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TW200932712A - Accelerated reduction of organic substances with boranes - Google Patents

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TW200932712A
TW200932712A TW097136232A TW97136232A TW200932712A TW 200932712 A TW200932712 A TW 200932712A TW 097136232 A TW097136232 A TW 097136232A TW 97136232 A TW97136232 A TW 97136232A TW 200932712 A TW200932712 A TW 200932712A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
borane
group
amine
organic
compound
Prior art date
Application number
TW097136232A
Other languages
English (en)
Inventor
Elizabeth Burkhardt
Original Assignee
Basf Se
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Se filed Critical Basf Se
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Description

200932712 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於使用硼烷如胺硼烷與催化量之添加劑加速 還原有機基質如酯和醯胺之新穎方法。 【先前技術】 ' 還原有機基質，例如，還原酯、酸或酮為醇和還原醯 • 胺、腈或醯亞胺為胺係發展諸如抗菌劑、HIV抑制劑和高 眼壓藥物之藥品的關鍵轉變。此類轉變在其他敏感性可還 〇 原官能團之存在下難以選擇性完成。引入用於還原此類有 機基質（尤其係酯和醯胺）之新穎方法是極其需要的。 胺硼烷複合物是很穩定的硼烷來源。胺的硼烷複合物可 容易地大規模使用，但其之反應性通常較醚或硫化物之蝴 烷複合物低。一些胺硼烷甚至可長時間穩定的保持在水溶 液中。其在有機合成中之應用由於其對官能團之低反應性 而受到限制。與其他更具反應性之硼烷複合物如硼烷四氫 呋喃（BTHF)或二曱基硫醚硼烷（DMSB)對比，在利用胺硼 _ 烷之還原中，一般需要酸性條件或高溫。吡啶硼烷和三曱 胺硼烷通常不具有足以完成醯胺還原的反應性。與其他胺 . 硼烷相比，二烷基苯胺和位阻胺之硼烷衍生物極具反應 性，但仍需在高溫下長期加熱以驅使醯胺還原完全，參見 Brown, H. C.; Kanth, J. V. B.; Zaidlewicz, M. J. Org. Chem. 1998, 63(15), 5154-5163 ； Salunkhe, A.M.; Burkhardt, E.R. Tetrahedron Letters 1997, 38(9), 1519 ； Brown, H. C.;
Kanth, J. V. B.; Dalvi, P. V.; Zaidlewicz, M. J. Org. Chem. 134581.doc 200932712 1999, 64(17), 6263-6274 ； Kanth, J.V.B. Aldrichimica Acta 2002, 35, 57。Burkhardt和 Salunkhe報告N，N-二乙基苯胺硼 烷（DEANB)在高溫下有效地還原許多官能團如醛、酮、 羧酸、酯和第三醯胺。酯和位阻酮需要在THF中在回流下 之延長反應時間以驅使反應完全。此等實例展示DEANB 對比BTHF和DMSB具有較低反應性，參見Bonnat, M.; Hercouet, A.; Le Corre, M. Synthetic Communications 1991, 1579-82。然而，由於BTHF之熱醚裂解和DMSB ® 之惡臭，因而大量使用此類硼烷試劑用於酯和醯胺還原受 到限制。 使用硼烷複合物還原酯官能基需要嚴格條件，通常需要 回流條件以有效地驅使還原完成。存在若干為此目的而使 用 BTHF 或 DMSB 之實例，參見 Sessler，J.L.等人 C/zem. 1993，32，3175 及 Brown, H. C.; Choi, Y. Μ.; Narasimhan，S. Og. CTzem. 1982，47(70，3 153-63。當使 g 用DMSB時，通常從回流溶液中蒸餾出二曱硫醚以驅使還 原完全。例如，使用DMSB選擇性還原L-順丁烯二酸二甲 酯之一種酯成功地產生3(S)-4-二羥基丁酸曱酯。胺硼烷通 常不還原酯官能基。然而，由於BTHF之熱醚裂解和DMSB . 之惡臭，因而大量使用此類硼烷試劑受到限制。明顯地， 必須發展用於酯還原之新穎方法。
Salunkhe和Burkhardt(見上述）證實在氧氮硼雜環戊烷 (oxazaborolidine)催化劑之存在下，DEANB是前手性酮之 非常有效之還原劑。使用MeCBS，還原反應在環境溫度下 134581.doc 200932712 於2小時内完成，然而沒有催化劑時，酮還原反應於27小 時内完成 56%。Jockel，H.; Schmidt，R.; jope，h.; Schmalz， H-G. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 2000, 69. Schmidt, R.; Jockel, H., Schmalz, H-G, Jope, H. J. Chem. Soc. Perkin TWzm. 2, 1997, 2725已研究使用氧氮硼雜環戊烷催化劑， 通過BTHF來加速酮還原。由於醯胺和酯之還原反應未提 ' 供新的對掌性中心，因而於此類還原反應中，直覺上不宜 嘗試可利用的氧氮硼雜環戊烷催化劑。 ^ 【發額容】 本發明目的在於提供使用硼烷（如胺硼烷）與催化量之添 加劑加速還原有機基質如醋和醯胺之新穎方法。 此目的係通過一種加速還原選自由酯、醯胺、腈、酸、 酮、亞胺或其混合物組成之群之有機基質的方法實現，其 係藉由在於其結構令包含路易斯酸性及路易斯鹼性部位之 有機促進劑化合物之存在下（其中路易斯酸性部位可與基 Φ 質之羰基、腈基或亞胺基配位，及路易斯鹼性部位可與硼 烷配位）’使基質與作為硼烷來源之胺硼烷、硫化硼烷或 驗爛烧複合物反應。 較佳地，酯、酸和_經還原成醇，及醯胺、腈和亞胺經 . 還原成胺。 較佳地，胺硼烷、硫化硼烷和醚硼烷係源自符合以下化 學式的胺、硫化物和醚 134581.doc 200932712
、R9SR10、Rn〇R12 其中，r5_r12獨立地為Ci_6烷基、苯基，或其中尺5和R6、 r9和RlG、R11和R】2之每兩個可獨立地共同形成c4_6-伸烷 基，且R5-R12可經鹵素取代且R7&R8亦可為氮。 在本說明書和請求項中，”烷基”及"伸烷基"可為直鏈或 g 支鍵烧基或伸燒基。 較佳地，胺硼烷是第三胺硼烷，尤其係N，N_二乙基笨胺 硼烷（DEANB)，硫化硼烷是二甲基硫醚硼烷（DMSB)，以 及醚硼烷是硼烷四氫呋喃（BTHF)或硼烷2•曱基四氫呋喃。 較佳地，有機基質包含4至3〇個碳原子。 較佳地，除酯、醯胺、腈、酸、_基或亞胺基官能團之 外，有機基質尚包含烷基、芳基、芳烷基、烷芳基、雜環 烷基、及雜芳基中之一或多個。此基質可包含其他不被硼 ❿ 烷還原之官能團比如烷氧基、齒素、硝基、磺醯胺或此等 基團可為較之催化還原反應與硼烷反應更慢之三或四取代 烤烴。 較佳地，酯、醯胺、腈、酸、酮和亞胺係符合以下化 - 學式 R1-C( = 0)-〇R2 Rl.C( = 〇).NR3R4 r1_cn R 〇)〇H R1.C(=〇)-R2 R]R2C=NR3 其中 R -R# 猶古从法 也為Cm-烷基、c6_12-芳基、C7-12-芳烷基、 134581.doc 200932712 C>7-i 2烧芳基’其可經如上所述的其他官能團取代。 較佳地’有機促進劑化合物包含化學式N_b之結構元 素，或為氧氮则雜環戊炫或包含化學式之結構元素 (其中N-及〇-經一碳鏈連接）之環狀化合物。 此有機促進劑化合物較佳係來自第二胺基醇與（例如）删 烧或棚酸酯之反應。胺基醇片段可連接於聚合物鏈。 較佳地，此有機促進劑化合物是包含其中一個以下化學 式之結構元素之螺删酸酯化合物，該化學式中僅顯示核心 結構而未顯示如烷基或伸烷基鏈之殘基
其中此等環可包含5、6或7個元素。其他未顯示之元素較 ® 佳係碳基元素。 ' 較佳地’此有機促進劑化合物具有下列通式之一
134581.doc -10- 200932712
其中 R13、R14、R15、R16 在各位置獨立地為氫、Cm2-烷基、 C6_12-芳基 、C7-12- 芳烧基、C7-12·烧 芳基，其中R13及R14或其中R13及R15 可共同形成環狀殘基，其限制條件 為：不超過4個殘基R16係不同於 氫，
η 是1、2或3。 較佳地，氧氮硼雜環戊烷化合物係選自由以下化合物組 成之群
134581.doc -11 - 200932712 Η
PCBS Me
較佳地，螺硼酸酯化合物係選自由以下化合物組成之蛘
B-0
SpiroPCAT t)
較佳地’基於胺硼烷、硫化硼烷或醚硼烷之促進劑化合 物之量係0.01至100莫耳％。 ❹ 此外，此目的通過一種用於加速還原選自由酯、醯胺、 腈、酸、酮、亞胺或其混合物組成群組之有機基質之組合 物實現’其包括至少一種作為硼烷來源之胺硼烷、硫化硼 烷或醚硼烷複合物和至少一種在其結構中同時包含路易斯 酸性及路易斯鹼性部位之有機促進劑化合物，其中路易斯 酸性部位可與基質之羰基、腈基或亞胺基配位，及路易斯 鹼性部位可與硼烷配位。 此外’此目的係通過一種如上在化學式中定義之有機促 進劑化合物實現。 本發明者已發現：通過與硼烷來源反應而還原選自酯、 酿胺、腈、酸、酮、亞胺之有機基質（酯和醯胺較佳，尤 134581.doc -12- 200932712 其係醋和第三醯胺）可以藉由於同一分子中包含路易斯酸 性和路易斯驗性部位兩者之有機促進劑化合物而加速。路 易斯酸性部位係使其可與基質之幾基、腈基或亞胺基配 位，及路易斯鹼性部位係使其可與硼烷配位。熟悉技藝人 士當可立即知曉路易斯酸性部位和路易斯鹼性部位是否滿 足此等要求。 未侷限於任何理論，設想添加劑通過二種不同機制來增 β 加反應速度：a)路易斯酸與基質之羰基配位以增加碳之碳 陽離子（親電子）特性，或…硼烷與添加劑配位之動態平衡 以促進基質與硼烷之相互作用。設想更詳細的氧氮硼雜環 戊烷添加劑通過二種彙聚機制增加反應速度：勾路易斯酸 性硼與基質之羰基配位以增加碳之碳陽離子（親電子）特 性，連同b)硼烷與添加劑之路易斯鹼性氮中心配位之動態 平衡以促進基質與硼烷之近距離相互作用。預期其他同時 具有路易斯酸性部位和路易斯鹼性部位之促進劑亦可通過 ❷ 使活化羰基與硼烷接近，從而降低還原活化能之機制而促 進羰基還原。 此方法可在存在或不存在溶劑的情況下實施。 因此’通過添加催化量之速率促進劑，可較佳地使用經 以下化學式之胺、硫化物或醚複合之硼烷有效地還原
200932712 如下化學式之醋 R1
OR 和如下化學式之酿胺
❹ 部=促:=:時包含路_斯-
以上R13-R16之意義係使得基質（胺或酯）之羰基可配位（路易
斯酸性部位），及硼烷可配位接近活化羰基之（路易斯鹼性 部位）。 此促進劑可在添加（胺）硼烷之前與有機基質（如酯或醯 胺）混合，或者在添加至基質之前與（胺）硼烷結合。 此外，可將（胺）硼烷和促進劑組合成一配方，以利於大 規模地使用此組合（配方混合物）於還原有機基質（如酯和醯 胺）。促進劑之量較佳為0.01至20莫耳％，更佳為〇 〇5至1〇 莫耳％。 本發明另一個實施例為包含所述之硼烷複合物、至少一 134581.doc -14- 200932712 種促進劑（如定義）和視需要之至少一溶劑的溶液。 可較佳地使用（胺）硼烷（如N，N_二乙基苯胺、2,6_二甲基 吡啶' 2·氣吡啶）與促進劑添加劑之新穎組合物及本發明還 原酯和醯胺（官能團）之較佳方法於將酯轉變為醇和將醯胺 轉變為胺（腈轉變為胺）。 【實施方式】 在本發明之一較佳實施例中，新穎方法包括使（胺）硼 烧、促進劑（催化劑）和有機基質（如酯或醯胺基質）於反應 容器中接觸之步驟。此反應亦可容易地以連續方法實施。 本發明之一較佳實施例係於反應容器中在所需溫度下結 合（胺）硼烷和促進劑（催化劑），然後再加到有機基質（如酯 或醯胺基質）中。本發明之配方通常包含上述化學式之（胺） 硼烷與促進劑之新穎組合物，其中促進劑之濃度為對每莫 耳（胺）硼烷含：0.0005至〇.5莫耳、〇.〇〇〇5至〇2莫耳較佳和 0.001至0·1莫耳更佳。 本發明方法之一較佳實施例包括在添加（胺）硼烷至反應 物之前’將促進劑添加至有機基質（如酯或醯胺）。 本發明方法之另一較佳實施例包括將含有促進劑之（胺） 硼烷添加至存於溶劑中之有機基質（如酯或酿胺）。當然， 亦可存在較之建議之胺，對硼烷具有較低複合能力之一或 多種其他溶劑。適宜用於本發明反應溶液之溶劑係（胺）硼 烷複合物於其中具有高溶解度者。實例是醚如乙醚、12_ 二曱氧乙烷、四氫呋喃或2_甲基四氫呋喃；硫化物如二甲 硫醚或1，6-氧硫咄（此類硫化物亦充作硼烷複合劑）；和炉 134581.doc -15- 200932712 如戊烷、己烷、庚烷1己烷，或二，苯。用於(胺) 職-促進劑配方溶液之㈣㈣是四氫Μ、2•甲基四氣 呋喃、二甲硫醚、氧硫咄、甲苯、己烷、庚烷或環己 燒’四氫咬喃、2·甲基四氫咬味和甲苯最佳。 本發明方法通常可在0至，。c之溫度下實施’ 10至110 °C較佳，20至85°C更佳。 Μ力一般是環境堡力，Ο-m巴之間較佳，尤其係〇5 至2.5巴。
熟悉技藝人士應理解：除於文中明確敍述者外，於此敍 述之本發明尚可作變更和修改。應理解：本發明包括所有 此類變化和修改。本發明還包括於本制書巾個別或共同 提及或表明之所有步驟、特徵、化合物和組合物以及任何 兩個或更多該等步驟或特徵之任意及所有組合。 下列實例說明而不限制本發明，所述實例並不代替如上 所述本發明之一般原則。 實例 以下給出程序實例、製備和測試實例以及還原實例。 程序實例 一些反應係於裝備有供分析用之ASI/Mettler React-IR之 1公升不銹鋼壓力反應器中實施。在使用之前，清潔並用 氮淨化反應器。在擷取光譜之前，根據製造商的建議程序 詨置並校準React-IR。 其他反應係於氮氣下之典型的烘乾玻璃器皿中實施。如 以下詳述，取出樣品，中止反應並利用FT-IR或GC進行分 134581.doc -16· 200932712 析。 程序實例1 :在50°C下還原酯和醯胺 將反應器裝填200 mL無水THF和0.1莫耳酯或醯胺之溶 液，並利用設定在25 psi之背壓調節器（BPR)在20 psi氮氣 壓力下加熱至50 °C。於30 psi下經1小時表面下加入 DEANB(莫耳數取決於基質）’維持反應溫度於5(rc。反應 之完成係由羰基伸展（波數取決於基質）之消失來判定。在 收集和分析所有資料後，使用50 mL 7至10。〇之甲醇中止 反應。 程序實例2 :在85°C下還原酯和醢胺 在氮氣壓為30 psi、BPR為35 psi、及進給壓力為40 psi 之壓力容器中實施851下的還原反應。濃度和添加時間與 程序實例1相同。 程序實例3:在50°C下於玻璃器皿中還原基質 於玻璃器m中完成較小規模的篩選反應。於1〇〇 mL裝配 有接至A起泡器之冷凝器、隔膜和熱電偶之三頸園底燒瓶 (清潔、烘乾）中裝填〇.〇5莫耳丁酸乙酯或苯曱酸乙酯、1〇 mL THF並攪拌15分鐘》於加熱燒瓶至5〇。(3後，將〇 〇5莫耳 DEANB之混合物（有或者沒有添加劑）緩慢地添加至燒瓶。 為測定還原時間’用〇.5 mL甲醇水解1 mL樣品並利用FT- IR光譜術監測羰基伸展07344654 cm-i，取決於基質）之消 失。 程序實例4:在20°C下於玻璃器亚中還原基質 於玻璃器皿中完成較小規模的篩選反應。於100 mL裝配 134581.doc 17 200932712 有接至A起泡器之冷凝器、隔膜和熱電偶之三頸圓底燒瓶 (清潔、烘乾）中裝填〇.〇5莫耳丁酸乙酯或苯曱酸乙酯、j〇 mL THF，並在環境溫度2〇°c下攪拌15分鐘。將〇 〇5莫耳 DEANB之混合物（有或者沒有添加劑）緩慢地加到燒瓶中。 為測定還原時間，用0.5 mL甲醇水解1 mL樣品，並利用 FT-IR光譜術監測羰基伸展（1734_i654 cm·1，取決於基質） 之消失。
1當量基質與DEANB之比率： 基質 DEANB之當量數 丁酸乙酯 1 苯曱酸乙酯 1 N，N-二甲基乙醯胺 1.67 N-曱基丙醯胺 2 正丁醯胺 2.33 苯乙酮 1 丙酸 1.33 正庚腈 1.33 促進劑之製備（P)和測試（T) 實例P1 經由CATB和2-(甲胺基）乙醇之2-(甲胺基）乙醇兒茶酚螺 硼酸酯（SpiroCAT) CAS名稱：乙胺，2-(l，3,2-苯并二氧雜硼雜環戊稀-2-基氧 基）-N-曱基- 134581.doc • 18- 200932712
SpiroCAT H ^ 將一清潔、乾燥的200 mL· 3頸圓底燒瓶用氮淨化並裝填 0.084莫耳（1〇 g)兒茶酚硼烷（CATB)* 1〇〇 mL曱苯用冰水 浴冷卻燒瓶，且經1個半小時添加〇 〇84莫耳（6 3 2 (甲胺 • 基）乙醇澄凊’谷液變渾濁並最終成為濃稠的白泥衆（難以 使用磁性攪拌棒攪拌）。反應溫度從i 8它升高到7 〇。〇，且 φ 在添加過程中放出〇,〇43莫耳（1.05 L) Hr將所得泥漿在室 溫下攪拌隔夜，然後真空過濾並乾燥隔夜而產生15〇 g白 色粉末（92.7%產率）。產物由於其在測試之氘化溶劑 (DMSO、DMS、三氣甲烷、THF、苯）中之不溶解性，而 難以獲得代表性的nB-NMR和丨H-NMR光譜。 UB-NMR (300 MHz, d-四氣乙烷）7_9 ppm。 W-NMR (300 MHz, d-四氣乙烷）ppm: 2.39 (s, H3)，2.85 (t H2)，3.59 (t，H2)，6·56 (H2)，6.65 (H2)。 ❹ 實例Τ1 使用SpiroCAT還原酯 在室溫下使用0.05莫耳DEANB和10莫耳％ spiroCAT標準 還原於THF中之0.05莫耳丁酸乙g旨於4.5小時内完成。通過 • FT-IR監測反應，丁酸乙酯之幾基伸展在1734 cm-1。 實例P2 經由兒茶紛、和2-(甲胺基）乙醇之2_(甲胺基）乙酵兒 茶酚螺硼酸酯（SpiroCAT) 134581.doc -19- 200932712
SpiroCAT H^e 將一清潔、乾燥的500 ml 3頸圓底燒瓶配備排氣通向氮 起泡器的冷指（eoldfinger)冷凝器。加入磁性攪拌棒、隔 - 膜、ι/4英寸不銹鋼熱電偶，及將燒瓶置於油浴中。將燒 瓶順序添加0.102莫耳硼酸異丙酯（19.76 g)、200 ml曱苯和 0.100莫耳兒茶酚（11.01 g)。將此混合物加熱至5(rc以產生 0 均質溶液，然後緩慢地經1小時添加0· 100莫耳2-(甲胺基） 乙醇（7.51 g)和1〇〇 mL甲苯之溶液以產生濃稠白泥漿。使 此白泥漿在5 0 °C下擾拌1小時，然後冷卻至室溫。真空過 濾’用50 mL甲苯洗滌並乾燥4小時以產生ι〇·78 g(55.9%產 率）之白色粉末SpiroCAT »在真空中50°C和25 mmHg下濃 縮濾液和洗液，以產生7.45 g棕褐色片狀固體（棕褐色係起 於經1H-NMR測定之未反應的胺基醇）。 過濾之前，在泥漿的nB-NMR中存在大約42%的未反應 Φ IPB。與R-DPP乙二醇螺硼酸酯不同，以此方式製備之
SpiroCAT需要加熱和共彿蒸餾異丙醇（IPA)和曱苯以促使 反應完成。蒸餾之前過濾反應物除去一些IPB，導致於蒸 餾之後殘留過剩的胺基醇。 實例T2
在環己烷中之SpiroCAT 甲苯為難以從此類螺硼酸酯反應除去之溶劑。與曱苯 ll〇°C之BP相比，環己烷之BP為81°C。兩溶劑均與IPA形 成共沸物。 134581.doc • 20- 200932712
將一清潔、乾燥的1 L 3頸圓底燒航配備排氣通向氮起泡 器的冷指冷凝器、磁性攪拌棒、隔膜和1/4英寸不銹鋼熱 電偶。將置於油浴中之燒瓶順序添加〇 2〇〇莫耳兒茶酚 (22.02 g)、0.204 莫耳硼酸異丙酯（IpB, 39 52 g)和 4〇〇 mL 甲苯。將此混合物加熱至5(TC以產生均質溶液，然後緩慢 地經1小時添加0.200莫耳2-(甲胺基）乙醇（ls 〇2 g)和2〇〇 mL甲笨之溶液以產生濃稠白泥漿。使此白泥漿在5〇(>c下 授拌1小時，然後冷卻至室溫。 ❹
在真空中在50-60°C、560 mmHg下濃縮混合物以除去 2〇〇 g溶劑。"B-NMR顯示IPB仍然存在於混合物中。健出 物之1H-NMR僅產生應除去之IPA理論量的55%。回添250 mL環己烷’且在同樣溫度和真空下第二次蒸餾混合物（至 乾）。用環己烷洗滌白色粉末並整夜乾燥得到35.98 g，產 率93.4°/〇。環己烷洗液包含ipb。儘管環己烷較容易除去， 但不會除去IPA、過剩IPB以及甲苯。
實例P3 SpiroEA CAS名構：乙胺，2-(1，3,2_苯并二氧雜硼雜環戊烯_2_基氧 基）-
胺基乙酵-SpiroCAT 將一清潔、乾燥的500 ml 3頸圓底燒瓶配備排氣通向氮 134581.doc •21 - 200932712 起泡器的冷指冷凝器。加入磁性攪拌棒、隔膜、1/4英寸 不錢鋼熱電偶，及將燒瓶置於水浴中。將燒瓶順序加入 0.102莫耳硼酸異丙酯（19.76§)、20〇11^甲苯和〇1〇〇莫耳 兒茶盼（ιι·οι g)。將此混合物加熱至3(rc歷時3〇分鐘以產 生均質溶液，然後緩慢地經丨小時添加〇1〇〇莫耳乙醇胺 (6.11 g)和1〇〇 mL甲苯之溶液以產生濃稠白泥漿。在添加 期間存在3°C之放熱量。在室溫下持續丨小時攪拌泥漿，然 後真空過濾並乾燥整夜以產生16.86 g白色粉末（94%產' 率）。 實例P4 2_(甲胺基）乙酵4_第三丁基兒茶酚螺硼睃酯（第三丁基 SpiroCAT)
© 將一清潔、乾燥的500 ml 3頸圓底燒瓶配備排氣通向氮 起泡器的冷指冷凝器。加入磁性攪拌棒、隔膜、1/4英寸 不銹鋼熱電偶，及將燒瓶設置於水浴中。將燒瓶順序加入 〇·102莫耳硼酸異丙酯（19.76 g)、200 mL甲苯和〇.1〇〇莫耳 • 4_第二丁基兒茶酚（16.62 g)。將此混合物在室溫下攪拌3〇 分鐘以產生均質溶液，然後緩慢地經1小時添加0.100莫耳 2-(甲胺基）乙醇（7.51 §)和1〇〇 mL甲苯之溶液以產生濃稠白 泥漿。在添加期間存在"艺之放熱量。在添加期間形成灰 白色略帶棕褐色之沉澱物"螺硼酸酯"。使泥漿在室溫下攪 134581.doc -22- 200932712 拌1小時，然後在旋轉蒸發器上於5〇它和25 下濃 縮。然後將黏性固體再溶解於甲苯中並真空過滤以產生 16.46 g白色粉末（89.51 %產率）。 1 丨B-NMR: 8.0 ppm。 實例P5
來自N，N-二甲基已醇胺和兒茶酚硼烷之Spir〇DIME CAS名稱·乙胺，2_(ι，3,2-苯并二氧雜硼雜環戊烯_2基氧 基）-N，N-二甲基_ α k-1 滑漯、乾燥的500 低現瓶配備排氣通向 起泡器的冷指冷凝器。加入磁性攪拌棒、隔膜、i /4英 不銹鋼熱電偶，及將燒瓶置於水浴中。於燒瓶中順序加 〇·102莫耳硼酸異丙酯（19.76 g)、200 mL甲苯和〇 1〇〇莫 兒茶酚（11.01 將此混合物於3(rc下維持3〇分鐘以產 均質溶液，然後緩慢地經1小時添加0.1 〇〇莫曱 乙醇胺（8.91 §)和100 mLf笨之溶液以產生濃稠白泥漿 在添加期間存在之放熱量。在室溫下持續丨小時攪拌 漿，然後真空過濾並乾燥4小時以產生17 2〇 (93.5%產率）。 粉 UB-NMR: lUppm。 實例P6
SpiroPCAT 134581.doc • 23- 200932712 CAS名稱•吡啶，2-[(l，3,2-苯并二氧雜硼雜環戊烯_2_基氧 基）-甲基】-
經由利用曱苯中之兒茶酚硼烷（CATB)還原2-吡啶甲醛製 備此螺硼酸酯。將一清潔、乾燥的5〇〇 ml 3頸圓底燒瓶配 φ 備排氣通向氮起泡器的冷指冷凝器、磁性攪拌棒、60 ml 添加漏斗、1/4英寸不銹鋼熱電偶並置於冰水浴中。於燒 瓶中加入0.084莫耳（9.0 g)2-吡啶甲醛和3〇〇 mL曱苯，產生 冰黃色溶液。經1小時添加〇 〇84莫耳（1〇.〇 g) CATB和50 mL·甲笨之溶液’並維持反應溫度於〇至$ t。在添加^ ATB 時，形成最終成為紅色油狀固體沉降出之難以授拌的沉澱 物。紅色油狀固體和黃色泥漿具有在13 ppm下之相同ιιΒ· NMR。將此混合物在7〇°c和25 mmHg下減壓濃縮，而產生 φ 一紅色油。關閉冰水浴，當反應緩慢降至室溫時，使燒瓶 在真空中旋轉。如此產生16.25 g(85.53%產率）紅褐色針形 結晶’並在燒瓶底部有一些油狀斑點。產物的質子NMR顯 示存在微量的未反應链、曱苯和另一未知雜質。 UB-NMR: 13 ppm。 實例T3 使用DEANB和SpiroCAT還原苯乙酮 在室溫下於10 mL THF中利用0.05莫耳DEANB和5莫耳％ SpiroCAT還原0.05莫耳苯乙酮於1小時内完成。若無 134581.doc • 24- 200932712
SpiroCAT ,貝ij此還原反應在50°C下耗時4小時。使用含有5 wt°/〇 DMS之DEANB，還原反應在50°C下耗時3小時。藉由 FT-IR分析位於1690 cm·1之苯乙酮羰基伸展確定反應之完 成。 實例T4 使用DEANB利用和不利用SpiroCAT還原庚腈 在50°C下利用存於1〇 mL THF中之0.05莫耳DEANB，利 用和不利用5莫耳％ SpiroCAT還原0.05莫耳庚腈歷時24小 時。通過GC分析樣品以鑒別反應速度和完成與否。在6小 時時，無SpiroCAT的反應完成33.9%而使用SpiroCAT的反 應完成74.5°/。。在24小時時，無SpiroCAT的反應完成79.4% 而使用SpiroCAT的反應完成89.7%。雖然庚腈的還原反應 仍然緩慢，但當使用SpiroCAT時，反應速度顯著增加。 還原實例1至17 (R=參考實例） 經由在選定溫度下將含有添加劑之DEANB添加至酯（硼 烷與酯為1:1莫耳比），而利用DEANB還原丁酸乙酯。通過 IR光譜術監測反應，觀察羰基伸展之消失。在50 ° C下使用 許多添加劑之結果顯示於表1。 表1顯示利用氧氮硼雜環戊烷作為促進劑加速利用 DEANB的丁酸乙酯還原反應。使用（R)-MeCBS觀察到顯著 增加的還原速率。基於此正面結果，選擇丁酸乙酯之還原 反應來進一步研究其他添加劑，參見表1。 134581.doc -25- 200932712
(R)-MeCBS 使用來源於胺基醇之其他氧氮硼雜環戊烷亦觀察到加速 還原。促進劑可由胺基醇及硼烷（BH3，實例6和7)於原位 形成。 即使當使用硼酸胺基二烷氧基酯、DMAB02時亦觀察到 加速，證實不需要氮原子作為環的一部分。
從9-硼雜雙環[3.3.1]壬烷和吡咯啶製備稱為9881^-?110 之二環胺硼烷。此化合物對於酯還原並非相當有效。 迄今為止，源自第二胺基醇之螺硼酸酯化合物顯示最好 結果。以SpiroMO和SpiroCAT之簡稱顯示之化合物使在20 °C下還原丁酸乙酯之時間減少至4-5小時。SpiroCAT較諸 SpiroMO之優點在於胺基醇廉價且對於酯或醯胺還原而 言，不需要對掌性催化劑。
134581.doc -26- 200932712 〔冗〕0¾ cc SpiroET Me SpiroDIME Me sP|roEA H h
ΚΙ〕Μ〕 表1.使用於THF中之DE ANB還原丁酸乙酯（酯：胺硼烷為1:1 比） 實例 添加劑 還原溫度(°C) 時間(小時） 1 5莫耳％ (R-)Me-CBS 50 1 2 5 莫耳％ (R)-Me-CBS 20 7 3 10 莫耳 ％(R)-MeCBS 20 8 4 1C^*%PCBS 20 >24 5 10 莫耳 ％DMAB02 20 20 6 10莫耳％ (S)-二苯基脯胺醇 20 20 7 10莫耳％ (S)-脯胺醇 20 20 8 10莫耳％9BBN-PRO 20 >24 9 10莫耳％ SpiroMO 20 4.5 10 10莫耳％ SpiroCAT 20 5 11 1〇莫耳％ SpiroPIN 20 <18 12 10莫耳％ SpiroPCAT 20 >24 13 10莫耳％ SpiroET 20 14 14 10莫耳％ SpiroDIME 20 >72 15 10莫耳％ SpiroEA 20 >24 16 無 85 9 17 無 50 >98 ❹ ❹ 具有D比咬氮配位至棚之化合物（SpiroPCAT)和配位至删 之第三胺（SpiroDIME)並非相當有效的催化劑，顯示胺氫 134581.doc -27- 200932712 可能在反應中起一定作用。然而，源自第一胺、乙醇胺之 SpiroEA不能有效地催化酯還原。 實例18至27 表2列出添加劑於還原苯甲酸乙酯之結果。表3展示使用 氧氮硼雜環戊烷及其他硼化合物作為促進劑，通過 DEANB加速Ν,Ν-二甲基乙酿胺之還原。 •表2.使用於THF中之DEANB還原苯曱酸乙酯（酯：胺硼烷為 1:1 比） 實例 添加劑 還原溫度(°C) 時間(小時） R18 無 85 >28 19 1.6 莫耳％ (R)-MeCBS 20 26 20 1〇莫耳％ (R)-MeCBS 20 54 21 1〇莫耳％ SpiroCAT 20 >72 表3.通過於THF中之DEANB還原Ν，Ν-二甲基乙醯胺（1:1.67) 實例 添加劑 還原溫度(°C) 時間(小時） 22 無 50 6 23 2 莫耳％(R)-MeCBS 50 1 24 10莫耳°/。(R)-MeCBS 20 1.5 25 5 莫耳％(R)-MeCBS 20 2 26 10莫耳％PCBS 20 4 27 10莫耳％ SpiroCAT 20 2 雖然於此引用說明實施例敍述本發明，但應理解本發明 並不受限於此等實例。因此，本發明僅受隨附之請求項限 制。 134581.doc -28-

Claims (1)

  1. 200932712 十、申請專利範圍： 1. 一種加速還原選自由酯、醯胺、腈、酸、酮、亞胺或其 混合物組成之群之有機基質之方法，其係藉由在於其結 構中同時含有路易斯酸性和路易斯鹼性部位之有機促進 劑化合物之存在下使該等基質與作為硼烷來源之胺硼 烷、硫化硼烷或醚硼烷複合物反應，其中該路易斯酸性 部位可與該基質之羰基、腈基或亞胺基配位，且該路易 斯驗性部位可與該硼烷配位。 2. 如請求項丨之方法，其甲酯、酸和酮經還原成醇，及醯 胺、腈和亞胺經還原成胺。 3·如請求項丨之方法，其中該胺硼烷、該硫化硼烷和該醚 硼烷係源自符合以下化學式之胺、硫化物和
    其中R -R12獨立地為Cl_6烷基、苯基，或其中尺5和R6、R9 和R 、Rl1和R〗2之每兩個可獨立地共同形成c心6_伸烷 基’且R -R12可經鹵素取代，6且R7及R8亦可為氯。 4. 如請求項3之方法’其中該胺硼烷為N，N_二乙基苯胺侧 炫（DEANB) ’該硫化硼烷為二甲基硫醚硼烷（DMSB)以及 該喊蝴烷為硼烷四氫呋喃（BTHF)或硼烷-2-曱基四氮咬 喃。 5. 如請求項1之方法，其中該有機基質包含4至30個碳原 13458I.doc 200932712 子。 6’如明求項5之方法，其中除酯、醯胺、腈、酸、酮基或 亞胺基官能團之外，該有機基質尚包含烷基、芳基、芳 烧基燒^'基、雜環烧基及雜芳基中之一或多個，並可 包含其他不被硼烷還原的官能團。
    ❹ 7.如明求項5之方法，其中該等酯、醯胺、腈、酸、酮和 亞胺係符合以下化學式 Ri-c(=〇)-〇R2 ri_c(=0)_nr3r4 Rl CN R -COOH R'-C(=〇)-R2 R1R2c=NH R丨R2C=NR3 其中 R丨-R4獨，地為Cl.12—烷基、C6 i2_芳基、C7 i2芳烷基、 C7·,2烷芳基，其可經其他不被硼烷還原的官能團取代。 8·如口月求項1至7中* 一項之方法其中該有機促進劑化合 物包3化予式N-B之結構元素或係氧氣蝴雜環戍烧 (〇XaZab〇r〇Hdine)或包含化學式Ν-Β-0之結構元素之環狀 化合物，其中N-及CM系經碳鏈連接。 9·如請求項1至7中任—項之方法，其中該有機促進劑化合 物係包含下列化學式之—之結料素之螺«化合物
    134581.doc 200932712 其中該等環可包含5、6或7個元素。 其中該有機促進劑化合 10.如§青求項1至7中任一項之方法 物具有以下通式之一
    其中 R13、R14、R15、R16 於各位置獨立地為氫、cw炫 基、芳基、C7會芳烷基、 ，其中Rl3及H14或其 可共同形成環狀殘 C7-12-炫芳基 中R13及R15 基’其限制條件兔· 〒马·不超過4個殘 基R16係不同於氡， 134581.doc 200932712 n 係1、2或3。 11·如請求項10之方法，其中該氧氮硼雜環戊烷化合物係選 自由如下組成之群組：
    12.如請求項9之方法，其中該螺硼酸酯化合物係選自由如 下組成之群組：
    13.如請求項1至7中任一項之方法，其中該促進劑化合物之 量以該胺硼烷、硫化硼烷或醚硼烷計，係〇·〇1至100莫耳 13458I.doc -4- 200932712 %。 14. 一種用於加速還原選自由酯、醯胺、腈、酸、酮、亞胺 或其混合物組成群組之有機基質之組合物，其包括至少 一種作為硼烷來源之胺硼烷、硫化硼烷或醚硼烷複合物 和至少一種在其結構_同時包含路易斯酸性和路易斯鹼 性部位之有機促進劑化合物，其中該路易斯酸性部位可 與基質之羰基、腈基或亞胺基配位且該路易斯鹼性部位 可與該硼烷配位。 15. —種如請求項10所定義之有機促進劑化合物。 16· —種如請求項12所定義之有機促進劑化合物。 134581.doc 200932712 七、指定代表囷·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無）
    134581.doc
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