TW200940562A - 17-(1'-propenyl)-17-3'-oxidoestra-4-en-3-one derivative, use thereof and medicinal products containing the derivative - Google Patents
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Description
200940562 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於具有助孕作用之17_(广丙烯基）i7-3 -氧撐 基雌留_4_烯_3_崎生物、其用途及含有該等衍生物之醫 藥品，例如用於治療停經前、近停經期及停經後及經前疾 患。 【先前技術】 ' 自文獻已知基於類固醇結構具有助孕、抗鹽皮質激素、 〇 抗雄激素或抗雌激素作用之化合物，其（例如）係衍生自19_ 去甲基-雄固-4·婦-3·酮或其衍生物（類固醇結構之編號係 (例如）在 Fresenius/G6Hitzer，第3 版，1991，"〇rganicChemicai
Nomenclature”，第6〇頁及以下各頁中給出）。 因此，WO 2_/072467 A1 揭示化合物 6p，7M5pi6p_ 二 亞甲基·3·側氧基_17_孕留_4，_2117ρ碳内醋（屈螺酮 (dr〇Splrenone))，其具有助孕作用且已用於（例如）口服避孕 帛及用於治療停經後疾患之製劑中。然而，由於屈螺網對 ❹#激素乂體之親和力相當低且其排卵抑制劑量相當高，因 此屈螺酮以3 mg之相對較高每曰劑量含於避孕藥中。此 外，屈螺酮之特徵亦在於除助孕作用外，其亦具有醛固酮 拮抗（抗鹽皮質激素）作用及抗雄激素作用。此兩種特性使 屈螺軻之藥理學概況與天然孕激素（孕酮）極類似，然而孕 酮不同於屈螺酮之處在於其不具有足夠口服生物可用性。 為了降低待投與之劑量，w〇 2〇〇6/〇72467 A1進一步提出 18-甲基-19-去甲基_17_孕甾_4烯_2117碳内酯及含有其之 136608.doc 200940562 醫藥製劑’其與屈螺酮相比具有較高助孕效能。 此外，US-Α 3,705，179(例如）揭示呈現抗雄激素活性且 適於治療與雄激素有關之疾病的類固醇。 此外，EP 〇 245 170 A1揭示在位置17處含有不飽和螺醚 且在位置11處含有芳族殘基之類固醇化合物。此等化合物 之作用係描述為擬孕酮或抗擬孕酮的、產雄激素或抗雄激 素及抗糖皮質激素的。 【發明内容】 本發明之目標為製備與孕激素受體有力結合之可用化合 物。此外，該等化合物較佳亦應具有抗鹽皮質激素作用及 關於雄激素受體應具有中度至輕微產雄激素作用。本發明 之另一基本目標係由實現關於助孕作用與抗鹽皮質激素作 用之平衡作用概况組成，使得助孕作用與抗鹽皮質激素作 用之比率小於屈螺嗣。 此目標由如請求項，·丙烯基）·17_3，_氧撐基雌留_ 4_稀-3-酮衍生物、如請求項18之本發明衍生物之用途及如 凊求項20之含有至少一種本發明衍生物的醫藥品來實現， 尤其用於口服避孕及用於治療停經前、近停經期及停經後 疾患。本發明之有利實施例描述於附屬項中。 具有化學通式I之本發明衍生物之碳骨架編號遵循一般 方式的類固醇結構編號，如（例如）Fresenius在上述引文 (loc. Clt)中所述。申請專利範圍中所述之殘基的編號以類 似方式對應於其在衍生物之碳骨架上的鍵結位置，只要此 係關於R4、R6、R7、R15、R16&Rl8。舉例而言，殘基尺4與 136608.doc 200940562 本發明衍生物之c4位置結合。 關於針對Z定義之基團，基團nor'及NNHS02R'各自以 經N之雙鍵與根據==NC)R，或=NNH_s〇2R，之衍生物的碳骨架 結合。NOR’中之〇R,及丽HS〇2R，中之NHS〇2R,可為順位或 反位。 R,、R6a、R6b、R7、R16a、Rl6b、Rl8、r19、r20、r2u、 尺2115及1122中及其他狀況中之烷基意謂具有所述碳原子數或 視情況具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈烧基，例如甲基、 乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基、 異戊基、新戊基、己基、庚基、癸基。R18中之烷基尤其 意謂甲基、乙基、丙基或異丙基且R22中之院基意謂甲 基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊 基、異戊基、新戊基、己基。此外，烷基R，、R6a、R6b、 R7、RUa、Rl6b、Rl8、Rl9、r2。、R21a、R21b 及 r22可經全氟 化或可經1-5個鹵素原子、羥基、CrC*烷氧基、（：6-(：12芳 基（其又可經1 -3個鹵素原子取代）取代。詳言之，烧基因此 亦可代表羥基亞甲基（HO-CH2)、羥基伸乙基（HO-C2H4)、 羥基伸丙基（ho-c3h6)及羥基伸丁基（HO-C4H8)及其異構 體。 R6a、R6b&R7中之烯基意謂具有2-10個碳原子之直鏈或 支鏈稀基’例如乙拂基、丙稀基、丁稀基、戊烯基、異丁 烯基、異戊烯基。 R6a、11615及R7中之炔基意謂具有2-10個碳原子之直鏈或 支鏈炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、異丁 136608.doc -10- 200940562 块基、異戊炔基。 稀基及炔基R6a、R6b及R7可經1 _5個鹵素原子、羥基、 C1-C3炫氧基、Ce-Ci2芳基（其又可經ι_3個鹵素原子取代）取 代。 R中之環烧基意謂具有3-6個碳原子之環烧基，例如環 丙基、環丁基、環戊基及環己基。環烷基R7可經鹵素、 OH、〇-烧基、c〇2H、C〇2-烧基、NH2、N〇2、N3、CN、 Ci-Cio烧基、酿基、Ci-C1G酿氧基取代。 R1及其他狀況中之芳基意謂具有一或多個雜原子的經取 代及未經取代之碳環或雜環殘基，例如苯基、萘基、呋喃 基、售吩基、吡唆基、吼唑基、嘧啶基、噁唑基、噠嗓 基 '吡嗪基、喹啉基、噻唑基，其可經鹵素、OH、〇-烷 基、co2h、co2-烷基、nh2、no2、N3、CN、（^-(^❶烷 基、CrCw醯基、氧基單次或多次取代。若另外 作為烷基、烯基或炔基上之取代基提及芳基，則此尤其係 指具有6-12個環碳原子之芳基。 R’中之芳烷基意謂環中可含有至多14個碳原子，較佳6 至10個碳原子，且烷基鏈中可含有1至8個、較佳1至4個碳 原子之芳烷基。作為芳烷基殘基，可考慮（例如）苯甲基、 苯乙基、萘曱基、萘乙基、呋喃基甲基、噻吩基乙基、吡 啶基丙基。環可經鹵素、OH、0-烷基、C02H、C02-烷 基、N02、N3、CN、CrCa院基、C^-Cm醯基、C^-Cm醯氧 基單次或多次取代。 若提及烷氧基（0-烷基），則此係指具有1_4個碳原子之烷 I36608.doc 200940562 氧基。烷氧基尤其可為曱氧基、乙氧基及丙氧基。 若提及醯基（CO-烷基）’則此係指具有1 _2〇個碳原子之 醯基。酿基尤其可為甲醯基、乙醯基、丙醯基及丁酿基。 若提及醢氧基（0-C0-烷基），則此係指具有卜20個碳原 子之醯氧基。醯氧基尤其可為甲醯氧基、乙醯氧基、丙醯 氧基及丁醯氧基。 鹵素意明氣、氣或 >臭。其中’氣為較佳的。 本發明係關於具有化學通式I之17-(1，_丙稀基）_17_3，_氧 參 撐基雖甾_4_稀-3-酮衍生物：
其中
Z 係選自包含氧、兩個氫原子、N〇R，及 nnHS〇2r，之群，其中R，為氫、Ci C‘基、 芳基或c7-c2〇芳烷基， R4 係選自包含氫及齒素之群， 此外 R6a、R6b係、各自彼此獨立地選自包含氫、Μ〗。烷 基、Q-Cw烯基及C2_Cm炔基之群或一起形 成亞甲基或1,2-乙二基，且 136608.doc •12· 200940562 R7 係選自包含氫、Cl_C^烷基、（^匕環烷基、 C2-C1G烯基及C2-Ch)炔基之群， 或： R6a、R7 一起形成氧或亞甲基或脫除而形成C6與C7之 間的雙鍵，且 R6b 係選自包含氫、Cl_Cl0烷基、C2_Ci。烯基及 C2-Cu)炔基之群， 此外： R,5 為氫，且 R16a、R16b 一起形成亞甲基或1，2-乙二基，或各自彼此 獨立地選自包含氫及Cl-C】〇烷基之群， 或： R15、R16a 一起形成氧或脫除而形成C15與C16之間的雙 鍵，且 R16b 係選自包含氫及C丨-C!。烷基之群，且 R18 係選自包含氫及(^-(：3烷基之群。 ❹ ❹ 此外，本發明亦係關於本發明衍生物之溶劑合物、水合 物及鹽，包括此等衍生物之所有立體異構體。 根據本發明之較佳實施例，Z係選自包含氧、N〇Rl及 NNHS02R'之群。 根據本發明之另一較佳實施例，z代表氧。 根據本發明之另一較佳實施例，R4係選自包含氫及氣之 群。 根據本發明之另一較佳實施例，尺以與尺615一起形成12_ 136608.doc •13- 200940562 乙二基或各自為氫。 根據本發明之另—較佳實施例，R7係選自包含氫、甲 基、乙基及乙烯基之群。 根據本發明之另一較佳實施例，尺^與R7 一起形成亞甲 基。 根據本發明之另一較佳實施例，尺“與R7脫除而形成C6 與C7之間的雙鍵。 根據本發明之另一較佳實施例，R15為氫。 © «本發明之另一較佳實施例，ci5與R]6a一起形成氧原 子或脫除而形成ci5與cl0之間的雙鍵。 根據本發明之另一較佳實施例，R16a為氫且R^6b為甲 基。 根據本發明之另一較佳實施例，R〗6a及R16bg氫。 根據本發明之另一較佳實施例，11163與11161)—起形成亞 甲基。 β 根據本發明之另一較佳實施例，R16i^R16b —起形成1，2· 乙二基。 根據本發明之另一較佳實施例，R18係選自包含氫及甲 基之群。 具有化學通式I之化合物尤其較佳，其中： z 為氧或NORI，其中R，為氫、Cl-C6烷基、芳 基或C7-C12芳烷基， 為氫或_素， 此外： 136608.doc • 14 - 200940562 R6a、R6b 係各自彼此獨立地選自包含氫、匕-匕烷 基、C2_C6稀基、C2-C6快基之群或起形成 亞甲基或1，2-乙二基，且 R7 為氫、CVC6烷基、C3-C6環烷基、C2_C6烯基 或C2-C6快基， 或： R6a、R7 —起形成亞甲基或脫除而形成C6與C7之間的 雙鍵，且 ❹ ❹ R6b 為氫、Ci-C6烧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基， 此外： R15 為氫，且 尺1“、R1“一起形成亞甲基或12-乙二基，或各自彼此 獨立地選自包含氫及C^-C：6烷基之群，或 或·· R15、R16a脫除而形成C15與C16之間的雙鍵，且 Rl6b 係選自包含氫及C丨-C6烷基之群，且 R18 為氩或（VQ烷基， 此狀況中亦包括本發明衍生物之溶劑合物、水合物及 鹽，包括此等衍生物之所有立體異構體。 具有化學通式I之化合物尤其更佳，其中： Z 為氧或N〇R，，且R，為氫或Ci-C3烷基， R 為氫、氣或漠， 此外： R 、R6b係各自彼此獨立地選自包含翁 甩曰匕言氧、C丨-C3烷基 136608.doc •15- 200940562 及c^c：4烯基之群或一起形成亞甲基或12_乙 二基’且 R 為氫、CVC4烷基、c3_cyt烷基或c2_c4烯 基， 或： ' R 一起形成亞曱基或脫除而形成C0與C7之間的 雙鍵，且 R 為氫、ci-c3烷基或c2-c4烯基，且
此外： R 為氫，且 R a、R16b為氫或一起形成亞甲基或^-乙二基， 或： R 5、R16a脫除而形成c15與c16之間的雙鍵，且 R 為氫，且
Rl8 為氫或甲基， 此狀況中亦包括本發明衍生物之溶劑合物、水合物及 鹽’包括此等衍生物之所有立體異構體。 藉此，明確包括具有化學通式化合物的所有可能立 體異構體及異構混合物（包括外消旋體）。類固醇基礎結構 上之所述取代基之每一者均可在α位置及p位置上^此外， 含有雙鍵且其中各碳原子上之雙鍵攜帶至少一個取代基 (其不為氫）之類固醇基礎結構上之取代基可為Ε&ζ構型。 與該結構之兩個相鄰碳原子結合之基團（例如，氧原子、 亞甲基或1,2-乙二基）係在α，α_位置或β，β位置結合。 136608.doc -16- 200940562 亦明確包括呈溶劑合物、尤其水合物形式之本發明衍生 物，且本發明化合物因此可含有極性溶劑（尤其水）作為本 發明化合物的晶格之結構要素。極性溶劑（尤其水）了 乂化 四 五- 學計量比例或甚至非化學計量比例存在。化學計量I劑2 物及水合物亦稱為半_、單·、倍半_、二、= σ 等溶劑合物或水合物》 e ❿ 若存在酸官能基，則有機及無機鹼之生理學上相容之鹽 為合適的鹽，例如易溶性鹼金屬及鹼土金屬鹽，及&甲 基-還原葡糖胺、D-甲基-還原葡糖胺、乙基·還原葡糖胺、 離胺酸、U6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌胺酸、絲胺 醇、參-經基-甲基-胺基甲院、胺基丙二醇、s〇讀驗、^ 胺基三sm存在驗性官能基’則有機及無 機酸之生理學上相容之鹽為合適的，諸如鹽酸、硫酸、磷 酸、檸檬酸、酒石酸之彼等鹽。 發現本發明化合物或衍生物具有良好助孕作用。此外， 处二所關/主之本發明化合物與鹽皮質激素受體相互作用且 能賦予拮抗作用。此外，本發明化合物關於雄激素受體具 有中度至輕微產雄激素作用β大多數化合物之另一特性為 此等化合物與孕嗣受趙之鍵結及與鹽皮質激素受體之鍵結 2於彼此達到平衡，亦即使得其結合孕嗣受競之能 ^鹽皮質激素受體之能力的比率小於屈螺嗣狀況中之比 你因此’此等化合物在給定助孕作用下之抗鹽皮質激素 J於屈螺酮。若給定之本發明化合物之劑量係基於其 作用則此化合物在此劑量下之抗鹽皮質激素作用因 136608.doc -17. 200940562 此小於屈螺酮。 下文所列之化合物尤其較佳（此外，亦提及隨後所述之 合成實例）： 17α-( Γ-丙稀基)-17β-3’-氧撐基雌留_4·稀-3·調(實例ι) 7α-曱基-ΠοΚΙ’-丙烯基Ρβ·3，·氧撐基雌甾Μ普3酮 (實例3) 邛-曱基-17〇Κ 1 ·-丙烯基)_ 1叩_3，·氧撐基雌甾_4稀_3·嗣 7〇t-乙基-17α-(1 -丙稀基)·ΐ7β_3'_氧揮基雌甾·4_烯各酮(實例4) 7β-乙基-Πα-(1 -丙稀基)-ΐ7β·3’_氧撐基雌甾稀3嗣(實例句 7α-乙烯基-ΠοΚΙ1-丙烯基)-17β_3，·氧撐基雌甾斗烯_3明(實例5) 7β-乙烯基-ΠοΚΙ’-丙烯基Η7β_3，_氧撐基雌甾_4·嫌_3·酮 環丙基-ΠοΚΙ’-丙烯基)_1邓·3，-氧撐基雌留_4稀_3酮 (實例I5) 邛·環丙基-ΠοΚΙ，-丙烯基)_np_3，_氧撐基雌甾_4媾_3_酮 6-亞曱基-17〇Κ1’-丙烯基)·ι7β_3，_氧撐基雌甾_4烯_3酮 \〇H 6α-羥基亞甲基-17α-(Γ-丙烯基)_17β_3，_氧撐基雌留斗稀_3酮 邱-羥基亞甲基-ΠοΚΓ-丙烯基>^_3，_氧撐基雌留_4鲁3酮 ¥ 6,6_(1，2_乙二基)-17α-(1·-丙烯基)_Πβ_3，_氧撐基雌甾_4_蝉_3·酮 (實例16) 6α，7α-亞曱基-17α-(1·-丙稀基)_17β_3，_氧撐基雌__4_稀-3·嗣(實例 14Β) 6β，7β_亞甲基-17α-(1·-丙歸基)_17β_3，_氧撐基雌@_4_缔_3網 (實例14Α) l7〇t-(l -丙歸基)-17β·3'-氧撐基雌甾_4,6_二埽_3·嗣(實例2) 136608.doc -18- 200940562 16,16-( 1，2-乙二基)-17α-( Γ-丙稀基)-17β-3'-氧轉基雌留_4_稀_3 酮 (實例6) (E/Z)-3-(羥基亞胺基)-17a-(l’-丙烯基)-17β-3，-氧撐基雌留_4_稀 (Ε/Ζ)-3-(經基亞胺基)-7α-甲基·17α-(1'-丙烯基)_17β_3，·氧撐基雌 甾-4-烯 (Ε/Ζ)-3-(經基亞胺基)-7β-曱基-Π〇Κ1'-丙烯基)_17β_3，·氧挤基雌 甾-4-烯 (Ε/Ζ)-3-(經基亞胺基)-7α-乙基-17α-( Γ_丙歸基)_ ΐ7β_3’·氧轉基雌 甾-4-烯 (Ε/Ζ)-3-(經基亞胺基)-7β-乙基-17α-(1·-丙稀基)_ΐ7β-3’-氧擇基雌 甾-4-烯 (Ε/Ζ)-3-(經基亞胺基)-7α-乙稀基-17α-( Γ-丙稀基)_ΐ7β-3’-氧撐基 雌留-4-烯 (Ε/Ζ)-3-(經基亞胺基)-7β-乙稀基-17α-( Γ-丙稀基)_ 17β_3 氧撐基 雌甾-4-烯 a n〇.Nxi^ (E/Z)-3-(經基亞胺基)-7a-環丙基-17a-( 1 ·-丙稀基)_ 17β-3 氧揮基 雌甾-4-烯 Α (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基)-7β-環丙基-17α-(1·-丙烯基)·ΐ7β_3，_氧揮基 雌留-4-烯 H<vd^ (Ε/Ζ)-3 -(經基亞胺基)-6-甲基烯-17α-( Γ-丙稀基)_ 17β_3 氧撐基雌 甾-4-烯 H〇.nX3^ 、OH (Ε/Ζ)-3-(經基亞胺基)-6α-經基亞甲基-17α-(Γ-丙稀基)_ΐ7β-3，-氧 撐基雌甾-4-烯 (Ε/Ζ)-3-(經基亞胺基)·6β-經基亞甲基-17α-(1·-丙稀基)_ΐ7β-3，-氧 撐基雌甾-4-烯 (Ε/Ζ)-3 -(經基亞胺基)-6,6-( 1，2-乙二基)-17α-( Γ-丙稀基)_ 17β-3，-氧 撐基雌甾-4-稀 (Ε/Ζ)-3-(經基亞胺基)-6α，7α-亞甲基-17α-(1'-丙稀基)_ΐ7β_3，·氧揮 基雌留-4-烯 (Ε/Ζ)-3-(經基亞胺基)-6β，7β-亞甲基-17α-(1·-丙稀基)_ΐ7β-3，-氧樓 基雌g-4-烯 ------- 136608.doc -19- 200940562
(Ε/Ζ)-3-(經基亞胺基)-17α-(1·-丙烯基)_ΐ7β·3’_氧撐基雌留-4,6-二 缚 ， (Ε/Ζ)·3·(經基亞胺基)-16,16_( 1，2_ 乙二基)_ 17α_( 1丙烯基)_ 17β_3'· 氧撐基雌甾-4-烯 17α-(Γ-丙歸基)-18-甲基-17β-3'-氧撐基雌留-4-稀-3-明 (實例7) 18-二甲基-17α-( 1 丙烯基)· 17β-3’-氧撐基雌崔_4_烯-3-酮(實例 7β，18-二甲基-17α-(1’_丙烯基) 17β-3’·氧撐基雌培_4_婦_3_網 t18_甲基_ 1Μ1 ·丙烯基)_ 17卜3氧轉基雌甾斗烯冬酮 7β-乙基-18-甲基-17α-(1’-丙稀基)_17β_3ι_氧揮基雌留_4嫌·3_嗣 基I甲基，17α·(1'·丙婦基)導3，-氧揮基雌留_4·稀-3-嗣 (貧例11) 7β-乙稀基-18-甲基-17α·(Γ-丙職)_導3，_氧樓基雖银m躺 ί i Ilf·18’甲基·17α_(1’補基)傅3,·氧料叫4_稀_3_嗣 7β-環丙基:18-甲基指-(1’-丙稀基)·導3、氧撐基㈣轉3明 6_亞甲基-17α-(1-丙稀基)-18_甲基-導3L氧撐基雌科稀·3嗣 、ΟΗ Ϊ ίί亞甲基-17a-(1L丙稀基>18_甲基 丙觸_18舊Π峰氧撐基叫4_ υ)·17α·(1 _丙稀基)_18_曱基·17峰氧縣雌留-4- gcx-亞甲基指-σ’-丙烯鲁 =β-亞甲基-Π♦丙稀基叫甲基傅3,姻基雕留冬稀_ ----- 136608.doc •20- 200940562 0x# 17α-(Γ-丙稀基)-18-甲基-17β-3·-氧撐基雖留-4,6-二稀-3_網(實例 8) 16,16_(1，2·乙二基)-17α-( 1 *-丙浠基) 18-甲基· 17β-3’-氧撑基雌崔_ 4-稀-3-嗣 (Ε/Ζ)-3-(經基亞胺基)-18-曱基-17α-( Γ-丙烯基)_ 17β_3，_氧撐基雌 留-4-稀 (Ε/Ζ)-3-(經基亞胺基)-7α，18-二甲基-17α-( 1·_丙烯基)_ 18_甲基_ 17β-3·-氧撐基雌甾-4-烯 (Ε/Ζ)-3-(經基亞胺基)-7β，18-二曱基-17α-(1’-丙稀基)_ΐ7β_3，·氧撺 基雌留-4_稀 (Ε/Ζ)-3 -(經基亞胺基)-7α-乙基-17α-( 1 丙稀基)· 18-甲基_ 17β-3'-氧 揮基雌崔-4-稀 (Ε/Ζ)·3·(經基亞胺基)_7β-乙基-17α-( Γ-丙稀基)-18_甲基_ 1叩_3，_氧 推基雖甾-4-稀 (Ε/Ζ)-3-(經基亞胺基)-7α-乙稀基-18-甲基-17α_(Γ-丙烯基)_ 18_甲 基-17β-3·-氧撐基雌甾-4·烯 (Ε/Ζ)-3 -(經基亞胺基)-7 β-乙稀基-18-甲基-17α-( Γ-丙稀基) 17β_3'_ 氧撐基雌留-4-烯 HO·/^ (Ε/Ζ)-3-(經基亞胺基)-7α-環丙基-18-甲基-17α-( Γ-丙稀基)_ 18_甲 基-17β-3·-氧撐基雌甾-4-烯 (Ε/Ζ)·3·(經基亞胺基)-7β-環丙基-17α-( 1 ·-丙烯基)-18-曱基·! 7ρ_3，_ 氧樓基雕崔-4-稀 (Ε/Ζ)·3-(經基亞胺基)-6-亞甲基-17α-(Γ-丙烯基)-18-甲基-ΐ7β_^Γ 氧撐基雌留-4-烯 、OH (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基)-6α-羥基亞曱基-17α-(Γ-丙烯基)_18-甲基_ 17β-3·-氧撐基雌甾·4_烯 (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基)-6β-羥基亞曱基-17α-(1’-丙烯基)-18-甲基_ 17β-3·-氧撐基雌甾-4-烯 (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基)-6,6-(1,2-乙二基)-17α-(1'-丙烯基)-18-甲基_ 17β-3·-氧撐基雌甾-4-烯 136608.doc -21 - 200940562
(E/Z)-3-(經基亞胺基)-6α，7α-亞甲基-17α-(1’-丙烯基)_18•甲美 17β-3'-氧撐基雌甾斗烯 土· (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基)_6β，7β-亞曱基-17α·(ΐ·_丙烯基)_18_甲美 17β-3’-氧撐基雌甾-4-烯 Α (:/Ζ)_3 -(經基亞胺基)-18-甲基-17α-( Γ-丙稀基)-17β-3·-氧撐基雌 (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基)·ΐ6，ΐ6·(ι，2_乙二基丙烯基) 基-17P-3’-氧撐基雌留斗烯 T 具有化學通式i之新穎化合物基於其助孕功效可單獨或 與雌激素組合用於用以避孕之醫藥品中。 因此，本發明衍生物尤其適於製造用於口服避孕及用於 治療停經前、近停經期及停經後疾患之醫藥品，包括用於 激素替代療法（HRT)之製劑中。 此外，本發明衍生物由於其有利作用概況而尤其適於治 療經前疾患，諸如頭疼、抑鬱情緒、水腫及乳房痛。 本發明衍生物之用途尤其較佳係用於製造具有助孕作 用，且較佳亦具有抗鹽皮質激素作用及中度至輕微產雄激 素作用之醫藥品。 使用本發明衍生物之治療較佳應用於人類，但亦可在相 關哺乳動物物種（例如犬及貓）上進行。 為將本發明衍生物用作醫藥品，將其與至少-種合適的 醫藥學上無害之添加劑(例如，載劑)組合。添加劑適於例 如：非經腸式應用，以口服較佳。相關材料為醫藥學上合 適之有機或無機惰性添加劑，例如水、明膠、阿拉伯勝、 乳糖、殿粉、硬脂㈣、滑石粉、植物油、聚伸烧二醇 等。醫藥品可為固體形 <，例如錠劑、包讀劑、检劑、 136608.doc •22- 200940562 膠囊；或液體形式，例如溶液、懸浮液或乳液。其亦視情 況含有賦形劑，諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑或乳化劑、 改變滲透壓之鹽或緩衝劑。對於非經腸應用而言，油性溶 液尤其合適，例如：含於芝麻油、萬麻油及棉軒油中之溶 液。為增加溶解度，可添加增溶劑（例如，苯甲酸苯甲輯 或苯甲基醇)。亦有可能將本發明衍生物併入至經皮系： 中且因此進行穿皮式施用法。供口服時，可尤其考慮鍵
劑、包衣㈣、膠囊、域、料液或溶液。 投藥途徑之其他實例為陰道内或子宮内投藥。此時可使 用生理學上财受之溶液’諸如含或不含合適增溶劑分散 劑或乳化劑之水性或油性溶液。合適油之㈣為花生油、 棉軒油、t麻油或芝麻油。其選擇不受任何方式限制。 對於陰道内或子宮内投藥而言，有可能使用特定系統， 諸如長期（例如小2、3、4或5年）自貯器釋放本發明活性 物質之陰道内系統（例如，陰道環、VRS)或子宮内系 (IUS)。 、' 可提及之子宮内系統之代表性實例為MIRENA⑧。此為 來自Bayer Schering Pharma八(5之丁型釋放左炔諾孕鲷之子 宮内系統。 另外，有可能經由惰性載劑材料（諸如，生物可降解聚 合物或合成聚矽氧聚合物）構成之植入式藥物儲槽系統進 行投藥。此等藥物儲槽系統以受控方式長期（例如，3個月 至3年）釋放活性成份且經皮下植入。 本發明衍生物在避孕藥製劑中之劑量應為每天〇 〇1至1〇 136608.doc -23· 200940562 mg。經前疾患治療中之每曰劑量為約〇」至2〇 mg。本發明 之助孕衍生物較佳在避孕藥製劑及用於治療經前疾患之醫 藥品中口服投與。每曰劑量較佳作為單次劑量投與。前述 劑量與口服投藥形式有關。 使用藥物儲槽調配物時，每天自上文所述且長期採用之 藥物儲槽系統連續釋放與前述口服劑量等效之適當劑量。 藥物儲槽調配物（例如IUS)每天釋放0.005至i 〇 mg之量的 通式1化合物。 助孕及雌激素活性組份較佳在避孕藥製劑中一起口服施 用。每日劑量較佳作為單次劑量投與。 可考慮使用合成雖激素（較佳块雌醇，但亦可為雌醇甲 醚）及天然雌激素（包括植物雌激素）作為雌激素。 雌激素係以對應於0.01至〇.〇4 mg快雖醇之藥理學作用的 每曰量投與。此量與口服投藥形式有關。若選擇不同投藥 途徑，則欲使用與前述口服劑量等效之適當劑量。 作為用於治療停經前、近停經期及停經後疾患及用於激 素替代療法之醫藥品中的雌激素’主要使用天然雌激素 (尤其雌二醇）’但亦可使用雌二醇之酯（例如雌二醇戊酸 酯）或亦可使用共軛之雌激素（CEE=共軛之馬雌激素）。 藉由以下方法研究本發明化合物之助孕、抗鹽皮質激素 及產雄激素或抗雄激素作用： 1.孕酮受體結合測試： 使用來自表現孕酮受體之昆蟲細胞（Hi5)的細胞溶質， 根據自受體置換作為參考物質之3 H-孕嗣之能力來測定與 I36608.doc -24- 200940562 孕酮受體的競爭性結合。若化合物具有對應於孕酮之親和 力，則此對應於競爭因子（CF)1。大於iiCF值之特徵為對 孕酮受體的較低親和力，且小KiiCF值之特徵為較高親 和力β 2.鹽皮質激素受體結合測試： 如同1.中進行測試，其中進行以下修改：使用來自表現 鹽皮質激素受體之昆蟲細胞（Hi5)的細胞溶質，且參考物質 為3H-醛固酮。 © 3.雄激素受體結合測試： 如同1 ·中進行測試，其中進行以下修改：使用來自表現 雄激素受體之昆蟲細胞（Hi5)的細胞溶質’且參考物質為 3H-睪固酮。 結合測試之結果及競爭因子CF(PR)與CR(MR)之比率展 不於表1中，其中為進行比較亦展示作為參考物質A之屈螺 嗣的受體結合值。 4.藉助於轉活化測試來測定助孕作用： 用於培養檢定所用之細胞的培養基為含有10〇/〇 FCS(Biochrom，S0U5，批號615B)、4 mM L-麩醯胺、1% 盤尼西林（penicillin)/鍵徽素（streptomycin)、1 mg/ml G418 及0.5 pg/ml嘌黴素（pUromyCin)之DMEM(杜貝卡氏經改質 伊格培養基（Dulbecco's Modified Eagle Medium): 4500 mg/ml 葡萄糖；PAA，#E15-009)。 將報導子細胞系（以來自PR配位體結合域及Gal4轉活化 域之融合蛋白及含有在Gal4-反應性啟動子控制下的螢光 136608.doc •25· 200940562 素酶之報導子構築體穩定轉染之CHO K1細胞）以每孔4x104 個細胞之密度接種於各自具有96個孔之白色不透明組織培 養盤（PerkinElmer ’ #Ρ12-106-017)中且保持於含有 3% DCC-FCS(經活性炭處理之血清，以移除血清中含有之干 擾組份）之培養基中。8小時後添加測試化合物，且以該等 化合物與細胞培養16小時。將測試重複進行三次。培養結 束時’移除含有效應子之培養基且換成溶胞緩衝液。在添 加勞光素酶檢定受質（promega，#Ε15〇ι)後，接著將96孔 培養盤置於微疋量盤式光度計（Pherastar，BMG Labtech) 中且量測發光度。使用計算劑量-效應關係之軟艎來評估 IC5〇值。表2呈現測試結果及用於比較之作為參考物質a之 屈螺酮的相應結果。 5.藉助於轉活化測試來測定抗鹽皮質激素作用： 如同上文所述之轉活化測試’測定測試物質之抗鹽皮質 激素活性。 採取以下修改：在此狀況下，使用表現人類鹽皮質激素 爻體且短暫含有報導子構築體（其含有在類固醇激素反應 性啟動子控制下的螢光素酶）之報導子細胞系（MDCK細 胞）。 用於培養檢定所用之細胞的培養基為DMem EARLE'S MEM(PAA，目錄：E15_025)’其具有1〇〇 1;盤尼西林/〇1 mg/ml鍵徽素（PAA ’目錄：Pu_〇1〇)、4 mM l麩醯胺 (PAA，目錄：M11_004)及胎牛血清（BI〇 ，目 錄：DE14-801F)。 136608.doc -26- 200940562 為測定抗鹽皮質激素功效’向細胞中添加1 nM醛固酮 (SIGMA A-6628，Lot 22H4033)以實現報導子基因之幾乎 最大的刺激。效應之抑制表明物質的鹽皮質激素拮抗作用 (表2 ;屈螺酮（A)之相應值用於比較）。 6.藉助於轉活化測試來測定產雄激素/抗雄激素作用： 如同上文所述之轉活化測試，測定測試物質之產雄激素/ 抗雄激素作用。 進行以下修改：在此狀況下’使用表現雄激素受體及含 © 有在類固醇激素反應性啟動子控制下的螢光素酶之報導子 構築體的報導子細胞系（PC3細胞）。 用於培養檢定所用之細胞的培養基為不具有酚紅之 RPMI培養基（PAA，#E15-49)，其具有100 U盤尼西林/0.1 mg/ml鏈黴素（PAA，目錄：Pll-010)、4 mM L-麩醯胺 (?八八’目錄：1^11-004)及胎牛血清^1〇\^仙&1^，目 錄：DE14-801F)。 為測定抗雄激素功效，向細胞中添加〇.05 nM R1881以 實現報導子基因之幾乎最大的刺激。效應之抑制表明物質 的雄激素拮抗作用（表2;屈螺酮（A)之相應值用於比較）。 若本文未描述起始化合物之製造，則此等化合物為熟習 .此項技術者已知或可類似於本文所述之已知化合物或方法 來製備。可藉由一般方法（例如，結晶、層析或鹽形成）將 異構混合物分離為個別化合物。該等鹽係藉由向具有化學 通式I之化合物的溶液中添加等量或過量之鹼或酸（視情況 在溶液中），必要時分離沈澱物或以一般方式加工溶液而 136608.doc •27- 200940562 以一般方式製備。 具有化學通式I之化合物係自具有化學通式la(流程2)或 lb(流程3)之化合物開始，根據流程丨中所示之方法來製 備，其中R4、Rh、R6 W、尺】8及2具有先前所述之 含義，且 R ' R 在8b中一起形成氧或亞甲基， R16a、R16b在32a及4〇a中一起形成亞甲基， 在32b及40b中一起形成L2·乙二基，
在32c及40c中，各自彼此獨立地選自包含氫及 Ci-C1G炫基之群， 為氧、兩個烷氧基OR19、可為直鏈或支鏈之 C2-Ci〇伸烧基-α，ω_二氧基，且 R代表C1-C2G烧基殘基， 為C1-C20烧基殘基， X gNR21aR21b基團或烷氧基OR22， R2,a、R21b “彼此獨立地選自包含氫及CiCi。烷基之 群，或一起形成可為直鏈或支鏈之 伸烷基，且
R 為ci-C2〇烷基殘基。 對於熟1此項技術者而言，顯而易見在合成轉化之描述 常假定類_結構上存在之其他官能基必要時經適 嘗保護。 ’隨後消除溴化 1〇或12之化合物 使各別3,5-二烯醇醚4、7、9或⑴臭 氫’從而藉由形成具有化學通式s、8a 136608.doc -28- 200940562 來進行6,7-雙鍵之引入（參見例如J. Fried, J.A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, Van Nostrand Reinhold Company 1972，第 265-374頁）。 化合物4、7、9或11之二烯醇醚溴化可（例如）類似於 WeroWi 1，233 (1963)之說明來進行。藉由形成具有化學通 式5、8a、1〇或12之化合物所進行的溴化氫消除係藉由將 6-溴化合物與鹼性試劑（例如，LiBr或Li2C03)—起在非質 子性溶劑（諸如，二甲基甲醯胺）中在50-120°C之溫度下加 熱或藉由將6-溴化合物在諸如三甲基》比啶或二甲基吡。定之 溶劑中加熱來實現。 取代基R4之引入可（例如）自具有化學通式3、5、6、 8a、8b或10中之一者的化合物開始，藉由在鹼性條件下以 過氧化氫使4,5-雙鍵環氧化，且使所得環氧化物在合適溶 劑中與具有化學通式H_R4之酸（其中R4可為函素原子，較 佳為氣或溴）反應來進行。R4具有溴含義之化合物可（例如） 與乙酸2,2·二氟-2-(氟磺醯基）曱基酯在二甲基甲醯胺中於 蛾化亞銅（I)存在下反應以形成R4具有氟含義之化合物。或 者’自具有化學通式3、5、6、8a、8b或1〇中之一者的化 合物開始’可藉由與硫酿氣或硫醯溴在合適驗（例如n比咬） 存在下反應而直接引入鹵素，其中R4具有氣或溴含義。 藉由已知方法（例如）以二曱基亞甲基氧化銃（二甲基 sulfoxonium 曱基 ide)(例如參見 DE_A i i 83 5〇〇、DE A 29 22 500 > EP-A 0 019 690 ^ US-A 4,291,029 ； J. Am. Chem. 心c. 84, 867 (1962))使 6,7_ 雙鍵甲基化（methenylati〇n)，藉 136608.doc •29- 200940562 此將化合物5或12轉化為化合物8|)或13^6、R7一起形成亞 甲基），從而獲得α-與β_異構鱧之混合物，該混合物可（例 如）藉由層析分離為個別異構體。 可如實例中所述或類似於此等說明，使用與其中所述之 彼等試劑類似的試劑獲得類型81)或13之化合物。 螺環化合物10(R6a、R6b一起形成12_乙二基）之合成自化 合物3或6開始，首先將其轉化為3_胺基_3,5二烯衍生物 7(X NR R )。藉由與福馬林（formalin)在醇溶液中反應 © 而獲得6·羥基亞甲基衍生物8a(R6=羥基亞甲基）。在將羥基 轉化為離去基（諸如，曱磺酸酯基、甲苯磺酸酯基或甚至 苯甲酸酯基）後，可藉由使用鹼（諸如，鹼性氫氧化物鹼 性醇化物）在合適溶劑（諸如，二曱亞砜）中與三曱基氧化鎳 碘（tri甲基sulf0X〇nium iodide)反應來製備化合物1〇。 為引入6-亞曱基，可以（例如）鹽酸使化合物8a(R6=羥基 亞曱基）在二°惡炫· /水中脫水e化合物l〇(R6a、尺⑪一起形成 沿 亞甲基）亦可在將經基轉化為離去基（諸如，曱續酸g旨基、 甲苯磺酸酯基或甚至苯甲酸酯基）之後產生（參見DE A 34 02 329 > EP-A 0 150 157 ^ US-A 4,584,288 ； J. Medi Chem. 34, 2464 (1991))。 製造6-亞甲基化合物1〇之另一可能性係使4(5)·不飽和3_ 酮（例如，化合物8a(R6=氫）與縮甲醛在具有（例如）氧氣化 磷或五氣化磷之乙酸鈉存在下在合適溶劑（諸如氣仿）中直 接反應（例如參見K. Annen，H. Hofmeister，H. Laurent 及 R Wiechert，34 (1982))。 136608.doc ·30· 200940562 6-亞6曱基化合物可用於製備具有化學通式1〇之化合物， 其中…為甲基且R64 r7脫除而形成〇6與C7之間的雙鍵。 為此，有可能（例如）使用21，1619 (1965)中 所述之方法’其中雙鍵之異構化係藉由將6·亞甲基化合物 在具有5%鈀/木炭催化劑之乙醇（使用氫或藉由與少量環己 烯一起加熱來進行預處理）中加熱來實現。若向反應混合 物中添加少量環己烯，則亦可使用未經預處理之催化劑進 行異構化。可藉由添加過量乙酸鈉來防止形成小比例之氫 ® 化產物。
或者，可將化合物9(X=〇R22)用作前驅物。已描述6_甲 基-4,6-二婦-3-酮衍生物之直接製備（參見K Annen，H
Hofmeister，H. Laurent 及 R, Wiechert, Lieb. Ann. 712 (1983))。 R代表α-甲基官能基之化合物可在合適條件下藉由 氫化而自6·亞甲基化合物（10 : R6a、R6b一起形成亞甲基） • 製備。最佳結果（外-亞曱基官能基之選擇性氫化）係藉由轉 移氫化實現（·/· C/zew. 3578 (1954))。若將6-亞甲基衍 生物10在合適溶劑（例如，乙醇）中在氫化物供體（例如，環 己烯）存在下加熱，則獲得極佳產量之6a_甲基衍生物。可 使小比例之6β-甲基化合物在酸條件下異構化⑺⑽心办州 1619 (1965)) » 亦可能選擇性製備6β-甲基化合物。為此，使4-烯-3-酮 (諸如，化合物8a)與（例如）乙二醇、原甲酸三甲酯在二氣 甲烧中在催化量之酸（例如，對甲苯磺酸）存在下反應以產 136608.doc -31 - 200940562 生相應3-縮酮。在此縮嗣化期間，雙鍵異構化至位置a 中。此5-雙鍵之選擇性環氧化係藉由(例如)使用有機過酸 (例如，間氣過苯甲酸）在合適溶劑（諸如，二氣曱烷）中實 現。作為替代，亦可使用過氧化氫在（例如）六氣丙^或3一 琐基三氟苯乙嗣存在下進行環氧化。接著，可使用適當院 基鎂南化物或烷基鋰化合物使所形成之5,6α_環氧化物軸向 開環。以此方式，獲得5α-羥基_6β-烷基化合物。可藉由在 溫和酸性條件（(rc下，乙酸或4 Ν鹽酸）下進行處理而使％ ® 酮基保護基裂解，從而獲得羥基官能基。以（例如）稀氫 氧化鈉水溶液鹼性消除5α_羥基官能基會產生在ρ位置具有 6·烷基之3-酮基-4-烯化合物 或者，在較苛刻條件（具有 鹽酸水溶液或另一強酸）下裂解縮酮會產生相應仏烷基化 合物。 引入7-烷基、7-烯基或7-炔基以形成具有化學通式6之化 合物係藉由使相應的有機金屬化合物與具有化學通式5之 藝前驅物在銅鹽作用下進行〗，6_加成來實現。作為平衡離 子，二價金屬（諸如，鎂及辞）較佳；氣、溴及碘較佳。合 適之銅鹽為單價或二價銅化合物，例如氯化銅、溴化銅或 乙酸銅。反應係在惰性溶劑（例如四氫咳喃、乙喊或二氣 甲烷）中發生。 所獲得之化合物3、5、6、8a、8b、1〇、11或12(其令ζ 代表氧原子）可藉由與羥基胺鹽酸鹽、烷氧基胺鹽酸鹽或 磺醯肼在第三胺存在下在介於-20與+40°C之間的溫度下反 應而轉化為其相應之E/Z-構型肟或磺醯腙（通式I，其中2表 I36608.doc -32- 200940562 示NOR'、NNHS02R')。合適之第三鹼為（例如）三甲胺、三 乙胺、吡啶、N，N-二甲基胺基吡啶、1，5-二氮二環[4.3.0] 壬-5-烯（DBN)及 1，5-二氮二環[5.4.0] Η---5·烯（DBU)，其 中吡啶較佳。舉例而言，WO 98/24801 Α中描述用於製造 屈螺酮之相應3-氧基亞胺基衍生物之類似方法。 為了製備具有化學通式I之最終產物（其中z表示兩個氫 原子），可（例如）根據DE-A 28 05 490中給出之說明藉由使 合適前驅物上之3-酮基化合物之酮縮硫醇（例如，通式3、 5、6、8a、8b、10、11或12之化合物）還原性裂解來移除3_ 側氧基。 由具有化學通式6或11中之一者的化合物形成螺醚係自 相應17 -經基丙締基化合物5或10開始，藉由將第一經基轉 化為離去基且隨後進行分子内取代來進行。卣素原子（例 如’氣、溴或碘）及烷基-、芳基-或芳烷基磺酸酯（例如， 曱烧確酸S曰、本基續酸醋、甲本基續酸醋、三氟甲燒續酸 酯、九氟丁烷磺酸酯）適用作離去基。分子内環化為螺趟 可藉由以合適鹼（例如，三乙胺、二乙胺、二異丙基乙 胺、。比咬、二甲基胺基0比咬、氫化納、六甲基二石夕氮燒 鈉、六曱基二矽氮烷鉀、第三丁醇化鉀或正丁基鋰）使第 三羥基去質子化來進行。允許在一反應容器中以直接分子 内環化引入離去基之方法及條件為較佳的。 136608.doc -33- 200940562 流程1 1a {流程2} 1b《流程3}
2 3
136608.doc -34- 200940562 流程ι(續）： ❿
根據流程2中呈現之方法製備具有化學通式ia之化合 物，其中R15及R18具有先前所述之含義，且 16a R16b在323中一起形成亞甲基， 在32b中一起形成ι，2-乙二基， 在32c中，各自彼此獨立地選自包含氫及CrCl〇 烷基之群， 為C 1 - C 2 〇烧基殘基。 流程2中之化合物30至13各自在C5與C6之間或在C5與c〗〇 之間具有雙鍵且在C2與C3之間或在C3與C4之間具有另一雙 鍵0
R
R 20 136608.doc -35- 200940562 \ R20。
30 r20o
R1e 33 r20o
d16* R16b 35 流程2
32c
'R,eb 根據流程3中呈現之方法 ❹ 物，其中R15及R丨8具有先前 、化學通式1b之化洽 负无刖所4之含義，且 R'R-在4〇a中一起形成亞甲基， 在40b中一起形成丨，2_乙二基， 在40c中，各自彼此獨立地選自包含氫及CiC丨* 烧基之群， u 為氧、兩個烷氧基OR19、可為直鏈或支鏈之 136608.doc -36 - 200940562 C2-C10伸烷基-α，ω-二氧基’其中 R19代表（VC20烷基殘基。 流程3中之化合物38至各自在C4與C5之間或在c5與c6 之間或在C5與C10之間具有雙鍵。 流程3
【實施方式】
提供以下實例以用於進一 所示實例： 步解釋本發明， 而非將其限於 實例1 :(螺醚形成） 136608.doc •37· 200940562 17α-(1’-丙烯基）_ΐ7β·3，_氧撐基雌甾·4#_3,
在3C下，將43.6 ml三乙胺與15.2 g對甲苯磺醯氣添加至 1〇 g根據實例la製備之化合物於6〇〇 mi二氣甲烷中之溶液 中，將其加熱至23 C且搜拌15小時。將其傾入飽和碳酸氫 鈉溶液中，以乙酸乙酯萃取若干次，將經合併之有機萃取 物以水及飽和氣化鈉溶液洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾及移 除溶劑後獲得之殘餘物藉由層析法純化。分離7 93 g標題 化合物。 H-NMR (CDC13): 8 = 0.87 (1H), l.〇〇 (3H), 1.07 (1H), 1.14-1.96 (11H), 2.06 (1H), 2.13 (1H), 2.23-2.37 (3H), 2.44 (1H), 2.52 (1H), 4.53-4.66 (2H), 5.81-5.90 (3H) ppm ° 實例la :(縮酮裂解） 17α(Ζ)-(3’-羥基丙烯^，·基）-170_羥基雌甾_4烯_3_酮
將1.51 ml 4 Ν鹽酸添加至367 mg根據實例丨15製備之化合 物於30 ml丙酮中之溶液中且在23乞下攪拌3〇分鐘。將其傾 入飽和碳酸氫鈉溶液中，以乙酸乙醋萃取若干次，將經合 併之有機萃取物以飽和氣化鈉溶液洗滌且經硫酸鈉乾燥。 過濾及移除溶劑後獲得之殘餘物藉由層析法純化。分離 269 mg標題化合物》 136608.doc -38- 200940562 實例 1 b :(林德拉氫化（Lindlar hydrogenation)) 17α(ΖΗ3·-經基丙烯-1，-基）·3,3_二甲氧基-17β經基雖 甾-5(10)-烯
將5.35 m卜比啶與560 mg鈀/硫酸鋇添加至3·94 §根據實例 lc製備之化合物於90 ml四氫呋喃中之溶液中且將其在氯 氣氛下氫化。在矽藻土（Celite)上對其進行過濾且在藉由蒸 發進行濃縮且層析後，分離3.04 g標題化合物。 實例lc :(羥基丙炔加成） 17α·(3’-羥基丙炔]，·基）_3,3_二甲氧基_17卜羥基雌 甾-5(1〇)-烯
❹ •在_6〇°C下，將丁基鋰於己烷中之1.13 1 2.5莫耳濃度溶 液添加至92.7 ml 2_丙炔-1-醇於1.4 1四氫呋喃中之溶液 中。30分鐘後，添加1〇〇 g 3,3二甲氧基雌甾烯_ 17_酮於〇.8 1四氫呋喃中之溶液，使其溫至23°C且另外將其 攪拌16小時。將其傾入水中，以乙酸乙酯萃取若干次，將 、’里〇併之有機萃取物以飽和氯化鈉溶液洗滌且經硫酸鈉乾 燥。藉由結晶來純化在過濾及移除溶劑後獲得之殘餘物。 分離72.9 g標題化合物。 實例2 .(自二稀醇越形成二稀酮） 136608.doc •39- 200940562 17α-(1·-丙烯基）-ΐ7β·3，_氧撐基雌留_46二烯_3_網
將454 mg乙酸鈉及4·5 ml水添加至4〇 g根據實例。製備 之化合物於45.4 ml N-曱基吡咯啶酮中之溶液中’將其冷 卻至-10°C且逐份添加總共丨.75 g二溴乙内醯。3〇分鐘後， . 添加丨·7 g溴化鋰及1.49 g碳酸鋰且將其在！^^之浴溫下加 φ 熱1小時。將其傾入冰與氣化鈉溶液之混合物中且以抽吸 遽出沈殿之產物。分離出作為粗產物之3 93 g標題化合 物’其可直接地進一步反應或可藉由再結晶進一步純化。 'H-NMR (CDC13): 5=0.98 (3H), 1.10 (1H), 1.20 (1H), 1.27-1.38 (2H), 1.45-1.58 (3H), 1.74-1.88 (3H), 2.06 (1H), 2.17 (1H), 2.24-2.39 (3H), 2.54 (1H), 4.51-4.62 (2H), 5.78 (2H), 5.84 (1H)，6.20 (2H) ppm。 實例2a :(二烯醇醚形成） ❹ 3-甲氧基-Ι7α·(ι·_丙烯基）-ΐ7β-3'-氧撐基雌留-3,5-二稀
將60.3 mg對甲苯績酸°比鍵添加至500 mg根據實例1製備 之化合物於5.96 ml 2,2-二甲氧基丙烷中之溶液中且將其在 回流下加熱2小時。將其傾入飽和碳酸氫鈉溶液中，以乙 酸乙酯萃取若干次，將經合併之有機萃取物以飽和氣化鈉 溶液洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾及蒸發溶劑後所得殘餘物 136608.doc •40· 200940562 藉由再結晶法純化。分離35 1 mg標題化合物。 實例3 : (1，6-加成） 7α·甲基_ι7α_(1，·丙烯基）_17|3·3，_氧撐基雌留4-烯_3酮（a) 及7卜甲基-17α-(1·-丙烯基）_17β_3’_氧撐基雌留_4烯_3_酮 (Β)
❹ 將甲基氣化鎂於四氫呋喃中之778 μΐ 3莫耳濃度溶液逐
滴添加至冷卻至-30。(：之18.5 11^氣化亞銅（1)於2.9 1111四氫 呋喃中之懸浮液t，且將其再攪拌1〇分鐘。將其冷卻 至-25 C且將溶液逐滴添加至3 3 ml四氫呋喃中之29〇 mg根 據實例2製備之化合物中。1〇分鐘後，將其傾入丨N鹽酸 中，以乙酸乙酯萃取若干次，將經合併之有機萃取物以飽 和氣化鈉溶液洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾及移除溶劑後獲 得之殘餘物藉由層析法純化。分離出148 mg標題化合物A φ 以及仍受污染之混合物’該混合物含有一定比例之標題化 合物B。 A之1H-NMR (CDC13): δ=0.78 (3H)，0.97 (3H)，1.08 (1H)， 1.15 (1Η)，1.22-1.31 (2Η)，1.37 (1Η)，1.42 (1Η)，1.51-1.65 (3H), 1.75 (1H), 1.86 (1H), 1.99-2.06 (3H), 2.24-2.30 (3H), 2.41 (1H), 2.48 (1H), 4.54 (1H), 4.59 (1H), 5.79-5.86 (3H) ppm 0 實例4 : 136608.doc -41 200940562 7α-乙基-17α-(1'-丙烯基）-17β-3·-氧撐基雌甾_4_烯-3-酮（A) 及7β-乙基-17 α-(1'-丙烯基）-17 β-3'-氧稽·基雕甾-4-烯-3-酮 (Β)
類似於實例3，使550 mg根據實例2使用乙基氣化鎂製備 之化合物反應且在加工及純化後，分離出37 mg標題化合 物A及9 mg標題化合物B。 A之1H-NMR (CD2C12): δ=〇·87 (3H)，0.93 (3H)，0.96-1.09 (2Η), 1.14 (1Η), 1.23 (1H), 1.30-1.42 (4H), 1.47-1.67 (4H), 1.71 (1H), 1.84 (1H), 1.97 (1H), 2.04 (1H), 2.19-2.35 (4H), 2.55 (1H), 4.48 (1H), 4.52 (1H), 5.77 (1H), 5.83 (2H) ppm o B之1H-NMR (CD2C12): δ=〇.92 (3H)，0.98 (3H)，1.15-1.78 (12H)，1.81-2.42 (8H)，2.51 (1H), 4.54 (2H)，5.79 (1H)， 5.85 (2H) ppm ° 實例5 : 17〇1-(1'-丙婦基）-7〇1-乙稀基_；170_3|_氧撑基雄甾-4-稀-3-網 (A)及17α-(1，_丙烯基）_7β_乙稀基_17β_3'-氧撐基雌甾-4·烯-3-酮（Β)
類似於實例3，使550 mg根據實例2使用乙烯基氣化鎂製 136608.doc -42- 200940562 備之化合物反應且在加工及純化後’分離出58 mg標題化 合物A以及仍受污染之混合物，該混合物含有一定比例之 標題化合物B。 1.77 (4H), 1.84 (1H), 2.00 (1H), 2.09 (1H), 2.22-2.33 (2H), 2.39-2.48 (2H), 2.50-2.57 (2H), 4.52 (1H), 4.58 (1H), 5.00-5·14 (2H), 5.68-5.86 (4H) ppm。 實例6 : © 16,16-伸乙基-17α-(1'-丙烯基）·17β-3’-氧撐基雌甾_4_烯_ 3-酮
類似於實例1 ’使400 mg根據實例6a製備之化合物反應 且在加工及純化後，分離出236 mg標題化合物。 ^-NMR (CDC13)： δ=0.20 (1Η), 0.34 (1H), 0.44 (1H), 0.84-1.06 (2H)，1.11 (3H)，1.12 (1H)，1.23-1.72 (8H), 1.79-1.92 (2H), 2.14 (1H), 2.24-2.38 (3H), 2.41-2.57 (2H), 4.37 (1H), 4.50 (1H)，5.76 (1H)，5.86 (1H)，5.87 (1H) ppm。 實例6a : 16，16-(1，2-乙二基）-17α(Ζ)·(3，·羥基丙烯_i，_基）-ΐ7β·羥基雌
136608.doc -43- 200940562 使2.83 g根據實例6b製備之化合物如實例la中反應，且 在加工及純化後，分離出1.64 g標題化合物。 實例6b : 3,3-二曱氧基-16，16-(1，2-乙二基）-17〇1(2)-(3，-羥基丙烯-1·-基）-17β-羥基雌留-5(10)-烯
使2.98 g根據實例6c製備之化合物如實例lb中反應，且 在加工後分離出2.84 g標題化合物，且標題化合物未經純 化即進一步反應。 實例6c : 3,3-二甲氧基-16，16-(1，2-乙二基）-17α(Ζ)-(3，-羥基丙炔 _Γ_ 基）-17β-羥基雌留-5(10)-烯
使100 mg根據實例6d製備之化合物如實例1 e中反應且在 加工及純化後，分離出116 mg標題化合物，且標題化合物 未經純化即進一步反應。 實例6d :(自16,16-亞甲基進行16,16-環丙烷化） 3,3-二曱氧基-16，16-(1，2-乙二基）-雌崔-5(1〇)-烯-17_酮 136608.doc •44- 200940562 在23 c下，將氫化鈉於白油中之丨〇5 g 6〇%懸浮液逐份 添加至5.61 g氧化錄磁（sulf〇x〇nium i〇dide)於100 ml二甲亞 颯中之溶液中。將其再攪拌2小時，接著逐滴添加2.1 g根 據實例6e製備之化合物於4〇 mi二甲亞硬中之溶液且使其 再反應16小時。將其傾入水中，以乙酸乙酯萃取若干次， 將經合併之有機萃取物以飽和氣化鈉溶液洗滌且經硫酸鈉 乾燥。分離出2.52 g標題化合物，其仍含有殘餘量之白 油’且標題化合物未經另外純化即進一步反應。 實例6e ·(來自石夕烯醇醚之16，16亞甲基） 3,3-二甲氧基_16·亞曱基-雌留-5(10)-烯-17-酮
將10 ml N，N，N'，N’_四曱基二胺基甲烷添加至g3,3-二 曱氧基-17•三曱基矽烷氧基-雌甾-5(10) 16-二烯於30 ml四 氮咬喃中之溶液中’將其冷卻至3。〇且添加1〇…乙酸酐。 將其溫至231且使其反應2天。將其傾入飽和碳酸氫鈉溶 液中’以乙酸乙酯萃取若干次，將經合併之有機萃取物以 飽和氣化納溶液洗滌且經硫酸鈉乾燥。將其藉由矽膠層析 法純化，且分離出1.6 g標題化合物。 實例7 : 18-曱基丙烯基）_17β_3，_氧撐基雌留-4_烯_3_酮
136608.doc •45· 200940562 類似於實例1，使10 g根據實例7a製備之化合物反應且 在加工及純化後，分離出8.26 g標題化合物。 JH-NMR (CDC13): 8=0.79 (1H), 0.91-1.11 (3H), 1.00 (3H), 1.20 (1H), 1.37 (1H), 1.45-1.65 (5H), 1.73-1.82 (3H), 1.86 (1H), 2.04-2.13 (2H), 2.21-2.32 (3H), 2.40 (1H), 2.48 (1H), 4.49 (1H), 4.57 (1H), 5.77 (1H), 5.82 (1H), 5.83 (1H) ppm 0 實例7a : 1 7α(Ζ)-(3’-經基丙歸- i’_基）_1 8 -甲基-17β-羥基雌甾-4-烯-3- 酮
使6.35 g根據實例几製備之化合物如實例u中反應，且 在加工及純化後，分離出3.02 g標題化合物。 實例7b : ❹ 甲基-17β-羥基雌 17α(Ζ)-(3·-羥基丙甲氧基_18_ 甾-2,5(10)-二烯
標題化合物未經純 使7.86 g根據實例7〇製備之化合物如實例时反應且 在加工後分離出6.3 5 g標題化合物， 化即進一步反應。 實例7c : 136608.doc •46· 200940562 17α(Ζ)-(3·-羥基丙炔基）_3_曱氧基_18_曱基_17β_羥基雌 甾-2,5(10)-二烯
使5.0 g 3-甲氧基_18-甲基-Πβ_羥基雌甾-2,5(10)-二烯-17_酮如實例lc中反應且在加工後，分離出7.86 §標題化合 物，且標題化合物未經純化即進一步反應。 實例8 : 18-曱基·17α-(Γ-丙烯基）-ΐ7β-3，-氧撐基雌留_4,6_二烯-3-酮
類似於實例2 ’使1.04 g根據實例8a製備之化合物反應且 在加工及純化後，分離出498 mg標題化合物。 W-NMR (CDC13): δ=0.93-1.16 (3H)，l.oi (3H)，1.30-1.65 (5Η), 1.72-1.88 (4Η), 2.12 (1Η), 2.22-2.41 (4H), 2.54 (1H), © 4.50 (1H), 4.58 (1H), 5.76 (1H), 5.77 (1H), 5.85 (1H), 6.20 (2H) ppm o 實例8a: 3-甲氧基-18-甲基-17a-(l’_丙烯基）_ΐ7β_3·_氧撐基雌甾_3 5_ 二烯
類似於實例2a，使10 g根據實例！製備之化合物反應， 136608.doc -47- 200940562 且在加工後分離出11 g標題化合物，且標題化合物未經純 化即進·步反應。 實例9 : 7α，18-二曱基-17a-(r_丙烯基）-17β-3’-氧撐基雌留_4_稀_3一 嗣（Α)及7β，18 - 一甲基-丙稀基）-17β-3’·氧擇基雖留 4·婦-3 -嗣（Β)
❹ 類似於實例3 ’使200 mg根據實例8製備之化合物反應且 在加工及純化後’分離出82 mg標題化合物A以及仍受污染 之混合物，該混合物含有一定比例之標題化合物B。 A之1H-NMR (CDC13): δ=0.78 (3H)，0·92 (1H)，0.98-1.08 (2Η), 1.00 (3Η), 1.27-1.39 (2Η), 1.49-1.60 (4Η), 1.69 (1Η), 1.73 (1H), 1.77-1.85 (2H), 1.97-2.05 (2H), 2.09 (1H), 2.22-2.30 (3H), 2.40 (1H), 2.48 (1H), 4.50 (1H), 4.57 (1H), 5.79 (1H), 5.83 (1H), 5.84 (1H) ppm。 實例10 : 7a-乙基-18-甲基-17α-(Γ-丙烯基）-17β-3·-氧撐基雌留-4-烯-3-酮（A)及邛-乙基-18-曱基-17α-(Γ-丙烯基）-17β-3’-氧撐基 雌甾-4-烯-3-酮（Β)
類似於實例3，使用乙基氣化鎂使200 mg根據實例8製備 136608.doc -48- 200940562 之化合物反應且在加工及純化後’分離出28 °^標題化合 物A以及仍受污染之混合物’該混合物仍含有小比例之標 題化合物B。 A之1H-NMR (CDC13): δ=0.87 (3H)，0.88-1.06 (2H)，1.00 (3Η), 1.29-1.44 (3Η), 1.48-1.56 (4Η), 1.64 (1Η), 1.69-1.85 (4H), 2.03 (1H), 2.08 (1H), 2.23-2.31 (3H), 2.40 (1H), 2.56 (1H)，4.49 (1H)，4.57 (1H)，5.79 (1H), 5.84 (2H) ppm。 實例11 : Ο 7α-乙烯基-18-曱基-17α·(1·-丙烯基）-17β_3'-氧撐基雌甾-4-烯-3-酮（Α)及7β-乙烯基-18-甲基-17α-(1·-丙烯基）-17β-3，-氧 撐基雌甾-4-烯-3-酮（Β)
類似於實例3，使用乙烯基氯化鎂使200 ^^根據實例8製 備之化合物反應且在加工及純化後’分離出41 mg標題化 合物A以及仍受污染之混合物，該混合物含有一定比例之 標題化合物B。 A 2 4^1^11(002(:12):3 = 0.88-1.18(311),1.02(311),1.24-1.45 (2H), 1.50-1.90 (8H), 2.07 (1H), 2.14 (1H), 2.25-2.66 (6H)，4.45-4.58 (2H)，5.07-5.18 (2H), 5.74-5.89 (4H) ppm。 實例12 : 7α-環丙基-18-曱基-17α-(1'-丙烯基）-17β-3'-氧撐基雌甾-4-烯-3-酮（Α)及7β-環丙基-18-甲基-Πα-Ο'·丙烯基）-17β-3，-氧 136608.doc -49- 200940562 撐基雌甾-4-烯-3-酮（B)
類似於實例3，使200 mg根據實例8使用環丙基溴化鎂製 備之化合物反應且在加工及純化後，分離出47 mg標題化 合物A以及仍受污染之混合物，該混合物含有一定比例之 標題化合物B。 A之1H-NMR (CD2C12): δ=-0·02 (1H)，0.35 (1H)，0.46 (1H)， 0.51-0.65 (2Η), 0.94-1.19 (3Η), 1.02 (3Η), 1.28-1.41 (2Η), 1.51-1.94 (10Η), 2.07 (1H), 2.14 (1H), 2.26-2.56 (4H), 4.50 (1H), 4.57 (1H)，5.81-5.92 (3H) ppm。 實例13 :(引入6-羥基甲基） 6β-羥基亞甲基-18-甲基-17α-(1·-丙烯基）-17β-3·-氧撐基雌 甾-4-烯-3-酮
將86〇 μΐ 37〇/〇甲搭水溶液添加至8：30 mg根據實例13&製 備之化合物於8 ml甲苯及18 ml乙醇之混合物中之溶液中且 將其在23°C下攪拌6小時。藉由蒸發使其濃縮且藉由層析 來純化殘餘物。分離出260 mg標題化合物。 •H-NMR (CD2C12)： δ=0.78 (1Η), 0.88-1.66 (11H), 0.97 (3H), 1.69-1.81 (3H), 1.86 (1H), 2.04 (1H), 2.11-2.41 (4H), 13660S.doc •50- 200940562 2.60 (1H)’ 3.65 (2H)，4.44 (1Η)，4·51 (1H)，5.76-5.86 (3H) ppm ° 實例13a :(二烯胺形成） 18-甲基-3-吡咯啶基·17α_(1，_丙烯基）_17β_3,_氧撐基雌甾-3,5-二烯
將584 μ卜比咯啶添加至丨〇 g根據實例7製備之化合物於 10 ml曱醇中之溶液中且將其在回流下加熱2小時。使其冷 部，以抽吸濾出沈澱物，將其以少量冷甲醇洗滌且獲得 840 mg標題化合物，且標題化合物未經額外純化即進一步 反應9 實例14 : 6β，7β-亞甲基·17α-(1，·丙烯基）_17(3_3，_氧撐基雌崔_4烯3 酮⑷及6«,7α-亞甲基_17α·(Γ•丙稀基）·17β_3,.氧推基雖留 4-烯-3-酮（Β)
將215 mg三甲基氧化錄埃溶解於4」mi二甲亞硬中 加38.9 mg 6〇%氫化納分散液且將其在#下授拌^乃小 時。接著，逐滴添加76 mg根據實例8製備之化合· W W二甲亞財之溶液且將其在抑下再授掉5小時· 傾入水中，以乙酸乙醋萃取料次，將經合併之有機萃取 136608.doc •51 · 200940562 物以水及飽和氣化鈉溶液洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾及移 除溶劑後獲得之殘餘物藉由層析法純化。分離出8.2 mg標 題化合物A與B之混合物。 實例15 : 7α-環丙基-17α·(1，-丙烯基）_ΐ7β_3，_氧撐基雌甾-4-烯-3-酮 (Α)及7β·環丙基-Ι7α·(1'-丙烯基）-17β-3，-氧撐基雌留-4-烯-3-酮（Β)
類似於實例3，使200 mg根據實例2使用環丙基溴化鎂製 備之化合物反應且在加工及純化後’分離出13.3 mg標題 化合物A以及仍受污染之混合物，該混合物含有一定比例 之標題化合物B。 'H-NMR (CD2C12)： δ=-0.06 (1Η), 0.32 (1H), 0.41 (1H), 0.46-0.60 (2H), 0.93 (3H), 1.05-1.99 (13H), 2.09 (1H), ® 2.20-2.51 (5H), 4.51 (2H), 5.31 (1H), 5.80 (1H), 8.53 (1H) ppm。 實例16 : (6,6-環丙烷化） (6,6-1，2-乙二基）-17〇1-(1’_丙稀基）_17卜3’_氧樓基雌甾-4-稀- 3-網
Η 136608.doc -52- 200940562 將64 mg三甲基氧化錡碘溶解於丨.2⑹二甲亞砜中添加 11.7 mg 60%氫化鈉分散液且在23〇c下攪拌2小時。接著逐 滴添加36 mg根據實例16a製備之化合物於〇 46 ml二甲亞硬 中之溶液且在23。(：下再攪拌2小時。將其傾入水中，以乙 酸乙酯萃取若干次，將合併之有機萃取物以水及飽和氣化 鈉溶液洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾及移除溶劑後獲得之殘 餘物藉由層析法純化。分離出4 2 mg標題化合物。 !H-NMR (CD2C12): 6=0.42 (1H), 0.56 (1H), 0.74 (1H), Ο.93 0 OH)» °·99 (3H), 1.04 (1H), 1.17-1.79 (ΠΗ), 1.88 (1H), 2.01 (1H), 2.18-2.41 (4H), 4.54 (2H), 5.66 (1H), 5.86 (2H) ppm 0 實例16a: (6-甲苯磺醯氧基甲基之形成） 17α-(1·-丙烯基）_6β_(對曱苯磺醯氧基曱基）17卜3,氧撐基 雌甾-4-稀-3-酮
將i.3 ml三乙胺與456 mg對甲苯磺醯氣添加至328 1^根 據實例16b製備之化合物於13 ml二氯曱烷中之溶液中，且 在〇 C下攪拌60小時。將其傾入飽和碳酸鈉溶液中以乙 酸乙SB萃取若干次，將經合併之有機萃取物以水及飽和氣 化納溶液洗務且經硫酸鈉乾燥。過濾及移除溶劑後獲得之 殘餘物藉由層析法純化。分離出8 ι叫標題化合物。 實例16b : 136608.doc •53- 200940562 6β-(羥基亞曱基）-17α-(1’-丙烯基）_17β_3，_氧撐基雌留_4烯
類似於實例13，使350 mg根據實例16c製備之化合物反 應且使粗產物在加工後未經純化即進一步反應。 實例16 c : 〇 3_吡咯啶基丙烯基）-17β-3'-氧撐基雌留_3,5_二烯
類似於實例13a，使745 mg根據實例i製備之化合物反 應，且在加工後分離出356 mg標題化合物。 實例17 : 將適合植入子宮内且由生物可降解聚合物或合成聚矽氧 〇 聚合物構成之惰性藥物儲槽系統引入至大鼠子宮之内腔 中’該等系統係由以適當聚合物-活性成份混合比例之含 活性成份核心組成，該核心被可確保所要的每日釋放速率 之聚合物膜包圍。將雌性動物預先閹割且以雌二醇預處理 3天。將具有不同長度（5-20 mm)及限制直徑（1.1至2 mm)之 植入物保持於大鼠子宮中歷時4與14天之間，且依據不同 組織中各種參數探討所釋放活性成份之局部及全身助孕作 用°量測以下參數：1)依據子宮重量、組織學上可偵測之 136608.doc -54· 200940562 上皮高度及孕激素調節之標記基因（例如，igfbp-i)之表 現量測對子宮之局部助孕作用；2)依據孕激素調節之標記 基因（例如，RankL)之表現量測對乳腺之全身助孕作用， 3)依據LH含量（雌激素所誘發LH含量升高程度之減少）量測 對垂體之全身助孕作用。 本發明化合物在子宮中展示顯著助孕作用，此作用相當 於採用含有左炔諾孕酮之藥物儲槽系統（諸如，MIRENA®) 的相應治療法。 ❿ 136608.doc -55- 200940562
c> (N o i—Η <N On m § 寸· — o 卜 »n o On o cn t> — o o c> o ο o 〇 (N r· H ss o r—< o cn t—H ▼"H o o t-H 〇\ <Ν (Ν <N VO ▼—H rn o (N (N CN r-H cn Os d 00 rn s 卜^ in 00 ON 00 00 〇 m $ o o o f—H (N o \ % o 卜 00 ON o ^*•4 cn 136608.doc -57· 200940562
70.11 25.4 48.11 1_ 160 1000 1000 1000 1000 1000 L —— ο 49.7 78.3 62.02 77.9 70.4 88.82 70.12 I 卜 卜 rn tn cn 寸 Cs cn 1000 65.1 87.8 1 i 111.7 104.9 1___________ 39.2 部分促效劑 部分促效劑 98.8 1000 oo m 850 Ο τ—Η 12.3 55.9 26.4 29.5 30.9 1 ί_ Ο ιη 780.0 I 100.0 I 55.0 1_ 1000.0 \ % %5. % v〇 卜 00 C\ o ΓΟ 136608.doc -59-
Claims (1)
- 200940562 十、申請專利範圍： ^ 一 =具有化學通式k17_(1，㈣基）]7 3，·氧撑基則_ 4-烯-3-_衍生物：© j.. 其中 Z 係、選自包含氧、兩個氫原子、NOR，或 丽HS〇2r，之群，其中R，為氫、Ci Ci〇烧基、 方基及C7-C20芳烧基， R 係選自包含氫及齒素之群， 此外： R 6a p 6b 係各自彼此獨立地選自包含氫、心/⑺烷 Ο 基、C2_ClG烯基及Cz-Cu)炔基之群或一起形成 亞甲基或1，2-乙二基，且 R? 係選自包含氫、G-C1()烷基、cvc6環烷基、 C2-C1Q烯基及C2-C丨〇炔基之群， 或： R ' R? 一起形成氧或亞甲基或脫除而形成C6與c7之 間的雙鍵，且 n 6 b 係選自包含氫、d-Cw烷基、c2-c10烯基及 C2-C〗。快基之群， 136608.doc 200940562 此外： R 為氫，且 Rl6a、R16b -起形成亞甲基或1>2•乙二基，或各自彼此 獨立地選自包含氫及Cl_Cl0烷基之群， 或： 起心成氧或脫除而形成C15與c16之間的雙 鍵，且 T5 1 6b 係選自包含氫及c〗-c1()烷基之群，且 A R ^s 係選自包含氫及(：1-(：3烷基之群， 及其岭劑合物、水合物及鹽，且包括所有立體異構體。 2.=請求項！之17七，·丙烯基）_17_3，_氧撑基㈣_4稀_3網 行生物’其特徵在於2係選自包含氧、nor·及NNHS02R* 之群。 3. 如前述請求項中任—項之17_(1，·丙稀基）17_3，•氧撐基雖 甾-4-烯-3·•酮衍生物，其特徵在於2代表氧。 4. ❹ 如前述請求項中任—項之丙稀基）·17-3'-氧撐基雌 甾4-烯-3-鲷衍生物，其特徵在於R4係選自包含氫及氣 之群。 136608.doc 200940562 7 ·如請求J® 1 y| i , 項1-4中任一項之17_(1，丙烯基）17 3,氧撐基雖 烯~3-_衍生物，其特徵在於R0a及r7 一起形成亞 基。 T 8. 如請求J§1 項1-4中任一項之17_(广丙烯基）17 3,氧撐基雌 烯-3-嗣衍生物，其特徵在於尺^及尺7脫除而 與〇7之間的雙鍵。 9. 如前述凊求項中任一項之17_(1，·丙烯基)_17_3，·氧撐基雌 甾4烯衍生物，其特徵在於r1s為氫。 10. 如請求項彳 唄1-8中任一項之17_(1,_丙烯基）_17 3,氧撐基雌 甾_4_烯-3-鲷衍生物，其特徵在於Ru&Rl6a 一起形成氧 原子或脫除而形成C15與C16之間的雙鍵。 Π’如續求項1-9中任一項之17-(1，-丙烯基）-17-3，-氧撐基雌 甾4烯-3-嗣衍生物，其特徵在於Ri6a為氫且尺… 基。 巧T 12. 如凊求項1-9中任一項之17-(Γ-丙烯基）-17-3·-氧撐基雌 甾4烯酮衍生物，其特徵在於尺163與1^61>為氫。 13. 如凊求項1-9中任一項之丙烯基）-17-3，-氧撐基雌 甾-4_烯-3-酮衍生物，其特徵在於…以與…仏一起形成亞 曱基。 14. 如晴求項1-9中任一項之17_〇,丙烯基Η?]，氧撐基雌 甾_4-烯-3-酮衍生物，其特徵在於…“與…以一起形成 1，2-乙二基。 μ.如剛述請求項中任一項之17-(1,_丙烯基）i7_3i_氧撐基雕 甾烯-3-酮衍生物，其特徵在於Ris係選自包含氫及甲 136608.doc 200940562 基之群。 16.如前述請求項中任一項 $甲仕項之17_(1，_丙稀基）173 留-4-稀-3,衍生物，其係選自包含以下各 轉基， •⑺七，调基）傅3，_氧揮基雌· • 7α_ 甲基·ΐ7α-(1，-丙烯基）_173 嗣； 氧推基雌 • 7β-曱基-I7a-(1，_ 丙烯基）_π π ® J wp-3 _氡撐基雌留馭 酮； 岬-3-• 7a-乙基·17α_(1，-丙歸基）_導3|·氧撲基 酮； 蟬_3 • 7β-乙基·17α_(1••丙稀基）]7ρ_3，·氧撐基雌留|歸 酮； • 7α-乙烯基-l7a_(1’_丙烯基）^^3,氧撐基雌甾4烯j 酮； • 7β-乙烯基-17α·(1’-丙烯基）_17p_3，_氧撐基雌甾_4_烯_3 酮； • 7(X-環丙基-17a-(li-丙烯基）_17β_3，_氧撐基雌甾_4_烯_3 酮； • 7β-環丙基-17α-(1’-丙烯基）_17β_3，_氧撐基雌留_4烯_3 酮； • 6-亞甲基-17α-(1’-丙烯基）_17β·3，_氧撐基雌留_4烯·3 酮； • 6α-羥基亞甲基-17α·(1，_丙烯基）_17β_3ι·氧撐基雌甾_4 烯-3-酮； 136608.doc •4· 200940562 • 6β-羥基亞甲基-Ι7α-(1’-丙烯基）_17β_3ι·氧撐基雌甾_4_ 烯-3-酮； • 6,6-(1，2-乙二基）-17α-(1··丙烯基）_i7p-3'-氧撐基雌甾· 4-烯-3-酮； • 6α，7α-亞甲基-Ι7α-(1·-丙烯基）_ΐ7β-3丨氧撐基雌甾·4_ 烯-3-酮； • 6β，7β-亞甲基-17α-(1ΐ-丙烯基）-ΐ7β-3，_氧撐基雌留_4_ ‘烯-3-酮； ® · 1 7α_(1丙烯基）· 1 7β_3'_氧推基雌甾-4,6-二稀-3-鲷； • 16，16-(1，2-乙二基）-17〇1-(1’-丙浠基）-；[70-3’-氧撑基雖 甾-4·烯-3-酮； • (E/Z)-3-(羥基亞胺基）-17α·(1·-丙烯基）_17β_3，_氧揮基 雄留-4-稀； • (Ε/Ζ)-3-(經基亞胺基）-7α-曱基-17α-(1·-丙稀基 氧撐基雌崔-4-烯； • (Ε/Ζ)-3-(經基亞胺基）-7β-甲基-17α-(Γ-丙烯基 ❹氧撐基雌甾-4-烯； • (Ε/Ζ)-3-(經基亞胺基）-7α-乙基 _17α-(1’-丙缚基 氧撐基雌留-4-烯； • (Ε/Ζ)-3-(經基亞胺基）-7β -乙基-17a-(l’-丙稀基）_ΐ7β_3，_ 氧撐基雌留_4_烯； • (Ε/Ζ)-3·(羥基亞胺基）-7α-乙烯基-17α-(1·-丙烯基）_17卜 3'-氧撐基雌留-4-烯； • (Ε/Ζ)-3-(經基亞胺基）-7β -乙稀基-17α-(1· -丙稀基）_ΐ7卜 136608.doc 200940562 3'-氧撐基雌崔·4-烯； • (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基）-7α-環丙基-17α-(1'-丙烯基）_17卜 3'-氧撐基雌甾-4-烯； • (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基）-7β-環丙基-17α-(Γ-丙烯基）_ΐ7β_ 3’-氧撐基雌崔-4-烯； • (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基）-6-亞甲基-17α-(1·-丙烯基）_17β_ 3’-氧撐基雌留-4-烯； • (Ε/ζ)·3_(羥基亞胺基）-6α-羥基亞曱基-17α-(Γ-丙烯基）_ © 17β-3’-氧撐基雌甾_4_烯； • (Ε/Ζ)-3·(羥基亞胺基）-6β-羥基亞甲基-17α-(1·-丙烯基）_ 17β_3’-氧撐基雌甾-4-烯； • (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基）-6,6-(1，2-乙二基）-ΐ7α-(1，-丙烯 基）-17β-3’-氧撐基雌甾-4-烯； • (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基）-6α，7α-亞曱基_ΐ7α-(Γ-丙烯基）-17β-3’-氧撐基雌甾-4-烯； • (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基）-6β，7β-亞甲基_ΐ7α-(ΐ'_丙烯基）- ® 17β-3'-氧撐基雌甾·4-烯； • (Ε/Ζ)-3·(經基亞胺基）-17α-(Γ-丙稀基）_ι 7β_3'·氧標基 雌甾·4,6-二烯； • (Ε/Ζ)-3-(經基亞胺基）-16，16_(1，2-乙二基）_ΐ7α-(Γ-丙烯 基）-17β-3·-氧撐基雌甾-4-烯； • 17α-(1’-丙稀基）_18•甲基_ΐ7β·3·-氧撐基雌甾_4_歸_3- 酮； • 7〇1，18-二甲基_17〇1-(1’-丙稀基）-170-3’-氧樓基雌甾-4- I36608.doc 200940562 烯-3-酮； • 7β，18·二甲基-17α-(1ΐ-丙烯基Μ7Μ，·氧撐基雌留·4· 稀· 3 ·闕， • 7α-乙基-18-甲基-17α-(1，-丙烯基）_17卜3丨_氧撐基雌留-4 稀· 3 嗣； • 7β·乙基-18-甲基-17α-(1’-丙烯基）_17β_3，_氧撐基雌甾-4 稀-3 闕； • 7α-乙烯基-18-甲基-17α-(1’-丙烯基）_17β_3，_氧撐基雌 ❿ ㊣-4-稀-3-酮； • 7β-乙烯基-18-甲基-17α-(Γ-丙烯基）_170_3，_氧撐基雌 留-4-;fc^-3·網， • 7α-環丙基-18-甲基-17α-(1，·丙烯基）_17(3_31_氧撐基雌 留-4_辦f-3-嗣， • 7β-環丙基-18-甲基-17α-(1，_丙烯基）_170_31_氧撐基雌 留-4-稀-3-嗣， • 6-亞甲基-17α-(1'-丙烯基）-18-甲基_17β_3，_氧撐基雌留_ ® 4-浠-3-酮； • 6α-經基亞曱基-17α-(Γ-丙稀基卜…曱基_17β_3Ι氧撐 基雖留-4-稀-3·嗣， • 6β-羥基亞曱基-17α-(1’-丙烯基）_18_曱基_17β_3，_氧撐 基雌留-4-烯-3-酮； • 6,6-(1，2-乙二基）-17α-(Γ-丙烯基）_18 甲基_17β_3,氧撐 基雌留-4-烯-3-酮； • 6α，7α·亞甲基-17α-(Γ-丙缚基）_18曱基_17β_3,氧撐基 136608.doc 200940562 留-4 -稀-3 -嗣， • 6β，7β-亞曱基-17α-(1'_丙烯基）_18_曱基_17β_3,氧撐基 雌甾-4-烯-3-酮； • 17α-(Γ-丙烯基）-18-曱基-17β-3，-氧撐基雌甾-4,6-二烯_ 3-酮； • 16,16-(1,2-乙二基）-17α-(1’-丙烯基）_18_ 甲基 _17β_3，氧 撐基雌留-4-烯-3-酮； • (Ε/Ζ)-3-(經基亞胺基）-18-曱基 _ΐ7α-(ι’_ 丙稀基）_17β_3,_ Φ 氧撐基雌甾-4-烯； • (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基）-7α，18-二甲基_ΐ7α-(ΐ·-丙稀基）· 17β-3'-氧撐基雌甾-4-烯； • (Ε/Ζ)-3·(羥基亞胺基）_7β，18-二曱基·17α·(1，_丙埽基）_ 17β-3'-氧撐基雌甾-4-烯； • (Ε/Ζ)-3-(經基亞胺基）-7α-乙基-18 -曱基_ΐ7α-(Γ-丙缚 基）-17β-3'-氧撐基雌留-4-烯； • (Ε/Ζ)-3·(羥基亞胺基）-7β·乙基-18-甲基_ΐ7α-(1，-丙婦 ® 基）-17β-3·-氧撐基雌崔-4-烯； • (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基）-7α-乙烯基-18-甲基_ΐ7α-(1'-丙稀 基）-17β-3·-氧撐基雌留-4-烯； • (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基）-7β-乙烯基·18_甲基_ι7α·(丨，-丙稀 基）-17β-3’-氧撐基雌留-4-烯； • (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基）-7α·環丙基·18_甲基_ΐ7α-(1，-丙缚 基）-17β·3'-氧撐基雌留-4-烯； • (Ε/Ζ)-3_(羥基亞胺基）-7β-環丙基-18-甲基-17〇1_(1，_兩締 -8 - 136608.doc 200940562 基）-17β-3’-氧撐基雌留-4-烯； • (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基）-6-亞曱基-17α-(Γ-丙烯基）-18-甲 基-17β-3’-氧撐基雌甾-4-烯； • (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基）-6α-羥基亞甲基-17α-(1·-丙烯基）_ 18-曱基-17β-3、氧撐基雌甾-4-烯； • (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基）-6β-羥基亞甲基-17α-(Ρ-丙烯基）_ 18-甲基·17β-3’-氧撐基雌甾-4-烯； • (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基）_6,6-(1，2-乙二基）-17tx-(l’-丙烯 β 基）-18-甲基-17β-3·-氧撐基雌甾-4-烯； • (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基）_6α，7α-亞甲基-17α-(1'·丙烯基）-18-甲基-17β-3'-氧撐基雌甾-4-烯； • (Ε/ζ)·3·(羥基亞胺基）_6β，7β-亞曱基-1701-(1-丙烯基）-18-甲基-17β-3·-氧撐基雌甾-4-烯； • (E/Z)-3-(羥基亞胺基）_18_甲基_17α_(1ι_丙烯基）·17卜3，_ 氧標基雌甾-4,6-二稀； • (Ε/Ζ)·3-(羥基亞胺基）-16,16-(1,2-乙二基）-17α·(1·-丙烯 基）-18-曱基-ΐ7β-3'-氧撐基雌甾-4-烯。 17. 如前述請求項中任一項之17-(1，-丙烯基）-17-3，-氧撐基雌 留-4·稀_3-酮衍生物’其係用於口服避孕及用於治療停 經前、近停經期及停經後疾患。 18. 一種如請求項丨·17中任一項之17-(Γ-丙烯基）-17-3，-氧撐 基雌崔-4-烯_3_酮衍生物之用途，其係用於製造供口服 避孕及治療停經前、近停經期及停經後疾患之醫藥品。 19. 如明求項18之用途，其特徵在於該醫藥品具有助孕作 136608.doc 200940562 用、抗鹽皮質激素作用及中度至輕微產雄激素作用。 20. —種醫藥品，其含有至少一種如請求項丨_17中任一項之 丙稀基）-17-3氧撐基雌甾_4_烯_3_酮衍生物及至 少一種合適的醫藥學上無害之添加劑。 21，如請求項20之醫藥品，其另外含有至少一種雌激素。 , 22·如叫求項21之醫藥品，其特徵在於該雌激素為炔雌醇。 23·如請求項21之醫藥品，其特徵在於該雌激素為雌二醇戊 酸酯。 β 24.如請求項21之醫藥品，其特徵在於該雌激素為天然雄激 素。 25·如請求項24之醫藥品’其特徵在於該天然、雌激素為雄二 醇。 26.如4求項24之醫藥品，其特徵在於該天然雌激素為共耗 之雌激素。 27· 一種如請求項⑷中卜項之Π·(Γ·丙縣）_17_3，_氧樓 ❿ 基雕留-4·稀_3_酮衍生物之用途其係用於製造供子宮 内使用之醫藥品。 28. 如明求項27之用途’其係用於製造子宮内系統（⑽卜 29. —種醫藥品，其合右5》、 , 、有至夕一種如請求項ι_15中任一項之 17_(1 _丙烯基Μ7'3’-氧撐基雌留-4_烯-3·明衍生物及至 =合適的醫藥學上無害之添加劑，其特徵在於其係 经。又S十用於子宮内投藥。 30. 如請求項29之醫藥品，其特徵在於其為子宮内系統。 136608.doc 200940562 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 血 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 參136608.doc
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