TW200940070A - C-21 thioethers as glucocorticoid receptor agonists - Google Patents

Description

200940070 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新賴C-21類固醇衍生物，其係為糖皮質激 素受體之激動劑，及其製法。本發明亦關於包含本發明c_2i 類固醇何生物之醫藥配方，以及其在治療涉及發炎與過敏 性症狀之疾病狀態上之用途。本發明匕21類固醇衍生物係 顯示”解離”性質；意即，與不利副作用有關聯之代謝作用 係自消炎與抗過敏作用解離，於是提供比目前市購可得之 β 激動劑顯示1良好治療形態之糖皮質激素受體激動劑。 本申請案係關於且請求肅年12月21日提出申請之美國 臨時專利申請案號61/016，144之優先權益其内容係以全文 併於本文供參考。 【先前技術】

糖皮質激素受體為核受體族群之—部份。該受體為核轉 錄因子’當結合至配位體時’其會促進或壓抑基因之轉錄。 糖皮質激素受㈣_似錢存在，或可以合成方式製 成。合成糖皮f激素受體激動劑之實例包括氫化潑尼松與 地塞米松。糖皮質激素受體激動劑具有有價值之消炎性質， 且，此項技藝中，在控制廣範圍過敏性與炎性症狀上，譬 如氣喘、職性關節炎、濕療、牛皮癬及其他，已發現廣 :用途(參閱，例如B_s，p.”皮質類固醇··藥物搜索"謂 抑鳩，533,第2_14頁）。很不幸地，此種化合物 療潛力尚未達到最大程度，时不利副作用之存在， 、會限制可被投予病患之藥物劑量，或其中㈣_可被 136807 200940070 投予病患之時期。副作用包括丘腦下部-垂體-腎上腺輪之壓 抑、骨頭脫石廣質作用與骨質疏鬆症、目艮睛副作用（例如青光 眼、白内障）、在兒童中之生長阻滯、碳水化合物新陳代謝 作用之E魅·。 因此，於此項技藝中之目標係為發展會顯示經減少副作 用之糖皮質激素受體激動劑…項研究途徑係為發展可藉 吸入投予之糖皮質激素。依此方式投予之藥劑係顯示較^

安全作用形態’因其具有低系統生物利料；此係由於吸 入投藥、緩慢肺吸收及快速清除率之組合所致（參閱，例如

Hogger’ P. ’’關於使糖皮f激素受體配位體之治療指數達最 佳化以供π服與吸人用途之目前㈣：基本考量與臨床真 實性”，允學H戽疣遜餃靡2〇〇3,2，第395_4〇8 頁）。按照此研究途徑所發展化合物之實例，包括丙酸福路 替卡松_i_ne propio輸)及其結構上相_之類似物（參閱， 例如美时和35，121)、糠酸莫美塔松及其結構上相關之 類似物（參閱，例如美國專利4,472,393)或又最近為揭示於购 2002/12265中之類似物。 與吸入之糖皮質激素有關聯之—項問題是雖然其係於低 治療劑量:顯示經改良之安全作用形態，但其安全作用形 心日在較回g彳里下或當此等藥劑係被投予歷經—段長期時 1夸被降⑹EJ & ’雖然此研究途徑具有優點勝過較早發 展之糖皮質激素’但於此項技藝中仍然需要可在較高劑量 下投予’歷㈣長時期或兩者之糖皮f激素，於是允許吾 人擴大可H療疾病狀態之範圍，或允許吾人減少不想要 136807 200940070 之副作用。 另一種研究途徑係為發現其中會造成不想要副作用之代 謝作用係自消炎作用解離之化合物。其中消炎作用活性已 自代謝活性分離之類固醇之發現係為此項技藝中之一項進 展。 類固醇為基礎與非類固醇為基礎之糖皮質激素類似物係 為此項技藝中所習知。例如，WO 1999/041256係描述非類固 醇性質之糖皮質激素選擇性消炎劑。GB 2,018,256、美國專 © 利3,989,686、美國專利4,263,289及ΕΡ 0 004 773係描述17種硫 代羧酸類固醇衍生物。WO 1997/23565係描述具有消炎或抗 過敏性質之17-尽羧基、羧基硫基及醯胺雄留烷衍生物之内 酯衍生物。WO 2006/043015係報告下式之6 α，9 二氟-11分羥基 -16 α-曱基-3-酮基-17 α-丙醯基氧基-雄留-1,4-二烯-17分碳硫代 酸S-(2-嗣基-四氮失D南-3-基）S旨·

具有有用之消炎活性，然而具有極少或無系統活性。其他 衍生物係被揭示於 WO 1997/24368、WO 2000/64882、WO 2003/035668、CN1414008、美國專利 3,598,816 及美國專利 5,645,404 中。 美國專利4,861,765係揭示下式21-取代之硫醚糖皮質激素 136807 200940070 類固醇衍生物：

據報告其具有極經降低之系統副作用，儘管其具有優越消 炎性質。美國專利5,420，120亦揭示類似美國專利4,861,767中 所揭示之21-取代之硫醚糖皮質激素類固醇衍生物；此等化 @ 合物係被稱為關於治療眼睛炎性病症之有效局部消炎劑。 其他C21-取代之硫醚衍生物係被揭示於WO 1997/24367、美國 專利 3,687,942 及 S. Wu 等人，Α/ίπ. CTuVti. Acict,第 268 卷，第 255-260 頁（1992)中。 ▽095/18621係揭示類固醇種類，包括6%9〇:-氟基-11/3，17-二 羥基-16α-甲基-孕-1,4-二烯-3-酮-17-羧酸，及相關化合物。根 據此描述，被揭示於W095/18621中之類固醇具有制血管活性 與經降低之糖皮質激素活性。於W095A8621中所舉例（在實 © 例23中）之一種此類化合物具有下列結構：

【發明内容】 本發明係提供如本文中所述之新穎類固醇化合物，其係 顯示良好藥理學（例如糖皮質激素）活性。此種化合物可於 136807 -10- 200940070 本文中稱為"本發明之化合物”。在—些具體實施例中本 發明化合物顯示所要之藥理學活性’譬如$肖炎活性與抗過 敏原活性。在—些較佳具體實施例中，本發明化合物顯示 所要之藥理學活性’譬如消炎活性與抗過敏原活性，及經 降低之副作用活性。

於一項具體實施例中，本發明係提供化合物，或該化合 物之藥學上可接受之鹽、溶劑合物、s旨、前體藥物、互變

(VII) 其中L，R1，R2，R3，R4及R5係互相獨立地經選擇，且其中： L 為-CH2S-; ® R係選自芳基、芳烷基·•、環烷基、5-員雜環烯基、苯并 稠合之5-員雜環烯基_、5_員雜芳基、苯并稠合之5_員雜芳基、 6-員雜環烯基及6-員雜芳基， 其中各該R1基團係為未經取代，或視情況被1至5個取 代基取代，取代基獨立選自烷基、_素、烷氧基、_N(R7)2 及-co2r7 ; R2 為-OR8 ; R3係選自氫、羥基、直鏈或分枝狀低碳烷基， 136807 -11 - 200940070 或R2與R3 —起採用可形成式2部份基團： |-。入 Y 2 其中X與Y係獨立選自氫、烷基及苯基，其附帶條件是， 當X或Y之一為苯基時，另一個為氫； z為單或雙鍵； R4係選自Η與鹵素，其附帶條件是，當r4為鹵素時，z為 單鍵； R5係選自Η與烷基； 各R7係獨立選自氫、烷基、齒烷基、芳基及雜芳基； R8係選自氫、烷基及-C(〇)R9 ;且 R9係選自烷基。 ❹

Bokmlik，美國專利5,42〇，12〇 (us，12〇)係揭示於結構上類似 之糖皮質激素化合物。但是，於us，12〇中所舉例之所有化合 物均在相應於R4(及視情況在Rl)之位置（以式νπ為觀點） 上含有_素’及讀為雙鍵。但是，巾請人已且意外地 發現#合上文式VII t所提出結構標準之化合物係顯示對 於在實驗室動物中誘發胸腺重量降低（糖皮f激素之技藝 上所明瞭傾向）之令人意外地較低傾向，相較於削0中所 舉例之最接近結構類似物。因此，預期本發明化合物會顯 :經降低之线糖皮f激素傾向與經改良之副作用分佈形 U其不可能已以先前技藝為基礎作預測。 於另-項具體實施例中，亦提供包含治療上有效量之至 >、一種本發明化合物，及/或其藥學上可接受之鹽、溶劑合 136807 -12- 200940070 物、酯、前體藥物或異構物，及藥學上可接受載劑之醫藥 組合物（或配方）。於另一項具體實施例中，包含治療上有 效量之至少一種本發明化合物（及/或其藥學上可接受之 鹽、溶劑合物、酯、前體藥物或異構物）與藥學上可接受之 載劑，伴隨著一或多種其他活性成份之醫藥組合物，亦意 欲涵蓋在内。 於另-項具體實施例中，本發明係提供治療炎性疾病與

症狀之方法，此種方法包括對有需要之病患投予至少一種 本發明之化合物或組合物。 於另-項具體實施例中’本發明係提供在有需要之病患 中治療炎性疾病與症狀之方法，纟中消炎性質係自系統副 作用解離，該方法包括對該病患投予本發明之經解離類固 醇化合物。 於本文中使用之術語具有其—般意義，且此種術語之意 ❻A係獨立地在其每—存在處。儘管如此且除非其中另有述 及’否則下述定義係適用於整個本專利說明書與請求項。 p學名稱、常心稱及化學結構可交換地使用，以描述該 相同結構。不管-種術語係獨 等定義均適用，除非另有指ά㈣併用其他術語，此 …… 射曰出。因此烷基"之定義係適 用於烷基，以及，，經院基，I、”齒烧基"、芳 芳基·、"烷氧基"等之”烧基”部份。 、烷基 正如-般熟諳此藝者所明瞭’已發展出關於 化合物之立體組態之慣用法 、，a類固知 貝用去。本發明揭示内容係順應此種 136807 200940070 ❹ 慣用 位置 法。因此，例如，類固醇 A 於太文中核心之C8、c14、1〇-ch3&18-Ch3 ，當於本文中破描繪成以下 3

夕曰—技^、，對此揭示内容與隨文所附請求項 之目的而5，係被視為相當 如下文所不之立體組態： 0

R3 如本文中所述，變數”_L_"，A + i 虽存在於描繪本發明化合物 之各種一般式中時，係經顧 ❹ 日 、，頌不為二價部份基團。應明瞭的 疋’於整個說明文與請求項中， ΙΒ怂在L疋義内之各種部份基 團係如所寫入從左邊解讀至右 建以致L之最左邊鍵結之 連接點係對化合物之其餘部份 ir刀，而如所寫入；L之最右邊 結之連接點應明瞭係為Rl。 u此，作為一項非限制性實例， 虽-L-被書寫成_CH s_時，庫 應明瞭-L-之連接點係如下述：" 分子之其餘部份"-CH^S-R1。 ”病患"包括人類與動物兩者。 "哺乳動物，，係意謂人類及其他哺乳動物。 136807 •14- 200940070 鹵素’係意謂氟、氯、溴或換。較佳為氟、氯及溴。 烧基係意謂脂族烴基’其可為直鏈或分枝狀，且包含 約1至約20個碳原子在此鏈中。較佳烷基含有約丨至約12個 碳原子在此鏈中。更佳烷基含有約1至約6個碳原子在此鏈 中。分枝狀係意謂一或多個低碳烷基，譬如甲基、乙基或 丙基，被連接至線性烷基鏈。”低碳烷基"係意謂具有約j 至約6個碳原子在此鏈中之基團，其可為直鏈或分枝狀。” 烷基"可為未經取代，或視情況被一或多個可為相同或不同 ® 之取代基取代，各取代基係如本文中所述，或獨立選自包 括鹵基、烷基、烷基、螺環烷基、芳基、環烷基、氰基、 細基、院氧基、烧硫基、胺基、_NH(烧基）、_NH(環烧基）、 -N(烷基）2、-〇-C(0)_烷基、_〇_c(〇)_芳基、_〇c(〇)環烷基、羧 基及-C(0)0-烷基。適當烷基之非限制性實例包括曱基、乙 基、正-丙基、異丙基及第三_ 丁基。 "鹵烷基··係意謂如上文定義之烷基，其中在烷基上之一 或多個氫原子係被上文所定義之鹵基置換。 "雜烷基"係意謂如上文定義之烷基部份基團，具有一或 多個碳原子，例如一、二或三個碳原子，被一或多個可為 相同或不同之雜原子置換’其中對此分子其餘部份之連接 點係經過雜烧基之破原子。適當之此種雜原子包括〇、S及 N。非限制性實例包括醚類、硫醚類、胺類、羥曱基、3_ 羥丙基、1，2-二羥基乙基、2_曱氧基乙基、2_胺基乙基、2_ 二曱胺基乙基等。 "稀基"係意謂含有至少一個碳-碳雙鍵之脂族烴基，且其 136807 -15- 200940070 可為直鏈或分枝狀，並包含約2至約15個碳原子在此鏈中。 較佳烯基具有約2至約12個碳原子在此鏈中；而更佳為約2 至約6個碳原子在此鍵中。分枝狀係意謂一或多個低碳焼ι 基，譬如甲基、乙基或丙基，被連接至線性烯基鏈。”低碳

炸基係思s胃約2至約6個碳原子在此鍵中，其可為直鍵^ 分枝狀。”烯基”可為未經取代，或視情況被一或多個可為 相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立選自包括齒 基、烧基、芳基、環烷基、氰基、烷氧基及_S(燒基）。適當 烯基之非限制性實例，包括乙烯基、丙烯基、正_丁稀基、 3-甲基丁 -2-烯基、正-戊烯基、辛稀基及癸烯基。 次烧基係意謂藉由從上文所定義之烧基移除—個氣原 子所獲得之雙官能性基團。次烷基之非限制性實例，包括 亞甲基、次乙基及次丙基。更一般性地，於烧基、芳基、 雜環烷基等上之字頭，’次，，係表示二價部份基團，例如， -CH2CH2-為次乙基，且為對次苯基。 π炔基’'係意謂含有至少一個碳-碳參鍵之脂族烴基，且其 可為直鏈或分枝狀，並包含約2至約15個碳原子在此鏈中。 較佳炔基具有約2至約12個碳原子在此鏈中；而更佳為約2 至約4個碳原子在此鏈中。分枝狀係意謂—或多個低碳烧 基’譬如甲基、乙基或丙基’被連接至線性炔基鏈。，，低碳 炔基'’係意謂約2至約6個碳原子在此鏈中，其可為直鏈或 分枝狀。適當块基之非限制性實例，包括乙炔基、㈣基、 2-丁炔基及3-甲基丁炔基。”执A ,, 炔基可為未經取代，或視情況 被一或多個可為㈣或不同之取代基取代，各取代基係獨 136807 •16· 200940070 立選自包括烧基、芳基及環烧基。 "次烯基”係意謂藉由從上文所定義 ^ _ 我疋烯基移除一個氫所 獲仔之雙官能性基團。次烯基之非 ^ ^ττ 升丨民制性實例，包括 -CH=CH-、-C(CH3)=CH-及-CH=CHCH2-。 ”芳基’’係意謂芳族單環狀或多環狀環系統，包含約6至 約Μ個碳原子’較佳為約6至約關碳原子。芳基可視情況 被一或多個"環系統取代基..取代，取代基可為相同或不同， ❹

且係如本文定義。適當芳基之非限制性實例包括苯基與革 基。 ，，雜芳基”係意謂芳族單環狀❹環狀環系統，包含約5 至_環原子，較佳為約5至約1〇個環原子，其中一或多 個環原子為碳以外之元素，例如氮、氧或硫，單獨或併用。 較佳雜芳基含有約5至約6個環原子。”雜芳基"可視情況被 一或多個，'環系統取代基”取代，取代基可為相同或不同， 且係如本文定義。雜芳基字根名稱前之字首氮、氧或硫， 係意謂至少-個氮、氧或硫原子個別存在作為環原子。雜 芳基之一個氮原子可視情況被氧化成其相應之Ν_氧化物。” 雜芳基”亦彳包括如上文定義之雜芳基經稍合至如上文定 義之芳基。適當雜芳基之非限制性實例，包括吡啶基、吡 畊基、呋喃基、嘍吩基、嘧啶基、吡啶酮（包括队取代之吡 定酮）、異ρ号唾基、異ρ塞唑基、吟唑基、噻唑基、吡唑基、 呋咕基、吡咯基、吡唑基、三唑基、u，4嘧二唑基、吡畊 基、嗒畊基、.喳喏啉基、呔畊基、噚巧哚基、咪唑并以，^] 吡啶基、咪唑并[24-b]嘧唑基、苯并呋咭基、吲哚基、氮峭 136807 -17. 200940070 、，土本并Μ基、苯并4"分基、基、咪唾基、嚷吩 基、唆嗤淋基”塞吩并。密。定基”比洛并峨咬基、味 嗤弁吡咬基、異喳淋基、1並& 、， 本并虱吲哚基、U，4-三畊基、苯 开嚜唑基等。"雜芳基”— 方心。P份飽和雜芳基部份基 團，例如四氫異喳啉基、四氫喹啉基等。 ❹ ”環院基·，係意謂非芳族單'或多環狀環系統，包含約3至 約10個碳原子，較佳為約5至約10個碳原子。較佳環烧基環 含有約5至約7個環原子。環烧基可視情況被—或多個"環 系統取代基’’取代’取代基可為相同或不同，且係如本文定 義。適當單環狀環烧基之非限制性實例，包括環丙基、環 j基、環己基、環庚基等。適當多環狀環烧基之非限制性 貝例，包括1-十氫萘基、正褚基、金剛烷基等。環烷基之 進一步非限制性實例包括下列：

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❹

雜％燒基（或"雜環基係音 … 非芳族飽和單環狀或多 广狀衣系統，包含約3至約1〇個環原子，較 個環原子，其中在此環系 約川 =二氦、氧或疏’單獨或併用，相鄰 ： 於此環系統較佳雜環基含有約 ： 子。在雜環基字根名稱前之字首氮、氧或 固：原 一個氮、氧或硫原子個別存在作為環廣子。雜環少 任何-NH可經保護存在，例如成為·卜__、 136807 -19- 200940070 2團等；此種簡亦被視為本發明之—部份。雜環基可視 被—或多個”環系統取代基，'取代，取代基可為相同或 ^同’且係如本文定義。雜環基之氮或硫原子可視情況被 二化成其相應之N•氧化物、s•氧化物或s，s•二氧化物。因此， 氧〜化物巧，當其係出現於本文所述-般結構中之變數 義中時，係指其相應之N_氧化物、s_氧化物或s，s_二氧 =。適當單環狀雜環基環之非限制性實例，包括六氨峨 ❹ 二土、四氫㈣基、六氫峨，井基、嗎福啦基、硫代嗎福啉 …塞唾咬基、以二氧陸圜基'四氫咬喃基、四氫硫苯基、 内酿胺、㈣等。”雜環基”亦包括其卜〇係置換相同碳斤 上之兩個可取用氫之環（意即雜環基包括具有幾基在環 :之^此種=〇基團可於本文中稱為"酮基，，。此種部份 基團之貫例為四氫吡咯酮：

”雜環烯基”（或’，雜輯基，I)係意謂非芳族單環 =系統’包含約3至㈣個環原子，較佳為約5至約^ 壤原子’ Μ在此環线中之—或多個原子為碳以外之元 素例如氮、氧或硫原子，單獨或併用，且其含有至，丨、— 個奴-碳雙鍵或碳·氮雙鍵q有相鄰氧及/或硫原子存在於 此環系統中。較佳雜環烯基環含有約5至約6個環原子。、 雜環烯基字根名稱前之字首氮、氧或硫，係意謂至少一個 136807 •20- 200940070 、乳或硫原子個料在作為環原子。雜環烯基可視情況 被一或多個環系統取代基取代，其中·.環系統取代基”係如 ^文定義。雜環烯基之氮或疏原子可視情況被氧化成其相 w之N-乳化物、s_氧化物或s，s二氧化物。適當雜環稀基之 非限制^ A例，包括i，2,3,4-四氫峨π定基、1，2-二氫峨咬基' 一’二氫峨$基、u，3,6四氫咐咬基、以冰四氯㈣基、 ::吡咯基、3_二氫吡咯基、2_二氫咪唑基、2-二氫吡唑基、 -風㈣基、二氫十坐基、二氫吟二嗤基、二氫違嗤基、 3广二氫-2H-哌喃基、二氫吱。南基、氟基二氫⑽、7_氧雙 =开[2.2.1]庚烯基、二氫硫苯基、二氫硫代略喃基等。，雜 烯亦包括其中=〇係置換相同碳原子上之兩個可取用 氫之％ (意即雜環基包括具有幾基在環中之環）。此種部份 基團之實例為四氫p比洛酮：

❹ 應注意的S，於本發明含有雜原子之環系統中，沒有麵 土在鄰近N、〇或5之碳原子上，以及沒有n*s基團在鄰 4)τ Ώ _ Jra Ai. —

沒有-OH直接連接至經標示為2與5之碳。 亦應主思的是，互變異構形式，例如以下部份基團 136807 -21 - 200940070

在本發明之某些具體實施例中，係被視為等效。

”芳基環烷基"（或”芳基稠合之環烷基"）係意謂衍生自如 本文定義經稠合芳基與環烷基之基團。較佳芳基環烷基係 為其中芳基為苯基（其可被稱為”苯并稠合”）且環烷基包含 約5至約6個環原子者。芳基環烷基可視情況如本文中所述 經取代。適當芳基環烷基之非限制性實例包括氫茚基（苯并 稠合之環烷基）與1，2,3,4-四氫莕基等。對母體部份基團之鍵 結係經過非芳族碳原子。 ”芳基雜環烷基”（或”芳基稠合之雜環烷基"）係意謂衍生 自如本文定義之經稠合芳基與雜環烷基之基團。較佳芳基 環烷基係為其中芳基為苯基（其可被稱為”苯并稠合"）且雜 環烷基包含約5至約6個環原子者。芳基雜環烷基可視情況 經取代，及/或含有如本文中所述之氧化物或酮基。適當芳 基稠合之雜環烷基之非限制性實例包括：

對母體部份基團之鍵結係經過非芳族碳原子。 亦應明瞭的是，”芳基稠合之芳基”芳基稠合之環烷 基"芳基稠合之環烯基”芳基稠合之雜環烷基" 芳基稠合之雜環烯基"芳基稠合之雜芳基”環烷基 稠合之芳基"環烷基稠合之環烷基"環烷基稠合之 環烯基"環烷基稠合之雜環烷基"環烷基稠合之雜 136807 -22- 200940070 環烯基”環烷基稠合之雜芳基”環烯基稠合之芳基 "環烯基稠合之環烷基”環烯基稠合之環烯基 環烯基稠合之雜環烷基"環烯基稠合之雜環烯基” 環烯基稠合之雜芳基”雜環烷基稠合之芳基”雜環 烷基稠合之環烷基雜環烷基稠合之環烯基”雜環 烷基稠合之雜環烷基”雜環烷基稠合之雜環烯基” 雜環烷基稠合之雜芳基”雜環烯基稠合之芳基”雜 環烯基稠合之環烷基雜環烯基稠合之環烯基”雜 © 環烯基稠合之雜環烷基”雜環烯基稠合之雜環烯基-'·、 "雜環烯基稠合之雜芳基"雜芳基稠合之芳基”雜芳 基稠合之環烷基"雜芳基稠合之環烯基”雜芳基稠 合之雜環烷基"雜芳基稠合之雜環烯基及’’雜芳基稠 合之雜芳基術語，均同樣地以如前文所述之基團芳基、 環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基及雜芳基之組合表 示。任何此種基團可為未經取代，或在如本文中所述之任 何可取用位置上被一或多個環系統取代基取代。對母體部 ❿ 份基團之連接點，其可藉由表示，係對非稠合部份基團。 ”芳烷基”或"芳基烷基”係意謂芳基-烷基-，其中芳基與 烷基係如前文所述。較佳芳烷基係包含低碳烷基。適當芳 烷基之非限制性實例，包括苄基、2-苯乙基及莕基曱基。 對母體部份基團之鍵結係經過烷基。此術語（及類似術語） 可被書寫成”芳烷基-”，以顯示對母體部份基團之連接點。 同樣地，”雜芳烷基π、’'環烷基烷基”環烯基烷基”、 ”雜環烷基烷基"、”雜環烯基烷基π等，係意謂如本文中所 136807 -23- 200940070 述經過烷基結合至母體部份基團之雜芳基、環烷基、環烯 基、雜環烧基、雜環稀基等。較佳基團係含有低碳烷基。 此種烷基可為直鏈或分枝狀，未經取代及/或如本文中所述 經取代。 同樣地芳基稠合之芳基烷基-"、芳基稠合之環烷基烷 基-等，係意謂經過烷基連結至母體部份基團之芳基稠合之 芳基、芳基稠合之環烷基等。較佳基團係含有低碳烷基。 此種烷基可為直鏈或分枝狀，未經取代及/或如本文中所述 ⑩經取代。 烧基芳基”係意謂院基-芳基_，其中院基與芳基係如前 文所述。較佳烧基芳基係包含低碳烧基。適當院基芳基之 非限制性實例為甲苯基。對母體部份基團之鍵結係經過芳 基。 ”環烷基醚，，係意謂3至7個成員之非芳族環，其包含一個 軋原子與2至7個碳原子。環碳原子可經取代，其條件是， ❹鄰近環氧之取代基不包括幽基，或經過氧、氣或硫原子接 合至該環之取代基。 %烷基烷基"係意謂如上文定義經由烷基部份基團(上 文所定義）連結至母體核心之環烧基部份基團。適當環院基 燒基之非限制性實例，包括環己基甲基、金㈣基子基、 金剛烷基丙基等。 ”環烯基烧基|，係意謂如上文定義經由録部份基團（上 文所定義）連結至母體核心之輯基料基®。適當環烯基 燒基之非限制性實例包括環戊埽基甲基、環己稀基甲基等。 136807 '24. 200940070 雜芳烷基’’係意謂如上文定義經由烷基部份基團（上文 所定義）連結至母體核心之雜芳基部份基團。適當雜芳基之 非限制性實例包括2-吡啶基曱基、喹啉基甲基等。 ”雜環基烷基”（或，，雜環烷基烷基，，）係意謂如上文定義經 由烷基部份基團（上文所定義）連結至母體核心之雜環基部 份基團。適當雜環基烷基之非限制性實例包括六氫吡啶基 甲基、六氫吡畊基甲基等。 雜環烯基烷基•，係意謂如上文定義經由烷基部份基團 ® (上文所定義）連結至母體核心之雜環烯基部份基團。 炔基烷基”係意謂炔基-烷基_，其中炔基與烷基係如前 文所述。較佳炔基烷基係含有低碳炔基與低碳烷基。對母 體部份基團之鍵結係經過烷基。適當炔基烷基之非限制性 實例包括炔丙基甲基。 雜^烧基係意謂雜芳基-烧基-’其中雜芳基與燒基係 如前文所述。較佳雜芳烷基係含有低碳烷基。適當芳烷基 0 之非限制性實例包括吡啶基甲基與喹啉-3-基曱基。對母體 部份基團之鍵結係經過烷基。 輕院基係意謂HO-烧基-，其中烧基係如前文定義。較 佳經烷基係含有低碳烷基。適當羥烷基之非限制性實例包 括羥甲基與2-羥乙基。 氰基烧基係意谓CN-烧基-，其中烧基係如前文定義。 車乂佳氰基炫基係含有低碳烧基。適當氰基烧基之非限制性 實例包括氰基甲基與2-氰基乙基。 "醯基’’係意謂H-C(O)-、烷基-C(O)-或環烷基-C(〇)-基團， 136807 -25- 200940070 其中各種基團係如前文所述。對母體部份基團之鍵結係經 過m基。較佳醯基係含有低碳烷基。適當醯基之非限制性 實例’包括曱醯基、乙醯基及丙醯基。 "芳醯基”係意謂芳基_c(〇)_基團，其中芳基係如前文所 述。對母體部份基團之鍵結係經過羰基。適當基團之非限 制性實例包括苯曱醯基與1-萘甲醢基。 ’·烷氧基’’係意謂烷基_〇_基團，其中烷基係如前文所述。 適當烷氧基之非限制性實例，包括曱氧基、乙氧基、正· ©丙氧基、異丙氧基及正_丁氧基。對母體部份基團之鍵結係 經過醚氧。 ”烧氧基烧基"係意謂衫自如本文定義絲基與烧基之 基團。對母體部份基團之鍵結係經過烷基。 ’’芳氧基"係意謂芳基·〇_基團’其中芳基係如前文所述。 適當芳氧基之非限制性實例包括苯氧基與茶氧基。對母體 部份基團之鍵結係經過喊氧。 〇 *烧氧基"（或”芳貌基氧基"）係意謂芳燒基-0-基團（芳 基院基-〇-基團），丨中芳烧基係如前文所述。適當芳院氧 基之非限制性實例包括爷氧基與甲氧基。對母體部 份基團之鍵結係經過醚氧。 ”芳烯基"係意謂衍生自如本U義芳基與縣之基圏。 較佳芳烯基係為其中芳基為苯基且稀基包含約3至約6個 原子者。芳嫦基可視情況被一或多個R27取代基取代。對母 體部份基®之鍵結係經過非芳族碳原子。 方基块基”係意謂衍生自如本文定義芳基與婦基之基 136807 -26- 200940070 團。較佳芳基炔基係為其中芳基為苯基且炔基包含約3至約 6個原子者。芳基炔基可視情況被一或多個R27取代基取代。 對母體部份基團之鍵結係經過非芳族碳原子。 ”烷硫基"係意謂烷基-S-基團，其中烷基係如前文所述。 適當烷硫基之非限制性實例包括曱硫基與乙硫基。對母體 部份基團之鍵結係經過硫。 "芳基硫基”係意謂芳基-S-基團，其中芳基係如前文所 述。適當芳基硫基之非限制性實例包括苯硫基與莕基硫基。 〇 對母體部份基團之鍵結係經過硫。 '’芳烷硫基”係意謂芳烷基-S-基團，其中芳烷基係如前文 所述。適當芳烷硫基之非限制性實例為苄硫基。對母體部 份基團之鍵結係經過硫。 ”烷氧羰基π係意謂烷基-ο-co-基團。適當烷氧羰基之非 限制性實例包括甲氧羰基與乙氧羰基。對母體部份基團之 鍵結係經過羰基。 ’’芳氧基羰基”係意謂芳基-o-c(o)-基團。適當芳氧基羰基 之非限制性實例包括苯氧基羰基與莕氧基羰基。對母體部 份基團之鍵結係經過羰基。 ”芳烷氧基羰基"係意謂芳烷基-o-c(o)-基團。適當芳烷氧 基羰基之非限制性實例為苄氧羰基。對母體部份基團之鍵 結係經過羰基。 ”烷基磺醯基”係意謂烷基-s(o2)-基團。較佳基團係為其 中烷基為低碳烷基者。對母體部份基團之鍵結係經過磺醯 基。 136807 •27- 200940070 芳基知基係思明芳基_s(〇2)_基團。對母體部份基團 之鍵結係經過磺醢基。 "螺環烧基”係意謂在單—碳原子上經連接至母體部份基 團之環烧基。其甲母體部份基團為環院基之螺環烧基之非 限制性實例，包括螺[2·5]辛烷、螺[24]庚烷等。其中母體部 份基團為烧基部份基團連結稠合環系統之螺環烧基之非限 制性實例（譬如在雜芳基稠合之雜芳基院基中之烧基部份 基m)可視情況被螺環燒基或如本文中所述之其他基團取 代。非限制性螺環烧基包括螺環丙基、螺環丁基、螺環庚 基及螺環己基。 ”經取代”-詞係意謂在所指定原子上之—或多個氯係被 认自所才曰不之基團i才奐，其條件是在現有，障況下不超過所 指定原子之正常價鍵，且此取代會造成安定化合物。取代 基及/或變數之組合，只有在此種組合會造成安定化合物下 1可允斗所明女定化合物”或，，安定結構”係意謂一種化 ❹-物"係足夠強健而自反應混合物中留存著，單離至有 用純度，及調配成有效治療劑。 ”視情況經取代，，一詞係意謂以特定基團、原子團或部份 基團之選用取代。 在環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳 基稠合之環烷基烷基_部份基團或其類似基團上之取代，係 包^在任何環部份上及/或在該基團之院基部份上之取代。 田個變數在基團中出現超過一次，例如在_N(r8 )2中之 R或個變數在本文所提出之結構譬如式（VII)中出現超 136807 •28- 200940070 過一次時’該變數可為相同或不同。 本發明之化合物"（或"本發明化合物”）係個別及/或共 同地指藉由通式（νπ)所涵蓋之本發明化合物，及其中所述 之各種具體實施例或藉以涵蓋之個別化合物。 關於化合物中部份基團（例如取代基、基團或環）之數目， 除非另有疋義，否則措辭'’一或多個"與"至少一個"係意謂 可以有如化學上所允許者一樣多之部份基團，且此種部份 基團最大數目之測定，係良好地在熟諳此藝者之知識範圍 内。關於包括使用”至少一種本發明例如式（νπ)之化合物" 之組合物與方法，一至三種本發明之化合物，例如式印 化合物，可同時投予，較佳為一種。 本發明化合物可含有一或多個環，該環具有一或多個環 系統取代基。”環系統取代基"係意謂經連接至芳族或非芳 族環系統之取代基，其係例如置換環系統上之可取用氫。 環系統取代基可為相同或不同’各係如本文中所述，或獨 0 立選自包括烷基、烯基、炔基、鹵烷基、雜烷基、芳基、 雜芳基、芳烧基、烷基芳基、雜芳烷基、雜芳基烯基、雜 芳基炔基、烷基雜芳基、羥基、羥烷基、烷氧基、芳氧基、 芳烷氧基、醯基'芳醯基、ii基、硝基、氰基、羧基、烷 氧羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺醯基、芳基 磺醯基、雜芳基磺醯基、烷硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、 芳烷硫基、雜芳烷基硫基、環烷基、雜環基、_0_c(〇)_烷基、 -O-C(o)-芳基、-O-C(O)-環烷基、_C(=N_CN)-NH2、-c(=nh)-nh2、 -C(=NH)-NH(烷基）、ΥιΥ2Ν·、YlY2N-烷基_、YlY2NC(〇)_、 136807 -29- 200940070 WNSCV及_S〇2NYiY2，其中1料可為相同或不同，且 獨立選自包括氫、院基、芳基、環烧基及芳絲。”環系統 取代基”亦可意謂單一部份基團，其係同時置換環系統之兩 個相鄰碳原子上之兩個可取用氫（―㈣在各碳上卜此種 部份基團之實例為以下環，譬如雜芳基、環院基、環婦基、 雜％烧基及雜環絲環。其他非限制性實例包括亞甲二氧 基、次乙二氧基、_卿3)2_等，其係形成以下部份基團， 例如： ❹

ά π 0一 ν 及 „ 旦於本文中使用之’，組合物”一詞，係意欲涵蓋一種以特定 定成份之產物，以及直接或間接由特定成份以特 定量組合所形成之任何產物。 作為鍵結之線條…-it常表示可能異構物之混合物或任 一種’例如含有（R)-與⑻-立體化學。例如： ι^^0Η ^\.λ〇η 、J係意謂含有〔ΝΤ與〇兩者 Η Μ Μ ο 於本文中使用之波狀線^表示對化合物其餘部份之連 接點。例如，在下列結構中之各波狀線： 卜0乂χ f-O入 γ 2 係表示對如本文中所述核心結構之連接點。 被晝入環系統中之線條，例如： 136807 • 30· 0- 200940070 係表示所指示之線條（鍵結 子。 ）7連接至任何可取代環碳原 ”酮基"係被定義為氧斤 孔原子其係雙重結合至環烧美、 烯基、雜環基、雜環烯其 70基％ 及烯基上^文所述其他環中之環碳，例如

之情況下有多個氧及/或硫原子於環系統中 ❹ ❹ 應:主音的/ 何相鄰氧及/或硫存在於該環系統中。 應人的疋，關於本發明化合物之碳原子可被⑴ 原子置換，只要滿足所有價鍵要求條件即可。 正如此項技藝中所習知，自特定原子畫出 沒有部份基團被描繪在 ''° ，、中 合至此原子之甲其 、’、σ之末端，係表示經過該鍵結結 原子之甲基，除非另有述及。例如：

表示 =化合物之'經純化，，、"呈純化形式，，或 化形式，,術語，侈指兮几入七 ，或天然來:=:=合成方法(例如自反應a 化合物之,，經純化二Γ物理狀態。因此，關友 術語，係妒談斗入 /、化形式或，，呈單離與純化形式1 技師所習："Γ物在得自純化方法或本文中所述或熟絲 態，其0之方法（例如層析、再結晶作用等）後之物理狀 知之产進ν充77純度’可藉由本文中所述或熟練技師所習 知準分析技術特徵鑒定。 136807 200940070 亦應注意的是，在本文之内文、圖式、實例及表中具有 未滿足價鍵之任何碳以及雜原子，係被假定具有足夠數目 之氫原子以滿足該價鍵。 當化合物中之官能基被稱為”經保護”時，這意謂該基團 係呈經改質形式，以在化合物接受反應時，排除該經保護 位置處之不想要副反應。適當保護基將由具有此項技藝一 般技術者以及參考標準教科書而明瞭，例如T. W. Greene等 人，夯襪合竑之保護差（1991)，Wiley, New York。 〇 於本文中使用之”組合物”一詞，係意欲涵蓋一種以特定 量包含特定成份之產物，以及直接或間接由特定成份以特 定量組合所形成之任何產物。 本發明化合物之前體藥物與溶劑合物，亦意欲被涵蓋於 此處。前體藥物之討論係提供於T. Higuchi與V. Stella, #邀# 勿#為新鮝/# #肩旄（1987) A.C.S.論集系列之14，及在## 設#户之立# T逆截漱，（1987) Edward B. Roche編著，美國醫 藥協會與Pergamon出版社。"前體藥物” 一詞係意謂會在活體 内轉變而產生本發明化合物或此化合物之藥學上可接受 鹽、水合物或溶劑合物之化合物（例如藥物先質）。此轉變 可藉由各種機制（例如藉由代謝或化學過程）發生，例如在 血液中，在胃腸道中，或在肺臟中經過水解作用。前體藥 物用途之討論，係由T. Higuchi與W. Stella，”前體藥物作為新 穎傳輸系統’'，A.C.S.論集系列之第14卷，及在藥物設計中之 生物可逆載劑，Edward B. Roche編著，美國醫藥協會與 Pergamon出版社，1987中提供。 136807 -32- 200940070 例如，若本發明化合物或此化合物之藥學上可接受睡、 水合物或溶劑合物含有羧酸官能基，則前體藥物可包括經 由以一種基團置換該酸基之氫原子所形成之酯，該基團例 如（q-Q)烷基、（C2_Ci2)烷醯氧基曱基、具有4至9個碳原子 之1-(烷醯氧基）乙基、具有5至10個碳原子之基小(烷醯 氧基）-乙基、具有3至6個碳原子之烷氧羰基氧基甲基、具 有4至7個碳原子之U(烧氧羰基氧基）乙基、具有5至8個碳原 子之1-甲基小(烷氧羰基氧基）乙基、具有3至9個碳原子之 ® N_(烷氧羰基）-胺基甲基、具有4至10個碳原子之l(n·(烷氧羰 基）胺基）乙基、3-酞基、4-巴豆内酯基、r_丁内酯斗基、二 -Ν,Ν-% -C2)烧胺基（c：2 -C：3)烷基（譬如尽二甲胺基乙基）、胺甲 醯基-(CVC：2)烧基、Ν，Ν-二(q-c：2)烧基胺曱醯基_(C1_C2)烷基， 及六氫吡啶并-、四氫吡咯并-或嗎福啉并（C2_C3)烷基等。 同樣地’若本發明化合物含有醇官能基，則前體藥物可 經由以一種基團置換該醇基之氫原子而形成，該基團例如 ❹ （Ci-q)烷醞氧基甲基、1-((CVC6)烷醯氧基）乙基、I曱基 -1-(%-C6)烷醯氧基）乙基、（q-c^)烷氧羰基氧基曱基、 N-% -C；6)烧氧獄基胺基曱基、琥珀醯基、（q _c6)院酿基、 胺基（q -C4)烧基、芳基醢基及〇；-胺醯基或α-胺醯基-α-胺醯 基’其中各α-胺醯基係獨立選自天然生成之L-胺基酸類、 ρ(〇)(ΟΗ)2、-p(〇X〇(ci )院基）2或糖基（由於移除碳水化合物 半縮醛形式之羥基所形成之基團）等。 本發明化合物含有經基在C-11位置處。任何本發明化合 物之11-酮基前體藥物可以下述方式獲得，得自c_n羥基之 136807 •33· 200940070 起始核心部份基團之轉化成其相應iC_u酮基化合物，然 後知:照本文中所述之程序。本發明化合物之前體藥物之實 例係示於下表5中。 若本發明化合物併入胺官能基，則前體藥物可經由以一 種基團置換該胺基中之氫原子而形成，該基團例如R羰 基、RO-羰基、NRR’-羰基，其中尺與尺，各獨立為（Ci_Ci〇)烷基、 (C^-C：7)環烧基、下基，或羰基為天然α胺醯基或天然仏 胺醯基、_C(〇H)C(〇)〇Yl ,其中γ1為Η、（C! -C6)院基或罕基， -QOY2 )γ3 ’其中Y2為％ )燒基，且γ3為&句烧基、叛基 (Cl -C6)烧基、胺基(q -C：4)烧基或單_N_或二_N，N (Ci _c6)燒胺基 烷基，-C(Y4)Y5，其中Y4為Η或曱基，且Y5為單_N_或二 -N’N-Cq -C6)烷胺基嗎福啉基、六氫吡啶+基或四氫吡咯4 基等。 或多種本發明化合物可以未溶劑化合以及溶劑化合形 式存在，具有藥學上可接受之溶劑，譬如水、乙醇等，且 〇 本發明係意欲包含溶劑化合與未溶劑化合形式兩者。”溶劑 合物’係意謂本發明化合物與一或多種溶劑分子之物理締 合作用。此物理締合作用係、涉及不@程度之離子性與共價 鍵結，包括氫鍵。在某些情況中，溶劑合物能夠隔離，例 如，當一或多個溶劑分子被併入結晶性固體之晶格中時。 ^容劑合物"係涵蓋溶液相與可隔離之溶劑合物。適當溶劑 *物之非限制性實例包括乙醇化物、甲醇化物等。"水合物 "為溶劑合物，其中溶劑分子為H2〇。 或多種本發明化合物可視情況被轉化成溶劑合物。溶 136807 •34- 200940070 劑合物之製備係為一般已知。因此，例如M. Caira等人乂 ⑽"·⑽缸，93⑶，601-6Π (20〇4)係描述抗真菌劑氟康唑 (fluconazole)在醋酸乙酯中以及來自水之溶劑合物之製備。溶 劑合物、半溶劑合物、水合物等之類似製備，係由E c Μη

Tonder 等人，/UPS 5(1)，論文 12 (2004)，·與 A L

Bmgham 等人，603-604 (2001)描述。一種典型非 限制方法係涉及使本發明化合物在高於環境溫度下溶於所 要量之所要溶劑（有機或水或其混合物）中，並使溶液在足 以形成結晶之速率下冷卻，然後藉標準方法單離。分析技 術，例如I.R.光譜學，顯示溶劑（或水）存在於結晶中，作為 溶劑合物（或水合物）。 "有效量”或”治療上有效量”係意欲描述本發明化合物 或組合物之量’其係有效抑制上文所指之疾病，且因此產 生所要之治療、改善、抑制或預防作用。 本發明化合物可形成鹽，其亦在本發明之範圍内。於本 文中指稱本發明之化合物，應明瞭係包括指稱其鹽，除非 另有指出。當於本文中採用時，”鹽”―詞係表示以I機及, 或有機酸類形成之酸性鹽，以及以無機及/或有機驗類形成 之鹼性鹽。此外’當本發明化合物包含鹼性部份基團，譬 如但不限於，比钱Μ，與酸性部份基團，譬如但不限^ 羧酸兩者時，可形成兩性離子(”内鹽")，且係被包含在如本 文中使用之”鹽"，。藥學上可接受(意即無毒性、生理 學上可接受)之鹽為較佳’惟其他鹽亦可使用。本發明化合 物之鹽可以下述方式形成，例如使本發明化合物與一數量 136807 -35· 200940070 之酸或鹼反應，譬如等量，在媒質中，譬如鹽會沉澱於其 中者，或在水性媒質中，接著為冷凍乾燥。 舉例之酸加成鹽，包括醋酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、 苯磺酸鹽、酸性硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟 腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氩溴酸鹽、 氫碘酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、曱烷磺酸鹽、莕磺酸 鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、柳酸鹽、琥珀酸 鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲笨績酸鹽（toluenesulfonate) © (亦稱為曱苯磺酸鹽（tosylate))等。此外，一般認為適用於自 鹼性醫藥化合物形成藥學上可使用鹽之酸類，係例如由P. Stahl等人，CamilleG.(編著）沒#、選#及居遠. (2002) Zurich : Wiley-VCH ; S. Berge 等人，## 矜學游 f/(1977) 66(1) 1-19 ； R Gould, M mM Μ /^(1986) 33 201-217 ； Anderson 等人，夢#允學實澇（1996)，大學出版社，阶％丫〇也；及在#龙 書(食品藥物管理局，Washington, D.C.在其網站上）所討論 者。此等揭示内容係併於本文供參考。 ❹ 舉例之驗性鹽，包括錢鹽，驗金屬鹽，譬如鈉、裡及鉀 鹽，鹼土金屬鹽，譬如鈣與鎂鹽，具有有機鹼之鹽（例如有 機胺類），譬如二環己基胺類，第三-丁基胺類，及與胺基 酸之鹽，該胺基酸譬如精胺酸、離胺酸等。鹼性含氮基團 可以作用劑四級化，譬如低碳烷基鹵化物（例如甲基、乙基 及丁基氣化物、漠化物及蛾化物）、二烧基硫酸鹽（例如二 甲基、二乙基及二丁基硫酸鹽）、長鏈i化物（例如癸基、 月桂基及硬脂基氣化物、溴化物及碘化物）、芳烷基ifi化物 136807 -36- 200940070 (例如+基與苯乙基溴化物）及其他。 可接受鹽’且對本發明之目的而言， 為相當於相應化合物之自由態形式。 所有此種酸鹽與鹼鹽係意欲成為本發明範圍内之藥學上 所有酸與鹼鹽係被認

本發明化合物之藥學上可接受酯類包括 由經基之酯化作用所獲得之羧酸酯類，其 基甲基）、芳基（例如，苯基，視情況被例如鹵素、A 4院 基或_4烷氧基或胺基取代）；⑵磺酸酯類，譬如烷基·或芳 烷基磺醯基（例如甲烷磺醯基）；⑶胺基酸酯類（例如L異纈 草胺酿基或L-異白胺酿基）；⑷膦酸g旨類，及⑶單—咬 三磷酸醋類。磷酸酯類可進一步被例如Ci_2Q醇或其反應性 衍生物’或被2,3-二（C6-24)醯基甘油酯化。 〇 本發明化合物以及其鹽、溶劑合物、酯及前體藥物可以 其互變異構形式存在（例如為醯胺或亞胺基醚）。所有此種 互變異構形式係意欲涵蓋在本文中，作為本發明之一部份。 本發明化合物可含有不對稱或對掌中心，因此以不同立 體異構形式存在。所意欲的是，本發明化合物之所有立體 異構形式以及其混合物，包括外消旋混合物，係構成本發 明之一部份。此外，本發明係包含所有幾何與位置異構物。 例如’若本發明化合物併入雙鍵或稠合環，則順式與反式 -形式兩者，以及混合物，係被包含在本發明之範圍内。 136807 -37- 200940070 非對映異構混合物可以其物理化學差異為基礎，藉由熟 諳此藝者所習知之方法，例如藉層析及/或分級結晶，被分 離成其個別非對映異構物。對掌異構物可經由使對掌異構 混合物轉化成非對映異構混合物而被分離，其方式是與適 當光學活性化合物（例如對掌性輔助劑，譬如對掌性醇或

Mosh^氯化醯）反應，分離非對映異構物，及使個別非對 映異構物轉化（例如水解）成其相應之純對掌異構物。一些 ❹ ❹ 本發明化合物亦可為非向性異構物（例如經取代之聯芳基 類），且被認為是本發明之—部份。對掌異構物亦可利 掌性HPLC管柱分離。 本發明化合物亦可以不同互變異構形式存在，且所有此 種形式係被包含在本發明之範圍内。例如，此等化合物之 所有酮基彻與亞胺·稀胺形式，亦被包含在本發明中。 之化合物(包括此等化合物之鹽、溶劑合物、醋及 刚體樂物以及前體藥物之鹽、溶劑A 及 構物(例如幾何異構物、光學異構物等)，；如== 取代基上之不對稱碳所致而存在者，包括對 、不同 甚至可於残稱碳衫在下存在）、形式（其 異構物及非對映異構形式，係意欲涵蓋 位置異構物(例如一基與3州)亦缺^ 發明化合物併入雙鍵或稠合環，則順式_血反^如，若本 以及混合物，係被包含在本發明之範圍内二如者’ :)物之所有叫與亞胺，稀胺形式，亦被 136807 -38- 200940070 本毛月化〇 4勿之個別立體異構物可例如實質上不含其他 異構物，或可例如經混合成為外消旋物，或與所有其他或 其他經選擇之立體異構物混合。本發明之對掌中心可具有 如由腿C1974建議所定義之哪組態。,,鹽"、”溶劑合物"、 ”醋”、”前體藥物”等術語之使用，係意欲同樣地適用於本 發明化合物之對掌異構物、立體異構物、旋轉異構物、互 變異構物、位置異構物、外消旋物或前體藥物之鹽、溶劑 合物、酯及前體藥物。 本發明亦包含以同位素方式標識之本發明化合物，其係 財文所述者相同’惟以下事實除外，—或多個原子係被 二原子質量或質量數不同於通常在天然上所發現之 :、子資里或質量數之原子所置換。可被併入本發明化合物 之同位素，其實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氣之 同位素’譬如個別為2^'14〇：，、18〇17〇 35S，18F 及 36C1。 ’ ’ ’ P， φ "某些以同位素方式標識之本發明化合物(例如以咕與 所標識者）可使詩化合物及/或受f組織分佈檢測卜 意即Μ與碳_14 (意即，)同位素係為特佳因其 易於製備與可偵測性。再者 、 乂早乂重質冋位素譬如氘（意即 可提供由於較大代謝安定性所造成之某些治療利 7例如’增加活體内半生期或降低劑量需要量），且因此 7些情況中可能較佳。以同位素方式標識之本發明化合 般可按照類似下文圖式及/或實例中所揭示之程序製 其方式是以適當同位素方式標識之試劑取代未以同位 136807 -39- 200940070 素方式標識之試劑。 本發明化合物之多晶开名4、 & , 式’與本發明化合物之鹽、溶劑 s物、酯及前體藥物之多晶形彳你、一& ,,^ A式’係欲被包含於本發明中。 "醫藥組合物，’ 一詞亦音饨、1 # μ 〜/函盍整體組合物與個別劑量單 位兩者，其包含超過—錄 (例如兩種或多種）醫藥活性劑， 例如一種本發明化合物與另— 、力種樂劑，選自本文中所述意 他藥劑之清單，伴隨著任何藥與 、 J樂予上不活性賦形劑。整體組 Ο Ο 合物與各個別劑量單位可含 3有固疋量之丽述”超過一種醫 藥活性劑 '整體組合物係為尚未被製成個別劑量單位之物 質說明性劑置單位係為口服劑量單位，譬如片劑、丸劑、 氣溶膠及適用於吸人之其他形式等。同樣地，本文所述藉 :投予本發明之醫藥組合物治療病患之方法，亦意欲涵‘ 則述整體組合物與個別劑量單位之投藥。 在下文所示之所有具體實施例中，在關於超過一種變數 之部份基團係針對相同具體實施例列示之情況下，各變數 應被§忍為是互相獨立地經選擇。 下文具體實施例（以，，於一項纟體實施例中"或以，，於另一 項具體實施例中”或"於其他具體實施例中,,等陳述）係互相 獨立，不同之此種具體實施例可獨立經選擇，且合併在不 同組合中。此種組合應被認為是本發明之一部份。 在下文所示之所有具體實施例中，在關於超過一種變數 之部份基團係針對相同具體實施例列示之情況下，各變數 應被5忍為是互相獨立地經選擇。 於一項具體實施例中，本發明係提供化合物，或該化合 136807 -40- 200940070 物之藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、前體藥物或異構 物，其具有如上述式（VII)中所示之一般結構。 於一項具體實施例中，在式（VII)中，係為具有以下結構 式之化合物：

❹ ή5 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、醋、前體藥物、立 變異構物或異構物，其中1^，111，？、2，1^，114，115及2係獨立經選 擇，且如式（VII)中所定義。 於一項具體實施例中，在式（VII)中，R1係選自芳基、芳 院基-及環院基， 其中各S玄R1基團係為未經取代，或視情況被丨至5個取 代基取代，取代基獨立選自烷基、函素、烷氧基、_n(r7)2 ❹ 及-co2r7。 於-項具體實施例中，在式(VII)中，R1係選自5_員雜環婦 基、苯并稠合之5-員雜環烯基、5_員雜芳基、笨并铜合之 員雜芳基、6-員雜環烯基及6_員雜芳基， 其中各該R1基團係為未經取代，或視情況被丨至5個取 代基取代’取代基獨立選自烧基、幽素、烧氧基、娜 及-co2r7。 2

於一項具體實施例中，A -V rvm由ΤΛ1 M 在式（νπ)中，Ri係選自5_員雜環烯 136807 -41 · 200940070 f、苯并裯合之5-員雜環烯基、5_員雜芳基、苯并稠合之5_ 員雜芳基、員雜環烯基及6_員雜芳基，其中各該基團係 =未經取代，或視情況被1至5個取代基取代，取代基獨立 ' 、元基鹵素、烷氧基、-N(R7)2及-C02R7 ;且R8係選自氫 與烧基。 於—項具體實施例中，在式（νπ)中，Rl係選自芳基、 員雜芳基、苯并稠合之5_員雜芳基-及6-員雜芳基，

、中各。亥R基團係為未經取代，或視情況被1至2個獨 立選自烷基、豳素及烷氧基之取代基取代。 關於本文中所述各種具體實施例之r1之非限制性實例係 包括：

❹ 於—項具體實施例中，在式_中m 於—項具體實施例中’在式(VII)中，R2為—〇·烧基。 &項具體實施例中’在式(VII)中，R2為-〇-甲基。 &項具體實施例中，在式（VII)中，R2為-〇-乙基。 &項具體實施例中’在式(VII)中，R2為-0-丙基。 136807 -42- 200940070 於一 項 具體 實施例中 於一 項 具體 實施例中 於一 項 具體 實施例中 於一 項 具體 實施例中 基取代 〇 於一 項 具體 實施例中 基取代 〇 於一 項 具體 實施例中 代。 於一 項 具體 實施例中 基取代 ，] 权代基可為相 鹵素及_院基。 於一項具體實施例中 於一項具體實施例中 於一項具體實施例中 於一項具體實施例中 於一項具體實施例中 於一項具體實施例中 丙基。 於一項具體實施例中 曱基。 於一項具體實施例中 氫。 於一項具體實施例中 在式(VII)中，R2 為-0C(0)R9。 在式（VII)中，R8係選自氫與烷基。 在式（VII)中，R9係為未經取代。 在式（VII)中，R9係被1至3個取代 在式（VII)中，R9係被1至2個取代 在式（VII)中’ R9係被1個取代基取 在式（VII)中，R9係被1至2個取代 或不同，各獨立選自烷基、羥基、 在式(VII)中，R3為氫。 在式（VII)中，R3為羥基。 在式（VII)中，r%c^c3烷基。 在式（VII)中，R3為曱基。 在式（VII)中，R3為乙基。 在式（VII)中’ R3為直鏈或分枝狀 在式（VII)中’ R2為羥基，且R3為 在式（VII)中，R2為羥基，且R3為 在式(VII)中’ R2與R3係一起採用， 136807 •43· 200940070 以形成式2部份基團： |-〇XY 2 ，其中X與Υ各獨立選自氫、烧基及苯基，其附帶條件是， sx或γ之一為苯基時，另一個為氫。 於一項具體實施例中，A斗、1 士 v . ^ 只^夕J甲，在式2中，X為氫，且γ為直鏈或 分枝狀低碳烷基。 ❹ 在式（VII)中，R2與R3係一起採用， 於一項具體實施例中 以形成下式之部份基團 'ίΙΟ^Χ 在式（VII)中’ R2與R3係一起採用， 於一項具體實施例中 以形成下式之部份基團 Μΐ||〇^/γ 0 。在一項此種具體實施例中，C22之絕對立 體組態為R。 於-項具體實施例中，在式(VII)中，r2#r3係—起採用， 以形成下式之部份基團：

^'||〇 X ς'ΊΙΟ-^γ /、中X與γ之Ah，而另一個為低碳直鏈或分枝狀烷 基。在—項此種具體實施例中，X與Y之-為Η，而另—個 為-ch2ch2ch3。 於—項具體實施例中，在式(，中，圮與圮係一起採用， 136807 -44 - 200940070 以形成下式之部份基團： $_丨丨1〇 ’/γ ，其中X與Υ之一為Η，而另一個為 _CH2CH2CH3。在一項此種具體實施例中，C22之絕對立體組 態為R。 在式(VII)中，R2與R3係一起採用， 於一項具體實施例中 以形成下式之部份基團 〇 丨"I Ϊ •ill

X 於一項具體實施例中，在式(ΥΠ)中，R2與R3係一起採用 以形成下式之部份基團： 5 '110. p 二 CH2 ❹ 於一項具體實施例中，在式（VII)中，R2與R3係一起採用， 以形成下式之部份基團： …〇、 •110 一 於一項具體實施例中，在式（VII)中，妒與R3係一起採用， 以形成下式之部份基團：。 R4為氣。 R為_素。 R4為氟基。 R4為氣基。 R5係選自氫與烷 於另一項具體實施例中，在式（VII)中 在式（VII)中 在式（VII)中 在式（VII)中 在式（VII)中 於另一項具體實施例中 於另一項具體實施例中 於另一項具體實施例中 於另一項具體實施例中 136807 -45· 200940070 基。 於另一項具體實施例中，在式（VII)中，R5為甲基。 於另一項具體實施例中，在式（VII)中，R5為乙基。 於另一項具體實施例中，在式（VII)中，R5為直鏈或分枝 狀丙基。 於另一項具體實施例中，在式（VII)中，R4為氫，且R5為 氫。 於另一項具體實施例中，在式（VII)中，R4為氫，且R5為 © 烧基。 於另一項具體實施例中，在式（VII)中，R4為氫，且R5為 曱基。 於另一項具體實施例中，在式（VII)中，R4為氫，且R5為 乙基。 於另一項具體實施例中，在式（VII)中，R4為氫，且R5為 直鍵或分枝狀丙基。 於另一項具體實施例中，在式（VII)中，R4為鹵素，且z

為單鍵。 於另一項具體實施例中，在式（VII)中，R4為鹵素，且R5 為氫。 於另一項具體實施例中，在式（VII)中，R4為鹵素，且R5 為览基。 於另一項具體實施例中，在式（VII)中，R4為鹵素，且R5 為甲基。 於另一項具體實施例中，在式（VII)中，R4為鹵素，且R5 136807 •46- 200940070 為乙基。 於另一項具體實施例中，在式（νπ)巾，r4為齒素，且r5 為直鏈或分枝狀丙基。 於另一項具體實施例中，在式(VII)中，R4為氟基或氯，基， 且R5為甲基。 於另-項具體實施例中，在式（νπ)中，z為單鍵。 於另-項具體實施例中，在式（VII)中，z為雙鍵。 於-項具體實施例中，在式（VII)中，R、_qr8，其中r8 ❾為氮，R3為氮或甲基，R4與R5均為氫，且2為雙鍵。 於-項具體實施例中，本發明係提供—種經調配以供口 服技藥之w藥組合物，該組合物包含式⑽)化合物，其中 R為-OR8，其巾R8為氫，R3為氫或甲基，R4與R5均為氫， 且Z為雙鍵。 ❹ 。於：項具體實施例中’在式(VII)中，R1為苯并稠合之5 員雜芳基R為-OR8，其中r8為氫，r3為氫或甲基，R R5均為氫，且2為雙鍵。 於=項具體實施例中，本發明係提供—種經調配以供口 月”又藥之醫藥組合物，該組合物包含式㈣化合物，其中 R1為苯并稠合之5_負雜芳基，以挪，其中RH r3 為氫或甲基，r4與R5均為氫，且2為雙鍵。 於一項具體 R3係一起採用 雙鍵。 實施例中，在式（VII)中，R4與R5為氫，圮與 以形成式 MI〇s 之部份基團，且2為 136807 • 47· 200940070 於一項具體實施財，本發明係提供—種經調配以藉吸 入投樂之醫藥組合物’該組合物包含式_化合物，其中 R4與R5為氫，且R2與R3係一起採用，以形成j ：丨丨之 部份基團’且Z為雙鍵。 於項具體實施 <列中，在4 (VII)中，R4與R5為氫’ R2與 R係-起採用，以形成式卜 <部份基團，z為雙 ❹鍵，且R1係選自苯并稠合之5員雜芳基與蕃基。 於一項具體實施例中，本發明係提供―種經調配以藉吸 入投藥之醫藥組合物，肖組合物包含式_化合物，^中 ? 1110 R4與R5為氫，R2與R3係一起採用，以形成式丨〇>/ 之 部份基團’ Z為雙鍵，且Rl#選自料稠合之5』雜芳武盘 -V/- JO- ’、 奈基。 於-項具體實施例中，在式_中，係為化合物，或其 G ㈣上可接受之鹽、溶劑合物、醋、前體藥物或異構物，、 該化合物具有式（Vila)之一般結構：

(Vila) 其中R1、R3及z係獨立經選擇，且其中 136807 -48- 200940070

Rl係選自芳基、5-員雜芳基、苯并稠合之5-員雜芳基_及 6-員雜芳基， 其中各該R1基團係為未經取代，或視情況被1至2個獨 立選自烧基、！|素及烷氧基之取代基取代； R3係選自氫與低碳直鏈或分枝狀烷基；且 z(虛線）表示單或雙鍵。 於一項具體實施例中，在式（VIIa)中，R3係選自Η與甲基。

於項具體貫施例中，在式（Vila)中，R3係選自Η與甲基， 且ζ為單鍵。 於一項具體實施例中’在式(VIIa)中，R3係選自Η與甲基， 且ζ為雙鍵。 於一項具體實施例中，在式（ΥΠ)中，係為化合物，或其 篥予上可接受之鹽、溶劑合物、酯' 前體藥物或異構物， 該化合物具有式（Vllb)之一般結構：

R1係選自芳基、5-員雜芳基、苯并稠合之5_員雜芳基及 6-員雜芳基， 其中各該Rl基團係為未經取代，或視情況被1至2個獨 136807 -49· 200940070 立選自烷基、函素及烷氧基之取代基取代；且 X與Y係各如式（νπ)中之各種具體實施例中所述。 於一項具體實施例中，在式（VII)中，係為化合物，或其 藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、前體藥物或異構物， 該化合物具有式（VIIb.1)之一般結構：

❾ 其中R1、X及Y係獨立經選擇，且其中： R1係選自芳基、5-員雜芳基、苯并稠合之5-員雜芳基-及 6-員雜芳基， 其中各該R1基團係為未經取代，或視情況被1至2個獨 立選自烷基、i素及烷氧基之取代基取代；且 X與Y係各如式（VII)中之各種具體實施例中所述。 於一項具體實施例中，在式（Vllb)與（VIIb.1)中，X為Η， 且Υ為直鏈或分枝狀低碳烷基。 於一項具體實施例中，在式（Vllb)與（VIIb.1)中，X為Η， 且Υ為甲基。 於一項具體實施例中，在式（Vllb)與（VIIb.1)中，X與γ各 為甲基。 於一項具體實施例中，在式（Vllb)與（vilb.l)中，X為Η 136807 200940070 且Y為-CH2CH2CH3，及所形成之C22之絕對立體組態為R。 於一項具體實施例中，在式（VII)中，係為具有以下通式 之C-11-酮基類似物：

〇 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、互變異構物或 異構物’其中^^見^^心係互相獨立地經選擇， ，文中所述式（VI1)或式（VI1)、（VHa)、（VHb)及 / 或（Vllb.1) 之任何各種具體實施例中之定義。 【實施方式】 製備實例 一般而言，本發明化合物可藉由熟諳此藝者所習知之多 種方法製成’例如藉由如下文所概述之方法。實例不應被 解釋為限制揭示内容之範圍。替代之機制途徑與類似結構， 將為熟諳此藝者所顯而易見。 本發明之化合物係最常經過市購可得類固醇核心上之 C21幾基之轉化成脫離基（例如甲烷磺酸鹽、三氟甲烷磺酸 、）接著為與適當親核劑（例如硫醇、醇或胺）之反應而製 成（參閱圖式1)。市購可得之類固醇核心可按需要經改質， 如下文實例中所述。 136807 •51- 200940070

僅對此等製備圖式之目的而言，經簡化之命名法係用以 描述化合物之結構。在糖皮質激素核心之C-10與C-13位置上 之甲基之立體化學並未明確地顯示，但應明暸係意謂” /3"， 相同於氫基可體松（參閱下文）。同樣地，在C-8與C-14位置 上之氫原子之立體化學應明瞭係個別描繪"万’’與” α”。

相同於

實例1 : 步驟1 136807 -52- 200940070

❹

於〇°C下，將氫基可體松11 (5克，0.0138莫耳）在二氯甲燒 (100毫升）中之溶液，以二異丙基乙胺（8 9克，0.0691莫耳） 處理。將反應混合物攪拌5分鐘；在〇°C下逐滴添加氣化甲 烷磺醯（2.9克，0.02486莫耳），並將其攪拌4-6小時。將反應 混合物以一氣甲烧稀釋，取至分液漏斗中，且以稀Hc卜水、 鹽水洗滌，及以無水硫酸鈉脫水乾燥。移除溶劑，獲得粗 製甲烷％酸鹽，將其利用管柱層析，使用二氯甲烷與甲醇 (20:1)純化，而得甲烷磺酸鹽12，為結晶性固體。產量=55 克（82%)。 步驟2

12

在〇°C下，於氫基可體田p # 體争21_甲烷垓酸鹽12 (10克，0.0227 莫耳）在二氯曱烷中之、、交、.在& ,,. Υ之命液内，逐滴添加二異丙基乙 (14.65克，0.114莫耳)。麸你 你广也，〇 …、羑，將反應、此合物以2_疏基苯并口塞 唑（5.69克，o.cmi莫耳）處理 匙理並在至溫下持續攪拌6-12小時。 136807 -53· 200940070 將反應混合物以二氣甲烷稀釋，以豨鹽酸、水及鹽水洗滌， 以無水硫酸鈉脫水乾燥。過濾及移除溶劑，獲得粗產物， 將其利用管柱層析或預備薄層層析，使用二氯甲烷與甲醇 溶劑系統（20:1)純化，而得產物化合物，為白色結晶性固 體。產率=8.6 克（73%) MH+512 實例2 :

標題化合物係在兩個步驟中，使用實例丨之程序，製自 第松奈（—）21 ’惟係於第二個步驟中使用丙酮中之碳 酸卸’於回流下，替代二氯甲烧中之二異丙基乙胺。使反 〇 應5物冷卻至至溫，過濾，並使濾液濃縮，而得粗產物。 粗製產物係藉管柱層析純化。MH+ 566 在表1中所示之化合物為本發明化合物之非限制性實 例’其係使用本文中所述之程序（或其類似程序）合成。 136807 -54- 200940070 表1 表1 :結構

M+H 512

496 454

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136807 56- 200940070

136807 57- 200940070

表1 :結構 M+H 〇X ΓΛ NyS 广S =〇 JLiIOH 464 ho4 ri H =〇 、。H 495 HC Ν^Λ 广s =〇 ^<*10H 457 HC Q 广s =〇 x<*IOH 456 136807 58- 200940070

136807 -59- 200940070

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表1 :結構 M+H HC to rs =〇 〆 aiutil_T~ η*/0^ 573 HC Η A rs =〇 ).'0 产 565 HC 广s =〇 丄υ，"ιο、/一 )·丨0产 593 H( Clp^c, rs =〇 〆 ^iiilHO^ /""" 591 136807 64- 200940070

136807 -65- 200940070

表1 :結構 M+H

483 136807 -66- 200940070

136807 67- 200940070 〇

136807 -68- 200940070

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表1 :結構 M+H HC n^nh rs =0 443 H( A Nys rs =0 516 HC 1 Nys rs =0 554 9〇 zS o 517 136807 -70- 200940070

136807 •71 - 200940070

136807 -72- 200940070

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表1 :結構 M+H HC my^N rs =0 、。H 521 HO C y Cl 广s =〇 k\〇H 1 555 HC 。亡 ( J Cl =0 、。H 521 Η X Cl rs =〇 々H 521 136807 -74- 200940070

表1 :結構 M+H HC Cl rs =0 J^OH 521 HC 广 $ rs =〇 、。H 471 H( rs =〇 487 Η or 〇 N^N rs =〇 474 136807 75- 200940070

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136807 -80- 200940070 ❹

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表1 (續）：結構 M+H H( 〇JC ，N、 1=0 / 510 HC by»N 广s =0 / Jk>niu〇V 572 Η( 〇J〇 H〇N r^s =〇 / Λ^'Ί'ον 499 Η( t? J Cl =0 / 543 136807 88- 200940070

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糖皮質激素受體結合檢測 ® 糖皮質激素受體競爭者檢測套件係於許可下得自Invitrogen (產物#P2893)，且按照擬案進行。此檢測為競爭結合檢測， 用以度量待測化合物對人類糖皮質激素受體之親和力。親 和力係以待測化合物置換螢光糖皮質激素之能力為基礎進 行度量。有效競爭者之存在會防止螢光標識糖皮質激素與 糖皮質激素受體結合之複合物的形成，而造成極化值之降 低。於待測化合物存在下，在極化值上之轉變係用以測定 待測化合物對糖皮質激素受體之相對親和力。於檢測中經 © 測試之舉例本發明化合物係顯示IC5()值在約2.3 nM至約6100 nM之範圍内。經測試之本發明較佳化合物係顯示1(：5〇值在 約2.3 nM至約16.1 nM之範圍内。 糖皮質激素轉抑制作用檢測 人類肺臟上皮細胞系NCI-H292細胞係使用0.05%胰蛋白酶 /0·53 mM EDTA解離自儲備液燒瓶。使細胞懸浮於完全培養 基中’並計數。將細胞在2〇κ個細胞/孔下，以0.2毫升/孔 覆蓋於96_孔平底培養盤中。將培養盤培養24-48小時，直到 136807.doc -91 - 200940070 細胞在75-90%匯合之間為止。吸出培養基，並以含有不同 濃度之類固醇或拮抗劑之培養基置換。於37。下i小時培養 後，添加TNFadO毫微克/毫升最後濃度，在〇2毫升中）， 並將細胞培養過夜。在各培養盤上加入使用與未使用_ 之對照孔，以及除了最高（10 濃度之地塞米松以外使用 TNF之孔。 將細胞培養基取樣，且^與正^細胞活素生產係使用 MSD多點免疫檢測度量。 ® 於此項檢測中經測試之舉例本發明化合物係顯示冗5〇值 在約1 nM至約3700 nM之範圍内。經測試之本發明較佳化合 物係於此項檢測中顯示1(：5〇值在約丨⑽至約％ ηΜ之範圍 内。經測試之較佳化合物係於此項檢測中顯示iC5〇為約】 nM 〇 GRE-轉活化作用檢測 使HeLa細胞以與蟲螢光素酶報告子基因偶合之人類糖皮 g 質激素回應元素安定地轉染。 將細胞在20K個細胞/0.2毫升完全培養基下覆蓋於％孔

Packard觀察培養盤（黑色側面/透明底部）中。將培養盤在37〇/ 5% C02下培養過夜。吸出培養基，並以15〇微升含有汛經 炭處理FBS之培養基置換，且將細胞再一次培養過夜。待 測化合物係在5%經炭處理之FBS培養基中製成。自培養盤 吸出培養基， 並以100微升待測化合物或對照組置換。將培養盤返回培養 器’歷經剛好24小時。為度量所引致之蟲螢光素酶，係將 136807.doc -92· 200940070 100微升穩定-Glo蟲螢光素酶檢測受質（Promega)添加至各孔 中。將培養盤密封，並於培養盤振盪器上混合5分鐘。添加 培養盤底部不透明密封物，並使培養盤靜置60分鐘。發光 係在 Top-Count 儀器（Perkin- Elmer)上度量。 對於胸腺重量之糖皮質激素作用 胸腺重量降低研究係根據對實驗室動物之照顧舆利用之 NIH指引，及AAALAC-鑒定程序中之動物福利法案進行。雄 性褐色 Norway 大白鼠（200 - 250 克，查理士河（Charles River), 〇 Bloomington，MA, USA)係被使用於此等研究中。待測類固醇化 合物相較於對照組之作用係在胸腺退化上研究。胸腺重量 之降低（胸腺退化）係為類固醇之系統傾向之技藝上所明瞭 標記。參閱，例如 M.G. Belvisi 等人，.·/ /wmw«o/ 166 (2001),第 1975-1982 頁，與 H.M.Reichardt 等人 Ce//93 (1998)，第 531-541 頁。 使大白鼠以腹膜腔内方式每天（QD)服用待測化合物，歷經 兩天。在第2次服藥後二十四小時，使動物以戊巴比妥（125 毫克/公斤，腹膜腔内）安樂死。移除胸腺，並稱重，且結 ❿ 果係以百分比胸腺退化表示。劑量係以毫克/公斤表示。 "NS"係意謂統計學上不顯著。 本發明化合物之胸腺溶解之令人意外地低速率可藉由將 因兩種本發明化合物之曝露所造成之％胸腺退化與Boltralik， 美國專利5,420，120 (US’120)中所舉例之結構上類似化合物作 比較而証實。其結果係報告於下表2中。 136807.doc -93· 200940070

正如上文所討論者，本發明化合物之^丨酮基類似物亦 意欲涵蓋在内，其係被預期會在活體内藉由代謝轉化而產 :其相應之C-n經基化合物。㈣基於活體内之轉化成 錄基可藉由u韻基類固醇脫氫酶類型 其 136807 -94. 200940070 對於人類中之可體松之作用已廣泛地被討論於文獻中。參 閱，例如，WO 199707789及其中之參考資料。藉由此項技藝 中已知及/或類似本文中所述之程序所製成之本發明C-11-酮基前體藥物，其非限制性實例係示於表3中。

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136807 -96- 200940070 〇 ❹ 表3 C-11酮基類似物（結構）

NH 丨2

M+H 523

519 522 136807 97- 200940070

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本發明化合物係為有利的，尤其是其結合糖皮質激素受 體及禁止經由該受體之回應之能力。因此，在糖皮質激素 激動劑無論何時為有用之情況下，本發明化合物係為有用 的。此種用途包括但不限於治療咸認類固醇（或其他糖皮質 激素激動劑）對其為有用之任何 庶屙症狀或病症，包括廣 範圍之免疫'自身免疫及/或 疾病與症狀。活體外用 136807 200940070 途’例如作為試驗i具，亦意欲被涵蓋在内。在一些具體 實施例中’本發明化合物係具有極少或無系統活性之優 點。因此，在一些具體實施例中，本發明化合物可比具有 不良副作用形態之已知糖皮質激素較安全。 其中本發明化合物為有用之炎性、免疫、自身免疫及其 他疾病或症狀之非限制性實例，包括皮膚病，譬如濕疹、 牛皮癖、過敏性皮膚炎、異位性皮炎、神經皮炎、搔癢病 及過敏性反應；鼻子、喉嚨或肺臟之炎性症狀，譬如氣喘（包 ❹括過敏原所引致之氣喘反應）、鼻炎（包括花粉熱）、過敏性 鼻^•鼻竇炎竇炎、鼻息肉、慢性枝氣管炎、慢性阻塞 肺病、間質性肺病及纖維變性；炎性腸症狀，譬如潰瘍性 結腸炎與Chron氏疾病；及自身免疫疾病，譬如風濕性關節 炎。與CNS或末梢神經系統病症有關聯之發炎之治療亦意 欲被涵蓋在内。非限制性實例包括⑽損傷（例如腦部損 傷）。多發性硬化之治療亦意欲被涵蓋在内。本發明化合物 珍亦可用於/口療或預防眼睛之疾病與症狀，其非限制性實例 包括結臈與過敏性及非過敏性結膜炎之治療。 熟諳此藝者將明瞭的是’在__些具體實施例中，本發明 之化合物與組合物可用於治療與預防本文中所述之症狀及 /或其病徵。 於另-項具體實施例中，本發明係提供本發明化合物或 其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、醋、前體藥物、互變異 構物或異構物之用途（及/或製備），或藥劑之製造，該藥劑 係針對本文中料之各種疾病、症狀及/或病㈣於病患之 136807.doc -101 - 200940070 自身免疫及/或炎性疾病及/或症 治療或預防，包括免疫、 狀。 廣範圍之免疫'自身免疫及炎性疾病與==性治療 副作用”；Γ 明化合物係顯示減少之 副作用。伴隨著標準類固醇治療之副作用包括例 水化合物新陳代謝作用、_、内源皮質類固 ❹以及腦垂體、腎上腺皮質及胸腺之抑制抑制 例：，本發明化合物可用於長期治療(《及短與”= 廣犯圍之k性免疫、自身免疫及炎性疾病與症狀。 於另-項具體實施例中，本發明係提供一種治療新生兒 敗A病、ALS、多魏硬化、請糖尿病、騎所引致之 上與下氣道感染、病毒腦膜炎，及威脅生命之疾病，座如 慢性腦膜腦炎、新生兒腸病毒疾病、灰質炎及心肌炎:方 ❿法。本發明之化合物與組合物亦可以預防方式用以防止與 此種疾病有關聯病徵之惡化。 ' 於另-項具體實施例中，本發明係提供—種治療病毒相 關病症之方法。於一項具體實施例中，病毒病症係與一般 感冒有關聯。本發明之化合物與組合物亦可用於防止上與 下氣道病症之惡化。關於上氣道病症，例如與過敏性鼻炎 竇炎、真菌所引致之竇炎、以細菌為基礎之竇炎、息肉病 等有關聯之阻塞與鼻堵塞。關於下氣道病症之實例包括投 予本發明之組合物，以防止需要使用救助藥物於下氣道病 136807 -102· 200940070 症，例如氣喘、慢性阻塞肺病、過敏性氣喘及氣腫。本發 明之化合物與組合物亦可用於治療與預防季節性及常年鼻 (不通/阻塞、鼻漏、鼻播疼、打対）與非鼻（癢/灼痛之眼 睛、流淚/多水份眼睛、眼睛發紅、耳朵/顎之搔疼）病徵。 於另一項具體實施例中，本發明係提供—種治療患有免 疫、自身免疫或炎性疾病或症狀之病患之方法，此方法包 括對有需要之病患投予有效量之本發明化合物或其藥學上 可接受之鹽、溶劑合物、# ^ _ © ❹ 曰、别體樂物'互變異構物或異 構物。本發明亦提供本發明化合物（或其㈣上可接受之 鹽、溶劑合物、自旨、前體藥物、互變異構物或異構物)於治 療患有免疫、自身免疫及/或炎性疾病與症狀之病患上之用 途。 於另一項具體實施例中，本發明係提供—種治療氣道通 肺臟之皮貝類固醇_回應疾病之方法。此種疾病包括上 或下氣道通路或肺臟之過敏性、非過敏性及/或炎性疾病， ，可藉由技予皮質類固醇治療。典型皮質類固醇_回應疾病 匕括過敏性與非過敏性鼻炎、鼻息肉 '慢性阻塞肺病（C0PD) 及氣道通路與肺臟之㈣性增生與炎性疾病。 於另一項具體實施例中，本發明係提供一種治療過敏性 與非過敏性鼻炎，w β名、苦 、 畀欠以及軋道通路與肺臟之非惡性增生及/ =1·生疾病之方法。可根據本發明之不同具體實施例治療 ^咸U舉例上與下氣道通路之過敏性或炎性症狀，包括 與過敏性鼻炎有關聯之鼻㈣，譬如季節性過敏性鼻炎、 1歇性過敏性鼻炎、持續性過敏性鼻炎及/或常年過敏性鼻 136807 -103- 200940070 炎，以及在中等至嚴重李節性過敏性鼻炎病患中之阻塞。 可治療或預防之其他症狀包括皮質類固醇回應疾病、鼻息 肉、氣喘、慢性阻塞肺病（COPD)、鼻病毒，鼻竇炎，包括 急性鼻竇炎與慢性鼻竇《，阻塞、全部鼻病徵（鼻不通/阻 塞、鼻漏、鼻㈣、打喷嘴）與非鼻病徵（癢/灼痛之眼睛、 流淚/多水份眼睛、眼睛發紅、耳朵/顎之搔癢）及與竇炎、 真菌所引致之竇炎、以細菌為基礎之f炎有關聯之鼻堵塞。 於本文中使用之"過敏性鼻炎"-詞係意謂鼻黏膜之任何 變應!·生反應、且包括花粉熱（季節性過敏性鼻炎）與常年鼻 炎（非季即性過敏性鼻炎）’其特徵為季節性或常年打喷 嗓、鼻漏、鼻塞、搔療，以及眼睛療、發紅及流淚。 於本文中使用之'，非過敏性鼻炎"一詞係意謂嗜伊紅非過 敏性鼻炎，其係在具有陰性皮膚試驗之病患，及在其鼻分 泌物中具有許多嗜伊紅體者之中發現。

於本文中使用之•，氣喘，•一詞包括藉由陣發性呼吸困難之 反覆發作（意即，，可逆阻塞氣道通路疾病"）所顯示之任何氣 喘症狀，伴隨著由於枝氣管之痙攣性收縮作用（所謂”枝氣 管痙攣”）所致之哮嘆。可根據本發明治療或甚至預防之氣 喘症狀包括過敏性氣喘與枝氣管過敏反應，其特徵為在藉 由多種因素所誘發之經敏化人們中之表象，該因素包括運 動’尤其是激烈運動（”運動所弓丨致之枝氣管痙攣"）、刺激物 粒子（花粉、灰塵、棉花、描毛皮垢屑），以及溫和至中等 氣喘、慢性氣喘、嚴重慢性氣喘、嚴重與不安定氣喘、夜 間氣喘及心理壓力。本發明特別可在患有下氣道通路與肺 136807 200940070 臟之可思阻塞疾病’以及運動所引致枝氣管痙攣之哺乳動 物例如人類中用於預防氣喘之展開。 關於肺系統’於本文中使用之”非惡性增生及/或炎性疾 病5司係意謂一或多種⑴肺胞炎，譬如外因性過敏性肺 胞炎與藥物毒性，譬如因例如細胞毒性及/或烷基化劑所 這成者，（2)脈管炎，譬如Wegener氏肉芽腫病、過敏性肉芽 腫病、肺血管瘤病與自發性肺纖維變性、慢性嗜伊紅肺炎、 嗜伊紅肉芽瘤及肉狀瘤病。 ® 本發明化合物可經調配，供以熟諳此藝者已知之任何方 又藥因此本發明亦在其範圍内提供醫藥組合物，其係 起L 3本發明之化合物（或其藥學上可接受之鹽、溶劑合 物Sa、刚體藥物、互變異構物或異構物），若需要則與一 或多種藥學上可接受之稀釋劑、賦形劑及/或載劑混合。、再 f ’於—項具體實施例中，本發明係提供-種製備此種醫 藥組合物之方法，其包括混合此等成份。 φ 本發明化合物可例如經調配，供口服、面頰、舌下、非 經腸、局部或直腸投藥。局部投藥包括但不限於吹入、吸 入及真皮。供局部投藥之各種類型製劑之實例包括軟膏、 洗劑、乳膏、凝穋、泡珠物、供藉由經皮貼藥傳輸之製劑、 粉末、喷霧劑、氣溶膠、供使用於吸入器或吹入器中之膠 囊或藥筒或滴劑（例如眼睛或鼻滴劑）、供霧化作用之溶液 或懸洋液、栓劑、陰道检劑、保留灌腸劑及可b且嚼或可吸 吹或快速溶解片劑或顆粒（例如用於治療口瘡㈣）或微脂 粒或微包膠製劑。供局部投予例如肺臟之組合物包括乾^ 136807 -105- 200940070 組合物與喷霧組合物。

Ο 供局部傳輸至肺臟之乾粉組合物可例如以供使用於例如 白明膠之吸人器或吹人器中之膠囊與藥筒呈現。配方一般 係S有本發明之-種化合物（或多種化合物）與適當粉末基 :譬如乳糖或殿粉之粉末混合物，以供吸入。各膠囊或藥 筒通5可3有2G微克至1Q毫克間之—種本發明化合物（或 多種化合物)。其他量之此種化合物亦被包含在本發明之範 ’且可容易地由—般熟諳此藝者決定，譬如藥師或負 貝邊師或者，可投予本發明之化合物，而未使用賦形劑。 配方之包裝可適合單位劑量或多劑量傳輸。在多劑量傳輸 之情況中，配方可經預計量（例如在Diskus中，參閱GB 2242134，或在Diskhaler中’參閱郎加祕、2i2969i及2腦65) 或在使用中计量加入（例如在几出曲沿订中，參閱EP69715)。單 位劑量裝置之貫例為R〇tahaler (參閱GB2〇64336)。 喷霧組合物可例如被調配成水溶液或作成懸浮液或作成 氣心膠，自加壓包裝傳輸，譬如經計量之劑量吸入器，並 利用適當液化推進劑。適用於吸入之氣溶膠組合物可為無 «冊疋懸浮液或溶液，且一般係含有本發明之化合物與適當 推進劑，譬如氟碳或含氫之氣氟化碳或其他適當推進劑或 任何前述之混合物。氣溶膠組合物可視情況含有此項技藝 中所驾知之其他配方賦形劑，譬如界面活性劑，例如油酸 或卵鱗月曰，與共溶劑，例如乙醇。一種實例配方係不含賦 形劑，且基本上包含（例如包含）本發明之一種化合物（視情 況伴隨著另一種活性成份）與一種選自四氟基乙烷、 136807 •106· 200940070 U’U，3’3,3-七氟_正_丙烷及其混合物之推進劑。另一種實例 配方包含本發日月之微粒子化合物，—種選自四氣基乙 • ’ ’ ’ ’3’3,3七氟_正_丙烧及其混合物之推進劑及可溶 於推進劑中之懸浮劑，例如募乳酸或其衍生物，例如在 W094/21229中所述者。較佳推進劑為u，i 2四氟基乙烧。加 壓配方-般係、被保留在以閥（例如計量閥）密閉，且安裝至 備有吹管嘴之促動器中之罐（例如鋁罐）内。 ❹ 供藉由吸入投藥之藥劑亦意欲被涵蓋在内。i如一般熟 諸此藝者所明瞭，此種藥劑期望上係具有經控制之粒子大 小。關於吸入至枝氣管系統令之最適宜粒子大小係為熟諸 此藝者所習知’且典型範圍為1_職米，較佳為2-5微米。 具有高於2G微米大小之粒子對於抵達小氣道通常並非較 佳。為達成此等或其他所要之粒子大小，如所製成之本發 明化合物粒子可藉習用方式於大小上降低，例如藉由微膠 囊化。所要之離份可藉任何適當方式分離，譬如藉由空氣 分類或藉由篩滤。粒子較佳為結晶性。結晶性粒子可例如 藉由一種方法製成’其包括在連續流動細胞中，於超音波 輻射作用存在下，將本發明化合物在液體溶劑中之流動溶 液與該化合物之流動液體反溶劑（例如在pCT/GB99/〇4368中 所述者）混合。或者，結晶性粒子可藉由一種方法製成，其 包括容許物質在液體溶劑中之溶液流與該物質之液體反溶 劑流，以切線方式進入具有轴向出口之圓柱形混合室中， 以致該液流於是經過旋渦調配物而密切地混合，其會造成 該物質之結晶性粒子之沉澱作用（例如在國際專利申請案 136807 •107- 200940070 PC職嶋4327中所述者）。當採用賦形劑譬如乳糖時，一般 而=賦形劑之粒子大小係遠大；^本發明之吸人化合物。 田賦$劑為礼料，其典型上係以經研磨乳糖存在，其中 不超過約85%之乳糖粒子係具有河河〇為6〇_^)微米，且不低 於約15%係具有MMD小於15微米。 供以局部方式投予鼻子之配方亦意欲被涵蓋在内。此種 配方包括加壓氣溶膠配方與藉由加壓泵投予鼻子之含水配 方。

供投予肺臟或鼻子之含水配方可具有f㈣形劑，譬如 緩衝劑、渗透性改變劑等。含水配方亦可藉由喷霧作用或 此項技藝中已知之其他方式投予鼻子。 意欲被涵蓋在内之投藥模式之其他非限制性實例包括： 軟膏、乳膏及凝膠，其可例如以水性或油性基料調配，並 添加適當增稠及/或膠凝劑及/或溶劑。此種基料可例如包 括水，及/或油，譬如液態石蠟，或植物油，譬如花生油或 蓖麻油，或溶劑，譬如聚乙二醇。可根據基料性質使用之 增稠劑與膠凝劑包括軟石蠟、硬脂酸鋁、鯨蠟硬脂基醇、 聚乙二醇、羊毛脂、蜂蠟、羧基聚甲基化合物與纖維素衍 生物及/或單硬脂酸甘油酯及/或非離子性乳化劑。 洗劑亦意欲被涵蓋在内。洗劑可以水性或油性基料調 配，且一般亦含有一或多種乳化劑、安定劑、分散劑、懸 浮劑或增稠劑。 t、外β卩塗敷之粕末可藉助於任何適當粉末基料形成，例 如滑石、乳糖或澱粉。滴劑可以水性或非水性基料調配， 136807 -108· 200940070 亦包含一或多種分散劑、促溶劑、懸浮劑或防腐劑。 若適當，則本發明之配方可藉由添加適當緩衝劑緩衝。 本發明之活性化合物在根據本發明組合物中之比例係依 欲被製成配方之正確類型而定，但一般係在0 001至50重量 %之範圍内。但是’ 一般而言，對於大部份類型之製劑， 所使用之比例係在0.005至1%之範圍内，且較佳為〇 〇1至 0.5%。但是，在供吸入或吹入之粉末中，所使用之比例經 常係在0.1至50%之範圍内。

❹ 氣溶膠配方係意欲被涵蓋在内。在一些具體實施例中， 氣溶膠配方較佳係經安排，以致使氣溶膠之各經計量之劑 量或”喷煙”係含有i微克至2〇〇〇微克，例如2〇微克至漏微 克，或者，約20微克至約15〇〇微克本發明之化合物。投藥 可為每日-次’或每日數次，例如2、3、4或8次，每次給 予例如1、2或3份劑量。本發明化合物較佳係每日一次或 具有氣溶膠之整體日服劑量典型上係在ι〇微克 宅克之fc圍内，例如1〇〇微克至1〇毫克或者，微 克至2000微克，或者，約1500微克。 局部製劑可藉由每天一或多次塗 在皮膚區域上，可有利地使用閉塞敷料 可例如藉由黏著儲器系統達成。 峨長期傳輸 ▲對於内部投藥，根據本發明之化合物可例如 调配，供口服、非經腸或直腸投藥。供 用方式 括«、_、粉末、顆粒、片劑及膠囊服^之配方包 習用賦形劑，譬如黏合劑、填料、潤滑劑二:上含有 '月劑、朋解劑、潤濕 136807 • 109- 200940070 劑、懸浮劑、乳化劑、防腐劑、镑紙 4後衝劑鹽、矯味劑、著色 及/或增甜劑’按適當方式。作B，如曰^ 1—疋’劑量單位形式為較佳， 如本文中所述。 供内部投藥用之製劑之較佳形式為劑量單位形式，音即 片劑與膠囊。此種劑量單位形式含有〇1毫克至如毫克:較 佳為2.5至10毫克本發明化合物。 ❹ 在系統腎上腺-皮質療法為所需要之情況中，根據本發明 之化合物通常可藉由内部投藥給予。 -般而言’供内部投藥之製劑可含有_至祕之活性成 份，依所涉及製劑之類型而定。日服劑量可從_克改變 至⑷毫克，例如5_3〇毫克，依被治療之症狀與所要治療之 延續時間而定。 緩慢釋出或腸溶性物質塗覆之配方可為有利，特別是用 於治療炎性腸病症。 在-些具體實施例中’投藥可利用吸入裝置達成。此種 © 裝置之非限制性實例包括但不限於霧化罐、經計量之泵. 霧裝置軟性務氣吸人器及經加I計量之服藥吸入器。 :加壓汁ϊ之劑量吸入器可配合口腔或鼻吸入途徑調 整，僅只是藉由在經設計供鼻傳輸之促動器與經設計供口 服傳輸之促動器之間轉換。 '合液可藉由插入適當裝置（譬如用以傳輸NASONEX®鼻噴 霧齊丨之鼻噴霧瓶與促動器），以鼻内方式投予各鼻孔中。然 匕3至少一種本發明化合物之活性藥物係自鼻噴霧劑 裝置被逐出。功效可一般性地以雙盲方式，藉由在鼻與非 136807 200940070 鼻病徵（例如打喷嚏、搔癢、阻塞及流鼻水）上之降低而評 估。其他客觀性度量（例如鼻尖峰流量與阻力）可作為功效 之支持性指數使用。可使用任何適當泵喷霧器，譬如由

Schering-Plough 銷售用於 NASONEX®，或由 Schering-Plough 銷售用 於AFRIN®之泵噴霧器。 經加壓計量之劑量吸入器（"MDI”）含有推進劑，例如氣氟 化碳推進劑，例如CFC-11、CFC-12，氫氟化碳推進劑，例如 HFC-134A、HFC-227，或其組合，以產生精確量之以裝置包 〇 含藥劑之氣溶膠’其係藉由吸入氣溶膠以經鼻方式投藥， 治療鼻黏膜及/或竇腔。 適當MDI配方係包含推進劑，譬如i，;i，i，2,3,3,3七氟基丙 烷；賦形劑，包括但不限於醇類，MIGLY0L® 812、MIGLYOL® 840、PEG-400、菫醇、月桂二醇、VERTREL®_245、TRANSCUTOL® 、LABRAFAC®Hydro WL 1219、全氟環丁烷、桉葉油、短鏈脂 肪添加物及其組合；類固醇及視情況選用之界面活性劑。 MDI可藉習用方法製成，譬如冷充填或壓力充填。 •'軟性霧氣"吸入器為多劑量、經計量之氣溶膠傳輸裝置， 其典型上係用以經由口服吸入傳輸水溶液為基礎之溶液藥 劑至肺臟。其產生之氣溶膠煙流既在速度上為緩慢，且會 持續大約6x典型pMDI之時間（例如典型上為1-2秒對毫秒）。 此種裝置之實例為Boehringer Ingelheim (BI)之RESPIMAT®，其目 前係被用以傳輸漠化依巴搓品（ipatropium bromide)至肺臟。 在一些具體實施例中，本發明之藥劑配方亦可利用霧化 罐裝置投藥。典型市售霧化罐裝置係藉由兩種方法之一產 136807 -111 - 200940070 生液滴在氣流中之分散液。噴射霧化罐係使用壓縮空氣供 應’以藉由細腰管作用抽取液體向上至管件及經過孔口， 並將其以懸浮於其中之液滴引進流動氣流中，然後造成流 體衝擊一或多個靜止折流板，以移除過度大之液滴。超音 波霧化罐係使用以電方式驅動之傳感器，以使流體接受高 頻率振盪，產生液滴之雲霧，其可在移動氣流中運送；此 等裝置對於傳輸懸浮液並非較佳。例如，約2至約4毫升糠 酸莫美塔松溶液可被放置在塑膠霧化罐容器中，JL病患將 吸入，歷經1-30分鐘。被放置在此種容器中之總劑量可由 熟諳此藝者決定。非限制性實例係在5至約勘微克之範圍 内0 亦思欲被涵蓋在内者為手握式霧化罐，其係以擠壓球空 氣供應使液體霧化，但較廣泛地使用之設備係併入以電方 式供給動力之塵縮機，或連接至塵縮氣體之圓筒。仰市 各種裝置對於特定藥劑，在其傳輸效率上係相當 © 變，因其可吸入液滴之個別輸出係遠為不同，<日當 開樂者指定欲被裝填至各特 田 時，任何裝晋可…·“ 裝置中之確實量樂劑配方 任仃裝置可用於傳輸本發明之藥劑。 正如本文所指出者，在— 在些具體實施例中，本發明係搵 供組合物，其包含至少一 巧係& -或多種其他… 合物(視情況伴隨著

.^ 、 /成伤），經調配供鼻喷霧劑投荜。、商a E 喷霧配方可包含尤並县氽 樂適當鼻 譬如：懸浮劑，例如微晶性纖唯素、幾甲其戈：種賦形射， 丙甲基纖料織维素❹基纖維素鈉、經 H准素，保濕劑，例如甘 羥

呼，用於調整pH 136807 •112- 200940070 之酸類、鹼類或緩衝物質，例如檸檬酸、檸檬酸鈉、磷酸、 磷酸鈉，以及檸檬酸鹽與磷酸鹽緩衝劑之混合物；界面活 性劑，例如聚花楸酸酯80;及抗微生物防腐劑，例如氯化 苄烷氧銨、笨基乙醇及花楸酸鉀。 依所意欲之應用而定，一般可能期望摻有至高約5重量 百分比，更典型上為約05至約5重量百分比之另—種流變 學改變劑，譬如聚合體或其他物質。可使用之物質包括而 不限於羧甲基纖維素鈉、藻酸銨、鹿角菜、碳聚體 © (carbomer)、半乳甘露聚糖、羥丙曱基纖維素、羥丙基纖維 素、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯基四氬吡咯酮、羧甲基 鈉幾丁質、羧甲基葡聚醣鈉、羧甲基澱粉鈉及三仙膠 gum)。任兩種或多種前述之組合亦可使用。 微晶性纖維素與鹼金屬羧基烷基纖維素之混合物係為市 購可得，其非限制性實例包括由PMC公司（philaddphia， U.S.A.)所銷售者，譬如AVICEL@RC_591。此物質含有大約 ❹重量百分比微晶性纖維素與大約11重量百分比羧甲基纖維 素鈉，且已知作為懸浮劑使用，以製備各種醫藥懸浮液及 乳化液。本發明之組合物可含有至少約1〇至約1〇重量百分 比，或約1至約4重量百分比之纖維素/羧基烷基纖維素化 合物混合物。 密切相關之混合物可得自與AVICEL®RC_581相同之來源， 具有如RC-591之相同整體化學組成，且此物質亦可使用於 本發明中。微晶性纖維素與鹼金屬羧基烷基纖維素可個別 地市購取得’且可以所要之比例混合，供使用於本發明中， 136807 -113- 200940070 其中對於個別地混合與共處理之兩種混合物，微晶性纖維 素之量可在混合物之約85與約95重量百分比之間。 當本發明之組合物係欲供施用至敏感性黏膜時，—般可 能期望使用酸或鹼將pH調整至相對較中性值，除非天然阳 已經適當。一般而言，約3至約82pH值對於組織相容性係 為較佳；經選擇之正確值亦應促進組合物之化學與物理安 定性。於一些情況中，將加入緩衝劑，以幫助維持經選擇 之阳值；典型緩衝劑係為此項技藝中所習知，且包括而不 限於磷酸鹽、檸檬酸鹽及蝴酸鹽系統。 組合物可含有任何多種選用成份，譬如保濕劑、防腐劑、 抗氡化劑、螯合劑及芳族物質。保濕劑，其係為吸濕性物 質，譬如甘油、聚乙烯或其他二醇、多醣等，係用以抑制 水自組合物之損失，且可添加潤濕品質。可使用之芳族物 質包括樟腦、菫醇、桉油精及其類似物 '矯味劑及芳香劑。 典型上係摻入防腐劑，以建立與保持免除致病生物體；代 〇 表性成份包括芊醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙 酯、對羥基苯曱酸丁酯、氣丁醇、苯乙醇(其亦為芳香添加 劑）、苯乙酸汞及氣化芊烷氧銨。 包含一種（或多種）本發明化合物，且併用一或多種其他 治療活性劑之醫藥組合物亦意欲被涵蓋在内。此種其他治 療活性劑之非限制性實例包括例如龄上腺素受體㈣ 劑、抗組織胺、抗過敏劑及抗膽鹼能劑。其他藥劑亦被描 述:y文。此種組合可同時或相繼地（其中本發明化合物係 .、、、阳疋在另一種活性成份之前或之後投予）在個別或合併 136807 * 114- 200940070 之醫藥配方中投予。對於同時投藥，本發明因此在另一項 具體實施例中提供醫藥組合物，其包含本發明之化合物（或 其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、前體藥物、酯、互變 異構物或異構物），伴隨著一或多種其他治療活性劑，例如 /¾腎上腺素受體激動劑、抗組織胺藥或抗過敏劑。其他活 性劑之選擇係以所意欲用途為基礎。 包含長期作用点2腎上腺素受體激動劑（有時被稱為 LABA)之組合物係意欲被涵蓋在本發明之範圍内。使用能 © 夠提供治療作用歷經24小時之LABA亦意欲被涵蓋在内。在 另一項非限制性具體實施例中，本發明係提供適合每天一 次投藥之醫藥組合物，其包含本發明之化合物（或其鹽、溶 劑合物、酯、前體藥物、互變異構物或異構物），且併用長 期作用/¾腎上腺素受體激動劑。 /32-腎上腺素受體激動劑之非限制性實例包括沙美特醇 (salmeterol)(例如作成外消旋物或單一對掌異構物，譬如R-對掌異構物）、經曱第三丁腎上腺素（salbutamol)、弗莫特醇 ❹ (formoterol)、沙美發莫（salmefamol)、芬.弍醇、印達卡特醇 (indacaterol)或間經第三丁腎上腺素（terbutaline)，及其鹽，例如 沙美特醇（salmeterol)之愛克辛那弗酸鹽、經曱第三丁腎上腺 素（salbutamol)之硫酸鹽或自由態驗或弗莫特醇（formoterol)之 反丁稀二酸鹽。長期作用爲腎上腺素受體激動劑，譬如沙 美特醇（salmeterol)或弗莫特醇（formoterol)或印達卡特醇 (indacaterol)，係為較佳。較佳長期作用/¾ -腎上腺素受體激動 劑包括在WO 266422A中所述者。 136807 -115- 200940070 其他活性劑包括抗組織胺類。可與本發明化合物合併使 用之抗組織胺之非限制性實例包括麥沙非林（methapyrilene)、 羅拉他汀（loratadin)、阿利伐斯汀（acrivastine)、阿斯特米唾 (astemizole)、西替利 _ (cetirizine)、米 α坐拉斯汀（mizolastine)、非 克索吩拿定（fexofenadine)、阿皆拉斯汀（azelastine)、左旋卡巴 斯汀（levocabastine)、歐若巴塔定（〇l〇patadine)、左旋西提利畊 (levocetirizine)及迪羅拉塔定（desloratadine)。 其他活性劑包括組織胺Hi受體拮抗劑。組織胺呒受體拮 〇 抗劑（本文中亦為抗組織胺類）之實例包括但不限於阿斯特 米 °坐（Astemizole)、氮塔丁（Azatadine)、阿皆拉斯丨丁（Azelastine)、 阿利伐斯、;丁（Acrivastine)、溴非米拉胺（Bromphemiramine)、氣苯 p比胺（Chlorpheniramine)、克列馬斯汀（Clemastine)、環利畊 (Cyclizine)、卡瑞巴斯 '汀（Carebastine)、 西普洛庚汀 (Cyproheptadine)、吡氯苄氧胺、迪羅拉塔定（Desloratadine)、苯 p比拉明（Doxylamine)、苯海拉明（Diphenhydramine)、西替利哨" (Cetirizine)、乘暈寧（Dimenhydrinate)、二甲 ρ比印、也巴斯汀 (Ebastine)、衣平那斯汀（Epinastine)、衣弗列替 p井（Efletirizine)、 非克索吩拿定（Fexofenadine)、經p井（Hydroxyzine)、酮替吩 (Ketotifen)、羅拉他汀（Loratadin)、左旋卡巴斯、汀（Levocabastine)、 左旋西提利p井（Levocetirizine)、米唾拉斯汀（Mizolastine)、美口奎 塔啡（Mequitazine)、米安斯林（Mianserin)、諾貝拉斯ί丁 (Noberastine)、敏克靜（Meclizine)、諾拉貼米嗤(Norastemizole)、 皮卡馬斯特（Picumast)、新安替根、異丙ρ井（Promethazine)、特 菲那定（Terfenadine)、p比甲胺（Tripelennamine)、鐵米拉斯汀 136807 -116- 200940070 (Temelastine)、異丁 p井（Trimeprazine)、三普利定（Triprolidine)及任 兩種或多種前述之混合物。較佳組織胺氏受體為迪羅拉塔 定（desloratadine)、羅拉他；?丁（loratadin).、非克索吩拿定 (fexofenadine)及些替拉啡（ceterazine)。 迪羅拉塔定（Desloratadine)亦被稱為脫乙氧幾基若拉提定 (loratidine)與DCL。DCL為非鎮靜抗組織胺藥，其技術名稱為 8-氣基-6,11-二氫-11-(4-亞六氫吡啶基）-5H-苯并[5,6]環庚[1，2]吡 °定。此化合物係描述於Quercia等人，Hosp. Formul.，28 : 137-53 〇 (1993)、美國專利4,659,716及WO 96/2〇708中。迪羅拉塔定 (Desloratadine)之使用於治療阻塞係揭示於美國專利6,432,972 中。DCL為％組織胺受體蛋白之拮抗劑。士受體係為會媒 介藉習用抗組織胺類拮抗之回應者。％受體係存在於例如 人類與其他哺乳動物之迴腸、皮膚及枝氣管平滑肌中。可 以本發明組合物之單位（意即單一）劑型採用之DCL量，其 範圍可涵蓋約2.5至約45毫克，亦為約2.5至約20毫克，亦為 約5至約10毫克。較佳劑量包括2.5毫克、5.0毫克、10·0毫克 及20.0毫克。 羅拉他汀（Loratadin)為非鎮靜抗組織胺藥（antihistamine)，其 技術名稱為11-(4-亞六氫p比β定基）-5H-苯并-[5,6]-環庚-[l，2-b]-p比 啶。此化合物係描述於美國專利4,282,233中。羅拉他汀 (Loratadin)為緩慢釋出之有效三環狀與抗組胺藥物’具有末 梢心受體活性之選擇性拮抗劑。 非克索吩拿定（Fexofenadine)據報告為非鎮靜抗組織胺藥’ 其技術名稱為4-[1-羥基-4-(4-羥基•二苯曱基）-1_六氫吡啶基） 136807 200940070 丁基二曱基-笨醋酸。藥學上可接受之鹽較佳為其鹽酸 鹽，亦稱為非克索吩拿定（fexofenadine)鹽酸鹽。可以本發明 組合物之單位劑型採用之非克索吩拿定（fexofenadine)量，其 範圍可涵蓋約40至200毫克，亦為約60至約180毫克，亦為 約120毫克。 西替利畊（Cetirizine)鹽酸鹽據報告為氏受體拮抗劑。化學 名稱為（±)-[2-[4-[(4-氯苯基）苯基曱基]-1-六氫毗畊基]乙氧基] 醋酸二鹽酸鹽。西替利啩（Cetirizine)鹽酸鹽為具有實驗式 © C21H2 5 C1N2 〇3 · 2HC1之外消旋化合物。西替利ρ井（Cetirizine)鹽 酸鹽為白色結晶性粉末，且為水溶性。西替利呼（Cetirizine) 鹽酸鹽可以商標名ZYRTEC®得自Pfizer公司，New York，NY。可 以本發明組合物之單位劑型採用之西替利ϊ»井（Cetirizine)量， 其範圍可涵蓋約0至40毫克，亦為約5至約10毫克。西替利 畊（Cetirizine)之左旋異構物亦可在本發明之配方中併用普列 康那里（Pleconaril)。供使用於本發明中之西替利畊（Cetirizine) 之另一種形式為西替利”井（Cetirizine)二硝酸鹽。 ❿ 其他活性劑包括袪痰藥。適合使用之袪痰藥之實例係為 此項技藝中已知，且包括但不限於溴環己胺醇、胍非尼辛 (guaiafenesin)、祐二醇水合物及脈可續酸（quaicolsulfonate)鉀。 溴環己胺醇為溴己胺新陳代謝產物，化學上經確認為反式 -4(2-胺基-3,5-二溴基二苯基乙二酮胺）環己烷鹽酸鹽，其已在 超過二十年期間以袪痰藥劑或刺激肺界面活性劑因子被廣 泛地使用。此化合物係描述於美國專利3,536,712中。胍非尼 辛（guaiafenesin)為一種技術名稱為3-(2-甲氧基苯氧基）-1,2-丙 136807 -118- 200940070 一醇之袪痰藥。此化合物係描述於美國專利中。萜 一醇水σ物為技術名稱為4_羥基· ％仏4三甲基環己烷甲醇 之袪痰藥。胍可磺酸(guaic〇Isulf〇na⑹鉀為技術名稱為與4羥 基-3-T氧基苯磺酸單-鉀混合之3羥基斗甲氧基苯磺酸之袪 痰藥。 其他活性劑包括解除充血劑。#使用之適當解除充血劑 之實例包括口服與鼻解除充血劑兩者。可使用於本發明中 之鼻解除充血劑之實例，包括而不限於擬交感胺鼻解除充 〇血劑。目前在美國經許可供局部使用者包括而不限於左旋 美他非胺(ievmetamfetamine)(亦稱為r去氧麻黃素）、麻黃鹼、 麻黃驗鹽酸鹽、麻黃鹼硫酸鹽、莕唑啉(naphaz〇line)鹽酸鹽、 氧基美塔唑啉（oxymetazoline)及其藥學上可接受之鹽、氧基美 塔唑啉（〇Xymetazoline)鹽酸鹽、鹽酸苯腎上腺素及氫化脫氧麻 2鹼。供使用於本發明中之口服解除充血劑包括而不限於 苯丙醇胺、苯腎上腺素及假麻黃驗，以及其藥學上可接受 〇 之鹽。假麻黃鹼及其酸加成鹽’例*Ηα或吒8〇4之鹽，係 被熟諳此藝者認定為擬交感治療劑，其對於治療鼻塞係為 安全且有效。其一般係以經口方式投予，伴隨著抗組織胺 藥（antihistamine)，用於治療與過敏性鼻炎有關聯之鼻塞。當 於本發明中作為鼻解除充血劑使用時，較 驗，其量係相當於每日-至4次服用之請毫克假麻2 硫酸鹽。但是，可使用較少量之假麻黃鹼硫酸鹽。 其他活性劑包括組織胺玛受體拮抗劑。適用於本發明中 之組織胺％受體拮抗劑之實例包括但不限於硫伯醯胺 136807 200940070 (thioperamide)、因丙脒（impromidine)、丁咪胺、氣苯丙比特 (Clobenpropit)、因戊胺（Impentamine)、米非提定（Mifetidine)、S-索丙脒（sopromidine)、R-索丙脒（sopromidine)、3-(咪嗤-4-基）-丙 基胍（SKF-91486)、3->(4-氯苯基）曱基-5->2-(1Η-咪唑-4基）乙基 1,2,3-呤二唑（GR-175737)、4-(1-環己基戊醯基-4-六氫吡啶基）1H-咪唑（GT-2016)、2-{>2->4(5)-咪唑基乙硫基}-5-硝基吡啶 (UCL-1199)氯氮平（Clozapine)、SCH497〇79 及 SCH539858。其他實 例係於美國專利6,720,328與美國專利申請案公報案號 ® 20040097483A1中揭示且請求，兩者均歸屬於Schering公司， 且此兩者均據此併入供參考。其他較佳組合物可進一步包 含还與H3受體拮抗劑兩者，其係揭示於美國專利5,869,479 中，亦歸屬於Schering公司，其係據此併入供參考。其他化 合物可容易地藉已知方法評估，以測定對於H3受體之活性， 包括天竺鼠腦膜檢測與天竺鼠神經元迴腸收縮作用檢測， 此兩者均描述於美國專利5,352,707中。另一種可使用檢測係 利用大白鼠腦膜，且係由West等人，”兩種H3 -組織胺受體亞 型之確認”，分子藥理學，第38卷，第610-613頁（1990)加以描 述。 其他活性劑包括抗膽鹼能劑。供使用於本發明中之抗膽 驗能劑之實例包括但不限於提歐多平（Tiotropium)、奥克西搓 品（Oxitropium)、依普拉搓品（Ipratropium)、美現些林 (Methantheline)、丙泛西林（Propantheline)、二環若明（Dicyclomine)、 莨菪胺、甲基莨菪胺、帖連吉平（Telenzepine)、苄托品、QNX-半草酸鹽、六氳-矽烷-代吩尼多（difenidol)鹽酸鹽及皮瑞吉平 136807 -120- 200940070 (Pirenzepine)。於一項具體實施例中，包含至少一種本發明化 合物與至少一種抗膽鹼能劑（及選用之其他活性劑）之此種 組合物係以熟諳此藝者已知或決定之量，無論是以經口方 式或經鼻方式投予。 其他活性劑包括抗生素。非限制性實例包括大環内酯 類、頭孢菌素及抗細菌劑。適當抗生素之特殊實例包括但 不限於四環素、氯四環素、桿菌肽、新黴素、多粒菌素、 短桿菌素、羥四環素、氯黴素、氟氣黴素（Florfenicol)、健大 〇 黴素、紅黴素、克拉利黴素（Clarithromycin)、阿濟黴素 (Azithromycin)、土 拉徽素（Tulathromycin)、頭孢胺吱肋、西替 布汀（Ceftibuten)、頭孢提吱（Ceftiofur)、經胺苄頭孢菌素、阿 莫克黴素（Amoxicillin)、青黴素、具有可拉五蘭酸（clavulanic acid)或另一種適當/5-内醢胺酶抑制劑之阿莫克黴素 (Amoxicillin)、磺醯胺類、磺胺醋醯、磺胺曱硫唑、磺胺異口咢 唑；呋喃西林及丙酸鈉。可投予組合物之治療量係為熟諳 此藝者所已知。 ❹ 其他活性劑包括P2Y2受體激動劑。供使用於本發明中之 P2Y2受體激動劑之非限制性實例包括但不限於雙四級弗索 (diquafosol)四納。雙四級弗索四鈉係為會活化在眼睛表面與 眼瞼内襯上之受體，以刺激釋出水、鹽、黏液素及脂質-天然眼淚之關鍵成份之P2Y2受體激動劑。黏液素係在特殊 化細胞中製成，且用以潤滑表面。在眼睛中之脂質為油性 物質，其會形成眼淚薄膜之最外層，且負責防止過度眼淚 流體蒸發。在臨床前測試中，雙四級弗索據報告會增加天 136807 -121 - 200940070 然眼淚成份之分泌。雙四級弗索可得自Inspire。Ρ2Υ2受體激 動劑為一種正針對其中黏膜纖毛餘隙（MCC)係被減弱之多 種症狀治療而被發展之化合物，包括慢性枝氣管炎與膽囊 纖維變性（CF)。其他黏多糖分解劑可包括N-乙醯半胱胺酸與 内源配位體化合物UTP。此等組合物可藉由熟諳此藝者已 知之途徑投予，包括以經口方式與經鼻方式。 其他活性劑包括白三烯素4拮抗劑及/或抑制劑。適用於 本發明中之白三烯素4拮抗劑及/或抑制劑之非限制性實例 © 包括但不限於吉留通（Zileuton)、多西苯酮（Docebenone)、比利 波斯特（Piripost)、ICI-D2318、MK-591、MK-886、l-(((R)-(3-(2-(6,7-二氟-2-喹啉基）乙炔基）苯基）-3-(2-(2-羥基-2-丙基）苯基）硫基） 曱基）環丙烷-醋酸鈉（為方便起見於本文中亦稱為”化合物 LAcetate"); l-(((R)-(3-(2-(2,3-二氯嘧吩并[3,2-b]吡啶-5-基）-(E)-乙烯 基）苯基）-3-(2-(1-羥基-1-曱基乙基）苯基）丙基）硫基)-曱基）環丙 烷醋酸（為方便起見於本文中亦稱為"化合物LAcid")、普朗 路卡斯特（Pranlukast)、雜吱路卡斯特（Zafirlukast)及蒙帖路卡斯 肇 特（Montelukast)，以及化合物[2-[[2-(4-第三-丁基-2-嘧唑基）-5-笨 并呋喃基]氧基甲基]苯基]醋酸（為方便起見於本文中亦稱 為"化合物FK011"或"FR150011")。較佳為蒙帖路卡斯特 (montelukast)、普朗路卡斯特（pranlukast)、雜吹路卡斯特 (zafirlukast)、化合物 ΤΚ01Γ、"LAcetate” 及·· LAcid"。含有此等 成份之組合物可以熟諳此藝者已知之量，無論是以如下文 所提出之經口方式或經鼻方式投予。 其他活性劑包括白三烯素D4拮抗劑。適當白三烯素.D4拮 136807 -122- 200940070 抗劑之非限制性實例包括蒙帖路卡斯特（m〇ntelukast)，其係 為能夠拮抗半胱胺醯基白三烯素受體之白三烯素拮抗 劑。蒙帖路卡斯特（Montelukast)之技術名稱為 (7-氣基-2-峻琳基）乙烯基]苯基]_3_[2_(1_經基小曱基乙基）苯基] 丙基]硫基]甲基]-環丙烷醋酸。此化合物係描述於Ep48〇7i7 中。蒙帖路卡斯特（Montelukast)之較佳藥學上可接受鹽為單 鈉鹽，亦稱為蒙帖路卡斯特（Montelukast)鈉。可以本發明之 單位劑型採用之蒙帖路卡斯特（Montelukast)量，其範圍可涵 Φ蓋約一至100毫克，亦為約5至約20毫克，較佳為約1〇毫克。 適當白三烯素D4拮抗劑之其他非限制性實例包括在w〇 97/28797與美國專利5,270,324中所述之化合物μ·)"#%，' 二氟-2-喹啉基）乙烯基）苯基>3_(2_(2_羥基_2丙基）苯基）硫基） 甲基環丙烷醋酸。此化合物之藥學上可接受鹽為鈉鹽，亦 稱為l-(((R)-(3-(2-(6’7-二氟-2-喹啉基）乙烯基）苯基）_3 (2_(2羥基 -2-丙基）苯基）硫基）_甲基環丙烷醋酸鈉。 ◎ 適當白二烯素D4拮抗劑之其他非限制性實例包括在w〇 97/28797與美國專利5,472,964中所述之化合物】((⑽)_3(3_(2_ (2,3-二氯嘧吩并[3,2_b]吡啶_5_基）(Ε)·乙烯基）苯基》(2d經基 -1-甲基乙基）苯基）丙基）_硫基）甲基）環丙烷醋酸。此化合物之 藥予上可接又;鹽為鈉鹽，亦稱為氯嘧吩 并[3,2-b风咬_5_基）傅乙烯基）苯基）3 (2 (1經基小甲基乙基） 苯基）丙基）-硫基）甲基）環丙烷醋酸鈉。 適當白二烯素D4拮抗劑之其他非限制性實例包括在w〇 97/28797與EP 173,516中所述之化合物普朗路卡斯特 136807 -123- 200940070 (praniukast)。關於此化合物之技術名稱為n [4酮基_2 (ih四唾 絲HH小苯并喊喃冬基].對♦苯基了氧基）苯甲酿胺。可以 單位齊j 1採用之普朗路卡斯特咖nlukast)量，其範圍可涵蓋 約1〇0至約700毫克’較佳為約112至約675毫克；亦為約225 毫克至約450毫克；亦為約225至約獨毫克。 I田白一烯素D4拮抗劑之其他非限制性實例包括在 觀797與EP 199,543中所述之化合#。關於此化合物之技術 ❹

名稱為¥戊基_3·[2_〒氧基_4_[(鄰甲苯基績基）胺甲酿基] 爷基]-1-甲基啕哚-5-胺基甲酸鹽。 適當白三烯素D4括抗劑之其他非限制性實例包括在美 國專利5,296,495與日本專利jp 〇83纖Α中所述之化合物 [2-[[2-(4-第三-丁基〜塞唾基々笨并嗅π南基]氧基甲基]苯基] 醋酸。關於此化合物之替代名稱為邛晰以二甲基乙 基）2畫圭基]5-笨并唉味基]氧基]曱基]_苯醋酸。關於此化合 物之代號為FK011或fr15〇〇11。 其他活性劑包括藥學上可接受之辞鹽，包括經報告具有 針對-般感冒之有利作用之水溶性鹽。典型上，此種製劑 括3水或*水溶液’纟中離子鋅之濃度係低於會對黏膜 造成刺激之濃度。—般而言，在此種溶液中之離子鋅係實 質上以未、、，工螯合之鋅存在，且呈自由態離子性溶液之形式。 供使用於本發明中之鋅料性溶液典型上細約麵至約 0.12% (重量/體積）之濃度含有實質上未經螯合之鋅離子。 實質上未經螯合之離子鋅化合物較佳可包括辞之礦酸鹽， 選自包括硫酸鋅、氣化鋅及醋酸鋅。此等組合物可以熟諳 136807 -124- 200940070 此藝者已知或容易地決定之量，無論是以經口方式 方式投予。 、、、异 /、他活J·生劑包括SYK激酶類似物。SYK激酶類似物為— 種會藉由阻斷SYK激酶而發生作用之分子。可得自历制醫 藥公司之化合物RH2為SYK激酶類似物之一項實例。—項 最近研究據報告係顯示距離與慢性鼻塞（例如鼻子不通）有 關聯病徵之基線度量值（在藥物起始之前），對於㈣之大 於20%相對改善勝過安慰劑（絕對差異為勝過安慰劑）， 及對於R112之至高38%改善勝過安慰劑。 其他活性劑包括5-脂肪氧化酶抑制劑。於本文中使用之 ”5-脂肪氧化酶抑制劑’’（亦被稱為"5七〇抑制劑"）一詞包括會 抑制、壓#、減緩5·脂肪氧化酶之酵素作用，或以其他方 式與其交互作用之料藥劑歧合物。5脂肪氧化酶抑制 劑之實例包括但不限於吉留通㈣eut〇n)、多西笨鲷 ❹ _咖_)、比利波斯特陶师）等。於本文中使用之聯合 術語”5_脂肪氧化酶活化蛋白質括抗劑”或”FLAP拮抗劑"包 括會抑制、壓抑、減緩5_脂肪氧化酶活化蛋白質之作用或 活性’或以其他方式與其交互作用之任何藥劑或化合物， 其實例包括但並不限於”FLAp拮抗劑"Μκ_59ι與MM%。 其他活性劑包括已知會減輕口咽不舒適者，包括例如喉 嘴痛、冷或口壞疽潰爛及疼痛齒銀。此種活性劑包括局部 麻醉劑’譬如齡、p其門货 己基間本一酚、柳醇、苄醇、達克羅寧 (Μ101111")、地布卡因、苯并卡因、布替卡因（buticaine)、氯化 錄躐基键、二普利東(dipei遍）、了香油、該、棒腦、 136807 -125- 200940070 丁香酚及其他。欲供塗敷至皮膚之本發明藥劑可同樣地包 括用於減輕皮膚不舒適之治療劑，包括但不限於利多卡 因、苯并卡因、丁卡因、地布卡因、丙嗎卡因、苯海拉明 (diphenhydramine)及爷醇。 可與本發明化合物合併使用之其他活性劑，包括柳酸鹽， 譬如阿斯匹靈，NSAID (非類固醇消炎劑，譬如⑼哚美薩辛 (indomethacin)、沙林達克（sulindac)、甲滅酸、曱氣滅酸、甲苯 滅酸、四苯醢p比嘻乙酸（tolmetin)、酮洛拉克（ketorolac)、地可 〇 吩拿克（dicofenac)、異丁 苯丙酸（ibuprofen)、那丙新（naproxen)、 菲諾丙吩（fenoprofen)、酮基丙吩（ketoprofen)、弗必若吩 (flurbirofin)或u号普羅辛（oxaprozii^)，TNF抑制劑，譬如恩塔臬 西伯（etanercept)或因弗利西馬（infliximab)，IL-1受體拮抗劑， 細胞毒性或免疫抑制藥物，譬如胺甲喋呤、列弗諾醯胺 (leflunomide)、氮硫平（azathiorpine)或環抱質，金化合物、經氣 p奎或硫酸沙11 井（sulfasalazine)、青黴胺、達布非酮（darbufelone) 與ρ38激酶抑制劑、可洛莫葛來酸鈉、愚朵可洛密（nedocromil) ❿ 鈉、PDE4抑制劑、白三烯素拮抗劑、iNOS抑制劑、類胰朊 酶與彈性蛋白酶抑制劑、/5-2整合素拮抗劑、腺苷2a激動 劑；抗傳染劑，譬如抗生素、抗病毒劑；抗膽鹼能化合物， 譬如依普拉搓品（ipratropium)(例如作成溴化物）、提歐多平 (tiotropium)(例如作成溪化物）、糖p比鑌（giycopynronium)(例如作 成漠化物）、阿托品及奥克西搓品（oxitropium)，或任何前述 之鹽或其他形式。 適合與一或多種本發明化合物合併使用之其他活性劑， 136807 -126- 200940070 包括可用於尋求解決一或多種伴隨著類固醇使用之副作用 者。非限制性實例包括破骨細胞所媒介之骨質耗損之一或 多種抑制劑。適當破骨細胞所媒介之骨質耗損抑制劑包括 雙膦酸鹽（亦稱為二膦酸鹽），譬如巴密宗酸鹽（Pamidronate) (APD，Aredia®)、利些宗酸鹽（Risedronate) (Actonel®)、内利宗 酸鹽（Neridronate)、歐巴宗酸鹽（Olpadronate)、阿連宗酸鹽 (Alendronate) (Fosamax®)、愛邦宗酸鹽（ibandronate) (Boniva®)、利 些宗酸鹽（Risedronate) (Actonel®)及卓列宗酸鹽（z〇ledronate) (Zometa®) ° 適合與一或多種本發明化合物合併使用之其他活性劑係 描述於WO03/035668中，其係併於本文供參考。 於本文中所指稱之組合可合宜地呈現，以醫藥配方形式 使用，且因此包含如上文定義之組合，伴隨著藥學上可接 受稀釋劑或載劑之醫藥配方，係表示本發明之其他具體實 施例。已知治療劑之適當劑量係容易地為熟諳此藝者所明 瞭。 熟諳此藝者應明瞭的.是’可在未偏離其廣義發明概念下， 對上述具體實施例施行改變。因此，應明瞭的是，本發明 並不限於所揭示之特定具體實施例，但係意欲涵蓋如藉由 隨文所附請求項所界定之本發明精神與範圍内之修正。 136807

Claims (1)

1. 200940070 申請專利範圍：

   ❹ ❹ (νπ) 其中以畎❼及圮係互相獨立地經選擇 L 為-CH2S-; ' R1係選自芳基、芳烷基_ f 衣烷基、5-員雜環烯基、苯 并稠合之5-員雜環烯基-、5_員 w、， — 員雜方基、本开稠合之5-員雜 ^基-、6-員雜環烯基及6_員雜芳基； 其中各該R基團係為未經取代，或視情況被US個 取代基取代，取代基獨立選自烧基、齒素、燒氧基、 以出7)2及-(：02117 ; R2 為-OR8 ; R係U自氫、羥基、直鏈或分枝狀低碳烷基， 或R與R3—起採用可形成式2部份基團： |-〇 入 γ 2 ^其中X與Y係獨立選自氫、烷基及苯基，其附帶條件 是，當X或Υ之一為苯基時，另一個為氫； 136807 200940070 z(在2旁之虛線）為單或雙鍵； 當R4為鹵素時，Ζ R係選自Η與鹵素，其附帶條件是， 為單鍵； R係選自Η與烷基； Τ係獨立選自氫、烧基、齒烧基、芳基及雜芳基; R係選自氫、烷基及_c(〇)R9 ;且 R9係選自烷基。

   其中各該R基團係為未經取代，或視情況被以5個卑 ❹ ❹ 代基取代’取代基獨立選自烧基1素、烧氧基、娜7) 及-C〇2 R? 〇 U㈣項i之化合物’其tRl係選自5_員雜環稀基、苯并 稠合之5-員雜環晞基、5·員雜芳基、苯并稍合之5員雜芳 基、6-員雜環烯基及6_員雜芳基， 其中各該R1基團係為未經取代，或視情況被⑴個取 代基取代，取代基獨立選自炫基1素、料基、-N(R7)2 及-co2r7。 136807 200940070 5.如請求項丨之化合物， 稍合之5-員雜^其中厌係選自5-員雜環烯基、苯并 貝雜％烯基、5-員雜芸其、岔…< Α 基、Μ雜严嫌…开稠合之5·員雜芳 烯基及6_員雜芳基，其中各 自院Λ ί 個取代基取代，取代基獨立選 與2 、烧氧基、娜7)2及_c〇2R7;且R8係選自氫 6.

   t请求項1之化合物，其中R1係選自芳基、5-員雜芳基、 本开稠合之5_員雜芳基-及6-員雜芳基， 、中各《亥R基團係為未經取代，或視情況被丨至2個獨 立選自烷基、_素及烷氧基之取代基取代。 7.如請求項1之化合物，其中r2為_〇H。 8. 如。月求項1之化合物，其中R8係選自氫與烧基。 9. 如吻求項1之化合物，其中R2為-OC(0)R9。 1〇‘如晴求項9之化合物，其中R9係為未經取代。 1L如凊求項9之化合物’其中R9係被1至3個取代基取代。

   12. 如°青求項9之化合物，其令R9係被1至2個取代基取代。 13. 如印求項9之化合物’其中R9係被1個取代基取代。 14.如清求項9之化合物，其中r9係被1至2個取代基取代，取 代基可為相同或不同，各獨立選自烧基、經基、鹵素及鹵 烧基。 15·如請求項1之化合物，其中R3係選自氫與q至C3烷基。 16·如請求項1之化合物，其中R3係選自氫與甲基。 17.如請求項1之化合物，其中r3係選自氫與甲基，且z為單鍵。 18·如請求項1之化合物，R3係選自氫與曱基，且z為雙鍵。 136807 200940070 19. 如請求们之化合物，其中輕基且r3為甲基 20. 如請求们之化合物，纟中R2為經基， ： 几如請求項i之化合物，z為雙鍵，且其㈣與· 以形成式2部份基團： 、 採用， 2 © 〜〜七、签吁，另一個為氫 2.如請求項1之化合物，矽與圮係— 部份基團： 起採用，以 形成下式 之 …〇、 Ί1ΙΟ" 起採用’以形成下 攻如請求項1之化合物，其中 式之部份基團： © 24. 1110、 M||〇^CH2 如請求項1之化合物，其中圮與_ 式之部份基團：>^kr 25. 如請求項1之化合物， 式之部份基團： 26. 如請求項！之化合物， 起採用，以形成下 1110, IIIO 其中R2與R3係 $、〇、 其中R4為氫 起採用，以形成下 1 36807 200940070 27. 如請求項χ之化合物，其中R4為鹵素，且z為單鍵。 28. 如請求項27之化合物，其中R4為i基。 29. 如請求項27之化合物，其中R4為氣基。 30. 如請求項1之化合物，其中r5為氫。 31. 如請求項1之化合物，其中R5為甲基。 32. 如請求項1之化合物’其中r4為氳，且r5為氫。 33. 如請求項1之化合物，其中R4為氫，且R5為烷基。 34. 如請求項1之化合物，其中r4為氫，且r5為甲基。 © 35.如請求項工之化合物，其中r4為齒素，且r5為氫。 36. 如請求項1之化合物，其中z為單鍵。 37. 如請求項1之化合物，其中z為雙鍵。 38. 種具有式（Vila)中所示一般結構之化合物或其藥學上可 接受之鹽、溶劑合物、酯、前體藥物或異構物：

   (Vila) 其中R1、R3及z係獨立經選擇，且其中： R1係選自芳基' 5-員雜芳基、苯并稠合之5_員雜芳基_ 及6-員雜芳基， 其中各該R1基團係為未經取代，或視情況被丨至2個 獨立選自烷基、幽素及烷氧基之取代基取代； 136807 200940070 R3係選自氫與低碳直鏈或分枝狀烷基；且 z(虛線）表示單或雙鍵。 39. 如請求項38之化合物，其中r3係選自η與甲基。 40. 如請求項38之化合物，其中ζ為單鍵。 41. 如請求項38之化合物，其中ζ為雙鍵。 42.如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、 醋、前體藥物或異構物，該化合物具有式（vilb)中所示之 一般結構：

   〇 其中R1、X及Y係獨立經選擇，且其中：

   Rl係選自芳基、5-員雜芳基、苯并稠合之5-員雜芳基_ 及6-員雜芳基， 其中各該R1基團係為未經取代，或視情況被1至2個 獨立選自烷基、ii素及烷氧基之取代基取代。 43.如請求項42之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、 酯、前體藥物或異構物，該化合物具有式（VIIb.1)之一般結 構· 136807 200940070

   (Vllb.l) 其中R1、X及Y係獨立經選擇，且其中： R1係選自芳基、5-員雜芳基、苯并稠合之5員雜芳基_ ❹ 及6-員雜芳基， 其中各該R1基團係為未經取代，或視情況被丨至2個 獨立選自烷基、齒素及烷氧基之取代基取代。 44. 如請求項43之化合物，其中χ為H，且γ為直鏈或分枝狀 低碳烧基。 45. 如請求項43之化合物，其中χ為H，且γ為甲基。 46. 如請求項43之化合物，其中χ與γ各為曱基。 47. 如請求項43之化合物，其中χ為η，且γ為_CH2CH2CH3， ® 及所形成之C22之絕對立體組態為R。 48. —種C-11-酮基化合物，其具有以下通式： l-R1

   或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、互變異構物 136807 200940070 或異構物，其中^“，^，^，^，妒及乙係互相獨立地經選 擇，且如請求項1中之定義。 49. 一種化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、1旨、前體 藥物或異構物，其係選自：

   136807 200940070

   136807 -9· 200940070

   136807 -10- 200940070

   Q

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   Q

   136807 -42- 200940070

   50. —種化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、自旨、前體 藥物或異構物，其係選自：

   136807 •43- 200940070

   136807 -44- 200940070

   136807 -45- 200940070

   、前體 51. —種化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、 藥物或異構物，其係選自： 136807 -46- 200940070

   136807 -47- 200940070

   136807 •48- 200940070

   136807 •49- 200940070

   136807 -50- 200940070

   53. —種醫藥組合物，其包λ 1 &七 …* 具…靖水項⑶中任一項之化合物， 或其樂學上可接受之趟、、.六嫌，人 瓜，合劑α物、酯、前體藥物、互變 異構物或異構物，及推進劑， 見情況併用界面活性劑或共 溶劑。 54. —種醫藥組合物，其包

   3如叫求項中任一項之化合物， 或其樂學上可接受之鷗、々 "'谷刎13物、酯、前體藥物、互變 異構物或異構物，及推 退M 其係經調配以供局部使用。 A如凊求項54之醫藥组人从 # γ — 、、。，/、係經調配以供皮膚使用。 56· —種醫藥組合物，i1上主士、 甘—1 八包3如请求項Ml中任一項之化合物， 其樂予上可接受之鹽、溶齋丨人 /合齊I 口物、自日、前體藥物、互變異 構物或異構物，及推進 •劑其係經§周配以供吸入。 =種醫藥組合物’其包含⑻中任—項之化合物，或其藥 予上了接爻之鹽、溶劑合物、酯、前體藥物、互變異構物 或異構物，及推進劑’其係經調配以供注射。 136807 •51 ‘ 200940070 58.-種醫藥組合物’其包含1-51中任—項之化合物，或其藥 學上可接受之鹽、溶劑合物、醋、前體藥物、互變異構物 或異構物，及推進劑，其係經調配以供口服使用。 59_如請求項53之醫藥組合物，#進一#包含至少—種其他治 療活性劑。 60. 如凊求項59之醫藥組合物，其中該至少一種其他治療活性 劑係選自/¾腎上腺素受體激動劑、抗組織胺藥Η】受體拮抗 劑、抗組織胺藥H2受體拮抗劑、抗組織胺藥％受體拮抗 〇 劑、抗過敏劑、抗膽鹼能劑、袪痰藥、解除充血劑、抗生 素、P2Y2受體激動劑、白三烯素*拮抗劑、白三烯素a拮 抗劑、藥學上可接受之鋅鹽、SYK激酶類似物、5_脂肪氧 化酶抑制劑、口咽不舒服舒解劑、非類固醇消炎劑、胃 抑制劑、IL-1受體拮抗劑、細胞毒性或免疫壓抑藥物、p38 激酶抑制劑、PDE4抑制劑、iN〇s抑制劑、分2整合素拮抗 劑、腺甞2a激動劑、抗傳染劑、抗病毒劑及破骨細胞所媒 _ 介骨質耗損之抑制劑。 ❾ 61. 種在有需要之病患中治療或預防免疫、自身免疫或炎性 疾病或症狀之方法，其包括投予有效量之如請求項丨_51中 任一項之化合物。 —種在有需要之病患中治療或預防皮膚疾病或症狀之方 法’其包括投予有效量之如請求項丨_51中任一項之化合物。 63.如請求項62之方法，其中該皮膚疾病或症狀係選自濕疹、 牛皮癣、過敏性皮炎、異位性皮炎、神經皮炎、搔癢病及 過敏性反應。 136807.doc -52- 200940070 64. —種在有需要之病患中治療或預防鼻子、喉嚨或肺臟之炎 性症狀之方法’其包括投予有效量之如請求項中任一 項之化合物》 65.如請求項64之方法，其中該症狀係選自氣喘、過敏原所引 致之氣喘反應、鼻炎、花粉熱、過敏性鼻炎、鼻竇炎、竇 炎、鼻息肉、慢性枝氣管炎、慢性阻塞肺病、間質性肺病 及纖維變性。 66. —種在有需要之病患中治療或預防炎性腸症狀 © 包括投予有效量之如請求項⑻中任—項之化合物。 67.如凊求項66之方法，其中該症狀係選自潰瘍性結腸 Chron氏病。 68· 一種在有需要之病患中治療或預防自身免疫疾病之方 法，其包括投予有效量之如請求項⑻中任一項 物 69·如請求項68之方法’其中該症狀為風濕性關節炎。 7。·二種:=!防多發性硬化之方法，其包括對有需要之病 ❹ j又予有效置之如請求項1-51中任一項之化合物。 7=治：或預防眼睛之疾病與症狀之方法，其 要之病患投予有效量之如請求項i則任 ^需 過敏性結膜炎中該疾病或症狀係選自過敏性與非 136807.doc -53- 200940070 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   R5 (VII) ❿ 136807 -6-