二氯曱烷 DMAP N.N-二曱基胺基吡啶 84 201010996 DMF N,N-二甲基甲醯胺 DMSO 二曱亞砜 dba 二苯曱二基丙酮 dppf 1，Γ-雙(二苯基膦基)二茂鐵 EE 乙酸乙酯 eq 當量數 ESI 電灑-游離法(MS) Hal 鹵素 HPLC ifj效能液相層析法 LG 釋離基 LC-MS 液相層析法偶合以質譜法 Me 甲基 MS 質譜法 MsCl 曱磺醯基氣 NBS N-溴琥珀亞醯胺 NMR 核磁共振 P 對位 Pd/C 把/碳 iPr 異丙基 nPr 正丙基 85 201010996
Rf 滯留係數(TLC) tert 三級的 TBAF 四丁基氟化銨 TFA 三氟乙酸 TLC 薄層層析法 式i之其他化合物可根據類似的方法或已知的方法被 製備。 製備上述實例之實驗程序被描述如下： 下述的中間物係根據方法C被製備： 中間物1 3,3-二曱基-5-(4-二氣曱基-苯基）-2,3-二氮-111-0比洛弁 [2,3-b]吡啶
5-(4-二氣甲基-苯基)_1，3-二氮-α比洛弁嗣 86 201010996
Cs2C03, Pd(PPh3)4
8.13克的4-(三氟甲基)苯基_硼酸、7.6克的5-溴-1，3-二氫-吡咯并[2,3-b]吡啶-2·酮及34.9克的碳酸鉋被溶解於 14毫升的水及42毫升的二甲基甲醯胺所成混合物内。反應 混合物以氬氣脫氣，再加入2.0克的四（三苯基膦)把(0)，將 混合物加熱至l〇〇°C，經2小時，然後加入1.0克的4-(三 氟曱基)苯基··硼酸’再攪拌1小時後，加入1.0克的4-(三 氟甲基)苯基-硼酸’在100°C下攪拌3小時，冷卻後，以5〇〇 毫升的乙酸乙酯稀釋’經300毫升的水及鹽水洗滌。有機 層經MgS04乾燥後，在真空下除去溶劑。所得粗製品藉由 層析法，於矽膠上純化’製得1.2克的5-(4-三氟曱基笨 基)-1,3-二氫-吼洛并[2,3-b]吼啶-2-酮. C14H9F3N20 (278.24)，MS (ESI+): 279.1 (M+H+)，Rf (乙酸乙酯）=0.38 . 3,3-二曱基-5-(4-三氟曱基苯基二氫-吡咯并 [2,3-b]吡啶-2-酮
LDA, Mel, THF
將1·2克的5-(4-三氟曱基-苯基)-i，3-二氫-吼咯并[2,3-b] °比咬-2-酮溶解於60毫升的四氫呋喃並在冰浴上冷卻至〇 87 201010996 。〇，然後以五分鐘的期間滴入、:交fez从—. 的2M二
入1.”毫 毫开的碘 餌溫奚室溫，在室溫下將混合物攪拌過夜，再以冰浴冷卻 炱〇。(：，然後以五分鐘的期間滴入溶解於四氫呋喃之7 12 毫升的2M二異丙基醯胺化鈉溶液，混合物被攪拌丨小時 後，再冷卻至-78°C ’加入1.77毫升的N，N，N，，N，_四甲基_ 乙嫁—胺’再加入0.88毫升的硬曱烧，在_78°c下擾拌❹ 1小時’移開冷卻 >谷’令反應混合物回溫至室溫，在室溫下 權抖· 1小時，加入300毫升的乙酸乙酯，以2〇〇毫升的水 洗滌。有機層經MgS04乾燥後’在真空下除去溶劑。所得 雜製品藉由層析法，於矽膠上純化’製得1.33克的3,3_二 γ 恭-5-(4-三氟甲基-苯基— 氫-ΠΛΠ各并[2,3-1)]βώ^-2- C16H13F3N20 (306.29)，MS (ESI+): 307.1 (Μ+Η+)，Rf 酸乙酯：正庚烷=1:1) = Ο.22. ❹ 3,3-二曱基-5-(4-三氟曱基-苯基)-2,3-二氫-1Η-吼咯并 [2,3七]吡啶
將1.33克的3,3-二甲基-5-(4三氟曱基-苯基二氫_ 88 201010996 吼咯并[2,3-b]喊·2_聯解於5G冑升的四氫料後，加入 330耄克的氫化鋁鋰，在室溫下攪拌丨小時，再加入33〇 毫克的氫化鋁鋰，在室溫下攪拌2小時，再加入33〇毫克 的氫化結鐘，在50°C下攪拌4小時。冷卻後，加入1毫升 的水’再加入1克的MgS04，再加入3克的isolute。真空 下除去溶劑，殘留物藉由層析法於石夕膠上純化，製得490 毫克的3,3-二曱基-5_(4-三氟甲基-苯基)_2,3_二氫-1 H-1»比洛 并[2,3-b]u比咬。 C16H15F3N2 (292.31)，MS (ESI+): 293.1 (M+H+). 中間物2 3,3-二曱基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2,3-二氫-1Η-°比咯并 [3,2-b]n 比啶
根據描述用於製備3,3-二曱基-5-(4-三氟甲基苯 基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（中間物1)之方法，由購 得的5-溴-1,3-二氫-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮，可製得3,3-二 曱基-5-(4-三氟曱基-苯基)-2,3-二氫-1H-。比咯并[3,2-b]吼啶。 C16H15F3N2 (292.31)，MS (ESI+): 293.1 (M+H+)，Rf (乙酸乙S旨：正庚烧=1:1) = 0.40. 下述的實例係根據方法A被製備： 實例1 3-{4-[5-(6-三氟甲基-π比0定-3-基)-2,3-二氳-σ弓丨0朵-1-橫酿 89 201010996 基]-苯基}-4Η-[1，2,4]4 二唑-5-酮
5.09克可購得的4-氰基-苯磺醯基氯被溶解於125毫升@ 的二氯曱烷後，加入5.0克的5-溴-2,3-二氫-1Η-η引哚，再加 入12.2毫升的三乙基胺。在室溫下將混合物攪拌30分鐘， 再於真空下除去溶劑，殘留物以100毫升的乙酸乙酯稀釋， 混合物以100毫升的水及100毫升的飽和的NaHC03溶液 洗滌。有機層經MgS04乾燥後，在真空下除去溶劑。所得 粗製品藉由層析法，於矽膠上純化，製得5.46克的4-(5->臭-2,3-二鼠-°弓卜朵-1-續蕴基)-苯曱猜。 201010996 C15HllBrN202S (363.24)，MS (ESI.): 409.2’407.1 (M+ 曱酸陰離子）。 4-[5-(6-三氟甲基-α比唆-3-基）-2,3-二氳-σ弓丨嗓-1-績酿 基]-苯甲腈
將236.5毫克的2-(三氟甲基)吡啶-5-基硼酸、300.0亳 克的4-(5-溴-2,3-二氫哚-1-磺醯基)-苯甲腈及807.4毫克 的碳酸鉋4溶解於3毫升的水及10毫升的二甲基甲醯胺。 反應混合物以氬氣脫氣，再加入47.7毫克的四（三苯基膦) 鈀(0)並將混合物加熱至90°C，經2小時，反應混合物冷卻 後，以100毫升的乙酸乙酯稀釋並經50毫升的水及鹽水洗 滌。有機層經MgS04乾燥後，在真空下除去溶劑。所得叙 ❹ 製品藉由層析法，於矽膠上純化，製得223毫克的4-[5-(& 三氟曱基-吡啶-3-基)-2,3-二氫-吲哚-1-磺醯基]-苯甲腈. C21H14F3N302S (429.08)，MS (ESI+): 430.1 (M+H+)· N-羥基-4-[5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2,3-二氳-吲哚-U 磺醯基]-苯曱肺 91 201010996
將223毫克的4-[5-(6-三說曱基_ι»比唆-3-基)-2,3-二氫_ 吲嗓-1-確醢基]-苯甲腈溶鮮於8毫升的四氫吱臂及8毫升 的曱醇之混合液後，加入902毫克的羥基胺鹽酸鹽，再添 加1.82毫升的三乙基胺，在9〇。(：將反應混合物攪拌4小 時’真空下除去溶劑並將所得的殘留物倒入至5〇毫升的水❹ 中，以每a 50毫升的乙酸乙醋萃取五遍。合併的有機萃取 物，以100毫升的鹽水洗滌後，經MgS04乾燥，在真空下 除去溶劑，製得550毫克的粗製N-經基-4-[5-(6-三氟曱基_ β比唆-3-基)-2,3-二氫-叫丨哚-1-確酿基]-苯曱脒，此材料未再精 製下被使用。 β C21H17F3N403S (462.45)，MS (ESI+); 463.1 (Μ+Η+) 3·{4-[5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2,3-二氫-吲哚磺醯 基l·苯基}-4Η_[1，2,4]啐二唑-5-酮
將550毫克的粗製N-羥基-4-[5-(6-三氟曱基·吡咬 基)-2,3-二氫-σ弓丨D朵-1-橫醯基]-苯甲滕溶解於2〇毫升的二氯 甲燒後，加入0.17毫升的吼啶及0.18毫升的笨基氯甲酸 92 201010996 醋’在室溫下將混合物攪拌10分鐘，添加20毫升的乙腈 將其稀釋後，加入0.89毫升的1，8-二氮雜雙環并[5.4.0]十 一碳-7-烯，在室溫下將混合物攪拌15分鐘後，於真空下濃 縮’所得粗製品藉由反相HPLC純化，製得175毫克的 3-{4-[5-(6-三氟甲基比啶-3-基)-2,3-二氳-吲哚-1-磺醯基]-苯基}-4Η-[1，2,4]啐二唑-5-酮。 C22H15F3N404S (488.45)，MS (ESI+)·· 489.1 (M+H+)， 530.1 (M+MeCN+H+). 實例2 3-{4-[5-(6-曱氧基-α比咬-3-基)-2,3-二氫弓丨嗓-1-續酿 基]-苯基}-4Η-[1，2,4]畤二唑-5-酮
根據描述於實例1用於製備3-{4_[5-(6-三氟曱基-吡啶 -3-基)-2,3-二氮-η引 °朵-1 -續酿基]-苯基，2,4]π号二嗤·5_ 綱之方法’由4-(5->臭-2,3-二氮引σ朵-1-橫酿基)-苯甲猜及可 購得的2-曱氧基-5-吡啶硼酸，可製得3-{4-[5-(6-甲氧基-吡 啶-3-基)-2,3-二氫-吲哚-1-磺醯基]-苯基}-4Η-[1,2,4]噚二唑 -5-酮。 C22H18N405S (450.48)，MS (ESI+): 451.2 (Μ+Η+). 實例3 3-{4-[5-(2-甲氧基-吡啶-3-基）-2,3-二氫』弓丨哚-1-磺醯 93 201010996 基]-苯基}-4Η-[1，2,4；Κ 二唑 _5-酮
根據描述於實例1用於製備3-{4-[5-(6-三氟曱基比咬 -3-基)-2,3-二氫引哚·1_續醯基]-苯基卜4Η_[12,4]σ号二嗤·5_ 酮之方法，由4-(5-溴-2,3·二氫引哚4•磺醯基)_苯甲腈及可 購得的(2-曱氧基-3_°比咬基-删酸，可製得3_{4-[5-(2-曱氧基❹ -口比啶-3-基)-2,3·二氫-η引哚小確醯基]_苯基卜很七，^]畤二 口坐-5__。 C22H18N405S (450.48)，MS (ESI+): 451.1 (M+H+). 實例4 3-{4-[5-(2,6-二甲氧基_〇比啶基)_2,3_二氫_0弓丨哚_卜磺 醯基 3-苯基}-4Η-[1,2,4]喝二唾_5-_
根據描述於實例1用於製備3_{4_[5_(6_三氟甲基-吡啶 •3_基)-2,3-二氫-η引哚·丨·續醯基]_苯基卜犯七二⑷畤二唑士 酮之方法，由4-(5-溴-2,3-二氫哚_丨_磺醯基)_苯甲腈及可 購得的2,6_二甲氧基-3-(4,4,5,5-四曱基-[1,3,2]二氧雜硼烷 -2-基)-«比淀’可製得3_{4_[5_(2,6_Di甲氧基_吡啶_3_基)_2,3_ 94 201010996 二氫-吲哚-1-磺醯基]-苯基}-4Η-[1，2,4]崎二唑-5-酮。 C23H20N4O6S (480.50)，MS (ESI+): 481.1 (M+H+). 實例5 3-{4-[5-(2-甲氧基-6-甲基-吡啶-3-基)-2,3-二氫-吲哚-1-確酿基]本基} -4H-[ 1，2,4]π号二β坐網
根據描述於實例1用於製備3_{4_[5-(6-三氟曱基-吡啶 -3-基)-2,3-二氫-η引哚-1-續醯基]_苯基卜4Η-[1，2,4]今二唑-5- 酮之方法，由4-(5->臭-2,3-二氫續醯基)_苯曱腈及可 購得的2-曱氧基-6-甲基吡啶_3_基硼酸，可製得3气4_[5_(2_ 甲氧基-6-曱基-吡啶-3-基）_2,3_二氫_吲哚-丨―磺醯基]-苯 基}-411_[1，2,4]'1 寻二峻-5-綱。 C23H20N4O5S (464.50) , MS (ESI+): 465.0 (M+H+). 實例6
基]-苯基}-4Η-[1,2,4Κ 二唑
95 201010996 -3-基)-2,3-二氯-^引 °朵-1-續酿基]-苯基]号二 α坐-5-酮之方法，由4-(5-溴-2,3-二氫-吲哚-1-磺醯基)-苯曱腈及可 購得的2-曱氧基-5-嘧啶硼酸，可製得3-{4-[5-(2-曱氧基-嘧 啶-5-基)-2,3-二氫·吲哚·1-磺醯基]-苯基}-4Η-[1，2,4]畤二唑 -5·"嗣。 C21H17N505S (451.46) > MS (ESI+): 452.0 (M+H+). 實例7 3_{4-[5-(5 -甲基-ο比唆-2-基)_2,3_二氮-〇引π朵-1_石黃酿基]_ 苯基}-4Η-[1，2,4]噚二唑-5-酮 ©
根據描述於實例1用於製備3-{4-[5-(6-三氟甲基-吡啶 -3-基)-2,3-二氫-吲哚-1-磺醯基]-苯基}-4Η-[1，2,4]崎二唑-5-酮之方法，由4-(5-溴-2,3-二氫-吲哚-1-磺醯基)-苯曱腈及可 購得的5-曱基0比咬-2-棚酸，可製得3-{4-[5-(5-曱基-η比咬-2-❹ 基)-2,3-二氫-吲哚-1-磺醯基]-苯基}-4Η-[1，2,4]哼二唑-5-酮。 C22H18N404S (434.48)，MS (ESI+): 435.1 (Μ+Η+). 實例8 3-{4-[5-(5-曱氧基-吡啶-2-基）-2,3-二氫-吲哚-1-磺醯 基]_苯基}_4H-[1，2,4]畤二唑-5-酮 96 201010996
NH2-OH, NEt3
OH
1 .Phenylchloroformate, Pyridine 2. DBU, MeCN
4_[5-(4,4,5,5_四曱基-[1,3,2]二氧雜硼烧-2-基)-2,3-二氳 -吲哚-1-磺醯基]-苯甲腈
將3.0克的4-(5-溴-2,3-二氫叫丨哚-1-磺醯基)-苯曱腈、 97 201010996 2.31 克的 4,4,5,5,4，，4，，5，，5，-八 f 基-[2,2，]雙[t1，3,2]二氧雜硼 烷基]、2.43克的醋酸_及202毫克的1，1’_雙(二苯基膦基） 二茂鐵鈀(II)氯，溶解於45毫升的乾燥二曱亞颯後’將反 應混合物加熱至8〇°C，經2小時，反應混合物冷卻後，加 入15毫升的鹽水，以1〇〇毫升的乙醚及200毫升的乙酸乙 酯萃取，合併的有機層經MgS04乾燥，於真空下除去溶 劑，殘留物藉由層析法，於矽膠上純化，製得2.76克的 4-[5-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧雜侧燒-2-基)-2,3-二氫-口引 哚-1-磺醯基]-苯甲腈。 ❹ C21H23BN204S (410.30)，MS (ESI+): 435.1 (M+H+). 4-(5-二羥基硼烷基_2,3_二氫-吲哚-i_磺醯基)-苯甲腈
將2.76克的4-[5-(4,4,5,5-四曱基二氧雜硼烧、厶 基)-2,3-二氫-叫丨哚-1-磺醯基]•苯曱腈及4 32克的過碘酸鈉| =解於45毫升的四氫呋喃及15毫升的水之混合液後，在 土溫下搜拌2小時’然後加入2毫升的鹽酸溶液，在 攪拌H、時’加入150毫升的水，以50毫升的乙酸 取三遍，合併萃取物’經MgS〇4乾燥並在真空下除 得2.94克神料崎二縣職基_2,3_二氫 下—步驟確酿基)_苯甲猜。此材料未進一步純化下被使用於 98 201010996 C15H13BN204S (328.16)，MS (ESI+): 329.1 (M+H+). 4-[5-(5-曱氧基-D比咬-2-基)-2,3-二氮弓丨咕-1-續酿基]_ 苯曱腈
. 將394毫克的2-破-5-甲氧基吡啶、500毫克的4-(5-二 羥基硼烷基-2,3-二氫-η引哚_1_磺醯基)_苯甲腈及丨.49克的碳 酸铯溶解於5毫升的水及17毫升的二甲基曱醯胺所成混合 液中’反應混合物以氬氣脫氣，再加入88毫克的四（三苯 基膦)鈀(0) ’將混合物加熱至9(TC，經2小時。冷卻的反應 混合物以100毫升的乙酸乙酯稀釋並以50毫升的水及鹽水 洗滌。有機層經MgS〇4乾燥後，在真空下除去溶劑。所得 粗製品藉由層析法’於矽膠上純化，製得307毫克的4-[5-(5-© 曱氧基比啶-2-基)-2,3-二氫弓丨哚_1_績醯基;苯甲腈。 C21H17N303S (391.45) » MS (ESI+): 392.2 (M+H+). 3-{4-[5-(5-甲氧基-吡啶_2_基）-2,3-二氫-吲哚-1-磺醯 基]-苯基}-4Η-[1，2,4]喝二唾_5_酮
99 201010996 根射田述斤於實例！用於製備3_{4·[5普三氟甲基-吼咬 3基)-2,3_一氫令朵續醯基]·苯基}二嗤·5_ 酮之方法’由4-〇(5·甲氧基』比唆_2_基)_2,3二氫令朵+ 續，基]-苯甲腈，可製得IPX5·甲氧基吼咬々基Η，3. 一氫-π引哚-1-磺醯基]-苯基呤二唑_5_酮。 C22H18N405S (450.48)，MS (ESI+): 451.0 (M+H+). 實例9 3-{4-[5-(5-三氟曱基_吡啶_2_基)_2,3•二氫_吲哚_丨·磺醯 基]-苯基}-4Η-[1，2,4]今二哇 _5__ ❹
根據描述於實例8用於製備3-{4-[5-(5-甲氧基-吡咬-2-基)-2,3-二氫弓丨哚-1-續醯基]-苯基卜4H-[1，2,4]哼二唑-5-酮 之方法，由4-(5-二羥基硼烷基-2,3-二氫，哚小磺醢基)-苯❹ 曱腈及2-碘-5-三氟曱基•吡啶，可製得3_{4-[5·(5_三氟曱基 比啶_2_基)-2,3-二氫^哚小續醯基苯基卜4Η_ρ，2,4ρ等二 唾-5-嗣。 C22H15F3N404S (488.45) ’ MS (ESI+): 489.1 (Μ+Η+). 實例10 3-{4-[5-(6-三氟甲基·0荅口井-3-基)-2,3-二氫-α弓卜朵-1-續醯 基]-苯基}-4Η-[1，2,4Η 二唑-5-_ 100 201010996
4-[5-(6-三氟曱基-嗒畊-3-基）-2,3-(二氫-η引哚_ 1 _磺醯 0 基)-笨曱腈
c,^Hf CS2C03, Pd2(dba)3
將394毫克的2-碘-5-曱氧基吡啶、144毫克的3-氣-6-三氟甲基-嗒畊、323毫克的4-[5·(4,4,5,5-四曱基_[1，3,2]二 101 201010996 氧雜硼烧-2-基)-2,3-二氩引哚-1-續酿基]-苯曱腈、2.56克的 碳酸铯及23毫克的氟硼酸三-第三-丁基膦加合物溶解於65 毫升的四氫咬喃。反應混合物以氬氣脫氣，再加入88毫克 的三（二苯曱二基丙酮）鈀(〇)氯仿加合物，將混合物加熱至 80。〇，經2小時。冷卻的反應混合物以，冷卻的反應混合 物以100毫升的乙酸乙酯稀釋並以50毫升的水及鹽水洗 滌。有機層經MgS04乾燥後’在真空下除去溶劑。所得粗 製品藉由層析法，於石夕膠上純化，製得160毫克的4-[5-(6-◎ 三氟曱基-嗒畊冬基)-2,3-二氫-D引哚-1-磺醯基]-苯甲腈。 C20H13F3N4O2S (430.41)，MS (ESI+): 431.1 (M+H+). 3-{4-[5-(6-三氟甲基-嗒啩-3-基)-2,3-二氫-吲哚-1-磺醯 基]-苯基}-4Η-[1，2,4]^ 二嗅-5-酮
根據描述於實例1用於製備3-{4-[5-(6-三氟曱基-吡啶 -3-基)-2,3-二氫-吲哚-1-磺醯基]苯基}-4Η_[1，2,4]啐二唑-5-酮之方法，由4-[5-(6-三氟曱基-嗒畊-3-基)-2,3-二氫-吲哚小 磺醯基]-苯曱腈，可製得3-{4-[5-(6-三氟曱基-嗒畊-3-基)-2,3-二氫·吲哚-1-磺醯基]-苯基}_4H_[1，2,4]畤二唑-5- 酮。 C21H14F3N504S (489.44)，MS (ESI+): 490.2 (M+H+) 102 201010996 下逑的實例係根 實例11 據 方法B被製備: 4-[5、(6_三氟甲基吡啶_3 •补苯基 酮
5-(6-三氟曱基-n比咬-3-基)-2,3-二氫·ΐΗ-〇引》朵
Cs2C03, Pd(PPh3)4 fW>bPH --
F N=/ OH 將1.6克的2-(三氟曱基)σ比啶-5-基硼酸、166克的可購 知的5-溴-2,3-二氫-1Η-,11 朵及8.19克的碳酸絶，溶解於7 103 201010996 毫升的^ 21毫升的二曱基曱醜胺所成混合液内，反應混 合物以氬氣脫氣，然後加入484毫克的四（三苯基膦)鈀(〇)， 將反應混合物加熱至10(TC，經2小時，反應混合物冷卻 後，以200毫升的乙酸乙酯稀釋並以1〇〇毫升的水及鹽水 洗滌。有機層經MgS04乾燥後，在真空下除去溶劑。所得 粗製品藉由層析法，於矽膠上純化，製得885毫克的5_(6_ 三氟曱基-吡啶-3-基)-2,3-二氫-lH-n弓丨蜂。 C14H11F3N2 (264.25)，MS(ESI+): 265.1 (M+H+)，Rf (正 庚烷··乙酸乙酯=1:1) = 0.26。 ❹ 2-氣-4-[5-(6-三氟甲基-吼啶_3_基)_2,3-二氫十朵小磺 醯基]-苯甲腈
將可購得的1·18克的3-氯-4-氰基-苯續酿基氯溶解於❹ 30毫升的二氣曱烷後，加入880毫克的5<6_三氟曱基比 啶-3-基)-2,3-二氫-1Η-吲哚，再加入15毫升的吡啶及407 毫克的4-二曱基胺基η比咬。在8〇。〇將混合物授拌3〇分鐘。 混合物以100毫升的二氯甲烷稀釋並以1〇〇毫升水及1〇〇 毫升飽和的NaHC03溶液洗滌。有機層分層後，經MgS04 乾燥’在真空下除去溶劑，製得1.49克的2-氯-4-[5-(6-三 氟曱基-D比咬-3-基)-2,3-二氫-α弓卜朵-1-續醯基]-笨曱腈。 104 201010996 C21H13C1F3N302S (463.87)，MS (ESI+): 464.0 (M+H+). 3 -{2 -氣-4-[5-(6-^鼠曱基-0比淀-3-基)-2,3-二鼠弓丨B朵-1 _ 磺醯基]-苯基}-4Η-[1，2,4]呤二唑-5-酮
根據實例1中製備3-{4-[5-(6-三氟曱基-吡啶-3-基)_2,3-二氮-0引σ朵-1 -確酿基]-苯基]·-4H-[ 1,2,4]π亏二σ坐-5-嗣 之方法，可由2-氯-4-[5-(6-三氟曱基-吡啶-3-基)-2,3-二氫-吲哚-1-磺醯基]-苯曱腈，製得3-{2-氣-4-[5-(6-三氟曱基-吼 啶-3-基)-2,3-二氫-吲哚-1-磺醯基]-苯基}-4Η-[1，2,4]畤二唑 _5_ 酮。 C22H14C1F3N404S (522.89) ，MS(ESI+): 523.1 Q (M+H+)，564.1 (M+MeCN+H+). 實例12 3-{2-氣-4-[3,3-二曱基-5-(6-二氣甲基-π比唆-3-基)-2,3_ 二氫-吲哚-1-磺醯基]-苯基}-4Η-[1，2,4]畤二唑-5-酮
105 201010996 根據描述於實例11用於製備3-{2-氣-4-[5-(6-三氟甲基 -11比咬-3 -基)-2，3 -二氫-弓卜朵-1 _續酿基]_苯基} ·4Η-[ 1，2,4]呤二 嗤-5-酮之方法，由2-(三氟曱基）η比咬-5-基蝴酸、5-溴-2,3-二氫-3,3-二甲基-1Η-吲哚及3-氯-4-氰基-苯磺醯基氯，可製 得3-{2-氣-4-[3,3-二曱基-5-(6·三氟甲基-〇比咬-3-基)-2,3-二 氫-口弓I 口朵小續酿基]-苯基}-4Η-[1,2,4]崎二嗤-5-_ 〇 C24H18C1F3N404S (550.95)，MS (ESI+): 551.2 (M+H+) ’ 592.3 (M+MeCN+H+). 實例13 ❹ 3-{4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-2,3-二氫比咯并[2,3-b]n比 咬-1-續酿基]-苯基}-4Η-[1，2,4]»号二《坐-5-酮
根據描述於實例11用於製備3-{2-氯-4-[5·(6-三氟甲基⑬ -0 比咬-3-基)-2,3-二風*»朵-1-續酿基]-苯基]寻二 唑-5-酮之方法，由4-(三氟曱基）苯基硼酸、5-溴-2,3-二氫 -1H-吼咯并[2,3-b]吡啶及4-氰基-苯磺醯基氯，可製得 3-{4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-2,3-二氫-吼咯并[2,3-b]«比啶-1-磺醯基]-苯基}_4H-[1，2,4H二唑-5-酮。 C22H15F3N404S (488.45) » MS (ESI+): 489.0 (M+H+). 實例14 106 201010996 3-{2|4_[5-(4·三 1曱基_ 笨基)_2,3_二氫+各 吼啶-1-磺醯基]-苯基}-4Η·[1，2,4]噚二唑_5_酮 ，
根據描述於實例11用於製備3_{2_氯_4_[5 (6_三氟曱基 -吼啶_3_基)_2,3_二氫_十朵+續醯基]_苯基}他⑴2,外寻: 唑-5-酮之方法，由4-(三氟曱基）苯基硼酸、5_溴;2,’3_二^ -1Η-η比咯并[2,3-b]吼啶及3-氯-4-氰基-苯磺醯基氯，可製得 3-{2-氯-4-[5-(4-二氟甲基-苯基)_2,3_二氳__各并[2,3 b]Dfc 啶-1-績醯基]-苯基}-4Η-[1，2,4]噚二唑_5_酮。 C22H14C1F3N404S (522.89)，MS (ESI+)： 523.0 (M+H+). 實例15
3-{2-氯-4-[3,3-二曱基-5-(4-三氟甲基-笨基)_2,3-二氫_ 吡咯并[2,3-b]吼咬-1-續醯基]-苯基卜低⑽冲号二唑_5_酮
根據描述於實例11用於製備3-{2-氯_4_[5_(6_三氟曱基 -比啶-3-基)-2,3-二氳-t朵小石黃醯基]_苯基卜4h[1，2,4H: 107 201010996 唑-5-酮之方法，由3,3-二曱基-5-(4-三氟曱基-苯基)-2,3-二 氫-1Η-°比咯并[2,3-b]咐•啶（中間物1)及3-氯-4-氰基-苯磺醯 基氯，可製得3-{2-氯-4-[3,3-二甲基-5-(4-三氟甲基-苯 基)-2,3-二氮-°比洛并[2,3-b]n比咬-1-續酿基]-苯基}-4Η-[1，2,4] η夸二唾-5-酮。 C24H18C1F3N404S (550.95) ，MS (ESI+): 551.0 (M+H+)，Rf (乙酸乙醋：曱醇=9:1) = 0.27。 實例16
«比咯并[3,2-b]吼啶-1-磺醯基]-苯基}-4Η-[1,2,4]畤二唑-5-酮
根據描述於實例11用於製備3-{2-氯-4-[5-(6·三氟甲基 -0比〇定-3-基)-2,3-二氮引0朵-1 -續酿基]-苯基}-4Η-[1,2,4]口亏二 唑-5-酮之方法，可由3,3-二曱基-5-(4-三氟曱基-苯基)-2,3-二氳-1H-吼咯并[3,2-b]吼啶（中間物2)及3-氯_4_氰基-苯磺 醯基氣，製備得3_{2_氯-4-[3,3-二甲基-5-(4-三氟甲基-苯 基)-2,3-二氮比洛弁[3,2-b]n比σ定-1-石黃酿基]-苯基}-4Η-[1，2,4] α号二唾-5-酮。 C24H18C1F3N404S (550.95)，MS (ESI+): 551.0 (Μ+Η +)，1^(乙酸乙酯：曱醇=9:1) = 0.31。 108

Claims (1)

  1. 201010996 七、申請專利範圍： 1. 一種式I的化合物
    © 式I 其中 R1為Η、鹵素、（C1-C8)烧基、（C0_C4)伸烷基-(C3-C7)環烧基、 (C0-C4)伸烷基-(C5-C10)雜芳基、（C0-C4)伸燒基_〇_(C〇_C8) 烷基、（C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基，其中烷基及伸烷基為無 取代的或經1至3個的F取代基取代； R2為Η、（C1-C8)烧基、鹵素、（C0-C4)伸烧基办(c〇_C8)烧基， 其中烧基及伸烧基為無取代的或經1至3個的:F取代基取代. ❹ R3 ’ R4獨立地為Η、（C1-C8)烧基、由素、（c〇_C4)伸燒基 -〇-(C0-C8)烧基，其中烧基及伸烧基為無取代的或經1至3 個的F取代基取代； R5，恥獨立地為Η、（C1-C8)烷基、（C0-C4)伸烷基-(C3-C7)環烷 基、（C0-C4)伸烷基-(C5-C10)雜芳基、（C0-C4)伸烷基 -〇-(C0-C8)烧基、（C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基，其中烷基及 伸燒基為無取代的或經1至3個的F取代基取代； R5及R6 一起與攜帶其之碳原子形成一種(C3-C7)環烷基環，其中 —個碳原子可被取代成一個挑選自包括之〇、S或N之雜原 109 201010996 子； R7為Η、鹵素、（C1-C8)烷基、（C0_C4)伸烷基_〇 (C〇 C4)伸絲 -H ’其中燒基及伸烧基為無取代的或經i至3個的？取代基 取代； R8為Η、鹵素、（C1-C8)燒基、（c〇_C4)伸烷基_〇_(C〇_C4)伸烷基 -H，其中烷基及伸烷基為無取代的或經丨至3個的F取代基 取代’其中R8僅附接至碳上； R9為Η、齒素、（C1-C8)燒基、（C0_C4)伸烷kC3_C7)環烷基、 (C0-C4)伸烷基-〇-(C〇-C8)烷基、(C0_C4)伸烷基_(C6_cl〇)芳❹ 基、（C0-C4)伸烧基-(C5-C10)雜芳基，其中絲及伸烧基為無 取代的或經1至3個的F取代基取代； 至少在XI、X2、X3、X4、X5中有一者為N，其餘者為CH; 包含其所有的立體異構物型式及以任意比例組成之混合物，以及 其生理上可接受的鹽類及互變異構物型式。 2.根據申請專利範圍第！項之式！的化合物，其中 R1為Η、齒素、（c〇-C4)伸烷基_〇_(C0_C8)烧基，其中烷基及伸 燒基為無取代的紐1至3侧F取代基取代； ❹ R2為Η或鹵素； R3’R4獨立地為H、（C1_C8)燒基； R5 ’ R6獨立地為Η、（C1_C8)烧基； R5及汉6 一起與攜帶其之碳原子形成一種(C3-C6)環烷基環； R7為Η或鹵素； R8為η、齒素、或(c〇_C4)伸烷基_〇 (c〇 c4)伸烷基_Η; R9為Η、（C1-C8)烧基、（c〇_C4)伸烷基-CKC0-C8)烷基，其中烷 110 201010996 基及伸烷基為無取代的或經1至3個的F取代基取代；至少在X卜x2、x3中有一者為N，而其餘者為〇11且又4及又5 為CH，或 〇 至少在XI、X2、X3中有一者為且至少在汾與 為N ’而其餘者為CH。 根據申请專利範圍第1或2項之式j的化合物其中 R1 為 Cl、F 或 〇_(ci_C4)-烷基。 根據申請專利範圍第1或2項之式ϊ的化合物，盆中 R2位於相對幻為對位的位置。 根據申請專利範圍第丨或2項· R2 為 Η 或 F。 據L請專利範圍第1或2項之式I的化合物，其中 R4為Η或(CI-C4)-燒基。 圍第1或2項之式1的化合物，其中 為Η或(C1-C4)-燒基。 ㈣切齡合物，其中 =據申請專利娜丨或2奴㈣化合 R8為Η、F、或〇们傅燒武。 甲 10. ==利範圍第1或2項之I的化合物，其中 奶為(cm>烧麵咖傅狀。 11. 根據申請專利範圍第1 土 在之式1的化合物，其中 12. 根據申請專利範圍第…中有—者為N，其餘者為CH a 2項之式I的化合物，其中 4. 5. 6. 8. 9. 111 201010996 X1、X2、X3為CH且X4或X5為^财及汜之另 13·根據申請專利範圍第M2項之式w化合物，其中I為CH。 R1 為 Η 或 Cl; 、 R2 為 Η; R3 為 Η; R4 為 η; R5為η或曱基； R6為Η或甲基； R7 為 Η; R8為Η或曱氧基； R9為η、曱基、甲氧基或CF3; XI、Χ2、Χ3、Χ4、Χ5中之一或兩者為Ν，其餘者為CH。 κ 一種醫藥品，其包含一或多種根據申請專利範圍第i至13項中一 或多項的式I化合物。 15. —種醫藥品，其包含一或多種根據申請專利範圍第i至13項中一 或多項的式I化合物以及一或多種對於代謝紊亂或常常與其相隨 之疾病具有正面影響之活性物質。 16. —種醫藥品，其包含一或多種根據申請專利範圍第i至η項中一 或多項的式I化合物以及一或多種的抗糖尿病藥類。 17. —種醫藥品，其包含一或多種根據申請專利範圍第1至13項中一 或多項的式I化合物以及一或多種的脂質調節藥類。 18. 根據申請專利範圍第1至13項中一或多項的式ί化合物，其係供 使用於治療及/或防止脂肪酸代謝的疾病及葡萄糖利用的疾病。 19. 根據申請專利範圍第1至13項中一或多項的式I化合物，其係供 201010996 使用於與騰島素阻抗性有關的疾病類之治療及/或預防。 ’根據申明專利範圍第1幻3項中-或多項的式I化合物 ，其係供 及/或獅止，包括獅其巾減的後遺症。 21. 根據申請專利範圍第！幻3項中一或多項的式J化合物，其係供 使用於血脂異常及其後遺症之治療及/或預防。 22. 根據申s月專利範圍第i^項中一或多項的式工化合物，其係供 使用於可能與代謝症鱗細的病況之治療及/或預防。 ❿23.根據申請專利範圍第i至13項中一或多項的式工化合物，其係供 使用於中極及周圍神經系統之脫髓鞘的及其他神經退化性疾病之 治療及/或預防。 24. 根據申請專利範圍第丨至13項中一或多項的式1化合物，其係併 用至少一種其他的活性化合物，供使用於脂肪酸代謝的疾病及葡 萄糖利用的疾病之治療。 25. 根據申請專利範圍第丨至13項中一或多項的式j化合物，其係併 用至少一種其他的活性化合物，供使用於與胰島素阻抗性有關的 ^ 疾病類之治療。 26·—種製備包含根據申請專利範圍第1至13項中—或多項的化合物 之醫藥品的方法，其包括將活性化合物與一種藥學上適當的載劑 混合並將此混合物製成適於供投與之型式。 113 4 201010996 acid metabolism and glucose utilization disorders as well as of disorders in which insulin resistance is involved and demyelinating and other neurodegenerative disorders of the central and peripheral nervous system. 四 、指定代表圖： (=)本案指定代表圖為：第（無）圖。 (ΐ)本代細之元件概解說明：無 無 、 五、 本案若有化學式時 請揭示最能顯示發明特徵的化學式
    3
TW098118648A 2008-06-09 2009-06-05 Annelated pyrrolidin sulfonamides with oxadiazolone headgroup, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals TW201010996A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08290571 2008-06-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201010996A true TW201010996A (en) 2010-03-16

Family

ID=40210511

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW098118648A TW201010996A (en) 2008-06-09 2009-06-05 Annelated pyrrolidin sulfonamides with oxadiazolone headgroup, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals

Country Status (5)

Country Link
EP (1) EP2288605B1 (zh)
AR (1) AR072012A1 (zh)
TW (1) TW201010996A (zh)
UY (1) UY31873A (zh)
WO (1) WO2009149819A1 (zh)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
AU2011326071A1 (en) * 2010-11-08 2013-05-23 Lycera Corporation N- sulfonylated tetrahydroquinolines and related bicyclic compounds inhibition of RORy activity and the treatment of diseases
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
US9394315B2 (en) 2012-05-08 2016-07-19 Lycera Corporation Tetrahydro[1,8]naphthyridine sulfonamide and related compounds for use as agonists of RORγ and the treatment of disease
MX367341B (es) 2012-05-08 2019-08-14 Merck Sharp & Dohme Tetrahidronaftiridina y compuestos biciclicos relacionados para la inhibicion de la actividad de rorgamma y el tratamiento de enfermedades.
WO2015095788A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-ACYLAMIDOMETHYL AND SULFONYLAMIDOMETHYL BENZOXAZINE CARBAMATES FOR INHIBITION OF RORgamma ACTIVITY AND THE TREATMENT OF DISEASE
WO2015095795A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. TETRAHYDRONAPHTHYRIDINE, BENZOXAZINE, AZA-BENZOXAZINE, AND RELATED BICYCLIC COMPOUNDS FOR INHIBITION OF RORgamma ACTIVITY AND THE TREATMENT OF DISEASE
WO2015095792A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Carbamate benzoxaxine propionic acids and acid derivatives for modulation of rorgamma activity and the treatment of disease
CA2939305A1 (en) 2014-02-27 2015-09-03 Lycera Corporation Adoptive cellular therapy using an agonist of retinoic acid receptor-related orphan receptor gamma & related therapeutic methods
CA2947290A1 (en) 2014-05-05 2015-11-12 Lycera Corporation Tetrahydroquinoline sulfonamide and related compounds for use as agonists of rory and the treatment of disease
WO2015171558A2 (en) 2014-05-05 2015-11-12 Lycera Corporation BENZENESULFONAMIDO AND RELATED COMPOUNDS FOR USE AS AGONISTS OF RORγ AND THE TREATEMENT OF DISEASE
CA2975997A1 (en) 2015-02-11 2016-08-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazole compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof
JP2018515491A (ja) 2015-05-05 2018-06-14 リセラ・コーポレイションＬｙｃｅｒａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ＲＯＲγの作動薬及び疾患の療法として使用するジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミド及び関連化合物
EP3307738B1 (en) 2015-06-11 2022-04-20 The Regents of the University of Michigan Aryl dihydro-2h-benzo[b][1,4]oxazine sulfonamide and related compounds for use as agonists of rory and the treatment of disease
CA3002846A1 (en) 2015-10-27 2017-05-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic pyrazole compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof
WO2017075185A1 (en) 2015-10-27 2017-05-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl substituted benzoic acids as rorgammat inhibitors and uses thereof
WO2017075182A1 (en) 2015-10-27 2017-05-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted indazole compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10335450A1 (de) * 2003-08-02 2005-02-17 Bayer Ag Indolin-Sulfanilsäureamide
DE602004004631D1 (de) * 2004-04-01 2007-03-22 Sanofi Aventis Deutschland Oxadiazolone, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Pharmazeutika

Also Published As

Publication number Publication date
UY31873A (es) 2010-01-29
WO2009149819A1 (en) 2009-12-17
EP2288605A1 (en) 2011-03-02
EP2288605B1 (en) 2014-06-25
AR072012A1 (es) 2010-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW201010996A (en) Annelated pyrrolidin sulfonamides with oxadiazolone headgroup, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
TW200843749A (en) Sulfonyl-phenyl-2H-[1,2,4] oxadiazol-5-one derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
US8329725B2 (en) Annelated pyrrolidin sulfonamides with oxadiazolone headgroup, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
EP2240474B1 (en) Cyclic pyridyl-n-(1,3,4)-thiadiazol-2-yl-benzene sulfonamides, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
EP2310372B1 (en) Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
TW200927088A (en) (carboxylalkylenephenyl)phenyloxamides, process for their preparation and their use as medicaments
TW200811154A (en) Phenyl-1,2,4-oxadiazolone derivatives with phenyl group, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
CN101998962A (zh) 新的芳香氟代糖苷衍生物,包含所述化合物的药物及其用途
EP2288607B1 (en) Sulfonamides with heterocycle and oxadiazolone headgroup, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
TW200804324A (en) 4-oxy-n-[1,3,4]-thiadiazol-2-yl-benzene sulfonamides, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
TW200800929A (en) N-[1,3,4]-thiadiazol-2-YL-benzene sulfonamides, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
TW200811120A (en) Bicyclic aryl-sulfonic acid [1,3,4]-thiadiazol-2-yl-amides, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
HK1152935A (zh) 首基为恶二唑酮的增环化n-杂环磺酰胺、其制备方法及其作为药物的用途
HK1138261A (zh) 磺酰基-苯基-2h-[1，2，4]恶二唑-5-酮衍生物、它们的制备方法以及它们作为药物的用途