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TW200930367A - Compounds which have activity at M1 receptor and their uses in medicine - Google Patents

Compounds which have activity at M1 receptor and their uses in medicine Download PDF

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TW200930367A
TW200930367A TW097135729A TW97135729A TW200930367A TW 200930367 A TW200930367 A TW 200930367A TW 097135729 A TW097135729 A TW 097135729A TW 97135729 A TW97135729 A TW 97135729A TW 200930367 A TW200930367 A TW 200930367A
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TW
Taiwan
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group
compound
ethyl
oxy
cyclohexyl
Prior art date
Application number
TW097135729A
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English (en)
Inventor
David Gwyn Cooper
Ian Thomson Forbes
Vincenzo Garzya
Dale James Johnson
Graeme Irvine Stevenson
Paul Adrian Wyman
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description

200930367 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明有關新穎化合物、含其之醫藥組成物及其於醫 療中之用途，尤其是作為抗精神病藥劑、作為治療與精神 5 分裂症有關之認知受損的藥劑及作為用以治療阿茲海默氏 症之藥劑。 A 【先前技術】 毒蕈鹼型乙醯膽鹼受體係為G蛋白-偶合受體超家族 10 之成員，中介在中樞及周圍神經系統中神經遞質乙醯膽驗 之作用。已選殖出五種毒蕈鹼型受體亞型，Ml至M5。毒 蕈鹼型受體主要於大腦皮質及海馬中表現，唯亦於周圍 例如外分泌腺中表現。 中樞神經系統中之毒蕈驗型受體，尤其是，在中介 15 高階認知處理中扮演著重要角色。與認知受損有關之疾 病，諸如阿茲海默氏症，伴隨有基底前腦中之膽鹼能神經 Θ 元損失。此外，在動物模型中，中樞膽鹼能路徑之阻滯或 損傷導致明顯之認知不足。 膽鹼能替代療法大多是基於使用乙醯膽鹼酯酶抑制劑 20 來防止内源乙醯膽鹼之破壞。此等化合物雖已於臨床顯示 對症狀性認知減退具有療效，但因刺激周圍毒蕈鹼型受體 而產生副作用，包括腸胃運動紊亂及噁心。 精神分裂症之多巴胺假說提出過度之多巴胺能刺激為 疾病之陽性症狀的原因，因此採用多巴胺受體拮抗劑以減 4 200930367 輕精神病症狀。然而’習用多巴胺受體拮抗劑可造成患者 之錐體外徑副作用（EPS)，包括震顫及遲發性不自主運動。 已尋求Mi受體促效劑以進行認知減退之症狀性治療。 最近’已有許多團體證實毒蕈鹼型受體促效劑於臨床 5 前範例之範圍内顯示非典型類抗精神病性質。毒蕈鹼型促 效劑’咕諾美林(xanomeline)使許多由多巴胺驅動之行為逆 轉，包括大鼠由苯丙胺誘發之移行、下鼠由阿樸嗎啡 〇 (aP〇morPhine)誘發之爬行、單側6-OH-DA受損大鼠由多巴 胺促效劑驅動之旋轉及猴子由苯丙胺誘發之運動不安（無 10 發生EpS之可能性）。亦證實其抑制A10 (但不抑制A9)多 巴胺細胞燃燒及條件性迴避，且於大鼠之前額葉皮質及阿 肯伯氏核中誘發表現，但於紋狀體中則否。此等數據 皆令人聯想到非典型類抗精神病性質。 亦已證實咕諾美林(xan〇meline)減輕阿茲海默氏症患 15 者之精神病症狀，諸如多疑、幻覺及妄想，接著於小型第 ❹ II 5L試驗巾在精神分m身上進行評估，在此顯示改善 =NSS之趨勢且在認知讀出中與安慰劑分離。然而，化合 相對非選擇性之性#產生劑量限制性周圍膽驗能副作 用〇 * 20 砂、」㈣樣蛋白之過度製造為阿兹海默氏症(AD)之關鍵 二件’且已公開數據證實M1受體促效劑調整3_APP 樣蛋前驅物)^處理’以增加SAPPa (非殿粉 製造。後續研究證明此事件伴隨著A澱粉樣 之分泌降低（評述參見Current 0pini0n in 5 200930367
Invqtigationai Drugs，2002, 3 (11)，1633-1636)。此外，最近 報導Μι受體促效劑可影響體内對非澱粉樣蛋白性路柄之 APP 處理(Neuron，2006, 49, 671-682)。因此]\4丨選擇性促效 劑於AD治療中具有預防/疾病修飾角色的潛力。 5 特定Μι受體促效劑係已知，例如於 PCT/EP2007/052640中。吾人現在已發現一種係為受體 促效劑之新穎化合物。 ®【發明内容】 1〇 因此，本發明於第一態樣中’提供一種式(I)之化合物 或其鹽
OR
❹ 其申： 15 · R4、尺5及R6係獨立選自氫、鹵素、Ci_6烷基、經一或 多個氟原子所取代之Cl-6烧基、亂基、Cl·6院基橫酿 基、經一或多個氟原子所取代之C〗-6烧基項醯基、C3·6 環烧基、C1 -6嫁氧基、經'一或夕個氣原子所取代之C1 _6 烧氧基、Cl 6炫酿基、""C(_N〇Cl-6烧基)Ci-6烧基、-Ci-6 6 200930367 烷氧基Cu烷基及-C(0)NRaRb ; • Ra及Rb各獨立地為Η或Cu烷基，或連同其所連接之 氮原子一起形成五員或六員環； 5 Ο 10 15 ❹ • 環A表示苯環或含有一或兩個氮原子之6員芳族雜環 性環； • R係選自C3_6環烷基Cm烷基、Cw烷基氧基(^-6烷基、 C3·6壞烧基氧基Ci_6烧基及C34壤烧基Ci_4烧基氧基 C1 _6烧基，其中任一烧基或ί哀炫基係視情況經一或多個 氟原子所取代； • Q係選自氫及cv6烷基；且 • Y 係選自 〇、s、cf2、ch2ch2、och2 及 ch2o。 本發明所使用之術語“烷基”表示含有指定碳原子數之 直鏈或分支鏈烴鏈。例如，“Cu烷基，，意指含有至少1個且 最多6個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。“Cm烷基，，之實例包 括但不限於甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己 基、異丁基、異丙基、第三丁基及1，1-二曱基丙基。“Cm 烷基”意指含有至少1個且最多4個碳原子之直鏈或分支鏈 烷基。“Cm烷基”之實例包括但不限於曱基、乙基、正丙基、 正丁基、異丁基、異丙基及第三丁基。 本發明所使用之術語“烷氧基，，表示基團“0-烷基，，，其 中“烷基”係如前文所定義。例如，“Cu烷氧基”意指含有至 少1個且最多6個碳原子之直鏈或分支鏈烷氧基。本發明 所使用之“Cu烷氧基’’的實例包括但不限於甲氧基、乙氧 基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁_2_氧基、1-甲基乙基_ 20 200930367 ^基、2·甲基丙小氧基、基丙_2_氧基、戊氧基或己氧 基。 士發明所使用之術語“環縣，，表示含有指定碳原子數 =方族烴環。例如〜環烧基，，意指含有至少三個且最 夕六個環碳原子之㈣族碳環性環 環烧基，，的實例包括但不限沖工甘 ^便β之k 己基。 丙基、環丁基、環戊基及環 〇 10 15 〇 本發明所使用之術語“南素 元素氟（其可縮寫成“氟,，或“F，，/基）表示 “CH、漠（其可縮寫成“漠，咬ζ 可縮寫成“氣，，或 “η。《之實例有氟、氣=(其可縮寫成“碟”或 本發明所使用之術钱β β # s〇2-Cl_6烧基，其中Cl =基俩/ ”表示基團 ㈣⑼但不限於甲基顧基= ΪΙ: 丁基磺醯基、戊基磺醯基及己基 本發明所使用之術語“Cl_6燒酿基，，表示基團 燒基，其中Cl-6烧基係如前文所定義。本發明所使用之 貌醯基，’的實例包括但不限於以基、乙醯基、丙酿基、^ 酸基、戊醯基及己酿基。 本發明所使狀術語“Cl.6絲基k烧基，，表示 c】.6烧基_o_c⑼基，其巾Ci 6燒基係如前文 發明所使狀“C1_6料基c16絲，，的實例包括 = 甲氧基甲基、曱氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、= 20 200930367 氧基戊基、甲氧基己基、乙氧基曱基、乙氧基乙基、乙氧 基丙基、乙氧基丁基、乙氧基戊基及乙氧基己基。 5 ❹ 10 15 ❹ 20 本發明所使用之術語“C3_6環烷基Cm烷基，，表示基團 C3·6環烷基-Cm烷基，其中<：3-6環烷基及（^_4烷基係如前 文所定義。本發明所使用“C3_6環烷基Cm烷基，，之實例包括 但不限於環丙基曱基、環丁基曱基、環戊基曱基、環己基 曱基、環丙基乙基、環丁基乙基、環戊基乙基及環己基乙 基。本發明所使用之術語“C3 6環烷基氧基C16烷基，，表示基 團C3—6環烷基_〇_c16烷基，其中c36環烷基及Cl_6烷基係 如前文所定義。本發明所使用之“C3_6環烷基氧基C1-6烷 基”的實例包括但不限於環丙基氧基曱基、環丁基氧基曱 基、環戊基氧基甲基、環己基氧基曱基、環丙基氧基乙基、 環丁基氧基乙基、環戊基氧基乙基及環己基氧基乙基。 本發明所使用之術語“C3_6環烷基Cw烷基氧基Cw烷 基”表示基團C3·6環烧基-Cu炫基-O-Ck烧基，其中c3_6 環烧基、Ci_4炫基及c!_6烧基係如前文所定義。本發明所使 用之“C3_6環烷基Cw烷基氧基C!-6烷基，，的實例包括但不限 於環丙基曱基氧基曱基、環丁基甲基氧基曱基、環戊基甲 基氧基甲基、環己基甲基氧基甲基、環丙基乙基氧基曱基、 環丁基乙基氧基甲基、環戊基乙基氧基甲基及環己基乙基 氧基曱基。 本發明所使用之術語“經取代”表示經所述之取代基或 取代基等所取代，除非另有陳述，否則容許多重程度之取 代基·。例如’特定經取代基團上玎有1、2或3個取代基。 9 200930367 例如，若R6係為Cu烷基，則其可經1、2、3或4個氟基 所取代；且若R6係為Cu烷氧基，則其可經1、2、3或4 個氟基所取代。 5 ❹ 10 15 ❹ 於一具體實施態樣中，R4、R5及R6係獨立選自氫、鹵 素、視情況經一或多個氟原子所取代之Cw烷基、氰基、 <^_6烷基磺醯基、CF3S02、視情況經一或多個氟原子所取 代之Cw烷氧基及Cm烷氧基Cm烷基。另一具體實施態 樣中，R4、R5及R6係獨立選自氫、鹵素、視情況經一或多 個氟原子所取代之Cm烷基、氰基、(^_4烷基磺醯基及視情 況經一或多個氟原子所取代之Cm烷氧基。另一具體實施 態樣中，R4、R5及R6係獨立選自氫、鹵素、視情況經一或 多個氟原子所取代之Cu烷基、氰基、Cu烷基磺醯基及視 情況經一或多個氟原子所取代之Cr烷氧基。另一具體實 施態樣中，R4、R5及R6係獨立選自氫、氟、曱基、三氟曱 基、氰基、曱基磺醯基、乙基磺醯基、曱氧基、二氟曱氧 基、三氟曱氧基及曱氧基曱基。 於一具體實施態樣中，R4係選自氫、鹵素、Cw烷基(視 情況經一或多個氟原子所取代）、氰基、Cu烷基磺醯基(視 情況經一或多個氟原子所取代）、C i _ 6烷氧基(視情況經一或 多個氟原子所取代)及（^_4烷氧基Cm烷基。 於一具體實施態樣中，R4係選自氫、鹵素、Cm烷基(視 情況經一或多個氟原子所取代）、氰基、Cm烷基磺醯基及 Cm烷氧基(視情況經一或多個氟原子所取代）。 於一具體實施態樣中，R4係選自氫、鹵素、Cu烷基(視 20 200930367 情況經一或多個氟原子所取代）、氰基、C!-2烷基磺醯基及 Cl-2烧氧基(視情況經一或多個氟原子所取代）。 於—具體實施態樣中，R4係選自氫、氟、甲基、三氟 曱基、鼠基、曱基確醯基、匕基石黃醯基、甲氧基、一氟曱 5 氧基、三氟甲氧基及甲氧基甲基。 於一具體實施態樣中，R4係為氫或氟。 於一具體實施態樣中，R4係為氫。 ❹ 於一具體實施態樣中，:R5係選自氫、鹵素、Ci·6烷基(視 情況經一或多個氟原子所取代）、氰基、Ci-6烷基磺醯基(視 1〇 情況經一或多個氟原子所取代）、q.6烷氧基(視情況經一或 多個氟原子所取代)及Cm嫁氣基Ci-4烧基。 於一具體實施態樣中，R5係選自氫、鹵素、Cm烧基(視 情況經一或多個氟原子所取代）、氰基、Ci-4烷基磺醯基及 Ci-4烧氧基(視情況經一或多個氟原子所取代）。 15 於一具體實施態樣中，R5係選自氫、鹵素、Ci·2烧基(視 情況經一或多個氟原子所取代）、氰基、d_2烷基磺醯基及 ® Cw烧氧基(視情況經一或多個氟原子所取代）。 於—具體實施態樣中，R5係選自氫、氟、曱基、三氟 曱基、氰基、甲基磺醯基、乙基磺醯基、甲氧基、二氟曱 2〇 氧基、三氟曱氧基及甲氧基f基。 於一具體實施態樣中，R5係選自氫、氟及氰基。 於—具體實施態樣中，R5係為氫。 於一具體實施態樣中，R6係選自氫、鹵素烷基(視 情況經一或多個氟原子所取代）、氰基、Cl_6烷基磺醢基(視 11 200930367 情況經一或多個氟原子所取代）、c i -6烷氧基(視情況經一或 多個氟原子所取代）、Cw炫氧基Cm燒基、Cw烷醯基、 -C^NOCy 烷基)(：“烷基及-C(〇)NRaRb。 於一具體實施態樣中，F6係選自氫、鹵素、ci-4烷基(視 5 情況經一或多個氟原子所取代）、氰基、Ci-4烧基續醢基(視 情況經一或多個氟原子所取代）、Cm烧氧基(視情況經一或 多個氟原子所取代）、Cw炫氧基Cl-4烧基、Ci_4燒酸基、 -CPNOCm 烷基)Cm 烷基及-C(〇)NRaRb。 於一具體實施態樣中，R6係選自氫、鹵素、(^_2烷基(視 10 情況經一或多個氟原子所取代）、氰基、Cm烷基磺醯基(視 情況’經一或多個氟原子所取代）、（^_2烷氧基(視情況經一或 多個氟原子所取代）、Cm烷氧基Cm烷基、Cm烷醢基、 -C(=NOCi.2 烧基)Ci_2 烧基及-C(0)NRaRb。 於一具體實施態樣中，R6係選自氫、氟、曱基、三氟 15 曱基、氰基、甲基磺醯基、乙基磺醯基、三氟甲基磺醯基、 曱氧基、二氟甲氧基、三氟曱氧基、-c(o)nh2、-c(o)ch3、 ® -C(=NOCH3)CH3及甲氧基甲基。 於一具體實施態樣中，R6係選自曱基、三氟曱基、氰 基、曱基磺醯基、甲氧基、-c(o)nh2、-c(o)ch3、 20 -C(=NOCH3)CH3及曱氧基甲基。 於一具體實施態樣中，R6係為氰基。 於一具體實施態樣中，環A表示苯環或吼啶環。 於一具體實施態樣中，環A表示苯環。 於一具體實施態樣中，環A表示吡啶環。 12 200930367 於一具體實施態樣中，本發明提供一種式(la)之化合物 或其鹽：
OR
其中R4、R5、R6、Y、Q及R係如前文針對式(I)所定義。 於一具體實施態樣中，R係選自C3_6環烷基Cm烷基 及Cu烷基氧基（^_6烷基。 於一具體實施態樣中，R係選自C3_6環烷基CU4烷基 及 Ci_4 烧基氧基 Ci-4 烷基。
於一具體實施態樣中，R係選自C3_6環烷基Cu烷基 及 Ci-2 炫基氧基 Cl-2 燒基。 於一具體實施態樣中，R係選自環丙基曱基及曱氧基 乙基。 於一具體實施態樣中，R係為Cm烷基氧基Cw烷基。 於一具體實施態樣中，R係為Cm烷基氧基Cm烷基。 於一具體實施態樣中，R係為CV2烷基氧基Cr烷基。 於一具體實施態樣中，R係為曱氧基乙基。 於一具體實施態樣中，Q係選自Η及C!_4烷基。 於一具體實施態樣中，Q係選自Η及Cu烷基。 13 15 200930367 於一具體實施態樣中，Q係為Η或曱基。 於一具體實施態樣中，Q係為曱基。 於一具體實施態樣中，Q係為Η。 於一具體實施態樣中，Υ係選自0、S、OCH2、CH20 5 及 CH2CH2。 於一具體實施態樣中，Y係為〇。 於一具體實施態樣中，提供一種式（I)之化合物或其 義 鹽，其中： ❹ R4係為氫或氟； ίο R5係選自氫、氟、氰基及曱基； R6係選自氫、氟、曱基、三氟曱基、氰基、曱基磺醯 基、乙基磺醯基、三氟曱基磺醯基、甲氧基、二氟曱氧基、 三氟甲氧基、-c(o)nh2、-c(o)ch3、-C(=NOCH3)CH3 及曱 氧基甲基； 15 A係為苯環或°比σ定環； R係選自環丙基曱基及曱氧基乙基； Ο V Q係為Η或甲基；且 Υ 係選自 0、S、OCH2、CH20 及 CH2CH2。 於一具體實施態樣中，提供一種式（I)之化合物或其 20 鹽，其中： R4係為氫或氟； R5係選自氫、氟及氰基； R6係選自甲基、三氟曱基、氰基、曱基磺醯基、曱氧 基、-C(0)NH2、-C(0)CH3、-C(=NOCH3)CH3 及曱氧基甲基； 14 200930367 A係為苯環或°比σ定環； R係選自環丙基曱基及曱氧基乙基； Q係為Η或甲基；且 Υ 係選自 0、S、OCH2、CH20 及 CH2CH2。 5 ❹ 10 15 ❹ 20 於一具體實施態樣中，式⑴之化合物係為式(la)之化合 物，其中： R4係為氫或氟； R5係選自氫、氟、氰基及甲基； R6係選自氫、氟、曱基、三氟曱基、氰基、曱基磺醯 基、乙基磺醯基、三氟曱基磺醯基、甲氧基、二氟曱氧基、 三氟曱氧基、-c(o)nh2、-c(o)ch3、-C(=NOCH3)CH3 及曱 氧基曱基； R係選自環丙基曱基及甲氧基乙基； Q係為Η或甲基；且 Υ 係選自 0、S、OCH2、CH20 及 CH2CH2。 於一具體實施態樣中，式(I)之化合物係為式(la)之化合 物，其中： R4係為氫或氟； R5係選自氫、氟及氰基； R6係選自曱基、三氟曱基、氰基、曱基磺醯基、曱氧 基、-c(o)nh2、-c(o)ch3、-C(=NOCH3)CH3 及曱氧基甲基； R係選自環丙基曱基及曱氧基乙基； Q係為Η或曱基；且 Υ 係選自 Ο、S、OCH2、CH20 及 CH2CH2。 15 200930367 於一具體實施態樣中，提供一種式（I)之化合物或其 鹽，其中： R4係為氫或氟； R5係選自氫、氟、氰基及曱基； 5 Ο 10 15 ❹ 20 R6係選自氫、氟、曱基、三氟曱基、氰基、曱基磺醯 基、乙基磺醯基、三氟曱基磺醯基、甲氧基、二氟曱氧基、 三氟曱氧基、-c(o)nh2、-c(o)ch3、-C(=NOCH3)CH3 及甲 氧基曱基； A係為苯環或π比α定環； R係選自環丙基曱基及曱氧基乙基； Q係為Η或曱基；且 Υ係為Ο。 於一具體實施態樣中，提供一種式（I)之化合物或其 鹽，其中： R4係為氫或氟； R5係選自氫、氟及氰基； R6係選自曱基、三氟曱基、氰基、曱基磺醯基、曱氧 基、-C(0)NH2、-C(0)CH3、-C(=NOCH3)CH3 及曱氧基甲基； A係為苯環或°比σ定環； R係選自環丙基曱基及甲氧基乙基； Q係為Η或甲基；且 Υ係為Ο。 於一具體實施態樣中，式(I)之化合物係為式(la)之化合 物，其中： 16 200930367 R4係為氫或氟； R5係選自氳、氟、氰基及甲基； 5 10 15 ❹ 20 R6係選自氫、氟、曱基、三氟甲基、氰基、曱基磺醯 基、乙基磺醯基、三氟曱基磺醯基、曱氧基、二氟曱氧基、 三氟曱氧基、-c(o)nh2、-C(0)CH3、-C(=NOCH3)CH3 及甲 氧基甲基； R係選自環丙基甲基及甲氧基乙基； Q係為Η或曱基；且 Υ係為Ο。 於一具體實施態樣中，式⑴之化合物係為式(la)之化合 物，其中： R4係為氫或氟； R5係選自氫、氟及氰基； R6係選自曱基、三氟甲基、氰基、曱基磺醯基、曱氧 基、-c(o)nh2、-c(o)ch3、-C(=NOCH3)CH3 及甲氧基曱基； R係選自環丙基曱基及甲氧基乙基； Q係為Η或曱基；且 Υ係為Ο。 於一具體實施態樣中，式(I)之化合物係為式(la)之化合 物，其中： R4係為氫，R5係為氫，R6係為氰基，R係為曱氧基乙 基，Q係為曱基且Y係為Ο。 請瞭解本發明涵蓋前述特色及具體實施態樣的所有組 合0 17 2o〇93〇367 式(1)之所有特色及具體實施態樣在加
之情況皆包括式(la)化合物。 徕在加以必I之修正後 所有提及切)之化合物 式(I)化合物係為醫藥上 ，本發明提供-種式(Ia):= 於一具體實施態樣中，j 之鹽。於—具體實施態樣中， 物或其醫藥上可接受之鹽。 於一具體實施態樣中’本發明提供一 式(I)之化合物。 種游離鹼形式之 1 ^請瞭解使用於醫藥中時，式（I)之鹽應為醫藥上可接 乂適富之鹽對熟習此技術者為顯而易知，包括例如由以 下酸形成之單或二取代鹽：無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、 硫酸、硝酸、胺磺酸、磷酸、氫碘酸、磷酸或偏磷酸；及 有機酸，諸如酒石酸、乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、蘋果酸、 乳酸、反丁烯二酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、乙醇酸、葡糖 15 酸、順丁稀二酸、琥珀酸、（1 R)-(-)-10-樟腦磺酸、（1 10- 樟腦磺酸、羥乙磺酸、黏酸、龍膽酸、異菸鹼酸、糖二酸、 ® 葡糖醛酸、糠酸、榖胺酸、抗壞血酸、鄰胺基笨曱酸、水 揚酸、苯基乙酸、扁桃酸、雙羥萘酸(帕莫酸）、曱烧續酸、 乙烧續酸、泛酸、硬脂酸、亞續酸、藻酸、半乳糖醒·酸及 20 芳基續酸，例如萘-1,5-二績酸、萘-1,3-二續酸、苯石黃酸、 及對-曱苯磺酸。其他#醫藥上可接受之鹽，例如草酸鹽， 可使用於例如單離式（I)之化合物且係包括於本發明範圍 内。特定之式（I)之化合物可與少於一（例如’ 〇.5當量之二 元酸)或一或多當量之酸形成酸加成鹽。本發明範圍内包括 18 200930367 其所有可能之化學計量及非化學計量形式。 本發明化合物可為游離鹼或其醫藥上可接受之鹽形 式，尤其是鹽酸鹽、曱酸鹽、三氟乙酸鹽、曱烷磺酸鹽或 4-曱基苯磺酸鹽。 5 於一具體實施態樣中，醫藥上可接受之鹽係為鹽酸 鹽、三氟乙酸鹽或曱酸鹽。 於一具體實施態樣中，醫藥上可接受之鹽係為鹽酸鹽。 於一具體實施態樣中，醫藥上可接受之鹽係為曱烷磺 #| ^ 酸鹽。 10 於一具體實施態樣中，醫藥上可接受之鹽係為4-曱基 苯續酸鹽。 式（I)之化合物之溶劑合物及式（I)化合物之鹽的溶劑合 物係包括於本發明範圍内。本發明所使用之術語“溶劑合 物”表示由溶質（本發明中，式(I)之化合物或其鹽）及溶劑所 15 形成之具有可變化學計量的複合物。熟習有機化學技術者 明瞭許多有機化合物可與溶劑（其於此溶劑中進行反應或 〇 自該溶劑沉澱或結晶）形成該種複合物。該等使用於本發明 目的之溶劑不可干擾溶質之生物活性。適當溶劑之實例包 括但不限於水、曱醇、乙醇及乙酸。較佳係所使用之溶劑 20 為醫藥上可接受之溶劑。適當之醫藥上可接受溶劑的實例 包括但不限於水、乙醇及乙酸。最佳係所使用之溶劑為水。 當所使用之溶劑為水時，則該溶劑合物亦可稱為水合物。 熟習此技術者明瞭式(I)之化合物之特定經保護衍生物 (其可於最終脫保護階段之前製得）本身可能不具有醫藥活 19 200930367 5 Ο 10 15 Ο 20 性’彳旦在特定情況下，可經口或非經腸投藥，之後於體内 代謝’形成醫藥活性之本發明化合物。該等衍生物因此可 描述為“前藥”。此外，特定本發明化合物可作為其他本發 明化合物之前藥。本發明化合物之所有經保護衍生物及前 藥皆包括於本發明範圍内。適用於本發明化合物之保護基 的只例係描述於 Drugs of Today，體積 19，Number 9，1983, pp 499 ~ 538 及 Topics in Chemistry, Chapter 31, pp 306 -316 及“Design of Prodrugs” by H. Bundgaard，Elsevier，1985, Chapter 1 (該等文件之揭示内容係以引用方式併入本文）。 熟習此技術者亦明瞭，特定部分-熟習此技術者稱為“原前部 分”，例如 H. Bundgaard 在“Design of Products”（文件揭示 内容以引用方式併入本文）中所述-可在本發明化合物内存 在適當之官能性時位於該種官能性上。某些本發明化合物 之可能刖樂包括：醋、碳酸醋、半g旨、鱗酸g旨、硝基醋、 硫酸酯、亞砜、醯胺、胺基曱酸酯、偶氮基化合物、磷醯 胺、糖苷、謎、縮酸·及縮酮。 式⑴之化合物可具有多於一種形式下結晶之能力。此 係為已知為多晶型現象之特徵，已知該種多晶型形式(“多晶 型物”)係於式⑴範圍内。多晶型現象通常可因應溫度或壓 力或兩者之改變而發生’且亦可因結晶過程中之改變而產 生。多晶型物可由技術界已知之各種物理特徵來區分，諸 如X-射線繞射圖案、溶解度及熔點。 .下文中’本發明任一態樣所定義之式⑴化合物（不論是 溶合或未溶合形式）或其醫藥上可接受之鹽（不論是溶合或 20 200930367 5 ❹ 10 15❹ 20 t溶本 學樹之中間化合物除外胸 本發明亦包括本發明化合物之所有適 形式。本發明化合物之同位素變化形式係；^ :=匕 =原子被具有相同原子序但原子量界二ς 之原子量的原子所置換之化人版。了# U叙發現 之同位素的實例係包括氫、二、氮、氧2發明”31Ρ，Ρ、γι，及匕：C、c、Ν、17〇、18〇、 例如.，其巾併人放射性變化形式， ，物及/或基質組織分布研究中。氣化者及^吏用於 C同位素因為製備簡易及可偵測性而特H及反七，即 =土(即2H)之取代可因較高之代謝安定性而:二位素 療優勢，例如，體时衰期增長· 2產生特定治 =某些情況較騎利。本發明化合物位因此， :可藉習用方法(諸如藉例示方法化形式通 製備使用適當試劑之適當同位素變化形 施例所述 晴瞭解式(I)化合物可存㈣Μ 烧環上or基團相對於旅唆取代基之關係;V冓形式（環示同2==式可依町不时辑製，唯兩者皆表 之 己 21 200930367
OR
OR
❹ 請瞭解反式形式可依以下不同方式繪製，唯兩者皆表 示同一異構形式： 5
OR OR
〇 個別異構物（順式及反式）及此等之混合物係包括於本 發明範圍内。異構物可藉一般方法或藉以下實施例化合物 ίο 所詳述之方法彼此分離。亦可藉立體專一性合成方法製得 任一特定異構物。本發明亦延伸至任一互變異構形式及其 混合物。 於一具體實施態樣中，式(I)之化合物係為反式異構物。 另一具體實施態樣中，式(I)之化合物係為順式異構物。 22 200930367
本發明化合物包括： 3_[1_(反+曱基-4-{[2-(甲基氧基）乙基]氧基}環己 基)-4-哌啶基]-2-侧氧基_2,3_二氫-^―苯并噁唑_5_
Hl_(順小曱基_4•职曱基氧基）乙基]氧基}環己 ίο 基)_4_哌啶基側氧基_2,3_二氫-1，3-苯并噁唑_5_曱腈； 5_甲基·3·[Η反-1-曱基冰{[2_(甲基氧基）乙基]氧基}環 己基)-4-哌啶基]-2-侧氧基_2,3-二氫-1,3-苯并噁唑_6_曱腈； 5-甲基-3-[1-(反-1-曱基·4_{[2_(曱基氧基）乙基]氧基}環 己基)-4-旅淀基]-1，3-苯并嚼η坐_2(3Η)-酮； 15 反小曱基_4-{[2-(曱基氧基）乙基]氧基}環己 基)-4-哌咬基]-5-(曱基氧基)-i，3-苯并噁唑_2(3H)-酮； 3-(1-{反-4-[(環丙基曱基）氧基]_ι_曱基環己基}_4哌啶 基)-5-(曱基磺醯基H,3-笨并噁唑-2(3H)-酮； 3-[1-(反-1-曱基-4-{[2-(甲基氧基）乙基]氧基}環己 23 200930367 基)-4-哌啶基]-5-(三氟曱基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮； 6- 氟-5-曱基-3-[1-(反-1-曱基-4-{[2-(曱基氧基）乙基]_ 氧基}環己基)-4-哌啶基]-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮； 7- 氟-3-[1-(反-1-曱基冰{[2-(曱基氧基）乙基]氧基}環己 5 基)_4-π辰σ定基]-2-侧氧基-2,3-二氫-1,3-苯并β惡吐-5-甲腈； 7-氟-5-曱基-3-[1-(反_1-曱基-4-{[2-(曱基氧基）乙基]氧 基}環己基)-4-哌啶基]-1，3-苯并噁唑-2(3Η)-酮； 〇 6-氟-Η1-(反-1-甲基-4-{[2-(曱基氧基）乙基]氧基}環己 基)-4-派η定基]-2-側氧基-2,3-二氫-1，3-苯并嚼唾-5-甲腈； 1〇 3-[1_(反-1-甲基_4-{[2-(甲基氧基）乙基]氧基}環己 基)-4-派咬基]-5-(曱基績酿基)-1，3-苯并喔嗤-2(3Η)-酮； 3-[1·(反-1-甲基-4-{[2-(曱基氧基）乙基]氧基}環己 基)·4-旅咬基]_5_[(曱基氧基）曱基]-1，3-苯并《惡η坐_2(3Η)-_ ; .3-[1-(反-1-甲基-4-{[2-(甲基氧基）乙基]氧基}環己 5 基派咬基]-2-側氧基-2,3-二氳-1，3-苯并嗔嗤-5-曱醯胺； ❹ 5-乙醯基IK反-1-曱基-4-{[2-(甲基氧基）乙基]氧基） 環己基)-4-痕σ定基]-1，3-苯并°惡峻-2(3H)-酮；及3-[1-(反-i_ 甲基-4-{[2-(甲基氧基）乙基]氧基}環己基）_4_ 0辰。定 基]-5-[N-(曱基氧基）乙醯亞胺基]-1，3-苯并嘴唾_2(3H)-_ ; 20 及其鹽。 於一具體實施態樣中，前述化合物之鹽係為醫藥上可 接受之鹽。 於一具體實施態樣中’醫藥上可接受之鹽係為鹽酸 鹽、三氟乙酸鹽、曱烷磺酸鹽、4-曱基苯磺酸鹽或曱酸鹽。 24 200930367 於一具體實施態樣中，醫藥上可接受之鹽係為鹽酸 鹽、三氟乙酸鹽或甲酸鹽。 5 ❹ 10 15 ❹ 20 於一具體實施態樣中，醫藥上可接受之鹽係為鹽酸鹽。 於一具體實施態樣中，本發明化合物係選自：-^[丨-(順 -1-甲基-4·{[2·(甲基氧基）乙基]氧基}環己基)_4_0底啶基]_2_ 側氧基-2,3-一虱-1，3-苯并β惡嗤_5_曱腈鹽酸鹽； 5-甲基·3-[1_(反-1-甲基_4_{|；2_(甲基氧基）乙基]氧基}環 己基)-4-旅咬基]-2-侧氧基_2,3-二氫-1，3-苯并噁唑-6-曱腈鹽 酸鹽； 5- 甲基-3·[1-(反_1_甲基_4_{[2_(甲基氧基）乙基]氧基}環 己基)-4·旅啶基]-ΐ，3·苯并噁冬2(3Η)-酮鹽酸鹽； 3-[1-(反-1-曱基_4-{[2_(甲基氧基）乙基]氧基}環己 基)-4-哌啶基]_5-(曱基氧基，3_苯并噁唑_2(3Η)_酮鹽酸 鹽； 3-(1-{反冰[(環丙基甲基）氧基甲基環己基Μ_0底啶 基)-5-(甲基磺醯基)—1，3_苯并噁唑_2(3Η)_酮鹽酸鹽； 3-[1-(反-1-曱基_4_{[2_(曱基氧基）乙基]氧基}環己 基Η-派啶基(三氟甲基）]，3_苯并噁唑_2(3Η)_酮鹽酸 鹽； 1 6- 氟-5-曱基-3-1^(反·甲基_4-{[2_(曱基氧基）乙基]_ 氧基}環己基)-4-哌啶基]_1,3_苯并噁唑-2(3H)_酮鹽酸鹽； 7_氟-3-[1-(反_：ι_曱基_4_{[2_(曱基氧基）乙基]氧基}環己 基)-4_〇辰咬基側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噁唑_5-曱腈鹽酸 25 200930367 基}==]:=^ . 』，3_本并噁唑-2(3H)-酮鹽酸鹽； 6食HH反小甲基本{[2_(曱基 ί)待祕2_側氧基办二氫_U_苯并 Ο 10 15 ❹ 20 * 酮 叫巧+曱基+职甲基氧幻乙基⑼幻環己 基)如底唆基]_5_[(甲基氧基）甲基η，3_苯并嚼岭 鹽酸鹽； 3识反-U甲基_4_{[2•(甲基氧基）乙基]氧基}環己 基)_4寺定基]-2-側氧基-2,3-二氫-1，3-苯并。惡唾-5-甲醯胺趟 酸鹽·； ^ Ε 5_乙醯基-Η1·(反+甲基冰{[2_(甲基氧基）乙基]氧基) 環己基)-4-派啶基]-13-苯并噁唑_2(311)_酮鹽酸鹽；及 3-[1-(反-1-甲基-4-{[2-(甲基氧基）乙基]氧基}環已 基)-4-哌啶基]·5-[Λ4甲基氧基）乙醯亞胺基]―:^弘苯并噁唑 -2(3Η)-酮鹽酸鹽。 〜 於一具體實施態樣中，本發明化合物係選自：_3-[1_(反 -Ι-f基_4-{[2-(甲基氧基）乙基]氧基}環己基哌唆基]一2_ 側氧·基_2,3·二氫-1，3_苯并噁唑_5_甲腈； 3-[1-(反-1·甲基-4-{[2-(甲基氧基）乙基]氧基}環已 基)-4-旅啶基]-2-側氧基-2,3-二氫-1，3-苯并噁唑-5-甲腈鹽酸 26 200930367 3-Π-(反-1-甲基-4-{[2-(甲基氧基）乙基]氧基}環己 基)-4-派啶基]-2-側氧基-2,3-二氫-1，3-苯并噁唑-5_甲腈4_曱 基苯磺酸鹽；及 5 Ο 10 15 ❹ 20 3-[1-(反-1-甲基-4·{[2-(甲基氧基）乙基]氧基}環己 基）4-派°定基]_2_側乳基-2,3_二氮_1，3_苯并β惡υ坐_5_甲腈曱烧 磺酸鹽。 於一具體實施態樣中，本發明化合物係選自 曱基_4_{[2-(甲基乳基）乙基]氧基）環己基)冰定基]側 氧基-2,3-二氫-1，3-苯并噁唑-5-甲腈及其醫藥上可接受之 鹽。 於一具體實施態樣中，本發明化合物係選自3_Ρ_(反 曱基-4·{[2_(甲基氧基）乙基]氧基}環己基)_4_σ底咬基]_2_侧 乳基-2,3-一虱-1，3-苯并°惡嗤-5-甲腈及其醫藥上可接受之 鹽。 於一具體實施態樣中，本發明化合物係為3_[ι_(反_ι_ 曱基-4-{[2-(甲基氧基）乙基]氧基}環己基)_4_派咬基]_2_侧 氧基-2,3-二氫-1,3-苯并°惡嗤-5-曱腈。 於一具體實施態樣中，本發明化合物係為3-[1_(反_1_ 曱基-4-{[2-(曱基氧基）乙基]氧基}環己基)_4_旅。定基]_2側 氧基-2,3-二氫-1，3-苯并噁唑-5-曱腈鹽酸鹽。 另一態樣中’本發明提供一種用以製備其中q=H之式 (I)化合物的一般方法(A1)，該方法係包含： 使式(II)化合物： 27 200930367
與式(III)化合物偶合
5 其中R6’係為如前文定義之基團R6，或可轉化成R6之 基團，R5’係為如前文定義之基團R5，或可轉化成r5之基 團，RN系為如前文定義之基團r4，或可轉化成^之基團， 環A係如前文定義’ R’係為如前文定義之基困R，或可轉 化成R之基團，且Y係為〇、s、、CH2CH2、〇CH2或 10 CH20。 0 反應係於適於還原性烷基化之條件下進行。還原性烷 基化反應一般是使用於二氯乙烷中之三乙醯氧基硼氫化 鈉，視情況於三乙胺存在下，且視情況於四異丙醇鈦存在 下進行。或可使用氰基硼氫化鈉於溶劑諸如甲醇或乙醇中 15 作為還原試劑，或可於催化氫化條件下使用把觸媒進行還 原性烷基化。另一變化形式中，化合物(11)及(111)脫水條件 (例如分子筛或硫酸鎂）下縮合，形成之亞胺或烯胺使用例如 硼氫化鈉或藉由催化氫化來還原。 28 200930367 此反應生成順式及反式異構物之混合物，此混合物可 例如藉由層析或結晶分離。 當Q係為Ci_6烧基時’ 一般方法(A1)需加以修飾。因 此，在一般方法(A2)中，式(II)化合物可與式(III)化合物於 氰化物來源(例如丙酮氰醇)存在下反應，以形成氰基中間物 (IV) ’，此中間物可與烧基格氏試劑（Grignard reagent)QMgX 反應，以形成式⑴化合物，其中Q係為C】_6烧基。
其中R6’係為如前文定義之基團R6，或可轉化成R6之 ❹ 基團，R5’係為如前文定義之基團R5，或可轉化成R5之基 團，R4’係為如前文定義之基團R4,或可轉化成R4之基團’ 環A係如前文定義，R’係為如前文定義之基圑R，或可轉 15 化成 R 之基團 ’ Y 係為 0、S、CF2、CH2CH2、0CH2 或 ch2o, Q係為Cw烷基’且X係為溴或碘或氯。 此反應生成順式及反式異構物之混合物，此混合物可 例如藉由層析或結晶分離。
另一態樣中，本發明提供一種用以製備其中Y=〇或S 29 200930367 該方法係包含： 之式⑴化合物的一礙方法(B) 使式(v)化合物
(V) 與式(VI)化合物偶合 χΧ χ X* (V〇 R6^ 團，r4,係為如前文定義之基=/_；或可轉化成R5之基 環A係如前文㈣，R，^如轉化成R4之基團’ v Q係如前文定義，且x及 X兩者白表不脫離基。X及χ，可
Ph一及則…兩者皆為α時即(二 光乳，此補可於綠例如自雙絲或三光氣生成^ '、”、、 前述反應可使用標準方法進行，例如使胺(ν)與試劑 (VI)於惰性洛劑(例如二氣甲烷或甲苯）中視情況於鹼(諸如 三乙胺或碳酸鉀)存在下且視情況於加熱下進行。 請瞭解式(V)化合物可為純順式或反式異構物，或異構 30 15 200930367 m』你兴（VI)夂應傻错層析或 丨勿之分離。 物之屁令物々馬要，則可名 成純順式及反式異構物之分離。 ch2 另一態樣中，本發明提供一種用以製備其中γ :CH2之式（I)之化合物的一般方法 該方法 式(观)化合物之水解及環化 乎. ❹ Μ
其中R係為如前文定義之基團R6，或可轉化成R6之 10 基團’ R5’係為如前文定義之基團R5，或可轉化成R5之基 〇 團’ r4’係為如前文定義之基團R4,或可轉化成R4之基團’ 環Α係如前文定義，R，係為如前文定義之基團R，或可轉 化成R之基團’Q係為如前文定義，且R7係表示Cl-6烧基、 苄基或其他酸保護基。酯基C02R7之水解可使用標準條件 15 達成·，且環化可藉由使用例如EDC (1-乙基-3-(二甲基胺基 丙基)碳化二亞胺)及HOBT (1 -羥基苯并三唑)將酸基活化而 進行。 請瞭解式(VIII)化合物可為純順式或反式異構物’或異 31 200930367 構物之混合物。若需要，純順式及反式異構物於(VIH)環化 後之分離可藉層析或結晶達成。 另一態樣中，本發明提供一種用以製備其中γ = 〇CH2 之式⑴化合物的一般方法(D) ’該方法係包含： 5 於惰性溶劑（例如THF)中視情況於加熱下以鹼（諸如 KOtBu)處理式(IX)化合物 OR·
m ❹ ίο ❹ 其中V，係為如前文定義之基團或可轉化成R6之 基團，^5,係為如前文“之基團R5，或可轉化成r5之基 團，R’係為如前文定義之基以，或可轉化成/之基團， 環前文定義，R，係為如前文定義之基團R，或可轉 基團’Q係為如前文定義，^係為脫離基，諸 構物物Γ純順^反式異構物，或異 構物之此δ物。右需要，則（Ιχ)環化後之 物的分離可藉層析或結晶達成。 、、、噴式及反式八構 32 15 200930367 另一態樣中，本發明提供一種用以製備式⑴化合物之 一般方法(E)，該方法係包含： 以鈀或銅觸媒處理式(X)化合物 OR*
以進行分子内環化；其中R6’係為如前文定義之基團 R6,或可轉化成R6之基團，R5’係為如前文定義之基團R5， 或可轉化成R5之基團，R4’係為如前文定義之基團R4，或 ίο 可轉化成R4之基團，環A係如前文定義，R’係為如前文定 義之基團R，或可轉化成R之基團，Y係為0、S、CF2、 CH2CH2、OCH2或CH20，Q係如前文定義，且Z係為脫離 Ο 基，諸如溴、破、氯或三氟曱磺酸醋。 該環化反應可使用文獻所述之各種鈀或銅試劑進行 15 (JACS, 2003, 125, 6653 ; Tet. Lett.，2004, 45, 8535 ;或 JACS， 2002, 124,7421)。 請瞭解式(X)化合物可為純順式或反式異構物，或異構 物之混合物。若需要，則分子内環化後之純順式及反式異 構物的分離可藉層析或結晶達成。 20 另一態樣中，本發明提供一種用以製備式（I)化合物之 33 200930367 一般方法(F) ’該方法係包含·· 使式(XIII)化合物：
m
與式(xiv)化合物偶合 Γ"Νν ^ ζ a 其中R6’係為如前文定義之基團R6，或可轉化成R6之 基團’ R5’係為如前文定義之基團R5 ,或可轉化成R5之基 團，R4’係為如前文定義之基團R4,或可轉化成R4之基團， 環A係如前文定義’ R，係為如前文定義之基團R，或可轉 化成及之基團，丫係為〇、3、〇?2、0112(：112、€012或（：1120, Q係如前文定義，且Z係為羥基或脫離基，諸如氯、溴、 蛾或烧基/芳基橫酸醋。 烧基化反應可於典型烷基(z =脫離基）或Mitsunobu反 應(Z = OH)條件下進行。使用典型烷基化條件時，中間物 (XIII)可於惰性溶劑（諸如二曱基曱醯胺）中使用鹼（諸如氫 化納）脫質子化，隨之視情況於加熱下以院基化試劑(xiv) 處理與(XIII)及(XIV) Z = OH之Mitsunobu反應可使用標 準條件進行，例如在室溫下於惰性溶劑（諸如二氣甲烷或四 34 15 200930367 氫呋喃）中使用三苯膦及乙基偶氮基二曱酸酯。 請瞭解式(XIV)化合物可為純順式或反式異構物’或異 構物之混合物。若需要，則置換反應後之純順式及反式異 構物的分離可藉層析或結晶達成。 R6,、R5,及R4個別轉化為R6、R5及R4，或R6、R5及 R4相互轉化可如以下針對R6,所說明般完成。 例如，當R6,係為鹵素，其可藉銅催化反應個別使用 醇、氟確醯基（二氟）乙酸甲酯或曱烷亞續酸鈉轉化成烧氧 基、’三氟曱基或甲基磺醯基。亦可使用有機金屬試劑(例如 烧基錫烷)轉化成烷基。 或者’當R6’係為鹵素時，其亦可例如藉由把催化反應 使用氰化鋅轉化成氰基。 作為另一實例’當R6,係為羥基時，其可藉由與烷基鹵 或石黃酸燒基酯反應轉化成烷氧基，或藉由轉化成黃酸酯且 接著於氟離子存在下氧化而轉化成三氟曱氧基。 作為另一實例，當R6,係為甲基時，其可藉由氯化或溴 化且接著以氟基置換所導入之i素而轉化成三氟曱基。 R成為R之轉化或R之相互轉化可如下文所示般完 成。 f如當R’係為节基時，苄基可使用標準方法移除，例 ，以奴上鈀催化氫化，以提供醇。形成之醇使用強鹼(例如 氳化鈉）C〗_6烷基化劑（例如甲基碘、乙基碘或丙基碘)烷基 化，產生所需產物。 •作為另一實例’當R係為曱基時，該甲基可藉由以脫 35 200930367 烷基化劑（諸如三溴化硼)處理而移除，產生醇中間物，此中 間物可依類似前述之方式烷基化。或醇中間物可藉由轉化 成黃酸醋，接著於氟離子存在下氧化，而轉化成R =三氟 曱基。 5 式（II)化合物大體上係文獻已知或可藉一範圍之不同 方法製備，例如： (a)以酮(XVI)將胺(XV)還原性胺化，其中R6’係為如前 • 文定義之基團R6，或可轉化成R6之基團，R5’係為如前文 定義之基團R5，或可轉化成R5之基團，R4’係為如前文定 ίο 義之基團R4,或可轉化成R4之基團，環A係如前文定義， Y’係為基團OH或SH或可轉化成Y之基團，且P係表示 氮保護基(例如Boc、乙醯基、三氟乙醯基、乙氧基羰基、 苄基氧基羰基），產生(XVII)，之後若需要則將Y'脫保護， 且使用光氣或光氣等效物環化，並使用標準文獻條件將哌 15 啶氮脫保護（流程圖1)。 ® 流程圖1
on 36 20 200930367 式(XV)化合物係市售或可藉標準方法製備。其中P = Boc之化合物(XVI)係市售。 (b)將中間物(XVIII)金屬催化環化接著將哌啶氮脫保 5 護，其中R6’係為如前文定義之基團R6，或可轉化成R6之 基團，R5’係為如前文定義之基團R5，或可轉化成R5之基 團，R4’係為如前文定義之基團R4,或可轉化成R4之基團， ❹ 環A係如前文定義，Y係為〇、S、cf2、ch2ch2、och2 或CH20，P係表示氮保護基(例如Boc、乙醯基、三氟乙醯 1〇 基、苄基氧基羰基），且Z係表示脫離基，諸如溴、碘、氯 或三氟甲磺酸酯。金屬催化環化之反應條件係列於方法F 中。胺基甲酸酯、硫代胺基曱酸酯或醯胺中間物(XVIII)可 使用如流程圖2所說明之形成此官能性的任一典型方法製 備。式(XIX)及(XI)化合物係市售或可藉已知方法製備。其 15 中P = Boc之化合物(XX)係市售。化合物(LX)可例如藉
Curtius重排使用二苯基磷醢疊氮自N-經保護α底咬-4-曱酸 製備。 流程圖2 20 37 200930367
(c)胺(XX)與適當經取代之芳族化合物(XXI)間之金屬 〇 催化反應，其中R6’.係為如前文定義之基團R6，或可轉化 5 成R6之基團，R5’係為如前文定義之基團R5，或可轉化成 R5之基團，R4’係為如前文定義之基團R4，或可轉化成R4 之基團，環A係如前文定義，Y’係為OH或SH或可轉化 成Y'之基團，P係表示氮保護基(例如Boc、乙醯基、三氟 乙醯基、苄基氧基羰基），且Z係表示脫離基，諸如溴、碘、 ίο 氯或三氟曱磺酸酯（流程圖3)。此方法生成式(XXII)之中間 物，後續反應類似於流程圖1。式(XXI)化合物係市售或可 38 200930367 藉已知方法製備。其中P = Boc之化合物(XX)係市售。 流程圖3
卿 (XXH)
(d)以中間物(XXIII)將雜環(XIII)烷基化，其中R6’係 為如前文定義之基團R6，或可轉化成R6之基團，R5’係為 如前文定義之基團R5，或可轉化成R5之基團，R4’係為如 ίο 前文定義之基團R4，或可轉化成R4之基團，環A係如前 文定義，Y係為〇、S或CF2，P係表示氮保護基(例如Boc、 乙醯基、三氟乙醯基、苄基氧基羰基），且Z係表示脫離基， 諸如溴、碘、氯或曱磺酸酯，產生中間物(XXIV)，之後將 39 200930367 哌啶氮脫保護(流程圖4)。式(χΙΠ)化合物係市售或可藉已 知方法製備。式(XXIII)化合物係市售或可使用標準文獻方 法製備。 5 流程圖4
(XIU)
(Β) 式(III)化合物可藉標準文獻方法製備。 式(V)化合物可藉數種不同方法製備，例如： (e)胺(XXV)與鄰位經取代之芳族化合物(χχι)之金屬 催化反應’其中R6’係為如前文定義之基團R6，或可轉化 成$ R之基團’ R5’係為如前文定義之基團R5，或可轉化成 R之基團’ R4’係為如前文定義之基團R4，或可轉化成R4 10 200930367 之基團’環A係如韵文疋義’ Y’係為〇H或sh或可轉化 成Y之基團，R係為如則文疋義之基團反，或可轉化成r 之基團，Q係為如前文定義，且Z係表示脫離基，諸如溴、 碘、氣或三氟曱磺酸酯（流程圖5)接著若需要則將γ,脫保 護。式(XXI)化合物係市售或可猎標準方法製備。式(xxv) 可如流程圖11、12、13及14所述般製備。 請瞭解式(XXV)化合物可為純順式或反式異構物，或 異構物之混合物。若需要，則可在與(XXI)反應後藉層析或 結晶達成純順式及反式異構物之分離。 10 流程圖5
(ΧΧΝΛΙ) ⑴以哌啶酮(XXVI)將胺(XV)還原性烷基化，其中R6, 係為如前文定義之基團R6，或可轉化成R6之基團，R5,係 為如前文定義之基團R5 ’或可轉化成R5之基團’ R4,係為 如前文定義之基團R4 ’或可轉化成R4之基團，環A係如 前文定義’ Y’係為OH或SH或可轉化成Y，之基團，R，係 為如前文定義之基團R，或可轉化成R之基團，且Q係為 200930367 如前文定義，使用例如於二氯乙烷中之三乙醯氧基硼氫化 鈉，產生中間物(XXVII)，之後若需要則將γι脫保護(流程 圖6)。式(XXVI)可如流程圖12、13及14所述般製備。請 瞭解式(XXVI)化合物可為純順式或反式異構物，或異構物 5 之混合物。若需要，則可在與(XV)反應後藉層析或結晶達 成純順式及反式異構物之分離。 流程圖6
10 〇 式(VI)化合物係市售’例如羰基二咪唑、光氣、雙光 氟、三光氣、氯曱酸苯酯、碳酸二乙醋。 式(VIII)可如流程圖7所說明般製備。 15 醛(ΧΧΧΠ)與適當之磷醯基乙酸酯（XXXIIb)使用標準 條件的Wittig-Horner反應提供肉桂酸酯(χχχΙΠ)。硝基及 雙鍵產生胺(XXXIV)之還原，可接著以酮(XXVI)還原性烷 基化產生胺(VIII)(流程圖7)，其中r6,係為如前文定義之基 或可轉化成R6之基團，R5,係為如前文定義之基團 R5,或可轉化成R5之基團，R4,係為如前文定義之基團R4， 42 200930367 或可轉化成R4之基團，環A係如前文定義’ R’係為如前文 定義之基團R，或可轉化成R之基團，且Q係為如前文定 義，且R7係為Cu烷基或其他酸保護基。S(xxxii)化合 物係市售或可使用標準文獻方法製備。式(xxxnb)化合物 5 係市售。 請瞭解式(XXVI)化合物可為純順式或反式異構物，或 異構物之混合物。若需要，則可在與(XXXIV)反應後藉層 析或結晶達成純順式及反式異構物之分離。 10 流程囷7 〇EtO 丨
(XXXitb)
式(IX)可如流程圖8所說明般製備。 43 200930367 胺（XXXV)以酮（XXVI)還原性烷基化提供中間物 (XXXVI)，其社可使用標準絲化條件以騎之喊氯 醯化產生(IX)，其中R6,係為如前文定義之基團R6,或ς轉 化成5R6之基團，R5’係為如前文定義之基團R5,或可轉化 5 成4 r5之基團，r4’係為如前文定義之基團R4，或可轉化成 R4之基團，環A係如前文定義，R，係為如前文定義之基團 R，或可轉化成r之基團，q係為如前文定義，且z係為 ❹ 脫離基諸如氯或溴。式(χχχν)化合物係市售或可藉個別 市售硝基酚之還原製備。 10 請瞭解式(XXVI)化合物可為純順式或反式異構物，或 異構物之混合物。若需要，則可在與(xxxv)反應後藉層析 或結晶達成純順式及反式異構物之分離。 流程囷8
式(V)化合物可藉各種不同方法製備，例如流程圖9所 §兒明’藉由 • 使用標準條件結合醇/硫醇(XIX)及胺(XXV)與光氣與 200930367 光氣等效物。光氣等效物係包括羰基二咪唑、雙光氣、 三光氣、氣甲酸苯酯； 或 • 使醇/硫醇(XIX)與異氰酸酯(XXXVII)反應 5 其中R6,係為如前文定義之基團R6，或可轉化成尺6之 基團，R5,係為如前文定義之基團R5，或可轉化成R5之基 團，R4,係為如前文定義之基團R4,或可轉化成r4之基團， 環A係如前文定義，R’係為如前文定義之基團R，或可轉 〇 减R之基團，Y係為〇或S，Z係為脫離基’諸如漠、 10 碘、氯或三氟曱磺酸酯，且Q係為如前文定義。 異氰酸酯(XXXVII)可使用形成異氰酸酯之標準方法自 對應之胺(XXV)製備。 請瞭解順式及反式異構物之分離可於合成中任何適當 之階段達成。 15 流程圖9
45 200930367 鈀及銅觸媒（XII)係市售或可如文獻所述般製備（參見 方法.E中之參考資料）。 (XIII)係市售或可藉文獻方法製備 其中Q = Η之式(XIV)化合物可如流程圖1〇所示般製 5 備，藉由（XXXVIII)的還原性烷基化，其中Ζ’係表示ζ可 使用酮(III)轉化成Ζ之基團，且R’係為如前文定義。其中 Ζ'係為ΟΗ之式(XXXVIII)化合物可藉由將Ν-經保護哌啶酮 還原，之後脫保護而製備。Ζ’羥基成為ζ=氯或溴之轉化可 ® 使用標準方法達成，例如以亞磺醯氯或三苯膦/四溴化碳處 10 理。請暸解順式及反式異構物之分離可於合成中任一適當 之階段完成。 流程圖10
+ pOOCVIli)
Q«H 陶 15 其中Q = Η之化合物(XXV)可如流程圖u所示般製 備。市售胺(XXXIX)使用例如於二氯乙烷中之三乙酿氧基 硼氫化鈉以環己酮(in)還原性烷基化，提供中間物(XL)，^ 使用於乙醇中之hci或三氟乙酸脫保護，產生一級ς 46 200930367 (XXV)。請瞭解順式及反式異構物之分離可於人成中任—高 當之階段完成。 σ ^ 流程囷11
ΝΗ
Xr°R，
Boc^ |Q -— m Q = h 5 Ο 其中Q =烷基之化合物(XXV)可使用類似方法a2之 方法自中間物(XXXIX)及(III)製備，之後脫保護。 〇 15 或其中Q = H之化合物(XXV)及(XXVI)可如流程圖12 所示般製備。環己酮(III)使用例如氨溶液於催化氫化條件下 還原性胺化，提供中間物胺(XLI) ’其可藉由與四級哌啶鹽 (XLII)反應而轉化成旅咬酮（XXVI)。還原性胺化，例如使 用氨及催化氫化，產生一級胺(XXV)。請瞭解順式及反式異 構物之分離可於合成中任一適當之階段完成。式(XXXIX) 化合物係市售。 流程圖12 200930367
OR·
{XXV) Ο 其中Q=H之化合物(XXV)之順式及反式異構物的選擇 性製備可經由流程圖13針對反式異構物所說明之方法進 5 行。市售胺(XLm)原先N_經保護，例如藉由併入酞醯亞胺 環’產生(XLIV) ’之後羥基官能轉化成經矽烷基保護之基 團’例如第三丁基二曱基矽烷基，產生(XLV)，其於三乙基 矽烷及三溴化鉍存在下以適當之醛或酮處理，產生 ® (XLVI)，其於脫保護後產生中間物胺(XLI)。胺(XLI)藉由與 1〇 四級哌啶鹽（XLII)反應轉化成哌啶酮（XXVI)，之後還原性 胺化，例如使用氨及催化氫化，產生一級胺(XXV)。 流程圓13 48 200930367
化合物(XXV)之順式異構物可藉類似方法自胺(XLIII) 之適當順式異構物製傷。 其中Q=Me之化合物(XXV)及(XXVI)的反式異構物的 選擇性製備係出示於流程圖14。4_羥基環己烷甲酸之適當 酯，諸如曱酯或乙酯(XLVII)(其中R，，係為甲基或乙基 經保濩成為石夕烧基醚，例如第三丁基二曱基石夕烧基醚，產 生(XLVIII)’其於二乙基石夕院及三漠化絲存在下以適當之酸 或酮處理產生醚(XLIX)。水解成酸(L)接著，使用鹼諸如二 異丙基胺化鋰與碘曱烷進行烷基化，產生廣式及及式^曱 基環己烷曱酸(LI)之混合物。反式異構物(LII)可藉由例如以 亞磺醯氣將混合物轉化成醯基氯，接著以弱鹼水溶液(諸如 碳酸氫鈉溶液)處理將產物選擇性水解而單離。反式酸(Ln) 可在使用例如二苯基磷醯疊氮所製備之中間物疊氮化物的 咼溫下藉Curtius重排轉化成異氰酸酯(LIII)，之後該異氰 49 200930367 -夂S日；文’u件下水解成胺(liv)。胺(liv)藉由與四級哌啶 鹽(XLII)反應轉化成*唆酉同(χχνι)，之後還原性胺化，例 如使用氨及催化氫化，產生__級胺(χχν)。式化合 物係市售。 5 流程圖14
順式/反式酸(LI)之備擇性製傷係出示於流程圖15。 2-(三曱基矽烷基氧基）丁it二烯與曱基丙烯酸之適 50 200930367 當酯（例如R，，=異丁基)之Diels-Alder反應於水解後產生 環己酮(LVIII)。使用適當之烷氧基第三丁基二甲基矽烷 (ROTBDMS)、無水氯化鐵及三乙基石夕燒（參見Iwanami等 人，Synthesis 2005, 2669.)的還原性烷基化生成醚(LIX)之順 5 式/反式異構物的混合物。使用例如氫氧化鈉水溶液之標準 酯水解導致順式/反式混合物形式之酸(LI)的形成。其他合 成細節係詳述於流程圖丨5。 〇 流程圖15
其中Q = Me之(XXV)的順式異構物可如流程圖16所 示般製得。酸(LI)之混合物在使用例如二苯基磷醯疊氮製備 之高溫下經由Curtius重排轉化成異氰酸酯（LV)的混合物。 15 順式異構物(LVI)可藉層析分離自此混合物單離，隨之使用 類似流程圖14反式異構物之方法經由中間物（lvii)及 (XXVI)轉化成胺(XXV)。 51 200930367 流程圖16
(XXV) cis ⑽VI) a-s (LVi) ’本發明化合物係為受髀代4 + 效劑據稱可用以減輕以下精神障德^。選擇性叫受體促 沒如梦神八計精神障礙的陽性及認知症候群， 諸如精神刀裂症、分裂情感障礙 ❹ 10 性憂蠻症、躁狂、急性躁狂、偏執狂病及=病 損，包括記憶障礙，諸如阿兹海默氏1 及M3受體中介之周圍膽鹼激導性 二要透過M2 亦可適於與其他典型及非典魏體促效劑 合，諸如情緒敎劑、抗憂鬱劑、解焦卜、 徑副作用之藥物及認知促進劑，以提供精神障 療 口 受體促效劑亦可適於治療與阿茲 基礎病理情況，或為預防角色。 氏症有關之 因此另一態樣中，本發明提供一種前 裡别文所述之式（1)之 52 15 200930367 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療。 另一態樣中’本發明提供一種式⑴之化合物或其醫藥 上可接受之鹽，其係用於治療其中毒簟鹼型Ml受體之促 效會具有療效之病況。 5 ❹ 10 15 ❹ 20 本發明所使用描述適應症的術語係於Diagnostic and
Statistical Manual of Mental Disorders，第 4 版，American Psychiatric Association 出版（DSM-IV)及 / 或 International Classification of Diseases，第 10 版(ICD-10)中分類。本發 明所提及之病症的各種亞型之治療預期為本發明之一部 分。下列疾病後括弧内之號碼表示DSM-IV中之分類碼。 本發明内文中’術語精神障礙包括精神分裂症，包括 以下亞型：偏執狂型（295.30)、瓦解型（295.10)、僵直型 (295.20)、未分類型(295.90)及殘餘型(295.60”類精神分裂 症(295.40);分裂情感性障礙(295.70)，包括以下亞型：雙 相型及鬱型；妄想症(297.1)’包括以下亞型：情愛妄想型、 自大妄想型、嫉妒型、被害妄想型、身體妄想型、混合型 及未分類型；短期精神障礙（298.8);共有型精神障礙 (297.3);因身體疾患所致之精神障礙，包括以下亞型：具 有妄想及具有幻覺，物質誘發之精神障礙，包括以下亞型： 具有妄想(293.81)及具有幻覺(293.82);及未另外分類之精 神障礙(298.9); 其中Mi受體之促效有助於其治療的其他疾患包括： 憂鬱及情緒障礙包括重鬱發作、躁狂發作、混合發作 及輕躁症發作；憂鬱症包括重營症、低落性情感病症 53 200930367 (300.4)、未另外分類之憂鬱症(311) ·’雙相性情感障礙，包 括雙相I型情感障礙、雙相11型情感障礙(具有輕躁症發作 之重複重鬱發作）（296.89)、循環發作型情緒障礙(3〇11y 及未另外分類之雙相性情感障礙(296.80);其他情緒障礙’ 5 包括因身體疾患所致之情緒障礙(293,83) ’其包括以下亞 型：具有憂鬱特性、具有類重鬱發作、具有躁狂特色及具 有混合特色）、物質誘發之情緒障礙（包括以下亞型：具有憂 U 鬱特性、具有躁狂特色及具有混合特色)及未另外分類之情 緒障礙(296.90); 10 焦慮症包括社交焦慮症、恐慌發作、廣場恐懼症、恐 慌症、無恐慌症病史之廣场恐懼症（300.22)、特殊恐懼症 (300_29)，包括以下亞型：動物型、天然環境型、血液-注 射-受傷型、情境型及其他型）、社交恐懼症(300.23)、強迫 症(300.3)、創傷後壓力症(309.81)、急性壓力障礙(308.3)、 15 廣泛型焦慮症（300.02)、因身體疾患所致之焦慮症 _ (293.84)、物質誘發之焦慮症及未另外分類之焦慮症 0 (300.00)； 與物質有關之病症，包括物質使用障礙，諸如物質依 賴、物質渴求及物質濫用；物質誘發之病症，諸如物質中 20 毒、物質戒斷、物質誘發之譫妄、物質誘發之持續性癡呆、 物質誘發之持續性遺忘性障礙、物質誘發之精神障礙、物 質誘發之情緒障礙、物質誘發之焦慮症、物質誘發之性功 能障礙、物質誘發之睡眠障礙及幻覺劑持續知覺障礙(瞬間 經驗再現）；與酒精有關之病症，諸如酒精依賴（303.90)、 54 200930367 5 Ο 10 15 ❹ 20 酒精濫用（305.00)、酒精中毒(3〇3 〇〇)、酒精戒斷(291 81)、 酒精中毒譫妄、酒精戒斷譫妄、酒精誘發之持續性癡呆、 酒精誘發之持續性遺忘輯礙、酒㈣發之精神障礙、酒 精誘發之情緒障礙、酒精誘發之焦慮症、酒精誘發之性功 能障礙、酒精誘發之睡眠障礙及未另外分類之與酒精有關 的病症(291.9);苯丙胺（或類苯丙胺)_相關障礙，諸如苯丙 胺依賴（304.40)、笨丙胺濫用（3〇5 7〇)、苯丙胺中毒 (292.89)、苯丙胺戒斷(292.〇)、苯丙胺中毒言詹妄、苯丙胺誘 發之精神障礙、苯丙胺誘發之情緒障礙、苯丙胺誘發之焦 慮症、笨丙細誘發之性功能障礙、苯丙胺誘發之睡眠障礙 及未另外分類之苯丙胺-相關障礙(292.9);咖啡因相關障 礙，諸如咖啡因中毒(305.90)、咖啡因誘發之焦慮症、咖啡 因誘發之睡眠障礙及未另外分類之咖啡因_相關障礙 (292.9);大麻-相關障礙，諸如大麻依賴（3〇4.3〇)、大麻濫用 (305.20)、大麻中毒(292.89)、大麻中毒譫妄、大麻誘發之 精神障礙、大麻誘發之焦慮症及未另外分類之大麻_相關障 礙(292.9);古柯鹼_相關障礙，諸如古柯鹼依賴（3〇4 2〇)、古 柯驗濫用（305.60)、古柯鹼中毒（292.89)、古柯鹼戒斷 (292.0)、古柯鹼中毒譫妄、古柯鹼誘發之精神障礙、古柯 鹼誘發之情緒障礙、古柯鹼誘發之焦慮症、古柯鹼誘發之 性功能障礙、古柯鹼誘發之睡眠障礙及未另外分類之古柯 鹼-相關障礙(292.9);幻覺劑-相關障礙，諸如幻覺劑依賴 (3〇4.刈）、幻覺劑濫用（3〇5 3〇)、幻覺劑中毒(Μ2』9)、幻覺 劑持續知覺障礙（瞬間經驗再現）（292.89)、幻覺劑中毒二 55 200930367 妄、幻覺劑誘發之精神障礙、幻覺劑誘發 覺劑誘發之焦慮症及未另W幻覺劑 (292.9);吸入劑_相關障礙，諸如吸入劑依賴( 劑濫用(305.90)、吸人劑中毒(292 89)、吸人劑中!) J、 誘發之持續性癡呆、吸入劑誘發之精神障：？吸入 翁發之情緒障礙、吸人劑誘發之域症及 Ο 10 ο 20 二入劑-相關障礙(292.9);於驗侧障礙，諸如二:賴 (305.1)、辂驗戒斷（292.0)及未另外八 、 〇Q9 . u , ^ 木乃外刀類之菸鹼相關障礙 30二Γ 礙’諸如鴉片依賴(3〇4·00)、鴉片濫用 (305.50)、鵪片中毒(292.89)、鴆片戒斷(292 〇)、鴆片中毒 =妄、鵪片誘發之精神障礙、鴆片誘發之情緒障礙、搞片 吞發之性功能障礙、鴉片誘發之睡眠障礙及未另外分類之 ^片侧障礙(292.9);苯環己痕。定(或苯環己錢類)_相關 P早礙’諸如苯環己錢依賴⑽6〇)、苯環己派咬濫用 (305.90)、苯環己旅咬中毒(292 89)、苯環己派咬中毒擔妄、 笨環，㈣誘發之精神障礙、苯環己旅㈣發之情緒障 礙、苯％己♦韻發之域症及未另外分類之苯環己派咬_ 相關障礙(292·9);鎮靜劑_、催眠劑·或解焦慮劑_相關障礙， 諸如鎮靜劑、催眠劑或解焦慮劑依賴（3〇4 1〇)、鎮靜劑、催 民劑或解焦慮劑濫用（305.40)、鎮靜劑、催眠劑或解焦慮劑 Τ毒(292.89)、鎮靜劑、催眠劑或解焦慮劑戒斷(292 〇)、鎮 靜劑、催眠劑或解焦慮劑中毒譫妄、鎮靜劑、催眠劑或解 焦慮劑戒斷譫妄、鎮靜劑_、催眠劑_或解焦慮劑_持續性癡 呆、鎮靜劑-、催眠劑-或解焦慮劑-持續性遺忘性障礙、鎮 56 200930367 5 Ο 10 劑-或解焦慮劑誘發之精神障礙 慮劑誘發之情緒障礙、鎮靜劑·、催眠劑-或 :二二1發之焦慮症鎮靜劑“催眠劑-或解焦慮劑誘發之性 =礙、鎮靜劑_、催眠.或解焦慮劑誘發之 礙 (292.9);鱼多種物質右/民劑-或解焦慮劑-相關障礙 /、種物資有關之病症，諸如多種物質依賴 .8〇);及與其他(或未知)物質錢之病症，諸如合成類 固醇、硝酸酯吸入劑及一氧化二氮； 取頰 15〇 20 睡民障礙’包括原發性睡眠障礙，諸如睡眠障礙，諸 如原發性失眠(307.42)、原發性過眠(3〇7 44)、猝睡症(347)、 呼吸相關之睡眠障礙⑽,、晝夜節律性睡眠障礙⑽句 及未另外分類之睡眠障礙(307.47);原發性睡眠障礙，諸如 異樣睡眠障礙，諸如夢魔症⑽47)、夜驚症⑽·46)、夢 遊症（307.46)及未另外分類之異樣睡眠障礙(3〇7 47);與另 -心理障礙有關之睡眠障礙’諸如與另—_障礙有關之 失眠（307.42)及與另一心理障礙有關之過眠(3〇7 44);因身 體疾患所致之睡眠障礙；及物質誘發之睡眠障礙，包括以 下亞型.失眠型、過眠型、異樣睡眠障礙型及混合型； 進食障礙，諸如神經性厭食症(3〇71)，包括以下亞型： 禁食型及暴食-掏空型；暴食症（307.51)，包括以下亞型： 清除型及非清除型；肥胖；強迫性進食障礙；及未另外分 類之進食障礙(307.50); 自閉症(299.00);注意力不足/過動障礙症，包括以下 亞型：注意力不足/過動障礙症混合型（314.01)、注意力不足 57 200930367 /過動障礙症不專注型（3Μ〇〇)、注意力*足/過動障礙症過 動衝動型（3Η·〇1)及未另外分類之注意力不足/過動障礙症 (314.9);過動症；擾亂性行為障礙，諸如品行障礙，包括 乂下亞型.兒里期初發型（321.81)、青春期初發型pm 82) 及非特定初發型（312.89)、對立性反抗行為障礙(313 81)及 未另外刀痛之擾亂性行為障礙；及抽動性病症，諸如妥瑞 氏症（Tourette's Disorder )(307.23); Ο 10 15 ❹ 20 人格障礙，包括以下亞型：偏執狂人格障礙(3〇1〇)、 類精神分裂人格障礙(301.20)、分裂型人格障礙(3〇1,22)、 反社會人格障礙(301.7)、邊緣型人格障礙(3〇1，83)、戲劇型 人格障礙(301.50)、自戀型人格障礙(3〇1，81)、逃避型人格 障礙(301.82)、依賴型人格障礙(3〇1 6)、強迫性人格障礙 (301.4)及未另外分類之人格障礙(3〇1 9); 性功能障礙，包括性慾障礙，諸如性慾減低型性慾障 礙(302.71)及性厭惡障礙(3〇2 79);性冷感，諸如女性性冷 感（302.72)及男性勃起功能障礙(3〇2·72);高潮障礙，諸如 女性南潮障礙（302.73)、男性高潮障礙（302.74)及早洩 (302.75);性疼痛障礙，諸如性交疼痛（3〇2 76)及陰道痙攣 (306.51);未另外分類之性功能障礙(3〇2 7〇);性慾倒錯， 諸如暴露癖（302.4)、戀物症（302.81)、摩擦癖(302.89)、戀 童癖(302.2)、性被虐狂(302.83)、性虐待狂(302.84)、扮異 性戀物症(302·3)、偷窺症(302.82)及未另外分類之性慾倒錯 (302.9);性別認同障礙，諸如兒童期性別認同障礙(3〇2 6) 及青春期或成人期性別認同障礙(3〇2 85);及未另外分類之 58 200930367 性功能障礙(302.9);及 阿茲海默氏型癡呆，包括阿茲海默氏型之癡呆，早發 型，無行為問題(294.10);阿茲海默氏型之癡呆，遲發型， 無行為問題(294.10);阿茲海默氏型之癡呆，早發型，有行 5 為問題(294.11);阿茲海默氏型之癡呆，遲發型，有行為問 題(294.11)。 ’… 式（I)之化合物亦可用於增進認知，同時包括治療認知 ❹ 受損本身及治療其他疾病中之認知受損，該其他疾病係諸 如精神分裂症、雙相性情感障礙、憂鬱症、其他精神科病 10 症及與認知受損有關之精神病狀態。當認知受損是因治療 疾病所致時，Μ!促效劑可能有所助益。例如，當以抗驚厥 劑治療癲癇導致認知受損時，Μ1促效劑可用於舒緩或治療 認知受損。 本發明内文中’術§吾s忍知受損包括例如認知功能受 15 損，包括注意力、定向力、學習障礙、記憶（即記憶障礙、 ❹ S己憶缺失、失憶症、短暫性完全遺忘症候群及與年齡有關 之§己fe受知）及§1·言功能；因中風所致之認知受損、阿兹海 默氏症、亨丁頓氏症（Huntington’s disease)、匹克症（Pick disease)、與Aids有關之癡呆或其他癡呆狀態，諸如多發性 20 梗死性癡呆、酒精性癡呆、與曱狀腺機能低下有關之癡呆 及與其他退化性病症（諸如小腦萎縮及肌萎縮性側索硬化 症）有關之癡呆；其他可能造成認知減退之急性或亞急性病 況’諸如譫妄或憂鬱症(假性癡呆病態）、創傷、頭部創傷、 與年齡有關之認知減退、中風、神經退化、藥物誘發之病 59 200930367 態、神經毒性劑、輕度認知受損、與年齡有關之認知受損、 與自閉症有關之§忍知受柄、唐氏症(Down’s syndrome)、與 精神病有關之認知不足及與電痙攣治療後有關之認知障 礙；及運動障礙性病症’諸如帕金森氏症（Parkins〇n，s 5 disease)、精神安定劑誘發之帕金森氏症及遲發性不自主運 動。 式⑴之化合物或其醫藥上可接受之鹽亦可於不具有認 ❹ 知及/或記憶不足的健康人類體内作為記憶及/或認知促進 劑。 10 另一悲樣中，本發明提供—種前述式(I)化合物或其醫 蕖上可接焚之鹽，其係用於治療精神障礙。於一具體實施 ,4樣中，本發明提供-種前述切)化合物或其醫藥上可接 受之鹽，其係用於治療精神分裂症。 本發明提供-種前述式(1)化合物或其醫藥上可接 15 鹽，其係用於治療認知受損。 ❹ 树明提供—種前述式(I)化合物或其醫藥上可接受之 鹽，其係用於治療阿茲海默氏症。 “另心、樣巾本I明k供一種前述式(I)化合物或其 20 =上可接受之鹽的用途，其係用於製造供治療其中ΜΐΊ 體之促效會有療效之病況所使用的藥劑。 “另-態樣中，本發明提供一種前述式(1)化合物或 接叉之鹽的用途’其係用於製造供治療精神障礙使 ⑴化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其係用於製造^ 200930367 治療精神分裂症使用的藥劑。 另一態樣中，本發明提供一種前述式(I)化合物或其醫 藥上可接受之鹽，其係用於治療精神障礙。於一具體實施 態樣中，本發明提供一種前述式(I)化合物或其醫藥上可接 5 受之鹽，其係用於治療精神分裂症。 本發明提供一種前述式(I)化合物或其醫藥上可接受之 鹽的用途，其係用於製造供治療認知受損使用的藥劑。 Q 本發明提供一種前述式(I)化合物或其醫藥上可接受之 鹽，其係用於治療認知受損。 10 本發明提供一種前述式(I)化合物或其醫藥上可接受之 鹽的用途，其係用於製造供治療阿茲海默氏症使用的藥劑。 本發明提供一種前述式(I)化合物或其醫藥上可接受之 鹽，其係用於治療阿茲海默氏症。 另一態樣中，本發明提供一種治療其中Ml受體之促 15 效會有療效的病況之方法，其包含於有需要之哺乳類身上 投予有效量之前述式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。於 一具體實施態樣中，該哺乳類係為人類。 另一態樣中，本發明提供一種治療精神障礙之方法， 其包含於有需要之哺乳類身上投予有效量之前述式(I)化合 20 物或其醫藥上可接受之鹽。於一具體實施態樣中，本發明 提供一種治療精神分裂症之方法，其包含於有需要之哺乳 類身上投予有效量之前述式(I)化合物或其醫藥上可接受之 鹽。於一具體實施態樣中，該哺乳類係為人類。 本發明提供一種治療認知受損之方法，其包含於有需 61 200930367 要之，礼類身上投予有效量之前述式(I)化合物或其醫藥上 可接受之鹽。於—具體實施態樣中，該哺乳類係為人類。 本發明提供一種治療阿兹海默氏症之方法，其包 身上投予有效量之前述式⑴化合物或其醫 ^。 之鹽。於—具體實施態樣中，該哺乳類係為人 ❹ 15 ❹ 20 式(I)之化合物及其醫藥上可 活性劑諸如典型及非典型抗精神 二:副作用之藥物及認知促進 J σ以如供精砷障礙之改善治療。 本，明之組合治療係為例如 以表示每—種組 ^屬奴樂係用 疊投藥。此種二錢多種成物或裝置形式)接連或重 此技術者且在本發明中稱二-般被熟習 鹽及至少-種抗精神病_ 醫社可接受之 焦慮劑、用於錐體外徑副作用疋劑、抗憂營劑、解 或重疊治療投藥的任何及 /、或認知促進劑之接連 内。於本發明所述附屬 /σ一療方案係在本發明範圍 一般係治療性投予-或多種又上/、體實施態樣中，患者 另-種組份之投藥而力 -段時間且隨之接受 可接受之鹽可於附屬性治療“:^^物或其醫藥上 —種抗精神病藥劑、情緒穩定劑:、抗。：於正接受至少 用於錐體外徑副作用之葶物j j几憂鬱劑、解焦慮劑、 樂物或認知促進劑的投藥之电者 62 200930367 但本發明範圍亦包括將至少一種抗精神病藥劑、情緒穩定 劑、抗憂鬱劑、解焦慮劑、用於錐體外徑副作用之藥物或 認知促進劑附屬治療投藥於正接受式⑴化合物或其醫藥上 可接受之鹽的投藥之患者。 μ 5 Ο 10 15 Ο 20 本發明之組合治療亦可同時投藥。同時投藥係表示其 中個別組份係以兼含兩組份之單一醫藥組成物或裝置一起 投藥或以各包含其中一種組份之個別組成物或裝置形式同 時投藥的治療方案。用於同時組合之分離個別組份的組合 物可提供為組合包形式。 因此在另一態樣中，本發明提供一種治療精神障礙之 方法’其係將式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽附屬治 療技藥於接受至種抗精神病藥劑之治療性投藥的患 者。另一態樣中，本發明提供式(1)之化合物或其醫藥上可 ，受之鹽的用其係用於製造供附屬治療投藥用之醫 用於治療接文至少-種抗精神病藥劑之治療性投藥的 之精神障礙。另—態樣中’本發明提供用於附屬治療 =樂之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，該附屬治療投 =用於治療接受至少-種抗精神病藥劑之治療性投藥的 之精神障礙。本發明另外提供用於附屬治療投藥之式 、、Λ處合物或其醫藥上可接受之鹽’該附屬治療投藥係用於 j接受至少—種抗精神病_之治療性投藥的患者之精 狎障礙。 另-態樣巾，本發明提供-種治療精神障礙之方法， /、係將至少-種抗精神病藥_屬治療投藥於接受式(1)化 63 200930367 合物或其醫藥上可接受之鹽的治療性投藥之患者。另一態 才心中’本發明提供抗精神病藥劑之用途，其係用於製造供 附屬治療投藥用之醫藥’用於治療接受式⑴化合物或其醫 藥上可接受之鹽的治療性投藥之患者的精神障礙。另一態 5 Ο 10 15 ❹ 20 樣中，本發明提供至少一種用於附屬治療投藥之抗精神病 藥劑，其係用於治療接受式⑴化合物或其醫藥上可接受之 鹽的治療性投藥之患者的精神障礙。本發明另外提供至少 一種用於附屬治療投藥之抗精神病藥劑，其係用於治療接 文式⑴化合物或其醫藥上可接受之鹽的治療性投藥之患者 的精神障礙。 另一態樣中，本發明提供一種治療精神障礙之方法 其係同時治療性投予式(1)之化合物或其醫藥上可接受之璧 連同至少一種抗精神病藥劑。本發明另外提供式(I)化合糸 或其醫藥上可接受之鹽及至少一種抗精神病藥劑之組合杂 的用途，其係用於製造供治療精神障礙之同時治療性投赛 使用的醫藥。本發明另外提供—種式(1)化合物或其醫藥』 可接受之鹽及至少—種抗精神病劑的組合物，1係用於_ 神障礙治療的㈣治療性投藥。本發明另外提#式⑴之^ 合物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其係用於製造與幻 =種抗精相_同時治療性投藥以治療精神障礙的蹈 樂。本發明料提供式(1)之化合物或其醫藥切接受之= ，用途’錢祕與至少—種抗精神絲_時治療性^ 發明另外提供至少—種抗精神病』 用途〃係用於製造與式(I)化合物或其醫藥上可接受 64 200930367 ^鹽同時治療性投藥以治療精神障礙的醫藥。本發明另外 提供至少-種抗精神病藥劑之料，其係用於與式⑴化合 物或其醫藥上可接$之鹽同時治療性投藥以精神障 礙。 5 $ —態樣中，本發明提供—细於治療精神障礙之組 =物’其包含第—劑型，此劑型包含式⑴之化合物或其醫 樂上可接受之鹽，及一或多種其他劑型，每一劑型各包含 ❹ 用於同時治療性投藥之抗精神病藥劑。 ^另-態樣中，本發明提供—種治療精神障礙之方法， 10 其係將本發明化合物附屬治療投藥於接受選自由以下藥劑 組成之群的活性成份的治療性投藥之患者：情緒穩定劑、 抗憂鬱劑、解焦慮劑、用於錐體外徑副作用之藥物及認知 促進劑。 η 另—態樣中，本發明提供本發明化合物用於製造供附 15 屬治療投藥用之醫藥的用途’用於治療接受選自由以下藥 ❹ 劑組成之群的活性成份的治療性投藥之患者的精神障礙： 情，穩定劑、抗憂鬱劑、解焦慮劑、用於錐體外徑副作用 之樂物及認知促進劑。 本發明提供用於附屬治療投藥之本發明化合物，其係 2〇 肖於治療接受選自由以下藥劑組成之群的活性i份的治療 性投藥之患者的精神障礙：情緒穩定劑、抗憂#劑、解焦 慮劑、用於錐體外徑副作用之藥物及認知促進劑。 乂本發明提供本發明化合物於附屬治療投藥中之用途， 其係用於治療接受選自由以下_組成之群的活性成份的 65 200930367 治療性投藥之患者的精神障礙：情緒穩定劑、抗憂鬱劑、 解焦慮劑、用於錐體外徑副作用之藥物及認知促進劑。 本發明另外提供本發明化合物用於附屬治療投藥之珣 途，其係用於治療接受選自由以下藥劑組成之群的活性成 份的治療性投藥之患者的精神障礙：情緒穩定劑、抗憂鬱 劑、解焦慮劑、用於錐體外裎副作用之藥物及認知促進劑。 另悲樣中’本發明提供一種治療精神障礙之方法， Ο 10 15 ❹ 20 其係藉由選自由以下藥舰成之群的活性成份的附屬治濟 投藥：情緒穩定劑、抗憂鬱劑、解焦慮劑、用於錐體外輕 副作用之藥物及認知促進劑，投藥於接受本發明化合物之 治療性投藥的患者。 另一態樣中 个心咧扼供一種選自由以下 群的活性成份的料：情緒穩定劑、抗憂 隹^ 用於錐體外徑副作狀藥物及認知促 ^^ 療性投藥的患者之精^礙：^療料本發明化合物之治 作用之藥物及認知促進劑，1其療二^ 物之治療性投藥的患者之精神障礙的附屬明化合 之用途：情緒穩定劑、抗憂#劑：;丨隹且:，活性 徑副作用之藥物及認知促進劑，其係二錐體外 化合物之治療性 66 200930367 另一態樣中，本發明提供一種治療精神障礙之方法， 其係將本發明化合物連同選自由以下藥劑組成之群的活性 成份同時治療性投藥：情緒穩定劑、抗憂鬱劑、解焦慮劑、 用於錐體外徑副作用之藥物及認知促進劑。 5 本發明另外提供一種本發明化合物與選自由以下藥劑 組成之群的活性成份之組合物的用途：情緒穩定劑、抗憂 鬱劑、解焦慮劑、用於錐體外徑副作用之藥物及認知促進 Q 劑，其係用於製造供治療精神障礙之同時治療性投藥使用 的醫藥。 10 本發明另外提供一種本發明化合物與選自由以下藥劑 組成之群的活性成份之組合物：情緒穩定劑、抗憂鬱劑、 解焦慮劑、用於錐體外徑副作用之藥物及認知促進劑，其 係用於同時治療性投藥，以治療精神障礙。 本發明另外提供一種本發明化合物與選自由以下藥劑 15 組成之群的活性成份之組合物的用途：情緒穩定劑、抗憂 ©鬱劑、解焦慮劑、用於錐體外徑副作用之藥物及認知促進 劑，其係用於精神障礙之治療中的同時治療性投藥。 本發明另外提供一種本發明化合物之用途，其係用於 製造供與選自由以下藥劑組成之群的活性成份同時治療性 20 投藥使用的藥劑：情緒穩定劑、抗憂鬱劑、解焦慮劑、用 於錐體外徑副作用之藥物及認知促進劑，用於治療精神障 礙。 本發明另外提供一種用以與選自由以下藥劑組成之群 的活性成份同時治療性投藥的本發明化合物：情緒穩定 67 Ο 10 15 0 20 200930367 劑、抗愛黎劑 π祗厲劑 妙促進劑，用以轉t神障^錐體外徑副作用之藥物及 種本發明化合物與選自由以下藥劑 =r真鬱叫、解二同時冶療性投藥之用途：情緒穩定 劑、机憂^解焦慮劑、用於錐體外徑副作用之荦物及 認知促進劑，用於治療精神障礙。利之樂物及 本發明另外提供一種本發明化合物，盆係 由以下藥劑組成之群的活性成 性投、情^ 定劑、抗繼、解焦慮劑、心體=用= 及認知促進劑’用於治療精神障礙。 』作用之樂物 本：：另：提供一種選自由以下藥劑組成之群的活性 成：二情緒穩定劑、抗憂鬱劑、解焦慮劑、用於錐 髏=之樂物及認知促進劑，其係用於製造在精神 障礙之减t供與本發㈣合物同時治療性 ^ 劑。 ^ 本^另外提供一種選自由以下藥劑組成之群的活性 成份：情緒穩定劑、抗憂變劑、解焦慮劑、用 ^生 副作用之藥物及認知促進劑，用 ^ 入此卜徑 療性投藥，以治療精神障礙。用於與本發明化合物同時治 本發明另外提供一種選自由以下藥 成份之用途：情緒穩定劑、抗憂_、解隹慮劑、用活性 禮外徑副作用之藥物及認知促進劑，用於與錢明^ = 精神障礙之治療中同時治療性投藥。 另—態樣中，本發明提供一種用於治療精神障礙之組 68 200930367 合物’其包含有包含本發明化合物之第一種劑型及一或多 種各包含選自由以下藥劑組成之群的活性成份之其他劑 型：情緒穩定劑、抗憂鬱劑、解焦慮劑、用於錐體外徑副 作用之藥物及認知促進劑，用以同時治療性投藥。 5 Ο 10 15 ❹ 20 於一具體實施態樣中’該患者係為人類。 可使用於本發明之抗精神病藥物係包括但不限於：鈉 通道阻斷劑；混合5ΗΤ/多巴胺受體拮抗劑；mGluR5正向調 節劑；D3拮抗劑；5HT6拮抗劑；於驗α_7調節劑；甘胺 酸運輸子GlyTl抑制劑；D2部分促效劑/D3拮抗劑/Η3拮 抗劑，AMPA調郎劑，NK3拮抗劑，諸如奥沙奈坦(〇sanetant) 及他奈坦（talnetant);非典型抗精神病劑，例如氯氮平 (clozapine)、奥氣平（olanzapine)、利螺環嗣（risperidone)、 奎硫平（quetiapine)、阿立哌唑（aripiraz〇ie)、齊拉西酮 (ziprasidone)及氨磺必利（amisulpride) ; 丁醯苯，諸如鹵基 派°定醇、匹莫齊特(pimozide)及氟旅唆醇(droperidol);吩嗟 0秦’諸如氯丙嗪(chlorpromazine)、曱硫噠嗓(thioridazine)、 美索噠嗪(mesoridazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、氣吩 嗪（perphenazine)、氟吩嗪（fluphenazine)、三氟丙嗪 (thiflupromazine)、丙氯拉喚(prochlorperazine)及醋π辰氯丙嗪 (acetophenazine);硫雜蒽，諸如曱派疏丙硫蒽（thiothixene) 及氯普嗟嘲(chlorprothixene) ; °塞吩并苯二氮呼；二苯二氮 呼；苯并異噁唑；二苯硫氮呼；咪唑啶酮；苯并異噻唑基-派嗓；三°秦，諸如拉莫三唤(lamotrigine);二苯并氧氮呼， 諸如洛沙平（loxapine);二氫吲σ朵酮，諸如嗎茚酮 69 200930367 (molindone);阿立旅唾(aripiprazole);及其具有抗精神病劑 活性之衍生物。 5 Ο 10 15 ❹ 20 可適用於本發明之選擇抗精神病藥物的商標及供應商 之實例如下：氯It平(clozapine)(市售商標CLOZARIL®， 得自 Mylan, Zenith Goldline，UDL，Novartis);奥氣平 (olanzapine)(市售商標ZYPREXA®，得自Lilly);齊拉西酮 (ziprasidone)(市售商標 GEODON®，得自 Pfizer);利螺環 酮(risperidone)(市售商標 RISPERDAL®，得自 Janssen); 反丁烯二酸奎硫平（quetiapinefumarate)(市售商標 SEROQUEL®，得自 AstraZeneca) ; sertindole (市售商標 SERLECT®);氨石黃必利（amisulpride)(市售商標 SOLION®，得自Sanofi-Synthelabo);鹵基口底咬醇（市售商 標 HALDOL®，得自 Ortho-McNeil);鹵基口底〇定醇 decanoate (市售商標HALDOLdecanoate®);鹵基旅唆醇乳酸醋（市售 商標 HALDOL®及 INTENSOL®);氯丙嗪(chlorpromazine) (市售商標 THORAZINE®，得自 SmithKline Beecham (GSK));氟吩嗪(fluphenazine)(市售商標 PROLIXIN®，得 自 Apothecon, Copley, Schering, Teva, and American Pharmaceutical Partners, Pasadena)；癸酸氟吩嗪 (fluphenazine decanoate)(市售商標 PROLIXIN decanoate®);庚酸氟吩嗓(fluphenazine enanthate)(市售商 標PROLIXIN®);氟吩喚(fluphenazine)鹽酸鹽（市售商標 PROLIXIN®);甲σ底硫丙硫蒽（thiothixene)(市售商標 NAVANE®，得自Pfizer);曱派硫丙硫蒽（thiothixene)鹽酸 70 200930367 (市售商標 NAVANE®);三氣拉嗪(trifluoperazine) (10-[3-(4-曱基-1-哌嗪基）丙基]-2-(三氟曱基)吩噻嗪二鹽酸鹽，市售商 標 STELAZINE®，得自 SmithKline Beckman);氯吩嗪 (perphenazine)(市售商標 TRILAFON®，得自 Schering);氯 5 吩°秦(perphenazine)及阿米替林(amitriptyline)鹽酸鹽（市售 商標 ETRAFON TRILAFON®);曱硫噠嗪(thioridazine)(市 售商標 MELLARIL® ;得自 Novartis, Roxane, HiTech，Teva, ❹ and Alpharma);嗎茚酮(molindone)(市售商標 MOBAN®， 得自 Endo);嗎茚酮（molindone)鹽酸鹽（市售商標 10 MOBAN®);洛沙平(loxapine)(市售商標 LOXITANE® ;得 自 Watson);洛沙平（loxapine)鹽酸鹽（市售商標 LOXITANE®);及洛沙平（loxapine)琥珀酸鹽（市售商標 LOXITANE®)。此夕卜，可使用苯σ辰利多（benperidol) (Glianimon®)、培拉嗓（perazine)(Taxilan®)或美 π底隆 15 (melperone)(Eunerpan®))。 0 其他適當之抗精神病藥物包括丙σ秦(promazine)(市售 商標SPARINE®)、三氟丙唤(triflurpromazine)(市售商標 VESPRIN®)、氯普嗟 π頓（chlorprothixene)(市售商標 TARACTAN®)、氟派 β定醇（droperidol)(市售商標 20 INAPSINE®)、醋派氣丙嗓（acetophenazine)(市售商標 TINDAL®)、丙氯拉 °秦（prochlorperazine)(市售商標 COMPAZINE®)、甲氧異丁σ秦(methotrimeprazine)(市售商標 NOZINAN®)、娘泊。塞嗓（pipotiazine)(市售商標 PIPOTRIL·®)、依潘立酮(iloperidone)、匹莫齊特(pimozide) 71 200930367 及氣 °辰嗟β頓(flupenthixol)。 前文以商標列示之抗精神病藥物亦可購自其他供應商 之不同商標。 本發明另一態樣中，適當之抗精神病藥劑包括奥氮平 5 (olanzapine)、利螺環酮(risperidone)、奎硫平(quetiapine)、 氨續必利（amisulpride)、阿立〇辰唾(aripiprazole)、鹵基〇底唆 醇、氯氮平（clozapine)、奥氮平（olanzepine)、齊拉西酮 0 (ziprasidone)、他奈坦(talnetant)及奥沙奈坦(osanetant)。 可使用於本發明療法中之情緒穩定劑包括鋰、丙戊酸 ίο 納/丙戊酸/雙丙戊酸、卡馬西平(carbamazepine)、拉莫三噃 (lamotrigine)、加巴喷丁（gabapentin)、托吡酯（topiramate)、 奥卡西平（〇xcarbazepine)&π塞加濱（tiagabine) 〇 可使用於本發明療法中之抗憂鬱劑包括血清素拮抗 劑、CRF-1拮抗劑、Cox-2抑制劑/SSRI雙重拮抗劑；多巴 15 胺/去曱腎上腺素/血清素三重再吸收抑制劑；NK1拮抗劑； ❹ NK1及NK2雙重拮抗劑；NK1/SSRI雙重拮抗劑；NK2拮 抗劑；jk清素促效劑（諸如蘿芙素（rauw〇lscine)、育亨賓 (yohimbine)及甲氧氯普胺(metoclopramide));血清素再吸收 抑制劑（諸如西敝普蘭（citalopram)、伊西酜普蘭 20 (escitalopram)、氟西汀（fluoxetine)、氟伏沙明 (fluvoxamine)、非莫西汀(femoxetine)、吲達品(indalpine)、 齊美啶（zimeldine)、帕羅西汀（paroxetine)及舍曲林 (sertraline));雙重企清素/去曱腎上腺素再吸收抑制劑(諸如 文拉法新（venlafaxine)、瑞波西丨丁（reboxetine)、度洛西汀 72 200930367 (duloxetine)及米那普侖(milnacipran));去甲腎上腺素再吸 收抑制劑（諸如瑞波西汀(reboxetine));三環抗憂鬱劑（諸如 阿米替林(amitriptyline)、氯丙咪嗪(clomipramine)、丙《米嗓 (imipramine)、馬普替林(maprotiline)、去曱替林(nortriptyline) 5 Ο 10 15 ❹ 20 及三甲丙咪嗓(trimipramine));單胺氧化酶抑制劑(諸如異。惡 醯肼（isocarboxazide)、嗎氯貝胺（moclobemide)、苯乙肼 (phenelzine)及反苯環丙胺(tranylcypromine)) ; 5HT3 拮抗劑 (諸如恩丹西酮(ondansetron)及格拉西填(granisetron));及其 他(諸如安非他酮(bupropion)、咪奈丁（amineptine)、瑞達法 新(radafaxine)、米安色林(mianserin)、米氮呼(mirtazapine)、 奈法唾酮（nefazodone)及曲吐酮（trazodone))。 可使用於本發明療法中之解焦慮劑包括Vlb拮抗劑、 5HT7拮抗劑及苯并二氮呼，諸如阿普嗤侖(aipraz〇iam)及勞 拉西泮（lorazepam)。 可使用於本發明療法中之用於錐體外徑副作用的藥物 包括抗膽驗能劑（諸如苯托品（benztropine)、比派立登 (biperiden)、丙環定（procyclidine)及耑和費定 (trihexyphenidyl))，抗組織胺（諸如苯海拉明 (diphenhydramine))及多巴胺能劑（諸如阿曼他啶 (amantadine))。 可使用於本發明療法中之認知促進劑包括例如膽鹼酯 _:抑制劑（諸如他可林(tacrine)、多奈π底齊(donepezil)、卡巴 拉汀(rivastigmine)及加蘭他敏(gaiantamine))、H3拮抗劑及 毒簟鹼型促效劑(諸如西維美林(cevimeline))。 73 200930367 使用於醫藥時，本發明化合物通常以標準醫藥組成物 形式投藥。本發明因此於另一態樣提供一種醫藥組成物， 其包含岫述式⑴化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可 接受之載劑。該醫藥組成物可用於治療任何本發明所述之 5 病況。另一態樣中，本發明提供一種製備醫藥組成物之方 法，方法包含混合前述式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽 及一或多種醫藥上可接受之載劑。另一態樣中，本發明2 ❹ 供一種醫藥組成物’其包含前述式⑴化合物或其醫藥上可 接X之鹽連同至少一種抗精神病劑及一或多種醫藥上可接 10 文之載劑。另一態樣中，本發明提供一種製備醫藥組成物 之方法，方法包含混合前述式⑴化合物或其醫藥上可接受 之鹽、至少一種抗精神病劑及一或多種醫藥上可接受之載 劑。 本發明化合物可藉任何適宜方法投藥，例如經口、非 15 經腸(例如靜脈内）、經頰、舌下、經鼻、直腸或經皮投藥， P 且醫藥組成物因應加以調整。 在經口投藥時為活性之本發明化合物可調配成液體或 固體，例如糖漿、懸浮液或乳液、錠劑、膠囊及口含片。 液體調配物通常由本發明化合物或鹽於適當之液體載 2〇 劑中的懸浮液或浴·液組成，該載劑係例如水性溶劑，諸如 水、乙醇或甘油，或非水性溶劑，諸如聚乙二醇或油。調 配物亦可含有懸浮劑、防腐劑、調味劑或著色劑。 錠劑形式之組成物可使用任何慣常用於製備固體調配 物之適當醫藥載劑製備。該等載劑之實例包括硬脂酸鎂、 74 200930367 澱粉、乳糖、蔗糖及纖維·素。 膠囊形式之組成物可使用慣用封裝 可使用標準載劑含有活性成份之片：裝=備。· ^ 膠囊;或者，可使用任何適當之醫藥載: = 質明膠 浮液，例如水性膠、纖維素、^液或懸 或懸浮液填人軟質明膠膠囊。一 Ά接者將分散液 ❹ 15 Ο 非經腸可接受之油二物水性載劑或 ^又傻在投樂刖以適當之溶劑復原。 凝樂用之組成物可適宜地調配成氣溶膠、滴劑、 =二:;水性溶劑中之溶液或細懸= 霧置二：：無菌形式存在於密封容器中，可採用以 =:之==:;。=封容器可為 „ ’預計在容器内容物耗盡時;:== 含亂浴較配^其將含有推進劑，此推進劑可為壓縮氣 =如或有機推進劑，諸如氟氯烴。氣溶膠劑 型亦可採用泵-霧化器形式。 適於經頰或舌下投藥之組成物包括鍵劑、口含片及菱 錠，其t活性成份係與载劑諸如糖及阿拉伯膠、黃蓍膠或 明膠及甘油一起調配。 直腸投藥用之組成物係適宜地為栓劑形式，含有習用 20 5 ❹ 10 15 ❹ 20 200930367 栓劑基質，諸如可可脂。 皮投藥用之組成物係包括軟f、凝膠及貼片。 、、且成力可為單·量形式，諸如錠劑、膠囊或安親。 姐腸之每一劑量單元各含有例如，1至250毫克(非 樂含有例如，(U至25毫克)之式⑴化合物或其醫藥 上可接叉之鹽（以游離鹼計算）。 切適當地含有⑽1毫克/公斤至刚毫克/公斤之 工（）b5物或其醫藥上可接受之鹽（以游離驗計算）。 =解職藥之準確·係視患者年齡及狀況及投藥 頻率及路_定，且由指定§師作最後之斟酌。 用於本發明附^療法之抗精神病藥_份亦可適當地 驗性或酸性形式下投藥，或適當地於醫藥上可接受之 他!1生物之形式投藥。本發明所述抗精神病藥劑或 八鹽或射物的所有溶劑合物及所有備擇物理形式 =不限於備擇晶型、非晶型及多晶型物，亦為本發明範圍 内。若為抗精神病_，職形式及衍生物料例如公切 用於治療性投藥作為單-藥物治療者，包括敎提及者: 但本發明提及抗精神病藥劑時皆包括其所有鹽類或其他衍 生物，及其所有溶劑合物及備擇物理形式。 就本發明附屬治療投藥而言，式(1)之化合物或其醫藥 上可接受之鹽及抗精神病藥劑或其鹽、衍生物或溶劑合物 各可於純形式下投藥，但各組份會例如調配成任何適當之 醫，上可接受且有效之組成物，於體内提供個別組份:有 效濃度。最適於各組份之醫藥組成物的選擇係技術界之技 76 200930367 5 Ο 10 15Ο 巧範圍’各組份可為相同形式或相異形式。適當之調配物 包括但不限於鍵劑、膠囊、粉劑、顆粒、口含片、栓劑、 可復原之粉劑或液體製劑，諸如經口或無菌非經腸溶液或 懸浮液。 就同時投藥而言，作為本發明式⑴化合物及抗精 神病 藥劑之組合組成物’式⑴化合物或其醫藥上可接受之鹽及 抗精神病藥劑及其鹽、衍生物或溶劑合物可於純形式下一 起投藥，但各組份會例如調配成任何適當之醫藥上可接受 且有效之組成物，於體内提供各個組份之有效濃度。最適 於組合組份之醫藥組成物的選擇係技術界之技巧範圍。適 當之調配物包括但不限於錠劑、舌下錠、經頰組成物、膠 囊、粉劑、顆粒、口含片、栓劑、可復原之粉劑或液體製 劑，諸如經口或無菌非經腸溶液或懸浮液。 為了得到附屬投藥之一致性，各組份或組份之組合物 的组成物係為例如單元劑量形式。 術語”治療”在適於相關病況下包括預防。 20 生物試驗方法
本發明化合物以功能性檢測決定特性，以使用FLIpR (螢光成像板讀取器）決定其於穩定表現人類毒蕈鹼型M1受 體之CHO細胞中激活胞内鈣通道的能力。簡言之，接種 CHO-Mi細胞（15,〇〇〇/孔）且使之於37度培養隔夜。移除培 養基，添加30 μΐ^載入緩衝劑(HBSS，含2 5mM丙磺舒 77 200930367 5 Ο 10 15 ◎ 20 (probenicid)，2 μΜ Fluo-4, 500μΜ Brilliant Black，pH 7.4)。 於37度培育90分鐘後，於FLIPR儀器之各孔中添加l〇 pL 含有試驗化合物之檢測緩衝劑(HBSS，含2.5 mM丙續舒 (probenecid)，pH 7.4)。偵測鈣反應以決定促效作用。培養 板隨之培育另外30分鐘’之後添加1〇从1含£(：：8〇乙醯膽鹼 之檢測緩衝劑作為促效劑試驗。隨後再次偵測鈣反應，以 決定化合物對乙醢膽鹼之拮抗作用。針對各化合物進行對 受體之促效作縣触作用兩麵濃度·反躺線。將結 果匯入活性資料庫數據分析套裝敕體(ID Μ麵油d〇n
Inc.，I>arsippany肩’藉非線性曲線擬合來分析曲線，計算 f ^ PEC5Q/fpKl。計算促效—之極大漸近線，作 合物板上添加作為對照組之氯化胺甲醯膽驗 所誘發之最大FLIPR反應的百分比。 细Μ於"I驗射測試以下實施例化合物，發現在毒蕈驗 型心體之平均PEC50值〉5.5，且固有活性>50%。 ~扭亡？决疋文董FLIPR實驗 性，化Γ對抗其他毒輩驗型受體亞型之活 :Γ:ΓΓ 在穩定表現人類毒輩驗型受體 5^CH〇細胞中決定特性。若為Μ2及 於㈣自傳^ Gqi5亦共同表現，以將受體偶合 、乃°孔心傳遞路徑。簡吕之，接 37度培養隔夜。隨後於次日使如田15，_/孔)且使之於 朐所护、+、♦七； 用如同刖文針對CHO-Mi細 胞所描权料騎FLIPR H將料以活性資料庫 78 200930367 數據分析套裝軟體，藉非線性曲線擬合來分析曲線，计异 形成之pEC5G/fpKi值。 於M2_5受體檢測中測試以下實施例化合物，發現大部 分實施例皆對Mi受體具有高於Μ2、Μ3、M4及Ms受體之 5 選擇性，一般選擇性(pEC50之比例)之10倍’某些情況> 100 倍。 ❹ Μι受體上用以決定促效劑闳有活性的FLIPR實驗_ 為測定促效劑化合物之固有活性，本發明化合物係 10 於瞬時表現人類毒蕈鹼型Mi受體之CHO-K1細胞上以 FLIPR實驗測定特性。簡言之，CHO-K1細胞係以％ BacMam 病毒轉導(Ames，R S ; Fornwald，J A ; Nuthulaganti， P ； Trill, J J ； Foley, J J ； Buckley, P T ； Kost, T A ； Wu, Z and Romanos, M A. (2004) Use of BacMam recombinant 15 baculoviruses to support G protein-coupled receptor drug ❽ discovery. Receptors and Channels 10 (3-4) : 99-109)。在每 一批於實驗前連續培養之細胞上進行功能性滴定，以決定 適當之感染複數(M0I) ’測定試驗化合物之固有活性。在與 懸浮病毒混合後，接種細胞（10,000/孔)且使之於37度黏著 2〇 隔夜。 於次日使用如同前文針對ch〇_Mi細胞所描述之方法 進行FLIPR實驗。使用XC5G第二版所含之四參數夢 非線性曲雜合來分析數據，計算形成之pEC5G值。促^ 劑化合物之固有活性係以添加於相同化合物板上作為對照 79 200930367 組之乙醯膽鹼所誘發的最大FLIPR反應的百分比來測量， 且換异成介於〇及1之間的分數（即使用來自作為對照組之 擬合乙醯膽鹼標準曲線(含複數個濃度)之丨〇 〇 %最大反應 計算）。 . 5 〇 10 15 ❹ 於此檢測中測試特定以下化合物，發現在毒簟鹼型Ml 文體之平均PEC%值> 6.0，且固有活性大於或等於〇 3。 【實施方式】 藉由以下非限制實施例進一步說明本發明。以下方法 中，一般在每一個起始物質後提供描述參考編號。此僅用 於協助熟習之化學家。起始物質可非必要自所提及之批料 製備。 SCX 管柱（包括 sex，scx_2，scx_3)表示 Varian，IST and Radleys提供之磺酸離子交換樹脂。 胺基-推雜之二氧化石夕管柱係由Biotage提供 SPE-Si柱匣係為由Varian提供之二氧化矽固相萃取管 柱。 快速矽膠層析係於例如矽膠230-400目（Merck AG Darmstadt，Germany提供）或於預先充填Biotage二氧化矽柱 匣（例如 12+M 或 65i)在 Biotage Horizon，SP1 或 SP4 機器上 進行。 特定氫化反應使用H-cube。H-cube係為Thales Nanotechnology所發展之連續流氫化器。待氫化之試樣溶 液使用HPLC泵以連續流形式輸送至反應器。於反應器中 20 200930367
與氫（由水之電解生成）混合、加熱且通經觸媒(例如炭上鈀） 柱匣（最咼達loot：及100巴壓力），產生氫化產物之連續流。 NMR光譜係於298 〇κ在所述頻率使用BrukerTM DPX400 或 Oxford InstrumentsTM 250 MHz 機器以 CDC13 稀 Ο 10 15 Ο 浴液(除非另有陳述)得到。所有nmr光譜皆參照四曱基碎 烷(TMS δΗ 〇, δ(： 0)。所有耦合常數皆以赫茲(Hz)記錄，多峰 性才:^ δ己為s (單峰）’ bs，（寬幅單峰）’ d (雙峰），t (參峰），q (四峰），dd (雙重雙峰），dt (雙重參峰)及m (多峰）。所提供 之NMR光谱數據係針對各描述或實施例中之標題物質（例 如鹽酸鹽或游離驗)得到，除非另有陳述。 質譜(MS)係於4 Π三節四極棒式質譜儀（Micromass UK)或於Agilent MSD 1100質譜儀（以ES⑴及Es㈠游離 化模式操作）或於Agilent LC/MSD 1100質譜儀（以Es (+) 及ES (-)游離化模式操作，連接HPLC儀Agilentll〇〇 Series [LC/MS -ES (+)])取得。於 Waters Atlantis 管柱（50 χ 4.6 mm) 上進行分析，靜態相粒度為3 μΜ。移動相A (水相）=水+ 0.〇5%曱酸；移動相B (有機溶劑）=乙腈+ 〇 05〇/〇甲酸。 方法如下： 日弈間/分鐘 %A %B 0 97 3 0.1 97 3 4 3 97 4.8 3 97 4.9 97 3 5.0 97 3 81 200930367 刖述方法流速3毫升/分鐘。注射體積為5 。管柱溫 度為30°C。UV偵測範圍係22〇至33〇 nm。 ^ mdap (質量定向自動製備）表示於Waters機器上藉 HPLC純化’其中溶離份收集係藉由偵測所研究化合物之程 5 式化質量離子而啟動。高PH分離表示使用水/乙腈/碳酸銨 梯度。 MDAP 係使用 Waters 2525 二元梯度模組，Waters 515 ❹ 補充泵’ Waters控泵模組，Waters 2767注射收集，Waters 管柱流體處理器’ Waters 2996光電二極體陣列债測器， ίο Waters ZQ 質譜儀，Gilson 202 溶離份收集自及 Giison Aspec 廢棄物收集器進行4尤低pH而言，管柱係為WatersAtlantis 或 Sunfire C18 管柱（19xl00mmm or 30xl〇〇mm, 5 μιη 填充 直徑），溶劑Α係為水加〇·ΐ%曱酸且溶劑β係為乙腈加〇.1〇/〇 曱酸。所使用之梯度係由LCMS滯留時間決定。 15 ©LCMSRt 梯度
1.0-1.5 5-30% B
1-5-2.2 15-55% B
2.2-2.9 30-85% B
2〇 2.9-3.6 50-99% B
3.6-5.0 80-99% B 就高pH而言，管柱係為X Bridge C18管柱（3Ox 100mm, 5 μιη填充直徑）’溶劑a係為使用氨溶液調至pH 10在水 82 200930367 。梯度係由LCMS滯留 中10mM碳酸錢且溶劑B係為乙萨 時間決定：
LCMS Rt 梯度 5 1.0-1.5 1-99% B 1.5-2.2 15-99% B 2.2-2.9 30-99% B ❹ 2.9-3.6 50-99% B 10 3.6-5.0 80-99% B 就涉及微波照射之反應而言，使用腦辦起始劑。 _勿質、試劑及溶劑係得自市面供應商，且不進一 步純化地使用，除非另有陳述。除非另有陳述，否則具有 對幕性中心之所有化合物皆為消旋性。當反應描述成依類 15 似前述較充分描述之反應的方式進行時，所使用之一般反 ❹ 應條件基本上相同。所使用之加工條件係技術界標準類 型，但可能視個別反應而調整。起始物質可非必要自所提 及之批料製備。合成之化合物可具有例如85%至98%之各 種純度。然而，莫耳數及產率之計算通常不因此調整。 20 當可應用時，順式/反式異構物之比例係由NMR積分 評估。順式及反式之特性決定係基於NMR位移數據及相關 Η之耦合常數。 縮寫 83 200930367 5 Ο 10 NMR 核磁共振光譜 THF 四氳咬喃 DMSO 二曱基亞砜 DMF 二甲基曱醯胺 DCM 二氯甲烷 DCE 1，2-二氯乙烷 EDC 1-乙基-3-(二曱基胺基丙基）碳化二亞 胺 Et20 二乙醚 HOBt 1-羥基苯并三唑 MeCN /CH3CN 乙腈 MeOH 曱醇 DIPEA(Himig氏鹼）二異丙基乙基胺 Nhex 正己炫 150 c-hex 環己烧 iso-hex 異己烧 EtOAc 乙酸乙酯 20
Boc/BOC 第三丁氧基羰基 MDAP 質量定向自動製備 TLC 薄層層析
Aq eq satd LC/MS 水性 當量 飽和 液體層析/質譜 84 200930367 5 ❹ 10 15
Rt/rt/room temp 室溫 SM 起始物質 · RM 反應混合物 FC 快速層析 PS 經聚合物承載之 RB 圓底 CV 管柱體積 Pd/C 炭上1巴 Pd2dba3 參(二亞苄基丙酮）二鈀(0) X-Phos 2-二環己基膦基-2’,4’，6’-三異丙基聯 苯 BINAP 2,2'-雙(二苯基膦基)-1,Γ-聯萘 Mcpba 間-氯過氧苯曱酸 Nal 破化鈉 描述1. 廣"47及4’-4-{[(l,l-二甲基乙基)(二甲基)矽烷基] 氧基}環己烷甲酸乙酯.(Dl)
氯（1,1-二曱基乙基)二曱基矽烷（115 g ; 0.76 mol)以1 85 20 200930367 小時刀批添加於市售4_羥基環己烷甲酸乙酯（118 g ; 〇 68 =〇1)、咪唾（103 g ; i 52m〇1)及二甲基甲醯胺(働mL)於氬 =圍下，拌之溶液中。觀察到低值放熱，造成反應混合物 ί度升高至〜4〇。〇。混合物於室溫攪拌隔夜，隨之倒入10% 檸檬酸溶液(2 L)且以二乙醚(2 x 800mL)萃取。乙醚萃取液 以水，鹽水洗滌且隨之乾燥(NajO4)，移除溶劑，產生標題 化合物之油（198.4 g) 4 NMI^(CDC13, 4〇〇 MHz) : 0.01 (6H，m)，〇 85 (9H，s)， 12 (3H，m)，1·3_1·5 (2H，m)，1.6 (2H，m), 1.85-2 (3H, m)， 2.15 2.3 (1H，m) 3.5 (0.4H，m) 3.86 (1H，m) 4.1 (1H，m)。 描述2·碘化i_乙基小甲基_4_侧氧基哌啶鑌(D2)
硬曱烧(65 mL，1.00 mol)分批添加至ι_乙基派咬酮 (1〇〇§;0.79 111〇1)於丙酉同（11^)中在20-30。(：之溶液（内部，冰 冷卻）。多攪拌3小時後，過濾得到標題化合物，以丙酮（189 g)洗滌。 描述3·順式/反式_4-(丙基氧基)環己烷甲酸乙酯(D3) 86 200930367
D3 於乙腈（50 mL)中之丙醛(64 g)以3〇分鐘添加至順式/ 反式4-{[(1，1-二曱基乙基)(二曱基)石夕烷基]氧基}環己烧甲 酸乙酯(D1, 25.2呂)、二>臭化纽(4 4 g)及三乙基碎烧（17」 於乙腈(300 mL)中之溶液中，且混合物攪拌另外15小時。 部分地移除溶劑，殘留物接著以乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉 溶液處理。分離有機層，以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥， 移除溶劑，產生被聚矽氧殘留物污染之標題化合物(39 lg)。 描述4·順式/反式-4-(丙基氧基)環己烷甲酸(D4) 〇
D4 順式/反式-4-(丙基氧基）環己烷曱酸乙酯（D3) (391 g)、40% w/w氫氧化鈉溶液(15〇 mL)、四氫呋喃(2〇〇 mL) 及甲醇(150 mL)搜拌'約72小時。部分移除溶劑，形成之混 合物接著以乙酸乙醋及水處j里。分離水^，以濃鹽酸酸化 並以二乙醚科。乙喊層以鹽水絲，以無水硫酸鈉乾燥， 87 200930367 移除溶劑，產生標題化合物之油（15.42 g)。 描述5·順式/反式小甲基_4_(丙基氧基)環己烷甲酸.(D5)
5〇 D5 10 9s 二異丙基胺(24 mL，0.17 mol)於 THF (300 mL)中之攪 拌溶液在-20°C於氬下以10分鐘使用於己烷中2.5M正丁基 鐘(68 mL, 0.17 mol)處理，隨後溫至0°C並攪拌15分鐘。混 合物再冷卻至-10°C，於10分鐘以4-(丙基氧基)環己烷曱酸 (D4, 13.8 g，0.074 mol)於THF中之溶液處理。形成之黃色 溶液於50°C加熱2.5 hr，隨後冷卻至〇。〇且以峨曱烷處理 (13,8mL，0.22mol)。混合物溫至室溫並攪拌2〇hr，此時已 形成黃色沉澱物。混合物冷卻至1〇它，以1〇%檸檬酸溶液 處理(200mL)，之後於真空下濃縮至約25〇mL體積。殘留 混合物以水稀釋(200 mL)且以Et2〇萃取(3 χ 25〇 mL)。將合 併之萃取液乾燥（NajO4)且於真空下濃縮，留下黃色油 (15.0 g)，其係約60 . 40順式：反式異構物之混合物。 描述6·反-1-曱基-4-(丙基氧基)環己烷甲酸(D6) 88 200930367
順式/反式-1-曱基-4-(丙基氧基)環己燒甲酸(j)5，13 g, 0.070 mol)添加至於10°C攪拌之亞磺醯氣(5〇 mL)，0.68 mol) 5 中且隨後溫至室溫，之後於85°C加熱3 hr。混合物於真空 ❹ 下濃縮，且殘留物以甲苯濃縮兩次以移除過量亞石黃醯氣。 殘留物溶於THF中（100 mL)，以稀NaHC〇3溶液(250 mL) 處理且於室溫充分攪拌24 hr，之後於室溫放置3日。來自 相同階段於2 g順式/反式-1-曱基-4-(丙基氧基)環己烷甲酸 ίο 之較小規模反應的混合物於此時結合。結合之混合物於真 空下濃縮至約300 mL且水性殘留物以Et20洗滌(2 X 120 mL)，隨後以2M HC1酸加以酸化且以EtOAc萃取(2 X 150 mL)。將結合之萃取液乾燥(Na2S04)且於真空下濃縮，留下 標題化合物之淡黃色固體(5.1 g, 34%)。 f? !H NMR6(CDC13, 400 MHz) ： 0.92 (3H, t), 1.24 (3H, s), 1.54-1.74 (8H, m), 1.78-1.88 (2H, m), 3.33-3.40 (3H, m) ° 1H 無法自光譜辨識。 描述7.反-1-異氰醢基-i_甲基_4_(丙基氧基)環己炫·(Ι)7) 20
DT 89 200930367 反-1-甲基-4-(丙基氧基)環己烷甲酸(D6, 51 g，〇 〇27 mol)於甲苯（120 mL)中之攪拌溶液於室溫於氬下以三乙胺 (4.9 mL, 0.035 mol)及二苯基鱗醯疊氮(5 8 灿，0.027 mol) 處理且於85°C加熱1 hr。使混合物冷卻至室溫，隨之以iM 5 NaOH溶液處理(200 mL)並以Et2〇萃取(2 X 150 mL)。將结 合之萃取液乾燥(NajO4)且於真空下濃縮，留下標題化合物 之黃色油（5.0 g，100%)。 〇 lU NMR6(CDC13, 400 MHz) ： 0.91 (3H, t), 1.36 (3H, s), 1.50-1.60 (4H, m), 1.65-1.80 (6H, m), 3.33 (2H, t), 3.46-3.52 ίο (1H, m)。 描述8.[反-1-甲基-4_(丙基氧基)環己基】胺鹽酸鹽.(D8)
DB
15 反-1-異氰醯基-1-曱基-4-(丙基氧基)環己烷(D7, 5.0 g， 0.027 mol)於THF中（100 mL)之溶液以5M HC1酸處理（25 mL)，於室溫於氬下攪拌20 hr，之後於真空下濃縮，殘留 物以曱苯共沸以移除微量水。殘留之半固體以Et20濕磨 20 (120 mL)，產生固體，將其濾出，以Et20洗滌且於50°C真 空下乾燥，產生標題化合物之白色固體(4.5 g，85%)。 ]H NMR6(CDC13, 400 MHz) ： 0.91 (3H, t), 1.47 (3H, s), 200930367 1-45-1.70 (4Η, m), 1.75-2.00 (6H, m), 3.52 (2H, t), 3.40-3.48 (1H, m)，8.38 (3H，br s)。 描述9. 1-[反-1-曱基-4-(丙基氧基)環己基卜4-哌啶嗣.(D9) 5 Ο
D9 10 ❹ 15 [反-1-曱基-4-(丙基氧基)環己基]胺鹽酸鹽(D8, 4.5 g， 0.022 mol)於乙醇（100 mL)與水(60 mL)之混合物中之攪拌 溶液於室溫於氬下以碳酸鉀(3.31 g，0·〇24 mol)處理，接著 埃化1-乙基-1-甲基-4-側氧基略唆錄（D9，8.91 g，0.033 mol)，隨之於80°C加熱2·5 hr。使混合物冷卻，於真空下濃 縮至約60 mL，隨之水性殘留物以sat· NaHC03溶液處理且 以DCM萃取(3 X 80 mL)。將結合之萃取液乾燥(Na2S〇4)且 於真空下濃縮，留下橙色油（6.1 g)，其於矽膠上層析，以 0-10% MeOH/DCM溶離，產生標題化合物之黃色油（3 45 g， 63%) ° lR NMR5(CDC13, 400 MHz) ： 0.93 (3H, s + 3H t) 1.48-1.72 (8H, m), 1.80-1.92 (2H, m), 2.41 (4H, t), 2 82 (4H t)，3.35-3.45 (3H，t + m)。 20 200930367 描述.10· 3-胺基-4-幾基节赌.(Dl〇)
4-羥基-3-硝基苄腈(0.5 g，3.05 mmol)溶解於乙醇(20 mL)及甲醇（10 mL)中，於室溫添加 Raney_Nickel (1 mL，1〇% 5 水溶液），接著單水合朋"(0.296 mL, 6.09 mmol)。混合物於 〇 室溫攪拌隔夜。混合物經塞里矽藻土過濾且藉旋轉蒸發濃 縮。殘留物經由層析純化（二氧化矽，正己烷至乙酸乙酯）， 產生3-胺基-4-羥基苄腈(D10, 200 mg，49%)之橙色固體。 M+H+ 135 1〇 lH NMR ： δ (DMSO-d6, 400 MHz) 4.99 (2 H, br. s) 6 74 (1 H, d，J 7.9)，6.82-6.89 (2 H, m)，10.23 (1 H，br. s)。 描述11. 4-[(5-氰基-2-羥基苯基)胺基】-1-哌啶甲酸j山二甲 ❹ 基乙酯.(D11) ’
經聚合物承載之氰基硼氳化鈉（3531 mg，7.2〇 mm()i 92 200930367 5 Ο 10 15 ❹ 2.04 mmol/g)添加至 3-胺基-4-經基节腈(D10，477 mg，3.56 mmol)、1，卜二甲基乙基4-側氧基-I-0底咬曱酸酯（709 mg， 3.56-mmol)及乙酸（1 mL，15 17.5 mmol)於四氫σ夫喃（10 mL) 中之溶液中。混合物藉微波於100°C加熱30 min且隨後經 另外30 min，之後過濾且藉旋轉蒸發濃縮，產生4-[(5-氰基 -2-羥基苯基）胺基]-1-哌啶曱酸i，l-二曱基乙酯(D11，982 mg，3.09 mmol，87 %產率）之黃色固體。 M-H+ 316 ^NMR： δ (CDC13； 400 MHz) 1.32-1.53 (11 H, m), 2.03 (2 H, m), 2.86-3.14 (2 H, m), 3.41 (1 H, m), 4.03 (2 H, m), 6.77 (1 H, d, J 1.8), 6.82 (1 H, d, J 8.0), 6.90 (1 H, dd, J 8.0 and 1.8)。 描述12, 4-(5-氰基-2-伸次曱基-l，3-苯并噁唑-3(2H)-基)-1-哌咬甲酸1，1-二曱基乙酯.(D12)
•Hunig氏鹼（1 mL, 5.73 mmol)於室溫於氬下添加至1，1_ 二曱基乙基4-[(5·•氰基-2-羥基苯基）胺基]-卜哌啶曱酸酯 93 200930367 (Dll，977 mg，3.08 mmol)於二氯曱烧(20 mL)中之溶液中。 將反應冷卻至〇°C且添加三光氣（373 mg，1.26 mmol)。反應 隨後於〇°C擾拌30 min且以飽和NaHC03溶液(20 mL)中止 反應，之後分溶於二氣曱烧與水之間。水層以二氯甲烧萃 5 取(2_x)，將結合之有機物乾燥(Na2S04)且藉旋轉蒸發濃縮， 產生黃色油。粗製殘留物經由層析純化(二氧化矽，Biotage 40+S管柱’二氯曱烷至0.5%氨/9.5%甲醇/90%二氣曱烷）， _ 產生4-(5-氰基-2-伸次甲基-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)-1-哌啶 曱酸 1，1-二甲基乙酯(D12, 1.22 g，92 %產率，82 %LC-MS 10 純度)之黃色油。 [Μ-0'Bu] 270 ^NMR ： δ (CDC13 ； 400 MHz) 1.51 (9 H, s), 1.93 (2 Η, m), 2.28 (2 H, m), 2.92 (2 H, m), 4.28-4.44 (3 H, m), 7.35 (1 H，d，J 8.8)，7.48-7.54 (2 H，m)。 15 描述13· 2-侧氧基-3-(4-哌啶基)-2,3-二氫-1，3-苯并噁唑-5-® 甲腈單鹽酸鹽.(D13)
4-(5-氰基-2-侧氧基-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)-1-哌啶曱 酸 1,1-二曱基乙醋（D12, 1.22 g，2.84 mmol, 80 % wt.)於室溫 94 20 200930367
溶解於二氯甲烷(20 mL)，產生黃色溶液，添加Ηα (2〇 mL 80„1„1〇1，4!^之1，4-二噁烷溶液），此時混合物變橙色。反 應撥拌2 h (於15分鐘後形成沉澱物）。反應以二乙__ (20 mL)並過濾。固體以二乙醚洗滌(2 x)，於高度真空下乾 5 燥，產生2_侧氧基冬(4-°底咬基 曱腈單鹽酸鹽(D13, 557 mg，70 〇/〇產率）之淡粉色固體。 [M+H]+ 244 ❹ NMRS(DMSO-d6; 400 MHz) 2.01 (2 H，m), 3 〇7 (2 η， m)，3.44 (2 H，m)，4.54 (1 H，m)，7.59 (1 H，d，J 8.3)，7.70 (1 1〇 H, dd, J8.3 and 1.5), 8.07 (1 H, d, J 1.5), 8.94 (2 H, m) 〇 2 H 因溶劑峰而模糊。 描述l4· 3-[l-(l-氰基-4_{丨2_(曱基氧基）乙基]氧基}環己 基）-4-派咬基】-2-側氧基-2,3-二氫·1，3-苯并嗔嗤_5_甲 15 腈.(D14)
.2-側氧基-3-(4-旅α定基)-2,3-二氮-1，3-苯并°惡唾-5-曱腈 單鹽酸鹽(D13, 254.4 mg, 0.909 mmol)藉 SCX 純化(5 g，以 MeOH接著2MNH3之MeOH溶液溶離），產生游離鹼（225 95 200930367 毫克）。游離鹼隨後於室溫於氬下溶於n，n二甲基乙
^ M Q mg，t〇〇 mm〇v、七U2弋甲基氧基) 259 mg，1.51 mmol)及丙酉同氣土醇 mL)中。添加 MgS〇4 (560 mg, 4.66 mmol)、4-{[2-(甲其好
乙基]氧基}環己酮（D21 259 mg，1.51 mmol)及丙 (0.17 mL, 1.86 mir 夜。混合物隨後冷名 mL)且超音波震盪} 過遽而乾燥。將另< ❹ 劇烈攪拌10 min。再次分離兩相，有機相藉 濾而乾燥。結合之有機層藉旋轉蒸發濃縮，產生3-[l-(1_ 氰基4 {[2 (曱基氧基）乙基]氧基丨環己基)_4_派咬基]-侧 氧基-2,3-二氫-1，3-苯并噁唑-5-曱腈(D14, 490 mg，15 %產 率，12%純度)之黃色油。 其#奏 1 : [M-CN]+ 20 398 ;滞留時間 2.75。 异## 2 : [M-CN]+ 398 ;滯留時間 2.85。 ❹ 描述15及16. 4_羥基·3-{[1-(反小甲基_4·{[2·(曱基氧基）乙 基】氧基}環己基）_4_哌啶基】胺基丨苄腈（D15)& 4_羥基 -3-{[1-(順-1·曱基·4_{[2·(甲基氧基）乙基】氧基}環己基)_4-旅 咬基】胺基}苄腈.(D16)
200930367 碘化曱基鎂（2.3 mL，6.90 mmol, 3 Μ之二乙醚溶液)於 rt在氬下添加至3-[l-(l-氰基-4-{[2-(曱基氧基）乙基]氧基) 環己基)斗派啶基]_2-側氧基-2,3-二氫-1，3-苯并噁唑_5_曱'"猜 (D14, 490 mg，〇.808 5 mmol，70 % wt )於四氫呋喃（5 祉）中 5 之懸浮液中。反應以另一份四氫D夫喃（5.00 mL)稀釋且授拌 2 h’之後冷卻至且以飽和NH4C1溶液(5 mL)中止反應。 混合物分溶於乙酸乙酯與水之間，水層以乙酸乙酯萃取(2 X)。將結合之有機物乾燥(NhSO4)且藉旋轉蒸發濃縮，產生 橙色/黃色油。混合物藉高pH MDAP分離，產生4_羥基 10 反-1·甲基_4-{[2_(曱基氧基）乙基]氧基}環己基)_4_ 哌啶基]胺基}苄腈〇D15, 37.5 mg, 70 %產率）之無色油"及4_ 羥基·3-{[1-(順-1-曱基(曱基氧基）乙基]氧基}環己 基)-4-痕咬基]胺基}节腈(D16, 22.6 mg, 42 %產率）之灰白色 固體。 15 藉由轉化成苯并噁唑酮且隨之利用獨特之化學位移完 成順式或反式幾何之歸屬。 ❹ 反式 ：[M+H]+ 388 ； Rt = 5.61 廣4’ .. [M+H]+ 20 388 ; Rt = 7.07 20 描述15·備擇方法.4-羥基-3-{[l-(反-1-曱基(甲基氧 基）乙基I氧基}環己基H-哌啶基]胺基}苄腈.(D15) 97 200930367
q 經t合物承载之氰基侧氫化物(908 mg，3.90 mmol，4.3 mmol/g)添加至3-胺基-4-羥基节腈（D10，265 mg，1.98 5 mmo1)、1-(反-1_甲基-4_{[2-(曱基氧基）乙基]氧基}環己 基）-4-哌啶酮（D28，526 mg, 1.95 mmol)及乙酸（0.56 mL， 9.76 mmol)於THF中（8 mL)之溶液中。混合物藉微波於loo °C加熱1 h且隨後經另外1小時。隨後將反應過濾且藉旋轉 蒸發濃縮’產生黃棕色油，其經快速管柱層析純化(二氧化 10 矽，Biotage 40+S 管柱，DCM 至 0.5%NH3/9.5%MeOH/90%DCM)， 產生4-羥基-3-{[l-(反-1-曱基-4-{[2-(曱基氧基）乙基]氧基} ® 環己基)-4-哌啶基]胺基}苄腈(D15, 554 mg，73%)之乳白色 固體。 LCMS : [M十H]+ 388 15 ]H NMR ： δ (CDC13 ； 400 MHz) 1.04 (3 H, s), 1.34-1.48 (2 H, m), 1.50-1.77 (6 H, m), 1.81-1.98 (2 H, m), 2.05-2.16 (2 H, m), 2.33-2.48 (2 H, m), 3.04-3.29 (4 H, m), 3.39 (3 H, s),
3.51-3.61 (4 H, m), 6.58 (1 H, d, J 8.1), 6.70 (1 H, d, J I. 9)，6.85 (1 H，dd，J 8·1 and 1.9)。 98 200930367 描述Π.2-氟-4-曱基-6-硝基酚.(D17)
2-氟冰甲基鹼(500 mg，3.96 mmol)於二氯甲烷(5 mL) 5 中在室溫下逐滴添加硝酸70% (0.4 mL，4.44 mmol)[觀察到 ❹ 放熱]。再15 min後，以水洗蘇，乾燥’蒸發’產生2-氟 一4-曱基-6-石肖基紛(400 mg, 2.337 mmol，59.0 °/〇產率）之黃色 固體。 10 描述18. 2-氟-4_曱基-6-胺基酚(D18)
2-氟-4-曱基-6-硝基酚 D17 (400 mg，2.337 mmol) (D41) 於乙醇（5〇mL)中之溶液於H-cubeTM氫化器中使用Pd/C柱 匣於1毫升/分鐘及全氫下氫化。蒸發產生2-氟-4-甲基-6-胺基紛(250 mg，1.771 mmol，76 %產率）之淡黃褐色固體。 描述19a· 1,4-二氧雜螺丨4.5】癸烷-8-醇.(D19) 99 200930367
M_二氧雜螺[4.5]癸烧_8_綱（64 mmol，10 g)溶解於乙 d 10
醇（1?5 mL)且於 〇°c 逐批以 NaBH4 處理（1.2 eq.，76.8 mmol， 2.9 g)’混合物於室溫攪拌1小時。反應以Na〇H中止(25 mL， 2N水溶液）。水溶液以二氣曱烷萃取(2 χ)。合併有機物， 以NazSO4乾燥’過濾且蒸發溶劑，產生標題化合物，8 3 g， 82%之無色油。 4 NMR$( DMSO-d6,働 MHz) 1.44 (4H，m)，1.64 (4H， m)，3.54 (1H，d broad), 3.82 (4H，m), 4·48 (1H, d)。 描述19b.放大規模之方法.14_二氧雜螺μ5】癸烷_8_ 醇.(D19)
D19 1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷_8_酮(6〇 g, 384 mm〇1)K氬下溶 解於曱醇(600 mL)中，隨之逐批添加硼 氫化鈉（15.99 g，423 mmol)(此添加係放熱且觀察到大量氣體釋出）。形成之混合 物攪拌30 min。反應以水中止(2〇〇 mL)且攪拌1〇 min。於 減壓下移除溶劑，殘留物以DCM(6〇〇mL)及水(3〇〇mL)溶 100 15 200930367 出。分相’水相隨之以DCM萃取（1 x 600 mL)。結合之有 機相於NazSO4上乾燥且於真空下濃縮，而得到標題物質（58 g ; 95%)之無色油。 ]H NMR6(CDC13, 400 MHz) ： 1.64 (4H, m), 1.87 (4H, m), 5 3.83 (1H，m)，3.97 (4H，dt)。 插述20a· 8-{【2-(甲基氧基）乙基]氧基}_i，4_二氧雜螺[4 5]癸 〇 烷.(D20) 人
M·二氧雜螺[4.5]癸烷-8-醇(D19, 10 g，58 mmol)溶解 於200 mL無水DMF中且於〇°C添加NaH (60%於礦油中之 分散液，1.01 eq.，58.7 mmol, 2.3 g)。混合物於相同溫度攪 拌30 min且於（TC添加曱基氧基）乙烷（1 5 eq，87 mmol，8.2 mL) ’接著Nal (cat，500毫克）。混合物於室溫攪 拌隔夜。混合物隨之溫和加溫至40。(：並攪拌隔夜。混合物 以MeOH中止反應，以水稀釋且以Et〇Ac萃取(3χ)。有機 物以己烧稀釋且個別以鹽水及水萃取(2 X)。有機物隨後以 NajO4乾燥，過濾且蒸發溶劑，產生3.7g之粗產物，其藉 二氧化矽層析純化(4〇 Μ管枉，EtOAc-正己烷），產生l 6g 101 200930367 標題化合物，12%。 ΐΊϋ NMR6(CDC13, 400MHz) : 1.5Μ.56 (2H，m) 1.69-1.87 (6H, m), 3.40 (3H,s), 3.43 (1H, 15 m), 3.54 (2H m) 3·59 (2H, m), 3.93 (4H, m)。 ’ 5 Ο 10 ❹ 15 描述20b·放大規模之方法.8-{[2-(曱基氧基）乙基】氧 基}-1,4-二氧雜螺[4.5】癸烷.(〇20)
兩不同批物質個別反應，隨之一起操作處理。於1L圓 底燒瓶中’將1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-醇D19 Γ45 « Λ。 V J 284 mmol)溶解於二曱基亞砜(DMS0) (320 mL)中，產生無色六 液。添加氫氧化鉀(64 g，1138 mmol) ’混合物於氬下授摔2〇 分鐘，隨之添加催化量之碘化鈉。逐滴添加2_溴乙基甲美 醚（106 mL，1138 mmol)，保持内部溫度低於+35^a混合物 於室溫攪拌隔夜。在5小時後TLC顯示反應係8〇%完二。 連續添加另外32g之風氧化卸及54 mL之2淳乙基甲其 醚’反應於室溫攪拌72 h。 依類似方式，於2L圓底燒瓶中’將丨，4_二氧雜螺[4 5] 癸院-8-醇D19 (65.6 g，415 mmol)溶解於二曱基亞礙(DMS〇) (400 mL)中，產生無色溶液。添加氫氧化鉀(93 3 g，1659 102 20 200930367 mmol)，混合物於氬下攪拌20分鐘，隨之添加催化量之 Nal。逐滴添加2-溴乙基甲基醚（156 mL，1659 mmol)，保持 内部溫度低於+35°C且混合物於室溫擾拌隔夜。在5小時後 TLC顯示反應係80%完全。添加氫氧化鉀(46.7g)及2-溴乙 5 基曱基驗(78 ml)，反應於室溫另外擾拌72 h。 .合併兩反應混合物，整體形成之混合物謹慎地逐批添 加至1L之水與2L之二乙醚的充分攪拌混合物中。水層以 ❹ 二乙醚逆萃取(2 X 500 mL)。有機相以無水Na2S04乾燥， 過遽並?農縮’而得到210g之油殘留物，其經Biotage® 75L ίο Si〇2管柱純化，以8/2 c-hex/EtOAc溶離。所收集之溶離份 於真空下蒸發，產生標題物質（155.3 g ; 102%未校正)之黃 色油。 'H NMR6(CDC13, 400 MHz) ： 1.55 (2H, m), 1.80 (6H, m) 3.40 (3H, s)，3·44 (1H，m)，3.62-3.53 (4H，m), 3.95 (4H，d t)。 15 描述21a· 4-{[2-(甲基氧基）乙基]氧基}環己酮.(D21) 〇 〇 〜。、
D21 8-{[2-(甲基氧基）乙基]氧基}_ι，4-二氧雜螺[4 5]癸燒 (D20) (1.6 g，7 mmol)溶於20 mL之THF中’且於室溫添加 20 HC1 (25 eq.，5M，35 mL)。混合物於室溫攪拌5 hr。隨後蒸 發THF且水相以二氯甲烷萃取(2 X)。有機物以水洗滌一 103 200930367 次，以NazSO4乾燥，過濾且蒸發溶劑，產生標題化合物， 1 -3 g，完全轉化為淡黃色油。 lU NMR8(CDC13, 400MHz) : 1.92-2.00 (2H m) 2.10-2.14 (2H，m)，2.23-2.30 (2H，m)，2.55-2.63 (2H，m) 3 41’ 5 (3H，s)，3·58 (2Η，m)，3.64 (2H, m)，3.76 (1H，m)。 描述21b.放大規模之方法· 4-{[2-(甲基氧基）乙基】氧基}環 己酮.(D21) 人
10 ❹ 15 於10L圓底燒瓶中’將8-{[2-(曱基氧基）乙基]氧 基}-1，4-二氧雜螺[4.5]癸院D20 (151 g，700 mmol)溶解於四 氫呋喃(THF) (3000 mL)中，產生無色溶液。添加3M鹽酸 (2333 mL，7000 mmol)。反應於室溫擾拌隔夜。有機溶劑於 真空下部分蒸發，之後水層以DCM逆萃取(3 X 500 mL)。 有機相以Na2S04乾燥，過濾並濃縮，而得到121g之粗製 物之黃色油。粗產物藉Biotage® 75L Si02管柱純化，以 c-hex/EtOAc 8/2溶離得到標題物質（76 g ; 63%)。 ]H NMR6(CDC13, 400 MHz) ： 1.98 (2H, m), 2.11 (2H, m), 2.28 (2H, m), 2.60 (2H, m), 3.41 (3H, s), 3.59 (2H, m), 3.68 (2H，m), 3.77 (1H，m)。 104 20 200930367 酸2-甲基丙酯.(D22) 描述22. 1-甲基-4-側氧基環己烷甲
2-㈤基石夕烧基氧基)m稀（4〇g,28imm〇i)稱 入·-微波容器。添加甲基Μ酸異丁郎0.8 mL，3 i7 mmoi)，接著4,4，·亞甲基雙(2,6*第三丁基盼）（()$匕i π 顏〇1)，最後添加六氟磷酸i丁基、3_甲基♦坐鐵(〇 5mL)， 容器移至Advancer微波爐並加埶 热4 hr (正常吸收，無固定 10 ❹ 15 保持時間，190°C)。1 hr20min後，户、θ 由，，， A ^ 偬在溫度探針見到錯誤訊 息’清除錯誤’繼續加熱另一小味 ,,. ·、、η 4時。此時，軟體凍結，強 制主機停機。使反應混合物冷卻i室溫。添加四氯咬喃(爾） (200 mL)且溶液移至圓底燒瓶。添加2M HC1且使反應混合 物搜摔隔伏。DCM添加至反應混合物，此時形成乳液。嘗 試過濾並未成功，使混合物放置隔夜。分離有機層，乾燥 (Na2S04)並蒸發’產生黏稠油。恍速管柱層析，以乙酸乙酯 /異己烷溶離產生1-甲基-4-侧氧基環己燒甲酸2_甲基丙酯 之黃色油（12.74 g，60.〇 mm〇i, 21.35 A產率）° 描述23. 1-甲基-4-(2-甲氧基6氧基）環己烷甲酸異丁 105 200930367 酯.(D23)
10
1-甲基-4-側氧基環己烷曱酸異丁酯（D22, 12.7 g，59.8 mmol)、第三丁基二曱基2-曱氧基乙氧基矽烷（11.4 g，59.9 mmol)及無水氯化鐵(250 mg, 1.541 mmol)於乙腈（150 mL) 中之溶液於0 °C以三乙基石夕院（12 mL, 75 mmol)處理。混合 物於室溫攪拌1h，隨之分溶於飽和碳酸氫鈉與二氯曱烷之 間，將有機層乾燥並蒸發，產生1-曱基-4-(2-甲氧基乙氧 基)環己烷甲酸異丁酯（27 g, 49.6 mmol, 83 %產率）之順式/ 反式混合物，含有一當量之第三丁基二曱基三乙基矽氧烷。 描述24· 1-甲基-4-(2-甲氧基乙氧基)環己烷甲酸.(D24)
D24 1-曱基-4-(2-甲氧基乙氧基)環己烷甲酸異丁酯(D23, 27 106 15 200930367 g，49.6 mmol)、1,4-二β惡烧(100 mL)及3M氫氧化鈉水溶液 (100 mL，300 mmol)之混合物於100°C加熱18 h，之後冷卻 且分溶於水與二乙醚之間。水相經酸化且以乙酸乙酯萃 取，產生所需產物。未反應之起始物質保留於乙醚洗液中， 5 故蒸發乙醚，殘留物溶於THF (100 mL)、曱醇（100 mL)與 6M氫氧化鈉水溶液(1〇〇 mL)之混合物中，於65°C加熱18 h ’之後如前加工操作，產生額外產物，將其結合，產生^ 〇 甲基-4-(2-曱氧基乙氧基)環己烷曱酸(9.5 g，43.9 mmol，89 /ί>產率）之淡黃色油。 10 描述25.反式1-罗基_4_(2_甲氧基乙氧基)環己烷甲酸(D25)
含有1_曱基-4-(2-曱氧基乙氧基)環己烷曱酸(D24, 9.5 j、:9 峨〇1)、亞磺醯氯(50 mL，685 mmo1)及甲苯(25 mL) ^ ' ◦加熱’之後冷卻並蒸發。殘留物與碳酸氳 厂π/合液—起攪拌30 min且隨之以二乙醚洗滌。酸化且以 甲萃取產生反式卜甲基·4_(2·曱氧基乙氧基)環己烧 •夂（.g，14.80 mm〇1，33 7 %產率）之油。 107 20 200930367 描述26·反式1-曱基-4-(2·曱氧基乙氧基)環己基異氰酸 酯.〇>26)
D26
5 反式1-甲基-4-(2-曱氧基乙氧基)環己烷曱酸(D25, 3.3 g，15.26 mmol)、二苯基填酸疊氮(3.4 mL，15.75 mmol),三 乙胺(4.0 mL，28.6 mmol)及曱笨(50 mL)之混合物於100°C 加熱1 h ’隨之冷卻且以水洗滌，產生反式1-曱基-4-(2-曱 氧基乙氧基)環己基異氰酸醋（3.2 g, 15.00 mmol, 98 %產率) 之機油。 10 Ο 描述27·反式1-甲基-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基胺鹽酸 鹽.(D27)
D27 反式1-曱基-4-(2-曱氧基乙氧基)環己基異氰酸酯(D26, 3.2 g，15.00 mmol)、5M 鹽酸(5〇 mL，25〇 麵〇1)及 THF (5〇 mL)之混合物於室溫攪拌18 h，隨後蒸發，產生反式卜甲 108 15 200930367 基-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基胺鹽酸鹽(35 g，ι564 mmol, 104 %產率）之淡棕色發泡物。 描述28. 1-(反-1-甲基_4_{[2_(甲基氧基）乙基]氧基}環己 5 基)-4-哌啶酮.(D28)
〇 0 D28 反式1-甲基-4-(2-曱氧基乙氧基)環己基胺鹽酸鹽(D27, 3·5 g，15.64 mmol)於乙醇（80 mL)及水(40 mL)中之溶液以 碳酸鉀(3.0 g，21.71 mmol)處理。混合物加熱至80 0C且隨 10 之添加碘化1-乙基-1-甲基-4-側氧基哌啶鏽(D2, 7.0 g，26.0 mmol)於乙醇(20 mL)及水(10 mL)中之溶液。於相同溫度2h ❹ 之後，反應分溶於碳酸氫鈉水溶液與二氯曱烷之間。於二 氧化矽上層析(20 g)，以0-10% 2M氨之曱醇溶液·二氯甲烧 溶離，產生1_(反_1_甲基_4_{[2-(曱基氧基）乙基]氧基}環己 15 基辰咬酮（1.9 g，7.05 mmol, 45.1 %產率）之稻草色油。 描述29. 4-[雙（苯基甲基)胺基】-1-哌啶甲酸ι，ι二甲基乙 酯.〇)29) 109 200930367
4-胺基-1-派定甲酸1，卜一曱基乙酉旨〇〇〇 g，499 mmol) 溶解於1,2-二氯 乙炫(DCE) (1000 mL)中，添加 55 mL q」eq) ❹ 苯曱醛，最後逐份添加127 g (1.2eq.)之三乙醯氧基硼氫化 懸浮液攪拌隔夜’隨之添加另外55 mL(l.l eq)之苯甲 路，逐份添加127 g (1.2 eq.)之二乙醯氧基爛氫化鈉且授掉 5 h ’隨之添加另外28 mL (0.55 eq)之苯曱搭，最後逐份添 加64 g (0.6 eq.)之三乙酷氧基硼氫化鈉並授拌隔夜。 10 反應以3L之NaHC〇3飽和溶液處理至阳為鹼性，形 成之混合物以水(500 mL)及DCM (1.5 L)稀釋。分相，有機 ❹ 層以鹽水洗滌(2x 1 L)，以Na2S04乾燥且於真空下濃縮。 殘留物以曱醇濕磨（700 mL)。懸浮液經燒結玻璃漏斗過漁， 固體以曱醇洗滌（100 mL)。所得之白色固體於真空下乾燥， 15 產生標題物質（161 g ; 85%)。 'H NMR6(CDC13, 400 MHz) ： 1.47 (9H, s), 1.56 (2H, m), 1·82 (2H，m)，2.72-2.50 (3H, m), 3.66 (4H，m)，4.17 (2H，bs): 7.23 (2H，m)，7.31 (4H，m), 7.38 (4H，m)。 20 描述30. N，N-雙(苯基曱基)-4-哌啶胺.(D30) 110 200930367
4-[雙（苯基曱基)胺基]-1-旅α定曱酸ι，ι_二曱基乙酉旨〇29 (160 g，420 mmol)溶解於二氯曱烷(DCM) (1 l)中且於室、、w ❹ 逐滴添加TFA (188 mL，2443 mmol)。形成之混合物檀掉 5 3h ’隨之添加另外10〇 mL之TFA ’且攪拌2 h。混合物於 減壓下濃縮，殘留物以飽和溶液NaHC03 (1.5L)及NaOH (3M溶液；200 mL)處理至鹼性pH。水相以DCM萃取(2 X 1.5 L)。結合之有機層以乙酸乙酯（100 mL)稀釋，以水（1 X 1 L) 及鹽水（1 X 1 L)洗滌，之後於Na2S04上乾燥並濃縮，而得 1〇 到標題物質（118 g ; 100%)。 lR NMR6(CDC13, 400 MHz) ： 1.56 (2H, qd), 1.83 (2H, 〇 m), 2.49 (2H, td), 2.60 (1H, tt), 3.12 (2H, d), 3.66 (4H, s), 7.22 (2H，m)，7.30 (4H, t), 7.38 (4H, d)。 15 描述31. 1-(反-1-甲基-4-{[2-(甲基氧基）乙基】氧基}環己 基)-N，N雙(苯基甲基)-4-哌啶胺.(D31) 111 200930367 D31 ❹ 5 於4000 mL圓底燒瓶中，4-U2-(甲基氧基）乙基]氧基} 環己酮 D21 (78,7 g，457 mmol)溶解於 ι，2_二氯乙院(DCE) (2000 mL)中，產生無色溶液。添加n，N-雙（苯基甲基)_4_ 派咬胺D30 (96.3 g，343 5 mmol)，隨之添加異丙醇鈦 (IV)(174 mL, 584 mmol) ’混合物於室溫攪拌。22 h後，添 10 ❹
加氮基(一乙基)銘之甲本》谷液(650 mL，650 mmol)，混 合物於室溫擾拌20 h。反應藉於機械攪拌下逐滴添加15L 之飽和碳酸氫鈉溶液而中止；形成之混合物以Celite®塾過 滤’以800 mL之DCM洗務該板。將有機層以無水硫酸納 乾燥’最後濃縮至乾，產生151.4g之粗製油，其溶解於在 4 L梨形燒瓶中之四氫呋喃（THF) (1500 mL)中，產生無色 溶液.。溶液冷卻至〇。(1；，逐滴添加溴化甲基鎮之3M二乙醚 溶液(601 mL，1804 mmol)。使反應於室溫攪拌。 次日，依以下方式進行處理：混合物冷卻至〇°C，藉 由逐滴添加300 mL之水而中止反應(劇烈氣體釋放，觀察 到鹽沉澱）。形成之混合物以1.5L之二乙醚稀釋。將懸浮液 112 15 200930367 5 © 10 15 ❹ 20 過濾且固體以2 X 400 mL之DCM洗滌。合併兩有機相， 以無水硫酸鈉乾燥，最後於真空下濃縮，產生129g之粗製 白色固體。粗產物添加至矽膠管柱（1400 g)，以 DCM/MeOH/NH3 2M之曱醇溶液溶離，自2000/0/0至 2000/150/0 ’以2000/150/30結束。所收集之溶離份於真空 下蒸發，產生廣，及-[Γ-曱基-4’-{[2-(曱基氧基）乙基]氧 基}-1，1'-聯（環己基）-4-基]雙（苯基曱基）胺混合物（120.4 g，考慮濟式/及混合物之產率=77%)之白色固體。ii9g 之此物質藉製備型HPLC純化。蒸發所收集之溶離份產生 標題物質（35.6 g ;僅考慮製備型HPLC分離步驟為30%)之 白色固體。 製備型HPLC條件： 製備型儀器：Hipersep LC110實驗單元及Novasep LC50mmDAC管柱。管柱：Kromasil二氧化石夕l〇um60埃 (50mm X 27cm)
移動相：50% C7 :含 0.25% v/v DEA 之 50% MTBE 流速：200毫升/分鐘 主要泵程長度：5mm 試樣泵程長度：2mm 混合閥：60mm UV價測波長：254nm 運轉總時間：6分鐘 式樣製傷：50g/L順式/反式混合物溶於DCM 試樣栽入量：2g。 113 200930367 ln NMR5(CDC13, 400 MHz) ： 〇 S), 1.44 (4H m) 1.61 (4H, m), 1.84 (4H, m)，1.97 (2H 0 π , ' t)，2.47 (1H，t)，3.00 (2H，d)，3.37 (1H，m)，3.39 (3H，s)，3.55 (4H，m)，3·66 (4H, m), 7.20 (2H, t), 7.30 (4H, t), 7.37 (4¾ d) 5 乙基】氧基}環己 描述32· 1-(反-1-曱基-M[2-(甲基氧基) 基)-4-哌啶胺.(D32) ❹
D32 10 Ο Η反小甲基-4-{[2-(甲基氧基）乙基]氧基}環己基)nn 雙（本基曱基)-4-旅唆胺D31 (42.5 g，94 mmol)溶解於無水曱 醇(425 mL)。添加 Pd/炭 10%w/w (16_〇5 g，15.09 mmol)及曱 酸鋁(59.5 g，943 mmol)(謹慎’可燃，於氬下操作），混合 物於80°C加熱1 h。反應混合物冷卻至室溫並過濾，以 MeOH洗條。於減壓下將揮發物蒸乾，產生標題化合物(25 2 g，93 mmo卜產率=99 %)之淺灰色油。 'H NMR6(DMSO-d6, 400 MHz) ： 0.79 (3H, s), 1.13 (2H, m), 1.44 (8H, m), 1.69 (4H, m), 2.00 (2H, dt), 2.43 (1H, m), 2_79 (2H, d)，3.25 (3H，s), 3.53-3.34 (5H, m)。 114 15 200930367 MH+ = 271.0 描述33· 3-演-4-[(苯基甲基)氧基作腈.(D33)
5 3-溴-4-羥基苄腈(60 g, 303 mmol)於丙酮(600 mL)中之 溶液於氮下添加碳酸鉀（62·8 g, 455 mmol) ’接著碘化鉀 (0.503 g，3.03 mmol)。於混合物中逐滴添加苄基氯(49.3 mL，424 mmol)，混合物於5〇°C加熱(48°C内溫）歷經16 h。 反應混合物冷卻至室溫，，以水(5〇〇mL)/Et20(l L)溶出。分 10 相’水相以Et20逆萃取(2 X 500 mL)。結合之有機物以
NaHC03飽和溶液(4〇〇 mL)洗滌，隨之以1M HC1溶液(400 ❹ mL)及鹽水洗滌。粗製溶液隨後以Na2S04乾燥並於減壓下 蒸發，產生粗製物（ll〇g)之棕色固體，其以c-hex(500 mL) 濕磨30 min。過濾收集固體且以c-hex/EtOAc 9/1 (200 mL) 15 洗滌。於高度真空下蒸發殘留溶劑產生標題物質（75.5 g ; 261 mmol ; 86%)之淺棕色固體。 NMR5(CDC13, 400 MHz) ： 5.25 (2H, s), 6.99 (1H, d), 7·43 (5H，m), 7.58 (1H，dd)，7.88 (1H, d)。 20 描述34· 反-1-甲基-4-{[2-(甲基氧基）乙基I氧基}環己 115 200930367 基)-4-哌啶基]胺基卜4-[(苯基甲基)氧基]苄腈.(D34) 〇
D34 5 1-(反-1-甲基-4-{[2-(甲基氧基）己基]氧基}環己基)-4- 哌啶胺D32 (26.8 g，99 mmol)及3-溴-4-[(苯基甲基)氧基]节 腈D33 (26 g, 90 mmol)於無水甲苯(520 mL)中之溶液於氬 下在室溫添加第三丁醇納（13.01 g, 135 mmol)及BINAP (5·62 g，9.02 mmol)。形成之漿液脫氣（真空/氬）三次，隨之 g 添加 Pd2dba3 (4.13 g，4.51 mmol)，混合物於 7(TC 加熱 3 h。 將漿液冷卻至室溫，隨之以EtOAc (500 mL)/水(500 mL)溶 出。分相，水相以£〖0八。逆萃取(2\50〇1111：)。結合之有機 物以NajO4乾燥，隨後蒸乾取得粗製物之棕橙色油62 g， 其藉Si02 FC純化，以DCM/MeOH 98/2至95/5溶離，得 15 到標題物(42 g，88 mmol ;產率97 %)之黏稠黃色油。 !H NMR5 (CDCls, 400 MHz)： 0.94 (3H, s), 1.46 (6H, m), 1.67 (2H, m), 1.86 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.28 (2H, m), 2.95 (2H, m), 3.26 (1H, m), 3.41 (4H, bs), 3.58 (4H, m), 4.37 (1H, 116 200930367 d), 5.13 (2H, s), 6.79 (1H, d), 6.82 (1H, d), 6.94 (1H, dd), 7.40 (5H，m)。 MH+ = 478.17 5 描述35· (Dl5之製備的備擇方法） 4-羥基_3-{[l-(反-1-曱基-4-{[2(甲基氧基）乙基]氧基} 環己基)-4-哌啶基]胺基}苄腈.(D35)
D35 (D15) 10 3-{[1·(反-1-曱基-4-{[2-(甲基氧基）乙基]氧基}環己 基)-4-哌啶基]胺基}-4-[(苯基甲基)氧基]节腈D34 (37 g，77 mmol)於乙酸乙酯（555 mL)中之溶液於氮氛圍下謹慎地添 加碳上鈀10% w/w (9.25 g，8.69 mmol)。形成之漿液於大氣 15 壓及室溫下氩化15 h。反應混合物於Sterimat®上在氬氛圍 下過濾’以EtOAc洗滌固體。於真空下蒸發溶劑，產生粗 製物（33 g)之黃色發泡物’其藉si02 FC純化，以 DCM/MeOH/NEUOH 自 95/5/0 至 2000/9/1 至 90/10/0.5 至 9〇/l(Vl至85/15/2溶離。蒸發揮發物產生標題物質(26 33 g， 117 200930367 67.9 mmol，產率88%)之灰白色發泡物固體。 lR NMR6(CDC13, 400 MHz) ： 1.07 (3H, s), 1.46 (2H, m), 1.65 (4H, m), 1.76 (2H, m), 1.94 (2H, m), 2.13 (2H, m), 2.43 (2H, m), 3.13 (3H, m), 3.28 (3H, m), 3.42 (3H, s), 3.59 (4H, m)，6.64 (1H，d)，6.75 (1H, d)，6.90 (1H, dd)。 MH+ = 388.14 o 描述36. 5-羥基-2-曱基节腈.(〇36)
10 15 將濃硫酸(5 mL，94 mmol)添加至H2O (10 mL)(造成放 熱）。在稀酸仍熱下，添加5_胺基_2_甲基苄腈(826 mg，6.25 mmol) ’產生澄清溶液。將此冷卻至15°C (期間產生沉澱） 且添加8g之冰。一旦溫度低於5°c，自注射筒（針頭延伸至 液面下）添加亞硝酸鈉（522 mg，7.57 mmol)於H20 (5 mL)中 之溶液’保持内部溫度低於5 °C。攪拌5 min後溶液變澄 清，之後連續添加冷H2〇 (5 mL)、脲(59 mg, 0.97 mmol)及 冰(5 g)。於另一燒瓶中，於氬氛圍下將h20 (5 mL)添加至 硫酸鈉(4.75 g，33.4 mmol)。謹慎地添加濃硫酸（1〇 mL)且反 應加熱至回流。將重氮鑌物質分批添加至回流之混合物且 連續加熱2 h (註：加熱期間使用防焰套）。混合物冷卻至室 溫且以EtzO萃取(2X)。合併之有機物以h20及l〇%Na2C〇3 118 20 200930367 溶液洗滌，之後以10% NaOH溶液萃取。NaOH溶液以濃 HC1酸化且以EbO萃取(2x)。將來自此第二萃取之合併的 有機物乾燥(NaAO4)且藉旋轉蒸發濃縮，產生淡棕色固體， 其經快速管柱層析純化（二氡化矽，DCM至 5 0.5%NH3/9.5%MeOH/900/〇DCM)，產生 5-經基-2-曱基f 猜 (D36, 476 mg，52%)之橙色固體。 LCMS ： [M-H]- 25 132 〇 描述.37. 5-羥基-2-曱基-4-硝基苄腈.(D37) 10
no2
OH D37 5-經基-2-甲基苄腈(D36, 475 mg, 3.57 mmol)溶解於 DCM (5 mL)，且將70%硝酸（1 mL, 22 mmol)逐滴添加至 反應。混合物授拌45 min，之後添加H2〇 (15 mL)。分離兩 相且水相以DCM萃取(2 X)。將合併之有機物乾燥(Na2S04) 且藉旋轉蒸發濃縮，產生黃色固體。粗製殘留物藉快速管 柱層析純化（二氧化矽，10% EtOAc/90%異己烷至50% EtOAc/5〇°/。異己烷），產生5_羥基_2_曱基_4_硝基苄腈(D37, 186 mg，26%)之黃色固體。 LCMS ： [M-H]- 177 119 200930367 描述38·4_胺基_5雀基_2々美节腈._)
5 5-羥基·2_曱基_4-硝基节腈(D37, 185 mg, 1.04 mmol)溶 ❹解於 EtOH : EtOAc (24 mL, 1 : i)中且使用 H-Cube (全 H2 模式，25。(：，1毫升/分鐘)還原。反應藉旋轉蒸發濃縮，產 生4-胺基-5-羥基-2-曱基苄腈(〇38, 152 mg, 95%)之淡黃色 固體。 10 LCMS : [M+H]+ 149 描述39. 5-羥基-2-甲基-4-{[1-(反-1-甲基-4-{[2-(甲基氧基)-乙基】氧基}環己基)-4-旅啶基】胺基腈.（D39)
120 15 200930367 將經聚合物承載之氰基硼氫化物（199 mg，0 86 mmQ1， 4.3 mmol/g)添加至4-胺基-5-羥基-2-甲基苄腈(D38, 65 mg, 0.44mmol)、1-(反-1-曱基_4-{[2-(曱基氧基）乙基]氧基}環己 基)-4-旅咬酮(D28, 117 mg，0.43 mmol)及乙酸(0.12 mL，2.17 5 Ο 10 mmol)於丁HF中（2.5 mL)之溶液中。混合物藉微波於1〇〇 °C加熱1 h且隨後經另外2小時。添加另外50毫克經聚合 物承載之氰基硼氫化物，反應藉微波爐於100。(：加熱2 X 1 h。隨後將反應過濾且藉旋轉蒸發濃縮，產生黃色油，其經 高pH MDAP純化，產生5-羥基-2-曱基-4-{[1-(反-1-甲基 -4-{[2-(甲基氧基）乙基]氧基}環己基）-4-哌啶基]胺基}苄腈 (D39, 62 mg, 36%)之綠色油。 LCMS ： [M+H]+ 30 402 描述40. 4-甲基反-1-甲基-4-{[2-(甲基氧基）乙基]氧 基}環己基)-4-哌啶基】胺基}酚·（D40)
15 Ο 121 200930367 1-(反-1-曱基-4_{[2-(曱基氧基）乙基]氧基}環己基)_4_ 哌啶酮(D28, 60 mg，0.223 mmol)溶解於 Dcm (1.25 mL)及 乙酸(0.125 mL)中，添加2-胺基_扣曱基酚(32.9 mg，〇267 mmol)，之後粗孔性甲基聚苯乙烯氰基硼氫化三曱基銨（193 mg, 0.445 mmol)。反應混合物於微波反應器中在1〇〇。〇加熱 10 min。過濾反應混合物並蒸乾。粗產物於預先充填二氧 化矽·柱匣上藉快速管柱層析純化（管柱大小1〇 g)，以在 DCM中5至10% 0.2M氨之甲醇溶液溶離，產生所需化合 物之無色油（56毫克）。(M + H)+ 15 = 377。 描述41· 2_{[1-(反小甲基_4-{丨2-(甲基氧基）乙基】氧基}環己 基)_4_派咬基】胺基}·4_(甲基氧基)盼.(以1)
❹ 1-(反-1-甲基-4-{[2-(甲基氧基）乙基]氧基}環己基)_4_ 旅唆酮(D28, 55 mg，0.204 mmol)溶解於 DCM (1.25 mL)及 乙酸(0.125 mL)中’添加2-胺基-4-甲氧基酚(37 mg，〇.266 122 15 200930367 mmol)，之後粗孔性曱基聚苯乙烯氰基硼氫化三曱基銨（177 mg，0.408 mmol)。反應混合物於微波反應器中在1〇〇。〇加熱 10 min。過濾、反應混合物並蒸乾。粗產物於預先充填二氧 化矽柱匣上藉快速管柱層析純化（管柱大小10 g)，以在 DCM中5至10% 0.2M氨之曱醇溶液溶離，產生所需化人 物之黃色油（12毫克）。因為回收性較差，將殘留之溶離份 ❹ 10 15 ❹ 20 結合並蒸發，產生黃色油(20毫克）。結合黃色油，產生戶斤 需產物之粗製黃色油（31毫克）。此物質不進一步純化而用 於後續步驟。 !H NMR5(CDC13) ： 1.26 (3H, s), 1.40 (3H, br. m)5 (6H, br. m), 2.04 (4H, m), 2.24 (2H, br. m), 2.83 (2H, brm ) 3.30 (2H，br. m), 3.38 (3H，s)，3.42 (3H，br. m)，3.53 (2H，m) 3.60 (2H，m)，3.72 (2H，br. m), 6.18 (1H, m)，6.72 (1H, m)。’ 描述42· 4-[(環丙基甲基)氧基】環己烷甲酸乙酯.(D42) ?^v 9 0 0〜D42 三乙基石夕烧（10 mL，63 mmol)於室溫於Ar下添加至 4-{[(1，1-二甲基乙基)(二曱基）矽烷基]氧基}環己烷甲酸乙 酯（D1，13.6 g，47.4 mmol)、三溴化鉍(923 mg, 2.06 mmc)1) 123 200930367 及環丙烷甲醛(4.25 mL，56.8 mmol)於乙腈（60 mL)中之溶液 中。在添加三乙基矽烷時發生黑色沉澱及放熱現象。混合 物授拌1 h之後倒至飽和NaHC03 (200 mL)上。反應以 EtOAc萃取(2 X)且結合之有機物經洗滌(飽和NaC1)，乾燥 5 (NasSCXO且藉旋轉蒸發濃縮，產生順式及反式4_[(環丙基甲 基)氧基]環己烷甲酸乙酯之混合物(D42, 20.8 g，97%，含有 矽烷基殘基)之無色油。 ❹ lpI NMR5(CDC13, 400 MHz)約 1 膺式 / 及 4,之混 合物 ’ 0.15-0.20 (2 H，m)，0.47-0.54 (2 H，m)，1.02 (1 H，m)， ίο 1.20-1.28 (3 H, m), 1.39-2.10 (8 Η, m), 2.23 (0.5 Η, m), 2.34 (0.5 Η，m)，3.17-3.30 (2.5 Η，m)，3·45 (0.5 Η, m)，4.06-4.15 (2 Η，m)。 描述43. 4-[(環丙基甲基)氧基]環己烷甲酸(D43)
15 v D43 ❹ 4-[(環丙基曱基）氧基]環己烷甲酸乙酯ρ42, 20.8 g， 45.8 mmol)溶出於THF (5〇 mL)/甲醇(50 mL)中。將氫氧化 鈉(20 mL，250 mmol，濃)添加至溶液，其留置攪拌o/n。蒸 發THF/曱醇且粗製殘留物以扮2〇洗滌。水層5 M HC1酸 124 20 200930367 化且以EtOAc萃取(2x)。合併EtOAc有機物，乾燥(Na2S04) 並蒸發溶劑，產生順式及反式4-[(環丙基曱基)氧基]環己烧 曱酸(D43, 9.47 g，94%)之混合物的黃色油。 1HNMRδ(CDCl3,400 ]V[Hz)約l:l順式：反式之混合 5 物 0.12-0.19 (2 H，m)，0.45-0.53 (2 H，m)，0.95-1.06 (1 H，m)， 1.19-1.32 (1 H, m), 1.38-1.69 (3.5 Η, m), 1.72-1.83 (1 Η, m), 1.84-2.10 (2.5 Η, m), 2.27 (0.5 Η, m), 2.38 (0.5 Η, m), 3.17-3.29 (2.5 Η，m)，3.44 (0.5 Η, m)，10.85 (1 Η，br. s)。 〇 10 描述44· 4-[(環丙基甲基)氧基】-1-甲基環己烷甲酸一順式與 反式之混合物（D44)
❹ 一異丙基胺（15 mL，105 mmol)於 THF 中（1〇〇 mL)在 15 Ar下冷卻至〇°C。以lOmin逐滴添加正丁基鋰（38mL，95 mmol, 2.5M之己烧溶液）。反應混合物留於〇。〇擾拌Μ min。添加4_[(環丙基曱基）氧基]環己烷曱酸(D43 9 47 g 43:0 mm〇1)於THF中（50 mL)之溶液，形成之黃色溶液於 5〇°C加熱2 h。&應混合物冷卻至叱，逐滴添加峨甲烧(8 20 mL，128 mmol)，反應隨後溫至室溫且留置攪拌3日。隨後 125 200930367 添加10%檸檬酸(200 mL) ’反應混合物藉旋轉蒸發濃縮。 殘留混合物以H2〇稀釋且以Et20萃取(2χ)。合併有機物， 乾燥(Na2S04)並藉旋轉蒸發濃縮，產生順式及反式4-[(環丙 基曱基)氧基]-1-曱基環己烷曱酸(D44, 1〇.〇 g，93%)之混合 5 物的棕色油。 NMR5(DMSO-d6, 400 MHz) 0.09-0.17 (2 H, m), 0.39-0.47 (2 Η, m), 0.83-2.03 (12 Η, m), 3.16-3.24 (2 Η, m), ❹ 3.33 (0.5 Η, m)，3.60 (0.5 Η，m)，12·12 (1 Η，br. s)。 i〇 描述45.反-4-[(環丙基甲基）氧基]-l-甲基環己烷甲 酸.(D45)
❹ 4-[(環丙基甲基）氧基]_1_曱基環己烷甲酸—順式及反 15 式之混合物(P44, 1〇.〇 g，40.0 mmol)以PhMe共沸（2 X)以移 除任何微量HW且隨後溶於曱苯(50 mL)。添加亞磺醯氯(5〇 mL，685 mmol)，反應於9〇°C加熱4 h。藉旋轉蒸發移除過 量亞磺醯氯，殘留物以甲苯共沸以移除最終微量物。添加 THF (；50mL)且溶液倒至5%Na2C03溶液(200mL)上。將現 20 合物劇烈攪拌20 mitv，之後以EtsO (2 X)洗滌。水層隨之以 126 200930367 HC1酸化且以Et〇Ac萃取(2 χ)。將合併之EtOAc有機物乾 燥(NajO4)且藉旋轉蒸發濃縮，產生棕色油。此殘留物藉由 分成約略4等份來純化，每一份各經快速管柱層析純化(二 氧化石夕’ 5% EtOAc/95%異己烷至25% EtOAc/75%異己烧）。 5 結合所需溶離份，產生反-4-[(環丙基甲基)氧基]-1-甲基環己 烷甲酸(045, 893 mg，10%)之無色油。 !H NMR6(CDC13, 400 MHz) 0.16-0.23 (2 H, m), ^ 0.49-0.56 (2 Η, m), 1.05 (1 Η, m), 1.25 (3 Η, s), 1.60-1.87 (8 Η，m)，3·26 (2 Η, d, J 6.8)，3.40 (1 Η, m)。 ίο 描述46·反-4-[(環丙基甲基)氧基】4•異氰醯基j曱基環己 烷.(D46) 0
15 H[(環丙基甲基）氧基Η-甲基環己烧甲酸(D45, 890 111呂，4.19 111111〇1)溶於甲苯(25 1111^)中’添加三乙胺(〇76〇1111， 5.45 mmol)，之後二苯基磷醯疊氮(0.903 mL，4.19 mm〇1)。 反應混合物於85 C加熱2小時且隨後冷卻至室溫隔夜。反 應混合物以1 M aq.氫氧化納（75 mL)處理，隨之以二乙醚 20 萃取（3 x 50 mL)處理。將結合之有機物乾燥(MgS〇4)並蒸 127 200930367 發，產生所需產物(D46)之無色油（934毫克）。 1HNMR3(CDC13): 0.18 (2H，m)，0.52 (2H，m)，1.03 (1H m), 1.37 (3H, s), 1.54 (2H, m), 1.74 (6H, m), 3.23 (2 H, d J = 6.8 Hz), 3.53 (1H，br. s)。 描述47·反-4-[(環丙基甲基）氧基】-；ι_曱基環己胺鹽醭 鹽.(D47)
反-4·[(環丙基甲基）氧基]_丨_異氰醯基_丨_曱基環己烷 (D46, 877 mg，4.19 mmol)溶於 THF (25 mL)且添加 5 M ^ 酸(0.127 mL，4.19 mmol)。反應混合物於氬氛圍下在室溫授 拌3 h。反應混合物蒸乾，再溶於THF中並蒸發。重複此 步驟直至得到白色固體。此固體以乙醇濕磨且於真空爐中 乾燥，產生所需產物(D47, 700 mg，76 %產率）。 lR NMR6(CD3OD) ： 0.20 (2H, m), 0.51 (2H, m), l.〇l (1H, m), 1.37 (3H, s), 1.59 (4H, m), 1.87 (4H, m), 1.32 (2H, d, J = 5.2 Hz)，3.42 (1H，m)。 描述48· 1-{反-4-[(環丙基曱基)氧基】j-甲基環己基卜4_哌啶 _.(D48) 128 200930367 D48 反-4-[(環丙基甲基）氧基]-1-曱基環己胺鹽酸鹽（D47, 700 mg，3.19 mmol)於乙醇(20 mL)中之溶液中添加碳酸鉀 5 (572 mg，4.14 mmol)於水（1〇 mL)中之溶液，之後碘化丨_乙 ❹ 基-曱基-4-侧氧基派咬鏽(D2, 1500 mg，5.57 mmol)。反應 混合物於80°C加熱3 h。將反應混合物蒸乾且分溶於DCM 及飽和礙酸氫鈉（各25 mL)之間。水層以額外DCM萃取(2 X 25 mL)。將結合之有機物乾燥(MgS〇4)並蒸發，產生撥色 1〇 油。粗產物於Biotage SP4上藉快速管柱層析純化（管柱大 小24+S) ’以0-10%於DCM中之甲醇溶離，產生產物(D48) 之橙色油（340毫克）。 'H NMR5(CDC13) · 0.20 (2H, m), 0.53 (2H, m), Ο.94 (3H s), 1.05 (1H, m), 1.48-1.61 (4H, m), 1.69 (2H, m), 1.86 (2H, — m), 2.41 (4H, t, J = 6 Hz), 2.82 (4H, t, J = 6 Hz), 5 3.27 (2H, d, */=6.4Hz)，3.44(lH，m)。 ’ ’ 描述49· 2-[(1-{反-1-甲基-4_[(2·甲基丁基)氧基】環已基卜4_ 哌啶基)胺基】-4-( f基磺醢基)酚.(D49) 129 20 200930367
❹ 5
10 G 1-{反-4-[(環丙基甲基）氧基]小甲基環己基卜4-π辰啶_ (D48, 170 mg, 0.641 mmol)溶於 THF 中（5 mL) ’ 添加 2-胺 基_4_(曱基磺醯基)酚(12〇 mg，0.641 mmol) ’之後乙酸(〇.158 mL，2·75 mmol)及粗孔性曱基聚笨乙烯氰基硼氫化三甲泰 銨(555 mg，1·281 mmol)。反應混合物於微波反應器 〇〇 °C加熱90分鐘。將反應過遽，以甲醇洗 ° 沉澱物。蒸發所«之紐，產轉形成之 以THF濕磨，產生所需產^ (M + H)+ = 437。 口體(85 鼋克）。 描述50. 2_{[H反-I甲基冬{[2 基)·4_旅唆基]胺基卜4_(三氟甲基)盼⑺叫6基】氧基}球已
D50 130 15 200930367 將 2-胺基-4-(三氟甲基)酚(65.8 mg，0.371 mmol), 1-(反 _1_曱基_4-{[2-(甲基氧基）乙基]氧基}環己基)-4-哌啶酮(D28) (100 mg，0.371 mmol)、PS-CNBH3 (354 mg, 0.817 mmol)置 入 5 mL 微波管中，添加 AcOH (0.13 mL, 2.271 mmol)及二 氯曱烷(DCM) (2.5 mL)。將管密封且加熱至l〇〇°C歷經15 min ’固定保持時間。過濾反應混合物且蒸發濾液，產生澄 清油。該油於10 g二氧化矽管柱上純化，溶離劑 -NH3/MeOH/DCM。此產生澄清油2-{[1-(反-1-甲基 -4-{[2-(曱基氧基）乙基]氧基}環己基）·4_ 0底啶基]胺 基}-4-(三氟曱基)盼(1〇9 mg，0 253 mmol, 68.2 %產率）。 :H NMR6(CDC13, 400 MHz) 0.9 (3H,s), 1.4-1.6 (6H, br m), 1.7 (3H, brm), 1.9 (2H, br m), 2.1 (2H, br m), 2.35 (2H, t, J = 12.0 Hz), 3.05 (2H, d, J = 12.〇 Hz), 3.25 (2H, br m), 3.4 (3H, s)，3·55 (4H，m)，4.5 (1H，br s)，6 7〇 (1H，d, j = 8 〇 Hz), 6.76 (1H，s)，6.82 (1H, d, j = 8 〇 Hz)。 描述51. 2-氟-4-甲基項基紛.(〇5⑽i7之放大規模製備）
2- H -4-曱基紛(2.6 §，20.61 mmol)溶解於二氯曱烧 131 200930367 (DCM)且置入100 mL RB燒瓶中。逐滴添加硝酸，70% (1.576 mL, 24.74 mmol)(觀察到放熱）。反應混合物留置攪 拌〜1 hr，以水洗滌，將有機物乾燥並蒸發，產生黃色固體， 2-氟-4-甲基-6-石肖基齡(3.276 g, 19.14 mmol, 93 %產率）。
5 !H NMR6(CDC13, 400 MHz) 2.35 (3H,s), 7.26 (1H, d, J =1.0 Hz)，7.71 (1H，d，J = 1.0 Hz), 10.3 (1H, s)。 ❹ 描述52. 2-氟-4_曱基-6-胺基酚(D52)(D18之放大規模製備） F D52 (D18) 10 2-氟-4-甲基-6-石肖基齡(D51, 3.276 g, 19.14 mmol)溶解 於乙醇（100 mL)。添加 i〇〇/0 Pd/C (0.323 g, 0.304 mmol)，反 應混合物氫化〜18 hr。濾出觸媒且將濾液蒸乾。TLC顯示僅 〇 有少量物質被還原。固體再溶於350 mL乙醇中，150 mL 15 之此〉谷液以1毫升/分鐘使用全氫向下通過H-cube。在〜2 hr 後，柱匣耗竭。使用柱匣且使反應混合物循環通經儀器〜4 hr。仍殘留〜30%之硝基化合物。將反應混合物蒸乾。再溶 於EtOH中且通經具有新柱匣之H_cube，產生完全還原之 物質2-氣-4-甲基-6-胺基紛(9〇7 mg, 6.43 mmol, 33.6 %產率） 20 之棕色油°·殘留硝基化合物以1毫升/分鐘使用全氫向下通 過H-cube-仍僅58%轉化。再溶於Et〇H中且通經具有新柱 132 200930367 匣之H-cube。蒸乾，再溶於MeOH且載至SCX-2柱匣（50 g) 上，以MeOH洗滌，以1M NH3/MeOH溶離，蒸乾，產生 棕色固體批料 2 (1.319 g，9.35 mmol, 48.8 %產率）。 !H NMR6(CDC13, 400 MHz) 2.18 (3H,s), 3.5 (2H, br s), 6.33 (2H，brm)，7.47 (lH，s)。
描述53· [4-({[4-(甲基氧基)苯基】甲基}氧基)_34基苯基]f 醇.(D53)
10 ❿ 15 4-(羥基甲基)-2-硝基酌*(2.20 g，13.01 mmol)於 DMF (6〇 mL)中之溶液中添加碳酸鉋（8.48 g，26.0 mmol)，接著逐批 添加4-曱氧基节基氯(3.06 g，19.51 mmol)。於室溫授拌45 分鑊後，添加額外之4-曱氧基苄基氯（2.037 g，13.01 mmol)，接著碘化四丁基錢（2.402 g，6·50 mmol)。反應混合 物於室溫攪拌18hr ’隨後以EtOAc稀釋(200 mL)，連續以 水’ ίο% k：2C〇3水溶液，水及最終鹽水洗滌，乾燥(MgS〇4)， 過;慮並於真空中濃縮至乾。殘留物藉石夕膠層析純化以在異 己烷中10至50% EtOAc溶離，產生標題化合物之乳白色 固體 ’ 2.17 g，57.7%。 !H NMR5(CDC13) ： 1.81 (1H, t, J = 5.6 Hz), 3.81 (3H, s), 133 20 200930367 4.67 (2H，d)，5.15 (2H, s)，6.90 (2H，d), 7·1〇 (1H，d)，7.37 (2H，d)，7,50 (1H，m)，7.85 (1H, d)。 描述54· 4-[(甲基氧基）甲基卜l-({[4-(甲基氧基)苯基】甲基} 氧基)-2-硝基苯.(D54)
[4-({[4-(甲基氧基）苯基]曱基}氧基)_3_硝基苯基]曱醇 D53 (2.16 g，7.47 mmol)於 THF 中（100 mL)之溶液中添加 碰甲院(0.700 mL, 11.2〇 mmol)接著逐批添加〇.5M於曱苯中 之/、甲基二碎基胺基卸(22.40 mL, 11.20 mmol)。於rt授摔 2 hr後’混合物以EtOAc稀釋（150 mL)且以水(2 X 50 mL) 及鹽水（2 X 50 mL)洗滌。將有機相乾燥(MgS〇4)過濾並於 真空中濃縮。殘留物藉矽膠層析純化以於異己烷中1〇至 40% EtOAc溶離，產生標題化合物之淺橙色油，其於放置 時固化，1.57g, 69.3 %。 !H NMR5(CDC13) ： 3.39 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.41 (2H, s), 5.16 (2H, s), 6.92 (2H, d), 7.10 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.38 (2H，d), 7,45 (1H，m), 7.82 (1H, d)。 134 20 200930367 描述55· 2_甲基冰[(甲基氧基）甲基】紛.(D5S)
D55 〇 10
4-[(甲基氧基）曱基]-l_({[4-(曱基氧基）苯基]曱基}氧 基)-2-硝基苯 D54 (1.57 g，5.18mmol；^DCM(80mL)*2 溶液中添加三氟乙酸(3.99 mL，51.80 mmol)。1 hr後，混合 物以水洗滌(3 X 25 mL)，隨之以10% aq碳酸卸溶液萃取(3 X 20 mL)。合併之萃取液以二乙醚逆洗滌（2〇 mL)，隨之以 2N HC1將pH調至卜混合物以DCM萃取(3 X 25 mL)，結 合之萃取液以水（25 mL)及鹽水（25 mL)洗滌，乾燥 (MgS04)，過爐並於真空中濃縮。殘留物藉砍膠層析純化以 在異己烧中5至40% EtOAc溶離，產生標題化合物之亮黃 色油。0.72 g，76 % !H NMR6(CDC13) ： 3.41 (3H, s), 4.42 (2H, d), 7.15 (1H, d，J = 8.4 Hz)，7,56 (1H，m)，8.08 (1H, d)。 描述56. 2-胺基-4·[(甲基氧基）甲基】酚.（D56)
D56 20 4-[(曱基氧基）曱基]-2-硝基酚 D55 (0.72 g, 3.93 mmol) 135 200930367 及氧化鉑（IV) (0.089 g，0.393 mmol)於乙醇（15 mL)中之混 合物於氫氛圍下攪拌16hr。經塞里矽藻土濾除觸媒且濾液 於真空中濃縮至乾，產生標題化合物之綠/棕色固體〇·51 5 g， 85 %。 5 !H NMR6(CDC13) ： 3.35 (3H, s), 3.7-4.5 (2H, br s + 2H, s)，6.62 (2H, m), 6.74 (1H，d)。
描述57. 2-{[l-(反-1-甲基-4-{[2-(甲基氧基）己基】氧基}環己 基)-4·哌啶基】胺基}-4-[(甲基氧基）甲基】紛.（D57)
10 o 2-胺基-4-[(甲基氧基）曱基]酚(D56) (37.5 mg，0.245 mmol)、1-(反-1-曱基-4-{[2-(曱基氧基）乙基]氧基}環己 基)-4-派咬_(D28, 60 mg，0.223 mmol)、經聚合物承載之氰 基硼氫化物（185 mg, 0.445 mmol)及乙酸(0.064 mL，1.114 mmol)於THF中（3 mL)之混合物於微波反應器中加熱至 100 °C歷經40分鐘(2 X 20分鐘）。混合物以EtOAc稀釋(5 mL)，以碳酸氩鉀稀水溶液、水及鹽水洗務，乾燥(MgS04) 136 15 200930367 並於真空中濃縮至乾。殘留物藉矽膠層析純化以DCM至 20% 1 : 10 2MNH3之MeOH溶液/DCM溶離，產生標題化 合物之濃稠淺黃色油。58 mg，57.6 % ^NMRaiCDCls)： 1.35-1.61 (8H, m), 1.66-1.71 (2H, m), 1.86-1.91 (2H, m), 2.23-2.40 (2H, m), 2.89-2.98 (2H, m), 3.21 (1H, m), 3.37 (3H, s), 3.43 (3H, s), 3.49 (3H, s), 3.53- 3.66 (5H, m)，4.34 (2H，s), 6.55 (1H，br s)，6.67 (1H，br s)。 LC/MS 407(MH+)，405(M-H)。 10 描述58. 4-羥基-3-硝基苯甲醯胺.(D58)
D58 4-羥基-3-硝基苯曱酸甲酯（1·00 g，5.07 mmol)及濃氨水 ❹ （10.0 mL，162 mmol)之混合物於微波反應器中加熱至100 15 °C歷經90分鐘(3 X 30分鐘）。混合物倒入水(70 mL)中，以 6NHC1酸化且以EtOAc萃取(4x25 mL)。將合併之萃取液 乾燥（MgS04)且於真空中濃縮。殘留物以DCM濕磨（20 mL)，過濾且以DCM洗滌之後於真空下乾燥，產生粗製標 題化合物之黃色固體0.49 g，53.0 % 20 !H NMR5(DMSO-d6, 400MHz) ： 7.15 (iH, d), 7.36 (1H, s), 8.00-8.05 (2H, m), 8.42 (1H, s), 11.75 (IH, br s) 137 200930367 描述59. 3-胺基-4-羥基苯甲醯胺.（D59)
D59 4-羥基-3-硝基苯曱醯胺D58 (0.49 g，2.69 mmol)、環己 5 烯（1.105 g，13.45 mmol)及 10% 碳上鈀(0.143 g，0.135 mmol) © 於乙醇(20 mL)中之混合物於氬下加熱至回流3 hr。冷卻之 混合物經塞里矽藻土過濾且濾液於真空中濃縮至乾，產生 黃/棕色固體。產物藉矽膠層析純化以0至15% 2M氨之 MeOH溶液/DCM溶離。單離標題化合物之淡棕色粉末， 10 0.26g，57.2%。 !H NMR5(d6DMSO, 400MHz) ： 4.36 (2H, br s), 6.63 (1H, d), 6.89 (1H, s), 6.96 (1H, m), 7.13 (1H, d), 7.53 (1H, s), 9.50 (IH, br s) ◎ 15 描述60. 4-羥基反-1-曱基-4-{[2-(曱基氧基）乙基】氧 基}環己基)-4-哌啶基]胺基}苯甲醯胺·（D60)
D60 138 200930367
3-胺基-4-羥基苯甲醯胺（D59) (33.9 mg，0.223 mmol)、1-(反-曱基-4-{[2-(曱基氧基）乙基]氧基}環己 基)-4-旅°定酮（60 mg，0.223 mmol)、經聚合物承載之氰基硼 氫化物（185 mg, 0.445 mmol)及乙酸(0.064 mL，1.114 mmol) 5 於THF中（3 mL)之混合物於微波反應器中加熱至100 °C 歷經40分鐘(2 X 20分鐘）。過濾混合物，以EtOAc稀釋(5 mL)，以碳酸氫鉀稀水溶液、水及鹽水洗滌，乾燥(MgS04) Ο 並於真空中濃縮至乾。殘留物藉矽膠層析純化，以0至10% 2MNH3之MeOH溶液/DCM溶離。單離標題化合物之無色 ίο 固體 29 mg，28.9 %。 NMR6(CDC13) ： 1.49-1.70 (10H, m), 1.85-1.91 (4H, m), 2.23-2.32 (4H, m) 3.14 (2H, m), 3.40-3.54 (5H, m), 3.56 (4H, dd), 4.10 (1H, m), 4.47 (2H, s), 7.04 (1H, d), 7.15 (2H, m)。 15 LC/MS 406(MH+)，404(M-H)。
描述61. 4-(2-曱基·1，3·二氧戊環-2-基)-2-硝基酚.（D61)
2〇 1-(4-經基-3-石肖基苯基）乙嗣(3.00 g，16.56 mm〇l)、乙一 醇（1.385 mL，24.84 mmol)及對-曱苯磺酸單水合物（〇158 g， 139 200930367 0.828 mmol)於曱苯(60 mL)中之攪拌混合物具有Dean_Stark 裝置之250 mL圓底燒瓶加熱至回流歷經18 hr。將混合物 冷卻，以EtOAc稀釋(80mL) ’隨之以水(3x30mL)及鹽水 (20 mL)洗滌，乾燥(NazSO4)且於真空中濃縮至乾，產生濃 5 稠棕色油狀殘留物。此物藉矽膠層析純化，以5至50%於 異己烷中之EtzO溶離。單離標題產物之黃色油（2.41 g，64.6 %)。 ]H NMR6(CDC13, 400MHz) ： 1.64 (3H, s), 3.83 (4H, q), 4.06 (4H, q), 7.14 (1H, d), 7.69 (1H, d), 8.23 (1H, d), 10.57 io (lH,，s)。 描述62· 2-胺基·4_(2_甲基-l，3-二氧戊環_2_基)酚.（D62)
❹ 15 4-(2-曱基-1，3-二氧戊環-2-基)-2-硝基酚 D61 (2.40 g， 10.66 mmol)、環己烯(4.38 g，53.3 mmol)及 10%碳上鈀(0.227 g，0.213 mmol)於乙醇(75 mL)中之攪拌混合物於氬下加熱 至回流歷經6 hr。混合物冷卻至室溫且經塞里石夕藻土遽除 觸媒，。濾液於真空中濃縮至乾且殘留物溶於l〇〇/oMe〇H之 20 DCM溶液(20 mL)且通經SCX-2柱匣（25 g)，其隨之以額 外之10%MeOH之DCM溶液溶離，以充分洗滌任何未反應 140 200930367 之起始物質，隨之以2M氨之MeOH溶液洗滌。鹼性溶離 物於真空下濃縮’產生標題化合物之黃棕色固體（1.58 g，76 %)。 XH NMR6(DMSO-d6, 400 MHz) 2.44 (3H, s), 3.44 (4H, s) 5 (註：部分因水信號而模糊)，3.74 (2H，br s)，6.69 (1H, d)， 7.53 (1H, s), 7.12 (1H, d), 7.21 (1H, s), 9.30 (1H, brs)
描述63· 1-(4-羥基-3-{【l-(反-1-甲基-4-{【2-(甲基氧基)乙基j 氧基}_環己基)-4-哌啶基]胺基}苯基）乙萌.(D63)
D63 2-胺基-4-(2曱基-1，3-二氧戊環-2-基)紛 D62 (43.5 mg， 0.223 mmol)、1-(反-1-曱基-4-{[2-(曱基氧基）乙基]氧基}環 己基)-4-旅咬酮(D28, 60 mg, 0.223 mmol)、經聚合物承載之 15 氰基鄉氳化物（185 mg，0.445 mmol)及乙酸(0.019 mL，0.334 mmol)於THF中（3 mL)之混合物於微波反應中加熱至1 〇〇 °C歷經60分鐘(3 X 20分鐘）。冷卻之混合物以EtOAc稀釋 141 200930367 (5 mL)，以碳酸鉀稀水溶液及鹽水洗滌，乾燥(MgS〇4)並隨 之於真空中濃縮至乾。殘留物於矽膠上施以層析，以DCM 至DCM/MeOH/NHeH (90/9/1)溶離。單離粗製標題產物之 辰稠棕色膠狀物(32 mg，32.0 °/。）’產物不進一步純化地使用 於合成中之後續步驟。 LC/MS 405(ΜΗ)+，403(Μ·Η)+ 〇 描述64. 1-(3-胺基-4-經基苯基）乙酮〇_曱基蔣(d64)
〇-甲基經基胺鹽酸鹽（535 mg，6.40 mmol)、2_胺基 -4-(2•甲基-1，3-二氧戊環-2-基)盼 D62 (250 mg，1.28 mm〇l) 及碳酸鉀(442 mg, 3·20 mmol)於乙醇（l〇 mL)中之混合物加 熱至回流歷經2 hr。混合物冷卻至室溫，於真空下濃縮至 乾，殘留物分溶於DCM與水之間。分離有機相，以鹽水洗 滌，乾燥(MgS〇4)並於真空中濃縮至乾。殘留物使用矽膠層 析純化，以〇至10% 2M MeOH之MeOH溶液/DCM溶離。 單離標題產物之淡棕色固體，224 mg，97 %。 ln NMR6(CDC13, 400MHz) ： 2.03 (3H, s), 3.84 (3H, s)5 4.6L(2H, br s)，6·62 (1H，d), 6.69 (1H, d)，6.89 (1H，d)，9.33 (1H，br s)。 142 200930367 描述65· 1-(4-羥基-3-{[H反-1-甲基-4-{[2-(甲基氧基）乙基] 氧基}環己基)-4-哌啶基】胺基}苯基）乙酮〇-甲基肟.(D65)
5 1-(3-胺基-4-羥基苯基）乙酮Ο-曱基肟（D64) (33 mg, 0.183 mmol)、1-(反-1-曱基-4-{[2-(曱基氧基）乙基]氧基}環 己基)-4-°底咬酮(D28, 49_3 30 mg, 0.183 mmol)、經聚合物承 載之氰基蝴氫化物（152 mg, 0.366 mmol)及乙酸(0.052 mL, 0.916 mmol)於二氯曱烷(DCM) (3 mL)中之混合物於微波反 ίο 應器中加熱至1〇〇 °C歷經30分鐘。混合物以碳酸鉀稀水溶 ❹ 液洗滌，乾燥(MgSO4) ’於真空下濃縮至乾。殘留物藉矽膠 層析純化’以DCM/MeOH/：NH4OH (90 : 9 : 1)溶離。單離 標題產物之淡黃色膠狀物，40 mg，50.4 %。 LC/MS 434(MH)+, 432(M-H)+。 描述66. 2-氣-4-輕基-5-確基节猜·（D66)
15 200930367 70%硝酸(0.326 mL，7.29 mmol)逐滴添加至2-敦_4-輕 基苄腈（1 g，7.29 mmol)於乙酸(20 mL)中之授拌溶液中。將 形成之溶液加溫至40 °C歷經24 hr。於減壓下移除溶劑， 產生黃色固體。自EtOH (〜15 mL)再結晶，產生2-氟-4-經 基-5-硝基苄腈(401 mg, 2.202 mmol，30.2 °/〇產率）之黃色固 體。， Ο 10 © 'H NMR6(CDC13) ： 7.04 (1 H, d, J = 9.6 Hz), 8.52 (1H, d, J = 6.4 Hz)，11.10 (1H，s)。 描述67· 5-胺基-2-氟-4-羥基苄腈.（D67)
D67 2-氟-4-經基-5-確基节腈(D66 ; 270 mg，1.483 mmol)於 乙醇(35 mL)中之溶液於室溫及大氣壓下於全h2模式下通 經H-Cube流動氫化器’流速1 mL min-1且使用CatCart30 (約140毫克觸媒）。殘留溶液以額外乙醇(8 mL)稀釋，以確 定材料之最大回收。將所收集之產物溶液蒸乾，產生所需 產物之黃褐色固體(215毫克）。 ]H NMR6(CD3OD) ： 6.58 (1H, dd, J = 7.6, 3 Hz), 6.85 (1H，d，J = 6.8 Hz)。 實施例la· 3-[l-(反-1-甲基-4-{[2-(甲基氧基）乙基】氧基}環 己基)-4-旅啶基]-2-側氧基-2,3-二氫-1，3-苯并噁唑-5-甲腈鹽 144 20 200930367 酸鹽.(Ela)
Ο 將二異丙基乙基胺(〇·〇4 mL，0.229 mmol)rt於氬下添加 5 至4-羥基反-1·甲基-4-{[2-(甲基氧基）乙基]氧基}環 己基)-4-派啶基]胺基}节腈(D15, 37.5 mg，0 097歸^)於二 氯甲烷(2.5 mL)中之溶液中。將反應冷卻至〇 且添加三 光氣（13.6 11^，0.0461111]1〇1)。混合物於0。(：攪拌111。反應以 飽和NaHCCb水溶液(5 mL)中止且分溶於二氯曱烷與水之 ίο 間。’水層以二氯曱烷萃取（2 X)，將結合之有機物乾燥 ❹ （Na2S〇4)且藉旋轉蒸發濃縮，產生淡黃色固體。殘留物經由 層析純化（二氧化矽，Biotage 12S管柱，二氯曱烷至〇 5% 氨/9.5%曱醇/90%二氯曱烷）’產生標題化合物之游離鹼的 無色油。將HC1 (0.1 mL, 0.1 mmol, 1 Μ之二乙醚溶液)添加 15 至游離鹼於二氯甲烷(〇.5 mL)中之溶液，藉旋轉蒸發移除溶 劑。形成之殘留物以二乙醚濕磨（2χ)，產生3-[1-(反甲基 4-{[2-(甲基氧基）乙基]氧基}環己基)_4_α底咬基]_2-侧氧基 -2,3-二氫-ΐ，3-苯并噁唑-5_曱腈鹽酸鹽(Ela，112 mg，24 % 145 200930367 產率）之乳白色固體。 lU NMR5(DMSO-d6, 400 MHz) 1.25-1.40 (5 H, m), l·84 (2 H, m), 1.96-2.12(6 H, m), 2.74 (2 H，m)，3.13-3.29 (6 H， m), 3.42 (2 H, m), 3.55 (2 H, m), 3.69 (2 H, m), 4.59 (1 H, m), 5 7.59 (1 H，d，J 8.4)，7.69 (1 H，dd，J 8.4 and 1.6)，8.22 (1 H，d， J 1.6)，9.95 (1 H，m)。 M+H+414。 ® 實施例lb. 3-[l-(反-1-曱基·4·{[2·(曱基氧基）乙基】氧基}環 10 己基)-4-哌啶基】-2-側氧基-2,3-二氫-1，3-苯并噁唑甲腈·游 離鹼·（Elb)
Μ凡游離鹼亦可在Ela製造HC1鹽途中單離。 15 於室溫於Ar下將Hunig氏鹼(0.5 mL，2.86 mmol)添加 至4-羥基_3-{[1-(反小曱基·4-{[2-(甲基氧基）乙基]氧基）環 己基)-4-哌啶基]胺基}苄腈(D15-備擇方法，554 mg，1·43 mmol)於DCM(10 mL)中之溶液中。將反應冷卻至0 °C且添 加三光氣（180 mg，0.61 mmol)。混合物於〇°C授拌2 h。反 146 200930367 應以飽和NaHC〇3水溶液（i〇 mL)中止且分溶於二氯曱烧與 水之間。水層以DCM萃取(2 X)，將合併之有機物乾燥 (Na^O4)且猎旋轉蒸發》辰縮，產生黃色固體。殘留物經快速 管柱層析純化（二氧化矽，Biotage 40+S管柱，DCM至 5 0.5%NH3/9.5%MeOH/90o/〇DCM)，產生 3-[1-(反-1-曱基 -4-{[2-(甲基氧基）乙基]氧基}環己基)-4-派咬基]-2-侧氧基 -2,3-二氫-1,3-苯并噁唑-5-曱腈游離鹼（Elb，421 mg，64%) 之灰白色固體。 ® 4 NMRS(DMSO-d6, 400 MHz) 0.87 (3 H，s)，1.36-1.59 ίο (6 H, m), 1.73-1.86 (4 Η, m), 2.12-2.24 (4 Η, m), 3.00-3.07 (2 Η, m), 3.26 (3 Η, s), 3.40-3.51 (5 Η, m), 4.07 (1 Η, m), 7.54
(1 Η，d，J 8.3)，7.65 (1 Η，dd，J 8.3 and 1.5)，7.97 (1 Η，d，J 1.5)。 LCMS : [M+H]+ 414。 15 實施例lc. 3_[l-(反小曱基-4-{[2-(曱基氧基）乙基】氧基}環 ❹ 己基)-4-旅咬基]-2-侧氧基-2,3-二氮-1，3-苯并嚼唾-5-甲腈鹽 酸鹽.(Elc)
E1c 147 200930367 將 HCl (1.3 mL，1.3 mmol，1 Μ 之 Et20 溶液)於室溫下 添加至H1-(反-1-甲基_4-{[2-(甲基氧基）乙基]氧基}環己 基哌啶基]-2-侧氧基_2,3-二氫-1，3-苯并噁唑-5-曱腈游離 驗（Elb，270 mg，0.65 mmol)於 DCM(3 mL)中之溶液中。反 5 應攪拌5 min，隨之藉旋轉蒸發移除溶劑，殘留物以Et2〇 濕磨，產生3-[1-(反-1·甲基_4-{[2-(甲基氧基）乙基]氧基}環 已基)-4-派啶基]-2-侧氧基_2,3-二氫-1，3-苯并噁唑曱赌鹽 〇 酸鹽(Elc，265 mg，81%)之灰白色固體。 lH NMR5(DMSO-d6, 400 MHz) 1.27-1.39 (5 H, m) 1〇 1.78-1.89 (2 H, m), 1.95-2.12 (6 H, m), 2.68-2.81 (2 H, m) 3.12-3.28 (6 H, m), 3.40-3.45 (2 H, m), 3.53-3.58 (2 h, m) 3.65- 3.73 (2 H，m), 4.60 (1 H, m)，7.59 (1 H，d，J 8.4)，7.7〇 (1 H, dd, J 8.4 and 1.4), 8.22 (1 H, d, J 1.4), 9.95 (1 h, m) 〇 LCMS : [M+H]+414。 實施例Id. 3-[1·(反-1-甲基-4·{[2·(甲基氧基）乙基】氧基}環 己基)-4-旅咬基】-2-側氧基-2,3-二氮-1，3-苯并β惡唾-5-甲猜游 離鹼.（Eld)
E1d 148 200930367 4·羥基-3-{[l-(反-1-曱基-4-{[2-(甲基氧基）乙基]氧基} 環己基M-旅啶基]胺基}节腈(D35) (26.33 g，67.9 mmol)於 無水二氣曱烷(DCM) (400 mL)中之溶液於室溫於氬下添加 DIPEA (23.73 mL，136 mmol)。反應於0 0C冷卻且隨之逐批 5 添加三光氣(8.67 g，29.2 mmol)。反應混合物於〇。〇擾拌1 h，隨之於室溫另經一小時。反應混合物以飽和溶液NaHC〇3 (200 mL)中止反應，分相，水性者以DCM逆萃取(2 X 300 mL)。合併之有機物以Na2S04乾燥並蒸乾，產生粗製物， 31 g ’之淺黃色半固體。依類似方式製自3.24g之4-羥基 10 冬{[.1-(反-1-曱基-4-{[2_(曱基氧基）乙基]氧基}環己基)_4_ 旅0定基]胺基}卡猜製付另外3.4g之粗製物。合併兩粗製批 物，以 Si02 FC 純化，以 DCM/MeOH/NH40H 自 98/2/05 至96/4/0.5至9(V10/1溶離。蒸發揮發物產生標題物質(Eld， 27 g ; 85%)白色結晶固體。 15 !H NMR6(CDC13, 400 MHz) ： 0.95 (3H, s), 1.58 (4H, m), 1.68 (2H, m), 1.89 (4H, m), 2.23 (4H, m), 3.18 (2H, d), 3.41 〇 (3H? s), 3.50 (1H, m), 3.57 (2H, m), 3.62 (2H, m), 4.13 (1H, m)，7.29 (1H, d)，7·47 (1H，dd)，7.47 (1H，s)。 MH+ = 414.1。 20 實施例le. 3_[l-(反-1-曱基-4-{[2-(甲基氧基）乙基】氧基}環 己基)-4-哌啶基]-2-側氧基-2,3-二氩-1，3-苯并噁唑-5-甲腈鹽 酸鹽；（Ele) 149 200930367
3-[1-(反-1-甲基-4-{[2_(曱基氧基）乙基]氧基}環己 基)_4_哌啶基]-2-側氧基-2,3-二氫-l，3-苯并噁唑_5_曱腈(Eld) (10 g，24.18 mmol)於二氣甲烧(DCM) (1〇〇 mL)之溶液於氬 鼠圍下冷卻至0°C ’逐滴添加HC1 11V[之Εΐ；2〇溶液（48 4 mL，48.4 mmol)。漿液於 0。(：攪拌 30 min 且於室溫 30 min。 發生白色固體沉澱。於減壓下不使用加熱浴地謹慎蒸發漿 液。所得固體以Et2〇 (100 mL)濕磨20分鐘且過滤收集於燒 結玻璃濾器上。產物於高度真空下於室溫乾燥隔夜，之後 於40°C在真空下30 min，以得到標題物質（Eie，10.58 g，97 %產率）之白色固體。 'H NMR6(DMSO-d6, 400 MHz) ： 1.32 (2H, m) 1.34 (3H, s), 1.98 (8H, m), 2.79 (2H, m), 3.21 (3H, m), 3.25 (3H, s), 3.43 (2H, m), 3.56 (2H, m), 3.68 (2H, m), 4.61 (1H, m), 7.59 (1H，d), 7.62 (1H，dd), 8.30 (1H，d), 10.19 (1H，m)。 MH+ = 414.1。 實施例If. 3-[ι·(反-1-甲基-4-{[2-(曱基氧基）乙基]氧基}環 150 200930367 己基)-4-哌啶基】-2-側氧基-2,3-二氩-1，3-苯并噁唑☆甲腈4· 甲基苯磺酸鹽.(Elf)
Ο 5 10 Ο 舞-甲苯續酸單水合物（11 mg, 0.06 mmol)於家溫下添 加至3-[1-(反-1-曱基-4-{[2-(甲基氧基）乙基]氧基}環己 基)_4-哌啶基]-2-側氧基-2,3-二氫_1，3_苯并噁唑-5-甲腈游離 鹼(23 mg, 0.06 mmol)於 DCM(0.5 mL) : Et20 (0.5 mL)中之 溶液中。反應擾拌3 h，之後添加Et20 (10 mL)，造成白色 固體沉澱。過濾單離固體，以Et20 (2 X)及EtOAc (2 X)洗 滌，產生3-[1-(反-1-甲基_4_{[2_(曱基氧基）乙基]氧基}環己 基)-4-旅咬基]-2-側氧基-2,3-二氫1，3-苯并。惡19坐-5-甲腈· 4 曱基苯磺酸鹽(Elf，27 mg，74%)之白色固體。 ]H NMR5(DMSO-d6, 400 MHz) 1.28-1.40 (5 Hj 1.60-1.70 (2 H，m)，1.96-2.06 (4 H, m)，2.09-2.17 (2 h, m) 2.29 (3 H, s), 3.10-3.28 (6 H, m), 3.40-3.46 (2 H> ^ 3.52-3.59 (2 H, m), 3.66-3.75 (2 H, m), 4.57 (1 H, m), 7 π (2 H，d，J 8.0)，7.47 (2 H，d，J 8.0)，7.60 (1 H, d，J 8.3)，7 71 151 15 200930367 (1 H，dd，J 8.3 and 1.2)，7.84 註：因為被溶劑或水模糊， LCMS : [M+H]+414。 (1 1-2),8.71 〇H 故nmr光譜中無法見到 5 實施例lg. ^-(反小甲基七【2_(甲基氧基)乙
己基H-㈣基】-2·侧氧基苯㈣」氣H 烷磺酸鹽.(Elg) 7婿甲
ο 10 曱烷磺酸(4汕0.06 mni〇i)於室溫下添加至3_[i_(反 ◎ 曱基-4-{[2-(曱基氧基）乙基]氧基}環己基）_4_哌啶基]_2-侧 氧基-2,3-二氫-1，3-本并°惡唾-5-曱腈游離驗（24 mg，0,06 mmol)於DCM(1 mL)中之溶液中。反應授拌30 min，之後 添加Et2O(10mL)，造成白色固體沉澱。過濾單離固體，以 15 Et20 (2 X)及 EtOAc (2 X)洗滌，產生 3-[1-(反-1-曱基 -4-{[2-(甲基氧基）乙基]氧基}環己基)-‘哌啶基]-2-侧氧基 -2,3-二氫-1，3-苯并噁唑-5-曱腈甲烷磺酸鹽(Elg，9.6 mg，5 31%產率)之白色固體。 152 200930367 lU NMR5(DMSO-d6? 400 MHz) i , ;27十41 (5 H，m)， L61-L73 (2 H，m)，L96-2_19 (6 H，m)，2 3〇 (3 h ， 3.11-3.29 (6 H, m), 3.53-3.59 (2 H, m) -¾ ’ Λ Λ 3·67-3.76 (2 Η, m) 4.57 (1 Η, m), 7.60 (1 Η, d, J 8.2), 7.71 〇 tr ,
Uii，cU 8.2)，7.86(1 5 H，s)，8.80 (1 H，m)。註：因為被溶劑或次始 ^不模糊，故NMR井 譜中無法見到4H。 & LCMS : [M+H]+414。 Ο 10
實施例2 3·[1-(順-1-甲基-4-{[2-(甲基氧基）乙基】氧 基)-4-哌啶基】-2-侧氧基-2,3-二氫-1，3_苯并噁唑_5腈鹽酸 鹽.(Ε2)
Ε2 將一異丙基乙基胺(〇.〇2 mL，0.115 mmol)rt於氬下添加 15 至4_羥基順-1-曱基_4-{[2-(甲基氧基）乙基]氧基}環 己基)-4-旅啶基]胺基}节腈(D16, 22.6 mg，0.058 mmol)於二 氯曱烷(2.5 mL)中之溶液中。將反應冷卻至〇且添加三 光氣(9 mg，0.03 mmol)。混合物於〇°c攪拌30 min。反應以 153 200930367 5 ❹ 10 15 ❹ 20 飽和NaHC03水溶液(5 mL)中止且分溶於二氯曱烷與水之 間。水層以二氯甲烷萃取（2 X)，將結合之有機物乾燥 (Na2S04)且藉旋轉蒸發濃縮，產生淡黃色固體。殘留物經由 層析純化(二氧化矽，二氯曱烷至0.5%氨/9.5%曱醇/90%二 氯甲烷），產生標題化合物之游離鹼的淡黃色固體。將HC1 (0.1 mL, 0.1 mmol，1 Μ之二乙醚溶液）添加至游離驗於二氯 甲烷(0.5 mL)中之溶液，藉旋轉蒸發移除溶劑。形成之殘留 物以二乙醚濕磨（2 X)，產生3-[1-(順-1-曱基-4-{[2-(曱基氧 基）乙基]乳基}壤己基)-4-旅π定基]-2-側氧基-2,3-二鼠-1，3 -苯 并噁唑-5-腈鹽酸鹽(Ε2，14.8 mg, 53.6 %產率）之淡黃色固 體。 :H NMR6(DMSO-d6, 400 MHz) 1.33 (3 H, s), 1.52-1.63 (2 Η, m), 1.75 (2 Η, m), 1.82-1.96 (4 Η, m), 2.09 (2 Η, m), 2.65 (2 Η, m), 3.16 (2 Η, m), 3.27 (3 Η, s), 3.43-3.58 (5 Η, m), 3.71 (2 Η, m), 4.60 (1 Η, m), 7.60 (1 Η, d, J 8), 7.71 (1 H, dd, J 8 及 1.2)，8.37 (1 H，d, J 1.2)，9.30 (1 H, m)。 M+H+ 414。 實施例3 5-甲基-3-[l-(反-1-曱基-4-{[2-(曱基氧基）乙基】氧 基}環己基)-4-旅唆基】-2-側氧基-2,3-二氮-1,3-苯并β惡嗤-6-腈鹽酸鹽.(Ε3) 154 200930367
Ο
Hunig 氏驗(〇 〇6 mL, 0.34 mmol)於 rt 在 Ar 下添加至 5-羥基-2-甲基-4-{[l-(反-1-曱基曱基氧基）乙基]氧基} 5 環己基）_4_哌啶基]胺基}苄腈(D39, 62 mg, 0_ 16 mmol)於 DCM(3 mL)中之溶液中。將反應冷卻至〇 〇c且添加三光氣 (21 mg，0.07 mmol)。混合物於〇。〇擾掉2 h。反應以飽和 NaHC〇3水溶液(5 niL)中止且分溶於二氯曱烷與水之間。水 層以DCM萃取(2χ)，將結合之有機物乾燥(Na2S04)且藉旋 g 轉蒸發濃縮，產生黃色油。粗製殘留物經快速管柱層析純 化(二氧化矽，DCM 至 0.5%NH3/9.5%MeOH/90%DCM)，產 生標題化合物之游離鹼的無色油。將HC1 (0.2 mL，0.2 mmol， 1 M之二乙醚溶液)添加至游離鹼於二氣曱烷(0.5 mL)中之 溶液’藉旋轉蒸發移除溶劑。形成之固體以Et20濕磨，產 15 生5_甲基_3_[1-(反-1-甲基_4-{[2-(曱基氧基）乙基]氧基}環己 基)-4-娘啶基]_2_側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噁唑-6-腈鹽酸鹽 (E3, 49 mg，64%)之米黃色固體。 NMR6(DMSO-d6, 400 MHz) 1.26-1.39 (5 H, m), 155 200930367 1.82-1.93 (2 H，m)，1.94-2.10 (6 H， m)，2.53 (3 H，s)， 2.72-2.85 (2 H, m), 3.12-3.28 (6 H, m), 3.40-3.45 (2 H, m)? 3.53-3.58 (2 H，m)，3.62-3.72 (2 H，m)，4.58 (1 H, m)，7.87 (1 H, s)， 5 7.99 (1 H，s), 10.09 (1 H，m)。 LCMS : [M+H]+ 428。 o 10 實施例4 5-曱基-3-[l-(反-1-甲基-4-{【2-(甲基氧基）乙基] 氧基}環己基)-4-哌啶基】-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮鹽酸 鹽.(E4)
4-甲基_2-{[1-(反曱基_4·{[2-(曱基氧基）乙基]氧基} 環己基)-4-哌啶基]-胺基}酚(£)4〇, 56 mg, 0.149 mmol)溶解 於 DCM (3 mL)且添加 DIPEA (0.052 mL，0.297 mmol)。反 應混合物冷卻至〇 γ且添加三光氣(33 mg，〇 U1 mm〇1)。 反應混合物攪拌15h。LC/MS分析顯示反應不完全。添加 名員卜之0.75 eq·二光氣(33毫克)且反應混合物搜拌42 h。反 156 200930367 應混合物以飽和碳酸氫鈉溶液(2 mL)處理且攪拌15 min。 反應混合物以DCM及水(各6 mL)稀釋，使用相分離柱匣分 層。將有機層黑乾，產生無色油。粗產物於預先充填二氧 化矽柱匣上藉快速管柱層析純化（管柱大小1〇 g)，以在 5
10 DCM中3至7% 2M氨之甲醇溶液溶離，產生所需化合物 之無色油。此以2 M HC1之二乙醚溶液處理，產生Ηα鹽 E4之白色固體(38毫克）。 (M + H)+ = 403。 lR NMR5(CD3〇D) ： 1.43-1.51 (lH, m), L47 (3H, s), 1.83 (2H, m), 2.15 (6H, m), 2.42 (3H, s), 2.80 (2H, m), 3.24-3.40 (7H, m), 3.53 (2H, m), 3.65 (2H, m), 3.83 (2H, m), 4·51 (1H，m)，6.98 (1H，d，J = 8.4 Hz)，7.13 (1H, d，J = 8.0
Hz)，7.33 (1H，s)。 15 實施例5 3_[1_(反甲基甲基氧基)乙基】氧基}環己 基)·4_娘 < 基]_5_(甲基氧基H，3-苯并嗓心(3H)_網鹽酸 W 鹽.(E5)
157 200930367 基㈣基氧基）乙基]氧基}環己 基乂底唆細基基氧基）酴3 5 ❹ 10 15 ❹ 20 匪咖谷解於DCM (3 mL)中且添加mpEA (〇 〇43織〇鳩 丽〇1)。反應混合物冷卻至G。〇且添加三光氣(37叫，〇⑶ mmol)。反應混合物攪拌64h，溫至室溫。反應混合物以飽 和碳酸氫鈉溶液處理。反應混合物以DCM及水(各6 mL) 稀釋’以相分離柱匣分層。將有機層蒸乾。粗產物於預先 充填一氧化梦柱S上藉快速管柱層析純化（管柱大小1 〇 g)，以在DCM中2至5% 0.2M氨之甲醇溶液溶離，產生所 需產物之無色油。此以2 M HC1之二乙醚溶液處理，產生 HC1鹽Ε5之白色固體（1〇毫克）。 (Μ + Η)+ 15 = 419 〇 lU NMR6(CD3OD) ： 1.45-1.48 (2H, m), 1.46 (3H, s), 1.89 (2H, m), 2.15 (6H, m), 2.85 (2H, m), 3·29 (2H，m)，3.37 (4H，m)，3_52 (2H, m)，3.64 (2H，m)，3.82 (1H，s)，3.85 (3H， s), 4.55 (1H, m)，6.70 (1H, m)，7.15 (2H, m)。註：因為被溶 劑或水模糊，故NMR光譜中無法見到1H。 實施例6 3-(1-{反-4-[(環丙基甲基)氧基】小甲基環己基卜4-哌啶基）-5-(甲基磺醯基）-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮鹽酸 鹽.(E6) 158 200930367
E6 © ^[(1^反-4-[(環丙基曱基）氧基]-1-甲基環己基}-4-哌 咬基)胺基]-4-(曱基磺醯基)酚(D49, 80 mg，0.183 mmol)懸 5 浮於 DCM(5 mL)中且添加 mpEA (〇 〇65 mL，〇 372 麵〇1)。 反應混合物冷卻至〇 且添加三光氣（35 9 mg，〇121 mmol)。反應混合物於〇艺攪拌丨h，隨後溫至室溫。反應 混合物以飽和碳酸氫鈉溶液(4 mL)處理且攪拌1〇 min。反 應混合物以DCM及水(各1〇 mL)稀釋，並分層。水層以 ίο DCM萃取(2 X 10 mL)，將結合之有機物乾燥(MgS〇4)並蒸 ❹ # ^粗產物於預先充填二氧化錄^上藉快速管柱層析純 化（管柱大小10 g)，以在DCM中3至6% 〇 2M氨之曱醇溶 液洛離，產生所需產物之無色油。此以2 M Hcli二乙醚 溶液處理’產生所需產物E6之HC1鹽(72毫克）。 15 (M + H)+ = 463。 !H NMR5(CD3OD) : 0.21 (2H, m), 0.50 (2H, m), l.〇2 (1H, m), 1.45 (5H, m), 1.85 (2H, m), 2.12 (4H, m), 2.25 (2H, m), 2.85 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.32 (5H, m), 3.85 (2H, m), 159 200930367 4.65 (1H, m), 7.50 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.81 (1H, m), 8.07 (in, s) o 5 實施例7 3_[l-(反-1-甲基-4·{[2_(甲基氧基)乙基】氧基}環己 基)-4-»底咬基】-5-(三氣甲基)-1,3-苯并嚼唾_2(3Η)_網鹽酸 鹽.(Ε7)
❹ 2-{[1-(反-1-甲基-4-{[2-(甲基氧基）乙基]氧基}環己 10 基）-4-哌啶基]胺基}-4-(三氟曱基）酚（D50, 109 mg，0.253 ❹ mmol)溶解於二氣曱烧(DCM) (5 mL)中且於冰浴中冷卻至〇 °C。添加 DIPEA (0.15 mL，0.859 mmol)，接著三光氣（5〇 mg， 0.168 mmol)。反應混合物留於〇°C攪拌3〇 min且於RT 3〇 min。混合物以碳酸氫納水溶液洗務，通經相分離柱昆並蒸
15 發’產生澄清油。藉管柱純化（1〇 g)，以0-10% 2M NHs/MeOH/DCM溶離，產生澄清油。 以4MHC1之二噁烷 溶，處理，蒸乾，產生白色固體冲·(反小甲基甲 基氧基）乙基]氧基}環己基M-派唆基]_5-(三氟甲基)-1，3·苯 160 200930367 并°惡°坐-2(3H)-酮鹽酸鹽(E7, 96.9 mg, 0.197 mmol, 78 %產 率）。 JH NMR5(DMSO-d6, 400 MHz) 1.23-1.35 (5 H, m)5 1.87-2.08 (6 Η, m), 2.79-2.88 (2 Η, m), 3.17-3.24 (5 Η, m), 5 3.32 (3 Η, s), 3.41-3.43 (2 Η, m), 3.54-3.59 (2 Η, m), 3.66-3.73 (2H,m), 4.59-4.65 (1 H, m), 7.52-7.68 (2 H, m ), 8.14 (1 H，s)，10.4 (1 H, m)。 、 m/z (M+H)+ 457。 10 實施例8 6-氟-5-甲基-3-[l-(反-1-曱基-4-{[2-(甲基氧基）乙 基卜氧基}環己基)-4-哌啶基】-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮鹽酸 鹽.(E8)
15 標題化合物使用描述50及實施例7之方法自描述28 之化合物及2-胺基-5-氟-4-曱基酚製備。 !H NMR6(DMSO-d6, 400 MHz) 1.23-1.32 (5 H, m), 1.82-2.02 (6 Η, m), 2.27 (3 Η, s) 2.81-2.90 (2 Η, m), 161 200930367 3.15-3.24 (5 H, m), 3.32 (3 Η, s), 3.40-3.43 (2 Η, m), 3.53-3.59 (2 Η, m), 3.64-3.71 (2H,m), 4.52-4.58 (1 H, m), 7.34-7.36 (1 H, d, J= 8.0 Hz)), 7.96-7.97 (1 H, d, J = 30 4.0 Hz))，10.5 (1 H，m)。 m/z (M+H)+ 421 ° ❹ 實施例9 7-氟-3-丨1-(反_1·甲基-4-{[2-(甲基氧基）乙基]氧基} 環己基)_4-旅淀基】-2-側氧基-2,3-二氮-1，3-苯并嗔嗤-5-甲赌 鹽酸鹽.(E9)
10 ❹ 標題化合物使用描述50及實施例7之方法自描述28 之化合物及3-胺基-5-氟-4-羥基¥腈（合成參見WO 2005074603)製備。 lU NMR6(MeOH-d6, 400 MHz) 0.87-0.96 (2 H, m), 1.12-1.46 (6 Η, m), 1.83-1.88 (2 Η, t) 2.12-2.15 (3 Η, m), 2.25-2.51 (2 Η, m), 2.76-2.85 (2 Η, m), 3.18-3.37 (6 Η, m), 3.51-3.56 (2 Η, m), 3.63-3.65 (2 Η, m), 4.57-4.67 (1 Η, m), 162 15 200930367 7.51-7.42 (1 H, d ), 7.82 (1 H，s)。 m/z (M+H)+ 432。 實施例10 7-氟-5-甲基-3-[l-(反-1-甲基-4-{[2-(曱基氧基）乙 5 基】氧基}環己基)-4-哌啶基】-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮鹽酸 鹽.(E10)
標題化合物使用描述50及實施例7之方法自描述28 议 及描述52之化合物製備。 ◎ NMR5(DMSO-d6, 400 MHz) 1.25-1.36 (5 H, m), 1.91-2.03 (6 Η, m), 2.35 (3 Η, s) 2.81-2.90 (2 Η, m), 3.15-3.24 (5 Η, m), 3.32 (3 Η, s), 3.40-3.49 (2 Η, m), 3.53-3.59 (2 Η, m), 25 3.64-3.71 (2H,m), 4.52-4.59 (1 H, m), 15 6.92-6.95 (1 H，d )，7.70 (1 H, s)，10.5 (1 H，m)。 m/z (M+H)+ 421。 實施例11 6-氣-3-[l-(反-1-曱基-4-{[2-(曱基氧基)乙基]氧基} 163 200930367 環己基)-4-旅咬基]-2-侧氣基-2,3-二氮-1，3-苯并”惡嗤-5-曱猜 鹽酸鹽.(E11)
5 標題化合物使用描述50及實施例7之方法自描述28 之化合物及5-胺基-2-氟-4-羥基苄腈(D67)製備。 lU NMR5(MeOH-d6, 400 MHz) 1.39-1.50 (3 H, m), 1.86-1.98 (2 Η, m), 2.12-2.20 (3 Η, m), 2.23-2.34 (2 Η, m), 2.76-2.82 (2 Η, m), 3.24-3.36 (9 Η, m), 3.63-3.65 (2 Η, m), ίο 3.82- 3.85 (2 Η, m), 4.57-4.67 (1 Η, m), 7.43-7.45 (1 Η, d ), ® 7.91-7.93 (1 Η，m)。 m/z (Μ+Η)+ 432。 實施例12 3_[1-(反-1-曱基-4-{[2-(甲基氧基）乙基]氧基}環己 15 基)-4-哌啶基】-5-(曱基磺醯基)-1,3-苯并噁唑-2(3Η)-酮鹽酸 鹽.(Ε12) 164 200930367
標題化合物使用描述50及實施例7之方法自描述28 ^ 之化合物及2-胺基-4-(曱基磺醯基)酚製備。 〇 lR NMR5(MeOH-d6, 400 MHz) 1.5 (2 H, m), 1.75 (2Η, 5 m), 2.2 (4H, m), 2.25 (2H, m), 2.75 (2H, m), 3.15 (3H, s), 3.3 (6 H，s 及 m,因 MeOH 波峰而模糊），3.4 (3H，s), 3.55 (2H， m), 3.65 (2H, m), 3.85 (2H, m), 4.6 (1H, m), 7.5 (1H, d J = 6.0 Hz), 7.8 (1H, d J = 6.0 Hz), 7.95 (1H, s)。 m/z (M+H)+ 467。 10 實施例13 3-[l-(反-1-曱基-4-{[2-(曱基氧基）乙基】氧基}環己 © 基)-4-哌啶基】-5-[(甲基氧基）甲基】-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮 鹽酸鹽.(E13)
165 200930367 ·2-{[1_(反-1-曱基-4-{[2-(甲基氧基）乙基]氧基}環己 基）-4-哌啶基]胺基}-4-[(曱基氧基）甲基]酚D57 (58 mg， 0,143 mmol)及 DIPEA (0.050 mL, 0,285 mmol)於二氯曱烧 (DCM) (5 mL)中於氬下冷卻至〇。(：之攪拌混合物分批添加 5 ο 10 15 ❹ 20 三光氣（16.93 mg，0.057 mmol)。於0。〇授拌1 hr後，反應 以碳酸氫鉀稀水溶液(5 mL)中止。分離有機相，乾燥(MgS〇4) 並於真空中濃縮至乾。殘留物使用具有12+M柱匡之 BiotageHorizon施以矽膠層析，於12 CV以〇至i〇%Me〇H /DCM溶離。產物53 mg ’單離為濃稠無色油，溶解於二氯 曱烷(DCM) (5 mL)中’以 1M HC1 (0.2 mL)處理，搜掉 2〇 分鐘後，混合物於真空下濃縮至乾，殘留物於二乙喊中濕 磨’產生標題化合物E13無色固體44 mg，65.8 %。 ]H NMR6(DMSO-d6, 400 MHz) 1.33 (3H, m), l.79_2 〇5
(8H，m), 2.87 (2H，q)，3.11-3.23 (5H，m)，3.25 (3H, s), 3 29 (3H，s)，3.41 (2 H，m)，3.50-3.67 (5H, m), 4.43 (1 H，s)’ 4 55 (1H, t) , 7.10 (1 H, d), 7.31 (1 H, d), 7.86 (1 H, s), 10.28 (1 H m)。 M+H+433。 實施例14 3-【l-(反-1-甲基-4-{[2-(甲基氧基）乙基]氧基丨環己 基)-4-旅啶基】-2-側氧基-2,3-二氫-1，3-苯并噁唑| f酿胺鹽 酸鹽.(E14) 166 200930367
❾ 4-羥基-3-{[l-(反-1_甲基_4-{[2-(曱基氧基）乙基]-氧基} 環己基)-4-哌啶基]胺基}苯甲醯胺D60 (27 mg，0.061 mmol) 5 及 DIPEA (0.021 mL，0.122 mmol)於二氯甲烷(DCM) (5 mL) 中之攪拌混合物於室溫於氬下分小批添加三光氣(7.25 mg， 0.024 mmol)。攪拌1 hr後，反應以碳酸氫鉀稀水溶液(5 mL) 中止。分離有機相，乾燥(MgSOd並於真空中濃縮至乾。殘 留物使用具有12+M柱匣之Biotage Horizon施以石夕膠層 ίο 析，於12 CV以〇至10% MeOH /DCM溶離。產物單離為 ® 濃稠無色油，溶解於二氯曱烷(DCM)(5mL)中，以1MHC1 (0.2 mL)處理，攪拌20分鐘後，混合物於真空下遭縮至乾， 殘留物於二乙醚中濕磨，產生標題化合物E14無色固體（17 mg，56.5 %)。 15 !H NMR5(DMSO-d6, 400 MHz) 1.24-1.34 (6H, m) 1.87-2.09 (9H，m)，2.87 (2H，q)，3.25 (5H，m)，3·55 (2H，m)， 3.70 (3H, m), 4.64 (1H, m), 7.43 (1 H, d, J = 6.8 Hz), 7.53 (1H，s)，7.79 (1H，d，J = 6.8 Hz)，8.16 (1H，s), 8.46 (1H，s)， 167 200930367 10.08 (1 H，m)。 LC/MS 402 (MH+)。 實施.例15 5-乙酿基-3-[l-(反-1-甲基(甲基氧基）乙基】 氧基}環己基）-4-旅咬基]-1,3-苯并惡嗅_2(3Η)_嗣鹽酸 鹽.(Ε15)
1-(4-羥基-3-{[1-(反-1-甲基_4-{[2-(曱基氧基）乙基]氧 10 基}環己基)-4-π底咬基]胺基}苯基）乙酮〇63 (30 mg，0.074 ❹ mmol)及 DIPEA (0·026 mL, 0.148 mmol)於二氣曱烧(dcm) (3 mL)中之攪拌溶液於〇於氬下緩緩添加三光氣(8 8〇 mg，0.030 mmol)。於0 °C授拌20分鐘後，混合物溫至室 溫。2 hr後，混合物碳酸鉀稀水溶液(4 mL)洗滌，乾燥且於 15 真空中蒸乾。殘留物藉MDAP純化，於基本加工操作後產 生游離驗之無色膠狀物。此物溶解於DCM(1 mL)及1MHC1 之二乙醚溶液(0.2 mL)中’攪拌20分鐘後，混合物於真空 下濃細至乾’產生標題化合物E15之乳白色粉末(8 mg， 168 200930367 21.95 %)。 JH NMR3(CDC13, 400 MHz)(游離鹼）1.47-1.58 (4H，m), 1.64-1.69 (5H, m) 1.86-1.92 (4H, m), 2.21-2.38 (4H, m), 2.63 (3H, s), 3.17 (2H, d), 3.41 (3H, s), 3.46 (1H, m), 3.52-3.82 (4H, m), 4.11 (1H, s), 7.24 (1H, d), 7.74 (1H, d), 7.81 (1H, s)° LC/MS 431 (MH+)。 ❹ ίο 實施例16 3-[l-(反-1-甲基-4-{[2-(曱基氧基）乙基]氧基}環 己基)-4-哌啶基】-5-[N-(甲基氧基）乙醯亞胺基】-1,3-苯并噁 唑-2(3H)-酮鹽酸鹽.(E16)
Ε16 1-(4-羥基-3-{[1-(反-1-曱基-4-{[2-(曱基氧基）乙基]氧 基}-環己基)-4-哌啶基]胺基}苯基）乙酮0-曱基肟(D65) (40 15 mg，0.092 mmol)及三乙胺（0.019 mL，0.138 mmol)於二氯曱 烷(DCM) (3 mL)中冷卻至0 〇C之攪拌溶液緩緩添加三光氣 (10.95 mg，0.037 mmol)。於0 °C擾拌15分鐘後，移除冷卻 浴，使混合物達到室溫並攪拌另外2 hr。混合物以碳酸鉀 169 200930367 稀水溶液及鹽水洗滌，乾燥(MgS04)，於真空下濃縮至乾。 殘留物使用具有12+M管柱之Biotage Horizon施以石夕膠層 析，0至5%MeOH/DCM溶離。單離淡黃色固體，溶解於 DCM (3 mL)中，以1M HC1 (0.1 mL)處理，攪拌30分鐘後， 5 混合物於真空下濃縮至乾，殘留物於二乙醚中濕磨，產生 標題化合物E16淡黃色固體(9 mg, 17.70 %。 !H NMR5(DMSO-d6, 400 MHz) 1.27-1.33 (5H, m), ^ 1.88-2.07 (8H, m), 2.28 (3H, s), 2.86 (2H, m), 3.19-3.24 (6H, m), 3.41 (2H, m), 3.55 (2H, m), 3.65 (2H, d), 3.92 (3H, s), io 4.59 (1H, m), 7.36 (1H, d), 7.43 (1H, d), 7.91 (1H, s), 10.31 (1H，br s)。 LC/MS 460 (MH+)。 化合物5-曱基-3-[l-(反-1-甲基-4-{[2-(曱基氧基）乙基] 氧基}壤己基)_4_派β定基]-2-側氧基-2,3-二鼠-1,3-苯并σ惡β坐 15 -4-曱腈鹽酸鹽可依類似前述實施例之方式製得。5-曱基 -3-[1-(反-1-甲基-4-{[2-(曱基氧基）乙基]氧基}環己基)-4-哌 〇 啶基]-2-側氧基-2,3-二氫-1，3-苯并噁唑-4-曱腈鹽酸鹽未測 試活性。 20 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無 170

Claims (1)

  1. 200930367 七、申請專利範圍： i 一種式(I)之化合物或其鹽·
    OR* (I) 5 其中： • ' R4、R5及R6係獨立選自氫、鹵素、ci-6烷基、經一 或多個氟原子所取代之Ci·6烧基、氰基、Ci-6烷基磺 醯基、經一或多個氟原子所取代之CN6烷基磺醯 10 基、C3_6環烷基、Cm烷氧基、經一或多個氟原子所 取代之Cu烷氧基、CN6烷醯基、-cpNOCw烷 ❹ 基)C〗_6烧基、-Ci-6炫氧基Ci_6烧基及-C(0)NRaRb ; • Ra及Rb各獨立地為只或匸^6烧基，或連同其所連接之 氮原子一起形成五員或六員環； 15 ·環A表示苯環或含有一或兩個氮原子之6員芳族雜 環性環； ' • R係選自C3-6^烷基Cm烷基、c^6烷基氧基^^烷 基C3-6%烧基氧*Ci6烧基及c36環燒基Cm烧基 氧基C〗成基’其中任—絲或環燒基係視情況經 171 200930367 一或多個氟原子所取代； • Q係選自氫及Ci_6烷基；且 • Y係選自 Ο、S、CF2、CH2CH2、OCH2及CH20。 5 G 10 15 20 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R4係選自氳、氟、 甲基、三氟甲基、氰基、甲基磺醯基、乙基磺醯基、曱 氧基、二氟曱氧基、三氟曱氧基及曱氧基甲基。 3. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R4係為氫或 氟。 4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R5 係選自氫、氟、曱基、三氟曱基、氰基、甲基磺醯基、 乙基磺醯基、甲氧基、二氟曱氧基、三氟曱氧基及曱氧 基曱基。 5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R5 係選自氫、氟及氰基。 6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R6 係選自甲基、三氟曱基、氰基、曱基磺醯基、曱氧基、 c(o)nh2、C(0)CH3、C(=NOCH3)CH3及曱氧基曱基。 7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物，其中環A 表示苯環或11比β定環。 8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物，其中環A 表示苯環。 9. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物，其中R係 選自環丙基曱基及曱氧基乙基。 10. 如申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物其中Q係為 172 200930367 11或曱基。 11. 12. 5 13. Ο !4. 10 15 Ο 20 如申睛專利範圍第1至10項中任一項之化合物，其中Q 係為甲基。 、 如申請專利範圍第1至11項中任一項之化合物，其中γ 係選自 0、s、〇CH2、ch2o及 ch2ch2。 如申清專利範圍第1至12項中任一項之化合物，其中γ 係為0。 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自： 3-[1-(反-1-甲基-4-{[2-(甲基氧基）乙基]氧基}環己基)_4· 哌啶基]-2-侧氧基_2,3-二氫-l，3-苯并噁唑-5-甲腈； 3-[1-(順-1-甲基-4-{[2-(曱基氧基）乙基]氧基}環己基 哌啶基]-2-侧氧基-2,3-二氫·1，3-苯并噁唑_5-甲腈； 夂甲基-3-[1-(反_1_甲基_4_{[2_(甲基氧基）乙基]氧基}環 己基)-4·哌啶基]_2_侧氧基-2,3-二氫_1，3_苯并噁唑_6_甲 腈； 5- 甲基-3·[1·(反甲基_4_{[2_(甲基氧基）乙基]氧基}環 已基)-4-派啶基]_ι，3-苯并噁唑_2(3Η)·酮； 3-[1-(反-1-曱基-4-{[2-(曱基氧基）乙基]氧基}環己基)_4-°底°定基]-5-(甲基氧基)_ι，3_苯并β惡唾_2(3Η)-酮； 3-(1-{反-4-[(環丙基甲基）氧基]_!_甲基環己基}_4_哌咬 基)-5-(曱基磺醯基)-l，3-苯并噁唑-2(3Η)-酮； 3-[1-(反-1-甲基-4-U2-(曱基氧基）乙基]氧基}環己基)_4_ 哌啶基]-5-(三氟甲基)-L3-苯并噁唑_2(3H)_酮； 6- 氟-5-甲基-3-[1-(反-l_甲基_4-{[2-(甲基氧基）乙基]_氧 173 200930367 基}環己基)-4-派啶基]-1，3_苯并噁唑-2(3Η)-酮； 5 Ο 10 15 ❹ 15. 20 16. 7-氟-3-[1_(反_ΐ-曱基_4-{[2-(曱基氧基）乙基]氧基}環己 基)冰旅啶基]_2_侧氧基_2,3_二氫·^―苯并噁唑甲睛； 7-氟-5-曱基-3-[1-(反-1-曱基-4-{[2-(曱基氧基）乙基]氧 基}環己基)-4-娘咬基]-1，3-苯并。惡β坐_2(3Η)-酮； 6-氟-3-[1-(反-1-曱基_4-{[2-(甲基氧基）乙基]氧基}環己 基)-4-派咬基]_2_側氧基-2,3-二氫-1，3-苯并。惡峻-5 -甲腈； 3-[1-(反-1-曱基_4-{[2-(甲基氧基）乙基；|氧基}環己基)_4_ 0底α定基]-5-(甲基磺醯基)_ι，3-苯并噁唑-2(3Η)-酮； ΗΗ反-1-甲基_4-{[2·(曱基氧基）乙基]氧基}環己基)冰 〇底°定基][(曱基氧基）甲基]-1，3-苯并噁唑-2(3Η>-酮； 3-[1-(反-1·曱基-4-{〇(曱基氧基）乙基]氧基}環己基)_4_ 娘唆基]-2-侧氧基_2,3-二氫-1，3-苯并噁唑-5-曱醯胺； 5-乙醯基-3-[1-(反-1_甲基_4_{[2_(曱基氧基）乙基]氧基} 環己基）-4-哌啶基]_ι，3_苯并噁唑_2(3^)_酮鹽酸鹽；及 H1-(反-1-曱基·4-{[2-(甲基氧基）乙基]氧基}環己基)-4-°辰咬基](曱基氧基）乙醯亞胺基]_丨，3_苯并噁唑 -2(3H)-酮鹽酸鹽；及其鹽。 如申請專利範圍第1至14項中任一項之化合物，其中該 鹽係為醫藥上可接受之鹽。 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自3-[1-(1-曱基 -4二{[2-(甲基氧基）乙基]氧基丨環己基)_4_哌啶基]_2_側氧 基-2,3-二氫_1，3_苯并噁唑_5_曱腈及其醫藥上可接受之 174 200930367 17.如，申請專利範圍第i項之化合物，其係選自3-[1-(反小 甲基-4·{[2-(甲基氧基）乙基]氧基}環己基)-4-哌啶基>2_ 側氧基-2,3-二氫-1，3_苯并噁唑-5-曱腈及其醫藥上可接 受之鹽。 5 18. 〇 19. 10 20. 21. 15 Q 22 · 23. 20 24. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係為3-[1-(反-1-曱基 _4_{[2-(甲基氧基）乙基]氧基}環己基)_4_哌啶基]_2_側氧 基-2,3-二氫-i，3-苯并噁唑·5_曱腈。 如申請專利範圍第1項之化合物，其係為3_[丨_(反_丨_曱基 4_{[2-(曱基氧基）乙基]氧基}環己基)_4_娘咬基]_2_侧氧 基-2,3-二氫_1，3_苯并噁唑_5_曱腈鹽酸鹽。 如申請專利範圍第15至19項中任一項之化合物，其係用 於醫療。 如申凊專利範圍第15至19項中任一項之化合物，其係用 於治療其中毒蕈驗型M1受體之促效會具有療效之病 >兄〇 如申請專㈣圍第15至19項中任—項之化合物 於治療精神障礙。 2凊專職H第15至19項中任—項之化合物，其係用 療精神分裂症、認知受損或阿兹海默氏症。 利範圍第15至19項中任一項之化合物的 效舍且亡係用於製造供治療其中毒蕈驗型M1受體之促 j會具有療效之病況使用的藥劑。 用ί如I，專利範圍第15至19項中任—項之化合物的 、、糸用於製造供治療精神障礙使用的藥劑。 175 25. 200930367 26. —種如申請專利範圍第15至19項中任一項之化合物的 用途，其係用於製造供治療精神分裂症、認知受損或阿 d海默氏症使用的藥劑。 27. 如申請專利範圍第15至19項中任一項之化合物，其係用 5 ❹ 10 於治療其中毒蕈鹼型Ml受體之促效會具有療效之病 況。 ’、 28.如申請專利範圍第15至19項中任一項之化合物，其係用 於治療精神障礙。 29·如申請專利範圍第15至19項中任一項之化合物，其係用 於治療精神分裂症、認知受損或阿茲海默氏症。 30_ —種治療其中毒簟鹼型]^〗受體之促效會具有療效之病 況的的醫藥組成物，其包含有效量之如申請專利範圍第 15至19項中任一項之化合物。 15Ο 31. —種治療精神障礙之的醫藥組成物’其包含有效量之如 申睛專利範圍第15至19項中任一項之化合物。 32. —種治療精神分裂症、認知受損或阿茲海默氏症之的醫 藥、、且成物，其包含有效量之如申請專利範圍第15至19項 中;f壬一項之化合物。 20 33. 34. 如申請專利範圍第3〇至32項中任 中該哺乳類係為人類。 一項之醫藥組成物，其 一種醫藥組成物， 任一項之化合物， 其包含如申請專利範圍第15至19項中 及醫藥上可接受之載劑。 176 200930367 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無
    五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： OR
    (0 3
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