TW201002345A - Use of protease-activated receptor 2 antagonists - Google Patents

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201002345 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於與人類蛋白酶活化的受體2 (麗)相關 炎症性病症的治療方法’包括炎症性疼痛、手術後刀口疼 痛、神經性疼痛、骨折疼痛、骨質疏鬆骨折疼痛以及痛風性 關節疼痛。 【先前技術】 蛋白酶活化的受體2(PAR2,亦稱為C140受體)是GPCR 1〇 家族的―個以，絲族被胰蛋Μ和肥大細胞蛋白酶類胰 蛋白酶透過胺基酸末端的蛋白裂解，使得暴露的係鎖配體结 合到受體上而導致活化。GPCR家埃有4個成員，其中三個， PARI、PAR3和PAR4為凝血酶受體。pAR4也可為胰蛋白 酶活化。類似於係鎖配體序列的短合成肽已被成功地用來啟 15 動除了 PAR3以外的所有PAR配體。 編碼此四種GPCR家族成員的基因保留於所有物種 中，並具有類似的帶有打斷編碼受體胺基酸末端的單—内含 子結構。小鼠和人類PAR2 83%是同源的，但是在胰蛋白^ 裂解點内為高度保留的。PAR表現廣泛，且已涉及到諸如體 2〇 内穩態、組織修復、血管生成和發炎等重要過程。 人類？八112(8£(3 1〇]^0:1-2)的核酸和胺基酸序列在美 國第5,629，174、5,716,789、6,297,026號專利以及美國第 2003/0018184號專利公開案中均有描述。PAR2抗體在例如 美國第5,874,400號專利和歐洲第〇 8〇4 452 B1號專利中均 201002345 有描述。使用PAR2抗體的方法在美國第2007/0237759號專 利公開書中有描述。 【發明内容】 在第一方面’本發明特徵在於利用一種能夠抑制PAR2 蛋白裂解並阻斷PAR2活化的PAR2拮抗劑來抑制PAR2活 性的方法。在一個具體實施例中，該方法包括對患有與pAR2 相關的病症或能夠藉由PAR2的抑制而改善或減輕的病症之 患者投與一療效量的PAR2拮抗劑。此類病症或障礙包括如 炎症和/或疼痛。炎症性病症包括，例如胃腸系統或氣道的 發炎，風濕性疾病、骨關節炎、與炎症相關的疼痛、手術後 刀口疼痛、神經痛、骨折疼痛、骨質疏鬆性骨折疼痛，以及 痛風性關節疼痛。 可用於本發明的方法中的PAR2拮抗劑是一種能夠阻斷 人類PAR2活性的分子，包括藉由阻斷受體末端蛋白裂解 而阻斷PAR2啟動的分子、阻斷裂解後受體活化的分子，或 抑制PAR2表現的分子。PAR2拮抗劑可為一種抗體、抗體 可結合抗原的片段、肽體、可溶的「誘餌」受體，或反義或 siRNA分子。在一個較佳的具體實施例中，pAR2拮抗劑為 種抗體或抗體可結合抗原的片段。PAR2抗體可能是完整 的人類抗體或部分為人類抗體或抗體可結合抗原的片段。在 個更佳的具體貫施例中，PAR2拮抗劑為一個完整人類抗 體或抗體可結合抗原的片段。 本發明的治療方法包括將PAR2作為單一藥劑投與，或 201002345 與弟一種治療劑一起投與。第二種治療劑可為例如一種或多 種白細胞介素-1 (IL-1)抑制劑，抗癲癇藥物，如卡巴番定 (gabapentain ) ° 在一個較佳的具體實施例中，本發明之特徵在於一種利 用抗-PAR2抗體或一個抗體可結合抗原的片段治療人類受 試者神經性疼痛的方法。如下面實驗一節中所介紹的，在一 個動物模型中，利用抗-PAR2抗體拮抗劑顯著地減輕了長期 熱敏疼痛和機械性觸誘發疼痛。 在第二方面，本發明之特徵在於蛋白酶活化的受體2 (PAR2)拮抗劑用來製造用於治療、抑制或改善炎症症狀或疾 病的藥物之用途，其中炎症症狀或疾病為類風濕性關節炎或 骨關節炎。在一個較佳的具體實施例中，PAR2拮抗劑是一 個抗人類PAR2抗體或一抗體可結合抗原的片段；較佳的是 抗-PAR2抗體或完整人類抗體的片段。 在第三方面，本發明之特徵在於一種蛋白酶活化的受體 2 (PAR2)拮抗劑用來製造治療、抑制或改善疼痛的藥物，其 中疼痛為炎症性疼痛、手術後刀口疼痛、神經性疼痛、骨折 疼痛、骨質疏鬆性骨折疼痛、骨癌疼痛和痛風性關節疼痛。 在一個較佳的具體實施例中，治療的炎症性疼痛為與腸易激 症候群相關的疼痛。在一個較佳的具體實施例中’ PAR2拮 抗劑是一個抗人類PAR2抗體或一個抗體可結合抗原的片 段；首選的是抗_ PAR2抗體或完整人類抗體的片段。 在PAR2拮抗劑用途的特定具體實施例中，PAR2被用 作第一治療劑，與一或多種另外治療劑，例如另一個PAR2 5 201002345 拮抗劑、一個細胞因子抑制劑，如一個白細胞介素（I 抑制劑（例如列洛西普或阿那白滞素）；一個IL_ i 8抑制劍1 ·) 一個IL-6抑制劑，如一個抗或抗_iL6受體抗體；—们 抗癲癇藥物’例如卡巴番定；一個NGF抑制劑，如—個打 -NGF抗體；低劑量秋水仙鹼；阿司匹林；或其他Nsaid 類固醇，例如醋酸潑尼松、曱氨喋呤；低劑量環孢黴素A . 一種TNF抑制劑；和/或協同治療劑，例如尿酸合成抑制巧 (別嘌呤醇）；尿酸分泌啟動劑（羧苯磺胺、苯磺唑_和/或 苯溴馬隆）和/或皮質類固醇。 詳細說明 在說明本發明的方法之前’應當理解，本發明不限於所 描述的特定方法和實驗條件，因為這些方法和條件可能變 化。還應當理解，此處所用的術語僅用於說明特定實施例的 目的’並非意在加以限制，因為本發明的範圍僅為所附的申 請專利範圍所限制。 除非上下文内容另有明確規定，否則’本說明以及所附 的專利申請範圍中所用的單數形式「a」、「an」和「the」 包括複數形式。因此，「一個方法」包括此處所述類型的一 個或更多的方法和/或步驟，和/或對熟悉本領域的技術人員 閱讀了本披露書後將變得很明顯的一個或更多的方法和/或 步驟。 除非他處另有定義，此處所用的所有技術和科學術語與 一般熟悉本發明所屬領域的技術人員的通常理解具有同樣 201002345 的含義。儘管任何與此處所述的方法和材料類 法和材料在本發明的實施和試驗中均可採用，下 首選的方法和材料。 面也明的疋 定義 人類蛋白酶-啟動的受體2(「PAR2j) 列SEQ Π3 N0:1編碼的蛋白質和具有胺基酸為 NO:2的蛋白質。PAR2也稱為「c14〇受體」。 山 此處所用的術語「PAR2拮抗劑」係指— 10 活性或表現的分子。 個抑制PAR2 此處所用的術語「抗體」係指由四個多肽鏈和由二护 物鍵互聯的兩個重鏈⑻和兩個輕鏈（L)組成的[疫球 蛋白分子。每個重鏈由一個重鏈可變區域（縮寫為 或VH)和一個重鏈不變區域組成。重鏈不變區由三個域 cm、CH2和CH3組成。每個輕鏈由一個輕鏈可變區域（^ 寫為LCVR或Vl)和一個輕鏈不變區域組成。輕鏈不變區 =一個域CL組成。VH和VL區可進一步分成稱為互補決 疋區（CDR)的高變區，其中散佈有保存性更好的稱為框架

區（FR)的區域。每個VH和VL由三個CDR和四個FR 組成，按下面的從胺基酸末端到羧基末端的次序排列： FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。 中和」或「阻斷」抗體係指與PAR2結合造成街PAR2 生物活性抑制的抗體。這一對PAR2的生物活性抑制可透過 測篁一個或多個PAR2生物活性指標評估。這些pAR2生物 201002345 活性指標可藉由此技術中已知的一個或多個標準的體外或 體内分析來評估（見下面的實例）。 此處所用的術語一個抗體的「抗原結合部分」（或簡稱 「抗體部分」或「抗體片段」）係指一個或多個保留特異結 5 合到一個抗原（如PAR2)上的能力的抗體片段。業已證明， 一個抗體的抗原結合功能可由全長抗體的片段來完成。「抗 原結合部分」這一術語所包含的結合片段的實例包括⑴一 個Fab片段，即一個由VL、VH、CL和CH1域組成的單價 片段；（ii) 一個F(ab')2片段，即一個由鉸鏈區的一個二硫化 ίο 物鍵連接的兩個Fab片段組成的二價片段；（iii) 一個由VH 和CH1域組成的Fd片段；（iv)—個由一個抗體的單臂VL 和VH域組成的Fv片段；（v) —個由VH域組成的dAb片 段（Ward et al. (1989) Nature 241:544-546);以及一個孤立的 CDR。此外，儘管Fv片段的兩個域VL和VH是由不同的 15 基因編碼的，它們可以透過重組方法，由一個合成的連接劑 連接在一起成為一個單獨的蛋白質鏈，其中VL和VH區配 對形成單價分子（稱為單鏈Fv (scFv);參見例如Bird et al. (1988) Science 242:423-426; *Hustonetal.(1988)Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883 )。這樣的單鏈抗體也被包 20 含在一個抗體的「抗原結合部分」的範圍以内。其他形式的 單鏈抗體’如雙特異抗體也包括在内。雙特異抗體是二價雙 特異抗體，其中VH和VL域表現在一個肽單鏈上，但使用 一個太短以致不允許同一鏈上的兩個域配對的連接劑，從而 迫使這兩個域與另一個鏈上的互補域配對並形成兩個抗原 8 201002345 結合點（參見例如 Holliger et al. (1993) Proc. Natl. Acad Sci. USA 90:6444-6448; Poljak et al. (1994) Structure 2:1121-1123)。 此處所用的術語「人類抗體」意在包括得自人類種系免 5 疫球蛋白序列可變和恆定區域的抗體。本發明的人類抗體可 能包括未被人類種系免疫球蛋白序列編碼的胺基酸殘基（例 如由體外隨機或點特異變異或體内體細胞突變引入的變 異），如CDR，尤其是CDR3。但是，此處所用的術語「人 類抗體」無意包括CDR序列得自另外的哺乳動物物種，如 10 小鼠’然後植入到人類框架序列的抗體。 術口吾療效1」係指能夠達到陳述的特定目的之PAR2 拮抗劑的濃度或量。例如，一個抗_伙尺2抗體或其抗體的抗 原結合片段的「療效量」可由經驗確定。此外，「有效治療 里」係指能夠達到陳述的治療效果的pAR2拮抗劑，如一個 15 抗-PAR2抗體或抗原結合片段的濃度或量。這個量也可由經 驗確定。 醫藥組成物和治療用途 蘿與提供了—種包含如上所述的人類PAR2拮抗劑禾 =可接受的载體之醫藥組錢。由本發明的腦拮拍 :盥分組成的醫藥組成物可用作預防和/或治療-'、 有關的疾病或病症，如炎症性疼痛的藥劑。 形劑= 將與結ί到調物中的適當載體， '、 起#又與，以提供改善的轉移、遞送和而: 20 201002345 受度等。多種適當調配物可在所有藥劑化學家所熟知的雷氏 藥學大全（Remington's Pharmaceutical Sciences (15th ed. Mack Publishing Company, Easton，PA)中找到。這些調配物 包括，如粉劑、糊劑、油膏、凝膠、蠟劑、油劑、脂類、含 5 有泡囊的脂（陽離子或陰離子）、DNA偶聯物、無水吸收性 糊劑、水包油或油包水乳劑、乳膠狀碳蠟（各種分子量的聚 乙二醇）、半固體狀凝膠以及含有聚乙二醇的半固體狀混合 物。任何上述混合物都可適用於本發明的治療或療法，前提 是調配物中的活性成分不得為調配物所滅活，且調配物在生 10 理上與施用路徑相容並具有耐受性。有關藥物化學家熟悉的 賦形劑和載體的其他資訊，請參見p〇well et al.

Compendium of excipients for parenteral formulations”（非腸 道調配物賦形劑便覽）PDA，1998,】pharm Sci Techn〇i 52.238-311以及其中引用的文獻。 15 劑量隨被投與的受試者年齡和體格大小、目標疾病、病 症、使用路徑等不同可有變化。當]?八112拮抗劑用 來預防和 /或^台療諸如成人患者的炎症性疼痛時，通常用單劑量靜脈 給藥較有利，劑量為每公斤體重大約〇 〇1到大約2〇毫克， 較佳的是每公斤體重大約〇丨到大约1〇毫克，更佳的是每 2。 公,體重大約(U到大約5毫克，每天大約i到5次，較佳 的疋大約1到3次。在其他非腸道施用和口服施用中，該梓 抗劑可按照上所給的劑量的相應射投與。#病症特別嚴^ 時’可根據病情增加劑量。 已知有各種藥物遞送系統可用來施用本發明的醫藥紐 10 201002345 成物，例如包裹在能夠表現變異病毒、受體介導的胞吞作用 的脂質體、微顆粒、微膠囊、重組細胞中（參見如WuandWu, 1987, J. Biol. Chem. 262:4429 4432)。藥物引入的方法包括 但不限於皮内、肌肉内、腹膜内、靜脈、皮下、鼻内、硬腦 5 膜，和口腔專途徑。該醫藥組成物可採用任何方便的路徑施 用，如灌注或靜脈團注，透過上皮和黏膜襯層（如口腔粘膜、 直腸和小腸粘膜）並可與其他生物活性藥劑一起施用。施用 可為全身性或局部施用。 在另一個具體實施例中，該醫藥組成物可用小囊，尤其 ίο 疋月曰質體遞送（參見如Langer, 1990，Science 249:1527-1533 )。在另一個具體實施例中，該醫藥組成物可 以一個緩釋系統遞送。在一個具體實施例中，可使用一個泵 (參見 Langer, supra; Sefton (1987) CRC Crit. Ref. Biomed.

Eng. 14:201)。在另一個實施例中，可使用聚合物（參見如 15 Medical Applications of Controlled Release (受控釋放的醫 學應用）（1974) Langer and Wise (eds.), CRC Pres” Boca Raton, Florida; Controlled Drug Bioavailability (受控的藥物 生物可用度），Drug Product Design and Performance, (1984) Smolen and Ball (eds.)，Wiley，New York)。在還有一個實施 20 例中，可在該醫藥組成物的目標處放置一個受控釋放系統， 因此僅需要全身劑量的一部分（參見如Goodson, in Medical Applications of Controlled Release (1984) supra, vol. 2, pp. 115-138)。其他受控釋放系統的討論見Langer (1990, Science 249:1527-1533)。 11 201002345 口腔施用該組成物之實例包括固體或液體劑量形式，具 體來說有片劑（包括糖衣丸和薄膜包衣片劑）、丸劑、顆粒、 粉劑、膠囊（包括軟膠囊）、糖漿、乳劑、懸浮劑等。這樣 的組合物是以公開的方法製造的並包含製藥領域常用的一 5 種載體、一種稀釋劑或一種賦形劑。對片劑來說，該載體或 賦形劑的實例有乳糖、澱粉、硬脂酸鎂等。 注射劑可包括靜脈、皮下、皮内和肌肉注射劑、滴注等。 這些注射製劑可用公開的方法製備。注射製劑例如可用常規 製備注射劑的方法將拮抗劑或其鹽溶於、懸浮於或乳化在無 10 菌水介質或油介質中來製備。注射劑的水介質有，例如生理 鹽水、一個含有葡萄糖和其他輔助成分的等滲溶液，可和一 個適當的增溶劑如醇（如乙醇）、多元醇（如丙二醇、聚乙 二醇）、非離子表面活性劑[如聚山梨醇酯80、氫化蓖麻油的 HCO-50 (聚氧乙烯（50莫耳）加成物）]等結合使用。所用 15 的油介質有，如芝麻油、大豆油，可和一個增溶劑如苯曱酸 苄酯、苯曱醇結合使用。這樣製備的注射劑最好封裝在一個 適當的安瓿瓶中。用於直腸施用的栓劑可將上述拮抗劑分子 或其鹽與常規栓劑基質混合而製備。 有利的是，上述用於口服或經腸施用的該醫藥組成物可 20 製備成一個能容納一劑活性成份的單位劑量形式。這樣的單 位劑量形式包括，如片劑、丸劑、膠囊、注射劑（安瓿）、 栓劑等。例如，每個單位劑量形式，尤其是注射劑，一般包 含5到500毫克抗-PAR2抗體或抗體片段，其他劑量形式首 選的是包含大約5到100毫克和大約10到250毫克的上述 12 201002345 抗體。 如Λ所-述，本發明進一步提供了 -種預防或治療與 相關或涉及PAR2的疾錢病症㈣法，該方法包括 ^而要的Μ者投與-枝量的種域PAR2括抗 劑。 治療適應难_ t明提供其巾PAR2為對需衫㈣钱者很有用的 Γ「II。例如，該方法能夠治療、預防、治癒、緩解、改 10 15 種疾病、障礙、病症或病（「病症」）。根據 3明二台，症的特徵是隱2不適當的表現和活性的 3二火^2拮抗劑治療的具體的醫療狀況或疾病包括 ，和包括胃潰瘍和十二指腸潰瘍；氣道的炎症性病 慢性阻塞性肺病等等；風濕病，包括諸如成人 =二：祕關節炎、硬皮病;系統性紅斑狼瘡;痛風; 月關即火，^濕性多肌痛；血清陰性脊柱關節病，包括強直 !·生脊柱k和萊特爾氏病、銀屑病關節炎和慢性萊姆關節炎； 斯提爾病和與類風濕性關節炎有關的眼色素層炎；因隨意肌 =其他肌肉的發炎而造成的疾病，包括皮肌炎、包涵體肌 炎、多肌炎和淋巴血管肌脂瘤。其他適應症包括諸如乳癌 (Adriaenssens et al. (2008) Cancer Res 68:346-51 )。 在一個更特定的治療用途中，抗-PAR2抗體或抗體片段 對治療與各種病症相關的疼痛很有用，包括癌症疼痛、關節 13 20 201002345 炎疼痛、糖尿病神經病變、帶狀皰疹神經痛、偏頭痛。 組合治療 在本發明治療方法的特定具體實施例中’患有與痛風有 關的關節痛的受試者係以拮抗劑如抗-PAR2抗體或抗體片 段以及第二治療藥劑的組合治療。該第二治療藥劑較佳的是 白細胞介素-1 (IL-1)拮抗劑，如 rilonacept (“IL-lTrap”; Regeneron Pharmaceuticals, Inc.)。適當的第二治療藥劑可為 選自由下列所組成之群組的一個或多個藥劑：ril〇nacept、阿 那白滯素、一個從人類正-丨受體拮抗劑（IL1Ra)非糖基化 10 的重組子、一個抗-IL-1抗體或一個抗 IL_18藥物，如 IL-18BP或衍生物、一個IL_18酸性磷酸酶、抗_凡_18、抗_ IL-18R1或抗-IL-18Racp。可與NGF抗體或抗體片段及另外 的適當治療劑組合使用的其他組合治療包括，例如低劑量秋 水仙鹼、阿司匹林、類固醇，如醋酸潑尼松、氨甲喋呤，低 劑量環孢黴素A、TNF抑制劑、其他炎症性抑制劑^:半胱 氨酸蛋白酶-1、P38、IKK1/2、CTLA-4Ig、抗_比_6 或抗_IL6Ra 等’和/或共治療藥物’如尿酸合成抑制劑來抑制尿酸在體 内的積聚’如射呤醇、尿酸分泌啟動子來加速體内積聚的 尿酸的分泌，例如，羧苯雜、笨0叫/或苯漠馬 尿酸分泌啟動子的實例；皮質類固醇，以 、 炎藥物（NSMD)。 Λ及其他非類固醇抗 在各種具體貫施例中，組合治療包括# 所述的兩種、三種、四種、五種、六種：試者投與此處 更多種PA T? 9 :略 動劑或拮抗劑。當使用很多分子或治療昧β 1 π M t ’卓個分子或治療 14 20 201002345 可以任何次序、

一種分子治療，

【實施方式】 、在任何有效時長内施用’例如同時、順次、 ，治療方法為，在第一個療程用 ’或在其他治療完成後，才開始進行第二個療 第二個療程開始之間的時間長 &何時長’例如’數秒、數分鐘、 10 實例L神經性疼痛的治療。 PA R 2被發現能夠增加疼痛傳播並介導腸易激症候群的 内臟疼痛。PAR2在幾個組織中表現，包括疼痛初級傳入神 經元。PAR2在這些感覺神經元中的表現與兩個已知的疼痛 感受調諧子，降鈣素基因相關的肽（CGRP)和p物質（sp) 15 位於相同位置。PAR2激動劑已被證明能夠刺激SP和CGRp 在组織中的釋放’誘發長時間的熱敏疼痛和機械性觸誘發疼 痛，並升高脊柱FOS蛋白質（一個確立的疼痛感受神經元 啟動標記物）。 進行了實驗來測試PAR-2對神經痛的抑制效果。對 20 C57BL/6雄性小鼠進行塞爾托玆（Seltzer)神經痛模型和一個 抗-PAR-2抗體進行實驗。透過用7-0絲缝合線繞每只小鼠— 條腿的髖部神經大約1/3到1/2直徑紮一個很緊的缚線，該 神經痛模型造成了部分神經受傷。手術後’讓小鼠恢復至少 兩天，然後對它們進行至少幾個星期的手術後哈格裏夫斯 15 201002345 (Hargreaves)熱敏疼痛檢驗和von Frey機械性觸誘發疼痛檢 驗研究。在塞爾托玆手術後，在朮後第4天和第7天對小鼠 進行試驗，以便確認已經產生了疼痛。然後，手術後第7天 在進行了行為疼痛測試後，給小鼠皮下注射了抗-PAR2抗 體（50mg/kg; Molino et al. (1998) Arterioscler Thromb Vase Biol 18:825-832或IgG陰性對照抗體g〇〇 mg/kg))。測試結 果列於圖1和圖2中。 【圖式簡單說明】 圖1.哈格裏夫斯檢驗結果。人=1〇〇 mg/kg IgG對照 mAb (n-6);〇=50 mg/kg 抗-PAR2 mAb (n=5); 2(治療）X Π(時間）帶有Bonferroni事後比較檢驗的混合因數 ANOVA;治療效果顯著，p=〇 〇34〇 (* p<〇 〇5; *** p<〇 〇〇1 對 IgG對照）。 圖 2.von Frey 檢驗結果。λ = 1〇〇 mg/kg IgG 對照 mAb (n-6);〇=50 mg/kg 抗-PAR2 mAb (n=6); 2(治療）X ι〇(時間） 帶有Bonferroni事後比較檢驗的混合因數an〇VA ;治療效 果顯著，p=〇.〇〇57。 【主要元件符號說明】 16

Claims (1)

1. 201002345 七、申請專利範圍： L 一種蛋白酶活化的受體2 (PAR2)拮抗劑用來製造用於 治療、抑制或改善疼痛的藥物之用途，其中疼痛為炎症 性疼痛、手術後刀口疼痛、神經性疼痛、骨折疼痛、骨 質疏鬆性骨折疼痛、骨癌疼痛或痛風性關節疼痛。 2. 如專利申請範圍第1項的用途，其中炎症性疼痛為與腸 易激症候群相關的疼痛。 3. 一種蛋白酶·•活化的受體2 (PAR2)拮抗劑用來製造用於 治療、抑制或改善與類風濕性關節炎或骨關節炎相關的 炎症之藥物的用途。 4. 如專利申請範圍第1至3項中任一項的用途，其中pAR2 拮抗劑為一個抗人類PAR2抗體或抗體的抗原結八 段。 、、、° «片 5·如專利申請範圍第4項的用途，其中抗-PAR2抗體或於 體片段為完整的人類抗體或抗體片段。 ^ 6·—種如專利申請範圍第4或5項所定義的蛋白酶-活化 的受體2(PAR2)拮抗劑與一或多種選自另一種|^112 士 抗劑、細胞因子抑制劑、抗癲癇藥物、NGF抑制劑 σ 水仙鹼、非類固醇抗炎藥物（NSAID)、皮質麵固_秋 TNF抑制劑的另外治療劑之用途，其用來製造用 療、抑制或改善與炎症、手術後刀口、神經病變、骨^斤/α 骨質疏鬆性骨折、骨癌或痛風相關的疼痛之藥物。、 7· 一種如專利申請範圍第4或5項所定義的蛋白畴、活^ 的受體2 (PAR2)拮抗劑用來製造用於治療、抑制或λ b 17 201002345 58. 10 9. 15 10. 2011. 12. 與炎症、手術後刀口、神經病變、骨折、骨質疏鬆性骨 折、骨癌或痛風相關的疼痛的藥物之用途，其與一戋多種選自另一個蠢拮抗劑、細胞因子抑制劑？：癲： 樂物、NGF抑制劑、秋水仙鹼、非類固醇抗炎藥物 (NS AID )、皮f _醇和鹽抑_的料治療劑組合使用。 一種非專利申請範㈣4或5項所定義的pAR2结抗 劑、細胞因子抑制劑、抗癲癇藥物、NGF抑制劑、秋水 仙驗、非類固醇抗炎藥物⑽細）、皮質類固醇和τ·抑制劑與—種如專利中請範圍第4或5項所定義的蛋白 酶活化的受體2 (PAR2)拮抗劑之用途，其用來 治療、抑制或改善與炎症、手術後刀口、神經病變、骨 折、骨質疏鬆性骨折、骨癌或痛風相關的疼痛的藥物。 一種用來治療、抑制或改善疼痛之蛋白酶活化的受體2 (PAR2)拮抗劑，其中疼痛為炎症性疼痛、手術後刀口疼 痛、神經性疼痛、骨折疼痛、骨質疏鬆性骨折疼痛、骨 癌疼痛或痛風性關節疼痛。 如專利申請範圍第9項之用來治療、抑制或改善疼痛的 PAR2拮抗劑，其中炎症性疼痛為與腸易激症候群相關 的疼痛。 一種蛋白酶活化的受體2 (PAR2)拮抗劑，其用來治療、 抑制或改善與類風濕性關節炎或骨關節炎相關的炎症。如專利申請範圍第9至11項中任一項之PAR2拮抗劑， 18 201002345 其中PAR2拮抗劑為抗人類PAR2抗體或抗體的抗原結 合片段。 13.如專利申請範圍第12項的PAR2拮抗劑，其中抗-PAR2 抗體或抗體片段為完整的人類抗體或抗體片段。 5 14.如專利申請範圍第4項或第5項的蛋白酶活化的受體2 (PAR2)拮抗劑，其與一或多種選自另一個PAR2拮抗 劑、細胞因子抑制劑、抗癲癇藥物、NGF抑制劑、秋水 仙鹼、非類固醇抗炎藥物（NSAID)、皮質類固醇和TNF 抑制劑的另外治療劑組合使用，用來治療、抑制或改善 ίο 與炎症、手術後刀口、神經病變、骨折、骨質疏鬆性骨 折、骨癌或痛風相關的疼痛。 15. —種治療、抑制或改善疼痛的方法，其中疼痛為炎症性 疼痛、手術後刀口疼痛、神經性疼痛、骨折疼痛、骨質 疏鬆性骨折疼痛、骨癌疼痛或痛風性關節疼痛，該方法 15 包括投與一療效量的蛋白酶活化的受體2 (PAR2)拮抗 劑。 16. 如專利申請範圍第15項之方法，其中炎症性疼痛為與 腸易激症候群相關的疼痛。 17. —種治療、抑制或改善與類風濕性關節炎或骨關節炎有 20 關的炎症之方法，該方法包括投與一療效量的蛋白酶活 化的受體2 (PAR2)拮抗劑。 18. 如專利申請範圍第15或17項之方法，其中PAR2拮抗 劑為抗人類PAR2抗體或抗體的抗原結合片段。 如專利申請範圍第18項之方法，其中抗-PAR2抗體或 19 19. 201002345 抗體片段為完整的人類抗體或抗體片段。 20. —種治療、抑制或改善與炎症、手術後刀口、神經病變、 骨折、骨質疏鬆性骨折、骨癌或痛風相關的疼痛之方 法，該方法包括投與一療效量的如專利申請範圍第4及 5項所定義的蛋白酶活化的受體2 (PAR2)拮抗劑，與一 或多種選自另一個PAR2拮抗劑、細胞因子抑制劑、抗 癲癇藥物、NGF抑制劑、秋水仙鹼、非類固醇抗炎藥物 (NSAID )、皮質類固醇和TNF抑制劑的另外治療劑組 合使用。 20