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TW201004942A - Calcium ion channel modulators & uses thereof - Google Patents

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TW201004942A
TW201004942A TW098122395A TW98122395A TW201004942A TW 201004942 A TW201004942 A TW 201004942A TW 098122395 A TW098122395 A TW 098122395A TW 98122395 A TW98122395 A TW 98122395A TW 201004942 A TW201004942 A TW 201004942A
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TW
Taiwan
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carbon atoms
atom
compound
pharmacologically acceptable
Prior art date
Application number
TW098122395A
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English (en)
Inventor
Nawaz Mohammed Khan
Svenja Burckhardt
Julie Elaine Cansfield
Ngoc-Tri Vo
Richard Edward Armer
Raymond John Boffey
Original Assignee
Lectus Therapeutics Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lectus Therapeutics Ltd filed Critical Lectus Therapeutics Ltd
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Description

201004942 六、發明說明： 【發明戶斤屬之技術領域】 發明領域 本發明係有關於離子通道調節劑，及更詳細地係有關 於抑制Cav電位閥控型鈣通道的成孔型（α)次單元與輔助 (Cavp次單元）蛋白質之間的交互作用之化合物及其等在 治療包括疼痛的多種病況之用途。 【先前技1 發明背景 電位依賴型鈣（Cav)通道係因應膜電位的變化而將鈣 離子傳導通過細胞膜’藉此可藉由調控(增加或降低)細胞的 電活動而調節細胞的興奮性。
Cavl.x通道涉及骨骼（Cavl l)與心臟平滑肌之收縮 (Cavl.2)，以及神經内分泌的釋出作用（Cavl 3與<^^4)。 Cav2.x通道攸關神經傳導物質的釋出作用（Cav2 ^與以心 及控制神經元的興奮性(Cav2.3)。屬於Cavl χ家族與Cav2 χ 家族之Cav通道係由其等的活化閾值為高閾值所界定，及亦 分別稱作L或N型通道。L型c a v通道在藥理上係藉由其等對 於二氫吡啶的抑制作用之敏感度所界定。屬於Cav3x類型 的Cav通道(Cav3.1、Cav3.2、Cav3 3)係在顯著較低的膜電 位活化，及界定為低閾值或τ型妈通道。
Cav通道係由一個α1次單元所組成，其形成離子可 流動通過之通道的孔道區域。α1次單元的保留型跨膜與孔 道結構域在相關豕族(Cavl.x : Cav2.x : Cav3.x)之間的相同 201004942 程度低於40%，但在一家族内的相同程度高於70%1，其導 致難以找出在藥理上可鑑別該等相關Cav通道亞型之化合 物。
Cav通道β次單元(cavp)係以内生方式與Cav通道《1次 單元相關聯之細胞内蛋白質，其精細地調整其等多種的功 能與電生理/動力學性質》。電位閥控型Cav通道αΐ次單元係 由10個不同的基因編碼出。迄今，Cavp次單元（Cavpi、 Cav02、Cavp3、Cavp4)已顯示交互作用與調節Cavl.x、
Cav2.x及Cav3.x通道的功能活性iv’wi’vii 〇
Cavp次單元的主要功能包括改變活化閾值及活化作用 與去活化作用二者的動力學，以及調節將Caval次單元運輸 至細胞膜之作用。組合型α_β交互作用的主要效應係依該二 蛋白質中之各者的性質而定，藉此將一類型的Cava次單元 與任一 β(1·4)次單元組合將導致在通道的功能性表現與動 力學方面之示差性效應。因此，ρ次單元可能增添對於最終 Cav電流之另一調控作用來源。
CaV通道α次單元(Cavl.x、Cav2.x與Cav3.x)之哺乳類動 物同源物係由各具有6個跨膜片段之4個同源結構域所組 成。該等結構域可形成跨越細胞質膜之四聚體蛋白質錯合 物’及谷離子之通過。Cav通道之該等四聚體蛋白質 錯合物，係構成離子通道的成孔型結構域。 由跨越Cav2通道次單元之—個跨膜的四聚體所組成之 力月匕I·生Cav通道’可與可調控離子通道成孔型結構域功能之 細胞溶質的輔助(Cavp)蛋白f相關聯及由其調節（回顧評論 5 201004942 如見viii)。
Cavp次單元經由位於成孔型α-1次單元的結構域1與11 之間的一個(X交互作用結構域(AID)，而與Cav通道α1次單 元結合。Cav0次單元與AID之結合可增加運輸Cav通道至細 胞膜之作用及調控Cav電流的動力學。
Cav2.2通道與疼痛 亦稱作N型通道之Cav2.2^5通道係位於神經末梢、樹突 及神經内分泌細胞，及涉及神經傳導物質的釋出作用ix ^有 顯著的證據證實其等係與疼痛相關。ω-芋螺毒素(c〇n〇t〇xin) -GVIA係Cav2.2之一種專一性肽阻斷劑，其阻斷背角神經元 因電所激發的反應及其在神經受損的大鼠中被強化X。此 外，以ω-芋螺毒素（conotoxin)-GVIA阻斷N型飼通道之作 用，亦消弭傷害所引發的傷害感受性上揚與後放電現象。 有人認為神經傷害造成N型鈣通道開啟頻率之增加或總數 之增加。阻斷該等通道之作用預期降低在神經傷害之後所 發生之強化的興奮性神經傳導物質釋出作用，因此抑制疼 痛增強現象之出現。 神經元的Cav2.2通道可與任一Cavp次單元結合，而心 臟鈣電流係屬於Cavl.2型及其等的活性似乎受到Cavp2蛋 白質之調控xi。Cav2.2與Cavp2之存在，在嗜鉻細胞中產生 非去活化性電流xii，而Cav2.2與Cav03之聯結則產生去活化 性電流。Cav2.2似乎偏好與Ca\f3共局部化，因為ω-芋螺毒 素(conotoxin)-GVIA結合位址係因兔腦中的Cav03之一抗體 而免疫沉澱xiii。相較於野生型而言，缺乏N型CavP3次單元 201004942 的小鼠所顯現的Cav2.2通道水平較低，及其對於炎性疼痛 的敏感度改變xiv。 而且，Cavp3次單元過極化Cav2.2通道之活化作用的電 位依賴性及亦過極化穩態去活化作用的電位依賴性xv，w。該 等通道係位於脊髓背角傷害感受性神經元的突觸前末梢， 其等在該處調節關鍵的趨傷害感受性神經傳導物質諸如麵 胺酸鹽與物質P之釋出作用。相同地，N型通道的選擇性阻 斷劑可用於改善慢性疼痛xvii。慢性疼痛的一實例為帶狀疱 疹後神經痛（PHN)，習慣上界定為在帶狀疱疹相關聯的皮疹 消失之後仍持續疼痛超過1個月者xviii。帶狀疱疹係由水痘 帶狀疱疹(Varicella-zoster)病毒(VZV)所造成，及在最初的 感染消退之後，可在腦神經或脊髓神經的背根神經節中繼 續存在數年之久。PRIALT係ω-芋螺毒素(conotoxin)- MVIIA 的合成類似物，其對於具有PHN以及幻肢疼痛及對於類鴉 片不反應的HIV相關神經病變性疼痛之病患具有效用…。 曾述及據信藉由作用在輔助蛋白質及降低鈣電流的過 度興奮現象而抑制慢性疼痛之化合物。普瑞巴林(pregabalin) 在2004年12月30日獲得美國食品藥物管理局（FDA)核准用 於控制與糖尿病性周邊神經病變(DPN)及帶狀疱疹後神經 痛（PHN)相關聯之神經病變性疼痛。此外，普瑞巴林 (pregabalin)獲核准作為局部癲癇發作的成年病患之輔助療 法xx’x °普瑞巴林（pregabaiin)在結構上與加巴潘汀 (gabapentin)(Neur〇min® ;輝瑞(Pfizer)公司）相關。該等化合 物被認為藉由與稱作α2-δ的另一輔助次單元之交互作用而 7 201004942 減少運輸Cav2通道次單元。普瑞巴林(pregabalin)與(Χ2-δ電 位閥控型鈣通道的結合親和力，係比加巴潘汀(gabapentin) 高出6倍xii。製造薇商表示50毫克的普瑞巴林(pregabalin)約 等於300毫克的加巴潘汀(gabapentin)。不同於典型的成孔型 結構域阻斷劑，普瑞巴林（pregabalin)與加巴潘汀 (gabapentin)改變通道功能而未完全阻斷鈣通道，及實質上 未造成全身性血壓或冠狀動脈血流之變化。
Cav2.2通道與下泌尿道疾患 膀胱過動症之醫學需求一直未獲得解決。膀胱過動症 的症狀包括頻尿、急尿、夜尿症（因為需要排尿而干擾夜間 睡眠）之增加及因突然與無法停止的排尿需求而造成尿液 意外漏出（急切性失禁）。急切性失禁通常與過度活躍的迫尿 肌相關聯’膀胱的平滑肌收縮而造成其排空。膀胱過動症 並無單一的病因。神經性膀脱過動症之發生，係在多種疾 患諸如中風、帕金森氏(Parkinson)症、糖尿病、多發性硬化 症、周邊神經病變或脊髓損傷中所見的神經受損之結果。 在該等情況下，迫尿肌的過度活躍係稱作迫尿肌反射亢進。 排尿作用的生理學複雜’及目前未知造成膀胱過動症 的碟切機制。可能因源自炎性航 '荷爾蒙失調及前列腺 肥大之膀胱感覺娜元的魏性，㈣成膀料動症。因 脊髓薦骨區的壓碎性傷害⑼-疾錢成進人脊髓的背根 神經纖維損傷而受到破壞之感覺神經纖維，亦可能導致膀 胱過動症。此外’脊髓或腦幹之損傷造成所傳導的訊號中 斷’可能導_尿異常H膀胱過動症同時可歸因於 201004942 周邊與中樞機制。
Carbone等人(2003年）先前曾報導加巴潘汀(gabapentin) 對於神經性迫尿肌過度活躍之效應xxiii。該研究顯示經加巴 潘汀(gabapentin)治療後，對於症狀有正面效應及顯著改善 尿路動力學參數，及建議應在對照研究中進一步探索該藥 物對於神經性與非神經性迫尿肌過度活躍之效應。
Cav2.2通道在膀胱的神經性興奮作用中扮演一關鍵角 色之進一步證據，係來自發現由傳入神經所釋出及經由一 種cGMP訊息傳遞路徑產生作用之一氧化氮(NO)，可調控分 布於膀胱的DRG神經元中之N型Ca2+通道xxiv。因此，Cav2,2 可經由抑制興奮性及/或來自膀胱傳入神經的神經傳導物 質釋出作用’而在一氧化氮控制反射性膀胱活性之調節方 面扮演一重要角色。 該等研究共同指出在迫尿肌過度活躍導致膀胱過動症 與失禁之病況中，N型鈣通道的調控作用提供一種用於降低 膀胱傳入神經的過度興奮現象之新穎方法。 因此，對於Cav2.2通道與Cavp3輔助蛋白質之間的蛋白 質-蛋白質交互作用之新穎調節劑，可提供一種新穎方式以 降低因Cav2.2過度表現所產生的過度興奮現象。降低初級 傳入神經元的高活性之該一作用，預期減緩疼痛與下泌尿 道疾患。 “Cavx”通道係由至少1〇個成員所組成，包括下列哺乳 類動物通道中之—者：Cavl.l、Cavl.2、Cavl.3、Cavl.4、
Cav2.1、Cav2.2、Cav2.3、Cav3.1、Cav3.2或Cav3.3及其任 9 201004942 -浦乳類動物或非哺乳類動物等效部份或變異體（包 接變異體）。 …“Cavp”蛋白質可包括下列-或多種哺乳類動物次單 疋：Cavpi、Cavp2、Cavp3、Cavp4及其任__哺乳類動物或 非哺乳類動物等效部份或變異體（包括剪接變異體）。 在-功能水平，Cavx通道與Cavp蛋白f的各組合之間 之父互作用，對於功能性Cav通道的數種特性可具有調控作 用（增加或降低），該等特性包括但不限於⑴傳輸或護送Cav 通道至一特定細胞類型的質膜^^，^成^出及/或⑼開闔 性質諸如通道去活化作用 xxix 〇
CavP次單元藉由可能改變Cav通道的開啟（導通狀 態）、關閉（非導通狀態）及去活化狀態（非導通狀態）之時間與 電位依賴性之機制，亦可對於其他開闔性質發揮作用。 而且’特定Cavp次單元與不同的Cav通道組成之間之交 互作用’對於Cav通道電流(如Cav2xxx)可具有示差性調控作 用。該現象可解釋Cav通道的廣泛歧異性。然而，在大部份 的情況下，仍不清楚天然Cav通道之確切的次單元組成及該 等特定通道所扮演的生理角色。
Cavx通道抑制劑具有治療、預防、抑制、改善或減緩 數種病況或疾病狀態的症狀之潛在用途，該等病況或疾病 包括： “下泌尿道疾患’’。下泌尿道疾患係意欲同時涵蓋疼痛 型（涉及一病患主觀描述產生或造成疼痛感覺或症狀之任 一下泌尿道疾患）及非疼痛型下泌尿道疾患（涉及經主觀描 201004942 述未產生或造成疼痛之包括輕度或一般不舒適感覺或症狀 之任一下泌尿道疾患）。“下泌尿道疾患”亦包括特徵在於伴 有及/或不伴有漏尿、頻尿、急尿及夜尿症的膀胱過動症之 任一下泌尿道疾患。因此，下泌尿道疾患包括膀胱過動症 或過度活躍的膀胱（包括過度活躍的迫尿肌、迫尿肌不穩 定、迫尿肌反射亢進、感覺性急尿及迫尿肌過度活躍的症 狀）、急切性失禁或急切性尿失禁、應力性失禁或應力性展 失禁’下必尿道症狀包括阻塞性排尿症狀諸如排尿慢、排 尿結束時之滴瀝、無法排尿及/或需強制以可接受的速率排 尿或不適症狀諸如頻尿及/或急尿。下泌尿道疾患亦可包括 神經性膀胱’其發生係因包括但不限於中風、帕金森氏 (Parkinson)症、糖尿病、多發性硬化症、周邊神經病變或脊 髓損傷等疾患所造成的神經受損之結果。下泌尿道疾患亦 可包括攝護腺炎、間質性膀胱炎、良性前列腺增生及脊髓 受損病患之痙攣性膀胱。 ‘‘焦慮與焦慮相關病況，，。焦慮與焦慮相關病況係意欲 包括但不限於：焦慮、廣泛性焦慮症、恐慌性焦慮、強迫 症、社交恐懼症、表現型焦慮、創傷後壓力疾患、急性壓 力反應、適應性疾患、疑病症、分離性焦慮疾患、懼曠症 及特定的畏懼症。特定的焦慮相關畏懼症包括但不限於畏 懼動物、昆蟲、暴風雨、駕車、飛行、高度或過橋、密閉 或狹窄空間、水、血或受傷，以及極度畏懼注射或其他侵 入性醫學或牙科療程。 “癲癇症’’。癲癇症係意欲包括但不限於下列一或多種 11 201004942 癲癇：單祕局部_、複雜局部_、次㈣ 癇包神性癲癇之泛發性癲癇、肌躍型_、陣攣 性癲痛強直性痛癇、強直陣攣性癲癇及失張 “疼痛疾患，，。疼痛係意欲包括但不限於癎 種：急性疼痛諸如肌肉骨祕痛、手術後 列一或多
慢性疼痛諸如慢性炎性疼痛（如類風濕性手術疼痛； 炎）、神經病變性疼痛（如帶狀疱療後神經痛、：、骨關節 持續性交感神經痛）及與癌症及纖維肌n中經痛與 痛;與偏頭痛相關聯的疼痛;諸如風濕熱的病= 的疼 性與急性⑽輪㈣炎；恤 t疼他= 感染諸如普贼胃相_之症狀；打_部=、.=毒 牙痛，扭傷及拉傷；肌炎；神經痛；滑膜炎枯 類風濕性關節炎;退化性關節疾病包括骨關節:即广= 傻直性脊椎炎；肌腱炎；滑㈣炎； <，痛風與 皮廯、·、燒傷及皮膚炎；傷* #況諸如牛 來自手術與牙科療程者。 s運動傷害及該等
:=二病”諸如心絞痛、高血壓及鬱血性心臟衰竭。 缔科疼痛例如經痛、分娩 6 關聯的疼痛。 、甬。子呂内膜異位相 “聽覺系統疾患’，諸如耳鳴。 “偏頭痛”。 填）及腸激躁症候 a、‘=r包括逆流性食道炎、功能科化不良症 油化道運動H障礙疾患（包括便秘與腹 辨0 12
201004942 “企管與内臟平滑肌疾患，，包括氣喘、肺高血壓、 阻塞性肺病、成人呼吸窘迫症候群'周邊血管疾病（包 歇性跛行症）、靜脈功能不全、陽萎、腦與冠狀動脈瘦擎^ 雷諾氏(Raynaud)症。 “細胞增生性疾患”包括歸再狹窄化與癌症（包括白血 病）；治療或册神經膠質瘤，包括該等惡性較低或較高者。 “新陳代謝疾患”諸如糖尿病（包括糖尿病性視網_膜病 變、糖尿病性腎病變及糖尿病性神經病變）、胰島素阻疒眭 /不敏性及肥胖。 “記憶喪失”包括阿茲海默氏(Alzheimer)症與失智症。 其他“經中樞神經系統調節的動作功能障礙疾患，，包括 帕金森氏(Parkinson)症與運動失調。 “眼科疾患”諸如高眼壓。 先前已揭露一些吲哚衍生物可用於治療與預防特定病 況’特別是特定癌症與氣喘及其他過敏性病況（見第 6,693，119號美國專利與WO98/09946)。然而，其中所揭露 的化合物範圍係屬有限，及並未提出該等化合物具有作為 Cavx阻斷劑之活性，因此並未對於其中可藉由Cavx通道的 抑制作用而治療或預防之病況，建議其等與其他吲哚類可 用於治療該等病況。 因此’識別出用於預防或治療包括下泌尿道疾患與疼 痛適應症的數種疾病狀態之C a v X通道阻斷劑，係為有利的。 【發明内容】 發明概要 13 201004942 在本發明的第一方面，提供由通式化學式（1)所代表之 一化合物或其一種藥理學上可接受的鹽類或前驅藥物，其 中：
IU、R2、R3及R4係獨立地選自氫原子、烷基、羥基烷 基、A素原子、ii代烧基、烧氧基、鹵代烧氧基、烧氧基 幾基、叛基、經基、硝基、胺基、单烧基胺基、二烧基胺 基、酿基胺基、烧氧基幾基胺基、烧基確酿基、芳基確酿 基、烷基磺醯基胺基、芳基磺醯基胺基、胺基磺醢基及氰 基，或 R1至R4中在環上相鄰的任二者可一起代表 -0-(CH2)n-0-部份，其中η為自1至3之一整數； R5為一個氫原子或一個烷基； R6為一個氫原子或一個烷基；及 X係選自由下列所組成之群組： (a)具化學式OR7之基，其中R7為一個氫原子或一個烷 基，其選擇性地經選自由烷基磺醯基烷基、飽和或部份不 飽和雜環基、烷氧基、羧基、硝基、胺基、單烷基胺基、 14 201004942 二烷基胺基、鹵素原子及烷氧基羰基所組成之群組的一取 代基取代， 前提在於當R7為氫或乙基時，則ri、R2、R3及R4不 可選自氫、鹵素原子及烷基；及 (b)具化學式NR8R9之基，其中R8及R9與其等所連接的 氮原子一起形成一個飽和或部份不飽和雜環基，其選擇性 地含有至少再一個選自氮、氧與硫原子的雜原子，該飽和 或部份不飽和雜環基選擇性地進一步經選自由烷基、鹵 ❿ 素、鹵代烷基、烷氧基、烷氧基羰基、羧基、硝基、胺基、 單炫基胺基、二院基胺基及經基所組成之群組的一或多個 ： 取代基取代， - 前提在於： ⑴當R8及R9與其等所連接的氮原子一起形成一個哌 嗪基，及R1至R4中的一或多者係選自氫原子、羥基、硝基、 胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷氧基羰基胺基、鹵素原 子、烧氧基及烧基時，位於該環4-位置之派》秦基的氮原子 β 不可被一個烷基取代， (ii) 當Rl、R2、R3、R4、R5及R6中之各者為一個氫原 子時’則X不可為一個未經取代的派唤基或一個未經取代的 嗎啉代基， (iii) 當Rl、R2、R4、R5及R6中之各者為一個氫原子及 R3係選自由一個氫原子、一個溴原子及一個經基所組成之 群組時，則X不可為一個曱氧基， (iv) 當R2與R3中之各者為甲氧基或其等一起代表 15 201004942 -O-CHyO-部份及ri、R4、R5及R6中之各者為—個氫原子 時，則X不可為一個未經取代的哌啶基、一個未經取代的嗎 琳代基 '一個未經取代的°比°各咬基、一個未經取代的氮雜 環庚烷基、一個未經取代的氤雜環辛烷基；或者當112與113 一起代表-0-CH2-0-部份及Rl、R4、R5及R6中之各者為一 個氫原子時，X不可代表一個4-甲基哌嗪基。 本發明的較佳化合物包括： (2)如（1)之化合物及其藥理學上可接受的鹽類及前驅 藥物，其中Rl ' R2、R3及R4係獨立地選自氫原子；具有1 © 至6個碳原子的烧基；具有1至6個碳原子的經基院基；齒素 原子；具有1至6個碳原子的鹵代烷基；具有1至6個碳原子 的炫氧基；具有1至6個碳原子的鹵代烧氧基；烧氧基幾基， ' 其包含的一個幾基係經具有1至6個碳原子的一個院氧基取 代；缓基；經基；靖基；胺基；其中該炫基具有1至6個碳 原子之單院基胺基；其中各燒基可相同或不同及具有1至6 個碳原子之二烧基胺基；包含一個叛基胺基之醯基胺基， 及其中該羰基係經一個氫原子或一個具有1至6個碳原子的 院基取代，院乳基％基胺基及其包含的一個幾基胺基係經 一個具有1至6個碳原子的烷氧基取代；一個具有1至6個碳 原子的烷基磺醯基；芳基磺醯基，其中該芳基部份具有5至 14個碳原子及可選擇性地經至少一個選自具有1至6個碳原 子的烷基、ifi素原子、具有1至6個碳原子的鹵代烷基、具 有1至6個碳原子的烷氧基、其中該烷氧基具有丨至6個碳原 子之烷氧基羰基、鲮基、羥基、胺基、其中該烷基具有1至 16 201004942 6個％_原子之早烧基胺基、其中各院基可相同或不同及具有 1至6個奴原子之二烧基胺基、确基、包含一個幾基胺基及 其中該羰基係經一個氫原子或一個具有丨至6個碳原子的烷 基取代之醯基胺基、所包含的一個羰基胺基經具有丨至6個 碳原子的烷氧基取代之烷氧基羰基胺基、一個具有丨至6個 碳原子的烷基磺醯基、具有1至6個碳原子的烷基磺醯基胺 基及氰基之取代基取代；具有1至6個碳原子的烷基磺醢基 胺基；芳基磺醯基胺基，其中該芳基部份具有5至14個碳原 子及可選擇性地經至少一個選自具有丨至6個碳原子的烷 基、鹵素原子、具有1至6個碳原子的鹵代烷基、具有1至6 個碳原子的烷氧基、其中該烷氧基具有丨至6個碳原子之烷 ' 氧基羰基、羧基、羥基、胺基、其中該烷基具有1至6個碳 原子之單烷基胺基、其中各烷基可相同或不同及具有1至6 • 個碳原子之二烷基胺基、硝基、包含一個羰基胺基及其中 ' 該羰基係經一個氫原子或一個具有1至6個碳原子的烷基取 代之醯基胺基、所包含的一個羰基胺基係經一個具有1至6 個碳原子的烷氧基取代之烷氧基羰基胺基、一個具有1至6 個碳原子的烷基磺醯基、具有1至6個碳原子的烷基磺醯基 胺基及氰基之取代基取代；胺基磺醯基及氰基，或 R1至R4中在環上相鄰的任二者可一起代表 -0-(CH2)n-0-部份，其中η為1或2 ; (3)如（1)之化合物及其藥理學上可接受的鹽類及前驅 藥物，其中Rl、R2、R3及R4係獨立地選自氫原子、具有1 至4個碳原子的烷基、具有1至4個碳原子的烷氧基、鹵素原 17 201004942 子、具有1至4個碳原子的羥基烷基、羥基、具有1至4個碳 原子的鹵代烷基、具有1至4個碳原子的鹵代烷氧基、氰基 及具有1至4個碳原子的烷基磺醯基，或者R1至R4中在環上 相鄰的任二者可一起代表_〇_CH2-0-部份； (4) 如（1)之化合物及其藥理學上可接受的鹽類及前驅 藥物，其中Rl、R2、R3及R4係獨立地選自氫原子、甲基、 乙基、異-丙基、甲氧基、乙氧基、三氟曱基、氟原子、氣 原子、溴原子、三氟甲氧基、羥基甲基、羥基、氰基及甲 基磺醯基，或者R1至R4中在環上相鄰的任二者可一起代表 -〇-CH2-〇-部份； (5) 如（1)至(4)中任一者之化合物及其藥理學上可接受 的鹽類及前驅藥物，其中R5為氫或一個具有丨至6個碳原子 的烷基； (6) 如（1)至(4)中任一者之化合物及其藥理學上可接受 的鹽類及前驅藥物，其中R5為氫或一個曱基； (7) 如（1)至（6)中任一者之化合物及其藥理學上可接成 的鹽類及前驅藥物’其中R6為氫或一個具有1至6個碳原子 的烷基； (8) 如（1)至（6)中任一者之化合物及其藥理學上可接成 的鹽類及前驅藥物，其中R6為氫或一個曱基； (9) 如（1)至（8)中任一者之化合物及其藥理學上可接受 的鹽類及前驅藥物，其中X為具化學式OR7之一基，其中R7 為一個氳原子或一個具有1至6個碳原子的烧基，其可選擇 性地經選自由烧基續酿基烧基，其所包含之具有1至6個碳 18 201004942 原子的烷基係經一個具有1至6個碳原子的烷基磺醯基取 代；飽和或部份不飽和雜環基，其含有至少一個氮、氧或 硫原子及為具有一或多環之4至14員的飽和或部份不飽和 雜環基（包括具有一或多環之橋連飽和或部份不飽和雜環 基），該飽和或部份不飽和雜環基係選擇性地經至少一個選 自具有1至6個碳原子的烷基、鹵素原子、具有1至6個碳原 子的烧氧基、具有1至6個碳原子的鹵代烧基及幾基之取代 基取代，具有1至6個碳原子的烧氧基；叛基，端基，胺基； 其中該烷基具有1至6個碳原子之單烷基胺基；其中各烷基 相同或不同及各具有1至6個碳原子之二烧基胺基；鹵素原 子；及所包含的羰基係經具有1至6個碳原子的烷氧基取代 之院氧基幾基所組成之群組的一取代基取代， 前提在於當R7為氫或乙基時，則Rl、R2、R3及R4不 可選自氫原子、鹵素原子及烷基； (10)如（1)至(8)中任一者之化合物及其藥理學上可接受 的鹽類及前驅藥物，其中X為具化學式OR7之一基，其中R7 為一個氫原子或一個具有1至4個礙原子的烧基，其可選擇 性地經選自由下列所組成之群組的一取代基取代：烷基磺 醯基烷基，其所包含之具有丨至4個碳原子的烷基係經具有工 至4個峻原子的烧基續醯基取代；飽和或部份不飽和雜環 基，其含有至少一個氮、氧或硫原子及為具有一或多環之4 至8員的飽和或部份不飽和雜環基（包括具有一或多環之橋 連飽和或部份不飽和雜環基），該飽和或部份不飽和雜環基 係選擇性地經至少-個選自具有⑴個碳原子麟基、函 19 201004942 素原子及具有1至4個碳原子的烷氧基之取代基取代， 前提在於當R7為氫或乙基時，則Rl、R2、R3及R4不 可選自氫原子、i素原子及烷基； (11) 如（1)至（8)中任一者之化合物及其藥理學上可接受 的鹽類及前驅藥物，其中X為具化學式OR7之一基，其中R7 為一個氫原子、一個乙基、一個曱基磺醯基乙基或一個2-嗎琳-4-基乙基， 前提在於當R7為氫或乙基時，則Rl、R2、R3及R4不 可選自氫原子、_素原子及烷基； (12) 如（1)至(8)中任一者之化合物及其藥理學上可接受 的鹽類及前驅藥物，其中X為具化學式NR8R9之一基，其中 R8及R9與其尊所連接的氮原子一起形成一個具有一或多 環之4至14員的含氮飽和或部份不飽和雜環基（包括具有一 或多環之橋連飽和或部份不飽和雜環基），其選擇性地另外 含有一或多個附加的氮、氧或硫原子，該飽和或部份不飽 和雜環基係選擇性地經選自由具有1至6個碳原子的烷基、 鹵素原子、具有1至6個碳原子的鹵代烷基、具有1至6個碳 原子的烷氧基、所包含的羰基係經具有1至6個碳原子的烷 氧基取代之烷氧基羰基、羧基、硝基、胺基、其中該烷基 具有1至6個碳原子之單烷基胺基、其中各烷基相同或不同 及各為一個具有1至6個碳原子的烧基之二烧基胺基及羥基 所組成之群組的一或多個取代基取代， 前提在於： ⑴當R8及R9與其等所連接的氮原子一起形成一個哌 20 201004942 嗪基，及R1至R4中的一或多者係選自氫原子、羥基、硝基、 胺基、其中該烷基具有1至6個碳原子之烷基胺基、其中各 烷基相同或不同及各為一個具有1至6個碳原子的烷基之二 烷基胺基、所包含的一個羰基胺基係經一個具有1至6個碳 原子的烷氧基取代之烷氧基羰基胺基、齒素原子、具有1至 6個碳原子的烷氧基及具有1至6個碳原子的烷基時，位於該 環4-位置之哌嗪基的氮原子不可被一個具有1至6個碳原子 的烧基取代， (ii) 當Rl、R2、R3、R4、R5及R6中之各者為一個氫原 子時’則X不可為一個未經取代的派嗓基或一個未經取代的 嗎琳代基， (iii) 當Rl、R2、R4、R5及R6中之各者為一個氫原子及 R3係選自由一個虱原子、一個溴原子及一個經基所組成之 群組時，則X不可為一個甲氧基， (iv) 當R2與R3中之各者為甲氧基或其等一起代表 -O-CHrO-部份及R1、R4、R5及R6中之各者為一個氫原子 時，則X不可為一個未經取代的哌啶基、一個未經取代的嗎 啉代基、一個未經取代的吡咯啶基，一個未經取代的氮雜 環庚烷基、一個未經取代的氮雜環辛烷基，或者當尺2與1^ 一起代表-0-CIVO-部份及R1、R4、以及％中之各者為一 個氫原子時，X不可代表一個4_曱基哌嗪基； (13)如（1)至(8)中任一者之化合物及其藥理學上可接受 的鹽類及前驅藥物，其中X為具化學式NR8R9之—基，其中 R8及R9與其等所連朗氮原子—起職—個具有一或多 21 201004942 環之4至8員的含氮飽和或部份不飽和雜環基（包括具有一 或多環之橋連飽和或部份不飽和雜環基），其選擇性地另外 含有一或多個附加的氮、氧或硫原子，該飽和或部份不飽 和雜環基係選擇性地經選自由具有1至4個碳原子的烷基、 鹵素原子、具有1至4個碳原子的鹵代烷基、具有1至4個碳 原子的烷氧基、所包含的羰基係經具有1至4個碳原子的烷 氧基取代之烷氧基羰基、羧基、硝基、胺基、其中該烷基 具有1至4個碳原子之單烷基胺基、其中各烷基相同或不同 及各為一個具有1至4個碳原子的烷基之二烷基胺基及羥基 ® 所組成之群組的一或多個取代基取代， ⑴當R8及R9與其等所連接的氮原子一起形成一個哌 嗪基，及R1至R4中的一或多者係選自氫原子、羥基、硝基、 -
胺基、其中該烷基具有1至4個碳原子之烷基胺基、其中各 烧基相同或不同及各為一個具有1至4個碳原子的院基之二 院基胺基、所包含的幾基胺基係經具有1至4個碳原子的炫 氧基取代之烧氧基幾基胺基、函素原子、具有1至4個碳原 子的烷氧基及具有1至4個碳原子的烷基時，位於該環4位 G 置之哌嗪基的氮原子不可被一個具有1至6個碳原子的烧基 取代， (11)當Rl、R2、R3、R4、R5及R6中之各者為一個氫原 子時’則X不可為一個未經取代的哌嗪基或—個未經取代的 嗎琳代基， (iii)當Rl、R2、R4、R5及R6中之各者為一個氫原子及 R3係選自由一個氫原子、一個溴原子及一個羥基所組成之 22 201004942 群組時，則x不可為一個曱氧基， (W)當R2與R3中之各者為甲氧基或其等一起代表 -◦-CHW-部份及R1、R4、极狀中之各者為一個氯原子 時，則X不可為-個未經取代的旅咬基、一個未經取代的嗎 啉代基、一個未經取代的吡咯啶基、一個未經取代的氮雜 環庚烷基、一個未經取代的氮雜環辛烷基，或者當^^與^^ 一起代表-O-CHa-O-部份及Rl、R4、R5及R6中之各者為一 個氫原子時，X不可代表一個4-甲基哌嗪基； (14)如（1)至（8)中任一者之化合物及其藥理學上可接受 的鹽類及岫驅藥物，其中X為具化學式NR8R9之一基，其中 R8及R9與其等所連接的氮原子一起形成一個具有一或多 環之4至8員的含氮飽和雜環基（包括具有一或多環之橋連 飽和或部份不飽和雜環基），其選擇性地另外包含一個附加 的氮、氧或硫原子’該飽和雜環基係選擇性地經一或多個 選自羥基、甲基及乙基的取代基取代， ⑴當R8及R9與其等所連接的氮原子一起形成一個哌 嗪基，及R1至R4中的一或多者係選自氫原子、羥基、硝基、 胺基、其中該烷基具有1至4個碳原子之烷基胺基、其中各 烷基相同或不同及各為一個具有1至4個碳原子的烷基之二 烷基胺基，所包含的羰基胺基係經具有1至4個碳原子的烷 氧基取代之烷氧基羰基胺基、齒素原子、具有1至4個碳原 子的烷氧基及具有1至4個碳原子的烷基時，位於該環4-位 置之哌嗪基的氮原子不可被一個具有1至6個碳原子的烷基 取代， 23 201004942 ⑼當R1、R2、R3、R4、R5及R6中之各者為-個氫原 子時’則X不可為-個未經取代的派嗪基或—個未經取代的 嗎啉代基， ㈣當R卜R2、R4、R5及R6中之各者為—個氫原子及 R3係選自由-個氫原子…個漠原子及__基所組成之 群組時，則X不可為一個甲氧基，
(iv)當112與幻中之各者為甲氧基或其等一起代表 -O-CHrO-部份及幻、r4、μ及R0中之各者為一個氫原子 時，則X不可為-個未經取代的㈣基、—個未經取代的嗎 琳代基、-個未經取代的鱗錄、—個未經取代的氮雜 環庚燒基、-個未經取代軌雜環找基，或者當^與幻 一起代表-〇-CH2-〇-部份及R1、R4、R5&R6中之各者為一 個氫原子時，X不可代表一個4_甲基哌嗪基；
(15) 如⑴至(8)中任一者之一化合物或其一種藥理學上 可接受的鹽類或前驅藥物，其中χ為具化學式NR8R92 — 基，其中R8及R9與其等所連接的氮原子一起形成嗎琳環、 4_羥基哌啶環、哌n秦環、N_甲基_3,8_二吖雙環[3 2 ”辛烷 環、3-甲基_3,8-二吖-雙環[3 2 η辛烷環或8甲基_3 8二。丫、 雙環[3.2.1]辛烷環， 前提在於當Rl、R2、R3、R4、R5&R6中之各者為— 個氫原子時’則X不可為哌嗪或嗎啉； (16) 如⑴之化合物及其藥理學上可接受的鹽類及前驅 藥物，其中： 幻、R2、R3及R4係獨立地選自氫原子、具有丨至4個碳 24 2〇l〇〇4942 、子的燒基、具有1至4個碳原子的烧氧基、鹵素原子、具 有1至4個碳原子的羥基烷基、羥基、具有1至4個碳原子的 鹵代烷基、具有1至4個碳原子的鹵代烷氧基、氰基及具有i 至4個碳原子的烷基磺醯基，或者^至!^中在環上相鄰的 任一者可一起代表-o-ch2-o-部份； R5為氫或一個具有丨至6個碳原子的烷基； R6為氫或一個具有丨至6個碳原子的烷基；及 φ X為具化學式〇R7之一基’其中R7為一個氫原子或—個 具有1至4個碳原子的烷基，其可選擇性地經選自由下列所 組成之群組的一取代基取代：烷基磺醯基烷基，其所包含 之具有1至4個碳原子的烧基係經具有1至4個碳原子的燒基 項醯基取代；及飽和或部份不飽和雜環基，其含有至少__ 個氮、氧或硫原子及為具有一或多環之4至8員的飽和或部 份不飽和雜環基（包括具有一或多環之橋連飽和或部份不 飽和雜環基），該飽和或部份不飽和雜環基係選擇性地經至 少一個選自具有1至4個碳原子的院基、鹵素原子及具有1至 β 4個碳原子的烷氧基之取代基取代， 前提在於當R7為氫或乙基時，則Rl、R2、R3及R4不 可選自氫原子、函素原子及烷基； (17)如（1)之化合物及其藥理學上可接受的鹽類及前驅 藥物，其中：
Rl、R2、R3及R4係獨立地選自氫原子、曱基、乙基、 異-丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、氟原子、氣原子、 溴原子、三氟甲氧基、羥基甲基、羥基、氰基及甲基磺醯 25 201004942 基，或者R1至R4中在環上相鄰的任二者可一起代表 -O-CH2-O-部份； R5為氯或一個曱基； R6為氫或一個曱基；及 X為具化學式OR7之一基，其中R7為一個氫原子、一個 乙基、一個甲基磺醯基乙基或一個2-嗎啉-4-基乙基， 前提在於當R7為氫或乙基時，則R1、R2、R3及R4不 可選自氫原子、氟原子、溴原子、氣原子、甲基與乙基； (18)如（1)之化合物及其藥理學上可接受的鹽類及前驅 藥物，其中：
Rl、R2、R3及R4係獨立地選自氫原子、具有1至4個碳 原子的烷基，具有1至4個碳原子的烷氧基、鹵素原子、具 有1至4個碳原子的羥基烷基、羥基、具有1至4個碳原子的 鹵代烷基、具有1至4個碳原子的鹵代烷氧基、氰基及具有1 至4個碳原子的烷基磺醯基，或者R1至R4中在環上相鄰的 任二者可一起代表-〇-CH2-0-部份； R5為氫或一個具有1至6個碳原子的烷基； R6為氫或一個具有1至6個碳原子的烧基；及 X為具化學式NR8R9之一基，其中R8及R9與其等所連 接的氮原子一起形成一個具有—或多環之4至8員的含氮飽 和雜環基（包括具有之橋連飽和或部份不飽和雜 環基），其選擇性地另外包含—個附加雜、氧或硫原子， 該飽和雜環基係選擇性地經-或多個選自經基、甲基及乙 基的取代基取代， 26 201004942 前提在於： ⑴當R8及R9與其等所連接的氮原子一起形成一個哌 嗪基，及R1至R4中的一或多者係選自氫原子、羥基、硝基、 胺基、其中該烷基具有1至4個碳原子之烷基胺基、其中各 烷基相同或不同及各為一個具有1至4個碳原子的烷基之二 烷基胺基’所包含的羰基胺基係經具有1至4個碳原子的烷 氧基取代之炫氧基羰基胺基、鹵素原子、具有1至4個碳原 子的烧氧基及具有1至4個破原子的烧基時，位於該環4_位 置之°底嗪基的氮原子不可被一個具有1至6個碳原子的烧基 取代， (ii) 當Rl、R2、R3、R4、R5及R6中之各者為一個氯原 子時’則X不可為·~個未經取代的娘β秦基或一個未經取代的 嗎啉代基， (iii) 當m、R2、R4、R5及R6中之各者為—個氫原子及 R3係選自由一個氫原子、一個溴原子及一個經基所組成之 群組時，則X不可為一個甲氧基， (iv) 當R2與R3中之各者為曱氧基或其等—起代表 -O-CI^-O-部份及Rl、R4、R5及R6中之各者為—個氣原子 時，則X不玎為一個未經取代的哌啶基、一個未經取代的嗎 淋代基、一個未經取代的咕咯啶基、一個未經取代的氣雜 環庚烷基、一個未經取代的氮雜環辛烷基，或者當112與1^ 一起代表-O-CHyO-部份及Rl、R4、R5及R6中之各者為一 個氫原子時，X不可代表一個4-甲基哌嗪基； (19)如（1)之化合物及其藥理學上可接受的鹽類及前驅 27 201004942 藥物，其中： R1、R2、R3及R4係獨立地選自氫原子、曱基、乙基、 異-丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、氟原子、氣原子、 溴原子、三氟曱氧基、羥基曱基、羥基、氰基及甲基磺醢 基，或者R1至R4中在環上相鄰的任二者可一起代表 -o-ch2-o-部份； R5為氫或一個甲基； R6為氫或一個甲基；及 X為具化學式NR8R9之一基，其中R8及R9與其等所連 接的氮原子一起形成嗎啉環、4-羥基哌啶環、哌嗪環、N-甲基-3,8-二吖雙環[3.2.1]辛烷環、3-甲基-3,8-二吖-雙環 [3.2.1]辛烷環或8-曱基-3,8-二吖-雙環[3.2.1]辛烷環， 前提在於當Rl、R2、R3、R4、R5及R6中之各者為一 個氫原子時，則X不可為11底唤或嗎琳； (20)如申請專利範圍第1項之具化學式（1)的一化合物 或其一種藥理學上可接受的鹽類或前驅藥物係選自： 2-氧代-2-(6-三氟甲氧基-1H-吲哚-基）乙酸， 2-(6-羥基曱基-1H-吲哚-3-基)-2-乙醛酸， (2-嗎啉-4-基乙基）2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基）-2-乙醛 酸酯， (2-甲烷磺醯基乙基)2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-乙醛 酸酯， 2-(7-氟-1H-吲哚-3-基)-2-乙醛酸， 2-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-乙醛酸， 201004942 2-(6-異丙基-1H-吲哚-3-基)-2-乙醛酸， 2-氧代-2-(6-(三氟曱基)-1Η-吲哚-3-基）乙酸， 2-(5,6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-乙醛酸， 2-(6-乙氧基-1H-吲哚-3-基)-2-乙醛酸， 2-(6-羥基-1H-吲哚-3-基)-2-乙醛酸， 2-(6-氰基-1H-吲哚-3-基)-2-乙醛酸， 2-(6-(甲基績醯基)-1H-吲哚-3-基)-2-乙醛酸， 乙基2-氧代-2-(6-(三氟甲基)-1Η-吲哚-3-基）乙酸酯，及 乙基2-氧代-2-(6-(三氟甲氧基)-1Η-吲哚-3-基）乙酸酯。 (21)如申請專利範圍第1項之具化學式（1)的一化合物 或其一種藥理學上可接受的鹽類或前驅藥物係選自： 1-(4-羥基哌啶-1-基)-2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙烷 -1,2-二酮， 1 - (5 -氣-1Η-α弓丨D朵-3-基)-2-嗎淋乙烧-1,2-二嗣’ 1-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-嗎啉乙烷-1,2-二酮， 1 _(7_氣-1Η-Π引°朵-3-基)-2-嗎嚇·乙炫! -1,2-二嗣， 1-(6-氣-1H-吲哚-3-基)-2-嗎啉乙烷-1,2-二酮， 1-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-嗎啉乙烷-1,2-二酮， 1-U-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嗎啉乙烷-1,2-二酮， 1-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嗎啉乙烷-1,2-二酮， 1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嗎啉乙烷-1,2-二酮， 1-(6-乙基-1H-吲哚-3-基)-2-嗎啉乙烷-1,2-二酮， 1-(6-異丙基-1H-吲哚-3-基)-2-嗎啉乙烷-1，2-二酮， 1-嗎啉代基-2-(6-(三氟甲基)-1Η-吲哚-3-基）乙烷-1，2- 29 201004942 二酮， 1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-嗎啉乙烷-1，2-二酮， 1-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-嗎啉乙烷-1,2-二酮， 1-(6-乙氧基-1H-吲哚-3-基)-2-嗎啉乙烷-1,2-二酮， 1-(5,6-二曱氧基-1H-吲哚-3-基)-2-嗎啉乙烷-1,2-二酮， 1-(5H-[1,3]二呋唑并[4,5-f]吲哚-7-基)-2-嗎啉乙烷-1,2-二酮， 1-嗎啉代基-2-(6-(三氟甲氧基）-1Η-吲哚-3-基）乙烷 -1,2-二酮， 卜(6-(曱基磺醯基HH-吲哚-3-基)-2-嗎啉乙烷-1,2-二 酮， 1_(4_甲基派唤-1-基)-2-(6-(二乱甲氧基)-1Η-π3|n朵-3-基） 乙烷-1,2-二酮， 1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(6-(三氟甲基)-1Η-吲哚-3-基）乙 烷-1，2-二酮， 1 -(6-甲乳基-1H-°引°朵-3-基）-2-娘唤-1 -基-乙烧-1,2-二 酮， 1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基）-2-(4-甲基哌嗪-1-基）乙烷 -1,2-二 siq， 1 -(5H-[ 1，3]二呋唑并[4,5-f]吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌嗪 -1-基）乙炫>-1，2-二嗣， 1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(6-(甲基磺醯基)-1Η-吲哚-3-基) 乙烷-1,2-二酮， 3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基）-2-氧代-乙醯基]-1H-吲哚-6-
201004942 腈， 1-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基）-2-(3-曱基-3,8-二吖-雙環 [3.2.1] 辛-8-基)-乙烧-1,2-二酮，及 1-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-(8-曱基-3,8-二吖-雙環 [3.2.1] 辛-3-基)-乙烷-1,2-二酮。 (22)—種N-曱基哌嗪化合物或其一種藥理學上可接受 的鹽類或前驅藥物係選自： 1-(6-經基-1H- 0引°朵-3-基）-2-(4-甲基旅°秦-1-基）乙烧 -1,2-二嗣， 1-(4-氟-1H-吲哚-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基）乙烷-1,2-二酮， 1-(5-氟-1H-吲哚-3-基）-2-(4-甲基哌嗪-1-基）乙烷-1,2-二酮， 1-(6-氟-1H-吲哚-3-基）-2-(4-甲基哌嗪-1-基）乙烷-1,2-二酮， 1-(7-氟-1H-吲哚-3-基）-2-(4-甲基哌嗪-1-基）乙烷-1,2-二酮， 1 _(6_亂-1H- 0引〇朵-3-基）-2-(4-甲基娘°秦-1 -基）乙烧-1，2_ 二酮， 1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基）-2-(4-甲基哌嗪-1-基）乙烷 -1,2-二酮， 1-(6-甲基-1H-吲哚-3-基）-2-(4-甲基哌嗪-1-基）乙烷 -1,2-二酮， 1-(6-乙基-1H-吲哚-3-基）-2-(4-甲基哌嗪-1-基）乙烷 31 201004942 -1，2-二酮， 1-(6-異丙基_1H-吲哚-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基）乙烷 -1，2-二酮， 1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-(4-曱基略嗪-1-基）乙烷 -1,2-二酮， 1-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-(4-曱基略嗪-1-基）乙烷 -1,2-二酮， 1-(6-乙氧基-1H-吲哚-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基）乙烷 -1，2-二酮，及 φ 1-(4-甲基哌嗪小基)-2-(6-(甲基磺醯基)_1H_吲哚-3-基） 乙烷-1，2-二_。 — 就本發明具化學式（1)的化合物而言，最佳的化合物一 - 般係其中X選自具化學式NR8R9之基，其中R8及R9與其等 所連接的氮原子一起形成一個飽和或部份不飽和雜環基及 其選擇性地含有至少再一個選自氮、氧與硫原子的雜原 子’該飽和或部份不飽和雜環基選擇性地進一步經選自由 烷基、ώ素原子、齒代烷基、烷氧基、烷氧基羰基、綾基、 Θ 硝基、胺基、單烷基胺基、二烷基胺基及羥基所組成之群 組的一或多個取代基取代。更詳細地，本發明的較佳化合 物係（22)之Ν-甲基哌嗪化合物。 在本發明的第二部份，提供包含一種藥理學上可接受 的稀釋誠_及-種科齡之-㈣學組祕，其巾 該活性成份係如⑴至(21)中任一者之具化學式⑴的一化合 物或如（22)之-祕甲基料化合物或其—種藥理學上可 32 201004942 接受的鹽類或前驅藥物，前提在於該組成物不含有1-(1//-D引0朵-3-基)-2-嗎嚇乙炫^1,2-二嗣。 在本發明的第三部份，提供作為一藥物之如（1)至（21) 中任一者之具化學式（1)的一化合物或如（22)之一種N-曱基 哌嗪化合物或其一種藥理學上可接受的鹽類或前驅藥物， 前提在於該化合物並非1-(1//-吲哚-3-基)-2-嗎啉乙烷-1,2-二闕。
在本發明的第四部份，提供如（1)至（21)中任一者之具 化學式（1)的一化合物或其一種藥理學上可接受的鹽類或前 驅藥物在製備用於預防或治療炎性與免疫性疾病的一藥物 之用途。 在本發明的第五部份，提供如（1)至（21)中任一者之具 化學式（1)的一化合物或其一種藥理學上可接受的鹽類或前 驅藥物在製備用於預防或治療細胞增生性疾患的一藥物之 用途。 在本發明的第六部份，提供具化學式(la)的一化合物或 其一種藥理學上可接受的鹽類或前驅藥物在製備用於預防 或治療涉及Cavx通道的一疾病之一藥物之用途，其中：
33 201004942 R1、R2、R3及R4係獨立地選自氩原子、烷基、羥基烷 基、_素原子、鹵代烧基、烧氧基、ΐ代烧氧基、烧氧基 羰基、羧基、羥基、硝基、胺基、單烷基胺基、二烷基胺 基、醯基胺基、烷氧基羰基胺基、烷基磺醯基、芳基磺醯 基、烷基磺醯基胺基、芳基磺醯基胺基、胺基磺醯基及氰 基，或 R1至R4中在環上相鄰的任二者可一起代表 -〇-(CH2)n-〇-部份，其中η為自1至3之一整數；
R5為一個氫原子或一個烷基； R6為一個氫原子或一個烷基；及 X係選自由下列所組成之群組：
(a) 具化學式〇R7之基，其中R7為一個氫原子或一個烷 基’其選擇性地經選自由烷基磺醯基烷基、不飽和或部份 飽和雜環、烷氧基、羧基、硝基、胺基、單烷基胺基、二 燒基胺基、_素原子及烷氧基羰基所組成之群組的一取代 基取代；及 (b) 具化學式NR8R9之基，其中R8及R9與其等所連接的 氣原子一起形成一個飽和或部份不飽和雜環基，其選擇性 地含有至少再一個選自氮、氧與硫原子的雜原子，該飽和 或部份不飽和雜環基選擇性地進一步經選自由烷基、鹵素 原子、豳代烷基、烷氧基、垸氧基羰基、羧基、硝基、胺 基、單烧基胺基、二炫基胺基及經基所組成之群組的一或 多個取代基取代。 在本發明的第七部份’提供如本發明的第六部份之具 34 201004942 二·’（）的化合物或其一種藥理學上可接受的鹽類或 Z樂物在製如於預防或治療藉由⑽通道開啟作用而 獲得改善之1況或疾病的—藥物之用途。 =本發明的第人部份，提供如本發明六部份之具 的一化合物或其-種藥理學上可接受的鹽類或 :=在製備用於預防或治療藉㈣ 制作用而 獲得改善之一症、、ff + + 屌况或疾病的一藥物之用途
月的第九部份，提供如本發明的第六部份之具 前驅的化合物或其一種藥理學上可接受的鹽類或 用途。、備用於預防或治療下泌尿道疾患的-藥物之 化學m㈣第十部份，提供如本發明的第六部份之具 ▲ ί()的—化合物或其—種藥理學上可接受的鹽類或 製備用於預防或治療焦慮與焦慮相關病況的一 具化學式^的第十—部份’提供如本發明的第六部份之 ; a的—化合物或其-種藥理學上可接受的鹽類 =驱藥物在製備用於預防或治療癲癇症的—藥物之用 第十二部份，提供如本發明的第六部份之 或前=的製—或， 途。 備用於預防或治療疼痛疾患的-藥物之用 六部份之 在本發明的料三部份，提供如本發明的第 35 201004942 具化學式（la)的一化合物或其一種藥理學上可接受的鹽類 或前驅藥物在製備用於預防或治療婦科疼痛的一藥物之用 途。 在本發明的第十四部份，提供如本發明的第六部份之 具化學式（la)的一化合物或其一種藥理學上可接受的鹽類 或前驅藥物在製備用於預防或治療心律不整的一藥物之用 途。 在本發明的第十五部份，提供如本發明的第六部份之 具化學式（la)的一化合物或其一種藥理學上可接受的鹽類 或前驅藥物在製備用於預防或治療血栓性栓塞的一藥物之 用途。 在本發明的第十六部份，提供如本發明的第六部份之 具化學式（la)的一化合物或其一種藥理學上可接受的鹽類 或前驅藥物在製備用於預防或治療心血管疾病的一藥物之 用途。 在本發明的第十七部份，提供如本發明的第六部份之 具化學式（la)的一化合物或其一種藥理學上可接受的鹽類 或前驅藥物在製備用於預防或治療聽覺系統疾患的一藥物 之用途。 在本發明的第十八部份，提供如本發明的第六部份之 具化學式（la)的一化合物或其一種藥理學上可接受的鹽類 或前驅藥物在製備用於預防或治療偏頭痛的一藥物之用 途。 在本發明的第十九部份，提供如本發明的第六部份之 201004942 具化學式（la)的一化合物或其一種藥理學上可接受的鹽類 或前驅藥物在製備用於預防或治療胃腸疾患的一藥物之用 途。 在本發明的第二十部份，提供如本發明的第六部份之 具化學式（la)的一化合物或其一種藥理學上可接受的鹽類 或别驅藥物在製備用於預防或治療血管與内臟平滑肌疾患 的—藥物之用途。 〇 在本發明的第二十一部份，提供如本發明的第六部份 之具化學式（la)的一化合物或其一種藥理學上可接受的鹽 ' 類或前驅藥物在製備用於預防或治療新陳代謝疾患的一藥 物之用途。 、 在本發明的第二十二部份，提供如本發明的第六部份 之具化學式（la)的一化合物或其一種藥理學上可接受的鹽 員或則驅藥物在製備用於預防或治療記憶喪失的一藥物之 用途。 ® 在本發明的第二十三部份，提供如本發明的第六部份 之具化學式（la)的一化合物或其一種藥理學上可接受的鹽 或則驅藥物在製備用於預防或治療經中柩神經系統調節 的動作功能障礙疾患之一藥物之用途。 在本發明的第二十四部份，提供如本發明的第六部份 ^匕學式（la)的一化合物或其一種藥理學上可接受的鹽 或則驅藥物在製備用於預防或治療眼科疾患的一藥物之 用途。 ” 在本發明第六至二十四部份中之任一者，χ較佳為具化 37 201004942 學式〇R7之-基，其中R7為—個氫原子或一個具有㈤個 碳原子的烷基，其可選擇性地經選自由烷基磺醯基烷基， 其所包含之具有1至6個碳原子的烷基係經具有丨至^^^原 子的烷基磺醯基取代；飽和或部份不飽和雜環式其含有 至少-個氮、氧或硫原子及為具有一或多環之4至14員的飽 和或部份不飽和雜環基（包括具有一或多環之橋連飽和戍 部份不飽和雜環基），該飽和或部份不飽和雜環基係選擇性
地經至少一個選自具有1至6個碳原子的烷基、_素原子、 具有1至6個碳原子的烷氧基、具有丨至6個碳原子的函代烷 基及羰基之取代基取代；具有1至6個碳原子的燒氧基；叛 基；硝基；胺基；其中該烷基具有1至6個碳原子之單烷基 胺基；其中各烷基相同或不同及各具有1至6個碳原子之二 烧基胺基’函素原子，及所包含的幾基係經具有1至6個碳 原子的烧氧基取代之烧氧基幾基所組成之群組的一取代基 取代，或
X為具化學式NR8R9之一基，其中R8及R9與其等所連 接的氣原子一起形成一個具有一或多環之4至14員的含氣 飽和或部份不飽和雜環基（包括具有一或多環之橋連飽和 或部份不飽和雜環基）’其選擇性地另外含有一或多個附加 的氮、氧或硫原子，該飽和或部份不飽和雜環基係選擇性 地經選自由具有1至6個碳原子的烷基、鹵素原子、具有1至 6個碳原子的_代烷基、具有1至6個碳原子的烷氧基、所包 含的羰基係經具有1至6個碳原子的烷氧基取代之烷氧基羰 基、羧基、硝基、胺基、其中該烷基具有1至6個碳原子之 38 201004942 單烷基胺基、其中各烷基相同或不同及各為一個具有 個碳原子的烷基之二烷基胺基及羥基所組成之群組的一或 多個取代基取代。 在本發明第六至二十四部份中之任一者，X更佳為具化 學式OR7之一基，其中r7為一個氫原子或一個具有丨至4個 碳原子的烷基’其可選擇性地經選自由下列所組成之群組 的一取代基取代··烷基磺醯基烷基，其所包含之具有丨至4 個碳原子的烷基係經具有1至4個碳原子的烷基磺醯基取 代；及飽和或部份不飽和雜環基，其含有至少一個氮、氧 或硫原子及為具有一或多環之4至8員的飽和或部份不飽和 雜環基（包括具有一或多環之橋連飽和或部份不飽和雜環 基）’ °亥飽和或部份不飽和雜環基係選擇性地經至少一個選 自具有1至4個碳原子的烷基、鹵素原子及具有1至4個碳原 子的烷氧基之取代基取代，或 X為具化學式NR8R9之一基，其中R8及R9與其等所連 接的氮原子一起形成一個具有一或多環之4至8員的含氮飽 和或部份不飽和雜環基（包括具有一或多環之橋連飽和或 部份不飽和雜環基），其選擇性地另外含有一或多個附加的 氣、氧或硫原子，該飽和或部份不飽和雜環基係選擇性地 經選自由具有1至4個碳原子的烷基、鹵素原子、具有1至4 個碳原子的鹵代烷基，具有1至4個碳原子的烷氧基，所包 含的羰基經具有1至4個碳原子的烷氧基取代之烷氧基羰 基，羧基、硝基、胺基，其中該烷基具有丨至4個碳原子之 單烧基胺基，其中各烧基相同或不同及各為一個具有丨至4 39 201004942 個碳原子的烷基之二烷基胺基及羥基所組成之群組的一或 多個取代基取代。 在本發明第六至二十四部份中之任一者，X又更佳為具 化學式OR7之一基，其中R7為一個氫原子、一個乙基、一 個甲基磺醯基乙基或一個2-嗎啉-4-基乙基，或 X為具化學式NR8R9之一基，其中R8&R9與其等所連 接的氮原子一起形成一個具有一或多環之4至8員的含氮飽 和雜環基（包括具有一或多環之橋連飽和或部份不飽和雜 環基）’其選擇性地另外包含一個附加的氮、氧或硫原子， φ 該飽和雜環基係選擇性地經一或多個選自羥基、甲基及乙 基的取代基取代。 - 在本發明第六至二十四部份中之任一者，χ最佳為具化 學式OR7之一基，其中R7為一個氫原子、一個乙基、一個 甲基項醯基乙基或一個2-嗎琳-4-基乙基，或 X為具化學式NR8R9之一基’其中R8及R9與其等所連 接的氮原子一起形成一個嗎啉環、一個4_羥基哌啶環、— 個哌嗪環、一個4-甲基哌嗪-1-基環、一個Ν_甲基_3,8_二吖 ❹ 雙環[3.2.1]辛烷環、一個3_甲基_3 8_二吖_雙環[3 2j]辛烷環 或一個8-甲基-3,8-二吖-雙環[3.2.1]辛烷環。 用於本發明的第六至二十四部份中之任一者的特佳化 合物，一般係其中X為具化學式NR8R9之一基，其中尺8及 R9與其等所連接的氮原子一起形成一個具有一或多環之* 至14員的含氮飽和或部份不飽和雜環基（包括具有—或多 環之橋連飽和或部份不飽和雜環基），其選擇性地另外含有 40 201004942 一或多個附加的氮、氧或硫原子，該飽和或部份不飽和雜 環基係選擇性地經選自由具有1至6個碳原子的烷基、鹵素 原子、具有1至6個碳原子的鹵代院基、具有1至6個碳原子 的烷氧基、所包含的羰基係經具有1至6個碳原子的烷氧基 取代之烷氧基羰基、羧基、硝基、胺基、其中該烷基具有i 至6個碳原子之單烷基胺基、其中各烷基相同或不同及各為 一個具有1至6個碳原子的烷基之二烷基胺基及羥基所組成 之群組的一或多個取代基取代。 在本發明的第四與五部份’最佳提供如（2〇)或(21)之具 化學式（1)的一化合物或其一種藥理學上可接受的鹽類或前 驅藥物之用途。 在本發明第六至二十四部份中之任—者，最佳提供如 (20)或(21)之具化學式（1)的一化合物、如（22)之一種N甲基 哌嗪化合物、選自下列清單之一化合物或其—種藥理學上 可接受的鹽類或前驅藥物之用途： 2-(4-敗-ΙΗ-0弓丨嗓-3-基)-2-乙酸酸， 2-(5-|L-lH-n弓卜朵-3-基)-2-乙酸酸， 2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-乙醛酸， 2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2-乙醛酸， 2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-乙搭酸， 2-(6->臭-1Η-β弓卜朵_3-基)-2-乙酸酸， 2-(1-甲基-lH-n弓丨ti朵-3-基)-2-乙醒·酸，
I 2_(2_甲基-lH-n弓丨τι朵-3-基)_2_乙酸酸， 2-(5-甲氧基引0朵-3-基)-2-乙酸酸， 41 201004942 2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-乙醛酸， 乙基2-(1Η-吲哚-3-基)-2-乙醛酸酯， 乙基2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-乙醛酸酯， 乙基2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-乙醛酸酯， 1-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基）乙烷-1,2-二酮， 1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基）-2-(4-曱基哌嗓-1-基）乙烷 -1,2-二酮，及 1-(5,6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基）乙 烷-1,2-二酮。 在本發明的第二十五部份，提供在需要的一病患中用 於預防或治療一炎性或免疫性疾病之一種方法，其包括對 於該病患投予一有效量之如（1)至(21)中任一者之具化學式 (1)的一化合物或其一種藥理學上可接受的鹽類或前驅藥 物。 在本發明的第二十六部份，提供用於預防或治療細胞 增生性疾患之一種方法，其包括對於該病患投予一有效量 之如（1)至(21)中任一者之具化學式（1)的一化合物或其一種 藥理學上可接受的鹽類或前驅藥物。 在本發明的第二十七部份，提供用於預防或治療涉及 Cavx通道的一疾病之一種方法，其包括對於該病患投予一 有效量之具化學式（la)的一化合物或其一種藥理學上可接 受的鹽類或前驅藥物，其中：
X X201004942
m、R2、R3及R4係獨立地選自氫原子、烷基、羥基烷 基、_素原子、鹵代烷基、烷氧基、i代烷氧基、烷氧基 羰基、羧基、羥基、硝基、胺基、單烷基胺基、二烷基胺 基、醯基胺基、烷氧基羰基胺基、烷基磺醯基、芳基磺醯 基、烧基確醯基胺基、芳基橫醯基胺基、胺基績醯基及氰 基，或 R1至R4中在環上相鄰的任二者可一起代表 -0-(CH2)n-0-部份，其中n為自1至3之一整數； R5為一個氫原子或一個烷基； R6為一個氫原子或一個烷基；及 X係選自由下列所組成之群組： ⑻具化學式OR7之基，其中R7為一個氫原子或一個垸 基，其選擇性地經選自由烷基磺醯基烷基、不飽和或部份 飽和雜環基、烷氧基、羧基、硝基、胺基、單烷基胺基、 二烷基胺基、齒素原子及烷氧基羰基所組成之群組的一取 代基取代；及 ⑻具化學式NR8R9之基，其中R8及R9與其等所連接的 氮原子一起形成一個飽和或部份不飽和雜環基，其選擇性 43 201004942 地含有至少再一個選自氮、氧與硫原子的雜原子，該飽和 或部份飽和不飽和雜環基選擇性地進一步經選自由烷基、 鹵素原子、鹵代烷基、烷氧基、烷氧基羰基、羧基、硝基、 胺基、單烷基胺基、二烷基胺基及羥基所組成之群組的一 或多個取代基取代。 在本發明的第二十八部份，提供用於預防或治療藉由 Cavx通道開啟作用而獲得改善之一病況或疾病之一種方 法，其包括對於該病患投予一有效量之如本發明的第二十 七部份之具化學式（la)的一化合物或其一種藥理學上可接 受的鹽類或前驅藥物。 在本發明的第二十九部份，提供用於預防或治療藉由 Cavx通道抑制作用而獲得改善之一病況或疾病之一種方 法，其包括對於該病患投予一有效量之如本發明的第二十 七部份之具化學式（la)的一化合物或其一種藥理學上可接 受的鹽類或前驅藥物。 在本發明的第三十部份，提供用於預防或治療下泌尿 道疾患之一種方法，其包括對於該病患投予一有效量之如 本發明的第二十七部份之具化學式（la)的一化合物或其一 種藥理學上可接受的鹽類或前驅藥物。 在本發明的第三十一部份，提供用於預防或治療焦慮 與焦慮相關病況疾患之一種方法，其包括對於該病患投予 一有效量之如本發明的第二十七部份之具化學式（la)的一 化合物或其一種藥理學上可接受的鹽類或前驅藥物。 在本發明的第三十二部份，提供用於預防或治療癲癇 44 201004942 症之一種方法，其包括對於該病患投予一有效量之如本發 明的第二十七部份之具化學式（la)的一化合物或其一種藥 理學上可接受的鹽類或前驅藥物。 在本發明的第三十三部份，提供用於預防或治療疼痛 疾患之一種方法，其包括對於該病患投予一有效量之如本 發明的第二十七部份之具化學式（la)的一化合物或其一種 藥理學上可接受的鹽類或前驅藥物。 在本發明的第三十四部份，提供用於預防或治療婦科 疼痛之一種方法，其包括對於該病患投予一有效量之如本 發明的第二十七部份之具化學式（la)的一化合物或其一種 藥理學上可接受的鹽類或前驅藥物。 在本發明的第三十五部份，提供用於預防或治療心律 不整之一種方法，其包括對於該病患投予一有效量之如本 發明的第二十七部份之具化學式（la)的一化合物或其一種 藥理學上可接受的鹽類或前驅藥物。 在本發明的第三十六部份，提供用於預防或治療血栓 性栓塞之一種方法，其包括對於該病患投予一有效量之如 本發明的第二十七部份之具化學式（la)的一化合物或其一 種藥理學上可接受的鹽類或前驅藥物。 在本發明的第三十七部份，提供用於預防或治療心血 管疾病之一種方法，其包括對於該病患投予一有效量之如 本發明的第二十七部份之具化學式（la)的一化合物或其一 種藥理學上可接受的鹽類或前驅藥物。 在本發明的第三十八部份，提供用於預防或治療聽覺 45 201004942 系統疾患之一種方法，其包括對於該病患投予一有效量之 如本發明的第二十七部份之具化學式（la)的一化合物或其 一種藥理學上可接受的鹽類或前驅藥物。 在本發明的第三十九部份，提供用於預防或治療偏頭 痛之一種方法，其包括對於該病患投予一有效量之如本發 明的第二十七部份之具化學式（la)的一化合物或其一種藥 理學上可接受的鹽類或前驅藥物。 在本發明的第四十部份，提供用於預防或治療胃腸疾 患之一種方法，其包括對於該病患投予一有效量之如本發 明的第二十七部份之具化學式（la)的一化合物或其一種藥 理學上可接受的鹽類或前驅藥物。 在本發明的第四十一部份，提供用於預防或治療血管 與内臟平滑肌疾患之一種方法，其包括對於該病患投予一 有效量之如本發明的第二十七部份之具化學式（la)的一化 合物或其一種藥理學上可接受的鹽類或前驅藥物。 在本發明的第四十二部份，提供用於預防或治療新陳 代謝疾患之一種方法，其包括對於該病患投予一有效量之 如本發明的第二十七部份之具化學式（la)的一化合物或其 一種藥理學上可接受的鹽類或前驅藥物。 在本發明的第四十三部份，提供用於預防或治療記憶 喪失之一種方法，其包括對於該病患投予一有效量之如本 發明的第二十七部份之具化學式（la)的一化合物或其一種 藥理學上可接受的鹽類或前驅藥物。 在本發明的第四十四部份，提供用於預防或治療經中 201004942 樞神㈣統_節的動作功輯礙疾患之一種方法，其包括 對於D亥病患投卜有效量之如本發明的第二十七部份之具 化子式（la)的一化合物或其一種藥理學上可接受的鹽類或 前驅藥物。 在本發明的第四十五部份，提供用於預防或治療眼科 疾患之一種方法，其包括對於該病患投予一有效量之如本 發明的第二十七部份之具化學式（la)的化合物或其一種藥 理學上可接受的鹽類或前驅藥物。 在本發明第二十七至四十五部份中之任一者，χ較佳為 具化學式QR7之-基，其中R7為—冑氫原子或_個具有u 6個碳原子的烷基，其可選擇性地經選自由其所包含之具有 1至6個碳原子的烷基係經具有丨至6個碳原子的烷基磺醯基 取代之烷基磺醯基烷基；飽和或部份不飽和雜環基，其含 有至少一個氮、氧或硫原子及為具有一或多環之4至14員的 飽和或部份不飽和雜環基（包括具有一或多環之橋連飽和 或部份不飽和雜環基），該飽和或部份不飽和雜環基係選擇 性地經至少一個選自具有1至6個碳原子的烷基、鹵素原 子、具有1至6個破原子的烧氧基、具有丨至6個碳原子的函 代烧基及％基之取代基取代’具有1至6個碳原子的院氧 基；羧基；硝基；胺基；其中該烷基具有1至6個碳原子之 單烧基胺基；其中各烧基相同或不同及各具有丨至6個碳原 子之二烧基胺基；鹵素原子；及所包含的羰基係經具有1至 6個碳原子的烷氧基取代之烷氧基羰基所組成之群組的一 取代基取代，或 47 201004942 X為具化學式NR8R9之一基，其中R8及R9與其等所連 接的II原子一起形成一個具有一或多環之4至14員的含氮 飽和或部份不飽和雜環基（包括具有一或多環之橋連飽和 或部份不飽和雜環基），其選擇性地另外含有一或多個附加 的氣、氧或硫原子，該飽和或部份不飽和雜環基係選擇性 地經選自由具有1至6個碳原子的烷基、鹵素原子、具有1至 6個碳原子的鹵代烷基、具有1至6個碳原子的烷氧基、所包 含的羰基係經具有1至6個碳原子的烷氧基取代之烷氧基羰 基、羧基、硝基、胺基、其中該烷基具有1至6個碳原子之 單烷基胺基、其中各烷基相同或不同及各為一個具有1至6 個碳原子的烧基之二烧基胺基及經基所組成之群組的一或 多個取代基取代。 在本發明第二十七至四十五部份中之任一者，X更佳為 具化學式OR7之一基，其中R7為一個氫原子或一個具有1至 4個碳原子的烧基，其可選擇性地經選自由下列所組成之群 組的一取代基取代：烷基磺醯基烷基，其所包含之具有1至 4個碳原子的烷基係經具有1至4個碳原子的烷基磺醯基取 代；及飽和或部份不飽和雜環基，其含有至少一個氮、氧 或硫原子及為具有一或多環之4至8員的飽和或部份不飽和 雜環基（包括具有一或多環之橋連飽和或部份不飽和雜環 基）’該飽和或部份不飽和雜環基係選擇性地經至少一個選 自具有1至4個碳原子的烷基、鹵素原子及具有1至4個碳原 子的烷氧基之取代基取代，或 X為具化學式NR8R9之一基，其中R8及R9與其等所連 48 201004942 接的氮原子一起形成一個具有一或多環之4至8員的含氮飽 和或部份不飽和雜環基（包括具有一或多環之橋連飽和或 部份不飽和雜環基）’其選擇性地另外含有一或多個附加的 氮、氧或硫原子，該飽和或部份不飽和雜環基係選擇性地 經選自由具有1至4個碳原子的烷基、鹵素原子、具有丨至4 個碳原子的鹵代烷基、具有1至4個碳原子的烷氧基、所包 含的羰基經具有1至4個碳原子的烷氧基取代之烷氧基羰 ❹ 基、羧基、硝基、胺基、其中該烷基具有1至4個碳原子之 單烷基胺基、其中各烷基相同或不同及各為一個具有丨至4 個碳原子的院基之二院基胺基及經基所組成之群組的一或 多個取代基取代。 在本發明第二十七至四十五部份中之任一者，X又更佳 為具化學式OR7之一基，其中R7為一個氫原子、一個乙基、 一個甲基績醯基乙基或一個2-嗎琳_4-基乙基，或 X為具化學式NR8R9之一基，其中尺8及尺9與其等所連 Q 接的氮原子一起形成一個具有一或多環之4至8員的含氮飽 和雜環基（包括具有一或多環之橋連飽和或部份不飽和雜 環基），其選擇性地另外包含一個附加的氮、氧或硫原子， 該飽和雜環基係選擇性地經一或多個選自經基、甲基及乙 基的取代基取代。 在本發明第二十七至四十五部份中之任一者，X最佳為 具化學式OR7之一基，其中R7為一個氫原子、—個乙基、 一個甲基續醯基乙基或一個2-嗎琳_4_基乙基，或 X為具化學式NR8R9之一基，其中肋及肋與其等所連 49 201004942 接的氮原子一起形成一個嗎啉環、一個4-羥基哌啶環、一 個哌嗪環、一個4-甲基哌嗪-1-基環、一個N-甲基-3,8-二吖 雙環[3.2.1]辛烷環、一個3-甲基-3,8-二吖-雙環[3.2.1]辛烷環 或一個8-甲基-3,8-二吖-雙環[3.2.1]辛烷環。 在本發明的第二十五與二十六部份，該方法最佳包括 對於需要的病患投予一有效量之如（20)或(21)之具化學式（1) 的一化合物或其一種藥理學上可接受的鹽類或前驅藥物。 在本發明第二十七至四十五部份中之任一者，該方法 最佳包括對於需要的病患投予一有效量之如（20)或（21)之 具化學式（1)的一化合物，如（22)之一種N-甲基哌嗪化合 物、選自下列清單之一化合物或其一種藥理學上可接受的 鹽類或前驅藥物： 2-(4-氟-1H-吲哚-3-基)-2-乙醛酸， 2-(5-氣-1H-0引1•朵-3-基)-2-乙路酸’ 2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-乙醛酸， 2-(6-氣-1H-吲哚-3-基)-2-乙醛酸， 2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-乙醛酸， 2-(6-溴-1H-吲哚-3-基)-2-乙醛酸， 2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-乙醛酸， 2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-乙醛酸， 2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-乙醛酸， 2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-乙醛酸， 乙基2-(1Η-吲哚-3-基)-2-乙醛酸酯， 乙基2-(6-氣-1H-0引n朵-3-基)-2-乙酸·酸S旨’ 201004942 乙基2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-乙醛酸酯， 1 -(5-》臭-1H-α引11朵-3 -基)-2-(4-甲基派嗓-1 -基）乙烧-1,2-二酮， 1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基）-2-(4-曱基哌嗪-1-基）乙烷 -1,2-二酮，及 1-(5,6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基）乙 烧-1,2-二嗣。 在本發明的第四十六部份，提供如（1)至（21)中任一者 之具化學式（1)的一化合物或其一種藥理學上可接受的鹽類 或前驅藥物，以用於預防或治療在上述本發明第四與五部 份所述之疾病或病況。 在本發明的第四十七份，提供如本發明的第六部份中 所界定之具化學式（la)的一化合物或其一種藥理學上可接 受的鹽類或前驅藥物，以用於預防或治療在上述本發明第 六至二十四部份所述之疾病或病況。 在本發明的第四十八部份，提供包含一種藥理學上可 接受的稀釋劑或載劑及一種活性成份之一種藥學組成物， 其中該活性成份係如（1)至（21)中任一者之具化學式（1)的一 化合物或其一種藥理學上可接受的鹽類或前驅藥物，以用 於預防或治療(25)或(26)中所述之任一疾病或病況。 在本發明的第四十九部份，提供包含一種藥理學上可 接受的稀釋劑或載劑及一種活性成份之一種藥學組成物， 其中該活性成份係如（27)中所界定之具化學式（la)的一化 合物或其一種藥理學上可接受的鹽類或前驅藥物，以用於 51 201004942 預防或治療(27)至(45)所述之任一疾病或病況。 在本發明的第五十部份，提供包含一種藥理學上可接 受的稀釋劑或載劑及至少二種活性成份之一種藥學組成 物，其中該活性成份包含如（1)至(21)中任一者之具化學式（1) 的至少一種化合物或其一種藥理學上可接受的鹽類或前驅 藥物、如(22)中所界定之至少一種N—甲基哌嗪衍生物或其一 種藥理學上可接受的鹽類或前驅藥物或如本發明的第六部 份中所界定之具化學式（la)的一化合物或其一種藥理學上 可接受的鹽類或前驅藥物，及與選自由蕈毒鹼受體拮抗 劑、β3腎上腺素受體同效劑、神經激肽κ受體拮抗劑、辣椒 素VR1同效劑、鈣通道α2δ配體、鉀通道活化劑、鈣通道抑 制劑、鈉通道阻斷劑、腦激胺（ser〇t〇nin)與降腎上腺素回收 抑制劑(SNRI)、5-HT拮抗劑、α-ΐ腎上腺素受體拮抗劑、三 環抗憂鬱劑、尽甲基_D-天冬胺酸酯（NmdA)受體拮抗劑、 大麻素受體同效劑、抗癲癇藥、醛醣還原酶抑制劑、類鴉 片、α腎上腺素受體同效劑、ρ2χ受體拮抗劑、酸敏感型離 子通道調節劑、NGF受體調節劑、菸鹼型乙醯膽鹼受體調 節劑 '突觸囊泡蛋白質2Α配位子及非類固醇類消炎藥 (NSAID)所組成之群組的至少一種化合物組合。 如本發明的較佳藥學組合物包括： (1)一種包含一種藥理學上可接受的稀釋劑或載劑及一 種活性成份組合物之藥學組成物，其中該活性成份包含如 (1)至(21)中任一者之具化學式（1)的至少一種化合物或其一 種藥理學上可接受的鹽類或前驅藥物、如（22)中所界定之至 52 201004942 少一種N-曱基哌嗪衍生物或其一種藥理學上可接受的鹽類 或前驅藥物或如本發明的第六部份中所界定之具化學式 (la)的至少一種化合物或其一種藥理學上可接受的鹽類或 前驅藥物，及與選自由蕈毒鹼受體拮抗劑、β3腎上腺素受 體同效劑、神經激肽Κ受體拮抗劑、辣椒素VR1同效劑、鈣 通道α2δ配體、钟通道活化劑、妈通道抑制劑、鈉通道阻斷 劑、腦激胺與降腎上腺素回收抑制劑(SNRI)、5-ΗΤ拮抗劑 及α-l腎上腺素受體拮抗劑所組成之群組的至少一種化合 ® 物組合；及 (2) —種包含一種藥理學上可接受的稀釋劑或載劑及一 • 種活性成份組合物之藥學組成物，其中該活性成份包含如 - (1)至(21)中任一者之具化學式（1)的至少一種化合物或其一 種藥理學上可接受的鹽類或前驅藥物、如（22)中所界定之至 少一種Ν-甲基哌嗪衍生物或其一種藥理學上可接受的鹽類 或前驅藥物或如本發明的第六部份中所界定之具化學式 (la)的至少一種化合物或其一種藥理學上可接受的鹽類或 Φ 前驅藥物’及與選自由神經激肽K受體拮抗劑、辣椒素VR1 同效劑、鈣通道α2δ配體、鉀通道活化劑、鈣通道抑制劑、 鈉通道阻斷劑、腦激胺與降腎上腺素回收抑制劑(SNRI)、 三環抗憂鬱劑、AL甲基-D-天冬胺酸酯（NMDA)受體拮抗 劑、大麻素受體同效劑、抗癲癇藥、醛醣還原酶抑制劑、 類鴉片、α腎上腺素受體同效劑、ρ2χ受體拮抗劑、酸敏感 蜇離子通道調節劑、NGF受體調節劑、菸鹼型乙醯膽鹼受 體調節劑、突觸囊泡蛋白質2Α配位子及非類固醇類消炎藥 53 201004942 (NSAID)所組成之群組的至少—種化合物組合。 較佳選項⑴的組合物係特別適用於預防或治療下泌尿 道疾患。較佳選項⑵的組合物係、特別適用於預防或治療疼 痛。 在本發明的第五十一部份，提供如（1)至(21)中任一者 之具化學式（1)的至少一種化合物或其一種藥理學上可接受 的鹽類或前驅藥物、如（22)中所界定之至少一種N甲基娘唤 衍生物或其一種藥理學上可接受的鹽類或前驅藥物或如本 發明的第六部份中所界定之具化學式（la)的至少一種化合 參 物或其一種藥理學上可接受的鹽類或前驅藥物與選自由蕈 毒鹼受體拮抗劑、β3腎上腺素受體同效劑、神經激肽κ受體 · 拮抗劑、辣椒素VR1同效劑、鈣通道α2 δ配體、鉀通道抑制 — 劑，鈣通道抑制劑、鈉通道阻斷劑、腦激胺與降腎上腺素 回收抑制劑(SNRI)、5-ΗΤ拮抗劑及α-ΐ腎上腺素受體拮抗劑 所組成之群組的至少一種化合物，在製造用於預防或治療 下泌尿道疾患的一藥物之用途。 在本發明的第五十二部份，提供如（1)至（21)中任一者 © 之具化學式（1)的至少一種化合物或其一種藥理學上可接受 的鹽類或前驅藥物、如（22)中所界定之至少一種Ν-甲基旅嗓 衍生物或其一種藥理學上可接受的鹽類或前驅藥物或如本 發明的第六部份中所界定之具化學式（la)的至少一種化合 物或其一種藥理學上可接受的鹽類或前驅藥物與選自由神 經激肽K受體拮抗劑、辣椒素VR1同效劑、鈣通道α2δ配體、 鉀通道抑制劑，鈣通道抑制劑、鈉通道阻斷劑、腦激胺與 54 201004942 降腎上腺素回收抑制劑（SNRI)、三環抗憂鬱劑、w甲基-D-天冬胺酸醋_DA)受體拮抗劑、大麻素受冑同效劑 '抗痛 痛藥、搭酿還原酶抑制劑、類鴆片、❿上腺素受體同效劑、 ?2乂欠體拮抗劑、酸敏感型離子通道調節劑、1^(31?受體調節 劑、菸鹼型乙醯膽鹼受體調節劑、突觸囊泡蛋白質2A配位 子及非類固醇類消炎藥（NS AID)所組成之群組的至少—種 化〇物，在製造用於預防或治療疼痛的一藥物之用途。 〇 在本發明的第五十三部份，提供如本發明第四十八至 五十部份中任一者之一種藥學組成物，以用於預防或治療 - 如（25)至(45)中所述之任一疾病或病況。 【實施方式;J 較佳實施例之詳細說明 在本發明的化合物中，在R1、R2、R3、R4、R5、R6、 R7、R8與R9的定義中之烷基較佳為一個具有〗至6個碳原子 的烷基，更佳為一個具有丨至4個碳原子的烷基及最佳為一 Ο 個甲基、一個乙基或一個異-丙基。 在本發明的化合物中，在R1、R2、尺3及尺4的定義中之 芳基磺醯基，較佳為其中該芳基部份具有5至14個碳原子之 —個芳基磺醯基，其可選擇性地經選自由下列所組成之群 組的至少一個取代基取代：具有丨至6個碳原子的烷基；鹵 素原子；具有1至6個碳原子的鹵代烷基；具有1至6個碳原 子的烷氧基；其中該烷氧基具有丨至6個碳原子之烷氧基羰 基；羧基；羥基；胺基；其中該烷基具有丨至6個碳原子之 單烷基胺基；其中各烷基可相同或不同及具有〗至6個碳原 55 201004942 子之二烷基胺基；硝基；包含一個羰基胺基之醯基胺基， 及其中該幾基係經一個氫原子或一個具有1至6個碳原子的 烷基取代；烷氧基羰基胺基，其所包含的一個羰基胺基係 經一個具有1至6個峻原子的烧氧基取代；一個具有1至6個 碳原子的烧基績醯基；具有1至6個碳原子之院基績醯基胺 基與氰基；具有1至6個碳原子的烷基磺醯基胺基；芳基續 醯基胺基，其中該芳基部份具有5至14個碳原子及可選擇性 地經選自具有1至6個碳原子的烧基、鹵素原子、具有1至6 個碳原子的鹵代烷基、具有1至6個碳原子的烷氧基、其中 〇 該烷氧基具有1至6個碳原子之烷氧基羰基、羧基、羥基、 胺基、其中該烷基具有1至6個碳原子之單烷基胺基，其中 — 各烷基可相同或不同及具有1至6個碳原子之二烷基胺基、 - 硝基、包含一個羰基胺基及其中該羰基係經一個氫原子或 一個具有1至6個碳原子的烷基取代之醯基胺基之至少一個 取代基取代。未經取代的芳基磺醯基之實例包括笨基磺醯 基、茚基磺醯基、萘基磺醯基、菲基磺醯基及葱基磺醯基。 更佳的方基績酿基包括本基績酿基，其可選擇性地經--或 二個具有1至6個碳原子的燒基取代。 在本發明的化•合物中，在Rl、R2、R3、R4、R8及R9 的定義中之鹵代烷基，較佳為經一或多個鹵素原子取代之 如上所界定的一個烷基。更佳為經至少一個氣或氟原子取 代之一個具有1至4個碳原子的烷基，及最佳為氣甲基、三 氣甲基、三氟甲基或四氟乙基。 在本發明的4匕合物中，在Rl、R2、R3、R4、R7、R8 56 201004942 及R9的定義中之烷氧基，較佳為一個具有丨至6個碳原子的 烷氧基，更佳為一個具有1至4個碳原子的烷氧基，及最佳 為甲氧基或乙氧基。 在本發明的化合物中，在Rl、R2、R3及R4的定義中之 鹵代烷氧基，較佳為經一或多個豳素原子取代之如上所界 定的一烷氧基，更佳為所具有的丨至4個碳原子係經一或多 個氣或氟原子取代之鹵代烷氧基，及最佳為氣甲氧基、三 氣甲氧基、三氟曱氧基或五氟乙氧基。 在本發明的化合物中，在Rl、R2、R3及R4的定義中之 羥基烷基，較佳為經至少一個羥基取代之如上所界定的一 個烷基，更佳為經一個羥基取代之一個具有丨至4個碳原子 的烷基，及最佳為羥基甲基或2_羥基乙基。 在本發明的化合物中，在R1、R2、r3、R4、R7、r8 及R9的定義中之烷氧基羰基，較佳為經如上所界定的一個 烧氧基取代之’縣，及更佳為甲氧基鐘或乙氧基幾 基。 在本發明的化合物中，在RhR2、R3&R4的定義中之 院氧基幾基胺基’較佳為經如上所界定的一個烷氧基羰基 取代之-個胺基，及更佳為甲氧基雜胺基或乙氧基絲 胺基。 在本發明的化合物中，在Rl、R2' R3、R4、R7、R8 及R9的定義中之單垸基胺基，較佳為經如上所界定的一個 烧基取代之-個胺基，及更佳為甲基胺基、乙基胺基或特_ 丁基胺基。 57 201004942 在本發明的化合物中，在R1、R2、R3、R4、R7、R8 及R9的定義中之二烧基胺基’較佳為經如上所界定及彼此 可相同或不_二舰基取代之—個絲，及更佳為二甲 基胺基或二乙基胺基。 在本發明的化合物中，在11卜112、113及尺4的定義中之 醯基胺基’較佳為經-個具有出個碳原+的酿基取代之 一個胺基，及更佳為乙醯基胺基或丙醯基胺基
在本發明的化合物中，在RhR2、R3&R4的定義中之 烷基磺醯基，較佳為經如上所界定之一烷基取代之一個磺 醯基，及更佳為甲基磺醯基或乙基磺醯基。 在本發明的化合物中在尺卜R2、113及114的定義中之烷 基磺醯基胺基，較佳為經如上所界定的一個烷基磺醯基取 代之一個胺基，及更佳為甲基磺醯基胺基或乙基磺醯基胺 基。 在本發明的化合物中，在R7的定義中之飽和或部份不 飽和雜環基，較佳為一個具有一或多環之4至14員的飽和或 部份不飽和雜環基（包括具有一或多環之橋連飽和或部份 不飽和雜環基）’該飽和或部份不飽和雜環基係選擇性地經 選自由具有1至6個碳原子的烷基、鹵素原子、具有1至6個 碳原子的烷氧基、具有1至6個碳原子的鹵代烷基及羰基、 具有1至6個碳原子的烷氧基、羧基、硝基、胺基、其中該 烷基具有1至6個碳原子之單烷基胺基、其中各烷基相同或 不同及各具有1至6個碳原子之二烷基胺基、鹵素原子及所 包含的羰基係經具有1至6個碳原子的烷氧基取代之烷氧基 58 201004942 所組成之群！羯至少—個取代基取代，更佳為一個具 有包括橋連環基的-❹環及含有至少—純、氧或硫原 子之4至8貞_和或部份不飽和雜環基，賴和或部份不 飽和雜環基係選擇性地經至少—個選自具有⑴個碳原子 的烧基、i素原子及具有丨至4個碳原子㈣氧基之取代基 取代’及最佳為嗎琳_4_基。 在本發明的化合物中，在NR8R9的定義中之飽和或部 份不飽和雜環基，較佳為—個具有-或多環之4至14員的含 氮飽和或部份不飽和雜環基（包括具有一或多環之橋連飽 和或部份不飽和雜環基），其選擇性地另外含有一或多個附 加的氮、氧或硫原子，該飽和或部份不飽和雜環基係選擇 性地經選自由具有1至6個碳原子的烷基、鹵素原子、具有工 至6個碳原子的鹵代烷基、具有1至6個碳原子的烷氧基、所 包含的羰基係經具有1至6個碳原子的烷氧基取代之烷氧基 羰基、羧基、硝基、胺基、其中該烷基具有丨至6個碳原子 之單烧基胺基、其中各院基相同或不同及各為一個具有1至 6個碳原子的烧基之二院基胺基及經基所組成之群組的一 或多個取代基取代，更佳在NR8R9的定義中之飽和或部份 不飽和雜環基，係一個具有一或多環之4至8員的含氮飽和 雜環基，包括橋連環飽和雜環基，其可另外包含一個附加 的氮、氧或硫原子’該飽和雜環基係選擇性地經一或多個 選自羥基、曱基及乙基的取代基取代，及最佳為嗎琳環、 4-羥基略啶環、°底唤環、N-甲基-3,8-二吖雙環[3.2.1]辛垸 環、3-甲基-3,8-二吖-雙環[3.2.1]辛烷環或8_甲基-3,8-二吖- 59 201004942 的治療與預防之本發明 雙環[3.2挪財，及在諸如在疼痛 的用途與方法0N_甲基娘嘻環。 + 予式(1)與〇a)的化合物及其藥理學上的活性前 :=類所含有的-些取代基具有同電子排列體，而 3有該等同電子排㈣㈣該取代基之化合物，亦構成本 發明的—部份。例如，當具化學式⑴與⑽的化合物及夏 樂理學上的活性前驅藥物或義含有—個絲時，其可被 一個四唾基置換。
亦可使用具化學式⑴與(la)的化合物、其前驅藥物及 其藥理學切接受的義之水合物或㈣㈣，及 本發明的一部份。 灰 本發明之具化學式⑴與（la)的一些化合物及其等藥理 學上可接受的鹽類或其前驅藥物可具有—或多個不對稱 碳’及因為在分子中存在*對稱碳原子，而可能存在光學 異構物（包括非對映體）。本發明涵蓋該等異構物之個別異構 物及所有可能比例的混合物形式。
本發明之具化學式（1)與（la)的化合物可形成藥理學上 可接受的鹽類及前驅藥物，及其等構成本發明的一部份。 該等鹽類的實例包括無機鹽類諸如銨鹽；有機胺鹽類諸如 特-辛基胺鹽、二苄胺鹽、嗎啉鹽、葡萄胺糖鹽、苯基甘胺 酸烷基酯鹽、乙二胺鹽、N_甲基還原葡糖胺鹽、胍鹽、二 乙基胺鹽、三乙基胺鹽、二環己基胺鹽類、N、N，二苄基 乙一胺鹽、氣普魯卡因鹽、普魯卡因（pr〇caine)鹽、二乙醇 胺鹽、N-苄基-N-苯乙基鹽、派嗓鹽、四甲基錢鹽及三（羧 60 201004942 基甲基)胺基曱烧鹽；氫i化鹽類諸如氫氟酸鹽、氣氣化 物、氫溴化物及氫碘化物；無機酸鹽類諸如硝酸鹽、過氣 酸鹽、硫酸鹽及填酸鹽；低級烧績酸鹽類諸如甲項酸睡 三氟甲雜鹽及乙賴n基雜_諸如料酸二盘 對-曱苯磺酸鹽；有機酸鹽類諸如乙酸鹽、蘋果酸鹽、
稀二酸鹽、丁二酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草 丁烯二酸鹽·，及胺基酸鹽類諸如鳥胺酸鹽、麵㈣:及天 冬胺酸鹽。其中，更佳為有機胺鹽類，及最佳為=乙美胺 鹽。 土 本發明之具化學式⑴與(la)的化合物可以前驅藥物的 形式投藥。前驅藥物係藥理學上的活性化合物之衍生物， 其中該化合物上的一或多個取代基被一基保護，然後在投 藥至該病患之後’可藉由活體内的一種生物方法(如水解作 用）移除。許多適宜的前驅藥物係、技藝領域人士所熟知者， 及可見於例如Wiley-VCH公司於2〇〇6年出版之“袼林氏有 機合成作用中之保護基（Greene’s protective Gr〇ups比
Organic Synthesis)”乙書第四版。該等前驅藥物的適宜實例 包括具化學式（1)或（la)的化合物之藥理學上可接受的酯 類，其中具化學式⑴或（la)的該化合物之—個縣部份被 醋化。對於_學上可接受_類並無特定限制，及可由 具-般技藝者挑選。在酯類的情況下，該等酯類較佳可在 活體内藉由一種生物方法諸如水解作用裂解。構成該酯類 之基（當酯類示為-C00R時，該基係示為R)例如可為：Ci C4 烧氧基CrC4烧基諸如甲氧基乙基、〗乙氧基乙基、i甲基 61 201004942 -卜曱氧基乙基、1-(異丙氧基）乙基、2-曱氧基乙基、2-乙氧 基乙基、卜1-二甲基-1-甲氧基曱基、乙氧基甲基、丙氧基 曱基、異丙氧基曱基、丁氧基甲基或特-丁氧基甲基；Ci_c4 烷氧基tCrC4烷氧基CrC4烷基諸如2-甲氧基乙氧基曱 基；C6_C10芳氧基CVC4烷基諸如苯氧基甲基；齒化(^(^烷 氧基Q-Q烧基諸如2,2,2-三氯乙氧基甲基或雙(2_氯乙氧基） 甲基；CrC4院氧基羰基Ci-C：4烷基諸如甲氧基羰基曱基；氰 基(^-(：4烧基諸如氰基甲基或2-氰基乙基；Ci_C4烧基甲硫基 諸如甲基甲硫基或乙基甲硫基；CVCl〇芳基甲硫基諸如苯基 @ 甲硫基或萘基曱硫基；可選擇性地經一個鹵素原子取代之 C1-C4烷基磺醯基CrC4低級烷基，諸如2-曱烷磺醯基乙基或 . 2-二氟甲烷磺醯基乙基；C6-C10芳基磺醯基crc4烷基諸如 - 2-苯磺醯基乙基或2-甲苯磺醯基乙基；Ci_C7脂族醯氧基 Q-C4烧基諸如甲酿氧基甲基、乙醯氧基甲基、丙醯氧基曱 基、丁醢氧基曱基、三甲基乙醯氧基甲基、戊醯氧基甲基、 異戊醯氧基甲基、己醯氧基甲基、丨_甲醯氧基乙基、丨_乙醯 氧基乙基、1-丙醯氧基乙基、丨_丁醯氧基乙基、丨三甲基乙 Θ 醯氧基乙基、1-戊醯氧基乙基、丨_異戊醯氧基乙基、丨己醯 氧基乙基、2-曱醯氧基乙基、2_乙醯氧基乙基、2_丙醯氧基 乙基、2-丁醯氧基乙基、2-三甲基乙酿氧基乙基、2_戊醯氧 基乙基、2-異戊醯氧基乙基、2_己醯氧基乙基、丨曱醯氧基 丙基、1-乙醯氧基丙基、1_丙醯氧基丙基、丨丁醯氧基丙基、 1-三甲基乙酿氧基丙基、1_戊醯氧基丙基、丨異戊醯氧基丙 基、1-己醯氧基丙基、1-乙醯氧基丁基、丨_丙醯氧基丁基、 62 201004942 1-丁醯氧基丁基、三甲基乙醯氧基丁基、丨_乙醯氧基戊 基、1-丙醯氧基戊基、1-丁醯氧基戊基、1_三甲基乙醯氧基 戊基或1-三甲基乙醯氧基己基；C5_C6環烷基羰氧基Ci C4 烷基諸如環戊基羰氧基甲基、環己基羰氧基曱基、卜環戊 基羰氧基乙基、1-環己基羰氧基乙基、i-環戊基羰氧基丙 基、1-環己基羰氧基丙基、1-環戊基羰氧基丁基或環己基 Ik氧基丁基；C6-C1Q芳基幾氧基crC4烧基諸如苯甲醯氧基 甲基；CrC6烷氧基羰氧基Cl_C4烷基諸如甲氧基羰氧基曱 基、Η甲氧基羰氧基）乙基、1-(甲氧基羰氧基）丙基、丨_(甲 氧基羰氧基)丁基、1-(甲氧基羰氧基)戊基、(甲氧基羰氧 基）己基、乙氧基羰氧基甲基、(乙氧基羰氧基）乙基、(乙 氧基羰氧基）丙基、1-(乙氧基羰氧基）丁基、丨_(乙氧基羰氧 基)戊基、η乙氧基m氧基）己基、丙氧基幾氧基甲基、(丙 氧基羰氧基）乙基、1-(丙氧基羰氧基）丙基、丨_(丙氧基羰氧 基)丁基、異丙氧基羰氧基甲基、1-(異丙氧基羰氧基）乙基、 1-(異丙氧基羰氧基)丁基、丁氧基羰氧基甲基、〗_(丁氧基羰 氧基）乙基、1-(丁氧基羰氧基）丙基、1-(丁氧基羰氧基）丁 基、異丁氧基羰氧基甲基、1-(異丁氧基羰氧基）乙基、(異 丁氧基羰氧基）丙基、1-(異丁氧基羰氧基)丁基、特_丁氧基 羰氧基甲基、1-(特-丁氧基羰氧基）乙基、戊氧基羰氧基甲 基、1-(戊氧基羰氧基）乙基、1-(戊氧基羰氧基）丙基、己氧 基羰氧基甲基、1-(己氧基羰氧基）乙基或丨_(己氧基羰氧基） 丙基；Cs-C6環烷氧基羰氧基(^-(：4烷基諸如環戊氧基羰氧基 甲基、1-(環戊氧基羰氧基）乙基、(環戊氧基羰氧基）丙基、 63 201004942 Η環戊氧基羰氧基)丁基、環己氧基羰氧基甲基、1(環己氧 基羰氧基）乙基、1-(環己氧基羰氧基）丙基或“(環己氧基羰 氧基)丁基；[5-(CrC4烷基)-2-氧代_1，3-二氧環戊烯_4_基]甲 基諸如(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧環戊烯_4-基）甲基、（5_乙基 -2-氧代-1,3-二氧環戊稀-4-基）甲基、（5-丙基_2-氧代_ι，3-二 氧環戊烯-4-基）甲基、（5-異丙基-2-氧代-1，3-二氧環戊烯_4-基）甲基或（5- 丁基-2-氧代-i，3-二氧環戊浠_4_基）甲基； [5-(可選擇性地經一個CrC4烧基、CVC4烧氧基或_素原子 取代之苯基)-2-氧代-1,3-二氧環戊烯_4-基]甲基諸如（5_笨 基氧代-1,3-二氧環戊婦-4-基）甲基、[5-(4-甲基苯基)-2-氧代-1,3-二氧環戊稀-4-基]甲基、[5-(4-甲氧基苯基)氧代 -1，3-二氧環戊烯-4-基]甲基、[5-(4-氟苯基)-2-氧代，二氧 環戊稀-4-基]曱基或[5-(4-氣苯基)-2-氧代-1，3-二氧環戊稀 -4-基]甲基；或可選擇性地經一個q-Q烷基或q-Q炫氧基 取代之駄基’諸如献基、—甲基醜基或二甲氧基敌基：及 較佳為一個三甲基乙醯氧基甲基、酞基或(5_甲基_2_氧代 -1,3-二氧環戍稀-4-基）曱基’及更佳為（5-曱基_2_氡代_ι，3_ 二氧環戊烯-4-基）甲基。 在如本發明的第四十八部份之組合物中，可與本發明 之具通式化學式（1)或（la)的化合物或其一種藥理學卜.可接 受的鹽類或前驅藥物組合使用之各類型化合物的典型實例 如下： 1.蕈毒鹼受體拮抗劑（包括但不限於選擇性^!3枯抗 劑）的實例包括愛昔布寧（esoxybutynin)、奥昔布寧 201004942 (oxybutynin)[特別是氣化物]、托特羅定(tolterodine)[特別是 酒石酸鹽]、索非那新(solifenacin)[特別是丁二酸鹽]、達非 那新（darifenacin)[特別是氫漠化物]、替米維林 (temiverine)、非索羅定（fesoterodine)、13米達那新 (imidafenacin)及托斯必姆(trospium)[特別是氯化物]。 2. β3腎上腺素受體同效劑的實例包括YM-178與索來 柏共（solabegron)、KUC-7483。 3. 神經激肽K受體拮抗劑（包括選擇性NK-1拮抗劑） 的實例包括昔卓樂灯(cizolirtine)與卡索匹坦(casopitant)。 4. 辣椒素VR1同效劑的實例包括辣椒驗(capsaicin)、 超强辣素(resiniferatoxin)及NDG-8243。 5. 妈通道α2 δ配體的實例包括加巴潘汀(gabapentin) 與普瑞巴林(pregabalin)。 6. 鉀通道活化劑（包括KCNQ、BKCa通道、Kv通道及 ΚΑΤΡ通道的活化劑）之實例包括KW-7158、NS-8及瑞替加 濱（retigabine)。 7. 鈣通道抑制劑（包括Cav2.2通道抑制劑）的實例包括 齊考諾肽(ziconotide)與NMED-160。 8. 納通道阻斷劑的實例包括利多卡因（lidocaine)、拉 莫三嗪(lamotrigine)、VX-409、羅芬醯胺(raifinamide)及卡 馬西平（carbamazepine)。 9. 腦激胺與降腎上腺素回收抑制劑（SNRI)的實例包 括度洛西汀(duloxetine)與文拉法新（veniafaxine)。 10. 5-HT拮抗劑的實例包括5-HTla拮抗劑與5HT3拮抗 65 201004942 劑。 11. α-l腎上腺素受體拮抗劑的實例包括坦索羅辛 (tamsulosin) ° 12. 三環抗憂鬱劑的實例包括阿米替林 (amitriptyline)、阿莫沙平（amoxapine)、氣米帕明 (clomipramine)、度硫平(dosulepin)(二苯嗟庚英）、多塞平 (doxepin)、丙米嗪（imipramine)、洛非帕明（lofepramine)、 去甲替林(nortriptyline)、及曲米帕明（trimipramine) 〇
13 · #-甲基-D-天冬胺酸酯（NMDA)受體拮抗劑的實例 包括氣胺酮（ketamine)、美金剛（memantine)、金剛院胺 (amantadine)、AVP-923、NP-1 及EVT-101。 14. 大麻素受體同效劑的實例包括GW-1000 (Sativex) 與KDS-2000。 15. 抗癲癇藥。實例包括拉科醯胺(lacosamide)、卡馬 西平（carbamazepine)、妥泰（topiramate)、奥卡西平 (oxcarbazepine)及左乙拉西坦（levetiracetam)。
16. 醛醣還原酶抑制劑的實例包括托瑞司他 (tolrestat)、口坐泊司他（zopolrestat)、折那司他（zenarestat)、 依帕司他(epalrestat)、索比尼爾（sorbinil)、AS-3201、非達 司他(fidarestat)、利沙司他(risarestat)、泊那司他(ponalrestat) 及阿司他丁（alrestatin)。 17. 類鵪片（如mw類牙鳥片同效劑）的實例包括吩坦尼 (fentanyl)與他喷他多（tapentadol)。 18. α腎上腺素受體同效劑的實例包括ar腎上腺素受 66 201004942 體同效劑諸如乙氧明（ethoxamine)、苯福林 (phenylephrine)、經甲0坐1# (oxymetazoline)、四肼苯達 口秦 (tetrahydralazine)及賽洛嗅琳（xylometazoline)及 a2-腎上腺 素受體同效劑諸如可樂定(clonidine)、胍那苄（guanabenz)、 胍法辛（guanfacine)及α-曱基多巴(methyldopa)。 19. P2X受體拮抗劑的實例包括P2X2受體拮抗劑與 P2X7受體拮抗劑。 20. 酸敏感型離子通道調節劑的實例包括阿米洛利 (amiloride)。 21. NGF受體調節劑的實例包括trkA。 22. 菸鹼型乙醯膽鹼受體調節劑的實例包括A-85380、 替巴克蘭（tebanicline)、ABT-366833、ABT-202、ABT-894、 愛琵巴替定(epibatidine)類似物及SIB-1663。 23. 突觸囊泡蛋白質2A配位子的實例包括布凡拉西坦 (brivaracetam)。 本發明的組合物之投藥形式的實例，係與上述具通式 化學式（1)或（la)的化合物及其藥理學上可接受的鹽類咬前 驅藥物部份所示者相同。可依待治療的病況與組合投藥的 化合物性質，而選擇特定形式。例如，具通式化學式（丨）戈 (la)的一化合物及其藥理學上可接受的鹽類或前驅藥物與 利多卡因（lidocaine)之一組合物，可藉由一貼片之方式而麵 皮膚投藥；而與齊考諾肽(ziconotide)之一組合物則可經點 膜投藥。 本發明之具通式化學式（1)或（la)的一化合物或其一種 67 201004942 藥理學上可接受的鹽類或前驅藥物之投藥形式的實例，包 括藉由錠劑、膠囊、顆粒、粉末或糖漿之口服投藥作用， 及藉由注射、貼片或栓劑之非經腸投藥作用。此外，本發 明之具通式化學式（1)或（la)的化合物或其一種藥理學上玎 接受的鹽類或前驅藥物，亦可以一粉末、溶液或懸浮液之 形式藉由肺投藥作用投予。用於該等投藥作用之製劑，係 藉由已知方法使用添加劑諸如賦形劑、潤滑劑、黏結劑、 崩散劑、安定劑、矯味劑、稀釋劑等產生。 賦形劑的實例包括有機賦形劑，諸如糖衍生物如乳 糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇或山梨糖醇；澱粉衍生物如 玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、α_澱粉、糊精或羧曱基澱粉；纖 維素衍生物如結晶型纖維素、低取代羥基丙基纖維素、羥 基丙基曱基纖維素、羧甲基纖維素、羧曱基纖維素鈣或内 交聯型羧甲基纖維素鈉；及阿拉伯膠、聚葡萄糖或普魯蘭 多糖(pullulan);及無機賦形劑，諸如矽酸鹽衍生物如輕質 無水矽酸、合成的矽酸鋁或偏矽酸鋁鎂；磷酸鹽如磷酸鈣； 碳酸鹽如碳酸鈣；或硫酸鹽如硫酸每。 潤滑劑的實例包括硬脂酸與硬脂酸金屬鹽類諸如硬脂 酸妈或硬脂酸鑛，滑石，膠體氧化石夕；蝶類諸如蜂膠或錄 蠟；硼酸；已二酸；硫酸鹽諸如硫酸鈉；乙二醇；反丁烯 二酸；苯甲酸鈉；DL-白胺酸；脂肪酸鈉鹽；月桂基疏酸鹽 諸如月桂基硫酸鈉或月桂基硫酸鎂；矽酸諸如矽酸酐或矽 酸鹽水合物；及澱粉衍生物。 黏結劑的實例包括聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二酵及與前 68 201004942 述賦形劑類似的化合物。 六散劑的實例包括與前述賦形劑類似的化合物及化學 葬里凝粉與纖維素，諸如交聯型μ甲基纖維素納、羧甲 土裁粉納或交聯型聚乙♦叫烧綱。
&女定劑的實例包括對經基苯甲酸醋類諸如對經基苯甲 或對減苯甲酸丙自旨；醇類諸如氯代丁醇、节基醇 或苯基乙基醇；氣化笨甲㈣；笨_諸如苯酴或甲紛； 鄰乙采硫基苯酸鈉；脫氫乙酸；及山梨酸。 矯味劑的實例包括一般所用的甜味劑、酸味調味劑及 香料。 在製造本發明之具通式化學式（1)或具通式化學式（la) 的—化合物或其藥理學上可接受的鹽類或前驅藥物之肺投 藥所用的一溶液或懸浮液之情況下，可藉由例如將本發明 的晶體溶解或懸浮於水中或水與一輔助溶劑（如乙醇、丙二 醇或聚乙二醇）的一混合物中，而產生該溶液或懸浮液。該 一溶液或懸浮液亦可含有一種防腐劑（如氣化苯曱烴銨”助 溶劑（如一種聚山梨酸酯諸如妥文（Tween)80或司盤 (Span)80或者表面活化劑諸如氣化苯甲烴銨）、緩衝劑、等 張劑（如氣化鈉）、吸收促進劑及/或增稠劑。此外，該懸浮 液另外可含有一懸浮劑（諸如微晶型纖維素或羧甲基纖維 素納）。 依上述方式所產生之供肺投藥用的一種組成物，可 藉由吸入劑領域中之一典型構件（例如使用一種滴管、吸 量管、套管或喷霧器），而直接投藥至鼻腔或口腔。在使 69 201004942 用一種霧化器之情況下，本發明的晶體以具有一種適宜 的喷霧劑（例如一種氟氯碳化物諸如二氣氟曱烷、三氯氟甲 烷或二氯四氟乙烷或一種氣體諸如二氧化碳）之一種加壓 套組形式，可霧化成為氣霧；或其等可藉由一種喷霧器投 藥。
本發明之具通式化學式（1)或具通式化學式（la)的一化 合物或藥理學上可接受的鹽類或前驅藥物之用量，係依症 狀、年齡、投藥方法等而不同，及可依據症狀以單一劑量 或分成多個劑量投藥。 本發明的化合物之合成作用 可使用下列通用流程圖中所示之標準方法及原理，合 成本發明的類似物： 第1流程圖
如第1流程圖中所示，可自吲哚與乙二醯氯製備吲哚-3-乙醛 醯氣（2-(1Η-吲哚-3-基)-2-氧基乙醯基氣化物）。吲哚-3-乙 醛醯氣與醇類之反應產生對應的酯類，而與胺類之反應則 產生個別的醯胺（第2流程圖）。 第2流程圖 R9
0-R7 70 201004942
通用實驗 LCMS方法A 管柱：2x30毫米、5微米之XBridgeC18管枝 移動相：洗提液A : 10 mM碳酸氫銨水溶液 洗提液B :乙腈 梯度： 時間(分鐘） %A %B 0 100 0 0.1 100 0 3.1 5 95 3.9 5 95 4.0 100 0 ❹
運作時間：5分鐘 流速：1.0毫升/分鐘 注射體積：5微升 管柱溫度：25°C
檢測：UV (TAC 215-350奈米），MS (TIC 100-1000 mz， ESI+或 ESI-)
L^MS方法B 管柱：2x30毫米、5微米之XBridgeC18管柱 移動相：洗提液A : 0.1%甲酸水溶液 洗提液B :乙腈 梯度： 71 201004942 時間(分鐘） %A %B 0 100 0 0.1 100 0 3.1 5 95 3.9 5 95 4.0 « 100 0
運作時間：5分鐘 流速：1.0毫升/分鐘 注射體積：5微升 管柱溫度：25°C 檢測：UV(TAC 215-350奈米），MS(TIC 100-1000 mz， ESI+或 ESI-)
LCMS方法C 管柱：4.6x50毫米、5微米之XBridgeC18管柱 移動相：洗提液A : 0.05%曱酸水溶液 洗提液B :位於乙腈中之0.05%甲酸
梯度： 時間(分鐘） %A %B 0 95 5 0.5 95 5 13.00 5 95 13.50 5 95 14.50 95 5 運作時間：15分鐘 流速：1.5毫升/分鐘 72 201004942
注射體積：5微升 管柱溫度：30°C 檢測：UV(TAC 210-400奈米）’ MS(TIC 100-700 mz， ESI+、ESI-、APCI+、APCI-) 通用程序 第1例 2-氧代-2-(6-三氟甲氧基-1H-0引哚-基）乙酸(6)
❹ ⑼ 將乙醛醯基二甲基乙縮醛（1.27克，12.2毫莫耳，2.2當 量）添加至位於乙醇（15毫升）中的3-三氟甲氧基苯胺（1.〇〇 克，5.7毫莫耳，1.0當量）。添加彼鈀木炭（1〇%重量/重量； 0.20克）’及將反應置於氫氣（1大氣壓）下。該反應在室溫中 攪拌16小時。將反應混合物過濾通過矽藻土，及在減壓下 濃縮濾液。將殘餘物溶於鹽水(20毫升）中，及以乙酸乙酯 (3x20毫升）萃取產物。合併後的有機萃取物以硫酸鈉乾燥， 及在減壓下濃縮而得一黃色油形式的（1)(143克，49毫莫 73 201004942 耳，86%)。 在0°C，將三氟乙酸酐（1.10毫升，7.8毫莫耳，I1當量） 添加至位於己烷(20毫升）中的（1)(2.08克，7.1毫莫耳’ 1.〇 當量)與三乙基胺（1.20毫升，8.6毫莫耳，1.2當量）。讓反應 達到室溫及攪拌16小時。在減壓下除去溶劑，及添加水(50 毫升）。以乙酸乙酯（3x50毫升）萃取產物，合併後的有機萃
取物以硫酸鈉乾燥，及在減壓下濃縮。使用乙酸乙酯與己 烷作為洗提液，藉由氧化矽上的閃蒸管柱層析法純化殘餘 物，而得(2)(1.38克，3.6毫莫耳，50%)。 將三氟乙酸酐（7毫升）與TFA(15毫升）添加至（2)(1.38 克，3.6毫莫耳，1.0當量），及該混合物在回流狀態加熱72
小時。在減壓下除去溶劑。藉由使用乙酸乙酯與己烷之氣 化矽上的閃蒸管柱層析法，將(3)分離。在室溫中，在(3)於 甲醇(2毫升）中之一溶液中，添加2河氫氧化鉀水溶液(2毫 升）’及攪拌該反應16小時。添加水(5〇毫升），及以乙酸乙 S旨(MO毫升)萃取舰合物。合併後的有機萃取物以硫酸納 乾燥，及在減壓下濃縮^使用乙酸乙s旨與己料為洗提液， 藉由氧化石夕上的閃蒸管柱層析法純化殘餘物，而得⑷⑽ 毫克，0.2毫莫耳，二個步驟共6%)。
在〇c，將乙二醯氣(0 19毫升，22毫莫耳，^」當 添加至位於二乙基醚(5毫升）中的（4)(〇4〇克，毫莫^ 1.0當量）。讓反應達到室溫及授拌4小時，之後藉由娜 用將產物分離。將驗蒸發而得另-產物。以二乙4 (2x10毫升）清洗該產物，而得—黃色固體形式的（5)(〇5J 74 201004942 克，2.0毫莫耳，100%)。 將2M氫氧化納水溶液(2毫升）添加至位於四氫吱喊（工 毫升）中的(5)(50毫克，0.Π毫莫耳，lo當量），及該反應在 室溫中攪拌16小時。將各層分離，及使用6]^鹽酸水溶液將 水相酸化至pH 1。以乙酸乙酯（3χ1〇毫升）萃取該產物，合併 後的有機萃取物以硫酸鈉乾燥及在減壓下濃縮，而得一固 體形式的（6)(34毫克，〇·ΐ2毫莫耳，73%)。LCMS方法c ; 運作時間=5.38分鐘；MH+274.0。 第2例2-(6-經基曱基-1H-吲》朵_3_基)_2-乙搭酸(9)
❹ 在〇C ’在6-經基甲基吲"朵（1.78克，12.1毫莫耳，ίο 當量)與二乙基胺(5.00毫升，36 3毫莫耳，3〇當量)於二氣 甲燒(20毫升）中之一溶液中，添加特丁基二甲基石夕基氣化 物(2.2〇克’ U.6毫莫耳，i 2當量）。讓反應達到室溫及挽摔 16小時。添加水(50毫升），及以二氣甲院(3χ5〇毫升）萃取產 物。合併㈣有機萃取物以硫酸鈉乾燥，及在減壓下濃縮。 使用乙酸乙酉曰與己燒作為洗提液，藉由氧化石夕上的閃蒸管 柱層析法純化殘餘物，而得灰白色固體的⑺(2 85克，⑽ 毫莫耳，90%)。 75 201004942 在0°C，將乙二醯氣（l.oo毫升，ii.6毫莫耳，l.i當量） 添加至位於二乙基醚（10毫升）中之（7)(2.85克，10.9毫莫 耳，1.0當量）。讓反應達到室溫及攪拌4小時，之後藉由過 濾作用將沉澱物分離。將固體物溶於2M氫氧化鈉水溶液(20 毫升）中，及反應混合物於室溫中攪拌16小時。以二乙基醚 (20毫升）清洗該鹼性溶液，及使用6M鹽酸水溶液酸化至pH 1。以乙酸乙酯（3x100毫升）萃取該產物，合併後的有機萃取 物以硫酸鈉乾燥’及在減壓下濃縮而得一黃色固體形式的 (8)(3.53克，10.6毫莫耳，97%)。 參 在0°C ’將氟化四丁基铵（15.0毫升之位於四氫吱喃中的 1.0M溶液’ 15.0毫莫耳’ 5.0當量）添加至位於四氫吱喃（1〇 - 毫升）中之(8)(1.00克，3.0毫莫耳，1.0當量）。讓反應達到室 . 溫及擾拌4小時。在減壓下除去溶劑，及添加2M氫氧化納 水溶液直至達到pH 10-12。以二氣曱烷(2x50毫升）清洗該驗 性溶液，及使用6M鹽酸水溶液酸化至pH 1。藉由過淚作用 將沈澱物分離，以乙酸乙酯（1〇毫升)與己烷（1〇毫升）清洗，
及於60°C在減壓下乾燥。分離出一淡褐色固體形式的（9) Q (574毫克，2.6毫莫耳，87%)。LCMS方法A ;運作時間^ 22 分鐘；MH+220.0。 用於吲哚-3-乙醛酸合成作用之通用程序
)添加至所需之位 方法A ··在0°C，將乙二醯氣（1·〇當量 76 201004942 於二乙基醚(1.5毫升/毫莫耳）中的吲哚（1.〇當量）。讓反應達 到室溫及授拌4小時。在冷卻至〇°c之後，緩慢地添加飽和 的碳酸氫鈉水溶液（1.5毫升/毫莫耳），及讓反應混合物達到 室溫及攪拌16小時。將各層分離，及使用6M鹽酸水溶液將 水相酸化至pH 1。以乙酸乙酯（3x20毫升/毫莫耳）萃取產 物’合併後的有機萃取物以硫酸鈉乾燥及在減壓下濃縮， 而得所欲的吲哚-3-乙醛酸。若需要，該產物係藉由—適宜 溶劑的研製作用加以純化。 方法B :在0°C，將乙二酿氯（1.0當量）添加至位於二乙 基_(1.5毫升/毫莫耳）中之所需的吲哚（1.〇當量）。讓反應達 到室溫及搜拌4小時，之後藉由過慮作用分離沉澱物。將固 體物溶於2M氫氧化鈉水溶液（1.5毫升/毫莫耳），及反應混合 物於室溫中攪拌16小時。以二乙基醚（1.5毫升/毫莫耳）清洗 該驗性溶液’及使用6M鹽酸水溶液酸化至PH 1。以乙酸乙 酯（3x20毫升/毫莫耳）萃取產物，合併後的有機萃取物以硫 酸鈉乾燥及在減壓下濃縮，而得所欲的吲哚_3_乙酿酸。若 需要’該產物係藉由一適宜溶劑的研製作用加以純化。 用於吲哚-3-乙醛醯氯合成作用之通用程序
在〇°C，將乙二醯氯（1.0當量）添加至所需之位於二乙基 醚（1.5毫升/毫莫耳）中的吲哚（1.〇當量）。讓反應達到室溫及 授拌4小時’之後藉由過濾作用，或藉由濃縮該反應混合物 77 201004942 及接著以二乙基醚研製殘餘物，而分離出所欲的吲哚-3-乙 酸·酿氣。 第3例 （2-嗎啉-4-基乙基)2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-乙 醛酸酯（10)
在位於曱苯（10毫升）中之6-甲氧基吲哚-3-乙醛醯氯 (642毫克，2.7毫莫耳，1.0當量）中，添加TV-(2-羥基乙基)嗎 啉(420毫克，3.2毫莫耳，1.2當量）與催化性7V-二甲基胺基吼 啶，及將反應混合物加熱至70°C達18小時。在減壓下除去 溶劑，使用二氣甲烷與曱醇作為洗提液，藉由氧化矽上的 閃蒸層析法純化殘餘物，接著以甲醇研製而得（1〇)(1〇毫 克，0.03毫莫耳，1%)。LCMS方法C ;運作時間=4.14分鐘； MH+ 333.1。
第4例 （2-甲烷磺醯基乙基)2-(6-曱氧基-1H-吲哚-3-基)-2- 乙醛酸酯（11)
在室溫中，將2-(甲基磺醯基）乙醇(400毫克，3.2毫莫 耳，1.2當量）與三乙基胺(0.75毫升，5.4毫莫耳，2.0當量) 添加至位於二氣甲烷（10毫升）中之6-曱氧基吲哚-3-乙醛醯 78 201004942 氣(642毫克，2.7毫莫耳’ μ當量），及授摔反觀合㈣ 小時。在減壓下除去溶劑，以二氣甲糾製殘餘物而 (228毫克，0.70毫莫耳，26%)。LCMs方法c ;運作時間=2幻 分鐘；MH+ 326.0。 B — · 用於吲哚-3-乙醛酸乙基酯類合成作用之通用程序
Ο
方法c ·在室溫中，將無水乙醇(5毫升/毫莫耳）添加至 所需的啊_3铺醯氯⑽當量），及㈣反應思合物48小 ^ 1發生產物沈狀情況下，該產物係藉由過濾作用分 胁在其他情況下，則在減壓下除去_，將殘餘物溶於 (2X20=(2()料，毫莫耳）巾。以飽和的碳酸氫鈉水溶液 输升/毫莫耳)清洗有機溶液，以硫酸納乾燥及在減壓 宜溶劑:得所欲的乙基S|。若需要，該產物係藉由一適 化。研製作用、閃蒸管柱層析法或藉由製備級HpLC純 第5例 (6-羥基·1Η-吲哚I基)_2_嗎啉乙烧·以二酮⑴）
Ο 。（3 位於四^ ’將嗎琳(0.28毫升，3.2毫莫耳’ 4.〇當量）添加至 氧夫嘀（6毫升）中之6-苄氧基吲哚-3-乙醛醯氣(0.25 毫克’ 〇.8〇毫箪且，,Λ合θ、 _ 、耳，1.0田置），讓反應達到室溫及授掉4小 79 201004942 時。在減壓下除去溶劑，及將殘餘物溶於乙酸乙酯（50毫升） 中。以10%檸檬酸水溶液(25毫升）、飽和的碳酸氫鈉水溶液 (25毫升）清洗有機溶液，以硫酸鎂乾燥及在減壓下濃縮。使 用二氣甲烷與甲醇作為洗提液，藉由閃蒸管柱層析法純化 殘餘物，而得（12)(0.24克，0.66毫莫耳，83%)。 將披鈀木炭（10%重量/重量；0.03克)添加至位於四氫呋 喃（15毫升）中之（12)(0.24克，0.66毫莫耳，1.0當量）。將反 應置於氫氣（1大氣壓）下’及於室溫中攪拌16小時。將反應 混合物過濾通過矽藻土，及在減壓下濃縮濾液。以乙酸乙 酯研製殘餘物，而得（13)(0.12克，0.44，67%)。LCMS方法 A ;運作時間4.25分鐘；MH+ 275.1。 第ό例 Η6-羥基-1Η-吲哚-3-基)-2-(4-曱基哌嗪小基）乙烷 -1,2-二酮（15)
在0 C，將沁曱基哌嗪(0.32毫升，3 〇毫莫耳，3 〇當量) 添加至位於四氫吱喃（6毫升）中之6-节氧基吲嘴_3_乙醛醯氯 (〇·3〇毫克’ 1.〇毫莫耳，i 〇當量），讓反應達到室溫及授拌4 ]、時。在減壓下除去溶劑，及將殘餘物溶於乙酸乙酯（50毫 中。以飽和的碳酸氫鈉水溶液(25毫升）與鹽水(25毫升) 清洗有機料，以械鎂乾燥及在減壓下濃縮。使用二氣 、元與甲醇作為洗提液’藉由閃蒸管柱層析法純化殘餘 201004942 物，而得（14)(0.29克，0.77毫莫耳，77%)。 將彼鈀木炭（10%重量/重量；〇.〇3克）添加至位於甲醇 (2〇毫升）中之（14)(0.29克’ 0.77毫莫耳，ι_〇當量）。將反應 置於氫氣（1大氣壓）下，及於室溫中攪拌16小時。將反麻混 合物過濾通過矽藻土，及在減壓下濃縮濾液。使用二氯甲 烷與甲醇作為洗提液’藉由閃蒸管柱層析法純化殘餘物， 而得（15)(0.10克，0.35 ’ 45%)。LCMS方法A;運作時間=1 25 分鐘；MH+ 288.1。 第7例1-(6-甲氧基-1H-0引0朵-3-基)-2-〇底嗪-1_基_乙烧_i 2 二酮（17)
在〇°C ’將ΛΚ特-丁氧基羰基)旅嗪(745毫克，4.0毫莫 耳，1.5當量）與三乙基胺(0.75毫升，5.4毫莫耳，2〇當量） 添加至位於二氯甲烷（10毫升）中之6_甲氧基吲哚_3_乙醛醯 氣(642毫克，2.7毫莫耳’ 1.0當量）。讓反應混合物達到室溫 及攪拌16小時。在減壓下除去溶劑，藉由以二氣甲烷與曱 醇洗提之閃蒸管柱層析法純化殘餘物，而得（16)。在（16)於 甲醇(5毫升）中之一溶液中，添加位於二咬院（1〇毫升）中之 4M鹽酸溶液，及於室溫中攪拌反應混合物16小時。該反應 混合物在減壓下濃縮，及藉由製備級HpLC純化殘餘物，而 81 201004942 得（17)(47毫克’ 0.16毫莫耳，二個步驟共6%)。[CMS方法 (：;運作時間=3.20分鐘；]^+ 275.1。 用於°引°朵-3-乙醛醯基醯胺合成作用之通用程序 飞〇 + R9V8 R4 、R6
H R9 R1 °* N'R8
❹ 方法D.在〇C，在位於四氫吱u南（5毫升/毫莫耳）中之所 需的吲哚-3-乙醛醯氣（丨〇當量）中，添加所需的胺（〖〇至5 〇 當量)與若需要的—種叔鹼(2.0至3.0當量），讓反應達到室溫 及攪拌16小時。在減壓下除去溶劑，及將殘餘物溶於乙酸 乙酯（2〇毫升7毫莫耳）中。當適宜時，以2M鹽酸水溶液(2χ2〇 毫升/毫莫耳）與飽和的碳酸氫鈉水溶液(2χ2〇毫升/毫莫耳） 清洗有機溶液，以硫酸鈉乾燥及在減壓下濃縮，而得所欲 的醯胺。若需要，該產物係藉由一適宜溶劑的研製作用、 閃蒸官柱層析法或藉由製備級HpLC純化。 ❹ 方法E :在(TC，在所需的十朵_3乙酿醯氣（1〇當量)於 甲苯(二毫升/毫莫耳）中之—懸浮液中，添加所需的胺(1〇 至1.5當量)與飽和碳酸氫鈉水溶液(3〇毫升/毫莫耳），讓反應 混合物達到室溫及細_16小時。將各相分離，及以: 酸乙S日（ωο毫升/毫莫耳)萃取水相。以鹽水⑼毫升/毫 清洗合併後的有機層，以硫酸難燥及在減壓下濃縮、 得所欲的醯胺。若需要，該產物絲由—適宜溶劑的: 作用、閃歸柱層析法或藉由製備級HPLC純化。、 82 201004942
質量 離子 (MH+) 208.0 208.0 208.0 208.0 224.0 268.0 269.9 204.1 i- 2CW.1 運作 時間 (分鐘） 1.43 1.79 So 1.70 2.02 2.10 2.07 OO 3.88 LCMS 方法 P3 PQ 〇Q PQ PQ PQ PQ PQ u 52 !n ? gv g s PQ < < < PQ < DQ < PQ X S g g OH g S OH g g K ffi k ffi a ffi ffi ffi κ ffi κ ffi a ffi ffi κ 2 κ ffi κ κ ffi K κ κ 2 κ ffi Ph ffi a ffi 占 κ ffi k ffi κ ffl ffi κ ffi S Ρ-Η ffi ffi K ffi κ ffi 1 1 ¢^1 兰S 1 (N rA 名稱 2<4·氟-1Η-吲嗥3 2-乙纖 2-(5-氟-1H-吲朵 3 2-乙酿酸 2命氟-1H-吲令3 2-乙_ 2~(7-氟-1H-吲嗥 3 2-乙繼 2命氣-1H-吲+3 2-乙繼 2<5-漠4H-吲+3 2-乙链酸 2·(6·务1H-吲令3 2-乙酿 ψ 化合物 oo 〇\ 3 3 83 201004942 ♦1+主 § ^H CN a\ δ R CN CN g 8 ο CN 8 CS § (N Os g CN 00 ώ (N <N ON CN S <ri S ^H rn s ri U PQ U < PQ < u CP PQ < < ί£ ro in Sn ί〇 §8 σ^ §§ R P> < CQ PQ ffl < < « CQ u U X g g g g S g g g g g § s 1 X X κ k X X ffi w k X ffi ffi a X a ffi κ ffi ffi ffi κ a w 2 ffi κ ffi a κ κ K ffi ffi a a ffi 2 ffi .¾ B a 1 1 § g δ 1 s 00 k tin S ffi κ ffi 1 K 1 X ffi K X K X 2 ffi κ ffi ffi ffi ffi ffi ffi a κ ffi 謀 cA ± Ψ tv> 5S 漦齧 _ N〇 %T AS f «Λ砩 f '域i 噢s h a硪 ώ毽 砩tO ^<N έΙ at ώ潜 〇 s-^ 1 (Τϊ Φ ψ i毽 i <T) i tv> i毽 i s蝴 #嫠 1¾ ®~cn Sf a ^ <ri Φ^ ώ逾 匕κ3 Ά% 〇辦 嗲 T« s毽 —s (ό… f | 1—Η cn P： 84 201004942 參 參 質量ί 離子、 (ΜΗ+) 286.0 231.2 302.0 303.1 259.1 277.0 277.1 277.1 1- 277.2 293.0 運作 時間 (分鐘） 2.57 5.64 2.60 3.81 m vq t—Η 1.74 1.71 1.73 1.67 2.06 LCMS 方法 < U < U < < < < < < ss 〇 οο m 00 00 So 通用 程序 U U U Q Q Q Q Q Q X OEt OEt OEt 經基-α底咬 嗎琳 嗎琳 嗎琳 嗎琳 嗎嚇 嗎琳 X X ffi ffi ffi a X ffi X ffi X ffi ffi ffi ffi κ X 2 K ffi ffi K ffi ffi Uh a 2 Β OMe I OMe ffi Κ ffi Ρη κ 0 2 X K S ffi P-H ffi K κ 2 Ρη ffi ffi κ κ 名稱 乙:&2-氧代-2-(6-(三 氟甲基)-1Η-吲哚-3_ 基)乙酸酯 乙基2-(6-曱乳基-1H-吲嗓θ-基>2-乙酿酸fi旨 乙基2-乳代-2^6-(二 氟曱氧基)4H-吲+3-基)乙酸酯 1- (4·減派咬-1-基)- 2- (6·甲驗-1H-吲哚 -3-基)-乙燒r 1，2-二》網 吲哚-3-基)-2-嗎啉乙烧-1,2-二酮 1·(本氟-1Η-吲口終勤 2-嗎琳乙烧-1，2-二酿I 1 _(5-氣-1H-口引 〇务3-基) 2-嗎琳乙烧rl,2-二鋼 1·(6·氟-1H-吲嗓 3-基) 2-嗎也乙貌-1,2-二綱 H7-氟-1H-吲口終基> 2-嗎1^乙炫τ 1，2-二鋼 Η6·氣-1Η-吲 φ3-基) 2-嗎‘乙烧-1，2-二嗣 化合物 9 85 201004942 質量（ 離子; (MH+) 1 337.0 _1 273.0 273.0 273.3 288.2 301.3 368.1 289.0 289.0 運作 時間 (分鐘） σ{ ^-Η 1.92 1.96 1.59 2.04 2.01 1.80 4.29 LCMS 方法 < < < < < < < < u SR ΙΟ 00 <N Q Q Q Q Q P Q Q s> 举 举 举 举 竽 学 举 ?s wd? ώΓ κ W ffi ffi ffi ffi ffi ffi s κ 1 ffi κ ffi ffi X ffi k 2 κ ffi ffi κ ffi ffi κ K a 2 κ ffi 1 ffi 甶 6 ffi OMe 2 « K X κ ffi X κ OMe K S K ffi ffi ffi X s K K 名稱 ifel <7 Ί f?, T邊 1 碥ί 1 ffi〇 、Ή Vkf 货ή IS ώΐ s tO 砩s ± 〇 ffitO 碥ί !S X Ο %ki， VP °r (S 〇 Μ 喳S3 istf V ιΑ ¢- V 二义盔 ¢- V ®-V 4 is ®~ ^(N l/S辦區 ί杂1 工a X涵丨1 二“，丨 r叶m 冰1 化合物 !〇 SR ίο
86 201004942
t 303.1 319.1 303.1 343.1 337.1 272.0 290.0 290.1 運作 時間 (分鐘） 00 Η (N 00 CS ^—4 CN SO LCMS 方法 < < < < < < < < m (N 00 (N ϊ〇 CN in 通用 程序 Q Q Q Q Q Q Q Q X 嗎琳 嗎琳 嗎嚇 嗎琳 嗎琳 NMe-口底口秦 NMe-口底嗪 I NMe-口底口秦 ffi ffi X X ffi κ κ ffi X a X ffi κ ffi a 2 W X κ X κ ffi k 2 § OMe 0CH20 § S02Me k ffi κ S ffi OMe OCffiO X ffi κ 2 ffi K ffi ffi ffi κ Ph a 名稱 l-(6·乙氧基-1H-吲哚 二酮 l-(5,6·二甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-嗎啉乙 貌-1,2-二明 1-(5即，3]二咬嗤并 [4,5-f]吲哚-7-基)-2-嗎 啉乙炫rl，2-二酮 1-嗎琳代基-2-(6-(三 氟甲氧基)-1Η-吲哚 -3-墓)乙政τ 1，2-二 SR) H6{曱基續 吲哚-3-基)-2-嗎啉乙 烧-1，2-二酮 H1H-吲參3-基d 甲基'•底务1-基)乙烷 -1,2-二酮 ΚΦ 氟-1H-吲+3-基)· 2-(Φ曱基痕參1-基） 乙院* 1，2-二嗣 1- (5-氟-1H-吲朵3-基> 2- (4·甲基娘參1-基） 乙炫-1,2-二酮 化合物 S S 3 !S 87 201004942
〇 g CS m g cs ο s m O cn (N r«H (N t*"H 戋 Cs| <N 8 cn s § 00 S? ^-H in 1^5 < < < < < < < < T—^ 'Q 穿 Q Q Q Q Q Q Q Q X Ψ 1 Ψ i ψ 餐 i ψ i Ψ ♦ 1 ψ 鲁 i ψ 替 i Ψ 鲁 i S K κ κ K ffi κ κ ffi K ffi 1 κ 2 X Ui κ ffi X w κ κ 2 PU ffi a ffi ffi 1 κ a 2 X ffi X « ffi X K S X ffi ffi ffi ffi ffi ffi « 练 1½ •4 m^-χ 47 吿Φι if Ί -τ*^Ά Γ^斗超 工抑 多3 4¾¾ ΐί4 Si 5 ίί® ίΙ4 桃 ®-v1 §龄 …二 UT\ έφδ …二 t#S A q d …二 查♦菡 έΪΜ 罗 | νο $ $ R CN CO 88 201004942 rn 2· (Τϊ 〇 S S (T) s m 1-H <n 04 (D ^o CO CO ON S (N 荠 OO CO rn 岑 v*H 荠 R CN 和 < < <1： u < < < < Se jn 卜 o 3 Q Q Q ω Q Q Q Q X ψ 杳 i # 鲁 1 Ψ 鲁 1 ψ 鲁 i ψ i Ψ 鲁 i Ψ 鲁 i Ψ 杳 i κ X ffi κ a k k S κ X ffi k κ κ 2 X ffi k κ κ 2 .¾ 6 ffi 1 § 1 i § S κ X 1 κ κ 1 i S ffi ffi k κ a κ κ 謀 砩4 & <4 3 m _ T^f\ BfX _ 工叶爷 11 vi>‘_ 1 1 ff 1 德 1 1 二，V ” S-二 WcS tO $柄 龜 • 攒 Λβϊ' Μ f | in 00 On 00 89 201004942 質量（ 離子; (MH+) 1 350.1 297.1 328.1 328.1 運作 時間 (分鐘） 2.84 3.17 3.20 LCMS 方法 < U U U 〇 m 通用 程序 Q ω X NMe-口底口秦 NMe-〇底嗪 00 ^ Λ rn 8-曱基-3,8-二 吖雙環[3.2.1] 辛烷 X X X Κ ffi X a ffi 2 ffi X κ 2 S02Me § OMe OMe S ffi X ffi S X ffi ffi 名稱 1-(本曱基t秦4-基)_ 2<6·(曱基續醯基)·1Η-吲哚-3-基)乙烧-1，2-二酮 3-P-(各甲基'^秦4-基K2-氧代-乙醢基I-1H-吲哚各腈 1-(6-甲氧基-1H-吲哚 -3-基>2-(3-曱基-3,8-二吖-雙環[3.2.1]辛-8-基)乙烧-1,2-二9¾ 1-(6·曱氧基-1H-吲哚 -3-基)-2-(8-曱基-3,8-二吖-雙環[3.2.1]辛-3-基)-乙娱τ 1，2-二網 化合物 S3 90 201004942 生物實驗 使用標準技術分離初級背根神經節神經元，及置於經 不含Ca2+/Mg2+的磷酸鹽緩衝之鹽水(PBS)中。將脊柱與脊髓 對切，及藉由和緩地提起脊趙而露出神經節。將其置於含 有1毫克/毫升的膠原酶(XI型）與胰蛋白酶(II-S型）之一解離 溶液(PBS)中。將神經節置於解離溶液中及於室溫培養2〇分 φ 鐘，接著在37°C培養20分鐘。以培養基亦即增補胎牛血清 (10%，吉布可(Gibco)公司）、盤尼西林/鏈黴素及絶醯胺酸 (Glutamax，吉布可(Gibco)公司）之杜貝可(Duibecco)最低限 度必需培養基(DMEM)清洗神經節。藉由研製及敷塗在經聚 -L-離胺酸塗覆的35毫米培養皿上（Bd生物科學（BD Bioscience)公司），而將細胞分散。細胞持續在一個加濕的 環境(37。(：與5%二氧化碳）中培養至多4天，以進行電生理記 錄。所有試劑係購自西克瑪-艾爾迪希（Sigma-Aldrich)公 φ 司，除非另外說明之。 使用全細胞構形的膜片鉗技術，記錄好通道所具有的 鋇電流。所有實驗均於室溫中進行。將細胞浸泡於一外部 溶液中’其含有140mM的TEA-C1、5mM的氣化鋇' lmM 的氣化鎂、1〇1111^的册？£5及以丁£八-011調整至？1^.3。使 用Ba2+作為一種電荷載子，以預防因Ca2+_活化的Ca2+通道 去活化作用所造成之漸停。當以含有140 mM的氣化鉋、5 mM的EGTA、2mM的氣化鎂、ι〇π1Μ的HEPES及以氫氧化 鉋調整至pH 7.3之一溶液充滿時，膜片吸量管的電阻為2 4 91 201004942 ΜΩ。以連接-部個人電腦之—膜片钳放大器（Αχ〇ρ^ 200B 或 Multidamp 7 ;分子裝置(M〇lecular devices)公司）， 產生與獲得電生理記錄。使用pCiamp軟體套件（第9版，分 子裝置(Molecular devices)公司），進行線上與離線分析。化 合物皆製備自位於1 〇〇%二甲基亞砜(DMS〇)中之i〇〇 mM備 料及在外部溶液中進一步稀釋，以達到所欲的最終濃度。 最終的DMSO濃度皆低於〇.1%。為評估化合物的活性，僅 使用膜電容(Cm)低於40pf的細胞，因該等細胞中的Ca2+電 參 流主要經由N型/Cav2.2通道攜帶。將細胞膜電位維持在_7〇 毫伏特，及以0.1 Hz之頻率，藉由一系列的100微秒步驟將 電"M·引發至〇毫伏特。在建立一穩態基線電流之後，將化合 - 物軛用至浸泡浴中。當該化合物所引發的阻斷作用達到一 穩態水平之後，則將頻率增加至〇5 Hz，以評估使用依賴 性。在两頻阻斷作用穩定之後，停止逐步去極化作用，及 細胞膜電位維持在_70毫伏特達l00至12〇秒之後啟發〇」
Hz刺激作用（1〇〇微秒，〇毫伏特），以評估阻斷作用之回復。 0 在實驗終止時添加ω-芋螺毒素(conotoxin) GVIA (100 nM ; 愛洛鉍實驗室（Alomone labs)公司），以量化剩餘的N型電 /瓜在含有ω字螺毒素(conotoxin) GVIA (100 nM)的一浸泡 浴液中’使用類似的刺激作用操作程序研究該化合物對 於非N型電流之選擇性。 92 201004942 化合物 名稱 化合物 濃度(uM) 在0.5 Hz 之抑希i% 20 2-(6-氣-1H-U弓丨嗓-3-基)-2-乙搭酸 1 55 31 2-(6-曱氧基-1H-吲哚-3-基)-2-乙醛酸 0.1 36 40 乙基2-(6-曱氧基-1H-吲哚-3-基)-2-乙 醛酸酯 1 57 57 1-(6-曱氧基-1H-吲哚-3-基)-2-嗎啉乙 烷-1,2-二酮 1 --- 44 77 1-(6-曱氧基-1H-吲哚-3-基)-2-(4-曱基 略°秦-1-基）乙炫-1，2-二嗣 1 55 參考文獻 i Catterall, W. A., Perez-Reyes, E., Snutch, T. p.5 Striessnig, J. (2005) International Union of Pharmacology. XLVIII. Nomenclature and structure-function relationships of voltage-gated calcium channels. Pharmacol. Rev. 57, 411-425.
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(無） 【主要元件符號說明】 (無） 98

Claims (1)

  1. 201004942 七、申請專利範圍： L 種由通式化學式（1)所代表之化合物或其一種藥理學 上可接受的鹽類或前驅藥物，其中：
    ⑴ ❹ Rl、R2、R3及R4係獨立地選自氫原子、烷基、羥 基烷基、lS素原子、画代烷基、烷氧基、豳代烷氧基、 烷氧基羰基、羧基 '羥基、硝基、胺基、單烷基胺基、 一烧基胺基、酿基胺基、烧氧基幾基胺基、烧基續酿基、 芳基續醯基、烧基續醯基胺基、芳基績醯基胺基、胺基 磺醯基及氰基，或 R1至R4中在環上相鄰的任二者可一起代表 -0-(CH2)n-0-部份，其中η為自1至3之一整數； R5為一個氫原子或一個烷基； R6為一個氫原子或一個烷基；及 X係選自由下列所組成之群組： (a)具化學式OR7之基，其中R7係一個氫原子或一個 烷基，其選擇性地經選自由烷基磺醯基烷基、飽和或部 份不飽和雜環基、烷氧基、羧基、硝基、胺基、單烷基 99 201004942 胺基、二烷基胺基、齒素原子及烷氧基羰基所組成之群 組的一取代基取代， 前提在於當R7為氫或乙基時，則R1、R2、尺3及尺4 不可選自氫原子、画素原子及烧基；及 (b)具化學式NR8R9之基’其中R8及R9與其等所連 接的氮原子一起形成一個飽和或部份不飽和雜環基，其 選擇性地含有至少再一個選自氮、氧與硫原子的雜原 子，該飽和或部份不飽和雜環基選擇性地進一步經選自 由烷基、鹵素原子、齒代烷基、烷氧基、烷氧基羰基、 參 羧基、硝基、胺基、單烷基胺基、二烷基胺基及羥基所 組成之群組的一或多個取代基取代， 前提在於： ' ⑴當R8及R9與其等所連接的氮原子一起形成一個 哌嗪基，及R1至R4中的一或多者係選自氫原子、羥基、 石肖基、胺基、烧基胺基、二燒基胺基、烧氧基幾基胺基、 鹵素原子，烷氧基及烷基時，位於該環4_位置之哌嗪基 的氣原子不可被一烧基取代， ® ⑼當Rl、R2、R3、R4、R5AR6中之各者為一個氫 原子時，則X不可為一個未經取代的哌嗪基或一個未經 取代的嗎嘴代基， (iii) 當R1、Κ2、R4、R5及R6中之各者為一個氫原 子及R3係選自由一個氫原子、一個溴原子及一個羥基所 組成之群組時，則X不可為一個甲氧基， (iv) 當R2與R3中之各者為曱氧基或其等一起代表 100 201004942 -O-CH^O-部份及R1、R4、R5及R6中之各者為一個氫原 子時’則X不可為一個未經取代的旅咬基、—個未經取 代的嗎啉代基、一個未經取代的吡咯啶基、—個未經取 代的氮雜環庚院基(azepane group)、一個未經取代的氮 雜環辛烧基(azocane group)，或者當R2與R3 —起代表 -O-CHHD-部份及M、R4、R5及R6中之各者為一個氫原 子時’ X不可代表一個4-曱基n底嗪基。 2.如申請專利範圍第1項之化合物或其一種藥理學上可接 受的鹽類或前驅藥物，其中Rl、R2、R3及R4係獨立地 選自氫原子；具有1至6個碳原子的烧基；具有1至6個碳 原子的羥基烷基；鹵素原子；具有1至6個碳原子的鹵代 烷基；具有1至6個碳原子的烷氧基；具有1至6個碳原子 的鹵代烷氧基；所包含的一個羰基係經一個具有1至6個 碳原子的烷氧基取代之烷氧基羰基；羧基；羥基；硝基； 胺基；其中該烷基具有1至6個碳原子之單烷基胺基；其 中各烷基可相同或不同及具有1至6個碳原子之二烷基 胺基；包含一個羰基胺基及其中該羰基係經一個氫原子 或一個具有1至6個碳原子的烷基取代之醯基胺基；所包 含的一個羰基胺基係經一個具有1至6個碳原子的烷氧 基取代之烷氧基羰基胺基；具有1至6個碳原子的烷基磺 醯基；芳基磺醯基，其中該芳基部份具有5至14個碳原 子及可選擇性地經至少一個選自具有1至6個碳原子的 烷基、鹵素原子、具有1至6個碳原子的鹵代烷基、具有 1至6個碳原子的烷氧基、其中該烷氧基具有1至6個碳原 101 201004942 子之烷氧基羰基、羧基、羥基、胺基、其中該烷基具有 1至6個碳原子之單烷基胺基，其中各烷基可相同或不同 及具有1至6個碳原子之二烷基胺基、硝基、包含一個羰 基胺基及其中該羰基係經一個氫原子或一個具有1至6 個碳原子的烷基取代之醯基胺基、所包含的一個羰基胺 基係經一個具有1至6個碳原子的烷氧基取代之烷氧基 羰基胺基，一個具有1至6個碳原子的烷基磺醯基，具有 1至6個碳原子的之烧基績酿基胺基及氛基之取代基取 代；具有1至6個碳原子的烷基磺醯基胺基；芳基磺醯基 胺基，其中該芳基部份具有5至14個碳原子及可選擇性 地經至少一個選自具有丨至6個碳原子的烷基、鹵素原 子、具有1至6個碳原子的鹵代烷基、具有1至6個碳原子 的烷氧基、其中該烷氧基具有1至6個碳原子之烷氧基羰 基、羧基、羥基、胺基、其中該烷基具有1至6個碳原子 之單烷基胺基、其中各烷基可相同或不同及具有1至6個 碳原子之二烷基胺基、硝基、包含一個羰基胺基及其中 該羰基係經一個氫原子或一個具有1至6個碳原子的烷 基取代之酿基胺基、所包含的一個叛基胺基係經一個具 有1至6個碳原子的烷氧基取代之烷氧基羰基胺基、具有 1至6個碳原子的烷基磺醯基、具有1至6個碳原子之烷基 確酿基胺基及氰基之取代基取代；胺基磺醯基及氰基， 或 R1至R4中在環上相鄰的任二者可一起代表 -〇-(CH2)n-0-部份，其中或2。 201004942 - 3. 如申請專利範圍第1項之化合物或其一種藥理學上可接 受的鹽類或前驅藥物，其中R1、R2、R3及R4係獨立地 選自氫原子、具有丨至4個碳原子的烷基、具有丨至4個碳 原子的院氧基、鹵素原子、具有丨至4個碳原子的羥基烷 基、經基、具有丨至4個碳原子的鹵代烷基、具有〗至4個 碳原子的南代烷氧基、氰基及具有1至4個碳原子的烷基 磺醯基’或者R1至R4中在環上相鄰的任二者可一起代 > 表-〇-ch2-〇-部份。 4. 如申請專利範圍第丨項之化合物或其一種藥理學上可接 受的鹽類或前驅藥物，其中R1、R2、R3及R4係獨立地 選自風原子、甲基、乙基、異-丙基、甲氧基、乙氧基、 三氟甲基、敦原子、氣原子、漠原子、三氣甲氧基、經 土甲基經基、氰基及甲基續酿基，或者則至似中在 環上相鄰的任二者可一起代表_〇_cH2_〇部份。 5. Μ請專鄉圍第1至4項中任-項之化合物或其-種 藥理學上可接受的鹽類或前驅藥物，其中R5為氫或-個 具有1至6個碳原子的烷基。 6. 如申請專利範圍第！至4項中任—項之化合物或其―種 藥理學上可接受的鹽類或前驅藥物，其中R5為氫或一個 曱基。 7. =申請專利範圍第⑴項中任—項之化合物或其一種 藥理學上可接受的鹽類或前驅藥物，其中R6為氫或一個 具有1至6個碳原子的烷基。 8. 如申請專利範圍第⑴項中任—項之化合物或其一種 103 201004942 藥理學上可接受的鹽類或前驅藥物，其中R6為氫或一個 甲基。 9. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物或其一種 藥理學上可接受的鹽類或前驅藥物，其中X係具化學式 OR7之一基，其中R7係一個氫原子或一個具有丨至6個碳 原子的烧基’其可選擇性地經選自由烷基磺醯基烷基， 其所包含之具有1至6個碳原子的烷基係經具有1至6個 碳原子的燒基磺醯基取代；飽和或部份不飽和雜環基， 其含有至少一個氮、氧或硫原子及為具有一或多環之4 ® 至14員的飽和或部份不飽和雜環基（包括具有一或多環 之橋連飽和或部份不飽和雜環基），該飽和或部份不飽 ' 和雜環基係選擇性地經至少一個選自具有丨至6個碳原 - 子的烷基、鹵素原子、具有丨至6個碳原子的烷氧基、具 有1至6個碳原子的齒代烷基及羰基之取代基取代；具有 1至6個碳原子的烷氧基；羧基；硝基；胺基；其中該烷 基具有1至6個碳原子之單烷基胺基；其中各烷基相同或 不同及各具有1至6個碳原子之二烷基胺基；齒素原子； 及所包含的羰基係經具有1至6個碳原子的烷氧基取代 之烷氧基羰基所組成之群組的一取代基取代， 前提在於當R7為氫或乙基時，則Rl、R2、R3及R4 不可選自氫原子、ii素原子及炫基。 10. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物或其一種 藥理學上可接受的鹽類或前驅藥物，其中X係具化學式 OR7之一基’其中R7係一個氫原子或一個具有1至4個石炭 104 201004942 原子的烷基，其可選擇性地經選自由下列所組成之群組 的一取代基取代：烷基磺醯基烷基，其所包含之具有玉 至4個碳原子的料係經具#1至4個碳好的垸基確酿 基取代；及飽和或部份不飽和雜環基，其含有至少—個 11、氧或硫原子及為具有—或多環之4至8員的飽和或部 份不飽和雜ί裒基（包括具有一或多環之橋連飽和或部份 不飽和雜垓基）’該飽和或部份不飽和雜環基係選擇性 地經至少-個選自具有1至4個碳原子的絲、_素原子 及具有1至4個碳原子的烷氧基之取代基取代， 如提在於當R7為氫或乙基時，則Rl、R2、R3及r4 不可選自氫原子、幽素原子及烷基。 11·如申請專利範圍第項中任一項之化合物或其—種 藥理學上可接受的鹽類或前驅藥物，其中X係具化學式 OR7之-基’其中R7係一個氫原子、一個乙基、—個甲 基磺醯基乙基或一個2-嗎啉-4-基乙基， 剛提在於當R7為氫或乙基時，則Rl、R2、R3及R4不可 選自氫原子、南素原子及炫基。 12.如申请專利㈣第項中任一項之化合物或其—種 藥理學上可接受的鹽類或前驅藥物，其中X為具化學式 NR8R9之一基’其中R8及R9與其等所連接的氮原子〜 起形成—個具有—或多環之4至14員的含II飽和或部份 不飽和雜環基（包括具有—或多環之橋連飽和或部份不 飽和雜環基）’其選擇性地另外含有一或多個附加的 氮、氧或硫原子，該飽和或部份不飽和雜環基係選擇性 105 201004942 地經選自由具有丨至6個碳原子的烷基、鹵素原子、具有 1至6個碳原子的齒代烷基、具有1至6個碳原子的烷氧 基、所包含的羰基係經具有1至6個碳原子的烷氧基取代 之烷氧基羰基、羧基、硝基、胺基、其中該烷基具有1 至6個碳原子之單烷基胺基、其中各烷基相同或不同及 各為一個具有1至6個碳原子的烷基之二烷基胺基及羥 基所組成之群組的一或多個取代基取代， 前提在於： ⑴當R8及R9與其等所連接的氮原子一起形成一個 哌嗪基，及R1至R4中的一或多者係選自氫原子、羥基、 硝基、胺基、其中該烷基具有1至6個碳原子之烷基胺 基、其中各烧基相同或不同及各為一個具有1至6個破原 子的烧基之二烧基胺基、所包含的一個幾基胺基係經一 個具有1至6個碳原子的烷氧基取代之烷氧基幾基胺 基、鹵素原子、具有1至6個碳原子的烧氧基及具有丨至6 個碳原子的烷基時’位於該環4-位置之哌噪基的氮原子 不可被一個具有1至6個碳原子的烷基取代， ⑼當IU、R2、R3、R4、R5及R6中之各者為一個氫 原子時，則X不可為一個未經取代的旅噪基或—個未經 取代的嗎琳代基， (iii) 當Rl、R2、R4、R5及R6中之各者為一個氫原 子及R3係選自由一個氫原子、一個溴原子及—個羥基所 組成之群組時，則X不可為一個曱氧基， (iv) 當R2與R3中之各者為甲氧基或其等—起代表 106 201004942 -O-CH^O-部份及R卜r4、Μ及r6中之各者為一個氫原 子時，則X不可為一個未經取代的哌啶基、一個未經取 代的嗎啉代基、一個未經取代的吡咯啶基、一個未經取 代的氮雜環庚院基、一個未經取代的氮雜環辛烧基，戋 者當R2與R3-起代表_〇_CH2_〇_部份及R1、R4、R5& R6中之各者為一個氫原子時，χ不可代表一個4甲基哌 17秦基。 13·如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物或其—種 藥理學上可接受的鹽類或前驅藥物，其中X為具化學式 NR8R9之一基，其中R8&R9與其等所連接的氮原子〜 起形成一個具有一或多環之4至8員的含氮飽和或部份 不飽和雜環基（包括具有一或多環之橋連飽和或部份不 飽和雜環基），其選擇性地另外含有一或多個附加的 氮、氧或硫原子，該飽和或部份不飽和雜環基係選擇性 地經選自由具有1至4個碳原子的烷基、鹵素原子、具有 1至4個碳原子的鹵代烧基，具有1至4個碳原子的燒氣 基、所包含的羰基係經具有1至4個碳原子的烷氧基取代 之烧氧基擬基、叛基、确基、胺基、其中該烧基具有i 至4個碳原子之單烷基胺基’其中各烷基相同或不同及 各為一個具有1至4個碳原子的烷基之二烷基胺基及羥 基所組成之群組的一或多個取代基取代， 前提在於： ⑴當R8及R9與其等所連接的氮原子一起形成一個 哌嗪基，及R1至R4中的一或多者係選自氫原子、羥基、 107 201004942 硝基、胺基、其中該烷基具有1至4個碳原子之烷基胺 基、其中各烷基相同或不同及各為一個具有1至4個碳原 子的烷基之二烷基胺基、所包含的一個羰基胺基係經一 個具有1至4個碳原子的烷氧基取代之烷氧基羰基胺 基、鹵素原子、具有1至4個碳原子的烧氧基及具有1至4 個碳原子的烷基時，位於該環4-位置之哌嗪基的氮原子 不可被一個具有1至6個碳原子的烷基取代， ⑼當R卜R2、R3、R4、R5及R6中之各者為一個氫 原子時，則X不可為一個未經取代的β底唤基或一個未經 取代的嗎琳代基， (iii) 當Rl、R2、R4、R5及R6中之各者為—個氫原 子及R3係選自由一個氫原子、一個溴原子及一個羥基所 組成之群組時，則X不可為一個曱氧基， (iv) 當R2與R3中之各者為甲氧基或其等—起代表 -O-CH^O-部份及Rl、R4、R5及R6中之各者為一個氫原 子時，則X不可為一個未經取代的哌啶基、一個未經取 代的嗎啉代基、一個未經取代的吡咯啶基、一個未經取 代的氮雜環庚院基、一個未經取代的氮雜環辛烷基戋 者當R2與R3—起代表_〇_CH2_〇_部份及R1、R4、尺5及 R6中之各者為-個氫原子時，χ不可代表—個4_甲基娘 嗪基。 14.如申請專利範圍第1至8項中任—項之化合物或其―種 藥理學上可接受的鹽類或前驅藥物，其中\為魏學式 NR8R9之-基，其中似及則與其等所連接的氮原子一 108 201004942 起形成-個具有-或多環之4至8員的含氮飽和雜環基 (包括具有或多環之橋連餘和或部份*飽和雜環基）， 其選擇性地另外包含__加的氮、氧或硫原子，該飽 和雜環基係選擇性地經—❹個選自祕、甲基及乙基 的取代基取代， 前提在於： ⑴當R8及R9與其等所連接的氮原子一起形成一個 哌嗪基，及R1至R4中的一或多者係選自氫原子、羥基、 硝基、胺基、其中該烷基具有丨至4個碳原子之烷基胺 基、其中各院基相同或不同及各為一個具有1至4個碳原 子的炫基之二烧基胺基、所包含的一個艘基胺基係經一 個具有1至4個碳原子的烧氧基取代之燒氧基幾基胺 基、鹵素原子、具有1至4個碳原子的烷氧基及具有丨至4 個碳原子的烷基時，位於該環4-位置之哌嗪基的氮原子 不可被一個具有1至6個碳原子的烷基取代， ⑼當IU、R2、R3、R4、R5及R6中之各者為—個氣 原子時’則X不可為一個未經取代的哌嗪基或一個未經 取代的嗎淋代基， (iii) 當Rl、R2、R4、R5及R6中之各者為一個氣原 子及R3係選自由一個氫原子、一個漠·原子及一個麵基所 組成之群組時，則X不可為一個甲氧基， (iv) 當R2與R3中之各者為甲氧基或其等一起代表 -0-CH2_0-部份及Rl、R4·、R5及R6中之各者為一個氣原 子時，則X不可為一個未經取代的哌11定基、一個未經取 109 201004942 代的嗎啉代基、一個未經取代的吡咯啶基、一個未經取 代的氮雜環庚烷基、一個未經取代的氮雜環辛烷基，戋 者當R2與R3—起代表办现办部份及R1、R4、 R6中之各者為一個氫原子時，χ不可代表一個4甲基哌 嗓基。 15. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物或其一種 藥理學上可接受的鹽類或前驅藥物，其中其中X為具化 學式NR8R9之一基，其中R8&R9與其等所連接的氡原 子一起形成一個嗎啉環、一個4-羥基哌啶環、一個哌嗪 環、一個N-甲基-3,8-二吖雙環[3.2.1]辛烷環、一個3·甲 基-3,8-一β丫-雙環[3.2_1]辛烧環或一個8_甲基3 8二。丫 雙環[3.2.1]辛烷環， 前提在於當Rl、R2、R3、R4、R5及R6中之各者為 一個氫原子時’則X不可為哌嗪或嗎啉。 16. 如申請專利犯圍第1項之化合物或其一種藥理學上可接 受的鹽類或前驅藥物，其中： Rl、R2、R3及R4係獨立地選自氫原子、具有丨至斗 個碳原子的烷基、具有1至4個碳原子的烷氧基、鹵素原 子、具有1至4個碳原子的羥基烷基、羥基、具有1至4個 碳原子的鹵代院基、具有1至4個碳原子的鹵代烧氧基， 氰基及具有1至4個碳原子的烷基磺醯基，或者以至尺々 中在環上相鄰的任二者可一起代表-0_CH2_〇_部份； R5為氫或一個具有1至6個碳原子的烷基； R6為氫或一個具有1至6個碳原子的烷基；及 201004942 X為具化學式OR7之一基，其中汉7係一個氫原子或 個具有1至4個碳原子的烧基，其可選擇性地經選自由 下列所組成之群組的一取代基取代：烷基磺醯基烷基， 其所包含之具有1至4個碳原子的烧基係經具有1至4個
    碳原子的烷基磺醯基取代；及飽和或部份不飽和雜環 基，其含有至少一個氮、氧或硫原子及為具有一或多壤 之4至8員的飽和或部份不飽和雜環基（包括具有一或多 環之橋連飽和或部份不飽和雜環基），該飽和或部份不 飽和雜環基係選擇性地經至少一個選自具有丨至4個碳 原子的烷基、齒素原子及具有1至4個碳原子的烷氧基之 取代基取代， 前提在於當R7為氫或乙基時，則Ri、r2、R3&R4 不可選自氫原子、商素原子及烷基。 如申專利範圍第1項之化合物或其一種藥理學上可接 父的鹽類或前驅藥物，其中： R1、R2、R3及R4係獨立地選自氫原子、曱基、乙 基、異-丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、氟原子、 氣原子、溴原子、三氟甲氧基、羥基甲基、羥基、氰基 及甲基磺醯基’或者R1至R4中在環上相鄰的任二者可 —起代表-〇-CH2-0-部份； R5為氫或一個曱基； R6為氫或一個甲基；及 X為具化學式OR7之一基，其中R7係一個氫原子、 一個乙基、一個甲基磺醯基乙基或一個2-嗎啉-4-基乙 111 201004942 基， 前提在於當R7為氫或乙基時，則IU、R2、R3及R4 不可選自氫原子、氟原子、溴原子、氯原子、甲基與乙 基。 18.如申請專利範圍第1項之化合物或其一種藥理學上可接 受的鹽類或前驅藥物，其中： Rl、R2、R3及R4係獨立地選自氫原子、具有1至4 個碳原子的烷基、具有1至4個碳原子的烷氧基、鹵素原 子、具有1至4個碳原子的羥基烷基、羥基、具有1至4個 碳原子的鹵代烷基、具有1至4個碳原子的鹵代烷氧基、 氰基及具有1至4個碳原子的烷基磺醯基，或者R1至R4 中在環上相鄰的任二者可一起代表_〇_CHrO-部份； R5為氫或一個具有1至6個碳原子的烷基； R6為氫或一個具有1至6個碳原子的烷基；及 X為具化學式NR8R9之一基’其中R8及R9與其等所 連接的氮原子一起形成一個具有一或多環之4至8員的 含氮飽和雜環基（包括具有一或多環之橋連飽和或部份 不飽和雜環基），其選擇性地另外包含一個附加的氮、 乳或硫原子’遠飽和雜環基係選擇性地經一或多個選自 羥基、甲基及乙基的取代基取代， 前提在於： ⑴當R8及R9與其專所連接的氮原子一起形成一個 哌嗪基，及R1至R4中的一或多者係選自氫原子、羥基、 硝基、胺基、其中該烷基具有1至4個碳原子之烷基胺 112 201004942 基、其中各烷基相同或不同及各為一個具有1至4個碳原 子的垸基之二烧基胺基、所包含的一個幾基胺基係經一 個具有1至4個碳原子的烷氧基取代之烷氧基羰基胺 基、i素原子、具有1至4個碳原子的烷氧基及具有丨至4 個碳原子的烷基時，位於該環4-位置之哌嗪基的氮原子 不可被一個具有1至6個碳原子的烷基取代， ⑹當ΪΠ、R2、R3、R4、R5及R6中之各者為一個氫 原子時’則X不可為一個未經取代的B辰嗪基或一個未經 取代的嗎琳代基， (iii) 當IU、R2、R4、R5及R6中之各者為一個氫原 子及R3係選自由一個氫原子、一個溴原子及一個羥基所 組成之群組時，·則X不可為一個甲氧基， (iv) 當R2與R3中之各者為甲氧基或其等一起代表 -O-CH^O-部份及Rl、R4、R5及R6中之各者為一個氫原 子時，則X不可為一個未經取代的哌啶基、—個未經取 代的嗎琳代基、一個未經取代的吡咯咬基、一個未經取 代的鼠雜環庚院基、一個未經取代的氮雜環辛烧基，或 者當R2與R3 —起代表-O-CIVO-部份及Ri、R4、尺5及 R6中之各者為一個氫原子時，X不可代表一個4甲基哌 唤基。 19.如申請專利範圍第丨項之化合物或其一種藥理學上可接 受的鹽類或前驅藥物，其中： Rl、R2、R3及R4係獨立地選自氫原子、甲基、乙 基、異-丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、氟原子、 113 201004942 氯原子、溴原子、三氟甲氧基、羥基甲基、羥基、氰基 及甲基磺醯基，或者R1至R4中在環上相鄰的任二者可 一起代表-〇-ch2-o-部份； R5為氫或一個甲基； R6為氫或一個甲基；及 X為具化學式NR8R9之一基，其中R8及R9與其等所 連接的氮原子一起形成一個嗎琳環、一個4-經基旅。定 環、一個哌嗪環、一個N-甲基-3,8-二吖雙環[3·2·1]辛烷 環、一個3-曱基-3,8-二吖-雙環[3.2.1]辛烷環或一個8-甲 基-3,8-二吖-雙環[3.2.1]辛烷環， 前提在於當Rl、R2、R3、R4、R5及R6中之各者為 一個氫原子時，則X不可為°底°秦或嗎淋。 20.如申請專利範圍第1項之具化學式（1)的化合物或其一種 藥理學上可接受的鹽類或前驅藥物係選自： 2-氧代-2-(6-三氟曱氧基-1H-吲哚-基）乙酸， 2-(6-羥基甲基-1H-吲哚-3-基)-2-乙醛酸， (2-嗎啉-4-基乙基）2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-乙 醛酸酯， (2-甲烷磺醯基乙基）2-(6-曱氧基-1H-吲哚-3-基)-2-乙醛酸酯， 2-(7-氟-1H-吲哚-3-基)-2-乙醛酸， 2-(6-曱基-1H-吲哚-3-基)-2-乙醛酸， 2-(6-異丙基-1H-吲哚-3-基)-2-乙醛酸， 2-氧代-2-(6-(三氟甲基)-1Η-吲哚-3-基）乙酸， 114 201004942 2-(5,6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-乙醛酸， 2-(6-乙氧基-1H-®弓丨°朵-3-基)-2-乙搭酸’ 2-(6-羥基-1H-吲哚-3-基)-2-乙醛酸， 2-(6-氰基-1H-吲哚-3-基)-2-乙醛酸， 2-(6-(甲基績醯基)-1Η-吲哚-3-基)-2-乙醛酸， 乙基2-氧代-2-(6-(三氟甲基)-1Η-吲哚-3-基）乙酸 酯，及 乙基2-氧代-2-(6-(三氟甲氧基）-1Η-吲哚-3-基）乙
    酸醋。 21.如申請專利範圍第1項之具化學式（1)的化合物或其一種 藥理學上可接受的鹽類或前驅藥物係選自： 1-(4-羥基哌啶-1-基)-2-(6-曱氧基-1H-吲哚-3-基)-乙 烷-1,2-二酮， 1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-2-嗎啉乙烷-1,2-二酮， 1-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-嗎啉乙烷-1,2-二酮， 1-(7-氟-1H-吲哚-3-基)-2-嗎啉乙烷-1,2-二酮， 1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2-嗎啉乙烷-1,2-二酮， 1-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-嗎啉乙烷-1，2-二酮， 1-(1-曱基-1H-吲哚-3-基)-2-嗎啉乙烷-1,2-二酮， 1-(6-曱基-1H-吲哚-3-基)-2-嗎啉乙烷-1,2-二酮， 1-(2-曱基-1H-吲哚-3-基)-2-嗎啉乙烷-1,2-二酮， 1-(6-乙基-1H-吲哚-3-基)-2-嗎啉乙烷-1,2-二酮， 1-(6-異丙基-1H-吲哚-3-基)-2-嗎啉乙烷-1，2-二酮， 1-嗎啉代基-2-(6-(三氟甲基）-1Η-吲哚-3-基）乙烷 115 201004942 -1,2-二嗣， 1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-嗎啉乙烷-1，2-二酮， 1-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-嗎啉乙烷-1,2-二酮， 1-(6-乙氧基-1H-吲哚-3-基)-2-嗎啉乙烷-1,2-二酮， 1-(5,6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-嗎啉乙烷-1,2-二 酮， 1-(5H-[1，3]二呋唑并[4,5-f]吲哚-7-基）-2-嗎啉乙烷 -1,2-二酮， 1-嗎啉代基-2-(6-(三氟曱氧基)-1Η-吲哚-3-基）乙烷 -1,2-二酿I， 1-(6-(曱基績醯基)-1Η-吲哚-3-基)-2-嗎淋乙炫-1,2-二酮， 1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(6-(三氟甲氧基)-1Η-吲哚-3-基）乙烷-1,2-二酮， 1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(6-(三氟曱基)-1Η-吲哚-3-基) 乙烷-1,2-二酮， 1 -(6-曱氧基-1H-0引0朵-3-基）-2-略°秦-1 -基-乙炫> -1，2_ 二酮， 1-(2-曱基-1H-吲哚-3-基)-2-(4-甲基哌嗓-1-基）乙烧 -1,2-二酬， 1-(5H-[1,3]二呋唑并[4,5-f]吲哚-7-基)-2-(4-曱基哌 °秦-1-基）乙烧-1,2-二嗣， 1-(4-曱基哌嗪-1-基)-2-(6-(曱基磺醯基)-1Η-吲哚-3-基）乙烷-1,2-二酮， 201004942 3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代-乙醯基]-1H-吲哚-6- 猜， 1-(6-曱氧基-1H-吲哚-3-基)-2-(3-甲基-3,8-二吖-雙 環[3.2.1]辛-8-基)-乙烷-1,2-二酮，及 H6-曱氧基-1H-吲哚-3-基)-2-(8-曱基-3,8-二吖-雙 環[3.2.1]辛-3-基)-乙烷-1,2-二酮。 22. —種N-甲基哌嗪化合物或其一種藥理學上可接受的鹽 類或前驅藥物係選自： 1-(6-¾基-1H-0引0朵-3-基)-2-(4-曱基派嘻-1-基）乙烧 -1,2-二酮， 1 -(4-氟-1H-吲哚-3-基）-2-(4-甲基哌嗪-1 -基）乙烷 -1,2-二嗣， 1 - (5-氣-1H-α引0朵-3 -基）-2-(4-甲基派°秦-1 -基）乙烧 1，2-二酮， 1-(6-氟-1H-吲哚-3-基）-2-(4-曱基哌嗪-1-基）乙烷 0-1,2-二酮， 1-(7-氟-1H-吲哚-3-基）-2-(4-甲基哌嗪-1-基）乙烷 -1,2-二酮， 1 - (6-氣-1H-α弓丨0朵-3 -基）-2-(4-甲基派°秦-1 -基）乙烧 -1,2-二酮， 1-(1-曱基-1Η-Π引0朵-3-基)-2-(4-曱基娘D秦-1-基）乙烧 -1,2-二嗣， 1-(6-曱基-1H-吲哚-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基）乙烷 -1,2-二酮， 117 201004942 1-(6-乙基-1H』引哚-3-基)-2-(4-甲基哌嗪小基）乙烷 -1,2-二明， 1-(6-異丙基_1H-吲哚_3_基)_2_(4_甲基哌嗪丨基）乙 烧-1，2-二嗣， 1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-(4-曱基哌嗪基）乙 娱*-1,2-二剩， 1-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-(4-甲基哌嗪_丨_基）乙 烧-1,2-二網 1-(6-乙氧基-1H-吲哚-3-基)-2-(4-甲基哌嗪_丨_基）乙 ® 烧-1,2-二網，及 1-(4-甲基《辰嗪-1-基)-2-(6-(甲基磺醯基)_1H_吲哚_3_ * 基）乙燒-1，2-二嗣。 23. —種包含一種藥理學上可接受的稀釋劑或載劑及一種 活性成份之藥學組成物，其中該活性成份係如申請專利 範圍第1至21項中任-項之具化學式⑴的一化合物或如 申請專利範圍第22項之-種N_T基派嗪化合物或其一 種藥理學上可接受的鹽類或前驅藥物，前提在於該城 〇 物不含有H1H-吲哚_3_基)_2_嗎啉乙院_12_二酮。 24. 如申請專利範圍第⑽項中任一項之具化學式⑴的一 化合物或如申請專利範圍第22項之-種N_甲基料化 口物或其#藥理學上可接受的鹽類或前驅藥物作為 一藥物之用途’前提在於該化合物並非L⑽十朵_3_ 基)-2-嗎啉乙烷—丨上二輞。 25. -種如申請專利範圍第⑴丨項中任一項之具化學式⑴ 118 201004942 *匕口物或其-種藥理學上可接受的鹽類或前驅藥物 ’備用於預防或治療炎性與免疫性疾病的_藥物之 用途。 26. 一種如中請專利範圍第1至21項中任-項之具化學式⑴ 的化。物或其-種藥理學上可接受的鹽類或前驅藥物 在製備用於預防或治療細胞增生性疾患的一藥物之用 途。 27. -種具化學式（la)的化合物或其—種藥理學上可接受的 鹽類或前驅藥物在製備用於預防或治療涉及Cavx通道 的一疾病之一藥物之用途，其中：
    Rl、R2、R3及R4係獨立地選自氫原子、烷基、 羥基烷基、鹵素原子、鹵代院基、烧氧基、幽代烧氧基、 烷氧基羰基、羧基、羥基、硝基、胺基、單烷基胺基、 二烷基胺基'醯基胺基、烷氧基羰基胺基、烷基磺醯基、 芳基磺醯基、烷基磺醯基胺基、芳基磺醯基胺基、胺基 磺醯基及氰基，或 119 201004942 R1至R4中在環上相鄰的任二者可一起代表 -0-(CH2)n-〇-部份，其中n為自1至3之一整數； R5為一個氫原子或一個烷基； R6為一個氫原子或一個烷基；及 X係選自由下列所組成之群組： (a) 具化學式OR7之基，其中R7係一個氫原子或一個 烷基，其選擇性地經選自由烷基磺醯基烷基、不飽和或 部份飽和雜環基、院氧基、緩基、靖基、胺基、單烧基 胺基、二烷基胺基、齒素原子及烷氧基羰基所組成之群 組的一取代基取代；及 (b) 具化學式NR8R9之基，其中R8及R9與其等所連 接的氮原子一起形成一個飽和或部份不飽和雜環基，其 選擇性地含有至少再一個選自氮、氧與硫原子的雜原 子’該飽和或部份不飽和雜環基選擇性地進一步經選自 由烷基、_素原子、由代烷基、烷氧基、烷氧基羰基、 羧基、硝基、胺基、單烷基胺基、二烷基胺基及羥基所 組成之群組的一或多個取代基取代。 28. —種如申請專利範圍第27項所界定之具化學式（la)的一 化合物或其一種藥理學上可接受的鹽類或前驅藥物在 製備用於預防或治療藉由Cavx通道開啟作用而獲得改 善之一病況或疾病的一藥物之用途。 29. -種如申請專利範圍第27項所界定之具化學式⑽的一 化口物或其-種藥理學上可接受的鹽類或前驅藥物在 製備用於預防或治療藉由C a v x通道抑制作用而獲得改 120 201004942 善之一病況或疾病的一藥物之用途。 30. —種如申請專利範圍第27項所界定之具化學式（la)的一 化合物或其一種藥理學上可接受的鹽類或前驅藥物在 製備用於預防或治療下泌尿道疾患的一藥物之用途。 31. —種如申請專利範圍第27項所界定之具化學式（la)的一 化合物或其一種藥理學上可接受的鹽類或前驅藥物在 製備用於預防或治療焦慮與焦慮相關病況的一藥物之 用途。 32· —種如申請專利範圍第27項所界定之具化學式（la)的一 化合物或其一種藥理學上可接受的鹽類或前驅藥物在 製備用於預防或治療癲癇症的一藥物之用途。 ^ 33. —種如申請專利範圍第27項所界定之具化學式（la)的一 化合物或其一種藥理學上可接受的鹽類或前驅藥物在 製備用於預防或治療疼痛疾患的一藥物之用途。 34. —種如申請專利範圍第27項所界定之具化學式（la)的一 I 化合物或其一種藥理學上可接受的鹽類或前驅藥物在 製備用於預防或治療婦科疼痛的一藥物之用途。 35. —種如申請專利範圍第27項所界定之具化學式（la)的一 化合物或其一種藥理學上可接受的鹽類或前驅藥物在 製備用於預防或治療心律不整的一藥物之用途。 36. —種如申請專利範圍第27項所界定之具化學式（la)的一 化合物或其一種藥理學上可接受的鹽類或前驅藥物在 製備用於預防或治療血栓性栓塞的一藥物之用途。 37. —種如申請專利範圍第27項所界定之具化學式（la)的一 121 201004942 化合物或其一種藥理學上可接受的鹽類或前驅藥物在 製備用於預防或治療心血管疾病的一藥物之用途。 38. —種如申請專利範圍第27項所界定之具化學式（la)的一 化合物或其一種藥理學上可接受的鹽類或前驅藥物在 製備用於預防或治療聽覺系統疾患的一藥物之用途。 39. —種如申請專利範圍第27項所界定之具化學式（la)的一 化合物或其一種藥理學上可接受的鹽類或前驅藥物在 製備用於預防或治療偏頭痛的一藥物之用途。 40. —種如申請專利範圍第27項所界定之具化學式（la)的一 化合物或其一種藥理學上可接受的鹽類或前驅藥物在 製備用於預防或治療胃腸疾患的一藥物之用途。 41. 一種如申請專利範圍第27項所界定之具化學式（la)的一 化合物或其一種藥理學上可接受的鹽類或前驅藥物在 製備用於預防或治療血管與内臟平滑肌疾患的一藥物 之用途。 42. —種如申請專利範圍第27項所界定之具化學式（la)的一 化合物或其一種藥理學上可接受的鹽類或前驅藥物在 製備用於預防或治療新陳代謝疾患的一藥物之用途。 43. —種如申請專利範圍第27項所界定之具化學式（la)的一 化合物或其一種藥理學上可接受的鹽類或前驅藥物在 製備用於預防或治療記憶喪失的一藥物之用途。 44. 一種如申請專利範圍第27項所界定之具化學式（la)的一 化合物或其一種藥理學上可接受的鹽類或前驅藥物在 製備用於預防或治療經中柩神經系統調節的動作功能 201004942 障礙疾患之一藥物之用途。 45· 一種如申請專利範圍第27項所界定之具化學式（la)的一 化合物或其一種藥理學上可接受的鹽類或前驅藥物在 製備用於預防或治療眼科疾患的一藥物之用途。 46.如申請專利範圍第27至45項中任一項之用途，其中X係 具化學式OR7之一基，其中R7係一個氫原子或一個具有 1至6個碳原子的烷基，其可選擇性地經選自由烷基磺醯 基烷基，其所包含之具有1至6個碳原子的烷基係經具有 1至6個碳原子的烷基磺醯基取代；飽和或部份不飽和雜 環基，其含有至少一個氮、氧或硫原子及為具有一或多 環之4至14員的飽和或部份不飽和雜環基（包括具有一 或多環之橋連飽和或部份不飽和雜環基），該飽和或部 份不飽和雜環基係選擇性地經至少一個選自具有1至6 個碳原子的烷基、函素原子、具有丨至6個碳原子的烷氧 基、具有1至6個碳原子的鹵代烷基及羰基之取代基取 代；具有1至6個碳原子的烷氧基；羧基；硝基；胺基； 其中該烷基具有1至6個碳原子之單烷基胺基；其中各 烷基相同或不同及各具有1至6個碳原子之二烷基胺 基；鹵素原子；及所包含的羰基係經具有丨至6個碳原 子的炫氧基取代之烧氧基幾基所組成之群組的一取代 基取代，或 X為具化學式NR8R9之一基’其中R8及R9與其 等所連接的氮原子一起形成一個具有—或多環之4至 14員的含氮飽和或部份不飽和雜環基（包括具有一或多 123 201004942 環之橋連飽和或部份不飽和雜環基），其選擇性地另外 含有一或多個附加的氮、氧或硫原子，該飽和或部份不 飽和雜環基係選擇性地經選自由具有1至6個碳原子的 烷基、鹵素原子、具有1至6個碳原子的_代烷基、具 有1至6個礙原子的炫《氧基、所包含的幾基係經具有1 至6個碳原子的烧氧基取代之燒氧基幾基、叛基、頌基、 胺基、其中該炫基具有1至6個碳原子之單烧基胺基、 其中各烧基相同或不同及各為一個具有1至6個碳原子 的烷基之二烷基胺基及羥基所組成之群組的一或多個 取代基取代。 47 ·如申請專利範圍第27至45項中任一項之用途，其中X係 具化學式OR7之一基’其中R7係一個氫原子或一個具有 1至4個碳原子的炫基’其可選擇性地經選自由下列所組 成之群組的一取代基取代：烷基磺醯基烷基，其所包含 之具有1至4個碳原子的烧基係經具有1至4個碳原子的 烷基磺醯基取代；及飽和或部份不飽和雜環基，其含有 至少一個氮、氧或硫原子及為具有一或多環之4至8員的 飽和或部份不飽和雜環基（包括具有一或多環之橋連飽 和或部份不飽和雜環基）’該飽和或部份不飽和雜環基 係選擇性地經至少一個選自具有1至4個碳原子的烷 基、齒素原子及具有1至4個碳原子的烷氧基之取代基取 代，或 X為具化學式NR8R9之一基，其中R8及R9與其 等所連接的氮原子一起形成一個具有一或多環之4至8 124 201004942 員的含氮飽和或部份不飽和雜環基（包括具有一或多環 之橋連飽和或部份不飽和雜環基），其選擇性地另外含 有一或多個附加的氮、氧或硫原子，該飽和或部份不飽 和雜環基係選擇性地經選自由具有1至4個碳原子的烷 基、鹵素原子、具有1至4個碳原子的鹵代烷基，具有 1至4個碳原子的烷氧基、所包含的羰基係經具有1至 4個碳原子的烷氧基取代之烷氧基羰基、羧基、硝基、 胺基、其中該烷基具有1至4個碳原子之單烷基胺基， 其中各烷基相同或不同及各為一個具有1至4個碳原子 的烷基之二烷基胺基及羥基所組成之群組的一或多個 取代基取代。 48. 如申請專利範圍第27至45項中任一項之用途，其中X係 具化學式OR7之一基，其中R7為一個氫原子、一個乙 基、一個曱基磺醯基乙基或一個2-嗎啉-4-基乙基，或 甲基磺醯基乙基或一個2-嗎啉-4-基乙基，或 X為具化學式NR8R9之一基，其中R8及R9與其 等所連接的氮原子一起形成一個具有一或多環之4至8 員的含氣飽和雜環基（包括具有一或多環之橋連飽和或 部份不飽和雜環基），其選擇性地另外包含一個附加的 氮、氧或硫原子，該飽和雜環基係選擇性地經一或多個 選自羥基、甲基及乙基的取代基取代。 49. 如申請專利範圍第27至45項中任一項之用途，其中X係 具化學式OR7之一基，其中R7為一個氫原子、一個乙 基、一個曱基磺醯基乙基或一個2-嗎啉-4-基乙基，或 125 201004942 X為具化學式NR8R9之一基，其中R8及R9與其 等所連接的氮原子一起形成一個嗎啉環、一個4-羥基哌 啶環、一個哌嗪環、一個4-甲基哌嗪-1-基環、一個N-甲基-3,8-二吖雙環[3.2.1]辛烷環、一個3-甲基-3,8-二吖-雙環[3.2.1]辛烷環或一個8-甲基-3,8-二吖-雙環[3.2.1]辛 烷環。 50. 如申請專利範圍第25或26之如申請專利範圍第20或21 項之具化學式（1)的一化合物或其一種藥理學上可接受 的鹽類或前驅藥物之用途。 51. 如申請專利範圍第27至45項中任一項之如申請專利範 圍第20或21項之具化學式（1)的一化合物、如申請專利範 圍第22項之一種N-甲基哌嗪化合物或選自下列清單之 ’ 一化合物或其一種藥理學上可接受的鹽類或前驅藥物 之用途： 2-(4-氟-1H-吲哚-3-基)-2-乙醛酸， 2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-2-乙醛酸， 2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-乙醛酸， 2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2-乙醛酸， 2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-乙醛酸， 2-(6-溴-1H-吲哚-3-基)-2-乙醛酸， 2-(1-曱基-1H-吲哚-3-基)-2-乙醛酸， 2-(2-曱基-1H-吲哚-3-基)-2-乙醛酸， 2-(5-曱氧基-1H-吲哚-3-基)-2-乙醛酸， 2-(6-曱氧基-1H-吲哚-3-基)-2-乙醛酸， 126 201004942 乙基2-(1 Η-0引β朵-3-基)-2-乙搭酸S旨’ 乙基2-(6-氣-1Η-α引π朵-3-基)-2-乙酸酸S旨， 乙基2-(6-曱氧基-1H-吲哚-3-基)-2-乙醛酸酯， 1-(5-溴-1H-吲哚-3-基）-2-(4-甲基哌嗪-1-基）乙烷 -1,2-二酮， 1-(2-曱基-1H-吲哚-3-基)-2-(4-甲基哌唤-1-基）乙烧 -1,2-二酮，及 1-(5,6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基）-2-(4-曱基哌嗪-1-基）乙烷-1，2-二酮。 52. —種用於預防或治療如申請專利範圍第25項或申請專 利範圍第26項所述疾病或病況之包含一種藥理學上可 接受的稀釋劑或載劑及一種活性成份之藥學組成物，其 中該活性成份係如申請專利範圍第1至21項中任一項之 具化學式（1)的一化合物或其一種藥理學上可接受的鹽 類或前驅藥物。 53. —種用於預防或治療如申請專利範圍第27至45項所述 任一疾病或病況之包含一種藥理學上可接受的稀釋劑 或載劑及一種活性成份之藥學組成物，其中該活性成份 係如申請專利範圍第27項所界定之具化學式（la)的一化 合物或其一種藥理學上可接受的鹽類或前驅藥物。 5 4. —種用於預防或治療如申請專利範圍第2 5項或申請專 利範圍第2 6項所述疾病或病況之如申請專利範圍第1至 21項中任一項之具化學式（1)的一化合物或其一種藥理 學上可接受的鹽類或前驅藥物。 127 201004942 55.-種用於預防或治療如巾請專利範圍第w項所述 任一疾病或病況之如申請專利範圍第27項所界定之具 化學式⑽的-化合物或其—種藥理學上 類 或前驅藥物。 又扪皿類 56. —種包含一種藥理 上了接受的稀釋劑或載劑及至少 二種活性成份n组成物，其巾絲性成份包含如申 請專利範圍第121項中任—項之具化學式⑴的至少一 種化。物或其冑藥理學上可接受的鹽類或前驅藥 物、如申請專利範圍第22項所界定之一祕甲基哌嗪衍
    生物或其-種藥理學上可接受的鹽類或前驅藥物或如 申請專利範圍第27項所界定之具化學式（la)的一化合物 或其種藥理學上可接受的鹽類或前驅藥物，及與選自 由蕈毒鹼受體拮抗劑、β3腎上腺素受體同效劑、神經激 肽Κ受體拮抗劑、辣椒素VR1同效劑、;|弓通道α2 δ配體、 鉀通道活化劑、鈣通道抑制劑、鈉通道阻斷劑、腦激胺
    與降腎上腺素回收抑制劑（SNRI)、5-ΗΤ拮抗劑，α-1腎 上腺素受體拮抗劑，三環抗憂鬱劑、Ν-曱基-D-天冬胺 酸酯（NMDA)受體拮抗劑、大麻素受體同效劑、抗癲癇 藥、醛醣還原酶抑制劑、類鴉片、α腎上腺素受體同效 劑、Ρ2Χ受體拮抗劑、酸敏感型離子通道調節劑、NGF 受體調節劑、菸鹼型乙醯膽鹼受體調節劑、突觸囊泡蛋 白質2Α配位子及非類固醇類消炎藥（NSAID)所組成之 群組的至少一種化合物組合。 57.—種包含一種藥理學上可接受的稀釋劑或載劑及一種 128 201004942 活性成份組合物之藥學組成物，其中該活性成份包含如 申請專利範圍第1至21項中任—項之具化學式（1)的至少 一種化合物或其一種藥理學上可接受的鹽類或前驅藥 物、如申請專利範圍第22項所界定之一種N-甲基哌嗪衍 生物或其一種藥理學上可接受的鹽類或前驅 藥物或如 申凊專利範圍第27項所界定之具化學式（la)的一化合物 或其一種藥理學上可接受的鹽類或前驅藥物，及與選自 由蕈毒驗受體拮抗劑、β3腎上腺素受體同效劑、神經激 肽尺受體拮抗劑、辣椒素VR1同效劑、鈣通道(χ2 δ配體、 卸通道活化劑、鈣通道抑制劑、鈉通道阻斷劑、腦激胺 與降腎上腺素回收抑制劑（SNRI)、5-ΗΤ拮抗劑及α-l腎 上腺素受體拮抗劑所組成之群組的至少一種化合物組 合。 58· 一種包含一種藥理學上可接受的稀釋劑或載劑及一種 活性成份組合物之藥學組成物，其中該活性成份包含如 申請專利範圍第1至21項中任一項之具化學式（1)的至少 一種化合物或其一種藥理學上可接受的鹽類或前驅藥 物、如申請專利範圍第22項所界定之一種Ν-甲基哌嗪衍 生物或其一種藥理學上可接受的鹽類或前驅藥物或如 申請專利範圍第27項所界定之具化學式（la)的一化合物 或其一種藥理學上可接受的鹽類或前驅藥物，及與選自 由神經激肽K受體拮抗劑、辣椒素VR1同效劑、鈣通道α2 δ配體、鉀通道活化劑、鈣通道抑制劑、鈉通道阻斷劑、 腦激胺與降腎上腺素回收抑制劑（SNRI)、三環抗憂鬱 129 201004942 劑、N-甲基-D-天冬胺酸酯(NMDA)受體拮抗劑、大麻素 受體同效劑、抗癲癇藥、醛醣還原酶抑制劑、類鴆片、 α腎上腺素受體同效劑、P2X受體拮抗劑、酸敏感型離子 通道調節劑、NGF受體調節劑、菸鹼型乙醯膽鹼受體調 節劑、突觸囊泡蛋白質2Α配位子及非類固醇類消炎藥 (NSAID)所組成之群組的至少一種化合物組合。 59. —種如申請專利範圍第1至21項中任一項之具化學式（1) 的至少一種化合物或其一種藥理學上可接受的鹽類或 前驅藥物、如申請專利範圍第22項所界定之一種Ν-曱基 旅嗪衍生物或其一種藥理學上可接受的鹽類或前驅藥 物或如申請專利範圍第27項所界定之具化學式（la)的— 化合物或其一種藥理學上可接受的鹽類或前驅藥物及 選自由蕈毒鹼受體拮抗劑、β3腎上腺素受體同效劑、神 經激肽Κ受體拮抗劑、辣椒素VR1同效劑、妈通道心g 配體、卸通道抑制劑，妈通道抑制劑、納通道阻斷劑、 腦激胺與降腎上腺素回收抑制劑（SNRI)、5-HT拮抗劑及 α-l腎上腺素受體拮抗劑所組成之群組的至少一種化合 物，在製造用於預防或治療下泌尿道疾患的一藥物之用 途。 60. —種如申請專利範圍第1至21項中任—項之具化學式(1) 的至少一種化合物或其一種藥理學上可接受的鹽類或 前驅藥物、如申請專利範圍第22項所界定之一種^^甲基 哌嗪衍生物或其一種藥理學上可接受的鹽類或前驅藥 物或如申請專利範圍第27項所界定之具化學式（la)的一 V 201004942 ❹ 61. 化合物或其一種藥理學上可接受的鹽類或前驅藥物及 選自由神經激肽Κ受體拮抗劑、辣椒素VR1同效齊丨、約 通道《2 δ配體、鉀通道抑制劑，鈣通道抑制劑、鈉通遂 阻斷劑、腦激胺與降腎上腺素回收抑制劑(SNRI)、三瓖 抗憂營劑、N-甲基-D-天冬胺酸酯(nmda)受體拮抗劑、 大麻素受體同效劑、抗癲癎藥、醛醣還原酶抑制劑、類 鸦片、α腎上腺素受體同效劑、ρ2χ受體#抗劑、酸敏感 型離子通道調㈣、腳”調節劑、祕型乙醯膽驗 受體調節劑、突觸囊泡蛋白f2A配位子及非類固醇類消 炎藥(NSAID)所組成之群級的至少一種化合物，在製造 用於預防或治療疼痛的一藥物之用途。 -種用於預防或治療如巾請專利範B第25至45項所述 之任一疾病或病況之如申請專利範圍第56至58項中任 一項之藥學組成物。 Ο 131 201004942 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：
    五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
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