TW200946683A

TW200946683A - A process for the purification of aqueous feed streams containing sucralose extraction efficiency

Info

Publication number: TW200946683A
Application number: TW098110887A
Authority: TW
Inventors: Edward Micinski; Wiley, Jr
Original assignee: Tate & Lyle Technology Ltd
Priority date: 2008-04-03
Filing date: 2009-04-01
Publication date: 2009-11-16
Also published as: JP5653341B2; US20100081803A1; CN101981044B; CN101981044A; WO2009137193A2; EP2260049B1; US8212022B2; WO2009137193A3; EP2260049A2; KR20100127875A; JP2014208691A; JP2011516490A; AR071579A1

Description

200946683ir 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明是有關於嚴糖素以及其配製方法，且關於-種有機溶鮮取含有餘素的水性原料流疋有【先前技術】蔗糖素（Sucralose) (4,1,，6·_三氯_4，ι，，6ι·三去藍本

； 4^，^'.trichloro-4,l',6--trideoxygalact〇sucrose) 種高甜度甜味劑，可應用於許多食品及飲料中，其為一種具有下列分子結構的半乳蔗糖。、

蔑糖素嚴糖素是藉由將嚴糖的4、1’及6’位置處之經基置換成參氯基而產生。在此製程中，4位置的立體化學結構 (stereochemical configuration)會上下顛倒。在由嚴糖製造蔗糖素的製程中，蔗糖會先被變成蔗糖-6-S日（sucrose-6-ester)，例如蔬糖_6_ 乙醋（sucrose-6-acetate) 或蔬糖苯甲酸醋(sucrose-6-benzoate )。蔬糖-6-S旨經由與氣化劑和二級酿胺反應而氣化，所產生的反應混合物接著受到加熱，再以鹼溶液中止(quench)。產生的4，1，，6，-三氣· 4，Γ，6’-三去氧半乳蔗糖(蔗糖素_6_酯）變成蔗糖素，並接著進行純化與離析。 5 200946683 ***·¥· · 本製程提供一產物，其在蔗糖素之外，還含有不同含量的其他氯化醣化合物。移除雜質的製程中，應素，失減到最少，且純化與離析的製程應該要== 里生產。雖然庶糖素的純化已有進步，但對於從蔬糖素移除雜質、產生高純度蔗糖素、最小化純化製程之產量損失以及可經濟地使用在大量生產的製程之需求還是持續著。【發明内容】 —在一實施例，本發明為一製程，以從含有蔗糖素及/ 或蔗糖素-6-酯的水性原料流中萃取蔗糖素及/或蔗糖素酯。在一實施例中，此製程包括下列步驟：a)以第一有機溶劑萃取包含蔗糖素的水性原料流並產生第一有機萃取物和第一水性萃取物，其中有機溶劑不溶於水且一部分的蔗糖素通入第一有機萃取物；b)以水性溶劑選擇性地萃取第一有機萃取物而產生第二有機萃取物和第二水性萃取物，其中蔗糖素通入第二水性萃取物，而第二水性萃取物被回收至步驟a) ; e)濃縮第—水性萃取物以形成濃縮水性原料流；以及d)以第二有機溶劑萃取濃縮水性原料流並產生第三有機萃取物和第三水性萃取物，其中第二有機溶劑不溶於水且蔗糖素通入第三有機萃取物。在另一實施例中，製程包括下列步驟：a)提供包括選自由蔗糖-6-酯以及其與蔗糖素之混合物所組成的族群之碳水化合物的水性原料流；b)濃縮水性原料流以形成濃縮水性原料流；以及c)以有機溶劑萃取濃縮水性原料流，並 200946683 產生有機萃取物以及水性萃取物，其中有機溶劑不溶於水’且其中碳水化合物通入有機萃取物。在本發明之一實施例中，有機溶劑為乙酸乙酯。在本發明之一實施例中，水性原料流具有約4 至約θ 8加％的碳水化合物總量。在本發明之一實施例中，濃縮水性原料流具有至少10 wt%的碳水化合物總量。在本發明之一實施例中，濃縮水性原料流具有約13 wt%至約25研％的碳 ❹ 水化合物總量。在本發明之一實施例中，水性原料流具有蔗糖素。在本發明之其他實施例中，有機萃取物以及水性萃取物之間的蔗糖素分配係數為至少約1〇、至少介於約LWL6之間。約戈為讓本發明之上述特徵和優點能更明顯易懂，下文特 . 舉實施例，並配合所附圖式作詳細說明如下。【實施方式】在說明書與申請專利範圍中，除非有另外註明，有機 # 溶劑、第一有機溶劑、第二有機溶劑、四氣化醣 (tetrachloro saccharide)、三氣化糖(trichloro saccharide)、二氯化醣(dichloro saccharide)、鹽類(salt)、蔑糖素-6-酯 (sucralose-6-ester)、碳水化合物（carb〇hydrate)、以及相似的化合物等同時包括這些材料的混合物。醣類一詞包括單酷類(monosaccharide)、武糖類（disaccharides)以及多黯類 (polysaccharides)。溶劑為可溶解另一材料的液體。水性溶劑以水做為主要(大於現有溶劑的5〇 v〇1%)或唯一溶劑。當 200946683if f I^il 使用，同體積的有機溶肺水時，有機溶顯水之間的碳水:匕：物之分配係數K，為碳水化合物在有機相的濃度除以、化〇物在水相的濃度。若兩種溶劑無法在任何比例下^/成句4a貝ij兩種溶劑都不溶於水。結晶化包括一些製程’其中湘溶解成分’使溶液飽和或超飽和且可形成此成分的結晶。結晶可紋自發性的_形成，或者可能需要加入晶種。結晶化同時也描述—情況，其中固體或液體材料溶解於溶射，以產生溶液，而使紐飽和或超飽和進而獲得結晶。另外’包括在結晶化—觸還有以一或多種溶劑清洗結晶、乾燥結晶並採集所產生的最終產物之獅製程。除非有另外朗，所有的百分比都是體積百分比’所有溫度的單位都是攝氏ΓΟ，並且所有溶劑比率皆為體積比體積。從蔗糖配製蔗糖素的製程包括下列步驟。首先，用酯基（ester group)，例如乙醯基㈨咖⑹或苯曱醯基 (benzoate) ’阻斷蔬糖6位置上的羥基(hydr〇xyl gr〇ups)。接著’將形成的麵·6_|旨的4，1，，6,位置上雜基變成氯基 (chl〇r〇 groups)，此時，其4位置之立體化學結構會上下顛倒。經基在4，1，，6,位置上置換成氣基以及在4位置上立體化學結構的顛倒皆揭露於美國專利第4,98〇,463號和美國專利公開號 2006/0205936 A1、2007/0100139 A1，該等專利皆 =引用方式併人本文中《接著，移除在所產生喊糖素士醋的6位置上的g旨基’並純化以及離析產生的產物藏糖素。此製程或其任一步驟可為批量或是連續生產。 200946683 配製含蔗糖素的原料流請參照圖1，在嚴糖素_6_s旨變成薦糖素之後，產生包滅糖素的-水性原料流10。水性原料流1〇在一個流中包括總量為例如約6 wt%到50 wt%、約6加％到12 wt%、約12 wt%到18 wt%、約18爾到乃游〇或約25 wt%到約50 wt%的碳水化合物，其中水為主要或是唯一的 /谷劑。在現有的碳水化合物，其中有介於50。/。以及80%之間為蔗糖素。其他的碳水化合物主要根據分子上的氯原子數目而歸類為三個種類的其中之一：四氣化醣雜質（四氯化醣（tetrachloro saccharides))、貳氣化醣雜質（貳氣化醣 (trichloro saccharides))和三氣化醣雜 f (三氣化醣(trichl〇r〇 . saccharides))。氯化反應的位置以及程度強烈影響所產生之醣類的極性。一般來說，四氣化醣雜質的極性較蔗糖素的極性弱，而貳氣化醣雜質的極性較蔗糖素的極性強。通常在極性較強的溶劑中’極性較強的雜質會較蔬糖素好溶 ❹ 解，而在極性較弱的溶劑中’極性較弱的雜質會較蔑糖素好溶解。其他可包括在水性原料流10的材料包括無機鹽類，例如像是氣化鈉(sodium chloride)、鹼土氣化物(alkaline earth chlorides)和氣化録(ammonium chloride)的驗金屬氯化物 (alkali metal chlorides)，以及有機鹽，主要包括鹼金屬乙酯 (alkali metal acetates)((像是醋酸納(sodium acetate)、二曱胺鹽酸鹽(dimethyl amine hydrochloride))以及驗金屬甲酸鹽 200946¾ (alkali metal formates)(例如甲酸鈉(s〇dium formate))。在原料流中，也可包括在氣化反應步驟所使用的小量（像少於 5,000 ppm)的極性非質子溶劑，如二曱基甲醯胺(N，N_ dimethyl formamide) 〇如下所述，水性原料流10選擇性地與第二水性萃取物 12結合以產生一綜合水性流，其以一第一有機溶劑μ的一個流萃取而產生一第一有機萃取物16和一第一水性萃取物18。此處的萃取反應步驟被稱為步驟Εχτι。由於極性較弱的化合物比較會被萃取到第一有機萃取物16，因此此 ❿ 萃取反應移除極性較弱的化合物，其包括來自綜合水性流的四氯化醣，以及來自综合水性流的一部分蔗糖素。「一部分蔗糖素」的意思是一個可能會隨各實施例小於或大於 50%的量。萃取反應可在蔗糖素大於5〇%、大於55%、大於60%或大於65%的條件下進行，並萃取水性原料流中 95%的四氯化醣到第一有機萃取物16中。在另一實施例中，萃取反應可由wo專利號WO03/076453所揭露之内容進行，即其中，萃取水性原料流1〇中的多數(大於5〇%)的 ❹ 四氣化蔗糖化合物到第一有機萃取物16，而多數（大於 50%)的蔬糖素則留在第一水性萃取物μ。溶劑的選擇是由廉糖素的相對溶解性以及有機溶劑和水性原料流中的主要雜質決定，同時，其他因素如易燃性、在製程中回收的簡易度、環保、毒性以及成本也都可包含在内。如果希望的話’可以在萃取反應步驟之前，預先用水使有機溶劑飽和。另外，也可以使用有機溶劑的混 10 200946683 合物。原本預期當作第一有機溶劑使用的溶劑包括不溶於水的溶劑，其中，自化的蔗糖衍生物像是蔗糖素，可輕易的溶解。這些溶劑同時包括可部份溶解於一第一溶劑的溶劑’例如水、水溶液或是可輕易溶解其他_化蔗糖衍生物的溶劑，但其中第二溶劑在與第一溶劑以適當的比例和條件混合之後’依然會形成一分離相。第一有機溶劑基本上包括但不限於乙酸甲酯（methyl acetate)、乙酸乙酯（ethyl ❼ acetate)、丁酮(methyl ethyl ketone)、甲基異丁酮(methyl iso-butyl ketone)、甲基異戊嗣(methyl iso-amyl ketone)、二氯甲烷(methylene chloride)、三氯甲烷(chloroform)、乙醚 (diethyl ether)、曱基叔丁基醚(methyl t-butyl ether)、正戊烷(n-pentane)、正己烷(n-hexane)、正庚烷(n-heptane)、正辛烷(n-octane)、異辛烷(isooctane)、1，1,1-三氣乙烷(l，l，i_ trichloroethane)、十二烷(n-dodecane)、油漆溶劑油(white spirit)、松木油(turpentine)、環己烧(cyclohexane)、乙酸丙酯（propyl acetate)、醋酸丁酯（butyl acetate)、乙酸戊酯〇 (amyl acetate)、四氣化碳(carbon tetrachloride)、二曱苯 (xylene)、甲苯（toluene)、苯（benzene)、三氣乙婦 (trichloroethylene)、乙二醇丁趟酷酸酯（butyl CELLOSOLVE® acetate)、二氣乙娱《(ethylene dichloride)、丁醇(butanol)、嗎福林(butanol)以及其混合物。第一有機溶劑較佳包括乙酸曱酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丙酯、乙酸丁酯、乙酸戊酯、丁酮、曱基異丁酮、甲基異戊酮、二氣甲烷、三氣甲烷或丁醇，這些化合物可為單一溶 200946683r 劑，或是具有以上溶劑或上述第一清單溶劑的混合物。一溶劑更較佳的包括乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丙醋、乙酸丁醋、曱基異頂或丁醇，這些化合物可溶劑，或是具有以上溶劑或上述第一、第二清單溶劑的混合物。第一溶劑最較佳的包括乙酸乙酯。另一方面，乙醚、曱基叔丁基醚、正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、異辛烷、1，1，1-三氣乙烷、十二烷、油漆溶劑油、松木油、環己烷、四氯化碳、二曱苯、甲苯、苯、三氣乙烯、乙二醇丁醚醋酸酯、二氣乙烷以及嗎福林基本上不建議以單一 Ο 溶劑’而是以混合溶劑的方式使用。萃取反應在一第一液體萃取器20進行，第一液體萃取器20可為本領域已知的液體·液體萃取器，例如習知的混合沈降槽(mixer-settler)或混合沈降槽的組合、〇ldshue_ -

Rushton 多級混合柱（Oldshue-Rushton multiple-mixer column)、篩板塔(sieve tray column)、任意堆積填料柱 (random packed column)、脈衝填料柱（pulsed packed column)、結構填料柱（structured (SMVP) packing ◎ column)、不對稱轉盤萃取器（asymmetric rotating disk extractor (ARD))、KARR 塔(KARR® column)、Kuhni 萃取塔(Kuhni extractor)、Treybel 萃取塔(Treybel extractor)、

Scheibel 塔(Scheibel extractor)、轉盤萃取器(rotating disc contactor (RDC))或離心萃取機(centrifugal extractor)，例如 Podbielniak離心萃取機或是Robatel離心萃取機。此外，可使用具有五或多個萃取反應之理論階段的萃取器。第一 12 200946683r 有機溶劑14例如乙酸乙酷，其可先以水飽和之後，與液入 (fed to)萃取器20的頂部的總量成比例，液入萃取器' 底部。的第一水性萃取物18包括蔗糖素以及一些雜質，雜質主要為極性比蔗糖素較強或與蔗糖素差不多的鹽類和醣雜質。第一水性萃取物18是用來作為額外純化步驟中的原流，如以下所述。 ” ❹

第一有機萃取物16可傳送至一第二液體萃取器22以自第一有機萃取物16中取得蔗糖素，同時將大部分極性較弱的雜質留在有機萃取物中。此萃取步驟稱為步驟 EXT1B。如果製程包括額外的純化步驟，需要的話，可將這些額外純化步驟中一或多個其他回收流回收至第二液體萃取器22。第二液體萃取器22可為本領域已知的另一種液體-液體萃取器’範例如上所述。另外，可使用乓有五或多個萃取反應之理論階段的萃取器。將第一有機萃取物16 加入至液體萃取器22的底部。水流24，其可經由使用在第一液體萃取器20的相同有機溶液而達到飽和，例如乙酸乙酯飽和的水，可被加入萃取器22的頂部。另一方面，水與第一有機萃取物16的質量比為約〇.8至約〇 9。兩個相的界面位於第-一液體萃取器22的底部，其中於此收集水相的第二水性萃取物12。第二水性萃取物12可回收至第一液體萃取物20。在步驟EXT1B中，在第一有機相中有大於85%、90%、92%或95%的蔗糖素會被萃取至第二水相。 13 200946683f a v vll 萃取= 是第二有機萃取物26，離開質，像是四第二有齡取物26帶有極性較弱的雜 26，並回收有機溶液再利用 0 有機溶劑Η與综原:流: = 4 原料流u)的質有_丨14與水性 ❹ 萃取物^物句二= 至量^第\2為以第物一有機丰站、由^主⑽糖素量及第—水性萃取物18(右率第°這些數值為提供給上述製程，也就是在中利用有機溶劑萃取含薦糖素之水性原料 ^者在第—萃取步驟·水反萃取所產生的有機萃取物回收產生的第二水性萃取物至第-萃取步驟。 ❹ 人’在第—萃取步射’當有機關14與綜 ^夕二2之質量比為約Μ或更大時，大約有5〇%或 ^夕^糖素會被萃取到第—有機萃取物16。當質量比為二右時，九約有超過60%的薦糖素會被萃取到第沾Ϊί 6。當質量比為約〇.6或更大時，大於65。/。、嚴糖素會被萃取到第—有機萃取物16。出人 2二萃ί步驟使用的有機溶劑對結合水性原i流的比例一水性萃取物18中的雜質量會大幅減少，而整體的薦糖素產#會只有些微或完全沒有減少。 14 200946683 含蔗糖素之原料流的純化 Ο 屬請參照圖3 ’將原料流30加至濃縮器（concentrator) 32，漠縮器32可設計用於批量或連續生產。濃縮器32可為本領域已知的任何一種蒸發器(evaporat〇r)，例如滴淋式薄膜蒸發器(falling film evaporator)、薄膜蒸發器(thin_fllm evaporator)、到膜式蒸發器(wipe<j evap〇rat〇r)、強制循環蒸發器（forced circulation evaporator)、散裝式蒸發器 (bulk evaporator)、Robert 蒸發器（Robert evaporator)、 Herbert 蒸發器（Herbert evaporator)、Caddie 型蒸發器 (Caddie-type evaporat〇r)或〇skar 蒸發器（〇企虹 evaporator)。含有蔗糖素之水性原料流3〇可為由蔗糖素_6_ 醋水解為嚴糖素之後所產生的水性原料流10。另外，原料流可經由處理以移除一些雜質。舉例來說，已經過處理並移除極性較弱雜質的水性原料流，例如第一水性萃取物 18，可用來作為製程的原料流。圖4顯示一製程，其中含有蔗糖素的水性原料流為第一水性萃取物18。其它含有蔗糖素的水性原料流可使用於本發明之製程。若使用一個步驟的製程來進行蔗糖素的純化和離析，來自製程中其他後續步驟的含蔗糖素水性原料流也可液入濃縮器32。濃縮器32提升碳水化合物的漠度，包括薦糖素的濃 Ϊ川以^果鹽類存在，也包括在含有聽素的水性原料鹽誠度。濃縮器32提升含餘素的水性原料〜30 f的碳水化合物濃度約2丨至約4倍，或β 15 20094668¾ 1·15至約2·5倍，或是增加約1.2至約2.0倍。加入濃縮器 32的含有蔗糖素之水性原料流30可具有少於10 wt%的碳水化合物總量，少於9 wt%，或少於8 wt%的碳水化合物總量，例如約3 wt%到約9%或約10 wt°/〇，約4 wt%到約8 wt%的碳水化合物總量，約5 wt%到約7 wt%的破水化合物總量或約6 wt%到約7 wt%的碳水化合物總量。含蔗糖素的水性原料流30可含有最多18 wt%的無機鹽，主要包括驗金屬氣化物(像是氯化鈉及/或氯化銨），以及有機鹽（主要包括驗金屬乙酯’像是醋酸納）。另一方面，離開濃縮器 © 32的濃縮的含蔗糖素水性原料流％可至少包括約1〇 Μ〇/°、至少包括約12 wt%或至少包括約13 wt%，例如約 10 wt%、約 12 wt%、約 15 wt% 或約 18 wt% 到約 25 wt/ί»，約1〇糾％、約I〗wt%、約15 wt%或約18 wt%到約 20 Wt% ’ 約 1〇 wt%、約 12 wt% 或約 15 wt% 到約 18 ^約13 wt%到約17 wt% ’約14 wt%到約16 wt%或約 15 wt%到約μ研。/〇的碳水化合物總量。一般來說，在濃縮的含蔗糖素水性原料流36中，大約60%到80%的碳水化合〇物為蔗糖素。接著’將濃縮的水性流34液入第三液體萃取器36。 =萃取步驟稱之為EXT2。在此萃取步驟中，萃取蔗糖素 ^為第二有機溶劑流42以形成第三有機萃取物38。大部 =極眭較強的雜質和大部份的鹽類殘留在第三水性萃取物 =中。第三水性萃取物4〇排出第三液體萃取器％的底 °並從製裎中清除。此外，第三水性萃取物40可在從製 16 200946683 程中清除前，以有機溶劑，例如乙酸乙酯，進行反萃取。此第三水性萃取物40之反萃取產生的回收流可與溶劑結合，接著液入萃取器36(流42)，或者，如果製程在滚縮步驟之前包括額外的萃取反應步驟，回收流可液入，例如第二液體萃取器22中。出人意料的是，當使用相同體積的有機溶劑和水時，有機溶劑和水之間蔗糖素的分配係數K會取決於碳水化合 ❹ 物的濃度。如圖5所示，當使用相同體積的乙酸乙酯和水時，K會從0.4增加，這時蔗糖素在水相的最初濃度約為5 wt%。當蔗糖素在水相的最初濃度約為η wt%，K增加至約U。當蔗糖素在水相的最初濃度約為16 wt%，則κ增加至約1.2。如圖6所示，當有機溶劑與水的比率為i而κ 值從0.4增加至約i.i時’萃取效率會從約4〇%增加至約 90%，且當Κ值從0.4增加至約1.2時，萃取效率會從約 40=增加至超過90❶/ρ因此，在蔗糖素被萃取至有機溶液之剛，最好在以有機溶劑進行萃取前，先濃縮含有蔗糖素 _ 的水性補流18。較佳的^，萃取反應可在以下條件進仃，也就是有機萃取物以及水性萃取物之間的蔗糖素分配係數最少為約1·〇 ’更佳為約u或約12。一般來說分配係數的範圍為約1至約1.6、約1.1至約1.6、約1.2至約1·6、或約1.25至約1.6。 t另方面，液入濃縮器32的原料流可包括嚴糖素_6_ S曰’例如蔗糖素_6_乙酯或蔗糖素-6_苯甲酸酯，或可以上述蔑糖素的相同濃度替代成薦糖素。丨農縮器32將含蔑糖素的 17 200946683.f .

x，ww~rplV 水性原料流30中的碳水化合物濃度提升約hl至約4倍，或是約1.15至約2.5倍’或是增加約1 2至約2.0倍。如上述之包括蔗糖素-6-酯的原料流之濃度同樣也會提升酯被萃取到有機溶劑的萃取效率。另外，當使用相同體積的有機溶劑和水時，蔗糖素-6-酯，例如蔗糖素_6·乙酯，在有機溶劑(像是乙酸乙酯）和水之間的分配係數會大於蔗糖素在相同條件下測量的相對值。萃取步驟EXT2可為批量或是連續生產。第三液體萃取器36可為任一種本領域已知的液體—液體萃取器，範例 ❹ 如同上述。濃縮水性流34液入第三液體萃取器36的頂部，而第二有機溶劑42的一個流液入萃取器36的底部。第二有機溶劑42與水性原料流34的比率(體積比體積)在約 1.5至約4.0的範圍中，例如約15至約2〇、或約2〇至約 2.5、或約2.5至約4.0。然而，當第三液體萃取器36的萃取反應之理論階段的數目增加時，第二有機溶劑42的體積以及第二有機溶劑42與水性原料流34的比率會減少。任何一個用作第一有機溶劑的有機溶液皆可作為第二〇有機溶劑。然而，如這個萃取步驟產生的結果，蔗糖素會從水性萃取物移到有機萃取物。因此，如果要自有機溶液進行蔗糖素的結晶化，可方便的使用第二有機溶劑，其可同時用作蔗糖素的結晶溶液。同時，也可方便的讓第一有機溶液和第二有機溶液皆為同一種有機溶液。較佳的第二有機溶液為乙酸乙酯。本發明的製程可與從含有蔗糖素的水性原料流中移除 18 200946683 非極性材料的製程結合液入濃縮器32。或蔗糖素-6-乙西与。於此製程中，第二水性萃取物18 32。此結合製程顯示於圖4。包含蔗糖素及/ 乙醋的原料流可利用此結合製程進行純化。蔑糖-6-酯的配製 π ,、、、的6_羥基之選擇性保護可在足夠產生蔗糖_6_酯的 /皿又和時間，藉由蔗糖與酸酐類，例如醋酸酐或苯甲酸 ❹ if ’在有有_為基底賴化促_的情盯，於無水極性非質子溶劑中的反應進行。另外，6-S旨基遮蓋6位置的羥基，不使其進行氣化反應。因此，可使用任何在氣化反應的條件下可維持穩定，並可在不影響產生的蔗糖素的條件下進行清除的酯基。在配製蔗糖_6_乙酯時，例如1，3-二 (乙酰基氧基）-1,13,3-四丁基二錫氧烷（13_diacet〇xy_ 1，1，3，3-tetrabutyldistannoxane)，可用以作為有機錫為基底的醢化促進劑，以及醋酸酐作為酸酐類。美國專利號 4,783,526、4,950,746、4,889,928、5,023,329、5,089,608、 ❹ 5,034,551、5,470,969、5,440,026、6,939,962 以及 2007/0227897 A1均揭露蔗糖-6-酯的配製，該等專利皆以引用方式併入本文中。含蔗糖素-6 -酯原料流的配製為了將蔗糖-6-酯變成蔗糖素-6-酯，將蔗糖素-6·酯的 4、1、6,位置的羥基變為氯基，且顛倒4位置的立體化學結構。在酯的4、Γ、6’位置之羥基變為氣基，和顛倒4位 19 200946683f 置的立體化學結構，皆揭露於美國專利號4,980,463、美國專利公開號 2006/0205936 A1 和 2007/0100139 A1，該等專利皆以引用方式併入本文中。氣化反應製程包括以下步驟。反應混合物是由包括蔗糖-6-自日、二級酿私以及至少七個莫耳當量(皿〇1肛equivalent) 的氣化反應劑配製。舉例來說，在一製程中，蔗糖_6_酯可加至包括約20 wt%到40 wt%的蔗糖-6-酯的原料流。另外，反應混合物中，三級醯胺與碳水化合物總量的重量比率可為約5:1到約12:1。另一方面，可使用預先形成的氣 ❹ 鹽’像是（氯亞甲基）二甲胺鹽酸鹽 ((chloromethylene)dimethylammonium chloride) (Arnold 氏試劑）。（氣亞甲基）二曱胺鹽酸鹽例如可以氣化碳醯與 N，N-—曱基甲酰胺(N，N-dimethyl formamide)的反應作用配製而成。一般來說，（氣亞甲基）二曱胺鹽酸鹽與蔗糖_6_ 酯的質量比是約7:1到約11:1。接著’薦糖-6-醋在2、3、4、1’、3’、4’以及6,位置的經基變為0-氯化加合物(O-alkyiformiminium gr〇ups)。產 ◎ 生的反應混合物會在一或多個溫度和一或多段時間加熱，足以產生含有蔗糖素-6-酯的衍生物的產物，其中剩下的羥基維持為0-氣化加合物。舉例來說，上述之製程皆揭露於美國專利號4,980,463，該專利皆以引用方式併入本文中，以及美國公開號2007/0100139 A1，該專利皆以引用方式併入本文中。由於氣鹽(chloroforaiiminium salt)或 Vilsmeier 試劑的 20 200946683ιτ 形成對氯化反應來說非必須，氯化劑為可用來形成氣鹽或 Vilsmeier試劑，或可將蔗糖-6-酯之經基變為氯基的任何化合物。可與三級醯胺形成氣鹽的一些氣化劑包括，例如氯化碳醯(phosgene)、氧氯化填(phosphorus oxychloride)、五氯化鱗（phosphorus pentachloride)、亞硫醯氯（thionyl chloride)、硫酿氣（sulfuryl chloride)、草醜氯（〇xaiyi chloride)、氯甲酸三氯甲酯(trichloromethyl chloroformate) (雙光氣（diphosgene))、雙（三氯曱基）碳酸酯 (bis(trichloromethyl) carbonate)(三光氣(triphosgene))和甲基項酰氯(methane sulfonylchloride)。此外，可使用的三級醯胺包括例如Ν,Ν-二甲基曱酰胺（N，N-dimethyl formamide ，DMF ) 、N-曱酰基哌啶（N-formyi piperidine)、N-曱酰嗎琳(N-f〇rmyl morpholine)與 N，N-二甲基曱酰胺(N，N-diethyl formamide)。當將N，N-二甲基甲酰胺用為三級醯胺時，其也可用作反應劑。另外，可使用約8〇 vol%或更多反應介質水相體積的共溶劑。有用的共溶劑包括那些同時具有化學惰性以及可提供足夠溶解力的溶劑，以使反應基本上在單氣化階段更均勻，例如曱苯、鄰二甲苯、1，1，2·三氯乙烷、1，2·二氯乙烷以及二甘醇二曱醚。另一方面’反應混合物的中止(quenching)復原2、3、 3’和4’位置的羥基，且形成蔗糖素_6-酯。反應化合物可經由加入相對於反應中氯化劑劑量約〇 5到約2·〇當量（一般約1·〇到1.5當量）的鹼質而進行中止。此外，鹼金屬氫氧化s物的水溶液’像是氫氧化納(s〇(jium hydroxide)或氫氧 21 200946683 * w «« 产 If 化鉀(potassium hydroxide);鹼土氫氧化合物的水基體 (aqueous slurry)，像是氫氧化劈；或是水性氫氧化錄皆可用以中止反應。舉例來說，可使用像是含有約5到約 35 wt% ’ 一般約8 wt%到約20 wt°/。，以及更佳為約1〇 wt%到約12 wt%的鹼金屬氫氧化合物(例如氫氧化納）的水溶液。如下述，中止可由加入鹼質至反應混合物、由雙流製程(dual stream process)或由循環製程達成。在每次加入驗質時’都須控制酸鹼值和溫度。另外，中止一般是在酸驗 ❹ 值介於pH約8.5至約10.5以及溫度約為〇°c至約60°C的條件進行。較佳的是，在中止反應的循環中，酸驗值不應超過10.5。在雙流製程中’中止反應是將水性鹼質以及氯化反應材料同時慢慢加入至反應槽。同時慢慢加入氣化反應混合物和水性鹼質，直到已加入所期望的氣化反應混合物的量。另一方面，加入水性鹼質直到達到所期望的酸鹼值。

之後，在剩下的反應中，將溫度和酸鹼值維持在所期望的 Q 程度。本製程可為批量或連續製程。在循環製程中’中止的進行是由自循環槽經由循環迴路循環氣化反應混合物。慢慢加入氣化反應混合物以及水性鹼質到此循環迴路。接著，加入足夠的水性鹼質直到達到所期望的酸鹼值。此後’在剩下的反應中，將溫度和酸驗值維持在所期望的程度。本製程可為批量或連續製程。在中止之後’可加入水性酸性例如水性鹽酸，以中和 22 200946683 反應混合物。難生的齡物包域糖素_6, 水二合Γ雜質、未反應的三級酿胺以及在水办射的鹽類’其中水溶劑的主要溶劑為水。 0 另一方面，含有蔗糖素_6_醋的原料流可被用程’其中嚴糖素是在薦糖素-6·醋的階段進行純化明之-實施射，使用如上述之有機溶劑，以濃縮鱗取含有庶糖素-6-酯的原料流。淬取反應後，若需要，所產生的含有蔗糖素-6-酯的有機淬取物可再進一步純化。之後，將蔗糖素-6-酯去醯化成為蔗糖素，蔗糖素接著結晶化。由於蔗糖素-6-酯的極性較蔗糖素弱，因此蔗糖素_6_酯在有機溶劑與水之間的分配係數遠高於蔗糖素在有機溶劑與水之間的分配係數。因此，可有效地淬取蔗糖素_6•酯至有機溶劑而不是保留在剩下的水溶液。另一方面，含有蔗糖素-6_ 酯的原料流可用在一製程中，如下所述，其中蔗糖素_6_酯在純化之前’會轉換成蔗糖素。參轉換庶糖素-6-醋為蔗糖素含有嚴糖素-6-醋的原料流一般包括蔬糖素與嚴糖素酯。水解蔗糖素-6-酯的方法揭露於，例如美國專利號 5,977,349、6,943,248、6,998,480、7,049,435、6,890,581、 6,809，198、6,646，12卜 5,298,611 與 5,498,709 以及美國專利公開號 2004/0030124、2006/0188629 Α1、2006/0276639 Α1、2007/0015916 Α1、2007/0160732 Α1 與 2007/0270583 Α1，該等專利皆以引用方式併入本文中。 23 200946683 * w w •卜 if 舉列來說，（a)可藉由將反應混合物的酸鹼值提高到約轉奴以㈣賴基雜的科及_，以水庶-6.g旨，為嚴糖素，以及(b)以例如汽提法⑽識 srippmg)^除三級酿胺。另外’可先進行步驟⑷或⑼。另一方面:蔗糖素-6-酯到蔗糖素的轉換可在含有甲醇的甲醇納中進行^咸糖素_6•醋為嚴糖素各乙醋時，會發生醋交換(trans-esterification)反應’其形成蔗糖素以及例如乙酸甲 ❹ 的酸甲S旨。酸甲g旨可由蒸献移除，且所產生的含蔬糖素產物可溶解於水中。 ' 產業應用本發明的製程有助於薦糖素的配製。蔗糖素是一種高甜度甜味劑，可應用於許多食品及飲料’和其它用途中。這些應用包括，例如飲料、综合甜味劑、消費產品、甜味劑產品、衣核錠(tablet cores)(美國專利號6,277,409)、藥學成分(美國專利號 6,258,381、5,817,340 以及 5,593,696)、快速吸收的液體成分(美國專利號6,2ii，246)、穩定泡沫材 ❹ 料成分（美國專利號6,090,401)、牙線（美國專利號 6,080,481)、快速離解的藥學劑量類型（美國專利號 5,876,759)、藥用濃縮飲料(美國專利號5,674,522)、水性藥學懸浮液(美國專利號 5,658,919、5,621，〇〇5、5,374,659、 5,409,907以及5,272，137)、果醬製品（美國專利號 5,397,588和5,270,071)、濃縮液體成分（美國專利號 5,384,311)以及穩定的山梨酸溶液(美國專利號5,354,902)。 24 200946683 同時，可藉由本領域熟習技藝者已知的不同之標準「味覺測試」規約來判斷可接受的甜度，例如美國專利號 6,998，144和6,265,012所揭露的規約。本發明的優點可參照以下的範例，但本發明不限定於此。範例1 本範例是由使用數學模型所產生，包括第一萃取製程 EXT1、第一有機萃取物(16)的反萃取EXT1B和第二水性萃取物(12)到第一萃取製程的回收。本模型中所使用的算式疋從與實際的實驗工廠數據相符的理論公式所衍生。圖 1顯示模型製程的流程圖。圖2顯示多個模型運作的結果，其中在第一萃取反應中，第一有機溶劑14與綜合水性原料流的質量比會改變。另外，調整在反萃取的分離階段數目以維持一相等的整體萃取產量。在第一萃取步驟中，萃取到第一有機萃取物16 的蔗糖素量顯示於左手侧的軸。此外，製程中產生的蔬糖〇素的純度顯示於右手側的轴。如圖2所示，在第一萃取步驟中，第一有機溶劑14與綜合水性原料流的質量比約為0.4或更大時，約有50%或更多的蔗糖素會被萃取至第一有機萃取物16。當質量比約為0.6或更大時’約有超過65%的蔗糖素會被萃取至第一有機萃取物16。出人意料的是，在第一萃取步驟中，當有機溶劑與綜合水性原料流的比較高時，第一水性萃取物18 的雜質量大幅減少’但整體的蔗糖素產量只有些微或完全 25 200946683 沒有減少。同時示於圖2，當萃取幾乎90%的蔗糖素到第一有機萃取物16時，產物純度會在接近75%處趨於平緩。範例2 本範例顯示蔗糖素濃度對於在有機相與水相之間的蔗糖素分配係數的影響。蔗糖素的水性溶液是在不同碳水化合物濃度中配製。接著，加入相等容量的乙酸乙酯到每一溶液中，且完全的混合這兩個相。在這兩個相分離之後，測定每一相中的碳水化合物的濃度。K值是以將乙酸乙酯相的蔗糖素濃度除以水相的蔗糖素濃度所計算出來。圖3 顯示碳水化合物濃度對分配係數K所造成的影響。K值越大，蔗糖素會更快的被萃取到乙酸乙酯相中。範例3 本範例測量濃度對於蔗糖素產量的影響。其中，使用兩種不同的有機溶劑與含有蔗糖素的水性原料流之比率：約3.7:1以及約3众1(艘積比體積）。有機溶劑為乙酸乙醋，〇. 且結果顯示於表1，在表1中，「溶劑：原料」為有機溶劑與含有蔗糖素的水性原料流之比率（體積比體積）。「；5炭水化合物」為碳水化合物在含有蔗糖素的水性原料流中的重量百分比。「鹽類」為鹽類在含有蔗糖素的水性原料流中的重量百分比。「產量」為從萃取反應的有機相中獲得的蔗糖素百分比。由於本試驗中使用多級式接觸模型 (multi-stage contacting device)，K 值無法直接從此數據中 26 200946683 判斷=域例2所顺的數值比較濃度溶劑:原料 ------ 廉糖素鹽類產量（％) -------- iwt%) (wt%) 低 3.68 6.97 8.37 97.54 低 2.95 —--—. — — 一 6.17 7.78 97.31 _高 3.69_ _ 13.77 15.00 99.99 3.91 14.46 15.13 99.94 高 _ 3.76 14.69 14.98 99.98 南 3.18 13.82 14.95 100 這些實驗顯示當含有蔗糖素的水性原料流較濃縮時，萃取效率會大幅增加。接著，置入這些萃取效率到一數學模型中’其為嚴糖素純化製程的數學模型。當使用相同的溶劑與原料比率以及萃取階段的數目時，將ΕΧΤ2的萃取 φ 效率自97.5增加至99.5%，可使蔗糖素的整體產量增進超過 5.5% 〇本發明揭露以下的權利項，而在說明發明之後，於現在主張以下權利項以及其等同物。雖然本發明已以實施例，露如上’然其並_以限定本發明，任何所屬技術領域中具有通常知識者，在不脫離本發明之精神和範圍内，當許之更動與潤飾’故本發明之保護範圍當視後附之甲5月專利範圍所界定者為準。 27 200946683 【圖式簡單說明】圖1為配製含有蔗糖素之一種水祕 f J 與具有固定薦量含紐的=補)㈣鱗^—柄萃_中薦糖圖3為本發明實施例之一種製程的流程圖 =4顯示本發明實施例之—種具有丨數個步_製程之流程圏。 ❹ 音八H為f轉、糖素濃麟於麵溶軸权間賴糖素分配係數K的影響之曲線圖有機溶劑與含有贿素之原__例在萃取裝程ΕΧΤ2中對於餘素產量的影響之曲線圖。【主要元件符號說明】 10 :水性原料流 12 :第二水性萃取物

14:第一有機溶劑 Q 16 :第一有機萃取物 18 :第一水性萃取物 20 :第一液體萃取器 22 :第二液體萃取器 24 :水流 26 :第二有機萃取物 30 ·含有蔗糖素之水性原料流 28 200946683r 32:濃縮器 34 :濃縮水性流 36 :第三液體萃取器 38 :第三有機萃取物 40 :第三水性萃取物 42 :第二有機溶劑流

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Claims

200946683 一 * W 一 I 卜 jf 七、申請專利範圍： 1· 一種製程，包括： a) 以一第一有機溶劑萃取包含蔗糖素的一水性原料流，並產生一第一有機萃取物以及一第一水性萃取物，其中該有機溶劑不溶於水，且一部分的蔗糖素通入該第一有機萃取物； b) 以一水性溶劑選擇性地萃取該第一有機萃取物而產生一第二有機萃取物以及一第二水性萃取物，其中蔗糖 ❹ 素通入該第二水性萃取物，並且回收該第二水性萃取物至步驟a); c) 濃縮該第-水性萃取物以形成—漢縮流；以及 di 第二有機溶鮮取該濃縮水性流，並產生一第三有機萃取物以及一第三水性萃取物，其中該第f 〇有機it：且細素通入該第三有機萃取物。 b)。2.如申清專利範圍第1項所述之製程，其中實行步称 3.如申請專利範圍第j項所述之機溶劑與該第二有機溶劑為同一種有機溶劑第有 4·如申請專利範圍第！項至第3項中任 Ξ旦=該第^機轉包括^酸M、乙酸乙醋、乙酸異丙i旨、乙㈣吸^乙基異丁酮、甲基異戊，、二氣曰一丁酮、▼ 其混合物所組成的族群中之一甲坑、二氣'燒、丁醇以及 ^冷劑，較佳包括由乙酸乙 30 200946683 S曰、乙酸異丙酯、乙酸正丁醇以及其混絲顺成、甲基異丁酮、乙酸乙酯。 '砰中之一溶劑，更較佳包括 5.如申請專利範圍第i 程’其中該第二有機溶劑包Z 4項中任一項所述之製酸異丙醋、乙酸正丙輯、乙酸^酸甲醋、乙酸乙醋、乙 e 基異丁酮、曱基異戊_、二氣甲心：甲其混合物所組成的族群中-、丁醇以及醋、乙酸異丙醋、乙酸正丙醋、m佳包括由乙酸乙丁醇以及其混合物雜成、甲基異丁酮、乙酸乙醋。^躺族群中之一溶劑，更較佳包括 ^如申請專利範圍第i項所述之製程，其中在步性原料流中的碳水化合物之濃度增加U至4 倍，較佳的是增加L15至2·5倍，更較麵是增加Μ至 7.如申請專利範圍第1項至第6項中任—項所述之製 ❿程，其中在步驟d)中，該有機萃取物與該水性萃取物之間的蔗糖素分配係數至少為10，較佳為至少1](，更較佳為至少1.1至1.6。 ’ &如申請專利範圍第1項至第7項中任一項所述之製程，其中該水性原料流具有少於10 wt%的碳水化合物總篁’或少於9 wt%的碳水化合物總量，或少於8加％的碳水化合物總量。 9.如申請專利範圍第1項至第8項中任一項所述之製 31 200946683.f 程’其中該水性原料流包括3 wt%到l〇 wt%的碳水化合物總量，較佳3 wt%到9 wt%的碳水化合物總量，更較佳的4 wt%到8 wt%的碳水化合物總量，又更較佳的5 wt%到7 wt%的碳水化合物總量，以及最較佳的6 wt%到約7 wt%的碳水化合物總量。 10. 如申請專利範圍第1項至第9項中任一項所述之製程’其中該濃縮水性原料流包括至少1〇 wt%的碳水化合物總量，更較佳包括至少12 wt%的碳水化合物總量，以及最較佳的包括至少13 wt%的碳水化合物總量。 11. 如申請專利範圍第1項至第10項中任一項所述之製程’其中該濃縮水性原料流包括10 wt%到25 wt%的碳水化合物總量，較佳12 wt%到25 wt%的碳水化合物總量，更較佳的15 wt%到25 wt%的碳水化合物總量，以及最較佳的18 wt%到25 wt%的碳水化合物總量。 12. 如申請專利範圍第1項至第u項中任一項所述之製程，其中該濃縮水性原料流包括10 wt%到20 wt%的碳水化合物總量，較佳12 wt%到20 wt%的碳水化合物總量’更較佳的15 wt%到20 wt%的碳水化合物總量，以及最較佳的18 wt%到20 wt%的碳水化合物總量。 13. 如申請專利範圍第1項至第π項中任一項所述之製程’其中該濃縮水性原料流包括1 〇 wt%到18 wt%的碳水化合物總量，較佳12 wt%到18 wt%的碳水化合物總量’更較佳的15 wt%到18 wt%的竣水化合物總量。 14·如申請專利範圍第1項至第13項中任一項所述之 20094668¾ 製程’其中該濃縮水性原料流包括18 到25 的碳水化合物總量。 15.如申請專利範圍第i項至第M項中任一項所述之製程’其中該濃縮水性原料流包括13 到17 的碳水化合物總量，較佳14 wt%到16 wt%的碳水化合物總篁’更較佳的15 wt%到16 wt%的碳水化合物總量。 16·如申請專利範圍第1項至第15項中任一項所述之製程，其中在步驟a)中’該第一有機溶劑與該水性原料流的質量比為0.4至〇·9，較佳為0.5至0.9，以及更佳為〇 6 至 0.9。 ’ 17.如申請專利範圍第1項至第16項中任一項所述之製程，其中氣化雜質包括四氯化酶，且在步驟a)，該水性，原料流中大於5〇%的蔗糖素和至少95¾的四氯化_會通入該第一有機萃取物，且在步驟b)，該第一有機萃取物中大於90%的蔗糖素，會通入該第二水性萃取物，而四氣化醣則會保留於該第二有機萃取物中。 ❿ I8·如申請專利範圍第1項至第17項中任一項所述之製程’其中於步驟a) ’該水性原料流中大於55%、較佳的大於60%以及更佳的大於65%的蔗糖素會通入該第一有機萃取物。 19. 如申請專利範圍第丨項至第18項中任一項所述之製程，更包括純化以及離析廉糖素的一個或數個步驟。 20. —種製程，包括： a) ^供包括選自由嚴糖-6-醋以及其與蔑糖素之混合 33 200946683 μ—v^ 物所組成的族群之一碳水化合物的一水性原料流； b) 濃縮該水性原料流以形成一濃縮水性原料流；以及 c) 以一有機溶劑萃取該濃縮水性原料流，並產生一有機萃取物以及一水性萃取物，其中該有機溶劑不溶於水’且其中該碳水化合物通入該有機萃取物。 21.如申請專利範圍第2〇項所述之製程，其中於步驟 b)，該水性原料流中的該碳水化合物之濃度增加U至4 倍’較佳的是増加U5至2.5倍，更較佳的是增加丨2至 ❹ 2.0 倍。 22·如申請專利範圍第20項或第21項所述之製程，其中該碳水化合物為蔗糖_6_乙酯。 ‘ 23.如申請專利範圍第20項至第22項中任一項所述之製程’其中該水性原料流具有少於10 wt%的碳水化合物總量’或少於9 wt%的碳水化合物總量，或少於8 wt%的碳水化合物總量。 24·如申請專利範圍第20項至第23項中任一項所述之〇製程’其中該水性原料流包括3 wt%到10 wt%的碳水化合物總量，較佳3 wt%到9 wt%的碳水化合物總量，更較佳的4 wt%到8 wt%的碳水化合物總量，又更較佳的5 wt%到 7 wt%的碳水化合物總量，以及最較佳的6 wt%到7 wt%的碳水化合物總量。 25.如申請專利範圍第2〇項至第24項中任一項所述之製程’其中該濃縮水性原料流包括至少1〇 wt%的碳水化合 34 200946683,, 物總量，更較佳包括至少12 wt%的碳水化合物總量，以及最較佳的包括至少13 wt%的碳水化合物總量。 26·如申請專利範圍第20項至第25項中任一項所述之製程’其中該濃縮水性原料流包括10 wt%到25 wt%的碳水化合物總量，較佳12 wt%到25 wt%的碳水化合物總量’更較佳的15 wt%到25 wt%的複水化合物總量，又更較佳的15 wt%到25 wt%的碳水化合物總量，以及最較佳的18 wt%到25 wt%的碳水化合物總量。 27. 如申請專利範圍第2〇項至第26項中任一項所述之製程’其中該濃縮水性原料流包括10 wt%到20 wt%的碳水化合物總量，較佳12 wt%到20 wt%的碳水化合物總量’更較佳的15 wt%到20 wt%的碳水化合物總量，以及最較佳的18 wt%到20 wt%的竣水化合物總量。 28. 如申請專利範圍第20項至第27項中任一項所述之製程’其中該濃縮水性原料流包括wt%到18 wt%的碳水化合物總量，較佳12 wt%到18 wt%的碳水化合物總 ® 量’更較佳的15 wt°/〇到18 wt%的碳水化合物總量。 29. 如申請專利範圍第20項至第28項中任一項所述之製程’其中該濃縮水性原料流包括13 %1%到17 wt%的碳水化合物總量，較佳14 wt%到16 wt%的碳水化合物總量’更較佳的15 wt%到16 wt%的碳水化合物總量。 3〇.如申請專利範圍第20項至第29項中任一項所述之製程’其中該有機溶劑包括由乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丙酯、乙酸丁酯、乙酸戊酯、丁酮、甲基 35 200946683|Γ 異丁綱、f基異戊_、二氣 — 混合物所組成的族群中之—、、办疋、二氯曱烷、丁醇以及其乙酸異丙酯、乙酸正丙酯了浴劑，較佳包括由乙酸乙酯、以及其混合物所組成的族=酸丁酯、罗基異丁酮、丁醇乙酯。、τ之—溶劑’更較佳包括乙酸 ❹

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