TW200944529A - Tricyclic antibiotics - Google Patents

Description

200944529 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎二氫呋喃其 兩开喳啉與一氫呋喃并喑啶抗 生”何生物3有彼等之醫藥抗細菌組合物，及此等化人 物於製造藥劑以治療感染(例如細菌感染)上之用途。此等 二合物為有效抵抗多種人類與獸醫病原之有用抗微生物 =該病原包括其中特別是革蘭陽性與革蘭陰性需氧與厭 氧卤及分枝桿菌屬。 【先前技術】 抗生素之密集使用已對微生物施加選擇性進化㈣，以 產生基因上為基礎之抗藥性機制。現代醫藥與社會經濟行 ^係加重抗藥性發展之問題’其方式是產生供病原微生物 缓慢生長狀況，例如在人造關節中，及藉由支援長期 伯主儲⑤，例如在受到免疫#害之病患中。 Μ、金黃色㈣球菌、肺炎鏈球菌、腸球菌 ^及與縣H叙漸增菌種數目，感染之主要來源，係 漸變成多重抗藥性’因此若非不可能亦難以治療： -企#透#奢❹係對尽内醯胺類、如林酮類及現在甚至 對萬古黴素具抗藥性； 义射、廣係對青黴素或如林酮抗生素及甚至對新賴大 %内酯類變成抗藥性； 、 冬廢壤❹為喹琳酮與萬古黴素抗藥性，且分内醯胺抗生 素係無效抵抗此等菌種； 廣条磨存為頭孢菌素與喳啉酮抗藥性； 139431 · 200944529 -游摩銨革虑苈為尽内醯胺與喹啉酮抗藥性。 其他新出現之生物體，例如不影#磨3戌磨多、 营##穸##虑磨或濃廣#彦，其已在以目前使用之抗生 素治療期間經選擇，係在醫院環境中漸變成一項實際問題。 此外，會造成持久感染之微生物係逐漸地被認為是嚴重 慢性疾病之病因劑或輔因子，該疾病例如消化性潰瘍或心 臟疾病。 含有2-(胺基甲基）-嗎福啉-4-基乙基-衍生部份基團之某些 雜環族化合物係被稱為抗細菌劑，得自WO 2004/035569、WO 2006/014580、WO 2006/021448 及 WO 2008/006648。 含有3-(胺基甲基）-四氫吡咯-1-基乙基-衍生之部份基團之 某些雜環族化合物係被稱為抗細菌劑，得自WO 2006/002047 與 WO 2008/006648。 含有3-(胺基甲基）-六氫吡啶-1-基乙基-衍生之部份基團之 某些雜環族化合物係被稱為抗細菌劑，得自WO 2004/035569 ' WO 2006/014580 及 WO 2006/021448 〇 含有4-胺基-六氫吡啶-1-基乙基-衍生之部份基團之某些 雜環族化合物係被稱為抗細菌劑，得自WO 01/07432、WO 01/07433 ' WO 02/08224 ' WO 02/24684 ' WO 02/056882 ' WO 2003/ 064421、WO 2004/002490、WO 2004/058144、WO 2006/046552、 WO 2006/134378、WO 2007/042325、WO 2007/118130 及 WO 2008/ 006648 〇 含有8-乙基-8-氮-雙環并[3.2.1]辛-3-基胺基-衍生之部份基 團之某些雜環族化合物係被稱為抗細菌劑’得自wo 200944529 2004/035569 與 WO 2006/021448。

再者’含有3-乙基-3-氣-雙J哀弁[3.1.0]己-6-基胺基-衍生之部 份基團之某些雜環族化合物係被稱為抗細菌劑，得自WO 2006/010040 與 WO 2006/032466。 【發明内容】 本發明之不同具體實施例係於後文提出。

1)本發明之第一項具體實施例係關於式（I)化合物

(I) 其中 U表示CH或N ; W表示CH或N ;

R1表示烷氧基、鹵素或CN(特別是烷氧基或函素）； 壞A表不四氮'p各-1,3-二基、六鼠说°定-1,3-二基或嗎福11 林-2,4_ 二基，且B表示CH2 ;或環A係選自下列組成之組群：下文 所晝出之基團A1, A2及A3 :

139431 200944529

其中R2表示H、F或羥甲基，且b為不存在； G表示選自下列組成之組群之基團 -CH=CH-E

、0 其中Y，Y，Y3及Z係獨立表示CH或N (且特別是其中z表示 CH或N，以及γ】，γ2及γ3各表示CH，或¥1與沪各表示〔Η， 及Y2表示N，或γ〗表示Ν，γ2表示CH*N，及γ3表示， 或Y1與Y2各表*CH，及Y3表示N); Q表示Ο或S ;且 E表不苯基’其係經單或：取代，其中取代基各獨立為自 素。 下文段落係提供關於根據本發明化合物之各種化學部份 基團之疋義，且係意欲一致地適用於整個本專利說明書與 凊求項中，除非另有明確地陳述之定義提供較寬廣或較狹 窄定義。 在本專利申請案中，被波狀線插入之鍵結係顯示所畫出 基團之連接點。例如’下文所畫出之基團

係為4H-苯并[1，4]嘍畊_3_酮_6基或3酮基_3,4二氫_2h苯并以/ 3塞呼-6-基。 南素係指氟、氯、漠或蛾；尤其是敦、氯或漠； 較佳為氟或氣，最佳為氟。 139431 200944529 ，’烷基”一詞，單獨或合併使用，係指含有一至四個碳原 子之直鏈或分枝鏈烷基。，i(Cx_Cy)烷基"一詞&與7各為整數） 係指如先前定義而含有又至y個碳原子之烷基。例如，％ <4) 烷基含有一至四個碳原子。烷基之代表性實例包括甲基、 乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、第二丁基及 第三-丁基。較佳為曱基、乙基、正_丙基及異丙基。最佳為 曱基。

'•烷氧基"一詞，單獨或合併使用，係指烷基_0基團，其 中烷基係如先前定義。” (cx _cy)烷氧基”一詞（x與y各為整數） 係指如先前定義而含有X至y個碳原子之烷氧基。例如， (c! -C4 )烧氧基含有一至四個碳原子。烧氧基之代表性實例 包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、 異丁氧基、第二-丁氧基及第三_丁氧基。較佳為乙氧基與曱 氧基。最佳為曱氧基。 若G表示基團"-CH=CH-E”，則該基團之雙鍵可以z或五組 態或以與Z之混合物存在，雙鍵較佳係呈五組態。當使用 於表示基團”-CH=CH-E”之G中時’基團e較佳係表示經二 取代之苯基’其中取代基各獨立為鹵素（尤其是氟）。表示 -CH=CH-E"之此種基團G之實例為2-(2,5-二氟苯基乙烯基 (特別是(E)-2-(2,5-二氟苯基)-乙烯基）。 - 若G表示如關於根據具體實施例1)之式①所定義之基團

139431 •9- 200944529 則此種基團之實例為2,3-二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯各基、2 3· 二氫-[1，4]二氣陸圜稀并[2,3-b]?比咬-6-基、2,3-二氫-[ι，4]二氧陸 園稀并[2,3-c]p比咬-7-基及6,7-二氫-[1,4]二氧陸圜烯并[2 3_c]„又 畊-3-基。 若G表示如關於根據具體實施例1)之式①所定義之夷 土 λ人Z人入〇 Η 則此種基團之實例為3-酮基-3,4-二氫-2Η-苯并[up号，井_6. 基、3-酮基-3,4-二氫-2Η-苯并[1，4]嘧畊-6-基' 3,基_3,4_二氫讯 吡啶并[3,2-bKMM畊-6-基及3_酮基_3,4_二氫_2Η吡啶并 [3,2-b][l，4]噚畊-6-基。 若”環A表示四氫吡咯_U_二基、丨氫峨啶_u二基或嗎福 啉-2,4-二基；且b表示CH2 ”，則此種基團_A_B為：

或

其中星號表示經連結至式（1)化合物之舰叫^基團之鍵 、、’σ。s亥基團於此情況中較佳為

之對掌中 在上述基 於項亞具體實施例中，在上述基團之環八上 系王、·、邑對⑻-組態。於另—項亞具體實施例中， 團之環A上之對掌中心係呈絕對⑹'组態。 139431 200944529 若”環A表示基團Αι

則此種基團-Α-Β-為六氮vj比 其中R2表示Η，且B為不存在"， 咬-1,4-二基： ❿ ?-Ν

其中星號表示經連結至式①化合物之_NH_CH2 _G基團之鍵 結。 若''環A表示基團八1

參 其中R2表示F或羥曱基，且B為不存在”，則此種基團_AB_ 係個別為下文表示之3-氟-六氫吡啶_ι，4-二基或3-羥甲基-六 氮口比。定-1，4-二基：

•N

其中星號表示經連結至式①化合物之_NH-CH2-G基團之鍵 結，且帶有氟或羥甲基之碳可呈絕對（5)_或（幻_組態。 139431 -11 - 200944529 若”環A表示基團Αι

A1 其中R2表示F或羥甲基，B Rχ尨产，，曰，w ，且B為不存在，則基團_A_B_較佳 係致使其立體化學係如下文所晝出： R2

其中星號表示經連結至式①化合物之_NH CH2 _g基團之鍵 結，意即，致使基團R2與_NH_CH2_G具有相對廣式組態。 若"環A表示基團A2

A2 且B為不存在”，則此種基團_八七_為8氮雙環并[321]辛烷 -3,8-二基：

其中星號表示經連結至式（I)化合物之_NH_CH2 _G基團之鍵 結。 若"環A表示基團A3 139431 -12- 200944529 Η A3 則此種基團-A-B-為3-氮-雙環并[3丄〇]己烷

•N \ 5 其中星號表不經連結至式（I)化合物之_NH CH2 _G基團之鍵 結。 本發明之進一步具體實施例係描述於後文。 2)特定言之，本發明係關於如上文具體實施例D中所定 像 且B為不存在 -3,6-二基： 義之式（I)化合物’其亦為式（Ip)化合物 R1

HN/

G 其中 U表示N ; W表示CH或N ’ 139431 -13- 200944529 R1表示（C] -C4)烧氧基或cn ; 環A表示四氳，比洛_u_二基、六氫吡啶二基或嗎福啉_2木 一基’且B表示CHZ ;或環a表示六氫p比咬-1,4-二基，且b為 不存在， G表示選自下列組成之組群之基團

Q、 Ζ '0 及 其中Υ1，Υ2，Υ3及Ζ係獨立表示CH或Ν ; Q表示Ο或S ;且 Ε表示苯基，其係經單-或二_取代，其中取代基各獨立為鹵 素。 在具體實施例2)中，若G表示基團"_CH=CH-E"，則該基圏 之雙鍵可以Z-或£-組態或以£與z之混合物存在，雙鍵較佳 係呈£：-組態。當使用於表示基團"_ch=CH_e”之G中時，基團 E較佳係表示經二-取代之苯基’其中取代基各獨立為鹵素 (尤其是氟）。表示’’-CH=CH-E”之此種基團G之實例係為2-(2 5 二氟笨基）-乙烯基（特別是(E)_2-(2,5-二氟苯基）-乙烯基）。 在具體實施例2)中，若G表示如關於根據具體實施例u 之式（I)所定義之基團

則此種基團之實例為2,3-二氫-笨并[1，4]二氧陸園烯_6_基、2 3 二氩-[1，4]二氧陸圜烯并[2,3_b]吡啶_6_基、2,3二氫[μ]二氧陸 139431 -14· 200944529 圜烯并[2,3-c]吡啶-7-基及6,7-二氫-[1，4]二氧陸圜烯并[2,3-c]嗒 畊-3-基。 在具體實施例2)中’若G表示如關於根據具體實施例1) 之式⑴所定義之基團

❹ 則此種基團之實例為3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噚啡-6. 基、3-酮基-3,4-一 -2H-笨并[l，4]p塞哨-6-基、3-酮基-3,4-二氫-2H. 吡啶并[3,2七][1，4]嘍畊-6-基及3-酮基-3,4-二氫-211-吡咬并 [3,2-b][l，4]哼畊-6-基。 在具體實施例2)中’若”環A表示四氩吡咯_1，3_二基、六 氫p比咬-1,3-二基或嗎福啉_2,4-二基；且b表示CH2 ”，則此種 基團-A-B-為：

其中星號表不經連結至式①化合物之_NH_CH2 _G基團之鍵 ，结。於此情況中，該基團_A_B_係特別是

於具體實施例2)之亞具體實施例中，在上述基團之環A 上之對掌中心係呈絕對⑺)_組態。於具體實施例2)之另一項 亞具體實施例中，在上述基團之環A上之對掌中心係呈絕 對（5)-組態。 139431 -15- 200944529 在具體實施例2)中，若"環A表示六氫吡啶-1，4-二基，且b 為不存在π ’則此種基團-A-B-為六氫吡啶-1，4-二基：

其中星號表示經連結至式（I)化合物之-NH-CH2-G基團之鍵 結。 3)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例工) 或2)之化合物’其中在8,9-二氫-呋喃并[2,3-h]喹啉-9-基曱基之 位置9上之立體中心或在1,2-二氫-3-氧-5,9-二氮-環戊并[a]莕 -1-基曱基之位置1上之立體中心係呈⑻_組態： R1

4)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例υ 或2)之化合物’其中在8,9-二氫-呋喃并[2,3-h]喹啉-9-基曱基之 位置9上之立體中心或在ι，2-二氫-3-氧-5,9-二氮-環戊并[a]茶 -1-基甲基之位置1上之立體中心係呈（办組態： 139431 -16- 200944529 R1

5) 本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例” 至4)之任一項之化合物，其中w表示N。 6) 本發明之進-步具體實施例係關於根據具體實施例” 至4)之任一項之化合物，其中w表示CH。 7) 本發明之進-步具體實施例係關於根據具體實施例 1)，或具體實施例υ與任何具體實施例3)至6)一起採用之化 合物，其中Ri表示院氧基或_素（尤其^氧基或敗）。 8) 本發明之進-步具體實施例係關於根據具體實施例” 至7)之任-項之化合物’其中Rl表示院氧基（尤其是甲氧 基）。 9) 本發明之進-步具體實施例係關於根據具體實施例工) 至8)之之化0物’其中環A表示四氮峨u，3二基 '六氮 吡啶-1，3-二基或嗎福啉_2,4_二基，且B表示cH2。 10) 本發明之it步具體實施例係關於根據具體實施例 D ’或具體實施例1)與任何具體實施例3)至8) 一起採用之化 合物’其中環A係選自下列組成之組群：下文所晝出之基 團 A\ A2 及 A3 : 土 139431 -17- 200944529

A1 A2 其中R2表示H、W經甲基(且特別是h)，且B為不A3存在。 ii)根據具體實施例10)之一種變型，根據具體實施例ι〇) 之化合物係致使環A為基團A1，其中r2表示Η、ρ或經甲基 (且特別疋H) ’且b為不存在，應明瞭的是，當r2表示ρ或 海甲基時’基團A!較佳係致使其立體化學係如下 R2 —

其中生號表不經連結至式（1)化合物之_nh cH2_g基團之鍵 結，意即，致使基團R2與·_CH2_G具有相對廣式.組態。 〇 12) 根據具ft實施例1Q)之另—種變型’根據具體實施例 10)之化合物係致使環A為基團a2，且b為不存在。 13) 根據具體實施例1G)之又另_種變型，根據具體實施例 10)之化合物係、致使為基團A3，且B為不存在。 )本發月之進步具體實施例係關於根據具體實施例 1)至8)之任一項之化合物，其中： 、 環A表示四氫吨洛必二基，且b表示呢；或 屢環A表示六氫，比咬_14_二基，且b為不存在。 )本發月之進步具體實施例係關於根據具體實施例 I39431 18 200944529 1)至8)之任一項之化合物，其中環a表示四氫吡咯_13_二 基，且B表示CH2。 16) 本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例 1)至8)、1〇)及11)之任一項之化合物，其中環A表示六氫吡 啶-1,4-二基，且b為不存在。 17) 本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例 1)至16)之任一項之化合物，其中〇表示選自下列組成之組 群之基團

其中Y1 ’ Y2, Y3及z係獨立表示CH或N (且特別是其中z表示 CH或N，以及γΐ，γ2及γ3各表示CH，或^與沪各表示cH， 及Υ2表不Ν ’或丫]表示ν，γ2表示CH或Ν，及γ3表示CH， 或Υ1與Υ2各表示CH，及Υ3表示Ν);且 Q表不Ο或S。 18)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例 1)至17)之任一項之化合物，其中G表示選自下列組成之組 群之基團：2,3-二氫·笨并[μ]二氧陸園烯_6_基、2,3_二氫_[14] 二氧陸圜烯并[2,3-b>比啶基、2,3-二氫屮⑷二氧陸圜烯并 [2,3-印比咬-7-基、6,7-二氫-[ι，4]二氧陸圜烯并[2 3_c]嗒啩各基、 3-酮基-3’4-二氫-2H-苯并[1，4]咩畊_6_基、3-酮基-3,4-二氫-2H-苯 并[MM 畊-6-基、3-_ 基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][l，4]嘍畊-6- 基及3-酮基-3,4-二氫-2H-p比咬并[3,2七][1,4]崎_ -6-基。 139431 -19- 200944529 19)本發日月 >、杜 l) ,具體實施例係關於根據具體實施例 )之任一項之化合物，其中G表示 .〇、

其中Y1’ Y2及Y3係獨立表示CHa (且特別是直中^ ^及 Y3各^示〇^’^與作表細，及¥2表示1或¥1表示 N ’ Y表不CH或N ’及γ3表示CH ’或¥1與作表示⑶，及 Y3表示N)。 2〇)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例 1)至19)之4壬j員之化合物其中G表示選自下列組成之組 群之基團.2,3-二氫-苯并[14]二氧陸圜烯_6基、2,3二氫屮⑷ 二氧陸圜烯并[2,3-b]吡啶_6_基、2,3_二氫二氧陸圜烯并 [2’3-c>比咬-7-基及6,7-二氫―⑽工氧陸圜烯并[2,3-c]嗒畊-3_基。 21) 本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例 1)至17)之任一項之化合物，其中〇表示 Η 其中Ζ表示CH或Ν;且Q表示〇或s。 22) 本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例 1)至17)之任一項之化合物，其中〇表示 Η 其中Ζ表示CH。 139431 -20- 200944529 23)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例 1)至17)之任一項之化合物，其中〇表示 0 Η 其中Z表示N。 24)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例 1)至17)、22)及23)之任一項之化合物，其中g表示

其中Q表示s。 1) 25)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例 至W)、22)及23)之任一項之化合物，其中g表示 〇

其中Q表示〇。 Η 26)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例 1)至18)及21)之任一項之化合物，其中g表示選自下列組成 之組群之基團：3-酮基-3,4-二氫-2Η-苯并[1,4]呤畊-6-基、3-酮 基―3’4-二氫-2Η-苯并[1，4]噻畊-6-基、3-酮基-3,4-二氫-2Η-吡啶并 [3,2_b][1，4]l^ "井-6-基及 3-酮基-3,4-二氫-2Η-吡啶并[3,2七][1，4]噚 畊-6-基。 27)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例 1)至16)之任—項之化合物，其中〇表示_CH=CH_E，且£表示 139431 200944529 苯基’其係經單-或二-取代，其中取代基各獨立為_素。 28) 本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例 1)至16)或27)之任一項之化合物’其中E表示笨基，其係經 二-取代’其中取代基各獨立為鹵素（特別是氟），且特別是 其中E表不2,5-二氣-苯基。 29) 本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例 1) ’或具體實施例1)與任何具體實施例3)至28) 一起採用之 化合物’其中U表示CH。

30) 本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例 1) ’或具體實施例1)與任何具體實施例3)至28)—起採用 化合物，其中U表示N。 31)本發明之又進一步具體實施例係關於根據具體實施 例1)，或具體實施例1)與任何具體實施例3)至28)—起採 之化合物，其中U與W之一表示CH或N，而另—個表= (意即，其中U表示CH，且|表示N，u表示N，且％ (^，或各11與\¥表示冲。 不

32) 本發明之又進一步具體實施例係關於根據具 例31)之化合物，其中υ表示CH，且w表示ν 〇 也 33) 本發明之又進一步呈駚 ’ 〃、體貫鈀例係關於根據具 例31)之化合物，其中υ表示Ν，且界表示ch。 施 34) 本發明之又進一歩| 步八體貫施例係關於根據具 例31)之化合物，其中各1]與”表示n。 實苑 35)根據具體實施例 組成之組群： D或2)之較佳式（1)化合物係選自下列 139431 •22- 200944529 -_-3-(2,5-二氟-苯基）_烯丙基H1_(2-甲氧基_8,9_二氫·咬味 并[2,3-h]喹啉-9-基甲基）-六氫吡啶_4_基]-胺； -(2,3-二氫-[1，4]二氧陸圜烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基）-[ι_(2_甲 氧基-8,9-二氫-吱喃并[2,3-h]喹啉-9-基甲基）-六氫吡啶_4_基 胺； -(6,7-二氫-[1，4]二氧陸圜烯并[2,3_φ荅畊各基甲基）[1(2甲 ' 氧基-8,9-二氳-吱喃并[2,3-h]喳啉-9-基甲基）-六氫吡啶斗基 I 胺； 〇 -6-{[1-(2-甲氧基-8,9-二氫-咬喃并[2,3-h]喹啉-9-基曱基）-六氫 p比唆-4-基胺基]-甲基}-4H-p比咬并[3,2七][1，4>塞井-3-酮； -6-{[1-(2-曱氧基-8,9-二氫-咬喃并[2,3-h]喳啉-9-基曱基）-六氫 17比啶-4-基胺基]-甲基卜4H-吡咬并[3,2-b][l，4；h号11 井-3-酮； -6-{[1-(8-曱氧基-1,2-二氫-3-氧-5,9-二氮-環戊并[a]莕小基甲 基）-六氫吡啶-4-基胺基]-甲基}·4Η-吡啶并[3,2-b][l，4]吟畊-3-酮； -6-{[1-(8-曱氧基-1，2-二氫-3-氧-5,9-二氮-環戊并|>]萘-i_基甲 m 基）-六氫吡啶-4-基胺基]-曱基卜4H-峨啶并[3,2-b][l，4]嘍畊-3-酮； -(6,7-二氫-[1,4]二氧陸圜烯并[2,3-c]嗒畊-3-基甲基）-[1-(8-甲 氧基-1，2-二氩各氧-5,9-二氮-環戊并[a]苯-1-基甲基）-六氫吡啶 斗基]-胺； -(2,3-二氫-[1，4]二氧陸圜烯并[2,3-φ比啶-7-基甲基）-[1-(8-曱 氧基-1,2-二氫-3-氧-5,9-二氮-環戊并间萘4•基甲基六氫吡啶 -4-基]-胺； -(2,3-二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯_6_基甲基)-[1-(8-曱氧基-1,2-二氫-3-氧-5,9-二氮-環戊并[a]莕-μ基甲基)_六氫吡啶_4_基]_胺； 139431 •23- 200944529 -(2,3-一虱-[1，4]一氧陸圜稀并[2,3_b]P比咬_6_基甲基）-1(2-甲 氧基-8,9-二氫-呋喃并[2,3_h]喹啉·9_基甲基）六氫吡啶_4基]_ 胺； _ (2’3-二氫-[1，4]二氧陸圜烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基）-[(3S)-l-(8-甲氧基-1，2-二氫-3-氧-5,9-二氮-環戊并[a]萘基甲基）_四氫吡 咯-3-基甲基]-胺（且特別是（2 3_二氫_以，4]二氧陸圜烯并[2,3 c] 峨咬-7-基甲基）-[(3S)小((1RS)_8_甲氧基_u_二氫_3氧_5 9二氣_ 環戊并[a]莕-1-基曱基）_四氫p比洛_3_基曱基]胺）； -[(E)-3-(2,5-二氟-苯基）_烯丙基]_[(3s)-i_(8_ 曱氧基 _ι,2_二氫 _3_ 氧-5,9-二氮-環戊并[a]莕小基甲基）_四氫吡咯_3基甲基]胺； -6-({[(3S)-l-(8-曱氧基-1,2-二氳-3-氧-5,9-二氮-環戊并[a]莕小 基曱基）-四氫吡咯-3-基曱基]-胺基卜曱基）_4H_吡啶并 [3,2-b][l，4]p塞畊-3-酮；及 -6-{[1-(2-曱氧基-8,9-二氫-吱喃并[2,3七]喳啉-9-基甲基）-六氫 吡啶-4-基胺基]-曱基卜4H-苯并[1，4]噚畊-3-酮； 其中極為明瞭的是，上文列示化合物之8,9_二氫_呋喃并 [2,3-h]喹啉-9-基曱基或1，2-二氫-3-氧-5,9-二氮-環戊并[a]莕小基 曱基部份基團可呈絕對⑺)_或⑸-組態。 36)再者，根據具體實施例1)之較佳式（〗）化合物係選自下 列組成之組群： -6-{[l-((lR)-8-曱氧基-i，2_二氫-3-氧 _5,9-二氮-環戊并[a]莕小 基曱基）-六氫吡啶-4-基胺基]-曱基}-4H-吡啶并[3,2七][1,4]嘍畊 -3-酮； -6-{[1-((15)-8-曱氡基-1，2-二氫-3-氧-5,9-二氮-環戊并[幻莕_1_ 139431 -24- 200944529 基甲基）-六氫吡啶-4-基胺基]-甲基卜4H-吡啶并[3,2-b][l，4]嘧畊 -3-酮； -6-{[(3S*，4R*)-3-良基 +(8-甲氧基 _u_二氫 _3_氧 _5,9 二氮環 戊并[a]莕-1-基甲基）—六氫吡啶斗基胺基]_甲基}_4H吡啶并 [3,2-b][l,4]，塞呼-3-酮； -6-{[(3S*，4R*)-3-氟基小(8_曱氧基4,2_二氫各氧_5 9_二氮環 戊并[a]莕-1-基曱基）_六氫吡啶斗基胺基]_甲基卜4H吡啶并 [3,2-b][l仲号啡-3-酮； 〇 -(2,3-二氫-[1，4]二氧陸圜烯并[2,3_c]吡啶_7_基甲基 [(3S*，4R*)-3-氟基-1-(8-甲氧基 _1，2_二氫-3-氧-5,9-二氮 _環戊并[a] 莕-1-基曱基）-六氫吡咬_4_基]-胺； -(2,3-二氫-[1，4]二氧陸園稀并[2,3-φ比咬-7-基甲基）_[(3_外 向）-8-((8-甲氧基-i，2-二氫-3-氧-5,9-二氮-環戊并[a]茶小基甲 基）各氮-雙環并[3.2.1]辛-3-基]-胺； -[(E)-3-(2,5-二氟-苯基）-烯丙基]-[(3-外向）-8-(8-甲氧基 _ι，2_二 Φ 氫_3_氧_5,9-二氮-環戊并[a]莕-1-基甲基)-8-氮-雙環并_3_ 基胺； -6-{[(3-外向）_8_(8_甲氧基4,2-二氫_3_氧_5,9_二氮_環戊并虹恭 -1-基甲基）-8-氮-雙環并[3.2.1]辛各基胺基]-甲基}_4H-峨咬并 [3,2-b][l，4p号。井-3-酮； -6-{[(3-外向）-8_(8-甲氧基_：l，2-二氫-3-氧-5,9-二氮-環戊并[a]萘 -1-基甲基）-8-氮-雙環并[3.2.1]辛-3-基胺基]-甲基卜4H-吡咬并 [3,2-b][l，4>塞畊-3-酮； -6-({[(2S)-4-(8-甲氧基-1,2-二氫-3-氧-5,9-二氮-環戊并[a]| 139431 -25- 200944529 基甲基）-嗎福啉-2-基曱基]-胺基卜曱基）-4H-吡啶并[3,2-b][l，4] 号p井-3-酮； -6-({[(2S)-4-(8-曱氧基-1，2-二氫-3-氧-5,9-二氮-環戊并[a]莕-1-基甲基）-嗎福啉-2-基曱基]-胺基}-甲基）-4H-吡啶并[3,2-b][l,4] 嘧畊-3-酮； -(2,3-二氫-[1，4]二氧陸圜烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基）-[(2S)-4-((8-曱氧基-1，2-二氳-3-氧-5,9-二氮-環戊并[a]莕-1-基甲基）-嗎福 p林-2-基甲基]-胺； -6-({[(3S)-l-(8-甲氧基-1,2-二氳-3-氧-5,9-二氮-環戊并[a]莕-1-基甲基）-六氫吡啶-3-基甲基]-胺基卜甲基）-4H-吡啶并 [3,2-b][l,4]喝畊-3-酮； -6-({[(3S)-l-(8-甲氧基-1,2-二氫-3-氧-5,9-二氮-環戊并[a]莕-1- 基曱基）-六風p比σ定-3-基曱基]-胺基}-曱基）-4H- p比咬并 [3,2-b][l，4]嘧畊-3-酮； -(2,3-二氫-[1，4]二氧陸園烯并[2,3-c]峨啶-7-基甲基)-[(3S)-l-(8-曱氧基-1，2-一虱-3-氧-5,9-二氮-環戊并[a]莕-1-基甲基）-六氫p比 咬-3-基甲基]-胺； • [(E)-3-(2,5-二氟-苯基）-烯丙基]-[(3S)-l-(8-甲氧基-1,2-二氫-3- 乳'5,9-二氮-環戊并[a]茶-1-基曱基）-六氫u比咬_3_基曱基]_胺； -6-({[(3S)-l-(8-甲氧基-1,2-二氫-3-氧-5,9-二氮-環戊并[a]萘小 基曱基）-六氫峨啶-3-基曱基]-胺基}•曱基）_4H-笨并[I，#号畊-3- 酮； -6-{[(1 α，5α，6α:)-3-(8-甲氧基-i，2-二氫-3-氧-5,9-二氮-環戊并[a] 茶-1-基甲基）-3-氮-雙環并[3丄0]己各基胺基]_曱基}_4H_吡啶并 139431 -26- 200944529 [3,2-b][l，4；^号呼-3-酮； -(2’3-二氫-[ι，4]二氧陸圜烯并[2,3-cH 啶-7-基甲基）-[(ι α，5 α，6 ο〇-3-(8-曱氧基_ι，2-二氫_3-氧_5,9-二氮-環戊并[a]莕·ι_基曱基)_3_ 氮-雙環并[3.1.0]己-6-基]-胺； 6 {[(1 α,5(χ，6α)-3-(8-甲乳基-ΐ，2-二鼠-3-氧-5,9-二氮-環戊并[a] 萘-1-基甲基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-6-基胺基]-甲基卜4H-吡啶并 ' [3,2-b][l，4]噻畊-3-酮； -6-{[H8-氟基-U-二氫-吱喃并[2,3-c]p奎啉小基甲基）_六氫吡 啶-4-基胺基]-曱基}-4H-吡啶并[3,2-b][l，4]噚畊-3-酮； -6-{(3R*，4S*)-[3-羥甲基-1-(8-曱氧基-1，2-二氫-3-氧-5,9-二氮- 環戊并[a]萘-1-基曱基）-六氫吡啶_4_基胺基]-曱基卜4H-p比啶并 [3,2-b][l，4]嘧畊-3-酮； -6-{(3R*，4S*)-[3-羥甲基-1-(8-甲氧基-1，2-二氫-3-氧-5,9-二氮- 環戊并[a]莕-1-基甲基）-六氫p比咬-4-基胺基]-曱基比咬并 [3,2-b][l，4]呤畊-3-酮； φ - (3R*，4S*)-[4-[(6,7-二氫-[1，4]二氧陸圜烯并[2,3-c]4·畊-3-基甲 基）-胺基H-(8-甲氧基-1，2-二氫-3-氧-5,9-二氮-環戊并㈤萘_ι_基 曱基）-六氫吡啶-3-基]-曱醇； -(6,7-二氫-[1，4]二氧陸圜稀并[2,3-c]。答哨 -3-基曱基)-[(3S)-l-(8_ * 曱氧基二氫各氧-5,9-二氮-環戊并[a]莕小基曱基）_六氫峨 σ定-3-基曱基]-胺，及 -[4-[(2,3-二氫-[Μ]二氧陸圜烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基）_胺 基]-1-(⑸-8-曱乳基-1，2· — & -3-氧-5,9-二I -環戍并[a]茶-1-基曱 基）-六氫p比咬-3-基]-曱醇； 139431 -27- 200944529 其中極為明瞭的是，除非另有指定，否則上文列示化合物 之^’9-二氫-吱嗔并[2,3爾# ·9基甲基、】，2二氫各氧_5,9二氮 -環戍并[a]茶小基甲基或u_二氫+南并[2,3姊奎琳小基甲基 部份基團可呈絕對（/?)_或⑺_組態。 37)本發明係進一步關於如具體實施㈣中所定義之< ①化合物，其係選自下列組成之組群：在具體實施例35)中 所列不之化合物及在具體實施例36)中所列示之化合物。 根據具體實施例”之式⑴化合物可含有一或多個立體原 或不對稱中心’譬如一或多個不對稱碳原因此，式① 化合物可以立體異構物之混合物，或較佳以純立體異構物 存在。立體異構物之混合物可以熟諳此藝者已知之方式分 離。 本發明亦關於藥理學上可接受之鹽及«具體㈣㈣ 之式00化合物之組合物與配方。 對根據具體實施例”至37)之任—項之式①化合物之任 何指稱應明瞭亦指稱此種化合物之鹽（且尤其是藥學上可 接受之鹽），按適當與權宜方式。 樂學上可接受之鹽”-詞，係指無毒性、無機或有機酸 及/或驗加成鹽。可參考”驗性藥物之鹽選擇，,，.乂尸 (1986)，33, 201-217。 根據本發明之醫藥組合物含有至少—種根據具體實施例 1)至37)之一之式（I)化合物（或其藥學上可接受之鹽）作為活 性劑，及視情況選用之載劑及/或稀释劑及/或彳左^劑，且亦 可含有其他已知抗生素。 139431 -28- 200944529 如上文所提及，含有根據具體實施例丨）至37)之一之式① 化合物，其鹽及其配方之治療上有用藥劑亦被包含在本發 明之範圍内。 根據任何具體實施例丨）至37)之式①化合物及其藥學上 可接文之鹽可作為藥劑使用，例如呈醫藥組合物之形式， ' 供經腸或非經腸投藥用。 醫藥組合物之製造可以任何熟諳此藝者所熟悉之方式達 φ 成（參閱，例如Remington，裳7藥存學身實彦，第21版（2005)，第 5 伤，醫藥製造”[由 Lippincott WiUiams & Wi]kins 出版])，其 方式疋致使所述之式①化合物或其藥學上可接受之鹽，視 情況併用其他治療上有價值之物質，成為蓋倫投藥形式， 伴隨著適當無毒性惰性治療上可相容固體或液體載劑物 質’及若需要則包含常用醫藥佐劑。 根據具體實施例"至37)之一之式⑴化合物係適合於人 類與獸醫醫藥中作為化學治療活性化合物使用，及作為關 Φ ㈣存無機與有機物料之物質，特別是所有類型之有機物 料，例如聚合體、潤滑劑、塗料、纖維、皮革、紙及木材。 • #根據本發明之此等化合物係特別具活性以抵抗細菌與細 . 帛狀生物體。其因此特別適合在人類與獸醫醫藥中，用於 為此等病原所造成之局部與系統感染以及與細菌感染有 關:病症之預防與化學療法，該感染包括肺炎、中耳炎、 竇炎、枝氣管炎、扁桃體炎及乳突炎，其係與被摩切破 菌：流感嗜血菌、黏膜莫拉氏菌、金黃色葡萄球菌、糞腸 球菌、屎腸球菌、cassemavus腸球菌、表皮葡萄球菌、溶血 139431 -29- 200944529 叙感染有關聯；㈤炎 絲球體性瞥* . ........ 月火’其係與被鹱虞鏈减’磨、組群C與G鏈球菌 、九 嗨棒#磨或溶i灰者#磨之感染有關聯；呼吸道感 % %氨I肺炎枝原體、肺列吉内拉菌、肺炎鏈球菌、 =威會立磨或厣芡衣次邀之感染有關聯；血液與組織感 木+匕括心内膜炎與骨髓炎，其係因以下所造成，金素芑 葡萄+球菌、〉谷血葡萄球菌、糞腸球菌、屎腸球菌、堅忍腸 〇 ❹’包括對已知抗細㈣具抗藥性之菌種，該抗細菌劑 譬如但不限於尽内酿胺類、萬古黴素、胺基糖芬類”奎淋 〇 _類、氣黴素、四環素類及大環㈣類；非併發性皮膚與 柔軟組織感染與膿腫，及產後熱，其係與被}^料破 磨、凝聚酶陰性葡萄球菌屬（意即雀犮着#球磨、溶▲着奢 廣’磨等）、鑲腐鏈破磨、扃其趣硪磨、鏈球菌組群(微小 菌落鏈球菌屬）、綠色鏈球菌屬、mz•麻⑹.爪_棒痒磨、瘦磨 簷或/涿遥戌邀之感染有關聯；非併發性急性尿道 感染，與被金資芑截奢磺磨、凝聚酶陰性葡萄球菌物種或 廣球彦屬之感染有關聯；尿道炎與子宮頸炎；性傳染疾病， ^沙眼衣原體、杜氏嗜血菌、蒼白密螺旋體、

Mrea/yiicMm或满病奈還代球磨之感染有關聯；毒素疾病，與 被金資芑者#硪磨（食物中毒與毒性休克徵候簇）或組群 A、B及C鏈球菌屬之感染有關聯；與被硌巧齋凝#磨之感 染有關聯之潰瘍；與被回摩癬潑螺漩邀之感染有關聯之系 統發熱徵候鎮；與被伯革多禮壤漩邀之感染有關聯之^咖 疾病；結合膜炎、角膜炎及淚囊炎，其係與被汐礙衣摩邀、 139431 -30- 200944529 淋病奈瑟氏球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、鑲膿鏈 减磨、處咸心菌或彻似磨叙感染有關聯；散佈性 4分沒#磨複徵(MAC)疾病，與被4分射#磨或應冷分沒禕 菌1„墦'1结核分枝桿菌、麻瘋分枝桿菌、副干结

• 核:=桿_、堪薩斯分枝桿仏龜分枝桿菌HH . (;胃腸炎’與被空#筆特磨之感染有關聯；腸原生動 物，與，磨癌子之感染有關聯；齒質原感染’與被綠 ® &鏈球菌屬之感染有關聯；持久性咳漱，與被穷淳德 之感染有關聯；氣性壞疽’與被Ml靡磨或擬 杯菌屬之感染有關聯；及動脈粥瘤硬化或心血管疾病，與 被間彻#磨或衣顧輕紅感染有關聯。 根據具體實施例”至切之一之式①化合物係進一步可 用曰於製備藥劑’以治療藉由細菌所媒介之感染，譬如切 干菌士肺九克雷伯氏菌反矣也儀释鲁势，不動桿菌屬、嗜 麥芽窄食單胞菌、腦膜炎奈瑟氏球菌、蠛狀芽孢桿菌 '炭 臀疸芽抱桿菌、銀難梭菌、棒桿菌屬、瘡疮丙酸桿肢Μ 細菌屬。 • 根據具體實施例D至37)之-之式(I)化合物係進一步可 • 两以錢m錢原Λ、惡性癔原蟲、$弓形體、肺囊炎 蟲、布氏錐蟲&利什曼原蟲相、錢u线物线。 本《月之病原巧單僅只是欲被解釋為實例，而絕非作為 限制。 此本發月之一方面係關於根據具體實施例1)至π)之 —之式①化合物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用 139431 200944529 途’該藥劑係用於預防或治療細菌感染。本發明之另一方 面係關於根據具體實施例1)至37)之一之式①化合物或其 藥學上可接受之鹽，用於預防或治療細菌感染。

因此’根據具體實施例1)至37)之一之式①化合物或其藥 學上可接受之鹽可用於製備藥劑，且係適用於預防或治療 選自下列組成之組群之細菌感染：呼吸道感染、中耳炎、 腦膜炎、皮膚與柔軟組織感染（無論是併發性或非併發性）、 肺炎（包括醫院獲得之肺炎）、細菌血症、心内膜炎、腹腔 感染、胃腸感染、濃廣犮磨感染、尿道感染、性傳染之感 染、外物感染、骨孅炎、lyme疾病、局部感染、眼科學感 染、結核病及熱帶疾病（例如癔疾），且特別是預防或治療 選自下列組成之組群之細菌感染：呼吸道感染、中耳炎、 腦膜炎、皮膚與柔軟組織感染(無論是併發性或非併發性)、 肺炎（包括醫院獲得之肺炎）及細菌血症。

除了在人類中以外’細菌感染亦可使用根據具體實施彳 1)至37)之-之式①化合物（或其藥學上可接受之鹽），在 他物種中治療，例如豬、反籍類動物 '馬、狗、猫及家禽 、本發明之另—方面係 '關於—種在病患中預防或治療細: 感染之方法，其包括對該病患投予醫藥活性量之根據具] 實施例1)至37)之-之式①化合物或其藥學上可接受之鹽 再者，根據具體實施例DD)之—之式①化合物亦可 於清潔目的，例如從手術儀器、導管及人工植人物移除 原微生物與細菌，或使房間或區域為無菌。為達此種目的 式(I)化σ物可被包含在溶液中或在嘴霧配方中。 139431 -32- 200944529 在對化合物、鹽、醫藥組合物、疾病等使用複數形式之 情況下，其亦意謂單一化合物、鹽或其類似物。

除非關於溫度使用，否則置於數值"X"前之術語,，約，，，在 本申請案中係指自X減去10%χ延伸至X加上1〇%父之間隔， 且杈佳係指自X減去5% X延伸至X加上5% χ之間隔。於溫 度之特定情況中，置於溫度"γ，，前之術語”約”，在本申請案 中係指自溫度Υ減去l〇°C延伸至γ加上10°c之間隔，且較佳 係指自Y減去5。(：延伸至Y加上5。(：之間隔。此外，於本文中 使用之”室溫"（rt)術語係指約25°C之溫度。 式（I)化合物可根據本發明使用後文所述之程序製造。 式（I)化合物之製備 寫· 下列縮寫係被使用於整個本專利說明書與實例中：

Ac 乙醯基（譬如在OAc =乙醯氧基中）

AcOH 醋酸 AUoc 烯丙氧基羰基 叫· 水溶液

Boc 第三-丁氧羰基 t-Bu 第三-丁基

Cbz 芊氧羰基 CC 於矽膠上之急驟式管柱層析 DCE 1，2-二氯乙烷 DCM 二氯甲烷 DIBAH 氫化二異丁基鋁 139431 •33· 200944529 DMAP 4-二甲胺基吡啶 DMF N，N-二曱基曱醯胺 DMSO 二曱亞石風 EA 醋酸乙酯 ESI 電子喷霧離子化 eq. 當量 ether 乙醚 Et 乙基 EtOH 乙醇 Fmoc 9-苐基曱氧羰基 Hept 庚烧 Hex 己院 Me 曱基 MeCN 乙腈 MeOH 曱醇 m.p. 熔點 MS 質量光譜學 Ms 曱烷磺醯基，甲磺醯 org. 有機 Pd/C /碳 Ph 苯基 rac 外消旋 rt 室溫 sat. 飽和 139431 -34- 200944529 t-BuOK 第三-丁醇鉀 TEA 三乙胺

Tf 三氟曱烷磺醯基，三氟甲磺醯基 TFA 三敗醋酸 THF 四氫吱喃 • TMG 1,1,3,3-四曱基胍

Ts 對-曱苯磺醯基，曱苯磺醯基 p-TsCl 氯化對-甲苯磺醯 ❹ 一般反應技術： 一般反應技術1:胺保護： 胺類通常係被保護成胺基曱酸酯類，譬如Alloc、Cbz、Boc 或Fmoc。其係經由使胺與氣甲酸烯丙酯或苄酯、二碳酸二-第三-丁酯或Fmoc-Cl，於鹼存在下反應而獲得，該鹼譬如 NaOH、TEA、DMAP或咪唑。其亦可經由與溴化或氯化芊， 於鹼譬如Na2C03或TEA存在下反應，而被保護成N-苄基衍生 . 物。或者，N-芊基衍生物可於苯甲醛與硼氫化物試劑存在 下，譬如NaBH4、NaBH3CN或NaBH(OAc)3，在溶劑中，譬如 EtOH，經過還原胺化作用而獲得。引進其他胺保護基之進 一步策略已被描述於夯襪合竑上之保護羞，第3版（1999)， 494-653 ; T.W. Greene, P.G.M. Wuts (出版社：John Wiley & Sons 公 司，New York, N.Y.)中。 一般反應技術2:還原胺化作用 在胺與醛或酮間之反應係在允許經過物理或化學方式移 除所形成水之溶劑系統中進行（例如溶劑-水共彿混合物之 139431 -35- 200944529 蒸餾，或有乾燥劑存在，譬如分子篩、MgS04或Na2S04)。 此種溶劑典型上為曱苯、Hex、THF、DCM或DCE，或溶劑 混合物，譬如MeOH-DCE。反應可藉由微量之酸（通常為 AcOH)而被催化。中間物亞胺係以適當還原劑（例如NaBH4、

NaBH3 CN或NaBH(OAc)3)，或經過氫化作用，於責觸媒譬如 Pd/C上被還原。反應係在-10°C與110°C之間，較佳係在0°C與 60°C之間進行。反應亦可在單鍋反應中進行。其亦可在質 _ 子性溶劑中，譬如MeOH或水，於曱基ρ比咬-删炫> 複合物存 ❹ 在下進行(2004)，60, 7899-7906)。 一般反應技術3:烧基化作用： 使胺衍生物與式G-CH2X化合物，其中X表示Ms-O-、

Tf-O-、Ts-O-、Cl、Br或I，或稀丙基鹵化物，於無機鹼譬如 K2C03或有機鹼譬如TEA存在下，在溶劑中，譬如THF，於0 °(：與+8〇°(：之間反應。進一步細節可參閱嫁合芩硪#變.r 糜差農餚法之# 歹/，第 2 版，R. C. Larock，Wiley-VC ; New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto (1999).胺類段落 ❹ 第779頁。 一般反應技術4:酯之還原成其相應之醇： 酯可使用多種還原劑被還原成其相應之醇，如由R· C. 综合有機轉變，官能基製備法指引，％ 1版，Wiky, '

New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto (1999)，醇 類與酚類段落；第1114至1120頁中所回顧者。其中LiAlH4或 DIBAH係為最佳。 一般反應技術5:胺基去除保護： 139431 36· 200944529 胺基曱酸苄酯類係於貴金屬觸媒（例如Pd/C或Pd(OH)2/C) 上，藉由氫解作用而被去除保護。Boc基團係在酸性條件下， 譬如HC1，於有機溶劑中，譬如MeOH或二氧陸圜，或TFA， 不含溶劑或被稀釋於溶劑中，譬如DCM，而被移除。移除 胺保護基之其他一般方法已被描述於芩襪合泌J：之获赛 基,第 3 版（1999)，494-653 ; T.W. Greene, P.GM. Wuts (出版社：John Wiley & Sons 公司，New York, N.Y.)中。 一般反應技術6:醛類之還原成其相應之醇類： 醛類可使用多種還原劑被還原成其相應之醇類，如由 hzmcH C.在综合有機轉變，官能基製備法指引，％ 1版, Wiley, New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto (1999),醇類與酚類段落；第1075至1110頁中所回顧者。其中 LiAlH4與NaBH4係為最佳。 一般反應技術7:醇活化作用： 使醇與Ms-Cl、Tf-Cl或Ts-Cl，於鹼存在下，譬如TEA，在 無水非質子性溶劑中，譬如吡啶、THF或DCM，於-30°C與 +50°C之間反應。在三氟曱烷磺酸鹽或甲烷磺酸鹽之情況 中，亦可使用Tf2 Ο或Ms2 0。此等項酸鹽可與Nal，在丙酮中， 於+40°C與+80°C之間反應，釋出其相應之碘基衍生物。 一般反應技術8:醇之氧化成醛： 醇類可經過氧化作用，個別於Swern (參閱D. Swem等人，X Org. CTzem. (1978)，43, 2480-2482)或 Dess Martin (參閱 D.B. Dess 與 J.C. Martin，《/. (9rg. C/iem. (1983)，48, 4155)條件下，被轉變成其相 應之醛類。或者，酯類可藉由經控制之還原作用，使用巨 139431 -37- 200944529 大氫化物試劑’譬如DIBAH，被轉變成其相應之醛類。 一般製備方法： 式（I)化合物可藉由下文所予之方法，藉由實例中所予之 方法j藉由類似方法製造。最適宜反應條件可隨著所使 用之$定反應物或溶劑而改變，但此種條件可由熟諸此藝 者，藉由例行最佳化程序測定。

後文段落a)至e)係描述製備式（1)化合物之一般方法。精 巧製成之中間物與基本結構單位之製備係、接著描述。在整 個下文圖式中所重複使用之—般合成方法係參考且描述於 此段落之末端中。若未另外指明，則-般性基團U、W、 R1、A、B及G均如關於式①之定義。 a)式（I)化合物可經由使式π化合物去除保護

其中PGi為胺基之保護基，譬如cbz或BQe，按照_般反應技 術5獲得。 b)式（I)化合物可經由使式ΠΙ化合物 139431 -38- 200944529

物，其中X為鹵素或Ms-O-、Tf-O-或Ts-O-，按照一般反應技 術3反應獲得。 c)式（I)化合物可經由使式IV化合物環閉合而獲得

IV 其中T表示鹵素，譬如氤，且PG1為胺基之保護基，譬如Cbz 或Boc °若T = F ’則閉環作用係使用鹼譬如t_Bu〇K進行；若 τ = ci ’則使用鈀催化之醚化反應，如在又c/zm. (2〇〇1), 123, 12202中所述者。胺基之保護基pGi係按照一般反應技術 5被移除。 d)式（I)化合物可經由使式v化合物 139431 -39- 200944529 R1

其中V為鹵素或Ms-O-、Tf-O-或Ts-O-，與式VI化合物反應而 獲得

其中PG1表示胺基之保護基，譬如cbz或b〇c，如在一般反應 技術3中所述者’且接著按照一般反應技術5移除胺基之保 護基PG]。 e)式（I)化合物可經由使式vn化合物 R1

與式VI化合物，在還原胺化條件下反應而獲得，如在一般 反應技術2中所述者，且接著按照一般反應技術5移除胺基 之保護基PG〗。 無論何時式（I)化合物以對掌異構物之混合物形式獲得， 139431 -40- 200944529 對掌異構物可使用熟諳此藝者已知之方法分離··例如藉由 非對映異構鹽之形成與分離，或藉HPLC，於對掌固定相上， 譬如 Regis Whelk-01 (R，R) (10 微米）管柱、Daicel ChiralCel OD-H (5-10 微米）管柱或 Daicel ChiralPak ΙΑ (10 微米）或 AD-H (5 微米） 管柱。對掌性HPLC之典型條件為溶離劑A (EtOH，於胺譬如 TEA、二乙胺存在或不存在下）與溶離劑B (己烷（Hex))之恒 定組成混合物，在0.8至150毫升/分鐘之流率下。

若需要，可接著使根據上文所提及一般製備方法所獲得 之式（I)化合物轉化成其鹽，且特別是成為其藥學上可接受 之鹽。 式II至VII化合物之製備 式II與IV化合物可按後文圖式1中所述製成。 ΡΓϊ2

139431 -41 - 200944529

rG rG B PG1 B’ PG1

圖式1 在圖式1中，R表示烷基，PG1與PG2係互相獨立表示胺基 之保護基，譬如Cbz或Boc。

可使式la丙烯酸衍生物與式仍脂環族胺衍生物反應，並 按照一般反應技術4還原成其相應之醇類，獲得式Ic中間 物。胺基之保護基可按照一般反應技術5被移除。可使所形 成之式Id —級胺類與式G_CHO醛類，在還原胺化條件下，按 照一般反應技術2反應，且中間物二級胺類可按照一般反應 技術1被保護，獲得式IV化合物。式II化合物可按上文段落 c)中所述獲得。 式III化合物可按後文圖式2中所述製成。 139431 -42- 200944529 lc

囷式2 在圖式2中’ ？〇】與卩〇2係互相獨立表示胺基之保護基，譬 如爷基、Cbz或B〇c。 式Ic中間物可使用一般反應技術1被保護，且式IIa中間物 可按上文段落c)中所述被環閉合。在式nb化合物上之保護 基可接著按照一般反應技術5被移除。 式V與νπ化合物可按後文圖式3中所述獲得。

川b V (V = OH) VII 囷式3 在圖式3中，r表示烷基。 式Ilia中間物可按照一般反應技術4被還原成其相應之式 Illb一醇類’且如上述’於強鹼譬如存在下被環化。 式V化合物，其中¥為鹵素、-Ο-Ms、-O-Tf或-O-Ts，可按照 般反應技術7得自式V衍生物，其中V為OH。式VII化合 139431 -43- 200944529 物可藉由式v酿盤卜 ❹化^作用，按照—般反應技術8獲得 了按後文圖式4中所述押得。

。^ C 圖式4 在圖式4中 或 Boc。 ’ PG2與pg3表示胺基之保護基，譬如苄基、cbz 一市購可彳于之式1Va胺類（例如2-胺基甲基嗎福啉-4-羧酸第 三-丁醋、3-胺基曱基六氫吡啶+羧酸第三-丁醋、3_胺基甲 基四氫吡咯-鲮酸第三_丁酯或4_胺基六氫吡啶小羧酸第三 丁如）可按照一般反應技術2被轉變成其相應之式IVb二級 胺衍生物且按照一般反應技術1被保護。在脂環族環上之 月女基保濩基可接著按照一般反應技術5被移除，獲得式VI 化合物。 起始化合物之製備 式 la 化合物可按 w〇 2〇〇7/122258、w〇 2〇〇4/〇58144 及 w〇 2007/081597中所述獲得。 式lb化合物’其中環八表示基團Al，R2表示η，b為不存 在’且PG2為Cbz或Boc ’係為市購可得，以及式Ib化合物， 其中環A表示基團a1，R2表示F，B為不存在，且PG2為Cbz。 式Ib化合物，其中環a表示基團A2或a3，R2表示η，B為不 139431 200944529

存在，且PG2為Boc，亦為市購可得。式lb化合物，其中A 表示四氫p比略-1,3-二基、六氫p比唆-1,3-二基或嗎福琳-2,4-二 基，B表示CH2，且PG2為Cbz或Boc，係為市購可得（PG2= Boc) ，或可根據或以類似下文實驗部份中所示之程序，或以類 似方式合成。 式lb化合物，其中環A表示基團A1，R2表示CH2OH，B為 不存在，且PG2為Cbz，可按後文圖式5中所示製成。 0 〇 JL/COOR ? Boc Va NH NHCbz NHCbz

Vb Vc Vd

NHCbz

lb (A = A1 ; R2 = CH2OH; PG2 = Cbz) 圖式5 使市購可得之式Va化合物與苄胺反應，獲得中間物烯胺， 使其在Pd/C上氫化，獲得式Vb衍生物。芊基保護基係於鉑 上之還原作用後被移除，且自由態胺係被保護成Cbz基團。 使式Vc中間物按照一般反應技術4轉變成其相應之式Vd 醇。使式Vd中間物醇藉由胺基保護基之選擇性去除保護， 139431 -45- 200944529 按照一般反應技術5轉變成式IVa與lb衍生物。若需要，則 自由態醇官能基可暫時地藉由矽烷基醚之形成而被保護 (例如經由與TBDMS-C1或TBDPS-C1，於鹼譬如咪唑或TEA存 在下反應），且稍後被去除保護（例如以HF或TBAF處理）。 式ma化合物可根據或以類似WO 2007/122258之方式獲得。 式IVa化合物，其中環a表示基團a1，R2表示CH2〇H，B 為不存在’且PG3為Boc，可藉由式Vd化合物之去除保護， · 使用一般反應技術5製成。 式G-CHO化合物係為市購可得，或可按WO 02/056882中所 述製成（例如其中γΐ =CH，且Y2=N之結構，或其中Z=CH， 且Q=S之結構，或其中&N，且q=s或〇之結構）。（2E)_3_(2,5_ 二氟苯基>2-丙烯醛係根據w〇 2006/010831製成。 式G-CH2X化合物，其中X為-〇_Ms、-O-Tf或-O-Ts，可經由 式G-CHO化合物之還原作用，按照一般反應技術6，及一級 醇之活化作用，按照一般反應技術7而獲得。式G-CH2X化 合物’其中X為鹵素，可經由其相應之化合物，其中X為 〇 -Ο-Ms、-〇-Tf或-〇_Ts，與所要之鈉或鉀鹵化物，譬如Nal， 在溶劑中，譬如丙酮，於4〇°c與7〇〇c之間反應而獲得。 本發明之特定具體實施例係描述於下述實例中，其係用 以更詳細地說明本發明，而非以任何方式限制其範圍。 - 【實施方式】 實例： 所有溫度係以。C陳述。化合物係藉由1H-NMR (300 MHz) (Varian Oxford);或藉由 1 H-NMR (400 MHz) (Brnker Advance 400)作 139431 -46- 200944529 特徵鑒定。化學位移係以相對於所使用溶劑之即m表示； 多重性：s=單重峰，d =二重峰，【=三重峰，q = w重峰， p=五重峰，hex =六重峰，hept =七重峰，m =多重峰，br = 寬廣，app.=表觀，偶合常數係以他表示。或者，化合物 係藉由 LC-MS (Sciex API 2000，具有 AgUent 11〇〇 二元泵與 DAD，使用RP-C18為基礎之管柱）；藉TLC(得自 • 板，矽膠60 F254);或藉由熔點作特徵鑒定。使化合物於矽 ❺ 膠6〇A上藉層析純化。當用於CC時，NH4OH為25%水溶液。 外消旋物可如先前所述被分離成其對掌異構物。對掌性 HPLC之較佳條件為：ChiralPak AD (4.6x250毫米，5微米）管 柱，使用溶離劑A (EtOH，於二乙胺存在下，其量為例如〇 1%) 與溶離劑B (己烧）之恒定組成混合物（例如在1〇/9〇之比例 下）’於室溫下，在例如〇.8毫升/分鐘之流率下。 實例1:外消旋-[(E)-3_(2,5c氟-苯基)_烯丙基甲氧基_8,9_ 二氫-吱喃并-9·基曱基)_六氫吡啶-4-基]胺： ❹ Li.外消旋-3-(4-胺基-六氫吡啶小基氟基-2-甲氧基-喹琳 -8-基丙-1-醇： 將外消旋-{1-[2-(7-氟基-2-甲氧基-Ρ奎ρ林-8-基）-3-經基-丙基]-六氫吡啶-4-基}-胺曱基酸第三-丁酯（W0 2007/081597，1.42克， ' 3.28毫莫耳）在TFA (15毫升）與DCM (9毫升）混合物中之溶液 於室溫下攪拌20分鐘。在真空中移除溶劑，並於飽和NaHC03 (20毫升）中稀釋殘留物。添加6M NaOH調整pH值至12。將 水層以DCM-MeOH (9-1，3 X 25毫升）萃取3次。將合併之有 機層以鹽水（20毫升）洗滌一次，以Na2S04脫水乾燥，過濾， 139431 -47- 200944529 及漠縮至乾涵’而得標題胺，為帶黃色膠質（L1克，1〇〇%產 率）。 1H NMR (d6-DMSO) δ ： 8.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H) ； 7.78 (dd, J = 6.0, 9.0 Hz, 1H) , 7.25 (dd, J = 9.0, 10.5 Hz, 1H) ； 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H) ； 4.79 (寬廣 s，1H); 4.27 (寬廣 s，ih) ; 4_〇3 (重疊之 m，1H); 3.99 (s，3H); 3.83 (m, 1H) ； 2.70-3.00 (m, 4H) ； 2.43 (m, 1H) ； 1.86-1.98 (m, 2H)； 1.54-1.64 (m，2H) ; 1.26-1.48 (m, 2H) ; 0.98-1.16 (m, 2H)。 MS (ESI, m/z) ： 334.3 [M+H+] ° l，ii·外消旋-3-{4-[(E)-3-(2,5-二氟-苯基y烯丙基胺基]-六氫吡咬 -1-基）-2-(7-氟基-2-甲氧基-r>奎琳各基丙-1-醇： 於中間物l_i (0.46克，1.39毫莫耳）在MeOH (7毫升）與DCE (24毫升）中之溶液内，添加3入分子篩（4克）與（E)-3-(2,5-二氧-苯基）-丙烯醛（WO 2006/010831 ; 0.23克，1.39毫莫耳，1當量）。 將混合物在50°C下攪拌過夜。使反應混合物冷卻至〇。(：，並 添加NaBH4 (0.44克，11.5毫莫耳）。反應係於此溫度下進行4〇 分鐘。將反應混合物以DCM-MeOH (9:1，30毫升）稀釋，過渡， 並以DCM (20毫升）洗滌固體。將濾液以飽和NaHC03 (10亳升） 洗滌，且以DCM-MeOH (3 X 10毫升）萃取水層三次。使有機 層以Na】SO4脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸。使殘留物藉 CC純化（DCM-MeOH 93:7，含有0.7% NH4 OH水溶液），而得標 題化合物，為白色泡沫物（0.56克，83%產率）。 1 H NMR (d6-DMSO) δ 8.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H) ； 7.78 (dd, J = 6.0, 9.〇 Hz, 1H) ； 7.43 (ddd, J = 3.3, 6.3, 9.6 Hz, 1H) ； 7.25 (dd, J = 9.0, 10.5 Hz, 1H) ; 7.20 (重疊之 m, 1H) ; 7.08 (m，1H) ; 6.97 (d, J = 9.0 Hz，1H); 139431 -48- 200944529 6.57 (d，J = 15.9 Hz，1H) ; 6.46 (td，J = 5.4, 15.9 Hz，1H) ; 4.79 (寬廣 s，1H) ; 4.28 (寬廣 s，1H) ; 4.01 (重疊之 m，1H) ; 3.99 (s，3H) ; 3.84 (m，1H); 3.32 (寬廣 s，2H); 2.70-3.00 (m，4H); 2.34 (m，1H); 1.88-2.00 (m，2H) ; 1.68-1.78 (m，2H) ; 1.66 (寬廣 s，1H) ; 1.04-1.20 (m, 2H)。 MS (ESI，m/z) : 486.3 [M+H+ ]。

Uii.外消旋七e)-3_(2,5-二氟-苯基)-烯丙基]-{l-[2-(7-氟基-2-甲 • 氧基-喹啉-8-基）-3-羥基-丙基]-六氫吡啶斗基}-胺甲基酸第三- 丁酯： 於中間物l.ii (0.55克，1.26毫莫耳）在DCM (36毫升）中之溶 液内，添加Boc20 (0.49克，2.26毫莫耳，2當量）。將混合物 在室溫下攪拌3小時。使粗製混合物直接地接受cc (DCM-MeOH 98:2至97:3) ’而得標題化合物，為米黃色泡沫物（0.664 克’ 86%產率）。 MS (ESI, m/z) ： 586.3 [M+H+] 〇 l.iv.外消旋-[旧)-3-(2,5-二氟-苯基)-婦丙基曱氧基-8,9-二 ❿ 氫-吱喃并[2,3-h]喳啉-9-基甲基)-六氫吡啶-4—基]-胺曱基酸第 三-丁酯： 於中間物l.iii (0.1克，〇·17毫莫耳）在THF (1毫升）中之溶液 内’添加t-BuOK (0.084克，4.2當量）。將混合物在70°C下授 拌1小時。添加水（5毫升），並以EA (2 X 10毫升）萃取混合物。 使合併之有機層以Na2S04脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉 CC純化（DCM-MeOH49:l，含有〇.2%NH4〇H水溶液），而得標 題化合物，為黃色油（0.030克，31%產率）。 MS (ESI, m/z) : 566.1 [M+H+]。 139431 -49- 200944529 1%外消旋-[戊)-3-(2,5-二氟-苯基)-烯丙基】-11-(2-甲氧基-8,9-二 氫-吱°南并【2,3-h]喳啉-9-基甲基）·六氫吡啶_4-基]-胺： 自中間物l.iv (0.025克’ 0.043毫莫耳）開始，標題化合物係 使用步驟l.i中所述之程序獲得，為無色油（〇 〇n克，55%產 率）。使粗製物質藉CC純化(DCM-MeOH 19:1，含有0.5% NH4 OH 水溶液）。 · 1 H NMR (d6-DMSO) δ ： 8.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H) ； 7.66 (d, J = 8.7 Hz, · 1H) ； 7.46 (ddd, J = 3.3, 6.3, 9.6 Hz, 1H) ； 7.23 (m, 1H) ； 7.09 (m, 1H)； 6.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H) ； 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ； 6.61 (d, J = 16.5 Hz,❿ 1H) ; 6.51 (td，J = 5.4, 16.5 Hz, 1H) ; 4·71 (表觀 t，J = 9.0 Hz，1H); 4.51 (dd’ J = 5.1，9.0 Hz，1H) ; 4.06 (m，1H) ; 3.95 (s，3H) ; 3.35 (寬 廣 d，J = 4.8 Hz，2H) ; 3.15 (m，1H) 3·10 (重疊之 m，ih) ; 2.72 (m， 1H)； 2.46-2.35 (m, 2H)； 2.13 (m, 1H)； 1.95 (m, 1H)； 1.72-1.90 (m, 3H)； U8-1.34 (m，2H)。 MS (ESI，m；z) : 466.3 [M+H+]。 實例2 :外消旋-(2,3-二氫-[1，4]二氧陸園烯并[2,3_c]p比啶_7_基曱 ❹ 基）-[1-(2_甲氧基-8,9-二氫·吱喃并[2,3-hM啉-9·基甲基六氫吡 啶斗基]-胺： 自中間物l.i (0.290克，0.870毫莫耳）與2,3_二氫_[14]二氧陸 園烯并[2,3-c]吡啶-7-羧曱盤（市購可得，〇15〇克，1〇5當量） 開始，標題化合物係使用實例1步驟Ui (還原胺化作用，67% 產率）、l.iii(N-Boc形成，89%產率）、Liv(環化作用，83%產 率）及l.v (Boc去除保護，81%產率）中所述之程序獲得為 白色泡沫物（0.16克）。使粗製反應混合物藉cc純化，使用 139431 •50- 200944529 DCM-MeOH-NH4 OH 水溶液（19:1:0.1 至 9:1:0.1)作為溶離劑。 1 H NMR (d6-DMSO) δ ： 8.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H) ； 8.00 (s, 1H) ； 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ； 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ； 6.94 (s, 1H) ； 6.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H) ； 4.72 (t, J = 9.0 Hz, 1H) ； 4.59 (dd, J = 5.1, 9.0 Hz, 1H)； 4.25-4.35 (m, 4H) ； 4.06 (m, 1H) ϊ 3.96 (s, 3H) ； 3.67 (s, 2H) ； 3.16 (dd, J = 3.0, 11 _7 Hz, 1H) ; 3.10 (重疊之 m, 1H) ; 2.72 (m, 1H) ; 2.36-2.46 (m, 2H), 2.10-2.22 (m, 2H) ； 1.94 (m, 1H) ； 1.72-1.88 (m, 2H) ； 1.22-1.38 (m, 2H) 〇 MS (ESI, m/z) : 466.0 [M+H+ ]。 實例3 :外消旋-(6,7-二氫-[1，4]二氧陸圓烯并[2,3-c]嗒呼-3-基甲 基）·[1-(2-甲氧基-8,9-二氫-吱喃并[2,3-h]p奎淋-9-基甲基）_六氫p比 咬-4·基]胺： 3.1，外消旋-爷基-[1-(2-甲氧基-8,9-二氫-吱喃并[2,3-h]喳φ -9-基 甲基)-六氫吡啶-4-基]-胺： 自中間物l.i (0.852克，2.55毫莫耳）與苯甲醛(0 256毫升，工 〇 當量）開始，標題化合物係使用實例1步驟l.ii (還原胺化作 用，86%產率）、l.iii (N-Boc形成，94%產率）、i.iv (環化作用， 97%產率）及i.v (Boc去除保護，ι〇〇%產率）中所述之程序獲 得，為帶黃色油（0.805克）。使粗製反應混合物藉純化， 使用DCM-MeOH-NH4 OH水溶液（19:1:0.1至9:1:01)作為溶離劑。 MS (ESI, m/z) : 404.2 [M+H+]。 外消旋-1-(2-甲氧基-8,9-二氫-呋喃并[2,3-h]喹啉斗基甲 基V六氫吡啶-4-基胺·· 於中間物3.i (0.8克，1.98毫莫耳）在MeOH (30毫升）中之溶 139431 200944529 液内，添加10%Pd/C(0.8克）。將混合物抽氣兩次並以氮， 然後以氫回填。將反應物在4〇tT_2小時。使反應混合 物冷卻至室溫，且以EA(100毫升）稀#。藉過遽移除觸媒， 並以EA洗滌。使濾液濃縮至乾涸。使殘留物藉cc純化 (DCM-MeOH 9:1，含有 1% NH4〇H水溶液，然後 6:1，含有1% NH4〇H水溶液）’而得標題胺，為帶黃色油（〇 48 克，77%產率）。 MS (ESI，m/z) : 314.2 [M+H”。 3.UI.外消旋-(6,7-二氫二氧陸圜烯并【2 3_c]嗒_冬基甲 基h[l-(2-甲氧基-8,9-二氫-呋喃并[2,3-h]喹啉-9-基甲基y六氫峨 咬-4-基]-胺： 自中間物3.ii (0.065克，0.207毫莫耳）與6,7_二氫^,4]二氧陸 園烯并[2,3-c]嗒畊-3-羧甲醛（WO 2007/〇71936 ; 0.034克，1當量） 開始’標題化合物係使用實例1步驟1·ϋ之程序獲得，為白 色泡沫物（0.037克’ 37%產率）。使粗製混合物藉cc純化 (DCM-MeOH 9:1，含有 1% ΝΗ4ΟΗ 水溶液）。 1H NMR (d6-DMSO) <5 ： 8.11 (d, J = 8.9 Hz, 1H) ； 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ； 7.17 (s, 1H) ； 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ； 6.76 (d, J = 8.9 Hz, 1H)； 4.72 (t, J = 9.0 Hz, 1H) ； 4.59 (dd, J = 2.9, 9.0 Hz, 1H) ； 4.45-4.49 (m, 2H) ； 4.34-4.38 (m, 2H) ； 4.06 (m, 1H) ； 3.95 (s, 3H) ； 3.84 (s, 2H) ； 3.16 (dd, J = 3.0, 12.0 Hz, 1H); 3.10 (重疊之 m，1H); 2.73 (m，1H); 2.30-2.45 (m, 3H) ； 2.09 (m, 1H) ； 1.93 (m, 1H) ； 1.71-1.88 (m, 2H) ； 1.20-1.38 (m, 2H)。 MS (ESI，m/z) : 464.3 [M+H+]。 139431 -52- 200944529 實例4 :外消旋-6-{[l-(2-甲氧基_8,9·二氫_吱喃并[2,3-h>奎啉-9-基 甲基）-六氫吡啶·4·基胺基]-甲基}·4Η-吡啶并[3,2-b][l，4M畊-3-酮： 4Λ. 6-羥甲基-4H-吡啶并[3,2七]【1,4]嘧畊-3-酮： 於3-酮基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][l，4]嘧畊-6-羧酸甲酯（WO 02/056882 ; 36.0克’ 161毫莫耳）在THF (240毫升）中之懸浮液 • 内，在5-10°C下，添加三乙基硼氫化鋰在THF中之溶液（1M， ^ 430克，3當量），歷經70分鐘。將醋酸（87克，9當量）於10-25 °C下逐滴添加至褐色溶液中。將Me〇H (πο毫升）在20°C下添 加至此懸浮液中。然後’使反應容器於21_37°c下恒定地外 部冷卻，同時添加5% w/w過氧化氫溶液（3〇〇毫升，3當量）， 歷經35分鐘，並添加1〇% w/w過氧化氫溶液（3〇〇毫升，6當 量），再歷經35分鐘。在24-36t下，添加飽和偏亞硫酸氫鈉 水溶液（147克）。使反應混合物於減壓及5〇°c下濃縮，此時， 產物開始結晶。將MeOH以三份（3 x 180毫升）添加至此懸浮 ® 液中，接著，於各添加後，在減壓下移除約180毫升溶劑。 將固體過濾，以水（2 X 150毫升）與第三-丁基甲基醚（15〇毫 升）洗滌。於濕濾餅中，以二份(2 X 50毫升）添加甲苯，接著 在減壓及50°C下移除50毫升溶劑。獲得標題化合物，為淡 買色固體（22.86克’ 73%產率；炼點)。 1H-NMR (d6-DMSO) ： ^ 10.86 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz’ 1H)，5.43 (寬廣 s, 1H)，4.47 (s，2H)，3.53 (s，2H)。 4.U. 3-酮基-3,4·二氫-2H-吡啶并13,2-bUlAh塞畊-6-羧甲醛： 於中間物4.i (15.9克，81.02毫莫耳）在DCM (1升）與THF (1 139431 -53- 200944529 升）中之溶液内’添加二氧化錳（50克）。2小時後，添加更 多二氧化錳（50克）。反應係再進行6小時。使反應混合物經 過矽藻土墊過濾。將濾餅以DCM-THF混合物（ι:1，800毫升） 進一步洗滌，並使濾液濃縮至乾涸。將殘留物以庚烷（5〇〇 毫升）研製’且濾、出固體’及在两真空下乾燥，留下標題搭， 為米黃色固體（9.85克，62%產率）。 C NMR (d6-DMSO) <5 · 192.51, 166.27, 150.16, 148.99, 136.81, 123.29, 117.67, 28.80。 4.1U，外消旋-6-{[l-(2-甲氧基-8,9-二氫-呋喃并[2 3七]喳啉·9-基 甲基)-六氫吡啶-4-基胺基]-甲基}_4H-吡啶并[3,2-b][l，4]4 _ -3- 酮： 自中間物3.ii (0.090克，0.287毫莫耳）與中間物4.ϋ (〇 059克， 1當量）開始，標題化合物係使用實例1步驟丨土之程序獲得， 為白色泡沫物（0.095克，67%產率）。使粗製混合物藉cc純 化（DCM-MeOH 9:1，含有 1% NH4OH 水溶液）。 1 H NMR (d6-DMSO) 5 ： 10.83 (s, 1H) ； 8.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H) ； 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H) ； 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ； 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H)； 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ； 6.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H) ； 4.72 (t, J = 9.〇 Hz, 1H)，4.58 (重疊之 dd’ J = 5.1，9.0 Hz, 1H); 4.08 (m，1H); 3.96 (s，3H); 3.72 (s，2H) ; 3.52 (s，2H) ; 3.15 (dd，J = 3.0, 11.7 Hz, 1H) ; 3.11 (重 疊之 m，1H)，2.73 (m，1H)，2.36-2.44 (m, 2H) ; 2.20 (m, 1H) ; 2.13 (m, 1H) ； 1.94 (m, 1H) ； 1.74-1.88 (m, 2H) ； 1.20-1.40 (m, 2H) 〇 MS (ESI, m/z) : 492.1 [M+H+]。 實例5 :外消旋·6-{[1-(2-曱氧基·8,9-二氫-P夫味并[2,3-h>查琳-9-基 139431 -54- 200944529 甲基）-六氫吡啶-4-基胺基]曱基}_4Η-ι»比啶并[3,2-b][l，4h号畊-3- 酮： 自中間物3.ii (0.090克’ 0.287毫莫耳）與3-酮基-3,4-二氫-2H- 被啶并[3,2-b][l，4]吟 ^井-6-羧甲醛（WO 02/056882 ; 0.059 克，1.05 當量）開始，標題化合物係使用實例1步驟Lii之程序獲得， 為白色泡沫物（0.081克，54%產率）。使粗製混合物藉cc純 • 化（DCM-MeOH 93:7，含有 0.7% NH4OH 水溶液）。 1H NMR (d6-DMSO) <5 : 11.13 (s，1H) ; 8,11 (d，J = 9.0 Hz, 1H) ; 7 67 Ο (d, J = 8.7 Hz, 1H) ； 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ； 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H)； 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ； 6.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H) ； 4.72 (t, J = 8.7 Hz, 1H); 4.60 (s，2H); 4.59 (重疊之 dd，J = 5.1，8.7 Hz, 1H); 4.06 (m，1H); 3.96 (s，3H) ; 3.69 (s，2H) ; 3.15 (dd，J = 3.3, 12.6 Hz，1H) ; 3.11 (重 疊之 m，1H); 2.72 (m，1H); 2.36-2.46 (m，2H); 2.13 (m，1H); 2.06 (寬 廣 s，1H) ; 1.94 (m，1H) ; 1.74-1.88 (m，2H) ; 1.20-1.40 (m, 2H)。 MS (ESI，m/z) : 476.2 [M+H+]。 參 實例6 :外消旋-Η[1·(8-甲氧基-1，2_二氫-3_氧-5,9-二氮-環戊并 [a]奈-1-基曱基）-六氮p比咬-4-基胺基]-甲基}-4H- p比咬并 [3,2-b][l,4H 畊-3·嗣： 6Λ.外消旋-1-(8-甲氧基-1,2-二氫-3-氧-5,9-二氮-環戊并[a]茶小 ' 基甲基)-六氫吡啶-4-基胺： 自外消旋-{1-[2-(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]嗉啶-4-基）-3-羥基-丙 基]-六氫吡啶-4-基卜胺甲基酸第三-丁酯（WO 2004/58144 ; 2.60 克，5.98毫莫耳）開始，標題胺（〇.4克）係使用實例1步驟u (Boc去除保護，97%產率）與實例3步驟3.i (還原胺化作用， 139431 -55- 200944529 71%產率；N-Boc形成，96%產率；使用j當量tBu〇K在室溫 下之％化作用，73%產率；b〇c去除保護，8〇%產率）及3上（氫 解作用’ 68%產率）中所述之程序獲得，為灰白色泡朱物。 使粗製混合物藉cc純化，使用DCM_Me〇H NH4〇H水溶液 (9:1:0.1)作為溶離劑。 MS (ESI, m/z) : 315.2 [M+H+]。 * 6=外消旋-6-{[1-(8_甲氧基—a二氫冬氧-5,9二氮環戊并[a]. 茶-1-基甲基h六氫峨啶-4-基胺基h f基}-4Η_峨啶并[3,2 bm，4] 喝_-3-酮： 〇 自中間物6.i (0.090克，0.286毫莫耳）與3_酮基_3,4_二氫_2H_ 吡啶并[3,2-b][l，4]哼畊-6-羧甲醛(0.057克，丨丨當量）開始，標題 化合物係使用實例1步驟Ui之程序獲得，為白色泡沫物 (0.088克，65%產率）。使粗製混合物藉cc純化（DCM Me〇H 93:7，含有 〇.7%NH4OH 水溶液）。 1 H NMR (d6-DMSO) ^ ： 11.13 (s, 1H) ； 8.48 (s, 1H) ; g.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H)，7.29 (d，J = 8.4 Hz，1H) ; 7.03 (d，J = 9·〇 Hz, m) ; 7 〇2 (d，j ❹ =8.4 Hz，1H) ·，4.82 (t，J = 9.0 Hz，1H); 4.66 (重疊之牴】=6 〇, 9 〇 Hz， 1H) ； 4.60 (s, 2H) ； 4.16 (m, 1H) ； 3.99 (s, 3H) ； 3.69 (s, 2H) ； 3.18 (dd, J = 3.6, 12.0 Hz, m) ; 3.07 (重疊之 m，1H) ; 2.72 (m，m) ; 2 55 (重 疊之 m，1H) ·，2Λ0 (m，1H); Z14 (m，m); 2.08 (寬廣 s，m);】％ (m， · 1H) ; 1.72-1,88 (m，2H) ; 1.20-1.40 (m，2H)。 MS (ESI, m/z) ： 477.0 [M+H+] ° 實例7 ··外消旋-6-Ul-(8-甲氧基-1，2_二氫-3.氧.二氮環戊并 [a]茶-1-基甲基）·六氫峨唆-4-基胺基]•甲基} 4H )i比啶并 139431 •56· 200944529 [3,2-b][l，4>塞畊-3-酮： 自中間物6·ι (0.090克，0.287毫莫耳）與3-酮基-3,4-二氫-2Η-p比咬并[3,2-b][l，4]p塞ρ井-6-缓甲搭（0.061克，1 ；[當量）開始，標題 化合物係使用實例1步驟l.ii之程序獲得，為灰白色泡沫物 (0.080克’ 57%產率）。使粗製混合物藉cc純化（DCM-MeOH 、 93:7 ’ 含有 〇.7%NH4OH 水溶液）。 • lH NMR (d6-DMSO) δ ' 10.83 (s, 1H) ； 8.48 (s, 1H) ； 8.17 (d, J = 9.0

φ Hz» !H) ； 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H) ； 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H) ； 7.03 (d, J =9.0 Hz, 1H) ； 4.82 (t, J = 9.0 Hz, 1H) ； 4.65 (dd, J = 6.0, 9.0 Hz, 1H)； 4.17 (m, 1H) ； 3.99 (s, 3H) ； 3.72 (s, 2H) ； 3.52 (s, 2H) ； 3.18 (dd, J = 3.3, 12.0 Hz，1H); 3.07 (m，1H); 2·73 (m, 1H); 2.50 (重疊之 m，1H) ; 2.40 (m, 1H) ； 2.08-2.20 (m, 2H) ； 1.95 (m, 1H) ； 1.72-1.88 (m, 2H) ； 1.21-1.38 (m，2H)。 MS (ESI, m/z) : 493.1 [M+H+]。 實例8 :外消旋-(6,7-二氫-[1，4]二氧陸圜烯并[2,3_φ荅畊_3_基曱 φ 基甲氧基_1，2·二氫J氧-5,9-二氮·環戊并[a]莕·1·基曱基)_ 六氮ρ比咬·4·基]胺： 自中間物6.i (0.030克，0.095毫莫耳）與6,7-二氫-[1，4]二氧陸 圜烯并[2,3-c]塔畊-3-羧甲醛（0.017克，ι·ι當量）開始，標題化 合物係使用實例1步驟l.ii之程序獲得，為灰白色泡沫物 (0.012克，27%產率）。使粗製混合物藉cc純化（DCM_Me〇H 93:7，含有0.7% NH4 OH水溶液）。化合物之純度為80%。

1 H NMR (d6-DMSO) <5 ： 8.45 (s, 1H) ； 8.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H) ； 7.18 (s, 1H) ； 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H) ； 4.81 (t, J = 9.0 Hz, 1H) ； 4.65 (dd, J 139431 -57- 200944529 =3.0, 9.0 Hz, 1H) ； 4.45-4.51 (m, 2H) ； 4.33-4.40 (m, 2H) ； 4.16 (m, 1H)； 3.99 (s, 3H)； 3.83 (s, 2H)； 3.17 (dd, J = 3.0, 12.0 Hz, 1H)； 3.05 (m, 1H)； 2.70 (m, 1H) ； 2.54 (m, 1H) ； 2.35 (m, 1H) ； 2.12 (m, 1H) ； 1.93 (m, 1H)； 1.71-1.84 (m, 2H) ; 1.20-1.38 (m，3H)。 MS (ESI, m/z) : 465.3 [M+H+]。 實例9 :外消旋-(2,3-二氫-[1，4]二氧陸園烯并[2,3-cMb啶-7-基甲 基)-[l-(8-甲氧基-1，2-二氳-3-氧_5,9_二氮-環戊并[a]莕·1-基甲基)· 六氮'咬-4-基]胺： 自中間物6.i (0.1克，0.317毫莫耳）與2,3-二氫-[1，4]二氧陸圜 烯并[2,3-c]吡啶-7-羧曱醛（0.057克，1.1當量）開始，標題化合 物係使用實例1步驟l.ii之程序獲得，為白色泡沫物（0.090 克，61%產率）。使粗製混合物藉CC純化（DCM-MeOH 93:7， 含有0.7% NH4OH水溶液）。 ^ NMR (d6-DMSO) δ · 8.46 (s, 1H) ； 8.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H) ； 7.98 (s, 1H) ； 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H) ； 6.92 (s, 1H) ； 4.81 (t, J = 9.0 Hz, 1H)； 4.64 (dd，J = 5.7, 9.0 Hz, 1H) ; 4.22-4.34 (m, 4H) ; 4.15 (m, 1H) ; 3.98 (s， 3H) ； 3.65 (s, 2H) ； 3.17 (dd, J = 3.3, 12.6 Hz, 1H) ； 3.04 (m, 1H) ； 2.70 (m，1H) ; 2.50 (重疊之 m，1H); 2.36 (m，1H); 2.02-2.18 (m，2H); 1.94 (m, 1H) ; 1.70-1.84 (m，2H) ; 1.20-1.40 (m，2H)。 MS (ESI，m/z) : 464.1 [M+H+]。 實例10 :外消旋-(2,3-二氫苯并[1，4]二氧陸圜烯.6_基甲基)41_ (8-曱氧基-1，2·二氫-3-氧-5,9-二氣·環戊并[a]菩-1-基甲基）_六氮 吡啶-4-基]•胺： 自中間物6.i (0.049克，0.152毫莫耳）與2,3-二氫-苯并[μ]二 139431 -58- 200944529 氧陸園烯-6-竣甲醛（0Ό27克，u當量）開始，標題化合物係 使用實例1步驟l.ii之程序獲得，為灰白色泡沫物（〇 〇43克， όΐ%產率）。使粗製混合物藉cc純化（DCM Me〇H 9:1，含有1% NH4〇H水溶液）。 ^ NMR (CDC13) δ ： 8.45 (s, 1H) ； 8.13 (d, J = 9.0 Hz, 1H) ； 6.92 (d, * J = 9.0 Hz, 1H) ； 6.80-6.86 (m, 3H) ； 4.77-4.85 (m, 2H) ； 4.25 (s, 4H)； • 4.15 (m, 1H) ； 4.05 (s, 3H) ； 3.72 (s, 2H) ； 3.29 (dd, J = 3.3, 12.3 Hz, 1H)； ❹ 3.12 (m, 1H) ； 2.78 (m, 1H) ； 2.48-2.60 (m, 2H) ； 2.25 (m, 1H) ； 2.07 (m, 1H) ; 1.84-2.00 (m, 2H) ; 1.40-1.56 (m, 3H)。 MS (ESI, m/z) : 463.2 [M+H+]。 實例11:外消旋-(2,3-二氫-[1，4]二氧陸園烯并[2,3-b]p比啶-6-基曱 基）_[1·(2-甲氧基-8,9-二氫-吱喃并[2,3-h]喳啉-9-基曱基)六氫吡 啶-4·基]胺： 自中間物3.ii (0.092克，0.294毫莫耳）與2,3-二氫-[1，4]二氧陸 園烯并[2,3-b>比啶-6-羧甲醛（WO 2003/087098 ; 0.051 克，1.05 當 φ 量）開始’標題化合物（ΟΌ35克）係使用實例1步驟l.ii之程序 獲得，為白色泡沫物。使粗製混合物藉CC純化（DCM-MeOH 93:7，含有 0.7%NH4OH 水溶液）。 1H NMR (d6-DMSO) δ ： 8.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H) ； 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ； 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ； 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ； 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ； 6.74 (d, J = 9.0 Hz, 1H) ； 4.71 (t, J = 9.0 Hz, 1H) ； 4.57 (dd, J =5.4, 9.0 Hz, 1H) ； 4.34-4.38 (m, 2H) ； 4.18-4.22 (m, 2H) ； 4.06 (m, 1H)； 3.94 (s, 3H) ； 3.61 (s, 2H) ； 3.14 (dd, J = 3.0, 12.0 Hz, 1H) ； 3.09 (t 疊之 m, 1H); 2.71 (m, 1H); 2.34-2.44 (m，2H) ; 2.11 (m, 1H); 2.02 (寬 139431 -59- 200944529 廣 s, 1H) ; 1.92 (m，1H) ; 1.72-1.81 (m, 2H) ; 1.20-1.36 (m, 2H)。 MS (ESI, m/z) : 463.6 [M+H+]。 實例12: (2,3-二氫-[1,4]二氧陸園烯并[2,3-c>比啶-7-基甲基）.[(3S)_ l-((lRS)-8-甲氧基-1，2-二氫-3-氧-5,9-二氮-環戊并[a]茶-1-基曱 基）·四氫p比洛-3-基甲基]-胺： 12Λ，2-(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]嗜咬-4-基)-丙稀酸乙醋： 自8-溴基-7-氟基-2-甲氧基-[1，5]嗜咬（1〇克，38.9毫莫耳）與 · 丙二酸二乙醋（17.9毫升’ 116.7毫莫耳）開始，標題化合物（4 8 克’ 17.3毫莫耳）係按WO 2007/122258中關於類似曱酯所述製 ® 成。此物質之純度為約80%。 NMR (CDC13) (5 ： 8.72 (d, J = 0.6 Hz, 1H) ； 8.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H) ; 7.06 (d，J = 9.0 Hz，1H) ; 6.68 (d，J = 1.2 Hz, 1H) ; 6.04 (表觀 t， J = 1.2 Hz, 1H) ； 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H) ； 3.97 (s, 3H) ； 1.17 (t, J = 7.1 Hz，3H)。 MS (ESI, m/z) ： 277.2 [M+H+] ° 12.U，（3RS)-3-[(3Sh3-(第三-丁氧羰基胺基-甲基四氫吡咯小 ◎ 基]-2-(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]峰咬-4-基)-丙酸乙酯： 於中間物12.i (80%，3.4克’ 10毫莫耳）與（3卟四氫吡咯_3_ 基曱基-胺曱基酸第三-丁酯（2.0克，1〇毫莫耳）在DMF (14毫 升）中之混合物内’添加TMG (0.19毫升，〇·ΐ5當量）。將混合 物加熱至80 C，歷經8小時。在冷卻後，於真空中移除溶劑， 並使殘留物藉CC純化（DCM-MeOH 97:3，含有0.3% NH4 OH水 溶液），而得標題化合物，為無色泡沫物（3 〇克）。此物質含 有大約10% DMF。 139431 -60· 200944529 MS (ESI, m/z) : 477.0 [M+H+]。 12ML (3S)-{l-[(2RS)-2-(3-氟基-6-f 氧基-[1,5]嘹啶-4-基)-3-羥基-丙 基]-四氫吡咯-3-基甲基}-胺甲基酸第三-丁酯： 於中間物12.ii (3.0克）在THF (70毫升）中之溶液内，添加 LiAlH4 (0.5克）。將混合物在相同溫度下攪拌90分鐘。添加水 (1毫升）、2N NaOH (2.05毫升）及水(2.05毫升）。將混合物授 • 拌30分鐘’以EA (100毫升）稀釋，及過濾。以EA (100毫升） ❿ 洗滌固體。使濾液濃縮至乾涸，並將殘留物藉CC純化 (DCM-MeOH 93:7，含有0.7% NH4OH水溶液），而得標題化合 物，為帶黃色泡沫物（2.1克）。 MS (ESI, m/z) : 435·4 [M+H+]。 12.iv. (2RS)-3-((3S)-3-胺基甲基-四氣ρ比嘻-1-基）-2-(3-氣基-6-甲氧 基-[1，5]嗉啶-4-基丙-1-醇： 自中間物12.iii (2.0克’ 4.6毫莫耳）開始；標題胺係使用實 例1步驟l.i之程序獲得’為帶黃色油（丨.2克，78%產率）。將 © 此粗製物質繼續進行，無需純化。 MS (ESI，m/z) : 335.1 [M+H+]。 12.v. (2,3-二氫-[1，4]二氧陸圜稀并[2,3-c]^ 咬 _7_基甲基 l-((lRS)-8-甲氧基-ΐ，2·二氫各氧-5,9·二氮-環戊并w萘小基甲 基h四氫峨嘻-3-基甲基卜胺： 自中間物12.W (0.407克，1.21毫莫耳）與2,3_二氫_[14]二氧陸 園烯并[2,3-c]吡啶羧曱醛（0.201克，1〇當量）開始，標題化 合物係使用實例1步驟Ui (還原胺化作用，58%產率）、工出 (N-Boc形成，88%產率）、Uv (使用丨2當量t Bu〇K在室溫下 139431 -61 - 200944529 之環化作用’ 58%產率）及l.v (Boc去除保護，91%產率）之程 序獲得，為白色泡沬物（0.15克）。使粗製反應混合物藉cc 純化，使用DCM-MeOH-NH4 OH水溶液（9:1:αΐ)作為溶離劑。 MS (ESI，m/z) : 464.1 [Μ+Η+]。 實例 13 : [(Ε)-3-(2,5·二氟-苯基）-烯丙基]_[(3s)-1_((irs)-8-曱氧基 -1，2-二氫-3-氧-5,9-二氮-環戊并[a]茶_1_基甲基）_四氫p比洛_3-基 甲基]-胺： 13λ. (3S)-[(lRS)-l-(8- f 氧基-1,2-二氫-3-氧-5,9-二氪-環戍并[a]茶 -1-基甲基)-四氫吡咯-3-基曱基]-胺甲基酸第三_ 丁酯： 於中間物12.iv (0.7克，2.1毫莫耳）在THF (30毫升）中之溶 液内，添加t-BuOK (0.52克，2.2當量）。將混合物在室溫下授 拌4小時。添加水（1毫升）與EA (50毫升）。使混合物經過 hydromatrix®過濾’並使濾液濃縮至乾涸。使殘留物溶於DCM (15毫升）中，且以一份添加重碳酸二-第三-丁酯（B〇C2〇) (〇 95 克）。將混合物在室溫下搜拌90分鐘。蒸發溶劑，並使殘留 物藉CC純化（DCM-MeOH 19:1，含有〇.5%NH4OH)，而得標題 胺基甲酸酯，為帶黃色泡珠物（0.4克，46%產率）。 MS (ESI, m/z) ： 415.2 [M+H+] ° 13.U. (3S)-[(lRS)-l-(8-f 氧基-1，2-二氫-3-氧-5,9-二氮-環戊并[a]審 -1-基f基)-四氫吡咯-3-基]-甲胺： 自中間物13.i (0.4克’ 0.965毫莫耳）開始；標題胺係使用實 例1步驟l.i之程序獲得，為帶黃色油（0.245克，81%產率）。 使粗製物質藉CC純化（DCM-MeOH 9:1，含有1% NH4OH水溶 液）。 139431 -62- 200944529 MS 卿，m/z) : 315.1 [M+H+]。 B.iii. [(e)-3-(2,5-二氟-苯基 h烯丙基]-【(3S)-l-((lRS)-8-甲氧基 _12- 二虱-3-氧-5,9-二氮-環戊并[a]莕-1-基甲基）-四氫p比略各基甲 基]-胺： 自中間物13·ϋ (0.11克，0.35毫莫耳）與（E)-3-(2,5-二氟-苯基）_ • 丙烯醛（0.058克，1.0當量）開始，標題化合物係使用實例1 • 步驟Ι.ϋ之程序獲得，為帶黃色油（0.08克，49%產率）。使粗 製物質藉CC純化（DCM-MeOH 93:7，含有0.7% NH4OH水溶液）。 1H NMR (CDC13) ά ： 8.45 (s, 1H) ； 8.12 (d, J = 9.3 Hz, 1H) ； 7.14 (m, 1H) ; 6.99 (m，1H) ; 6.92 (重疊之 d，J = 9.3 Hz，1H) ; 6.89 (m，1H); 6.65 (d, J = 16.2 Hz, 1H) ； 6.36 (td, J = 6.0, 16.2 Hz, 1H) ； 4.78-4.86 (m, 2H) ； 4.12 (m, 1H) ； 4.06 (s, 3H) ； 3.45 (dd, J = 1.5, 6.0 Hz, 1H) ； 3.30 (ddd, J = 3.6, 8.4, 12.0 Hz, 1H) ； 2.52-2.84 (m, 5H) ； 2.26-2.48 (m, 2H)； 2.03 (m, 1H) ; 1.36-1.58 (m, 3H)。 MS (ESI, m/z) : 467,4 [M+H+]。 φ 實例 14 : 6-({[(3S)-l-((lRS)-8-甲氧基 _1，2·二氫-3-氧-5,9-二氮·環戊 并[a]莕-1-基甲基)-四氫吡咯-3-基甲基].胺基曱基比啶并 [3,2-b][l，4]〇塞畊-3-酮： 自中間物13.ii (0.135克’ 0.429毫莫耳）與3-酮基-3,4-二氫-2H-* 11比咬并[HbH1，4]嘧畊-6-羧曱醛（0.083克，1.0當量）開始，標題 化合物係使用實例1步驟1上之程序獲得，為帶黃色油（〇115 克’ 54%產率）。使粗製物質藉cc純化（DCM_Me〇H 93:7，含 有0.7% NH4OH水溶液）。 1 H NMR (d6-DMSO) δ ： 10.84 (s, 1Η) ； 8.48 (s, 1H) ； 8.17 (d, J = 9.3 139431 -63- 200944529

Hz, 1H) * 7.72 (dd, J = 1.2, 8.1 Hz, 1H) ； 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ； 7 03 (d, J = 9.3 Hz, 1H) ； 4.84 (td, J = 3.6, 9.0 Hz, 1H) ； 4.66 (m, 1H) ； 4.12 (m, 1H)； 4.00 (s, 3H)； 3.67 (s, 2H)； 3.52 (s, 2H)； 3.17 (m, 1H)； 2.55-2.78 (m，3H) ; 2.05-2.50 (m, 6H) ; 1.86 (m, 1H) ; 1.40 (m, 1H)。 MS (ESI, m/z) : 493.1 [M+H+]。 實例15 :外消旋_6_{[1·(2-甲氧基_8,9_二氫·嗅喃并[2,3_hM啉·9_ 基甲基）六氫吡啶-4-基胺基]-甲基}·4Η-苯并[1，4]4呼-3_明： 自中間物3.ii (0.075克，0.287毫莫耳）與3_酮基_3,4_二氫·2Η_ 苯并[1，4]吟畊-6-羧甲酸（市購可得；ο··克，ι·〇當量）開始， 標題化合物係使用實例1步驟l.ii之程序獲得，為灰白色固 體（0.074克，65%產率）。使粗製混合物藉cc純化（DCM_Me〇H 93:7，含有 〇.7%NH4OH水溶液）。 1 H NMR (d6-DMSO) 5 ： 10.62 (s, 1H) ； 8.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H) ； 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ； 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ； 6.90 (s, 1H) ； 6.85-6.87 (m, 2H) ; 6·77 (d，J = 9.0 Hz，1H) ; 4.72 (t，J = 9.0 Hz, 1H) ; 4.59 (重疊 之 dd，J = 5.1，9.0 Hz, 1H) ; 4.51 (s，2H) ; 4.07 (m，1H) ; 3.96 (s, 3H); 3.62 (s，2H) ; 3_15 (dd，J = 3.3, 12.6 Hz，1H) ; 3.10 (重疊之 m，1H); 2.72 (m, 1H) ； 2.32-2.46 (m, 2H) ； 2.11 (m, 1H) ； 1.99 (br s, 1H) ； 1.93 (m, 1H) ; 1,64-1.88 (m，2H) ; 1.20-1.36 (m，2H)。 MS (ESI, m/z) : 475.6 [M+H+]。 實例 16A 與 16B : 6-{[l-((lR)-8·甲氧基·1，2·二氫-3-氧-5,9-二氮環 戊并[a]莕-1·基曱基）-六氫吡啶-4_基胺基]-甲基}-4H-吡啶并 [3,2-b][l，4}»塞畊-3-酮與 6-{[l-((lS)-8-甲氧基-1，2-二氫-3-氧-5,9-二氮 -環戊并[a]萘·1-基曱基）-六氫吡啶-4-基胺基]-甲基}·4Η·峨啶并 139431 200944529 [3,2-1>][1，4>塞<*井-3-酮： 兩種標題對掌異構物（各0.160克）係藉由外消旋-6-{[μ(8_ 甲氧基-1，2-二氫-3-氧-5,9-二氮-環戊并[a]莕小基甲基）_六氫吡 咬-4-基胺基]-曱基卜4H-吡啶并[3,2-b][l，4]嘍畊-3-酮（實例7， 0.480克）於半製備型chiralPak IA管柱（20 X 250毫米）上之對掌 性 HPLC 分離而獲得。使用 MeCN-EtOH-二乙胺（65-34.965-0.035) • 混合物進行溶離。個別滯留時間為9.98與12.79分鐘。 ❹ 使用分析Chiralpak IA管柱（4.6 X 250毫米），關於實例16A與 16B之化合物（溶離劑：MeCN_Et〇H_二乙胺65 34 965 〇 〇35)之個 別滯留時間為11.6與21.3分鐘。兩種對掌異構物之絕對立體 化學尚未指定。 實例 17: 6-{[(3S*，4R*)-3-氟基小((lRS)-8-甲氧基 _1，2_ 二氫-3·氧 _5,9· 二氮-環戊并[a]莕-1-基曱基）-六氫Ρ比啶·4·基胺基]_甲基卜彳队叶匕 啶并[3,2-b][l，4>塞畊-3-酮： 17Λ. (2RS)-3-((3S'4R*)-4-苄氧羰基胺基各說-六氫吡啶小基 ❹ 2-(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]峰咬-4-基)-丙酸乙醋： 自中間物12.i (1.9克，6.87毫莫耳）與（3S*，4R*)-(3-氟-六氫吡 咬-4-基）-胺甲基酸爷基酯（按WO 2004/002490中所述製成；1 5 克’ 1當量）開始，標題化合物係使用實例12步驟12.ϋ之程 ' 序製成’為無色泡洙物（3.1克，85%產率）。將粗製混合物藉 CC使用含有1% v/v TEA之庚烷-EA (1-3)純化。 MS (ESI, m/z) : 529.3 [M+H+]。 17M. (2RS)-3-((3S'4RV-4-胺基-3-氟-六氫吡啶小基氟基各 甲氧基-[1，5]嗉啶-4-基)-丙酸乙酯： 139431 •65- 200944529 於中間物17.i (3.1克，5.86毫莫耳）在EA (5〇毫升）中之溶液 内，添加10% Pd/C (1.75克）。將反應容器以氮沖洗兩次，然 後以氫兩次。將反應物在氫大氣下攪拌3小時。藉過濾移除 觸媒，並使濾液濃縮至乾涸，而得標題胺，為無色油（2 31 克，100%產率）。 MS (ESI，m/z) : 395.2 [M+H+]。 17.ul (2RS)-3-((3S'4R*)-4-第三-丁氧羰基胺基_3_氣-六氫吡啶小 基）-2-(3-鼠基-6-甲氧基-[1，5]峰咬-4-基)-丙酸乙酯： 於中間物17.ii (2.31克，5.86毫莫耳）在DCM (5〇毫升）中之溶 液内’添加BoqO (2.6克）。將混合物在室溫下攪拌2小時。 於濃縮至乾涸後，將殘留物使用含有1% v/v TEA之庚烷_EA (1:1)層析’而得標題化合物’為白色泡沐物（2.30克，79%產 率）。 MS 卿，m/z) : 495.2 [M+H+]。 17Λν. l(3S'4R，-3-氟基-l-[(2RS)-2-(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]嘹啶冰 基)-3-羥基-丙基]-六氳吡啶-4-基}-胺甲基酸第三丁酯： 於中間物17.iii (2.3克，4.65毫莫耳）在THF (55毫升）中之溶 液内’添加氫化链紹（0.36克）。將混合物在相同溫度下授掉 45分鐘。添加水（0.75毫升）、2N NaOH (1‘5毫升）及水（〇_75毫 升）。將混合物攪拌30分鐘，以EA稀釋，並經過矽蒸土過 濾。以EA (100毫升）洗滌固體。使濾液濃縮至乾涸，且將殘 留物藉CC使用含有1% v/v TEA之庚烷-EA (1:3)純化，而得標 題化合物，為帶黃色泡洙物（1.93克，93%產率）。 MS (ESI, m/z) : 453.4 [M+H+]。 139431 -66- 200944529 17.v. (2RS)-3-(3S%4R，4-胺基-3-氟、 氧基-[1，5]峰咬-4-基）-丙-1-醇： 六氫吡啶-1-基）-2-(3-氣基-6- 甲 自中間物17.iv⑽克，4.33毫莫耳)開始，標題化合物係 使用實m步驟u之程序獲得，為I色泡泳物（159克，1〇〇% 產率）。 MS (ESI，m/z) : 353.2 [M+H+]。 ΠΜ. (3S'4R，3-氟基小((1咫)-8_尹氧基-12二氫 _3 氧 _59_ 二氮 _ 玉衣戊并[a]秦-1-基甲基)-六氫ft比突基胺. 於中間物17.iv (1.59克，4.51毫莫耳）在THF (5〇毫升）中之溶 液内，添加t-Bu〇K (1.1克，9.92毫莫耳）。將反應混合物在室 溫下攪拌1小時。添加水（1〇毫升）與1〇% NaHS〇4水溶液（5毫 升）。於真空中移除揮發性物質，並以DCM_Me0H (94，5 X 50 毫升）萃取殘留物五次。將合併之有機層以鹽水洗滌，以 NasSO4脫水乾燥’過濾’及濃縮至乾涸。使殘留物層析（DCM_

MeOH 93-7 ’ 含有 0.7% v/v NH4 OH 水溶液，然後為 DCM-MeOH

9:1，含有1% NH4 OH水溶液）’而得標題化合物，為帶黃色 泡沫物（0.7克，47%產率）。 1H NMR (CDC13)非對映異構物之混合物 6 : 8.45 (s, 1H); 8.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H) ； 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H) ； 4.85-4.75 (m, 2H) ； 4.68 (m, 0.5H)； 4.51 (m, 0.5H)； 4.15 (m, 1H) ； 4.03 (s, 3H) ； 3.26-3.40 (m, 1.5H)； 2.70-3.10 (m, 2.5H) ； 2.28-2.64 (m, 2.5H) ； 2.19 (m, 0.5H) ； 1.68-1.88 (m, 2H) ; 1.446 (寬廣 s, 2H)。 MS (ESI, m/z) : 333.1 [M+H+]。 17乂[6-([(35'411*)-3-氟基-1-((11^)-8-甲氧基-1，2-二氫-3-氧-5,9-二 139431 -67- 200944529 氮-環戊并Μ莕小基曱基)_六氫吡啶斗基胺基]·甲基卜4H-吡咬 并[3,2-b][l，4l·塞畊-3-酮： 自中間物17.vi (0.1克，0.318毫莫耳）與3_酮基_3 4二氫_2H_ 峨咬并[3,2-b][l，4>塞畊·6-羧甲醛（0.062克，丨〇1當量）開始，標 題化合物係使用實例1步驟Lii之程序獲得，為灰白色泡沫 物（0.090克，55%產率）。將粗製混合物藉純化使用含 有0.5% ν/ν ΝΑ OH水溶液之DCM_Me〇H (⑼丨）作為溶離劑。 1H NMR (d6-DMSO)非對映異構物之混合物占：1〇 85 (s，m); 8.48 (s, 1H) ； 8.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H) ； 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H) ； 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H) ； 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H) ； 4.78-4.88 (m, 1.5H) ； 4.64-4.72 (m，1.5H); 4.18 (m，1H) ·，3.99 (s，3H); 3.77 (寬廣 s，2H); 3.52 (s，2H) 3.26 (m, 1H) ; 3.04 (m，1H) ; 2.02-2.80 (m，6H) ; 1.57-1.77 (m，2H)。 MS (ESI，m/z) : 511.2 [M+H+]。 實例 18: 6-{[(3S*，4R*)-3·氟基-l-((lRS)-8·甲氧基 4,2.二氫 _3·氧 _5,9· 二氮-環戍并[a]萘·1·基甲基）六氫ρ比咬·4.基胺基]·甲基}·4Η_^ 啶并[3,2-1)][1，4]，号畊-3-酮： 自中間物17.vi (0.1克’ 0.318毫莫耳）與3_酮基_3,4_二氫_2Η_ 吡啶并[3,2-b][l，4]哼畊-6-羧甲醛（0.057克，1.01當量）開始，標 題化合物係使用實例1步驟l.ii之程序獲得，為灰白色泡沫 物（0.070克，44%產率）。將粗製混合物藉cc使用含有〇 5% v/v NH4 OH 水溶液之 DCM-MeOH (19-1)純化。 1 H NMR (d6-DMSO)非對映異構物之混合物（j : 11 16 (寬廣s, 1H) ； 8.48 (s, 1H) ； 8.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H) ； 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H)； 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H) ； 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ； 4.78-4.88 (m, 1.5H)； 139431 -68- 200944529 4.64-4.72 (m，1·5Η); 4.60 (s，2H); 4.18 (m，1H) ; 4.00 (s, 3H); 3.74 (寬 廣 s，2H); 3.26 (m, 1H); 3.04 (m, 1H); 2.00-2.78 (m，6H); 1.56-1.78 (m, 2H) ° MS (ESI, m/z) ： 495.1 [M+H+] 〇 實例19 : (2,3-二氫-[1，4]二氧陸園烯并|；2,3-c]吡啶-7-基甲 基 H(3S*，4R*)-3-氟基-l-((lRS)-8-甲氧基-l，2·二氫-3-氧-5,9-二氮-環戊并[a]茶-1-基甲基）-六氫p比咬.4·基]_胺： ❿ 自中間物17.vi (0.1克，0.318毫莫耳）與2,3-二氮-[1，4]二氧陸 圜烯并P，3-c]吡啶-7-羧曱醛（0.053克，1.01當量）開始，標題化 合物係使用實例1步驟l.ii之程序獲得，為灰白色泡沫物 (0.030克，20%產率）。將粗製混合物藉cc使用含有0.5% v/v NH4 OH 水溶液之 DCM-MeOH (19:1)純化。 1 H NMR (d6-DMSO) δ ： 8.48 (s, 1H) ； 8.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H) ； 8.00 (s, 1H) ； 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H) ； 6.95 (s, 1H) ； 4.77-4.85 (m, 1.5H)； 4.62-4.71 (m, 1.5H)； 4.31-4.36 (m, 2H)； 4.29-4.25 (m, 2H)； 4.18 (m, 1H)； φ 3.99 (s, 3H) ； 3.72 (br s, 2H) ； 3.26 (m, 1H) ； 3.02 (m, 1H) ； 1.96-2.78 (m, 6H) ; 1.55-1.73 (m，2H)。 MS (E% m/z) : 482.2 [M+H+]。 實例20 : (2,3·二氫-[1，4]二氧陸圜烯并[2,3-c]p比啶-7-基甲基)-[(3-外向）-8-((lRS)-8-甲氧基·1，2-二氫-3_氧·5,9-二氮·環戊并[a]莕-1· 基甲基)各氮-雙環并[3.2.1]辛-3-基]•胺： 20Λ.外消旋-(3-外向）-8-(8-甲氧基-1,2-二氫-3-氧-5,9-二氮-環戊 并[a]莕-1-基f基)-8-氮-雙環并[3.2.1]辛-3-基胺： 自中間物12.i (1.97克，7.13毫莫耳）與（(3_外向）各氮-雙環并 139431 -69- 200944529 [3.2.1] 辛-3-基）-胺甲基酸第三_丁酯（11〇克，4 86毫莫耳）開始， 標題化合物係使用實例12步驟12ii與12 Ui (Michad加成，％% 產率，與酯還原作用，68%產率）、實例丨步驟u (B〇c去除 保護’ 80%產率）及實例12步驟12.iv (環化作用，45%產率） 之程序獲得’為無色膠質（0.142克，0.41毫莫耳）。 1 H NMR (CDC13) (5 ： 8.44 (s, 1H) ； 8.11 (d, J = 9.3 Hz, 1H) ； 6.92 (d, ‘ J = 9.3 Hz, 1H) ； 4.92 (m, 1H) ； 4.82 (m, 1H) ； 4.03 (s, 3H) ； 4.02 ( * 疊之 m, 1H); 3.34-3.44 (m，2H) ; 3.14 (m，1H) ; 2.94 (m，1H); 2.42 (m， 1H) ; 2.06-1.36 (m，10H)。 ❾ MS (ESII，m/z) : 341.1 [M+H+]。 20.ii. (2,3-二氫-[1，4]二氧陸圜烯并[2,3-c]p比咳-7-基甲基)_抑_夕卜 向h8-((lRSh8-甲氧基-1,2-二氫-3-氧-5,9-二氮-環戊并[a]萘小基 甲基)-8-氮-雙環并[3.2.1]辛-3-基]-胺： 自中間物20.i (0.071克，0.21毫莫耳）與2,3_二氫―似]二氧陸 園烯并[2,3-c>比啶-7-羧甲醛（0.035克，1.01當量）開始，標題化 合物係使用實例1步驟l.ii之程序獲得’為灰白色泡沫物 ❹ (0.041克，40%產率）。將粗製混合物藉CC使用含有0.7% v/v NH4 OH 水溶液之 DCM-MeOH (93:7)純化。 MS (ESI, m/z) : 490.3 [M+H+]。 . 實例 21: [(E)-3-(2,5-二兔·苯基)-烯丙基]-[(3-外向）-8-((lRS)-8-甲氧 基_1，2_二氫-3-氧-5,9-二氣-環戊并[a]萘-1-基甲基)_8-1 -雙環并 [3.2.1] 辛-3-基]•胺： 自中間物20.i (0.071克，0.21毫莫耳）與（E)_3_(2,5_二氟_苯基）_ 丙稀越（0.035克’ 1.01當量）開始，標題化合物係使用實例1 139431 -70- 200944529 步驟l.ii之程序獲得’為灰白色泡沫物（0.053克，51%產率）。 將粗製混合物藉CC使用含有0.7% v/v NH4OH水溶液之 DCM-MeOH (93:7)純化。 MS (ESI，m/z) : 493.1 [M+H+]。 實例 22 : 6-{[(3-外向）_8-((lRS)-8·曱氧基-U·二氫·3_氧·5,9_二氮 _ 環戊并[a]莕-1-基曱基）-8-氮·雙環并[3.2.1]辛-3-基胺基]•甲 基}-4Η·吡啶并[3,2七][1，4持畊-3-酮： φ 自中間物2ai (0.0546克，0.161毫莫耳）與3-酮基-3,4-二氫-2Η- 叶匕。定并[3,2-b][l，4]呤畊-6-羧甲醛（0.031克，U當量）開始，標題 化合物係使用實例1步驟l.ii之程序獲得，為白色固體（〇〇44 克’ 55%產率）。將粗製混合物藉cc使用含有0.7% v/v NH4 OH 水溶液之DCM-MeOH (93:7)純化。

1H NMR (d6-DMSO) 5 : 1U3 (寬廣 s，1H) ; 8.48 (s，1H) ; 8.16 (d，J =9.0 Hz, 1H) ； 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ； 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H) ； 6.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ； 4.74-4.88 (m, 2H) ； 4.60 (s, 2H) ； 4.06 (m, 1H)； 參 3.98 (s，3H) ; 3·62 (s，2H) ; 3.30-3.42 (m, 2H) ; 3.12 (m，1H) ; 2.72 (m， 1H) ; 2.46 (重疊之 m，ih) ; 1.30-1.96 (m，9H)。 MS (ESI, m/z) ： 503.5 [M+H+] ° 實例 23 : 6-{[(3·外向）-8-((lRS)-8-曱氧基-l，2-二氫-3-氧-5,9-二氮-環戊并[a]萘-1-基甲基）_8-氮·雙環并[3·2·ι]辛·3-基胺基]曱 基}·4Η-ρ比啶并[3,2-b][l，4l·塞畊-3-酮： 自中間物2〇.ι (0.0546克’ 0.161毫莫耳）與3-酮基-3,4-二氫-2H-咐咬并[3,2-b][l，4]噻畊-6-羧曱醛（0.034克，1.1當量）開始，標題 化合物係使用實例i步驟Lii之程序獲得，為帶黃色泡沫物 139431 200944529 (0.049克，59%產率）。將粗製混合物藉cc使用含有0.7% v/v NH4 OH 水溶液之 DCM-MeOH (93:7)純化。 1 H NMR (d6-DMSO) <5 : 10.81 (寬廣 s，1H) ; 8.48 (s，1H) ; 8.17 (d，J =9.3 Hz, 1H) ; 7.70 (d，J = 7.8 Hz，1H) ; 7.05 (d，J = 7.8 Hz, 1H) ; 7.03 (d，J = 9.3 Hz, 1H) ; 4.74-4.87 (m，2H) ; 4.04 (m，1H) ; 3.99 (s，3H); 3.65 (s, 2H) ； 3.51 (s, 2H) ； 3.30-3.42 (m, 2H) ； 3.12 (m, 1H) ； 2.72 (m, 1H) ; 2.51 (重疊之 m，1H) ; 1.32-1.94 (m，9H)。 MS (ESI，m/z) : 519.4 [M+H+]。 實例 24 : 6-({[(2S)-4_((lRS)-8-甲氧基-1，2-二氫 _3·氧-5,9_二氮 _環戍 并[a]奈-1-基甲基）-嗎福淋-2-基甲基]-胺基}-甲基比唆并 [3,2-b][l，4]吟 口井 _3-酮： 24丄C-[4-(8-f氧基-1，2-二氫-3-氧-5,9-二氮-環戊并[a]萘小基f 基)-嗎福琳-2-基]-甲胺： 自中間物12.i (0.782克’ 2.83毫莫耳）與（2R)-嗎福啉冬基甲基 -胺甲基酸第三-丁酯（0.637克，1.04當量）開始，標題化合物 係使用實例12步驟12.ii與12.iii (Michael加成，81%產率，與酉t 還原作用’ 89%產率）、實例1步驟u (Boc去除保護，的％產 率）及實例12步驟12.iv (環化作用，32%產率）之程序獲得， 為帶黃色泡沫物（0.142克，0.41毫莫耳）。若必要，則將粗製 反應混合物藉CC使用適當溶離劑系統純化。化合物係以差 向立體異構物之等莫耳混合物獲得。 1 H NMR (CDC13) (5 ： 8.46 (s, 1H) ； 8.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H) ; 6.93 (d J = 9.0 Hz, 1H) ； 4.76-4.84 (m, 2H) ； 4.18 (m, 1H) ； 4.05 (s, 3H); 3 97 (m 0.5H) ; 3.88 (m，0.5H) ; 3.70 (表觀 td，J = 2.1，11.4 Hz, 1H) ; 3 52 (m 139431 -72- 200944529 1H) ; 3.31 (m，1H) ; 2.98 (m, 1H) ; 2.50-2.82 (m，4H) ; 2.36 (表觀 td，J =3.3, 11.1 Hz，0.5H) ; 2.22 (表觀 td，J = 3.0, 11.1 Hz，0.5H) ; 2.10 (t，J =10.2 Hz, 0.5H) ; 1.96 (t，J = 10.8 Hz，0.5H) ; 1.47 (寬廣 s，2H)。 MS (ESI，m/z) : 331.1 [M+H+] 〇 24M. 6-({[(2S)-4-((lRS)-8-f 氧基-1，2-二氫-3-氧-5,9-二氪-環戍并[a] 萘-1-基曱基）-嗎福啉-2-基甲基]-胺基丨-曱基）-4H-吡啶并 • [3,2-b][1,4]吟畊-3-酮： ©自中間物24.i (0.045克，0.137毫莫耳）與3-酮基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2七][1，4]，号畊-6-羧曱醛（0.027克，1.1當量）開始，標題 化合物係使用實例1步驟l.ii之程序獲得，為帶黃色泡沫物 (0.020克，30%產率）。將粗製混合物藉cc使用含有〇 7% v/v NH4 OH水溶液之DCM-MeOH (93:7)純化《化合物係以差向立 體異構物之等莫耳混合物獲得。 MS (ESI, m/z) : 493.1 [M+H+]。 實例 25 ·· 6-({[(2S)_4-((lRS)-8-曱氧基-1，2_二氫.3_氧 _5>二氮環戊 Φ 并[a]莕·1_基曱基）嗎福淋_2_基曱基]-胺基}-甲基）-4H-p比咬并 [3,2-b][l，4>塞畊-3-酮： 自中間物244 (〇·(Η5克，0_137毫莫耳）與3-酮基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][l，4M畊-6-羧曱醛（0.029克，u當量）開始，標題 ’ 化合物係使用實例1步驟Ι.ϋ之程序獲得，為帶黃色泡沫物 (0.050克，72%產率）。將粗製混合物藉cc使用含有〇 7% NH4OH水溶液之DCM-MeOH (93:7)純化。化合物係以差向立 體異構物之等莫耳混合物獲得。 MS (ESI，m/z) : 493.1 [M+H+]。 139431 -73- 200944529 實例26: (2,3-二氫-[1，4]二氧陸園烯并[2,3_c]p比啶-7-基曱基）-[(2S)-4-((lRS)-8-甲氧基.1,2-二氫-3-氧-5,9-二氮-環戊并[a]茶-1-基甲 基)-嗎福琳-2-基曱基]-胺： 自中間物24.i (0.045克，0.137毫莫耳）與2,3-二氫-[1,4]二氧陸 圜烯并[2,3-c>比啶-7-羧甲醛（0.025克，1.1當量）開始，標題化 合物係使用實例1步驟l.ii之程序獲得，為白色泡沫物（0.037 克’ 57%產率）。將粗製混合物藉CC使用含有〇·7% v/v NH4 OH 水溶液之DCM-MeOH (93:7)純化。化合物係以差向立體異構 物之等莫耳混合物獲得。 MS (ESI, m/z) : 480.4 [M+H+]。 實例 27 : 6-({[(3S)-l-((lRS)-8·甲氧基-1,2-二氫-3·氧·5,9·二氮·環戊 并[a]莕-1-基甲基)-六氫吡啶-3-基甲基]-胺基}-甲基）_4Η·ρ比啶并 [3,2七][1，4]，号畊-3-酮： 27，L 2-(3-氯基-6-甲氧基-[1，5]崎唆-4-基)-丙烯酸乙酯： 自8-溴基-7-氯基-2-曱氧基-[1，5]喑啶(41.75克，152.6毫莫耳） 與丙二酸二乙酯（70.2毫升，3當量）開始，標題化合物係使 用WO 2007/071936中關於類似甲酯所報告之程序獲得，為白 色固體（31.35克，107.2毫莫耳）。 1H NMR (d6DMSO) <5 ： 8.90 (s, 1H) ； 8.33 (d, J = 9.1 Hz, 1H) ； 7.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H) ； 6.79 (d, J = 0.6 Hz, 1H) ； 6.12 (d, J = 0.6 Hz, 1H)； 4.15 (q，J = 7.0 Hz, 2H) ; 3.89 (s，3H) ; 1.10 (t, J = 7.0 Hz，3H)。 MS (ESI, m/z) : 293.2 [M+H+]。 27M.芊基-{l-[2-(3-氯基-6-甲氧基-[1，5]喑啶-4-基）-乙基]_六氫 峨啶-3-基甲基}-胺甲基酸第三-丁酯： 139431 •74· 200944529 自中間物27.i (4克，13.67毫莫耳）與（3R)-六氫吡啶-3-基曱基 -胺甲基酸第三-丁酯（4.2克，1.43當量）開始，標題化合物係 使用實例12步驟I2.ii (Michael加成，91%產率）與12.iii (酯還原 作用，84%產率）、實例1步驟U (Boc移除，97%產率）、丨Η (使 用苯甲醛之還原胺化作用，66%產率）及l.iii (N-Boc形成，88% « 產率）之程序獲得，為灰白色泡沫物（3.25克）。若必要，則 將個別粗製反應混合物藉CC使用適當溶離劑系統純化。 φ Ms (ESI, m/z) : 555.2 [M+H+]。 27JU.芊基-叫&曱氧基_12·二氫·3氧-5,9二氮環戊并[a]莕小 基甲基)-六氫吡啶-3-基甲基]-胺甲基酸第三—丁酯： 將 t 間物 27.ii (2.40 克，4.32 毫莫耳）、Cs2C03(2.12 克，6.47 毫莫耳）、Pd(OAc)2 (0.097克，0.43毫莫耳）、外消旋-2-(二-第三 -丁基膦基）-1，Γ-聯莕（0.206克，0.52毫莫耳）之混合物以氮滌氣 15分鐘’並引進甲苯（8 5毫升）。然後，將混合物加熱至7〇 C，歷經23小時。使反應混合物於水（3〇毫升）與ΕΑ (7〇毫升） ® 之間作分液處理。分離兩液層，且以ΕΑ (40毫升）萃取水層 一次。將合併之有機層以鹽水（8〇毫升）洗滌，以Na2S〇4脫水 . 乾燥，過濾，及濃縮至乾涸。使殘留物藉CC純化（EA-庚烷 1.1，含有1% TEA)，而得標題化合物，為黃色泡沫物（〇 839 克，38%產率）。 MS (ESI, m/z) ： 519.5 [M+H+] 〇 27，iv，氧基-U-二氫_3•氧_5,9•二氮_環戊并⑷審小 基甲基)-六氫吡啶-3-基]-甲胺： 自中間物27.iii (0.839克，1.61毫莫耳）開始，標題化合物係 139431 -75- 200944529 使用實例1步驟l.i (Boc去除保護，93%產率）與實例3步驟3.ii (氫解作用，84%產率）之程序獲得，為無色油（〇 417克）。若 必要’則將個別粗製反應混合物藉CC使用適當溶離劑系統 純化。 MS (ESI, m/z) : 329·3 [M+H+]。 27.v. 6-({[(3S)-l-((lRS)-8-甲氧基-1,2-二氫-3-氧-5,9-二氮-環戊并[a] ' 萘-1-基甲基六氫吡啶-3-基甲基]-胺基卜甲基）_4H_吡啶并 - [3,2七〗[1,4〗哼畊-3-酮： 自中間物27.iv (0.061克，0.185毫莫耳）與3_酮基·3,4_二氫-2Η· ® 外匕咬并[3,2-b][l,4]噚畊-6-羧曱醛(0.037克，1.1當量）開始，標題 化合物係使用實例1步驟l.ii之程序獲得，為灰白色泡沫物 (0.051克，57%產率）。將粗製混合物藉cc使用含有〇 7% * NH4 OH 水溶液之 DCM-MeOH (93:7)純化。 MS (ESI, m/z) : 491.0 [M+H+]。 實例 28 : 6-({[(3S)-l-((mS)-8-甲氧基 _1，2_二氫 _3_氧 _5,9_二氮環戊 并[a]茶-1-基曱基)-六氩p比咬-3-基甲基]-胺基}_曱基)_4H_p比咬并 ◎ [3,2-b][l，4|?塞吨·3·嗣： 自中間物27.iv (0.1克，0.304毫莫耳）與3-酮基_3,4_二氫_2Η_ 吡啶并[3,2七][1，4]喳畊-6-羧曱醛（0.065克，U當量）開始，標題 · 化合物係使用實例1步驟l.ii之程序獲得，為米黃色泡珠物 · (0.114克，57%產率）。將粗製混合物藉CC使用含有〇 7% * NH4 OH 水溶液之 DCM-MeOH (93:7)純化。 MS (ESI, m/z) : 507.2 [M+H+]。 實例29. (2,3·二氫-[1，4]二氧陸園稀并[2,3-c}»比唆.7-基甲基)_[(3§) 139431 •76- 200944529 l-((lRS)-8-甲氧基-1，2-二氫-3-氧-5,9·二氮-環戊并[a]莕_ι_基甲 基）-六氫吡啶-3-基甲基]-胺： 自中間物27.W (0.1克，0304毫莫耳）與2,3-二氫-[1,4]二氧陸 圜烯并[2,3-c>比啶-7-羧甲醛（0.055克，1.1當量）開始，標題化 合物係使用實例1步驟l.ii之程序獲得，為灰白色泡沫物 (0.091克’ 63%產率）。將粗製混合物藉cc使用含有〇 7% v/v • NH4 OH 水溶液之 DCM-MeOH (93:7)純化。 MS (ESI, m/z) : 478.0 [M+H+]。 實例 30 : [(Ε)-3·(2,5-二氟苯基）_烯丙基].[(3S)-l-((lRS)-8-曱氧基 -I，2·二氫·3·氧-5,9-二氮·環戊并[a]莕_i.基甲基）六氫吡啶_3·基 甲基]-胺： 自中間物27.iv (0·〇7克，〇·21毫莫耳）與（E)-3-(2,5-二氟-苯基)-丙烯醛（0Ό39克，1.1當量）開始’標題化合物係使用實例i 步驟l.ii之程序獲得，為灰白色泡沫物（0.083克，81%產率）。 將粗製混合物藉CC使用含有0.5% v/v NH4 OH水溶液之 參 DCM-MeOH (19:1)純化。 !H NMR (d6-DMSO) δ ： 8.48 (s, 1H) ； 8.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H) ； 7.44 (m, 1H) ； 7.22 (m, 1H) ； 7.09 (m, 1H) ； 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H) ； 6.59 (dd, ♦ J = 7.5, 16.5 Hz, 1H); 6.48 (m，1H)，4.82 (表觀 td，J = 3.6, 9.0 Hz, 1H); • 4.66 (m, 1H)； 4.19 (m, 1H)； 3.99 (m, 3 x 0.5H)； 3.99 (3 x 0.5H)； 3.27-3.35 (m, 4H) ； 3.13-3.25 (m, 1.5H) ； 2.99 (m, 0.5H) ； 2.79 (m, 0.5H) ； 2.69 (m, 0.5H); 2.54 (重疊之 m，1H); 2.36-2.46 (m，2H); 2.14 (m，0.5H); 1.40-2.00 (m，4.5H) ; 0.94 (m, 1H)。 MS (ESI，m/z) : 481.4 [M+H+]。 139431 •77- 200944529 實例 31 : 6-({[(3S)-l-((lRS)-8-甲氧基-1，2-二氫-3-氧·5,9·二氮-環戊 并[a]萘-1-基甲基）_六氫吡啶-3-基甲基]-胺基}-甲基）-4Η_苯并 [l，4p号畊-3-酮： 自中間物27.iv (0.075克，0.21毫莫耳）與3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噚畊-6-羧曱醛（0.041克，U當量）開始，標題化合物 係使用實例1步驟l.ii之程序獲得，為灰白色泡沬物（0.084 克’ 80%產率）。將粗製混合物藉cc使用含有0.5% v/v NH4 OH 水溶液之DCM-MeOH (19:1)純化。 1H NMR (d6-DMSO) 5 ： 10.63 (s, 1H) ； 8.48 (s, 1H) ； 8.17 (d, J = 9.0 Hz，1H) ; 7.04 (d，J = 9.0 Hz, 1H) ; 6.82-6.89 (m, 3H) ; 4.81 (表觀 t, J = 9.0 Hz, 1H) ； 4.65 (dd, J = 5.7, 9.0 Hz, 1H) ； 4.51 (s, 2 x 0.5H) ； 4.50 (s, 2 x 0.5H) ； 4.19 (m, 1H) ； 3.99 (s, 3H) ； 3.57 (s, 2 x 0.5H) ； 3.24-3.14 (m, 2 x 0.5H) ； 3.11 (m, 0.5H) ； 2.99 (m, 0.5H) ； 2.79 (m, 0.5H) ； 2.64 (m, 0.5H〇 ; 2.53 (重疊之 m, 1H) ; 2.30-2.40 (m, 2.5H) ; 2·13 (m，0.5H); 1.84-2.02 (m，2H) ; 1.36-1.74 (m，5H) ; 0.92 (m，1H)。 MS (ESI, m/z) : 490.3 [M+H+]。 實例 32: 6-{[(l a)-3-((lRS)-8-甲氧基 _1，2-二氳-3-氧 _5,9-二氮· 環戊并[a]莕-1-基曱基）-3-氮·雙環并[3.1.0]己-6-基胺基]•甲 基}-4Η·峨啶并[3,2-1)][1，4]，号呼-3-酮： 32.i, (1 a5 a6a)-3-((lRS)-8- f 氧基-1,2-二氫-3-氧-5,9-二氪-環戏并 [a]莕-1-基曱基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-6-基胺： 自中間物27.i (3克，10.25毫莫耳）與（1 α,5 α，6 α)-3-氮-雙環并 [3.1.0]己-6-基）-胺曱基酸第三-丁酯（2.43克，1·2當量）開始，標 題化合物（0.48克）係相繼地使用實例12步驟12.ii (Michael加 139431 -78- 200944529 成，94%產率）與12m(酯還原作用，7〇%產率）、實例！步驟 1.1 (Boc移除’ 90%產率）、丨u (使用苯甲醛之還原胺化作用， 99%產率）及丨lU (N B〇c形成，87%產率）、實例步驟％出（環 化作用，54%產率）、實例丨步驟丨』（B〇c去除保護，1〇〇%產 率）及實例3步驟3.ii (氫解作用，62%產率）之程序製成，為 蠟狀固體。若必要，則將個別粗製反應混合物藉cc使用適 • 當溶離劑系統純化。 ❹ MS (ESI, m/z) ： 313.4 [M+H+]=

Aii. 6-{[(l a5 a6 a)-3-((lRS)-8- f 氧基-1，2-二氫-3-氧-5,9-二氮-環 戍并〖a]莕小基曱基-氮·雙環并丄〇]己各基胺基]f基丨·4H_ 峨咬并[3,2-b][l，4]g _ -3-酮： 自中間物32.1 (0.090克’ 0.288毫莫耳）與3-酮基-3,4-二氫-2H- 吡啶并[3,2-b][l，4]噚畊-6-羧甲醛(0.051克，1Ό1當量）開始，標 題化合物係使用實例1步驟1_ϋ之程序獲得，為白色固體 (0.017克’ 13%產率）。將粗製混合物藉cc使用含有〇·7% v/v ❿ NH4 OH水溶液之DCM-MeOH (93:7)純化。 ' MS (ESI, m/z) : 475.0 [M+H+]。 實例33 : (2,3·二氫-[1，4]二氧陸園烯并[2,3-c]峨啶-7-基甲基)-[(1 α，5 a，6 o〇-3-((lRS)_8-甲氧基-1,2-二氫 _3·氧-5,9-二氮-環戊并[a] 秦-1_基甲基)_3_氮-雙環并[3.1.0]己-6-基]-胺： 自中間物32.i (0.090克，0.288毫莫耳）與2,3_二氫-[1，4]二氧陸 圜烯并[2,3-c>比啶-7-羧曱醛（0.047克，1.1當量）開始，標題化 合物係使用實例1步驟l_ii之程序獲得，為灰白色泡沫物 (0.036克，27%產率）。將粗製混合物藉cc使用含有0.7% v/v 139431 •79· 200944529 NH4 OH 水溶液之 DCM-MeOH (93:7)純化。 1 H NMR (d6-DMSO) δ - 8.46 (s, 1H) ； 8.17 (d, J = 9.1 Hz, 1H) ； 8.00 (s, 1H) ； 7.03 (d, J = 9.1 Hz, 1H) ； 6.87 (s, 1H) ； 4.78 (t, J = 8.8 Hz, 1H)； 4.56 (td, J = 5.9, 9.1 Hz, 1H) ； 4.32-4.36 (m, 2H) ； 4.26-4.30 (m, 2H)； 4.03 (m, 1H)； 4.00 (s, 3H)； 3.62 (s, 2H)； 3.15 (dd, J = 3.5, 12.0 Hz, 1H)； 3.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ； 2.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ； 2.67 (dd, J = 10.0, 11.7

Hz, 1H); 2.34-2.41 (m, 2H) ; 2.25 (m, 1H) ; 1.28-1.39 (m, 2H) ; 1.23 (寬 廣 s，1H)。 〇 MS (ESI, m/z) ： 462.0 [M+H+] ° 實例 34: 6-{[(l 鉍 o:)-3-((lRS)-8-甲氧基-1，2-二氫·3·氧·5,9_二氮· 環戊并[a]茶-1-基甲基)-3-氮-雙環并[3.1.0]己基.胺基]-甲基}_ 4Η_峨啶并[3,2-b][l，4>塞畊-3·酮： 自中間物32.i (0.090克’ 0.288毫莫耳）與3-酮基-3,4-二氫-2H-11比咬并[3,2七][1，4>塞p井-6-叛甲酪（0.056克，1.1當量）開始，標題 化合物係使用實例1步驟l.ii之程序獲得，為灰白色泡沫物 (0.011克，8%產率）。將粗製混合物藉CC使用含有0.7% v/v ❹ NH4 OH 水溶液之 DCM-MeOH (93:7)純化。 MS 卿，m/z) : 491.2 [M+H+]。 實例35:外消旋-6-{[1-(8·氟基-1，2·二氫-吱喃并[2,3-(ψ奎淋-1_基甲 基)六氫ρ比咬-4·基胺基]-甲基}-4Η-ρ比咬并[3,2-b][l，4]，号，井-3-嗣： 35Λ. 2-(6-氟-峻琳-4-基)-丙二酸二乙基酯： 於NaH (60% ’在油分散液中，2.2克，54毫莫耳）在ι，4-二 氧陸圜（26毫升）中之懸浮液内，添加丙二酸二乙醋（9毫升， 59毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌5分鐘，並於8〇()(： 139431 -80- 200944529 下加熱1小時。在冷卻至室溫後，連續添加CuBr(1〇*)與二 氧陸圜（8毫升）中之4-溴基_3_氯基冬氟_喹啉（5克，194毫莫 耳）。將混合物於10(TC下授拌過夜。在冷卻後，添加聽 NaHSCU水溶液（100毫升）。將混合物攪拌3〇分鐘。傾析兩層， 並以EA(3x 150毫升）萃取水層三次。將合併之有機層以鹽 水洗滌，以N^SO4脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸。將殘 留物在DCM中研製，產生標題化合物，為黃色固體（671克， 赢 100%產率）。 〇 MS (ESI, m/z) ： 340.1 [M+H+] 〇 35.ii. (3-氣基-6-氟-p奎φ-4-基)-醋酸乙酯： 於中間物35.1 (6.42克，18.9毫莫耳）在DMSO (50毫升）中之 溶液内，添加6N HC1 (6.61毫升）。在2小時期間，將混合物 在ioo°c下攪拌。使混合物冷卻至ot:，並添加NaHC〇3水溶 液（44毫升）。將所形成之混合物於此溫度下攪拌1〇分鐘。 濾出固體，以水洗滌，風乾，及在HV下乾燥，而得標題酯， φ 為米黃色固體（3.87克，76%產率）。 MS (ESI，m/z) : 268.1 [M+H+]。 35.iii. 2-(3-氯基各氟— 奎琳-4-基)-丙烯酸乙醋： 於中間物35.ii (3.74克，13.95毫莫耳）在環己烷（115毫升）中 之〉谷液内’添加节基三乙基氣化銨（98%，6.32克，27.21毫莫 耳，1.95當量）、k2C03(3.47克，25.12毫莫耳，U當量）及聚 曱搭（3.73克’ 120毫莫耳’ 8.6當量）。將混合物加熱至8〇°c 過夜。在冷卻後’以水（100毫升）稀釋反應混合物。於分離 後’以EA (2 X 20毫升）萃取水層。將合併之有機層以鹽水(4〇 139431 -81 · 200944529 毫升）洗滌’以NaaSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾酒 殘留物藉CC純化（EA-庚烷1:4)，而得標題烯烴，為無 (3.15 克）。 ' MS (ESI, m/z) : 280.4 [M+H+]。 35.iv. 1-(8-氟基-1,2-二氫-哇喃并[2,3-小奎φ-1-基甲基六 -4-基胺： 自中間物35.iii (3.24克，11.6毫莫耳）與六氫吡啶斗基，

基酸第三-丁酯（3.48克，1.5當量）開始，標題化合物 使用實例12步驟12.ii (Michael加成，65%產率）與12姐（酯還& 作用，73%產率）、實例1步驟U (B〇c移除，91%產率）、i2 用苯甲醛之還原胺化作用，99%產率）及i m (N B〇c形成，8= 產率）、實例25步驟25.iii (環化作用，25%產率）、實例i j 驟l.i(Boc去除保護，52%產率）及實例3步驟3上（氫解作用毋 90%產率）之程序獲得，為帶黃色蠟狀固體（〇〇87克）。若沒 要，則將個別粗製反應混合物藉cc使用適當溶離劑系统^ 化。 ’、

MS (ESI, m/z) ： 302.1 [M+H+] 〇 外消旋-6-U1-⑻氟基_12•二氫_呋喃并ί2 3·+奎啉小基尹 基）-六氫吡啶-4-基胺基h f基ΜΗ•吡啶并[32七][14]啰哜^ 酮： 自中間物35.iv (0.0820克，0.272毫莫耳）與3酮基-以二氫 -2H-吡啶并[^时丨⑷嘮，井_6_羧甲醛（〇 〇496克，丨〇ι當量）開始， 標題化合物係使用實⑴步驟Ui之程序獲得，為米黃色固 體(0.061克，48%產率）。將粗製混合物藉cc使用含有〇 7% * 139431 -82· 200944529 NH4 OH 水溶液之 DCM-MeOH (93:7)純化。 MS (ESI, m/z) ： 464.3 [M+H+] 〇 實例 36 ·· 6-{(3R*,4S*M3-羥甲基-l-((lRS)-8-曱氧基-1，2-二氫-3-氧 -5,9-二氮-環戊并[a]莕-1-基曱基）_六氫吡啶_4_基胺基 > 甲 基}·4Η·ρ比咬并[3,2-b][l，4>塞畊-3-酮： 36.L (lRSy3-((3R'4S”-4-胺基-3-羥甲基-六氫吡啶-1-基）-2-(3-氟 ' 基-6-甲氧基-[1，5]嗉啶-4-基)-丙-1-醇： ❹ 自中間物12.i (1.66克’ 6.01毫莫耳）與（3R*，4S*)-4-芊氧羰基 胺基-六氫吡啶-3-羧酸乙酯（1.93克，U當量）開始，標題化 合物係相繼使用實例12步驟12.ii與12.iii (Michael加成，91%產 率’與酯還原作用，68%產率）及實例3步驟3.ii (氫解作用， 79%產率）之程序獲得，為灰白色泡沫物（1〇4克）。若必要， 則將粗製反應混合物藉CC使用適當溶離劑系統純化。化合 物係以四非對映異構物之混合物獲得。 MS (ESI, m/z) : 365.2 [M+H+]。 ❹ 36.U. [(3R*，4S*)-4-胺基小((mh8-甲氧基-1，2-二氫冬氧-5,9-二氮_ 環戊并[a]奈-1-基甲基六氫p比唆基]-甲醇： • 於中間物36.i (0.735克，2.02毫莫耳）在丙酮（8毫升）中之溶 液内’添加2-甲氧基丙烯（1.708毫升’ 18 14毫莫耳）。將此溶 液在至溫下授拌100分鐘。添加更多2_甲氧基丙烯（丨毫升）， 且反應係再進行4〇分鐘。在真空中移除溶劑，而得灰白色 泡沫物。使後者溶於THF(20毫升）中，並以t_Bu〇K(〇497克， 4.21毫莫耳）處理。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。添 加EA (20毫升）與飽和NaHC〇3水溶液（15毫升）。分離液相。 139431 -83- 200944529 藉由添加2MNaOH將水層之pH值調整至以，且以DcM_Me〇H (9:1 ’ 4x 15毫升)萃取水層4次。使合併之有機層以 脫水乾燥，過濾、，及在減壓下蒸發1殘留物藉純化 (DCM-MeOH 9:1 ’含有1% NH4〇H水溶液），而得標題化合物’ 為白色泡沫物（0.396克，55%產率）。 1 H NMR (CDC13) 5 : 8.45 (s, 1H) ; 8.11 (d，J = 9.1 Hz, 1H) ; 6.91 (d， J = 9.1 Hz，1H) ’ 4.69-4.85 (m，2H); 4.16 (m，1H); 4.04 (s, 3H); 4.01 (重 - 璺之 m，1H)，3.88 (td，J = 3.0, 11.1 Hz, 1H); 3,49 (寬廣 s, 1H); 3.15-3.27 (m，1H) ; 3.00 (m，1H) ; 1.70-2.70 (m，l〇H)。 ❹ MS (ESI, m/z) ： 345.3 [M+H+] ° 36.ui. 6-f(3R*，4S*)-[3-幾 f 基-l-((lRS)-8-f 氧基-i，2-二氫-3-氧-5,9- 二氮-環戊并[a]莕-1-基甲基)-六氫ir比咬基胺基]_甲基卜讯-叶匕 咬并[3,2-b][l，4]嘧畊-3-酮： 自中間物36.iii (0.095克，0.278毫莫耳）與3-酮基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][l,4]嘍啼-6-羧甲醛（0.060克，1.1當量）開始，標題 化合物係使用實例1步驟l.ii之程序獲得，為米黃色泡沫物 ❹ (0.022克，15%產率）。將粗製混合物藉（X使用含有0.7% v/v NH4 OH 水溶液之 DCM-MeOH (93:7)純化。 1 H NMR (d6DMSO) δ ： 10.85 (s, 1H) ； 8.48 (s, 1H) ； 8.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H) ； 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H) ； 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H) ； 7.03 (d, J = 9.0 ’

Hz, 1H) ； 4.82 (td, J = 4.8, 9.0 Hz, 1H) ； 4.68 (ddd, J = 5.7, 9.0, 12.9 Hz, 1H) ； 4.18 (m, 1H) ； 4.00 (s, 3H) ； 3.70-3.75 (m, 2H) ； 3.63 (m, 1H)； 3.57 (m, 1H)； 3.53 (s, 2H)； 3.18 (td, J = 3.6, 12.3 Hz, 1H)； 2.92 (m, 1H)； 2.70 (m，1H) ; 2.59 (m，1H); 2.50 (重疊之 m, 1H); 2.22-2.42 (m, 2H); 139431 • 84· 200944529 2.11 (m，1H) ; 1.89 (m，1H) ; 1.50-1.69 (m，3H)。 MS (ESI, m/z) ·_ 523.2 [M+H+卜 實例 37 : 6-{(3R*，4S*)-[3-羥曱基-1-((irs)-8·曱氧基.1>2_二氮·3·氧 5,9-二氣-環戊并[a]各-1-基甲基）_六氫ρ比唆_本基胺基]甲 基}_4Η·峨啶并[3,2-b][l，4]吟畊-3-酮： 自中間物36.iii (0.103克，0.3毫莫耳）與1酮基_3 4_二氫_2H_ ' 吡啶并[3,2-b][l，4]嘮畊-6-羧甲醛（0.060克，u當量）開始，標題 0 化合物係使用實例1步驟之程序獲得，為米黃色泡沫物 (0.024克，16%產率）。將粗製混合物藉cc使用含有〇 7% v/v NH4 OH 水溶液之 DCM-MeOH (93:7)純化。 1 H NMR (d6DMS0+D20) δ ： 8.46 (s, 1H) ； 8.16 (d, J = 9.〇 Hz, 1H)； 7.29 (dd, J = 0.9, 7.8 Hz, 1H) ； 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H) ； 7.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H) ； 4.84 (m, 1H) ； 4.68 (m, 1H) ； 4.60 (s, 2H) ； 4.16 (m, 1H) ； 3.98 (s, 3H) ； 3.60-3.67 (m, 3H) ； 3.55 (m, 1H) ； 3.16 (m, 1H) ； 2.92 (m, 1H)； 2.44-2.68 (m, 3H) ； 2.32 (m, 1H) ； 2.09 (m, 1H) ； 1.88 (m, 1H) ； 1.48-1.60 ❿ （m, 2H)。 MS (ESI, m/z) : 507.2 [M+H+]。 實例 38 : (3R*，4S：i：)-[4-[(6,7-二氫-[1,4]二氧陸園烯并[2,3-c]嗒畊 _3· 基甲基）_胺基]·1·((11^·8-甲氧基_U·二氫_3.氧-s，9.二氮·環戊 并[a]茶-1-基甲基)_六氫?比咬·3_基]甲醇：

自中間物36iii (0.106克，0.31毫莫耳）與6,7_二氫_π，4]二氧陸 園稀并[2,3外荅呼各叛f路_6克，u當量）開始，標題化 合物係使用實例1步驟Ui之程序獲得，為白色泡沫物（〇〇23 克15%產率）。將粗製混合物藉CC使用含有0.7% v/v NH4 OH 139431 -85- 200944529 水溶液之DCM-MeOH (93:7)純化。 MS (ESI，m/z) : 495.1 [M+H+]。 實例39 : (6,7-二氫-[1，4]二氧陸圜烯并[2,3-c]嗒畊-3-基曱基）_ [(3S)-l-((lRS)-8-曱氧基·1，2·二氫_3·氧-5,9·二氮-環戊并[a]萘小基 甲基）-六氫吡啶-3-基甲基]-胺： 自中間物27.W (0.077克，0.23毫莫耳）與6,7-二氫-[1，4]二氧陸 · 圜烯并[2,3-c]嗒畊-3-羧曱醛（0.043克，1.1當量）開始，標題化 - 合物（0.034克，30%產率）係使用實例1步驟l.ii之程序獲得， 為灰白色泡沫物。將粗製混合物藉CC使用含有0.5% v/v NH4OH 水溶液之 DCM-MeOH (19:1)純化。 MS (ESI, m/z) : 479.3 [M+H+ ]。 實例40 : [4-[(2,3-二氫-[1，4]二氧陸園烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基）_ 胺基]_l-((S)-8-曱氧基-1，2-二氫·3_氧-5,9-二氮-環戊并[a]蓁·ι_基 曱基）-六氫吡啶-3-基]-甲醇： 自中間物36.iii (0.108克，0.31毫莫耳）與2,3-二氫-[1，4]二氧陸 圜烯并[2,3-c]吡啶-7-羧曱醛（0.056克，1.1當量）開始，標題化 ❹ 合物係使用實例1步驟l.ii之程序獲得，為白色泡沫物（〇 〇23 克’ 15%產率）。將粗製混合物藉cc使用含有〇 7% v/v NH4〇h 水溶液之DCM-MeOH (93:7)純化。 ' MS 卿，m/z) : 494.1 [M+H+]。 - 本發明化合物之藥理學性質： 活體外檢測 實驗方法： 此等檢測已按照示於”關於以需氣方式生長之細菌之稀 139431 -86· 200944529 釋抗微生物易感染性試驗之方法，第4版；公認標準： NCCLS文件M7-A4;臨床實驗室標準國家委員會：Villanova，PA, USA, 1997"中之描述進行。最低抑制濃度（MIC ;毫克/升）係 在經陽離子調整之Mueller-Hinton培養基中，藉由微稀釋方 法，按照NCCLS指引（臨床實驗室標準國家委員會.關於稀 釋抗微生物易感染性之方法）測得。試驗培養基之pH值為 7.2-7.3 。 結果： 所有實例化合物係針對數種革蘭陽性與革蘭陰性細菌測 ίΚ、警如金黃色葡萄球菌、糞腸球菌、肺炎鏈球菌、黏膜 莫拉氏菌或大腸桿菌。 抗細菌試驗結果係示於後文表中（MIC，以毫克/升表示）。 實例之 化合物 黏膜 莫拉氏菌 Α894 實例之 化合物 黏膜 莫拉氏菌 Α894 實例之 化合物 黏膜 莫拉氏菌 Α894 1 <0.031 2 <0.031 3 <0.031 4 <0.031 5 <0.031 6 <0.031 7 <0.031 8 <0.031 9 <0.031 10 <0.031 11 0.125 12 <0.031 13 <0.031 14 <0.031 15 <0.031 16A <0.031 16Β <0.031 17 <0.031 18 <0.031 19 <0.031 20 <0.031 21 <0.031 22 <0.031 23 <0.031 24 <0.031 25 <0.031 26 <0.031 η <0.031 28 <0.031 29 <0.031 30 <0.031 31 <0.031 32 <0.031 33 <0.031 34 <0.031 35 <0.031 36 <0.031 37 <0.031 38 0.063 39 <0.031 40 <0.031 139431 -87-

Claims (1)

1. 200944529 七、申請專利範圍：

   (I)

   其中 U表示CH或N ; W表示CH或N ; R1表示烷氧基、鹵素或CN; 環A表示四氫ρ比η各-1,3-二基-、六氫峨。定-1，3-二基或嗎福4 -2,4-二基，且B表示CH2 ;或 環A係選自下列組成之組群：下文所晝出之基團A1，A2及

   其中R2表示H、F或羥曱基，且B為不存在； G表示選自下列組成之組群之基團 139431 200944529 -CH=CH-E

   Q、 及 τ Η ο 其中Υ1，Υ2，Υ3及ζ係獨立表示CH或Ν ; Q表示ο或s ;且 E表不苯基，其係經單_或二·取代，其中取代基各獨立為 鹵素； 或此種化合物之鹽。 2.如研求項1之式①化合物，其中^與w之一表示ch或N 而另一個表示N ; 或此種化合物之鹽。 如請求項丨之式（ip合物，其亦為式（Ip)化合物

   3. 其中 U表示N ; w表示CH或N ; R1表示（cvq)烷氧基或CN; 環A表示四氫吡咯4,3二基、六氫吡啶二基或嗎福啉 -认二基’且b表示Ch2;或環A表示六氫心定从二基，且 B為不存在； 139431 200944529 G表示選自下列組成之組群之基團 γΐ/γν〇、 CH ΓΗ F 4υ3人。人λ人2人"人。 -CH=CH-E ' ^ 及 Η ; 其中Υ1，Υ2, Υ3及Ζ係獨立表示CH或Ν ; Q表示Ο或S ;且 Ε表示苯基，其係經單-或二-取代，其中取代基各獨立為 鹵素；

   或此種化合物之鹽。 4.如請求項1至3其中一項之式（I)化合物，其中ri表示烧氧 基； 或此種化合物之鹽。 5. 如請求項1至4其中一項之式①化合物，其中 環A表示四氫吡咯二基，且b表示CH2 ;或 環A表示六氫吡啶二基，且b為不存在； 或此種化合物之鹽。 6. 如請求項丨之式①化合物，其中環a係選自下列組成之組 群：基團A1，A2及A3 ; 或此種化合物之鹽。 7.如請求項1至6中任一項之式（I)化合物，其中G表示選自下 列組成之組群之基團

   Q、 Z 其中Y\Y2，Y3及z係獨立表示CH或N;且 139431 200944529 Q表示0或S ; 或此種化合物之鹽。 8. 如凊求項1至7中任__馆夕斗、,τ、儿人从 1 項之式（I)化合物，其中G表示選自下 列組成之組群之基闌.__与皙並η π 〜岙图.2,3-一虱-本开[1,4]二氧陸圜稀_6_基、 2,3-一氫-[I，4]二氧陸圜烯并ο七]吡啶_6基、2,3_二氫[Μ]二 氧陸圜細并[2,3-C]P 比- Γ1/1Ί Λ- J扣疋/-基及6/7-—虱-[1，4]二氧陸圜烯并 [2,3-c]。荅喷-3-基； 或此種化合物之鹽。 9. 如請求項1至7中任一項之式（1)化合物，其中G表示選自下 列組成之組群之基團：3_酮基_3 4二氫·苯并[1，外号畊_6_ 基、3-嗣基-3,4-二氫-2H-苯并[I，4]噻畊_6_基、3_酮基_3,4二氫 -2H-吡啶并[3,2_b][1，4]嘍畊各基及3酮基_3,4_二氫_2h吡啶并 [3,2-b][l，4]哼 井-6-基； 或此種化合物之鹽。 10. 如請求項1之式（1)化合物，其係選自下列組成之組群： -阳-3-(2,5-二氟-苯基）_稀丙基ηι·(2-曱氧基_8,9_二氫·吱喃 并[2,3-h]峻淋-9-基甲基）-六氫p比咬_4_基]-胺； -(2,3-二氫-[1，4]二氧陸圜浠并[2,3-c]p比啤_7_基曱基^ 曱 氧基-8,9-二氫-唉喃并[2,3姊奎啉-9-基甲基）_六氫吡啶冰基]_ 胺； • (6,7-二虱-[Μ] —乳陸園稀并[2,3-c]»荅p井-3-基甲基）-[i-(2-甲 氧基-8,9-二氫-吹喃并[2,3-h]喹啉-9-基甲基）_六氫毗啶_4_基]_ 胺； -6-{[1-(2-甲氧基-8,9-二氫-吱喃并[2,3-h]喹啉-9-基曱基）-六 139431 200944529 氫吡啶-4-基胺基]-甲基卜4H-吡啶并[3,2-b][l，4]噻畔-3-酮； -6-{[1-(2-甲氧基-8,9-二氫-呋喃并[2,3-11]喹啉-9-基〒基）-六 氫吡啶-4-基胺基]-甲基}-4H-吡啶并[3,2-b][l，4]啐畊-3-酮； -6-{[1-(8-甲氧基-1,2-二氫-3-氧-5,9-二氮-環戊并[a]茶-1，基 甲基）-六氫吡啶-4-基胺基]-曱基卜4H-吡啶并[3,2-b][l，4]噚畊-3- •酮； • - 6-{[1-(8-甲氧基-l，2-二氫-3-氧-5,9-二氮-環戊并[a]萘-1-基 曱基）-六氫吡啶-4-基胺基]-甲基}-4H-吡啶并[3,2-b][l，4]嘍畊-3- ❹ 酮； -(6,7-二氫-[1，4]二氧陸圜烯并[2,3-c]嗒畊-3-基甲基)-[1-(8-甲 氧基-1，2-二氫-3-氧-5,9-二氮-環戊并[a]莕-1-基甲基）-六氫吡啶 -4-基]-胺， -(2,3-二氫-[1，4]二氧陸圜烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基）-[1-(8-甲 氧基-1,2-二氫-3-氧-5,9-二氮-環戊并[a]莕-1-基甲基)-六氫吡啶 -4-基]-胺， φ - (2,3-二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯-6-基甲基）-[1-(8-甲氧基 -U-二氫-3-氧-5,9-二氮-環戊并[a]萘-1-基甲基）-六氫吡啶-4-基]-胺， -(2,3-—虱-[1，4]二氧陸圜稀并[2,3-b]p比咬-6-基曱基）-[1-(2-甲 乳基-8,9-一虱-咬喃并[2,3-h]p奎p林-9-基甲基）_六氫'»比咬-4-基]-胺； -(2,3_二氫—P，4]二氧陸圜烯并[2,3-c]吡啶_7_基甲基H(3S)-H8-曱氧基-1，2-二氫各氧-5,9-二氮-環戊并[a]萘小基甲基）-四 氫吡咯-3-基甲基]-胺）； 139431 200944529 -[(E)-3-(2,5-二氟-笨基）-烯丙基]-[(3S)-l-(8-甲氧基-1，2-二氫 -3-氧-5,9-二氮-環戊并[a]苯-1-基曱基）-四氫吡咯-3-基甲基]-胺； -6-({[(3S)-l-(8-曱氧基-1,2-二氫-3-氧-5,9-二氮-環戊并[a]審-1-基甲基）-四氫吡咯-3-基甲基]-胺基}-甲基）-4H-吡啶并[3,2-b] [1，4]嘧畊-3-酮； -6-{[1-(2-曱氧基-8,9-二氫-咬喃并[2,3-h>i： 林-9-基甲基）-六 氫吡啶-4-基胺基]-甲基}-4H-苯并[1，4]哼畊-3-酮； -6-{[l-((lR)-8-甲氧基-1,2-二氫-3-氧-5,9-二氮-環戊并[a]莕-1-基曱基)-六氫吡啶-4-基胺基]-曱基卜4H-吡啶并[3,2-b][l，4]嘧畊 -3-酮； -6-{[H(lS)-8-甲氧基-I，2-二氫-3-氧-5,9-二氮-環戊并[a]莕-1-基甲基）-六氫吡啶-4-基胺基]-甲基}-4H-吡啶并[3,2-b][l，4]嘧畊 -3-9¾ » -6-{[(3S*，4R*)-3-氟基-1-(8-甲氧基-1,2-二氫-3-氧-5,9-二氮-環 戊并[a]萘-1-基甲基）-六氫吡啶-4-基胺基]-甲基}-4H-吡啶并 [3,2-b][l,4]嘍畊-3-酮； -6-{[(3S*，4R*)-3-|t 基-1-(8-曱氧基-1，2-二氫-3-氧-5,9-二氮-環 戊并[a]莕-1-基甲基）-六氫吡啶-4-基胺基]-甲基}-4H-吡啶并 [3,2-b][l，4]呤畊-3-酮； -(2,3-二氫-[1,4]二氧陸圜烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱 基 H(3S*，4R*)-3-氟基-1-(8-甲氧基-1，2-二氫-3-氧-5,9-二氮-環戊 并[a]萘-1-基甲基）-六氫p比咬_4_基]-胺； -(2,3-二氫-[1，4]二氧陸圜烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基）-[(3-外 139431 -6- 200944529 向W(8-曱氧基必工氫各氧_5,9_二氮_環μ [a]茶小基曱 基）-8-氮-雙環并[3.2.1]辛-3-基]-胺； -[(E)-3-(2’5-二氟-苯基）_烯丙基]_[(3·外向）8 (8甲氧基_12_二 虱-3-氧-5,9-二氮-環戊并[a]萘小基甲基）_8氮雙環并[3 21]辛 -3-基]-胺； • 6·{[(3-外向）_8_(8_甲氧基_12_二氫各氧_5,9_二氮環戊并[a] . 莕小基甲基）-8_氮-雙環并[3.2.1]辛-3-基胺基]_甲基MH_吡啶 0 并[3,2七][1，4]，号畊-3-酮； -6-{[(3-外向）各(8_甲氧基丄2_二氫冬氧_5 9二氮環戊并[a] 苯-1-基甲基）-8-氮-雙環并[m]辛各基胺基]_曱基}_4H吡啶 并[3,2七][1，4]魂'1井-3-_; -6-({[(2S)-4-(8-甲氧基-i，2-二氫-3-氧-5,9-二氮-環戊并[a]莕-1- 基甲基）-嗎福啉-2-基甲基]-胺基卜曱基）_4H-吡啶并[3,2-b][l，4] p号畊-3-酮； -6-({[(2S)-4-(8-曱氧基-i，2-二氫-3-氧-5,9-二氮-環戊并[a]萘-1- 〇 基甲基）_嗎福啉-2-基甲基]-胺基}-曱基）-4H-吡啶并[3,2-b][l，4] 口塞畊-3-酮； -(2,3-二氫-[1,4]二氧陸圜烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基）-[(2S)-4-((8-曱氧基-l，2-二氫·3_氧-5,9-二氮-環戊并[a]莕小基曱基）-嗎 ’ 福啉-2-基曱基）-胺； -6-({[(3SH-(8-曱氧基-1，2-二氫-3-氧-5,9-二氮-環戊并[a]莕-1-基甲基）-六氫吡啶-3-基甲基]-胺基卜甲基）-4H-吡啶并[3,2-b] -6-({[(3S)-l-(8-甲氧基-l，2-二氫-3-氧-5,9-二氮-環戊并 Μ莕-1- 139431 1 200944529 基甲基）-六氫吡啶-3-基甲基]-胺基卜甲基>4H_吡啶并[3 2七] [1，4]嘧畊-3-酮； -(2,3-二氫-[1，4]二氧陸圜烯并[2,3_φ比啶_7基曱基）[(3s)_ 1-(8-曱氧基-1，2-二氫-3-氧-5,9-二氮-環戊并[a]莕小基甲基）六 氫p比咬-3-基甲基]-胺； -[(E)-3-(2,5-二氟-苯基）_烯丙基]_[(3s)_i_(8_ 甲氧基 _ι，2_二氫 · -3-氧-5,9-二氮-環戊并[a]莕+基甲基）_六氫吡啶_3基曱基]- , 胺； -6-({[(3SH-(8-甲氧基-1,2-二氫-3-氧-5,9-二氮-環戊并[幻茶 ® 基甲基）-六氫吡啶-3-基甲基]-胺基甲基）_4H_苯并[14]嘮畊 -3-酮； -6-{ [(1 α，5鉍办3-(8-甲氧基·1，2-二氫各氧_5,9_二氮_環戊并 [a]苯-1-基曱基）-3-氮-雙環并p.Lo]己_6_基胺基甲基} 4Η吡 啶并[3,2-b][l,4]崎畊-3-酮； -(2,3-二氫-[1，4]二氧陸囷烯并[2,3_c]吡啶_7_基甲基）[(1 % 5〇:，6〇:)-3-(8-曱氧基-1，2-二氫-3-氧-5,9-二氮-環戊并|>]莕_1_基甲 ❹ 基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-6-基]-胺； -6-{[(1«，5〇;，6〇;)-3-(8-甲氧基-1，2-二氫-3-氧-5,9-二氮-環戊并 [a]莕-1-基曱基）-3-氮-雙環并[3丄〇]己各基胺基甲基} 4H吡 · 啶并[3,2-b][l，4]嘧畊-3-酮； ， -6-{[1-(8-氟基-1，2-二氫-味喃并[2,3-c]峻啉-1-基甲基）_六氫 吡啶-4-基胺基]-曱基卜4H-吡啶并[3,2-b][l，4]哼畊-3-酮； -6-{(3R*，4S*)-[3-羥甲基小(8_甲氧基_U_:氳各氧_5,9_二氮_ 環戊并[a]莕-1-基甲基）-六氫吡啶基胺基}曱基卜4H_吡啶 139431 200944529 并[3,2-b][l,4]噻畊-3-酮； -6-{(3R*，4S*)-[3-羥甲基-1-(8-曱氧基 4,2-二氫-3-氧-5,9-二氮-環戊并[a]莕-1-基甲基）-六氫吡啶-4-基胺基]-甲基}-4H-吡咬 并[3,2-b][l，4]哼畊-3-酮； -(311*，45*)-[4-[(6,7-二氫-[1，4]二氧陸圜烯并[2,3-(；]塔畊-3-基 甲基）-胺基]-1-(8-曱氧基-1,2-二氫-3-氧-5,9-二氮-環戊并[a]萘 -1-基曱基）-六氫吡啶-3-基]-甲醇；

   -(6,7-二氫-[1，4]二氧陸園烯并[2,3_c]嗒畊_3_基甲基）[(3S)_ 1-(8-甲氧基-U-二氫-3-氧-5,9-二氮-環戊并[a]莕小基甲基）_六 虱p比咬-3-基曱基]-胺；及 -[4-[(2’3-二氫-[1，4]二氧陸圜烯并[2 3_c]吡啶_7基甲基胺 基]-l-((S)-8-甲氧基_U_二氫各氧_5 9二氮環戊并[a]萘小基甲 基）-六氫吡啶-3-基]-曱醇； 或此種化合物之鹽。 11. 如研求項1至1()其中—項之式①化合物或其藥學上可接受 之鹽，其係作為藥劑。 12. —種醫藥組合物，其咬 、3秃如6月求項1至10其中一項之式（I) 化合物或其藥學上可垃無 予上了接又之鹽，作為活性成份，及至少一 種治療上惰性之賦形劑。 13. —種如請求項1 接受之睡〇/、中—項之式①化合物或其藥學上可 按又之鹽於樂劑劁 細菌感染。 之用途，該藥劑係用於預防或治療 14. 如請求項i至1〇 A 之鹽，其係用M^ (I)化合物或其藥學上可接受 、頂防或治療細菌感染。 139431 200944529 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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