TW200942243A

TW200942243A - Antiviral therapeutic agents

Info

Publication number: TW200942243A
Application number: TW098107018A
Authority: TW
Inventors: Yarlagadda S Babu; Pooran Chand; Pravin L Kotian; Min-Wan Wu; Satish V Kumar
Original assignee: Biocryst Pharm Inc
Priority date: 2008-03-05
Filing date: 2009-03-04
Publication date: 2009-10-16
Also published as: NZ588179A; MX2010009646A; AR071745A1; PE20091727A1; US7994139B2; EA201070988A1; WO2009111653A2; JP2011525171A; CN102834513A; CA2717173A1; BRPI0910388A2; KR20100137494A; EP2265275A2; WO2009111653A3; IL207826A0; AU2009221770A1; US20120142617A1; US20090227524A1

Description

200942243 六、發明說明：【先前技術】病毒性疾病為世界上主要的死亡原因及經濟損失。病毒之黃病毒科（_F/aWWWc^e)由3個屬組成：黃病毒（包括登革熱病毒、西尼羅病毒（West Nile virus)及黃熱病病毒）、肝炎病毒（HCV)及瘟病毒（包括牛病毒性腹瀉病毒，BVDV)。由此科之成員引起的疾病病況及病狀包括黃熱病、登革熱、曰本腦炎（Japanese encephalitis)、聖路易斯腦炎（St. Louis encephalitis)、B型及C型肝炎、西尼羅病及AIDS。目前，人類免疫缺乏病毒（HIV)、B型肝炎病毒（HBV)及C 型肝炎病毒（HCV)感染造成全世界最大數目之病毒相關死亡。儘管存在一些適用於治療HIV之藥物，但僅存在少數適用於治療HBV之藥物，且無廣泛適用於治療HCV之藥物。利巴韋林（11比&¥11411)(1-0-〇-呋喃核糖基-1-1,2,4-三唑-3-甲醯胺）為合成、非干擾素誘導性、廣效性抗病毒核苷。利巴韋林在結構上類似於鳥苷，且針對若干包括黃病毒科之DNA及RNA病毒具有活體外活性（0&乂13· Gastroenterology 118:S104-S114，2000)。利巴韋林使40% 之患者之血清胺基轉移酶含量降低至正常，但其並不降低 HCV-RNA 之血清含量（Davis· Gastroenterology 11 8: S 1 04-S114，2000)。因此，單獨利巴韋林並不有效降低病毒RNA 含量。另外，利巴韋林具有顯著毒性且已知誘發貧血。干擾素（IFN)為已市售用於治療慢性肝炎近十年之化合 138920.doc 200942243 物。IFN為由免疫細胞對病毒感染作出反應而產生之酷蛋白。IFN抑制許多病毒（包括HCV)之病毒複製。當用作C型肝炎感染之唯一治療時，IFN抑止血清HCV-RNA至不可偵測的含量。另外，IFN使血清胺基轉移酶含量正常。令人遺憾的是，IFN之效應為暫時性的且持續反應僅在8%-9% 之長期感染HCV的患者中出現（Davis. Gastroenterology 118:S104-S114, 2000) 〇 HCV為正鏈ss RNA病毒，其具有充分表徵之RNA依賴性 RNA 聚合酶（RNA-dependent RNA polymerase，RdRp)及充分表徵之疾病進展。HCV已感染全世界估計1·7億人，導致由該疾病引起之主要健康危機。實際上，在今後幾年間，因HCV相關肝病及肝細胞癌之死亡數目可能超過由 AIDS引起之死亡數目。埃及為世界上感染最多之國家，估計23%之人口帶有該病毒；而在美國，慢性感染之流行率最近已確定為約1.87%(二百七十萬人）。HCV感染在約 50%之病例中變成慢性感染。在此等病例中，約20%發展成肝硬化，其可導致肝功能衰竭，包括肝細胞癌。 HCV之NS5B區編碼認為負責病毒基因組複製之65 KDa RdRp。RdRp充當所有正鏈病毒複製所需之病毒複製酶之催化亞單位。NS5B蛋白已經充分表徵，顯示其具有RdRp 之保守性GDD基元且已報導活體外檢定系統。細胞定位研究揭示NS5B類似NS5A在内質網中與膜相關，表明該兩種蛋白可能在蛋白水解加工後仍相互相關。其他證據表明 NS3、NS4A及NS5B相互作用以形成充當HCV之複製機構 138920.doc 200942243 之部分的複合物。已確定NS5B脫辅基酶（ap〇enzyme)之X射線晶體結構且3 個最近公開案描述該分子之異常形狀。聚合酶之類似平坦球形的此獨特形狀係歸因於手指與拇指亞結構域之間以完

全包圍活性位點之方式廣泛相互作用，形成丨5人寬及2〇 A 深之空穴《模型化研究顯示NS5B脫辅基酶可容納模板引子而無需亞結構域之大範圍移動，表明該結構在聚合反應期間受到保護。已顯示黃病毒科及其他病毒科之各種成員的 RdRp 多肽為保守性的（J.A. Bruenn，Nucleic Acids Research，第 19卷’第 2期第 217 頁，1991)。目础，市場上不存在靶向HCV聚合酶之安全及有效的治療劑。目前需要適用於治療諸如HCV、HIV及HBV之病毒感染的治療劑及治療方法。另外，目岫亦需要適用於治療癌症之治療劑及治療方法。即使在治療癌症方面已發生顯著進步，其仍然為主要健康問題。已報導癌症為多達四分之一的美國人之死亡原因。儘管在癌症及其他疾病之治療上取得進步，但仍需要有效治療癌症之新穎藥物。【發明内容】本發明提供作為病毒RNA及DNA聚合酶（例如B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、人類免疫缺乏病毒、脊髓灰質炎病毒 (Polio virus)、科沙奇病毒（c〇xsackie virus)A&B、鼻病毒 (Rhino virus)、埃柯病毒（Ech〇 virus)、天花病毒丨1 πχ virus)、埃博拉病毒（Eb〇!a virus)及西尼羅病毒之聚合酶） 138920.doc 200942243 之抑制劑且適m療HCV以及其他病毒感染（例如黃痛毒感染）及癌症的化合物。因此，本發明提供一種如下文所述之新顆式合物成其醫藥學上可接受之鹽或前藥。本發明亦提供-種醫藥組合物，其包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥及醫藥學上可接受之載劑。該組合物可視情況包含—或多種其他抗病毒劑或抗癌劑。本發明亦提供-種治療動物之病毒感染的方法，其包含向該動物投與有效量之式Hb合物或其醫藥學上可接受之藍或前藥。本發明亦提供一種抑制病毒RNA或0^^^聚合酶之方法，其包含使該聚合酶（活體外或活體内）與有效抑制量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥接觸。本發明亦提供-㈣療動物之癌a的方法，#包含向該動物投與有效量之式丨化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。本發明亦提供一種用於醫學療法（例如用於治療病毒感染或用於治療癌症）之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。本發明亦提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥之用途，其用於製備適用於治療動物（例如人類）之病毒感染的藥物。本發明亦提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥之用途，其用於製備適用於治療動物（例如人類）之癌症 138920.doc 200942243 的藥物。本發明亦提供*種用於預卩大,Κ4· "V、、，用於預防性或治療性處理病毒感染之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。本發明亦提供一種用於預防性或治療性處理癌症之式！化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。本發明亦提供本文揭示為適用☆製備式1化合物或其鹽或前藥之新穎合成中間物及合成方法❶一些式〗化合物可適用作製備其他式I化合物之合成中間物。【實施方式】定義如本文中所使用，術語"醫藥學上可接受之鹽"係指衍生自醫藥學上可接受之鹼、無機酸或有機酸的本揭示案之化合物。合適之酸的實例包括（但不限於）鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、過氣酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、碟酸、乙醇酸、乳酸、水楊酸、丁二酸、曱苯_對磺酸、酒石酸、乙酸、擰檬酸、甲烷磺酸、曱酸、苯甲酸、丙二酸、蔡-2_ 磺酸、三氟乙酸及苯磺酸。衍生自適當鹼之鹽包括（但不限於）諸如納之驗金屬及氣。如本文中所使用’術s吾1治療"包括在疾病病況/病狀之臨床症狀發作前投與化合物以便預防任何症狀，以及在疾# 病況/病狀之臨床症狀發作後投與化合物以便減少或消> 該疾病病況/病狀之任何症狀、態樣或特徵。該治療無^ 絕對有用。如本文中所使用，術語"動物"係指任何動物，包括哺乳 138920.doc 200942243 動物，諸如（但不限於）小鼠、大鼠、其他齧齒動物、兔' 狗、貓、豬、牛、綿羊、馬及靈長類動物。在本發明之一特定實施例中，該動物為人類。提及治療疾病病況/病狀時，術語"治療有效量"係指當以單劑量或多劑量投與時能夠對疾病病況/病狀之任何症狀、態樣或特徵具有任何可偵測之積極效應的單獨或含= 醫藥組合物中之化合物之量。該效應無需絕對有益。 ❹

如本文中所使用，術語"烷基"係指具有丨至6個碳原子之烷基。此術語由諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、正戊基及其類似基團之基團例示。在一特定實施例中，該等院基具有μ個碳原子且稱為低碳院基。如本文中所使用，術語，，經取代之烷基”係指具有i至3個取代基之烷基，該等取代基係選自由以下基團組成之群：烷氧基、烷氧基烷基、三（Cl_C4烷基）矽烷基、經取代之烷氧基、醯基、經取代之醯基、醯基胺基、醯氧基、氧基醯基、胺基、經取代之胺基、胺基酿基、芳基、經取代之芳基、芳氧基、經取代之芳氧基、氣基、南素、經基、硝基缓基缓基、硫醇、硫烧基、經取代之硫烧基、硫芳基、經取代之硫芳基、硫雜芳基、經取代之硫雜芳基、硫環烷基、經取代之硫環烷基、硫雜環基' 經取代之硫雜環基、環烷基、經取代之環烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基。在本發明之一特定實施例中，術語"經取代之烷基"係指經丨至3個取代基取代 138920.doc 200942243 之烧基，該等取代基係選自由以下基團組成之群：院氧基、燒氧基烷基、三（CrC4烷基）矽烷基、酿基、酿基胺基、醯氧基、氧基醢基、胺基、胺基酿基、芳基、芳氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、Ns、羧基、羧基酯、硫醇、硫烷基、硫芳基、硫雜芳基、硫環烷基、硫雜環基、環烷基、雜芳基及雜環基。如本文中所使用，術語"烯基"或"烯烴"係指具有2至1〇個石厌原子且具有至少1個稀基不飽和位點之稀基。該等基團由乙稀基（乙稀-1-基）、稀丙基、丁·3_締_1_基及其類似基團例示。如本文中所使用，術語"經取代之烯基"係指具有i至3個取代基之稀基’該等取代基係選自上文對於經取代之烧基所述的彼等基團。如本文中所使用，術語"炔基"或"炔烴"係指具有2_ 1 〇個碳原子且具有至少1個炔基不飽和位點之炔基。該等基團由（但不限於）乙快-1-基、丙炔-1_基、丙炔·2_基、丨·甲基丙_2_炔-1-基、丁炔-1-基、丁炔基、丁炔_3_基及其類似基團例示。如本文中所使用，術語"經取代之炔基"係指具有丨至3個取代基之炔基，該等取代基係選自上文對於經取代之烷基所述的彼等基團。術語"烷氧基”係指基團烷基-〇_。如本文中所使用，術語"經取代之烧氧基”係指基團經取代之炫基。 138920.doc •10· 200942243 如本文中所使用，術語"醯基"係指基團烷基-c(o)-、烯基-c(o)-、炔基-c(o)-、環烷基-c(o)-、芳基-c(o)-、雜芳基-c(o)-及雜環基-c(o)。如本文中所使用，術語”經取代之醯基"係指基團經取代之烷基-c(o)-、經取代之稀基-c(o)-、經取代之炔基-(〇)-、經取代之環烷基-c(o)-、經取代之芳基-c(o)-、經取代之雜芳基-c(o)及經取代之雜環基-c(o)-。如本文中所使用，術語”醯基胺基"係指基團-(CONZiZz，其中各乙丨及乙]獨立地選自由氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基及經取代之炔基組成之群，且該等取代基如上文經取代之烷基的定義中所述。如本文中所使用，術語”醯氧基”係指基團烷基-c(o)o-、經取代之烷基-c(o)o-、烯基-c(o)o-、經取代之烯基-(〇)〇-、炔基-c(o)o-、經取代之炔基-c(o)o-、芳基-(〇)〇-、經取代之芳基-c(o)o-、環烷基-c(o)o-、經取代之環烷基-c(o)o-、雜芳基-c(o)o-、經取代之雜芳基-(〇)〇_、雜環基-c(o)o-及經取代之雜環基-c(o)o-。如本文中所使用，術語"氧基醯基”係指基團烷基-oc(o)-、經取代之烷基-oc(o)-、烯基-oc(o)-、經取代之烯基-c(o)-、炔基-oc(o)-、經取代之炔基-oc(o)-、芳基-c(o)-、經取代之芳基-oc(o)-、環烷基-oc(o)-、經取代之環烷基-oc(o)-、雜芳基-oc(o)-、經取代之雜芳基-oc(o)-、雜環基-oc(o)-及經取代之雜環基-oc(o)- 如本文中所使用，術語”胺基"係指基團-NH2。 138920.doc -11 - 200942243 如本文中所使用，術語"經取代之胺基”係指基團-N 4Z2，其中乙1及22如上文醯基胺基之定義中所述，其限制條件為乙1與乙2皆不為氫。如本文中所使用，術語，，胺基醯基"係指基團_NZ3C(〇)烷基、-NZ3C(0)經取代之烷基、_NZ3C(〇)環烧基、_nz3C(0) 經取代之環烷基、_NZ3C(0)烯基、_NZ3C(0)經取代之烯基、-NZ3C(0)炔基、-NZ3C(0)經取代之炔基、_NZ3C(〇)芳基、-NZ3C(0)經取代之芳基、_nz3C(〇)雜芳基、_nz3C(0) 經取代之雜芳基、-NZ3C(o)雜環基及_NZ3C(0)經取代之雜環基，其中z3為氫或烷基。如本文中所使用，術語"芳基"係指具有單環（例如苯基）或多個稠環（例如萘基或蒽基）之6至14個碳原子之單價芳族環狀基團，該等稠環可為或可不為芳族環，例示性芳基包括（但不限於）苯基及萘基。如本文中所使用，術語"經取代之芳基"係指經1至3個選自烧基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基炔基及經取代之快基之取代基取代的芳基，且彼等取代基如I文經取代之烷基的定義中所述。如本文中所使用，術語"芳氧基"係指基團芳基_0，其例如包括（但不限於）本氧基、萘氧基及其類似基團。如本文中所使用，術語"經取代之关装"及> 方氧基係指經取代之芳基-0-基團。如本文中所使用，術語"羧基"係指_C〇〇H或其鹽。如本文中所使用，術語”鲮基酿，，传於其日你扣基图_C(〇)〇-烷 138920.doc -12- 200942243 基、-c(o)o-經取代之烷基、-c(o)o-芳基及-c(o)o-經取代之芳基。如本文中所使用，術語"環烷基"係指飽和或不飽和環烴環系統，諸如含有1至3個環及每環3至7個碳之彼等環系統。例示性基團包括（但不限於）環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及金剛烷基。如本文中所使用’術語"經取代之環烷基"係指具有1至5 個選自由側氧基（=0)、硫酮基（=S)、烷基、經取代之院基及如經取代之烷基的定義中所述之彼等取代基組成之群的取代基的環烷基。如本文中所使用，術語"環烷氧基"係指_〇_環烷基。如本文中所使用，術語"經取代之環烷氧基"係指_〇_經取代之環烷基。如本文中所使用，術語•，甲醯基"係指HC(〇)_。如本文中所使用，術語"由素"係指氟、氣、溴及碘。係指具有1至10個碳原

❿ 如本文中所使用’術語"雜芳基子及在環芳族基。雜芳基可具有單環（例如吡吲嗪基或苯并喧吩基），身環且/或含有雜原子。例ή 基，包括Β比咬基、D比略基味基。

如本文中所使用，術語 138920.doc 200942243 選自對於經取代之芳基所定義取代的雜芳基。之取代基之相同群的取代基如本文中所使用基0 術語”雜芳氧基”係指基團雜芳如本文中所使用，術語”經取代之雜芳氧基”係指基團· 〇-經取代之雜芳基。術語”雜環”或"雜環基”或"雜環烷基"係指具有單環或多個稠環、1至10個碳原子及在環内】至4個選自由氮、氧、硫組成之群的雜原子的飽和或不飽和基團（而非雜芳基），其中在稠環系統中，該等環之一或多者可為環烷基、芳基或雜芳基，其限制條件為連接點係經由雜環。該等硫及氮雜原子亦可以其氧化形式存在。術語"經取代之雜環"或”經取代之雜環基"或"經取代之雜環烷基"係指經1至3個如對於經取代之芳基所定義的相同取代基取代之雜環基團。雜環及雜芳基之實例包括（但不限於）吖丁啶、吡洛、咪嗤、β比X»坐、η比咬、η比嗪、嘧咬、建嗓、吲嗪、異吲哚、吲哚、二氫吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡咬、喹喔琳、喹唑啉、啐啉、喋啶、咔唑、咔啉、啡啶、吖啶、啡啉、異噻唑、啡嗪、異噁唑、啡噁嗪、啡嗟唤、咪唾咬、咪唆琳、旅咬、旅唤、吲哚琳、鄰苯二曱醯亞胺、1，2,3,4-四氫異喹啉、4,5,6,7-四氫笨并[b] 噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、嗎啉基、硫代嗎琳基（亦稱為嚷嗎淋基）、fl底咬基、β比哈咬、四氫咬喃基 138920.doc -14- 200942243 及其類似基團。如本文中所使用，術語"雜環基氧基”係指基團-〇-雜環基。如本文中所使用，術語"經取代之雜環基氧基''係指基團-〇-經取代之雜環基。如本文中所使用，術語"磷酸酯基"係指基團-OP(O) (oh)2(單磷酸酯基或磷酸基）、-op(o)(oh)op(o)oh)2(二磷酸醋基或二磷酸基）及-op(o)(oh)op(o)(oh)op(o)(〇h)2 (三磷酸酯基或三磷酸基）或其鹽（包括其部分鹽）。應瞭解單磷酸酯基、二磷酸酯基及三磷酸酯基之初始氧可包括糖之氧原子。如本文中所使用，術語"磷酸酯"係指上述單磷酸酯基、二磷酸酯基及三磷酸酯基，其中羥基之一或多者經烷氧基置換。術語"膦酸酯基π係指基團-op(o)(z4)(oh)或-OP(O) (Z4)(OZ4)或其鹽（包括其部分鹽），其中各z4獨立地還自氫、烷基、經取代之烷基、羧酸及羧基酯。應瞭解膦酸酯基之起始氧可包括糖之氧。如本文中所使用，術語"硫醇"係指基團-SH。術語"硫烷基"或"烷基硫醚"或"硫烷氧基"係指基團-S-烷基。術語'經取代之硫烷基”或"經取代之烷基硫醚"或”經取代之硫烷氧基”係指基團-S-經取代之烷基。如本文中所使用，術語”硫環烷基”係指基團-S-環烷基。 138920.doc •15- 200942243 係指基團-s- 如本文中所使用，術語經取代之環烷基。如本文中所使用，術語如本文中所使用，術語取代之芳基。、昼取代之硫環烷基硫芳基"係指基團-s_芳基經取代之硫芳基"係指基圏如本文中所使用，術語如本文中所使用，術語經取代之雜芳基》硫雜芳基"係指基團-8_雜芳基。經取代之硫雜芳基"係指基團_s_ 如本文中所使用，術語硫雜環基”係指基團_s_雜環基。如本文中所使用，術語”經取代之硫雜環基"係指基團_s_ 經取代之雜環基。術語"胺基酸側鏈”係指式Z6NHCH(Z7)c〇〇H2 α_胺基酸之Ζ7取代基，其中Ζ7係選自由氫、烷基、經取代之烷基及芳基組成之群且Ze為氫或連同ζ7及其分別所結合之氮及碳原子形成雜環。在一實施例中，該α_胺基酸側鏈為20種天然存在之L胺基酸中之一者的側鍵。本文所述之糖可呈D或L構型。式I化合物本發明之化合物包括式I化合物：

其中： 138920.doc 200942243 B表示包含一或多個雙鍵之5、6、7或8員碳環或雜環，其中B視情況經一或多個侧氧基、硫酮基、NRcRd、F、 C卜 Br、I、ORz、SRZ、烷基、ON、OC_R、N3 或 s〇2r' 取代；其中： R為Η、烷基或芳基； ' R'為OH、ΝΗ2或烷基； R丨為 Η、NRaRb、Cl、F、0Ra、SRa、NHC0Ra、 ® NHS02Ra、NHCONHRa、CN、烷基、芳基、〇服九或 NRaC(0)0Rb ； R2為核苷糖基團； W3不存在、為烷基或Η ;

Ra及Rb獨立地選自由Η、烷基、經取代之烷基、稀基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、雜環基、芳基、經取代之芳基、醯基、經取代之醯基、s〇2_烷基、 φ 胺基、經取代之胺基及NO組成之群；或Ra&Rb連同其所連接之氮形成吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、吖丁啶基、嗎啉基或硫代嗎啉基環； 1^及Rd獨立地選自由Η、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、醯基、經取代之醯基及S〇2_烷基組成之群；或心及以連同其所連接之氮形成吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、吖丁啶基、嗎啉基或硫代嗎啉基環；且各1獨立地選自由Η、烷基、經取代之烷基、烯基、經 138920.doc •17· 200942243 取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、醯基及經取代之醯基組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。在本發明之一實施例中，式I化合物為式II化合物：

其中： B表示包含一或多個雜原子及一或多個雙鍵之5、6、7或 8員環，其中B視情況經一或多個側氧基、硫酮基、 NRcRd、F、C卜 Br、I、ORz、SRZ、烷基、ON、OC-R、 N3或S02R'取代；其中： R為Η、烷基或芳基； R’為OH、ΝΗ2或烷基； R1 為 Η、NRaRb、Cl、F、0Ra、SRa、NHCORa、 NHS02Ra、NHCONHRa、CN、烧基、芳基、ONRaRb 或 NRaC(0)ORb ; R2為核苷糖基團； W3不存在、為烷基或Η ; 1及Rb獨立地選自由Η、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、雜環基、芳基、經取代之芳基、醯基、經取代之醯基、S02-烷基、 138920.doc -18· 200942243 胺基、經取代之胺基及NO組成之群；或Ra及Rb連同其所連接之氮形成吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、吖丁啶基、嗎啉基或硫代嗎啉基環；

Rc及Rd獨立地選自由Η、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、醯基、經取代之醯基及S〇2·烷基組成之群；或心及以連同其所連接之氮形成吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、吖丁啶基、嗎啉基或硫代嗎啉基環；且

各Rz獨立地選自由Η、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、快基、經取代之快基、環院基、酿基及經取代之醯基組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。在本發明之一實施例中，式I化合物為式II化合物’其中 W3不存在或為Η。在本發明之一實施例中，式I化合物為式ΠΙ化合物：

(III) 其中：各b、c及d獨立地雙鍵時，c為單鍵，選自單鍵及雙鍵，其限制條件為當1)為當c為雙鍵時，b及d為單鍵，且當d為 138920.doc •19- 200942243 雙鍵時，e為單鍵；或當W2不存在時，^存在；且春 bNW3不存在時，W2及d並非不存在。田 W為C=Re、CH2、CRg4 〇 ’其限制條件為當贾為Μ。、 CH2或〇時，b及c為單鍵，或〇為單鍵且bNw3不存在；2其限制條件為當w為CRg時，…中之一者為雙鍵，或w 不存在且c為雙鍵；

Re為Ο或S ;

Rg為 Η、NRcRd、〇RjSRz ; w|為oRh、CRiRi.、N、NRn、CRj或〇,其限制條件為當=為c=Rh、CRiRi，、肌或〇時’⑷為單鍵或。為單鍵且W2d不存在；且其限制條件為當w丨為, e或d中之一者為雙鍵或W2d不存在且〇為雙鍵；

Rh為Ο或S ;

Ri及 Ri.為 Η、CH3、NH2 或 Br ; Rj 為 CH3、NH2 或 Η ; W 為 C=Rk、（CRlRl,)p,、CRm、〇、NRs、不存在或為 n，其限制條件為當w2為c=Rk、CRiRi.、〇或紙時，d為單鍵；當W2為N或CRm時，“雙鍵；且其限制條件為當⑺ 不存在時，d不存在；

Rk為Ο或S ;

Ri&R!.為 Η、CH3、〇CH3、NH2或 SCH3 ; P'為1或2 ;

Rm 為 Η、NRcRd、F、Cl、Br CSN、CsC-R、N3 或 SO2R’ ；〇Rz ' SR2 烷基、 138920.doc •20- 200942243

Rn為Η、烷基或NRqRr，其中各Rq&R^H4烷基；

Rs為 Η、CH3 或 NH2 ;且 W3不存在、為H或烷基；其限制條件為當w3不存在時， b為雙鍵；或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。在本發明之一實施例中，式T化合物為式IV化合物： W3 Ο WMwkWbN〆

(IV) 其中：各b、dd獨立地選自單鍵或雙鍵，其限制條件為當雙鍵時，c為單鍵，當c為雙鍵時，b&d為單鍵，且a 雙鍵時，c為單鍵；或當w2不存在時，d不存在；备·、、、 W為ORe、CRfRf、CRg或〇，其限制條件為當 C=Re、CRfRf或〇時，為單鍵且當㈣ - 之一者為雙鍵；中

Re為Ο或S ;

Rf 為 Η ;

Rg為 Η、NRcRd、01^或 SRz ; W1 為 ORh、CRiRi·、NH、CRj 或〇 ,其限制為C=Rh、CRiRi•或〇時，心為單鍵；當貨〗為·、、、當妒 J呷，Id 138920.doc -21 - 200942243 中之一者為雙鍵；且當W1為NH時，W不為〇且w2不為〇、 NH 或 N ;

Rh為〇或S ;

Ri及 Ri.為 Η、CH3 或 Br ;

Rj 為 CH3 或 Η ; W2 為 C=Rk、（CRAi.V、CRm、0、ΝΗ、不存在或為 Ν，其限制條件為當W2為C=Rk、CR,!^.、CRm、〇4ΝΗ時，d 為單鍵；當W2為N或CRm時，d為雙鍵；或當W2不存在時，d不存在；

Rk為0或S ;

Ri及 Rr 為 Η、CH3、OCH3 或 SCH3 ; P'為1或2 ;

Rm 為 Η、NRcRd、F、Cl、Br、I、〇rz、、燒久、 CsN、C=C-R、N3 或 S02R·;且 W3不存在、為H或烷基；其限制條件為當W3不存在時， b為雙鍵；或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。在本發明之一實施例中，式I化合物為式IV化合物，其中：各b、<:及<!獨立地選自單鍵或雙鍵，其限制條件為當匕為雙鍵時，c為單鍵，當c為雙鍵時，b&d為單鍵，且當4為雙鍵時，c為單鍵； W為ORe、CRfRf、（^或〇，其限制條件為當貨為 C=Re、CRfRf或〇時，b&c為單鍵且當w*CRg時，“戈^中 138920.doc -22- 200942243 之一者為雙鍵； 1為〇或s ;

Rf為 Η ;

Rg為 Η、NRcRd、0RZ4SRZ ; W1為C=Rh、CRiRi.、CRj或〇，其限制條件為當wl為 C=Rh、CRiRr或Ο時，c及d為單鍵，且當W1為CRj時，c戍d 中之一者為雙鍵；

Rh為0或S ;

Ri及 Rr為 Η、CH3 或 Br ;

Rj 為 CH3 或 Η ; Ο、NH或N，其限制條件〇或NH時，d為單鍵，且 W2 為 C=Rk、（CR丨R”)p,、CRm、為當 W2 為 C=Rk、CH.、CRm、當W2為N或CRm時，4為雙鍵；

Rk為Ο或S ; 仏及心，為 Η、CH3、OCh3或 SCH3 ; Ρ·為1或2 ; C=N3、CsC-R、N3或 S〇2Ri;且 w3不存在或為Η，装职μ Λ , 鍵；其限制條件為當W3不存在時，b為雙或其醫藥學上可接』接党之鹽或前藥。在本發明之—杳列中，式1化合物為式V化合物： 138920.doc •23- 200942243 w3 /

W*cWbN

R1 (V) 其中 b及之每一者獨立地選自單鍵或當b為雙鍵時，e為單鍵，且當e為雙:其限制條件為 W為C=Re、CRfR CR或〇 ^為單鍵，〇Re、CRfR40時，…為單鍵且當w 為虽W為之一者為雙鍵； g時，b*c中

Re為0或S ; Rf 為 Η ;

Rg為 Η、NRcRd、〇rz或 SRZ ; ，其限制條件為當，當W1為CRj時，〇為 W1 為 C=Rh、CH、NH、CRj 或〇為C—Rh、CH，或〇時，c為單鍵；鍵；且當W1為NH時，W不為Ο ;

Rh為0或S ;

Ri及Ri·各自獨立地為Η、CH3或Br ;

Rj為CH3或Η ;且 w3不存在、為Η或烷基，其限制條件為當w3不存在 b為雙鍵； ’ 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 138920.doc -24- 200942243 在本發明之一實施例中， W3不存在、為η或曱基。在本發明之一實施例中， W3為曱基。在本發明之另一實施例中化合物：式1化合物為式V化合物，其中式1化合物為式V化合物，其中 ’提供式I化合物，即式1_9之

❹

R2

6

R1 其中： χ1為Ο、S或兩個氧； X2為〇、s或兩個氫； X3為〇或s ; χ4為〇、s或兩個氫； 138920.doc -25· 200942243 X5為〇、S或兩個氫； X8為 NH2、OCH3 或 SCH3 ; Y1為 Η、OH、NH2、NHCH3、N(CH3)2、F、a、Br、I、〇CH3、〇烷基、烷基 SCH3、CH3、C=N、OC-R、N3 或 so2r'; Y2為 H、CH3、OCH3或 SCH3 ; Y3為o或s ; Y4為o、s或兩個氫； Z1 為 H 或 CH3 ; Z2 為 Η、CH3 或 Br ;且 t為1或2 ; 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。在另一實施例中’本發明提供一種如上文所述之式I化合物，其中R1為Η或NRaRb;或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。在另一實施例中，本發明提供一種如上文所述之式^匕合物’其中R2為下文所述之A、b、c'd、MF_M 糖基團；或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。在另-實施例中’本發明提供一種如上文所述之式“匕 :物’其中核糖、2_甲基核糖、2·脫氧核糖；2·脫氧-2-氟核糖，阿拉伯糖；孓脫氧_2_氟阿拉伯糖；2,3·二脫氧核糖；2,3-二脫氧·2_氟阿拉伯糖；2 Μ · 2 ^ ft 〇〇，-—脫氧-3-氟核糖，2,3-一脫氧_2,3_二脫氫核糖；糖.23 -胺条,*他一脫氧-3-叠氮核糖，2,3-一脫軋-3-硫雜核糖；或2,3_二脱氧-3-氧雜核糖； 138920.doc -26- 200942243 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。在另實施例中’本發明提供一種如上文所述之式I化口物其中R為硫代核糖、2-脫氧硫代核糖；2-脫氧-2-氟硫代核糖；硫代阿拉伯糖；2-脫氧-2-氟硫代阿拉伯糖； 2’3_二脫氧硫代核糖；2,3_二脫氧_2_氟硫代阿拉伯糖；2,3_ 二脫氧-3-氟硫代核糖；2,3_二脫氧_2,3_二脫氫硫代核糖；或2,3-二脫氧-3-疊氮硫代核糖；或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。在另—實施例中，本發明提供一種如上文所述之式I化合物’其中R2為4-羥基曱基環戊-2-烯；2,3-二羥基-4-羥基甲基環戊-4-烯；3-羥基-4_羥基甲基環戊烷；2-羥基-4-羥基甲基環戊烯；2-氟-3-羥基-4-羥基曱基環戊烷；2,3-二羥基-4-羥基甲基_5_亞甲基環戊烷；4_羥基甲基環戊烷、2,3_ 二羥基-4·羥基甲基環戊烷；或2,3-二羥基甲基環丁烷；或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。在另一實施例中，本發明提供一種如上文所述之式I化合物’其中R2為4-羥基甲基吡咯啶；2,3-二羥基-4-羥基甲基0比洛咬；2/3-經基-4-羥基甲基》比洛咬；2-氟-3-經基-4-經基甲基°比略咬；或3 -氟-2 -經基-4-經基甲基- η比洛咬；或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。在另一實施例中，本發明提供一種如上文所述之式I化合物，其中Ra、Rb、1及Rd獨立地選自由Η、烷基及經取代之烷基組成之群；或Ra及Rb連同其所連接之氮形成》比咯啶基、哌啶基、哌嗪基、吖丁啶基、嗎啉基或硫代嗎啉基 138920.doc -27- 200942243 環；或Rb及Re連同其所連接之氮形成吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、吖丁啶基、嗎啉基或硫代嗎啉基環。在另一實施例中，本發明提供一種選自以下各物之化合物：

138920.doc -28 - 200942243

138920.doc 29- 200942243

R2 R2 R2 R2

138920.doc -30 200942243 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。在一實施例中，本發明提供一種選自以下各物之式合物：

R2 R2

138920.doc -31 · 200942243

138920.doc -32- 200942243

R2 R2 R2 R2 R2

138920.doc -33- 200942243

或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。在本發明之另一實施例中，式⑴化合物不為下式（X)之化合物： 138920.doc 34- 200942243

<χ> 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥；其中χ*Η或烷基。在本發明之另一實施例中，式⑴化合物不為下式化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽或前藥；其中或甲基；且 R·7為Η或甲基。 ’

在本發明之另一實施例中，Β不為包含兩個氮及—個雙鍵之6員環，其中Β經NRcRd取代。在本發明之另一實施例中，B表示包含—或及一或多個雙鍵之5、7#8§ # . 一 ”原子侧氣美# 其巾吨情驗—或多個侧氧基、硫網基、NRcRd、F、c卜汾、：夕個基、㈣、CsC_R、N3或 S〇2R,取代。 Z Z、烷在本發明之另—音另實靶例中，式（I)化合物為： 138920.doc -35- 200942243

或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。在本發明之另一實施例中，式（I)化合物為：

或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。在本發明之另一實施例中，式⑴化合物為：

138920.doc •36- 200942243 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。在本發明之另一實施例中，式（I)化合物為： Ο

95

或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。在本發明之另一實施例中，B表示包含一或多個雜原子 (例如1、2或3個）及一或多個雙鍵（例如i、2或3個）之5員環，其中B視情況經一或多個（例如丨、2或3個）側氧基、硫酮基、NRcRd、F、CU、Br、！、〇Rz、SRz、烧基、以以、 C=C_R、n3 或 S02R'取代。參在本發明之另一實施例中，B表示包含一或多個雜原子 (例如1、2或3個）及一或多個雙鍵（例如i、2或3個）之6員環，其中B視情況經一或多個（例如i、2或3個）側氧基、硫酮基、NRcRd、F、C卜 Br、ί、〇Rz、％、烧基、匕以、 C^C-R、N3 或 S02R·取代。在本發明之另-實施例中，B表示包含一或多個雜原子 (例如卜2或3個）及一或多個雙鍵（例如卜2或3個）之7員環’其中B視情況經一或多個（例如i、2或_側氧基、炉酮基、 C^C-R、N3 或 S02R| 取代。在本發明之另一實施例中，B表示包含-或多個雜原子 138920.doc •37- 200942243 或多個雙鍵（例如1、2或3個）之8員或多個（例如1、2或3個）側氧基、硫 (例如1、2或3個）及一環，其中B視情況經一酮基、NRcRd、F、Cl、Br OC-R、N3 或 S02R'取代。前藥、〇Rz、SRZ、烷基、（：ξΝ、如本文中所使用，術語，，前藥”尨π > & _ 月J樂係私可在活體内代謝以提供式1化合物之化合物。因此’前藥包括可藉由修飾式!化合物中之一或多個官能基以提供可在活體内代謝以提供式 I化合物之相應化合物來劁供M ^ 木裂備的化合物。該等修飾為此項技術所已知。舉例而令，Τ 人丄 ^ J ^ °式1化合物中之一或多個羥基或 ^基可用院基.C(哪基團或用胺基酸之殘基酿化以提供前藥。或者，式I化合物中之單魏g§、二碌酸醋或三鱗酸醋官能基的-或多冑側接經基可轉化為烧氧&、經取代之院氧基、芳氧基或經取代之芳氧基。在實細•例中，術語前藥包括其中核苷糖基團上之一或多個羥基（例如2,、3,或5'羥基）已轉化為可在活體内代謝以提供式I化合物之基團的化合物。舉例而言，本發明提供種其中核苷糖基團上之一或多個經基（例如2,、3，或5，經基）已轉化為醯氧基、醯基胺基或R_〇基團的化合物，其中 R為羧基連接之胺基酸。在一實施例中，術語前藥包括其中式“匕合物中之單磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯官能基的一或多個側接羥基轉化為基團~_〇-之化合物；其中各Ry獨立地為1-20個碳之为支或未分支之飽和或不飽和鍵’其中該等碳原子中之一 I38920.doc -38- 200942243 或多者（例如1、2、3或4個）視情況經-〇-或-S-置換且其中該等碳原子中之一或多者視情況經側氧基（=〇)或硫嗣基 (=S)取代（參見 Lefebvre 等人，J. Med. Chem. 1995，38, 3941-50)。在另一實施例中，術語前藥包括其中式I化合物中之單磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯的一或多個側接羥基轉化為基團Rz-N-之化合物；其中各Rz為胺基酸之殘基。因此，在本發明之治療方法中，術語"投與"包括投與式合物，以及投與在活體内轉化為式I化合物或其鹽之前藥。選擇及製備前藥衍生物之習知程序例如描述於”Design 〇f

Prodrugs"，H. Bundgaard編，Elsevier，1985及國際專利申請公開案第WO 2005/084192號中。各種前藥亦描述於國際專利申請案第PCT US2004/013063號中，該案係作為國際公開案第WO 2004/096286號公開。在另一實施例中，前藥包含一或多個下式基團：

其中： R1S為Η、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、環烷基、經取代之環烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、經取代之雜環基及胺基酸；

Rlfi為Η、視情況經取代之單環芳基或視情況經取代之單 138920.doc •39· 200942243 ‘21 環雜芳基；且R17為Η、齒素、CN、_C〇_R2〇、_c〇n(r以 -CO2R20 ^ -SO2R20，-S02N(R2i)2 . -〇r2i . _SR21 ^ 2r 2

R N(R21)2 ^ -〇-C〇R20，-〇-C〇2R20. -sc〇R20, -S-CO2R20 NHCOR2i > -NHC02R21，-(CH2)p-OR225t.(CH _§R ' 、及〜經由另外3-5個原子連接以形成於連接於、二及γ位置處與芳基稠合之視情況含有一個雜原子之環狀基團；或Ri7及R!s如下文所述連接； ❿ 及R,9各自獨立地為Η、烷基、芳基、雜環烷基、芳烧基、視情驗取代之單環芳基或視情賴取代之單環雜芳基；或R18及r】9經由另外2_5個原子連接以形成視情況含有0-2個雜原子之環狀㈣；或Ri7及Ri8經由另外3_5個原子連接以形成視情況含有一個雜原子之環狀基團且〜為二、院基、芳基、雜環烧基、芳絲、視情況經取代之單環芳基或視情況經取代之單環雜芳基；且 R20為烷基、芳基、雜環烷基或芳基烷基； ❹ «^為Η、烷基、芳基、雜環烷基或芳基烷基； Ru為Η或低碳醯基； η為2-5之整數； m為10-20之整數；且 P為2-3之整數》帶有各種氮官能基（胺基、羥基胺基、醯胺等）之化合物之前藥形式可包括以下類型之衍生物，其中各心基團個別地可為氫、經取代或未經取代之如先前所定義之烷基、芳基、烯基、炔基、雜環、烷基芳基、芳烷基、芳烯基、芳 I38920.doc -40· 200942243 炔基、環烷基或環烯基。 (a) 以-NHC(0)Rp表示之羧醯胺 (b) 以-NHC(0)0Rp表示之胺基曱酸酯 (c) 以NHC(0)0R0C(0)Rp表示之胺基甲酸（醯氧基）烷基酯 (d) 以-NHCR(=CHC02Rp)或-NHCR(=CHCONRpRp)表示之烯胺 (e) 以-N^CRpRp 表示之席夫驗（SchiffBases)

(f) 以RCONHCH2NRpRp表示之曼尼希鹼（Mannich

Bases)(來自缓曱酿亞胺化合物）。該等前藥衍生物之製備論述於各種文獻來源（實例為： Alexander等人，J. Med. Chem. 1988，31，318 ; Aligas-Martin等人，PCTW00041531，第 30頁）中。帶有羧基之化合物的前藥形式包括酯（-C02Rm)，其中Rm 基團對應於在體内經由酶促或水解過程之釋放將為醫藥學上可接受之程度的任何醇。另一衍生自揭示内容之羧酸形式的前藥可為由Bodor等人，J. Med. Chem. 1980，469 描述之四級鹽類型之結構。

RC(=0)0CI§^ χΘ R 核苷糖基困如本文中所使用，術語"核苷糖基團"包括可作為式I之核苷類似物的糖部分包括之環狀及非環狀基團。該等基團之 138920.doc • 41 - 200942243 5午多實例在核普化學領域中為已知的（參見例如j〇hn s. Driscoll 之 Antiviral Drugs (2〇〇2)，由 Ashgate publishing

Ltd出版）。術語核苷糖基團包括：經取代及未經取代之四氫咳B南基及二氫B夫喃基化合物，包括以下（A)組中所述者；經取代及未經取代之四氫噻吩基及二氫噻吩基化合物，包括以下 (B)組中所述者；經取代及未經取代之烷基化合物，包括以下（C)組中所述者；經取代及未經取代之環烷基及環烯基化合物，包括以下（D)組中所述者；經取代及未經取代之二氫吡咯啶基及四氫吡咯啶基化合物，包括以下（£)組中所述者；及經取代及未經取代之二氧戊環（diox〇iane)、經取代及未經取代之硫氧戊環（thi〇x〇iane)及經取代及未經取代之二硫戊環（dithiolane)化合物，包括以下組中所述者0 經取代之四氫呋喃基及二氫呋喃基化合物的實例包括由以下通用結構表示之彼等化合物：

特定實例包括（但不限於）以下化合物：

138920.doc •42- 200942243

(d) (1) (d) (1)

HO_Y〇y H〇-^y〇y HO~Y〇y ΗΟ~γ〇γ )~(-CF3 V-4-CH3 !一^CH2F HO t)H HO t)H HO t)H t)H )ΎΥ >~H-CH,

HO

HO~Y〇y hoh2c bH

J~frCH2OH H(5 t)H B組經取代之四氫噻吩基及二氫噻吩基化合物的實例包括由以下通用結構表示之彼等化合物：

特定實例包括（但不限於）以下化合物： H0~A^y H0_A^y H0~A^y HO \)H Hd Hd %

138920.doc -43· 200942243 c组彼等化合經取代之烷基化合物的實例包括由下式表示之物： Ο 0 h2c-p-or10 ORu

12

h2c-p~〇r10

特定實例包括（但不限於）以下化合物：

0 0 I II h2c-p-oh OH

k^CH3 ο 〇及 H2C-^-〇h OH Λ 〇H 〇〇 h2c-p-oh

OH D组以下通用經取代之環烷基及環烯基化合物的實例包括由結構表示之彼等化合物：

特定實例包括（但不限於）以下化合物： 138920.doc -44· 200942243

HO

HO bH H(5 bH V0H HOH2C t)H HO

H〇^ E組經取代之二氫吡咯啶基及四氫吡咯啶基化合物的實例包括由以下通用結構表示之彼等化合物：

特定實例包括（但不限於）以下化合物：

F組經取代之二氧戊環、經取代之硫氧戊環及經取代之二硫戊環化合物的實例包括由以下通用結構表示之彼等化合物： 138920.doc -45- 200942243

Ay 特定實例包括（但不限於）以下化合物：

Η〇Ύ/ W 對於A-F組中之結構而言，以下定義適用： R7 為 Η、OR14、Ν3、ΝΗ2 或 F ;且 r’7為 η、F、ΟΗ、〇-院基、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基或經取代之快基，或I及r'7共同可為<η2、=CHF ;其中r7 與R'7皆不為OH;且當I及r，7中之一者為NH2時，另一者不為OH;且當&及US中之一者為乂時，另一者不為〇h; RAH、0R14、&、Nh2或 F ;且R，8為η、f、oh、〇_ 院基、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基或經取代之炔基；或Rs及R’8共同可為=CH2、=CHF ;其中& 與R’8皆不為OH;且當〜及尺，8令之—者為NH2時，’另'一者8 不為OH·’且當RAR’8中之-者為乂時，另—者不為〇H; 或117及118共同可形成〇

其中 R⑽為C^2烷基q·8環烷基、芳基或雜芳基；其今 R刚之任何Cm成基及CWt燒基未經取代或經丨·3個選自齒素、經基、缓基及烧氧基之取代基取代；且其4 138920.doc -46- 200942243

Rioo之任何芳基或雜芳基未經取代或經丨_5個獨立地選自 01之取代基取代；各Rio丨獨立地為函基、Cl-4烷基、Ci4烷氧基、Ci4烷硫基、C,·4烷基磺醯基、氰基、硝基、胺基、苯基、羧基、三氟曱基、三氟f氧基、c〗_4烷基胺基、二（C丨·4烷基）胺基、Cw烷醯基、Cl·4烷醯氧基或烷氧羰基； R9為 Η、CH3、C2H5 或 N3 ;

R 9為 CH2OR14、CH2F、CH2SH、CHFOH、CF2OH、CH2- 二磷酸酯基、ch2-三磷酸酯基、 -22-〇+ ~OR]〇 . —〇-c2-^0R„ OR10 0R„ H2 —c ·' o 〇-广0Ri。’或一0-c24-or10 R12 M2

Rio及Rn各自獨立地為H、烷基、芳基、經取代之芳基、酿氧基烷基或（CH2)n-0-(CH2)mCH3 ; R!2為N連接之胺基酸殘基（例如_NH_CH(CH3)c〇2烷基或-NH-CH(異丙基）_C〇2烷基且

Rl4為 Η ; η為2-5 ;且 m為 10-20。在本發明之一特定實施例中，對於A_F組中之結構而言： R7為 Η、〇R14、n3、NH2或 F ;且尺，7為 η、F、ΟΉ、Ο-燒基、烧基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基或經取代之炔基；或I及R、共同可為=CH2、=CHF ;其中R7 與R·7皆不為OH ;且當R7及R'7中之一者為nh2時，另一者 138920.doc -47- 200942243 不為OH;且當R7及R·7中之一者為N3時，另一者不為〇H; R7"為烷基或經取代之烷基。 R8為Η、OR14、N3、NH2或 F ;且尺'8為只、ρ、〇H、0-院基、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基或經取代之炔基；或Rs及R’8共同可為=CH2、=CHF ;其中R8 與R'8皆不為OH ;且當Rs及R·8中之一者為nh2時，另一者不為OH ;且當Rs及R’8中之一者為&時，另一者不為〇H; R9 為 Η、CH3、C2H5 或 N3 ; R'9為 CH2OR14、CH2F、CH2SH、CHFOH、CF20H、一泛·ο-|-οιι10，—〇-&-卜ORl0 ’ —to-^-OR,。，或_〇_g^_〇R】。 0Ru 〇Ku R12 r12 · R1〇及Rh各自獨立地為H、烷基、芳基、經取代之芳基、醯氧基烧基或（CH2)n-0-(CH2)mCH3 ; R12為N連接之胺基酸殘基（例如_NH_CH(CH3)c〇2烷基或-NH-CH(異丙基）_c〇2烷基）； R"為 Η、CH3、C2H5、CH2F、CH2OH、CH2CH2F、 ch2ch2oh > ch2n3 > ch2ch2n3 ^ ch2nh2^ch2ch2nh2 ;

Ri4為 H ; n為2-5 ;且 m為10-20。在-實施例中，對於式！化合物而言，R"經置換以形成醫藥學上可接受之前藥，例如選自由以下各基組成之群的前藥：醯基、氧基醯基、膦酸醋基、碟酸醋基、碟酸酿、胺基膦㈣基、二胺㈣_基、胺基魏單自旨、環^ 138920.doc •48· 200942243 ' C(O) 基磷酸酯基、環狀二胺基磷酸酯基、胺基磷酸二酯 chr15nh2、 9

其中

Rls為Η、烷基、經取代之烷基、芳基 π丞經取代之芳基、

%院基、經取代之環烷基、雜芳基、版取代之雜芳基、雜基、經取代之雜環基或胺基酸；心為H、H驗取代之單衫基或崎1經取代之；環雜芳基；且R17為Η、齒素、cn、_c〇R2〇、_c〇n⑻丄 -c〇2r2Q、_s〇2R2卜s〇2N(R2i)2、〇R2、sn、 -N(R21)2、-0-C0R2Q、-〇_c〇2R2Q、_sc〇R2Q、_s c〇必。、 -nhcor21 > -nhco2r21 , -(CH2)r〇R22^.(CH2)p_SR22 ； ^

〜及R"經由另外3_5個原、子連接以形成於連接於碟之〇的及γ位置處與芳基稠合之視情況含有—個雜原子之環狀邊團；或Ri7&Ru如下文所述連接； -Ru及R19各自獨立地為Η、烧基、芳基、雜環院基、芳垸土視If况經取代之單環芳基或視情況經取代之單環雜芳基’或R丨8及R丨9經由另外2_5個廣子連接以形成視情況含有0_2個雜原子之環狀基團；或Ri7及〜經由另外3_5個原子連接以形成視情況含有一個雜原子之環狀基團且〜為 H、㈣、芳基、雜環炫基、芳炫基、視情況經取代之單環芳基或視情況經取代之單環雜芳基；且 138920.doc • 49 200942243 R2〇為烷基、芳基、雜環烷基或芳基烷基； R21為Η、烧基、芳基、雜環烧基或芳基烧基； R22為Η或低碳酿基；且 Ρ為2-3之整數。合成方法提供製備式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥的. 方法以及製備可用於製備式Ϊ化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥《中間化合物的方法作為纟發明之其他實施例。舉例而言’在-實施例中，本發明提供—種製備式丨❹ 化合物之醫藥學上可接受之鹽的方法，其包含使相應式I 化合物轉化為該鹽。在另一實施例中，本發明提供一種製備式J化合物之前藥的方法，其包含使相應式][化合物轉化為該前藥。在另一實施例中，本發明提供一種製備式！化合物之方法，其包含使包含一或多個保護基之相應式1化合物去保護以提供該式I化合物。合成中間物〇本發明亦提供適用於製備式J化合物或其鹽或前藥之合成中間物。舉例而言’本發明提供新賴合成中間物，諸如. 本文實例中所述者。 . 異構髖及物理形態熟習此項技術者應瞭解具有對掌性中心之本發明之化合物可以光學活性及外消旋形式存在且以光學活性及外消旋形式分離。-些化合物可展現多態現象。應瞭解本發明涵 138920.doc -50- 200942243 蓋本發明之化合物（例如式i化合物）的任何外消旋、光學活性、多晶型、互變異構或立體異構形式或其混合物，其具有本文所述之適用性質，此項技術中熟知如何製備光學活性形式（例如，藉由經再結晶技術離析外消旋形式，藉由自光學活性起始物質合成，藉由對掌性合成，或藉由使用對掌性固定相之層析分離）及如何使用本文所述之標準測試或使用此項技術所熟知之其他類似測試測定抗病毒或抗癌活性。儘管本發明包括本文所述之化合物的所有異構形式，但是本發明之一實施例提供具有以下實例中所述之絕對立體化學的化合物。醫藥組合物、投藥模式及治療方法本揭示案提供如上文所詳述之通式I化合物，其為Dn A 及/或RNA病毒聚合酶抑制劑及抗癌劑。所揭示之化合物抑制各種形式之DNA及RNA病毒聚合酶，諸如（但不限於）病毒RdRp ^因此，本揭示案之化合物具有治療及/或預防宿主之病毒感染及治療及/或預防由該等病毒感染引起或與該等病毒感染有關之各種疾病病況及/或病狀的效用。在一實施例中，該等化合物藉由抑制病毒RNA及DNA聚合酶而適用於以上所提及之治療及/或預防。該等病毒因子包括（但不限於）B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、人類免疫缺乏病毒、脊髓灰質炎病毒、科沙奇病毒A及B、鼻病毒、埃柯病毒、天花病毒、埃博拉病毒及西尼羅病毒。在一特定實施例中，病毒感染之病原體為黃病毒。本揭示案提供一種通式I化合物及包含醫藥有效量之至 138920.doc •51 · 200942243 少一種如本文中所述之通式丨化合物的醫藥組合物。該等化合物及/或醫藥組合物可用於製造供治療及/或預防其中需要抑制病毒RNA及DNA聚合酶之疾病或病狀的藥物。、該等醫藥組合物亦可包含醫藥學上可接受之載劑及此項技術中已知之其他成份，或可僅包含通式以匕合物。包括（但不限於）媒劑、佐劑、賦形劑或稀釋劑之本文所 :的醫藥學上可接受之載劑為熟習此項技術者所熟知。醫藥學上可接受之載劑通常對於活性化合物呈化學情性且在使用條件下無有害副作用或毒性。醫藥學上可接受之載劑❹ 可包括聚合物及聚合物基質。本揭示案中所述之化合物可藉由可與藥物一起使用之任何習知方法作為個別治療劑或與其他治療劑组合投與。所述之化合物係以醫藥有效量投與。當然，所投與之化合物之醫藥有效量及醫藥組合物之劑量將視已知因素而不同’諸如特定藥劑之藥效學特徵及其投藥模式與途徑；接受者之年齡、健康情況及體重；疾病病況或病狀之嚴重性及階段；並行治療之種類；治療頻率；及所需效應。〇可預期活性成份之日劑量為每天每公斤（kg)體重約0.001 至1_毫克（mg)。在—實施例中，總量介於每天和 mg/kg與約HH) mg/kg體重之間；在—替代性實施例中介於每天約l.i mg/kg與約50 mg/kg體重之間；在另一替代性實施例令，介於每天〇」mg/kg與約3〇叫心體重之間。需要時’上述量可經—段時間以一系列較小劑量投與有效量可基於欲傳遞之母體化合物的重量來計算。若鹽或 138920.doc -52- 200942243 前藥本身展現活性’則醫藥有效量可如上所述使用鹽或前藥之重量或藉由熟習此項技術者已知之其他方式來估算。需要時，可以除每日一次之外的方式給予活性成份之劑量。所投與之化合物的總量亦將藉由投藥途徑、時間及頻率以及可能伴隨化合物之投與之任何不良副作用的存在、性質及程度及所需生理效應來確定。熟習此項技術者應瞭解各種病狀或疾病病況（尤其慢性病狀或疾病病況）可能需要涉及多次投藥之長期治療。本文所述之醫藥組合物的劑型（適合於投與之醫藥組合物的形式）每單位含有約01 mg至約3〇〇〇 mg活性成份（亦即所揭示之化合物）。在此等醫藥組合物中，活性成份通常將以組合物之總重量計以約G 5_95重量％之量存在。多種劑型可作為單-治療之部分投與。活性成份可經投與以達成約0.2 μΜ至70 μΜ或約！·〇 μ_1〇 _之活性成份的峰值血漿濃度。活性成份可以固體劑型（諸如膠囊、鍵劑及粉末）或以液體劑型（諸如醜劑、糖聚及懸浮液）經口投與。其亦可以無菌液艘劑型非經腸投與。活性成份亦可經鼻内(滴鼻劑)或藉由經由肺系統吸入來投與’諸如藉由基於推進劑之定劑量吸入器或乾籾吸入裝置來投與。其他劑型潛在地可能存在’諸如經皮投藥、經由貼片機構或軟膏投斑。適合於經口投與之調配物可包括：（雜體錢，諸如醫樂有效量之溶解於稀釋劑中的化合物，該等稀釋劑為諸如 138920.doc -53- 200942243 〇 ❹ 水、生理食鹽水或燈汁；（b)膠囊、藥囊、錠劑、口含劑及片劑’各含有預定醫藥有效量之呈固體或顆粒之活性成份；⑷散劑，⑷於適當液體中之懸浮液；及⑷合適之乳液。液體調配物可包括稀釋劑，諸如水及醇，例如乙醇、节醇、丙二醇、丙三醇及聚乙稀醇，其中添加或不添加醫藥學上可接受之界面活性劑、懸浮劑或乳化劑。膠囊形式可為普通硬殼或軟殼明膠類型，其含有（例如）界面活性劑、潤滑劑及惰性填料，諸如乳糖、餘、碟_及玉米殿粉。旋劑形式可包括以下-或多者：乳糖、嚴糖、甘露糖醇、玉米澱粉、馬鈐薯殿粉、海藻酸、微晶纖維素、阿拉伯膠、明膠、瓜爾穋、谬態二氧化石夕、交聯幾甲基纖維素鈉、滑石粉、硬脂酸Μ、硬脂_、硬脂酸鋅、硬脂酸及其他賦形劑、著色劑、稀釋劑、緩衝劑、崩解劑、潤濕劑、防腐劑、調味劑及藥理學上相容之載劑。口含劑形式可包含於通常為蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍膠之調味劑中之活性成份，以及片劑包含於諸如明隸丙三醇或薦糖及阿拉伯膠之惰性基财之活性成份，乳液及凝膠除含有活性成份外亦含有此項技術中已知之載劑。適合於非經腸投與之調配物包括水性及非水性、等滲無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及使調配物與患者血液等滲之溶f;及水性及非水性無菌懸浮液’其可包括懸浮劑、增溶劑、增稠劑、穩定劑及防腐劑。化合物可於生理學上可接受之稀釋劑中⑨冑藥學上可接 J38920.doc •54胃 200942243 又之載劑中投與，該等 ^ ^ 戟劑為諸如無菌液體或液體混合物’包括水、生理食醆波 ., ""良、水性右旋糖及相關糖溶液、醇 (邊如乙醇、異丙醇或十 _ 醇）、一醇（諸如丙二醇或聚乙二醇’諸如聚（乙二醇）400)、 _ }甘油縮酿1(諸如2,2-二甲基-1,3- 二氧戊環-4-甲醇）、醚、油、 * 爿曰肪酸、脂肪酸酯或甘油酯或乙酿化脂肪酸甘油酯，盆 <r ^中添加或不添加醫藥學上可接又界面活性劑，諸如肥息或清潔劑、懸浮劑（諸如果卡波姆（carbomer)、甲基纖維素、經丙基甲基纖維素或叛甲基纖維素）或乳化劑及其他醫藥佐劑。可用於非經腸調配物中之油類包括石油、動物油、植物油或合成油。油類之特定實例包括花生油、大豆油、芝麻棉籽油玉米，由、撖欖油、石蠟油及礦物油。適合用於非腸調配物中之脂肪酸包括油酸、硬脂酸及異硬脂知·油酸乙g曰及十四院酸異丙酯為合適之脂肪酸酯的實例。適合用於非經腸調配物中之肥皂包括脂肪驗金屬、銨及二乙醇胺鹽，且合適之清潔劑包括：陽離子型清潔劑諸如鹵化一甲基二燒基録及鹵化烧基β比鍵；（b)陰離子型清潔劑，諸如磺酸烷基酯、磺酸芳基酯及烯烴磺酸酯，硫酸烷基酯、烯烴硫酸酯、醚硫酸酯及單甘油酸硫酸酯，及磺基丁二酸酯；（c)非離子型清潔劑，諸如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇醯胺及聚氧乙烯聚丙烯共聚物；兩性清潔劑’諸如β-胺基丙酸烷基酯及2_烷基咪唑啉四級銨鹽；及（e)其混合物。非經腸調配物通常含有約〇·5重量。/。至約25重量％之溶液 138920.doc •55· 200942243 形式的活性成份。合適之防腐劑及緩衝劑可用於該等調配物中。為了減少或消除注射部位處之刺激，該等組合物可含有一或多種親水-親油平衡值（111^3)約12至約17之的非離子型界面活性劑。該等調配物中之界面活性劑含量在約5 重量/〇至約15重量％之範圍内。合適之界面活性劑包括聚乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯（諸如脫水山梨糖醇單油酸酯），及氧化乙烯與由氧化丙烯與丙二醇縮合形成之疏水性基質的高分子量加合物。醫藥學上可接受之賦形劑亦為熟習此項技術者所熟知。φ 賦形劑之選擇將部分隨特定化合物而定，且隨用於投與組合物之特定方法來確定.因此，本發明醫藥組合物可呈許多種不同的合適調配物。以下方法及賦形劑僅為例示性且決不構成限制。醫藥學上可接受之賦形劑最好不會干擾活性成份之作用且不會引起不良副作用。合適之載劑及賦形劑包括溶劑（諸如水、醇及丙二醇）、固體吸收劑及稀釋劑、表面活性劑、懸浮劑、製錠黏合劑、潤滑劑、調味劑及著色劑。〇早獨或與其他合適組份組合的本發明之化合物可製備成氣溶膠調配物，供吸入投與。此等氣溶膠調配物可置於加壓之可接受推進劑中，諸如二氯二氟甲貌、丙院及氮。該等氣溶膠調配物可藉由定劑量吸人器來投與。其亦可調配成用於非加壓製劑之藥物’諸如用於噴霧器或霧化器中。調配物可於早位劑量或多劑量密封容器(諸如安瓿及小瓶）中提供’且可儲存於冷;東乾帅束乾）條件τ，在即將使 138920.doc -56 - 200942243 用之前僅需要添加例如水之無菌液體賦形劑以供注射。臨時注射溶液及懸浮液可由無菌散劑、顆粒及錠劑製備。對於用於可注射組合物之醫藥學上可接受之有效載劑的需求為一般熟習此項技術者所熟知。參見Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J.B. Lippincott Co., Philadelphia, Pa.,

Banker及 Chalmers 編，238-250 (1982)及 ASHP Handbook on Injectable Drugs, Toisse卜第 4版，622-630 (1986)。適合於局部投與之調配物包括：片劑，其包含於惰性基 ® 劑（諸如明膠及丙三醇’或蔗糖及阿拉伯膠）中之活性成份；以及乳膏、乳液及凝膠，其除含有活性成份外亦含有此項技術中已知之載劑。此外’經皮貼片可使用此項技術中已知之方法製備。另外，適合於經直腸投與之調配物可藉由與各種基劑 (諸如乳化基劑或水溶性基劑）混合而以栓劑形式提供。適合於經陰道投與之調配物亦可以子宮托、棉塞、乳膏、凝 φ 膠、糊劑 '泡沫或喷霧配方形式提供，其除含有活性成份外亦含有此項技術中已知合適之載劑。熟習此項技術者應瞭解可利用向患者投與本發明之化合物的合適方法，且儘管可使用一種以上途徑投與特定化合物，但特疋途徑可提供比另一途徑更即時且更有效的反應。用於投與本發明之化合物的藥物劑型之適用實施例可如下加以說明。許多硬殼膠囊係#由向標準兩件式硬明膠膠囊各填充 138920.doc -57- 200942243 100 mg粉末狀活性成份、15〇 mg乳糖、50 mg纖維素及6 mg硬脂酸鎂來製備。製備活性成份於可消化油（諸如大豆油、棉籽油或橄欖油）中之/昆合物且藉助於正排量泵（p〇sitive diSpiacement pump)注入熔融明膠中以形成含有1〇〇瓜§活性成份之軟明膠膠囊。洗滌且乾燥膠囊。活性成份可溶解於聚乙二醇、丙三醇及山梨糖醇之混合物中以製備水混溶性藥物混合物。許多淀劑係藉由習知程序來製備以致劑量單位為1〇〇 mg 活性成份、0.2 mg膠態二氧化石夕、5 mg硬脂酸鎮、275 mg 微晶纖維素、11 mg澱粉及98.8 mg乳糖。可塗覆適當水性及非水性塗層以增加可口性，改良精緻性及穩定性或延遲吸收。即刻釋放錠劑/膠囊為藉由習知及新穎方法製備之固體口服劑型。此等單位在無用於即刻溶解及傳遞藥物之水的情況下經口服用。將活性成份混合於含有諸如糖、明膠、果膠及甜味劑之成份的液體中。藉由冷凍乾燥及固態萃取技術使此等液體固化為固體錠劑或囊片。可將藥物混合物與黏彈性及熱彈性糖及聚合物或發泡組份一起壓縮以產生欲用於即刻釋放之多孔基質而不需要水。此外，本發明之化合物可以滴鼻劑形式或於定劑量及鼻用或頰用吸入器中投與。將藥物自鼻用溶液以細霧形式傳遞或自散劑以氣溶膠形式傳遞。在一實施例中，本揭示案之教示提供該等醫藥組合物及 138920.doc •58- 200942243 藥物於冶療病毒感染或治療由該病毒感染引起或與該病毒感染有關之疾病病況及/或病狀之方法中的用途。在一實施例中，該治療為抑制諸如（但不限於）RdRp之病毒RNA或 DN A聚σ酶之結果。該治療或抑制無需完全有用。該治療方法包含以下步驟：⑴鑑別需要該治療之患者·，（ii)提供該含有至少一種本發明之化合物的醫藥組合物；及（iii)投肖：療有效量之該醫藥組合物以治療需要該治療之患者的病毋感木或抑制需要該治療之患者體内的病毒RNA或DNA 聚合酶之活性。在一實施例中，本揭示案之教示提供該等醫藥組合物及藥物於預防或抑止病毒感染或預防或抑止由該病毒感染引起或與該病毒感染有關之疾病病況及/或病狀之方法中的用途。在一實施例中，該預防或抑止為抑制諸如（但不限於）RdRp之病毒RNA或DNA聚合酶之結果。該預防、抑止或抑制無需完全有用。該預防或抑止方法可視情況包含以 e 下步驟：⑴鑑別需要該預防之患者；（⑴提供該含有至少一種通式I化合物之醫藥組合物；及（iii)投與治療有效量之㈣藥組合物以預防或抑止需要該治療之患者的病毒感染或抑制需要該治療之患者體内的病毒RNA及DNA聚合酶之 - 活性。治療及預防病毒感染或由該病毒感染引起或與該病毒感染有關之疾病病況及/或病狀的方法可進一步包含投與治療有效量之本發明之化合物以及治療有效量之另一抗病毒劑，該抗病毒劑尤其可針對Hcv具有活性。針對HCV具有 138920.doc -59- 200942243 活性之藥劑包括（但不限於）利巴韋林、左旋韋林 (levovirin)、偉拉味定（viramidine)、胸腺素 a_1(thym〇sin alpha-1)、HCV NS3絲胺酸蛋白酶之抑制劑、單磷酸肌苷脫氫酶之抑制劑、干擾素_α、聚乙二醇化干擾素_α (pegylated interferon-a/peginterferon-a)、干擾素-α與利巴韋林之組合、聚乙二醇化干擾素_α與利巴韋林之組合、干擾素-a與左旋韋林之組合及聚乙二醇化干擾素《與左旋韋林之組合。干擾素-a包括（但不限於）重組干擾素_a2a、干擾素-a2b、複合干擾素及經純化之干擾素_α產物。可向患者投與本揭示案之化合物及醫藥組合物以預防及/ 或治療多種癌症。癌症包括（但不限於）白血病及淋巴瘤，諸如急性淋巴細胞性白血病、急性非淋巴細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、霍奇金病 (Hodgkin’s Disease)、非霍奇金氏淋巴瘤（n〇n_H〇dgkin,s lymphomas)及多發性骨髓瘤；幼兒實體腫瘤，諸如腦腫瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、威爾姆氏瘤（WUms Tumor)、骨腫瘤及軟組織肉瘤；常見成人實體腫瘤，諸如肺癌、結腸及直腸癌、乳癌、前列腺癌、尿道癌、子宮癌、口腔癌、胰腺癌、黑色素瘤及其他皮膚癌、胃癌、卵巢癌、腦腫瘤、肝癌、喉癌、曱狀腺癌、食道癌及睾丸癌°癌症可與病毒感染或病毒DNA或RNA聚合酶之活性有關。治療及預防癌症之方法亦可包含進一步投與化學治療劑以及本揭示案之任何化合物或醫藥組合物。出於此目的可 138920.doc -60- 200942243 使用任何合適之化學治療劑。化學治療劑通常選自由烧基化劑、抗代謝物、天然產物、激素藥劑及其他藥劑組成之群。

烧基化化學治療劑之實例包括卡莫司汀（carmustine)、苯丁酸氣芥（chlorambucil)、順始（cisplatin)、洛莫司汀 (lomustine)、環麟酿胺（cyclophosphamide)、美法命 (melphalan)、氮芥（mechlorethamine)、丙卡巴肼 (procarbazine)、塞替派（thiotepa)、尿嘯咬氮芥（uracil mustard)、三伸乙基三聚氰胺（triethylenemelamine)、白消安（busulfan)、旅泊漠烧（pipobroman)、鏈佐星 (streptozocin)、異環麟醯胺（ifosfamide)、達卡巴嗓 (dacarbazine)、卡波始（carboplatin)及六曱基三聚氰胺 (hexamethylmelamine) 〇為抗代謝物之化學治療劑的實例包括阿糖胞苷（cytosine arabinoside)、氣尿0^ 咬（fluorouracil)、吉西他濱 (gemcitabine)、經基腺（hydroxyurea)、疏基嗓吟 (mercaptopurine)、甲胺嗓吟（methotrexate)、氮絲胺酸 (azaserine) 硫鳥嗓吟（thioguanine)、氟尿苦 (floxuridine)、氟達拉濱（fludarabine)、克拉屈濱 (cladribine)及L-天冬醯胺酶。為天然產物之化學治療劑的實例包括放線菌素 D(actinomycin D)、博來黴素（bleomycin)、喜樹驗 (camptothecins)、道諾黴素（daunomycin)、多柔比星 (doxorubicin)、依託泊普（etoposide)、絲裂黴素 138920.doc -61 - 200942243 C(mitomycin C)、TAXOLtm(太平洋紫杉醇（paclitaxel))、克癌易（taxotere)、替尼泊苦（teniposide)、長春新驗 (vincristine)、長春瑞賓（vinorelbine)、米拉徽素 (mithramycin)、黃膽素（idarubicin)、MITHRACINtm(普卡黴素（plicamycin))及脫氧助間型黴素（deoxycoformycin)。激素化學治療劑之一實例包括他莫昔芬（tamoxifen)。上述其他化學治療劑之實例包括米托坦（mitotane)、米托蒽酿（mitoxantrone)、長春驗（vinblastine)及左旋咪〇坐 (levamisole) 〇化合物抑制病毒聚合酶之能力可使用已知檢定來評估。化合物抑制HCV NS5B聚合酶之能力可使用以下檢定來評估。 HCV NS5B聚合酶檢定在藉由轉染人類肝母細胞瘤細胞株Huh7(Blight等人， Sci. 2⑽0，290，1972)所得到之穩定HCV RNA複製細胞株 AVA5中評估測試化合物之抗病毒活性（Okuse等人， Antiviral Res. 2005, 65，23-34)。將化合物添加至分隔之培養物中，每日一次，歷時3天。藉由各次添加化合物來改變培養基。培養物通常在30-50%融合時開始該檢定且在處理最後一天期間達到融合。在給與最後劑量之化合物後24 小時評估細胞内HCV RNA含量及細胞毒性。使用用於HCV RNA含量（48孔及96孔盤上）及細胞毒性 (96孔盤上）之一式三份培養物。總共6種未經處理之對照培養物及經(X-干擾素及利巴韋林處理之一式三份培養物充當 138920.doc -62- 200942243 陽性抗病毒及毒性對照組。使用習知墨點雜交方法量測細胞内HCV RNA含量，其中在各個別培養物中將HCV RNA含量標準化為B-肌動蛋白 RNA之含量（Okuse 等人，Antivir. Res. ·20(?·5，65, 23-34)。使用中性紅上色率檢定量測細胞毒性（Korba及Gerin, Antivir. Res. 79P2，19, 55)。將經處理之培養物中的HCV RNA含量表示為未經處理之培養物中所偵測到的RNA之平均含量的百分比。 ® 在此檢定中代表性式I化合物顯示顯著活性。化合物合成式I化合物可使用已知之合成中間物及合成程序來製備，或其可使用本文所述之合成中間物及合成程序來製備，例如如以下流程中所述來製備。本文使用以下縮寫。 Tr ：三苯曱基 Bn · 苄基 TBDPS：第三丁基二苯基矽烷基 m-CPBA : 3-氯過氧苯甲酸 TFA ：三氟乙酸 TBDMSC1 : 氣化第三丁基二甲基矽烷 DMF ：二甲基曱醯胺 THF ：四氫吱喃 LDA ：二異丙基胺鋰 TEAB ：碳酸氫三乙基銨 138920.doc -63- 200942243

MmTrCl ：氣化單甲氧基三苯曱基 MMTrCl ：氣化單甲氧基三苯甲基 DMAP ：二甲基胺基π比啶 DEAE ：二乙基胺基乙基-瓊脂糖 CMA-80 ：氣仿 80: MeOH 18: ΝΗ4ΟΗ: 2 CMA-50 ：氣仿 50: MeOH 40: ΝΗ4ΟΗ: 10 Bz : 苄醯基 BnBr ：苄基溴 LiHMDS ：六曱基二矽氮烷鋰 TBDPSC1 ：氣化第三丁基二苯基石夕烧 DMSO : 二甲亞颯 RMgBr : 溴化烷基鎂 DIBAL ：氫化二異丁基鋁 DBN ： 1，5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯 DBU ： 1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯 MeMgBr : 溴化曱基鎂 P : 表示合適之保護基 R ：在流程41-86中，R可具有本文對於R2所定義之值中之任一者 138920.doc -64- 200942243

流程1 式1化合物之合成；其中Χ^Ο，Υ^ΝΗζ，Ζ^Η，RLHUf)

流程2 式1化合物之合成；其中Χ^Ο，Y^NHCHs，Ζ^Η， R'=H(2c)

去保護 138920.doc -65-

2c 200942243 流程3 式1化合物之合成；其中x1=0，Y1=CH3，ZkH，RkHQc)

流程4 式1化合物之合成；其中x1==0，YkzkH，RLFMl) /^CHO _ /-rCHO 氧化 V-NH NH4CI f NH4OH R2/p\ 漂白务J 4a 四級錢鹽336 rv R^P) 4b EtOH r2(P) 4c <C02Et \ /J nh2 h3cs-<： nco2ch3 NHCC^Et ,C02Et NCO2CH3 R2(P) 4d 驗 NHC〇2CH3

-66- 138920.doc 200942243

流程5 式1化合物之合成；其中Χ1 = 0，YkzkH，il^CKSa)

流程6 式1化合物之合成；其中X1 = S或Ο，Υ^Ζ^Η，rLh^c及 6d)

-67- 138920.doc 200942243 流程7

流程8 式1化合物之合成；其中Χ1 = 〇，Υ^Ζ^Η，Ι^=0(：Η3(83)

流程9 式1化合物之合成；其中x1 =兩個氫，YkzkH，RkHPc)

1. AcOH 2. NaCNBH3 3去保護

138920.doc -68- 200942243 流程ίο 式1化合物之合成；其中X1=0，ZkH，Ykhah鹵素， R^HClOb)

流程11

式1化合物之合成；其中X1==0，Y1=N3，Z^H，RtHCllb)

❿ 流程12 式1化合物之合成；其中Χ1=0，Υ1：=0-烷基，ZkH， R^HCllb)

138920.doc •69- 200942243 流程13 式1化合物之合成；其中X1==〇，γ1=烷基，Ζ^Η， R^HClSb)

流程14 式1化合物之合成；其中X1=:〇，Y1 = S03H，Ζ^Η，

流程15 式1化合物之合成；其中x1=0，Y1=CN，zkH， R^HClSa)

138920.doc -70- 200942243 流程16 R=烷式1化合物之合成；其中X1 = 0，Y1：=C Ξ CR，Ζ^Η 基或芳基，1^=11(163)

流程17

式1化合物之合成；其中Χ1==0，YkOCH，Z^H，RLHCna)

流程18 式1化合物之合成；其中X1=0，Y1==H，ZkCHs，RLHClSc)

去保護

18c 138920.doc -71 · 200942243 流程19 式1化合物之合成；其中x1=0，Y1=〇H，Ζ^Η Ι^=Η(191))

流程20 式2化合物之合成；其中Χ2=兩個氫，Υ2=Ζ2=Η，t=2 R^HClOh)

NH2CH2CH2NH2 EtOH

2〇g

20h 138920.doc -72- 200942243 流程21 式2化合物之合成；其中X2=兩個氫，Y2=Z2=H，t=l， R】=H(21e)

20c

21d 21c 流程22 式2化合物之合成；其中x2=0，Y2=CH3, Z2=H，t=l， R'=H(22b)

138920.doc 73- 200942243 流程23 式2化合物之合成；其中X2=0，Y2=H，Z2=CH3 1^=11(2313)

18b 23a 23b 流程24 t= 1 ，式2化合物之合成；其中X2=〇，Y2=Z2=H R】=H(24a)

6d 24 a 流程25 式2化合物之合成；其中X2=S，Y2=Z2=H，t=l，R1 =H(25a)

6d 25a 138920.doc -74- 200942243 流程26 式2化合物之合成；其中X2=〇，Y2=〇CH3，Z2=Br，t=l， R,=H(26a)

流程27 式 2化合物之合成；其中 X2=0，Y2=Z2=H，t=l，1^=?(27(〇

1. HF/Py t-BuNOn2. 去保護

p 、NH

27c 138920.doc •75- 200942243 流程28 式2化合物之合成；其中X2=0，Y2=Z2=H，t=l， R'=Cl(28a)

❹ 流程29 式2化合物之合成；其中X2=兩個氮’ Y2==〇CH3，Z =H， t=l > R1=H(29c)

流程30 式2化合物之合成；其中X2=兩個氩，Y2=Z2=H，t=l， RkHpOa)

29a 咖 138920.doc • 76- 200942243 流程31 式4化合物之合成；其中X4=0，Y4=兩個氫，RLHpid)

h2s〇4 hno3

R2(P) 31b

Cl DMAP

流程32 式4化合物之合成；其中X4=Y4=0，1^=11(320

31b 32a 32b 去保護

138920.doc -77- 200942243 流程33 式4化合物之合成；其中X4=兩個氫，Y4=0，R1=H(33d)

R2(P) 31b

33d

流程34 式5化合物之合成；其中X5 = 0，Ι^=Η(341))

33b 34a

34b 138920.doc -78-

200942243 流程35 式6化合物之合成；其中RkHpSa) 1. Pt20, h2 2. 70% TFA水溶液

3. 加熱CH3CN 4. 去保護

流程36 式7化合物之合成；其中RLHpGe)

20c IT1)TBDMS BuLi

-79- 138920.doc 200942243 流程37 式8化合物之合成；其中Χ8=ΝΗ2, Ι^=Η(371))

R2(P) =/

Pd(PPh3)4 CuI,TEA,DMF

1. NaOMe MeOH 2. 去保護

37b 流程38 ❿ 式8化合物之合成；其中X8=〇CH3，Ι^=Η(383)

1. Me30+BF4·

2. K2C〇yMeOH 3. 去保護流程39 式9化合物之合成；其中RkHOPd)

OTBDMS NH?

Br OTBDMS BuLi

TBAF

〇

去保護

Tempo 四級鹽 NaOCI

39c 138920.doc -80- 200942243 用於實例1之合成的流程40>〇ΗΑη

EtMgBr

乙趟/THF 40a 二氯甲烷 MgBr 4°C，72 小時 BnO—1 〇〇Η - ΒηΟ &Bn 40c

BnO OBn 40d

TFA/HCI -氣甲烷 HN’^〇~\〇'j 则3,

OHC

hn\ DMF BnO-y 〇 + BnO

OHC ην\

BnO OBn 40e

BnO OBn 40f

BnO OBn 4〇f之a_異構體

NaH, THF,

NH，· HCl

DMP

PcdH och3

40p

NaOMe

138920.doc -81 · 200942243 流程41.

MeOH. CO u e Pd(OAc^ ^ dppf (P)R 41-3

MeOOC

(P)R

COOMe HO N LAH

, N (P)R 41-5 OH' (2)县無護

N 流程42. (l)BuLi

(2)HgCl2,HgO

138920.doc -82- 200942243 流程43.

MeOOC

(P)R Ο

NH nis 41-1

(P)R

MeOH. CO, Pd(OAc)2 dppf 43-2

峡43J

Q OHC ¥H DiBAL

O

(P)R 43»4 POC1,

〇^〇H R，HN

COOMe *N JvleOH，CO ipd(OAc>2 dppf (P)R 43-5 43-10 ㈣ 43-9 . ， N (P)R 43_8 ’43-7

OHC

Cl

(P)R DMF t POCl3l Cl

N 41-2 流程44.

138920.doc 83 200942243 流程45.

流程46.

流程47.

(P)R 43-4

(Ph)2P0CH20CH3

47-6 R，=H，CH3，NH2 138920.doc -84- 200942243 流程48. R'

r，= h，ch3，nh2 ,-N j (2)NIS P-R 41-2

(l)MeOH, CO, PdCOAc^ dppf P-R

48-2 (1) Me〇a CO, 〇H OH CCX)Me Pd(OAo)2>dppf ^ 广（】)NH^n (2) LlA1H^ , ΛΛν drii (3) MsCl yj'(P)R 48^ Φ

48-6 參

49-8

49-9

138920.doc -85 200942243 流程50.

P-R* CHO

CHO

Pd/C, H2

(1 )NH3, NaBH3CN (2)去保護鹼

(P)R 504 去保護

(1) NaBH4 (2) m-CPBA

流程51.

流程52. h2n

Cl

(P)R 46-2

Bu3Sn’ N Pda2(PPh3)2

EtO〆

NaH

OEt

MeOH N AcUH * (P)R 52-7

(P)R 52-8 去保 ⑴加熱 (2)去保護

R 52-10

52-9 138920.doc •86 200942243 流程53.

53-2

(l)NIS COOMe (1) UAJH4 (2) DMF/POCU, N V (3)氧化 \ J (4) MeOH/HCl

42-2

(1) NaOH (2) Cl3C6H2COCl, TEA

(3) DMAP ⑷去保護

COOMe ^-OH

MsCtN "TEA GUjMe •N / (2) MeOH, CO, Pd(OAc)2, dppf

(P)R" 53-6 N j

(1) NH2NH2 (2) 去保護

53-9 流程54.

138920.doc -87 - 200942243 流程55.

流程56.

Cl

_ 41-2

Π)丙二酸二乙酯 NaH (2) NaOH (3) HCl,EtOH

138920.doc -88 200942243 流程57.

流程58.

流程59.

43-3 59-5

138920.doc -89- 200942243 流程60.

N 45-3 60-2 流程61.

ci R 、'，HON-P! -N ~NaH P)R’ …、N=r=l/ rp、〆 \T： 41-2 CP)R 61-2 N

^ 61-3

MeOH, CO, Pd(OAc)2, dppf

流程62. Ο

MeOH, CO, Pd(OAc)2, dppf (P)R 43-2 N / (P>R 62-3'N

62-5 ⑴鹼& (2)去保護 ?°°Mep εΗ,ΟΑοα CHjOAccooM,, 〇)Ν»〇η^ppr Jylj^ g;保謹 (P)R’ 62-7、〆

(2) Ac,0 NH 顶 P〇fcl3 R 62-10 (1) POCI3 (2) EtO^^SnBu, Tt0 (l)驗 (2)去保護

62-9 138920.doc -90 200942243 流程63. K'

(2) 去保護

R1

(1) Cul, PdLn, BiNAP NaOt-Bu

流程64. .R'

(l)Mn(OAc)3 0 (2) NaOEt/EtOH (3) DEAD, P(Bu>3 (4^去保護~-

64-3 R'=H,Me, NH2 流程65. 參

(1) POCl3 (2) MeOH, CO, Pd(OAc)2, dppf

(3)NaOH OH

-91 · 138920.doc 200942243 流程66.

Η

(1) NH2NH2 NaCNBH3 (2) 去保護

流程67.

(l)CuCN 口比咳 43-2 (2)POCl3 (呀耵-2

(1) CH(CO，CH,)， N NaH (2) NaOH (3) H+

C〇2H

-N / (ρ^ 67-3 N PhO· (l)HCl/EtOH \2)去保護"" (P)R.

674 流程68.

(l)LiAIH4 (ONHjNHMe (l)CuI, PdLn (2) MsCl (2)CuI,PdLn BiNAP,NaOt-Bu (3)NaN3 BiNAP, NaOl-Bu (3)去保護 (2)去保護 (1) dmf/poci3

(2) PPh3, THF, HzO (3) 去保護

138920.doc -92- 200942243 流程69.

流程70.

流程71.

P'R 69-4 /=\ ElO SnBu PdCl2(PPh3)2

(1) NaOH (2) 0 w II PhO〆氏N3 、rnu OPh ,N t-BuOH

(1) HC1Τ^νϊοα^βϊΓ u y (3)去保護 K 714 N (1) ZnCl2f MeOH (2) NaBH3CN (3) 去保《

/=\ NHAc EtO SnBu3 /is^Pl PdCI2(PPh3)2 p-R似 CO, MeOH Pd(OAc)2, dppf NHAc CO,Me ( ⑴還原【 ,

P~R 71-5 NHAc

.N (2) MsCl, ΤΕΑ^—ϊ/ ' P-R’ 1 V K 71-9

•OMs (l)NaCN, DMSO HhT ^ (2)ZnCl„ MeOH /、N (35¾^¾~^ ^ \\ ,/ 'N 1 ~~N j R 71-ID N 138920.doc -93 200942243 流程72.

P-R

41-3 72-2 CH(COOMc>2 (])NaOH 一⑺氟曱酸異丙酯 (4) NaBH4

P-R

CH2CH2OH (l)CuI，PdLn N 72-3

NaH.(ToKBinap) 加熱 (2)i操護

OAo P-R*

NH 58-2 (1) POCI3 (2) CH2(COOMe),，驗 <3)NaOH _ (4) FT (5) UA1H,_ (1) DIAD, P(Bu), (2) 去保護 (1) POCl3(2) Pdci2gyh3)2

OH P-R

CHfUfAi

EtO Sn.Bu3 (3)NaBH4, EtOH 流程73. o

流程74.

138920.doc -94- 200942243 流程75.

(l)NIS (2) NH2之保護 (3) CO, ΜεΟΗ,Ρ^ΟΑο^ P-R dppf COOMe

75-2 ( l)NaOH (2)氯甲酸異丙酯 m MsCi_^ (4) NaCN (5) PI之去保護 (6) P之去保護

75-3 流程76.

流程77.

138920.doc -95· 200942243 流程78.

流程79.

流程80.

Me

Me 去保護

流程81.

138920.doc -96· 200942243 流程82.

流程83.

(liNH^e (2) 〇3, Me2S (3) NaBH3CN

138920.doc •97- 200942243 流程84. OEt

還原

138920.doc -98- 200942243 流程85.

流程86.

0

0 II OPh 138920.doc -99 200942243 本發明現將藉由以下非限制性實例來說明。用於實例1之合成的流程40

BnO OBη 40d 丁 FA/HC1 二氮甲烷

OHC

40f之(X·異搆體

NaH, THF,

BnO ΟΒπ 40f

二氯甲烷 A MgBr EtMgBr 4°C,72小時 u 40a 乙醚/THF * 40b BnO—i n 〇H BnO OBn 40c -100 138920.doc 200942243 實例1 40p之合成向三環產物（40ο，0.1 g，0.27 mmol)於甲醇（2 mL)中之溶液中添加1 N HC1水溶液（2 mL)且於室溫下攪拌隔夜。反應混合物於真空中濃縮至乾。用〒醇/乙醚濕磨所得之殘餘物且過濾收集所得固體’用乙醚洗滌且於真空中，於丙嗣回流溫度下乾燥，提供呈黃色固體之4〇p(〇〇8吕， ❹ 90%) ; MP 24〇-242°C。NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 11.39 - 10.93 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.12 (d, 7=11.9, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.09 (s, 3H), 5.76 (d, 7=11.9, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.76 (d, J=l〇.6, 2H), 3.68 (s, 2H), 0.84 (s, 3H) ； MS (ES·) 330.9。中間物40o製法如下。 a.於20C下，向新鮮蒸餾之吡咯（6 79 g，1〇〇89瓜爪叫於乙醚（100 mL)中之攪拌溶液中緩慢添加溴化乙基鎂（33 6 ❿ mL，100·89 mmol，於乙醚中之3 M溶液）。反應混合物進一步於20°C下攪拌1 h且於真空下移除溶劑，產生4〇b。於 o°c下向於二氣甲烷中之40b(500 mL)中添加4〇c(w〇 . 2006/050161，10.96 g，25.22 mmol)於二氯甲烷（1〇〇 ‘） . 中之溶液且進一步於4°C下攪拌72 h。藉由添加氣化銨之飽和溶液（200 mL) ’使反應混合物中止反應且分離有機層。用二氯甲烷（2x2〇0 mL)進一步萃取水層。用水（2χ5〇 mL)及鹽水（1x5〇 mL)洗滌合併之有機萃取物且乾燥。過濾之後，於20。(：下用三氟乙酸（4.14 g，％ 34 _〇1)處理含有 138920.doc -101 - 200942243 40d之濾液且攪拌14 h。用水（2x100 mL)及鹽水（1x50 mL) 洗滌反應混合物且乾燥。過濾之後，濃縮濾液以產生12.5 g粗 40e 〇注意：亦使用THF替代乙醚來製備格林納試劑（Grignard reagent)。蒸餾移除THF且與甲苯共沸移除微量物質。 b. 於0°C下將磷醯氣（19.33 g，126.1 mmol)添加至N，N-二甲基曱醯胺（100 mL)中且攪拌30 min。於0°C下經15 min向此溶液中緩慢添加於二氣曱烷（50 mL)中之40e(12.1 g，25.22 mmol)且持續攪拌1 h。藉由添加乙酸鈉之飽和溶液（100 mL)使反應混合物中止反應且攪拌30 min »濃縮反應混合物以移除二氣甲烷且用乙酸乙酯（200 mL)稀釋殘餘物。分離有機層且用水（2x100 mL)及鹽水（1x50 mL)洗滌並乾燥。過濾之後，濃縮濾液且藉由急驟層析法，使用於己烷中之乙酸乙酯（0至12%)純化殘餘物以產生2.92 g(22.6%來自40c)呈深棕色漿狀物之4〇f。MS (ES·): 510.2。注意：亦僅使用DMF作為溶劑；不需要二氣曱烷。操作時，使用2 N NaOH替代乙酸鈉。 c. 於0°C下，向以上所得之40f(2.5 g，4.88 mmol)於四氫呋喃（50 mL)中之攪拌溶液中添加氫化鈉（0.39 g，9.77 mmol，於礦物油中之60%分散液）。於〇°C下攪拌30 min 後，於0°C下添加〇-(均三甲苯基磺醯基）羥基胺（40g，1.15 g’ 5·37 mmol，藉由Krause，J.G. 1972，140之方法來製備）且進一步攪拌2 h。藉由添加水（20 mL)使反應混合物中止反應且用乙酸乙酯（2x50 mL)萃取。用水（2x25 138920.doc -102- 200942243

。過濾丨0 Ms (ES+): 527.43 〇

(Aliquot)336(0.25 Kg，0.61 πf丞弟三丁基峻 L)中。將四級錄鹽 0.61莫耳）及氣化銨（6.53 Kg， 122·07莫耳）添加至該反應器中且使反應混合物冷卻至〇_ 5 C。於0-5°C下添加氫氧化銨（19 〇8 L，137莫耳於水中之谷液），隨後於相同溫度下經3 h添加冷（〇-5°C)氫氧化鈉溶液（16.59 Kg於66 L水中，414.75莫耳）。於〇°c下開始次氣酸鈉（251 L，222.58莫耳，6%溶液）添加且在該添加期間使度升至1 5 C。將反應混合物進一步於室溫下授掉 2 h。TLC顯示反應完成。將乙酸乙酯（1〇4 L)添加至反應混合物中且分離各層。用乙酸乙酯（2xl〇4 L)再萃取水層。用 φ 水（52 L)、硫代硫酸鈉（2x156 L，10%溶液）、水（52 L)及鹽水（70 L)洗滌合併之有機層且經硫酸鈉（10 4 Kg)乾燥。過據之後’於40°C以下於真空下濃縮濾液以得到呈深色漿狀物之粗化合物40h(4.4 kg)。 e·向 40h(2.56 g，4.88 mmol)於二噁烧（50 mL)中之搜拌溶液中添加水（15 mL)且冷卻至0°C。於0°C下向此冷卻溶液中添加羥基胺·〇-磺酸（1.93 g，17.10 mmol)。攪拌1 h後，添加氫氧化鉀（2.19 g，39.0 mmol)於水及二噁烷（20 mL+20 mL)中之冷溶液且進一步於〇°c下攪拌丨h。用乙酸乙酯 138920.doc -103 - 200942243 (100mL)稀釋反應混合物，分離有機層且用水（2x5〇mL)及鹽水（1x50 mL)洗滌並乾燥《過濾之後，濃縮濾液以得到 2.6 g 40i，將其原樣用於下一步驟。 f. 向 40i(2.55 g，4_88 mmol)於 N，N-二甲基乙醯胺（7〇 mL) 中之授拌溶液中添加乙酸曱脒（5.08 g，48.88 mmol)且將反應混合物於140°C下攪拌3 h。於真空下移除大部分N，N•二甲基乙醯胺且將殘餘物懸浮於水（1〇〇 mL)中，用乙酸乙酉旨 (2x250 mL)萃取。用水（50 mL)及鹽水（50 mL)洗務合併之有機萃取物且乾燥。過滤之後，濃縮據液且藉由急驟層析法’使用乙酸乙酯與甲醇（9:1)於己烷中之混合物（〇至3 〇%) 純化殘餘物以提供不純的化合物（1.25 g)。進一步妙膠層析純化產生0.48 g(17.8°/〇來自40f)呈淡棕色固體之4〇j。〗Η NMR (CDC13): δ 7.87 (s, 1H), 7.43-7.21 (m, 15H), 6.88 (d, /=4.5 Hz, 1H), 6.50 (d, /=4.5 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.36 (b，2H，D20 可交換），4.83 (dd，J=3i.8, 12.2 Hz，2H)，4. （m， 4H)， 4.40-4.35 (m， 1H), 4.04 (d， *7=8.8 Hz, 1H)， 3.88 (dd, 7=10.9, 2.3 Hz, 1H), 3.69 (dd, J=ll.l, 3.6 Hz, 1H)，1.00 (s, 3H)。MS (ES+): 551.40。注意：乙酸及n-BuOH亦可用作溶劑以替代二曱基乙醯胺。 g. 於-40°C 下向 40j(〇.27 g，0.484 mmol)於二氣曱烷（25 mL) 中之搜掉溶液中添加三氣化蝴（4.84 mL，4·84 mmol，於二氣曱烧中之1 Μ溶液）且將混合物進一步於_4(TC下攪拌30 min並在約30 min内緩慢達到〇°c且於οχ下攪拌20 min。藉 138920.doc -104- 200942243 由添加乙醇（50 mL)中止反應且將其於減壓下濃縮。再次添加乙醇（50 mL)且濃縮。此操作重複4次。濃縮後，將殘餘物溶解於異丙醇與曱醇（20 mL與2 mL)之混合物中且藉由於真空下濃縮來移除曱醇。分離出固體，藉由過濾收集且於60°C下於真空下乾燥以提供39 mg(25%)呈無色固體之 40k。4 NMR (300 MHz，DMSO-d6): δ 9.71 (bs，1H，D2〇可交換），8.99 (bs，1H，D20 可交換），8_16 (s，1H)，7.41 (d， ^=4.5Hz, 1H), 6.97 (d, 7=4.7 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.8-4.0 (m，3H，D20 可交換），3.81-3.56 (m, 4H), 0.79 (s，3H)。MS (ES+): 281.6。化合物40k亦可製備如下。 h. 向化合物40j(128 g)於甲醇（1.4 L)中之溶液中添加濃 HC1(130 mL)，隨後添加 10% Pd/C(12 g)且於 70 psi 下使混合物氫化10 h。因為化合物自溶液沈澱出，所以將水（500 mL)添加至混合物中且於60°C下加熱約1 h並經由矽藻土 (Celite)墊過濾。將該矽藻土墊及鈀再懸浮於水（4〇〇 mL)與曱酵（400 mL)之混合物中且於60°C下加熱約1 h並再次經由石夕藻土過遽。重複此操作直至不存在未溶解之化合物。於真空下濃縮合併之濾液且自水及乙醇（1:20)再結晶以得到 32.5 g呈淺黃色晶體之所需產物40k。濃縮母液且再結晶以得到5.6 g之另一批次。 i. 向 40k(0.962 g，3.4 mmol)於DMF(30 mL)及丙酮（30 mL) 中之懸浮液中添加2,2-二甲氧基丙烧（4.2 mL，980/〇，34 mmol)及p-TsOH(650 mg，98.5%，3.4 mmol)且於室溫下挽 138920.doc -105- 200942243 拌3天。用2 N NaOH(水溶液）中和反應混合物且於真空中濃縮至乾。使殘餘物溶解於水（90 mL)中且用乙酸乙醋 (3x30 mL)萃取》將有機層合併，乾燥，過濾且於真空中濃縮至乾。藉由急驟管枉層析法（石夕膠，40 g，用〇_ 1 〇〇〇/。於氣仿中之CMA 80溶離）純化所得之殘餘物以產生呈黃色固體之 401(360 mg，33%)。iNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (s，1Η)，7.67 (s，2Η)，6.87 (d，·7=4.5，1Η)，6.63 (d， /=4.4, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.97 (t, J=5.7, 1H), 4.37 (d, J=2.4, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 1H), 3.57 (dd, /=5.4, 9.7, 2H), 1.55 (s，3H)，1.33 (s，3H), 1.15 (s，3H)。 j. 向 401(375 mg，1.2 mmol)於 DMF(10 mL)中之溶液中添加換丁二醯亞胺（290 mg，1.3 mmol)且於室溫下授拌隔夜。用水（30 mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯（3x25 mL) 萃取。將有機層合併，用水（25 mL)、鹽水（25 mL)洗膝，乾燥，過濾，且於真空中濃縮。藉由急驟管柱層析法（石夕膠12 g，用0-100%於氣仿中之CMA 80溶離）純化所得之殘餘物以產生呈灰白色固體之4〇111(0.44§，83%);]^?88-91°C。4 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.98 (t, J=5.9, 1H), 4.38 (d, J=2.5, 1H), 4.02 (ddd, J=2.3, 4.7, 7.2, 1H), 3.63 - 3.52 (m, 2H), 1.54 (s，3H)，1.33 (s’ 3H)，1.10 (s，3H) ; MS (ES·) 444.83。 k. 向 40m(2.6 g，5.8 mmol)於 DMF(70 mL)中之溶液中添加峨化亞銅（440 mg，2.3 mmol)、丙稀酸甲酯（22.7 ml，252 mmol)、三乙胺（3.5 mL，25.2 mmol)及肆（三苯基膦）把 138920.doc • 106- 200942243 (1.85 g，1.16 mmol)且於70°C下在攪拌下加熱3天。用水 (90 mL)稀釋反應物且用乙酸乙酯（3x70 mL)萃取。將有機層合併，用水（70 mL)、鹽水（70 mL)洗滌，乾燥，過據，且於真空中濃縮至乾。藉由急驟管柱層析法（碎膠11 〇 g，用0-100%於己烧中之9:1 EtOAc:MeOH溶離）純化所得之殘餘物以產生呈黃色固體之40n(0.43 g，18%)。NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 8.05 (d，*7=15.4, 1H)，7.94 (s，1H)， 7.61 (s, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.45 (d, 7=15.3, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.96 (t, J=6.0, 1H), 4.40 (d, J=2.4, 1H), 4.07 - 4.〇〇 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.65-3.57 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), I.34 (s，3H), 1.13 (s, 3H) ; MS (ES·) 402.8。 1.向曱醇鈉（於30 ml曱醇中之69 mg鈉，0.1 M)於甲醇中之新鮮製備溶液中添加40n(0.29 g，0.72 mmol)且於回流下在攪拌下加熱4 h且接著於室溫下隔夜。用冰乙酸（0.18 中和反應混合物且藉由過濾收集所得之固體，用甲醇洗滌且於真空中乾燥以提供呈黃色固體之三環產物（40〇，0.126 g ’ 47%):NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s，1H)， 8.04 (s，1Η)，7.14 (d，《7=11.9，1Η)，6·91 (s，1Η)，5.77 (d， /=11.9, 1H), 5.44 (s, 1H), 5.01 (t, J=5.5, 1H), 4.41 (d, 7=2.3, 1H), 4.05 (td, J=2.3, 4.9, 1H), 3.58 (dt, 7=5.6, 11.5, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.34 (Sj 3H), 1.12 (s, 3H) ； MS (ES*) 370.9 (100%, M-l) 〇 138920.doc -107· 200942243 用於實例2之合成的流程87

實例2 87j之合成將87i(90 mg，0.2 mmol)於曱醇（1 mL)中之溶液添加至新鮮製備之NaOMe溶液於甲醇中之溶液（0.17 Μ，5 mL， 0.84 mmol)中且於室溫下攪拌隔夜。用乙酸（0.5 mL)中和反應混合物且於真空中濃縮。藉由急驟管柱層析法（矽膠，5 g，用0至100%於氣仿中之CMA80溶離）純化所得之殘餘物以得到呈淡黃色固體之87j(27 mg，48%) ; mp 212。。。NMR (300 MHz，DMSO-d6) 7.51 (s，1H)，6.53 (s, 1H), 6.37 (s, 2H), 5.12 (s, 1H), 5.01 (d, /=6.9 Hz, 1H), 138920.doc -108- 200942243 4.79 (s, 1Η), 4.74 (t, J=5.4 Hz, 1H), 3.84-3.67 (m, 2H)S 3.60 (dd，*7=4.7, 10.4 Hz，2H)，3.36 (s，3H)，0.86 (s, 3H)。 MS (ES+) 335.1。中間物87i係製備如下：

φ a·向 40i(l 1.1 g，21.3 mmol)於EtOH(500 mL)中之溶液中添加濃 NH4OH(28-30%，200 mL)，隨後逐滴添加H20(300/〇於 ΗζΟ中，7.2 mL)。添加後，將反應混合物於室溫下攪拌隔夜且於真空中濃縮至乾。將所得之殘餘物溶解於氣仿（5〇〇 mL)中，用水、鹽水洗滌’乾燥，過濾且將濾液於真空中濃縮至乾。藉由急驟管枉層析法（矽膠300 g，用〇-1 〇〇%於己烷中之乙酸乙酯溶離）純化所得之殘餘物以提供呈棕色油狀物之87a(3.45 g，30%)。hNMRpOOMHz’DMSO-«ν〇2〇) δ 7.45-7.26 (m，15H)，6.67 (d，J=4.3，1H)，6.02 (d, •/=4.3，1H), 5.29 (s，1H)，4.66-4.55 (m，6H)，4.15 (s，ih) 3.92 (d, J=6.6, 1H), 3.73 (m, 2H), l.l〇 (s, 3H) ； MS (ES+): 542.2 。 b.向87a(3 g，5.5 mmol)於原甲酸三乙酯（6〇 mL)中之溶液中添加TFA(0.43 mL，5.5 mmol)且於 8〇。(：下加熱45 min。將反應混合物於真空中濃縮至乾且藉由急驟管柱層析法 (矽膠，用己烷/EtOAc 1:0至1:1溶離）純化所得之殘餘物以提供呈淡棕色漿狀物之87b(1.783 g，58>4%)。iH nmr (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.70 (bs, 1H), 7.90 (d, J=3.i Hz, 1H), 7.43-7.24 (m, 15H), 6.85 (d, J=4.4 Hz, 1H), 6.67 (d /=4.4 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.80-4.56 (m, 6H), 4.27-4.13 138920.doc -109- 200942243 (m, 1H), 4.01-3.96 (m, 1H), 3.82 (dd, /=2.6, 11.0 Hz, 1H), 3.70 (dd, J=4.3, 11.0 Hz, 1H), 1.07 (s, 3H) ； MS (ES'): 550.0 ° c. 向87b(3.8 g，6.9 mmol)於曱醇（100 mL)中之溶液中添加披鈀碳（10%，580 mg)及濃HC1(3 mL)。於50 psi下使反應混合物氫化4 h。經由矽藻土墊過濾反應混合物且將濾液於真空中濃縮至乾以提供呈棕色漿狀物之87c(2.18 g， 100%) ’其足夠純以原樣用於下一步驟。MS (ES+): 282.1; (ES-): 280.4。 d. 向87c(2，18 g，7.75 mmol)於°比咬（30 mL)中之溶液中添加乙酸肝（6.5 mL，69 mmol)、DMAP(10 mg)且於 70°C 下攪拌隔夜。使反應混合物冷卻至室溫，用水（50 mL)及乙酸乙酯（50 mL)稀釋。分離水層且用乙酸乙酯（50 mL)萃取。將有機層合併，用水（50 mL)、鹽水（50 mL)洗滌，乾燥且於真空中濃縮至乾。藉由急驟管柱層析法（矽膠80 g，用於氣仿中之曱醇0-20%溶離）純化所得之殘餘物以得到呈灰白色固體之87d(1.88 g，70%)，MP 147-154°C。NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 11.78 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.93 (d, J=4.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J=4.4 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.20 (d, J=4.1 Hz, 1H), 4.47-4.32 (m, 1H), 4.21 (dd, 7=7.8, 19.6 Hz, 1H), 2.70 (s, 6H), 2.01 (s, 3H), 1.87 (s，3H) ; MS (ES + ): 430.0 (M+Na)。 e. 在0°C 下向 87d(1.08 g，2.66 mmol)於二氣曱烷（75 mL)中之溶液中添加N-碘丁二醯亞胺（719.2 mg，3.2 mmol)。使 138920.doc • 110· 200942243 反應物溫至室溫隔夜且於真空中濃縮。藉由急驟管柱層析法（矽膠40 g，用0至1〇〇%於己烷中之乙酸乙酯溶離）純化所得之殘餘物以得到呈橙色固體之87e(l.〇9 g，π%：) ; mp 212 C。H NMR (300 MHz，DMSO-de) δ 11,83 (s, 1H)，7.94 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.17 (d, J=4.2 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.20 (d, 7=11.7 Hz, 2H), 2.07 (d, /=2.2 Hz, 6H)，2.00 (s，3H)，1.39 (s，3H)。 f. 向熱回流。比啶（14 mL)中添加87e(1.09 g，2.04 mmol)於 0比0定（2 mL)及氰化銅（2.15 g，24 mmol)中之溶液。將反應混合物於回流下加熱隔夜，冷卻至室溫且用水（5〇 mL)及乙酸乙酯（50 mL)稀釋。藉由過濾移除不溶性無機雜質；分離水層且用乙酸乙酯（2x100 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水（100 mL)洗滌，乾燥，過濾，且於真空中濃縮。藉由急驟管柱層析法（矽膠，20 g，用10至90% [9:1]於己烷中之乙酸乙酯：甲醇溶離）純化所得之殘餘物以得到呈無 _ 色油狀物之 87f(270 mg，31%)。4 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.48 (s, 1Η), 8.16 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.17 (s, 2H), 2.07 (s, 6H)，1.99 (s，3H)，1.38 (s，3H)。 g. 將87f(460 mg，1.06 mmol)於麟醯氣（10 mL)中之溶液於回流溫度下加熱2 h。用冰水冷卻反應物，用冰水中止反應且劇烈攪拌直至所有磷醯氣均被破壞。用乙酸乙酯 (3x100 mL)萃取此水層。將有機層合併，用鹽水（100 mL) 洗滌，乾燥，過濾，且於真空中濃縮以得到87g(653 138920.doc -111 - 200942243 mg)。 h. 向粗87g於氯仿（15 mL)及乙醇（30 mL)中之溶液中添加曱基肼（0.1 mL，1.74 mmol)且於室溫下攪拌隔夜。於真空中濃縮反應混合物且藉由急驟管柱層析法（矽膠，12 g，用0 至100% [9:1]於己烷中之乙酸乙酯：甲醇溶離）純化殘餘物以得到呈黃色固體之87h(140 mg，28%)。4 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (s, 1Η), 7.27 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.21 (d, J=4.2 Hz, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.22 (d, /=11.6 Hz, 2H), 3.36 (d, J=11.0 Hz, 3H), 2.08 (s, 6H), 1.99 (s, 3H)，1.40 (s，3H)。 i. 向87h(140 mg，0.29 mmol)於乙醇（20 mL)中之溶液中添加濃鹽酸（2滴）且於回流溫度下加熱2 h。於真空中濃縮反應混合物以產生87i(90 mg，64.3%)。用於實例3之合成的流程88

BnO OBn 4〇j BnO OBn 88a

Et3N, Pd(OAc)2, MeOH 1，1-雙(二膦基V二茂鐵

BnO OBn 88c BnO OBn 88b 138920.doc 112- 200942243 Ο Ph〇—Ρ—Ν3 OPh Ο

Pd/C，H2 Ο

88e

實例3 88e之合成向 88d(1.31 g，2.21 mmol)於 MeOH(ll〇 mL)及 EtOAc(60 mL)中之溶液中添加 1 n HC1(9.5 mL)、Pd/C(10%，200 mg)且於60 psi下氫化24 h。經由矽藻土過濾反應混合物，且於真空中濃縮據液。藉由急驟管柱層析法（石夕膠，用 CMA80/CMA50 1:0至1:1溶離）純化所得之殘餘物以產生呈黃色固體之88e(489 mg)。用水濕磨所得之產物，藉由過渡收集且於真空中乾燥以提供呈灰白色固體之88e(25 1 mg， 35%) ; mp 210〇C。’H NMR (300 MHz，DMSO-d6): 11.07 (bs, 1H), 10.53 (bs, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.95 (d, J=6.1 Hz, 1H), 4.84 (t, /=5.2 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.80-3.65 (m, 3H), 3.61-3.50 (m, 1H), 0.84 (s, 3H)； MS (ES+): 322.1。中間物88d係製備如下： a.向 40j(100 mg，0.18 mmol)於冷（冰水浴）CH2C12(9 mL)中之溶液中添加NBS(32 mg，0.1 8 mmol)且於室溫下授样1 138920.doc -113 - 200942243 h。於真空中濃縮反應混合物且藉由急驟管柱層析法（秒膠，用氣仿/甲醇1:0至20:1溶離）純化所得之殘餘物以提供呈黃色固體之 88a(102 mg，90%)。NMR (300 ΜΗζ， DMSO-d6): δ 7.89 (s，1Η)，7.42-7.25 (m，15Η)，6.91 (s，1Η)， 5.64 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.66-4.52 (m, 4H), 4.22-4.16 (m, 1H), 4.03 (d, J=8.7 Hz, 1H), 3.90-3.68 (m, 2H), l.〇5 (Sj 3H) ; MS (ES+): 631.3。 b. 向2-L不鏽鋼高麼罐中之88a(35 g，55.6 mmol)於甲醇 (350 mL)中之溶液中添加三乙胺（7.7 mL，55,6 mmol)、 Pd(OAc)2(3.5 g)及 1，1-雙（二膦基）-二茂鐵（3.5 g)。將該高壓罐真空沖洗且填充CO至150 psi。將反應器於15〇。(：下在攪拌下加熱隔夜且冷卻至室溫。經由石夕藻土墊過滤催化劑且於真空中濃縮以獲得粗產物。藉由急驟管柱層析法（妙膠1,2 kg ’用於己烷中之乙酸乙酯（0-50%，各2 L)溶離）純化該粗產物以產生10.7 g呈黃色半固體之88b。NMR (300 MHz，DMSO-d6): δ 9.05 (s，1H，可交換），8.41 (s 1H，可交換），8.07 (s，1H)，7.49-7.20 (m，16H)，5.66 (s， 1H), 4.76 (s, 2H), 4.72-4.45 (m, 4H), 4.19 (s, 1H), 4.09-3.98 (m, 1H), 3.86 (d, J=8.9, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.75-3.68 (m，1H)，1.09 (s，3H) ; MS (ES+)·· 609·卜 c. 向88b(8.5 g，14 mmol)於曱醇（140 mL)中之溶液中添加 THF(140 mL)及 1 N NaOH(140 mL)。將反應物於40°c 下在攪拌下加熱1.5 h。於真空中濃縮反應混合物以移除曱醇及 THF。使用2.5 N HC1將pH值調整至6且用乙酸乙酯將水層 138920.doc -114- 200942243 萃取兩次（500 mL及200 mL)。將有機層合併，乾燥且於真空中濃縮以提供粗產物。藉由急驟管柱層析法（石夕勝200 g，用0-50%於氣仿中之CMA 80溶離）純化該粗產物以提供呈淡黃色固體之88c(9.5 g，100%) ; MP 164°C。4 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.37-12.95 (bs, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.35 (dd, /=13.6, 23.4 Hz, 15H), 5.66 (s, 1H), 4.68 (d, J=42.2 Hz, 6H), 4.18 (s, 1H), 4.01 (d, ^=8.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.33 (s, 1H), 1.07 (s, 3H) ； MS (ES+): 595.0。 d.向88c(2 g，3.36 mmol)於苯（30 mL)中之溶液中添加三乙胺（0.54 mL，3.87 mmol)及二苯基鱗醯基疊氮化物（0.82 mL，97%，3.68 mmol)且於回流下加熱14 h。使反應混合物冷卻至室溫且用1 M NaHC03(100 mL)中止反應。用 EtOAc(2x200 mL)萃取反應混合物。用鹽水（150 mL)洗滌合併之有機萃取物，乾燥，過濾且於真空中濃縮。藉由急驟管柱層析法（矽膠，氯仿/曱醇，1:〇至20:1)純化所得之殘餘物以產生呈棕色固體之88d(1.42 g，71%)。4 NMR (300 MHz, DMSO-d6): 11.17 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.40-7.20 (m, 15H), 6.11 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.70-4.52 (m, 6H), 4.18-4.10 (m, 1H), 3.96 (d, /=7.7 Hz, 1H), 3.77-3.60 (m，2H), 1.12 (s, 3H) ; MS (ES+): 592.1。 138920.doc -115· 200942243 用於實例4之合成的流程89

89b HC1

實例4 89c之合成向三環產物89b(0.165 g，0.43 mmol)於甲醇（5 mL)中之溶液中添加1 N HC1水溶液（5 mL)且於室溫下攪拌隔夜。將反應混合物於真空中濃縮至乾。藉由急驟管柱層析法 (矽膠12 g，用0-100%於氯仿中之CMA 80溶離）純化所得之殘餘物以產生呈黃色固體之89c(0.014 g，9%) ; mp 169〇C ° ]H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.00-7.91 (m, 1H), 7.23-7.15 (m, 1H), 6.91-6.85 (m, 1H), 5.32-5.27 (m, 1H), 5.03-4.93 (m, 1H), 4.86-4.79 (m, 2H), 3.89-3.70 (m, 3H), 3.65-3.55 (m, 2H), 2.00-1.93 (m, 3H), 0.87-0.79 (m, 3H)； MS (ES·) 344.8。 138920.doc -116- 200942243 中間物89b係製備如下： а. 向40m(2 g，4.5 mmol)於DMF(20 mL)中之溶液中添加蛾化亞銅（17 mg ’ 0.9 mmol)、曱基丙烯酸甲酯（9.5 nU, 90 mmol)、三乙胺（1.25 mL ’ 9 mmol)及肆（三苯基膦）鈀（〇 5 g，0,45 mmol)且於70°C下在攪拌下加熱68 h。用水（6〇 mL)稀釋反應物且用乙酸乙酯（3x25 mL)萃取。將有機層合併’用水（25 mL)、鹽水（25 mL)洗滌，乾燥，過濾，且於真空中濃縮至乾。藉由急驟管柱層析法（石夕膠4 〇 g，用〇 _ ® 100% [9:1]於己烷中之EtOAc:MeOH溶離）純化所得之殘餘物以產生呈棕色固體之89a(0.615 g，33%)。NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), б. 86 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.00 (t, 7=5.8 Hz, 1H), 4.39 (d, J=2A Hz, 1H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.73 (d, /=4.6 Hz, 3H), 3.59 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.07 (d, J=1.2 Hz, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.34 (s，3H)，1.14 (s, 3H)。響 b.向甲醇納（1.57 mL ’ 0.1 M)於甲醇（14 mL)中之新鮮製備溶液中添加89a(0.657 g，1.57 mmol)且於回流溫度下在授拌下加熱隔夜。用冰乙酸（0.3 mL)中和反應混合物且於真空中濃縮至乾。藉由急驟管柱層析法（矽膠12 g，用〇-100% [9:1]於己院中之EtOAc:MeOH溶離）純化所得之殘餘物以產生呈黃色固體之89b(0.165 g，27%)。 138920.doc -117- 200942243 用於實例S之合成的流程90

實例5 90c之合成向90b(0.050 g，0.13 mmol)於曱醇（0.5 mL)中之溶液中添加1 N HC1水溶液（0.5 mL)且於室溫下攪拌48 h。將反應 ❹ 混合物於真空中濃縮至乾。用乙醚濕磨所得之固體，藉由過濾收集’用乙醚洗滌且於丙酮回流溫度下於真空中乾燥以提供呈灰白色固體之90c(0.008 g，18%) ; mp 234。(：。 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.33-10.90 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.80 (d, /=1.2 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.99 (s, 3H), 3.83-3.70 (m, 3H), 3.61 (dd, J=4.2, 12.5 Hz, 1H), 2.20 (d, J=l.l Hz，3H)，0.84 (s, 3H) ; MS (ES·) 344.9。中間物90b係製備如下： 138920.doc • 118- 200942243 a·向40m(1.3 g，3 mmol)於DMF(25 mL)中之溶液中添加碘化亞銅（110 mg，0.6 mmol)、巴豆酸甲酯（6 % ml，6〇 mmol)、三乙胺（0.84 mL，ό mmol)及肆（三苯基膦）鈀（〇 wo g ’ 0.3 mmol)且於70°C下加熱48 h。用水（75 mL)稀釋反應物且用乙酸乙酯（2x25 mL)萃取。將有機層合併，用水 (2x25 mL)、鹽水（25 mL)洗滌’乾燥，過濾，且於真空中濃縮至乾。藉由急驟管柱層析法（石夕膠40 g，用〇_ 1〇〇% [9:1]於己烷中之EtOAc:MeOH溶離）純化所得之殘餘物以產生 90a(0.565 g ’ 46。/。）。4 NMR (3〇〇 MHz，DMSO-d6) δ 7.95 (d, /=2.8 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.78 (d, J=1.3 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.98 (t, /=5.8 Hz, 1H), 4.39 (d, 7=2.5 Hz, 1H), 4.07-3.98 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.59 (t, J=5A Hz, 2H), 3.33 (s, 1H), 2.55 (d, 7=1.1 Hz, 3H), 1.56 (s, 3H), I.34 (s，3H), 1.15 (s, 3H)。 b.向甲醇納（0.67 mL ’ 0.1 M)於曱醇（6 mL)中之新鮮製備溶液中添加90a(0.280 g，0.67 mmol)且於回流下在搜摔下加熱隔夜。於真空中濃縮反應混合物且藉由急驟管柱層析法（矽膠4 g，用0-100%於氣仿中之CMA 80溶離）純化所得之殘餘物以產生呈黃色固體之90b(0.100 g，39%) ; mp 152〇C。】H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 11.14 (s，1H)，8,06 (s，1H)，6.97 (s，1H)，5.82 (s，1H)，5·47 (s，1H)，5.01 (t， */=5.9 Hz, 1H), 4.41 (d, /=2.5 Hz, 1H), 4.11-4.01 (m, 1H), 3.62 (t, 7=5.3 Hz, 2H), 2.22 (d, J=\A Hz, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.12 (s, 3H) ； MS (ES') 384.9 〇 138920.doc 119- 200942243

用於實例6之合成的流程91

HCI MeOH

91b 實例6 91b之合成向二環產物91a(20 mg，0.05 mmol)於曱醇（0_5 mL)中之溶液中添加1 N HC1水溶液（〇·5 mL)且於室溫下攪拌隔夜。將反應混合物於真空中濃縮至乾以提供呈白色固體之 91b(19 mg，100%) ; mp 59-64。。。4 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.73-8.30 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.06-3.84 (m, 3H), 3.75 (d, 7=11.7 Hz, 3H), 3.63 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.14 (d, J=7.3 Hz, 2H), 0.77 (s, 3H) ; MS (ES-) 332.9。中間物91a係製備如下》向三環產物40o(100 mg，0.27 mmol)於甲醇（100 mL)中之溶液中添加氧化鉑（50 mg)且於5〇 psi下氫化3天。藉由經由矽藻土墊過濾移除催化劑且於真空中濃縮濾液以產生粗產物。藉由急驟管柱層析法（矽膠4 g，用CHCl3/CMA-80 0-100%溶離）純化粗殘餘物以提供粗91a(64 mg)。使粗物質自曱醇（2 mL)再結晶以提供呈白色固體之純91a(25 mg， 25%) 〇 ]H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 8.17 138920.doc 120· 200942243 (s，1H)，6.78 (S，1H)，5.58 (s，1H)，5.00 (s，1H)，4.40 (S， 1H), 4.05 (s, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.91 (s, 2H), 1.56 (s, 3H)，1.34 (s，3H)，114 (s，3H) ; MS (ES+) 375 〇, (ES·) 373.3 〇用於實例7之合成的流程92

實例7 92c之合成向一環產物92b(22〇 mg，〇 59爪爪〇1)於甲醇（4 mL)中之冷液中添加1 N HC1水溶液（4 mL)且於室溫下攪拌隔夜β 將反應混合物於真空中濃縮至乾。用乙㈣磨所得之殘餘物且藉由過濾收集所得之固體，帛乙m条且於真空中於丙_回流溫度下乾燥以提供呈芬末色固體之92e〇45 mg， 74%)，mP 152_159°C。！H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 138920.doc -121 - 200942243 12.60 (s, 1H), 9.76 (s, iH), 9.27 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.55 (d’ J-U·6 HZ，1H)，7.13 (s, 1H)，6.39 (d，/=11.6 Hz, 1H), 5.23 (s’ 1H)，4.99-4.20 (m，3H)，3.77 (d，/=10.1 Hz，2H)， 3.7〇-3.57 (m，2H)，0.87 (s，3H) ; MS (ES+) 332.0，（ES.) 329.9 ° 中間物92b係製備如下。 a•向 4〇in(2.23 g，4.99 mm〇l)於 DMF(70 mL)中之溶液中添加換化亞銅（380 mg，1.99 mmol)、三乙胺（3 mL，21,8 mmol)及肆（二笨基膦）把（mg g, 1 mm〇i) 。經3 h以4份向懸浮液中添加丙烯腈（14_3 m卜217 mmol)且於70。(：下在擾拌下加熱3天》用水（21〇 mL)稀釋反應物且用乙酸乙酯 (3x70 mL)萃取。將有機層合併，用水（7〇 mL)、鹽水（7〇 mL)洗務’乾燥’過濾且於真空中濃縮至乾。藉由急驟管柱層析法（矽膠，11〇 g，用〇_1〇〇〇/0 [9:1]於己烷中之 EtOAc:MeOH溶離）純化所得之殘餘物以產生呈芥末色固體之 92a(619 mg，33%) ; mp 238。(：。4 NMR (300 MHz， DMSO-d6) δ 8.15 (d, J=15.9 Hz, ΪΗ), 7.74 (s, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.19 (d, J=15.7 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.96 (t, 7=5.8 Hz, 1H), 4.39 (d, 7=2.4 Hz, 1H), 4.03 (d, /=2.4 Hz, 1H), 3.66-3.55 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.12 (s, 3H) ； IR (KBr) 2209 cm·1 ; MS (ES·) 370.1.8。向甲醇納（於1.6 ml甲醇中之36 mg鈉，0.1 M)之新鮮製備溶液中添加92a(0.58 g，1.56 mmol)且於回流下在攪拌下 138920.doc -122- 200942243 加熱4 h且接著於室溫下隔夜。用冰乙酸（0.094 mL)中和反應混合物且於真空中濃縮至乾。藉由急驟管柱層析法（矽膠12 g，用CHCl3/CMA-80 0-100%溶離）純化所得之殘餘物以提供呈鐵銹色固體之921>(265 1^，44%);111?112-114。。。NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 8.05 (s，1H)，7.96 (s, 1Η), 7.68 (s, 1H), 6.99 (d, 7=11.4 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.73 (d, J=U.5 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.98 (t, /=5.7 Hz, 1H), 4.37 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.03-3.98 (m, 1H), 3.64-3.48 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.12 (s, 3H) ； MS (ES+) 372.1，（ES·) 369.9。用於實例8之合成的流程93

~\f3k

BnO

MMTrCl

93a

BnO OBn

OH

Pd(PPh3)2Cl2

Pd/C, H2

138920.doc -123- 200942243 實例8 93f之合成向93e(3 1 0 mg，0.54 mmol)於MeOH中之懸浮液中添加1 N HC1 水溶液（1·8 mL)、Pd/C(10%，100 mg)且於 60 psi 下氫化25 h。過濾反應混合物且於真空中濃縮濾液。藉由急驟管柱層析法（矽膠，30 g，用氣仿/CMA80 1:0至1:1溶離）純化所得之殘餘物以提供呈白色固體之93f(137 mg , 83%) ; mp : 254.2〇C。'H NMR (300 MHz, DMSO-dJ δ 7.96 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.92 (d, /=6.7 Hz, 1H), 4.76 (t, 7=5.4 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.80-3.67 (m, 3H), 3.65-3.50 (m, 3H), 2.95-2.85 (m, 2H), 0.83 (s，3H) ; MS (ES+): 307.1。中間物93e係製備如下。 a.向 42a(27.85 g’ 44.23 mmol)於0比咬（400 mL)中之溶液中添加4·甲氧基三苯基曱基氣化物（56 74 g，178 24 mmol)且於70°C下在攪拌下加熱16 h。用EtOAc(1.5 L)稀釋反應混合物，用水（2x700 mL)及鹽水（500 mL)洗滌，乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟管柱層析法（矽膠，用己烷/EtOAc 1:0至 4:1溶離）純化殘餘物以產生呈淡黃色固體之93a(28.38 g， 71%) ; mp 78.6〇C。NMR (300 MHz，DMSO-d6): δ 7.91 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.45-7.12 (m, 27H), 6.96 (s, 1H), 6.87 (d, 7=8.9 Hz, 2H), 5.56 (s, 1H), 4.74-4.50 (m, 6H), 4.20-4.12 (m, 1H), 4.02 (d, /=8.5 Hz, 1H), 3.87-3.64 (m, 2H), 3.71 (s，3H)，1.05 (s，3H)。 138920.doc •124· 200942243 b. 向 93a(26.1 g，28.94 mmol)於DME(500 mL)中之溶液中添加乙稀基三 l 蝴酸卸（7.2 g，53,75 mmol)、NaHC〇3(7.2 g，85.70 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(1.4 g，98%，1.99 mmol)、 H20(65 mL)且回流6 h。用水（500 mL)稀釋反應混合物且用 EtOAc(1.8 L及0.5 L)萃取。將有機層合併且用鹽水（500 mL)洗滌，乾燥’過濾且於真空中濃縮。藉由急驟管柱層析法（石夕膠’用己院/EtOAc 1:0至6:1溶離）純化殘餘物以產生呈淡黃色固體之 93b(18.3 g，74%) ; mp 79.7°C。 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (s, 1H), 7.44-7.12 (m, 28H), 7.01 (dd, /=17.2, 11.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.84 (d, /=8.8 Hz, 2H), 5.57 (s, 1H), 5.31 (d, J=17.2 Hz, 1H), 5.16 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.76-4.52 (m, 6H), 4.22-4.13 (m, 1H), 4.04 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.88-3.70 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.05 (s，3H) ; MS (ES·): 847.6。 c. 向 93b(20.5 g’24.15 mmol)於 THF(90 mL)中之冷（冰水浴）溶液中逐滴添加硼烷二甲硫溶液（2 M於THF中，9.5 mL)且於室溫下攪拌4 h。用乙醇（19 mL)、3 N NaOH水溶液（6.0 mL)使反應混合物中止反應，且用冰/水冷卻。向該冷反應混合物中添加過氧化氫（30%水溶液，6 mL)且於回流下加熱1 h。使反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯（丄 L)稀釋’用水（2x500 mL)、鹽水（300 ml)洗滌，乾燥且於真空中濃縮。藉由急驟管柱層析法（矽膠，用於己烷中之乙酸乙醋1:0至2:1溶離）純化所得之殘餘物以產生呈黃色固體之 93c(11.17 g ’ 530/〇)。4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 138920.doc •125· 200942243 8.95 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.42-7.22 (m, 27H), 6.81 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.62 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.51 (t, 7=3.7 Hz, 1H), 4.76-4.48 (m, 6H), 4.20-4.10 (m, 1H), 4.04 (d, /=8.4 Hz, 1H), 3.91-3.66 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.58-3.46 (m, 2H)，2.97-2.86 (s，2H)，1.03 (s，3H)。 d. 向 93c(1.0 g ’ 1.15 mmol)及三苯基膦（610 mg，2.30 mmol)於1，4-二噁烷（15 mL)中之溶液中逐滴添加DIAD(0,5 mL，95%，2.41 mmol)於 1，4-二噁烷（2.5 mL)中之溶液且於室溫下攪拌16 h。於真空中濃縮反應混合物且藉由急驟管 ❹ 柱層析法（矽膠50 g’用於己烷中之乙酸乙酯ι:〇至4:1溶離）純化所得之殘餘物以產生呈白色固體之93d(73〇 mg， 75%)〇iHNMR(300 MHz，DMSO-d6):8 7.68(s，lH)，7,49- 7.15 (m, 27H), 6.86 (d, J—9.Q Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.80-4.45 (m, 6H), 4.22-4.10 (m, 1H), 4.02 (d, /=7.9 Hz, 1H), 3.86-3.64 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.60-3.34 (m, 2H), 3.18-2.92 (m, 2H), 1.08 (s, 3H) ； MS (ES+): 671.1 (M+Na)。 ◎ e. 向93d(618 mg，〇·73 mm〇i)於乙腈（35 mL)中之溶液中添加1 N HC1水溶液（3.5 mL)且於室溫下攪拌17 h。用〇5 N NaOH水溶液中和反應混合物，用水（5〇 mL)稀釋，且於真空中濃縮以移除乙腈。用CHCl3/MeOH(5:l，1〇〇 mL及50 mL)萃取水層。將合併之有機萃取物乾燥，過濾且於真空中濃縮。藉由急驟管柱層析法（矽膠3〇 g，用己烷/乙酸乙酯/甲醇1:1:0至1:1:0」溶離）純化所得之殘餘物以產生呈白 13S920.doc -126- 200942243 色固體之93e(362 mg，86%)。1HNMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 8.01 (s, 1Η), 7.81 (s, 1H), 7.41-7.27 (m, 15H), 6.53 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.77-4.49 (m, 6H), 4.26-4.12 (m, 1H), 4.04 (d, 7=8.1 Hz, 1H), 3.85-3.65 (m, 2H), 3.60-3.48 (m, 2H), 2.83 (t, ^=6.5 Hz, 2H), 1.10 (s, 3H) ； MS (ES+): 577.卜用於實例9之合成的流程94

實例9 94之合成

於0°C下向40p(33 mg ’ 0.1 mmol)於磷酸三甲酯（1 mL)中之懸浮液中添加磷醯氯（19 kL，〇·21 mmol)且於0°C下攪拌 1 h。用正第三丁胺（70 μι ’ 0.29 mmol)、乙腈（100 μΙ〇、焦磷酸第三丁基錄（Η4Ρ2〇7 · 1.6 «-Bu3N，190 mg，0.40 mmol)處理反應混合物且於室溫下授拌〇·5 h。用1 Μ TEAB 緩衝液（5 mL，用冰/水預冷卻，pH=8.〇)使反應混合物中止反應，用水（20 mL)稀釋，且用二氣甲烷（2xl5 mL)洗滌。於真空中濃縮水溶液以移除微量CH2C12且藉由DEAE離子交換管柱層析法以TEAB緩衝液（丨μ TEAB緩衝液， ρΗ=8.0/Η2Ο，0:1至1:0，總體積：5〇〇 mL)之線性梯度純 138920.doc •127- 200942243 化。將含有所需三磷酸酯之溶離份合併且濃縮。使殘餘物再溶解於H20中且藉由HPLC(CH3CN/0.1 Μ TEAB緩衝液， ρΗ=8.0 ’ 0-30 min ; 0-35% CH3CN ;於 23 8 ηΜ下監測）純化以產生94(ίΛ=18.7 min)。將含有94之溶離份濃縮且再溶解於2 mL H20中且藉由 UV(240 nm，ε=5 8,000 M·1 cm·1)測得 94之濃度為 0.34 mM(產率：0.7%)。4 NMR (300 MHz， D20) δ 7.79 (s, 1Η), 7.19 (d, 7=12.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.78 (d, 7=12.0 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 4.50-3.50 (m，2H)，0.91 (s, 3H)。31P NMR (121 MHz，D20): δ -8.8 (1P)，-11.0 (1P)，-22.3 (IP)。MS (ES_): 570.9 ( M-l)。用於實例10之合成的流程95

HO OH 88e 實例10 95之合成於0°C下向95e(64 mg，0.2 mmol)於磷酸三甲酯（2 mL)中之懸浮液中添加磷醯氯（37 pL，0.4 mmol)且於0°C下攪拌1 h。用正第三丁胺（150 pL，0.62 mmol)、乙腈（200 pL)、焦磷酸第三丁基銨（Η4Ρ207·1.6 «-Bu3N，380 mg，0.8 mmol) 處理反應混合物且於室溫下攪拌0.5 h。用1 Μ TEAB緩衝液（1 0 mL，用冰水預冷卻，pH=8.0)使反應混合物中止反 138920.doc • 128- 200942243 應’用水（20 mL)稀釋，且用二氯甲烷（2x15 mL)洗滌。於真空中濃縮水相以移除微量CH2C12且藉由DEAE離子交換管柱層析法以TEAB緩衝液（1 Μ ΤΕΑΒ緩衝液， ρΗ=8.0/Η2Ο，0··1至1:0，總體積：500 mL)之線性梯度純化。將含有所需三磷酸酯之溶離份合併且濃縮。使殘餘物再溶解於H20中且藉由HPLC(CH3CN/0.1 Μ TEAB緩衝液， ρΗ=8·0 ’ 0-40 min，0-35% CH3CN，於 244 nm下監測）純化以產生95(ί/?= 17.2 min)。將含有95之溶離份濃縮且再溶解於2 mL H20中且藉由 UV(240 nm，ε=6,400 M·1 cm-1)測得 95之濃度為 9.8 mM(產率：10%)。NMR (300 MHz, D2〇) δ 7.53 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.32-4.〇〇 (m 4H)，0.93 (s，3H); 31P NMR (D20) δ -10.69 (d，《/=^9 4 Hz IP), -11.26 (d, /=20.6 Hz, IP), -23.24 (t, J=\9A Hz lp) ’ MS (ES·): 560.1 ( M-l) 0 實例11 ❹ 以下說明用於人類治療性或預防性用途之代表* 农性藥物劑型，其含有式I化合物或其醫藥學上可接受之gfiia 化 a \里或前藥（· 合物XJ。 ⑴键劑1 mg/錠劑化合物X= 100.0 乳糖 77.5 聚乙稀D比格酮 15.0 交聯羧曱基纖維素鈉 12.0 微晶纖維素 92.5 138920.doc • 129· 200942243

硬脂酸鎂 3.0 300.0 (ii)錠劑2 mg/旋劑化合物X = 20.0 微晶纖維素 410.0 澱粉 50.0 乙醇酸澱粉鈉 15.0 硬脂酸鎂 5.0 500.0 (iii)膠囊 mg/膠囊化合物X = 10.0 膠態二氧化矽 1.5 乳糖 465.5 預膠凝化澱粉 120.0 硬脂酸鎂 3.0 600.0 (iv)注射液 1(1 mg/ml) mg/ml 化合物X =(游離酸形式） 1.0 構酸氯二納 12.0 磷酸二氫鈉 0.7 氣化納 4.5 1.0 N氫氧化納溶液 (pH值調整至7.0-7.5) 足量注射用水足量補足至1 mL 138920.doc 130- 200942243 Φ (V)注射液2(10 mg/ml) mg/ml 化合物X =(游離酸形式） 10.0 磷酸二氫鈉 0.3 磷酸氫二鈉 1.1 聚乙二醇400 200.0 10 N氫氧化鈉溶液 (pH值調整至7.0-7.5) 足量注射用水足量補足至1 mL (vi)氣溶應· mg/罐化合物X = 20.0 油酸 10.0 三氣單氟甲烷 5,000.0 一氣二IL甲燒 10,000.0 二氣四氟乙烷 5,000.0 以上調配物可藉由醫藥技術中熟知之習知程序來獲得。

所有公開案、專利及專利文獻均以引用的方式併入本文中，就如同個別地以引用的方式併入一般。本發明已就各種特定及較佳實施例及技術進行描述❶然而，應瞭解當保持在本發明之精神及範疇内時可進行許多變化及修改。 138920.doc -131 -

Claims

200942243 七、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物：

- 其中： B表示包含一或多個雙鍵之5、6、7或8員碳環或雜 ❹ 環，其中B視情況經一或多個側氧基、硫酮基、NReRd、 F、Cl、Br、I、ORz、SRZ、烧基、C=N、C=C-R、N3 或 so2r'取代；其中： R為Η、烷基或芳基； R'為OH、ΝΗ2或烷基； R1 為 Η、NRaRb、Cl、F、ORa、SRa、NHCORa、 NHS02Ra、NHCONHRa、CN、烧基、芳基、ONRaRb 或 — NRaC(0)ORb ； R2為核苷糖基團； W3不存在、為烷基或Η ; 1及Rb獨立地選自由Η、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、雜環基、芳基、經取代之芳基、醯基、經取代之醯基、 S02-烷基、胺基、經取代之胺基及NO組成之群；或Ra及 Rb連同其所連接之氮形成吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、 138920.doc 200942243 〇丫丁啶基、嗎啉基或硫代嗎啉基環； Rc及Rd獨立地選自由η、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、醯基經取代之酿基及8〇2·烷基組成之群；或Re&Rd連同其所連接之氮形成吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、吖丁啶基、嗎琳基或硫代嗎淋基環；且各Rz獨立地選自由Η、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之職、炔基、經取代线基、賴基、酿基及經取代之醯基組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 2·如請求項1之化合物，其中該式丨化合物為式π化合物：

其中： Β表示包含一或多個雜原子及一或多個雙鍵之5、6、7 或8員環，其中Β視情况經一或多個側氧基、硫酮基、 NRcRd、F、α、Br、I、0Rz、SRz、烷基、〇ξΝ、c=c R、 n3或so2r'取代；其中： R為Η、烷基或芳基； R'為OH、ΝΗ2或烷基； R1 為 Η、NRaRb、Cl、F、〇Ra、队、NHCORa、 138920.doc 200942243 NHS02Ra、NHCONHRa、CN、炫基、芳基、〇NRaRb 或 NRaC(0)〇Rb ; R2為核苷糖基團； w3不存在、為烷基或Η ; Ra及Rb獨立地選自由Η、烧基、經取代之烧基、稀基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、雜環基、芳基、經取代之芳基、醢基、經取代之醯基、 Φ s〇2_烷基、胺基、經取代之胺基&ΝΟ組成之群；或1及 Rb連同其所連接之氮形成吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、吖丁啶基、嗎啉基或硫代嗎啉基環； Rc及Rd獨立地選自由Η、烷基、經取代之烷基、烯基 '經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、醯基、經取代之醯基及S〇2_烷基組成之群；或心及心連同，、所連接之氣形成吼略咬基、派咬基、痕嗓基、。丫丁咬基、嗎啉基或硫代嗎啉基環；且 Φ 各Rz獨立地選自由Η、烷基、經取代之烷基、烯基、、-呈取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、醯基及經取代之醯基組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 3.如請求項2之化合物，其中w3不存在或為η。 4·如哨求項!至3中任一項之化合物其中該化合物不為下式（X)之化合物： 138920.doc 200942243

Ri R2 (X) 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥；其中X為H或烷基。 5.如請求項13中任一項之化合物其中該化合物不為下式之化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽或前藥；其中乂為Η或甲基；且 R 7為Η或甲基。 6.如請求項丨至3中任一項之化合物，其中該化合物不為包含兩個氮及一個雙鍵之6員環，其中取代。 7·如請求項1至3中任一項之化合物，其中Β為包含一或多個雜原子及一或多個雙鍵之5、7或8員環，其中Β視情況經一或多個側氧基、硫酮基、NReRd、F、C1、Br、工、、SRZ、烧基、C=N、CeC-R、N3 或 s〇2R'取代。 8-如請求項1之化合物，其為式III化合物： 138920.doc -4 - 200942243

(III) 其中：各b、c及d獨立地選自單鍵及雙鍵，其限制條件為當b ❹ 為雙鍵時，C為單鍵，當c為雙鍵時，為單鍵，且^ 為雙鍵時，c為單鍵；或當W2不存在時，4不存在；且當 bNw3不存在時，W2及d並非不存在；田 W為ORe、CH2、CRg或〇，其限制條件為當〜為 C=Re、CH2或Ο時，b&c為單鍵’或單鍵且bNw3不存在；且其限制條件為當冒為CRg時，15或(；中之一者為雙鍵’或bNW3不存在且c為雙鍵； Re為Ο或S ; φ Rg為 Η、NRcRd、〇Rz4 SRZ ; Wi 為 C=Rh、CRiRi，、N、NRn、CRj或〇，其限制條件為當W1為C=Rh、CRiRi,、NRn或〇時，為單鍵或^ 單鍵且W2d不存在；且其限制條件為當臂1為(：1^或\時， c或d中之一者為雙鍵或W2d不存在且c為雙鍵； Rh為〇或S ; Ri及 Ri，為 Η、CH3、NH2 或 Br ; Rj 為 CH3、ΝΗ2 或 Η ; W2 為 C=Rk、（Cm,、CRm、〇、NRs、不存在或為 138920.doc 200942243 N’其限制條件為當W2為C=Rk、CRlRl.、〇或NRs時，d 為單鍵；當W2為N或CRm時，d為雙鍵；且其限制條件為當W2不存在時，d不存在； Rk為〇或S ; RARi.為 Η、CH3、〇CH3、NH2或 SCH3 ; P'為1或2 ; Rm 為 Η、NRcR_d、F、Cl、Br、I、〇Rz、SRZ、烷基、 C=N、C=C-R、N3 或 S02R'; 為H、烷基或NRqRr，其中各或烷基； β Rs 為 Η、CH3 或 ΝΗ2 ;且 W3不存在、為η或烷基；其限制條件為當W3不存在時，b為雙鍵；或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 9.如請求項1之化合物，其為式以化合物： WhWkWbN〆

W3 (IV) 其中：各b、c及d獨立地選自單鍵或雙鍵，其限制條件為當b 為雙鍵時，c為單鍵，當c為雙鍵時，1)及(1為單鍵，且當d 為雙鍵時，c為單鍵；或當W2不存在時，4不存在； 138920.doc -6 - 200942243 W為C=Re、CRfRf、％或〇，其限制條件為當|為 C=Re、CRfRf或〇時，1)及(；為單鍵且當霣為(：1^時，匕戋〇中之一者為雙鍵； Re為Ο或S ; Rf 為 Η ; Rg為 Η、NRcRd、〇1^或 SRz ; W1為C=Rh、CRiRi’、NH、CRj或〇，其限制條件為當 W1為C=Rh、CH·或〇時，c&d為單鍵；當w、CRj時， c或d中之一者為雙鍵；且當|丨為1^1時，w不為〇且w2不為Ο、NH或N ; Rh為Ο或S ; Ri及 Ri.為 Η、CH3 或 Br ; Rj 為 CH3 或 Η ; W 為 C=Rk、（CRiRi.)〆、CRm、〇、NH、不存在或為 Ν ’其限制條件為當W、C=Rk、CRlRl,、CRm、〇或聰時’ d為單鍵；當W2為N或CRm時’ d為雙鍵；或當w2不存在時，d不存在； Rk為〇或S ; Ri及 Rr為 Η、CH3、OCH3 或 SCH3 ; p'為1或2 ; Rm 為 Η、NRcRd、F、Cl、Br、I、0Rz、SRZ、烷基、 C=N、C = C-R、N3或 S02R，；且 W3不存在、為H或烷基；其限制條件為當，3不存在時，b為雙鍵； 138920.doc 200942243 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 10·如請求項9之式iv化合物，其中： ^^及犓立地選自單鍵或雙^其限制條件為^ 為雙鍵時，c為單鍵，當马田b 為雙鍵時，二雙鍵時’ _為單鍵，且當d :為〇Re、CRfRf、CRg或〇，其限制條件為當 C-Re、CRfRf或〇時，…為單鍵且#貿為、*、中之—者為雙鍵； 8 Re為〇或s ; Rf 為 Η ; Rg為 Η、NRcRd、〇尺2或 srz ; W1為C=Rh、CRiRi.、CRj或〇，其限制條件為當^為 C=Rh、CRiRi，或〇時’ 為單鍵，且當w丨為叫時，〇或d中之一者為雙鍵； Rh為〇或S; Ri及 Rr 為 Η、CH3 或 Br ; Rj 為 CH3 或 Η ; W2 為 C=Rk、（CRA)〆、CRm、〇、ΝΗ 或 Ν，其限制條件為當W2為C=Rk、CH’、CRm、〇或ΝΗ時，d為單鍵，且當W2為N或CRm時，d為雙鍵； Rk為〇或S ; Ri及 Ri.為 Η、CH3、OCH3 或 SCH3 ; 為1或2 ; Rm & Η、NReRd、F、Cl、Br、I、ORz、SRZ、烷基、 138920.doc 200942243 C=N > C=C-R ^ r3 n3或 so2r·;且 W不存在或為H，其限制條件為當w3不存在時，雙鍵；或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 U·如請求項1至3中任一瑙 v化合物任項之化合物，其中該式I化合物為式

❿ (V) 其中： b及e中之每_者獨立地選自單鍵或雙鍵，為當b為雙鍵時，4單鍵， =1 1条件 W為C=R m “為雙鍵時，b為單鍵； C-R r/ Rf、CRg或〇，其限制條件為當W為 e、Λ或Ο時，bh為單鍵且當1為中之一者為雙鍵； g听 Re為〇或S ; Rf 為 Η ; Rg^H ' NRcRd ' 〇Rz^SRz ; w 為 C=R_h、cn,、NH、CR 亦 r> 甘 w1為C=Rh、CRR 1⑽ ” ’其限制條件為當凡，或0時，。為單鍵；當，CRj時，4 138920.doc 200942243 雙鍵；且當W丨為NH時，W不為〇 ; Rh為Ο或S ; Ri及Ri，各自獨立地為Η、CH3或Br ; Rj為CH3或Η ;且 W3不存在、為η或烷基時，b為雙鍵；其限制條件為當W3 不存在或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 12.如請求項1之化合物，其為式ι·9之化合物：

❹ 其中： X1為Ο、S或兩個氫； X2為Ο、S或兩個氫； 138920.doc •10- 200942243 X3為0或s ; X4為Ο、S或兩個氫； X5為Ο、S或兩個氫； X8為 Η、NH2、OCH3 或 SCH3 ; γΐ 為 Η、OH、NH2、NHCH3、N(CH3)2、F、α、Br I、烷氧基、烷基 SCH3、ON、OC-R、N3 或 s〇2Ri . . Y2為 H、CH3、0CH3 或 SCH3 ; Y3為o或s; ® Y4為0、s或兩個氫； z1 為 H 或 CH3 ; z2為 Η、CH3 或 Br ;且 t為1或2 ; 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 13.如請求項12之化合物，其為式“匕合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 ❹ I4’如凊求項12之化合物，其為式2化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。、 • 如清求項丨2之化合物，其為式3化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。用长項12之化合物，其為式4化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。請求項12之化合物，其為式5化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。月求項12之化合物，其為式6化合物或其醫藥學上可 138920.doc 200942243 接受之鹽或前藥。 19. 如請求項12之化合物，其為式7化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 20. 如請求項12之化合物，其為式8化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 21. 如請求項12之化合物，其為式9化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 22. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R1為Η或NRaRb。 23. 如請求項1之化合物，其係選自

138920.doc -12· 200942243

138920.doc 13- 200942243

138920.doc -14- 200942243

138920.doc 15- 200942243

R2 R2 R2 R2 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 -16- 138920.doc 200942243 24.如請求項23之化合物，其係選自

138920.doc • 17- 200942243

138920.doc 18- 200942243

138920.doc 19- 200942243

或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 25.如請求項1至3中任一項之化合物，其中R2為

138920.doc •20 200942243 其中： R7aH、OR14、N3、NH2 或 F ;且 R，7為 H、F、〇H、〇_ 烷基、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之缚基、快基或經取代之炔基；或R7及R'7共同可為=CH2、=CHF ; 其中R7與R’7皆不為OH ;且當R7及Rs中之一者為Μ% ^ 時’另一者不為0H;且當R7&R·7中之一者為N3時，另 • 一者不為OH ; R8為Η、OR14、N3、NH2或F ;且r，^h、ρ、〇H、〇_ ® 烷基、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之稀基、快基或經取代之炔基；或Rs及R，8共同可為=(：112、=CHF ; 其中與R’8皆不為OH ;且當Rs及a、中之一者為Nh2 時，另一者不為OH ;且當RS及R，8中之一者為乂時，另一者不為OH ; 或R7及R8共同可形成

其中：R1〇〇為Clu烷基C3-8環烷基、芳基或雜芳基；其中 Riog之任何C^2烷基及C3·8環烷基未經取代或經丨_3個選自鹵素、羥基、羧基及c]_4烷氧基之取代基取代丨且其中R,。。之任何芳基或雜芳基未經取代或經卜5個獨立地選自Rigi之取代基取代；各‘獨立地為齒基、Cl_4烧基、一烧氧基、、燒 138920.doc •21 - 200942243 硫基、Ci.4烧基續酿基、氣基、硝基、胺基、苯基、叛基、三氟i甲基、三氟甲氧基、Ci-4烧基胺基、二（Ci-4烧基）胺基、〇1-4烧酿基、匚1_4烧酿氧基或(31.4烧氧幾基；1^9 為 Η、CH3、C2H5 或 N3 ; R丨9 為 CH2OR14、CH2F、CH2SH、CHFOH、CF2OH、 CH2-二磷酸酯基、CH2-三磷酸酯基、

P—OR10，或一〇—C R-12 -P-OR! r12 Rio及Rii各自獨立地為H、烧基、芳基、經取代之芳基、醯氧基烷基或（CH2)n-0-(CH2)mCH3 ; Ri2為N連接之胺基酸殘基（例如-NH-CH(CH3)C02烷基或-NH-CH(異丙基）-C02烷基）；且 Ri4為 Η ; π為2 - 5，且 m為10-20 。 26.如請求項1至3中任一項之化合物，其中R2係選自：

HO—\ λ / HO—^ HO—/

(d) (1) (d) 138920.doc •22- 200942243

27.如請求項1至3中任一項之化合物，其中R2為：

其中： R7為 Η、OR14、N3、NH2或 F ;且 11’7為 Η、F、OH、0-烷基、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基或經取代之炔基；或R7及R'7共同可為=CH2、=CHF ; 其中R7與R、皆不為OH ;且當R7及RS中之一者為NH2 時，另一者不為OH;且當R7及R’7中之一者為N3時，另一者不為OH ; R8 為 Η、OR14、N3、NH2 或 F ;且 R’8 為 Η、F、OH、0-烷基、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基或經取代之炔基；或R8及R'8共同可為=CH2、=CHF ; 其中R8與R'8皆不為OH ;且當R8及R'8中之一者為NH2 時，另一者不為OH;且當118及R'8中之一者為N3時，另一者不為OH ; 138920.doc •23· 200942243 或R7及Κ·8共同可形成

其中：Ri 〇〇為C〗_〗2烧基C3·8環烧基、芳基或雜芳基；其中 Rioo之任何Cl·!2烧基及C；3·8環烧基未經取代或經1_3個選自卤素、羥基、羧基及(^.4烷氧基之取代基取代；且其中RiOO之任何芳基或雜芳基未經取代或經1 _5個獨立地選自RlOl之取代基取代；各Rl〇l獨立地為鹵基、Cl·4烧基、Cl_4烧氧基、（^1_4院硫基、Cl-4烷基磺醯基、氰基、硝基、胺基、苯基、缓基、二氣曱基、二氟曱氧基、Ci·4院基胺基、二（(^丨-4烧基）胺基、C,·4烷醯基、Cm烷醯氧基或CN4烷氧羰基； R9 為 Η、CH3、C2H5 或 N3 ; R’9 為 CH2ORu、CH2F、CH2SH、CHFOH、CF2OH、 CH2-二雄酸酯基、CH2-三鱗酸酯基、〇 Η 〇 ττ ο —C .〇一Υ一ORio，—O-c -p—OR10 » 一C2-〇一技一OR10，或一〇-C2-H—OR1〇 ORn 〇Rn R12 A12 · f Rio及Rii各自獨立地為H、烷基、芳基、經取代之芳基、酿氧基烷基或（CH2)n-0-(CH2)mCH3 ; R12為N連接之胺基酸殘基（例如_nh_cH(CH3)C02烷基或-NH-CH(異丙基）_c〇2烷基）；且 R14為 Η ; 138920.doc •24- 200942243 η為2-5 ;且 m為 1〇-2〇。 28.如凊求項1至3中任一項之化合物，其中R2係選自： Η〇\Υ Η0~\Υ H0_vy Η0~\ν Hd* ^〇Η Hd HoH η°Λύ ho"VY Η〇·\γ ho~vv

h〇H^3 hoH^3 h〇H^F Hh H〇、 „ * HO，v S / Η0~Λ s / 為

10 29_如請求項1至3中任一項之化合物，其中R: Ri S h29 O-C -P-ORio ORu

Ο 0 H2C - (-〇R10 ORn

0 0 I II h2c-p-or10 Rl2

0 0 t II H2C 卞 OR10 ^12 其中 R?"為烧基或經取代之烧基； Rio及Rn各自獨立地為Η、烷基、芳基、經取代之芳基、醢氧基烷基或（CH2)n-0-(CH2)mCH3 ; 138920.doc •25· 200942243 Rlz為N連接之胺基酸殘基（例如-NH-CH(CH3)C02烷基或-NH-CH(異丙基）_c〇2烷基）； Ri3 為 Η、ch3、C2H5、CH2F、CH2OH、ch2ch2f、 CH2CH2OH、CH2N3、CH2CH2N3、ch2nh2 或 ch2ch2nh2 ； Ri4為 H ; n為2-5 ;且 m為10-20 。 30·如請求項1至3中任一項之化合物，其中R2為：

0 0 I II H2C-P-〇H OH 0 0 h2c-p-oh OH k^CH3 I 0 0 I M h2c-p-oh OH 〇H 0 〇 H2C-P-〇h OH 31.如請求項1至3中任一項之化合物，其中R2為：

其中： R7為 Η、OR14、N3、NH2或F ;且 R，ah、F、〇H、〇_ 炫> 基、炫》基、經取代之烧基、稀基、經取代之稀基、炔基或經取代之炔基；或R·/及R'7共同可為=Ch、=CHF ; 其中R7與R’7皆不為OH ;且當I及r，7中之一者為ΝΗζ 時’另一者不為OH;且當R?及R，7中之—者為沁時，另 138920.doc •26- 200942243 一者不為OH ; R8 為 H、〇R14、n3、Nh2 或 F ;且 R，8 為 H、F、加烧基、絲、經取代之烧基、㈣、經取代之歸基= 基或經取代之炔基；或R^RIS共同可為=CH2、、其中心與R，8皆不為OH ;且當以及尺，8中之—者為時，另一者不為OH;且當Rs及R，8中之一者為乂時，另2 一者不為OH ;

或R?及R8共同可形成丫 ^100 其中：R100為Cm烷基C3-8環烷基、芳基或雜芳基；其中 R1〇o之任何C^2烷基及Cw環烷基未經取代或經丨_3個選自鹵素、羥基、羧基及（：1.4烷氧基之取代基取代；且其中R⑽之任何芳基或雜芳基未經取代或經丨_5個獨立地選自RlGl之取代基取代；各R101獨立地為鹵基、Cw烷基、Cl·4烷氧基、Ci 4烷硫基、Cl·4炫基績醯基、氰基、硝基、胺基、苯基、竣基、三氟甲基、三氟甲氧基、C!·4烷基胺基、二（〇1_4烷基）胺基、C!_4烷醯基、Cw烷醯氧基或Cl4烷氧羰基； R9 為 Η、CH3、C2H5 或 N3 ; R'9 為 CH2OR14、CH2F、CH2SH、CHFOH、CF2〇H、 C H 2 - — 酸醋基、C H 2 -二酸醋基、 138920.doc -27· 200942243 h2 ο —C ·〇—P—OR]0 0R„ H O H2 II —O-C -P-〇R10 〇Rii LJ 〇 TT O h2 II 1, H2 it -C -〇-P-〇R10 , ^ —O-C -P-〇R10 R12 Rl2 R10及Rn各自獨立地為H、烷基、芳基、經取代之芳基、醯氧基烷基或（CH2)n-0-(CH2)mCH3 ; R12為N連接之胺基酸殘基（例如-NH-CH(CH3)C02烷基或-NH-CH(異丙基）-C02烷基）； R_i4為 Η ; η為2 - 5，且 m為10-20 。 32·如請求項1至3中任一項之化合物，其中R2係選自：

33_如請求項1至3中任一項之化合物，其中R2為：

其中： 117為 Η、OR14、N3、NH2或 F ;且 R’7為 Η、F、OH、Ο- 138920.doc -28- 200942243 烷基、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基或經取代之炔基；或R?及R，7共同可為=CH2、; 其中R7與R’7皆不為OH ;且當R7及R·7中之一者為NH2 時，另一者不為OH;且當R7及R，7中之一者為乂時另2 一者不為OH ; 且 R'8 為 Η、F、〇H、〇_ R8 為 Η、〇R14、n3、NH2 或 F

烷基、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基或經取代之炔基；或Rs及R，8共同可為=CH2、; 其中R8與R，8皆不為OH ;且當Rs及R，8中之一者為NH2 時，另一者不為OH;且當R8及R，8中之一者為N3時，另2 一者不為OH ; 或R·7及R8共同可形成其中· R10〇為C!·!2烷基C：3·8環烷基、芳基或雜芳基；其中 R丨⑽之任何C^2烷基及CM環烷基未經取代或經丨_3個選自齒素、羥基、羧基及Gw烷氧基之取代基取代；且其中尺_之任何芳基或雜芳基未經取代或經1-5個獨立地選自RlGl之取代基取代；各Rm獨立地為齒基、Cl·4烷基、CM烷氧基、Cw烷硫基、Cm烷基磺醯基、氰基、硝基、胺基、苯基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、C丨烷基胺基、二（c丨-4烷基）胺基、c,·4烷醯基、Cl·4烷醯氧基或Ci_4烷氧羰基； 138920.doc •29· 200942243 R_9為 Η、CH3、C2H5 或 N3 ; R'9 為 CH2OR14、CH2F、CH2SH、CHFOH、CF2OH、 CH2-二磷酸酯基、ch2-三磷酸酯基、 o-p-or10 OR11 OR, u 〇 u 〇 h2 II „ «2 II 一C -O—Y—OR!。，或一O-C -y_OR10 Rl2 A12 Rio及Rn各自獨立地為H、烧基、芳基、經取代之芳基、醯氧基烷基或（CH2)n-0-(CH2)mCH3 ; R1Z為N連接之胺基酸殘基（例如-NH-CH(CH3)C02烷基或-NH-CH(異丙基）_c〇2烷基）；且 Ri4為 Η ; η為2_5 ;且 m為 1〇_2〇。 34.如請求項1至3中任一項之化合物，其中R2為： HO

HO HO

HO

HOH2C ΌΗ

35.如請求項上至3中任一項之化合物，其中R2為：

138920.doc 200942243 其中 R9 為 Η、CH3、C2H5 或 N3 ; R'9 為 CH2OR14、CH2F、CH2SH、CHFOH、CF2OH、 CH2_二鱗酸酯基、CH2-三破酸酯基、 —C -〇-^-〇R10 , —〇-C2-^-〇R10 . —C2-〇-y-ORI0，或—O-?2-替-〇R10 ORn ORn Rn R12 . Rio及Rh各自獨立地為H、烷基、芳基、經取代之芳 ® 基、酿氧基烷基或（CH^-CKCH^CHs ; R12為N連接之胺基酸殘基（例如_NH-CH(CH3)C〇2烷基或-NH-CH(異丙基）_c〇2烷基）； Ri3 為 Η、CH3、C2H5、CH2F、CH2OH、CH2CH2F、 CH2CH2〇H > ch2n3 、CH2CH2N3 、CH2NH2 或 ch2ch2nh2 ; Ri4為 H ;

n為2-5 ;且 m為10-20 〇 36.如凊求項1至3中任一項之化合物，其中R2為：

至3中任一項之化合物’其中R2為核糖、2_ 3 7 ·如請求箱1 基核糖、2 、 ^脫氧核糖；2-脫氧-2·氟核糖；阿拉伯糖；2_ 脫氧_2'氟阿拉伯糖；2,3-二脫氧核糖；2,3-二脫氧_2_氟 138920.doc 31- 200942243 阿拉伯糖；2,3-二脫氧-3-氟核糖；2,3-二脫氧-2,3-二脫氫核糖，2,3-二脫氧_3_疊氮核糖；2,3-二脫氧-3-硫雜核糖’或2,3-二脫氧_3_氧雜核糖；或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 38. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R2為硫代核糖、 2_脫氧硫代核糖；2_脫氧_2_氟硫代核糖；硫代阿拉伯糖；2-脫氧_2_氟硫代阿拉伯糖；2,3_二脫氧硫代核糖； 2,3-二脫氧氟硫代阿拉伯糖；2,3_二脫氧_3_氟硫代核糖；2,3-二脫氧_2,3_二脫氫硫代核糖；或2,3·二脫氧_3_ 疊氮硫代核糖；或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 39. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中尺2為4_羥基甲基_ 環戊-2-烯；2,3-二羥基-4-羥基甲基環戊-4-烯；3-羥基-4-經基甲基環戊烷；2_羥基_4_羥基甲基環戊烯；2_ 氟-3-羥基-4-羥基甲基環戊烷；2,3-二羥基-4-羥基曱基-5-亞曱基環戊烷；4-羥基曱基環戊烷、2,3-二羥基-4-羥基甲基環戊烷；或2,3-二羥基甲基環丁烷；或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 40. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R2為4-羥基甲基_ 0比哈β定；2,3-二經基-4-經基甲基吼洛咬；2/3-經基-4-經基甲基吡咯啶；2-氟-3-羥基-4-羥基曱基吡咯啶；或3-氟-2-羥基-4-羥基甲基-吡咯啶；或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 41. 如請求項1之化合物，其為： 138920.doc •32· 200942243 Ο

或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 42.如請求項1之化合物，其為：

或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 43.如請求項1之化合物，其為：

或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 44.如請求項1之化合物，其為： 138920.doc -33- 200942243

或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 45.如請求項1之化合物，其為：

或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 46. 如請求項1至3中任一項之化合物，其為前藥。 47. 如請求項1至3中任一項之化合物，其包含一或多個單磷酸酯基、二磷酸酯基或三磷酸酯基。 48. 如請求項1至3中任一項之化合物，其包含一或多個單磷酸酯基。 49. 如請求項47之化合物，其中該單磷酸酯基、該二磷酸酯 138920.doc -34- 200942243 基或該二鱗酸酯基之一或多個側接經基已轉化為烧氧基、經取代之烷氧基、芳氧基或經取代之芳氧基。 50. 如請求項47之化合物，其中該單磷酸酯基、該二磷酸酯基或該二璘酸酯基之一或多個侧接羥基已轉化為基團 Ry-O-;其中各Ry獨立地為1-20個碳之分支或未分支之飽和或不飽和鏈’其中該等碳原子中之一或多者視情況經-Ο-或-S-置換且其中該等碳原子中之一或多者視情況經侧乳基（-〇)或硫嗣基（=§)取代。 51. 如請求項47之化合物，其中該單磷酸酯基、該二磷酸酿基或該二填酸酯基之一或多個侧接羥基已轉化為基團 Rz-N-;其中各Rz為胺基酸之殘基。 52. 如請求項51之化合物，其中該胺基酸為天然胺基酸。 53·如請求項1至3中任一項之化合物，其為包含一或多個下式基團之前藥：

其中： R15為Η、烧基、經取代之烧基、芳基、經取代之芳基、環烧基、經取代之環烧基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、經取代之雜環基或胺基酸； R! 6為Η、視情況經取代之單環芳基或視情況經取代之单環雜务基，且Ri7為 Η、_ 素、CN、-CO-R2〇、_c〇N(R21)2 138920.doc -35- 200942243 、-C02R2。、-S02R2。、_s〇2N(R21)2、_〇r21、-Sr21、_r21 ' -N(R21)2 ' -O-COR20 . -〇-CO2R20 . -SCOR2〇 ' -S-CO2R20 、-NHCOR21、-NHC02R21、-(CH2)r〇R2^_(CH2)p-SR22 ; 或Ri6&Rn經由另外3_5個原子連接，以形成視情況含有一個雜原子之環狀基團，其與位在〇與磷附接點之p及丫位置處之芳基稠合；或}^7及Ri8如下文所述連接；尺“及!^9各自獨立地為Η、烷基、芳基、雜環烷基、芳烷基、視情況經取代之單環芳基或視情況經取代之單環雜芳基；或尺以及！^9經由另外2_5個原子連接以形成視情況含有0-2個雜原子之環狀基團；或Ri7及經由另外3_5 個原子連接以形成視情況含有一個雜原子之環狀基團且 R!9為Η、烷基、芳基、雜環烷基、芳烷基、視情況經取代之單環芳基或視情況經取代之單環雜芳基；尺20為烷基、芳基、雜環烷基或芳基烷基；尺^為Η、烷基、芳基、雜環烷基或芳基烷基； R·22為Η或低碳醢基；且 ρ為2-3之整數。 54. —種醫藥組合物，其包含如請求項1至幻中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑。 55. 如請求項54之組合物，其進一步包含一或多種其他抗病毒劑。 56. 如請求項55之組合物，其中該—或多種抗病毒劑係選自利巴韋林（ribavirin)、左旋韋林（lev〇virin)、偉拉咪定 (viramidine)、胸腺素、絲胺酸蛋白酶之抑制劑、單 138920.doc -36 - 200942243 鱗酸肌苷脫氫酶之抑制劑、干擾素_α及聚乙二醇化干擾素-a(peginterferon-a)。 5 7.如請求項54至56中任一項之組合物，其進一步包含一或多種其他HCV聚合酶抑制劑。 58. 如請求項54至56中任一項之組合物，其進一步包含一或多種蛋白酶抑制劑。 59. 如請求項54至56中任一項之組合物，其進一步包含利巴常林。 60. 如請求項54至56中任一項之組合物，其進一步包含干擾素-a或聚乙二醇化干擾素_a。 61. 如請求項54之組合物，其進一步包含—或多種抗癌劑。 62. 如請求項61之組合物，其中該一或多種抗癌劑係選自烷基化劑、抗代謝物、天然產物及激素藥劑。 63. —種抑制病毒rna或DNA聚合酶之方法，其包括於活體外使該聚合酶與有效抑制量之如請求項153中任一項之化合物接觸。 64·如請求項63之方法，其中該病毒聚合酶為RdRp。 65.如请求項1至3中任一項之化合物，其用於醫學療法。 66· —種如請求項1至53中任一項之化合物的用途，其用於製備適用於治療動物之病毒感染的藥物。 67.如請求項66之用途，其中該病毒感染係選自由以下各物組成之群：B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、人類免疫缺乏病毒、脊越灰質炎病毒（Polio virus)、科沙奇病毒 (Coxsackie virus)A及 B、鼻病毒（Rhin〇 virus)、埃柯病毒 138920.doc -37- 200942243 · .· (Echo virus)、天花病毒（small P〇x virus)、埃博拉病毒 (Ebola virus)及西尼羅病毒（West Nile virus)。 68.如請求項66之用途，其中該病毒感染為HCV。 69·如請求項66至68中任一項之用途，其中該藥物係與一或多種其他HCV聚合酶抑制劑組合使用。 70·如請求項66至68中任一項之用途’其中該藥物係與一或多種蛋白酶抑制劑組合使用。 71.如請求項66至68中任一項之用途，其中該藥物係與利巴韋林組合使用。 72·如請求項66至68中任一項之用途，其中該藥物係與干擾素-α或聚乙二醇化干擾素-〇1組合使用。 73. 如請求項66至68中任一項之用途，其中該動物為人類。 74. 種如請求項1至53中任一項之化合物的用途，其用於製備適用於治療動物之癌症的藥物。 75. 如請求項74之用途，其中投與一或多種其他抗癌化合物0 76. 如請求項74或75之用途，其中該動物為人類。 77. 如請求項丨至3中任一項之化合物，其用於預防性或治療性處理病毒感染。、 78. 如钿求項丨至3中任一項之化合物其用於預防性或治療性處理癌症。 ' 79. —種如請求項丨至53中任一項之化合物的用途其用於製備適用於活體内抑制病毒RNA或DNA聚合酶之藥物。 8〇.如明求項7S>之用途，其中該病毒聚合酶為RdRp。 138920.doc 200942243 四、指定代表囷： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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