TW200936170A - Diagnostic agents for positron emission imaging using F-18 radio-labeled amino-alcohols - Google Patents

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200936170 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於適於經18f標記或已經18f標記之新穎化合 物、製備該等化合物之方法、包含該等化合物之組合物、 包含該等化合物或組合物之套組及該等化合物、組合物或 套組用於藉由正子發射斷層攝影法（PET)進行診斷成像、 治療監測及治療的用途。 【先前技術】 在腫瘤學、神經病學及心臟病學之領域中，分子成像具 有比最習知方法更早用於偵測疾病進程或療效之潛能。在 已開發為光學成像及磁共振成像（MRI)之若干有前途的分 子成像技術中，正子發射斷層攝影法（PET)由於其高敏感 性及提供疋量及動力學資料之能力而受到藥物開發之特別 關注。 正子發射同位素包括自素、碳、氮及氧。此等同位素可 置換其在目標化合物中之非放射性對應物以產生具有生物 學功能且在化學上與用於PET成像之原始分子一致之示蹤 劑。另一方面，8F為最習知標記同位素，此係因為其相 對長之半衰期（109.6 min)允許製備診斷示蹤劑及隨後研究 生物化學過程。此外，其低β+能量（635 keV)亦為有利的。 脂族18F氟化反應對於用作靶向及觀測疾病（例如，腦之 實體腫瘤或疾病）之活體内成像試劑的1SF標記之放射性藥 劑而言非常重要。由於同位素具有僅約U1分鐘之短半 哀期的事實，所以在使用標記之放射性藥劑方面極為 134249.doc 200936170 重要之技術目標為迅速製備及投與放射性化合物。 用於疾病之PET成像之熟知實例為2-[18F]氟去氧葡萄糖 ([18F]FDG))，其為最廣泛使用之PET放射性藥劑[J Nucl Med (1978)，19: 1154-1161]。 然而，隨著全世界使用FDG之經驗增加，大量缺陷及假 像已歸因於FDG成像且更延續至表面。使用FDG之說明性 缺陷的最常見區域涉及活性骨路肌之吸收（Seminars in Nuclear Medicine，（2004)，XXXIV，2，第 122-133 頁）。特定 言之，在患有頭頸癌之患者中應使喉肌肉活動最小，需要 在注射之前及之後沉默。尤其重要的是在掃描之前使患者 放鬆以減少或消除展示活化之褐色脂肪或”肌肉張力"。甚 至在識別為良性變體時，吸收度可能會使該區域中之惡性 淋巴腺病模糊。通常在注射之前使患者饑餓4-6小時，使 胰島素保持低含量，以使至肌肉、脂肪及心肌中之吸收最 少。與FDG成像有關之一些其他負面作用包括乳腺組織之 中度吸收，此導致診斷輕度乳癌之能力降低。胃腸道及心 肌内之吸收亦可高度變化。如先前所提及，許多良性病狀 可引起FDG高度積聚，產生假陽性解釋之可能性。大部分 此等假像與發炎、感染或肉芽腫過程有關（Seminars in Nuclear Medicine，（2004)，XXXIV，2，第 122-133 頁， Seminars in Nuclear Medicine, (2004)，XXXIV，1，第 56-69 頁，（2004)，J Nucl Med (2004), 45，第 695-700頁）° 其他 腫瘤（包括黏膜相關淋巴瘤、小淋巴細胞淋巴瘤、一些神 經内分泌腫瘤、硬化骨轉移及腎細胞癌）由於低吸收或較 134249.doc 200936170 高相鄰背景活性而會實際上難以察覺。與形態之間的呼吸 型差異有關之缺陷尤其與正子發射斷層攝影法-電腦斷層 攝影法（PET-CT)相關，即使使用專用組合掃描儀（Seminars in Nuclear Medicine，（2004)，XXXIV，2，第 122-133頁）。 CT掃描在呼吸屏住期間獲得，而FDG掃描在潮式呼吸期間 取得，導致該等形態之間肺外周及基底之肺結節的可能重 合不良多達1 5 mm。 尤其對於前列腺癌之PET成像而言，且亦對其他類型之 癌症而言，已公開且主張經C-11及F-18同位素標記且基於 膽鹼結構之四取代銨衍生物（例如JP09048747A、WO 2001/082864A2、US 2002061279A1) ° 在此等衍生物中，[曱基-(C-11)]膽鹼（CH)、[F-18]氟膽 驗（FCH)、[F-18]氟乙基膽驗（FEC)、[F-18]氟曱基乙基膽 鹼（FMEC)及[F-18]氟丙基膽鹼（FPC)為經最充分研究之化 合物（參見圖1 ;例如DeGrado等人，Nuclear Medicine (2001)，42(12)，1805-1814) » 此等以上提及之化合物在腫瘤中之富集可為臨床使用及 疾病診斷分析所接受。然而，有用的是可獲得展示在腫瘤 中較高程度富集及/或使癌症組織以更特定方式成像之[F-1 8]-示蹤劑。藉由保證在有反應之患者中繼續有效治療或 在無反應之患者中開始替代性治療，腫瘤治療反應之早期 評估將極為有益於接收化學療法之患者的管理（Mariani等 人，1999)。亦將有益的是若可在早得多之階段鑑別出具 有無反應腫瘤之患者，則可由此避免使用無效、毒性及昂 134249.doc 200936170 貴之治療。作為一種用於治療監測之創新儀器，PET提供 對特定療法之功效之更及時評估，因而其將提供臨床管理 之顯者改變。然而’使用針對細胞功能之示縱劑之PET未 必允許早期評估治療反應。此前提為治療影響引起抗腫瘤 活動之生物化學級聯’且藉由PET示蹤劑記錄活動在某種 程度上與此等級聯以機械方式耦合^腫瘤中高度富集將可 用於治療監測。為監測癌症治療反應，需要合適之ΡΕτ示 蹤劑。 近來，Ponde及Mintz報導乙醇胺之[C-14]-示蹤劑。癌細 胞吸收活體外資料證明乙醇胺〇)之[C_14]衍生物及坨#_二 甲基-乙醇胺（2)之[C-14]衍生物（參見圖2)展示比[014]膽 鹼之吸收高2-3倍（Ponde等人，J· #wc/. Mei 2007，會議摘 要，第33頁）。生物分布研究證明[C-14]乙醇胺及[Ο-ΐ 4] 二甲基 - 乙醇胺之腫瘤 吸收。 為合成[F-18]標記之化合物，需要使[F-18]-氟陰離子與 包含離去基之分子反應。包含離去基之胺醇類為人所熟 知，例如近來已描述甲烷磺酸2-[苯并噁唑-2-基-(2-羥基_ 乙基）-胺基]-乙 S旨（J. Labelled Compd. Radiopharm.; 44; 2001; S316 -S318)及曱苯-4-磺酸2-{苯基-[2-(四氫-哌喃-2-基氧基）-乙基]-胺基-乙酯（Org. Lett. 2005, 2857-2859)。甲 烷磺酸2-{[2·(第三丁基-二曱基-矽烷氧基）-乙基]-(5-胺曱 醯基-2,4-二硝基-苯基）-胺基}-乙酯（J. Med. Chem. 37，14, 1994，2175-2184)為用於此類分子之另一實例。包含離去 基之胺醇類可經保護（例如）為4,5-二氫-噁唑（參見化合物3 134249.doc -9- 200936170 及 5，J, Carbohydr. Chem.; 24; 2; 2005; 103-130 ; WO2003/99195A2, J. Org. Chem.; 54; 6; 1989; 1295-1304) 或N-Boc-O-苯甲基衍生物（參見化合物4，EP1679296 A1)。 本發明之目標為發現發射正子且允許藉由[F_i 8]_ΡΕτ成 像法使較佳腫瘤及其轉移之疾病成像的新穎化合物。 【發明内容】

(對本發明之態樣之概述展示於圖4中）： 本發明提供式I、II、ΙΠ、丨又及χ之新穎化合物或其無 機酸或有機睃之醫藥學上可接受之鹽、其水合物、錯 合物、酯、醯胺、溶劑合物及前藥。 本發明亦提供包含放射性標記之式π化合物或其無機 酸或有機酸之醫藥學上可接受之鹽、其水合物、錯合 物、酯、醯胺、溶劑合物及前藥及視情況醫藥學上可 接受之載劑、稀釋劑、佐劑或賦形劑的醫藥組合物。 本發明提供包含作為用於PET同位素標記式„化合物 之前驅體（起始物質）的式χ化合物或式χι化合物之醫 藥組合物。 本發明提供—種使疾病成像之方法，該方法包含將可 偵測量之經標記之式„化合物或其無機酸或有機酸之 醫藥學上可接受之鹽、其水合物、錯合物、醋、醯 胺、溶劑合物及前藥引入患者中。 本發明係針對式1 mix之化合物用於製造用 於使癌症及更佳前列腺癌及其轉移成像之藥劑的用 134249.doc 200936170 途。 本發明提供用作藥物之式π化合物。 本發明係針對式】、Η、ΠΙ* ΙΧ之化合物之用途，其 係用於製造用於治療癌症及更佳前列腺癌及其轉移之 藥劑。 本發明亦提供用於產生式m化合物之方法，其係藉由 a) 使式I化合物與[uF]氟化物反應； b) 使自式V化合物產生之式IV化合物與式^^化合物反 0 應；或 c) 使式VII化合物與氟化物反應。 本發明亦提供用於產生式ιχ化合物之方法，其係藉由 a) 使式X化合物與[i8F]_氟化物反應； b) 使式XI化合物與[i8f]·氟化物反應。 本發明亦提供用於產生式π化合物之方法，其係藉由 a)使式III化合物與去保護劑反應； ❹ b)使自式V化合物產生之式IV化合物與式VIII化合物 反應； c) 使自式X化合物或式XHb合物產生之式以化合物與 去保護劑反應β 本發明亦提供一種用於製備放射性醫藥製劑之套組， 該套組包含密封小瓶，該密封小瓶含有預定量之以下 各物： 〇式I化合物； 〇式V及VI之化合物； 134249.doc 200936170 〇式V及VIII之化合物； 〇式VII化合物； 〇式X化合物；或 〇式XI化合物。 本發明之另一態樣係針對適用於產生本文所述之式 I、II、III及IX之成像化合物的方法及中間物。更特 定言之’本發明之化合物適用於使包括（但不限於）以 下各癌之多種癌症成像：癌瘤，諸如膀胱癌、乳癌、 結腸癌、腎癌、肝癌、肺癌（包括小細胞肺癌）、食道 癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宮頸癌、甲 狀腺癌、前列腺癌及皮膚癌、淋巴及骨髓譜系之造血 腫瘤、間葉細胞來源之腫瘤、中樞外周神經系統腫 瘤、其他腫瘤，包括黑色素瘤、精原細胞瘤、畸胎 癌、骨肉瘤、著色性乾皮病、角化棘皮瘤、曱狀腺濾 泡狀癌及卡波西氏肉瘤（Karposi’s sarcoma)。式II化合 物較佳適於使前列腺癌及其轉移成像》由於可比機制 為癌細胞之部分，所以不僅前列腺癌，且肺癌（包括 小細胞肺癌及非小細胞肺癌）及乳癌亦可較佳藉由式π 化合物成像。 【實施方式】 在襄一雇揉中’本發明係針對式I化合物 134249.doc •12· 200936170

Q1 Q2 或其無機酸或有機酸之醫藥學上可接受之鹽、其水合物、 錯合物、酯、醯胺、溶劑合物或前藥， 其中 Y1係選自包含以下各基團之群： 0 a) -N(a1)-(CH2)u-Q3，及 b) -N^CCU'KU2)； 在一較佳實施例中’ Y1係選自包含以下各基團之群： a) -NCAiHCHA-Q3 ; Q1、Q2及Q3個別且獨立地選自包含以下各基團之群： a) 氫， b) L'CCVCd烷基， c) L2-(C2-C4)烯基，及 ❹ d) L2-(C2-C4)炔基； 在一較佳實施例中’ Q1、Q2及Q3個別且獨立地選自包含以 下各基團之群： a) 氫，及 b) LMcvco烷基； 在一更佳實施例中，Q1、Q2及Q3個別且獨立地選自包含以 下各基團之群： a) 氫，及 b) LMcvco烷基； 134249.doc •13· 200936170

A1係選自包含以下各基團之群： a) 甲基， b) 乙基，及 c) L3 ； 在-更佳實施例中，AV糸選自包含以下各基團 a) 甲基，及 b) L3 ； U1及&個別且獨立地選自包含以下各基團之群 a) 芳基， b) 第三丁基，e)氫， d) 甲基硫基， e) 鹵基-芳基， 0經基-芳基， g) 硝基-芳基， h) (G-C4)烷基-芳基，及 i) ((Q-C4)烷氧基）-芳基； 在一較佳實施例中，U1及以個％ B ^ 久u徊別且獨立地選自 基團之群： a) 芳基， b) 甲氧基-芳基，及 c) 甲基-芳基； 在-更佳實施例中，U1及π個別且獨立地選自 基團之群： 之群： 包含以下各 包含以下各 134249.doc -14· 200936170 a) 笨基， b) 甲基笨基，及 c) 甲氧基苯基； E係選自包含以下各基團之群： a) 氫， b) L2， C) L2_(Ci-C4)院基， d) L2-(C2-C4)歸基，及 e) L2-(C2-C4)块基； 在一較佳實施例中，El係選自包含以下各基團之群： a) 氫， b) L2，及 c) L2-(CVC3)烧基； 在一更佳實施例中，Ει係選自包含以下各基團之群： a) 氫， b) L2，及 c) lAccVCz)燒基； L1係選自包含以下各基團之群： a) 氫，及 b) 保護基，其為熟習此項技術者已知或顯而易見，其係 選自（但不限於）保護基類別，亦即醚、苄基醚、矽烷 基醚、酯、碳酸酯、磺酸酯、縮醛、縮酮、原酸酯及 蝴酸酯’且其係選自（但不限於）教科書Greene&Wuts，

Protecting groups in Organic Synthesis，第三版，第 134249.doc ·15· 200936170 文中）中所述之彼等 ⑽5頁(以引用的方式包括於本 保護基； 之群： 在一較佳實施例中，Ll係選自包含以下各基團 a)氫， b) 第三丁基， c) 三苯基甲基， d) 2-四氫哌喃基，

e) (1-曱氧基）環己氧基， f) 乙醯基， g) 曱氧基甲基，及 h) α-萘基二苯基甲基； 在一更佳實施例中，L1係選自包含以下各基團之群： a)氫， b) 第三丁基， c) 2-四氫哌喃基， d) 甲氧基-甲基，及 e) (1-曱氧基）環己氧基； L2為離去基·但非氣、溴、碘、曱磺醯氧基或曱苯磺醯氧 基-其為熟習此項技術者已知或顯而易見且取自（但不限 於）Synthesis (1982)，第 85-125頁，表 2(第 86頁）；（此表 2之最後輸入需要修正："n-C4F9S(0)2-〇-九氟丁磺酸鹽" 替代"n-C4H9S(0)2-0-九氟丁磺酸鹽"），Carey及 Sundberg, Organische Synthese, (1995)，第 279-281 頁， 表 5.8 ;或 Netscher，Recent Res. Dev. 〇rg. Chem., 2003, 134249.doc •16- 200936170 7，71-83，流程1、2、10及15中所述或指定之彼等基 團。 在一較佳實施例中，L2係選自包含以下各基團之群： a) (4-溴-苯基）磺醯氧基， b) (4-硝基-苯基）磺醯氧基， c) (2-硝基-苯基）磺醯氧基， d) (4-異丙基-苯基）磺醯氧基， e) (2,4,6-三異丙基-苯基）磺醯氧基， f) (2,4,6-三曱基-苯基）磺醯氧基， g) (4-第三丁基-苯基;)磺醯氧基，及 h) (4-曱氧基-苯基）磺醯氧基； 在一更佳實施例中，L2係選自包含以下各基團之群： a) (4-溴-苯基）磺醯氧基， b) (4-硝基-苯基）磺醯氧基， c) (4-異丙基·苯基）磺醯氧基，及 d) (2,4,6-三-異丙基-苯基）磺醯氧基； L3為保護基。 保護基為熟習此項技術者已知或顯而易見，其係選自（但 不限於）保護基類別，亦即胺基甲酸酯、醯胺、醯亞胺、 烷基胺、iV-芳基胺、亞胺、烯胺、硼烷、N-P保護基、 次磺醯基、磺酿基及沁矽烷基，且其係選自（但不限 於）教科書 Greene 及 Wuts，Protecting groups in Organic

Synthesis，第三版，第494-653頁（以引用的方式包括於本 文中）中所述之彼等保護基； 134249.doc •17- 200936170 在一較佳實施例中，L3係選自包含以下各基團之群 a) (第三丁氧基）_羰基， b) 二笨基甲基， c) ((對曱氧基）苯基-二苯基）曱基， d) (1·金剛烷氧基）羰基， e) (二苯基曱氧基）叛基， f) (桂皮醯氧基）羰基， g) (環丁氧基）羰基， h) ((1-甲基）環丁氧基）羰基， i) ((1-甲基-1-苯基）乙氧基）羰基， j) ((1-曱基-1-(4-聯苯基））乙氧基）羰基， k) (乙烯氧基）羰基， l) 甲醯基， m)特戍醢氧基甲基，及 η)二笨基膦基； 在一更佳實施例中，L3係選自包含以下各基團之群： a) (第三丁氧基）_羰基， b) 三苯基甲基， c) (二苯基甲氧基）羰基， d) ((l-曱基-1-笨基）乙氧基）羰基，及 e) 曱醯基； 在一甚至更佳之實施例中，L3係選自包含以下各基團之 群： a)(第三丁氧基）-羰基， 134249.doc • 18 - 200936170 b)三苯基曱基，及 C)甲醯基； u為0至4之整數；U較佳為0至2之整數且u更佳為0至1之整 數； h為0至3之整數；h較佳為0至1之整數且h更佳為0 在一較佳實施例中，式I化合物恰含有一個L2。 在一較佳實施例中，式I化合物為其醫藥學上可接受之 水合物、錯合物、醋、酿胺、溶劑合物或前藥。

較佳化合物為

4-溴-苯磺酸（第三丁氡羰基- 4-異丙基-苯磺酸[(2-甲氡基 2,4, 6-三異丙基-苯磺酸（乙基- [2-(四氩派喃-2-基氧基)-乙基]甲氡基-乙基)-甲基-胺基]-甲酯 [2-(卜甲軋基-環己氧基）-乙基] -胺基卜甲酯 -胺基卜甲_

4-溴-苯磺酸2-丨第三丁氡羰基- 4-異丙基-苯磺酸2- 2,4, 6-三異丙基-苯磺酸2-丨乙基-[2- [2-(四氩哌喃-2-基氧基）-乙基][(2-甲軋基f氡基-乙基)-甲基 0-甲氧基-環己氧基）-乙基]-胺基卜乙酯 -胺基1-乙酯 -胺基]-乙酯 134249.doc -19- 200936170

j -4 is-丁*雔臬- 4-異丙基-笨磺酸3- 2, 4, 6-三異两基-笨項酸3- 從驗基1基][Hf I—基)-“] 在茗一靡揉中，本發明進一步針對A1為（CVC4)烷基之式 ' I化合物。A1較佳為（CVC2)烷基。A1更佳為（CO烷基，意 0 謂甲基。 在弟一靡截中，本發明進一步針對式I化合物， 其中Q1、Q2及Q3個別且獨立地選自包含以下各基團之群： a) 氫， b) L2， c) I^-CCrCO烷基， d) L2-(C2-C4)烯基， e) L2-(C2-C4)炔基， 〇 f) (CVC4)烧基， g) (c2-c4)烯基，及 ： h)(C2-C4)炔基。 較佳地，Q1、Q2及Q3個別且獨立地選自包含以下各基團之 群： a) 氫， b) L2， C) lAccvcd烷基， 134249.doc -20- 200936170 d) L2-(C2-C4)烯基，及 e) L2-(C2-C4)炔基， 其中E1係選自包含以下各基團之群： a) 氫， b) L2， c) LMCVCU)烷基， d) L2-(C2-C4)婦基， e) L2-(C2-C4)炔基， f) (CVQ)烷基， g) (C2-C4)稀基，及 h) (C2-C4)炔基。 較佳地’ E1個別且獨立地選自包含以下各基團之群： a) 氫， b) L2， c) LhcVCU)烷基， d) L2-(C2-C4)烯基，及 e) L2-(C2_C4)炔基。 在一較佳實施例中，式〗化合物為其醫藥學上可接受之 水合物、錯合物、酯、醯胺或溶劑合物。 式I化合物包含保護基及離去基，其中離去基適於F18_ 放射性標記。 式I化合物為用於獲得F18放射性標記之本發明化合物的 穩定前驅體。 在翥二靡揉中，本發明係針對式II化合物 134249.doc 21 · 200936170

‘ 或其無機酸或有機酸之醫藥學上可接受之鹽、其水合物、 - 錯合物、酯、醯胺、溶劑合物或前藥， 其中 O Rl、r2及R3個別且獨立地選自包含以下各基團之群： a) 氫，及 b) [F-18]-氟-(CVCO烷基； c) [F-18]-氟-(C2-C4)烯基，及 d) [F-18]-氟-(C2-C4)炔基； 在一較佳實施例中，R1、R2及R3個別且獨立地選自包含以 下各基團之群： a) 氫，及 ❹ 1>)[?-18]-氟-((：丨-〇4)烧基，更佳地，（〇：1-(：4)烧基為（(：1-C3)烷基或（CVC2)烷基。 : G係選自包含以下各基團之群： : a)氫， b) [F-18]-氟， c) [F-18]-氟-(CVC4)烷基， d) [F-18]-氟-(C2-C4)烯基，及 e) [F-18]-氟-(C2-C4)炔基； 134249.doc •22- 200936170 在一較佳實施例中，G係選自包含以下各基團之群. a) 氣， b) [F-18]_氟，及 C)[F-18]-氟-((VC4)烷基，（(VC4)烷基更佳為（CiC3)烧 基或烧基。 • z係選自包含以下各基團之群： a) 氫， b) (C1-C4)烧基；

D 在一較佳實施例中，z係選自包含以下各基團之群： a) 氫， b) 甲基，及 C)乙基； k為0至4之整數；k較佳為0至2之整數且k更佳為〇至丨之整 數； η為0至3之整數；n較佳為〇至1之整數且η更佳為〇。 g 在一較佳實施例中，式II化合物恰含有一個[F_18]_氟原 子。 在一較佳實施例中，式II化合物為其醫藥學上可接受之 水合物、錯合物、醋、酿胺、溶劑合物或前藥。 在一較佳實施例中，式II化合物為其醫藥學上可接受之 水合物、錯合物、酯、醯胺或溶劑合物。 在一較佳實施例中，式II化合物經定義為式之化合 物， 134249.doc -23- 200936170

其中A4係選自包含氫、甲基及乙基之群； w為0至3之整數，且 m為0至4之整數。 A4較佳為（C^-C：2)烷基。A4更佳為（c〗）烷基，意謂甲基。 w較佳為〇至1之整數且界更佳為〇。 m較佳為〇至2之整數更佳為〇至1之整數。 在一較佳實施例中’式II化合物經定義為式π_2之化合 物，

其中

Rs及R6個別且獨立地選自包含以下各基團之群: a) 氫， b) [F-W]-氟， c) [F-U]-氟-(CVC4)貌基， d) 氟 _(CVC4)稀基， e) [F’]-氟-(C2-C4)炔基， f) (C1-C4)燒基， g) (c2-c4)烯基，及 h) (C2-C4)块基， 134249.doc -24- 200936170 其限制條件為式ΙΙ·2之化合物恰含有一個[F_18]-氟原 子。 、 較佳地，R5及R6個別且獨立地選自包含以下各基團之 群： a) 氫， b) [F-18]-氟， c) [f-18]kCi_C4)烧基，

d) 氟 _(c2_C4)烯基， e) [F-18]-敦 _(C2_C4)快基， f) (Ci-C4)烷基， g) (C2-C4)歸基，及 h) (C2-C4)炔基。 較佳地，RS及R6個別且獨立地選自包含以下各基團之 群： a)氫，

b) [F-18]-氟， c) [F-18]-氟 _(Cl_C4)烧基， d) [F-18]-氟-(c2_C4)稀基，及 e) [F-18]-氟 _(c2_C4)炔基。 較佳化合物為

2刊(氣-甲⑽)·乙轉 氣甲基-甲基谱乙薄

2-(6基-[l*F](氟甲基-胺基)-乙畔 134249.doc •25- 200936170

2-[18F](3-氟-丙基胺基)-乙醇 2-[(3-[isF]氟-丙基)-甲基-胺基]-乙醇 2-[乙基-(3-[l8F](氟-丙基）-胺基]-乙醇 更佳化合物為

2-[(2-[呷]氟-乙基） _甲基-胺基]_乙醇 或

18F

2_[I8F](氟曱基-曱基-胺基)-乙醇 。 在茗二靡揉中，本發明進一步針對式II化合物， 其中R1、R2及R3個別且獨立地選自包含以下各基團之群： a) 氫， b) [F-18]-氟， c) [F-18]-氟-(CVC4)烷基， 134249.doc •26· 200936170 d) [F-18]-氟-(C2-C4)烯基， e) [F-18]-氟-(C2-C4)炔基， f) (CVC4)烷基， g) (C2-C4)烯基，及 h) (C2-C4)炔基。 較佳地，R1、R2及R3個別且獨立地選自包含以下各基團 之群： a)氫， ® b)[F-18]-氟， c) [F-18]-氟-(CVC4)烷基， d) [F-18]-氟-(C2-C4)烯基，及 e) [F-18]-氟-(C2-C4)炔基。 其中G係選自包含以下各基團之群： a) 氫， b) [F-18]-氟， _ c) [F-18]-氟-(Ci-CJ烷基， d) [F-18]-氟-(C2-C4)烯基， e) [F-18]-氟-(C2-C4)炔基， f) ((VC4)烷基， g) (C2-C4)烯基，及 h) (C2-C4)炔基。 較佳地，G個別且獨立地選自包含以下各基團之群： a) 氫， b) [F-18]-氟， 134249.doc 27- 200936170 C) [Ρ-18]·1-((ν(：4)烧基， d) [F_18]-氟-(C2-C4)烯基，及 e) [F-18]-氟-(C2-C4)炔基。 式Π、Π-l及ΙΙ·2之化合物適合作為癌症之放射療法、治 療監測及成像之藥物或藥劑。 在本發明之皋三靡漾中，式π化合物以藥物或藥劑形式 提供。

本發明亦係關於式Π化合物用於製造用於治療之藥物或 藥劑的用途。 在一更佳實施例中，該用途係關於癌症之治療。癌症包 括(但不限於）：癌瘤’諸如膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎 癌、肝癌、肺癌(包括小細胞肺癌）、食道癌、膽囊癌、印 巢癌、膦腺癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌及 皮膚癌、’淋巴及骨髓譜系之造血腫瘤、間葉細胞來源之腫 瘤、中樞外周神經系統腫瘤 '其他腫瘤，包括黑色素瘤、 精原細胞瘤、畸胎癌、骨肉冑、著色性乾皮病、角化棘皮 瘤、甲狀腺濾泡狀癌及卡波西氏肉瘤。 更佳地’癌症係選自肺癌（包括小細胞肺癌）、前列腺 癌、乳癌、卵巢癌或結腸癌。 本發明亦係針對一種用於治療 。亡种兮週 之經標記之式Π化合物引入患者中的步驟。 在本發明之以㈣中，式„化合物藉由在患者中使腫 瘤細胞及腫瘤組織與式π、ΙΜ 次_2之化合物接觸用於放 射療法>口療。可將本發明之放 射療法治療與已知癌症療法 134249.doc -28- 200936170 (諸如，化學療法）組合。 在本發明之茗四腐揉中，式π化合物係以診斷成像試劑 或成像試劑，較佳用於PET應用之成像試劑之形式提供。 本發明亦係關於式Π化合物用於製造成像試劑之用途。 在一更佳實施例中，該用途係關於癌症之成像。癌症包 * 括（但不限於）：癌瘤，諸如膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎 癌、肝癌、肺癌（包括小細胞肺癌）、食道癌、膽囊癌、卵 ©巢癌、騰腺癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌及 皮膚癌、淋巴及骨髓譜系之造血腫瘤、間葉細胞來源之腫 瘤、中樞外周神經系統腫瘤、其他腫瘤，包括黑色素瘤、 精原細胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、著色性乾皮病、角化棘皮 瘤、曱狀腺據泡狀癌及卡波西氏肉瘤。 更佳地’癌症係選自肺癌（包括小細胞肺癌）、前列腺 癌、乳癌、卵巢癌或結腸癌。 本發明亦係針對一種用於成像之方法，其包含將可偵測 〇 里之經標s己之式11化合物引入患者中且使該患者成像的步 驟。 • 在本發明之茗五廢揉中，提供包含式I化合物或其無機 酸或有機酸之醫藥學上可接受之鹽、其水合物、錯合物、 - 自旨、醯胺、溶劑合物或前藥的醫藥組合物。較佳地，醫藥 .且。物包含生理學上可接受之载劑、稀釋劑、佐劑或職 劑。 在一較佳實施例中，醫藥組合物包含式丨化合物，該式工 化合物為其醫藥學上可接受之水合物、錯合物、醋、釀 134249.doc •29· 200936170 胺、溶劑合物或前藥。 在本發明之編揉中’提供包含式叫匕合物或其無機 酸或有機酸之醫藥學上可接受之鹽、其水合物、錯合物、 酉曰、醯胺、溶劑合物或前藥的放射性醫藥組合物。 • 在一較佳實施例中，式11化合物為其醫藥學上可接受之 . 水合物、錯合物、酯、醯胺、溶劑合物或前藥。 較佳地，醫藥組合物包含生理學上可接受之載劑、稀釋 劑、佐劑或賦形劑。 本發明提供之放射性標記之式„化合物可於例如習知介 質（諸如，水性生理食鹽水介質）之任何醫藥學上可接受之 載劑或於血漿介質中，以用於靜脈内注射之醫藥組合物形 式靜脈内投與。該介質亦可含有習知醫藥物質，諸如用以 調整滲透壓之醫藥學上可接受之鹽、緩衝劑、防腐劑及其 類似物。較佳介質為生理食鹽水溶液及血漿。 合適之醫藥學上可接受之載劑為熟習此項技術者所已 ❹ 知在此方面’可參考（例如）Remington，s Practice of

Pharmacy ’ 第 13 版及 j· 〇f. pharmaceuticai Science & Technology，第 52卷’第 5期，9 月 _1〇 月，第 238-311 頁， 該專文獻以引用的方式包括於本文中。 式II化合物及醫藥學上可接受之載劑（例如）於水性介質 中之漠度隨特定使用領域而變化。當可實現成像標靶（例 如’腫瘤）之滿意觀測時，存在足夠量之醫藥學上可接受 之載劑。 在東七虑揉中，本發明係針對式ΠΙ化合物， 134249.doc -30 - 2 200936170

或其無機酸或有機酸之醫藥學上可接受之鹽、其水合物、 . 錯合物、酯、醯胺、溶劑合物或前藥， 其中 γ2係選自包含以下各基團之群： ® a) -N(A2)-(CH2)k-R3，及 b) -N=C(U3)(U4)； 在一較佳實施例中，Y2係選自包含以下各基團之群： a) -N(A2)-(CH2)k-R3 ; R、R及R3個別且獨立地選自包含以下各基團之群： a) 氫， b) [F-18]·氟 _(Cl_c4)烧基， φ c) 氟-(C2-C4)稀基及 d) [F-18]·氟 _(C2_C4)块基； 在一較佳實施例中，Ri、R2及R3個別且獨立地選自包含以 下各基團之群： a)氫，及 bMP_18]·氟_(Ci_c4)坑基’（Ci_C4)烧基更佳為心⑸烧 基或（CVc2)院基； G係選自包含以下各基團之群： a)氫， 134249.doc -31· 200936170

:)[F_18]-氟 _(Ci_C4)燒基， d) [F_18]-氟-(c2-c4)稀基，及 e) [F-18]-氟 _(C2_C4)炔基； 在-較佳實施例中，G係選自包含以下a) 氫， ^ b) [F_18]-氟’及 氟(Cl_C4)垸基’ (Cl像基更佳為(Cl-C3)烧 基或（C1-C2)烷基； A2係選自包含以下各基團之群： a)甲基，

C b) 乙基，及 c) L3 ；

在一更佳實施例中 a) f基，及 b) L3 ； A2係選自包含以下各基團之群： ϋ3及ϋ4個別且獨 a)芳基， 立地選自包含以下各基團之群·· b) 第三丁基 c) 氫， d) 甲基硫基， e) 鹵基-芳基， 0羥基·芳基， g)硝基-芳基， I34249.doc -32 - 200936170 匕）（(^-〇4)烧基-芳基，及 i) ((CVC4)烷氧基）·芳基； 選自包含 以下各 在一較佳實施例中，U3及U4個別且獨立地 基團之群： a)芳基， b) ((C1-C4)烧礼基）-芳基，及 C) (CVC4)烷基-芳基； ❹ 在一更佳實施例中，芳基為苯基； 在一更佳實施例中，（(Cl_C4m氧基）_芳基為 基，其中芳基較佳為苯基； ％基、芳 在一更佳實施例中，（C】_C4)烷基_芳基為曱基-芳 芳基較佳為苯基； &’其中 L1係如上文所定義； L3係如上文所定義；

k為0至4之整數； 數； k較佳為0至2之整數且k更佳為 〇至1之整 n為〇至3之整數；η較佳為0至1之整數且„更佳為〇 在一較佳實施例中，式in化合物恰含有—個[Fl8]氟原 在一較佳實施例中，式1]：1化合物為其醫藥學上可接受之 水合物、錯合物、酯、酿胺、溶劑合物或前藥。 較佳化合物為 134249.doc -33- 200936170

[F-19]乙基-氟甲基-[2-(卜甲 氧基-環己氡基）-乙基】-胺 [F-19]氟甲基-[2-(四氯-哌喃-2- [19F]|L甲基-(2-甲氡基 基氡基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯 甲氧基-乙基)-甲基-胺

(2-[lsF]氟-乙基M2-甲氡基 甲氡基-乙基）-甲基-胺 [F-19](2-氟乙基）-[2-(四氩-呶喃-2-基氧基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯 [F-19]乙基-(2-氣-乙基）-[2-(1-甲氡基-環己氡基）-乙基]-胺

[F-19]乙基-(3-氟-丙基H2-(1-甲氡基-環己氧基）-乙基]-胺 [F-19](3-氱-丙基H2-(四氩-味嘀- (3-[丨甲]氱-丙基H2-甲軋 2-基氧基）-6基]-胺基甲酸第三丁鲳 基甲氣基-乙基）-甲基-胺 在茗七靡揉中，本發明進一步針對A2為（Ci-C4)烷基之式

III化合物。A2較佳為（CVCz)烷基。A2更佳為（C!)烷基，意 謂曱基。 在臬七應揉中，本發明進一步針對式III化合物， 其中R1、R2及R3個別且獨立地選自包含以下各基團之群： a) 氫， b) [F-18]-氟， c) [F-18]-氟-(CVCO烷基， d) [F-18]-氟-(C2-C4)烯基， -34- 134249.doc 200936170 e) [F-18]-氟-(C2-C4)炔基， f) (C,-C4)烷基， g) (C2-C4)烯基，及 h) (C2-C4)快基。 較佳地，R1、R1R3個別且獨立地選自包含以下各基團 之群：

b) [F-18]·氟，

c) [F-18]-氟-(Ci-CJ烧基， d) [F-18]-氟-(C2-C4)稀基，及 e) [F-18]-氟-(C2-C4)炔基。 G係選自包含以下各基團之群： a) 氫， b) [F-18]·氟， c) [F-18]-氟-((VC4)烷基， d) [F-18]-氟-(C2-C4)烯基， e) [F-18]-氟-(C2-C4)块基， f) (C丨-C4)烷基， g) (C2-C4)烯基，及 h) (C2-C4)炔基。 包含以下各基團之群： 較佳地’ G個別且獨立地選自 a)氫， b) [F-18]，氟， c) [F-18]-氟-(CVCU)貌基， 134249.doc • 35 - 200936170 d) [F-18]-氟 _(c2_C4)稀基，及 e) [F-18]-氟 _(c2-c4)块基。 在一較佳實施例中，式III化合物為其醫藥學上可接受之 水合物、錯合物、酯、醯胺或溶劑合物。 式111化合物包含保護基及F18同位素部分。 式III化合物為適於藉由去保護反應獲得式π化合物之中 間化合物。式III化合物適合作為癌症之放射療法、治療監 測及成像之藥物或藥劑。

在較佳實施例中’式III化合物經定義為化合物ni_ i，

或其無機酸或有機酸之醫藥學上可接受之鹽、其水合物、 錯合物、酯、醯胺、溶劑合物或前藥， 其中 A1係選自包含以下各基團之群： 甲基， 乙基，及 L3(保護基）； L3係如上文所定義， L1係如上文所定義，且 m為0至4之整數。 m較佳為〇至2之整數更佳為〇至丨之整數。 在一較佳實施例中’式ΠΙ]之化合物為其醫藥學上可接 134249.doc • 36 · 200936170 觉之水合物、錯合物、酯、醯胺、溶劑合物或前藥。 在一更佳實施例中，式ΙΠ“之化合物為其醫藥學上可接 受之水合物、錯合物、酯、醯胺或溶劑合物。 在另一實施例中，化合物ΙΙΙ-1係如上文所定義，其中Α1 為（CVC4)烷基。ΑΙ較佳為（C1_C2)烷基。Al更佳為烷 基，亦即甲基。 式111_ 1之化合物為適於藉由使式III-1之化合物去保護來 獲待式11-1之化合物的中間化合物。式III-1之化合物適合 作為癌症之放射療法、治療監測及成像之藥物或藥劑。 在東八廣揉中’本發明係針對用於獲得式III化合物之方 法，其中 k、η、R1、R2、R3、G、A2、L1、L3、“及…係 如上文所定義。此尤其包括以上提及之所有較佳實施例。 意外地’已確定三種方法以供獲得式⑴或⑴—丨之化合 物0 第一種方法包含自式I化合物直接進行氟標記反應以獲 得式III化合物，亦即一步法。 用於獲得式III化合物之放射性標記方法包含以下步驟： -使式I化合物與氟化劑反應以獲得式ΠΙ化合物。 在一較佳實施例中’氟化劑為氟放射性同位素衍生物。 更佳地’該氟放射性同位素衍生物為衍生物。更佳 地’ 18f放射性同位素衍生物為4,7，13，16,21，24_六氧雜_ 1，1〇-二氮二環[8.8.8]-二十六烷 K18F(冠醚鹽 Kryptofix K18F)、K丨8F、H18F、KH,8F2、Cs丨8F、Na18F 或丨8F 之四烷 基鍵鹽（例如’ [F-18]氟化四丁銨）。氟化劑更佳為k18F、 134249.doc -37- 200936170 H F或KH18F2，最佳為1^817(181?氟陰離子 第二種方法包含使用氟標記之式IV化合物作為取代基取 代式VI化合物之氮官能基以獲得式m或m_丨之化合物的步 驟。 用於獲得式III化合物之放射性標記方法包含以下步驟： -自式V化合物獲得式Ιν化合物，及 -使式IV化合物與式VI化合物反應。 式IV化合物為

或其無機酸或有機酸之醫藥學上可接受之鹽、其水合物、 錯合物、酯、酿胺、溶劑合物或前藥， 其中 m為0至4之整數’ m較佳為0至2之整數且m更佳為〇至1 之整數，且 ❹ R4為離去基® 離去基為熟習此項技術者所已知或顯而易見且取自（但 • 不限於）8丫11让68丨3(1982)，第85-125頁，表2(第86頁）；（此 表2之最後輸入需要修正："n-C4F9S(0)2-〇-九氟丁續酸鹽" 替代"n-C4H9S(0)2-0-九氟丁 磺酸鹽··），Carey 及 Sundberg， Organische Synthese，（1995)，第 279-281 頁，表 5.8 ;或 Netscher，Recent Res. Dev. Org. Chem.，2003, 7, 7卜83，流 程1、2、10及15中所述或指定之彼等基團。 134249.doc -38- 200936170 在-更佳實施例中，R4係選自包含以下各基團之群： a) 碘， b) 溴， c) 氯， d) 甲磺醯氧基， e) 甲苯磺醯氧基， f) 二氟甲基確醯氧基，及 g) 九既丁基續釀氧基； ® 式V化合物為 r4^H；R4

V 或其無機酸或有機酸之醫藥學上可接受之鹽、其水合物、 錯合物、S旨、酿胺、溶劑合物或前藥， 其中 R4係如上文所定義’且 ® m為0至4之整數’ m較佳為〇至2之整數且^更佳為〇至工 之整數。 式VI化合物為

VI 或其無機酸或有機酸之醫藥學上可接受之鹽、其水合物、 錯合物、酯、敏胺、溶劑合物或前藥’ 134249.doc •39· 200936170 其中 A1係選自包含以下各基團之群： a) 甲基， b) 乙基，及 c) L3(保護基）； L3係如上文所定義， L1係如上文所定義，且 m為0至4之整數，m較佳為0至2之整數且m更佳為 之整數。 在另一實施例中，用於獲得式III化合物之放射性方 法包含以下步驟： -使式IV化合物與式VI化合物反應。 該方法描述於流程3中》 用於獲得式III-1化合物之放射性標記方法包含以下步 驟： -自式V化合物獲得式IV化合物，及 -使式IV化合物與式vi化合物反應。 其中式IV化合物為

IV 或其無機酸或有機酸之醫藥學上可接受之鹽、其水合物 錯合物、酯、酿胺、溶劍合物或前藥， 其中 134249.doc -40· 200936170 m為0至4之整數，且 R4為離去基， 式V化合物為 r4^UR4

V 或其無機酸或有機酸之醫藥學上可接受之鹽、其水合物、 ' 錯合物、S旨、酿胺、溶劑合物或前藥， 〇 * ^ R4係如上文所定義，且 m為0至4之整數， 式VI化合物為 Η

VI 或其無機酸或有機酸之醫藥學上可接受之鹽、其水合物、 魏 錯合物、酯、醢胺、溶劑合物或前藥， 〇 其中 Α1係選自包含以下各基團之群： a) 甲基， b) 乙基，及 c) L3(保護基）； L3係如上文所定義， L1係如上文所定義，且 m為0至4之整數， 134249.doc •41 - 200936170 其中式ΙΙΙ-l之化合物為

或其無機酸或有機酸之醫藥學上可接受之鹽、其水合物、 . 錯合物、酯、醯胺、溶劑合物或前藥， 其中 A1係選自包含以下各基團之群： © 曱基， 乙基，及 L3(保護基）； L3係如上文所定義.， L1係如上文所定義，且 m為0至4之整數。 在另一實施例中，用於獲得式之化合物之放射性標 記方法包含以下步驟： Ο -使式IV化合物與式VI化合物反應。 第三種方法包含使用[F-18]氟陰離子自式VII化合物直接 進行放射性同位素標記反應，亦即一步法。 用於獲得式III化合物之放射性標記方法包含以下步驟： -使式VII化合物與氟化劑反應。 氟化劑係如上文所定義。 式VII化合物為 134249.doc -42- 200936170

或其無機酸或有機酸之醫藥學上可接受之B®、甘^ λ ^ 丹水合物、 錯合物、醋、醯胺、溶劑合物或前藥， 其中 Υ2係選自包含以下各基團之群：

Oa) -N(A3)-(CH2)U-Q6，及 b) -N=C(U5)(U6)， 在一更佳實施例中，Y2係選自包含以下各基图之群： a) -N(A3)-(CH2)u-Q6 ; Q4、Q5及Q6個別且獨立地選自包含以下各基團之群： a)氫，及 b) iAccvco烷基； c) L4-(C2-C4)烯基，及 _ d) L4-(C2-C4)炔基； 在一較佳實施例中，Q4、亇及Q6個別且獨立地選自包含以 下各基團之群： a)氫，及 b) L -(CVCO烷基’（Ci_C4)、虎基更佳為（Ci C3)烧基或 (CVCJ燒基； A3係選自包含以下各基圏之群·· a)甲基， b)乙基，及 134249.doc -43- 200936170 A3係選自包含以下各基團之群： c) L3(保護基）； 在一更佳實施例中 a)曱基，及 b) L3(保護基）； 炉及妒個別且獨立地選自包含以下各基團之群: a)芳基， b) 第三丁基， c) 氫， ❹

d) 甲基硫基， e) 鹵基-芳基， f) 羥基-芳基， g) 硝基-芳基， h) (C丨-C；4)院基-芳基，及 0 ((CVC4)烷氧基）·芳基； 在一更佳實施例中’芳基為苯基； 在一更佳實施例中，ar U 1-C4)烧氧基）_方基為甲氧基 基，其中芳基較佳為苯基；

在一更佳實施例中，rP A 4 «· A (L1-C：4)烧基-方基為甲基_芳基，其 芳基較佳為苯基； ' E2係選自包含以下各基團之群: a) 氫， b) L4， e) L4_(Ci-C4)燒基， d) L4-(C2-C4)烯基，及 134249.doc -44 - 200936170 e) L4-(C2-C4)炔基； 在一較佳實施例中，E2係選自包含以下各基團之群： a) 氫， b) L4，及 C) 烷基，（CVC4)烷基更佳為（Cl_c3)烧基或 (CVC2)烷基； L1係如上文所定義； L4為離去基且選自包含以下各基團之群： a) 氣， b) 溴， c) 硬， d) 甲磺醯氧基，及 e) 曱苯磺醯氧基； 在一較佳實施例中’ L4係選自以下各基團之群： a) 演， b) 甲磺醯氧基，及 c) 曱苯磺醯氧基； u為0至4之整數；u較佳為〇至2之整數且^更佳為〇至1之整 數； h為0至3之整數；h較佳為〇至1之整數且h更佳為〇 在一較佳實施例中，式VII化合物恰含有一個離去基。 在一較佳實施例中，式VII化合物為其醫藥學上可接受 之水合物、錯合物S酯、酿胺、溶劑合物或前藥。 在篇八靡揉中，本發明進一步針對A3為（Ci_C4)烷基之式 134249.doc -45- 200936170 VII化合物。，較佳為（Cl-C2)烷基。A3更佳為（Ci)烷基， 意謂甲基。 在東八廣在中，本發明進一步針對式VII化合物， 其中Q4、Q5及Q6個別且獨立地選自包含以下各基團之群： a) 氫， b) L4， C) L4-(Ci-C4)烧基， d) L4-(C2-C4)烯基， e) L4-(C2-C4)炔基， f) (CVC4)烷基， g) (C2-C4)稀基，及 h) (C2-C4)炔基。 較佳地’ Q4、QlQ6個別且獨立地選自包含以下各基 團之群： a) 氫， b) L4， c) L4-(Ci-C4)烧基， d) L4-(C2-C4)烯基，及 e) L4-(C2-C4)炔基。 E係選自包含以下各基團之群. a) 氫， b) L4， c) L4_(C丨-C4)烧基， d) L4-(C2-C4)烯基， 134249.doc 46- 200936170 e) L4-(C2-C4)炔基， f) (q-cu)烷基， g) (c2-c4)烯基，及 h) (C2-C4)炔基。 較佳地，E個別且獨立地選自包含以下各基團之群： a) 氫， b) L4， C) L4-(Ci-C4)烧基， d) L4-(C2-C4)烯基，及 e) L4-(C2-C4)炔基。 在一較佳實施例中’式VII化合物為其醫藥學上可接受 之水合物、錯合物、酯、醯胺或溶劑合物。 式VII化合物包含保護基及離去基。 在漭尤靡揉中，本發明係針對式IX之新穎化合物，

或其無機酸或有機酸之醫藥學上可接受之鹽、其水合物、 錯合物、醋、酿胺、溶劑合物或前藥， 其中 R5及R6個別且獨立地選自包含以下各基團之群： a) 氫，及 b) [F-18]-氟-((VCd烷基， 134249.doc -47- 200936170 c) [F_18]-氟-(c2_C4)稀基，及 d) [F-18]-氟 _(C2-C4)炔基； 在一較佳實施例中，“及R6個別且獨立地選自包含以下各 基團之群： a) 氫，及 b) [F-18]-氟-(c,-c4)貌基，（c〗-C4)焼基更佳為（Ci-C3)烧 . 基或（Ci-C2)烷基； R7係選自包含以下各基團之群： ® a) (Ci-Q)燒基， b) (CVC6)烯基， c) (Ci-C6)炔基， d) 芳基，及 e) 芳基-((VC6)烧基； 在更佳實施例+，R2(Ci_C6)烧基係選自基團（Ci_c3)烧 基’更佳為甲基或乙基； φ 在一更佳實施例中，R7之芳基係選自苯基 在-更佳實施例中，式IX化合物恰含有傅氣原 子。 在束尤應祿中，本發明進一步針對式邮合物， : 個別且獨立地選自包含以下各基團之群： a) 氫， b) [F-18]-氟， c) [F-18]-氟 _(Cl_C4)烧基， d) [F-18]-氣 _(c2_C4)稀基， 134249.doc -48 - 200936170 e) [F-18]·氟-(C2-C4)块基， f) (CVC4)烷基， g) (C2-C4)婦基，及 h) (C2-C4)快基； 較佳地R及R個別且獨立地選自包含以下各基團之 a)氫， 野： b) [F-18]-氟， ❹ c) [F-18]·敗-(q-CO燒基， d) [F-18]-氟-(C2-C4)稀基，及 e) [F-18]-氟-(c2-c4)块基 β 在東十廢射，本發明係針對式χ之㈣化合物

或其無機酸或有機酸之醫藥學上可接受之鹽、其水人物 錯合物、酯、醯胺、溶劑合物或前藥， 其中 Q7及Q8個別且獨立地選自包含以下各基團之群： a)氫， b) L2-(C〗-C4)貌基， c) L2-(C2-C4)婦基，及 d) L2-(C2-C4)炔基 在一較佳實施例中 基團之群： Q7及Q8個別且獨立地選自 包含以下各 134249.doc -49· 200936170 a)氫，及

WlMcvcj烷基，（cvc4)烷基更佳為（Ci C3)烧基或 (C1-C2)烧基； 其中R7A L2係如上文所定義。 在一較佳實施例中，式X化合物恰含有一個L2。 在茗十腐揉中，本發明進一步針對式X化合物， 其中Q7及Q8個別且獨立地選自包含以下各基團之群： a)氫， 〇 b) L2， C) ιΛ((ν〇:4)烷基， d) L2-(C2-C4)烯基， e) L2-(C2-C4)炔基， f) (CVC4)烷基， g) (C2-C4)烯基，及 h) (C2-C4)炔基； g 較佳地，Q7及Q8個別且獨立地選自包含以下各基團之群： a) 氫， b) L2， c) LMCrCd烷基， d) L2-(C2-C4)烯基，及 e) L2-(C2-C4)炔基。 在漭十一靡揉中，本發明係針對用於獲得式IX化合物之 方法，其中Rs、R6及R7係如上文所定義。 意外地’已確定兩種方法來獲得式IX化合物。 134249.doc •50- 200936170 第一種方法係由式IX化合物與氟化劑之反應組成β 用於獲得式IX化合物之放射性標記方法包含以下步 -使式XI化合物與氟化劑反應。 式IX化合物係如上文所定義。 氟化劑係如上文所定義。 式XI化合物為

或其無機酸或有機酸之醫藥學上可接受之鹽、其水合物、 錯合物、酯、醯胺、溶劑合物或前藥， 其中 Q9及Qle個別且獨立地選自包含以下各基團之群： a) 氫， b) L'CVCd烷基， 〇 c) L -(C2-C4)稀基，及 d) L4-(C2-C4)炔基； 在一較佳實施例中，Q9及Q1(>個別且獨立地選自包含以下 各基團之群： a) 氫，及 b) L'h-CO烷基，（Cl-C4)烷基更佳為（Ci_c3)烷基或 (C1-C2)烷基； 其中R及L4係如上文所定義。 在一較佳實施例中，式XI化合物恰含有一個L4。 134249.doc -51 - 200936170 在茗十一虑彦柬一赛才祛中，本發明進一步針對式χι化 合物，其中Q9及Q10個別且獨立地選自包含以下各基團之 群： 氫， L4， 烷基， • L4-(C2-C4)烯基， L4-(C2-C4)炔基， ® (CVC4)烷基， (c2-c4)烯基，及 (c2-c4)炔基。 較佳地’ Q9及Q1®個別且獨立地選自包含以下各基團之 群： a)氫， L4， _ i/KCVCd 烷基，

D L4-(C2-C4)烯基，及 L4-(C2-C4)炔基。 第二種方法為使Q7、Q8、L2及R7係如上文所定義之式X 化合物與氟化劑反應。 用於獲得式IX化合物之放射性標記方法包含以下步驟· -使式X化合物與氟化劑反應。 式IX及X之化合物係如上文所定義。 氟化劑係如上文所定義。 134249.doc -52- 200936170 在茗十二靡樑中，本發明係針對用於獲得式π或II-l之 化合物之方法，其中R1、R2、r3、G及z係如上文所定 義。 意外地，已確定三種方法以供獲得式II或IM之化合 物0 用於獲得式II化合物之第一種方法包含使自式I或VII之 化合物產生的式III化合物直接去保護之步驟。 用於獲得式II化合物之放射性標記方法包含以下步驟： ❹ -用氟化劑放射性標記式I或VII之化合物以獲得式III化 合物，及 -使式III化合物去保護。 式Ϊ、II、III及VII之化合物係如上文所定義。 氟化劑係如上文所定義。 在一較佳實施例中，用於獲得式II化合物之放射性標記 方法包含以下步驟： ^ -用氟化劑放射性標記式I或VII之化合物以獲得式IIHb 合物，及 -使式III化合物去保護， 其限制條件為式II中之Z係選自由氫、甲基及乙基組成之 群；其限制條件為式II化合物恰含有一個[F-18]氟基。 式1、Π、III及VII之化合物係如上文所定義。 氟化劑係如上文所定義。 在另—實施例中，用於獲得式Π化合物之放射性標記方 法包含以下步驟： 134249.doc -53- 200936170 -使式III化合物去保護， 其限制條件為式II中之Z係選自由氫、甲基及乙基組成之 群；其限制條件為式II化合物恰含有一個[F-18]氟基。 式II及III之化合物係如上文所定義。 用於獲得式II化合物之第二種方法包含氟標記之式IV化 - 合物（其中R4係如上文所定義）與式VIII化合物之氮官能基 ' 進行取代反應的步驟。 用於獲得式II化合物之放射性標記方法包含以下步驟： ® -用放射性氟化劑放射性標記式V化合物以獲得式IV化 合物，及 -用式VIII化合物取代式IV化合物。 式II、IV及V之化合物係如上文所定義。 氟化劑係如上文所定義。 式VIII化合物為

A4、^4rOH

© VIII 或其無機酸或有機酸之醫藥學上可接受之鹽、其水合物、 -- 錯合物、醋、醯胺、溶劑合物或前藥， 其中A4為 a) 氫， b) 甲基，或 c) 乙基； w為0至3之整數；w較佳為0至1之整數且w更佳為0 134249.doc -54- 200936170 在一較佳實施例中，氟化劑為氟放射性同位素衍生物。 更佳地’該氟放射性同位素衍生物為18F衍生物。更佳 地’ 18F衍生物為七乃^^^‘六氧雜丄丨^二氮二環 [8.8.8]-二十六烷尺18?(冠醚鹽1^>^0仏1〇8?)'尺丨8?、 Η%、ΚΗΐ8ρ2、Cs18F、Na丨8F或UF之四烷基銨鹽（例如， • [F·18]氟化四丁銨）。氟化劑更佳為K丨8F、HUF或KH18F2， : 最佳為k18f(18f氟陰離子）。 在一更佳實施例中’藉由使F_ 1 8標記之式IV化合物與式 VIII化合物反應來獲得式π化合物，其中 式VIII化合物為 2·甲基胺基-乙酵， 且式IV化合物係選自包含以下各物之群： a) [F-18]-氟甲基·Κ4， b) [F-18]-氟乙基_r4， 其中R4係如上文所定義。 〇 在另一實施例中，用於獲得式II化合物之放射性標記方 法包含以下步驟： -用式VIII化合物取代式1¥化合物， 其申式II、IV及VIII之化合物係如上文所定義。 在另實施例中，用於獲得式II-1之化合物之放射性標 記方法包含以下步驟： -用放射性氟化劑放射性標記式¥化合物以獲得式〗乂化 合物，及 -用式VI11化合物取代式IV化合物， 134249.doc •55· 200936170 其中式IV、V及VIII之化合物係如上文所定義， 式II-1為

A4、-Mr0H

IM 其中A4係選自包含氫、甲基及乙基之群； w為0至3之整數，且 m為0至4之整數。

在另一實施例中，用於獲得式II-1之化合物之放射性標 記方法包含以下步驟： -用式VIII化合物取代式IV化合物。 其中式IV及VIII之化合物係如上文所定義。 在一較佳實施例中，式II-1之化合物係如上文所定義， 其中A4為（CVC4)烷基。A4較佳為（CVC2)烷基。A4更佳為 (C!)烷基，意謂甲基。 第三種方法包含使由式X或XI之化合物產生之式IX化合 物去保護的直接步驟，其中R5、R6及R7。 用於獲得式II化合物之放射性標記方法包含以下步驟： -用氟化劑放射性標記式X或XI之化合物以獲得式IX化 合物，及_ -使式IX化合物去保護。 式II、IX、X及XI之化合物係如上文所定義。 在另一實施例中，用於獲得式II化合物之放射性標記方 法包含以下步驟： 134249.doc -56- 200936170 -使式ιχ化合物去保護。 式II及IX之化合物係如上文所定義。 用於獲得式Π-2之化合物之放射性標記方法包含以下步 驟· -用氟化劑放射性標記式乂或χι之化合物以獲得式以化 合物，及 •使式IX化合物去保護， 其中式IX、X及XI之化合妝 ❹ 且其中式II- π σ物係如上文所定4 2為 〇

其中 R5及R6個別且獨立地選 a)氫， 包含以下各基團之群： b) [F-18]-氟， C) [F·18]-氟-(C〗-C4)燒基， d) [F-18]-氟-(c2_C4)稀基， e) [F-18]-氟 _(c2_c4)块基， f) (Ci-CJ烷基， g) (C2-C4)稀基，及 h) (C2-C4)炔基； 其限制條件為式Π_2之 4匕合物恰含有 134249.doc '57« 200936170 子。 較佳地’ R5及R6個別且獨立地選自包含以下各基團之群： a) 氫， b) [F-18]-氟， c) 17-18)-1-((:,-(:4)烧基， d) [F-18]·氣-(C2-C4)稀基及 e) [F-18]-氟 _(C2-C4)炔基。

式II-2、IX、X及XI之化合物係如上文所定義。 在另一實施例中，用於獲得式H-2之化合物之放射性標 記方法包含以下步驟： -使式IX化合物去保護。 式II·2及IX之化合物係如上文所定義。 在本發明之漭十三腐揉中，式ΙΠ4ΙΧ之化合物係以藥物 或藥劑形式提供。 發明亦係關於式III或ΙΧ之化合物用於製造用於治療之 藥物或藥劑的用途。 在一更佳實施例中，該用途係關於癌症之治療。癌症包 括(但不限於）：㉟瘤’諸如膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎 癌、肝癌、肺癌（包括小細胞肺癌）、食道癌、膽囊癌、印 =、姨腺癌、[癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌及 癌、淋巴及骨髓譜系之造血腫瘤、間葉細胞來源之腫 瘤、中樞外周神經系統腫瘤、其他_，包括黑色素瘤、 Γ細胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、著色性乾皮病、角化棘皮 瘤、甲狀腺濾泡狀癌及卡波西氏肉瘤。 I34249.doc -58- 200936170 更佳地，癌症係選自肺癌（包括小細胞肺癌）、前列腺 癌、乳癌、卵巢癌或結腸癌。 本發明亦係針對用於治療之方法，其包含將合適量之經 標記之式III或IX化合物引入患者中的步驟。

在本發明之東靡檬中，式卬或以之化合物藉由在有 需要之患者中使腫瘤細胞及腫瘤組織與式ΠΙ或1;^之化合物 接觸用於放射療法治療。可將本發明之放射療法治療與已 知癌症療法（諸如，化學療法）組合。 在本發明之漭十四靡揉中，式出或以之化合物係以診斷 成像試劑或成像試劑形式，較佳以用於ρΕΤ應用之成像試 劑形式提供。 本發明亦係關於式ΙΠ或汊之化合物用於製造成像試劑之 用途。 在一更佳實施例中，該用途係關於癌症之成像。癌症έ 括(i_不限於）·癌瘤，諸如膀胱癌、乳癌、結腸癌、， 癌、肝癌、肺癌(包括小細胞肺癌）、食道癌、膽囊癌、^ 巢癌騰腺癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌石 皮膚癌淋巴及月髓譜系之造灰腫瘤、間葉細胞來源之用 瘤中樞外周神經系統腫瘤、其他腫瘤，包括黑色素瘤 精原細胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、著色性乾皮病、角化棘义 瘤、曱狀腺濾泡狀癌及卡波西氏肉瘤。 更佳地’癌症係選自肺癌(包括小細胞肺癌）' 前歹“ 癌、乳癌、卵巢癌或結腸癌。 發月亦係針對—種用於成像之方法其包含將可债; 134249.doc •59· 200936170 量之經標記之式III或IX之化合物引入患者中且使該患者成 像的步驟。 在茗十五腐截中’本發明係針對一種套組，其包含含有 預定量之具有以下通用化學式中之任一者的化合物或其混 合物之小瓶： a) 式I化合物； b) 式V及VI之化合物； c) 式V及VIII之化合物；

d) 式VII化合物； e) 式X化合物；或 f) 式XI化合物。 此外’根據本發明之此態樣’該套組包含具有如上文揭 示之通用化學式之化合物以及可接受之載劑、稀釋劑、賦 形劑或佐劑或其混合物。 在東十片廣读中’本發明係針對關於任何氧同位素之化 合物、方法、醫藥組合物及套組《其意謂即使本發明描述 18F標記之化合物、18F放射性標記方法及Up醫藥組合物， 但本發明亦涵蓋包含用於氟標記及用於之任何氣同位素 (放射性及非放射性同位素）之本發明化合物。 在茗十七靡揉中’本發明係針對本發明之化合物用於治 療監測之用途。本發明提供式III、III-1、II、ττ , τ & 、ΙΙ-2 或 IX之PET-示蹤劑以供監測化學治療劑。PET_示蹤劑吸收至 腫瘤組織或腫瘤細胞中反映且展示病期（例如，腫瘤尺寸） 及癌症相關代謝（例如，膽鹼激酶）。 134249.doc 200936170 本發明係關於式III、IIM、π ' IM、π_2或IX之化合物 用於癌症之治療監測之用途。 本發明係關於一種用於癌症之治療監測之方法，該方法 包含以下步驟： a)在患者中使癌症成像或量測式ΙΠ、ΙΠ·ι、π、Π1、π_2 或IX之化合物之吸收，及 ' b)根據需要重複步驟a)。 本發明中所揭示之所有化合物包含其無機酸或有機酸之 〇 醫藥學上可接受之鹽、水合物、錯合物、酯、醯胺、溶劑 合物或前藥。 在一較佳實施例中，本發明之化合物為其醫藥學上可接 受之水合物、錯合物、酯、醯胺、溶劑合物或前藥。更佳 為其醫藥學上可接受之水合物' 錯合物、酯、醯胺或溶劑 合物。 熟S此項技術者應清楚式II、〖Η、IX、IV、ιι_ι、ιι_2或 Q ΠΙ_1之化合物可由冷氟原子19F標記。本發明進一步針對放 射性同位素18F經丨 > 置換之式„、m、汊、ιν、ΙΜ、π2 或III_ 1之化合物及用於獲得放射性同位素1 經1 9f置換之 式II、III、IX、IV、n_i、π·2或IIM之化合物或其無機酸 或有機酸之醫藥學上可接受之鹽、其水合物、錯合物、 醋、酿胺、溶劑合物或前藥的方法。 19上文所揭示之較佳實施例因此包括放射性同位素uF經 19F置換之式n、m、IX、w、IM、„_2或IIM之化合 物。 134249.doc -61 - 200936170 放射性同位素18F經19F置換之較佳式II化合物為以下各 物：

2-[lsF](氟-甲基胺基)-乙酵 2-[呷](氟甲基-甲基-胺基)-乙酵 2-(乙基-[19F](氟甲基-胺基）-乙醇

2-[19F](2-氟-乙基胺基)-己醉 2-[(2-[lslF]氟-乙基)-甲基-胺基]-乙酵 2-[乙基-(2-[lflF](氟-乙基)-胺基]-乙酵

2-[13F](3-l-丙基胺基)-乙醇 2-[(3-[岬]氟-丙基)-甲基-胺基]-6蛘 2-[乙基-(3-[19F](|L-丙基)-胺基]-乙酵 更佳化合物為以下各物：

2-[(2-[19F]氟-乙基)-甲基-胺基]-乙醇 或 134249.doc -62· 200936170

OH 2-(乙基-[19F]氟甲基-胺基)-乙醇 放射性同位素18F經19F置換之較佳式III化合物為以下各 物：

[F-19]氟甲基-[2-(四氩-哌喃-2-基氡基）-乙基]-胺基甲酸第三丁酯 [igF]氟甲基-(2-甲氧基 甲氡基-乙基)-甲基-胺 [F-19]乙基-氟甲基-[2-(1-甲氣基-環己氣基)-6基]-胺

[F-19K2-氟-乙基）-[2-(四氩-哌喃-2-基氧基）-乙基]-胺基甲酸第三丁酯 (2-[呼]氟-乙基）-(2-甲氡 基甲氧基-乙基)-甲基-胺 [F-19]乙基-(2-氟-乙基H2-(1-甲軋基-環己軋基基]-胺 ❹

[F-19]乙基-(3-氣-丙基）-[2-(1-甲氧基-環己氡基）-乙基]-胺 [F-19K3-H-丙基)-[2-(四氪-哌喃- (3-[10F]H-丙基 M2-甲氧 2-基氧基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯 基甲氡基-乙基> 甲基-胺 更佳化合物為以下各物： 63- 134249.doc 200936170

F

[19F]歎^基-(2-f氧基 甲氧基-乙基)-f基-胺

[I9F]氟甲基-(2-甲氧基 甲氧基-乙基)-甲基-胺 本發明係針對用於獲得放射性同位素！8^19f置換 II、III、IX、Ιν、Π_1、私训丨之化合物的方法。_ 方法包含分別使本發明化合物(包含式n、mu II 1 π_2或IIM之化合物）之前驅體經標記或經取代及 去保護的步驟，其限制條件為18ρ不存在。在當前狀況 下’氟化劑為熟知之、部分，諸如造成19ρ而非％標記於 式^卜^叫^或叫之化合物上之敦原 子0 放射性同位素〗8F經19f置換之式π、m、IX、IV、IM、 n-2或ΠΜ之化合物可用於製造藉由修饰牽涉於如上文所 ，義之癌症疾病中之生物標乾而用於治療癌症之藥物。 F本發明化合物可抑制牵涉於癌症疾病中之受體 體分子。 / 本發明係針對包含放射性同位素18F經19f置換之式π、 U-l、ΙΙ-2或ΙΙΙ-1之化合物或其無機酸或有 機酸之醫藥學上可接受之鹽、其水合物、錯合物、醋、酿 134249.doc 200936170 胺、溶劑合物或前藥的醫藥組合物》較佳地，醫藥組人物 包含生理學上可接受之載劑、稀釋劑、佐劑或職形劑。 另外’上文第十五態樣中所揭示之套組進—步包含放射 性同位素18F經丨9f置換之式π、ΙΠ、IX、IV、IM、π 2或 ΙΗ-1之化合物。在成像過程期間19F化合物用作參考。 • 先前揭示之所有實施例在此處適用於 :物、組合物、方法、套組及用途。 本發明有權亦涵蓋SPECT成像。 ° 定義 術語"烷基"係指僅由碳及氫組成之不含不飽和且具有規 定數目之碳的直鏈或支鏈單價或二價基團，諸如曱基 (C!)、乙基（C2)、正丙基（C3)、^甲基乙基（（C3)異丙基）、 正丁基（C4)、正戊基（C：5)及其類似基團。烷基更佳為C1-C4 燒基。 術語"烯基”如關於烷基類似定義，但分別含有至少一個 φ 碳-碳雙鍵。烯基更佳為c2-c4烯基。 術語"炔基，，如關於烷基類似定義，但分別含有至少一個 碳·碳參鍵》炔基更佳為C2_C4炔基。 雋 如本文中單獨或作為另一基團之部分使用之術語，芳基" 扣環心中含有6至12個碳、較佳環部分中含有6,個 碳之單環或雙環芳族基團，諸如苯基、蔡基或四氣蔡基。 如下文本發明之描述及申請專利範圍中所使用，單獨或 作為另一基團之部分之術語，，雜環烷基"係指環烷基具有5 至14個環原子且含有碳原子及卜2、3或4個氧、氮或硫雜 134249.doc -65· 200936170 原子的基團。雜環烷基更佳為c：3_Ci〇雜環烷基、c5_c8雜環 烧基或C5-C14雜環烧基。 術語鹵素或鹵基係指Cl、Br、F或I。 術語"烷基氧基"或"烷氧基"係指分別藉由氧原子連接之 炫•基，其中烷基係如上文所定義。 如本文中單獨或作為另一基團之部分使用之術語"芳烷 基"係指經僅由碳及氫組成、不含不飽和且具有規定數目 之C^C：6碳之直鏈或支鏈單價或二價基團（諸如，曱基 (c〖）、乙基（C2)、正丙基（C3)、1_甲基乙基（（C3)異丙基）、 正丁基（C：4)、正戊基（cs)、正（己基）（C6)及其類似基團）取 代或經由其連接的環部分中含有6至12個碳、較佳環部分 中含有6-10個碳之單環或雙環芳族基團（諸如，苯基、萘基 或四氫萘基）。 如下文本發明之描述及申請專利範圍中所使用，術語 "氟同位素"(F)係指氟原子元素之所有同位素。氟同位素 (F)係選自放射性或非放射性同位素。放射性氟同位素係 選自18F。非放射性"冷"氣同位素係選自w。 如下文本發明之描述及申請專利範圍中所使用，術語 "前藥"意謂任何共價鍵結之化合物，其釋放式π之活性母 體藥物。 如本正文通篇所使用之術語"前藥"意謂藥理學上可接受 之衍生物，諸如酯、醯胺及鱗酸酯，以使該衍生物之所得 活體内生物轉化產物為如式（I)化合物中所定義之活性藥 物。通常因此併入描述前藥之Goodman及Gilman之參考文 134249.doc 66· 200936170 獻（The Pharmaco-logical Basis of Therapeutics ’ 第 8版， McGraw-HiM，Int.編 1992，"Biotransformation of Drugs”， 第13-1 5頁）。本發明化合物之前藥係藉由以使得改質可以 常規方式裂解或活體内裂解以產生母體化合物之方式改質 存在於該化合物中之官能基來製備。本發明化合物之前藥 - 包括例如羥基（諸如，不對稱碳原子上之羥基）或胺基與任 何基團鍵結之彼等化合物，當向患者投與前藥時，該基團 裂解以分別形成游離羥基或游離胺基。 Ο & β 前藥之典型實例描述於（例如）w〇 99/33795、wo 99/33815、WO 99/33793 及 WO 99/33792 中，所有該等專利 均以引用的方式併入本文中。 前藥之特徵為水溶性優良、生物可用性增加且在活體内 易於代謝成活性抑制劑。 如下文本發明之描述及申請專利範圍中所使用，術語 '•無機酸或有機酸之鹽"、"無機酸"及"有機酸"分別係指包 ❹ 括（但不限於）以下各酸之無機酸：諸如碳酸、硝酸、磷 酸 '鹽酸、過氣酸或硫酸之酸或諸如硫酸氫鉀之其酸式 鹽’或包括（但不限於）以下各酸之合適有機酸：諸如脂族 酸、環脂族酸、芳族酸、芳脂族酸、雜環酸、羧酸及磺酸 之酸，其實例為甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、丁二酸、 乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、蘋果酸、反丁烯二酸、丙酮 酸、苯甲酸、鄰胺基苯甲酸、甲磺酸、反丁烯二酸、水楊 酸、苯基乙酸、扁桃酸、恩波酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、 苯續酸、泛酸、甲苯磺酸、三氟曱烷磺酸及對胺基苯磺 134249.doc -67- 200936170 酸ο 如下文本發明之描述及申請專利範圍中所使用，術語 ”醫藥學上可接受之鹽"係指以下無機酸及有機酸之鹽：諸 如無機酸，包括（但不限於）諸如碳酸、确酸或硫酸之酸； 或有機酸，包括（但不限於）諸如脂族酸、環脂族酸、芳族 酸、芳脂族酸、雜環酸、羧酸及磺酸之酸，其實例為甲 ' 酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、葡萄糖 酸、乳酸、蘋果酸、反丁烯二酸、丙酮酸、苯曱酸、鄰胺 ν 基苯曱酸、曱磺酸、水揚酸、苯基乙酸、扁桃酸、恩波 酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、泛酸、曱苯磺酸及對 胺基苯確酸β 實例 自式I化合物合成為式III及II之化合物之一實例描繪於流 程1 中：使化合物 6(例如，Acta Chim. Acad. Sci. Hung.; 2; 1952; 153， 159)及 1-甲氧基-己-1-烯（Aldrich)轉化 Λ (Tetrahedron (1995)，51，11，3339-3344)成縮醛8。 134249.doc -68 - 200936170

流程1

藉由用氫氣及鈀/煤不均相氫化使苄基醚8裂解（J. Am. Chem. Soc.，93，1746 (1971))。此類反應之典型溶劑為甲 醇或異丙醇。使醇9轉化為相應溴苯磺酸酯1〇。使用（對溴 苯）-磺酸及少量於含有鹼（吡啶或三甲胺）之二氣曱烷中之 4-Ν,Ν-二甲胺基比。定（DMAP)進行此反應（J. Org. Chem. (1996)，61, 2，587-597)。使用F-18氟化物、碳酸鉀及 "Kryptofix "(2.2.2冠醚，Aldrich)使化合物 10 轉化為 F-18 標 記之化合物11。用於該放射氟化之此條件及其他條件為專 家所已知（Coenen，Fluorine-18 Labeling Methods: Features and Possibilities of Basic Reactions, (20()6), Schubiger P.A.，Friebe M.，Lehmann L·，（編），PET-Chemistry-The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg，第15-50頁）。舉例而言，DMF、DMSO及醇可 134249.doc •69- 200936170 用作溶劑且碳酸鉋或草酸鉀可用作鹼。放射氟化可在”熱 室（hot cell)"中及/或藉由使用允許自動或半自動合成之模 組（例如參見：Krasikowa， Synthesis Modules and

Automation in F-18 labeling (2006), Schubiger P.A., Friebe M., Lehmann L.,(編），PET-Chemistry - The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg，第 289-3 1 6頁）進行。使化合物11之保護基用酸去保護成化合物 12，而如鹽酸之無機酸較佳。自化合物11轉化為化合物12 在高溫下進行。但視酸強度及反應時間而定，較低溫度 (例如，室溫）亦為可能的。對合成式III化合物而言，與式 VII化合物相比，式I化合物更適於F-1 8標記。式I化合物之 離去基對獲得式ΙΠ及式II之化合物而言為最佳，此係因為 其使放射氟化反應具有優良放射化學產率及/或比活性。 然而，有可能自式VII化合物便利地合成式III化合物。 流程2描繪自式VII化合物合成式III及式II之化合物的一實

在乙腈、二曱基甲醯胺或二甲亞砜中用[F-18]氟化物、 碳酸卸及冠醚（kryptofix)將化合物13放射敦化以獲得化合 134249.doc -70- 200936170 物14。此放射氟化可藉由單一操作工”手控”或在模組（參見 上文）上藉由自動操作或半自動化方法（Krasikowa 2006)進 行。使用酸、較佳無機酸、更佳鹽酸、過氯酸或硫酸使化 合物14去保護。在使化合物14去保護後，獲得化合物15， 通常使用濾筒或HPLC管柱純化化合物15。 亦可藉由使式VI化合物與由式V化合物產生之[F-18]標 記之式IV化合物（辅基）反應獲得式III化合物（且接著式II化 合物）-一實例描繪於流程3中：

Β、^οπ 17 F-18 氟化物

Br、^F 18

Λ 16 19 ην^/〇Η 20 流程3 將 TV-Boc-保護之胺 16(Eur J Org Chem (2006)，6，1476-1482)之氮用氫化鈉去質子化且接著用由三氟曱磺酸2-溴乙 酯（Bioorg· Med. Chem.; 11; 12; 2003; 2519-2528)產生之[F-18]2-氟-乙基溴（18)烷基化。用酸、較佳用無機酸、更佳 用鹽酸、過氣酸或硫酸使化合物19之保護基裂解以獲得 134249.doc -71 - 200936170 [F-18]-標記之胺醇20。自化合物19轉化為化合物20在高溫 下進行。但視酸強度及反應時間而定，較低溫度（例如， 室溫）亦為可能的。 用於自式VIII化合物合成式II化合物之一實例展示於流 程4中。以碳酸鉀為鹼，在二曱基甲醯胺中，將過量胺 21 (Aldrich)用由化合物17產生之化合物18(Bioorg. Med. Chem.; 11; 12; 2003; 2519-2528)烧基化。使用製備型 HPLC 方法進行所需化合物22之純化。

~OTf 17 F-18 氟化物

流程4

用於自由式XI化合物產生之式IX化合物合成式II化合物 之一實例描繪於流程5中。

流程5 使化合物 23(J. Org. Chem.; 64; 26; 1999; 9337-9347)經 134249.doc -72- 200936170 放射氟化以獲得化合物24。可用於此放射氟化之試劑、溶 劑及條件為利的且為熟習此領域之技術者所熟知（參見 例如 J. Flu〇rine Chem. 27 (1985) 117_191)。接著藉由使用 酸、較佳使用無機酸、更佳使用鹽酸、過氣酸或硫酸使化 合物24去保護。藉由濾筒及/或HPLC技術純化所得化合物 25 〇 用於自由式X化合物產生之式以化合物合成式π化合物 之一實例描繪於流程6中。

28 流程6 藉由使用（4-溴苯）磺醯氣自化合物（(r)_2_曱基_4,5_二氫

噁唑-4-基）-甲醇（J. 〇rg. Chem·; 44; 1979; 225〇_2256)合成 化合物26。在SN2反應中磺酸酯離去基經[F_18]_氟化物取 代以獲得化合物27。藉由酸性水解使用較佳無機酸（例 如，鹽酸）進行保護基之裂解。獲得所需化合物28且藉由 HPLC方法純化。 實驗部分 通用程序： A:用非放射性[F-19]氟化物氟化 向1 mmol起始物質於2 ml乙腈中之溶液中添加63.5 mg (1.1 mmol)氟化鉀及 414 mg g(l.l 當量）kryptofix。藉由微 波加熱反應混合物（130C，15 mi η)且將其再冷卻至室溫。 134249.doc -73· 200936170 將反應混合物用30 ml乙醚及3〇 mi水稀釋。分離有機相。 將水相用30 ml乙醚萃取3次。將組合之有機相用鹽水洗滌 且用硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑且藉由使用乙酸乙酯己烷梯 度之管柱層析法純化殘餘物。 B :用放射性[F-18】氟化物氟化 向饋有2.5 mg於〇·75 ml乙腈中之Krypt〇fix (2.2.2Kryptand)及0_5 mg碳酸鉀之 Wheaton 小瓶（5 mi)中添 加含氟之水（0.5-2.5 GBq，200-300 μΐ)。藉由在氮流下於 120°C下加熱10 min將溶劑移除。添加無水MeCN(1 mi)且 如前述蒸發。再次重複此步驟。添加起始物質（2 mg)於 0_70 ml無水MeCN中之溶液。在130t:下加熱3〇 min後，將 混合物冷卻至室溫且用丨ml 5N鹽酸水溶液處理。將反應 混合物加熱至1 〇〇 C，歷時1 〇 mir^使用分析型hplc分析 粗反應混合物：ACE3-C18 50 mmx4.6 mm;溶劑梯度：7 min内起始水中5%乙腈_95〇/〇乙腈，流速：2 ml/mine以分 析型HPLC藉由與非放射性F_19氟標準物共注射來證實所 需F-18標記之產物。若未去保護（參見通用程序c),則藉 由製備型HPLC管柱純化粗產物（50-400 MBq):ACE5-C18- HL 250 mmxlO mm ;溶劑 75%乙腈-35%水，等度20 min， 流速：3 ml/min。如以分析型HPLC藉由與非放射性F-19氟 標準物共注射所證實，獲得所需產物（15-200 MBq)。 C:裂解[F-18]標記之衍生物之保護基 將粗[F-18]標記之產物用2 ml 4N HC1溶液處理。將反應 混合物加熱至ll〇°C，歷時6_7分鐘。冷卻反應混合物。以 134249.doc • 74· 200936170 分析型HPLC藉由與非放射性F-1 9氟標準物共注射來證實 所需F-18標記之產物。藉由製備型HPLC管柱純化粗產物 (50-400 MBq): ACE5-C18-HL 250 mmxlO mm;溶劑 75% 乙腈-35%水，等度20 min，流速：3 ml/min。如以分析型 HPLC藉由與非放射性F-19氟標準物共注射所證實，獲得 所需產物（15-200 MBq)。 D:用[F-18]標記之輔基使NH-胺基甲酸酯烷基化 向1 ml無水四氫吱喃（THF)及7.7 mmol氫化納之懸浮液 (其經己烧洗滌）中逐滴添加7 mmol於1 ml THF中之起始物 質。將反應混合物授拌20 min。將所製備之於四氫咬味中 之[F-18]-氟-烷基溴（100-500 GBq;自文獻已知）滴入懸浮 液中。將反應加熱至50°C，歷時20 min。使強力反應混合 物冷卻至室溫。使用分析型HPLC分析粗反應混合物： ACE3-C18 50 mmx4.6 mm;溶劑梯度：7 min内起始水中 5%乙腈-95%乙腈，流速：2 ml/min。以分析型HPLC藉由 與非放射性F-19氟標準物共注射來證實所需F-1 8標記之產 物。 E :用[F-18]標記之輔基使NH-胺基甲酸酯烷基化之後裂解 保護基 將反應混合物用1 ml乙腈及2.5 ml鹽酸水溶液（6N)逐滴 稀釋。將反應混合物加熱至100°C，歷時10 min。使用分析 型HPLC分析粗反應混合物：ACE3-C18 50 mmx4.6 mm; 溶劑梯度：7 min内起始水中5%乙腈-95%乙腈，流速：2 ml/min。以分析型HPLC藉由與非放射性F-19氟標準物共 134249.doc -75- 200936170 注射來證實所需F-18標記之產物。藉由製備型HPLC管柱 純化粗產物（50-400 MBq) : ACE5-C18-HL 250 mmxlO mm ;溶劑75%乙腈-35%水，等度20 min，流速：3 ml/min。如以分析型HPLC藉由與非放射性F-19氟標準物 共注射所證實，獲得所需產物（15-200 MBq)。 F : NH-胺基曱睃酯之烷基化 在〇°C下向20 ml無水四氫°夫喃（THF)及11 mmol氫化鈉之 攪拌懸浮液（其經己烷洗滌）中逐滴添加10 mmol於5 ml THF 中之起始物質。將反應混合物授拌20 min。將15 mmol於5 ml四氫呋喃中稀釋之烷基化劑逐滴添加至攪拌懸浮液中。 將反應混合物攪拌16-10小時。將反應混合物傾倒至冰水 與乙醚之強力攪拌之混合物中。分離有機相。將水相用30 ml乙醚萃取3次。將組合之有機相用鹽水洗滌且用硫酸鎂 乾燥。蒸發溶劑且藉由使用乙酸乙酯-己烷梯度之管柱層 析法純化殘餘物。 G:用[F-18】標記之輔基使NH-胺烷基化

向2 mg二級胺及3 mg碳酸鉀於0.7 ml二甲基曱醯胺中之 溶液中添加由文獻方案製備之於二曱基曱醯胺中之[F-18] 氟-烷基化劑（約200-1000 MBq)。將反應混合物加熱至 110°C，歷時20 min。使反應混合物冷卻至室溫。以分析型 HPLC藉由與非放射性F-19氟標準物共注射來證實所需F-18標記之產物。藉由製備型HPLC管柱純化粗產物（約50-400 MBq) : ACE5-C18-HL 250 mmxlO mm ;溶劑 75%乙腈-35%水，等度20 min，流速：3 ml/min。如以分析型HPLC 134249.doc -76- 200936170 藉由與非放射性F-19氟標準物共注射所證實，獲得所需產 物（約 15-200 MBq)。 H : NH-胺（二級胺）之烷基化 將25 mmol烧基化劑添加至20 mm〇i起始物質及4 15 g(3〇 mmol)碳酸鉀於60 ml二甲基甲醯胺中之攪拌溶液中。藉由 微波將反應混合物加熱至ll〇t，歷時15 min。蒸發反應混 合物之溶劑。添加水（80 ml)及乙醚或二氣甲烷/異丙醇混 合物（1:10-80 ml)。分離有機相。將水相用3〇…乙醚萃取3 次。將組合之有機相用水（兩次，約5〇 ml)、鹽水洗務且用 硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑且藉由使用乙酸乙酯·己烧梯度之 管柱層析法純化殘餘物。 I:醇轉化為相應〇-取代之磺酸酯（型式i) 在-10°C下將於1 ml二氣甲烷中之（6 mmol)甲績醯氣逐滴 添加至5 mmol起始物質及1.03 g(8 mmol)二異丙基乙胺於 15 ml二氯甲烧中之溶液中。經4.5 h之時間使經挽拌之反 應混合物溫至室溫且用二氣曱烷稀釋。將有機相用飽和碳 酸氫鈉溶液、水及鹽水洗滌。將有機相用硫酸鎂乾燥。藉 由二氧化矽管柱層析法（乙酸乙酯-己烷梯度）純化粗產物。 K:酵轉化為相應〇-取代之磺酸酯（型式2) 在-10°c下將於1 ml二氯曱烷中之（3.3 mmol)芳基磺醯氣 逐滴添加至3 mmol起始物質於5 ml二氣甲烧及5 m卜比咬中 之溶液中。經4.5 h之時間使經攪拌之反應混合物溫至室溫 且用二氣甲烷稀釋。將有機相用〇,5N硫酸（3次）、飽和碳酸 氫鈉溶液、水及鹽水洗滌。將有機相用硫酸鎂乾燥。藉由 134249.doc •77- 200936170 一氧化石夕管柱層析法（乙酸乙酯_己烷梯度）純化粗產物。 L :不均相氫化 將於5 ml異丙醇中之8 mmol起始物質添加至約20-50 mg 鈀/煤（10〇/〇)於15 ml異丙醇中之攪拌溶液中。將反應混合物 在氫氣氛下攪拌16-20小時。過濾反應混合物；且蒸發溶 劑。藉由使用乙酸乙酯-己烷梯度之管柱層析法純化殘餘 物。 M:酸不穩定之保護基之去保護（型式工） 將0.5 mmol起始物質於潮濕三氟乙酸-二氣甲烧混合物 (1 · 1)中之溶液攪拌4-7小時。蒸發反應混合物。將殘餘物 溶於一氣甲烧中且再次蒸發溶液。重複最後步驟三次。藉 由管柱層析法（二氣曱烷·戊烷梯度，胺基相）純化殘餘物。 N:酸不穩定之保護基之去保護（型式2) (根據 J. Am. Chem. Soc.，6644，92, (1970)) 在〇°C下將1 ml 3 N鹽酸水溶液添加至0.5 mmol起始物質 於1 ml乙醇中之攪拌溶液中。將溶液在室溫下攪拌16 h。 將反應用NaOH水溶液（4N)處理，直至ρΗ=9·5 »蒸發乙 醇。添加水（10 ml)及二氯曱烷-異丙醇（1〇 ml; ι〇:1)β分 離有機相。將水相用10 ml二氣甲烷-異丙醇（1〇:1)萃取3 次。將組合之有機相用鹽水洗滌且用硫酸鎂乾燥。蒸發溶 劑且藉由使用乙醚-戊烷梯度之管柱層析法或藉由製備型 HPLC方法純化殘餘物。 〇 :以（2-四氩哌喃基）(THP)醚形式或以（1_甲氡基環己 基）甲基醚形式保護醇。 134249.doc -78- 200936170 在〇°C下向8 mmol起始物質及200 mg(0.8 mmol)PPTS於 35 ml二氯甲烷中之攪拌溶液中逐滴添加於1〇 ml:氣甲烷 中之 840 mg(10 mmol)2,3-二氫派鳴或 1.12 g(10 mmol)l-甲 氧基-環己-1-烯。將反應混合物攪拌16-20小時。將反應混 合物用30 mL二氣曱烷及60 mL水稀釋。分離有機相。將水 相用乙醚萃取3次。將組合之有機相用鹽水洗滌且用硫酸 • 鎂乾燥。蒸發溶劑且殘餘物以粗產物形式使用或藉由使用 乙酸乙酯-己烷梯度之管柱層析法純化。 ® 實例1 a) (3-苄氧基-丙基）·[2-(1-甲氧基-環己氧基）-乙基]-甲基-胺 (la) 之合成 根據通用程序Ο，獲得所需化合物（la)，產率為85%(6.8 mmol，2.27 g)。 MS-ESI : 336 (M++1，100)。 元素分析： ^ 計算值：C 71.60% Η 9.91% Ν 4.17% 測定值：C 71,57% Η 9.89% Ν 4.16% b) 3-{[2-(1-甲氧基-環己氧基）-乙基]••曱基-胺基}-丙-1-醇 (lb) 之合成 : 根據通用程序L，自化合物la獲得所需化合物lb，產率 為 870/〇(4.35 mmol，l.〇7.g)。 MS-ESI : 246 (M++1，1〇〇)。 元素分析： 計算值：C 63.64% Η 11.09% Ν 5.71% 134249.doc •79· 200936170 測定值：C 63.62% Η Π·1〇% Ν 5.71% c) 4-溴-苯磺酸3-{ [2-(1-甲氧基-環己氧基）-乙基]-甲基-胺 基}丙酯（lc)之合成 根據通用程序K，自lb獲得所需化合物lc，產率為 76%(2·28 mmol, 1.06 g) 〇 MS-ESI : 465 (M++l，100)。 元素分析： 計算值：C 49.14% Η 6.51% Ν 3.02% 好 測定值：C 49.15% Η 6.52% Ν 3.01% d) (3-氟-丙基）-[2-(1-甲氧基-環己氧基）-乙基]-甲基-胺（Id) 之合成 根據通用程序A，自化合物lc獲得所需化合物id，產率 為 69%(0.69 mmol, 170 mg) 0 MS-ESI : 248 (M++1，100)。 元素分析： p 計算值：C 63.13% Η 10.59% Ν 5.66% 測定值：C 63.15°/。 Η 10.58% ν 5.65% e) [F-18](3-氟-丙基）-[2-(1-甲氧基-環己氧基乙基]-甲基-胺（le)之合成 根據通用程序B，自化合物lc獲得所需化合物ie。 f) 2-[(3-氟-丙基）-甲基-胺基]•乙醇（lf)之合成 根據通用程序Μ，自化合物Id獲得所需化合物if，產率 為 56%(35 mg，0.26 mmol)。 MS-ESI : 136 (M++1，89)。 134249.doc -80- 200936170 元素分析： 計算值：C 53.31% Η 10.44% Ν 10.3 6% 測定值：C 53.30°/。 Η 10.44% Ν 10.36% g) [F-18]2-[(3-氟·丙基）_曱基-胺基]乙酵（lg) 根據通用程序C，自化合物if獲得所需化合物ih，總放 射化學產率為34%。 實例2 a) 2-{甲基-[2·(四氫-哌喃-2-基氧基）-乙基]-胺基}-乙醇（2a) 之合成 [[(2-經基-乙基）-甲基-胺基]-乙醇（Aldrich) MS-ESI : 204 (M++1，100)。 元素分析： 計算值：C 59.09% Η 10.41% Ν 6.89% 測定值：C 59.10% Η 10.41% Ν 6.90% b) 甲烷磺酸2·{甲基-[2-(四氫-哌喃-2-基氧基）-乙基]-胺 基}-乙酯（2b) 根據通用程序I，自2a獲得所需化合物2b，產率為 74%(3.7 mmol，1.04 g) 〇 MS-ESI: 282 (M++1，100)。 元素分析： 計算值：C 46.96% Η 8.24% Ν 4.98% 測定值：C 46.98% Η 8.24% Ν 4.99% c) (2-氟-乙基）-甲基-[2-(四氫-哌喃-2-基氧基）-乙基]-胺（2c) 根據通用程序A，自2b獲得所需化合物2c，產率為 134249.doc -81- 200936170 48%(0.48 mmol，98 mg) 0 MS-ESI : 206 (M++1，100) 0 元素分析： 計算值：C 58.51% H 9.82% N 6.82% * 測定值：C 58.48°/。 H 9.83% N 6.80% d) 2-[(2-氟-乙基）-甲基-胺基]_乙醇（2d) 根據通用程序Μ，自2c獲得所需化合物2d，產率為 61%(0.31 mmol，38 mg) 0 ® MS-ESI : 122 (M++1，83)。 元素分析： 計算值：C 49.57% Η 9.98% Ν 11.56% 測定值：C 49.56% Η 9.99% Ν 11.54% e) [F-18](2-氟-乙基）-甲基-[2-(四氫-哌喃_2_基氧基）·乙基]-胺（2e) 根據通用程序B，自2b獲得所需化合物2e。 f) [F-18]2-[(2-氟-乙基）-甲基-胺基]-乙醇（2f)

P 根據通用程序C，自化合物2e獲得所需化合物2f，總放 射化學產率為33%。 實例3 a) (2-氟-乙基）-[2-(四氫-哌喃-2-基氧基）-乙基]-胺基甲酸第 三丁酯（3a)之合成 根據通用程序F，自[2·(四氫-哌喃-2-基氧基）-乙基]-胺基 甲酸第三丁酯（Eur J 〇rg Chem (2006)，6，1476-1482)獲得 所需化合物3a，產率為78%(7.80 mmol，2.27 g)。 134249.doc -82- 200936170 MS-ESI : 292 (M++1，100) 〇 元素分析： 計算值：C 57.71¾ Η 8.99% Ν 4.81% 測定值：C 57.73% Η 8.98% Ν 4.82% b) 2-(2 -氣-乙基胺基）-乙醇（3 b)之合成 ' 根據通用程序M，自3a獲得所需化合物3b，產率為 62%(0.31 mmol，33 mg)。 MS-ESI : 108 (M++l，100) 〇 ❹元素分析： 計算值：C 44.85% Η 9.41% Ν 13.07% 測定值：C 44.86% Η 9.42% Ν 13.06% c) [F-18](2-氟-乙基）-[2-(四氫-哌喃-2-基氧基）-乙基]-胺基 甲酸第三丁酯（3e)之合成 根據通用程序D，自[F-18]氟-乙基溴（Bioorg. Med. Chem.; 11; 12; 2003; 2519-2528)及[2-(四氫-哌喃-2-基氧 • 基）-乙基]-胺基甲酸第三丁酯（Eur J Org Chem (2006)，6, 1476-1482)獲得所需化合物3c。 d) [F-18]2-(2-氟-乙基胺基）-乙醇（3d)之合成 根據通用程序C，自化合物3c獲得所需化合物3d ’總化 學產率為21%。 實例4 a) 2-[乙基-(2-氟-乙基）-胺基]-乙醇（4a)之合成 根據通用程序H，自2-乙基胺基-乙醇（Aldrich)獲得所需 化合物 4a，產率為 46%(9.2 mmol，1.24 g)。 134249.doc -83- 200936170 MS-ESI : 136 (M++l，100)。 元素分析： 計算值：C 53.31% Η 10.44% Ν 10.36% 測定值：C 53.32% Η 10.42% Ν 10.36% b) [F-18]2-[乙基-(2-氟-乙基）-胺基]-乙醇（4b) 根據通用程序G，自2-乙基胺基-乙醇（Aldrich)及[F-18] 氟-乙基溴（Bioorg. Med. Chem.; 11; 12; 2003; 2519-2528) 獲得所需化合物4b，總放射化學產率為18%。 ❹

實例5 a) 5-氟甲基-2-甲基_4,5-二氫惡唾（5 a)之合成 根據通用程序A，自甲苯-4-磺酸2-曱基-4,5-二氫-噁唑_ 5-基甲醋（J. 〇rg. Chem.; 54; 6; 1989; 1295-1304)獲得所需 化合物 5a，產率為 67%(0.67 mm〇l, 78.4 mg)。 MS-ESI ： 118 (M++l, 100) 〇 元素分析： 計算值：C 51.28% Η 6.88% Ν 11.96% 測定值：C 51.28% Η 6.88% Ν 11.97% b) 1-胺基-3-氟-丙-2-醇（5b)之合成 根據通用程序Μ，自化合物“獲得所需化合物，產率為 54%(0.27 mmol ; 25 mg) 〇 MS_ESI : 94 (M++1，78) » 元素分析： Ν 15.04% Ν 15.05% §十算值：C 38.70% Η 8.66% 測定值：C 38.72% Η 8.65% 134249.doc •84- 200936170 〇)[尸-18]5-氣曱基-2-甲基-4,5-二氫-。惡峻（5€：)之合成 根據通用程序B，自化合物甲苯-4-續酸2-曱基-4,5-二氫-°惡唾-5-基甲酯（《[.〇%〇116111.;54;6;1989;1295-1304)獲得 所需化合物5 c。 d) [F-18]l-胺基-3-氟-丙-2-醇（5d)之合成 - 根據通用程序C，自化合物5c獲得所需化合物5d，總放 射化學產率為19%。 實例6 ® a) 4_溴-苯續酸2-甲基-4,5-二氫-噁唑-4-基曱酯（6a)之合成 根據通用程序K，自化合物（(R)-2-曱基-4,5-二氫-噁唑-4-基）-甲醇（J. Org· Chem·; 44; 1979; 2250-2256)獲得所需 化合物 6a，產率為 840/〇(844 mg，2.52 mmol)。 MS-ESI : 335 (M+ +1，100)。 元素分析： 計算值：C 39.54% Η 3.62% Ν 4.19% _ 測定值：C 39.58% Η 3.64% Ν 4 17% Ρ b) 4-氟曱基-2-甲基-4,5-二氳-噁唑（6b)之合成 根據通用程序A，自化合物6a獲得所需化合物6b，產率 為 56%(66 mg, 0.56 mmol)。 MS-ESI : 118 (M++1，100)。 元素分析： 計算值：C 51.28% Η 6.88% Ν 11.96% 測定值：C 51.30% Η 6.88% Ν 11.94% c) 2-胺基-3-氣-丙-1-醇（6c)之合成 134249.doc • 85 · 200936170 根據通用程序N，自化合物6b獲得所需化合物6c，產率 為 64%(0.32 mmol ; 30 mg)。 d) [F-1S]4-氟甲基甲基_4,5_二氫_噁唑（6d)之合成 根據通用程序B’自化合物6a獲得所需化合物6d。 e) [F-18]2-胺基-3-氟-丙_ι_醇（6e)之合成 根據通用程序B，自化合物6a獲得所需化合物6e，總放 射化學產率為 34%(0.32 mmol ; 30 mg)。 實例7 藉由[F-18】氟乙基化或[F-18]氟丙基化合成【F_18】氟乙基胺 基己酵及[F-18】氟丙基胺基乙醇 F-18 標記之胺醇類（fE_aA1、FE-AA2、FE-AA3、FE-AA4、FE-AA5)可藉由兩步反應製備，該兩步反應係由乙 二醇-1，2-二甲苯續酸酯或丙二醇- i，2_二甲苯續酸酯之[f_ 18]氟化且隨後使未保護之胺基醇（AA1、AA2、AA3或 AA4)[F-18]氟烧基化組成（流程7)。 /T- J W歲乙差严哀靖艘游。藉由使用MC 3 2 NI迴旋加速 器（Scanditronix)用11 MeV質子束轟擊98%丨80富集之水標 靶’經由180(p，n)18F核反應產生[18F]氟化物。將[%]氟化 物水溶液添加至含有0.25 mL乙腈（Merck，Darmstadt， Germany)、5 mg(13.3 pmol)Kryptofix 2.2.2(Merck)及 5 μΐ 1 mol/L碳酸 _(Merck，suprapure)之 2.5 mL錐形瓶中。在氮 流下於90°C下蒸發溶劑。重複與250 μΐ份之乙腈共沸乾燥 至少兩次（視標靶水之量而定）。將於300 μΐ乙腈中之5 mg(13.5 μηιοί)乙二醇-1,2-二甲苯績酸酯添加至無水 134249.doc -86 - 200936170 kryptate[k+c=2.2.2]18F·中且在 130°C下加熱 10 min。為分離[F-18]氟乙基甲苯磺酸酯及[F-18]氟丙基曱苯磺酸酯，藉由使 用以下溶劑梯度之逆相HPLC(Chromolith RP-18e，100x8 mm; Merck)純化溶液：7 min 内於 0.1% TFA(H2〇)中之 〇-100%曱醇，10 mL/min(流程7b及圖7)。將所收集之溶離液 蒸發至乾燥；放射化學產率為65%。 根據上述方法合成/TWW歲丙差f茗磺鑀葙。使用5 mg 丙二醇-1,2-二甲苯磺酸酯替代乙二醇-1，2-二甲苯磺酸酯。

蜃殍癬之放翕歲尨差/6。在添加於300 μΐ CH3CN中之5 μΐ各別胺醇類（流程7a及c)之後，將小瓶封閉且在130°C下 加熱30 min。HPLC證明95-100%放射化學產率（放射HPLC 層析譜之實例展示於圖2中）。蒸發溶劑，接著將氟烷基化 產物再溶解於0.01 M PBS(pH 7.1)中。獲得約200 MBq，比 活性為1 5 MBq/mmol(此值係指胺醇總量）。 a)

、n〜oh Η ΑΑ1 Η2Ν ΑΑ2 18(Γ 八 FE-AA1 FP-AA1 Η 18F^\/n^^〇h FE-AA2 Η ΑΑ3

18f^^n^^oh FE-AA3 b)

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I 200936170

--► 18F/V^N'^〇H H ch3cn 流程7(a)胺醇類及其各別放射氟化衍生物之結構式。（b) 乙二醇-1，2-二甲笨磺酸酯之放射氟化。（c)胺醇1(AA1)之 放射氟乙基化。 ' 圖5 : [18F]氟乙基甲苯磺酸酯形成之HPLC讀數；（a)220 nm下 之UV，（b)Y示縱。 圖 6 : [18F]氟烷基甲苯磺酸醋與胺醇類之反應之γ-HPLC讀 數；a)[18F]氟乙基甲苯磺酸酯與ΑΑ1反應之後的FE-AA1 ; b) [ F]氟乙基甲笨磺酸酯與AA2反應之後的FE-AA2 ; c) [18F]氟乙基曱苯磺酸酯與AA3反應之後的FE-AA3 ; d) [18F]氟丙基甲苯磺酸酯與AA1反應之後的FP-AA1。 生物實例 藉由在350 μΐ具有〇·5 MBq[F-18]標記之化合物之培育緩 ❹ 衝液中培育5 X 106個細胞且在各時間點取等分試樣來研究 [F-18]標記之化合物的吸收。將該等等分試樣轉移至油 中，短時間離心以將細胞與游離化合物分離。冷凍管，隔 .. 斷管頂端中之細胞離心塊，且以γ計數器量測放射性。 可觀測到在進行研究之6〇分鐘期間，FE_ch之吸收（圖7) 緩陵線生增加。對於所有細胞株而言，6〇 min後所達到之 最大值在5-10%之間。乙醇胺之吸收（圖81〇)為雙曲線在 較早時間點達到較高值，且隨時間保留在穩態，表明該化 134249.doc •88- 200936170 合物保留在細胞内部。關於[F_18]_氟乙基_N•甲基-乙醇胺 (圖8)可見最高吸收，在3〇 min後達到i7 3〇%吸收。此更快 及更高之吸收代表勝於Fe-Ch之主要優點，此係因為其允 許在較早時間點成像且可克服膽鹼之低靈敏度。 意外地’在所有測試之不同細胞株中可見優於FE_ch之 [F-18]-氟乙基-N-甲基-乙醇胺優良吸收。當然，尤其關注 的是兩個前列腺癌細胞株PC-3及DU-145，因為目前研究 FE-Ch用於前列腺癌症成像之用途。此處，對於pc_3前列 腺細胞株而言’ [F-18]-氟乙基甲基-乙醇胺展示與FE-〇1之6.5°/。相比25.5%之吸收，且對於〇1；-145前列腺細胞株 而言，展示與FE-Ch之3%相比20.5%之吸收。但肺癌細胞 株A549亦展示對[F-18]-氟乙基-N-甲基-乙醇胺之吸收增 加，與FE-Ch之4%相比，吸收17%，黑色素瘤細胞株A375 展示與FE-Ch之4%相比22%之吸收，以及結腸癌細胞株 11(：7'-116展示[?-18]-氟乙基-：^-曱基-乙醇胺之最高吸收， 與對FE-Ch之僅4%相比，具有29%之吸收。此表明新穎化 合物在各種適應症中之用途的驚人廣泛之範圍。 裸大鼠中由[F-18]-氟乙基-N·甲基-乙醇胺（圖U)得到之 PET成像展示在極低背景下化合物之高潛能，允許腫瘤中 良好積聚及極好對比度，此為[F-18]-膽鹼及[C11]-膽鹼之 弱點之一（參見圖12)。 參見以下圖中之結果。 圖7 : [F-18]-氟乙基-膽鹼（FE-Ch)至腫瘤細胞株A375、 PC-3、HCT-116、A549及DU-145中之時間依賴性吸收。 134249.doc -89- 200936170 圖8 : [F-l 8]-氟乙基-N-甲基-乙醇胺至腫瘤細胞株 A3 75、PC-3、HCT-116、A549及 DU-145 中之時間依賴性 吸收。 圖9 : [F-18]-氟乙基-N-乙基-乙醇胺至腫瘤細胞株 A3 75、PC-3、HCT-116、A549及DU-145 中之時間依賴性 • 吸收。 圖10 : [F-18]-氟丙基-N-曱基-乙醇胺至腫瘤細胞株 A375、PC-3、HCT-116、A549及 DU-145 中之時間依賴性 ❹ 吸收。 圖11 :裸大鼠中[F-18]-氟乙基-N-甲基-乙醇胺之橫向 PET影像。 圖12 : [11-C]-膽鹼PET影像：影像係取自Zheng QH等 人，[11 C]Choline as a PET biomarker for assessment of prostate cancer tumor models. Bioorganic & Medicinal Chemistry，第 12 卷（11) 2004，第 2887-93 頁。

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Claims (1)

1. 200936170 十、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物， I ； 或其無機酸或有機酸之醫藥學上可接受之鹽、其水合 物、錯合物、酯、醯胺、溶劑合物或前藥， © 其中 γ1係選自包含以下各基團之群： a) -Ν(Α丨）-(CH2)u-Q3，及 b) -N=C(UI)(U2)； Q、Q2及Q3個別且獨立地選自包含以下各基團之群： a)氫， WiAccvco 烷基， c) L2-(C2-C4)烯基，及 ¥ d)L2-(C2-C4)炔基； A1係選自包含以下各基團之群： a) 甲基， b) 乙基，及 c) L3 ; ϋ1及U2個別且獨立地選自包含以下各基團之群： a) 芳基， b) 第三丁基， 134249.doc 200936170 C)氫， d) 曱基硫基， e) 鹵基-芳基， f) 羥基-芳基， g) 硝基-芳基， hKCVCU)烷基-芳基，及 _ i) ((CVC4)烷氧基）-芳基； E1係選自包含以下各基團之群： ® a)氫， b)L2， (OLMCVCd 烷基， d) L2-(C2-C4)烯基，及 e) L2-(C2-C4)炔基； L1係選自包含以下各基團之群： a)氫，及 P b)保護基； L2為離去基，但非氣、溴、碘、甲磺醯氧基或甲苯磺醯 氧基； L3為保護基； ' II為0至4之整數； h為0至3之整數。 2.如請求項1之化合物，其中L1係選自包含以下各基團之 群： a)氫， 134249.doc 200936170 3. b) 第三丁基， c) 三苯基曱基， d) 2 -四氯派喃基， e) (1-甲氧基）環己氧基， f) 乙醯基， g) 曱氧基甲基，及 h) a-萘基二苯基曱基。 如請求項1或2之化合物，其中L2係選自包含以下各基團 之群： a) (4-溴-苯基）磺醯氧基， b) (4-硝基-苯基）磺醯氧基， c) (4-異丙基-苯基）磺醯氧基，及 d) (2,4,6-三-異丙基-苯基）磺醯氧基。 4. 如請求項1或2之化合物，其中L3係選自包含以下各基團 之群： ❿ a) (第三丁氧基）-羰基， b) 三苯基甲基， c) ((對曱氧基）苯基-二苯基）曱基， d) (l-金剛烷氧基）羰基， e) (二苯基甲氧基）羰基， f) (桂皮醯氧基）羰基， g) (環丁氧基）羰基， h) ((l-曱基）環丁氧基）羰基， i) ((1-曱基-1-苯基）乙氧基）羰基， 134249.doc 200936170 j) ((1-甲基-1-(4-聯苯基））乙氧基）羰基， k) (乙烯氧基）羰基， l) 甲醯基， m) 特戊酿氧基甲基，及 η)二苯基膦基。 5. 如請求項1或2之化合物，其中式I化合物恰含有—個L2。 6. —種式II化合物，

   或其無機酸或有機酸之醫藥學上玎接受之鹽、其水合 物、錯合物、醋、酿胺 '溶劑合物成則樂， 其中 Rl、R2及R3個別且獨立地選自包含以下各基團之群： b) [IM8]-氟-(CVC4)烷基； c) 氟-(c2-C4)烯基，及 d) [F-18]-氟 _(C2_C4)炔基； G係選自包含以下各基團之群： a)氫， bMF-18]-氟， c) [F-l8]j_(Ci_C4)烷基， 134249.doc 200936170 d) [F-18]·氟-(c2-C4)烯基，及 e) [F-U]-氟-(C2-C4)炔基； Z係選自包含以下各基團之群： a)氫， 烷基； k為0至4之整數； η為0至3之整數。

   如請求項6之化合物，其中式η化合物恰含有一個[F-18]-氟原子。 8. 如請求項6或7之化合物，其係用作藥物或藥劑。 9. 一種如請求項6之式II化合物之用途，其係用於製造用於 治療之藥物或藥劑。 10·如請求項9之用途’其係用於治療癌症。 11. 如請求項6或7之化合物，其係用作診斷成像試劑。 12. —種如請求項6之式π化合物之用途，其係用於製造用於 診斷成像、更佳ΡΕΤ成像之藥物或藥劑。 13_如請求項12之用途，其係用於癌症成像。 14. 一種醫藥组合物，其包含如請求項ι之式工化合物或其無 機酸或有機酸之醫藥學上可接受之鹽、其水合物、錯合 物、酯、醯胺、溶劑合物或前藥。 .-種醫藥組合物’纟包含如請求項6之式π化合物或其無 機酸或有機酸之醫藥學上可接受之鹽、其水合物、錯合 物、酯、醯胺、溶劑合物或前藥。 16· —種式ΠΙ化合物， 134249.doc 200936170

   L1 III 9 水合 或其無機酸或有機酸之醫藥學上可接受之鹽、其 • 物、錯合物、酯、醯胺、溶劑合物或前藥， . 其中 Φ Y2係選自包含以下各基團之群： a) -N(A2)-(CH2)k-R3，及 b) -N=C(U3)(U4)； R1、R2及R3個別且獨立地選自包含以下各基團之群 a) 氫， b) [F-iWKcvc^)烧基， c) [F_18]-氟-(C2-C4)烯基，及 d) [F_18]-氟-(C2-C4)快基； 〇 G係選自包含以下各基團之群： a) 氫， b) [F-l8]_ 氟， c) [US]-氟-(Ci-Cd 烷基， d) [F-i8]·氟 _(C2_C4)烯基，及 e) [US]-氟-(C2-C4)炔基； A係選自包含以下各基團之群： a) 甲基， b) 乙基，及 134249.doc • 6 - 200936170 c) L3 ； U及U4個別且獨立地選自包含以下各基團之群： a) 芳基， b) 第三丁基， c) 氫， * d)甲基硫基， e) _基-芳基， f) 羥基-芳基， g) 硝基-芳基， hMCi-CO烧基-芳基，及 i) ((C〗-C4)烷氧基）·芳基； L1係如上文所定義； L3係如上文所定義； k為0至4之整數； η為0至3之整數。 • 1 7. —種用於獲得如請求項1 6之式III化合物之放射性標記方 法，其包含以下步驟： a)使如請求項1之式I化合物與氟化劑反應以獲得如請 求項16之式III化合物。 18.如請求項17之放射性標記方法，其中該氟化劑為氟放射 性同位素衍生物，該氟放射性同位素衍生物更佳為 4,7，13，16,21，24-六氧雜-1，10-二氮二環[8.8.8]-二十六烷 K18F(冠醚鹽 Kryptofix K18F)、K18F、H〗8F、KH18F2、 Cs丨8F、Na18F或丨8F之四院基敍鹽。 134249.doc 200936170 19. 一種用於獲得式III-1之化合物之放射性標記方法，其包 含以下步驟： a) 自式V化合物獲得式IV化合物，及 b) 使式IV化合物與式VI化合物反應， 其中該式IV化合物為

   q 或其無機酸或有機酸之醫藥學上可接受之鹽、其水合 物、錯合物、S旨、醢胺、溶劑合物或前藥， 其中 m為0至4之整數，且 R4為離去基， 該式V化合物為 V ❹ 或其無機酸或有機酸之醫藥學上可接受之鹽、其水合 物、錯合物、S旨、酿胺、溶劑合物或前藥， '' 其中 R4係如上文所定義，且 m為0至4之整數， 該式VI化合物為 134249.doc 200936170

   或其無機酸或有機酸之醫藥學上可接受之鹽、其水合 物、錯合物、醋、酿胺、溶劑合物或前藥， 其中 A1係選自包含以下各基團之群： a) 甲基， b) 乙基，及 c) L3(保護基）； L3係如上文所定義， L1係如上文所定義，且 m為0至4之整數， 其中該式ΠΙ-l之化合物為

   或其無機酸或有機酸之醫藥學上可接受之鹽、其水合 物、錯合物、醋、酿胺、溶劑合物或前藥， 其中 A1係選自包含以下各基團之群： 曱基， 乙基，及 L3(保護基）； L3係如上文所定義， 134249.doc 200936170 L1係如上文所定義，且 m為0至4之整數。 20. Ο 21. 如請求項19之放射性標記方法，其中R4係選自包含以下 各基團之群： a) 埃， b) 溴， c) 氣， d) 甲磺醯氧基， e) 曱苯磺醯氧基， f) 三氟曱基磺醯氧基，及 g) 九氟丁基磺醯氧基。 一種用於獲得如請求項16之式ΠΙ化合物之放射性標記方 法，其包含以下步驟： b)使式VII化合物與氟化劑反應， 其中該式VII化合物為

   Ο 或其無機酸或有機酸之醫藥學上可接受之鹽、其水合 物、錯合物、S旨、醯胺、溶劑合物或前藥， 其中 Y2係選自包含以下各基團之群： a)-N(A3)-(CH2)u_Q6，及 134249.doc -10· 200936170 b)-N=C(U5)(U6)， Q4、Qs及Q6個別且獨立地選自包含以下各基團之群： a) 氫，及 b) L4-(CVC4)烷基； c) L4-(C2-C4)烯基，及 d) L4-(C2-C4)炔基； A3係選自包含以下各基團之群： a) 曱基， b) 乙基，及 c) L3(保護基）； U5及U6個別且獨立地選自包含以下各基團之群： a) 芳基， b) 第三丁基， c) 氫， d) 曱基硫基， e) 鹵基-芳基， 0羥基-芳基， g)硝基-芳基， 烷基-芳基，及 i) ((Ci-C4)烷氧基）_芳基； E2係選自包含以下各基團之群： a) 氫， b) L4， 烧基， 134249.doc •11- 200936170 d) L4-(C2-C4)烯基，及 e) L4-(C2-C4)炔基； L1係如上文所定義； L4為離去基且選自包含以下各基團之群： a) 氣， b) 溴， c) 蛾， d) 甲磺醯氧基，及 ❹ 22. e) 甲苯磺醯氧基； u為0至4之整數； h為0至3之整數。 一種式IX化合物，

   Ο 其水合 或其無機酸或有機酸之醫藥學上可接受之鹽’ 物、錯合物、S旨、醯胺、溶劑合物或前藥， 其中 R5及R6個別且獨立地選自包含以下各基團之群： a) 氫，及 b) [F-18]-氟-((VC4)烷基， c) [F-18]-氟-(C2-C4)烯基，及 d) [F-18]-氟-(C2-C4)炔基； 134249.doc -12· 200936170 R7係選自包含以下各基團之群： a) (CVC6)烷基， 烯基， c) (CVC6)炔基， d) 芳基，及 e) 芳-(CVC6)烷基。 23. 如請求項22之化合物，其中式IX化合物恰含有一個[F-1 8 ]-氟原子。 24. —種式X化合物，

   或其無機酸或有機酸之醫藥學上可接受之鹽、其水合 物、錯合物、醋、醢胺、溶劑合物或前藥， 其中 ❹ Q7及Q8個別且獨立地選自包含以下各基團之群： a)氫， 烷基， c) L2-(C2-C4)烯基，及 d)L2-(C2-C4)炔基； 其中 R7及L2係如上文所定義。 25.如請求項24之化合物，其中該式X化合物恰含有一個 L2。 134249.doc -13- 200936170 26. —種用於獲得如請求項22之式IX化合物之放射性標記方 法，其包含以下步驟： c)使式XI化合物與氟化劑反應， 其中 式IX化合物係如上文所定義， 該式XI化合物為

   或其無機酸或有機酸之醫藥學上可接受之鹽、其水合 物、錯合物、酯、醯胺、溶劑合物或前藥， 其中 Q9及Q10個別且獨立地選自包含以下各基困之群： a)氫， Wl/jCVCd 烷基， 〇 c)L4-(C2-C4)烯基，及 d)L4-(C2-C4)炔基； R7及L4係如上文所定義。 27. 如請求項26之放射性標記方法，其中式幻化合物恰含有 一個 L4 〇 28. —種用於獲得如請求項22之式IX化合物之放射性標記方 法，其包含以下步驟： 使式X化合物與氟1化劑反應， 134249.doc •14· 200936170 其中式X化合物係如上文所定義。 29. G 30. ❹ 31. 一種用於獲得式II化合物之放射性標記方法，其包含以 下步驟： -用氟化劑放射性標記式I或VII之化合物以獲得式ΙΠ化 合物，及 -使式III化合物去保護， 其中式I、II、III及VII之化合物係如上文所定義， 其限制條件為式II中之Ζ係選自由氫、甲基及乙基組成之 群；其限制條件為式II化合物恰含有一個[F-1 8]氟基。 一種式VIII化合物， Α4、ί^4τΟΗ VIII 或其無機酸或有機酿之醫藥學上可接受之鹽、其水合 物、錯合物、醋、醯胺、溶劑合物或前藥， 其中Α4為 a) 氫， b) 甲基，或 c) 乙基； W為〇至3之整數。 一種用於獲得式II-1之化合物之放射性標記方法，其包 含以下步驟： a)用放射性氟化劑放射性標記式V化合物以獲得式iv 化合物，及 134249.doc 200936170 b)用如請求項30之式VIII化合物取代式IV化合物， 其中式IV及V之化合物係如上文所定義， 式II-1為

   其中A4係選自包含氫、曱基及乙基之群； w為0至3之整數，且 ❹ m為〇至4之整數。 32. —種用於獲得式h_2之化合物之放射性標記方法，其包 含以下步驟： a) 用氟化劑放射性標記式X或χι之化合物以獲得式IX 化合物，及 b) 使式IX化合物去保護， 其中式IX、X及XI之化合物係如上文所定義， 且其中式II-2為

   11-2 其中 R及R個別且獨立地選自包食以下各基團之群： a) 氫，及 b) [F-18]_氟_(Ci-C4)燒基， 134249.doc • 16 - 200936170 c) [F-i8]-氟-(c2-c4)烯基， d) [F_18]-氟-(C2-C4)炔基， e) (CVC4)烷基， f) (C2-C4)稀基，及 g) (c2-c4)炔基， 其限制條件為式II-2之化合物恰含有一個[ρ_18ρ氟原 • 子。 33.如請求項^之式川化合物，其係用作藥物或藥劑。 〇 34.如請求項22之式ΙΧ化合物，其係用作藥物或藥劑。 35. —種如請求項16或22之式ΙΠ或以之化合物之用途，其分 別用於製造用於治療之藥物或藥劑。 36. 如請求項35之用途，其係用於治療癌症。 3 7·如請求項16之式III化合物，其係用作診斷成像試劑。 3 8.如請求項22之式IX化合物，其係用作診斷成像試劑。 39. —種如請求項16或22之式m或以之化合物之用途，其分 φ 別用於製造用於診斷成像、更佳PET成像之藥物或藥 劑。 40. 如請求項39之用途，其係用於癌症成像。 41. 一種套組’其包含含有預定量之具有以下通用化學式中 ' 之任一者的化合物或其混合物之小瓶： a) 如請求項1之式I化合物； b) 如請求項19之式V及VI之化合物； c) 如請求項31之式V及VIII之化合物； d) 如請求項21之式VII化合物； 134249.doc 200936170 e) 如請求項24之式X化合物或 f) 如請求項26之式XI化合物。 42. 一種化合物，其係選自由以下各物組成之群： I 2-[(2-[18F]氟-乙基）-甲基-胺基]-乙醇 及 ❹

   I 2-[(3-[18F]氟-丙基）-甲基-胺基]-乙醇。 43. ❹ 一種化合物，其係選自由以下各物組成之群：

   2-[(2-[19F]氟-乙基）-曱基-胺基]-乙醇 及

   OH 2-(乙基-[1SF](氟甲基-胺基）-乙醇。 134249.doc -18-