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TW201000462A - New compounds useful in pain therapy - Google Patents

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Publication number
TW201000462A
TW201000462A TW098117509A TW98117509A TW201000462A TW 201000462 A TW201000462 A TW 201000462A TW 098117509 A TW098117509 A TW 098117509A TW 98117509 A TW98117509 A TW 98117509A TW 201000462 A TW201000462 A TW 201000462A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
group
alkyl
ylethyl
pain
Prior art date
Application number
TW098117509A
Other languages
English (en)
Inventor
Per I Arvidsson
Yevgeni Besidski
Lars Sandberg
Gabor Csjernyik
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of TW201000462A publication Critical patent/TW201000462A/zh

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Description

201000462 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎化合物、 物及該等化合物在治療令之用 等化合物之方法。 【先前技術】 含有該等化合物之醫藥組合 途。本發明亦係關於製備該 疼痛病狀之當前治療方案利 卜 π用铋用極有限的藥理學機制 範圍之化合物。一類化合物類 ·
, 負鴉片（opioid)刺激内源内啡 肽系統；該類別之一實例*啤 耳】為馬非鹼（m〇rphine)。類鴉片類 化合物具有若干限制其使用之 文用之缺陷，例如嘔吐及便秘作用 及對呼吸能力之負面影響。第_ 士 曰 弟一大類止痛藥 型非類固醇消炎止痛藥亦具有 、力Μ卜缺點，诸如在劇痛病狀 下功效不^，及在長期使用⑺U抑制劑時致使黏膜潰 瘍。其他目前所用藥物之止痛作用的機制尚未得到充分表 徵’且/或具有有限的治療潛力。 已知阻斷神經中大多數納通道類型之局部麻醉劑適用於 緩解人體小面積之疼痛且適用於阻斷神經自末梢神經系統 傳導至中框神經系統。其亦可用於藉由在脊髓處滴注局部 麻醉劑溶液來阻斷感覺信號轉導之最後提及之方法。然 而，由於其高毒性（尤其心臟毒性），其不能作為通常有用 之止痛藥用於全身性投與。因此，仍需要更多參與疼痛信 號轉導之選擇性鈉通道調節劑。 迄今為止’已選殖且在功能上表現九種鈉通道亞型 (Wood JN, Baker M.. Current Opinion in Pharmacology 140368.doc 201000462 2001，1，17-21)。其在整個肌肉及神經組織中差異性表現 且展示不同生物物理學特性。所有電壓閘控鈉通道（NaV:s) 之特徵在於與其他離子相比對鈉之高度選擇性，及其電壓 依賴性閘控。藉由應用遺傳分析已展示，編碼鈉通道 NaV 1.7之基因的突變（該突變使該蛋白喪失功能）可使人類 變得對疼痛幾乎不敏感（Cox jj等人，2〇〇6, 444, 894-898)。 已熟知’神經中電壓閘控之鈉通道在神經痛中起關鍵作 用（Baker MD 及 Wood JN. 心zences 2001，22，27-31)。末梢神經系統損傷通常在初始 損傷消退之後引起持續很久之神經痛。神經痛之實例包括 (但不限於）疱疹後神經痛、三叉神經痛、糖尿病性神經 病、慢性腰部疼痛、擬肢痛、由癌症及化學療法所致之疼 痛、慢性骨盆疼痛、複雜區域疼痛症候群及相關神經痛。 人類患者以及神經痛之動物模型中已展示，初級傳入感覺 神經元之損傷可引起神經瘤形成及自發活動以及回應通常 無害刺激之誘發活動。NaV 1.7表現於人類神經瘤中，其為 通常存在於慢性疼痛狀態下之腫脹及過敏神經及神經末梢 {Acta Neurochirurgica 2002, 144, 803-810) ° 在末梢神經損傷之大鼠模型中，損傷神經中之異位活動 對應於疼痛之行為病徵。在該等模型中，靜脈内施用鈉通 道阻斷劑及局部麻醉劑利多卡因⑴d〇caine)可以不影響一 般行為及運動功能之濃度抑止異位活動且逆轉觸覺異常疼 痛（Mao J及 Chen LL，户_, 2000, 87, 7-17)。 140368.doc 201000462 除神經痛以外，鈉通道阻斷劑在癲癇症及心律不整之治 療中亦具有臨床用途。新近來自動物模型之證據表日:，納 通道阻斷劑亦可用於由中風或神經外傷造成之缺血情況下 的神經保s蔓及用於患有多發性硬化症（Mg)之患者。 【發明内容】 根據本發明，提供一種式j化合物：
0
Het 其中 R1為氫；視情況經一或多個獨立地選自羥基、Cl」烷氧 基及氟基之取代基取代的Cl·3烷基；視情況經一或多個氟 基取代之〇卜3烷氧基；氰基；羥基；或鹵基； m為1、2或3 ;
Het為經1或2個取代基R2取代之(^^雜芳基； R為匚!-々烷基；Cm鹵烷基；cN4鹵烷氧基；鹵基；ci4 烷氧基；或視情況經一或多個氟基取代之Cw環烷氧基； D為C5·6雜芳基；CM雜環烷基；或Cw環烷基；其中^可 各自視情況經一或多個X4取代； X4為鹵基；或視情況經一或多個氟基取代之烷基； 視情況經一或多個氟基取代之匕·3烷基_〇_CW烷基；視情 況經一或多個氟基取代之CM烷氧基；氰基；羥基；測氧 140368.doc 201000462 基；R3〇(〇〇);或 r4(c==〇); CS·6環烷基；芳 R3為Cl_4烷I ; 烷基-〇_Cl-4烷基 基；或芳基-CN2烷基； R為匚…烧基；或c5_6雜芳基； Li為c!_4伸炫基；或—鍵；且 L2為C!_3伸烷基； 以及其醫藥學上可接受之鹽或異構物或該異構物之鹽 本毛明之一實施例係關於一種式〗化合物，其中： R1為氫； 、 m為1 ; 以為c,.4烷基、C 環烷氧基； I-4鹵烷氧基、鹵基、c〗.4烷氧基4C3 且其中該C3·7環烷氧基視情況經一或多個氟基取代；
Het為。5_6雜芳基’其中至少一個原子係取自_ s ; D為各自視情況且獨立地經一或多個χ4取代之匸5 6雜芳 基、CM雜環烷基或c3 7環烷基； X4為 i 基、;
Li為C〗_4伸烧基或—鍵；且 !^2為(^1-3伸烧基。 本發明之一實施例係關於式ϊ化合物，其中Rl為氫。 本發明之另一實施例為式ϊ化合物，其中111為i。 本發明之一實施例係關於式〗化合物，其中R2為—Ο/%/。。 本發明之另一實施例為式〗化合物，其中R2為_〇_CH2_CH2_CF3。 本發明之另一實施例為式〗化合物，其中R24_〇CH(CH3)2。 140368.doc 201000462 本發明之另—眚# 本發明之另」為式1化合物’其中R2為~Q_CH2-CH(CH3)2 貧知例為式1化合物，其中R2為-〇-CHF2 本發明之另—眚—， 貫知例為式I化合物，其中R2為甲基。 务月之另M施例為式I化合物，其中R2為_CH2_ch(Ch3)2, 本發明之另_电 一汽施例為式I化合物，其中R2為異丙基。 本毛月之另一貫施例為式I化合物，其中R2為氯基。 本么月之另一貫施例為式I化合物，其中R2為 +( 本發明之一實施例係關於式I化合物，其中1^為一鍵。 本發明之另一實施例係關於式I化合物，其中Li為伸乙 基。 本發明之另一實施例係關於式I化合物，其令Ll 為-CH(CH3)-CH2-。 {j 本發明之一實施例係關於式I化合物，其中L2為亞曱 基。 本發明之另一實施例係關於式I化合物，其t l2 為-ch(ch3)_。 本發明之一實施例係關於式I化合物，其中Het為吡啶基 或嗟吩基。 本發明之另一實施例係關於式1化合物’其中Het為噻吩 基0 140368.doc 201000462 本發明之一實施例係關於式I化合物，其中D為吡啶基。 本發明之另一實施例係關於式I化合物，其中D為四氫哌 11南基。 本發明之另一實施例係關於式I化合物，其中D為哌啶 基。 本發明之另一實施例係關於式I化合物，其中D為吖丁咬 基。 本發明之另一實施例係關於式Ϊ化合物，其中D為環己 基。 本發明之一實施例係關於式I化合物，其中X4為氟基。 本發明之另一實施例係關於式I化合物，其中χ4 為-C(0)-〇-c(CH3)3。 本發明之另一實施例係關於式I化合物，其中χ4 為-C(0)-〇-CH(CH3)2。 本發明之另一實施例為選自以下任一者之化合物： 3-側氧基-2-(2-吼啶-2-基乙基）-N-[[6-(2,2,2-三氟乙氧基） 口比啶-3-基]甲基]-1H-異吲哚-1-甲醯胺； 2- ( °惡烧_4_基）-3-側氧基_Ν-[[6·(2,2,2-三氟乙氧基）吡 。定-3 -基]曱基]-1Η-異吲哚-1 _甲酿胺； Ν-[(6-異丙氧基吡啶-3-基）曱基]-3-側氧基-2-(2-吡啶-2-基乙基）異弓丨°朵琳-1 -甲酿胺； 3- 側氧基比啶-2-基乙基）-N_{[6_(3,3,3_s氟丙氧 基）°比°定-3-基]甲基}-異吲哚琳_!-甲醯胺； 2-(1-曱基-2-吡啶-2-基乙基）·3_側氧基_N_{[6_(2,2,2_三氟 I40368.doc -10. 201000462 乙氧基）吡啶-2-基]-曱基}異吲哚啉-1-曱醯胺； 2-(1-曱基_2·-比啶-2-基乙基）-3-側氧基->1-{[2-(3,3,3-三氟 丙氧基）吡啶-4-基]-甲基}異吲哚啉-1-甲醯胺； N-[(6-異丁氧基吡啶-3-基）曱基]-2-(1-曱基-2-吡啶-2-基 乙基）-3-側氧基異吲哚啉-1-甲醯胺； 2-(1-曱基-2-°比咬-2-基乙基）-3-側氧基-N-{[6-(3,3,3-三說 丙氧基）°比啶-2-基]-曱基}異吲哚啉-1-曱醯胺； 2-U-曱基-2-吡啶-2-基乙基）-3-側氧基-N-{[6-(2,2,2-三敗 ^ " 乙氧基）吡啶-3-基]曱基}異吲哚啉-1-甲醯胺； 2-(4,4-二氟環己基）-3-側氧基-N-{[6-(2,2,2·三氟乙氧基） 0比啶_3_基]•甲基}異吲哚啉-1-曱醯胺； >1-({6-[(4,4-二氟環己基）氧基]。比啶-3-基}曱基）-2-(1-曱 基-2-。比啶-2-基乙基）-3-側氧基異吲哚啉-1-曱醯胺； 2- (4,4-_氟環己基）_Ν-[1-(5 -曱基- 2-°塞吩基）乙基]_3_側 氧基異吲哚啉-1 -甲醯胺；及 N-[(5-氯-2-噻吩基）甲基]-3-側氧基-2-(2-°比啶-2-基乙基） I’ 異吲哚啉-1-曱醯胺； N ((6-(一氟曱氧基）0比咬-3-基）甲基）-3-側氧基_2-(2-(〇比 啶-2-基）乙基）異吲哚啉_丨-曱醯胺； N ((6 (—氟曱氧基）0比咬-3-基）曱基）-3-側氧基_2_(2-(u比 啶-3-基）乙基）異吲哚啉_丨-甲醯胺； 4-(1-((6-異丙基吡啶_3_基）曱基胺曱醯基）_3_側氧基異吲 哚啉-2-基）哌啶_丨—曱酸第三丁酯； 3- 側氧基-2-(2-(嘧啶-2-基）乙基）-N-(4-(三氟曱氧基）笨曱 140368.doc -11 - 201000462 基）異吲哚啉-1 -曱醯胺； 2·(4,4·二氟環己基）-N-((6-異丙基°比啶-3-基）曱基）-3-側 氧基異吲哚啉-1 _甲醯胺； N-((6-異丙氧基。比啶_3_基）曱基側氧基-2-(2-(。比啶_3_ 基）乙基）異吲哚琳_ 1 -甲醯胺； 3-(1-((6-異丙氧基^比啶·3·基）曱基胺曱醯基）-3-側氧基異 0引嗓啉-2-基）吖丁啶4-甲酸第三丁酯； 3_(1-側氧基-3-((6-(2,2,2-三氟乙氧基）°比啶-3-基）甲基胺 甲酸基）異吲哚啉-2-基）吖丁啶-1 -甲酸第三丁酯；及 3_( Μ則氧基-3-((6-(2,2,2-三氟乙氧基）。比啶-3-基）曱基胺 甲醯基）異吲哚啉-2-基）吖丁啶-1 -甲酸異丙酯。 為避免疑義，應瞭解在本說明書中，「CN6」意謂具有 1、2、3、4、5或6個碳原子之含碳基團。 除非另作說明，否則在本說明書中，術語「烷基」包括 直鏈與支鏈烷基，且可為（但不限於）曱基、乙基、正丙 基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正 戊基、異戊基、新戊基、正己基或異己基。 如本文所用之術語Cw烷基係定義為具有1至4個碳原子 之直鏈、支鏈或環狀（其中存在至少三個碳原子之環）烷基 鏈’且可為（但不限於）曱基、乙基、正丙基、異丙基、環 丙基、％ 丁基或第三丁基。如本文所用之術語ci 3烷基係 疋義為具有1至3個碳原子之直鏈、支鏈或環狀烷基鏈（存 在二個碳原子之環）’亦即：曱基、乙基、正丙基、異丙 基或環丙基。 H0368.doc -12- 201000462 支鏈或環狀 伸正丙基、 如本文用於L,之術語Cl 4伸烷基可為直鏈、 伸烷基，且包括（但不限於）亞曱基、伸乙基、 伸異丙基、伸環丙基及伸正丁基烴鏈。 如本文用於L2之術語Ci_3伸烷基可為直鏈、支鏈或環狀 伸烷基’且包括亞甲基、伸乙基、伸正丙基、伸異丙基及 伸環丙基烴鏈。 除非另作說明，否則術語「烷氧基」係指通式之美
團，其中R係選自烴基。術語「Ci.6烧氧基」可包括（但二 限於）甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第 三丁氧基、異丁氧基、環丙基甲氧基、烯丙基氧基或 基氧基。 ' 如本文所用之術語「Ci_3烷氧基」可包括（但不限於）甲 氧基、乙氧基或丙氧基。如本文所用之術 「 ° L 1-4烷氧 基」可包括（但不限於）曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧 基、丁氧基、第三丁氧基、異丁氧基。 在本發明之一實施例中，rCl_3烷氧基」可經一或多個氟 原子取代，由此烷氧基中之一或多個氫原子經一或多個2 原子置換，諸如-0-CH2-CF3、-〇-CH2-CH2-CF3、_〇_CHF。 除非另作說明，否則術語「R4(C=0)」係指具有通式 R-C=o之醯基。 除非另作說明，否則術語「r3〇(c=0)」係指具有通式 R-o-(c=o)之烷氧羰基。 $ 除非另作說明’否則術語「C!·3烷基-〇_Cl 3烧基」咬 「Cw烷基-O-Cw烷基」係指具有通式r_〇_r之醚基，其 -13- 140368.doc 201000462 中R係選自煙基。 在本說明書中，除非另作說明，否則術語「齒烷基」意 謂如上文所定義之貌基，其係經如上文所定義之齒基取 代。術語「Cl-4齒烷基」可包括（但不限於）氧甲基、二敦 甲基、三敗甲基、氯甲基、二氣甲基、三氯甲基或氟氯子 基。 在本說明書中，除非另作說明，否則術語「Μ氧其 意謂如上文所定義之燒氧基，其係經如上文所定義之= 取代。術語「C“4齒院氧基」可包括（但不限於媳甲二 基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氣乙氧基或二氣乙氧基。平 在本說明書中，除非另作說明，否則術語「環烧 才曰視情況經取代、部分或完 系 環系統。術語「C”環Μ 、雙壞或橋接煙 3-7%烷基」可為（但不限於）環丙基 丁基、％戊基或環己基。術語「c56環俨 在…、， 戊基或環己基。 疋土」’、疋義為環 術語「環烷氧基-」係指經由氧 其餘部分的環炫基。如本文所用之。子連接至分子 (但不限於)-0-環己基、_〇_環丙基、3〇7 基之實例為 基。 ⑴核丁基及-〇-環戊 在本說明書中，除非另作說明 係指視情況經取代、「雜環烷基」 烴環系統，且二::或元：飽和之單環、雙環或橋接 子。術語「C”雜環炫基」可為(作不：:叫之雜原 四氫咬。南基、嗎啉基、…於)四虱派喃基、 I40368.doc 土比各疋基、料口定基、2_嗣、σ丫丁焚 J4- 201000462 基、旅咬基。 單獨使用或作為字尾或字首使用之術語「芳基」係指具 有一或多個具有芳族特徵（例如4n+2個非定域電子）且包含 5至多達約14個碳原子之多元不飽和碳環的烴基，其中該 基團係位於芳環之碳上。術語「（：6_1〇芳基」可為（但不限 於）苯基、萘基及其類似基團。 除非另外規定，否則芳基可經一或多個包括七H、_
土氰基确基、烧基、Ci.6烧氣基或胺續酿基之取代 基取代。當經取代時，芳基較佳經一個與三個之間的取代 基取代。 單獨使用或作為字尾或字首使用之術語「雜芳基」係指 芳環，其中環中之至少一個原子為非碳元素，諸如n、s及 〇。各雜芳基可經由該雜芳基之碳原子或經由該雜芳基之 一個氮原子鍵結至分子之其餘部分。 如本文所用之術語ΓΟΗ雜芳基」為具有5至6個環原子 且該5至6個環原子中之至少一者為選自n、§及〇之雜原子 的芳* -亥C5-6雜芳基」之實例為吡啶基、噻吩基、咪 11坐基、。比唾基。 ’' 在本說明書中，除非另作說明，$則術語「_基」及 函素」可為氟、碘、氣或溴。 應瞭解，在整篇本說明書中，本發明之化合物中環上之 取代基的編號及性質應經選擇以避免空間上之不當組合。 為避免疑義，應瞭解1在本說明書中基團經Ύ文所 定義」修•，則該基團涵蓋最先存在且最廣泛之定義以及 I40368.doc 201000462 對於該基團之每一特定定義及所有特定定義。 本电明係關於如上文所定義之式I化合物以及其醫藥學 上可接受之鹽。用於藥物調配物之鹽應為醫藥學上可接受 之鹽’但其他鹽亦可適用於產生式“匕合物。 本發明化合物的合適醫藥學上可接受之鹽為（例如）酸加 成鹽，例如與無機酸或有機酸之鹽。此外，本發明化合物 的合適醫藥學上可接受之鹽亦為驗金屬鹽、驗土金屬鹽或 與有機鹼之鹽。本發明之適用鹽之實例為乙酸鹽、反丁烯 :酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、擰檬酸鹽、鹽酸鹽、 氫溴酸鹽、硫酸鹽及磷酸鹽。 其他醫藥學上可接受之鹽及製備該等鹽之方法可見; (例如 Wgton，s Pharmaceutical 〜⑹咖（第 _，心
Publishing Co.)中。 不發明之化合物可展 式及其混合物均包括於本發明之範疇内_ ^發明之化合物亦可含有—或多個不對稱碳原子幻 遇， 飞非對映異構現象。非對映異構物可杳 4 f術（例如層析或分步結晶）進行分離。各種立體肩 等\:::吏用广技術(例如分步結晶或H P L C技術)分離 之外消旋或其他混合物而分離。或者，可藉由 ::光::性起始材料在不會㈣消旋或差向異構: =下反應或藉由(例如)用物掌性酸進行衍生1 猎由習知方法（例如ΗΡΙχ、二 晴備所需光學里構物：古夕層析)分離非對映^ 尤子異構物。财立體㈣物 140368.doc 16 201000462 明之範_内。 醫藥組合物 #據本土 a月之_實把例，提供_種醫藥組合物，其包含 治療有效量之作為活性成份的本發明化合物或其醫藥學上 可接受之鹽以及一咨吝插κ域風 汊夕種西樂學上可接受之稀釋劑、賦形 劑及/或惰性載劑。 醫藥組合物可為適於經口投藥之形式，例如鍵劑、丸 糖水散劑、顆粒或膠囊；㉟於非經腸注射（包括靜 、 皮下肌肉内、血管内或輸注：)之形式，如無菌溶 液、懸浮液或乳液；適於局部投藥之形式，例如軟膏劑、 貼=乳Μ ;或適於經直腸投藥之形式，例如检劑。 …般而° ’以上組合物可依習知方式使用-或多種習知 賦H 4藥學上可接受之稀釋劑及/或惰性載劑 備。 t治療哺乳動物(包括人類)時，本發明化合物之合適曰 劑里在經口投華日專么Μ < 士、 ' 至100 mg/kg體重且在非經腸投藥 日守為約0.01至25〇 mg/kg體重。 f成伤之典型曰劑量在寬範圍内變化且應取決於各種 "、4如相關適應症、所治療疾病之嚴重性、投藥途 二、：者年齡、體重及性別及所用之特定化合 醫師確定。 u w 醫藥用途 比，二Θ之化°物_適用於治療。與其他必需納通道相 本文中所述且主張之式I化合物或其醫藥學上可接 J40368.doc 201000462 受之鹽以及其相應活性代謝物在鈉通道N a V i. 7處展現高产 效能，且亦展現對該通道之高度選擇性。因此，本發 化合物預期適用於治療與NaV1.7及C纖維中所存在之其他 納通道的上調作用相關之病狀。 ’、 本發明之化合物可用於對哺乳動物(包括人類)之納通道 產生抑制作用。 本發明之一實施例係 於製造治療NaV1.7介導的病症之藥物之用途、 本發明化合物預期適用於治療疼痛病症，諸如· 急时痛；神經痛，諸如糖尿雜神經病；與 關即火及類風濕性疾病相關之發炎疼痛；腰部疼痛；術後 :痛’與包括癌症、絞痛、腎絞痛或膽絞痛、隸 纖維疼痛、腿^ 腰部疼痛、術後疼痛、癌症疼痛、内臟疼痛 (諸如慢性骨盆疼痛、膀胱炎甬内醎疼痛 人BS、胰腺炎）、局部缺血 汪尽痛或痛風的多種病狀相關之疼痛。 X月之另—態樣為式I化合物用於；Λ洛&與卜4莊产/ 如偏頭痛）之用途。 用於〜療血官性頭痛（諸 痛本：明之另-態樣為式1化合物用於治療與紅斑性肢 關狀Sr失禁及尿頻 途本發明之另—實施例為式！化合物用於治療癲癇症之用 本發明之— 於治療與關節 實施例係關於如上文所定義之式I化合物用 炎、肌肉纖維疼痛、腰部疼痛、術後疼痛、 140368.doc -18- 201000462 =痛、内臟疼痛(諸如慢性骨盆疼痛、膀胱炎、则、 月或局部缺血性疼痛相關的疼痛病狀之用途。 ☆ 月之—實施例係關於如上文所定義之式1化合物在 治療中之用途。 用Π明，另一實施例係關於如上文所定義之式I化合物 ::造治療以下疼痛病症的藥物之用途：諸如急性疼 性疼痛；神經痛’諸如糖尿病性神經病；與關節炎
:二濕性疾病相關之發炎疼痛；腰部疼痛；術後疼痛； 广2症、絞痛、腎絞痛或膽絞痛、月經'肌肉纖維疼 ； 卩疼痛、術後疼痛、癌症疼痛、内臟疼痛（諸如慢 性骨盆_、膀胱炎、IBS、姨腺炎）、局部缺血性疼痛或 痛風的多種病狀相關之疼痛。 發月之另一恶樣為式I化合物用於製造用於治療血管 性頭痛（諸如偏頭痛）之藥物之用途。 I # M H態樣為式nfc(合物用於製造用於治療與紅 肢痛牛皮癬、„區吐、尿失禁及尿頻相關的疼痛病狀 之藥物之用途。 本發明之另一實施例為式1化合物用於製造用於治療癲 癇症之藥物之用途。 本發明之另一實施例係關於一種治療以下任一疼痛病症 之方法：諸如急性㈣；慢性疼痛；神經痛，諸如糖尿病 性神經病；與關節炎及類風濕性疾病相關之發炎疼痛，·腰 部疼痛；術後疼痛；與包括癌症、絞痛、腎絞痛或膽絞 痛、月經、肌肉纖維疼痛、腰部疼痛、術後疼痛、癌症疼 140368.doc •19- 201000462 痛、内臟疼痛（諸如慢性骨盆疼痛、膀胱炎、IBS、胰腺 炎）、局部缺血性疼痛或痛風的多種病狀相關之疼痛；由 此對需要該治療之個體投與如上文所定義之式丨化合物。 本發明之另一態樣為一種治療血管性頭痛（諸如偏頭痛） 之方法’由此對需要該治療之個體投與如上文所定義之式 I化合物。 本發明之另一態樣為一種治療與紅斑性肢痛、牛皮癬、 σ區吐、尿失禁及尿頻相關的疼痛病狀之方法，由此對需要 該治療之個體投與如上文所定義之式〗化合物。 本發明之另一實施例為一種治療癲癇症之方法，由此對 需要該治療之個體投與如上文所定義之式〗化合物。 本發明之另一實施例為如上文所定義之用於治療以下疼 痛病症之式I化合物：諸如急性疼痛；慢性疼痛；神經 痛’諸如糖尿病性神經病；與關節炎及類風濕性疾病相關 之發炎疼痛；腰部疼痛；術後疼痛；與包括癌症、絞痛、 腎絞痛或膽絞痛、月經、肌肉纖維疼痛、腰部疼痛、術後 疼痛、癌症疼痛、内臟疼痛（諸如慢性骨盆疼痛、膀耽 炎、IBS、胰腺炎）、局部缺血性疼痛或痛風的多種病狀相 關之疼痛。 本發明之另一態樣為如上文所定義之用於治療血管性頭 痛（諸如偏頭痛）之式I化合物。 本發明之另一態樣為如上文所定義之用於治療與紅斑性 肢痛、牛皮癣、嘔吐、尿失禁及尿頻相關的疼痛病狀之式 I化合物。 140368.doc -20- 201000462 ，發明之另-實施例為如上文所定義之用於治 之式I化合物。 在本說明書之情形中，除非相反地特定指定， 「治療」包括預防。術扭。、療f及「、 D〇 加以解釋。 口療」及治療性」應相應地 「在！說明書中’除非另作說明，否則術語「抑制劑」及 「拮抗劑」意謂藉由任何方法部分或完全地阻斷使配位體 產生反應之轉導路徑的化合物。 矛'非另作。兒明’否則術語「病症」意謂與犯乂工7活性相 關之任何病狀及/或疾病。 組合 如本文所定義之疼痛治療可作為唯—治療來應用，或除 本U化σ物以外亦可包括投與其他止痛藥或佐劑治療。 該治療可(例如)包括與本發明化合物組合之以下類別之緩 解疼痛成份中的一或多者： a) 類鸦片止痛t ’例如嗎啡驗、&托米酮（ket〇bemid〇ne) 或分太尼（fentanyl); b) NSAID或COX-1/2類止痛藥，例如布洛芬（化叩油㈣、 萘普生（naproxene)、塞來昔布（celec〇xib)或阿司匹林 (aCetylSaUCyliC aCid)’及其含有-氧化氮供給基團之 類似物； Ο止痛佐劑，諸如阿米替林（amhriptyHne)、丙味嘻 (imipramine)、度洛西汀（dul〇xetine)或美西律 (mexiletine); 140368.doc -21. 201000462 d) NMDA t ^劑’例如氯胺酮扣福⑹）或德米托番 (dextrometorfan)； e) 鈉通道阻斷劑，例如利多卡因； f) 抗驚厥藥，例如痛痙寧（carbamazepine)、托吼酿 (topiramate)或拉莫三嗪（丨咖㈣㈣； g) 抗驚厥/止痛胺基酸，諸如加巴喷丁（gabapentin)或普 瑞巴林（pregabalin); h) 大麻驗（cannabinoid)。 該組合之各活性化合物可同時、分別或依次投與。 實例 製備方法 本發明之一恶樣提供一種製備式〗化合物或其鹽之方 法。 在整個該等方法之以下說明中，應瞭解，適當時將以熟 S有機合成技術者易於瞭解之方式向各反應物及中間物添 加合適保護基且後期自各反應物及中間物移除該等保護 基。使用該等保護基之習知程序以及合適保護基之實例 (例如）描述於「Green，s pr〇tectjve Groups in Organic
Synthesis」P.G.M. Wuts，T.W. Green, Wiley, New York， 2007中。其他合適反應之參考文獻及說明描述於有機化學 之教科書（例如「Advanced Organic Chemistry」，March， 第 4版，McGraw Hill (1992)或「Organic Synthesis」，
Smith，McGraw HiU，（1994))中。雜環化學之代表性實例參 看（例如）「Heterocyclic Chemistry」，J. A. Joule, Κ· Mills 140368.doc -22- 201000462 G. F. Smith，第 3版，Chapman and Hall (1995)，第 189-224 頁及「Heterocyclic Chemistry」，T. L. Gilchrist，第 2版’ Longman Scientific and Technical (1992) 5 第 248-282 頁。 除非另外規定，否則術語「室溫」及「環境溫度」應意 謂16°C與25°C之間的溫度。 縮寫： DMF Ν,Ν-二曱基曱醯 NaOH 氫氧化鈉 HC1 鹽酸 Μ 莫耳濃度 PG 保護基 本發明之一實施例係關於根據方法A及b製備式j化合物 之方法，其中除非另外規定，否則Ri、R2、Li、k、D、 m及n係如式I中所定義。
方法A 可藉由3組份Ugi反應（Journal 〇fch⑽is_ (1999), 64(3)，1074_1〇76)使用經適當取代之2_曱醯基苯曱 酸、胺及異腈在環境溫度下在質子性溶劑（例如甲醇）令反 應來製備式I化合物D "
140368.doc -23 201000462
方法B 可藉由醯胺偶合反應使用經適當取代之吲哚酮羧酸11及 胺III及合適活化劑（例如，但不限於六氟磷酸氟-N，N，N'，N'-四曱基曱脒鑌、六氟磷酸0-苯并三唑_卜基-N，N，N，,N，-四曱 基錁或六氟磷酸0-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-Ν,Ν,Ν’,Ν1-四曱 基錁）在0-45°C下在有機鹼（諸如三乙胺、Ν，Ν-二異丙胺或 4-(二甲基胺基）吡啶）存在下在非質子性溶劑（諸如DMF、 乙腈、四氫呋喃或二噁烷）中反應來製備式工化合物。
缓酸II可經由文獻（例如Othman，Μ.及Decroix，Β.， Synthetic communications 1996，26 (15), 2803-2809 ；及
Othman，Μ.等人，Tetrahedron 1998, 54 (30)，8737-8744)中 所述之程序獲得，其中如下所示在四氣化碳中由（例如）N_ >臭丁 一酸亞胺（NBS)使高鄰苯二曱酸醋漠化，且隨後在 〇-25°C下在有機鹼（諸如三乙胺、ν,Ν-二異丙胺或4_(二曱 基胺基）吡啶）存在下在溶劑（諸如乙腈）中用胺使環閉合。
Ο Ο 〇 140368.doc •24- 201000462 通用方法 在以下儀器中之一者上記錄質譜： A) 由 Waters Alliance 2795 HPLC、Waters PDA 2996二極
體陣列偵測器、Sedex 85 ELS偵測器及ZQ單一四極質譜儀 組成之LC-MS系統。該質譜儀配備有以陽離子或陰離子模 式運作之電育霧離子源（ES)。分別將毛細管電壓設為3 2 kV且將錐孔電壓設為30 V。在m/z 100-700之間以〇 3 s之掃 描時間進行質譜儀掃描。自200-400 nm進行二極體陣列侦 測器掃描。將ELS偵測器之溫度調節為4CTC且將壓力設為 1.9巴。在於1 ml/min之流動速率下運行之x_Teffa MS C8(3.0 mmx50 mm，3_5 pm(Waters))上執行分離。使用線 性梯度，始於100% A(A :於5%乙腈中之10 m]Vl乙酸兹， 或於5%乙腈中之8 mM甲酸），終止於100% B(B :乙赌）。 將管柱烘箱溫度設為40°C。 B) 由Waters樣品管理器2777C、Waters 1525卜二元栗、
Waters 15 00管柱烘箱、Waters ZQ單一四核質^儀、
Waters PDA 2996二極體陣列偵測器及Sedex 85 £ls偵測器 組成之LC-MS系統。利用大氣壓化學電離（APci)離子源對 該質譜儀進行組態，該質譜儀另外配備有大氣髮走^夂f离隹 (APPI)裝置。質譜儀以陽離子模式進行掃描，其中在Apci
與APPI模式之間轉換。將質量範圍設為m/z 12〇、RnA S〇〇，使用 0.3 s之掃描時間。分別將APPI反射極及APCI電督訊 I舌又為0 _ 8 6
kV及0.80 μΑ。此外，對於APCI與APPI模式，X 务溶劑化溫 度（3〇〇°C)、去溶劑化氣體（4〇〇 L/Hr)及錐孔氣賤f V) L/Hr)為 140368.doc -25- 201000462 mm><50 mm ， 3 恆定的。使用Gemini管柱Cl 8(3.0 km(Phenomenex))且以1 ml/min之流動速率運行，從而執行 分離。使用線性梯度，始於i 00〇/〇 A(A :於5%曱醇中之1 〇 mM乙酸銨）且終止於100%B(曱醇）。將管柱烘箱溫度設為 40。(：。 C)由 Waters Alliance 2795 HPLC 及在 120。(：下運作之 Waters Micr〇mass ZQ偵測器組成之LC-MS系統。該質譜儀 配備有以陽離子或陰離子模式運作之電喷霧離子源（ES)。 在m/z 100-1000之間以〇.3 s之掃描時間進行質譜儀掃描。 所用LC系統為75%乙腈及25%於水中之〇·丨％曱酸溶液。 在以下儀器中之一者上執行製備型層析： A) 具有與自動取樣器組合之自動溶離份收集器（Waters 2767)、梯度泵（Waters 2525)、管柱轉換閥（Column Switch) (Waters CFO)及 PDA(Waters 2996)之 Waters FractionLynx 系 統。管柱：XTerra® Prep MS C8 10 μηι OBD™ 19x300 mm 或 XTerra® Prep MS C8 10 μηι OBD™ 30x150 mm，二者均 具有前導管柱XTerra® Prep MS C8 10 μηι 19x10 ^^柱。將 100% A(於MilliQ水及5%乙腈中之95% 0.1 M乙酸錢）至 100% B(100%乙腈）之梯度用於20 ml/min流動速率下之LC 分離。自210-35 0 nm進行PDA掃描。UV觸發決定溶離份收 集。 B) 具有與自動取樣器組合之自動溶離份收集器（Waters 2767)、梯度泵（Waters 2525)、再生泵（Waters 600)、補給 泵（Waters 515)、Waters Active Splitter、管柱轉換閥 140368.doc ·26· 201000462 (Waters CFO)、PDA(Waters 2996)及 Waters ZQ 質譜儀之
Waters FractionLynx系統。管柱：XBridge™ Prep C8 5 μπι 〇BDTM 19xl〇〇 mm，具有前導管柱：XTerra® Prep MS C8 10 μηι 19x10 mm柱。將100% A(於MilliQ水及5%乙腈中之 95% 0.1 Μ乙酸銨）至100% B(l〇〇%乙腈）之梯度用於25 ml/min流動速率下之LC分離。自210-350 nm進行PDA掃 描。以陽離子模式之ESI運行ZQ質譜儀。毛細管電壓為3 kV且錐孔電壓為30 V。混合觸發（UV及MS信號）決定溶離 份收集。 在以下儀器中之一者上執行純度分析： A) 由G1379A微真空除氣器、G1312A二元泵、G1367孔 板自動取樣器、G1316A恆溫管柱室及G1315C二極體陣列 偵測器組成之Agilent HP 11 00系統。所用管柱為在1.〇 ml/min之流動速率下運行之Gemini C18(3.〇x50，3 μιη (Phenomenex))。純度方法由三部分組成：首先進行3分鐘 管柱洗滌，其次執行空白運行且最後分析樣品。對於空白 與樣品均使用線性梯度，始於100% A(A :於5%乙腈中之 10 mM乙酸銨）且在3.5分鐘之後終止於100% B(B :乙腈）。 自波長220 nm、254 nm及290 nm下之樣品運行中減去空白 運行。 B) 具有 PDA(Waters 2996)及 Waters ZQ 質譜儀之 Water Acquity系統。管柱：Acquity UPLC™ BEH C8 1·7 μιη 2.1χ50 mm。將管柱溫度設為65°C。將100% Α(Α :於 MilliQ水及5%乙腈中之95% 〇.〇1 Μ乙酸銨）至100% B(於 140368.doc -27- 201000462
MilliQ水及95%乙腈中之5% 0.01 Μ乙酸銨）之線性2分15秒 梯度用於1.0 ml/min流動速率下之LC分離。自210-350 nm 進行PDA掃描且於254 nm下進行提取以用於純度測定。以 pos/neg轉換模式之ESI運行ZQ質譜儀。毛細管電壓為3 kV 且錐孔電壓為30V。 C)具有Waters 717 Plus自動取樣器及Waters 2996光電二 極體陣列偵測器之Waters 600控制系統。所用管柱為ACE C! 8，5 μηι，60 X 1 5 0 mm。使用線性梯度，始於 95% A(A : 於水中之0.1°/。H3P〇4)且在20 min運行中終止於55% B(B : 乙腈）。管柱係在環境溫度下，其中流動速率為1.0 mL/min。自200-400 nm進行二極體陣列偵測器掃描。 在於400 MHz下運作且配備有Varian 400 ATB PFG探頭 之Varian Mercury Plus 400 NMR光譜儀上記錄NMR光譜； 或在於400 MHz(質子）及100 MHz(碳13)下運作且配備有5 mm Z梯度BBO探頭之Varian Unity+400 NMR光譜儀上記錄 NMR光譜；或在於400 MHz(質子）及100 MHz(碳13)下運作 且配備有3 mm Z梯度流動注射SEI h/D-nC探頭，使用 BEST 215液體處理器進行樣品注射之Bruker av400 NMR光 譜儀上記錄NMR光譜；或在於400 MHz(質子）及100 MHz(碳13)下運行且配備有Z梯度4-核探頭之Bruker DPX4〇0 NMR光譜儀上記錄NMR光譜。使用以下參考信 號：（除非另外指示，否則）TMS δ 0.00，或DMSO-A之殘 餘溶劑信號δ 2.49 ’ CD3OD δ 3.31或CDC13 δ 7.25。分別將 單峰、雙重峰、三重峰、四重峰、多重峰及寬峰之共振多 140368.doc -28- 201000462 重性表示為s、_d、t、q、m及br。 視光譜說明之簡易性而定，光譜中可能表示或可能不表 示出非對映異構物。除非另有說明，否則以溶劑作為内標 以ppm形式給出化學位移。 使用 Merck 矽膠 60(0.040-0.063 mm)，或使用 Combi Flash® Companion™系統使用RediSepTM正相急驟管柱執行 管柱層析。 已使用來自 Advanced Chemistry Development Inc. (ACD/Labs), Toronto ON, Canada, www.acdlabs.com, 2004 之 ACD/Name，8·0 或 9.0 版軟體及來自 Cambridgesoft， www.cambridgesoft.com, 2008之ELN 2.1版軟體對化合物命 名。 【實施方式】 中間物之製備 現將由以下非限制性實例來說明本發明。 實例1-1 3-側氧基-2-(2-吡啶-2-基乙基）-1Η-異吲哚-1-甲酸乙酯
將2-(1-溴-2-乙氧基-2-側氧基乙基）苯曱酸乙酯（3.15 g， 10.0 mmol，根據 Othman 等人，Synth. Comm. 1996, 26, 2803製備）於乙腈（25 mL)中之溶液用冰浴冷卻至0°C，且將 H0368.doc -29- 201000462 溶液上方之氣氛交換為氬氣。依次添加三乙胺（2·23， 16·0 mmol)及2十比唆-2-基）乙胺（1·8〇 mL，15 〇咖叫，且 將反應混合物溫至環境溫度，同時攪拌丨日。將反應混合 物溶解於乙酸乙醋（100 mL)中且用水、飽和碳酸氫鈉且 後用鹽水洗滌。將有機層經硫酸鎂乾燥，且在真空中濃 縮。藉由管柱層析使用於氯仿中之氯仿/甲醇/於甲醇中之7 Μ氨（90/9/1)之梯度（0-60%)純化粗產物。彙集含產物之溶 離份且將其在真空中濃縮以生成呈黃色油狀之標題化合 物，2.08 g(67%) ° lH NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 8.48-8.54 (m, iH)s 7.83 (d, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.46-7.56 (m, 3H), 7.25 (d, 1H), 7.12-7.19 (m, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.40-4.50 (m, 1H), 4.17.432 (m, 2H), 3.73-3.83 (m, 1H), 3.17-3.29 (m, 2H), l.3〇 (t, 3H) ; MS (ESI) m/z 311 [M+H], MS (ESI) w/z 309 [M-H]。 實例1-2 3-側氧基-2-(2-吡啶-2-基乙基）-1Η-異吲哚甲酸
向3-側氧基-2-(2-(吡啶-2-基）乙基）異吲哚啉甲酸乙酯 (1.09 g ’ 3.50 mmol)於曱醇（10 mL)中之攪拌溶液中添加2 M NaOH(3.5 mL，7.0 mmol)。將反應混合物在環境溫产下 授拌15分鐘且隨後用2 μ HC1中和且在真空中濃縮至乾。 將所得固體溶解於曱醇/丙酮1/1混合物（25 mL)中且淚出所 140368.doc -30- 201000462 形成之白色固體以生成透明黃色溶液，其藉由蒸發產生呈 黃色固體狀之標題化合物，0.97g(98%)。 NMR (400 MHz, DMSO-c/ 7.58-7.70 (m，3H), 7.51-7.57 1H), 7.17-7.22 (m, 3.53-3.64 (m, 1H), [M+H]。 ppm 8.44-8.48 (m, 1H), (m, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.26 (d, 1H), 5.07 (S} 1h)5 4.13.4 24 (m, 1H), 2-95-3.14 (mj 2H) ； MS (ESI) m/z 283 實例1-3 3-側氧基-2-(四氫-2H-旅喃_4_基）異㈣琳+甲酸乙醋 〇
根據關於中間物1所述之程序自乙腈（25 mL)中之2_(卜 溴-2-乙氧基-2-側氧基乙基）笨甲酸乙酯（315 g，1〇 〇 mmol)、二乙胺（2·23 mL，16.0 mm〇i)及四氫·2Η-α辰喃-4· 胺（1.52 mL，15.0 mmol)製備標題化合物以生成白色固 體，2.35 g(810/〇)。 NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.76-7.81 (m, 1H), 7.61-7.68 (m, 2H), 7.54-7.60 (m, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.22-4.33 (m, 2H), 4.13-4.22 (m, 1H), 3.98-4.06 (m, 2H), 3.47-3.57 (m, 2H), 1.96-2.18 (m, 2H), 1.86-1.94 (m, 2H), 1.30 (t, 3H) ； MS (ESI) m/z 290 [M+H], MS (ESI) m/z 288 [M-H] ° 實例1-4 140368.doc •31 201000462 侧氧基_2-(四氫_2H-哌喃 _4-基）異吲嗓咐__1_甲酸
'0中間物4
mmol)在甲醇（15 mL)中之反應合成標 題化合物以生成白色固體，0.97 g(75〇/〇)。 ]H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm 13.59 (br. s.5 1H), 7.68-7.72 (m, 1H), 7.58-7.67 (m, 2H), 7.51-7.57 (m, 1H), 5-44 (s, 1H), 4.00-4.10 (m, 1H), 3.87-3.95 (m, 2H), 3.35-3.43 (m, 2H), 1.85-2.04 (m, 2H), 1.76-1.85 (m, 2H) ； MS (ESI) m/z 262 [M+H]。
實例I-S 2-(4,4-二氟環己基）-3-側氧基異吲哚淋甲酸乙酯
根據關於中間物1所述之程序自乙腈（30 mL)中之2-(1-溴-2-乙氧基-2-側氧基乙基）苯曱酸乙酯（2.0 g，6.3 mmol)、三乙胺（1.3 mL，9·3 mmol)及 4,4-二氟-環己胺（1.0 g，7.4 mol)合成標題化合物以生成〇·71 g(36%)。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 7.85 (d, 1H), 7.45-7.63 I40368.doc -32- 201000462 (m, 3H), 5.16 (s, 1H), 4.11-4.37(m, 3H), 2.16-2.33 (m, 2H), 2.05-2.16 (m, 1H), 1.77-2.04 (m, 5H), 1.30 (t, 3H) ； MS (ESI) w/z 324 [M+H]。 實例1-6 2-(4,4-二氟環己基）-3-側氧基異吲哚啉-1-甲酸
向2 - (4，4 - «一氣&己基）-3 -側乳基異。引。朵琳_ 1 _曱酸乙醋 (0.70 mg ’ 2.2 mmol)於甲醇（20 mL)中之攪拌溶液中添加2 M NaOH(5.4 mL，5.4 mmol)。將反應物在環境溫度下檀掉 30 min且隨後用1 M HC1中和。在真空中蒸發曱醇。將水 相用1 M HC1酸化至pH 2且用乙酸乙g旨萃取。將有機層經 硫酸鎂乾燥且濃縮以生成呈黃色固體狀之標題化合物， 0.62 g(97%)。 lH NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ ppm 13.59 (br. s., 1H), 7.68-7.72 (m, 1H), 7.51-7.67 (m, 3H), 5.45 (s, 1H), 4.11
(br. s., 1H), 3.89-4.01 (m, 1H), 1.87-2.15 (m，7H) ; MS (ESI) m/z 296[M+H]。 實例1-7 2_(1-甲基-2-e比咬-2-基乙基）-3-側氧基異吲嘴淋〒酸 乙酯 140368.doc •33· 201000462
中間物7 根據關於中間物1所述之程序自乙腈（25 mL)中之2-(卜 溴-2-乙氧基-2-側氧基乙基）苯曱酸乙酯（3.0 g，9.5 mmol)、1-甲基-2 -0比〇定-2-基-乙胺（1.95 g’ 14.3 mol)及三 乙胺（2.13 mL，15.3 mmol)合成標題化合物以生成產物， 1.9 g(62%)。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 8.52, 8.38 (d+d, 1H), 7.76-7.81 (m, 1H), 7.46-7.57 (m, 4H), 7.20, 7.13 (d+d, 1H), 7.04-7.10 (m, 1H), 5.31, 4.72 (s + s, 1H), 4.75-4.80, 4.09-4.30 (m+m, 3H), 3.63-3.69, 3.24-3.34, 3.10 (m+m + dd, 2H), 1.67, 1.37 (d+d, 3H), 1.29 (m, 3H) ； MS (ESI) m/z 325 [M+H] 〇 實例1-8 2-(1-甲基-2-吡啶-2-基乙基）-3-侧氧基異吲哚啉-1-曱酸
根據關於中間物2所述之程序由2-(1-曱基-2-吡啶-2-基乙 基）-3-側氧基異吲哚咐-^曱酸乙酯（〇·97 g, 3.0 mmol)與1 M NaOH(9_〇 mL，9.0 mmol)在曱醇（10 mL)中之反應合成 標題化合物以生成黃色固體，0.87 g(98%)。 140368.doc -34· 201000462 ]H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.43-8.47, 8.34-8.38 (m+m, 1H), 7.47-7.71 (m, 4H), 7.37-7.46 (m, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.15-7.24 (m, 1H), 5.15, 4.55 (s+s, 1H), 4.75-4.83, 4.22-4.31 (m+m, 1H), 3.65, 3.08 (dd+dd, 1H), 3.19-3.28 (m, 1H), 1.64, 1.44 (d+d, 3H) ； MS (APCI/APPI) m/z 297 [M+H]。 實例1-9 6-(二氟甲氧基）於驗腈 —N 中間物9
F 在室溫下，將氰化鋅（1·21 g，10.4 mm〇l)、繼而
Pd(PPh3)4(0.477 g，〇·415 mmol)添加至 5-漠-2-(二氧曱氧 基）。比咬（1.16 g’ 5.19 mmol)於 DMF(25 mL)中之溶液中。 將混合物在1 00。〇下加熱1 6小時。將冷混合物用乙酸乙酯 (3 0 mL)稀釋’經由短矽藻土床過濾且在減壓下濃縮。藉 由石夕膠管柱層析使用己烷：乙酸乙酯=80:20作為溶離劑來 純化粗殘餘物’從而提供呈淺黃色固體狀之標題化合物， 641 mg(73%) ° ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm) 8.53 (d, 1H) 7.98 (dd, 1H) 7.49 (t，1H) 7.03 (d, 1H)。19F NMR (400 MHz，CDC13) δ (ppm) -90.23及-90.44。MS (ESI) m/z 171 [M+H]。 實例1-10 (6-(二氟甲氧基）吡啶_3_基）甲胺 140368.doc •35· 201000462
F中間物ίο 將阮尼/鎳（Raney/Nickel)(150 mg)添加至6-(二氟甲氧基） 於驗腈（0.541 g ’ 3.18 mmol)於甲醇（20 mL，用氨達到餘 和）中之溶液中。將混合物在室溫下氫化（45 psi)2〇小時， 隨後經由短矽藻土床過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱 層析使用二氣曱烷：甲醇=90:1〇作為溶離劑來純化粗胺， 從而產生呈淺黃色油狀之標題化合物，440 mg(g〇%)。 H NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm) 8.12 (d, 1H) 7.73 (dd, 1H) 7.45 (t，1H) 6.88 (d，1H) 3.88 (s，2H) (NH2未展示）。 19F NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm) -88.98 ^-89.17 〇 MS(ESI) w/z 175 [M+H]。 實例1-11 N-((6-(二氟甲氧基）吡啶_3_基）甲基）甲醯胺
’從而提供呈白 將曱酸苯酯（0.17 —τ…。 °比啶-3-基）甲胺（〇 mL)中之溶液中。 真空中移除揮發物 醇=100:0至95:5作為梯度來純化粗殘餘物， 色固體狀之標題化合物，25〇mg(82%^)。 1H) 8.12 (s, NMR (400 MHz，CDC13) δ (ppm) 8 29 (s 140368.doc -36- 201000462 1H) 7.72 (d, 1H) 7.45 (t, 1H) 6.89 (d, 1H) 5.81 (m, 1H) 4.48 (d, 2H) 〇 19F NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm) -89.30 及-89.49。MS (ESI) m/z 202 [M+H]。 實例1-12 2-(二氟甲氧基）-5-(異氰基甲基）〇比啶
,N+ \—F c- 中間物12 在-20C下將氧氯化磷（〇.丨4 mL，1.5 mm〇i)逐滴添加至 N-((6-(二氟甲氧基）D比啶_3_基）甲基）甲醯胺（〇25〇 g，123 mmol)及N，N-二異丙基乙胺85 mL，4 9 mm〇i)於無水二 氯甲烷（5 mL)中之溶液中。將混合物緩慢溫至室溫且攪拌 16小時。濃縮反應混合物且將三乙胺（1〇 mL)、繼而曱醇 (1 mL)添加至殘餘物中。將混合物攪拌5分鐘且在減壓下 濃縮。藉由矽膠管柱層析使用己烷：乙酸乙酯=7〇:3〇作為 溶離劑來純化粗產物，⑼而產生呈淺黃色油狀之所需化合 物，194 mg(86%)。 NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm) 8.17 (d? m) ? 1H) 7.47 (t, 1H) 6.97 (d, 1H) 4.64 (s, 2H) 〇 ,9F NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm) -89.54A-89.73 〇 MS (ESI) m/z 185 [M+H]。 實例1-13 6-(丙-1-烯-2-基）菸鹼腈 140368.doc -37- 201000462 N三
中間物13 向6-氣煙鹼腈（4_16 g，ίο _〇1)於14_二嗯院（8〇叫 中之脫氣溶液中添加Pdcl2(dppf)(1 1〇 g，ι % _叫碳 酸卸（12.0 g，84·〇 _〇1)及4,4,5,5_四甲基_2_(丙小稀心 基）-13,2-二氧侧味（6.5〇 mL，34 6 _〇1)。使混合物回流 16小時’隨後冷卻至室溫。將混合物用乙酸乙醋⑽叫 稀釋，經由短石夕藻土床過渡且用㈣乙§旨（3><3〇叫洗 滌。在減壓下蒸發濾液。藉由矽膠管柱層析使用己烷：乙 酸乙酯=80:20作為溶離劑來純化粗殘餘物，從而提供呈淺 黃色固體狀之標題化合物，2.50 g(58%)。 巾 NMR (400 MHz，CDC13) δ (ppm) 8·84 (d, 1H) 7 91 ㈣， 1H) 7.58 (d, 1H) 6.04 (s, 1H) 5.50 (s, lH) 2.21 (s, 3H)/ MS (ESI) m/z 145 [M+H]。 實例1-14 (6-異丙基吡啶-3-基）甲胺
中間物14 根據關於中間物10所述之方法使用曱醇（80 mL)中之6_ (丙-1-烯-2-基）菸鹼腈（2.35 g，16.3 mm〇1)及阮尼/鎳（6〇〇 mg)製備標題化合物。淺黃色油狀物，2.05 g(84%)。 H NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm) 8.47 (d, 1H) 7.60 (dd, 1H) 7.16 (d, 1H) 3.88 (s，2H) 3.06 (m，lH) 1.30 (d，6H) (NH2未展示）。MS (ESI) w/z 151 [M+H]。 140368.doc -38- 201000462 實例I-l5 N-((6-異丙基》比啶-3-基）甲基）甲醯胺
根據關於中間物11所述之方法使用無水二氯曱烷（8 mL) 中之（6-異丙基吡啶-3-基）曱胺（l.oo g，6.67 mmol)及曱酸 苯酿（0.750 mL，6.6 7 mmol)製備標題化合物。淺黃色油狀 物，920 mg(78%) ° NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm) 8.46 (d, 1H) 8.29 (s, 1H) 7.58 (dd, 1H) 7.16 (d, 1H) 5.83 (m, 1H) 4.48 (d, 2H) 3.06 (m，1H) 1.29 (d，6H)。MS (ESI) w/z 179 [m+H]。 實例1-16 5-(異氰基甲基）-2-異丙基"比啶 中間物1 ό ,Ν ^=Ν \ C_ 根據關於中間物12所述之方法使用無水二氣曱烧（1 〇 mL)中之Ν-((6-異丙基。比咬-3-基）曱基）曱醯胺（0.920 g， 5.17 mmol)、N，N-二異丙基乙胺（3.58 mL，20.7 mmol)及 氧氯化磷（0_58〇 mL，6.2〇 mmol)製備標題化合物。淺黃色 油狀物，71 5 m g (8 6 %)。 NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm) 8.49 (d5 1H) Ί.61 (dd, 1H) 7.24 (d，1H) 4.64 (s，2H) 3.09 (m，1H) 131 (d，6H)。 MS (ESI) w/z 161 [M+H]。 140368.doc -39· 201000462 實例1-17 N-((6-異丙氧基吡啶_3_基）曱基）甲醯胺 〇
人 H 中間物17 根據關於中間物11所述之方法使用（6-異丙氧基吡啶-3-基）甲胺（540 mg，3.25 mmol)及曱酸苯酯（0.364 mL，3.25 mmol)製備標題化合物。白色固體，296 mg(47%)。 MS(ESI) m/z 195 [M+H] ° 實例1-18 5-(異氰基甲基）-2-異丙氧基〇比咬
中間物18 根據關於中間物12所述之方法使用無水二氣甲烷（5 中之N-((6-異丙氧基吡啶_3_基）甲基）甲醯胺（〇26 玉μ mm〇1)、N，N_二異丙基乙胺（0.926灿，5 35咖叫及氧 化墻（0.150 mL，丨·61 _〇】）製傷標題化合物。油狀物: 328 mg(139%)。 MS(ESI) m/z 177[M+H] 〇 實例1-19 醯胺 N-((6-(2,2,2-三氟乙氧基）〇比啶-3-基）f基）甲
Ο F 中間物19 140368.doc -40· 201000462 根據關於中間物11所述之方法使用（6_(2,2,2-三氟乙氧 基）。比啶-3-基）甲胺（1.12 g，5.43 mmol)及曱酸苯酯（0.609 ml ’ 5.43 mmol)製備標題化合物。固體，1 27 g(100%)。 MS(ESI) w/z 235 [M+H]。 實例1-20 5-(異氰基甲基）-2-(2,2,2-三氟乙氧基）吼啶
/~F / N 中間物2〇
c F 根據關於中間物12所述之方法使用無水二氯曱烷（ι〇 mL)中之N-((6-(2,2,2-三氟乙氧基）D比啶_3_基）曱基）甲醯胺 (1.272 g，5.43 mmol)、N,N_ 二異丙基乙胺（3,76 就， 21.72 mmo1)及氧氯化磷（〇_6〇7 mL，6_52 mmol)製備襟題化 合物。油狀物，1.17 1〇〇%)。 MS(ESI) w/z 217[M+H]。 實例1(通用程序1) 3-側氧基-2-(2-吡啶-2-基乙基）_N_[[6_(2,2,2-三氟乙氣基）吡 啶-3-基】甲基]-1H-異吲哚_ι_甲醯胺
在氬氣氣氛下，向3-側氧基-2-(2-0比啶-2-基）乙基）異吲 哚啉-1-曱酸（85 mg，〇.3〇 mmol)於DMF(2 mL)中之溶液中 U0368.doc -41 - 201000462 依-人添加二乙胺（167 pL，ι·2〇 mmol)及六氟磷酸氟·ν,ν,Ν|，Ν'· 四甲基甲脒鏽（158 mg，0.60 mm〇l)。將反應混合物在環境 溫度下攪拌2分鐘。添加（6_(2,2,2_三氟乙氧基）吡啶_3_基） 曱胺（124 pL，0.60 mmol)且將反應混合物在45°c下攪拌 1 ·5 h。將反應混合物過濾且使用製備型液相層析進行純 化。彙集含產物之溶離份且在真空中移除乙腈。用飽和碳 酸氫鈉使水溶液鹼化且用乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸 鎮乾燥且在真空中濃縮以生成呈白色固體狀之標題化合 物，39 mg(28%) ° H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 9.07-9.14 (m, 1H), 8.07-8.11 (m，1H)，7.65-7.72 (m, 2H), 7.56-7.62 (m，1H), 7.51 (t, 1H), 7.43-7.47 (m5 1H), 6.96 (d, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.98 (q, 2H), 4.23-4.35 (m, 2H), 4.05-4.17 (m, 1H), 3.84-3.92 (m, 1H), 3.76-3.84 (m, 1H^ 3,34.3.4! 2H), 1.75- 1.89 (m, 1H), 1.61-1.70 (m, 3H) ; MS (ESI) m/z 450 [M+H], MS (ESI) m/z 448 [M-H] 〇 實例2 2-(噁烷-4-基）-3-侧氧基-N-[【6_(2,2,2_三氟乙氧基）吡啶_3_ 基]甲基]-1H-異吲哚-1_甲醯胺 0 r〇C°^
根據實例1中所遂之通用程序1自3-側氧基-2-(四氫-2H- 140368.doc -42- 201000462 哌喃-4-基）異吲哚啉-1-曱酸（78 mg，0.30 mmol)及（6-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）曱胺（124 mg，0.60 mmol)製 備標題化合物。固體，47 mg(35%)。 JH NMR (400 MHz, DMSO-^ δ ppm 9.10-9.17 (m, 1H), 8.42-8.47 (m，1H)，8.07-8.10 (m, 1H)，7.64-7.72 (m，3H)， 7.55-7.62 (m, 1H), 7.48-7.54 (m, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.18-7-23 (m, 1H), 6.94 (d, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.97 (q, 2H), 4.24-4.35 (m, 2H), 4.14-4.24 (m, 1H), 3.35-3.44 (m, 1H), 3.03-3.12 (m, 1H), 2.93-3.02 (m, 1H) ； MS (ESI) m/z 471 [M+H], MS (ESI) m/z 469 [M-H]。 實例3 N-[(6-異丙氧基《比啶-3-基）甲基】-3-侧氧基-2-(2-吼啶-2-基 乙基）異0弓丨峰淋-1-甲酿胺
根據實例1中所述之通用程序1自3-側氧基-2-(2-(吡啶-2-基）乙基）異吲哚啉-1-曱酸（71 mg，0.25 mmol)及（6-異丙氧 基吡啶-3-基）曱胺（125 mg ’ 0.75 mmol)製備標題化合物。 固體，13 mg( 12%)。 !H NMR (400 MHz, DMSO-J6； δ ppm 9.10 (tj 1H), 8.42-8.47 (m, 1H), 8.03 (ds 1H), 7.63-7.71 (m, 2H), 7.53-7.61 (m, 2H)，7.48-7.53 (m，2H)，7.23-7.26 (m，1H), 7.18-7.23 140368.doc -43- 201000462 (m, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.15-5.25 (m, 2H), 4.25 (d, 2H), 4.14-4.23 (m, 1H), 3.35-3.44 (m, 1H), 3.03-3.12 (m, 1H), 2.93-3.03 (m, 1H), 1.26 (d, 6H) ； MS (ESI) m/z 431 [M+H], MS (ESI) m/z 429 [M-H] ° 實例4 3-側氧基- 2-(2-B比咬基乙基）-N-{[6-(3,3,3-二氣丙氧基）n比 啶-3-基】甲基}••異吲哚啉-1-曱醯胺
根據實例1中所述之通用程序1自3-側氧基_2_(2-°比咬-2_ 基乙基）異吲哚啉-1-甲酸（56 mg’ 0·20 mmo1)及（6-(3,3,3· 三氟丙氧基）吡啶基）甲胺（44 mg，0.20 mmo1)製備標題 化合物。固體，24 mg(25%) ° 'H NMR (400 MHz, DMSO-t/6j δ ppm 9.10-9.16 (m, 1H), 8.42-8.47 (m, 1H), 8.05-8.08 (m, 1H), 7.64-7.71 (m, 2H), 7.56-7.63 (m, 2H), 7.51-7.53 (m, 1H), 7.48-7.51 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.18-7.21 (m, 1H), 6.79 (d, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.45 (t, 2H), 4.24-4.33 (m, 2H), 4.14-4.24 (m, 1H), 3.35-3.44 (m, 1H), 3.15-3.18 (m? 1H), 3.03-3.12 (m, 1H), 2.93-3.03 (m, 1H), 2.70-2.84 (m, 2H) ； MS (ESI) m/z 485 [M+H], MS (ESI) m/z 483 [M-H] ° 實例5 140368.doc -44 - 201000462 2-(1-曱基-2-»比啶-2-基乙基）_3側氧基_N {[6 (2,2,2三氟乙 氧基）”比啶-2-基】-甲基}異吲哚啉“甲醯胺
根據實例1中所述之通用程序i自2_(丨-甲基_2_吡啶_2_基 乙基）-3-侧軋基異n引β朵淋_1_曱酸（3〇 mg , 〇·ι〇 mm〇i)及（6_ (2,2,2-三氟乙氧基）吡啶-2-基）甲胺（52 mg，0.25 mmol)製 備標題化合物以生成1 2 mg(25%)。 NMR (600 MHz, DMSO-A) δ ppm 9.32, 9.26 (t+t，1H)， 8.44-8.47, 8.32-8.35 (m, 1H), 7.74-7.78 (m, 1H), 7.54-7.67 (m, 3H), 7.46-7.53 (m, 2H), 7.12-7.23 (m, 2H), 6.99 (t, 1H), 6.84-6.88 (m, 1H), 5.47, 5.10 (s+s, 1H), 4.91-5.04 (m, 2H), 4.65-4.71, 4.28-4.43 (m+m, 3H), 3.33-3.36, 3.10-3.18, 2.91 (m+m + dd, 2H), 1.36, 1.17 (d+d, 3H) ； MS (ESI) m/z 485 [M+H]。 實例6 2-(1-甲基-2-"比啶-2-基乙基）-3-側氧基-N-{[2-(3,3,3-三氟丙 氧基）吡啶-4-基卜甲基]異吲哚啉-1-甲醯胺 140368.doc 45· 201000462
根據實例1中所述之通用程序1自2_(卜甲基-2-吡啶-2-基 乙基）-3-側氧基異吲〇朵琳-1-甲酸（3〇 mg ’ 0.10 mmol)及（2-(3,3,3-三氟丙氧基）吡啶_4_基）甲胺（55 mg，0·25 mmol)製 備標題化合物以生成13 mg(27%)。 4 NMR (600 MHz, DMSO-A) δ ppm 9-30, 9·23 (t+t，1H)， 8.46-8.48, 8.32-8.34 (m+m, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.55-7.68 (m, 3H), 7.43-7.53 (m, 2H), 7.12-7.23 (m, 2H), 6.86-6.91 (m, 1H), 6.64-6.68 (m, 1H), 5.43 (s+s, 1H), 4.65-4.71, 4.27-4.37 (m+m, 3H), 4.42-4.48 (m, 2H), 3.28-3.34, 3.13, 2.90 (m+d+dd, 2H), 2.70-2.80 (m, 2H), 1.35, 1.17 (d, 3H) ； MS (ESI) w/z 499 [M+H]。 實例7 N-[(6-異丁氧基吡啶-3_基）甲基】-2-(1-曱基-2-吡啶-2-基乙 基）-3-側氧基異吲哚啉_ι_甲醯胺
140368.doc -46 - 201000462 根據實例1中所述之通用程序1自2_(1_甲基_2_。比啶_2_基 乙基）-3-側氧基異吲哚啉小曱酸（3〇叫，0_10 mmol)及（6_ 異丁氧基°比D定-3-基）甲胺（45 mg，0.25 mmol)製備標題化合 物以生成12 mg(27%)。 H NMR (600 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 9.21, 9.14 (t+t, 1H) 8.43-8.47，8.31-8.34 (m+m, 1H), 8.03-8.06 (m，1H)，7.53_ 7.67 (m, 4H), 7.45-7.51 (m, 1H), 7.38-7.44 (m, 1H), 7.17-7.21 (m, 1H), 7.11-7.15 (m, 1H), 6.74-6.79 (m, 1H), 5.36, 5.00 (s + s, 1H), 4.60-4.69, 4.29-4.34 (m+m, 1H), 4.22-4.28 (m, 2H), 4.00, 3.98 (d+d, 2H), 3.24-3.30, 3.09, 2.80-2.87 (m+d+m, 2H), 1.94-2.05 (m, 1H), 1.31, 1.12 (d+d, 3H), Ο.94 (t, 6H) ; MS (ESI) m/z 459 [M+H]。 實例8 2-(1-甲基基乙基）_3 侧氧基_n-{[6-(3,3,3-三氟丙 氧基）°比咬-2 -基]-甲基}異〇引蜂淋_i_甲醯胺
根據實例1中所述之通用程序1自2-( 1 -甲基-2-吡啶-2-基 乙基）-3-側氧基異吲哚啉-1-曱酸（30 mg，0.10 mmol)及（6- 140368.doc •47- 201000462 (3,3,3-三氟丙氧基）°比咬-2-基）曱胺（55 mg，0.25 mmol)製 備標題化合物以生成6 mg( 12%)。 4 NMR (600 MHz，DMSO〇 δ ppm 9.30, 9.24 (t+t，1H)， 8.45, 8.33 (dd+dd, 1H), 7.54-7.70 (m, 4H), 7.45-7.52 (m, 2H), 7.10-7.24 (m, 2H), 6.87-6.92 (m, 1H), 6.67-6.72 (m, 1H), 5.46, 5.09 (s+s, 1H), 4.65-4.73, 4.28-4.41 (m+m, 3H), 4.42-4.48 (m, 2H), 3.27-3.36, 3.08-3.18, 2.91, 2.73-2.84 (m+m + dd+m, 4H), 1.37, 1.18 (d+d, 3H) ； MS (ESI) m/z 499 [M+H]。 實例9 2-(1-甲基-2-吡啶-2-基乙基）-3-側氧基-N-{[6-(2,2,2-三氟乙 氧基）吡啶-3-基】甲基}異吲哚啉-1-甲醢胺
根據實例1中所述之通用程序1自2_(1 -甲基-2_σ比啶_2_基 乙基）-3-側氧基異吲哚淋-1-曱酸（3〇 mg，0.10 mmol)及（（6-(2,2,2-三氟乙氧基）0比0定-3-基）曱胺（52 mg，0.25 mmol)製 備標題化合物以生成11 mS(23°/o)。 !HNMR (600 MHz, DMSO-J6) δ ppm 9.24, 9.17 (t+t, lH), 8.43-8.48, 8.30-8.34 (m+m, 1H), 8.09-8.13 (m, 1H), 7.66-7.72 (m, 1H)? 7.53-7.67 (m, 3H), 7.38-7.51 (m, 2H), 7.16- 140368.doc • 48 · 201000462 7.21 (m, 1H), 7.11-7.15 (m, 1H), 6.95 (dd, 1H), 5.36, 5.00 (s + s, 1H), 4.90-4.98 (m, 2H), 4.62-4.68, 4.26-4.36 (m+m, 3H), 3.23-3.29, 3.09, 2.85 (m+d+dd, 2H), 1.31, 1.12 (d+d, 3H)。 MS (ESI) w/z 485 [M+H]。 實例10 2-(4,4-二氟環己基）-3-側氧基-N-{ [6-(2,2,2-三氟乙氧基）咕 啶-3-基】-甲基}異吲哚啉-1-甲醯胺
根據實例1中所述之通用程序1自2-(4,4-二氟環己基）-3-側氧基異 0 引 D朵琳-1-曱酸（74 mg，0.25 mmol)及（（6-(2,2,2-三氟乙氧基）°比ϋ定-3-基）曱胺（1 03 mg，0.50 mmol)製備標題 化合物以生成白色固體，13 mg( 11 %)。 JH NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm 9.15 (t, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.65-7.71 (m, 2H), 7.59 (td, 1H), 7.48-7.54 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.98 (q, 2H), 4.28 (d, 2H), 3.98-4.08 (m, 1H), 1.78-2.07 (m, 7H), 1.61-1.73 (m，1H) ; MS (ESI) m/z 484 [M+H]。 實例11 7V-({6-[(4,4-二氟環己基）氧基比啶_3_基}甲基）-2-(1-曱基_ 140368.doc -49- 201000462 2_π比唆-2-基乙基）-3_側氧基異0引嗓琳_ι_甲醯胺
根據實例1中所述之通用程序1自2-(1-曱基-2-。比啶-2-基 乙基）-3-側氧基異0引0朵琳-1 -曱酸（30 mg，0.10 mmol)及（6-(4，4-二氣環己基氧基）°比°定-3-基）甲胺（61 mg，0.25 mmol) 製備標題化合物以生成14 mg(27%)。 !H NMR (600 MHz, DMSO-t/6) δ ppm 9.21, 9.14 (t+t, 1H), 8.44-8.46, 8.32-8.34 (m+m, 1H), 8.04-8.09 (m, 1H), 7.36-7.68 (m, 6H), 7.16-7.22 (m, 1H), 7.12-7.16 (m, 1H), 6.74-6.79 (m, 1H), 5.36, 5.00 (s + s, 1H), 5.11-5.20 (m, 1H), 4.61-4.68, 4.22-4.34 (m+m，3H), 3.26, 3.09, 2.84 (dd+d+dd，2H), 1.88-2.08 (m, 6H), 1.74-1.84 (m, 2H), 1.30, 1.12 (d, 3H)； MS (ESI) m/z 521 [M+H]。 實例12(通用程序2) 2-(4,4-二氟環己基）_化[1-(5-甲基-2-噻吩基）乙基】-3-側氧 基異吲哚琳-1-甲醯胺
140368.doc -50- 201000462 向2甲酉迪基笨甲酸（35 mg，0.23 mmol)於曱醇（2 mL)中 合液中、、加4,4_二氟環己胺（31 mg，0.23 mmol) ’繼而 添加2·(1-異氰基乙基）_5_甲基嘍吩（32邮，〇2i匪〇1)。 將反應混合物在環境溫度下料隔夜，隨後將其過濾且使 用製備型液相層析進行純化。彙集含產物‘之溶離份且在真 工中私除乙腈。用乙酸乙酯萃取水溶液。將有機層經硫酸 鎂乾燥且在真空中濃縮以生成標題化合物，21 mg(22%)。 H NMR (600 MHz, DMSO-t/6) δ ppm 9.22, 9.20 (d+d, 1H), 7.66-7.70 (m, 1H), 7.57-7.64 (m, 1H), 7.40-7.54 (m, 2H), 6.79, 6.74 (d+d, 1H), 6.63-6.67 (m, 1H), 5.28, 5.27 (s+s, 1H), 5.03-5.12 (m, lH), 4.04-4.12 (m, 1H), 2.42, 2.39 (s+s, 3H), 1.82-2.12 (m, 7H), 1.72-1.82 (m, 1H), 1.49, 1.48 (d+d5 3H) ; MS (ESI) w/z 419 [M+H]。 實例13 N-[(5-氣-2-噻吩基）曱基】_3_側氧基_2 (2_n比啶_2基乙基）異 吲哚啉-1-甲醯胺
k. 根據實例12中所述之通用程序2自2_曱醯基苯甲酸（35 mg，0.23 mmol)、2十比啶 _2_基）乙胺（28 mg，〇 23 麵〇1) 及2-氯-5-(異氰基曱基）噻吩（33 mg，〇21 mm〇i)合成標題 140368.doc 201000462 化合物以生成39 mg(41 %)。 'H NMR (600 MHz, DMSO-^6) δ ppm 9.28 (t, 1H), 8.44-8-46(m,lH)，7.65-7.71(m，2H)，7.57-7.63(m，iH)，7.49-7.54 (m，2H)，7.24 (d，1H)，7.19-7.22 (m，1H)，6.94 (d，1H)， 6.84 (d, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.37-4.46 (m, 2H), 4.16-4.23 (m, 1H), 3.37-3.44 (m, 1H), 3.05-3.12 (m, 1H), 2.95-3.03 (m, 1H) ; MS (ESI) m/z 412 [M+H]。 實例14 N-((6_(二氟曱氧基）n比啶_3_基）甲基）_3側氧基比啶_ 2-基）乙基）異吲哚琳_ι_甲醯胺
根據實例12中所述之通用程序2自2_甲醯基苯甲酸（75
十比咬-2-基）乙胺（61 mg, 〇 5〇 mmol)
1Ji) 3. 140368.doc 、α，1H) 76'3.85 -52· 201000462 (m，1H) 3.01-3.29 (m，2H)。19F NMR (400 MHz，CDC13) δ (ppm) -89.13 及-89.33。MS (ESI) m/z 439 [M+H]。 實例15 N-((6-(二氟甲氧基比啶-3-基）甲基）_3-側氧基-2-(2-(咕啶-3-基）乙基）異吲哚啉-i甲酿胺
根據實例12中所述之通用程序2自2-甲醯基苯甲酸（60 mg ’ 0.40 mmol)、2-(0比咬-3-基）乙胺（49 mg，0.40 mmol) 及2-(二氟曱氧基）-5-(異氰基甲基）吡啶（74 mg，0.40 mmol) 合成標題化合物。淺黃色固體，128 mg(；73%；)。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm) 8.47 (br. s., 1H) 8.39 (br. s., 1H) 7.99 (d, 1H) 7.49-7.62 (m, 3H) 7.46 (d, 1H) 7.30-7.38 (m, 3H) 7.17-7.23 (m, 1H) 7.01-7.09 (m, 1H) 6.77 (d, 1H) 4.98 (s, 1H) 4.29-4.42 (m, 2H) 4.14-4.24 (m, 1H) 3.28-3.38 (m, 1H) 2.85-3.01 (m，2H)。19F NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm) -89.27 及-89.46。MS (ESI) m/z 439 [M+H] 〇 實例16 4-(1-((6-異丙基°比啶-3-基）曱基胺甲醯基）_3·側氧基異吲哚 啉-2-基）哌啶-1-甲酸第三丁酯 -53- 140368.doc 201000462
根據實例12中所述之通用程序2自2-曱醯基苯曱酸（60 mg，0·40 mmol)、4-胺基0底咬-1-甲酸第三丁醋（80 mg ’ 0.40 mmol)及5-(異氣基曱基）-2-異丙基。比咬（64 mg，0.40 mmol)合成標題化合物。淺黃色固體，40 mg(25%)。 lU NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm) 8.37 (d, 1H) 7.82 (dd, 1H) 7.76 (d5 1H) 7.68 (t, 1H) 7.48-7.54 (m, 1H) 7.26-7.41 (m, 2H) 7.07 (d, lH)4.81 (s, lH)4.31-4.48 (m, 3H) 3.38-3.46 (m5 1H) 2.95-3.07 (m, 2H) 2.45-2.53 (m, 1H) 2.12-2.22 (m, 1H) 1.87-2.00 (m, 2H) 1.77-1.86 (m, 1H) 1.35-1.50 (m, 1H) 1_42 (s, 9H) 1.28 (d，6H)。MS (ESI) m/z 493 [M+H]。 實例17 3-側氧基-2-(2-(嘧啶基）乙基）·Ν-(4-(三氟甲氧基）苯曱 基）異吲哚啉-1-甲醯胺
根據實例12中所述之通用程序2自2-甲醯基苯甲酸（60 mg ’ 0.40 mmol)、2-(°比啶-3-基）乙胺（49 mg，0.40 mmol) 及5-(異氰基曱基）-2-異丙基。比啶（64 mg，0.40 mmol)合成 140368.doc -54· 201000462 標題化合物。淺黃色固體，126 mg(76%)。 *H NMR (400 MHz, CDCI3) δ (ppm) 8.42 (br. s., 1H) 8.33 (br. s., 1H) 7.47-7.63 (m, 4H) 7.33-7.43 (m, 2H) 7.12-7.25 (m, 2H) 7.06 (d, 1H) 6.59 (s, 1H) 4.97 (s, 1H) 4.29-4.42 (m, 2H) 4.16-4.26 (m, lH)3.31-3.42 (m, 1H) 2.86-3.04 (m, 3H) 1.23 (d，6H)。MS(ESI) m/z 415 [M+H]。 實例18 2-(4,4-二氟環己基）-〜(（6-異丙基吡啶_3_基）甲基）_3_側氧 ( 基異吲哚啉-1-甲醯胺
L
根據實例12中所述之通用程序2自氯化4,4-二 (69 mg ’ 0.40 mmol)、三乙胺（〇u mL)、2_甲 (60 mg，0.40 mmol)及 5-(異氰基曱基）_2_異 mg，0.40 mmol)合成標題化合物。淺黃色匕。疋（64 氡壤己基· 隨基笨 曱 峻 39 mg(23°/〇)
1H) 6.37 4.〇9'2〇 ^1·94 K H NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm) 8.30 (d, 1^^ (m, 3H) 7.41-7.47 (m, 1H) 7.38 (dd, 1H) 7.07 (t，1H) 5.09 (s，1H) 4.42 (dd，1H) 4.30 (dd, 1H) (m，1H) 2.98-3.05 (m，1H) 2.06-2.20 (m，2H) l 72 6H) 1.25 (d，6H)。MS (ESI) w/z 428 [M+H]。 140368.doc •55· 201000462 實例19 N"-((6-異丙氧基D比咬-3-基）甲基）-3-側氧基-2-(2-(0比唆-3-基）乙基）異吲哚啉-1-曱醯胺
根據實例12中所述之通用程序2自2-曱醯基苯曱酸（60 mg，0.40 mmol)、2-(°比〇定-3-基）乙胺（49 mg，0.40 mmol) 及5-(異氰基甲基）-2-異丙氧基吡啶（70.4 mg ’ 0.40 mmol)合 成標題化合物。固體，60 mg(34.9%)。 4 NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm) 8·41 (d，1H) 8.34 (s, 1H) 7.96 (d, 1H) 7.80 (br. s., 1H) 7.59 (d, 1H) 7.49 (t, 1H) 7.45-7.35 (m, 2H) 7.24-7.12 (m, 2H) 6.98 (d, 1H) 6.54 (d, 1H) 5.16 (m, 1H) 4.97 (s, 1H) 4.34 (d, 2H) 4.25-4.06 (m, 1H) 3.33 (ddd, 1H) 3.01-2.71 (m, 2H) 1.25 (d, 3H) 1.27 (d, 3H)。MS (ESI) m/z 431 [M+H]。 實例20 3-(1-((6-異丙氧基》比啶-3-基）曱基胺甲醯基）-3-侧氧基異吲 哚啉-2-基）吖丁啶-1-甲酸第三丁酯
140368.doc -56- 201000462 根據實例12中所述之通用程序2自2-甲醯基苯甲酸（0.051 g ’ 0.3 4 mmol)、3-胺基吖丁啶-卜甲酸第三丁酯（0.059 g， 0.34 mmol)及5-(異氰基甲基）_2_異丙氧基°比咬（0.060 g ’ 〇_34 mmol)合成標題化合物。乾膜，18 mg(ll%)。 NMR (500 MHz, CDC13) δ (ppm) 7.92 (d, 1H) 7.66 (d, 1H) 7.57-7.62 (m，2H) 7.45 (t，1H) 7.34 (dd，1H) 6·59 (d， 1H) 6.30-6.35 (m, 1H) 5.27 (s, 1H) 5.20-5.26 (m, 1H) 4.86-4.94 (m, 1H) 4.38 (dd, 1H) 4.18-4.27 (m, 3H) 4.07-4.17 (m, 2H) 1_45 (s，9H) 1·31 (t，6H)。MS (ESI) w/z 481 [M+H]。 實例21 3-(1-侧氧基-3-((6-(2,2,2-三氟乙氧基）他啶-3-基）甲基胺甲 醯基）異吲哚啉-2-基）吖丁啶-1-甲酸第三丁酯
根據實例12中所述之通用程序2自2-甲醯基苯甲酸（542 mg ’ 3.61 mmol)、3-胺基吖丁啶-1-曱酸第三丁酯（〇 621 mL，3.61 mmol)及5-(異氰基甲基）-2-(2,2,2-三氟乙氧基）吡 啶（780 mg，3.61 mmol)合成標題化合物。藉由矽膠管柱層 析使用庚烷：乙酸乙酯=70:30至0:100作為梯度來純化粗產 物。白色固體，1.128 g(60%)。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm) 7.96 (d, 1H) 7.64 (d, 140368.doc •57· 201000462 1H) 7.56 (t，1H) 7,50 (dd，1H) 7.31-7.18 (m，2H) 7.13 (t， 1H) 6.77 (d, 1H) 5.28 (s, 1H) 4.84 (m, 1H) 4.69 (qd, 2H) 4.45-4.28 (m，2H) 4.26-4.05 (m, 4H) 1.45 (s，9H)。MS (ESI) m/z 521 [M+H]。 實例22 3-(1-側氧基-3-((6-(2,2,2-三氟乙氧基）〇比咬-3-基）甲基胺曱 酿基）異吲哚琳-2-基）吖丁咬_ι_曱酸異丙酯
步驟1 : 將3-(1-側氧基-3-((6-(2,2,2-三氟乙氧基）°比啶-3-基）曱基 胺曱酸基）異吲嗓琳-2-基）吖丁咬_ι_甲酸第三丁酯（39〇 mg，0.75 mmol)溶解於二氯曱烷mL)中且添加三氟乙酸 (2 mL，26.05 mmol)。將所得混合物在室溫下在氬氣下攪 拌1 6小時。小心地添加飽和NaHc〇3水溶液直至停止冒 泡，且將所得混合物用二氯曱烷萃取兩次且用乙酸乙酯萃 取兩次。將經組合之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸 納乾燥’過濾且濃縮以生成呈固體狀之胺中間物，1 97 mg(62.5%)。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm) 7.97 (d, 1H) 7.65 (d, 1H) 7.56 (dt, 1H) 7.50 (dd, 1H) 7.46 (t, 1H) 7.31 (t5 1H) 140368.doc -58- 201000462 7.22 (d, 1H) 6.76 (d, 1H) 5.31 (s, 1H) 5.00 (t, 1H) 4.69 (q, 2H) 4.42 (dd, 1H) 4.26 (dd, 1H) 3.95 (t, 1H) 3.85 (m, 1H) 3.71 (m, 1H) 3.64 (m，1H) 2.45 (br.s.，1H)。MS (ESI) w/z 421 [M+H]。 步驟2 : 將2-(吖丁啶-3-基）-3-側氧基-N-((6-(2,2,2-三氟乙氧基） 吼啶-3-基）曱基）異吲哚啉-1-甲醯胺（44 mg，〇,1〇 mm〇l)溶 解於無水二氣曱烷（1.5 mL)中，置於氮氣氣氛下且冷卻至 〇°C。逐滴添加氯甲酸異丙酯（於曱苯中1 M，〇丨5〇 mL， 0.15 mmol)且將所得溶液在〇t：下攪拌丨小時。藉由添加二 乙胺（0.050 mL)來中止反應，將所得溶液在室溫下攪拌2〇 分鐘且在真空中濃縮。藉由製備型HpLC來純化殘餘物， 伙而k供主乾膜狀之標題化合物，2〇 mg(37%)。 H NMR (400 MHz，CDC13) δ (ppm) 7.95 (d，1H) 7.63 (d 1H) 7.56 (dt, 1H) 7.50 (dd, 1H) 7.28 (t, 1H) 7.21 (br.s.5 mj 7.13 (d，1H) 6·76 (d，1H) 5.27 (s, 1H) 4.83-4.92 (m, 1H) 4-66-4.73 (q, 2H) 4.30-4.42 (m, 2H) 4.20-4.28 (m, 2^4 15 (t，2H) 1.25 (d, 6H)。MS (ESI) w/z 507 [M+H]。 生物測試 電壓閘控鈉通道在細胞系中之表現： 如此項技術中所熟知，所需之電壓閑控納通道之 白的編碼基因在合適啟動子下選殖且於合適細胞：蛋 現。使用如此建構之穩定細胞系來進行筛選檢 表 對電壓間控納通道有活性之合適化合物。合適筛選= 140368.doc .59· 201000462 下。
Li +流入量檢定 將表現所需之電壓閘控鈉通道之細胞系以合適細胞密度 塗佈於習知96或384孔組織培養盤中（細胞密度例如在96孔 培養盤中40000個細胞/孔或在384孔培養盤中2〇〇〇〇個細胞/ 孔）。隨後，使用合適的市售洗滌器（例如EL_4〇5洗滌器）用 合適無Na緩衝液反覆洗滌細胞直至所有組織培養基均自孔 中移除。合適之無納緩衝液可具有以下組成（mM):氯化 膽驗m、KC1 5.4、MgS〇4 0 8 1、咖2 〇 95、葡萄糖5 ^ 及HEPES 25(PH 7_4)，但其亦可具有其他合適組成。在完 成所有錢步驟之後，將細胞在合適之無鈉緩衝液中培育 B min。隨後’將無鈉緩衝液移除且將細胞在饥下用富 含ua之緩衝液培育6G min。UC1緩衝液亦富含㈣子， 從而對細胞產生去極化錢。㈣衝液可具有以下组成 ㈣：LiCH〇〇、KCl50、MgS〇4〇 8i CaCi2〇 萄糖 5.55及 HEPES 25(pH 7 4、 / 朴 上.、 ⑺7.4) ’但其亦可具有其他合適组 。為增強信號雜訊比’可向培養基中添加有效濃軸 10= μΜ)之A壓閘控鈉通道開放劑藜蘆妨⑽㈣或 :他合適的電壓問控納通道開放劑以增強 ： 此外，且亦為增強信號雜訊 、曲命η 亦可向培養基中添加有效 (例如1Q Hg/ml)之合料子毒^緩通道失活。為了 =需電厂堅閘㈣通道之調節齊I，可向檢定補充來自： 庫之化合物。將所需化合物添加至富含Li之溶液中， 母孔一種化合物。在培育期处 束時，用無鈉緩衝液反覆洗 140368.doc -60- 201000462 滌細胞直至移除所有細胞外Licl ^經由使細胞與曲拉通 (trit〇n)(l%) —起培育15 min或任何其他合適方法獲得溶= 物。隨後，將所得溶胞物引入原子吸收分光光产吁中L 此定量上述程序期間之Li流入量。 所述檢定可用任何原子吸收分光光度計使用％孔形式 3 84孔形式之培養盤或任何其他習知培養盤形式來進^
所述檢定可料表現所給的任何—或多個電壓閘控納通道 α亞單位以及一個電壓閘控α亞單位與任何—或多個β亞= 位之任何所給組合的細胞系。 若需要’則藉由短暫性共轉染或經由建立穩定共轉染細 胞系來表現合適鉀漏離子通道（例如TREKd)，從而可另外 使所選細胞系超極化。可在全細胞膜片鉗、穿孔膜片鉗或 習知兩電極電壓鉗中使用傳統細胞内電生理學來證實漏^ 電流之成功表現。如上所述，隨後可使用經改良以成功表 現所需電壓閘控鈉通道以及所轉染之合適鉀漏離子通道的 所選細胞系，以使用原子吸收光譜法進行篩選。 全細胞電壓鉗電生理學檢定 穩定表現所需電塵閘控納通道之細胞中鈉電流的電生理 學記錄證實有效且提供特異性影響該等通道之化合物的效 能之功能量度。 電生理學研究可使用自動膜片鉗電生理學平台（如 Ion Works HT > IonWorks Quattr〇 . PatchXpress) ^ 他合適平台來執行。將表現所壓閘㈣通道之細胞系 塗於如自動臈片鉗平台之製造商所提供的適#孔組織培養 140368.doc -61 - 201000462 』中。根據自動膜片財台之製造商所提供之說明來使用 该等之合適細胞外及細胞内緩衝液。經由整合於平台 中之U里分注系統（pipetting system)將表現所需電壓閘控 鈉通道蛋白之細胞暴露於藥物。使用合適電壓刺激法來活 化所需之電麼閘控納通道蛋白。合適刺激法可由八個電壓 脈衝組成，該八個電麼脈衝各自達，mv且長度為50 . ms，且在_90心或_65 mV之電勢下彼此由33〇咖間隔分 隔，但其亦可具有其他合適參數。 電生理予研九亦可如文獻中所述使用標準膜片鉗技術之 王細胞構型來執行。在該檢定中’藉由習知微灌注系統將 表現所需之人類電塵閘控納通道蛋白之細胞暴露於藥物且 使用合適電壓刺激方案來活化電壓閘控鈉通道。 活體内實驗 當藉由全身性注射將本發明化合物給予小鼠或大鼠時， 該化合物可特異性減少福馬林（f〇rmalin)測試中之疼痛行 為。該測試為人類臨床疼痛之已接受模型，包括疼痛感受 器活化、發炎、末梢致敏及中枢致敏之成員（A Tj0isen等 人，尸⑴π /P92，51，5)。因此，可推斷本發明化合物適用 作緩解各種來源之疼痛的治療劑。 式I化合物可在大鼠關節内fca(佛氏完全佐劑（Freundis complete adjuvant))測試（發炎疼痛模型等人， 79狀，仏乂 乃及大鼠Chung神經損傷測 试（神經痛模型）(尺/w及Pa/n 799二50, 中展示止 痛活性。在給藥後可在動物模型中獲得止痛作用，其並不 140368.doc -62- 201000462
=生：新神經纖維中之傳導之組織濃度。因此，κ_及 二么開案中所提及之該等化合物之局部麻醉特性不能 =月止㈣用。全身性投與之後以痛賴並非具有局部 麻醉作用之藥物的—般特性如"等人，糾㈣加⑽W
Anaesthesia 1988, 61, 165-8)。 -般而言’本發明之化合物在以上全細胞電遷钳電生理 ，檢定中有活性’其中心值小於1G _。在本發明之一 態樣中，IC50值小於1 μΜ。 在上述全細胞電壓鉗電生理學檢定中測試以上實例之標 題化合物。〗Cw值表示50%抑制所需之化合物濃度。試樣 結果在下表中以pIC5〇值（亦即_1〇g(IC5〇))之形式展示。因 此，picso值愈大’化合物愈有效。舉例而言，pic5。值65 表示IC5〇值為1(Γ6·5 Μ。
實例 編號 NaV1.7 pIC5〇 實例 編號 Naviy~ Ρ^5〇 1 6.5 12 6.4 2 5.5 13 〜—-6.2 3 5.6 14 ^**·----- 5.7 4 6.3 15 -----— 5.5 5 6.9 16 5.6 6 6.7 17 5.5 7 6.6 18 —--- 5.4 8 6.4 19 5.1 9 1 6.2 20 1 5.2 10 5.7 21 to ~ 11 6.6 22 6.0 ^ -J 140368.doc -63-

Claims (1)

  1. 201000462 七、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物：
    其中 R1為氫；視情況經一或多個獨立地選自經基、^ 3尸 氧基及氣基之取代基取代的C! _3燒基；視情況經—咬多 個氣基取代之Ci·3炫氧基，鼠基；經基；或南基； m為1、2或3 ; Het為經1或2個取代基R2取代之c5_6雜芳基； R為（^-4烷基；Cw鹵烷基；Cw鹵烷氧基；鹵基； 烷氧基；或視情況經一或多個氟基取代之C3 7環烷氧 基； D為Cy雜芳基；CP雜環烷基；或CM環烷基；其中d 可各自視情況經一或多個X4取代； 父4為_基；或視情況經一或多個氟基取代之Cm烷 基，視情況經一或多個氟基取代之Gw烷基_〇_Cw烷 基，現情況經一或多個氟基取代之Cw烷氧基；氰基； 經基；側氧基；r30(C=0);或尺4((：=〇); R為C〗_4烷基；Cl_4烷基_0_Ci 4烷基；6環烷基；芳 基；或芳基-Cw烷基； 140368.doc 201000462 R4為c丨-4烷基；或c5_6雜芳基； Li為Cw伸烷基；或—鍵；且 L2為C】_3伸烧基； 以及其醫藥學上可接受之鹽或異構物或該異構物之 鹽。 2. 如請求項1之化合物，其中： R1為氫； m為1 ; 、主為Ci_4烧基’ Ci_4齒烷氧基；函基；c丨炫氧基；或 視情況經—或多個I基取代之C”環烧氧基； /為C5·6雜芳基，其中至少一個原子係取自N或s ; ^為C5-6雜芳基；Gw雜環烷基；或。^環烷基，其中D 各自視情況經一或多個Χ4取代； 為鹵基、-C(〇)-〇_c(CH3)3 或-C(〇)-〇_CH(CH3)2 ; Ll為C1-4伸烷基；或一鍵；且 [2為CK3伸烧基。 3. 如3月求項1或2之化合物，其中R1為氫。 4. 如D月求項1-3中任一項之化合物，其中m為1。 5_如°月求項1-4中任一項之化合物，其令R2為-〇-CH2-CF3。 6. 4 1求項1-4中任一項之化合物，其中R2為-〇-CH2-CH2-CF3。 7·如。月求項卜4中任一項之化合物，其中尺2為_〇_ch(CH3)2。 8 士 β求項1-4中任一項之化合物，其中R2為-0-CH2-CH(CH3)2。 9.如°月求項1-4中任一項之化合物’其中R2為-〇-CHF2。 士 °月求項1 -4中任一項之化合物，其中r2為甲基。 140368.doc 201000462 11.如請求項1-4中任一項之化合物，其中R2為_CH2_ch(CH3)2。 12_如請求項i_4中任一項之化合物’其中R2為異丙基。 13·如請求項i_4中任一項之化合物，其中R2為氯基。 14.如請求項i_4中任一項之化合物，其中R2為
    F +〇 15. 如凊求項1-14中任一項之化合物，其中&為氟基。 16. 如請求項M4中任一項之化合物，其中X4為-c(o)-o-c(ch3)3。 17·如請求項^14中任一項之化合物，其中X4為-c(o)-o-ch(ch3)2。 18.如請求項丨_17中任一項之化合物，其中^為一鍵。 19_如#求項丨_17中任一項之化合物，其中I:為伸乙基。 2〇·如請求項Η7中任一項之化合物，其中Ι^{Η_3Η：Η2-。 21·如請求項中任一項之化合物，其中L2為亞曱基。 月长項1-20中任一項之化合物，其中為_CH(CH3)_。 23. 如°月求項1-22中任一項之化合物，其中Het為吡啶基。 24. 如味求項Μ]中任一項之化合物，其中如為。塞吩基。 25. 如凊求項1-24中任一項之化合物，其中d為吼咬基。 26. 如請求項丨·24中任一項之化合物，其中D為四氫哌喃 基。 27. 如:求項"4中任一項之化合物，其中d為派啶基。 28·如=求項K24中任一項之化合物，其中d為。丫丁咬基。 29.如凊求項丨以中任一項之化合物，其中d為環己基。 140368.doc 201000462 3 0.如前述請求項中任一項之化合物，其係選自以下任一 者： 3 -側氧基-2-(2- °比咬-2-基乙基）-N-[[6-(2,2,2-二氣乙氧 基）。比啶-3-基]曱基]-1H-異吲哚-1-曱醯胺； 2- (噁烷-4-基）-3-側氧基-N-[[6-(2,2,2-三氟乙氧基）。比 啶-3-基]曱基]-1H-異吲哚-1-甲醯胺； N-[(6-異丙氧基°比σ定-3-基）曱基]-3-側氧基-2-(2-α比σ定_ 2-基乙基）異吲哚啉-1-曱醯胺； 3- 側氧基-2-(2-吼啶-2-基乙基）-N-{ [6-(3,3,3-三氟丙氧 基）吡啶-3-基]曱基}-異吲哚啉-1-曱醯胺； 2-(1 -曱基-2-α比0定-2-基乙基）-3-側氧基-N - { [6-(2,2,2 -二 氟乙氧基）吡啶-2-基]-曱基}異吲哚啉-1-曱醯胺； 2-(1 -曱基-2-α比0定-2-基乙基）-3-側乳基-N-{ [2-(3,3,3 -二 氟丙氧基）吡啶-4-基]-曱基}異吲哚啉-1-曱醯胺； N-[(6-異丁氧基°比σ定-3-基）曱基]-2-(1-曱基-2- °比σ定-2_ 基乙基）-3-側氧基異吲哚啉-1-曱醯胺； 2-(1-曱基-2-。比啶-2-基乙基）-3-側氧基-N-{[6-(3,3,3-三 氟丙氧基）吡啶-2-基]-曱基}異吲哚啉-1-曱醯胺； 2-(1-甲基-2-吡啶-2-基乙基）-3-側氧基-N-{ [6-(2,2,2-三 氟乙氧基）吼啶-3-基]曱基}異吲哚啉-1 -甲醯胺； 2-(4,4-二氟環己基）-3-側氧基-N-{[6-(2,2,2-三氟乙氧 基）吡啶-3-基]-甲基}異吲哚啉-1-甲醯胺 二氟環 己基）氧基]。比啶-3-基} 曱基）-2-(1-曱基-2-吼啶-2-基乙基）-3-側氧基異吲哚啉-1-曱醯胺； 140368.doc -4 - 201000462 2- (4,4-二氟環己基）_N-[1-(5-曱基-2-噻吩基）乙基]-3-側 氧基異吲哚啉-1 -曱醯胺； N-[(5-氯-2-噻吩基）甲基]-3-側氧基-2-(2-n比啶-2-基乙 基）異吲哚琳-1 -曱醯胺； N_((6-(二氟甲氧基比啶-3-基）甲基）-3-側氧基-2-(2-(吼 °定-2 -基）乙基）異^弓丨„朵琳_1_甲酸胺； N_((6-(二氟曱氧基）咐啶-3-基）甲基）-3-侧氧基-2-(2-(吼 咬-3-基）乙基）異吲哚啉_丨-甲醯胺； 4-(1-((6-異丙基吡啶_3_基）曱基胺甲醯基）_3_侧氧基異 i °朵啉-2,基）哌啶-丨_甲酸第三丁酯； 3_側氧基-2-(2-(嘧啶-2-基）乙基）-N-(4-(三氟甲氧基）苯 曱基）異吲哚啉_丨-曱醯胺； 2_(4,4-二氟環己基）-N-((6-異丙基π比啶-3-基）甲基）_3_ 側氧基異吲哚啉-1 -曱醯胺； Ν-((6-異丙氧基。比啶-3·基）甲基）-3-側氧基-2-(2-(吧啶_ 3_基）乙基）異吲哚啉-1-甲醯胺； 3- (1-((6-異丙氡基0比咬_3_基）曱基胺曱醯基）-3-側氧基 異吲哚啉-2-基）吖丁啶-^甲酸第三丁酯； 3-(1_側氧基-3-((6-(2,2,2-三氟乙氧基）°比啶-3-基）甲基 胺基）異吲哚啉_2_基）吖丁啶-1-曱酸第三丁酯；及 3-(1-側氧基_3_((6_(2,2,2_三氟乙氧基）。比啶_3_基）甲基 胺甲酿基）異吲哚啉_2_基）吖丁啶-1-曱酸異丙酯。 3 1 ·如前述請求項中任一項之化合物，其係用於治療。 32. 一種如請求項1-30中任一項之化合物之用途，其係用於 140368.doc 201000462 製造用於治療疼痛病症之藥物。 33. —種治療疼痛病症之方法，由此對需要該疼痛治療之個 體投與如請求項卜3 0中任一項之化合物。 34. 如請求項1-30中任一項之化合物，其係用於治療疼痛病 症。 35. —種醫藥組合物，其包含與醫藥學上及藥理學上可接受 之賦形劑混合的如請求項1 - 3 0中任一項之化合物。 140368.doc 201000462 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： L 广 Het
    140368.doc -4-
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