TW201000097A - Medicament for the prophylaxis or treament of hypertension - Google Patents

Description

201000097 Λ 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種藥物，其用於預防或治療高血壓、心 臟病（例如心絞痛、心肌梗塞、心率不整（包括猝死）、心臟衰 竭及心肥大）、腎臟病（例如糖尿病腎病、腎小球性腎炎及腎 硬化症）、腦血管疾病（例如大腦梗塞及大腦出血）、及/或血 管疾病（例如動脈硬化症、PTC Α後再狹窄、及末稍血管循環 疾病）。 〇 【先前技術】 現今，血管收縮素II受體阻斷劑及鈣離子通道阻斷劑 廣泛地使用作爲治療或預防高血壓、心臟病等之藥物。血管 收縮素II受體阻斷劑爲一種腎素血管收縮素系統抑制劑， 對於腎素依賴型高血壓特別有效，並且在心血管及腎損傷上 顯示保護效果。此外，由於鈣離子通道阻斷劑除了血管舒張 作用之外具有鈉利尿作用，其亦對於液體滯留性（腎素獨立 型）高血壓有效。因此，若血管收縮素II受體阻斷劑及鈣離 〇 子通道阻斷劑合倂使用，不論疾病之原因可預期到安定及良 好的高血壓治療與預防，因爲除了血管收縮素Π受體阻斷 劑之腎素血管收縮素系統抑制效果之外’在血管平滑肌上鈣 離子通道阻斷效果及鈣離子通道阻斷劑之二次鈉排泄效果 使其可抑制引起高血壓之多重因子。 此外，利尿劑亦廣泛地被使用作爲治療或預防高血壓、 心臟病等之藥物。利尿劑因爲其利尿的效果而有效用於治療 高血壓。因lit，若血管收縮素Π受體阻斷劑及利尿劑合倂 201000097 使用，不論疾病之原因可預期到安定及良好的高血壓治療與 預防，因爲除了血管收縮素II受體阻斷劑之腎素血管收縮 素系統抑制效果之外，利尿劑之利尿效果可抑制引起高血壓 之多重因子。 (5-甲基-2-酮基-1，3-二氧雜環戊烯-4-基）甲基-4-(1-羥 基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-[2··(1Η-四唑-5-基）雙苯基-4-基甲 基]咪唑-5-羧酸酯（下文稱爲"奧美沙坦酯"（olmesartan medoxomil))爲一種優異的血管收縮素II受體阻斷劑，且用 〇 於治療或預防高血壓、心臟病等（日本專利第20825 1 9號及 美國專利第5,6 1 6,5 99號）。

0 奧美沙坦酯 奧美沙坦酯以商品名Olmetec®或Benicar®銷售，其含有 5 mg、10 mg、20 mg或40 mg之奧美沙坦酯作爲活性成分 與低取代羥基丙基纖維素、羥基丙基纖維素、微晶纖維素、 乳糖及硬脂酸鎂作爲添加劑。 3-乙基-5-甲基-(±)-2-[(2-胺基乙氧基）甲基]-4-(2-氯苯 基）-1，4-二氫-6-甲基毗啶-3,5-二竣酸酯（下文稱爲"氨氯地平 "(amlo dipine))爲一種優異的鈣離子通道阻斷劑，且用於治療 或預防高血壓、心臟病等（日本專利第1 40 1 088號及美國專 201000097 利第 4,572,909 號）》

氨氯地平 氨氯地平以商品名Norvasc®銷售，其含有3.47 mg或 6.93 mg之苯磺酸氨氯地平（2.5 mg或5 mg之氨氯地平）作爲 活性成分，與微晶纖維素、無水磷酸氫鈣、乙醇酸澱粉鈉、 硬脂酸鎂、羥基丙基纖維素、二氧化鈦、滑石及棕櫚蠟作爲 添加劑。 此外，6-氯-3,4-二氫-2H-1，2,4-苯并噻二阱-7-磺醯胺 1,1-二氧化物（下文稱爲"氫氯噻哄"（hydrochlorothiazide))爲

—種優異之噻畊利尿劑，並被揭露於例如美國專利第 3,025,292 號等。

CI

• NH 〇2 h2no2s 氫氯噻阱 已知一種含奧美沙坦酯及鈣離子通道阻斷劑之藥物（國 際公開第2004/067003號官方公報）及一種含奧美沙坦酯及 利尿劑之藥物（國際公開第2002/041 890號官方公報）。亦已 201000097 知一種含奧美沙坦酯、氨氯地平及氫氯噻阱之固體劑型（國 際公開第 2003/097045號官方公報及國際公開第 2008/032107號官方公報）。然而，本發明之含特定血管收縮 素Π受體阻斷劑（例如奧美沙坦酯）、鈣離子通道阻斷劑及 利尿劑的藥物在高血壓等之顯著效果則爲未知。 【發明內容】 發明目的 本發明之目的在提供一種用於預防及/或治療高血壓或 〇 由高血壓引起之疾病的藥物。更具體而言，本發明之目的在 提供一種藥物’其用於預防或治療高血壓、心臟病（例如心 絞痛、心肌梗塞、心率不整（包括猝死）、心臟衰竭及心肥大）、 腎臟病（例如糖尿病腎病、腎小球性腎炎及腎硬化症）、腦血 管疾病（例如大腦梗塞及大腦出血）、及/或血管疾病（例如動 脈硬化症、PTC A後再狹窄、及末稍血管循環疾病），特別是 用於預防或治療高血壓之藥物。 本發明人現已發現，經由合倂特定血管收縮素II受體 © 阻斷劑、特定鈣離子通道阻斷劑、及特定利尿劑，具有優異 之降血壓效果。此外，本發明人已發現，此藥物對於預防及 /或治療筒血壓、心臟病（例如心絞痛、心肌梗塞、心率不整（包 括猝死）、心臟衰竭及心肥大）、腎臟病（例如糖尿病腎病、腎 小球性腎炎及腎硬化症）、腦血管疾病（例如大腦梗塞及大腦 出血）、及/或血管疾病（例如動脈硬化症、PTCA後再狹窄、 及末稍血管循環疾病）特別有效。基於上述之發現而完成本 發明。 具體而言，本發明提供： 201000097 (1) 一種用於預防或治療高血壓或由高血壓所引起的疾病之 藥物，其包含： (A) —種血管收縮素II受體阻斷劑，其選自具有通式（I)化合 物、

(I) 其藥理學上可接受之鹽類、其藥理學上可接受之酯類及該酯 類之其藥理學上可接受之鹽類所組成之群組；及 q (B)至少一種鈣離子通道阻斷劑，其選自由1，4-二氫吡啶衍 生物及其藥理學上可接受之鹽類所組成之群組；及 (C)至少一種利尿劑。 (2) 如（1)之藥物，其中該疾病選自由高血壓、心臟病、心絞 痛、心肌梗塞、心率不整、猝死、心臟衰竭、心肥大、腎臟 病、糖尿病腎病、腎小球性腎炎、腎硬化症、腦血管疾病、 大腦梗塞、大腦出血、血管疾病、動脈硬化症、PTCA後再 狹窄、及末稍血管循環疾病所組成之群組； (3) 如（1)或（2)之藥物，其中該藥物爲包含化合物（A)、化合 201000097 物（B)及化合物（C)作爲活性成分之醫藥組成物； (4) 如（1)或（2)之藥物’其中化合物（A)、化合物（B)及化合物 (C)被同時或以某一時間間隔分開投與； (5) 如（1)至（4)中任一項之藥物，其中該血管收縮素Π受體阻 斷劑爲（5-甲基-2-酮基-1，3-二氧雜環戊烯-4-基）甲基 4-(1· 羥基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-[2·-(1Η-四唑-5-基）雙苯基-4_基 甲基]咪唑-5-羧酸酯； (6) 如（1)至（5)中任一者之藥物，其中該鈣離子通道阻斷劑選 〇 自由阿折地平（azelnidipine)、氨氯地平、貝尼地平 (benidipine)、尼群地平（nitrendipine)、馬尼地平 (manidipine)、尼卡第平（nicardipine)、硝苯地平 (nifedipine) 尼索地平（nisoldipine)、西尼地平 (cilnidipine)、樂卡地平（lercanidipine)、尼古地平 (niguldipine)、尼莫地平（nimodipine)、阿雷地平 (aranidipine)、依福地平（efonidipine)、巴尼地平 (barnidipine)、 非洛地平（felodipine)、及尼伐地平 ® (nilvadipine)所組成之群組； (7) 如（1)至（5)中任一項之藥物，其中該鈣離子通道阻斷劑爲 氨氯地平； (8) 如（1)至（7)中任一項之藥物，其中該利尿劑選自由氫氯噻 哄、甲氯噻哄（methyclothiazide)、苯甲基氫氯噻哄 (benzylhydro chlorothiazide) 、 三 氯噻哄 (trichlormethiazide)、環戊噻哄（cyclopenthiazide)、聚噻哄 (polythiazide)、乙噻哄（ethiazide)、環唾哄（cyclothiazide)、 卞氟噻明1 (bendroflumethiazide)、 及氫氟噻哄 201000097 (hydroflumethiazide)所組成之群組； (9) 如（1)至（7)中任一項之藥物，其中該利尿劑爲氫氯噻畊； (10) 如（1)至（9)中任一項之藥物，其中該血管收縮素π受 體阻斷劑爲（5-甲基-2-酮基-1,3-二氧雜環戊烯·4-基）甲基 4-(1-羥基-1-甲基乙基）-2-丙基-1·[2·-(1Η-四唑-5-基）雙苯基 -4-基甲基]咪唑-5-羧酸酯，該鈣離子通道阻斷劑爲氨氯地 平，且該利尿劑爲氫氯噻畊； (Π) 如（1)至（10)中任一項之藥物，其中該藥物爲單一劑 ❹ 型。 此外，本發明提供：化合物（A)、（Β)及（C)在製備上述藥 物上之用途；一種預防或治療（特別是治療）疾病之方法，包 含對有其需要之溫血動物（特別是人類）投與醫藥有效量之 各I匕合物（A)、（Β)及（C)。 根據本發明較佳之具體實施例，上述藥物被提供作爲醫 藥組成物，其含化合物（Α)、化合物（Β)及化合物（C)作爲活性 成分’此醫藥組成物可含有一或多種醫藥可接受性添加劑。 © 由於本發明藥物，即含一種特定血管收縮素II受體阻 斷劑’例如奧美沙坦酯，一種鈣離子通道阻斷劑及一種利尿 劑作爲活性成分之藥物，具有優異之降血壓效果及低毒性， 該藥物使用作爲一種治療物[較佳爲預防或治療藥物（特別 是治療藥物），用於髙血壓、心臟病（例如心絞痛、心肌梗塞、 心率不整（包括猝死）、心臟衰竭及心肥大）、腎臟病（例如糖 尿病腎病、腎小球性腎炎及腎硬化症）、腦血管疾病（例如大 腦梗塞及大腦出血）、及/或血管疾病（例如動脈硬化症、PTC A 後再狹窄、或末稍血管循環疾病）；更佳地，作爲一種用於 201000097 高血壓或心臟病之預防或治療藥物（特別是治療藥物）；且更 佳地，作爲一種用於高血壓之預防或治療藥物（特別是治療 藥物）。此外，上述治療物較佳地用於溫血動物，且更佳地 用於人類。 【實施方式】 本發明藥物之特徵爲含有作爲活性成分之（A)—種血管 收縮素II受體阻斷劑，其選自由通式（I)化合物、其藥理學 上可接受之鹽類、其藥理學上可接受之酯類及該酯類之其藥 0 理學上可接受之鹽類所組成之群組；（B)至少一種鈣離子通 道阻斷劑，其選自由1,4-二氫吡啶衍生物及其藥理學上可接 受之鹽類所組成之群組；及（C)至少一種利尿劑》 上述式（I)化合物[4-(1-羥基-1-甲基乙基）-2-丙基 • 1-[2·-(1Η-四唑-5-基）雙苯基-4-基甲基]咪唑-5-羧酸酯]，其 爲本發明藥物之活性成分，係爲習知且可輕易製備，例如根 據日本專利公開案（特公（平））第5-783 28號等所述之方法。 上述式（I)化合物可根據習知方法以鹼處理，被轉換成所 〇 欲之對應醫藥可接受性鹽類。例如鹽可在溶劑（可使用例如 醚、酯或醇，且較佳可使用醇）中，以適當之鹼於室溫處理5 至30分鐘，然後濾出沉澱結晶或在減壓下餾除溶劑而獲得》 此鹽可例如爲鹼金屬鹽，例如鈉鹽、鉀鹽或鋰鹽；鹼土金屬 鹽，例如鈣鹽或鎂鹽；金屬鹽，例如鋁鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅 鹽、鎳鹽或鈷鹽；無機鹽，例如銨鹽；有機鹽，例如t-辛胺 鹽、二苯甲基胺鹽、嗎啉鹽、葡萄糖胺鹽、苯基甘胺酸鹽烷 基酯鹽、乙二胺鹽、N-甲基還原葡糖胺鹽、胍鹽、二乙基胺 鹽、三乙基胺鹽、二環己基胺鹽、Ν，Ν·-二苯甲基乙二胺鹽、 -10- 201000097 氯普魯卡因（chloroprocaine)鹽、普魯卡因鹽、二乙醇胺鹽、 N-苯甲基苯乙基胺鹽、哌阱鹽、四甲基銨鹽、或參（羥基甲基） 胺基甲烷鹽，但並不限於這些鹽類。較佳爲鹼金屬鹽’ I Μ 鈉鹽特佳。 上述式（I)化合物之藥理學上可接受之酯類爲式⑴化合 物中羧基部分被酯化者。藥理學上可接受之酯類並未被特別 限制，且可被熟悉技術者選擇。較佳者爲可被生物方法裂解 之酯類，例如於活體之水解。組成該酯類的基（R所示之基， 0 其中該酯類表示爲-COOR)之基團可爲例如烷氧基 -CrC^烷基，例如甲氧基甲基、1-乙氧基乙基、1-甲基·i-甲氧基乙基、1-(異丙氧基）乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基 乙基、1，1·二甲基-1-甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、 異丙氧基甲基、丁氧基甲基或t-丁氧基甲基；C^-CU烷氧基 化烷氧基-Ci-C^烷基，例如2-甲氧基乙氧基甲基； C6-C1Q芳氧基-Ci-CU烷基，例如苯氧基甲基；鹵化（^ — (^烷 氧基-CrC4烷基，例如2,2,2-三氯乙氧基甲基或雙（2-氯乙氧 〇 基）甲基；CrC4烷氧基羰基烷基，例如甲氧基羰基甲 基；氰基G-C4烷基，例如氰基甲基或2-氰基乙基；Cl-C4 烷基硫甲基，例如甲基硫甲基及乙基硫甲基；C6-C1()芳基硫 甲基，例如苯基硫甲基或萘基硫甲基；烷基磺醯基 -Ci-C4低烷基，其可任意經鹵原子取代，例如2_甲烷磺醯基 乙基或2-三氟甲烷磺醯基乙基；c6-C1()芳基磺醯基_Cl_C4 院基’例如2 -苯磺醯基乙基或2 -甲苯擴酿基乙基；脂族d-Cv 酿氧基-C1-C4院基’例如甲酿氧基甲基、乙酿氧基甲基、丙 醯氧基甲基、丁醯氧基甲基、三甲基乙醯氧基甲基、戊醯氧 -11 - 201000097 着 基甲基、異戊醯氧基甲基、己醯氧基甲基、1-甲醯氧基乙基、 1-乙醯氧基乙基、1-丙醯氧基乙基、1-丁醯氧基乙基、1-三 甲基乙醯氧基乙基、1-戊醯氧基乙基、1-異戊醯氧基乙基、 1-己醯氧基乙基' 2-甲醯氧基乙基、2-乙醯氧基乙基、2-丙 醯氧基乙基、2-丁醯氧基乙基、2-三甲基乙醯氧基乙基、2-戊醯氧基乙基、2-異戊醯氧基乙基、2-己醯氧基乙基、1-甲 醯氧基丙基' 1-乙醯氧基丙基、1-丙醯氧基丙基、1-丁醯氧 基丙基、1-三甲基乙醯氧基丙基、1-戊醯氧基丙基、1-異戊 〇 醯氧基丙基、1-己醯氧基丙基、1-乙醯氧基丁基、1-丙醯 氧基丁基、1-丁醯氧基丁基、1-三甲基乙醯氧基丁基、1-乙 醯氧基戊基、1-丙醯氧基戊基、1-丁醯氧基戊基、1·三甲基 乙醯氧基戊基或1-三甲基乙醯氧基己基；c5-c6環烷基羰基 氧基-Ci-C^烷基，例如環戊基羰基氧基甲基、環己基羰基氧 基甲基、1-環戊基羰基氧基乙基、1-環己基羰基氧基乙基、 1-環戊基羰基氧基丙基、1-環己基羰基氧基丙基、1-環戊基 羰基氧基丁基或1-環己基羰基氧基丁基；c6-c1()芳基羰基氧 ❹ 基-CPC4烷基，例如苯甲醯氧基甲基；C^-Ce烷氧基羰基氧 基烷基，例如甲氧基羰基氧基甲基、1-(甲氧基羰基氧 基）乙基、1-(甲氧基羰基氧基）丙基、1-(甲氧基羰基氧基）丁 基、1-(甲氧基羰基氧基）戊基、1-(甲氧基羰基氧基）己基、 乙氧基羰基氧基甲基、1-(乙氧基羰基氧基）乙基、1-(乙氧基 羰基氧基）丙基、1-(乙氧基羰基氧基）丁基、1-(乙氧基羰基 氧基）戊基、1-(乙氧基羰基氧基）己基、丙氧基羰基氧基甲 基、1-(丙氧基羰基氧基）乙基、1-(丙氧基羰基氧基）丙基、 1-(丙氧基羰基氧基）丁基、異丙氧基羰基氧基甲基、1-異丙 -12- .201000097 氧基羰基氧基）乙基、ι-(異丙氧基羰基氧基）丁基、丁氧基羰 基氧基甲基、1-( 丁氧基羰基氧基）乙基、1-( 丁氧基羰基氧基） 丙基、1-(丁氧基羰基氧基）丁基、異丁氧基羰基氧基甲基、 1-(異丁氧基羰基氧基）乙基、1-(異丁氧基羰基氧基）丙基、 1-(異丁氧羰基氧基）丁基、t-丁氧基羰基氧基甲基、l-(t-丁 氧基羰基氧基）乙基、戊氧基羰基氧基甲基、1-(戊氧基羰基 氧基）乙基、1-(戊氧基羰基氧基）丙基、己氧基羰基氧基甲 基、1-(己氧基羰基氧基）乙基或1-(己氧基羰基氧基）丙基； Q C5-C6環烷氧基羰基氧基-Ci-CU烷基，例如環戊氧基羰基氧 基甲基、1-(環戊氧基羰基氧基）乙基、1-(環戊氧基羰基氧基） 丙基、1-(環戊氧基羰基氧基）丁基、環己氧基羰基氧基甲基、 1-(環己氧基羰基氧基）乙基、1-(環己氧基羰基氧基）丙基或 1-(環己氧基羰基氧基）丁基；烷基）-2-酮基-1，3-二 氧雜環戊烯-4-基]甲基，例如（5 -甲基-2-酮基-1，3-二氧雜環 戊烯-4-基）甲基、（5-乙基-2-酮基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基） 甲基、（5-丙基-2-酮基-1，3-二氧雜環戊烯-4-基）甲基、（5-異 Ο 丙基-2-酮基-1，3-二氧雜環戊烯-4-基）甲基或（5-丁基-2-酮基 -1,3-二氧雜環戊烯-4-基）甲基；[5-(苯基（其可任意經CrCU 烷基、CrG烷氧基、或鹵原子取代）-2-酮基-1，3-二氧雜環 戊烯-4-基]甲基，例如（5-苯基-2-酮基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基）甲基、[5-(4-甲基苯基）-2-酮基-1，3-二氧雜環戊烯-4·基] 甲基、[5-(4-甲氧基苯基）-2-酮基-1，3-二氧雜環戊烯-4-基] 甲基、[5-(4-氟苯基）-2-萌基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基]甲基或 [5-(4-氯苯基）-2-酮基·1，3-二氧雜環戊烯-4-基]甲基；或酞 基，其可任意經Cl-C4烷基或Ci-C*烷氧基取代，例如酞基、 -13- 201000097 二甲基酞基或二甲氧基酞基。較佳之酯基爲三甲基乙醯氧基 甲基、酞基或（5-甲基-2-酮基-1，3-二氧雜環戊烯-4-基）甲 基，更佳爲（5-甲基-2-酮基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基）甲基。 上述式（I)化合物之酯類可根據習知方法以鹼處理，可轉 換成所欲對應醫藥可接受性鹽類(即該酯類之藥理學上可接 受之鹽）。例如，此酯類之鹽類可在溶劑（可使用例如醚、酯 或醇，且較佳可使用醚）中，以適當之鹼於室溫處理5至30 分鐘，然後濾出沉澱結晶或在減壓下餾除溶劑而獲得。此鹽 0 類可例如爲無機酸鹽，例如氫氟酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、 氫碘酸鹽、硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽；磺酸鹽， 例如甲烷磺酸鹽、三氟甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽 或P-甲苯磺酸鹽；羧酸鹽，例如反丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、 檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽或順丁烯二酸鹽；或胺基酸鹽， 例如麩胺酸鹽或天冬胺酸鹽。較佳之鹽類爲氫氯酸鹽、硝酸 鹽、硫酸鹽或磷酸鹽，且以氫氯酸鹽特佳。 作爲血管收縮素II受體阻斷劑，其使用作爲化合物 Ο (A)，較佳可使用上述式（I)化合物或其醫藥可接受性酯類。 更佳可使用上述式（I)化合物之醫藥可接受性酯，甚佳可爲上 述式（I)化合物之三甲基乙醯氧基甲基酯、酞基酯或（5-甲基 -2-酮基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基）甲基酯。最佳可使用（5-甲基-2-酮基-1，3-二氧雜環戊烯-4-基）甲基 4-(1-羥基-1-甲 基乙基）-2-丙基-1-[2'-(1H-四唑-5-基）雙苯基-4-基甲基]咪唑 -5-羧酸酯（奧美沙坦酯），且其可根據日本專利第2082519號 (美國專利第5,6 16,5 99號）等所述之方法而輕易製備。 作爲選自由上述式（I)化合物、其藥理學上可接受之鹽 -14- 201000097 類、其藥理學上可接受之酯類及該酯類之其藥理學上可接受 之鹽類所組成之群組之化合物，亦可使用其之水合物或溶劑 化物。若使用上述式（I)化合物之藥理學上可接受之酯類，一 些酯化化合物可具有一或多個對掌性碳。亦可使用根據該對 掌性碳之純化的光學異構物，或例如非鏡像異構物之立體異 構物，或任何立體異構物或外消旋物之混合物作爲化合物 (A)。 包括1，4-二氫吡啶衍生物之鈣離子通道阻斷劑，其被使 Q 用作爲化合物（B)’爲一種在分子中具有1，4 -二氫吡啶部分 或其化學等價結構部分爲特徵之鈣離子通道阻斷劑。因爲各 種藥物被建議作爲鈣離子通道阻斷劑，包括1,4-二氫吡啶衍 生物，且事實上被使用於臨床，此項技術中具有通常知識者 可選擇任何適當之化合物而發揮本發明之效果。作爲1,4-二氫吡啶鈣離子通道阻斷劑，可使用例如阿折地平、氨氯地 平、貝尼地平、尼群地平、馬尼地平、尼卡第平、硝苯地平、 尼索地平、西尼地平、樂卡地平、尼古地平、尼莫地平、阿 〇 雷地平、依福地平、巴尼地平、非洛地平或尼伐地平，但本 發明並不限於這些化合物。 1，4-二氫吡啶衍生物之藥理學上可接受之鹽並不受特別 限制，且可被此項技術中具有通常知識者選擇。藥理學上可 接受之鹽可爲酸加成鹽或鹸加成鹽。此鹽類可例如爲鹼加成 鹽，包括鹼金屬鹽，例如鈉鹽、鉀鹽或鋰鹽；鹼土金屬鹽， 例如鈣鹽或鎂鹽；金屬鹽，例如鋁鹽、鐵鹽、綷鹽、銅鹽、 鎳鹽或鈷鹽；無機鹽’例如銨鹽；有機鹽，例如t-辛胺鹽、 二苯甲基胺鹽、嗎啉鹽、葡萄糖胺鹽、苯基甘胺酸鹽烷基酯 -15- 201000097 鹽、乙二胺鹽、N-甲基還原葡糖胺鹽、胍鹽、二乙基胺鹽、 三乙基胺鹽、二環己基胺鹽、N，N，-二苯甲基乙二胺鹽、氯 普魯卡因鹽、普魯卡因鹽、二乙醇胺鹽、N-苯甲基苯乙基胺 鹽、哌阱鹽、四甲基銨鹽、或參（羥基甲基）胺基甲烷鹽；或 酸加成鹽，包括無機酸鹽，例如氫氟酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴 酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽；磺 酸鹽’例如甲烷磺酸鹽、三氟甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯 磺酸鹽或P-甲苯磺酸鹽；羧酸酯，例如反丁烯二酸鹽、琥珀 〇 酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽或順丁烯二酸鹽；或胺 基酸鹽’例如麩胺酸鹽或天冬胺酸鹽，但本發明並不限於這 些鹽類。 作爲包括1 ,4-二氫吡啶衍生物之鈣離子通道阻斷劑，亦 可使用上述化合物之水合物或溶劑化物及其藥理學上可接 受之鹽類。此外，包括1，4-二氫吡啶衍生物之鈣離子通道阻 斷劑可具有一或多個對掌性碳。亦可使用根據該對掌性碳之 純化的光學異構物，或例如非鏡像異構物之立體異構物，或 〇 任何立體異構物或外消旋物之混合物作爲化合物（B)。關於 化合物（B)，較佳使用（±)-2-胺基-1，4-二氫-6-甲基- 4-(3-硝基 苯基）-3,5-吡阱二碳酸 3-(1-二苯基甲基氮雜噻阱 (azethizine)-3-基）酯 5-異丙基醋。 作爲包括1，4-二氫吡啶衍生物之鈣離子通道阻斷劑，更 佳地使用氨氯地平。其可根據日本專利第1401088號（美國 專利第4,5 72,909號）等所述之方法輕易製備。氨氯地平可爲 其之藥理學上可接受之鹽，且這些鹽類包含於本發明中。藥 理學上可接受之鹽可爲酸加成鹽或鹼加成鹽。此鹽類可例如 -16- 201000097 爲苯磺酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、反丁烯二酸鹽、檸檬酸 鹽、琥珀酸鹽、順丁烯二酸鹽、右旋樟腦磺酸鹽、乳酸鹽、 甲磺酸鹽、菸酸鹽、葡萄糖酸鹽等，但本發明並不限於這些 鹽類，較佳爲使用苯磺酸。 使用作爲化合物（C)之利尿劑爲一習知化合物，且揭示 於例如美國專利第2,554,816號、美國專利第2,980,679號、 美國專利第2,783,241號、英國專利第795,174號、J.Chem. Soc. 1 1 25 ( 1 928)、美國專利第2,835,702號、英國專利第 〇 851,287號、美國專利第3,356,692號、美國專利第3,055,904 號、美國專利第2,976,289號、美國專利第3,058,882號、 Helv. Chim. Acta, 45 , 23 1 6 (1 962) ' Applied Pharmacology, 21，607 (1982)、美國專利第3,183,243號、美國專利第 3,3 60,5 1 8號、美國專利第3,567,777號、美國專利第 3,634,583 號、美國專利第 3,025,292 號、J. Am. Chem. Soc·， 82，1132 (1960)、美國專利第 3，108,097 號、Experientia, 16, 1 1 3 ( 1 960)、J· Org. Chem.，26，2814 (1961)、美國專利第 ® 3,009,9 1 1號、美國專利第3,265,573號、美國專利第 3,254,076號、美國專利第3,255,24 1號、美國專利第 3,75 8,506號、比利時專利第639,386號及美國專利第 3,1 63，645號。利尿劑可爲—種磺醯胺化合物，例如乙醋唑 肢（a c e t a ζ ο 1 a m i d e )、甲醋哩胺（m e t h a z 〇 1 a m i d e )、依索哩胺 (ethoxzolamide) ' 氯非那胺（cl〇fenamide)、雙氯非那胺 (dichlorphenamide)、二磺法胺（disulfamide) ' 美呋西特 (mefruside)、氯噻嗣（chlorthalidone)、唾噻酮 (quinethazone)、咲苯胺酸（fur〇sernide)、氯哌酰胺 -17- 201000097 (clopamide)、曲帕胺（tripamide)、Π引達帕胺（indapamide)、 氯索隆（c 1 o r e χ ο 1 ο n e )、美托拉膝（m e t ο 1 a ζ ο n e )、希帕胺 (xipamide)、布美他尼（bumetanide)、H比略他尼（piretanide) 或X-54 ;噻阱化合物，例如氫氯噻肼、甲氯噻畊、苯甲基氫 氯噻畊、三氯噻畊、環戊噻畊、聚噻畊、乙噻畊、環噻畊、苄 氟噻阱、及氫氟噻畊；苯氧基乙酸化合物，例如依他尼酸 (ethacrynic acid)、替尼酸（tienilic acid)、0 達立酮 (indacrinone)或喹卡醋（quincarbate);三氛蝶陡 ❾ (triamterene);阿米洛利（amiloride)；螺內醋 (spironolactone);坎利酸紳（Potassium canrenoate);及托拉 塞米（torasemide); MK-447;或曲咕諾鈉（traxanox sodium)。 較佳爲噻阱化合物，且更佳爲氫氯噻哄。 氫氯噻畊之化學名稱爲6-氯- 3,4-二氫-2H-1，2,4-苯并噻 二哄-7-磺醯胺1，1-二氧化物，且本發明之氫氯噻阱包括其藥 理學上可接受之鹽類。此鹽類可例如爲氫鹵酸鹽，例如氫氟 酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽；硝酸鹽；過氯酸鹽； © 硫酸鹽；磷酸鹽iCi-C4烷磺酸鹽，其可任意經鹵原子取代， 例如甲烷磺酸鹽、三氟甲烷磺酸鹽或乙烷磺酸鹽；C6-C10烯 丙基磺酸鹽’其可任意經C^-C4烷基取代，例如苯磺酸鹽或 p -甲苯磺酸鹽；Ci-C6脂肪酸鹽’例如乙酸鹽、蘋果酸鹽、 反丁嫌二酸鹽、號拍酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽或 順丁烯二酸鹽；或胺基酸鹽’例如甘胺酸鹽、甜菜鹸鹽、精 胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽或天冬胺酸鹽。以氫氯酸鹽、 硝酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽較佳，且以氣氯酸鹽爲特佳。 此外’若上述化合物具有一或多個對掌性碳，本發明利 -18- 201000097 尿劑亦包括光學異構物及其混合物。此外，亦包括上述化合 物之水合物。 本發明中’"同時"投與意指化合物（A)、化合物（B)及化 合物（C)大致上被同時投與。在投與之劑型上並無限制，但 以單一劑型投與較佳。 本發明中，"以某一時間間隔分開”投與意指化合物 (A)、化合物（B)及化合物（C)獨自於不同時間投與。在投與之 劑型上並無限制，例如可先投與血管收縮素11受體阻斷劑， 0 然後在某一時間間隔後，可同時投與鈣離子通道阻斷劑及利 尿劑（或其可在某一時間間隔後依序投與）。或者是，可先投 與鈣離子通道阻斷劑或利尿劑，在某一時間間隔後，可以上 述相同方法投與剩餘二種藥物。 如本說明書實施例中清楚所示，本發明藥物因爲合倂化 合物（A)、化合物（B)及化合物（C)之作用，可更有效降低血 壓。根據上述作用，本發明藥物使用作爲預防或治療（尤其 是治療）高血壓、心臟病[例如心絞痛、心肌梗塞、心率不整 © (包括猝死）、心臟衰竭、心肥大]、腎臟病（例如糖尿病腎病、 腎小球性腎炎、腎硬化症）、腦血管疾病（例如大腦梗塞、大 腦出血）、及/或血管疾病（例如動脈硬化症、PTCA後再狹窄、 末稍血管循環疾病）。包含合倂使用之血管收縮素II受體阻 斷劑、鈣離子通道阻斷劑及利尿劑的本發明藥物與個別藥物 單獨投與相較之下，可顯示優異的效果。 包含血管收縮素II受體阻斷劑、鈣離子通道阻斷劑及 利尿劑之本發明藥物可經由分別調配各別藥物，製成數個單 獨之劑型，或經由混合所有藥物，製成單一物理劑型。 -19- 201000097 體劑 受錠 II以 素或 縮與 收投 管別 血個 分被 成可 性劑 活尿 使之利 物物及 藥藥劑 明明斷 發發阻 本本道 於，通 形子 情離 防 預 之 病 疾 述 上 爲 作 用 的錦 物、 藥劑 療斷 治阻 或 顆 ' 囊 膠 型 艮 月 Ρ 等 漿 糖 射 注 或 冒 腸 非 等 劑 ' 接 式齊可 型結上 道黏學 mil 理 藥 等 劑 劑釋 栓形稀 • 陚 、 如劑 例味 ， 用風 式使!!' ’ 劑 法定 方安 知、 習劑 據化 . 根乳 末IMI' 粉劑劑 、 等解 粒此崩 、 劑 滑 Ba， 受之添加劑製備。因爲本發明藥物中化合物（A)、（B)及（C) 一般爲經口投與之藥物，因此本發明藥物以經口投與較爲有 〇 利。 作爲"賦形劑"，可列出的例如爲有機賦形劑，包括糖衍 生物，例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇或山梨糖醇；澱 粉衍生物，例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、α-澱粉或糊精；纖 維素衍生物，例如結晶纖維素；阿拉伯膠；葡萄聚糖；或普 路蘭（pullulan);及無機賦形劑，包括矽酸鹽衍生物，例如 輕無水矽酸、合成矽酸鋁、矽酸鈣或矽酸鎂鋁；磷酸鹽，例 如磷酸氫鈣；碳酸鹽，例如碳酸鈣；或硫酸鹽，例如硫酸鈣。 〇 作爲"潤滑劑"，可列出的例如爲硬脂酸；硬脂酸之金屬 鹽，例如硬脂酸鈣及硬脂酸鎂；滑石；二氧化矽膠；蠟，例 如蜂蠟及鯨蠟油；硼酸；己二酸；硫酸鹽，例如硫酸鈉；乙 二醇；反丁烯二酸；苯甲酸鈉；DL-白胺酸；月桂基硫酸鹽， 例如月桂基硫酸鈉或月桂基硫酸鎂；矽酸鹽，例如矽酸酐及 矽酸水合物；或上述澱粉衍生物。 作爲"黏結劑"，可列出的例如爲羥基丙基纖維素、羥基 丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇（macrogol)或 上述之類似賦形劑。 -20- 201000097 作爲"崩解劑"，可列出的例如爲纖維素衍生物，例如低 取代羥基丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣或內 交聯羧甲基纖維素鈉；及化學改質澱粉/纖維素衍生物，例 如羧甲基澱粉或羧甲基澱粉鈉。 作爲”乳化劑"可列出的例.如爲黏土膠質，例如膨潤土或 膠狀矽酸鎂鋁（veegum);金屬氫氧化物，例如氫氧化鎂或氫 氧化鋁；陰離子表面活性劑，例如月桂基硫酸鈉或硬脂酸 鈣；陽離子表面活性劑，例如氯化苯二甲烴銨；或非離子性 〇 表面活性劑，例如聚氧乙烯烷醚、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪 酸酯或脂肪酸之蔗糖酯類。 作爲"安定劑"，可列出的例如爲P-羥基苯甲酸酯類，例 如對羥基苯甲酸甲基酯或對羥基苯甲酸丙基酯；醇類，例如 氯丁醇、苯甲醇或苯乙醇；氯化苯二甲烴銨；酚類，例如酚 或甲酚；硫柳汞（thimerosal);去水乙酸；或山梨酸。 作爲"風味劑”，可列出的例如爲增甜劑，例如糖精鈉或 阿斯巴糖；酸化劑，例如檸檬酸、蘋果酸或酒石酸；或香料， © 例如薄荷醇、檸檬或柳橙。 作爲"稀釋劑"，可列出的例如爲習知所使用之稀釋劑， 例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、蔗糖、硫酸鈣、磷酸鈣、羥 基丙基纖維素、微晶纖維素、水、乙醇 '聚乙二醇、丙二醇、 甘油、澱粉、聚乙烯吡咯啶酮、矽酸鎂鋁或這些化合物知混 合物。 本發明藥物之活性成分血管收縮素II受體阻斷劑、鈣離 子通道阻斷劑及利尿劑的劑量可根據不同因素以適當方式 選擇，例如藥物之活性及病患之症狀、年齡、及體重。雖然 -21- 201000097 劑量根據症狀、年齡等有所變化，就經口投與而言，對於成 年人一次之最低限制爲0.1 mg(較佳爲0.5 mg)，且最高限制 爲1 000 mg(較佳爲5 00 mg)，且根據病患症狀每日可同時或 間隔投與一至六次。就非經腸胃道投與而言，對於成年人一 次之最低限制爲0.01 mg(較佳爲0.05 mg)，且最高限制爲100 mg(較佳爲50 mg)’且根據病患症狀每日可同時或間隔投與 一至六次。 此外，本發明藥物之活性成分血管收縮素II受體阻斷 〇 劑、鈣離子通道阻斷劑及利尿劑之劑量比例亦可廣泛變化， 但血管收縮素II受體阻斷劑、鈣離子通道阻斷劑及利尿劑 之劑量比例可例如在重量比例1 : 1 0，0 0 0 : 1 - 1 〇，0 0 0至 10,000: 1: 1-10,000 之範圍，且較佳爲 1: 1，000: 1-1，〇〇〇 至 1,000: 1: 1-1，000，且更佳爲 1: 100: 1-100 至 100: 1: 1-100 ° 此外，對於本發明藥物之活性成分，若血管收縮素II 受體阻斷劑爲奧美沙坦酯，鈣離子通道阻斷劑爲氨氯地平且 〇 利尿劑爲氫氯噻阱，劑量可根據不同因素變化，例如藥物之 活性及病患之症狀、年齡、及體重。雖然劑量根據症狀、年 齡等有所變化，若經口投與，對於成年人每次之奧美沙坦酯 之劑量爲5 mg至80 mg(較佳爲10 mg至40 mg)，氣氯地平 (相當於游離基）之劑量爲2.5 mg至20 mg(較佳爲5 mg至1〇 mg)，且氫氯噻畊（相當於游離基）之劑量爲5 mg至50 mg (較 佳爲12.5 mg至25 mg)，且根據病患症狀每日一至六次（較 佳爲每日一次），並可同時或間隔投與。 此外，劑量比例亦可廣泛變化，但奧美沙坦酯、氨氯地 -22- 201000097 平及氫氯噻畊之劑量比例可例如在重量比例1 : 5 0 : 1 - 5 0至 50: 1: 1-50，且較佳爲 1: 10: 1-10 至 10: 1: 1-10。最佳 爲奧美沙坦酯/氨氯地平/氫氯噻阱之劑量比例可爲40 mg/1 0 mg/12.5 mg、40 mg/5 mg/12.5 mg、40 mg/5 mg/25 mg、40 mg/10 mg/25 mg、20 mg/10 mg/12.5 mg 或 20 mg/5 mg/12.5 mg。 在本發明中，於使用血管收縮素II受體阻斷劑或高血 壓之預防或治療的情形，因爲經由合倂使用鈣離子通道阻斷 0 劑及利尿劑的優異效果，可使用比一般單次治療劑量更低之 劑量的血管收縮素II受體阻斷劑。 實施例 本發明於下文中將以下述試驗實施例及製備實施例之 方式更詳細說明，但本發明之範圍不應限於這些實施例。 試驗實施例1:因合倂使用奧美沙坦酯、氨氯地平及氫氯噻 阱之降血壓效果 於20隻雄性SHR(自發高血壓大鼠；SPF級；來源： O Hoshino Laboratory Animals Co·，Ltd.)進行手術植入遙測發 送機以量測血壓（ΤΑ 1 1 PA-C40, Data Sciences，Inc.)。手術復 原後，開始監測血壓。根據量測二日之値，將動物分成五組 (每組四隻），以便各組顯示相似之血壓平均値（組別之組成顯 示於表1)。於36週齡起，將0.5% CMC-Na水溶液（2 mL/kg ; 對照組）或懸浮於0.5% CMC-Na水溶液（2 mL/kg)中之欲測試 物質之溶液，經口投與14日（每日一次），並量測血壓，24 小時內之降血壓範圍値變化顯示於第1圖。 表1 組別組成及投與之欲測試物質 -23- 201000097 Ο

組 別 1 對 照 組 (0.5% CMC-Na 7jc 溶液） 組 別 2 奧 美 沙 坦酯（0· 1 mg/kg) 組 別 3 氨 氯 地 平（1 mg/kg)(投與爲苯磺酸氨氯地平） 組 別 4 氫 氯 噻 哄（1 0 mg/kg) 組 別 5 奧 美 沙 坦醋（0.1 mg/kg) +氣氣地平 （1 mg/kg) (投與爲苯磺酸氨氯地平） +氫氯噻明：(10 mg/kg) 於 共 同 投 與 奧 美 沙坦酯+氨氯地平+ 氫氯噻畊之組別中，可在 動 物 中 觀 察 到 優 異的降血壓效果。 製 備 實 施例 1 錠 劑 (組合藥物） RSn 奥 美 沙 坦 酯 4 0.0 mg 氨 氯 地 平 13.89 mg 氫 氯 噻 阱 12.50 mg α- .澱 粉 1 0 5.00 mg 結 晶 纖 維 素 112.41 mg 羧 甲 基 纖 維 素 鈉 15.00 mg 硬 脂 酸 鎂 1.20 mg 混合上述配方之粉末，使用製錠機壓製成錠劑，製成每 錠3 00 mg之錠劑。如果需要，可以糖衣塗布錠劑。 產業可利用性 根據本發明，可獲得用於預防或治療高血壓或由高血壓 引起之疾病之藥物。更具麗而言，可獲得用於預防及/或治 療高血壓、心臟病[例如心絞痛、心肌梗塞、心率不整（包括 猝死）、心臟衰竭及心肥大]、腎臟病（例如糖尿病腎病、腎小 -24- 201000097 球性腎炎及腎硬化症）、腦血管疾病（例如大腦梗塞及大腦出 血）、及/或血管疾病（例如動脈硬化症、PTCA後再狹窄、及 末梢血管循環疾病）之藥物。 【圖式簡單說明】 第1圖顯示24小時內之降血壓範圍値變化。 【主要元件符號說明】 無。

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Claims (1)

1. 201000097 七、申請專利範圍： 1. 一種用於預防或治療高血壓或由高血壓所引起之疾病之 藥物，其包含： (A) —種血管收縮素II受體阻斷劑，其選自具有通式⑴化 合物、

   (I) 其藥理學上可接受之鹽類、其藥理學上可接受之酯類及該 酯類之其藥理學上可接受之鹽類所組成之群組；及 〇 (B)至少一種鈣離子通道阻斷劑，其選自由1，4-二氫吡啶衍 生物及其藥理學上可接受之鹽類所組成之群組；及 (C)至少一種利尿劑。 2.如申請專利範圍第1項之藥物，其中該疾病選自由高血 壓、心臟病、心絞痛、心肌梗塞、心率不整、猝死、心臟 衰竭、心肥大、腎臟病 '糖尿病腎病、腎小球性腎炎、腎 硬化症、腦血管疾病、大腦梗塞、大腦出血、血管疾病、 動脈硬化症、PTCA後再狹窄、及末梢血管循環疾病所組 成之群組。 -26- 201000097 3·如申請專利範圍第1或2項之藥物，其中該藥物爲包含含 化合物（Α)、化合物（Β)及化合物（c)作爲活性成分之醫藥組 成物。 4·如申請專利範圍第i或2項之藥物，其中化合物（Α)、化合 物（B)及化合物（C)被同時或以某一時間間隔分開投與。 5.如申請專利範圍第丨至4項中任一項之藥物，其中該血管 收縮素II受體阻斷劑爲（5·甲基-2-酮基-1，3·二氧雜環戊烯 -4-基）甲基 4-(1-羥基-1-甲基乙基）_2-丙基-1-[2，-(1Η-四 〇 唑-5-基）雙苯基-4-基甲基]咪唑-5-羧酸酯。 6·如申請專利範圍第1至5項中任一項之藥物，其中該鈣離 子通道阻斷劑選自由阿折地平（azelnidipine)、氨氯地平 (amlodipine)、貝尼地平（benidipine)、尼群地平 (nitrendipine)、馬尼地平（manidipine)、尼卡第平 (nicardipine)、硝苯地平（nifedipine)、尼索地平 (nisoldipine)、西尼地平（cilnidipine)、樂卡地平 (lercanidipine)、尼古地平（nigUldipine)、尼莫地平 O (nimodipine)、阿雷地平（aranidipine)、依福地平 (efonidipine)、巴尼地平（barnidipine)、非洛地平 (felodipine)、及尼伐地平（nilvadipine)所組成之群組。 7.如申請專利範圍第1至5項中任一項之藥物，其中該鈣離 子通道阻斷劑爲氨氯地平。 阱 8·如申請專利範圍第1至7項中任一項之藥物，其中該利尿 劑選自由氫氣噻哄（hydrochlorothiazide)、甲氯噻哄 (methyclothiazide) 、 苯 甲基氫 氯噻哄 (benzylhydrochlorothiazide) 、 三氯噻 -27- 201000097 (trichlormethiazide)、環戊噻哄（CyCl〇penthiazide)、聚噻 畊（polythiazide)、乙噻畊（ethiazide)、環噻哄 (cyclothiazide)、苄氟噻畊（bendroflumethiazide)、及氫氟 噻畊（hydroflumethiazide)所組成之群組。 9. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之藥物，其中該利尿 劑爲氫氯噻哄。 10. 如申請專利範圍第1至9項中任一項之藥物，其中該血 管收縮素II受體阻斷劑爲（5-甲基-2-酮基-1，3-二氧雜環 0 戊烯-4-基）甲基 4-(1-羥基-1-甲基乙基）_2_丙基 •1-W-(1H-四唑-5-基）雙苯基-4-基甲基]咪唑-5-羧酸酯， 該鈣離子通道阻斷劑爲氨氯地平，且該利尿劑爲氫氯噻 阱。 11. 如申請專利範圍第1至10項中任一項之藥物，其中該藥 物爲單一劑型。 12. —種用於預防或治療高血壓或由高血壓引起之疾病之方 法’其包含對有其需要之溫血動物投與醫藥有效量之如 Ο 申請專利範圍第1至11項中任一項之藥物。 -28-