TW201002368A - Unit dose formulations of ketorolac for intranasal administration - Google Patents

Description

201002368 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種藥物組合物，及適合經鼻内投藥之藥 物組合物的單位劑量調配物，其包括作為活性止痛及消炎 成分之酮咯酸（ketorolac)或其藥學上可接受之鹽，以及視 情況選用之利多卡因（lidocaine)，以減少刺痛之感覺並且 改良效力。本發明亦關於一種治療方法，其提供經鼻内投 藥之組合物給個體，供治療疼痛或發炎。 1 本申叫案依據35 11.8.(：.§119(€；)，主張2〇〇8年6月13曰 申請之美國臨時專利申請案序號61/〇61 522以及2〇〇9年3月 ^曰申請之美國臨時專利申請案序號61/160,254之優先 權’二者全文以引用方式併入本文中。 【先前技術】 嗣略酸或5-苯甲醯基_2,3·二氫_1H“比略嗪小甲酸具有下 列通式（I):

若干年來已知（美國專利第4 〇89,969)其係呈 為止痛劑及消炎劑，用於人體醫療法。美國 號全文係以引用方式併入本文。 f係呈緩血酸胺鹽作 美國專利第4,089,969 :毒物中的每一個都 ’在其中最常用的 酮B各酸-其藥 此化合物之消旋型及其右旋與左旋異構物 已瞭解。許多藥學可接受之鹽亦已知，在 係緩血酸胺（2_胺基-2-羥甲_ U3-丙二醇）鹽。 可獲得關於酮咯酸之充分的文獻（例如， 140967.doc 201002368 效以及藥物動力學性質及其治療潛力」（「Ketorolac _ A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and its therapeutic potential」），Drwgs 39(1): 86-109， 1990)。其中描述其為比許多其他非類固醇消炎藥物具有 顯著更高止痛活性的藥物。最重要者，其具有可比擬鸦片 劑（諸如嗎啡）之止痛活性，而不具有後者之習知副作用。 吾人知道酮咯酸可調配成經鼻内投藥之組合物。參見 Recordati之美國專利6,333,044，其全文以引用方式併入本 文。美國專利申請公告案第2009/0〇42968(全文以引用方式 併入本文）描述一種組合物’其係酮咯酸與局部麻醉劑的 組合，用於經鼻内投藥’以減少刺痛感覺。明確言之，在 美國專利申请公告案弟2009/0042968號中揭示之組合物包 括有效量的酮咯酸與藥學可接受之稀釋劑，及4%_1〇%重 量/體積比（w/v)之局部麻醉劑，諸如鹽酸利多卡因（5_6% w/v)之組合。較佳的，該組合物係一種可噴霧之水溶液， 其包括含量大約2 · 5 -2 2 · 5 % w/v之酮咯酸緩血酸胺及含量為 4°/〇至1 0% w/v之鹽酸利多卡因。 【發明内容】 本發明之一態樣係用於經鼻内投藥至一或兩個鼻孔之單 位劑量調配物，其包括： (a) 每個鼻孔大於12至大約3 8 mg酮咯酸，濃度超過 22_5% w/v ;及 (b) 藥學可接受之載劑； 其中該單位劑量對每個鼻孔之體積為1 00微升或更少。 140967.doc 201002368 在另一悲樣中，100微升組合物另外包括至高大約i 〇 mg 之利多卡因’濃度為4%至1 〇〇/。w/v。在一些實施例中，單 位劑ΐ包括每個鼻孔至高約3 8 mg，較佳約30 „^之酮咯酸 緩血酸胺，及約6 mg之鹽酸利多卡因，並且每個鼻孔體積 大約100微升。在一些實施例中，單位劑量包括每個鼻孔 至高約17 mg，較佳約15 mg之酮咯酸緩血酸胺及大約3 mg之鹽酸利多卡因，並且每個鼻孔體積係大約5〇微升。

本發明之另一態樣係用於喷霧進入人類個體之鼻部通道 的組合物，其包括： (a) 藥學可接受之載劑； (b) 大於22.5至大約38% w/v之酮咯酸，或藥學可接受的 鹽（例如’緩血酸胺）；及 (c) 視情況選用之其他藥學可接受之賦形劑。 本發明之另一態樣係用於喷霧進入人類個體之鼻部通道 的組合物，其包括： (a) 藥學可接受之載劑； (b) 大於22·5至大約38% w/v之酮咯酸，或藥學可接受的 鹽（例如’緩血酸胺）； 、 (匀大約4至1〇% w/v之利多卡因，或藥學可接受的鹽（ 如’鹽酸鹽）；及 (d)視情況選用之其他藥學可接受之賦形劑 ^發明之另一態樣係一種為需要治療之個體治療疼痛 X 之方法，其包括經鼻内投與本發明組合物至該個體 本發明之另一態樣係一種為需要治療之個體治療疼痛 或 或 140967.doc 201002368 發炎之方法，其中該方法包括將本發明之單位劑量調配物 投入病人之一個鼻孔。在一些實施例中，該方法包括將本 發明之單位劑量調配物投至病人之各鼻孔。 本發明之另一態樣係本發明之組合物含在加裝用於噴霧 、、且δ物進入病人之鼻部通道的裝置之容中。 本發明之另-態樣係本發明之單位劑量調配物含在加裝 用於噴霧組合物進入病人鼻部通道的裝置之單次使用容器 中。本發明另一態樣係本發明之單位劑量調配物含在加裝 用於喷霧組合物進入病人之鼻部通道的裝置之容器中，其 中該容器包括具有小於正常大氣氧含量之氧含量的頂部； 間0 本發明之另—態樣係使用大於大約2 2.5至地_之綱 洛酸或其藥學可接受之鹽，視情況與大約4%至大約ι〇% ::之利多卡因或其藥學可接受之鹽組合，以製備用於鼻 内投藥之組合物給個體’用於治療疼痛或發炎。 在-些實施例中’疼痛係個體受到外傷所造成之姓果 實施Γ中’疼痛係個體接受醫學手術所^之結 些貫施例中，疼痛係病理性。在一此 夜、佳乂n- —賞％例中， 广甬係神！病變。在一些實^ ^ 頭痛。 $痛係偏碩痛或其他 此等及其他實施例係在下文詳細說明。 【實施方式】 定義： 在描述組合物及方法前’咸瞭解本發明不限於所說明之 140967.doc 201002368 特疋方法、程序及試劑，因 處使用之術注伤田认叫 f』夂化。亦咸瞭解，此 以任何方/ 本發明之特殊實施例，並且無意 式：制本發明在附加之請求項中闡明的範圍。 定義的·^卜疋義’否則所有此處使用之技術與科學術語之 可搂田rt3丄 』3文右必人士1知之相同定義。雖然 作㈣/、文所描述任何方法及㈣之類似或同等物來操 :工驗本發明’但以現在描述的方法裝置與材料較 八有引用之技*與專利公告案在此處以引用方式將其 、本發明。本文中未允許本發明在未取得授權下基 於先前發明而優先揭示本發明。 根據本發明以及本文中之用途，下列術語係使用下列定 義，除非另外明確說明。 如在說明書及請求項中使用之單數形式「一」、「一 個丨及 Γ兮 ,, ^ 该」包括所指名詞之複數，除非上下文清楚的規

U 定例如，術語「藥學可接受的鹽」包括複數個藥學可接 叉的鹽，包括其混合物。 此處使用之，術語「包括」或Γ包含」係指組合物以 及方去包括所敍述之元件，但不排除其它。當「基本上 由…構成」用於定義組合物以及方法時，意指針對所陳述 之目標’將排除對該組合具有任何實質影響之其他元件。 口此’組合物基本上由如此處定義之元件所組成時，將不 排除不會實質影響本發明所請求之基本及新穎特徵的其他 材料或步驟。「由…組成」將意指排除超過其他成分及實 質方法步驟之微量元件。由每個此等轉換術語定義之實施 140967.doc 201002368 例均在本發明之範圍内。 當在數字前使用術語「大約」時，例如pH值、温度、數 ΐ、濃度以及分子量’包括範圍，表示可隨（+)或（-)5% ’ 1 °/〇或0 · 1 %變化之近似值。 當在數量前使用術語「大於」係指不包括該數量之範 圍。例如，「大於22.5%」不包括22.5%。 「_ π各酸」係指5 -苯曱酿基-2,3-二氫_ 1 比0各唤-1 -曱酸 之化合物’其具有下列通式（U :

嗣洛酸一詞包括單獨或統稱消旋混合物、非消旋 (scalemic)(或富集對映異構化）混合物、光學活性化合物、 或上述任一者之藥學可接受的鹽。許多酮咯酸之藥學可接 受的鹽（例如鲖咯酸緩血酸胺）係已知。如此處使用之酮咯 酉文之消旋混合物係通式⑴之兩種對映異構物的等量混合 物。酮咯酸之非消旋或富集對映異構化混合物係混合物中 的一種式（I)對映異構物含量大於另一種對映異構物。具光 學活性化合物可包括富集對映異構性或純對映異構性化合 物。純對映異構性化合物係指酮略酸之其中—種對映異構 物含量為相對於酮咯酸總量的99%，99 5%或99 9%較佳”。 利多卡因」係指2-(二乙胺基）_N_(2,6_二甲美 醯胺之化合物，其具有下列通式（II) ·· 土土乙 J40967.doc 201002368

一… （π) 或，、藥學可接受的鹽。許多 开夕利多卡因之藥學可接 已知。該等鹽之非限制性實 1係 甲烧石黃酸鹽。如此處使用，術語「利多卡因」抑夕^ 或任何其藥學可接受的鹽，除非另有陳述。…物 術語「接受治療者 「 七「产虫 個體」或病患」係指人類。 術語「總計日劑量在士t 、 — 」係指在24小時時期内給病人服用夕 藥物或化合物的總量。4 〜叶曰劑量將不會超過由有

理機構，諸如美國含σ茲此B 、< σσ樂物官理局（FDA)或歐洲醫學機 構（EMEA)允許之最高劑量。 1错予機 術語「藥學可接受的鹽」係指來源於多種相關技蔽已知 的有機與無機抗衡離子的藥學可接受的鹽，並且包括，僅 “]來說鈉、鉀、鈣、鎂、銨、緩血酸胺與四烷基銨， 並且當分子含有鹼官能基時，則包括有機或無機酸之鹽， 諸如鹽酸鹽、氫淳酿睡、 ' ，酉石g夂鹽、曱磺酸鹽（亦稱甲烷 磺酸)、醋酸鹽、順丁烯二酸與草酸醋，的鹽包括該 等說月於在 P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (編輯）， 樂物鹽性f手冊，選擇與使用（H—Wk of Phai·臟eutical

Salts Properties, Selection，and Use) ; 2002 中者。 單位劑量 鼻内服用之酮謂緩血酸胺比經由注射或口服之化合物 具有某些優點。此等優點係在先前技藝參考文獻美國專利 6’333,044(「〇44專利」）以及美國專利申請公告案 140967.doc 201002368 2009/0042968(「，968 公告案 示酮嘻酸緩血酸胺已成功“Λ *者參考文獻教 义月女已成功地與局部麻醉劑，例如鹽酸利多 2組合，以減少—些病人承受單獨使叫各酸緩血酸胺 ^内投樂時之痛苦影響。因為'044專利以及，_公告案教 不广各酸緩血酸胺用於鼻内投藥之最高濃度係2 2 ‘ 5 % W’、因此被認為不能達到化合物之更高濃度。事實上， 中使用4至6%利多卡因，人們即預期㈣酸缓血酸 女之濃度的增加將增加㈣之可能性及溶液之不穩定性， 或許縮短產品之儲存期限。 “ 應了解，在一些情況下’在投與患者之單位劑量中，視 情況併用鹽酸利多卡因，可能有利於傳遞更多活性劑，有 人試圖藉由增加每鼻孔之溶液體積來遞送更多藥物至病 人。雖然投藥至-個#孔至高可達2〇〇 可導致溶液自鼻孔之顯著流出並且損失活性成^ 限於鼻孔之容量及鼻粘膜之表面面積。因&，吾人發現投 樂至鼻孔的藥物量無法單純藉由提高投藥體積即可有效辦 加。吾人更進-步發現鼻孔可吸收之最大體積約125微 升。過量會自鼻孔流出，導致非期望之降低的治療效果及/ 或對與所流出液體接觸之區域造成之副作I此可導致降 低之病患順應性。較佳的’單位劑量體積不超過大約_ 微升；病患每個鼻孔75、50或25微升最可能提供病患良好 之接受性及順應性。 驚人的’ I人已經發現有可能製備含有高濃度活性成分 酮略酸之止痛/消炎鼻内調配物’用於治療個體之疼痛及/ 140967.doc -10- 201002368 或發炎。含有高濃度酮咯酸之調配物應適合鼻内投藥，可 比利用先前描述之酮咯酸之鼻内調配物獲得更強的治療效 果，並且仍然限制投藥體積在等於或小於鼻孔容量，以避 免流出’增加病患接受性及因此順應的可能性，增加生物 利用率及/或提供可再現性更高的藥物動力學型態。高濃 度亦容許使用在一個或各個鼻孔進行單次喷霧，將高單位 劑量酮咯酸投藥至有此需要病人。另外，利多卡因或其鹽 之/辰度將不需要隨著酮洛酸濃度增加而提高，並且仍舊可 有效減少由酮咯酸濃度增加所引起的刺痛感覺。 此發現產生本發明之多個態樣’其將在以下討論。此等 態樣包括尤其適合在單位劑量中使用之新穎組合物、使用 該組合物用於鼻内遞送之新穎裝置、一種使用該組合物治 療疼痛或發炎之方法、及用於遞送包括在裝置中之組合物 以及使用說明書之系統。 其中一個態樣中’本發明之組合物包括酮咯酸緩血酸胺 之溶液’其含有超過22 5% w/v酮咯酸緩血酸胺，且處於 適合鼻内遞送至人類個體之pH值，視情況與大約4_1〇% w/ν之利多卡因之藥學可接受的鹽組合。 因此，在一項實施例中，本發明係關於一種用於鼻内投 藥至一個或兩個鼻孔之單位劑量調配物，其包括： (a) 每個鼻孔大於12至大約38 mg酮咯酸，濃度大於 22.5% w/v ;及 (b) 水； 其中該單位劑量之每個鼻孔體積為1〇〇微升或更少。 140967.doc 201002368 在另一個實施例中，本發明係關於用於鼻内投藥之單位 劑量調配物，其包括： (a) 每個鼻孔大於1 2至大約17 mg酮洛酸，濃度大於 22.5% w/v ;及 (b) 水； 其中該單位劑量每個鼻孔之體積大約50微升或更少。 在一些實施例中，酮咯酸係酮咯酸緩血酸胺。 在一些實施例中，每鼻孔體積不超過大約1〇〇微升。在 一些實施例中，每鼻孔之體積大約50微升。在一些實施例 中’酮咯酸用量可每次提高1 mg或其一部分。例如，在一 些實施例中’單位劑量調配物包括每鼻孔超過丨2 、約 13 mg、14 mg、15 mg、16 mg、17 mg、18 mg、19 mg、 2〇 mg、21 mg、22 mg、23 mg、24 mg、25 mg、26 mg、 27 mg、28 mg、29 mg、30 mg、31 mg、32 mg、33 mg、 34 mg、35 mg、36 mg、37 mg或38 mg酮洛酸缓血酸胺。 在一些實施例中，單位劑量另外包括大約2至大約丨〇 mg 之利多卡因或其藥學可接受的鹽，例如鹽酸利多卡因，但 其限制條件為利多卡因用量不可超過大約1 0°/。w/v且大於 大約4% w/v。在一些實施例中，單位劑量調配物另外包括 大、勺2 3'4、5、6、7、8、9或1〇 mg之鹽酸利多卡因。 在些貫刼例中，個體係在一或兩個鼻孔施用每鼻孔大 力50至1 00微升。例如，對偏頭痛發作之急性病例，可對 鼻孔嗔務兩次約1 00微升，各含有大約3〇 之酮n各酸， 以提供大約60 mg之酮咯酸之單位劑量，應可快速緩解疼 140967.doc 201002368 痛，及/或停止疼痛加重且防止或除去其他相關偏頭痛之 症狀，諸如⑥心及對光及對聲音之敏感性。在—些實施例 中，大約30 mg之單位劑量可在各個鼻孔噴霧兩次含有大 約i5 酮咯酸之大约50微升投藥，以便所有藥物可保持 在(-或兩個)鼻孔中。此降低之體積應可提高生物利用率 及/或更佳藥物動力學，然而仍然維持治療效果。 此等高劑量酮略酸應遞送更高之止痛或消炎效力，然而 不會顯著增加副作^此外儘f本發明調配物中包含較高 劑量料酸，但調配物中的利多卡因含量將在施用期間抑 痛’同時亦減少或消除在鼻黏膜及/或咽喉中的麻木 感。 在一些實施例中，單位劑量係呈水溶液形式。 在-些實施例中，單位劑量包括酮咯酸緩血酸胺。在一 些實施例中’單位劑量包括大約3〇邮料酸緩血酸胺並 且每鼻孔體積大約100微升。在—些實施例中，單位劑量 〇 &括大約15 mgi§1《酸緩A酸胺並且每鼻孔體積大約50微 升4貫施例中，單位劑量係用於投藥至兩個鼻孔， /、中早位劑罝包括大約15 mggj^各酸緩血酸胺並且每富孔 體衫約5〇微升。在一些實施例中，單位劑量係用㈣藥 〜^孔八中單位劑量包括大約1 5 mg酮咯酸緩血酸 月女並且具有大約5〇微升體積。在—些實施例中，單位 係用於投藥至兩個鼻孔，其中單位劑量包括大約3。：二 洛酸緩血酸胺並且每鼻孔體積大約_微升。在-些實r 例中，早位劑量係用於投藥至一個鼻孔，其中單位劑量包 M0967.doc •13· 201002368 括大約30 mg酮咯酸緩血酸胺並且體積大約1〇〇微升。 在一些實施例中，單位劑量另外包括鹽酸利多卡因。在 一些實施例中，單位劑量包括每鼻孔大約6 mg鹽酸利多卡 因。在一些貫轭例中，單位劑量包括每鼻孔大約3 mg鹽酸 利多卡因。 用於任何特殊病患之單位劑量將取決於各種在技術中已 知之因素，包括將要治療之疼痛或發炎的類型以及嚴重 度，年齡、體重、一般健康、性別以及膳食、病人之腎以 及肝功能，以及投藥時間，並且將通常依主治醫師之建 議。如上所述之單位劑量可含在單個容器中，其目的係保 持藥物組合物體積，以便自該容器進行單次或多次投藥。 在二μ知例中，單位劑量調配物另外包括螯合劑，即 主要結合可能干擾活性成分之穩定性或活性之二價或三價 金屬離子（例如鈣）之物質。螯合劑係為該等熟悉此項技術 者由參考最新版本之「Remingt〇n,s pharmaceutkal ^^加^」 所知。較佳之螯合劑係乙二胺四乙酸鈉（EDT A鈉鹽）， USP。在—些實施例中，單位劑量包括大約〇·001至大約工 mg之乙二胺四乙酸二鈉。在一些實施例中，其包括大约 〇.〇1至大約〇 i mg乙二胺四乙酸二鈉。在一些實施例中， 其包括大約0 〇2 mg乙二胺四乙酸二鈉。 在—些實施例中，單位劑量之pH值係大約4 5至大約8， 或大、力4.8至大約7 5。在一些實施例中，單位劑量之值 ’:、、·、 在一些實施例中，PH值係由藥學可接受的鹼 3周整，諸如氫氧化鈉。 140967.doc -14- 201002368 在一些實施例中，單位劑量之pH值係由足量之pH緩衝 劑進一步調整及/或維持，諸如磷酸二氫鉀（K2HP04)、磷 酸氫二鉀（k2hpo4)或磷酸鉀（Κ3Ρ04)，視情況與氫氧化鈉 組合。在一些實施例中，單位劑量包括大約0.68 mg磷酸 二氫钟。 在一些實施例中’單位劑量調配物在每鼻孔中包含大約 30 mg酮洛酸緩血酸胺’大約〇 〇2 mg乙二胺四乙酸二鈉， 大約0.68 mg磷酸二氫鉀’調整pH值至7·2之氫氡化鈉，及 加水至大約1 〇〇微升。 在一些實施例中’單位劑量調配物在每鼻孔中包含大約 3 0 mg酮略酸緩血酸胺，大約6 mg鹽酸利多卡因，大約 〇·〇2 mg乙二胺四乙酸二鈉，大約〇 68 mg磷酸二氫鉀，調 整pH值至7.2之氫氧化鈉，及加水至大約ι〇〇微升。 在一些實施例中，單位劑量調配物在每鼻孔中包含大約 1 5 mg酮洛酸緩血酸胺，大約〇 〇丨mg乙二胺四乙酸二鈉， 大約0.34 mg磷酸二氫鉀，調整pH值至7_2之氫氧化鈉，及 加水至大約50微升。 在一些實施例中，單位劑量調配物在每鼻孔中包含大約 1 5 mg酮咯酸緩血酸胺，大約3 鹽酸利多卡因，大約 〇.〇1 mg乙二胺四乙酸二納，大約〇·34邮鱗酸二氯卸，調 值至7.2之氫氧化納，及加水至大約微升。 在一些實施例中，單位劑量調配物係包含於加裝用於噴 霧之組合物進入接受個體之鼻部通道的裝置之容器中，其 中、’且σ物係水溶液。在—些實施例中，容器另外包括計量 140967.doc -15- 201002368 分配室。在一些實施例中，計量分配室係 用於噴霧組合物進入個體之富 °、霧-。可 ,,,^ η ^ ^ 卩通道的裝置實例係在2009 年3月13曰申請之镅氬「鱼 碭為鼻内投藥之裝置（Device f〇r

Intranasal Administrati〇n)」的 、_ 甲。月序娩No. 12/404,250 /不其全文以引用方式併入本文，在-些實施例 中，容器包括具有減少之氧含量的頂部空間。在^實施 例中，頂部空間句括耸於十，& ' 门匕括寻於或小於1〇%、8%或5%_氧。 在一些貫施例中，計量分％ <ξ· & ϋ = 里刀配至保持大約50微升用於單次 喷霧。在另一實施例中，計詈八 — T篁刀配至保持大約1 〇〇微升， 用於單次噴霧。Λ __此奋β "丨丄 務I二“例中，可以調整計量分配室所 測量之體積。 在-些貫施例中，單位劑量調配物係與指示每鼻孔投與 大約15至大約30 „^酮咯酸之標籤說明組合。在一些實施 例中’單位劑量調配物係與指示每劑量投與大約25至大約 ? mg酮咯酸之標籤說明組合。在一些實施例中，單位劑 量調配物係與指示每劑量投與大約3〇至大約6〇 酮咯酸 之標戴說明組合。 組合物 在本發明之另一態樣中，提供適於提供所需高單位劑量 酉同咯酸的鼻内調配物，可在不超過鼻孔吸收容量下達到更 佳止痛/消炎治療效果。本發明之調配物之設計在於使用 高濃度活性成分酮咯酸。 在一些實施例中，本發明之鼻内調配物包含之酮咯酸或 藥學可接受的鹽之濃度範圍大於最終調配物之22 5至大約 H0967.doc 16 201002368 38% w/w，例如大約 24°/。、25%、26°/。、27%、28%、 29%、30%、31%、32%、33%、340/〇、35〇/〇、36%、37% 或 3 8 % w/v。在一些實施例中，酮σ各酸係酮11各酸缓血酸胺。 在一些實施例中，組合物另外包括利多卡因，或藥學可接 受之鹽，範圍自大約4%至10%，例如大約4%、5%、6%、 7%、8%、9%或10% w/v。在一些實施例中，利多卡因係 鹽酸利多卡因。 本發明之組合物允許病人使用僅喷霧一次之大量_ 各

酸’其包括對一個或每個鼻孔投與最大量1 00微升之組合 物。在較佳實施例中’本發明之組合物含有30% w/v之綱 0各酸’並且當以包含3 0 mg酮咯酸之1 ο 〇微升溶液投與病人 之各鼻孔時，提供病人60 mg酮。各酸。對病人投與較高量 酮咯酸將產生更有效的止痛及/或消炎緩解效果且/或在不 會顯著滲漏下仍適用於治療更嚴重疼痛，此有利於治療偏 頭痛疼痛及/或防止急性偏頭痛發作惡化。在另—較佳實 施例中，當對病人之各鼻孔投與含有15 〇^酮咯酸之5〇二 升/奋液時，包含3 〇% w/v酮咯酸之組合物可提供病人3 〇 酮咯馱。較小體積進一步將滲漏降至最低，提供改良之生 物利用率及/或藥物動力學。 已么現酮洛酸在溶液中產生若干降解產物 (ΙΠ)之^同類似物，化學名猶奸田於苴，, 通式 吡咯嗪-1·_。 4 1Η_ 140967.doc -17- 201002368

0 (HI) 1 -酮類似物之產量通常與溶液中之酮咯酸量及有效氧量（例 如，在容器之頂部空間中，諸如在2009年3月13日申請， 題為「鼻内投藥裝置（Device for Intranasal Administration)」 之美國專利申請第1 2/404,250號中所描述）成比例。已經發 現’較高濃度之酮咯酸可導致卜酮類似物濃度超出可接受 之程度/、了症導致女全顧慮。吾人另外發現本發明之調 配物可在冷藏條件或在減少氧含量的空氣下（例如，僅僅 1 0°/。v/v)儲存，以便經鼻内投與大劑量酮咯酸給病人，而 不會損害安全要求。 在一些實施例中，本發明之組合物包括酮咯酸與利多卡 因之組合。如在美國專利申請公告案N〇 2〇〇9/〇〇42968中 寫之、田節，已發現添加利多卡因至1 5 % w/v酮〇各酸組合 物可以提供若干令人意外之有利協同效果。首先，該組合 基本上減少由酮咯酸引起之刺痛感覺。第二，當利多卡因 為已知會導致麻木感之局部麻醉劑時，該麻木感在利多卡 因：酮咯酸組合時基本上會消失或降低。第三，已發現5 w/v利夕卡因與酮咯酸的組合可以縮短酮咯酸在個體 血聚中達到Cmax之時間（「Tmax」），其為個體提供更快 亚且更佳之_、緩解。令人驚舒的，當酮錢之濃度增加 。時’利多卡因的用量可維持在4省。，錢佳為％ 。之私度’亚且仍然抑制酮咯酸之刺痛感覺。雖然酮咯 J40967.doc 201002368 酸之〉辰度已經相對'於4丨丨夕_j- m 、利夕卡因增加，但仍可由利多卡因盥 ，咯酸之組合達成降低Tmax的利益。 ’、 利夕卡因與其藥學可接受之鹽，諸如鹽酸利多卡因，在 4.5至7·2之生理pH值範圍下，在水中具有低溶解度，雖然 其在2.5至4.5之較低pH值範圍中可溶解超過㈣w/v。某些 其他局部麻醉劑，諸如苯坐卡因(benz〇caine)，亦在生理 PH值下顯示低溶解度，雖然在低pH值下可溶解。例如， 苯坐卡因鹽酸鹽可溶於水，且溶液之PH值大約15。缺 而’在15%酮略酸的存在下，在6%與跳笨坐卡因溶液中 均觀察到㈣。該沉澱不會因加熱或調整pH值而再分散。 令人驚舒的發現’利多卡因可溶於阳值72之15%或3〇%嗣 哈酸緩企酸胺溶液。不被任何理論所限，其顯示酮洛酸協 同促進利多卡因緩血酸胺溶解，而且即使當㈣酸的用量 增加時，該協同作用仍可延續。此使得利多卡因特別適合 於降低與酮咯酸相關之鼻内投藥刺痛感覺。 在一些實施例中，本發明提供一種組合物，其係適合鼻 内投藥給個體之水溶液，該溶液包括： (a) 大於22·5% w/v至大約3 8°/。w/v酮η各酸； (b) 水，及 (0藥學可接受的pH值調節劑，以將溶液維持在大約 4.5至8之pH值。 在一些實施例中’本發明提供一種組合物，其係適合於 鼻内投藥給個體之水溶液’該溶液包括： 0)大於22.5至大約38% w/v之酮咯酸，或其藥學可接受 140967.doc -19- 201002368 的鹽（例如，緩血酸胺）； (b) 大約4至大約1〇。/。w/v之利多卡因，或其藥與可 < 的鹽； & (c) 水，以及 (d) 藥學可接受的pH值調節劑，以將溶液維持在大約 4.5至8之PH值。 在一些實施例中，酮咯酸係消旋混合物。 在一些實施例中，組合物包括大約25至35% w/v之各 酸或其藥學可接受的鹽。在一些實施例中，組合物包括大 約28至32% w/v之酮咯酸或其藥學可接受的鹽。在一些實 把例中’組合物包括大約3 〇% w/v之_„各酸或其藥學可接 受的鹽。在一些實施例中，組合物包括酮咯酸緩血酸胺。 在一些實施例中’組合物包括大約3〇% w/v之酮嘻酸緩血 酸胺。 在一些實施例中，組合物包括鹽酸利多卡因。在一些實 施例中’組合物包括大約4% w/v至大約7.5% w/v之鹽酸利 多卡因。在一些實施例中’組合物包括大約5-6〇/〇 w/v之鹽 酉欠利夕卡因。在一些實施例中，組合物包括大約6% w/v之 鹽酸利多卡因。 在 些霄施例中’組合物另外包括一種螯合劑。在一些 實施例中，該螯合劑係乙二胺四乙酸二鈉。 在—些實施例中，組合物之pH值係大約4.5至8。在一些 實施例中，pH值係大約4.8至7.5。在一些實施例中，pH值 係大約7.2。 140967.doc •20- 201002368 在一些實施例中，pH值係由藥學可接受的鹼調整。在一 些實施例中，藥學可接受的鹼係氫氧化鈉。 在一些實施例中，組合物另外包括p Η值緩衝劑，為產品 穩定性以及耐受性創造最適pH值條件（pH值範圍大約4至大 約8 ;較佳大約6.0至7.5)。適宜的緩衝劑包括但不限於參 (缓血酸胺）緩衝劑、磷酸鹽緩衝劑，等等。較佳之磷酸鉀 NF、磷酸二氫鉀、或磷酸一氫鉀或其組合係用於維持pH 值至7.2。在一些實施例中，組合物包括至高約2% w/v石粦 酸二氫鉀。在一些實施例中，組合物包括至高約0.68% w/v填酸二氫鉀。 在一些實施例中，組合物係包含於適合喷霧溶液進入個 體鼻孔中的容器中。在一些實施例中，容器具有適合包含 大約0.1至4 mL溶液之尺寸。在一些實施例中，容器具有 適合包含大約〇·2至2.4mL溶液之尺寸。 在一些實施例中，組合物係與指示每鼻孔投與50至大約 1 00微升溶液之標籤說明組合。在一些實施例中，標籤說 明指示每鼻孔投與大約100微升溶液。在一些實施例中， 標籤說明指示每鼻孔投與大約50微升溶液。 在一些實施例中，組合物包括： (a) 大約30% w/v消旋酮咯酸緩血酸胺； (b) 大約0· 0 1 % w/v至大約0· 1 % w/v之乙二胺四乙酸二 鈉； (c) 至高大約2°/。w/v填酸二氫卸； (d) 調整pH值至7.2之氫氧化鈉，及 140967.doc -21 - 201002368 (e)加水至 100% w/v。 在一些實施例中，組合物包括： (a) 大約30% w/v消旋酮咯酸緩血酸胺； (b) 大約5% w/v至大約6% w/v鹽酸利多卡因； (c) 大約0.01 % w/v至大約〇 _ 1 % w/v之乙二胺四乙酸二 鈉； (d) 至高大約2°/。w/v碟酸二氫钟； (e) 調整pH值至7.2之氫氧化鈉，及 (f) 加水至 1 00% w/v。 在一些實施例中，組合物包括大約5% w/v鹽酸利多卡 因。在一些實施例中，組合物包括大約6% w/v鹽酸利多卡 因。 本發明之另一態樣係本發明之組合物在加裝有用於喷霧 組合物進入病人之鼻部通道的裝置之容器中D在一些實施 例中，容器係另外加裝計量分配室，以測量將要噴霧進入 病人之鼻部通道的組合物之所需量。在一些實施例中，計 量分配室係與噴霧器連結，以便病人可同時測量並且噴霧 所需組合物量（例如，單位劑量）。在一些實施例中，計量 分配室能夠測量大約5 0至大約12 5微升之液體。在一些實 施例中’計量分配室能夠測量大約50至大約1 〇〇微升之液 體。在一些實施例中，可以調整計量分配室。在一些實施 例中’計量分配室能夠測量大約50微升液體。在一些實施 例中，計量分配室能夠測量大約1 00微升液體。 本發明之組合物的單位劑量係通常每天服用一、兩、三 140967.doc •22- 201002368 或四次’其所提供量通常可有效治療中度至重度疼痛，不 論病理或神經性起源，諸如外傷造成之疼痛、手術後疼 痛、偏頭痛等等。通常，18至65歲之個體至高可承受容許 之最高曰劑量。例如，該劑量可為經鼻内投與酮咯酸，每 曰每鼻孔投與1 〇〇微升或以下之3〇% w/v酮咯酸溶液。在一 些實施例中，組合物可每天給予4次。 若急性偏頭痛發作之情況中，由本發明組合物賦予之高 單位劑量可緩解疼痛及/或抑制疼痛及其他偏頭痛之症狀 發展，因此最好在服用一或兩次組合物後，病人不會經歷 顯著之偏頭痛疼痛或相關症狀，並且避免在同一次偏頭痛 過程中重複投與酮咯酸的需要。 青少年或比65歲更老之個體可承受較少酮咯酸，例如經 鼻内母鼻孔投與5〇微升之3〇 % w/v酮洛酸調配物或僅對一 個鼻孔經鼻内投與100微升之3 0% w/v酮咯酸調配物或對每 一個鼻孔經鼻内投與5 〇微升30% w/v酮咯酸調配物。i2歲 孩子以及更年輕者適宜承受更少量。兒童之鼻内吸收容量 小於成年人，因此更少體積，例如應對兒童一個或每個鼻 孔投與5 0微升，以避免流出。 咸瞭解，確實用量取決於主治醫師之建議，並且將基於 病人之年齡或體重，疼痛之嚴重度及其他相關技術中已知 之因素。 本發明之藥物組合物以及單位劑量調配物可視情況包含 一或多種藥學可接受的賦形劑，包括藥學可接受的載劑 (或稀釋劑）。當然，特定賦形劑之選擇取決於所需調配物 140967.doc -23- 201002368 劑型，亦即取決於溶液是否需呈滴劑使用或喷霧使用，或 者是否為需要直接施用至鼻腔的懸浮液、軟膏或凝膠。無 論如何，本發明均能夠製備單一劑量或多重劑量劑型，其、 確保施用最佳數量的藥物。 ” 用於根據本發明調配物的較佳載劑係水，較佳係無菌 水’並且若需要時可添加其他賦形劑。 除水性、油或凝膠稀釋劑之外，可在根據本發明組合物 中使用之其他稀釋劑包括含有乙醇、異丙醇、丙二醇、聚 乙二醇、其混合物或上述之—種或兩種與水之混合物的溶 劑系統。 其他的賦形劑包括化學加強劑，諸如吸收促進劑。此等 包括脂肪酸、膽汁酸鹽及其他表面活性劑、梭鍵抱酸、溶 血磷脂、環肽抗生素、防腐劑、羧酸類（抗壞血酸、胺基 酉文）甘草-人酸、鄰酸基肉驗。較佳之促進劑係己二酸二 異丙醋、P〇E(9)月桂醇、甘膽酸納以及溶灰鱗脂酿膽驗， 其已被證明特別有效。 若存在時，賦形劑諸如油、凝膠、化學加強劑，包括吸 收促進劑等等之含量應不能負面影響溶液之均一性及可喷 霧性。 本發明組合物亦可包含可相容的防腐劑，其確保活性成 分之微生物穩定性。適宜的防腐劑包括但不限於：對羥基 苯曱酸曱酯（methyl paraben)、對羥基笨甲酸丙酯（pr〇pyl paraben)、苯曱酸鈉、苯曱醇以及氣代丁醇。在一些實施 例中，酮咯酸鼻内組合物不含有防腐劑。 140967.doc -24- 201002368

在本發明組合物中的細菌会吾M 勾因3 1季父佳係不超過1 〇〇個菌落 形成單位（CFU)，更佳係不超過大約5〇 cF(J。 說明性調配物除了酮咯酸、利多卡因及水之外，尚可包 含下列成分及含量（w/v)。 ^ 成分 —般範圍(％) 較佳範圍f%) 螯合劑(1) ir士麻念w — 0.001 - 1 — 0.01 -0.1 吸收促進劑(3) 0-2 〇 - 0.25 「0-10 「0-10 膠凝聚合物(4) 共溶劑(5) 0-5 - 0-3 0-99 0 (1)例如，EDTA納 ⑺例如’對羥基苯甲酸甲酿或對羥基苯甲酸丙醋或其 混合物 (3) 例如，甘膽酸鈉 (4) 例如，羧甲基纖維素鈉鹽（CMC鈉） (5) 例如，甘油 冑此相關技藝之人士咸了解，諸如⑽鈉以及命名為 ◎ ^ PC>1^ ΛΚ合體成分係呈多種黏性不同之類型。其數 量將要據此調整。亦可能針對各調配物進行不同調整，包 括可省略-些視情況選用之成分及添加其他成份。因此不 可此針對每種成份指定所有包括之數量範圍，但按照本發 明之各製劑的最佳作法均係習此相關技藝之人士之範圍 内。賦形劑之含量應不能負面影響溶液之均一性及可喷霧 性。 ' 方法 本發明之組合物係由接觸病人之鼻部通道，使用單位劑 140967.doc •25· 201002368 量或足夠藉由病人吸收酮咯酸以減輕病人承受之疼痛及/ 或發炎的足量組合物投與有此需要之病人。如此處之描 述，此較佳係由加裝用於產生喷霧（例如霧化顆粒）之裝置 (例如喷霧器）的容器喷霧溶液進入病人之鼻部通道進行。 該裝置產生細微液體粒子之喷霧或懸浮液，其由病人吸入 鼻部通道，快速吸收細微液體粒子進入血流中，發揮其止 痛及抗炎作用。投藥體積不應超過鼻孔之最高吸收容量， 以避免藥物流出損失。適當的容器及喷霧器可由習此相關 技藝之人士參考「雷氏藥物科學（Remington's Pharmaceutical Sciences)」取得。該容器之一個來源係德國Radolfzell， Ing. Erich Pfeiffer GmbH。另一個來源係法國 Valois, 50 avenue de l’Europe，78164 MARLY-LE-ROI。 在另一態樣中，本發明提供用於對有需要治療之個體治 療疼痛或發炎之方法，其包括將本發明之藥物組合物或單 位劑量調配物經鼻内投藥至病人的一個或各個鼻孔。 在一些實施例中，單位劑量調配物係每天投藥一次、兩 次、三次或四次。 在一些實施例中，該方法係用於治療疼痛。 在一些實施例中，該疼痛係個體遭受外傷所造成之結 果。在一些實施例中，疼痛係個體接受醫學手術所造成之 結果。 在一些實施例中，疼痛係病理性。在一些實施例t，疼 痛係神經性。在一些實施例中，疼痛係偏頭痛或其他頭 痛0 140967.doc -26- 201002368 下列用於酮咯酸之鼻内投藥調配物實例係舉例說明本發 明而不限制其範圍。 實例1 : 此實例說明製造用於根據本發明經鼻内投藥的組合物之 . 方法。根據表1中顯示之比例製備溶液。 表1 濃度（％ w/v) 30 6 0.02 0.68 (適量至pH值7.2) 補足100 成分

酮咯酸緩血酸胺，USP 鹽酸利多卡因 乙二胺四乙酸鈉，NF 磷酸二氫鉀，NF 氫氧化鈉（2 M) 注射用水USP(適量） 產品名稱之附錄以及商品來源之實例 酮0各酸緩血酸胺：西班牙Union Quimico Farmaceutico, S.A., Spain 經丙基纖維素（KLUCEL®)美國 Dow Chemical Co, Midland

MI USA

羥丙基曱基纖維素（METHOCEL®) Dow Chem. Co，Midland MI

經乙基纖維素（NATROSOL®)美國 Hercules Inc，Wilmington DE USA

叛甲基纖維素納（BLANOSE®) Hercules Inc, Wilmington DE H0967.doc -27- 201002368

CARBOPOL® :美國 BF Goodrich Chemical Co·, Cleveland, OH, USA

POLYCARBOPHIL :美國BF Goodrich Chemical Co., Cleveland, OH, USA

乙醇：美國 Eastman Chemical Products Inc·, Kingsport, TN, USA

異丙醇：美國 Baker Chemical Co·, New York, NY，USA 丙二醇：美國 Dow Chemical Co.，MIDLAND，MI, USA 聚乙二醇··美國 BASF Wyndotte Corp·, Parsippany, NJ, USA 己二酸二異丙酉旨：英國 Croda, Goole，North Humerside, UK 甘膽酸納：美國 Sigma Chemical Company, St. Louis, MO, USA

溶血石粦脂膽驗：美國American Lecithin, Long Island，NY, USA

對羥基苯甲酸甲酯（(NIPAGIN):英國BDH Chemical Ltd， Poole, Dorset, UK

對經基苯曱酸丙i旨：英國BDH Chemical Ltd, Poole, Dorset, UK 苯甲酸鈉··美國Pfizer Inc·, New York, NY, USA. 苯曱醇：英國 BDH Chemical Ltd, Poole Dorset, UK 氣苄烧链··美國 ION Pharmaceuticals, Covina，CA，USA EDTA納：英國 Grace And Co·, London, UK·

POE(9)月桂醇：美國BASF Wyndotte Corp，Parsippany, NJ, USA 140967.doc -28 * 201002368

甘油：美國 Dow Chemical Co·, Midland, MI, USA 氯化納：德國 Aldrich Chemie, Stanheim, Germany 葡萄糖··英國 Roquette Ltd, Tunbridge Wells, Kent, UK

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Claims (1)

1. 201002368 七、申請專利範圍： 1 種適合鼻内投藥至個體之水溶液，其中溶液包括： (a) 大於 22.5% w/v至大約 38% w/v酮洛酸（ketorolac); (b) 水，及 (c) 藥學可接受的pH值調節劑，以將溶液維持在大約 4.5至8之pH值。 2. 如 請 求項1之溶液， 其中酮咯酸係呈消旋混合物 0 3. 如 請 求項1之溶液， 其包括大約25% w/v至大約 35% w/v 酮 咯 酸緩血酸胺。 4. 如 請求項1之溶液， 其包括大約28% w/v至大約 32% w/v 鲷 咯 酸緩血酸胺。 5. 如 請 求項1之溶液， 1其包括大約30% w/v酮洛酸緩血酸 胺 0 6. 如 請 求項1之溶液， 其另外包括大約 4% w/v 至 大約10% w/v利多卡因（lidocaine)。 7·如請求項6之溶液，其另外包括大約4% w/v至大約7.5% w/v利多卡因。 8_如請求項7之溶液，其包括大約5至大約6% w/v鹽酸利多 卡因。 9.如6月求項1之溶液，其中pH值係大約7.2。 1〇·如6青求項1之溶液，其中該pH值係由藥學可接受的鹼調 整。 11 ·如清求項1之溶液，其另外包括螯合劑。 12 _ β术項11之溶液，其中該螯合劑係乙二胺四乙酸二 140967.doc 201002368 鈉。 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 如請求们之溶液，其包括大約25至35%_酮錢緩血 酸胺及大約4至㈣w/v鹽酸利多卡因，且其中阳值係大 約 7.2。 如請求項13之溶液，豆句括*的 八匕枯大、，勺28至32% w/v酮洛酸緩 血酸胺及大約4至7.5〇/〇w/v鹽酸利多卡因。 如'月求項13之溶液’其包括大約3()% w/vgjgj n緩血酸 胺以及大約5至6% w/v鹽酸利多卡因。 如咕求項1之溶液，其係襞在適合將溶液噴霧進入個體 鼻孔的容器中。 如請求項16之溶液，其中該容器之尺寸適合容納大約〇1 至4 mL溶液。 如請求項丨6之溶液，其中該容器之尺寸適合容納大約〇2 至2.4 mL溶液。 如凊求項16之溶液，其與指示每鼻孔投與5〇至大約1〇〇 微升溶液之標籤說明組合。 如明求項19之溶液，其中該標籤說明指示每鼻孔投與大 約1 0 0微升溶液。 如4求項19之溶液，其中該標籤說明指示每鼻孔投與大 約5 0微升溶液。 種適合於鼻内投藥至個體之水溶液，其中溶液包括： (a) 大約30% w/v消旋酮咯酸緩血酸胺； (b) 大約0.02% w/v乙二胺四乙酸二鈉； (c) 大約0.68% w/v碗酸二氫卸； 140967.doc 201002368 (d) 調整pH值至7·2之氫氧化納，及 (e) 加水至 100% w/v。 23. —種適合於鼻内投藥至個體之水溶液，其中溶液包括： (a) 大約30% w/v消旋酮洛酸緩血酸胺； (b) 大約5至大約6% w/v鹽酸利多卡因； (c) 大約0.02% w/v乙二胺四乙酸二納； (d) 大約〇_68% w/v構酸二氫鉀； (e) 調整pH值至7.2之氫氧化鈉，及 (0 加水至 100% w/ν。 24·如清求項23之溶液，其包括大約6。/。w/v鹽酸利多卡因。 25· —種用於為有需要之個體治療疼痛或發炎的方法，其包 括將如清求項1、22或23之溶液經鼻内投與個體。 26. 如請求項25之方法，其中該方法係用於治療疼痛。 27. 如請求項26之方法，其中該疼痛係個體遭受外傷所造成 之結果。 28. 如請求項26之方法，其中該疼痛係個體接受醫學手術所 造成之結果。 ，其中s亥疼痛係病理性。 ’其中該疼痛係神經性。 ’其中該疼痛係偏頭痛或其他頭痛。 至個體之一或兩個鼻孔内之單位劑量 29. 如請求項26之方法 30_如請求項26之方法 31. 如請求項26之方法 32. —種用於鼻内投藥 調配物，其包括： (a) 母鼻孔大約I2至大約38 mg嗣略·酸；及 (b) 水， 140967.doc 201002368 其中該單位劑量之每鼻孔體積為100微升或更少，且 其中酮咯酸之濃度係大於22.5% w/v。 33 _如請求項32之單位劑量調配物，其中該每鼻孔體積係大 約5 0至大約1〇〇微升。 34.如請求項32之單位劑量調配物，其中該每鼻孔體積係大 約100微升。 35·如請求項34之單位劑量調配物，其包括每鼻孔3〇 。 36. 如請求項33之用於投藥至兩個鼻孔之單位劑量調配物， 其包含每鼻孔大約3 0 mg酮咯酸緩血酸胺，其中該單位 劑量之每鼻孔體積大約100微升。 37. 如請求項32之單位劑量調配物’其中該每鼻孔體積係大 約50微升。 3 8.如請求項3 7之單位劑量調配物，其包括每鼻孔1 $爪 39.如請求項37之用於投藥至兩個鼻孔之單位劑量調配物 其包括每鼻孔大約15 mg酮咯酸緩血酸胺，其中該單位 劑量之每鼻孔體積大約50微升。 4〇.如請求項32之單位劑量調配物’其另外包括每鼻孔大約 4至大約1〇 mg利多卡因，其中利多卡因之濃度係大約 1 0% w/v或更少。 包括每鼻孔大約5至 4 1 _如請求項40之單位劑量調配物，其 大約6 mg鹽酸利多卡因。 其另外包括螯合劑。 其中該螯合劑係乙二胺 42.如請求項32之單位劑量調配物 4 3.如請求項4 2之单位劑量調配物 四乙酸二納。 140967.doc 201002368 44. 如請求項32之單位劑量調配物，其pH值大約4·5至8。 45. 如請求項32之單位劑量調配物，其中該單位劑量調配物 係容納於加裝用於嘴霧該單位劑量調配物進入個體鼻孔 内的裝置之容器中。 46. 如請求項45之單位劑量調配物，其中該容器另外包括計 量分配室，且其中該計量分配室保持大約5〇至大約1〇〇 微升。 47. 如請求項32之單位劑量調配物，其與指示每鼻孔投與大 約15至大約30毫克酮咯酸之標籤說明組合。 48. 如請求項32之單位劑量調配物，其與指示每劑量投與大 約25至大約6〇毫克酮咯酸之標籤說明組合。 49. 如請求項32之單位劑量調配物，其與指示每劑量投與大 約30或大約60毫克酮咯酸之標籤說明組合。 5〇· —種用於鼻内投藥至個體之一或兩個鼻孔之單位劑量調 配物’其每鼻孔包括大約3 〇 mg酮洛酸緩血酸胺、大約6 mg鹽酸利多卡因、大約〇 〇2 mg乙二胺四乙酸二鈉、大 約0.68 mg磷酸二氫鉀、調整PH值至7.2之氫氧化鈉及加 水至大約1〇〇微升。 51 · —種用於鼻内投藥至個體之一或兩個鼻孔之單位劑量調 配物’其每鼻孔包括大約1 5 mg酮略酸緩血酸胺、大約3 mg鹽酸利多卡因、大約〇 〇 1 mg乙二胺四乙酸二納、大 約0.34 mg磷酸二氫鉀、調整PH值至7.2之氫氧化鈉及加 水至大約50微升。 52. 一種用於為有需要治療之個體治療疼痛或發炎的方法， 140967.doc 201002368 其包括經鼻内投與如請求項32、5〇以及51中任一項之單 位劑量調配物。 月求項5 2之方法，其中該單位劑量係投藥至該個體之 一個鼻孔内。 士 °月求項52之方法，其中該單位劑量係投藥至該個體之 兩個鼻孔内。 55·如請求項52之方法，其中該單位劑量調配物係—天投藥 1至4次。 ” 56.如請求項52之方法，其中該方法係用於治療疼痛。 57·如請求項52之方法，其中該疼痛係個體遭受外傷所造成 之結果^ k 58. 如請求項52之方法，其中該疼痛係 坎又|学手術所 &成之結果。 59. 如請求項52之方法，其中該疼痛係病理性。 6〇·如請求項52之方法，其中該疼痛係神經性。 61·如請求項52之方法，其中他疼痛係偏頭痛或其他頭痛。 140967.doc 201002368 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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