TW201010699A

TW201010699A - Method for decreasing odor

Info

Publication number: TW201010699A
Application number: TW098126717A
Authority: TW
Inventors: Takeshi Hamaura; Susumu Hasegawa
Original assignee: Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date: 2008-08-11
Filing date: 2009-08-10
Publication date: 2010-03-16
Also published as: JP5854571B2; WO2010018777A1; JP2015017136A; JP5688799B2; JPWO2010018777A1

Description

201010699 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明爲有關藥劑之臭味抑制方法。【先前技術】醫藥品之中，已知藥劑之品質本身雖全無問題’但也有具有不快臭味之藥劑。這些藥劑爲改善服用者之順服性，要求減低臭味之製劑。於以往技術雖作爲例如糖衣錠可將臭味遮蔽，但於糖 Ο 衣錠有錠劑大型化而難服用之缺點。又知以配合羥丙基甲 . 基纖維素（特開2003-300883號公報）或羧甲基纖維素鈉（國 _ 際公開第2006/123765號小冊）之膜層被覆之覆膜錠來減低處方之臭味，但覆膜製劑於錠劑之分割性、溶出性、安定性之觀點，而有不適宜之情況存在。又以於分子内具有（5-甲基-2-氧-1，3-二噚茂烷-4-基）甲基（以下稱「甲氧米甲基 (Me doxomil)」）之特定化合物爲有效成分之醫藥組成物配合 0 環糊精來減低臭味之技術從未知悉。先行技術文獻 (專利文獻） (專利文獻1)特開2003-300883號公報 (專利文獻2)國際公開第2006/123765號小冊【發明內容】 (發明欲解決之課題）本發明之目的爲提供不施行覆膜也能減低藥劑具有臭味之製劑 201010699 (解決課題之手段）本發明者等爲達成前述目的致力檢討之結果，驚人地發現，配合作爲添加劑之環糊精，則可減低處方中之臭味，尤其不快臭，終於完成本發明。即本發明提供： (1) 一種醫藥組成物，其特徵爲含有具有甲氧米甲基 (Medoxomil)之藥物爲有效成分，以及含有環糊精爲添加劑〇 ® (2)如（1)記載之醫藥組成物，其中具有甲氧米甲基之藥物爲 . 奧美沙坦甲氧米甲醋（Olmesartan Medoxomil)。 (3) 如（1)或（2)記載之醫藥組成物，其中環糊精爲1種或2 種以上選自環糊精、/3-環糊精、r-環糊精及化學修飾之環糊精之化合物。 (4) 如（1)或（2)記載之醫藥組成物，其中環糊精爲1種或2 種以上選自環糊精及化學修飾之環糊精之化合物。 φ (5)如（1)或（2)記載之醫藥組成物，其中環糊精爲-環糊精〇 (6) 如（1)至（5)中任一項記載之醫藥組成物，其中醫藥組成物爲固形製劑。 (7) 如（6)記載之醫藥組成物，其中固形製劑爲散劑、細粒劑、顆粒劑、膠囊劑或錠劑。 (8) 如（6)記載之醫藥組成物，其中固形製劑爲錠劑。 (9) 如（8)記載之醫藥組成物，其中錠劑爲設有1種或2種以上覆膜之覆膜錠。 201010699 (10) 如（1)至（9)中任一項記載之醫藥組成物’其中環糊精之· 處方重量比爲奧美沙坦甲氧米甲酯與環糊精之處 99 : 1以上。 (11) 如（9)記載之醫藥組成物，其中添加之環糊精爲作胃胃膜中成分含於覆膜錠。 (12) 如（11)記載之醫藥組成物，其中環糊精之處方重量比爲奧美沙坦甲氧米甲酯與環糊精之處方重量比99: 1以上。 (13) 如（1)至（12)中任一項記載之醫藥組成物，其中更含其他 ® 藥劑1種或2種以上作爲有效成分。 _ (14)如（13)記載之醫藥組成物，其中其他藥劑爲1種或2種以上選自脈優（amlodipine)(包括节磺酸鹽）、阿折地平 (Azelnidipine)及氫氯噻哄（hydrochlorothiazide)之化合物。 (15) 如（1)至（14)中任一項記載之醫藥組成物，其係用於高血壓症治療或預防。 (16) 如（1)至（15)中任一項記載之醫藥組成物，其已減低臭味 Q ^ ^ ^ ° (17) 如（16)記載之醫藥組成物，其中減低發生之臭味爲不快臭味。 (18) —種臭味發生之減低方法，其係經由如（1)至（15)記載之醫藥組成物。 (19) 一種不快臭發生之減低方法，其係經由如（1)至（15)記載之醫藥組成物。 (20) —種如（1)至（15)記載之醫藥組成物之製造方法，其係將臭味發生減低化。 201010699 (21) —種如（1)至（15)記載之醫藥組成物之製造方法，其係將不快臭發生減低化。 (22) —種環糊精之使用’其係用以製造含有奧美沙坦甲氧米甲酯之製劑。 (2 3)—種環糊精之使用’其係用以製造含有奧美沙坦甲氧米甲酯而使臭味減低化。 (發明之效果）依本發明可提供實質上無不快臭、商品性優異之醫藥 ®組成物。 _ 【實施方式】本發明中醫藥組成物之臭味，只要於具有甲氧米甲基之藥物，例如於奧美沙坦甲氧米甲酯配合環糊精則可得充分臭味減低效果。環糊精除α、沒、r之外，也可爲化學修飾者。化學修飾之環糊精可爲例如甲基化、乙醯基化、羥丙基化、一氯三偶氮基化、磺酸丁基化等環糊精。又也 A 可將複數之環糊精組合。環糊精之添加量越多其效果越大響，但比較少量也可發揮效果。其他也可添加一般於製劑所添加之添加劑。以乙醇等溶劑來造粒或調製料漿也可不影響其效果。又以打錠機等加壓成型也可不影響其效果。環糊精也可於醫藥組成物全體均勻含有，也可於醫藥組成物之一部分含有。若設膜被覆層時，可含於膜被覆層中。醫藥組成物中之環糊精含有比通常下限只要爲奧美沙坦甲氧米甲酯：環糊精= 99: 1以上即可，奧美沙坦甲氧米甲酯：環糊精=9: 1以上也可，奧美沙坦甲氧米甲酯：環 201010699 糊精=4: 1以上也可，奧美沙坦甲氧米甲酯：環糊精=2: 1 以上也可。宜爲奧美沙坦甲氧米甲酯：環糊精=1: i以上，尤宜奧美沙坦甲氧米甲酯：環糊精=1: 2以上，更宜爲奧美沙坦甲氧米甲酯：環糊精=1: 9以上，上限由臭味減低效果之觀點雖無限制，但由製劑化之觀點以奧美沙jt旦φ 氧米甲酯：環糊精=1: 19以下較佳。又作爲覆膜中成分含有環糊精之場合之環糊精含有比通常下限爲奧美沙坦甲氧米甲酯：環糊精=999 : 1以上即可，奧美沙坦甲氧米甲酯： β 環糊精=99: 1以上也可，奧美沙坦甲氧米甲酯：環糊精=19 、 :1以上也可，奧美沙坦甲氧米甲酯：環糊精=8: 1以上也可。宜爲奧美沙坦甲氧米甲酯：環糊精=4: 1以上，尤宜奧美沙坦甲氧米甲酯：環糊精=2: 1以上，更宜爲奧美沙坦甲氧米甲酯：環糊精=1: 1以上，上限爲臭味減低效果之觀點雖無限制，但由製劑化之觀點以奧美沙坦甲氧米甲酯：環糊精=1: 2以下較佳。 ^ 本發明有臭味醫藥組成物所含有效成分只要爲具有臭 ❿ 味之藥物則不受其構造、程度、機構等限定，例如奧美沙坦甲氧米甲酯、2-胺基-5-異丁基-4-{2-[5-(Ν，Ν_-雙（（S)-l-乙氧羰基）乙基）磺醯胺基]呋喃基丨噻唑、（5R，6S)-6-[(R)-l-羥乙基]-2-[(R)-2 -四氫呋喃基]配念-3-羧酸（5 -甲基-2-氧-1,3-二噚茂烷-4-基）甲酯、2·乙氧基-l-{[2’-(5-氧-4,5-二氫 -1，2，4-噚二唑-3-基）聯苯-4·基]甲基}-1Η-苯并咪唑-7-羧酸 (5-甲基-2-氧-1,3-二噚茂-4-基）甲酯或其鹽（以下有時稱「阿吉沙坦甲氧米甲酯」）、2-乙氧基-1-([2’-(5-氧-2,5-二氫 201010699 •1，2,4-噚二唑-3-基）聯苯-4-基]甲基}-1Η-苯幷咪哩·7_羧酸 (5-甲基-2-氧-1，3-二噚茂-4-基）甲酯或其鹽（以下有時稱「阿吉沙坦卡甲氧米甲酯」）、2-環丙基-1-{[2’-(5_氧_45_二氫 -1，2,4 -噚—哩-3-基）聯苯-4-基]甲基}-1Η-苯并咪哩竣酸 (5-甲基-2-氧-1，3-二啤茂-4-基）甲酯或其鹽、2_環丙基 -l-{[2’-(5-氧-2,5-二氫 _1，2,4-噚二哩-3-基）聯苯 _4_基]甲基 }-1 H-苯并咪唑-7-羧酸（5-甲基-2-氧-1,3-二噚茂_4_基）甲酯或其鹽等。宜爲奧美沙坦甲氧米甲酯、2-胺基_5_異丁基 ❹ -4-{2-[5-(N，N\雙（（S)-l-乙氧羰基）乙基）磺醯胺基]呋喃基} - 噻唑或（5R，6S)-6-[(R)-l-羥乙基]-2-[(R)-2 -四氫呋喃基]配念-3-殘酸（5-甲基-2-氧-1,3-二曙茂院-4-基）甲醋，尤其宜爲奧美沙坦甲氧米甲酯。又奧美沙坦甲氧米甲酯對高血壓症或高血壓症由來之疾病（更具體而言，高血壓症、心臓疾病 [狹心症、心肌梗塞、心律不整、心衰竭或心肥大]、腎臓疾病[糖尿病性腎症、腎小球腎炎或腎硬化症]或腦血管性 φ 疾病[腦梗塞或腦出血])之預防或治療有效，可依專利第 2082519號公報（美國專利第5,616，599號公報）等記載之方法容易製造。2-胺基-5-異丁基-4-{2-[5-(N，N'-雙（（S)-l-乙氧羰基）乙基）磺醯胺基]呋喃基}噻唑對糖尿病、高血糖症、耐糖能不全、肥胖症、糖尿病倂發症等之預防或治療有效（宜爲糖尿病之預防或治療），可依國際公開第200 1 /047935號小冊等記載之方法容易製造。又（5R，6S)-6-[(R)-l-羥乙基 ]-2-[(R)-2-四氫呋喃基]配念-3-羧酸（5-甲基-2-氧-1,3-二噚茂烷-4-基）甲酯爲作爲抗菌劑受期待之配念化合物，可依國 201010699 際公開第1 992/003442號小冊等記載之方法容易製造。且阿吉沙坦甲氧米甲酯、阿吉沙坦卡甲氧米甲酯、2 -環丙基 -1-{[2’-(5-氧-4,5-二氫-1，2,4-噚二唑-3-基）聯苯-4-基]甲基 }-1Η-苯并咪唑-7-羧酸（5-甲基-2-氧-1，3-二噚茂-4-基）甲酯或其鹽及2-環丙基-1-{[2’-(5-氧- 2,5-二氫-1，2,4-噚二唑- 3· 基）聯苯-4-基]甲基丨-1H-苯并咪唑-7-羧酸（5·甲基-2-氧-1，3-二噚茂-4-基）甲酯或其鹽有望作爲高血壓症等之治療藥，可依於國際公開第 2005/080384號小冊或國際公開第 ® 200 6/1 07 062號小冊等掲示之方法或仿其之方法等製造。 . 又於分子内具有甲氧米甲基之化合物，例如高血壓症治療藥之奧美沙坦甲氧米甲酯爲甲氧米酯徐徐被切斷而變化成活性本體，來發生低分子之2,3-丁二酮（以下稱「二乙醯基」）之化合物。其二乙醯基本身已知爲特異臭氣之原因物質，認爲含有甲氧米甲基之醫藥組成物之臭味原因物質。但於分子内具有甲氧米甲基之化合物爲有效成分之醫藥 φ 組成物處方中加環糊精則可減低臭味之技術仍爲未知。又本發明中醫藥組成物爲應必要而也可含有其他有效成分。該有效成分可爲例如三氯甲噻畊 (Trichloromethiazide)、氫氯噻畊（Hydrochlorothiazide)、节基氫氯噻阱（Benzylhydrochlorothiazide)等利尿劑；阿折地平（Azelnidipine)、脈優（Amlodipine)(包括节擴酸鹽）、节地平（Benidipine)、尼多連地平（Nitrendipine)、馬尼地平 (Manidipine)、尼卡地平（Nicardipine)、尼費地平（Nifedipine) 、西路尼地平（Cilnidipine)、依福地平（Efonidipine)、巴尼 201010699 地平（Barnidipine)、非洛地平（Felodipine)等耗洁抗劑；匹歐克力達宗（Pioglitazone)、羅西克力達宗（Rosiglitazone)、利博克力達宗（Rivoglitazone)、MCC-5 5 5 、NN-2344、 BMS-298585、AZ-242、LY-5 1 98 1 8、TAK-559 等胰島素抵抗性改善劑；普拉巴史達汀（Pravastatin)、辛巴史達汀 (Simvastatin)、阿多路巴史達汀（Atorvastatin)、羅斯巴史達汀（Rosuvastatin)、世利巴史達汀（Cerivastatin)、比大史達汀（Pitavastatin)、氟巴史達汀（Fluvastatin)等 HMG-CoA 還原 ® 酶抑制劑；SMP-797、帕替麥必（Pactimibe)等ACAT抑制劑 . 等，但不受這些限定。這些有效成分之量尤其不受限定，只要使用通常製劑之用量即可。本發明之醫藥組成物更應必要而也可含有適宜之藥理容許之賦形劑、潤滑劑、結合劑、崩壞劑、乳化劑、安定劑、矯味矯臭劑、稀釋劑等添加劑。使用之「賦形劑」可爲例如乳糖、白糖、葡萄糖、甘 _ 露糖醇或山梨糖醇等糖衍生物；玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、 α-澱粉或糊精等澱粉衍生物；結晶纖維素等纖維素衍生物 :阿拉伯膠；葡聚糖；或三聚葡糖等有機系賦形劑；或輕質矽酸酐、合成矽酸鋁、矽酸鈣或偏矽酸鋁酸鎂等矽酸鹽衍生物；磷酸氫鈣等磷酸鹽：碳酸鈣等碳酸鹽；或硫酸鈣等硫酸鹽等之無機系賦形劑。使用之「潤滑劑」可爲例如硬脂酸；硬脂酸鈣或硬脂酸鎂等硬脂酸金屬鹽；滑石；膠狀矽石；蜂蠟或鯨蠟等蠟類；硼酸；己二酸；硫酸鈉等硫酸鹽；乙二醇；富馬酸； -10- 201010699 富馬酸硬脂醯鈉：苯甲酸鈉；D，L-白胺酸；十二基硫酸鈉或十二基硫酸鎂等十二基硫酸鹽；矽酸酐或矽酸水合物等矽酸類；或上述澱粉衍生物。使用之「結合劑」可爲例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇、或與前述賦形劑同樣之化合物。使用之「崩壞劑」可爲例如低取代度羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣或内部交聯羧甲基纖維素 ® 鈉等纖維素衍生物；交聯聚乙烯吡咯啶酮；或羧甲基澱粉 . 或羧甲基澱粉鈉等化學修飾之澱粉·纖維素類。使用之「乳化劑」可爲例如皂土或矽酸鎂鋁等膠狀性粘土；氫氧化鎂或氫氧化鋁等金屬氫氧化物；十二基硫酸鈉或硬脂酸鈣等陰離子界面活性劑；苄烷氯化銨等陽離子界面活性劑；或聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯山梨糖脂肪酸酯或蔗糖脂肪酸酯等非離子界面活性劑。 A 使用之「安定劑j可爲例如對羥苯甲酸甲酯或對羥苯

G 甲酸丙酯等對羥苯甲酸酯類；氯丁醇、苄醇或苯乙醇等醇類；苄烷氯化銨；苯酚或甲酚等酚類；硫柳汞；脫氫乙酸 :或山梨酸。使用之「矯味矯臭劑」可爲例如糖精鈉或斯巴甜等甘味料；檸檬酸、蘋果酸或酒石酸等酸味料；或薄荷腦、檸檬或柑桔等香料。使用之「稀釋劑」可爲例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、蔗糖、硫酸鈣、磷酸鈣、羥丙基纖維素、微結晶性纖維 -11- 201010699 素、水、乙醇、聚乙烯乙二醇、丙烯乙二醇、甘油、澱粉、聚乙烯吡咯啶酮、偏矽酸鋁酸鎂或這些之混合物。本發明中醫藥組成物宜爲固形製劑，例如錠劑（包括舌下錠、口腔内崩壞錠）、膠囊劑（包括軟膠囊、微膠囊）、顆粒劑、細粒劑、散劑、九劑，可嚼劑、舌片劑等，宜爲散劑、細粒劑、顆粒劑、膠囊劑或錠劑，尤宜爲錠劑，更宜爲奧美沙坦甲氧米甲酯及環糊精均勻地配合之錠劑。本發明中製劑之製造方法可依The Theory and Practice ❹ of Industrial Pharmacy (第三版）（Leon Lachman 等：LEA & FEBIGER 1 9 86，3-99 頁，293 -37 3 頁）、於 Pharmaceutical Dosage Forms : Tablets volume 1(第二版 KHerbert A.Lieberman 等：MARCEL DEKKER INC. 1 989，1 3 1 -284 頁）等刊物記載之一般方法製造，無特別限制》本發明之錠劑可例如依本身公知之方法將主藥與賦形劑、結合劑、崩壞劑等一起造粒、乾燥、整粒、加潤滑劑 _ 等混合、製錠而得錠劑。於此造粒可依濕式造粒法、乾式造粒法或加熱造粒法之任何方法皆可施行，具體而言，用高速攪拌造粒機、流動造粒乾燥機、擠壓造粒機、輥壓壓等施行。又造粒之後，必要時也可施行乾燥、整粒等操作。也可將主藥與賦形劑、結合劑、崩壞劑、潤滑劑等之混合物直接打錠。又於本發明之錠劑也可設至少1層膜被覆被覆可用例如膜被覆裝置來施行，膜被覆基劑可爲例如糖衣基劑、水溶性膜被覆基劑、腸溶性膜被覆基劑、徐 -12- 201010699 放性膜被覆基劑等。糖衣基劑可用白糖，更可將由滑石、沈澱碳酸鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、明膠、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯啶酮、三聚葡糖等選出之1種或2種以上組合使用。水溶性膜被覆基劑可爲例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉等之纖維素衍生物；聚乙烯乙縮醛二乙酸乙胺酯、甲基丙烯酸胺烷酯共聚物、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、 ® 聚乙烯醇共聚物等合成高分子；三聚葡糖等多糖類等。腸溶性膜被覆基劑可爲例如羥丙基甲基纖維素酞酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸丁二酸酯、羧甲基乙基纖維素' 乙酸酞酸纖維素等纖維素衍生物；甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物S等丙烯酸衍生物；蟲膠等天然物等。徐放性膜被覆基劑可爲例如乙基纖維素等纖維素衍生 φ 物；甲基丙烯酸胺烷酯共聚物RS、丙烯酸乙酯.甲基丙烯酸甲酯·共聚物乳懸浮液等丙烯酸衍生物等。上述被覆基劑也可將2種以上以適宜之比例混合使用。又更應必要而可含有適宜之藥理容許之可塑劑、賦形劑、潤滑劑、隠蔽劑、著色劑、防腐劑等添加劑。如此所得本發明之醫藥組成物可與通常之製劑同樣投與。 [實施例] -13- 201010699 以下舉實施例等更詳細説明本發明，但本發明不受此限定。 (實施例1) 奧美沙坦甲氧米甲酯與環糊精（α -環糊精（林原生物化學硏究所公司）、環糊精（和光純藥工業公司）、7-環糊精（和光純藥工業公司）、及羥丙基環糊精（日本火箭公司）以某比率（奧美沙坦甲氧米甲酯/環糊精=19/1-1/19) 於乳鉢混合，得10g之混合粉末。所得混合粉末中約5g用適量之乙醇來捏合，而調製糊劑。將本糊劑於80°C乾燥1小時後，過篩（篩孔：850 /Z m) ，得處理粉末。將混合粉末、處理粉末以¢7.5 mm之臼杵lOMPa加壓，得錠劑（油壓泵浦（理硏精器））。 (比較例1) 無處理奧美沙坦甲氧米甲醋原藥 (試驗例1) 於玻璃瓶’將無處理奧美沙坦甲氧米甲酯原藥（比較例 1)或於實施例1製造之混合粉末、處理粉末作爲奧美沙坦甲氧米甲酯投入100 mg ’密栓後，於40°c保存30分。其後，將玻璃瓶開栓，由被驗者6人（A〜F)依下述評價基準實施臭味之官能試驗。結果如表1。 14- 201010699 (官能評價基準（表1、2)) <評點〉 < 内容〉〇 : 不臭 1 : 稍臭 2 : 臭甚臭

(表1)混合粉末、處理粉末之臭味評價 CD OM* a-CD 冷-CD r -CD HP-冷琴CD 比率 (OM/CD) 2/1 19/1 9/1 4/1 2/1 1/9 1/19 2/1 2/1 理被驗者\ \ a b a b a b a b a b a b a b a b a b A 3 0 1 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 1 B 3 2 2 2 1 1 0 1 0 0 0 0 0 0 0 2 1 2 0 C 3 3 2 3 1 1 1 1 1 2 0 0 0 0 0 2 3 1 2 D 3 1 1 1 0 1 0 1 0 2 1 0 0 0 0 1 1 0 0 E 3 0 2 0 2 1 2 2 0 1 2 0 0 0 0 1 2 1 2 F 合計 3 1 1 2 2 1 1 1 0 0 1 0 0 0 0 0 1 1 2 18 7 9 9 7 5 4 6 1 5 4 0 0 0 0 6 9 5 7 CD:環糊精、OM:奧美沙坦甲氧米甲酯、a:混合粉末、b :處理粉末 *無處理奧美沙坦甲氧米甲酯原藥 (試驗例2) -15- 201010699 於玻璃瓶，將無處理奧美沙坦甲氧米甲酯原藥（比較例 1)或實施例1製造之混合粉末、處理粉末、錠劑作爲奧美沙坦甲氧米甲酯投入100 mg，密栓後，於40°C保存30分鐘。其後將玻璃瓶開栓，由被驗者6人（A~F)依前述評價基準實施臭味之官能試驗。結果如表2。 (表2)混合粉末、處理粉末、錠劑之臭味評價 CD OM* 冷-CD 比率 (OM/CD) 2/1 2/1 1/2 1/2 被驗者\ \ a C b d a C b d A 3 1 1 0 2 1 1 1 1 B 3 0 1 0 0 1 0 0 0 C 3 1 1 1 1 0 0 1 2 D 3 0 1 0 1 0 0 0 1 E 3 0 1 0 1 0 0 0 0 F 3 2 0 0 0 0 1 0 0 合計 18 4 5 1 5 2 2 2 4 CD:環糊精、〇M:奧美沙坦甲氧米甲酯、 a:混合粉末、b:處理粉末、c:混合粉末錠、d:處理粉末錠 *無處理奧美沙坦甲氧米甲酯原藥 (試驗例3) 於氣體層析用之小瓶（20 mL)，將無處理奧美沙坦甲氧 -16 - 201010699 米甲酯原藥（比較例1)或實施例1調製之混合粉末作爲奧美沙坦甲氧米甲酯投入500 mg，密栓後，於40°C /75 %RH保存4日。其後，將頭部空間氣體注射於氣體層析，測定檢出之氣體成分（二乙醯基）之濃度。結果如表3。又氣體層析之測定條件如下。〔氣體層析之測定條件〕裝置：氣體層析島津GC-2014(島津製作所公司）檢出器：氫炎離子化檢出器〇分析柱：DB_WAX(阿吉連多科技公司，0.53 mm Kd. x30 m . ，膜厚：1 ·00 # m)

柱溫度：50°C 載體氣體：氦流量：5.0 mL/min 注入口溫度：200°C 檢出器溫度：230°C a 注入量：1.0 m L

CD :環糊精，OM :奧美沙坦甲氧米甲醋 -17- 201010699 (實施例2) (實施例3) 以表4所示處方’依以下之方法作成錠劑。將奧美沙坦甲氧米甲酯、点-環糊精（日本食品化工公司）、乳糖（乳糖化學公司）、低取代度羥丙基纖維素（信越化學工業公司）、羥丙基纖維素（日本曹達公司）以高速攪拌造粒機（VG-10, Powrex公司）混合5分後，適量添加精製水來造粒3分。所得造粒物以流動層乾燥機（FL0-5M，弗氏産業公司）乾燥。將此乾燥品以 ® 付有飾孔約1 mm篩之濕式乾式整粒機（Powrex公司）整粒， . 添加結晶纖維素（旭化成藥品公司）、硬脂酸鎂，於V型混合機（德壽製作所公司）混合5分鐘。將混合顆粒以旋轉式打錠機（菊水製作所公司）打錠，得錠徑8 mm之錠劑（打錠壓：1 噸）。所得錠劑以Press Through Package(以下PTP)包裝機作成10錠1片之PTP包裝（材質爲無延伸聚丙烯，以下稱CPP) (表4) 實施例2及實施例3處方 (mg/錠）實施例2 實施例3 奧美沙坦甲氧米甲酯 20 20 β-mmm 20 90 乳糖 86 16 低取代度羥丙基纖維素 20 20 羥丙基賺素 3 3 結晶讎素 10 10 mmm 1 1 合計 160 160 -18- 201010699 (比較例2) 以表5所示處方，依以下之方法作成錠劑。將奧美沙坦甲氧米甲酯、乳糖（乳糖化學公司）、低取代度羥丙基纖維素（信越化學工業公司）、羥丙基纖維素（日本曹達公司）以高速攪拌造粒機（VG-10, Powrex公司）混合5分鐘後，適量添加精製水而造粒3分鐘。所得造粒物以流動層乾燥機 (FL0-5M ’弗氏産業公司）乾燥。將此乾燥品以附有篩孔約 1 mm篩之濕式乾式整粒機（powrex公司）來整粒，添加結 ® 晶纖維素（旭化成藥品公司）、硬脂酸鎂，以V型混合機（德 . 壽製作所公司）混合5分鐘。將混合顆粒以旋轉式打錠機（菊水製作所公司）打錠，得錠徑8 mm之錠劑（打錠壓：1噸）。將所得錠劑以PTP包裝機作成1〇錠1片之PTP包裝（材質爲CPP)。 (表5)比較例2處方（rag /錠）比較例2 奧美沙坦甲氧米甲酯 20 乳糖 106 低取代度羥丙基纖維素 20 羥丙基纖維素 3 結晶_素 10 硬脂隨 1 合計 160 (試驗例4) 將實施例2、實施例3及比較例2調製之錠劑（PTP包 -19- 201010699 裝品）於25°C/75%RH保存1，2,3個月。將保存之PTP包裝品1錠份由ΡΤΡ片切取，投入氣體層析之小瓶（約20 mL) 而密栓。用針將錠劑由PTP片取出，將蓄溜於PTP袋内之氣體於小瓶内均勻擴散。將其後之頭部空間氣體注射於氣體層析，測定所檢出之氣體成分（二乙醯基）之濃度。氣體層析之測定條件同試驗例3。結果如表6。 (表 6 )二乙醯基濃度（25°C /75%RH ) ( ng/mL ) 冷-CD量（mg/鍊） 1個月 2個月 3個月實施例2 20 1.9 2.4 3.6 實施例3 90 0.9 ND ND 比較例2 0 18.5 42.7 63.2 ND :未檢出 CD :環糊精 (試驗例5) 將實施例2、實施例3及比較例2調製之錠劑（PTP包 φ 裝品）於40°C /75%RH保存1個月。將保存之PTP包裝品i 錠份依每PTP片切取，投入氣體層析之小瓶（約20 mL)而密栓。用針將錠劑由PTP片取出，將蓄溜於PTP袋内之氣體於小瓶内均勻地擴散。將其後之頭部空間氣體注射於氣體層析’測定所檢出之氣體成分之濃度（二乙醢基）。氣體層析之測定條件同試驗例3。結果如表7。 -20- 201010699 (表 7) 二乙醯基濃度（40°C/7 5%RH) ( ng/mL) /3 -CD 量（mg/淀） 1個月實施例2 20 4.4 實施例3 90 ND 比較例2 0 50.9 ND :未檢出 CD :環糊精 (實施例4) ❹ (實施例5) (實施例6) 依比較例2之處方 '製法調製未包被錠（杵使用錠徑7.5 mm之R杵）’將含有A -環糊精（日本食品化工公司）之被覆液以被覆裝置（Hycoater-mini，弗氏産業公司）被覆按固形分 10 mg或20 mg。處方如表8。又被覆液爲於々-環糊精水溶液，將由羥丙基甲基繊維素、氧化酞、滑石而成之Opadry φ 0Y-S-9 607(日本卡拉控公司）或由聚乙烯醇、氧化酞、滑石、聚乙二醇而成之Opadryll 85F480 1 1 (日本卡拉控公司）懸浮來調製》 -21- .201010699 (表8)實施例4、實施例5及實施例6處方_以1/錠）實施例4 實施例5 實施例6 奧美沙坦甲氧米甲酯 20 20 20 乳糖 106 106 106 低取代度羥丙纖維素 20 20 20 經丙基纖維素 3 3 3 結晶纖維素 10 10 10 硬脂酸鎂 1 1 1 未包被旋 160 160 160 臟 10 10 20 (沒-環糊精） (2.5) (2.5) (5) (Opadry OY-S-9607) (7.5) - - (Opadryll 85F48011) (7.5) (15) 合計 170 170 180 (比較例3) (比較例4) 依比較例2之處方、製法調製未包被錠（杵使用錠徑7.5 mm之R杵），將不含環糊精之被覆液以被覆裝置 (Hycoater-mini、弗氏産業公司）被覆按固形分l〇mg或20mg 。處方如表9。又被覆液爲於精製水將由羥丙基甲基繊維素、氧化酞、滑石而成之Opadry0Y-S-9607(日本卡拉控公司）或由聚乙烯醇、氧化酞、滑石、聚乙二醇而成之Opadryll 85F4801 1(日本卡拉控公司）懸浮來調製。 -22- 201010699 (表9)比較例3及比較例 4處方 (mg/銳）比較例3 比較例4 奧美沙坦甲氧米甲酯 20 20 乳糖 106 106 低取代度羥丙基纖維素 20 20 羥丙基纖維素 3 3 結晶纖維素 10 10 硬脂_ 1 1 未包被錠 160 160 覆膜 10 20 (Opadry 0Y-S-9607) (10) - (Opadryll 85F48011) (20) 合計 170 180 (試驗例6) 於氣體層析用之小瓶（20 mL)，投入實施例4、5、6、 φ 比較例2、3、4調製之錠劑各3錠，密栓後於40°(：/75%1^ 保存3日。將其後之頭部空間氣體注射於氣體層析，測定所檢出之氣體成分（二乙醯基）之濃度。氣體層析之測定條件同試驗例3。結果如表10。 -23- .201010699 (表10)二乙醯基濃度（ng/mL) 實施例4 ND 實施例5 10.2 實施例6 ND 比較例2 45.3 比較例3 60.7 比較例4 16.9 ND :未檢出 [産業上之利用可能性] . 依本發明，可得實質上無不快臭之商品性優異之醫藥 _ 組成物。【圖式簡單說明】姐。 /\\\ 【主要元件符號說明】無。 ❿ -24-

Claims

201010699 七、申請專利範圍： 1. 一種醫藥組成物，其特徵爲含有具有甲氧米甲基 (Medoxomil)之藥物爲有效成分，以及含有環糊精爲添加劑。 2. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中具有甲氧米甲基之藥物爲奧美沙坦甲氧米甲酯（Olmesartan Medoxomil) ° 3. 如申請專利範圍第1或2項之醫藥組成物，其中環糊精 ® 爲1種或2種以上選自環糊精、/3-環糊精、r-環糊 . 精及化學修飾之環糊精選擇之化合物。 • 4.如申請專利範圍第1或2項之醫藥組成物，其中環糊精爲1種或2種以上選自/3-環糊精及化學修飾之環糊精之化合物。 .5.如申請專利範圍第1或2項之醫藥組成物，其中環糊精爲-環糊精。 φ 6.如申請專利範圍第1至5項中任一項之醫藥組成物，其中醫藥組成物爲固形製劑。 7. 如申請專利範圍第6項之醫藥組成物，其中固形製劑爲散劑、細粒劑、顆粒劑、膠囊劑或錠劑。 8. 如申請專利範圍第6項之醫藥組成物，其中固形製劑爲錠劑。 9·如申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其中錠劑爲設有1 種或2種以上覆膜之覆膜錠。 10.如申請專利範圍第1至9項中任一項之醫藥組成物，其 -25- 201010699 中環糊精之處方重量比爲奧美沙坦甲氧米甲酯與環糊精之處方重量比9 9 : 1以上》 11. 如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其中添加之環糊精爲作爲覆膜中成分含於覆膜錠。 12. 如申請專利範圍第π項之醫藥組成物，其中環糊精之處方重量比爲奧美沙坦甲氧米甲酯與環糊精之處方重量比99 : 1以上。 13. 如申請專利範圍第1至12項中任一項之醫藥組成物，其中更含其他藥劑1種或2種以上作爲有效成分。 14. 如申請專利範圍第13項之醫藥組成物，其中其他藥劑，爲1種或2種以上選自脈優（amlodipine)(包括节磺酸鹽）、阿折地平（Azelnidipine) 及氫氯噻畊 (hydrochlorothiazide)之化合物。 15. 如申請專利範圍第1至14項中任一項之醫藥組成物，其係用以高血壓症治療或預防。 φ 16.如申請專利範圍第1至15項中任一項之醫藥組成物，其係用以減低臭味之發生。 17. 如申請專利範圍第16項之醫藥組成物，其中減低發生之臭味爲不快臭味。 18. —種臭味發生之減低方法，其係經由如申請專利範圍第 1至1 5項中任一項之醫藥組成物。 19. 一種不快臭發生之減低方法，其係經由如申請專利範圍第1至15項中任一項之醫藥組成物。 20. —種如申請專利範圍第1至15項中任一項之醫藥組成 -26- 201010699 物之製造方法，其係將臭味發生減低化。 21· — 請專利範圍第1至Η項中任一項之醫藥組成物之製造方法，其係將不快臭發生減低化。 22_ — S環糊精之使用，用以製造含有奧美沙坦甲氧米甲酯之製劑》 2 3.—種環糊精之使用，用以製造臭味減低化之含有奧美沙坦甲氧米甲酷之製劑。

-27- 201010699 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：無。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： te 〇五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：