TW201016217A - Galenical formulations of organic compounds - Google Patents

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201016217 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係、關於一種包含一種口服活性腎素抑制藥，阿利 吉倫（Aliskiren)，或其醫藥上可接受的鹽，及一種鈣通道阻 滯藥，氨氣地平（Amlodipine) ’或其醫藥上可接受的鹽之口 服固定劑量醫藥組合’其在合適載體中作為活性成份。特 定言之’本發明提供-種包含阿利吉倫之半富馬酸鹽與氨 氣地平之苯姐鹽組合之蓋倫調配物。本發明也關於其製 備過程及其作為藥物之用途。 【先前技術】 在循環過程中，從腎臟中釋放之腎素裂解血管緊張素 原’形成十肽血管緊張素卜該十肽A管緊張素说―步藉由 肺、腎臟及其它器官中之血管緊張素轉化酶裂解，形成八 肽血管緊張素Π。該八肽既可直接經動脈灰管收縮，又可間 接藉由自腎上腺腺體釋出之保留鈉離子的膝固網激素（伴 ;著細胞外液量增加)’以提高血遷。腎素之酶活性抑制劑 導致減少形成企管緊張素卜結果產生更少量之灰管緊張素 1二 '活性肽激素之濃度降低係例如，腎素抑制劑之抗高血 查'、效之直接原因。據此，可採用腎素抑制劑或其鹽作為 例如：抗高血壓藥物或用㈣療充血性心力衰竭。 :知該腎素抑制劍’阿利吉倫，特定以其半富馬酸 可有效用於降血壓之、、Λ底、、土士 靨之~療法中，不受年齡、性別或種族 ^且其耐文性也較佳。游離驗形式之阿利吉倫以如 式表示 142944.doc 201016217

且化學上定義為2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-胺基-2, 2-二 曱基-3-側氧基丙基）-2, 7-二（1-甲基乙基）_4-羥基-5-胺 基-8-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基）苯基]-辛醯胺。如 上所述’最佳鹽係明確揭示於EP 678503 A之實例83中之其 半富馬酸鹽。 已知氨氯地平係鈣通道阻滞藥（CCB)且其與阿利吉倫之 組合述於W002/40007之實例中。 阿利吉倫基於其物理化學性質，係難以調配之藥物，且 必需用可靠及健全方法製備錠劑形式之口服調配物。例 如’阿利吉倫具有針形晶體習性，對藥物之整體性質有負 面影響，例如，流動性及容積密度。該藥物之壓縮性不佳’ φ 導致顆粒間結合性弱且在壓力下會發生多晶型改變。阿利 吉倫具有強力可伸縮成分，也導致顆粒間結合減弱。該藥 物品質多變化’以致影響錠劑之可加工性質，例如，粒度 分佈、容積密度、流動性、濕化性、表面積及黏著性。而 且，阿利吉倫係高吸濕性。在接觸水及移除水後，該藥物 之多晶型變為非晶型，其顯示低於結晶態之穩定性。此外， 在高劑量之阿利吉倫或其醫藥上可接受的鹽（每錠劑至高 300 mg之游離鹼）之特殊情況下，必需製造高藥物承載量， 以達到合理錠劑大小。 142944.doc 201016217 &此4障礙，使得標準旋劑製造方法極其困難。固體 口服劑型阿利吉倫述於冒02005/089729中。 藥劑經由口服途徑投藥較佳，因為其允許由患者自行投 樂。一般使用某些活性成份發展口服固定劑量組合調配物 係具挑戰性。當調配口服固定劑量組合時，宜提供方便病 人之劑型，其應與相同活性成份之相對自由劑量組合具有 生物等效性，以節省該固定劑量組合之發展時間及成本。 與自由劑量組合具生物等效性之固定劑量組合之發展具挑 戰性，因為所要組合之藥物之藥物動力學與藥理性質造成 多種障礙。 备以可靠及健全方法製造錠劑形式之口服調配物-時若 由阿利吉倫與其它治療藥劑組合使用（特定言之基於上述 原因與氨氣地平組合使用）時，將會遇到更大困難。 製備阿利吉儉（特定言之阿利吉倫之半富馬酸鹽）與氨氣 地平之苯磺酸鹽之穩定調配物具挑戰性。例如，已發現由 富馬酸與該兩種活性成份中任一種之間之米契爾（gw) 加合反應會形成降解產物。例如，可由阿利吉倫與富馬酸 間之反應形成米契爾加合降解產物，及/或由氨氣地平盘富 馬酸間反應形成米契爾加合降解產物；特別在高溫及/或朝 濕條件下。此外，已發現有醇類(特定言之用於經由渴法製 粒製造調配物之醇類）如，乙醇或異丙醇存在時，氨氣地^ 苯磺酸鹽會與醇反應，形成磺酸醋衍生物，例如，苯磺酸 乙醋或苯續酸異丙醋。此等所有可能副反應使得該等^ 物之製造極其困難且具挑戰性。 :—己 142944.doc 201016217 若氨氣地平及/或阿利吉倫之治療劑量高，當組合該兩種 藥物時，極需保持最低量賦形劑，避免調配物過大。基於 此事實，該調配物仍應滿足以上所有要求。 據此，需發展一種可克服以上阿利吉倫與氨氯地平一起 調配時之相關性質問題之合適且穩固蓋倫調配物。 已震驚地發現，該兩種活性成份需要某種溶解形態才可 獲得該組合之穩固蓋倫調配物，其較佳係與相對自由劑量 Φ 組合具生物等效性或接近生物等效性。由該個別活性成份 之/谷解性及吸收性未曾期待該溶解形態為達到生物等效性 之關鍵。 【發明内容】 本發明係關於一種口服固定劑量醫藥組合，其包括 a) 治療上有效量之阿利吉倫，或其醫藥上可接受的鹽； b) 治療上有效量之氨氣地平，或其醫藥上可接受的鹽。 其中，該口服固定劑量醫藥組合於pH2下顯示組分⑷的活 參 體外溶解度為ίο分鐘後之60%或更少，及2〇分鐘後之98%或 更少，及組分（b)的溶解形態為2〇分鐘後之5〇%或更多，及 30分鐘後之70%或更多。 【實施方式】 該口服固定劑量醫藥組合係與阿利吉倫及氨氯地平之自 由劑量組合具生物等效性或接近生物等效性。可利用如本 發明之調配物，特定言之多層（如：雙層）及單層Μ 得到以上溶解數據形態。 根據本發明調配物係穩固調配物。據此’於長達6個月時 142944.doc 201016217 間點測量，本文所述調配物之如上述米契爾加合或續酸醋 降解產物係低於規定極限之0.5%或150 ppm。至於物理安定 性’未觀察到本發明調配物外觀之明顯變化。此外，本發 明調配物貯存於25C或更低溫度下之含乾燥劑（如碎膠乾 燥筒）之尚密度聚乙烯瓶中時’維持至少12個月之再試驗 期。類似地，若ACLAR 4000(由聚氯乙烯及聚三氟氣乙烯 構成之2層氣泡箔）及ALu-alu載體（以熱封漆包鋁箔為櫬底 之多層聚醯胺-鋁箔-聚氯乙烯膜構成之氣泡包裝）之氣泡包 裝存放於25 C或更低溫度下時，可維持至少丨2個月的再試 驗期。 本申請案全文中，各種術語係定義如下： 本文所用之「固定劑量組合」指兩種藥物或活性成份之 指定劑量組合呈單-劑量單元（例如錠劑或膠囊）存在且呈 其本身投藥。進一步’本文所用之「自由劑量組合」指兩 種藥物或活性成份之組合同時但呈兩個分_立劑 投藥。 術語「有效劑量」或「户淼古〜丸丨1 义/0療有效劑量」指活性成份或藥 劑遏止或降低所治療病況惡化或可完全或部份治愈或緩和 該病況時之用量。除㈣外說明’㈣本文所用之術語 物」、「活性物質」、「活性成份 「 ’、 及（b)。各組分（a)或（b)稱為厂 "(a) 樂物」、活性物質 r活枓忐 份」、「活性劑」等。 改成 上文及下列之術語「阿利士 D份」除非另外說明，否則廡 理解指其游離鹼及其鹽，尤 否則應 /、醫樂上可接党的鹽，例如， 142944.doc 201016217 半虽馬酸鹽、硫酸氫鹽、乳清酸鹽或硝酸鹽，最佳為其半 富馬酸鹽。最佳地，阿利吉倫呈其半富馬酸鹽使用。 可採用例如本身習知之方法製備阿利吉倫或其醫藥上可 接焚的鹽，尤其述於EP 678503 A之例如，實例83中。 以下術語「氨氯地平」，除非另外說明，否則應理解指其 游離鹼及其鹽，尤指其醫藥上可接受的鹽，最佳為其苯磺 酸鹽。最佳地，氨氣地平呈其苯磺酸鹽使用。

釋放形態： 本文所用之術語「釋放」指使口服固定劑量醫藥組合與 液體接觸，且由該液體將該劑型外部之藥物（群）傳送至劑型 周圍之液體内之過程。指定劑型在患者體内所呈現之輸送 速率與輸送持續時間之組合稱為其活體内釋放形態。劑型 之釋放形態可能呈現不同釋放速率及持續時間，且可能連 續。連續釋放形態包括其中一或多種活性成份以固定或變 化速率連續釋放之釋放形態。 當具有不同釋放形態之兩種或多種組分組合為一種劑型 時，所得該兩種組分之個別釋放形態可與僅具有該其中一 種組分之劑型相同或不同。因此，該兩種組分可影響彼此 的溶解形態導致個別組分之不同釋放形態。 雙組分劑型呈現兩種組分彼此相同或不同之釋放形態。 ^組分具有不同釋放形態之雙組分劑型之釋放形態可稱為 ^非同步這種釋放形態包括（1)不同之連續釋放，其中組 分（b)之釋放速率tb組分⑷慢較佳，及（2)使其巾組分⑷及 組分（b)中之-（以組分⑻較佳）連續釋放，而組分⑷及組分 142944.doc 201016217 (b)中另一者（以組分（a)較佳）則經調節延後連續釋放之形 態。一種藥物之兩種釋放形態之組合亦可能為例如，5〇% 藥物連續釋放，而50%該相同藥物則延後連續釋放。 立即釋放： 針對本申請案之目的，立即釋放調配物係指該調配物所 顯示活性物質（群）之釋放未經特別調配物設計或製造方法 刻意調節。 調節釋放： 針對本申請案，調節釋放調配物係指該調配物所顯示活 ^物質（群）之釋放經過特別調配物設計或製造方法刻意調 即。此調釋放通常由延後其卜種或兩種組分（以組分⑷ 較佳)之釋放時間而達成一般針對本申請案之目的，調節 釋放係^釋放長達5小時，如：長達3小時或更短時間。本 文所用之調節釋放意指包括兩種組分隨時間之不同連續釋 放或/、中#組分（以組分⑷較佳）僅於遲滞—段時間後延 後釋放。可藉由在马 μ樂物或含有該藥物之藥核上塗佈調節 釋放包衣’例如擴勒，14 4 、 匕衣，或使用調節釋放基質包埋該 藥物(群”製得此等調節釋放型。 本文所用之術語「 型之投藥時間與自其 差距。 時間延後」指含有本發明組合物之劑 中特定組分釋放活性成份之間之時間 本文所用之術語「 性成份釋放至該劑型 間。 遲滞時間」指該劑型中一種組分之活 中另一組分之活性成份釋放之間之時 142944.doc 201016217 崩解： 本文所用術語「崩解」指其中口服固定劑量醫藥紐^人一 般經由液體破裂成分離顆粒且分散之過程。當依據 USP<701>，該固體口服劑型（如果有）任何殘留在測試裝置 篩網上之物質（除了未溶解包衣或膠囊殼碎片外）呈不再具 有明顯堅固中心之軟物質時，則該固體口服劑型即達成崩 解狀態。決定崩解劑性質之液體係水，例如，自來水或去 φ 離子水。可藉由熟習此項技術者習知標準方法測定崩解時 間，參照藥典USP<7〇1>&Ep2 9丨及卩中設定之統一程序。 溶蝕： 本文所用之術語「溶蝕」指當置於外部環境（例如，溶解 "質，體液等）時，該口服固定劑量醫藥組合可能被消蝕、 縮減或變質之過程。不同於崩解，該口服固定劑量醫藥組 合不疋透過破裂而分散，而是隨時間溶姓逐漸變小。 溶解速率： φ 本文所用之術語「溶解」指固體物質（此處指活性成份） 呈分子形式分散於介質中之過程。本發明之口服固定劑量 醫藥組合之活性成份之溶解速率係由固體/液體介面、溫度 及溶劑組成之標準化條件下，由每單位時間溶解之藥物溶 解里界定。該溶解速率係藉由熟習此項技術者習知標準方 法測定，參照藥典USP<711>及EP 2_9.3及JP中設定之統一 程序。針對本發明之目的，按照藥典usp<7u>，於pH=2 時’用100 rpm(每分鐘轉數）之槳攪拌裝置測量個別活性成 伤之溶解速率。該溶解介質較佳係缓衝液，一般為磷酸鹽 142944.doc •11· 201016217 緩衝液，尤其述於「溶解測試」之實例中之緩衝液。該緩 衝液之莫耳濃度較佳為0.01 Μ。 物理性分離： 本文所定義之術語「物理性分離」指調配該含有組分0) 及組分（b)之口服固定劑量醫藥组合時，達最低物理性接觸 程度，以使該溶解形態在曲線下面積（AUC)方面，較佳為亦 在最高血漿濃度（Cmax)方面，盡可能與（a)及（b)自由劑量組 合類似，以便到達或接近生物等效性。其中一項實施例中' 「物理性分離」指調配該含有組分（a)&(b)之口服固定劑量 _ 醫藥組合時，使其等於相同載體十彼此分開而不混合。可 藉由此項技術中習知各種方法在一種劑型中物理分離兩種 組分（a)及（b) ’例如，分別調配組分“）及（b)成為分離之單 層或外殼，以獲得例如，雙層調配物或乾包衣（外殼包覆核 心）錠劑，或藉由使用含有不同群數之組分（a)及（b)顆粒之 粒子系統（多粒子），分別獲得例如，膠囊、藥囊、填滿多粒 子之條包、由多粒子壓縮得到之錠劑、由多粒子（如：顆粒 或珠粒）壓縮得到之迷你錠劑，然後再填入膠囊中。物理性 _ 分離之另一形式係在膠囊中填充：丨）其中一種組分之多粒 子及2)由另一種組分之該多粒子（如：顆粒或珠粒）壓縮得到 之單一錠劑、數個錠劑或迷你錠劑。 本文所用術語「粒子」指特徵為以離散粒子、丸粒、珠 粒或顆粒存在而不論及其大小、形狀或形態之物質狀態。 當存在複數種粒子時，其係指多粒子。一般，該粒子具有 低於約3 mm之平均大小，較佳約1 μιη與3 mm之間。「平均 粒度」意指以重量計，至少50%粒子具有小於約指定值之 142944.doc -12· 201016217 粒度。可依據熟習此項技術者習知之習用粒徑測量技術測 定重量平均粒度’來確定粒度。此技術包括例如，沉降場 为離法、光子相關光谱分析法、光散射法、及盤式離、、 法0 本申請案範圍内術語「小錠劑」表示具有約3至5 總 尺寸之錠劑》

本申请案Ιέ圍内術語「迷你型旋劑」表示其等在無包衣 形式下，具有總重量約2至30 mg ’例如約4至9 mg，例如約 7 mg之小錠劑。迷你型錠劑係本文所定義之特定形式多粒 子。其等可依本文所述方法製備，其包括由其它、較小多 粒子，（如：顆粒或珠粒）製備。該迷你型錠劑可能具有熟習 此項技術者習知錠劑之任何形狀，例如，圓形，例如直徑 約1.25至3 mm :圓柱形’例如具有凸出的上表面及凸出的 下表面及例如圓柱直徑&高度分別獨立為⑴麵；或雙面 凸的迷你型錠劑，❹，高度約等於直徑且約以⑴麵。 較佳地，多粒子具有控釋性包衣。明確言之，如果使用 多粒子組分⑷及組分（b)线合物，料該多粒子分別包括 不同的控釋包衣，以提供不同的控釋形態。 生物等效性： 本文所用術語「生物等效 本文所用術語「生體可用率 J係與如下生體可用率相關。 」之又義為在投與劑型後，活 性成伤達到全身循環保持不變之速率及含量時之測定值。 由本^月口服n醫藥組合之生體可料與對應之自 由劑篁組合之生體可用率比較。對患者經口投與試驗調配 142944.doc 13 201016217 物（固疋劑量組合）及參考調配物（自由劑量組合），且隨時間 收集金漿樣本。以該血漿樣本分析氨氣地平及阿利吉倫之 濃度。以試驗調配物及參考調配物達到之最高血漿濃度 (Cmax)及血漿濃度相對時間曲線之曲線下面積（AUC)進行 統計比較。具生物等效性之試驗調配物與參考調配物之 AUC及Cmax比率之90%可信區間應在〇 8至丨乃内。在試驗 調配物與參考調配物之間，特定言之在活性成份組合中達 成生物等效性為一種挑戰，且無法預估結果。 在一項實施例中’本發明之口服固定劑量醫藥組合中一 或兩種活性成份（特定言之阿利吉倫）之釋放形態可使AUC 之90/。可信區間為〇_65至丨35，更佳為〇 了至丨，亦更佳為 〇·75 至 1.25，最佳為 〇.8 至 1 25。 在另一項實施例中，本發明之口服固定劑量藥學組合中 一種或兩種活性成份（特定言之阿利吉倫）之釋放形態可使 Cmax之9G%可信區間為g.4m 35，更佳為…至⑶，亦更 佳為0.7至1.25 ’最佳為〇 8至125。 較佳為其中至少AUC ’ 1佳為AUCACmax均在上述範圍 内。鑒於此，本發明之口服固定劑量醫藥組合將與阿利吉 儉及氦氣地平之自由劑量組合具生物等效性，錢近生物 等效性。 在本發明—項實_巾，組分⑷係以佔π服岐劑量醫 藥組合總重量之10至45%，如2〇至35%重量比之量存在。此 等百分比係基於組分（a)之游離鹼計算，且如果使用鹽型 時’此等百分比將隨之調整。 142944.doc -14· 201016217 本發明另一項實施例中，組分（a)係以佔含組分（a)之顆粒 總重量之20至60%，如25至55%重量比之量存在。此等百分 比係基於組分a)之游離鹼計算，且如果使用鹽型時，此等 百分比將隨之調整。 特疋έ之，組分（a)係以每單位口服固定劑量醫藥組合含 75 mg至300 mg游離鹼之量存在。 在本發明一項實施例t，組分（a)係以每單位口服固定劑 φ 量醫藥蚯合含75 mg至300 mg，例如，150至300 mg，特定 言之75、150或3〇〇mg’如：150或3〇〇mg游離鹼之量存在。 在本發明一項特定實施例中，組分（b)係以佔口服固定劑 量醫藥組合總重量之〇·5至5%，如：0.5至3%，特定言之0·5 至2%重置比之量存在。此等百分比係基於組分（^之游離鹼 計算，且如果使用鹽型時，此等百分比將隨之調整。 在本發明另一項特定實施例中，組分（b)係以佔含組分（b) 之顆粒總重量之0.5至5%，如：丨至4%，特定言之2至4%重 φ 量比之量存在。此等百分比係基於組分（b)之游離鹼計算， 且如果使用鹽型時，此等百分比將隨之調整。 最佳地’組分（b)係以每單位劑型含1至2〇 mg，如：2.5 至10 mg’更佳為5至1〇 mg，特定言之5至1〇 mg之量存在。 組分（a)與組分（b)之重量比較佳為1:〇 〇〇1至1:5，更佳為 1.0.5至 1:4 或 1:0.03 至 1:〇·〇7，最佳為 1:〇〇5至 1:〇〇1之範圍 内，該重量比係基於（a)及（b)之游離鹼計算。 最佳地’組分（a)及（b)之用量為75/1 mg、75/5 mg、150/10 mg、300/1 mg、300/5 mg 或 300/10 mg，最佳為 3〇〇/5 mg 或 142944.doc 15 201016217 300/10 mg<(a)/(b)，其係基於（a)及（b)之游離鹼計算。在一 項實施例中，最好使用300 mg(a)及/或10 mg(b)，最佳300/10 mg之（a)/(b)之高藥物承載量。 當使用鹽類，如組分（a)之半富馬酸鹽及/或組分（b)之苯 確酸鹽時’上述比率及用量將隨之調整。 需要選擇約可顯示所要求溶解形態之如本發明口服固定 劑量醫藥組合。意外地發現，藉由使用佔錠劑2至15%，如： 2至12 /〇 ’如.4、7或10〇/〇重量比之崩解劑(該重量百分比係 以視需要包覆任何膜衣之前定義），該口服固定劑量醫藥組 眷 合可達成所需溶解形態。特定言之，該崩解劑係交聚維酮。 一般，該口服固定劑量醫藥組合係固體劑型，如：單層 或多層’如··雙層錠劑。 因此，在一項實施例中，本發明口服固定劑量醫藥組合 係呈單層形式。可藉由此項技術中習知方法製造本發二 :層’例如藉由包括以下步称之方法:⑴由組分(=2 種醫藥上可接受的添加劑，視需要在製粒液體存在下製 成顆粒，形成阿利吉倫顆粒；⑺由組分㈦及至少一 _ 響 上可接受的添加劑’例如’藉由輥壓，製成顆粒，形成氨 氣地平顆粒；(3)視需要分別乾燥所得顆粒；⑷篩分該 粒；（5)視需要由該等顆粒分別與外層賦形劑混合；（6)混合 =等顆粒；（分來自步驟（6)之物質；⑻視f要混合⑺ 中所得到經篩分物質與装* 貝興其匕醫樂上可接受的添加劑；（9)壓 製來自（8)之混合物，形. 層錠劑；及（1〇)視需要在所得 4層錠劑上包覆膜衣。用濕製粒或乾製粒法製造該等顆 142944.doc • 16 - 201016217 粒。濕製粒法之實例在ω + , 二X性或有機濕製粒法，特定古之， 如下述之有機濕製粒法。乾製粒法之較佳實例包括❹： 下文中所述之報壓法。較佳為乾製粒法，因為此等規避了 溶劑之使用且避免更多的乾燥步驟。在一項實施例中，組 分（a)係濕法製粒。特宏‘ 、5之，組/刀（b)係由輥壓法製成顆粒。 < 實_中’以使組分⑷及⑻呈物理性分離之方式 设汁本發明之口服固定 θ 、〜 固疋劑置醫樂組合。能符合根據本發明 洛解形態之口服固定#丨番 醫樂、在13之通用技術及調配原則 匕括多層錠劑，如：雙層錠劑。 因此’在另—項實施例中，本發明係關於呈多層錠劑， 如.雙層錠劑形式之口服固定劑量醫藥組合。 本::之:層(如：雙層則特徵為一層含 層及 另一層含組分（b)層。 多層旋劑（特定兮> Aft a * Α 方法Μ，。，雙層旋劑）可藉由此項技術中習知 〆于，、疋§之用於製備含組分⑷或組分⑻中 個別錠劑所說明之 之 法製備各層。渴製粒法:: 採用濕製粒或乾製粒 4之實例係水性或有機濕製粒法，特 :之下文說明之有機濕製粒法。乾製粒法之較佳實例包 ° ·下文說明之輥壓法。乾製粒法較佳，因為此法規 避溶劑之使用且避# f丰跑 U為此法規 言之，雙層錠劍… 本發明多層錠劑(特定 )糟由相同或不同方法製備，例如，_層 可藉由濕製粒法製備， 層 地，兩層都用輥壓法製備。 飞最佳 發月之雙層可藉由此項技術令已知方法製備，例如， 142944.doc -17- 201016217 藉由包括如下步驟之方法：〇)由組分（a)及至少一種醫藥可 接受的添加劑，視需要在製粒液體存在下製成顆粒形成 阿利吉倫顆粒；（2)由組分（b)與至少一種醫藥可接受的添加 劑製成顆粒，形成氨氯地平顆粒；（3)視需要，分別乾燥所 得顆粒；（4)篩分該等顆粒；（5)視需要將該等顆粒與外層賊 形劑混合；及（6)將氨氣地平顆粒與阿利吉倫顆粒壓製在— 起’形成雙層錄;劑。 該阿利吉倫顆粒可例如，藉由以下方法製備：其包括以 下步驟：（1)將阿利吉倫與醫藥可接受的添加劑混合，形成 混合物；（2)在製粒液體（例如醇類液體，如：乙醇、異丙醇 或其組合）存在下，由步驟（1)之混合物視需要在含其它醫藥 可接受的添加劑之醇類溶液存在下製成顆粒，形成阿利吉 倫顆粒，如，阿利吉倫乙醇顆粒。所得阿利吉倫顆粒然後 按以下方法處理’其包括以下步驟：⑴揉捏；⑺過篩；⑺ 乾燥；及（4)過篩。 該氨氣地平顆粒可按以下方法製備，其包括以下步驟·· (1)將氨氣地平與醫藥可接受添加劑混合，形成混合物；（2) 師分該混合物；（3)進一步混合賦形劑；（4)藉由輥壓法壓縮 步驟（3)之所得物，及篩分，形成氨氣地平顆粒。 用於形成阿利吉倫顆粒之製粒液體係製粒技術中習知任 何液體或液體混合物，如；乙醇或乙醇與異丙醇之混合物， s玄等混合物可能含黏合劑，如：本文所述之物質。較佳的 乙醇及異丙醇混合物為約50/50至約99/1 (%w/w)範圍内，最 佳約 95/5(%w/w)。 142944.doc 18 201016217 各該阿利吉倫及氨氣地平顆粒係指作為内層。上述方法 之進-步步驟中，可在阿利吉倫顆粒及/或氨氯地平顆粒中 進一步添加其它§藥上可接受的添加齊j。此應插述為在外 層中添加添加劑。因此’該添加劑可部份分佈於顆粒(内層) 中及部份分佈於外層中。填料、满滑劑或助流劑(如果曰存 在），以潤滑劑較佳，可部份分佈於内層及部份於外層，黏 合劑（如果存在）較佳僅為内層部份。 ❹ 參 上述方法可視需要包括在該單層或多層(例如雙層)錠劑 上包覆膜衣之步驟。可採用任何合適方法包覆膜衣。合適 膜衣係已知者且可自商品購得或藉由已知方法製造。一 般’該膜衣材料係係聚合膜衣材料，其包括如：窥丙基甲 基纖維素、聚乙二醇、滑石及著色劑之材料。一般，膜衣 材料之包覆量應使該媒衣佔該包琪衣錠劑約1%至約㈣重义 量比。 :上述生產過程期，工作室之溫度及濕度係仔細控制。 特定§之，較佳溫度至高達饥及/或較佳相對濕度係至高 6。：’例如至高55%。另外’生產過程期間所得任何中間物 或終產物較佳係貯存於熱密封㈣内之密封塑㈣中 Γ5=Γ15至25t溫度進行該生產過程。相對濕度為4〇至 7較佳。宜控制該等參數，以避免任何不需要之降解產 物。 應注意此項技術令採用之許多種粒化 处β 人士 1 礼场、師分、壓 縮及混&方法，例如，在流化床中 人她由、β斗制如1 貢務坆叔、於高剪切混 σ機中“式製粒法、溶態製粒法、於流化床乾燥機中乾燥、 142944.doc •19- 201016217 於自由洛體或鼓轉㈣機中混合、於單衝壓或旋轉壓片機 上壓縮成㈣卜可用任何合適方^成該混合㈣。一般， 活性成份及醫藥上可接受的添加劑係㈣送至合適容器， 如擴散授拌機或擴散混合機。可採用任何合適方法完成該 筛分步驟，例如，使用振動篩。可使用任何合適方法完成 該篩分步驟。可使用任何合適方法完成該壓縮步驟。一般 使用具有約10 kN至約60 kN，較佳約35 kN之壓縮力之輥壓 機完成_。㈣縮法亦以該混合物粉末壓錠成大錠劑 後’再切割縮小。可使用任何合適方法完成混合步驟。較 佳地，將研磨材料通常與醫藥上可接受的添加劑，如：潤 滑劑’’於擴散攪拌器中混合。 適用於根據本發明錠劑之醫藥上可接受添加劑包括，但 不限於’稀釋劑或填充劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑、黏 合劑、著色劑及其組合。醫藥上可接受添加劑較佳包括填 充劑及黏合劑》口服固定劑量醫藥組合中各添加劑之用量 可於此項技術中習知範圍内變化。 合適填充劑包括，但不限於，微晶纖維素（例如，纖維素 MK GR)，甘露醇、蔗糖或其它糖類或糖衍生物、磷酸氫鈣、 低取代羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素 及其組合物，以微晶纖維素較佳，例如以AvICEL、 FILTRAK、HEWETEN或PHARMACEL之商標註冊購得之產 物。如果存在填充劑’其用量可佔該錠劑（視需要包覆任何 膜衣之前）之約1 %至約40%，較佳約1〇%至約3〇%重量比。 較佳地’多層錠劑（特定言之雙層錠劑）含有填充劑，如 142944.doc -20· 201016217 果存在’則含於兩層中。#果存在填《劑，其在該含組分 ⑷層中之用量可佔錠劑(在視需要包覆任何臈衣之前)之約 1%至約4〇%，較佳约10%至約3〇%重量比。如果存在填充 劑，其在該含組分（b)層t之用量可佔該鍵劑（在視需要包覆 任何膜衣之前）之約i %至約40%，較佳約1 〇%至約3〇%重量 比。 合適稀釋劑係例如鱗酸二舞、硫_、乳糖或薦糖或其 〇 它雙醣、纖維素、纖維素衍生物（如：微晶纖維素）、高嶺土 甘露醇、無水澱粉、葡萄糖或其它單糖、糊精或其它多醣、 或其混合物。如果存在，稀釋劑之用量可佔該錠劑（在視需 要包覆任何膜衣之前）之約1%至約6〇%，較佳約1〇%至約 5 5 %重量比。 較佳地，多層錠劑（特定言之雙層錠劑）可於兩層中均含 有稀釋劑。如果存在稀釋劑，其在該含組分⑷層中之用量 可佔錠劑（在視需要包覆任何膜衣之前）之約至約， ❿ 車乂佳約10%至約35%重量比。如果存在稀釋劑，其在該含組 分⑻層中之用量可佔錠劑（在視需#包覆任何膜衣之前）之 約1°/◦至約95%重量比。 δ適黏〇劑包括，但不限於，聚乙稀吡洛烧酮， (如例如，PVP k30或PVP90F)，聚乙二醇（PEG)，例如， PEG4000、㈣基甲基纖維素、經丙基纖維素（此兩者較佳 、有中專到尚等之點度，例如，黏度為3級或6 cps)，預糊 化澱粉及其組合。最佳黏合劑係pvp 或。如果 存在黏合劑，其用量可佔該錠劑(在視需要包覆任何膜衣之 142944.doc •21- 201016217 前）之約0.1至約20%，較佳約〇 5%至約15%，如：〇 至5〇/〇 重量比。 在多層旋劑（特定言之雙層錠劑）中，如果存在黏合劑， 較佳係含在該含組分⑷層之内層中。如果存在黏合劑其 在該3組刀⑷層十之用量可佔鍵劑（在視需要包覆任何膜 衣之前）之約0.1%至約2〇%，較佳約〇 5%至約15%，如：〇 7% 至㈣重量比。如果存在黏合劑，其在該含組分⑼層中之 用量可佔錠劑（在視需要包覆任何膜衣之前）之約〇1%至 20。/。較佳約0.2/〇至約1〇%重量比。較佳地該含組分⑻ 層中可省略黏合劑。 合適潤滑劑包括，但不限於，硬脂酸鎂、矽酸鋁或矽酸 鈣、硬脂酸、脂肪酸醋（cutina)、pEG4〇〇〇 8〇〇〇、滑石粉及 其組合，以硬脂酸鎂較佳。如果存在潤滑劑，其用量可佔 該錠劑（在視需要包覆任何膜衣之前）之約01%至約5%，較 佳約0.5%至約3%重量比。 在多層錠劑中（特定言之雙層錠劑中），如果存在潤滑 劑，其在該含組分⑷層中之用量可佔該旋劑（在視需要包覆 任何膜衣之前）之約〇.1%至約5%，較佳約〇 5%至約3%重量 比。如果存在潤滑劑，其在該含組分（b)層中之用量可佔該 錠劑（在視需要包覆任何膜衣之前）之約〇1%至約5%，較佳 約0.5%至約3%重量比。較佳地，在該含組分（b)層之内層中 含有潤滑劑。 合適崩解劑包括，但不限於，羧f基纖維素鈣 (CMC-Ca)、羧甲基纖維素納（CMC_Na)、交聯pvp(例如，交 142944.doc •22· 201016217 聚維酮（CROSPOVIDONE)，POLYPLASDONE 或 KOLLIDON XL)、褐藻酸、褐藻酸鈉及瓜爾豆膠，以交聯PVP(交聚維 酮（CROSPOVIDONE))、交聯 CMC(Ac-Di-Sol)、羧甲基纖維 素納（PIRIMOJEL及EXPLOTAB)最佳。最佳崩解劑係交聯 PVP，較佳為PVPPXL。崩解劑之用量可佔該錠劑之約2至 15%，如：2至12%，如：至少4、7或10%重量比，該重量 百分比係在視需要包覆任何膜衣之前定義。特定言之，該 崩解劑係交聚維酮。 在多層錠劑中（特定言之雙層錠劑中），如果存在崩解 劑，其在該含組分（a)層中之用量可佔該錠劑（在視需要包覆 任何膜衣之前）之約0.5%至約20%，較佳約1 %至約15°/◦重量 比。如果存在崩解劑，其在該含組分（b)層中之用量可佔該 錠劑（在視需要包覆任何膜衣之前）之約1%至約20%，較佳 約2%至約10%重量比。兩層中都含有崩解劑較佳。 合適助流劑包括，但不限於，膠體二氧化矽（例如，Aerosil 200)、三矽酸鎂、粉末狀纖維素、澱粉、滑石粉及其組合 物。如果存在助流劑，其用量可佔該錠劑（在視需要包覆任 何膜衣之前）之約0.05%至約5%，較佳約0.1%至約1°/。重量 比。 在多層錠劑中（特定言之雙層錠劑中），如果存在助流 劑，其在該含組分（a)層中之用量可佔該錠劑（在視需要包覆 任何膜衣之前）之約0.05%至約5%，較佳約0.1 %至約1%重量 比。如果存在助流劑，其在該含組分（b)層中之用量可佔該 錠劑（在視需要包覆任何膜衣之前）之約0.05%至約5%，較佳 142944.doc -23- 201016217 約0.1%至約1%重量比。較佳地，該含組分（b)層中可省略該 助流劑。 本發明第一項實施例中之該口服固定劑量醫藥組合係單 層或多層’如’低脆性雙層錠劑口服固定劑量醫藥組合。 較佳地，脆性不高於〇.8%。該脆性藉由此項技術中習知標 準方法測定，可參考藥典USP<1216>&EP<2.9.7>&JP中設 定之統一程序。 本發明之口服固定劑量醫藥組合係單層或多層，例如合 適硬度雙層錠劑口服固定劑量醫藥組合（例如針對雙層形 式，平均硬度為約250 N至約300 N)。此平均硬度係在該口 服固定劑量醫藥組合上包覆膜衣之前測定。藉由歐洲藥典 4 ’ 20 1頁2.9.8中所述方法測定硬度。該測試採用由兩個相 對鉗口組成之裝置，其中之一者朝向另一者移動。該等鉗 口之水平表面與移動方向垂直。該等鉗口之擠壓表面為水 平面且大於與錠劑接觸之空間。用具有一牛頓精確度之系 統校準該裝置。該錠劑置於兩鉗口之間。每次測量時，該 錠劑之方向均與施力方向相同。每次測定例如丨〇個鍵劑。 以擠碎該錠劑時所需力之平均值、最大值及最小值（以牛頓 計）表示結果。 本發明之較佳實施例係關於包覆膜衣之口服固定劑量醫 藥組合。合適膜衣係已知且可自商品購得或可如習知方法 製得。一般該膜衣材料係可聚合膜衣材料，其包括如：羥 丙基甲基纖維素、聚乙二醇、滑石粉及著色劑。一般該臈 衣材料之包覆量佔該包膜衣錠劑之約1%至約6%重量比。 142944.doc •24· 201016217 根據本發明所得調配物顯示以下優點： •獲得具有生物等效性之調配物，或接近生物等效性之調 配物； •獲得相關南藥物承載量； •可能得到具有充份硬度、抗脆性及崩解時間之口服固定 劑量醫藥組合之調配物； •该藥物之黏著性及不易流動性可降至最低； •達到穩固之生產過程； ❹ •在擴大調配物及製程規模時可達成具可再現性之性能； •獲得可達成合理保存期之有效安定性；且 •在至長到12個月之時間點檢測時，磺酸酯或米契爾加成 降解產物量低於150 ppm。 本發明亦關於一種製備本文上述之口服固定劑量醫藥組 合之製程。可由適量之本文上述組分製成此等口服固定劑 量醫藥組合，形成單位口服固定劑量醫藥組合。 φ 本發明之口服固定劑量醫藥組合適用於降低血壓，收縮 壓或舒張壓或兩者。本發明適用之病況包括但不限於，高 血壓（不論惡性型、本態性、腎血管性、糖尿病性、獨立性 收縮壓型或其它續發性），充血性心力衰竭、心絞痛（不論穩 定性或不穩定性）、心肌梗塞、動脈粥樣硬化、糖尿病性腎 病、糖尿病性心肌病變、腎功能不全、外周血管病、左心 至肥大、認知功能障礙（如，阿滋海默氏症）及中風、頭痛及 慢性心力衰竭。 本發明亦關於一種治療高血壓（不論惡性、本態型、腎血 142944.doc -25- 201016217 管性、糖尿病性、獨立性收縮壓型或其它續發性）、充血性 心力衰竭、心絞痛（不論穩定性或不穩定性）、心肌梗塞、動 脈粥樣硬化、糖尿病性腎病、糖尿病性心肌病變、腎功能 不全、外周血管病、左心室肥大、認知功能障礙（例如，阿 滋海默氏症）及中風、頭痛及慢性心力衰竭之方法，其包括 對需要此等治療之動物（包括人類患者）投與治療上有效量 之根據本發明口服固定劑量醫藥組合。 本發明亦係關於一種以根據本發明口服固定劑量醫藥組 合於製造用於治療以下病症之藥物上之用途：高血壓（不論 惡性、本態型、腎血管性、糖尿病性、獨立性收縮壓型或 其它續發性）、充血性心力衰竭、心絞痛（不論穩定性或不穩 定性）、心肌梗塞、動脈粥樣硬化、糖尿病性腎病、糖尿病 十生心肌病變、腎功能不全、外周血管病、左心室肥大、認 知功能障礙（例如’阿滋海默氏症）及中風、頭痛及慢性心力 衰竭。 本發明亦係關於一種醫藥組合物，其係用於治療高血壓 (不論惡性、本態型、腎血管性、糖尿病性、獨立性收縮壓 型或其它續發性）、充血性心力衰竭、心絞痛（不論穩定性或 不穩定性）、心肌梗塞、動脈粥樣硬化、糖尿病性腎病、糖 尿病性心肌病變、腎功能不全、外周血管病、左心室肥大、 認知功能障礙（例如，阿滋海默氏症）及中風、頭痛及慢性心 力衣竭’其包括根據本發明之口服固定劑量醫藥組合。 最後’投與活性劑及該特定調配物之準確藥劑取決於多 種因素’例如’所治療病況、治療所需時間及活性劑釋放 142944.doc • 26 · 201016217 速率。例如，活性劑之所需量及其釋放速率可依已知活體 外或體内技術測量，確定血漿中活性劑濃度保持在具治療 效力之可接受濃度下之時間。以上說明充分揭示包括其較 佳實施例之本發明。本文明確揭示實施例之變化及改進均 在以下申請專利範圍内。除非另外說明，否則熟習此項技 術者應瞭解，可採用上文說明，使本發明達最大利用程度。 因此，本文之實例僅構成示例，而不以任何方式限制本發 明範圍。 實例1 :雙層錠劑調配物 由氨氯地平層之組分依本文所述進行混合、製粒及壓 縮。將阿利吉倫層裝入適用於所有雙層變化之離心壓片機 中，且用<2.5 kN之壓縮力壓製。將該氨氣地平層加至阿利 吉倫上方，然後於16至36 kN之間壓製該錠劑核心，獲得雙 層鍵劑核心。 實例1.1-雙層錠劑。乙醇阿利吉倫製粒法 组分 每狡劑用量(mg) 功能 阿利吉倫乙酵顆粒 阿利吉倫半富馬酸 331.50* 活性物質 微晶纖維素 180.50 稀釋劑 交聚維酮 28.40 崩解劑 聚維酮 24.00 黏合劑 含有5%異丙醇之乙醇** 製粒溶劑 阿利吉倫願粒總量 564.40 第1層：阿利吉倫半富馬酸盥 阿利吉倫乙醇顆粒 564.40* 活性物質 微晶纖維素 37.20 稀釋劑 交聚維酮 68.00 崩解劑 膠體二氧化矽 3.60 助流劑 硬脂酸鎂 6.80 潤滑劑 142944.doc 27- 201016217 第1層總重量 680.00 第2層：氨氯地平苯績酸盪 氨氣地平苯續酸鹽 13.87*** 活性物質 微晶纖维素 279.03 稀釋劑 羥基乙酸澱粉鈉 6.00 崩解劑 氧化鐵黃 0.20 著色劑 硬脂酸鎂 0.90 潤滑劑 第2層總重量 300.00 錠劑核心總重量 980.00 膜衣(黃） 歐巴代(Opadry)白 20.28 膜衣聚合物 歐巴代黃 5.72 膜衣聚合物 包膜衣錠劑總重董 1006.00 *相當於300 mg驗 **在製程中去除 ***相當於10 mg驗 硬度[N](平均值） 310 Ν 脆性 10St./6.5g 500U.[%] 0.0V0 崩解時間(以分鐘計） 24.S7 實例2:已醇製粒之單層裝劑調配物 實例2-1 組分 每鍵劑用量(mg) 功能 阿利吉倫乙酵顆粒 阿利吉倫半富馬酸 331.50* 活性物質 微晶纖維素 180.50 稀釋劑 交聚維酮 28.40 崩解劑 聚維酮 24.00 黏合劑 含有5%異丙醇之乙醇** 製粒溶劑 阿利吉倫顆粒總量 564.40 氨氣地平顆粒 氨氣地平苯確酸鹽 13.87*** 活性物質 微晶纖維素 286.23 稀釋劑 交聚維酮 6.00 崩解劑 硬脂酸鎂 0.30 潤滑劑 142944.doc -28 201016217

氨氣地平顆粒總量 306.40 外層賦形劑 微晶纖維 30.00 稀釋劑 交聚維酮 68.00 崩解劑 膠體二氧化矽 3.60 助流劑 硬脂酸鎂 14.60 潤滑劑 錠劑核心總重量 987.00 膜衣(淡黃） 歐巴代白 25.13 膜衣聚合物 歐巴代黃 0.83 膜衣聚合物 歐巴代紅 0.04 膜衣聚合物 包膜衣錠劑總重量 1013.00 相當於300 mg驗 **在製程中去除 ***相當於10 mg驗 硬度[N](平均值） 275 Ν 脆性 10St. /6.5g 500U.[%] 0.05% 崩解時間(以分鐘計） 19.02 實例2-2 組分 每錠劑用量(mg) 功能 阿利吉檢乙酵顆粒 阿利吉倫半富馬酸 331.50* 活性物質 微晶纖維素 180.50 稀釋劑 交聚維酮 28.40 崩解劑 聚維酮 24.00 黏合體 含有5%異丙醇之乙醇** 製粒溶劑 阿利吉倫顆粒總量 564.40 氨氣地平顆粒 氨氣地平苯績酸鹽 13.87*** 活性物質 微晶纖維素 286.23 稀釋劑 交聚維酮 6.00 崩解劑 硬脂酸鎂 0.30 潤滑劑 氨氣地平顆粒總量 306.40 142944.doc -29- 201016217 外層賦形劑 微晶纖維素 30.00 稀釋劑 交聚維酮 34.00 崩解劑 膠體二氧化矽 3.60 助流劑 硬脂酸鎂 14.60 潤滑劑 錠劑核心總重量 953.00 膜衣(淡黃) 歐巴代白 25.13 膜衣聚合物 歐巴代黃 0.83 膜衣聚合物 歐巴代紅 0.04 膜衣聚合物 包膜衣錠劑總重量 979.00 *相當於300 mg驗 **在製程中去除 ***相當於10 mg驗 硬度[N](平均值） 275 N 脆性 10St_/6.5g 500U.[%] 0.05% 崩解時間以分鐘計 19.02 實例2-2 组分 量(mg)毎旋劑 功效 阿利吉儉乙酵顆粒 阿利吉倫半富馬酸 331.50* 活性物質 微晶纖維素 180.50 稀釋劑 交聚維酮 28.40 崩解劑 聚維酮 24.00 黏合劑 含有5%異丙醇乙醇** 製粒溶劑 總阿利吉倫额粒 564.40 氨氯地平顆粒 氨氣地平苯續酸鹽 13.87*** 活性物質 微晶纖維素 286.23 稀釋劑 交聚維酮 6.00 崩解劑 硬脂酸鎂 0.30 潤滑劑 總氨氣地平顆粒 306.40 外層賦形劑 142944.doc •30· 201016217

微晶纖維素 30.00 稀釋劑 交聚維酮 34.00 崩解劑 膠體二氧化矽 3.60 助流劑 硬脂酸鎂 14.60 潤滑劑 錠劑核心總重量 953.00 膜衣(淡黃） 歐巴代白 25.13 膜衣聚合物 歐巴代黃 0.83 膜衣聚合物 歐巴代紅 0.04 膜衣聚合物 包膜衣錠齊丨總重量 979.00 *相當於300 mg驗 **在製程中去除 ***相當於10 mg驗 硬度[N](平均值） 275 N 脆性 10St. /6.5g 500U.[0/〇] 0.05% 崩解時間以分鐘計 24.22 實例2-3 組分 每錠劑用量(mg) 功能 阿利吉倫乙酵顆粒 阿利吉倫半富馬酸鹽 331.50* 活性物質 微晶纖維素 180.50 稀釋劑 交聚維酮 28.40 崩解劑 聚維酮 24.00 黏合劑 含有5%異丙醇乙醇** 製粒溶劑 阿利吉儉顆粒總量 564.40 氨氣地平顆粒 氨氣地平苯績酸鹽 13.87*** 活性物質 微晶纖維素 286.23 稀釋劑 交聚維酮 6.00 崩解劑 硬脂酸鎂 0.30 潤滑劑 總氨氯地平顆粒 306.40 外層賦形劑 微晶纖維素 30.00 稀釋劑 I42944.doc -31 · 201016217 交聚維酮 5.00 崩解劑 膠體二氧化矽 3.60 助流劑 硬脂酸鎂 14.60 潤f骨劑 錠劑核心總重量 924.00 膜衣(淡黃） 歐巴代白 25.13 膜衣聚合物 歐巴代黃 0.83 膜衣聚合物 歐巴代紅 0.04 膜衣聚合物 包膜衣錠劑總重量 950.00 *相當於300 mg驗 **在製程中去除 ***相當於10 mg驗

硬度[N](平均值） 220 N 脆性 10St./6.5g 500U.[°/〇] 0.18% 崩解時間(以分鐘計） 21.85 實例：溶解測試 如下證實根據本發明調配物之溶解性質： 由以下組成之組件：由玻璃或其它惰性透日月材料製成的 有蓋容器、馬達及由葉片及柱身作為攪拌元件組成之槳。 將該容器部份浸於具有適當尺寸之適宜水浴护或置於加熱 夾套中。在測試期間，該水浴或加熱套保持容器内部溫度 為3 7±0.5°，且使水浴液體保持恆定順利流動》除了平穩地 旋轉攪拌元件外，組件之任何部份（包括該組合所處環境） 都不應導致大幅度運動、攪拌或振動。測試遇程中允許觀 測樣本，且攪拌元件之裝置具有以下維度及容量：高度為 160 mm至2 1 0 mm及内徑為98 mm至1 06 mm。其邊緣上方凸 起。使用合適蓋子防止蒸發。 適當放置該柱身，以便其軸線與該容器垂直軸向任何點 142944.doc •32· 201016217 不偏離超過2 mm，可順利旋 疋轉而沒有大幅度擺動。該刀片 之垂直中心線穿過該柱身之 才 < 軸線，以使該刀片底部與該柱 身底部等高。在測試中，侔 保持該刀片與該容器内底部之間 距離為25±2 mm。該金μ志人士 兔屬或合適惰性、堅硬刀片及柱身構 成一個實H。可採㈣合之㈣份可拆卸設計，所提供之 組合可在測試中保持緊密銜接。可使用合適惰性塗料塗佈 該槳葉及柱身。在開始旋轉嗲 将邊刀片之則，允許該劑量單位 、/儿降到該容器底部。可在該劍θ时从l丨』访 J牡逆劑置早位上附接一小條鬆散之 非反應性物質，如：少數齬剧—湖# &响 v数戍圏之螺旋線圈，以防止上浮。 可使用其它有效沉積裝置。 將500如溶解介質*置於該裳置之容器中，組褒該裝置’ 該洛解介質於37±0.5。下平衡，且移除溫度計。將一個劑型 (例如錠劑或膠囊)置於該|置上，小心排除劑型單位表面上

之氣泡，且立即以l〇〇±3rpm轉速操作該裝置。依指定時間 間隔（例如’1()、2()、3()、45、6()、9()及12()11^)，或於所 指定各時間點，從溶解介質表面至旋轉刀片頂部之間之中 間區·ί又（與該容器壁距離不超過1 cm)中取樣（2 1 ml)。[注意 —以等體積37t之新鮮溶解介質置換用於分析所抽取之部 分，或若其中顯示不需要置換介質，則改用計算方法校正 體積。在測試期間_，該容器保持密封，且於合適時間點 檢查測試中之混合物溫度]。透過合適過濾器過濾該樣本， 例如0.45 pm PVdf過濾器（Millipore)且丟棄最初數毫升濾 液（例如2至3 ml)。藉由HPLC或UV檢測器完成該分析。該 測試至少再使用其他劑型單位重複進行6次。 142944.doc -33· 201016217 • pH 2之岭解介質：由〇 85 ml鹽酸溶解於^ l去離子水中 製得。 根據本發明製造錠劑之實例皆具有如本發明申請專利範 圍所不之所需溶解特徵。於下表顯示該結果： 實例1.1 pH=2，lOmin 後之阿利吉倫 溶解形態 pH=2 » 20 min 後之阿利吉倫 溶解形態 pH=2 »30 min 後之阿利吉 倫溶解形態 pH=2，45 min 後之阿利吉倫 溶解形態 pH=2 » 60 min 後之阿利吉倫 溶解形態 28 56 79 100 100 pH=2 > 1 〇 min 後之氨氣地平 溶解形態 pH=2 » 20 min 後之氨氣地平 溶解形態 pH=2，30 min 後之氨氣地 平溶解形態 pH=2，45 min 後之氨氣地平 溶解形態 pH=2 > 60 min 後之氨氣地平 溶解形態 97 98 99 100 100 實例2.1 pH=2 > 10 min 後之阿利吉倫 溶解形態 pH=2 > 20 min 後之阿利吉倫 溶解形態 pH=2，30 min 後之阿利吉 倫溶解形態 pH=2 * 45 min 後之阿利吉倫 溶解形態 pH=2 > 60 min 後之阿利吉倫 溶解形態 52 93 101 102 102 pH=2 > 10 min 後之氨氣地平 溶解形態 pH=2 * 20 min 後之氨氣地平 溶解形態 pH=2 > 30 min 後之氨氣地 平溶解形態 pH=2,45 min 後之氨氣地平 溶解形態 pH=2，60 min 後之氨氣地不 溶解形態 49 87 95 96 96 實例2.2 142944.doc -34- 201016217

❹ pH=2 » 1〇 min 後之阿利吉倫 溶解形態 pH=2 > 20 min 後之阿利吉倫 溶解形態 pH=2»30 min 後之阿利吉 倫溶解形態 pH=2 > 45 min 後之阿利吉倫 溶解形態 pH=2 > 60 min 後之阿利吉倫 溶解形態 36 68 95 102 102 pH=2 » 10 min 後之氨氣地平 溶解形態 pH=2 > 20 min 後之氨氣地平 溶解形態 pH=2 > 30 min 後之氨氣地 平溶解形態 pH=2，45 min 後之氨氣地平 溶解形態 pH=2 > 60 min 後之氨氣地平 溶解形態 33 61 86 3 93 實例2.3 pH=2 * 1〇 min 後之阿利吉倫 溶解形態 pH=2 > 20 min 後之阿利吉倫 溶解形態 pH=2«30 min 後之阿利吉 倫溶解形態 pH=2 > 45 min 後之阿利吉倫 溶解形態 pH=2 > 60 min 後之阿利吉倫 溶解形態 29 59 85 101 101 pH=2 > 10 min 後之氨氣地平 溶解形態 pH=2 > 20 min 後之氨氣地平 溶解形態 PH=2 - 30 min 後之氨氣地 平溶解形態 pH=2 » 45 min 後z之氨氣地平 溶解形態 pH=2 ' 60 min 後之氨氣地平 溶解形態 26 53 77 93 93 實例：生物等效性測試 比較本發明之口服固定劑量醫藥組合與對應之自由劑量 組合之生物等效性。測試組(固定劑量組合)及參考組(自由 劑里組合）劑型係經口投與被試者，收集48小時期間之血漿 樣本。分析該血t樣本之阿利#倫及減地平濃度。由測 試』及參考組所達到最高血衆濃度（⑽㈣及血漿濃度相對 於時間曲線之曲線下面積（Auc)進行統計比較。 142944.doc •35· 201016217 由根據本發明製造之阿利吉倫及氨氣地平（300/10 mg)之 固定劑量組合與1 〇 mg氨氯地平及300 mg阿利吉倫旋劑之 自由劑量組合，於健康人類志願者體内，進行開放標記、 隨機、單劑量、三階段、交叉研究試驗比較。比較氨氯地 平與阿利吉倫之固定劑量組合錠劑係與自由劑量組合之生 物等效性，且阿利吉倫及氨氣地平之AUC與Cmax比率之 90%可信區間分別在0.80-1.25範圍内。 BE 型研究 阿利吉倫平 均AUC比率 (AUCinf) % Cl (90%) AUC 阿利吉倫平 均值Cmax 比率 %CI (90%) Cmax 氨氣地平平 均值AUC比 率(AUCinf) %CI (90%) AUC 氨氣地平平 均值Cmax 比率 %CI (90%) Cmax 實例L1 n==51被試者 0.90 0.82-0.98 0.90 0.77-1.06 1.02 0.99-1.06 1.08 1.04-1.11 實例2.1 n=51被試者 0.96 0.87-1.05 0.96 0.82-1.13 1.01 0.97-1.05 1.03 1.00-1.07 實例2.2 n=51被試者 0.93 0.85-1.02 0.88 0.75-1.04 0.99 0.96-1.03 0.99 0.96-1.03 實例2.3 n=51被試者 0.93 0.85-1.02 0.87 0.74-1.02 1.01 0.98-1.05 1.03 0.99-1.06 36- 142944.doc

Claims (1)

1. 201016217 七、申請專利範圍： • 一種口服固定劑量醫藥組合，其包括： a) 治療上有效量之阿利吉倫（Aliskiren)，或其醫藥上可接 受的鹽’較佳為其半富馬酸鹽， b) 治療上有效量之氨氣地平（Ami〇dipine)，或其醫藥上可 接受的鹽，較佳為其苯項酸鹽，

   其中該口服固定劑量醫藥組合在pH2下顯示組分（a)的活 體外溶解度為10 min後之6〇%或更少，及2〇 min後之98〇/〇 或更少’及組分（b)的溶解形態為20 min後之5〇%或更多， 及30 min後之70%或更多。 2. 如上述請求項中任一項之口服固定劑量醫藥組合，其中 该口服固定劑量醫藥組合係呈固體劑型。 3. 如上述請求項中任一項之口服固定劑量醫藥組合，其係 呈單層錠劑形式。 4. 如上述請求項中任一項之口服固定劑量醫藥組合，其中 該組分（a)係與組分（b)呈物理性分離。 5.如上述請求項中任—項之σ服以劑量醫藥組合，其係 ^雙層旋劑形式，且包括—層含叙分⑷層，及—層含組 分（b)層。 • 上述凊求項中任一項之口服固定劑量 ϋ ^ ^ θ 剛篁醫樂組合，其包 括錠劑重2：之2至15重量％的崩解 Μ m t 該重量百分比係在 視需要包覆任何膜衣之前定義。 7.如上述請求項中任一項之口服固定 哕紐八r〆 里醫藥組合，其中 該、、且刀U)係採用濕製粒法獲得之顆粒形式 142944.doc 201016217 8. 如上述請求項中杠_ …一項之口服固定劑量醫藥組合， 以、·’刀（）係採用輥壓法獲得之顆粒形式。 9. 如上述請求項中任一 該組分（a)係以每單位 之游離鹼之量存在。 10. 如上述請求項中任一 該組分（b)係以每單位 之置存在。 項之口服固定劑量醫藥組合，其中 劑型75至300 mg，特定言之，3〇〇mg 項之口服固定劑量醫藥組合，其中 劑型1至20 mg，特定言之，l〇/'mg η.二如上述請求項中任一項之口服固定劑量醫藥組合 I療以下疾病之用途：高血壓力衰竭、心 紋痛、心肌梗塞、動脈粥樣硬化、糖尿病性腎病、糖尿 病性心肌病變、腎功能不全、外周血管病、左心室肥大、 ，知功能障礙、中風、頭痛及慢性心力衰竭，特定言之， 高血壓上之用途。 12. -種製備如請求項卜2及4至财任—項之口服固定劑量 醫藥組合之方法，該方法包括以下步驟：⑴由組分⑷及 至少-種醫藥上可接受的添加劑，視需要在製粒液體存 在下製成顆粒，形成阿利吉倫（AIiskiren)顆粒；（2)由組分 ⑻及至；-種醫藥i可接受的添加劑製成顆粒形成氨 氯地平（Amlodipine)顆粒；（3)視需要分別乾燥所得的顆 粒；（4)篩分該等顆粒；（5)視需要由該等顆粒分別與外層 賦形劑混合；及（6)將氨氣地平顆粒及阿利吉倫顆粒壓製 在一起，形成雙層錠劑。 142944.doc 201016217 13. —種製備如請求項1至3及6至1〇中任一項之口服固定劑 量醫藥組合之方法，該方法包括以下步驟：由組分（a) 及至 種醫藥上可接受的添加劑，視需要在製粒液體 存在下製成顆粒，以形成阿利吉倫（AHskiren)顆粒；（2) 顆粒；（4)分別篩分該等顆粒； 由組分（b)及至少-種醫藥上可接受的添加劑製成顆粒， 形成氨氯地平（Amlodipine)顆粒；（3)視需要分別乾燥所得

   (5)視需要由該等顆粒分別 步驟 他醫 ，形 _ |又¥衣。 142944.doc 201016217 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： ❿五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無）

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