TW201016136A - Methods for treating oral cavity infections with chlorine dioxide - Google Patents

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201016136 六、發明說明： 本申凊案依據35 U.S.C· §119(e)主張以下之權益：2008 年7月15曰申請之美國臨時申請案第61/135,〇11號；2〇〇8年 10月16曰申请之第61/106,026號；2009年2月ό曰申請之第 61/150,685號；及2009年6月15日申請之第62/^7,198號， 該等申請案各以全文引用的方式併入本文中。 【先前技術】 φ 口腔感染（諸如支撐牙齒的組織之感染）係哺乳動物（包括 人類）之常見問題。口腔感染的範圍涉及由損傷牙齒硬組 織之齒斑細菌引起之齲齒發生，至由有機物質之細菌代謝 降解所產生之揮發性硫化合物（VSC)引起的口臭，及齒齦 炎（由齒斑導致的齒齦（亦即，牙齦組織）炎症），其可進展 為牙周炎（牙周組織的一系列炎症性疾病）。作為生物薄膜 之齒斑大體上在美國專利第7,497,834號中得到論述。微生 物及口腔感染大體上在美國公開案第2〇〇9/〇〇16973號中得 • W論述。牙周感染不經治療可引起齒槽骨之進行性損壞， 從而導致牙齒脫落。此外，口腔健康可為身體健康之指示 • (Kim等人 ’ 2006, 〇d〇nt〇l〇gy 94:10_21)。口 腔感染之治療 可有助於改善全身性疾病。 當前對於口腔組織感染的預防及治療性治療包括刷洗、 使用牙線（fusing)、局部使用氧化物、刮除Μ __ 及牙根整平（root planing)、諸如含過氧化物、抗生素之抑 菌漱口水，及在極端情況下手術切除受感染的組織。已知 141743.doc 201016136 二氧化氯為消毒劑以及強氧化劑。亦熟知二氧化氯具有殺 細菌、殺藻類、殺真菌、漂白及除臭性質。已知二氧化氣 之治療性應用及美容應用。舉例而言，美國公開案第 2 009/0016 973號描述穩定性二氧化氣溶液用於預防口腔疾 病之用途。美國專利第5,281，412號描述提供抗牙菌斑及抗 齒齦炎益處而不沾汙牙齒之亞氣酸鹽及二氧化氣組合物。 製備二氧化氣之傳統方法包括使亞氣酸鈉與氣態氣 (Cl2(g))、次氣酸(HOC1)或氫氣酸(HC1)反應。該反應在酸 性介質中以較大速率進行，因此實質上所有傳統的二氧化 氯產生化學均產生pH值低於3.5的酸性產物溶液。亦可藉 由酸化或酸化與還原之組合，由氣酸根陰離子來製備二氧 化氯。在周圍條件下，所有反應均需要強酸性條件；更一 般在7-9 N之範圍内。將試劑加熱至較高溫度且不斷自產 物溶液中移除二氧化氣，可將所需酸度減少至小於1N。 就地製備二氧化氣之方法使用稱為「穩定性二氧化氣」 之溶液。穩定性二氧化氣溶液含有極少或不含二氧化氣， 而是實質上由呈中性或略呈鹼性pH值之亞氣酸鈉組成。將 酸添加至亞氣酸鈉溶液中將活化亞氣酸鈉，且在溶液中就 地產生二氧化氣。所得溶液為酸性的。通常，亞氣酸鈉轉 化成二氧化氣之程度較低，且相當大量之亞氣酸鈉仍留在 溶液中* 以上概述之當前文獻描述對生物組織（包括諸如牙齦之 軟組織及諸如牙釉質及牙質之硬組織）造成損傷的二氧化 氣組合物之使用及方法。需要使用二氧化氣治療口腔感染 141743.doc 201016136 且不會損傷生物组織之方法、組合物、裝置及系統。 【發明内容】 以下實施例滿足且針對此等需要。以下概述並非廣泛性 综述。其不欲識別各種實施例之關鍵或重要要素，亦不欲 描繪該等實施例之範疇。 提供一種用於減輕口腔組織感染的方法。該方法包含對 口腔投與包含包括二氧化氣或產生二氧化氯之組份之二氧 化氣源的組合物，藉此減輕口腔中之組織之感染，其中該 投藥步驟包含以下一或多者：〇使該組織與包含該二氧化 氯源之實質上無細胞毒性之組合物接觸；Η)使該組織與包 含該二氧化氣源及氧_氯陰離子之裝置接觸，其中該裝置 將實質上不含氧-氯陰離子之二氧化氣組合物傳遞至該組 織；或ui)使該組織與包含該二氧化氯源及氧_氣陰離子以 及障壁物質的組合物接觸，該障壁物質實質上禁止該等 氧-氣陰離子通過且准許實質上不含氧_氣陰離子之二氧化 氣組合物通過，藉此使該實質上不含氧_氣陰離子之二氧 化氯組合物能夠傳遞至該組織。在一些實施例中，口腔組 織感染可選自由口臭、齒齦炎、牙周炎、齲齒發生及鶴口 瘡組成之群。 在一實施例中，該組合物包含約i至約1〇〇〇 ppm二氧化 氣。在另一實施例中，該組合物包含約2〇至約4〇〇 ppm二 氧化氣。 在-些實施例中，該二氧化氯源包含二氧化氣之微粒前 驅體作為產生二氧化氯之組份。 141743.doc 201016136 在一實施例中，該組合物進一步包含抗微生物劑。在一 些實施例中，該抗微生物劑係選自由以下組成之群：多西 環素（doxyeycline)、曱石肖建0坐（metronidazole)、氣己定 (chlorhexidine)、米謹環素（minocycline)、四環素（tetracycline)、 制黴菌素（nystatin)、味康唾（miconazole)及兩性黴素 (amphotericin) ° 在另一實施例中’該方法進一步包含對口腔投與包含抗 微生物劑之第二組合物。在一些實施例中，該抗微生物劑 係選自由以下組成之群：多西環素、甲硝噠唑、氣己定、 米諾環素、四環素、制黴菌素、咪康唑及兩性黴素。 在一態樣中，該投藥步驟包含使該組織與包含二氧化氣 源之實質上無細胞毒性的組合物接觸。在一些實施例中， 該實質上無細胞毒性之組合物包含每公克組合物小於約 毫克的氧-氣陰離子。在一些實施例中，該實質上無細 胞毒性之組合物具有約4.5至約MpH值。在—些實施例 中，該接觸步驟包含牙條、牙片或牙托。 在另-態樣中，該投藥步驟包含使該組 氣源及氧_氣陰離子之裝置接觸，其中該裝置將；；：不

含氧-氣陰離子之二氣化患化人私# A 虱化氣組合物傳遞至該組織。在一此 實施例中，該裳置包合.鉬味 — 兄選用之概底 氧化氣源之層；及插入誃_备儿备、 匕3及一 壁層i Φ ^ "一 氣源層與該組織之間的障 層’其中该障壁層實質上禁止 准許該實質上不含氧·紐料之 通過且 該障壁薄臈可為選…π 氣化氣組合物通過。 U由以下組成之群的薄 141743.doc 201016136 醋、聚丙烯、聚四說乙稀、聚偏二氣乙烯、聚偏二氣乙 烯、聚二甲基矽氧烷與聚四氟乙烯之組合、聚苯乙烯、醋 酸纖維素、聚矽氧烷及其組合。 在另-實施例中，該裝置包含：襯底層及附著至該襯底 層之基質，其中該基質包含··二氧化氣源及氧-氣陰離 子；及障壁物質，其實質上禁止該等氧·氣陰離子通過且 准許該實質上不含氧_氣陰離子之二氧化氣組合物通過。 Φ 在5亥裝置之一此實施例中，轉暗 —1T該障壁物質係選自由以下組成 之群·聚胺基甲酸醋、聚丙稀、聚四氣乙稀、聚偏二氣乙 烯、聚偏二氣乙烯、聚二甲基矽氧烷與聚四氟乙烯之組 合、聚苯乙烯、醋酸纖維素、聚石夕氧烧、聚氧化乙婦、聚 丙烯酸醋類、礦物油、石蠘、聚異丁烯、聚丁浠及其組 合0 在另#施例中，該投藥步驟包含使該組織與包含二氧 化氯源、氧-氯陰離子及障壁物質之組合物接觸。在該組 • 合物之—些實施例中，該障壁物質係選自由以下組成之 群：聚胺基曱酸酯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚偏二氟乙 稀、聚偏二氣乙埽、聚二甲基秒氧烧與聚四氟乙烯之組 合、聚苯乙稀'醋酸纖維素、聚石夕氧烧、聚氧化乙婦、聚 丙稀酸醋類、礦物油、石蠛、聚異丁烯、聚丁稀及其組 合。 進一步提供一種用於減輕口腔組織感染之方法，直中該 :法包含對口腔投與包含二氧化氯源之組合物其中該投 藥步驟包含使該組織與包含-惫 '六匕3 一氧化氯源之實質上無刺激性 141743.doc 201016136 的組合物接觸’藉此減輕口腔中之組織之感染。在一些實 施例中，該口腔組織感染可選自由口臭、齒齦炎、牙周 炎、鶴齒發生及鵝口瘡組成之群。 在一些實施例中，該實質上無刺激性之組合物包含約1 至約1000 ppm的二氧化氣。在其他實施例中，該實質上無 刺激性之組合物包含約20至約400 ppm的二氧化氣。 在一些實施例中，該二氧化氣源包含二氧化氣之微粒前 驅艘作為產生一氧化氣之組份。在一些實施例中，該實質 上無刺激性之組合物包含每公克組合物小於約〇. 2毫克的 氧-氣陰離子。該實質上無刺激性之組合物可具有約45至 約11之pH值。 在一些實施例中，該接觸步驟包含牙條、牙片或牙托。 在一實施例中，該組合物進一步包含抗微生物劑。在一 些實施例中，該抗微生物劑係選自由以下組成之群：多西 環素、甲硝❹、氣己定、㈣環素、四環素、制黴菌 素、咪康唑及兩性黴素。 在另-實施例中，該方法進-步包含對口腔投與包含抗 微生物劑之第二組合物。在—些實施例中，該抗微生物劑 係選自由以下組成之群··多西環素、甲硝噠唑、氯己定、 米諾環素、四環素、制黴菌素、咪康唑及兩性黴素。 【實施方式】 以下描述將詳細陳述某些說明性態樣及各實施例之實施 方案。然而’此等態樣及實施方案指示可使用各種組合物 及裝置之原理之多種方式中的一部分。該等方法之其他目 141743.doc 201016136 標、優點及新穎特徵將自以下詳細描述而變得顯而易見。

由於二氧化氣具有消毒、殺細菌、殺藻類、殺真菌、漂 白及除臭性質，故二氧化氯在用於生物系統之多種應用中 可具有重要效用。然而，已確定二氧化氣組合物會損害生 物組織。一態樣部分地起因於本發明之發明者之判定一 氧化氣組合物中之細胞毒性組份並非二氧化氯本身。實情 為，已確定存在於二氧化氯組合物中之氧_氯陰離子為細 胞毒性組份。本文中所描述之方法大體而言係關於以實質 上無細胞毒性及/或無刺激性之方式對組織投與包含二氧 化氯之組合物以減輕口腔組織之感染。本文中所描述之方 法可用於治療易受殺生物劑（詳言之，二氧化氣）之局部曝 露影響的口腔組織之任何感染。 定義 除非另有定義’否則本文中所使㈣所有科技術語通常 具有與一般熟習此項技術者通常所理解之意義相同的意 義。-般而言，本文中所使用的命名法及致細胞病變性： 析、微生物分析、有機及無機化學以及牙科臨床研究的實 驗程序係此項技術中所熟知且常用的。 如本文中所使用 義。 以下各術語均具有與之相關聯之意 R 1叫叫—卿Μ上（刃、即，至少

二該詞之文法對象。舉例而言，「―要素」意謂 常或一種以上要素β X 應瞭解’在本文中所陳述之任何範圍之間的任何及所有 14I743.doc 201016136 完整或部分整體均包括在本文中。 術語「約」將為一般熟習此項技術者所瞭解且在一定程 度上將視其所使用之環境而變化。一般而言，「約」涵蓋 近似為參考值之±10。/。之值的範圍。舉例而言，「約25〇/〇」 涵蓋近似22.5%至近似27.5%之值。 如本文中所使用，「口腔感染」係指由病原體感染所引 起的口腔組織之疾病或病症。病原體可為細菌、病毒或真 菌。口腔疾病涵蓋多種病狀，其中若疾病未改善，則動物 之口腔健康會持續惡化。相比之下，口腔病症為口腔健康 之狀態，在該狀態下，動物能夠維持穩定狀態，但動物之 健康狀態將不如不存在該病症之情況下的健康狀態良好。 若不加以治療，病症未必會導致動物之口腔健康狀態的進 一步降低。該術語涵蓋牙周#、 4 Π闲 口臭 '鵝口瘡及齲齒發 生。 如本文中所使用，「牙周 * , ^ ^ λ ^ m病」為由病原體感染所導致的 支樓個體之牙齒之組織的感毕 、 j為杀牙周病包括齒齦炎及牙周 π不文中所 π a 肤係指在表面 形成層之生物聚集體，該聚隹 其哲^ 聚集體包含埋入聚合物之細胞 艾〜 常生物薄膜包含多種微生物 洛，包括細菌（好氧菌及厭氢 法女如 厭乳菌）、藻類、原生動物及 菌。亦存在單種生物薄膜。 如本文中所使用，「齒斑 物薄膜。 」係才日形成於牙齒表面上的 141743.doc 201016136 如本文中所使用，若疾病或病症之症狀的嚴重性、患者 經歷該症狀之頻率或兩者降低，則該疾病或病症「減 輕」。 治療性」治療為對顯現病理學症候的個體投與的用以 減少或消除彼等症候的治療。 預防性」治療為對不顯現疾病之症候或僅顯現疾病之 早期症候的個體投與的用以降低發展與該疾病相關之病理 學之風險的治療。 如本文中所使用，「殺生物」係指使諸如細菌、藻類、 病毒及真菌之病原體失去活性或殺死該等病原體之、性質 (例如’抗菌性、抑藻性、抗病毒性及抗真菌性)。 術語「產生二氧化氣之組份」料至少-種氧·氣陰離 子源及產生二氧化氣之活化劑。在一些實施例中，活:劑 為酸源。在此等實施例中，該等组份視需要進一步包括游 離齒素源。游離齒素源可為諸如氯的陽離子齒素源。在其 他實施例中，該活化劑為能量可活化之催化劑。在另外其 他實施例中’活化劑為乾燥或無水之極性材料。 、 本文中所使用的術語「極性材料」係指在分子規模上由 ::子結構而具有電偶極矩之材料。最常見的極性材料為 包含具不同陰電性之化學元素 之有機材科。可於有機材料 中誘導極性之元素包括氧、氮、 硫、鹵素及金屬。材料_ 可1 子在不同程度之極性。若材料之分子偶極矩較大，則可 料之分子偶極矩較小，則 可“該材料之極性較小。舉例而言，與以6碳鍵支持相 14J743.doc 201016136 同程度之陰電性的己醇（GHuOH)相比，可認為以短的2碳 鏈支持羥基之陰電性的乙醇極性相對較大◦材料之介電常 數為材料極性之簡便量度。合適的極性材料具有大於 之介電常數（在約18至25t下量測）。術語「極性材料」排 除水及水性材料。極性材料可為固體、液體或氣體。 本文中所使用的術語「乾燥」意謂含有極少自由水、吸 附水或結晶水之材料。 本文中所使用的術語「無水」意謂不含諸如自由水、吸 附水及結晶水之水的材料。如上文所定義，無水材料亦為 乾燥的。然而，如本文中所定義，乾燥材料未必為無水 的。 藥劑之「有效量」意欲意謂將引起所要生物效應的藥劑 之任何量。該結果可為疾病之症候、症狀或病因的減少及/ 或減輕，或生物系統之任何其他所要改變。對於口腔組織 感染，感染程度、感染持續時間及/或感染頻率之降低可 用於度量有效量。適於任何個別病例之治療量可由一般熟 習此項技術者使用常規實驗確定。 「細胞毒性」意謂對哺乳動物細胞結構或功能造成致死 或次致死性損傷的性質。當活性醫藥成份（Αρι)以有效量 存在時，若組合物滿足美國藥典（usp)關於瓊脂擴散試驗之 生物反應性限制USP <87>「活體外生物反應性（Bi〇1〇gical Reactivity，in vitro)」（2007年通用之經批准方案），則認為 該組合物為「實質上無細胞毒性」的或「實質上不具細胞 毒性」的。 141743.doc 201016136 如本文中所使用，「刺激」係指由於直接、長時間或重 複接觸而造成局部炎症反應（諸如，變紅、腫脹、瘙癢、 灼傷或起泡）之性質。舉例而言，哺乳動物之齒報組織之 炎症為對該組織之刺激之指示。若使用供評定皮膜或黏膜 刺激之任何標準方法判斷組合物為具有輕微刺激或無刺激1 的，則認為該組合物為「實質上無刺激性」的或「實質上 不具刺激性」的。適用於評定皮膜刺激之方法之非限制性 實例包括使用利用諸如人類皮膚組織模变EPiDermTM (MatTek Corp·, Ashland，ΜΑ)之組織工程改造過的皮膜組 織（參見例如 Chatterjee等人，2006，Toxicc?/ 167: 85-94)或離體真皮樣本進行的活體外試驗。適用於黏膜刺 激之方法之非限制性實例包括：HET-CAM(雞胚尿囊膜絨 毛膜試驗（hen's egg test-chorioallantoic membrane));斯勒 格（Slug)黏膜刺激試驗；及使用組織工程改造過的口腔黏 膜或陰道-外子宮頸組織進行之活體外試驗。刺激量測的 其他有用方法包括活體内方法，諸如大鼠或兔皮膚之皮膜 刺激（例如，崔氏（Draize)皮膚試驗（OECD，2002，Test Guidelines 404, Acute Dermal Irritation/Corrosion)及EPA健 康影響試驗指南（OPPTS 870.2500 Acute Dermal Irritation)。 熟習此項技術者將熟悉評定皮膜或黏膜刺激之技術認可的 方法。 「氧-氣陰離子」意謂亞氯酸根陰離子（cio2_)及/或氯酸 根陰離子（cio3_)。 「實質上不含氧-氣陰離子之二氧化氣組合物」意謂含 141743.doc -13- 201016136 有有效量之一氧化氣以及無細胞毒性及/或無刺激性之濃 度之氧氣陰離子的組合物(全部如上文中所定義)。該組合 物可含有其他組份’或可基本上由不含氧·氣陰離子之二 氧化氯組成。該組合物可為包含二氧化氣或基本上由二氧 化氣組成的氣體或蒸氣，但亦可為任何類型之流體，包括 溶液或濃稠流體。該組合物可為水性流體或非水性流體。 「穩定」意謂用於形成二氧化氣之組份（亦即，形成二 氧化氣之成份）彼此不會立即反應形成二氧化氣。應理 解，該等組份可以任何方式（諸如依序及/或同時）組合，只 要该組合在產生Cl〇2之前穩定即可。 「無反應性」意謂所使用的組份或成份不會與所存在之 其他組份或成份立即以不可接受的程度反應，而形成二氧 化氣或減弱任何組份或成份在必要時於調配物中執行其功 能的能力。如熟習此項技術者將認識到，無反應性之可接 受的時間範圍將視許多因素而定，包括如何調配及儲存調 配物、調配物可儲存多久及如何使用調配物。因此，「不 立即反應」將在一或多分鐘至一或多個小時、一或多週的 範圍内。 片语「濃稠流體組合物」涵蓋可在所施加的剪應力下流 動且在流動時具有大於相同濃度的相應二氧化氣水溶液之 黏度之視黏度的組合物。此片語涵蓋所有範圍之濃稠流體 組合物’包括.展現牛頓流動（Newtonian flow)之流體（其 中剪切率與剪應力之比率恆定且與剪應力無關）、搖變減 黏流體（thixotropic fluid)(其在流動之前要克服最小屈服應 141743.doc •14· 201016136 力’且其亦在持續剪切下展現剪切稀化）、假塑性及塑性 流體（其在流動之前要克服最小屈服應力）、膨脹流體組合 物（其視黏度隨著剪切率之增加而增加）及在所施加之屈服 應力下可流動的其他材料。 「增稠劑組份」係指具有使添加該組份之溶液或混合物 變稍之性質的組份。「增稠劑組份」係用於製造如本文及 上文中所描述之「濃稠流體組合物」。 「視黏度」意謂在引起流動之任一組剪切條件下剪應力 與剪切率之比率。對於牛頓流體而言，視黏度與剪應力無 關；且對於非牛頓流體組合物而言，視黏度隨剪切率變 化。 關於有機聚合物所使用的術語「疏水性」或「水不溶 性」係指在25°C下具有每100公克水小於約1公克的水中溶 解度之有機聚合物。 「酸源」意謂一種通常為微粒固體材料之材料，其本身 為酸性的，或在與液態水或固體氧-氣陰離子接觸時產生 酸性環境。 術5#「微粒」定義為意謂所有固體材料。舉一非限制性 實例而言，微粒可彼此散布從而以某一方式彼此接觸。此 等固體材料包括包含大粒子、小粒子或大粒子與小粒子之 組合的粒子。 「游離鹵素源（「source of free halogen」及「free halogen source」）」意謂與水反應後釋放出鹵素的化合物或化合物 之混合物。 141743.doc -15- 201016136 「游離鹵素」意謂由游離鹵素源釋放之齒素。 「二氧化氣之微粒前驅體」意謂微粒形式的形成二氧化 氣之組份之混合物。ASEPTROL(BASF，Florham Park, NJ) 顆粒為例示性的二氧化氣之微粒前驅體。 「實心體（solid body)」意謂固體形狀，較佳多孔固體形 狀’或包含顆粒狀微粒成份之混合物的錠劑，其中該等微 粒成份之尺寸實質上小於實心體之尺寸；「實質上小於」 意謂至少50°/。粒子的粒度比實心體之粒度小至少一個數量 級且較佳小至少兩個數量級。 「氧化劑」意謂吸引電子，藉此氧化另一原子或分子且 藉此經歷還原之任何材料。例示性氧化劑包括二氧化氣及 過氧化物（諸如過氧化氫）。 如本文中所使用，「基質」為充當產生二氧化氯之組份 之保護性載體的材料。基質通常為可參與反應以形成懸浮 或以其他方式含有二氧化氣之材料之連續固體或流體相。 基質可提供材料之物理形狀。若基質具有足夠疏水性，則 其可防止其内的材料與水分接觸。若基質具有足夠剛性， 則其可形成為結構部件。若基質具有足夠流動性，則其可 充當媒介物以在基質内運送材料。若基質具有足夠黏性， 則其可提供使㈣㈣至傾斜❹直或者水平向下的表面 :手段。流體基質可為液體’以致其在施加剪應力後立即 7，或其可需要超過屈服應力臨限來引起流動。在一些 中&質為流體或能夠成為流體(例如，在加埶 致其他組份可與基質組合且進人基質中（例如，以 141743.doc 201016136 起始形成二氧化氯之反應）。在其他實施例中，基質為連 續固體；二氧化氯之產生可藉由例如水或水蒸汽之滲透或 藉由能量可活化催化劑之光活化起始。 「薄膜」意謂兩個尺寸實質上大於第三個尺寸之材料 層。薄膜可為液體或固體材料。對於一些材料而+，可例 如藉由蒸發、加熱、乾燥及/或交聯來固化，以將液體薄 膜轉化成固體薄膜。 除非另有指示或自上下文可明顯看出，否則以上及本文 中所指示之偏好適用於本文令所論述之全部實施例。 描述 二氧化氣具有經大量文獻證明的有效殺生物活性。不利 地是，現有技術之含有二氧化氣之組合物可對軟組織有細 胞毒性及刺激性謂硬組織造成損傷。含有二氧化氣之组 合物之細胞毒性主要由氧-氣陰離子之存在引起，而非由 可為二氧化氯分解產物之氣的存在引起。藉由實質上防止 或抑制存在於3有—氧化氣之組合物中之氧.氣陰離子接 觸作為治療目標之細胞及組織(包括諸如牙釉質及牙質的 牙齒硬組織及諸如σ腔黏膜及牙㈣口腔軟組織），可顯 著減少組織損傷或使組織損傷減到最少。口腔軟組織包括 頰黏膜、其他口腔黏膜(例如，軟顎黏膜、口底黏膜及舌 :黏膜）及舌。相應地’本文中提供藉由以無細胞毒性及/ =刺激性之方式投與二氧化氯組合物來減輕口腔組織感 染之方法。 所描述之方法可用於減輕口腔組織之任何感染。口腔組 141743.doc 201016136 織之感染包括（但不限於）口臭、齒齦炎、牙周炎、齲齒發 生及鵝口瘡。口腔組織可為完整的，或可具有一或多個切 口、撕裂傷或其他組織貫通開口。可預防性或治療性地實 踐該等方法。 口腔中之細菌可產生導致口腔惡臭或口臭的揮發性硫化 合物（VSC)。VSC包括硫化氫、甲硫醇及二甲硫醇。促成 此問題之細菌包括：具核梭桿菌«wc/eaiwm)、 齒垢密螺旋體、福赛斯坦納菌 (以前稱為福赛斯擬桿菌 、中間普里沃菌（/Vev〇ie//a 、齒齦 〇卜琳單胞菌（Porp/zyrowowa·? 发/wgiva/h)、牙髓。卜淋單胞菌 (Porphyromonas endodontaiis)反美菌 M (Eubacterium)。 與齒斑有關的口腔感染包括齲齒發生、齒齦炎及牙周 炎。雖然已在齒斑中偵測到幾百種細菌，但造成齒齦炎及 牙周炎的最常見細菌為：伴放線放線桿菌 actinomycetemcomitans)、直腸彎麵菌 ^Campylobacter reciws1)、蚀艾肯菌C(?rrc^eWiS)及七種厭氧菌： 齒齦卟琳單胞菌、福赛斯擬桿菌、齒垢密螺旋體、中間普 里沃菌、具核梭桿菌、真菌屬及螺旋菌。咸信齒齦卟啉單 胞菌（·Ρ. giwWvaD)( —種革蘭氏陰性（grain-negative)厭氧 菌）為造成成人牙周炎的主要原因。已發現多種疱疹病毒 會引起破壞性牙周病。為齲齒發生之主要基礎的細菌為變 形鍵球菌（《Sirepiococcws mwiaw)、嗜酸乳桿菌（！《<3〇ίο6αοζ7/Μ5· acWop/n’/ws)、黏性放線菌（jciz及諾卡氏 141743.doc •18- 201016136 儀亀（Nocardia spp、。 口腔鵝Π瘡為最常見的σ腔真菌感染。口腔鶴口瘡之病 原體為白色念珠菌（C⑽山·而α/^_)及都柏林念珠菌 (C㈣士而办。都柏林念珠菌通常見於免疫功能 不全的患者（諸如，AIDS患者、器官移植患者及經歷化療 之患者）中。 該方法可包含單獨投與包含二氧化氯或產生二氧化氯之 • ⑽之組合物。在其他實施例中，該方法包含-或多次接 觸步驟之重複。在其他實施例中，組合物除二氧化氣之外 還包含第二治療劑。在一實施例中，該第二治療劑為諸如 抗生素或抗真菌劑之抗微生物劑。 該方法可進一步包含交替進行治療步驟，其中一個步驟 匕:投，、包3 一氧化氣源之組合物，且第二步驟包含投與 3第非—氧化氣治療劑之组合物。此等步驟可以任何 人序且夕_人重複發生。連續步驟可包含相同組合物或不同 0 組合物。 該方法可包含兩個或兩個以上用包含二氧化氣源之組人 物進行的依序治療步驟，繼之以至少一個用另一治療劑: 仃的治療步驟。用包含二氧化氣源之組合物進行之治療的 次數及/或持續時間可與用m组合物進行之治療的 次數及/或持續時間相同或不同。包含二氧化氣源之組合 物在複數個步驟中可相同，或可不同，諸如二氧化氣之遭 度不同。類似土也，第二治療劑組合物在複數個步驟中可相 同或可不同。同樣地，包含二氧化氣源之組合物與第二治 141743.doc •19· 201016136 療劑組合物之治療步驟的持續時間可相同或不同。 I·無細胞毒性及/或無刺激性之組合物 。樣中該方法包含投與包含二氧化氯之實質上無 m 細胞毒性及/或無刺激性之版合物。在—實施例中，該組 。物基本上由作為活性醫藥成份（Αρι)之二氧化氣組成。 在其他實施例中’該組合物包含二氧化氣及至卜種其他 API(諸如抗生物）。該組合物視需要包含-或多種其他組 伤此等組伤包括（但不限於）甘味劑、調味劑、著色劑及 芳香劑。其他視情況選用之組份包括：抗微生物劑(諸如 抗、、田菌劑及抗真菌劑)、酶類、惡臭控制劑、清潔劑(諸如 峨酸鹽類）、抗齒齦炎劑、抗牙菌斑劑、抗齒石劑、抗麵 齒劑（諸如氟離子源）、抗牙周炎劑、養分、抗氧化劑及盆 類似物μ列示性抗微生物劑包括(但不限於)：多西環素:、 甲確建、氣己定、米諾環素及四環素。例示性抗真菌劑 包括（但不限於）咪康唑、制黴菌素及兩性黴素。

較佳所有視情況選用之組份對於二氧化氣之氧化相對具 有抗性，此係因為二氧化氣對組合物組份之氧化將減少氧 化以達成其所要功能可用的二氧化氣。「相對抗性」意謂 在製備含有二氧化氯之組合物及於應用中使用含有二氧： 氣，組合物的時間標度中，視情況選用之組份之功能不可 接受地減弱，且組合物相對於二氧化氯保持可接受水準 :效/效力’且保持實質上無細胞毒性。在—些 中，組合物較佳亦維持實質上無刺激性。 對於包含由二氧化氣組成之氧化劑的組合物，細胞毒性 14I743.doc •20· 201016136 氣陰離子之存在引起。因*，包含每公克组合 物零宅克㈣氧-氯陰離子至每公克組合物不超過約〇25 咖-氯陰冑子，較佳每公克組合物〇至〇24㈣、 〇·22、0.21或0‘20 mg氧-氣陰離子，更佳每公克組合物。至 ㈣、〇.18、〇_17、〇.16、0.15、0.14、〇13、〇12 〇11或 〇.1〇叫氧氯陰離子且更佳每公克組合物㈤⑽讀、 〇主07、0.06、0.05或0.04叫氧_氯陰離子且不存在造成細胞

毋性之其他組分的包含二負化患夕Zp, A. J, ^ . J匕3軋化氣之組合物係實質上無細胞 毒性的。 軟組織刺激可由高度反應性氧物質及/或極端阳值（酸性 錢㈣H為使含有二氧化氣之組合物造成的軟組織 刺激最少，該實質上無細胞毒性之組合物具有至少3 5之 PH值。較佳該組合物具有至少5且更佳大於約6的口^值。 在某些實施例令，pH值在約4·5至約11、更佳約5至約9且 更佳大於約6且小於約8的範圍内。在一實施例中，ρΗ值為 約6.5至約7.5。咸信氧-氣陰離子之濃度不為軟組織刺激之 主要促成物。 製備包含二氧化氯之無細胞毒性及/或無刺激性之組合 物的方法描述於2008年7月15日申請之題為「T〇〇th Whitening Compositions and Methods」的共同讓渡之美國 臨時申請案第61/135,011號；2008年10月16曰申請之題為 「Tooth Whitening Compositions and Methods」的第 61/106,026 號，及2009年2月6日申請之題為「Non-Cytotoxic Chlorine Dioxide Fluids」的第61/150,685號中，且該等申請案各以 141743.doc -21· 201016136 全文引用的方式併入本文中。 化用具有中性。H值之實質上純的二氧 物t i3 一巩化氯之實質上無細胞毒性之組合 5至=實施例中’該實質上純的二氧化氣溶液具有約 5至約9且更佳約6.5至約7.5的pH值。 氣純的—减氣可藉由任何已知方法製備，接著使 1 ，空氣）起泡通過該溶液（通氣攪動）且進入具有 的第二容器中，從而製備實質上純的二氧化氣之 產物^液中僅cl〇2及可能的一些水蒸汽會自源溶液轉移至 /合、中。所有鹽成份及酸仍保留在源溶液中。因此， 實質上純的產物溶液中不存在氧-氣陰離子。一種製備二 氧化氣之方法包含將亞氣酸鈉之水溶液與礦物酸組合以將 溶液之彪降低至低㈣35，且使溶較 :’約30分鐘卜以產生二氧化氣。接著如上所述通㈣ 動所得溶液以製㈣質上純的：氧化氣之產物溶液。 雖然實質上純的二氧化氣可能經歷某種程度的分解，但 速率相對較慢。藉由使溶液封蓋且使其免於紫外線曝露， 可將分解速率減緩至在7天内二氧化氣減少約5%至約洲 的速率。亦可使用滲透蒸發技術(諸如，$國專利第 4,683’039號中所揭示之技術)來製備實質上純的二氧化 氯。另外，金屬亞氣酸鹽與酸源可在溶液中反應以得到二 氧化氯之高轉化率且產生大於2_ ppm之二氧化氣溶液。 可接著將該濃溶液緩衝至中性pH值。類似地，可使用美國 專利第5,399,288號中所描述之組合物製備二氧化氣溶液， 141743.doc •22· 201016136 此得到酸性pH值之高濃度二氧化氯溶液。可接著緩衝該濃 溶液以達成實質上中性pH值，以便製備實質上純的二氧化 氯溶液。 實質上純的二氧化氯溶液之另一來源為使用 ASEPTROL(BASF Corp·，Florham Park, NJ)材料製備的二 氧化氣，其描述於共同讓渡之美國專利號US 6,432,322及 6,699,404中。此等專利揭示實質上無水的實心體，其包含 在添加至水中時用於製備高度轉化之二氧化氯溶液的微粒 組份。該等實心體中之微粒組份包含諸如亞氯酸鈉的金屬 亞氣酸鹽、諸如硫酸氫鈉的酸源，及視需要選用之游離鹵 素源，諸如二氯異三聚氰酸之鈉鹽或其水合物（在本文中 統稱為「NaDCCA」）。當ASEPTROL材料與水或水性介質 接觸時產生二氧化氯。可使ASEPTROL材料在水溶液中具 有極高的轉化速率（如美國專利號US 6,432,322及6,699,404 中所描述），從而得到高濃度的二氧化氯及低濃度的氧-氣 陰離子。因此，ASEPTROL材料提供一種在實質上中性之 pH值下有效產生二氧化氣之方式，從而避免早期基於酸性 二氧化氣之產品所存在的問題。 在一些實施例中，該組合物進一步包含使組合物成為濃 稠水性流體之增稠劑組份。為了製備包含實質上無細胞毒 性且在一些實施例中無刺激性的包含二氧化氯之濃稠水性 組合物，可將實質上純的二氧化氯溶液與增稠劑組份及水 性介質組合。 實踐此方法時所使用的濃稠水性流體組合物可包含在水 141743.doc •23- 201016136 性介質中的任何增稠劑組份，其中濃稠流體組合物對軟組 織無細胞毒性且在一些實施例中對軟組織無刺激。另外， 增稠劑較佳在組合物製備及用於治療之時間標度方面不受 二氧化氣之不利影響。此項技術中已知許多增稠劑，包括 (但不限於）卡波姆（carbomer)(例如，CARBOPOL增稠劑， Lubrizol Corp.，Wickliffe，OH)、羧甲基纖維素（CMC)、乙 基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素、天然蒙脫 石黏土（例如，VEEGEM, R.T. Vanderbilt Co.，Norwalk, CT)合成黏土（例如，LAPONITE(Southern Clay Products， Gonzales, TX))、甲基纖維素、高吸附性聚合物（諸如，聚 丙烯酸酯類（例如，LUQUASORB 1010，BASF，Florham Park, NJ)、泊洛沙姆（poloxamer)(PLURONIC，BASF, Florham Park, NJ)、聚乙稀醇、海藻酸納、黃蓍膠及三仙 膠）。可將此等增稠劑分成四組：天然水膠體（亦稱為 「膠j )、半合成水膠體、合成水膠體及黏土。天然水膠 體之一些實例包括阿拉伯膠、黃蓍膠、褐藻酸、角叉菜 膠、刺槐豆膠、瓜爾膠及明膠。半合成水膠體之非限制性 實例包括曱基纖維素及羧甲基纖維素鈉。合成水膠體（亦 稱為「聚合物」，包括聚合物、交聯聚合物及共聚物）之一 些實例包括聚丙烯酸酯類、高吸附性聚合物、高分子量聚 乙二醇及聚丙二醇、聚氧化乙烯及CARBOPOL。黏土（包 括膨脹黏土）之非限制性實例包括LAPONITE、鎂鋁海泡 石、膨潤土及VEEGUM。該增稠劑組份較佳為半合成水膠 體。該增稠劑組份更佳為羧甲基纖維素（CMC)。 141743.doc -24- 201016136 在製備無細胞毒性之組合物時，可在製備組合物之前將 組合物之一或多種組份組合。或者，可在使用時製備組合 物之所有組份。對於無細胞毒性之溶液或無細胞毒性之濃 稠組合物，可包括適於無細胞毒性之二氧化氯溶液之預定 用途的視情況選用之其他組份，如本文其他部分所描述。 溶液中的二氧化氣將隨時間推移而分解。為了避免由該分 解引起之問題（包括功效喪失及產生亞氣酸根陰離子），較 Φ 佳臨在稀釋或與增稠劑組份及水性介質組合之前製備實質 上純的二氧化氣溶液。 另外，包含一氧化氣之濃稠組合物較佳係在臨將其用於 減輕口腔組織感染之方法中之前製備。如本文中所使用， 臨…之别」係指不超過將導致功效減弱或產生細胞毒性 證據的時期。一般而言，「臨…之前」小於約14天，且較 佳不超過約24小時，且更佳不超過約2小時。較佳實質上 純的二氧化氣溶液係在製備組合物之約8小時内製備。亦 • 絲防護措施以避免將二氧化氯溶液或所製備之組合物曝 露於強紫外光或高溫（例如，大於約25〇c之環境溫度之温 度）。 包含二氧化氣之實質上無細胞毒性之濃稠組合物亦可使 用cio2之微粒前驅體及濃稠水性流體組合物製冑。形成二 氧化氣之組伤包括金屬亞氣酸鹽、金屬氣酸鹽、酸源及視 情況選用之齒素源。微粒前驅體可包含此等組份之一者或 等、、’伤之任何組合。微粒前驅體較佳為Aseptr〇l產 口口’ 更佳為 ASEPTROL S-Tab2。ASEPTR〇L S_Tab2具有以 141743.doc *25- 201016136 下化學組成（以重量計（％)) : NaCl〇2 (7%) ; NaHS04 (12%) ; NaDCC (1%) ; NaC1 (40%) ; Mgcl2 (40%)。美國專 利第6,432,322號之實例4描述S-Tab2之例示性製造過程。 可藉由粉碎經壓製的S_Tab2錠劑或藉由乾式礙壓未經壓製 之S-Tab2組份之粉末，繼而分散所得壓實的帶狀物或團 塊，且接著篩選以獲得所要尺寸之顆粒’來製造顆粒。在 曝露於水或濃稠水性流體後’自ASEPTROL顆粒產生二氧 化氯。在一實施例中’藉由將約4 0目顆粒與濃稠水性流體 組合來製備包含二氧化氯的實質上無細胞毒性之組合物。 在一實施例中，濃稠流體之增稠劑組份為缓甲基纖維素。 熟習此項技術者將認識到’使用Cl〇2之微粒前驅體製備之 濃稠流體組合物中二氧化氣之產生雖然快速’但並非瞬時 發生的《因此，需要足夠時間來產生二氧化氣及相應地消 耗亞氣酸根陰離子，以獲得實質上無細胞毒性之濃稠流體 組合物。鑒於本發明中之教示及對此項技術之暸解，熟習 此項技術者可容易地確定多少時間為足夠的。 較佳地，在與ASEPTROL顆粒組合之前充分製備濃稠水 性流體以使增稠劑組份能完全水合。在一實施例中，藉由 將高黏度NaCMC粉末添加至蒸餾水中來形成濃稠流體組合 物。使NaCMC水合至少8小時，且接著攪拌混合物以使其 變均勻。接著藉由將篩分過的ASEPTROL顆粒與經NaCMC 增稠之流體混合來製備實質上無細胞毒性之組合物。與水 合的NaCMC混合物中之水性介質接觸將活化ASEPTROL顆 粒，且產生二氧化氣。 141743.doc • 26· 201016136 主在另一實施例中’亦可預定使用部位形成實質上無細胞 甘f生之展稠流體組合物。舉例而言，諸如唾液、黏膜組織 之黏液或潮濕蒸氣（諸如呼出的空氣）的體液可用作水性介 質以活化—氧化氣之微粒前驅體，諸如ASEPTROL顆粒。 實施例中，混合物可為呈粉末形式之微粒，且在增稠 組伤層中混合’藉此形成濃稠基質。該基質可直接施用 至口腔組織，其中曝露於組織中存在的濕氣可活化二氧化 φ 氣之產生以形成實質上無細胞毒性之組合物。或者，可在 =用之前潤濕基質，且接著將其施用至σ腔組織。在另 一貫施例中，例如藉由添加展性蠟（malleable wax)來使 ASEPTROL顆粒與增稠劑組份之混合物成形，且接著將該 形狀施用於牙齒。唾液活化該等顆粒，從而形成二氧化氣 及增稍劑組份水合物，藉此就地形成濃稍流體組合物。在 另-實施例中，將ASEPtr〇l顆粒與增稍劑組份之混合物 置放於牙條上、牙片上或牙托中。牙條係指由具有足夠可 • 錄以附著至牙齒之塑膠骨架製成的實質上平坦之物體。 牙片係才曰由可實質上與牙齒表面配合之可彎適型材料製成 @實質上平坦之物體。視需要，牙條可溶解於諸如唾液之 水1± ”質中。牙條、牙片或牙托係定位於牙齒上，且唾液 用作如上所述之水性介質以就地產生實質上無細胞毒性之 濃稍流體組合物。或者，使牙條或牙托上之混合物在定值 於牙齒上之前與水或水性介質接觸。 II.用於無細胞毒性投藥之裝置及組合物 在另一態樣中，利用將眚暂T> 种貫質上不含氧·氣陰離子之二氧 141743.doc •27- 201016136 化氣組合物傳遞至口腔組織的裝置或組合物來實踐該方 法。以使二氧化氣以有效量到達目標組織，但實質上抑制 氧-氣陰離子刺激不為治療目標之目標組織或周邊組織的 方式投與包含二氧化氣及氧-氣陰離子之組合物的此等裝 置、組合物、系統及方法描述於2009年6月15日申請之題 為 Methods, Systems and Devices for Administration 〇f

Chlorine Dioxide」的共同讓渡之美國臨時申請案第 61/187，198號中。一般而言，該方法包含：提供二氧化氣 源’其包括二氧化氣本身或產生二氧化氣之組份且進一步 包括對組織產生細胞毒性之氧-氣陰離子；及進一步提供 氧-氣陰離子障壁，其實質上禁止該等氧_氣陰離子通過且 准許二氧化氣通過。在一些實施例中，氧-氯陰離子障壁 亦可實質上抑制質子通過。在插入二氧化氣源與組織之間 之氧-氣陰離子障壁存在下，將二氧化氯源施用至組織， 由此防止氧-氣陰離子到達組織或使到達組織之氧-氣陰離 子實質上最少，藉此使實質上不含氧_氯陰離子之二氧化

氧化氯源可包含任何含有二氧化氣之組合物或能夠就 地形成二氧化氣的成份。存在於

在s亥方法之實踐期間以及該等成份與障壁接觸之任何使用 前時期與氧-氣陰離子障壁相容。「 相容」意謂該等成份對

之程度。 141743.doc -28- 201016136 障壁可為在二氧化氯源與受感染口腔組織之間的層之形 式。在一態樣中，首先在無二氧化氯源之情況下，將氧_ 氯障壁施用至組織。接著將二氧化氣源施用至障壁層。在 其他實施例中’首先將二氧化氣源施用至障壁，且接著將 该組合施用至組織，其中障壁層接觸組織。在二氧化氯源 包含產生二氧化氯之組份之實施例中，二氧化氣之產生可 在將障壁（存在或不存在二氧化氣源）施用至組織之前、期 間及/或之後活化。 在另-實施例中，可使受感染組織與含有實質上無細胞 毒性且實質上無刺激性之量的氧·氯陰離子之二氧化氣源 接觸’而第二個二氧化氣源可位於障壁之與口腔組織相對 之-側上’以致來自第二來源之額外二氧化氯可通過障壁 與口腔組織接觸，但第二來源中之氧·氣陰離子通過障壁 受抑制。 在另一實施例中，二氧化氣源可分散於包含-或多種障 壁物質之基質中’以致氧-氣陰離子與組織隔離，而-氧 化氯通過障壁物質（必要時）及基質與口额織接觸。在此 實施例中，基質係直接施用至組織或施用至視情況選用之 組織接觸介入層。在一態樣中，基質本身為障壁物質。亦 可充當障壁之例示性基質材料包括壤(諸如石蠛)、聚乙 烯、礦脂、聚石夕氧烧、聚乙烯醇、乙稀· (EVA)、聚胺基甲酸醋類，其 席曰 切久再類似物。在另一 態=中’二氧化氣源經障壁物f塗布或封閉。例示 物質包括聚胺基甲酸酯、聚丙烯、 ^ 内烯 '裟四氟乙烯、聚偏二氟 141743.doc -29- 201016136

乙烯、聚偏二氣乙烯、聚二曱基矽氧烷與聚四氟乙烯之組 合、聚苯乙烯、醋酸纖維素、聚矽氧烷、聚氧化乙烯、聚 丙烯酸賴、礦物油、石蠛、聚異丁稀、聚丁稀及其組 合。例示性障壁物質亦包含以高親和力結合氧-氯陰離子 且阻止或停止陰離子遷移或擴散，以致實質上不含氧-氣 陰離子之二氧化氣組合物經傳遞至組織的化合物。該化合 物可與氧-氣陰離子形成不溶性沈澱，藉此阻止或停止擴 散。或者’將該化合物岐於物質或材料上，藉此阻止擴 散或遷移。該化合物可為陽離子性的，諸如κ鍵…米 。坐鏽鹽、似疏，以及可為基質之_部分的其他帶正電化 合物。視以’該化合物可固定於氧·氣陰離子障壁材料 上、基質上或視情況選用之襯底層上。 可使用各種材料及膜作為氧_氣陰離子障壁。該障壁 為任何形式’且通常為流體或固體。

匕在其他實施例中，氧-氣陰離子障壁為流體，諸如 脂。在此實施例中，可首先將流體施用至組織或施用至 織接觸介人層’以使該障壁形成為層，接著將二氧化氯 隨後施用至流體障鬚。二氧化氣源可以微粒形式施用 可包含於一種材料中以形成薄膜。 在一些實施你]巾，氧-氣陰離子障壁為無孔帛。該膜 具有任何厚度且可為單層或複數層，纽制條件為該⑴ 持可滲透二氧化氣及實質上不可滲透氧·氣陰離子。例-性無孔材料為聚胺基甲酸醋膜。在一些實施例中聚㈣ 甲酸醋膜為約30至約職米（諸如，約38至約％微米）厚: 141743.doc -30- 201016136 市售之例示性聚胺基甲酸酯膜包括CoTran™ 9701 (3ΜΤΜ Drug Delivery Systems, St. Paul，MN)及 ELASTOLLAN (BASF Corp.，Wyandotte, MI)。ELASTOLLAN產品為基於 聚醚的熱塑性聚胺基曱酸酯。ELASTOLLAN之具體實例為 ELASTOLLAN 1185A10。 在一些實施例中，氧-氣陰離子障壁為可滲透二氧化氯 且實質上不可滲透氧-氣陰離子之微孔膜。該微孔膜可具 有任何厚度且可為單層或複數層，其限制條件為該膜保持 可滲透二氧化氣及實質上不可滲透氧-氣陰離子。在一實 例中，該微孔膜可包含熱機械膨脹之聚四氟乙烯（例如， Goretex®)或聚偏二氟乙稀（PVDF)。例如參見美國專利第 4,683,039號。用於形成膨脹聚四氟乙烯之程序描述於美國 專利第3,953,566號中。例示性聚四氟乙烯（PTFE)膜聚二曱 基矽氧烷與PTFE之互穿型聚合物網路（IPN)描述於美國專 利第4,832,009號、第4,945,125號及第5,980,923號中。此 類型之市售產品 Silon-IPN(Bio Med Sciences Inc.， Allentown，PA)為單層的且厚度可介於10至750微米之間。 在一實施例中，該微孔膜為厚度為約16微米之聚矽氧與 PTFE之IPN。在另一實例中，該膜為微孔聚丙烯薄膜。例 示性微孔聚丙稀薄膜為可自CHEMPLEX Industries(Palm City，FL)購得之材料，其為約25微米厚、具有55%之孔隙 率及約0.21微米X 0.05微米之孔徑的單層膜。微孔膜材料 可以與補強材料（supporting material)之複合物形式提供， 以提供使用所需之結構強度。在一些實施例中，該膜為疏 141743.doc •31 · 201016136 水性的，其中該膜之疏水性防止水性反應介質及水性受體 介質通過該膜，同時允許二氧化氣之分子擴散。關於用於 此障壁之材料需要考慮之特徵包括：微孔材料之疏水性、 孔徑、厚度以及對二氧化氣、氣、亞氣酸鹽、氣酸鹽、氣 化物、酸及驗之侵蚀的化學穩定性。 可使用各種其他材料及膜形成障壁。舉例而言，該障壁 可包含：微穿孔之聚烯烴膜；實質上可滲透二氧化氣且實 質上不可滲透組合物之離子組份之聚苯乙烯薄膜；由具有 相對開放之聚合物結構之聚合材料形成的滲透蒸發膜；醋 酸缚維素薄膜複合物；聚矽氧烷或聚胺基甲酸酯材料；或 蠟。當然，為了與軟組織接觸，該微孔障壁應實質上無刺 激性且實質上無細胞毒性，特別在裝置及組合物之典型使 用之時間標度中更應如此。 該障壁中之孔徑可視所要之二氧化氣通過障壁之流動速 率而廣泛變化。該等孔不應太小錄防止三氧化氣氣體流 過，但亦不應太大以致准許液體流動。在一實施例中，孔 徑為約0.21微米χ〇·〇5微米。障壁之孔之數量及尺寸可視施 用之溫度、障壁材料之疏水性、障壁材料之厚度以及所要 之二氧化氣通過障壁之流動速率而廣泛變化。因為來自二 氧化氣源之二氧化氣之蒸氣壓力在較高溫度下較高，所以 相對於較低溫度，在較高溫度下給定的二氧化氣流動速率 需要較少且較小之孔。由於水性二氧化氣源流過高度疏水 性障壁之孔的傾向低於其流過較低疏水性障壁之孔的傾 向，故與較低疏水性之材料（諸如，聚胺基甲酸酯）相比， I41743.doc •32- 201016136 问度&水&之障壁材料（諸如，ptfe)可使用較多且較大之 孔障壁強度之考慮亦指定所選孔隙率。一般而言，障壁 孔隙率在約1%至約98%、約25%至約98%或約50%至約98% 内變化。 錢供用於實踐該方法之系統、組合物及裝置。 • 在U中’提供—種用於將實質上不含氧·氣陰離子 之二氧化氯傳遞至组織的系統。典型系統包含：作為第— • 纟統組份之包括二氧化氣或產生二氧化氣之組份之二氧化 氯源以及氧-氯陰離子；及作為第二系統組份之氧_氣陰離 子障壁’該障壁係插入該二氧化氯源與該組織之間，其中 該障壁實質上禁止該等氧_氣陰離子通過且准許該實質上 不3氧-氣㊣離子之二氧化氯組合物通㊣，藉此使該實質 上不3氧-氯陰離子之二氧化氣能夠傳遞至該組織。 亦提供實施上述方法及系統之組合物及裝置。因此，一 態樣提供一種用於將實質上不含氧—氣陰離子之二氧化氣 • 組合物傳遞至組織的組合物。該組合物包含基質，其包括 ^含二氧化氣或產生二氧化氯之組份之二氧化氣源，以及 氧-氣陰離子；及至少一種障壁物質，其實質上禁止該等 氧-氣陰離子通過但准許二氧化氣通過，藉此使該實質上 不含氧-氯陰離子之二氧化氣能夠傳遞至組織。在一實施 例中，該基質可為水性基質’或者疏水或無水基質，諸如 礦脂。在一些實施例中，該基質本身為障壁物質。舉例而 =，该基質可為非極性或弱極性的，以抑制氧-氣陰離子 之擴散，同時准許二氧化氣之擴散。 141743.doc -33- 201016136 基質之主體可為障壁物質，或基質可包含足夠量之障壁 物質以進行二氧化氣至口腔組織的選擇性傳遞。舉例而 言’基質可包含埋置有或分散有用於形成二氧化氯之反應 物或前驅體的聚合材料，其中該聚合材料為可滲透二氧化 氣但實質上不可滲透氧-氣陰離子的。例如參見美國專利 第7’273,567號’其描述—種包含反應物或前驅體及埋置於 聚乙稀中之能量可活化催化劑之組合物，錢由曝露於光

波且更特定言之藉由曝露於紫外輻射而活化，從而產生二 氧化氣。 ~ 在一些實施例中，基質為黏合基質，諸如黏合聚合物基 質。可用於此等黏合基質中之聚合物實質上可滲透二氧化 氣，且較佳對二氧化狀氧化㈣具有純，以便限制可 能發生之聚合物之降解及可能由此引起的黏合性之改變。 M 此項技術中已㈣。例如參見美國專利第 可例如藉由將組合物展布於組織上， 合物^ m ^ , 汊以其他方式將組 用至組織，或藉由將組合物併入諸如下文 傳遞裝置中，來將組合物施用至組織。 ^ 預期多種裝置可用於將包含二氧 组人舳穡6 孔化氟及氧_氣陰離子之 、0物傳遞至目標口腔組織，以致有效量& 觸目择^址 —氧化氣能接 觸：標組織’同時實質上抑制或防止氧-氣 實質上之抑制將減少對目標組織及任何 口腔硬組織或軟組織的損傷或刺激 5 β 最少或杜絕該損傷或刺激。 *傷或刺激減至 141743.doc •34· 201016136 該等裝置通常有方向性地定向以包含一 一遠離待接觸之組

貫施例中’該裝置包含（1)襯底層、 氧化氣源之層及障壁層。在另一 )襯底層、（2)包含二氧化氣源之 層及（3)障壁層。該障壁層可經調適以接觸口腔組織，或另 一組織接觸層可存在於障壁層與組織之間。障壁層或額外 的組織接觸層可為黏著劑。視情況選用之額外組織鉍觸層

中，二氧化氯源為二氧化氣之微粒前驅體，諸如 ASEPTROL顆粒。 襯底層可由實質上不可滲透二氧化氣及二氧 化氣源之其他組份的任何適合材料製成。襯底層可用作基 • 質層之防護罩且亦可提供支撐功能。襯底層之例示性材料 包括南猶度及低密度聚乙烯、聚偏二氣乙烯（PVdc)、聚 偏二氟乙烯（PVDF)、聚丙烯、聚胺基甲酸酯、金屬箔及其 類似物之薄膜。 視情況選用之組織接觸層可為實質上可滲透二氧化氣的 任何材料。視情況選用之組織接觸層可為吸收性材料。此 層之非限制性實例包括棉或其他天然纖維或合成纖維織物 或網狀物、發泡體及墊子。 在另一實施例中，該裝置包含如上述之襯底層及基質， 141743.doc -35- 201016136 該基質中刀散有二氧化氣源且包含至少—種障壁物質。該 基質可適於接觸組織’或可存在額外的組織接觸層。亨某 質或該額外組織接觸層中之任一者可為黏著劑。通常二 備該基質且接著將其塗布於襯底層上。 亦涵蓋一種用於連續及/或間歇地將含有氧-氣陰離子之 二氧化氣溶液提供至特定組織的裝置。該裝置為共同讓渡 之美國申請案第61/149,784號中所描述之灌溉裝置的改 進。該改進為添加氧-氣陰離子障壁。具體言之，本文中 所涵蓋之裝置包含包括氧-氣陰離子障壁之腔室，其中該β 裝置具有用於將二氧化氯溶液供應至該腔室中之入口端及 用於移除二氧化氣溶液之出口端，以及經該氧-氣陰離子 障壁覆蓋之開口。該腔室係設計成與受感染區域周圍之組 成緊捃且實質上防漏之密封體，其中該開口鄰近受感 染區域。該氧-氣陰離子障壁係插入受感染區域與腔室開 口之間。將含有氧-氣陰離子之二氧化氣溶液引入腔室 氧化氣通過覆蓋該開口之氧_氣陰離子障壁且藉 此接觸受感染區域，而氧_氣陰離子通過障壁侷限於實質® ^無細胞毒性及/或實質上無刺激性之程度。與本文中所 =述之其他裝置—樣，此農置能夠使用高濃度的二氧化氣 冷液（例如，遠大於約700 ppm)，同時使通常於此等溶液 中所見之氧·氣陰離子之細胞#性減到最小或消除。 可將此項技術中用於製備二氧化氣之任何方法用作產生 -氧化氣之一氧化氣源。舉例而言，存在多種藉由使亞氣 酸根離子在水中反應以產生溶解於水中的二氧化氣氣體從 141743.doc •36- 201016136 而製備二氧化氯的方法。製備二氧化氣之傳統方法包括使 亞氯酸納與氣態氯灿⑽、次氯酸⑽C1)或氮氣酸（Hci) 反應。然而’因為二氧化氣形成之動力學關於亞氯酸根陰 離子濃度為高階的，所以二氧化氯之產生一般係以高濃度 (>1000卯叫進行，所得含有二氧化氣之溶液通常必須稀 釋至給定應用之使用濃度。亦可藉由酸化或酸化與還原之 組合由氯酸根陰離子來製備二氧化氣。二氧化氣亦可藉由 ❹ 使亞氣酸根離子與有機酸酐反應製得。 產生二氧化氣之組合物（其包含在與水蒸汽接觸後將產 生一氧化氣氣體之材料）係此項技術中已知的。例如參見 共同讓渡之美國專利第6,077,495號、第6,294，108號及第 7,220,367號。美國專利第6,〇46,243號揭示溶解於親水性材 料中之亞氣酸鹽與疏水性材料中之釋酸劑的複合物。該複 合物在曝露於水分後產生二氧化氣。共同讓渡之美國專利 公開案第2006/0024369號揭示一種產生二氧化氣之複合 ❷ 物’其包含整合至有機基質中之產生二氧化氣之材料。當 將複合物曝露於水蒸汽或電磁能時，產生二氧化氣。共同 讓渡之同在申請中的申請案第61/153,847號中揭示自乾燥 或無水的產生二氧化氣之組合物藉由用乾燥極性材料活化 來產生二氧化氣。美國專利第7,273,567號描述一種由包含 亞氣酸根陰離子源及能量可活化催化劑的組合物製備二氧 化氣之方法。將該組合物曝露於適當電磁能可活化該催化 劑，該催化劑又催化二氧化氯氣體之產生。 二氧化氣溶液亦可由固體混合物（包括粉末、顆粒及諸 141743.doc -37- 201016136 如錠劑及團塊之固體壓成體）製備，該等混合物包含當與 液態水接觸時將產生二氧化氣氣體的組份。例如參見共同 讓渡之美國專利第6,432,322號、第6,699,404號及第 7，182,883號，及美國專利公開案第2006/0169949號及第 2007/01 72412號。在較佳實施例中，二氧化氣係由包含二 氧化氣之微粒前驅體的組合物產生。因此，二氧化氣源包 含二氧化氣之微粒前驅體或基本上由二氧化氣之微粒前驅 體組成。所使用之微粒前驅體可為ASEPTROL產品，諸如 ASEPTROL S_Tab2及 ASEPTROL S-TablO。ASEPTROL S-Tab2具有以下化學組成（以重量計（％)) : NaC102 (7%); NaHS04 (12%);二水合二氣異三聚氰酸鈉（NaDCC)(l%); NaCl (40%) ; MgCl2 (40%)。美國專利第 6,432,322號之實 例4描述S-Tab2錠劑之例示性製造過程。ASEPTROL S-TablO具有以下化學組成（以重量計（％)) : NaC102 (26%); NaHS04 (26%) ; NaDCC (7%) ; NaCl (20%) ; MgCl2 (21%)。 美國專利第6,432,322號之實例5描述S-TablO錠劑之例示性 製造過程。 如本文中其他地方所描述，二氧化氯產生之活化可在投 藥之前藉由使產生二氧化氣之組份與適當試劑（例如，水 性介質、電磁能等）接觸實現。或者，二氧化氣之產生可 藉由與諸如唾液或呼出之氣息之水性介質接觸就地起始。 III.產生二氧化氣之組份 產生二氧化氣之組份係指至少一種氧-氣陰離子源及產 生二氧化氣之活化劑。在一些實施例中，活化劑為酸源。 141743.doc • 38 · 201016136 在此等實施例中，該等組份視需要進一步包括游離函素 源。游離_素源可為諸如氣之陽離子南素源。在其他實施 例中，活化劑為能量可活化催化劑。在其他實施例中，活 化劑為乾燥或無水之極性材料。 氧-氯陰離子源一般包括亞氣酸鹽及氯酸鹽。氧_氣陰離 子源可為鹼金屬亞氯酸鹽、鹼土金屬亞氣酸鹽、鹼金屬氣 酸鹽、鹼土金屬氯酸鹽及此等鹽之組合。金屬亞氣酸鹽為 Φ 較佳的。較佳之金屬亞氣酸鹽為鹼金屬亞氯酸鹽，諸如亞 氯酸鈉及亞氣酸鉀。亦可使用鹼土金屬亞氣酸鹽。鹼土金 屬亞氣酸鹽之實例包括亞氣酸鋇、亞氯酸鈣及亞氣酸鎂。 例示性金屬亞氣酸鹽為亞氣酸鈉。 對於藉由酸源活化之一乳化氣之產生，酸源可包括無機 酸瓜包含強酸陰離子及弱驗陽離子的鹽、當與水接觸時 ~τ將處子釋放至溶液中的酸、有機酸、無機酸及其混合 物。在一些態樣中，酸源為微粒固體材料’其在乾燥儲存 • 期間實質上不與金屬亞氣酸鹽反應，但其在存在水性介質 時會與金屬亞氣酸鹽反應而形成二氧化氣。酸源可具水溶 }·生貫質上不溶於水或介於兩者中間。例示性酸源為產生 低於約7、更佳低於約5之pH值的酸源。 例示性具實質上水溶性之酸源形成組份包括（但不限 於）：水溶性固體酸，諸如硼酸、檸檬酸、酒石酸；水溶 性有機酸酐，諸如順丁烯二酸酐；及水溶性酸鹽，諸如氣 化鈣、氯化鎂、硝酸鎂、氣化鋰、硫酸鎂、硫酸鋁、酸式 硫酸鈉（NaHS04)、磷酸二氫鈉（NaH2P04)、酸式硫酸鉀 141743.doc -39· 201016136 (khso4)、磷酸二氫鉀(KH2p〇4)，及其混合物。例示性酸 源形成組份為酸式硫酸鈉（硫酸氫鈉）。其他的水溶性酸源 形成組份係熟習此項技術者已知的。 產生二氧化氣之組份視需要包含游離鹵素源。在一實施 例中，游離齒素源為游離氣源’且游離豳素為游離氯。無 水組合物中所使用之游離齒素源之合適實例包括二氣異三 聚氰酸及其鹽（諸如，NaDCCA)、三氣三聚氰酸、次氣酸 鹽（諸如，次氣酸鈉、次氣酸鉀及次氣酸鈣）、溴氯二甲基 乙内醯脲、二溴二曱基乙内醯脲及其類似物。例示性游離 鹵素源為NaDCCA。 對於藉由能量可活化催化劑活化的二氧化氣之產生能 量可活化催化劑係選自由金屬氧化物、金屬硫化物及金屬 磷化物組成之群。例示性能量可活化催化劑包括選自由以 下組成之群的金屬氧化物：二氧化鈦（Ti02);氧化鋅 (ZnO);三氧化鎢（w〇3);二氧化釕（Ru〇2);二氧化銥 (Ir02);二氧化錫（Sn〇2);鈦酸锶（SrTi〇3);鈦酸鋇 (BaTi03);氧化鈕（Ta2〇5);鈦酸鈣（CaTi〇3);氧化鐵 (III)(Fe2〇3);三氧化顧（M〇〇3);五氧化銳（Nb05);三氧化 二銦（Ιη203);氧化鎘（Cd〇);氧化銓（Hf〇2);氧化鍅 (Zr02);二氧化錳（Mn〇2);氧化亞銅（Cu2〇);五氧化二釩 (V2〇5);三氧化鉻（Cr〇3);三氧化釔（γ〇3);氧化銀 (Ag20) ; ΤιχΖΓι·χ〇2 ’其中X在〇與j之間；及其組合。能量 可活化催化劑可選自由以下組成之群：氧化鈦、氧化辞、 鈦酸鈣、氧化鍅及其組合。 141743.doc -40· 201016136 產生二氧化氯之組份視需要可存在於基質中。此等基質 了為有機基質’諸如共同讓渡之美國專利公開宰第 2006/0024369號中所描述的有機基質。在此等基質中，當 將複合物曝露於水蒸汽或電磁能時，產生二氧化氣。該基 質可為水合凝膠或無水凝膠。亦可使用疏水性基質。疏水 性基質材料包括諸如疏水性躐的不透水固體組份、諸如疏 水性油的不透水流體，及疏水性固體與疏水性流體之混合 φ 物。在使用疏水性基質之實施例中，二氧化氣之活化可為 乾燥或無水之極性材料，如同在申請中之美國申請案第 61/153,847號中所描述。 JV.治療方案 組合物之劑量可在寬界限内變化且可調整至每一特定病 例之個別要求。劑量視所治療之病狀、接受者之一般健康 狀態、投藥之次數及頻率以及熟習此項技術者已知的其他 變數而定。因此，欲傳遞至口腔組織的二氧化氣之量（亦 • 即，有效量）將與將二氧化氣施用至組織所預期之結果有 關。熟習此項技術者可容易地確定有效用於給定用途的二 氧化氣之適當量或量的範圍。一般而言，有用量例如包含 . 約1至約200〇 ppm二氧化氣，至少約1至約1000 ppm或至少 - 約20至約400 PPm二氧化氣。在一些實施例中，二氧化氣 係以至少約5 ppm、至少約20卯瓜或至少約3〇 ppm存在於 組合物中《通常，二氧化氯之量之範圍可達至約1〇〇〇 ppm、至多約7〇〇 ppm、至多約5〇〇 ppm及至多約2〇〇 ppm。在一實施例中，組合物包含約3〇至約1〇〇 ppm二氧化 141743.doc 201016136 氯。在一些實施例中，有用劑量範圍可為每平方公尺接觸 面積約2.5 mg二氧化氣至約500 mg/m2二氧化氣。至少約1〇 mg/m2、至少約15 mg/m2及至少約2〇 mg/m2之劑量亦可為 有用的。 可以每日數次的頻率將組合物投與個體，或可以較低頻 率（諸如，一次、每曰一次、每週一次、每兩週一次、每 月一次，或甚至更低頻率，諸如數月一次或甚至一年一次 或更少）將組合物投與個體。給藥之頻率將易於為熟習此 項技術者瞭解且將視諸如（但不限於）待治療之疾病的類型 及嚴重性等若干因素而定。 與組織接觸之二氧化氣實質上不含氧_氣陰離子。在一 實施例中，接觸組織之實質上不含氧-氣陰離子之二氧化 氣包含每公克組合物零毫克（111§)氧_氯陰離子至每公克组 合物不超過約0.25 mg氧-氯陰離子，或每公克組合物〇至 0.24 0.23、〇.22、0 21或〇 2〇 mg氧氣陰離子，或每公 組合物 〇 至 0.19、0.18、0.17、〇16、〇15〇14〇13、 0·12、〇·Η或0.10 mg氧-氣陰離子，或每公克組合物〇至 〇六〇9、0.08、〇.〇7、〇 〇6、〇 〇5或〇 〇4呵氧氣陰離子不 :在：起細胞毒性之其他組分’且因此實質上無細胞毒 性。在-些實施例中，實質上不含氧·氣陰離子之 氣L 3母平方公尺接觸面積小於約彻毫克、小於 mg/m、小於約 35〇 2 、、，^/5 mW之盡备 J於約325呵/爪2或小於約300 ::之乳-氣陰離子。在一些實施例中，冑質上不含氳· 丟離子之二氧化氯包含〇至小於約2〇〇 的氧-氣陰 I4I743.doc 201016136 離子。在其他實施例中，實質上不含氧-氣陰離子之二氧 化氯包含〇至小於約100 mg/m2的氧-氣陰離子。 可使用熟習此項技術者已知的任何方法量測二氧化氣溶 液或組合物中的氧-氣陰離子，該等方法包括遵循EPA試驗 方法 300(Pfaff, 1993, 「Method 300.0 Determination of

Inorganic Anions by Ion Chromatography」，Rev. 2.1，US Environmental Protection Agency)之通用程序的離子層析 法；或基於安培法（Amperometric Method)(Eaton等人編輯 的「Standard Methods for the Examination of Water and Wastewater」（第 19 版），American Public Health Association，Washington DC, 1995 中的安培方法 II)之滴定 方法。或者，可藉由與安培法等效之滴定技術量測氧-氣 陰離子，但該滴定技術使用將碘化物氧化成碘及隨後用硫 代硫酸鈉滴定至澱粉終點來替代安培滴定；此方法在本文 中稱為「pH 7緩衝滴定」。亞氣酸鹽之分析標準品可由工 業級固體亞氯酸鈉製備，一般假定其包含約80重量％之純 亞氯酸納。 本文中所引用的每一個專利、專利申請案及公開案均以 全文引用的方式併入本文中。 雖然已參考具體實施例揭示所描述之方法、裝置、組合 物及系統，但很明顯，在不脫離該等方法、裝置、組合物 及系統之真實精神及範疇之情況下，熟習此項技術者可想 出其他實施例及變更。附加申請專利範圍意欲解釋為包括 所有此等實施例及等效變更。 141743.doc -43-

Claims (1)

1. 201016136 七、申請專利範圍： 一種用於減輕口腔中之組織之感染的方法，該方法包含 對該口腔投與包含包括二氧化氣或產生二氧化氣之組份 之二氧化氣源的組合物’藉此減輕口腔中該組織之感 染， 其中該投藥步驟包含以下一或多者： 0使該組織與包含該二氧化氣源之實質上無細胞 毒性之組合物接觸；

   η)使該組織與包含該二氧化氣源及氧_氣陰離子之 裝置接觸’其中該裝置將實質上不含氧-氣陰離子之二氧 化氣組合物傳遞至該組織；或 U1)使該組織與組合物接觸，該組合物包含： 該二氧化氯源及該等氧_氣陰離子；及 障壁物質，其實質上禁止該等氧-氣陰離子通過且准 實質上不3氧_氣陰離子之二氧化氣組合物通過，藉此 使該實質上不含氧·氣陰離子之二氧化氣組合物能夠傳遞 項1之方法，其中該組合物包含約1至約1000 ppm 之二氧化氣。 =項1之方法，其中該組合物包含約2〇至約沖瓜 之二氧化氣。 = 之方去，其中該二氧化氣源包含二氧化氣之 ⑴驅體作為該等產生二氧化氣之組份。 5.如請求項 方法，其中該口腔組織感染係選自由口 141743.doc 201016136 臭、齒齦炎、牙周炎、齲齒發生及鵝口瘡組成之群。 6_如請求項1之方法，其中該組合物進一步包含抗微生物 劑。 7. 如請求項6之方法，其中該抗微生物劑係選自由以下組 成之群：多西環素（doxycycline)、曱硝噠嗤（metronidazole)、 氯己定（chlorhexidine)、米諾環素（minocycline)、四環素 (tetracycline)、制黴菌素（nyStatin)、p米康唾（mic〇naz〇le) 及兩性黴素（amphotericin)。 8. 如請求項1之方法’其進一步包含對該口腔投與包含抗 微生物劑之第二組合物。 9. 如请求項1之方法，其中該投藥步驟包含使該組織與包 含該二氧化氯源之實質上無細胞毒性之組合物接觸。 10.如請求項9之方法，其中該組合物包含每公克組合物小 於約0.2毫克的氧-氣陰離子。 其中該組合物具有約4.5至約11之pH 其中該接觸步驟包含牙條、牙片或 11.如請求項9之方法， 值0 12.如請求項9之方法， 牙托。 其中該投藥步驟包含使該組織與包

   13.如請求項1之方法，

   視情況選用之概底層； 141743.doc 201016136 包含該二氧化氯源之層；及 障壁層’其插入該二氧化氣源層與該組織之間，其中 該障壁層實質上禁止該等氧_氣陰離子通過且准許該實質 上不含氧-氯陰離子之二氧化氯組合物通過。 15.如請求項14之方法，其中該障壁層為選自由以下組成之 群的薄膜.聚胺基甲酸g旨、聚丙烯、聚四氟乙稀、聚偏 二氟乙烯、聚偏二氯乙烯、聚二甲基錢院與聚四氣乙

   稀之組合、聚苯乙蝉、醋酸纖維素、聚碎氧烧及其組 合0 16. 如請求項13之方法，其甲該裝置包含： 觀f層及附著至該襯底層之基質，其中該基質包含： 二氧化氣源及氧-氯陰離子；及 障壁物質，其實質上禁止該等氧-氣陰離子通過且准許 該實質上不含氧-氣陰離子之二氧化氣組合物通過。 17. 如請求項16之裝置，其中該障壁物質係選自由以下組成 之群.聚胺基甲酸醋、聚而祕 取丙烯、聚四氟乙烯、聚偏二氟 稀聚偏氣乙稀、聚二甲基石夕氧烧與聚四敗乙烯之 組合、聚苯乙烯、醋酸纖維素、聚石夕氧院、聚氧化乙 婦、聚丙烯酸酯類、礦物油 ；石蠟、聚異丁烯、聚丁烯 及其組合。 18. 如請求項1之方法，盆中 # 八中該技樂步驟包含使該組織與包 含一氧化乳源、氧-梟降Min η 齓陰離子及障壁物質之組合物接觸。 19. 如睛求項18之方法，盆中兮 '、中6亥障壁物質係選自由以下組成 之群：聚胺基甲酸酯、努系比 1丙稀、聚四氟乙烯、聚偏二氟 141743.doc 201016136 乙烯、聚偏二氯乙烯、 聚二甲基矽氡烷與聚四氟乙烯之 組合、聚苯乙烯、醋酸纖維素、聚矽氧烷、聚氧化乙 稀、聚丙烯酸醋類、礦物油、石蠟、聚異丁烯、聚丁稀 及其組合。 20. —種用於減輕口腔中之組織之感染的方法，該方法包含 對該口腔投與包含二氧化氣源之組合物，其中該投藥涉 驟包含使該組織與包含該二氧化氯源之實質上無刺激性 之組合物接觸，藉此減輕該口腔中該組織之感染。 21·如請求項20之方法，其中該組合物包含約i至約㈧ ppm之二氧化氣。 22.如請求項20之方法，其中該組合物包含約2〇至約4⑽ ppm之二氧化氣。 23·如请求項20之方法，其中該二 微粒前驅體作為產生二氧化氣之組份。 二氧化氣源包含二氧化氣之 24·如請求項20之方法 ’其中該組合物包含每公克組合物小 於約0.2毫克的氧-氣陰離子。

   pH值。

   牙托。 141743.doc 201016136 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無） 141743.doc