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TW200936136A - Tetrahydroquinoxaline urea derivatives, their preparation and their therapeutic application - Google Patents

Tetrahydroquinoxaline urea derivatives, their preparation and their therapeutic application Download PDF

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Publication number
TW200936136A
TW200936136A TW098103125A TW98103125A TW200936136A TW 200936136 A TW200936136 A TW 200936136A TW 098103125 A TW098103125 A TW 098103125A TW 98103125 A TW98103125 A TW 98103125A TW 200936136 A TW200936136 A TW 200936136A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
dihydro
group
phenyl
quinoxaline
carboxylic acid
Prior art date
Application number
TW098103125A
Other languages
English (en)
Inventor
Alain Braun
Olivier Crespin
Claudie Namane
Eric Nicolai
Francois Pacquet
Cecile Pascal
Christophe Philippo
Olivier Venier
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR0800429A external-priority patent/FR2926817B1/fr
Priority claimed from FR0804521A external-priority patent/FR2934858B1/fr
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
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Description

200936136 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於四氫啥*"号琳腺衍生物、其製備及其治療用 途。 【先前技術】 本發明之化合物調節1型11β-羥基類固醇脫氫酶 (llpHSDl)之活性且在治療該調節將有益之病變方面有 用’在代謝症候群或非胰島素依賴性2型糖尿病之狀況下 春 亦有益。 11 PHSDl局部催化各種組織及器官中之非活性糖皮質激 素（人體内之皮質酮）轉化成活性糖皮質激素（人體内之皮質 酵）’該等組織及器官主要為肝及脂肪組織，以及肌肉、 骨骼、胰腺、内皮、眼組織及中柩神經系統之一些部分。 11 pHSDl充當表現糖皮質激素之組織及器官中糖皮質激素 作用的調控劑（Tomlinson 等人，25(5)， 831-866 (2004) ; Davani等人，乂 CAem.，275，34841 w (2000) ; Moisan等人，五”i/ocWwo/og；；，127，1450 (1990))。 糖皮質激素及抑制11PHSD1所涉及之主要病變展示如 下。 A.肥胖、2型糖尿病及代謝症候群 11PHSD1在肥胖、2型糖尿病以及症狀包括内臟型肥 胖、葡萄糖耐受不良、抗胰島素症、高血壓、2型糖尿 病及高脂質血症之代謝症候群（亦稱為X症候群或抗胰島 素症候群Med.，44, 121 (1993))中之作 137624.doc 200936136 用描述於眾多公開案中。對於人類，以甘珀酸 (carbenoxolone，11 pHSD 1之非特異性抑制劑）治療將改良 消痩自願入院患者及2型糖尿病患者之胰島素敏感性 (Andrews 等人，《/. Clin. Endocrinol. Metab., 88， 285 (2003))。此外，lipHSDl基因已切斷之小鼠對由壓力及肥 胖誘發之高血糖症具抗性，顯示肝酶（PEPCK及G6P)誘導 之葡糖新生衰減且展現脂肪組織之胰島素敏感性增加 (Kotelevstev 等人，Proc. iVai Jcai/· 94， 14924 ❿ （1997) ; Morton 等人，《/.仍〇/. C/zew., 276， 41293 (2001))。此外，在脂肪組織中過度表現lipHSDl基因之轉 殖基因小鼠展現與人類代謝症候群之表型類似之表型 (Masuzaki等人，294，2166 (2001))。應注意，所 觀測之表型係在無循環糖皮質激素總量增加的情況下存 在，但由脂肪堆積物中活性糖皮質激素之特定增加所誘 導。 此外，最近已出現新穎類別之特異性11PHSD1抑制劑： -芳基磺醯胺基噻唑類已顯示其改良胰島素敏感性且降低 展現高血糖症之小鼠血液中之葡萄糖含量（Barf等人，乂 Med. C/?em·，45, 3813 (2002))。此外，在最近之研究中， 已顯示此類化合物可減少肥胖小鼠之食物攝入及體重增加 (Wang^ A > Diabetologia, 49, 1333 (2006)) i -三唑類已顯示其改良代謝症候群且減緩小鼠之動脈粥樣 硬化之進展（Hermanowski-Vosatka等人，《/·五叩.MecL，202, 517 (2005))。 137624.doc 200936136 A2.糖尿病之微血管併發症 2型糖尿病患者中慢性併發症的存在常常與糖尿病之嚴 重性及糖尿病之持續時間相關。功能性及結構性微血管病 症在很大程度上解釋了在糖尿病患者中所觀測到之某些病 變（諸如神經病變、視網膜病變及腎病變）的發展（Rayman， Diabetes Review 7, 261-274, 1999 ; GSrtner 及 Eigentler, Clin. Nephrol.，70，1-9, 2008 ; Zent及 Pozzi，Sem· Nephrol., 27，161-171，2007 ; Malecki 等人 ’ EJCI38，925-930, Φ 2008)。血糖之長期升高或葡萄糖耐受不良代表此等微血 管併發症之主要風險因素（Robinson Singleton等人’ Diabetes, 52，2867-2873, 2003 ; Lachin等人 ’ Diabetes, 57, 995-1001，2008)。根據依靠體内肝臟葡糖新生下降及胰島 素敏感性增加，可能較佳控制血糖（參見「肥胖、2型糖尿 病及代謝症候群」部分），11 PHSD1抑制劑可防止向於糖尿 病患者中所觀測之微血管併發症進展。然而’嚴格控制血 糖不可能完全防止微血管併發症發展且有必要發現可能更 綜合治療糖尿病及血脂異常患者的新穎治療（Girach等人， Int. J. Clin. Pract., 60 (11), 1471-1483, 2006 ； Taylor, Curr. Diab. Rep.，8 (5)，345-352，2008)。有利地，Chiodini等人 (Diabetes Care，30，83-88, 2007)之研究已顯示糖尿病患者 體内皮質醇之分泌與慢性大血管或微血管併發症的存在直 接相關。此外，罹患庫欣氏症候群（Cushing's syndrome)、 展現皮質醇增多之患者之微血管反應性及内皮功能受有害 影響（Prazny等人，Physiol. Rev.，57，13-22，2008)。 137624.doc 200936136 更特定言之，Bhatia 等人（Ann. Ophthalmol.，15，128_ 130，1983)已顯示高血漿皮質醇含量與糖尿病患者之視網 膜病變之間的相關性。
Koh等人已顯示藉由腎上腺切除術治療庫欣氏症候群之 患者’這使得可能逆轉皮質醇增多，改良腎功能。 ^發性神經病變（感官知覺、心臟自主神經病變）之臨床 參數與糖尿病患者體内皮質醇之分泌增加相關（Tsig〇s等 人，J. Clin. Endocrinol. Metab.，76, 554-558 1993)。 — 所有此等要素顯示經由1 lpHSDl抑制劑局部抑制皮質醇 再生來使皮質醇之影響減小可對與糖尿病相關之微循環病 症（多發性神經病變、視網膜病變及腎病變）具有有利作 用。 B.認知病症及癡呆 輕度認知病症為老年人以及1型及2型糖尿病患者所共有 之現象且可逐漸導致抑鬱或癡呆（Messier等人，TVewrM/o/. ©ASing, 26，26 ; Greenwood 等人（2005)，Neurobiol. Aging, 26，45 (2005)p在年老動物與老年人之狀況下，一般認知 功能之個體差異已與長期曝露於糖皮質激素之差異有關 (Lupien等人，iVewroKi.，1，69 (1998))。此外，已提 出導致腦部某些亞區長期曝露於糖皮質激素的ΗΡΑ(下丘 腦-垂體-腎上腺）軸失調引起認知功能衰退（McEwen等人， Cwrr. 5，205，1995)。11PHSD1於腦中含 量豐富且在眾多亞區中表現，該等亞區包括下丘腦、額葉 皮質及小腦（Sandeep 等人，/Voc. 101， 137624.doc 200936136 6734 (2004))。缺乏11PHSD1之小鼠不受涉及老齡之與糖 皮質激素相關之下丘腦功能障礙影響（Yau等人，尸roc. 98，4716，（2001))。此外，在於人類中進 行之研究中，已顯示投與甘珀酸可改良老年人之語言流暢 性及語言記憶（Yau等人，/Voc. Α^αί/. 5Ά，98，4716 (2001) ; Sandeep 等人，_Proc. iSci·.，101，6734 (2004))。最後，使用三唑類選擇性lipHSDl抑制劑已顯示 其延長老年小鼠之記憶保持力（Rocha等人，Abstract 23 1 ❹ JAtlanta, 2006 年 3 月 26-30 日）。此外，已顯 示，在糖尿病齧齒動物模型中，皮質固酮之含量引起由糖 尿病誘發之認知病變的發展（Stranhan等人，Nature Neurosc.，11，309 (2008))。因此，使海馬中皮質醇再生減 少成為可能的11PHSD1抑制劑可能對老年糖尿病患者之認 知功能具有有益作用（Sandeep等人，Proc. iVai/. Jcai/· &ζ·_， 101，6734 (2004))。 C.眼内壓 W 糖皮質激素可藉由局部途徑或全身途徑用於多種臨床眼 科學病變。此等治療之特定併發症為由使用皮質類固醇誘 發之青光眼。此病變之特徵在於眼内壓（IOP)增加。在最 嚴重狀況下且對於未經治療之形式而言，IOP可導致視野 部分喪失及可能的視力完全喪失。IOP為水狀液產生與其 排出之間不平衡的結果。水狀液係在非色素上皮細胞中產 生且排出係經由小樑網之細胞進行。11PHSD1位於非色素 上皮細胞中且其功能明顯為擴增此等細胞中糖皮質激素之 137624.doc 200936136 活性（Stokes 等人 ’ Jwvesi. (9ρΑίΛα//ηο/. Fii. Sc/,, 41, 1629 (2000))。此概念係藉由水狀液中游離皮質醇之濃度相對於 皮質酮高度過量（比率14/1)的觀測結果來證實。眼中 11 pHSD 1之功能活性係藉由研究健康自願者體内甘珀酸之 作用來評估。用甘珀酸治療七天後，IOP下降18%(Rauz等 尺 ’ Invest. Fb. 5Ά，42，2037 (2001))。由此預 測眼中11PHSD1之抑制會降低糖皮質激素之局部濃度及 IOP ’從而對於治療青光眼及其他視力病症產生有益作 ® 用。 D.高血壓 已提出由脂肪細胞產生之高血壓物質（諸如瘦素（leptin) 及企管緊張素原）為與肥胖有關之高血壓病變之關鍵組份 (Wajchenberg等人，五《ί/ocr. i^ev.，21，697 (2000))。在轉殖 基因aP2-11 pHSD 1小鼠中過量分泌之瘦素（Masuzaki等人， «/_ /”vew.，112，83 (2003))可活化交感神經元系統 _ 之各種網路’包括調控動脈壓之彼等網路（Matsuzawa等 人’ dca丨5W.，892, 146 (1999))。此外，已鑑別出腎素·血 管緊張素系統（RAS)為動脈壓變化之決定性途徑。在肝及 脂肪組織中產生之血管緊張素原為腎素之關鍵受質且為 RAS活化之原因。血漿血管緊張素原含量在轉殖基因31»2_ llpHSDl小鼠中明顯較高，血管緊張素π及醛固酮之彼等 含量亦然（Masuzaki 等人，《/. Clinical Invest., 112, 83 (2003));此等組份導致動脈壓升高。用低劑量之血管緊張 素Π受體拮抗劑治療此等小鼠會消除此高血壓（Masuzaki等 137624.doc -10· 200936136 人，/. /«ve仏，112，83 (2003))。此等資訊條目說 明局部活化脂肪組織及肝中之糖皮質激素的重要性且表明 此高血壓可由此等組織中11PHSD1之活性引起或加重。由 此預測脂肪組織中及/或肝中lipHSDl之抑制及糖皮質激素 含量之降低對於治療高血壓及相關心血管病變具有有益作 用。 D2.鹽敏感性動脈高血壓 據估計，約30%至50%之一般人群對鹽展現特定敏感 性。大量證據表明對鹽之敏感性與動脈高血壓及心血管風 險之間有關聯（Weinberger MH，Curr. Opin_ Cardiol., 2004, 19，353-356)。已顯示’與非敏感性個髏相比，對鹽敏感 之個體展現降低之心率變異性以及心理壓力期間增加之動 脈壓及增加之皮質醇產生（Weber cs等人，Journal 〇f
Human Hypertension, 2008, 22, 423-431)。此外，Liu Y等 人（Physiol. Genomics，2008年9月30日）之近期研究已證 實，在Dahl鹽敏感性大鼠中，藉由使用shRNA特異性抑制 腎髓質11PHSD1之表現使得有可能極為顯著地降低動物體 内由多鹽膳食引起之平均動脈壓升高。此等要素表明 1 lpHSDl酶之抑制劑將極有可能對此形式之動脈高血壓具 有有益作用。 E·骨質疏鬆症 骨架及骨絡功能之發展亦受糖皮質激素之作用調控。 11PHSD1係存在於破骨細胞及成骨細胞中。用甘珀酸治療 健康自願者已顯示骨骼再吸收標誌減少而骨骼形成標誌無 137624.doc -11 - 200936136 變化（Cooper 等人，Bone，27, 375 (2000))。骨骼中 11 PHSD1之抑制及糖皮質激素含量之降低可因此用作治療 骨質疏鬆症之保護性機制。 F. 高活性抗反轉錄病毒療法（HAART)相關脂肪營養不良 或HAL症候群 對AIDS患者使用強化抗反轉錄病毒治療常常會導致類 似於庫欣氏症候群且伴隨腹部脂肪質量增加、高甘油三酯 血症及抗胰島素症之脂肪營養不良（HAL)症候群。已顯示 ® (Sutinen 等人，Diabetologia, 47，1668 (2004))，此脂肪營 養不良（HAL)與患者脂肪組織中11PHSD1之表現增加相 關。使脂肪組織中皮質醇之再生減少成為可能的11 |3HSD 1 抑制劑可由此對於患有與由抗反轉錄病毒強化治療AIDS 相關之脂肪營養不良（HAL症候群）之患者具有有益作用。 G. 傳染病 ' 諸如結核病之一些傳染病與免疫反應擾亂相關（Ellner JJ，J· Lab· Clin. Med.，130, 469 (1997))。這一通常伴隨某 些細胞激素（IL-10、TNFa)之分泌及/或對某些細胞激素之 反應增加的獨特特徵似乎至少部分由免疫細胞局部組織曝 露於糖皮質激素引起。此外，將合成糖皮質激素投與人類 或動物會引起人類及動物之結核病復發（Haanas OC等人， Eur. J. Respir. Dis.，64, 294 (1998) ; Brown等人，Infect. Immun·, 63，2243 (1995))。作為ΗΡΑ轴之活化劑的各種壓 力同樣亦導致此傳染病復發。 除此等特定狀況以外，糖皮質激素之循環量及ΗΡΑ軸之 137624.doc 12 200936136 活化似乎在結核病患者中為正常的（Baker等人，Am. J. Resp· Crit. Care Med.，162，1641 (2000))。另一方面，支氣 管肺泡液中皮質醇之含量對比皮質酮之含量呈現增加，反 映糖皮質激素之代謝向活性形式調整（尤其依賴於11PHSD1 之活性）。周圍組織且尤其肺中11PHSD1之抑制可因此對傳 染病之穩定及繼而逆轉產生有益作用。 H. 心肥大及心機能不全 心血管疾病代表工業化國家中發病率及死亡率之主要原 Φ 因，且左心室肥大（LVH)為一種獨立的心血管死亡率之風 險因素（Havranek EP，Am· J· Med.，121，870-875, 2008)。 除遺傳原因以外，諸如動脈高血壓、心肌梗塞或腎機能不 全之病理病狀可導致代償性肥大，隨後向慢性心機能不全 進展。使11-脫氫皮質固酮轉化成皮質固酮成為可能之 11PHSD1活性係在新生大鼠之心肌細胞中表現且引起心臟 中糖皮質激素及醛固酮之調節活性（Sheppard及Autelitano, Endocrinology，143, 198-204, 2002)。藉由使用此等細胞， Lister等人（Cardiovascular Research，70，555-565，2006)已 顯示，由藥理學藥劑誘導之心肌細胞肥大伴隨11PHSD1酶 之活性增加。在同一研究中，使用RU-486(糖皮質激素受 體之特異性拮抗劑）使得可能減少細胞肥大。 因此11PHSD1活性之抑制劑可限制心肥大且由此防止向 心機能不全進展。 I. 肝病 II.肝脂肪變性： 137624.doc •13- 200936136 關於嚴重肥胖患者（BMI>35 kg/m2)之研究報導’脂肪變 性之發病率為91%且脂肪變性肝炎之發病率為37% (Neuschwander-Tetri 及 Caldwell, Hepatology, 3 7, 1202- 2⑽3)。2型糖尿病為與脂肪變性相關的另一主要因 素，且據關於意大利3000名糖尿病患者之樣本所報導，發 病率為 lOVoi^arghe/"等人，Diabetes Care, 30, 1212-1218, 2007)。此外，已在患非酒精性肝脂肪變性之患者中觀測 到抗胰島素症與肝脂肪變性之間的關聯與肥胖無關 [Manchesini 等人，Diabetes, 50, 1844-1850，2001)。在肥 胖患者中，如由經口投與之皮質酮之活化、尿中皮質醇代 謝物之排泄或11PHSD1之肝組織表現證實，llpHSDl活性 似乎已改變（rom/iwsow 事乂，五25， 2004 > Rask # Λ f J. Clin. Endocrin. Metab., 86, 1418-1421, 2001 ; Stewart等人，J. Clin, Endocrin. Metabol,，84, 1022-1027，1999，· Valsamakis 等人，J. Clin. Endocrinol. MeiMo/., 4755-476/, 20料）。在脂肪組織中或肝中過度 表現11PHSD1之轉殖基因小鼠發展肝脂肪變性及血脂異常 {Masuzaki 等人，Sciences, 294, 2166-2170, 2001 ’，Paterson 事乂，尸/0/, 7⑽5-7⑽3, 20以）。大鼠中11PHSD1之抑 制減少肝甘油三酯分泌且增加脂肪酸吸收及組織氧化，隨 之減少空腹甘油三酯過高，此亦在肝中藉由甘油三酯之顯 著減少來反映事乂 ，Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab.，293, 1045-1052, 2007)。由炎匕設想、藉由 抑制11PHSD1活性來局部減少活性糖皮質激素，以降低糖 137624.doc -14· 200936136 皮質激素之胰島素抵抗及脂質作用且由此減少肝脂肪變 性。 12. 代謝性脂肪變性肝炎： 代謝性脂肪變性肝炎代表一些人之代謝性肝脂肪變性發 展中之一個階段。描述患有代謝性脂肪變性肝炎之個體之 尿液皮質醇（地塞米松後（post-dexamethasone)皮質醇濃度） 與肝壞死性炎症及纖維化程度之間之相關性，其表明亞臨 床或局部皮質醇過高之存在事入， 五以，337-3W，2㈨6)。由此，藉由抑制 11PHSD1活性進行之胰島素抵抗之全身及局部校正（在小葉 中心區中）以及肝脂肪酸之氧化之改良，以及皮質醇之促 纖維化作用下降均預示著病變發展之改良。 13. 肝再生： 肝展現極高之再生能力，其在傳染性或非傳染性病因 (尤其起源於消化道）攻擊之狀況下完全必要。舉例而言， 肝細胞凋亡或肝壞死可由藥物性、病毒性、酒精性、代謝 性、膽汁鬱積性或血管缺企性毒性引起。糖皮質激素抑制 肝細胞增殖及肝組織再生及尺〇)〇, Gw, 30, 390，1989，Nagy 等人，Hepatology, 28，423-429, 1998 ; Tannuri 等人，Pediatr. Transplantation, 12，73-79, 2008、。 在此情形中，抑制UPHSDI還原酶活性可減少皮質醇對肝 再生之負面局部作用且將與此等抑制劑之促血管生成作用 及其對某些生長因子之正面作用相聯合。 J.慢性皮廣創傷癒合 137624.doc •15- 200936136 慢性創傷癒合視改變癒合之生理學階段且使癒合之生理 學階段同步破壞的潛在病理情形而定。在糖尿病患者之慢 性潰瘍中，考慮到内源性類皮質激素在創傷處之局部病理 作用及病變之進展狀態，應在校正糖尿病之外在病徵之同 時觀察到11PHSD1抑制劑之潛在優勢。存在一定量之證 據，其顯示内源性類皮質激素與人類及齧齒動物模型之創 傷癒合的有害變化直接相關（Go/briA #人，·/.尸 Surgery, 19，199-2002，1980 ; Dostal 等人，Arch. Surg·， β 125, 636-640, 1990 ； Bitard, Am. J. Pathology, 152, 547-554, /995)。由人類及齧齒動物之内皮、纖維母細胞或皮 膚區中11 PHSD1還原酶活性之存在可預測皮質醇之局部產 {Gong # A » Steroids, 73, 1187-1196, 2008 ; Hammami 等 Λ，J. Clin. Endocrinol. Metabol., 73, 326-334, 1991 / Cooper 等人，ENDO 2003 ; Teelucksingh 等人，Lancet, 335, /990)。皮質醇及其他糖皮質激素經由眾 多機制且在不同階段抑制皮膚潰瘍之癒合：微循環血管舒 縮性（microcirculatory vasomotricity)有害變化；發炎期、 尤其關於前列腺素、白三烯、細胞激素（諸如TNFa)合成以 及IL-Ιβ、IL-4及其類似物產生及IFNy信號轉導之抑制；傳 染增加；細胞活動力及角質細胞增殖下降；促血管生成因 子（諸如VEGF)之表現減少；TGFP 1及2之表現抑制，TGFP 1及2為纖維母細胞產生膠原蛋白及纖維母細胞轉化成肌纖 維母細胞所必需；MMP1、2、9及10表現及TIMP誘導之抑 制，由此阻斷重塑；促進表皮終末分化但抑制分化之第一 137624.doc -16- 200936136 階段，其結果為表皮弱化Jw. J. 752, 547-554, 1998 ; Beer 等人，Vitam. Horm.，59, 217-239, 2000 ; Rosen 及 Miner, Endocrine Review, 26, 452-464, 2005 ; Stojadinovic 等人，J. Biol. Chem.，282, 4021-4034, 2卯7)。相反且如預期，描述lipHSDl還原酶活性之抑制以 誘導血管舒張及促血管生成與抗傳染作用（參見相應部 分），且在一些發炎情況中引起生長因子（諸如TGFP)之增 加反過良表現t (Zhang 等人，J. Immunology, 179, 6325-〇 6335, 2㈨7)。由此11HSD1抑制劑使得可能藉由以此方式 起作用來改良慢性皮膚創傷之癒合。 【發明内容】 現已發現調節11 PHSD1活性之帶有金剛烷核心的四氫喹 p号淋脲衍生物。 本發明之主題為對應於式（I)之化合物：
其中： -A表示一鍵、氧原子或-0-CH2-基團； -Ar!表示苯基或雜芳基； -Ar2表示苯基、雜芳基或雜環烷基； -相同或不同之R 1 a,b，c及化2a，b，c各自表不或函素原子’ 或視情況經一或多個以下基團取代之烷基、環烷基、-烷 137624.doc 200936136 基環烷基：鹵素原子、-or5(羥基或烷氧基）、羥基烷基、 烧氧基烧基、烧氧基烧氧基、函烧基、-0-_炫基、側氧 基、-CO-烷基、-CO-烷基-NR6R7、-CO-鹵烷基、 -COOR5、-烷基-coor5、-〇-烷基-COOR5、-so2- 烷基、 -S Ο 2 -環烧基、-S Ο 2 -院基ί哀炫基、-S Ο 2 _烧基-OR5、_S〇2_ 烷基-COOR5、-S02-烷基-NR6R7、-so2- i 烷基、-烷基-so2-烷基、-S02-NR6R7、-so2-烷基烷氧基烷氧基、 -CONR6R7、-烷基-CONR6R7 或-0-烷基-NR6R7基團，亦或 © Rla、Rlb及Rle分別與R2a、R2b及R2e及帶有其之碳原子鍵結 且表不-0-烧基-0-， -R3表示氫原子或烧基； -R4表示氫或鹵素原子或氰基、-or5、羥基烷基、 -COOR5、-NR6R7、-CONRgR?、-S〇2_ 烧基、-S〇2-NR6R7、-NR6-COOR5、-NR6-COR5 或-CO-NR6-烷基-0R5 基 團； -相同或不同之R5、r6及r7各自表示氫原子、烷基或 ¥ -烷基苯基；且 -R8表示氫原子、烷基或式-B-Het之基團，其中B可不存 在或可表示一鍵、氧原子或-CO-或-S02-(CH2)n-基團（其中 η等於0、1或2)，且其中Het表示視情況經1至3個選自烷 基、-S02-烷基及-COOR5基團之基團取代之雜芳基或雜環 烧基。 式（I)化合物可包含一或多個不對稱碳原子。因此其可以 對映異構體或非對映異構體形式存在。此等對映異構體或 137624.doc -18- 200936136 非對映異構體及其混合物（包括外消旋混合物）在本發明之 範疇内》 式⑴化合物可以鹼或酸形式存在，或由酸或鹼、尤其醫 藥學上可接受之酸或鹼鹽化。該等加成鹽在本發明之範疇 内。此等鹽有利地以醫藥學上可接受之酸或鹼製備，但其 他酸或鹼之鹽，例如在式⑴化合物之純化或分離中使用之 其他酸或驗之鹽，亦在本發明之範疇内。 式⑴化合物亦可以水合物或溶劑合物形式存在，亦即， ® 以與一或多個溶劑分子組合或缔合之形式存在。該等溶劑 合物亦在本發明之範疇内。 在本發明之情形中且除非本文中另外提及，否則： -鹵素原子應理解為意謂氟、氣、溴或碘； -烧基應理解為意謂包含1至5個碳原子之飽和、直鏈或 支鏈脂族基困。舉例而言，可提及曱基、乙基、丙基、甲 基丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基或戊基； _ -環院基應理解為意謂包含3至6個碳原子之環狀烷基。 舉例而言，可提及環丙基、環丁基或環戊基； -烧氧基應理解為意謂式烷基之基團，其中該烷基 如上文所定義； -經基烷基應理解為意謂式-烷基_〇H之基團，其中該烷 基如上文所定義； •烧氧基烷基應理解為意謂式-烷基_〇_烷基之基團，其 中該等相同或不同烷基如上文所定義。舉例而言，可提 及-((：Η2)2-〇-(：Η3、-(CH2)3-0-CH3 或-CH-(CH2-0-CH3)2 ; 137624.doc -19- 200936136 -炫*氧基貌氧基應理解為意謂式_〇_烷基_〇_烷基之基 團’其中該等相同或不同烷基如上文所定義； _齒燒基應理解為意謂經1至5個如上文所定義之鹵素原 子取代之如上文所定義的烷基。舉例而言，將提及三氟甲 基； -雜芳基應理解為意謂包含5至9個包括1至3個諸如氮、 氧或硫之雜原子之原子的芳族基團。可尤其提及吡啶基、 鳴咬基、噠嗪基或噻唑基；且 -雜環燒基應理解為意謂包含4至9個原子或視情況部分 不飽和之視情況之橋接單環或雙環烷基，其中一或兩個原 子為諸如氧、氮或硫之雜原子。可尤其提及吡咯啶基、哌 咬基派嘻基、四氫派β南基、嗎琳基、高略嗪基、3,8-二 氣二環[3.2.1]辛基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基1，1-二氧化 物八虱°比略并[3,4-c]e比嗜·基、1，2,3,6-四氫。比咬基或2,5_ 二氮二環[2.2.1]庚基； -幾基官能基可由CO表示。 在本發明之情形中’ Rla，b c表示Ru、R〗b& Ric基團且 R2a，b，c表示R2a、R2b及R2c基團。當Ar2表示雜環燒基時， Rle、尺2。及尺8基團可由該雜環之任何原子（碳原子抑或雜原 子（例如氮原子））’包括該雜環烷基之同一原子（例如當涉 及硫原子時）攜帶。 在本發明之式（I)化合物中，可提及以下化合物亞群，其 中： -A表示一鍵、氧原子或-〇_CIi2•基困； 137624.doc -20- 200936136 • An表示苯基或雜芳基； • Ar2表示苯基、雜芳基或雜環烷基； •相同或不同之Ru,b，c及R2a,b,c各自表示氫或鹵素原子或 院基、-OR5、羥基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、鹵 烧基、-0-齒烷基、側氧基、·€〇_烷基、_c〇_ _烷基、 -coor5、_院基·(：〇〇&、_〇_院基 _C00R5、_s〇2 烷基、 -S〇2-函炫基、·烷基-S〇2·烷基、_s〇2_NR6R7、 •CONR6R7、-烷基 _C〇NR6R7 或 _〇_ 烷基 _NR6R7 基團； -R3表示氫原子或烷基； -R4表示氫或商素原子或氰基、_〇r5、羥基烷基、 coor5、-NR6R7、-CONR6R7、_s〇2-烧基或 _s〇2_NR6R7基 團； -相同或不同之R5、尺6及尺7各自表示氫原子或烷基；且 -Rs表示氫原子或式_B_Het之基困，其中B可不存在或可 表示一鍵、氧原子或_C0_或·8〇2_基團，且其中Het表示視 情況經1至3個選自烷基、-S〇2-烷基及-COOR5基團之基團 取代之雜環烷基。 在本發明之式（I)化合物中，可提及以下化合物亞群，其 中： -A表示一鍵、氧原子或_〇Ch2基團； -Ar!表示苯基或雜芳基； • Ah表示笨基、雜芳基或雜環烷基； _相同或不同之Rlab。及b c各自表示氫或鹵素原子或 烷基、環烷基、·〇Μ羥基或烷氧基）、羥基烷基、烷氧基 137624.doc -21 - 200936136 烧基、烧氧基烧氧基、鹵烧基、齒院基、側氧基、 -CO-烷基、-CO-烷基-NR6R7、-CO-_ 烷基、-COOR5、-烷 基-coor5、-〇-烷基-COOR5、-so2-烷基、-so2-環烷基、 -so2-烷基環烷基、-so2-烷基-OR5、-S02-烷基-COOR5、 -S Ο 2 -烧基-N R 6 R 7、- S Ο 2 _ 函烧基、-院基-S Ο 2 -炫!基、-S Ο 2 _ NR6R7、-so2-烷基-Ο-烷基-OR5、-CONR6R7 …烷基-CONR6R7或·〇 -烧基-NR6R7基團，亦或Rla、Rlb及Rlc分別 與R2a、尺215及R2e及帶有其之碳原子鍵結且表示-0-烷基-❹ 〇-; -R3表示氫原子或烷基； -R4表示氫或鹵素原子或氰基、-OR5、羥基烷基、 -COORs、-NR6R7、-CONR6R7、-S02-烷基、-S02-NR6R7、-NR6-COOR5或-CO-NR6-烷基-OR5基團； -相同或不同之R5、R_6及R7各自表示氮原子、烧基或 -烷基苯基；且 -R8表示氫原子、-S02-烷基或式_B-Het之基團，其中B 可不存在或可表示一鍵、氧原子或-CO-或-S02-(CH2)n-基 團（其中η等於0、1或2)，且其中Het表示視情況經1至3個選 自烷基、-S02-烷基及-COOR5基團之基團取代之雜芳基或 雜環烷基。 在本發明之式（I)化合物中，可提及以下化合物亞群，其 中： -A表示一鍵、氧原子或-0-CH2-基團； -ΑΓι表示苯基或雜芳基； 137624.doc -22- 200936136 -ΑΓ2表示苯基、雜芳基或雜環院基； -相同或不同之Rla，b，c& R2a,b，c各自表示氫或鹵素原子， 或視情況經一或多個以下基團取代之烷基、環烷基、·烷 基環烷基：鹵素原子、-OR5(羥基或烷氧基）、羥基烷基、 烷氧基烷基、鹵烷基、-Ο-鹵烷基、侧氧基、-CO-烷基、 -CO-烷基-NR6R7、_coor5、-烷基 _coor5、-so2-烷基、 -so2·環烷基、-S02-烷基環烷基、-S〇2-烷基-OR5、-so2-烷基-COOR5、-S02·烷基-NR6R7、-so2-齒烷基、-烷基-S〇2·烷基、-S02-烷基烷氧基烷氧基、·〇：〇ΝΙ16Ϊ17或-Ο-烷 基-NR6R7基團’亦或Rla、Rlb及Rlc分別與R2a、R2b及R2c及 帶有其之碳原子鍵結且表示-Ο-烷基-Ο-; -R3表示氫原子或烧基； -R·4表示氫或鹵素原子或氟基、-0R5、羥基烷基、 -COOR5、-CONR6R7、-NR6，COOR5、_NR6_c〇R5 或-CO- NR6-烷基-〇R5基團； -相同或不同之Rs、R0及R?各自表示氫原子、烷基或 -烧基苯基；且 -Rs表示氫原子、统基或式-B-Het之基團，其中B可不存 在或可表示一鍵、氧原子或·(：〇·或·δ〇2_((：Η2)η•基團（其中 η等於〇、1或2)’且其中Het表示視情況經1至3個選自院 基、-s〇2·烷基及-COOR5基團之基團取代之雜芳基或雜環 烷基。 在本發明之式（I)化合物中，可提及以下化合物亞群，其 中： 137624.doc -23· 200936136 -A表示一鍵、氧原子或_〇_Ch2_基團； 及/或 -Αι^表示苯基或雜芳基； 及/或 -Ah表示苯基、雜芳基或雜環烷基； 及/或
-相同或不同之Rlabe及R2a，bc各自表示氫或鹵素原子’ 或視情況經一或多個以下基團取代之烷基、環烷基、·烷 基環烧基♦鹵素原子、_〇r5(經基或烧氧基）、經基烧基、 烷氧基烷基、鹵烷基、-〇-鹵烷基、側氧基、-CO-烷基、 -CO-烷基 _NR6R7、-CO〇R5、-烷基-COOR5、_so2-烷基、 -so2-環烷基、-so2-烷基環烷基、-S〇2-烷基-OR5、-so2-烷基-COOR5、-S02-烷基-NR6R7、-S02-卣烷基、-烷基-S(V烷基、-S02-烷基烷氧基烷氧基、_c〇NR6R7或-0-烷 基-NR6R7基團，亦或Rla、Rlb及Rlc分別與R2a、R2b及R2c及 帶有其之碳原子鍵結且表示-ο-烷基-0·; 及/或 -R3表示氫原子或烧基； 及/或 -R4表示氫或齒素原子或氰基、-OR5、羥基烧基、 -COOR5、-CONR6R7、-NR6-COOR5、-NR6，COR5 或-CO_ NR_6-烧基-OR5基團； 及/或 -相同或不同之R5、尺6及Κ·7各自表示氫原子、烧基或 137624.doc -24- 200936136 -烧基苯基； 及/或 • Rs表示氫原子、烷基或式-B-Het之基團，其中b可不存 在或可表示一鍵、氧原子或-CO-或-S〇2-(CH2)n-基團（其中 η等於0、1或2)，且其中Het表示視情況經1至3個選自燒 基、-S〇2·烷基及_C00R5基團之基團取代之雜芳基或雜環 烧基。 在本發明之式（I)化合物中’可提及A表示一鍵之化合物 ❹亞群。 本發明之式（I)化合物之另一亞群為ΑΓι表示苯基之亞 群。 本發明之式（I)化合物之另一亞群為八“表示雜芳基之亞 群。有利地，Ar!表示吡啶基、嘧啶基或噻唑基。 本發明之式（I)化合物之另一亞群為八^表示苯基、吡啶 基、嘧啶基、噠嗪基或噻唑基之亞群。有利地，Ari表示 ^ 苯基、吡啶基、嘧啶基或噻唑基。 本發明之式（I)化合物之另一亞群為Αγ2表示苯基之亞 群。 本發明之式（I)化合物之另一亞群為Ar2表示雜芳基之亞 本發明之式（I)化合物之另一亞群為Ar2表示雜環烷基之 亞群。 本發明之式（I)化合物之另一亞群為ΑΓ2表示苯基、吡啶 基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、3,8_二氮二環 137624.doc -25. 200936136 [3.2.1 ]辛基、嗎琳基、硫代嗎琳基、八氫π比嘻并[3，4_c]〇比 咯基、1，2,3,6-四氫吼啶基或2,5-二氮二環[2.2.1]庚基之亞 群。有利地，Ar2表示苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或 旅嗓基。 在Ari表示苯基或6員雜芳基之本發明之式（I)化合物中， 可提及Α-ΑΓ2與Ar,核心之間的鍵關於Ar丨與其所鍵結之四氫 喹〃号啉核心之氮原子之間的鍵處於對位的彼等化合物。 在Ar：j表示雜芳基或雜環烷基之本發明之式⑴化合物 中’可提及經由雜原子與基團A鍵結之彼等化合物。 本發明之式（I)化合物之另一亞群為相同或不同之ru、 R2a、Ri b及R*2b各自表示氫或鹵素原子或烧基或烧氧基之亞 群。有利地，相同或不同之Rla及R2a各自表示氫或鹵素原 子且Rlb及R2b各自表示氫原子。 本發明之式（I)化合物之另一亞群為相同或不同之Ric及 尺^各自表示氫或鹵素原子或烷基、烷氧基、_S〇2·烷基或 -S02-環烷基之亞群。 本發明之式（I)化合物之另一亞群為1表示氫原子之亞 群。 本發明之式⑴化合物之另一亞群為R4表示氫或齒素原子 或氰基、羥基、羥基烷基、-CO〇R5或·coni基團之亞 群。 本發明之式（I)化合物之另一亞群為R8表示氫原子、烷基 或式-B-Het之基團之亞群’在該式_B_Het中，B可不存在 或可表示一鍵、氧原子或-co·或_s〇2_(CH2)n基團（其中n 137624.doc •26· 200936136 等於0、1或2)，且其中Het表示吡咯啶基、哌啶基哌嗪 基四氫哌喃基、嗎啉基或吡啶基，該Het*團視情況經i 至3個選自烷基、_S〇2_烷基及_c〇〇R5基團之基團取代。 此外，當Het基團表示雜環烷基時，B可不存在且該Het 基團可在Ah核心之螺位處出現。 單獨或組合採用之上文所定義亞群亦在本發明之範嗜 内。 可尤其提及本發明之式⑴化合物亞群，其中： -Α表示一鍵、氧原子或_〇_Ch2_基團；
Ar]表示笨基、n比咬基、嘴咬基、噠嗓基或嘆吐基； • Ah表示苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、高 哌嗓基、3,8-二氮二環[3.2.1]辛基、嗎琳基、硫代嗎啉 基、八氫吡咯并[3,4-c]吡咯基、1，2,3,6-四氫吡啶基或2,5-二氮二環[2.2.1]庚基； -相同或不同之Rla b。及R2a b c各自表示氫或鹵素原子， 或視情況經一或多個以下基團取代之烷基、環烷基、-烷 基環院基：鹵素原子、_〇r5(羥基或烷氧基）、羥基烷基、 烧氧基烷基、i烷基、-〇_鹵烷基、側氧基、_co_烷基、 -C0-烷基-NR6R7、-c〇OR5、_烷基-COOR5、-S〇2-烷基、 -S〇2-環烷基、-S02-烷基環烷基、·8〇2-烷基-0R5、-S02-烷基-COOR5、-S02-烷基-NR6R7、-S〇2-鹵烷基、-烷基-S〇2-烷基、-S02-烷基烷氧基烷氧基、_c〇NR6R7或-0-烷 基-NR6R7基團’亦或Rla、Rlb及Rlc分別與R2a、R2b及R2c及 帶有其之碳原子鍵結且表示-0-燒基·〇_ ; 137624.doc -27- 200936136 -R3表示氫原子或烧基； -R4表示氫或齒素原子或氰基、-OR5、羥基烷基、 -COOR5、-CONR6R7、-NR6-COOR5、-NR6-COR5 或-CO-NR6-烷基-〇R5基團； -相同或不同之R5、116及117各自表示氫原子、烷基或 -烷基苯基；且 -R8表示氫原子、烧基或式-B-Het之基團，其中B可不存 在或可表示一鍵、氧原子或-CO-或·302-((：Η2)η-基團（其中 η等於0、1或2)，且其中Het表示吡咯啶基、哌啶基、哌嗪 基、四氫哌喃基、嗎啉基或吡啶基，該Het基團視情況經1 至3個選自烷基、-S02-烷基及-(：00115基團之基團取代。 亦可提及本發明之式（I)化合物亞群，其中： -A表示一鍵、氧原子或-〇-CH2-基團； -Ar!表示苯基或雜芳基； -ΑΓ2表示苯基； 相同或不同之RUbc及R2abc各自表示氫或鹵素原子， 或視情況經一或多個以下基團取代之烷基、環烷基、-烷 基環烷基：鹵素原子、-OR5(羥基或烷氧基）、羥基烷基、 烷氧基烷基、鹵烷基、-0-鹵烷基、侧氧基、-CO-烷基、 -CO-烷基-NR6R7、_COOR5、-烷基-COOR5、-S〇2-烷基、 -so2-環烷基、-so2-烷基環烷基、-S〇2-烷基-〇R5、-so2-烷基-coor5、-so2-烷基-NR6R7、-so2- i 烷基、·烷基-so2-烷基、-so2-烷基烷氧基烷氧基、-CONR6R7或-ο-烷 基-NR6R7基團，亦或Rla、Rlb及Rlc分別與R2a、R2b及R2c及 137624.doc -28- 200936136 帶有其之碳原子鍵結且表示-ο-烷基-ο-; -R3表示氫原子或烧基； -r4表示氫或函素原子或氰基、-or5、羥基烷基、 -COOR5、-CONR6R7、-NR6-COOR5、-NR6-COR5 或-CO-NR6-烷基-OR5基團； -相同或不同之R5、Κ·6及R7各自表不氣原子、烧基或 -烷基苯基；且 -R8表示氫原子、烷基或式-B-Het之基團，其中B可不存 ® 在或可表示一鍵、氧原子或-CO-或-S02-(CH2)n-基團（其中 η等於0、1或2)，且其中Het表示β比哈咬基、旅咬基、旅嗓 基、四氫派喃基、嗎琳基或°比咬基，該Het基團視情況經1 至3個選自烷基、-S02-烷基及-COOR5基團之基團取代。 亦可提及本發明之式（I)化合物亞群，其中： -A表示一鍵、氧原子或-0-CH2-基團； -Ar丨表不苯基或雜方基， -Ar2表示雜芳基（諸如D比咬基或嘴咬基）； -相同或不同之Ru,b,c及R2a，b,c各自表示氫或鹵素原子， 或視情況經一或多個以下基團取代之烷基、環烷基、-烷 基環烷基：鹵素原子、-〇R5(羥基或烷氧基）、羥基烷基、 烷氧基烷基、鹵烷基、-0-鹵烷基、側氧基、-CO-烷基、 -CO-烷基-NR6R7、-COOR5、-烷基-COOR5、-S02-烷基、 -so2-環烷基、-so2-烷基環烷基、-so2-烷基-OR5、-so2-烷基-COOR5、-S02-烷基-NR6R7、-so2-鹵烷基、-烷基-so2-烷基、-S02-烷基烷氧基烷氧基、-CONR6R7或-ο-烷 137624.doc -29- 200936136 基_NR6R7基團，亦或Rla、Rib及Ric分別與R2a、R2b及R2c及 帶有其之碳原子鍵結且表示_〇·烧基; • R·3表示氫原子或烷基； -R4表示氫或_素原子或氰基、_〇r5、羥基烷基、 COOR5、-C〇NR6R7、-NR6-COOR5、-NR6_COR5 或-CO- NR6-院基-〇r5基團； -相同或不同之R5、R6&R7各自表示氫原子、烷基或 -院基苯基；且 ® - RS表示氫原子、烷基或式-B-Het之基團，其中B可不存 在或可表示一鍵、氧原子或-CO-或-S02-(CH2)n-基團（其中 η等於0、1或2)，且其中Het表示吡咯啶基、哌啶基、哌嗪 基、四氫哌喃基、嗎啉基或吡啶基，該Het基團視情況經1 至3個選自烷基、_s〇2-烷基及_c〇OR5基團之基團取代。 可提及本發明之式（I)化合物亞群，其中： -A表示一鍵、氧原子或-0-CH2-基團； · An表示苯基或雜芳基； ❹ -Αι*2表示雜環烧基（諸如底咬基、旅嗓基、高派唤基、 3,8-一氮二環[3·2.1 ]辛基、嗎琳基、硫代嗎琳基、八氫^比 略并[3,4-c]吼咯基、ι，2,3,6-四氫吼啶基或2,5-二氮二環 [2.2.1]庚基）； -相同或不同之Rla，b，c及R2abc各自表示氫或鹵素原子， 或視情況經一或多個以下基團取代之烷基、環烷基、-烷 基環烷基：鹵素原子、-〇R5(羥基或烷氧基）、羥基烷基、 烷氧基烷基、鹵烷基、-〇-鹵烷基、侧氧基、-CO-烷基、 137624.doc -30· 200936136 -CO-烷基-NR6R7、-COOR5、-烷基-COOR5、-so2_烷基、 -S02-環烷基、-S〇2-烷基環烷基、-S02-烷基-OR5、-S02-院基-COOR5、-S〇2-烧基-NR6R7、_S〇2_齒烧基、-烧基_ S〇2-烷基、-S02-烷基烷氧基烷氧基、-C0NR6R74-0-烷 基-NR6R7基團，亦或Rla、Rlb及Rlc分別與R2a、尺21)及R2c及 帶有其之碳原子鍵結且表示-ο-烷基-ο-; -R3表示氫原子或烧基； -R4表示氫或齒素原子或氣基、-〇r5、經基烧基、 -COOR5、-CONR6R7、_NR6-COOR5、_NR6-COR5 或-CO-nr6-烷基-〇R5基團； -相同或不同之R5、R0及R7各自表示氫原子、烷基或 -烷基苯基；且 -Rs表示氫原子、院基或式-B-Het之基團，其中B可不存 在或可表示一鍵、氧原子或-CO-或-S〇2-(CH2)n-基團（其中 η等於0、1或2)，且其中Het表示吡咯啶基、哌啶基、哌嗪 基、四氫派喃基、嗎啉基或吡啶基，該Het基團視情況經1 至3個選自烷基、_S〇2_烷基及-CO〇R5基團之基團取代β 最後’可提及本發明之式⑴化合物亞群，其中： Α表示^一鍵； •Art表示苯基或雜芳基； -Αγ2表示雜環烷基； _相同或不同之RUbc及各自表示氫或豳素原子， 或視情況經一或多個以下基團取代之烷基、環烷基、-烷 基環烷基：鹵素原子、_〇Rs(羥基或烷氧基）、羥基烷基、 137624.doc -31- 200936136 烷氧基烷基、鹵烷基、-0_鹵烷基、側氧基、-CO-烷基、 -CO-烷基-NR6R7、_coor5、_烷基 _coor5、-so2-烷基、 -S02-環烷基、-S02-烷基環烷基、-S〇2-烷基-OR5、-S〇2-烧基-COOR5、-S〇2_ 烧基-NR6R7、-S〇2-齒烧基、-娱* 基-so2-烷基、-so2-烷基烷氧基烷氧基、_c〇NR6R7或-0-烷 基-NR6R7基團，亦或Rla、Rlb及Rlc分別與R2a、R2b及r2c及 帶有其之碳原子鍵結且表示·0-烷基; -]Κ·3表不風原子； Ο - R4表示ΟΗ或-CONH2基團； 相同或不同之R5、R6及Κ·7各自表示氫原子、烧基或-烧 基苯基；且 -Rg表不風原子。 在作為本發明主題之式（I)化合物中，可尤其提及以下化 合物： .4-(4-(吡啶-2-基）苯基）-3-4-二氫-2H-喹噚啉-1-甲酸金剛烷-2-基酿胺， ·4-{4-[1-(四氫哌喃-4-羰基）哌啶-4·基氧基]苯基}-3,4-二氫-2Η-喹哼啉-1-曱酸金剛烷-2-基醯胺， .4-[4-(嘧啶-2-基甲氧基）苯基]_3,4-二氫-2Η-喹噚啉-1-甲酸 金剛烷-2-基醯胺， ,4-{4-[1-(嗎啉-4-羰基）哌啶-4·基]苯基}-3,4-二氫-2Η_喹噚 啉-1-甲酸金剛烷-2-基醯胺， ·4-[4-(4-曱氧基嘧啶-2-基氧基）苯基]-3,4_二氫-2Η-喹嘮啉-1-甲酸金剛烷-2-基醯胺， 137624.doc •32· 200936136 4- {4-[4-(嗎啉-4-羰基）苯基]噻唑-2-基}-3,4-二氫-2H-啥气 啉-1-曱酸金剛烷-2-基酿胺， •4-[5-(4-甲氧基苯基）嘧啶-2-基]-3,4-二氫-2H-喹噚琳_! _甲 酸金剛烷-2-基酿胺， •4-[5-(4-甲氧基苯基）喊咬-2 -基]-3,4·二氮-2H -哇· »»号琳_1_甲 酸（5-羥基金剛烷-2·基）醯胺， .反·4-[4·(4-(甲烷磺醯基）哌嗪-1·基）苯基]_3,4·二氫_2Η-啥 哼啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， 〇 .4-({4-[4-(4-(甲烷磺醯基）哌嗪-1·基）苯基]_3,4-二氫-2Η-喹 哼啉-1-羰基}胺基）金剛烷-1-曱酸甲酯， .4-({4-[4-(4-(甲烷磺醯基）哌嗪-1-基）苯基]-3,4-二氫-2Η-喹 哼啉-1-羰基}胺基）金剛烷-1-甲酸， .4-[4、(4-(曱烷磺醯基）哌嗪-1-基）苯基；|-3,4-二氫-2Η-喹哼 啉-1-曱酸（5-胺曱醯基金剛烷-2-基）醯胺， .反-4-[4-(吡啶-2·基氧基）苯基]-3,4-二氫-2Η-喹哼啉-1-甲酸 (5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， ® .反-4-[4-(4-(三氟曱基）痛咬-2-基氧基）苯基]_3,4-二氫·2Η_ 喹哼啉-1-曱酸（5-羥基金剛烷_2_基）醯胺， •反-4-[4-(1-(甲烷磺醯基）·1,2,3,6-四氫》比啶-4-基）苯基]_3,4_ 二氫-2H-喹哼啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， -反-4-[4·(4-羥基-1-(甲烷磺酿基）哌啶-4-基）苯基]-3,4-二氫_ 2H-喹呵啉-1-曱酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， .反-4-[2-(4-(甲烷磺酿基）哌嗪-1-基）嘧啶-5-基]-3,4-二氫-2H-喹，号啉-1-曱酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， 137624.doc -33· 200936136 .反-4-[5-(4-(甲燒確醯基）派·》秦-1-基）喷咬_2_基]_3,4_二氫_ 2H-喹崎啉-1·曱酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， •反_4-{4-[1-(嗎啉-4-羰基）哌啶-4-基]苯基卜3,4_二氫_211_喹 哼啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷_2_基）醯胺， •反-4-{4-[4-(5-經基金剛院-2-基胺甲酿基）_3,4_二氫_21^-啥 I»号淋-1-基]苯基}派°秦-1-甲酸节醋， •反_4-[4-(4-(甲烷橫醯基）派嗪_ι_基）苯基]_34二敷_2H啥 噚啉-1-甲酸（5-(羥基甲基）金剛烷_2_基）醯胺， ® .反-心[4_(5 -氟嘴咬-2-基氧基）苯基]-3,4-二氫-2H-喧吟琳-1 -甲酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， .反-4-[4-(1-(曱燒續醯基）旅咬-4-基氧基）苯基]_3,4·二氫-2H-喹哼啉-1-曱酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， .反-4-(4-(嗎啉-4-基）苯基）-3,4-二氫-2H-喹哼啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， .反-4-[4-(1，1·二側氧基_1人6_硫代嗎啉_4_基）苯基]_3,4_二氫_ ®2Η-喹噚啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， .反_4-[4-(5-異丙氧基吡啶_2-基）苯基]-3,4-二氫-2Η-喹呤啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷基）醯胺， •反-4-{4-[5-(4-異丙基哌嗪-丨-羰基）》比啶-2-基]苯基}-3,4-二 氫-2H-喹嘮啉-1-甲酸（5_羥基金剛烷_2_基）醯胺’ .反-4-[6-(4-(曱烷磺醯基）哌嗪·i-基”比啶-3-基]-3,4-二氫-2H-喹啰啉-1-甲酸（5_羥基金剛烷_2_基）醯胺， .反-4-(4-(哌嗪基）苯基）_3,4_二氫-2H-喹噚啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷-2-基）酿胺， 137624.doc -34- 200936136 •反-4-[4-(4,4-二氟哌。定-1-基）苯基]-3,4-二氫-2H-喹哼啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， .反-4-[5-(4-(甲烧項酿基）旅唤-1 -基）β比唆-2-基]-3,4-二氮_ 2H-喹哼啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， 反-4-[5-(4-(甲烧項酿基）旅π秦-1-基）n比咬-2 -基]-3,4-二氮· 2H-喹哼啉-1-曱酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， •反_4-[2-(1-(曱烷磺醯基）哌啶-4-基氧基）嘧啶-5-基]-3,4-二 氫-2H-喹呤啉-1-曱酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， ❹ .反-4-[5-(5-異丙氧基吡啶-2-基）嘧啶-2-基]-3,4-二氫-2H-喹 哼啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， .反-4-[4-(4-(乙烷磺醯基）哌嗪-1-基）苯基]-3,4-二氫-2H-喹 崎啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， •反_4-{4-[4-(2,2,2-三氟乙烷磺醯基）哌嗪-1-基]苯基}-3,4-二氫-2H-喹呤啉-1-曱酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， •反_4-{4-[4-(丙烷-2-磺醯基）哌嗪-1-基]苯基}-3,4-二氫-2H-喹噚啉-1-甲酸（4-羥基金剛烷-1-基）醯胺， .反-4-(4-{4-[4-(5-羥基金剛烷-2-基胺甲醯基）-3,4-二氫-2H-喹哼啉-1-基]苯基}哌嗪-1-磺醯基）哌啶-1-曱酸苄酯， •反_4-{4-[4-(哌啶-4-磺醯基）哌嗪-1-基]苯基}-3,4-二氫-2H-喹呤啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， •反-4-[4-(4-(ί哀丙炫確酿基）略唤-1-基）苯基]-3,4 -二氮-2H· 喹噚啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， .反_4-[4-(4-(曱烷磺醯基）哌嗪-1-基）苯基]-3,4-二氫-2H-喹 噚啉-1-甲酸（5-氟金剛烷-2-基）醯胺， 137624.doc -35- 200936136 .反-4-[4-(4-(環丁烧續酿基）旅喚_ι·基）苯基]_3 4二氫_2Η· 喹呤啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， .反-4-{4-[4-(丙院-1-確酿基）旅嗓_ι_基]苯基卜3,4二氫·2Η· 喹哼啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷-2-基）酿胺， .反_4-{4-[4-(丁烧-1-續醯基）略嗓·ι_基]苯基卜3 4二氫_2Η_ 喹崎啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， 反-4- {4-[4-(嗎琳-4-績酿基）π底嗓_1·基]笨基卜3,4_二氫_2η· 喹哼啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， 反-4-[4-(4-(三氟甲烧續醯基）略嗓-1·基）苯基]_3,4_二氫_ 2Η-喹嘮啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， .反 _4-[4-(1，4-二氧雜 _8_ 氮雜螺[4.5]癸 _8_ 基）苯基]_3,4·二 氫-2Η-喹哼啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷·2·基）醯胺， .反-4-[4-(4-甲烧績醯基-3,3-二甲基派嗪_ι_基）苯基]_3,4_二 氫-2Η-喹噚啉_1_甲酸（5-羥基金剛烷_2·基）醯胺， •反-4_[4-((3R，5S)-4-甲烷磺酿基-3,5-二甲基哌嗓小基）苯 基]-3,4-二氫-2Η-喹噚啉_1_甲酸（5-羥基金剛烷_2_基）醯 胺， •反-(4-{4-[4-(5-羥基金剛烷-2-基胺甲醯基）_3,4_二氫_211_喹 〃号淋-1-基]苯基}略喚-1_續醯基）乙酸， .反-(4-{4-[4-(5-羥基金剛烷-2-基胺曱醯基）_3,4_二氫_2Η-喹 崎淋-1-基]苯基}υ底嗪_ι_續酿基）乙酸乙醋， .反-4-[4-(4-經基娘咬-1-基）苯基]_3,4-二氫_211-嗜吟琳-1-甲 酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， .反-4-[4-(4-甲烷磺醯基-1,4-二氮雜環庚烷_丨·基）苯基]_34· 137624.doc -36- 200936136 二氫-2H-喹噚啉_ι·甲酸（5_羥基金剛烷_2_基）醯胺， .反-2·(4-{4-[4-(5-羥基金剛烷-2-基胺甲醯基）-3,4·二氫-2Η-喹噚啉-1-基]苯基}哌嗪_1_基甲基丙酸乙酯， .反-3·(4-{4-[4-(5-羥基金剛烷-2-基胺甲醯基）-3,4-二氫-2Η-喹嘮啉-1-基]苯基}哌嗪-1-磺醯基）丙酸甲酯， .反-4-[4-(5-甲氧基嘧啶_2·基）苯基]-3,4-二氫-2H-喹，号啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， 反_4-{4-[4-(2-(嗎啉-4-基）乙烷磺醯基）哌嗪-1-基]苯基}- 3.4- 二氫-2H-喹嘮啉-1-曱酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， .反-4-[6-(4-(甲烷磺醯基）哌嗪-i_基）噠嗪-3-基]-3,4·二氫-2Η-喹噚啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， .反·4-[4-(4-(甲烷磺醯基）哌嗪·ι_基）苯基]-3,4-二氳-2Η-喹 哼啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷_2-基）（甲基）醯胺， .反-4-[4-(4-甲烷磺醯基-3,5-二甲基哌嗪-1-基）苯基]-3,4-二 氫-2Η-喹哼啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， .反-4-{4-[4-(2-(二乙基胺基）乙烧績醢基）u底嗪_ι_基]苯基}_ 3.4- 二氫-2Η-喹呤啉-1-曱酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， .反_4·[4-(3-甲烷磺醯基-3,8-二氮二環[3.2.1]辛-8-基）苯基]- 3.4- 二氫-2Η-喹嘮啉-1-曱酸（5-羥基金剛烷-2·基）醯胺， .反-4-[5-(4-甲氧基苯基）嘧啶-2-基]-3,4-二氫-2Η-喹，号啉-1-甲酸（5-胺甲醯基金剛烷-2-基）醯胺， .反·4- {4-[4-(2-甲氧基乙烷磺醯基）哌嗪-1 -基]苯基}_3,4-二 氫-2Η-喹哼啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， .反-4-[4·(4 -異丙氧基略咬-1-基）苯基]-3,4 -二氫-2Η -啥号琳- 137624.doc -37- 200936136 1-曱酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， .反-4-[5-(4-羥基苯基）嘧啶-2-基]-3,4-二氫-2H·喹吁琳_“甲 酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， .反-4-(4-(哌嗪-1-基）苯基）_3,4-二氫-2H-喹哼啉-1-甲酸（5_ 胺甲醯基金剛烷-2-基）醯胺， .反-4-[4-(5-溴嘧啶-2-基氧基）苯基]-3,4-二氫-2H-喹气琳 甲酸（5·羥基金剛烷-2-基）醯胺， .反-4-[4-(4-(環丙烧績醢基）β底B秦-l-基）苯基]-3,4·二氫>_2H_ ® 喹嘮啉-1-甲酸（5-胺甲醯基金剛烷-2-基）醯胺， .反-4-[4-(4-(環丙烧績醮基）D辰嗪-1-基）笨基]-3,4-二氣_2jj_ 喹嘮啉-1-甲酸（5-胺曱醯基金剛烷-2-基）醯胺， •反-6-氣-4-[4-(4-(甲烷磺醯基）哌嗪-1-基）苯基]-3,4-二氣_ 2H-喹唠啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， .反-4·[4-(5-(甲烷磺醯基）六氫吡咯并[3,4_c]吡咯_2-基）笨 基]-3,4-二氫-2H-喹噚啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷-2-基）酿 胺， .反-4-{4-[4-(2-胺基乙烷磺醯基）哌嗪-1-基]苯基}-3,4-二氫-2H-喹噚啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， .反-4-(4-(嗎啉-4-基）苯基）-3,4·二氫-2H-喹嘮啉-1-甲酸（5-胺甲醯基金剛烷-2-基）醯胺， •反-4-{4-[5-(哌啶-4-基氧基）《比啶-2-基]苯基丨_3,4·二氫_2H_ 喹哼啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， .反-4-{4-[5-(2-胺基乙氧基）〇比啶-2-基]苯基}·3,4-二氫-2H-喹ρ号啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， 137624.doc -38- 200936136 .反_4_{4-[4_(2-羥基乙烷磺醯基）哌嗪-1·基]苯基}-3,4-二氫-2H-啥崎啉-1·甲酸（5_羥基金剛燒_2-基）酿胺’ .反_4_[4-(8-甲恢績酿基-3,8-—氣一環[3.2.1]辛-3-基）苯基]_ 3.4- 二氫-2H-喹4淋-丨_甲酸（5·胺曱醯基金剛烷-2-基）酿 胺， ，反_4-[4·(8-曱烷磺醯基-3,8-二氮二環[32.1]辛-3-基）苯基]- 3,4·二氫-2H-喹哼啉-l-曱酸（5-羥基金剛烷·2·基）醯胺， .反_4-[5-(4-異丙氧基苯基）嘧啶-2_基]-3,4-二氫-2H-喹嘮啉-〇 1-甲酸（5-羥基金剛炫-2-基）醯胺， .反_4-{5-[4-(2,2,2-三氟乙烷磺醯基）哌嗪-1-基]吡啶-2-基}- 3.4- 二氫-2H-喹哼啉-1-曱酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， ，反-4-{5-[4-(2,2,2-三氟乙烷磺醯基）哌嗪-1-基]"比啶-2-基}- 3.4- 二氫-2H-喹哼啉-1-甲酸（5-胺甲醯基金剛烷-2-基）醯 胺， .反-3-(4-{4-[4·(5-羥基金剛烷-2-基胺甲醯基）-3,4-二氫-2H-喹噚啉-1-基]苯基}哌嗪-1-磺醯基）丙酸， .反-4-[4-(4-(曱烷磺醯基）哌嗪-1-基）苯基]-3,4-二氫-2H-喹 嘮啉-1-甲酸[5-(2-羥基乙基胺曱醯基）金剛烷-2-基]醯胺， .反-4-[4-(5-異丁氧基《比啶-2-基）苯基]-3,4-二氫-2H-喹哼啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， •反-4-[4-(5-(第二丁氧基）"比啶-2-基）苯基]-3,4-二氫-2H-喹 嘮啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， .反-4-[4-(5-異丙氧基吡啶-2-基）苯基]-3,4-二氫-2H-喹，号啉-1-曱酸（5-胺曱醯基金剛烷-2-基）酿胺， 137624.doc • 39- 200936136 反[4({4-[4-(4-(甲烧績酿基）0底°秦_1_基）苯基]-3,4-二氫-2H哇崎咖-1-羰基}胺基）金剛烷-1-基]胺基曱酸曱酯， 反4 [5-(4-(乙烧績酿基）派嗓基）°比咬_2-基]-3,4-二氫-2Η·嗦崎淋-1-曱酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， 反_4_[5-(4-(環丙炫►確酿基）°辰嘻_1_基）°比咬_2_基]-3,4-二氫-号曱酸（5 -經基金剛炫*_2_基）醯胺’ 反_4_[5-(4-(環丙统橫酿基）略唤_1_基）°比咬_2-基]-3,4-二氫-2Η-喹崎啉-1·甲酸（5-胺曱醯基金剛烧_2_基）酿胺’ 反_4-{5-[4_(丙炫》-2-確酿基）旅"秦-1-基]"比咬-2-基}-3,4-二 氫-2Η-喹崎啉-1·甲酸（5_羥基金剛烷-2-基）醯胺， .反- 4- {4-[4-(D比淀-4-基氧基）略咬-1-基]苯基}-3,4 -二氯- 2Η-啥吟啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， .反_4-{4-[4-(2-甲氧基乙烷磺醯基）哌嗪-1-基]苯基}-3,4-二 氫-2H-喹崎啉-1-甲酸（5-胺甲醢基金剛烷-2-基）醯胺， .反-4-{4-[4-(2-胺基乙烷磺醯基）哌嗪-1-基]苯基卜3,4-二氫-2H-喹崎啉-1·甲酸（5·胺甲醯基金剛烷-2-基）醯胺， ® .反-4-{4-[4-(2-(二乙基胺基）乙烷磺醯基）哌嗪-丨_基]苯基卜 3,4-二氫-2H-喹'•号琳-1-曱酸（5-胺曱醯基金剛烧-2-基）醯 胺， .反·4-{4-[4·(哌啶-4-磺醯基）哌嗪-1-基；|苯基卜3,4_二氫_2H_ 喹崎啉-1-甲酸（5-胺甲醯基金剛烷-2-基）醯胺， •反_4-[4-(4-(第三丁基）哌嗪-丨·基）苯基]_34_二氫号 啉甲酸（5-胺曱醯基金剛烷·2_基）醯胺， •反_4-[5-(4-(甲烷磺醯基）哌嗪基）吡啶·2·基]-3 4二氫_ 137624.doc -40- 200936136 2H_喹嘮啉-1-甲酸（5-胺甲醯基金剛烷·2-基）醯胺， .反·4-{5-[4-(丙烧-1-續酿基）派"秦- l-基]®比咬-2-基}-3,4 -二 氫-2Η-喹嘮啉-1-甲酸（5·羥基金剛烷-2-基）醯胺， •反-4-{5-[4-(2-甲基丙烷-1-磺醯基）哌嗪-1·基]吡啶-2-基}-3,4·二氫-2Η-喹呤啉-1-曱酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， .反-4-(5-(嗎啉-4-基）吡啶-2-基）·3,4-二氫-2Η-喹噚啉-1-曱 酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， .反-4-{4-[4-(2-羥基乙烷磺酿基）哌嗪-1-基]苯基}-3,4-二氫-© 2Η-喹，号啉-1-甲酸（5-胺甲醯基金剛烷-2-基）醯胺， •反_4-{4-[4-(哌啶-4-基氧基）哌啶-1-基]苯基}-3,4-二氫-2Η-喹噚啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， •反_4-[4-(4-(二甲基胺甲醯基）哌嗪_ΐ·基）苯基]·3,4_二氫-2Η-喹，号>#-1-曱酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， .反·4·[6-(4-(環丙烷磺醯基）哌嗪·ι_基）吡啶-3-基]_3,4_二氫-2Η-喹呤啉-1-曱酸（5-胺甲醯基金剛烷-2-基）酿胺， .反_4-[4-(4-(乙烷磺醯基）哌嗪·丨_基）苯基]·3 4_二氫_211_喹 ❹ 哼啉-1-甲酸（5-胺甲醯基金剛烷-2-基）醯胺， .反-4-{4-[4-(2,2,2-三氟乙烷磺醯基）》底嗪-1-基]苯基}-3,4-二氫-2Η-喹嘮啉-1·甲酸（5-胺甲醯基金剛烷_2_基）醯胺， .反-4-{4-[4-(2-胺基乙醯基）娘嗓_ι_基]苯基卜3,4-二氫-2Η- 喹哼啉-1-甲酸（5-胺甲醯基金剛烷-2-基）醯胺， .反_4-[4_(5-(羥基甲基）吡啶-2-基）苯基]-3,4-二氫-2Η-喹咩 琳-1-甲酸（5-胺甲醯基金剛烧_2_基）醯胺， .反_4·[5-(4-(環戊烷磺醯基）哌嗪-1-基）吼啶-2·基]-3,4-二氫- I37624.doc •41 - 200936136 2H-喹哼啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， .反_4-[4-(4-異丙氧基哌啶-1-基）苯基]-3,4-二氫-2H-喹嘮啉-1-甲酸（5-胺甲醯基金剛烷-2-基）醢胺， .反-4-{4-[5-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶-2-基]苯基}-3,4-二氫· 2H-喹崎啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， .反-4-{4-[5-(2,2,2-三氟乙氧基）〇比咬-2-基]苯基}-3,4-二氣-2H-喹哼啉-1-甲酸（5-胺甲醯基金剛烷-2-基）醯胺， .反-4-[5-(4-異丙氧基苯基）,咬_2_基]-3,4-二氫-2H-喧1^号琳-Ο 1-甲酸（5-胺曱醯基金剛烷-2-基）醯胺， .反_4-{5-[4-(哌啶-4-基氧基）苯基]嘧啶-2-基}-3,4-二氫_2H-喹。号啉-1-甲酸（5-胺曱醯基金剛烷-2-基）醯胺， .反_4-[5-(4-(三氟甲烷磺酿基）哌嗪-1-基）吡啶-2-基]·3,4-二 氫-2Η-喹哼啉-1-曱酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， .反·4-[5-(4·(第三丁基）哌嗪-1-基）吡啶-2-基]-3,4-二氫-2Η-喹哼啉-1-曱酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， •反_4-[6-(4-(乙烧項酿基）Β底。秦-1-基）η比咬-3 -基]-3,4-二氣-® 2Η-喹唠啉-1-甲酸（5-胺甲醯基金剛烷-2-基）醯胺， .反-4-[5-(4-環丙基哌嗪-1-基）吡啶-2-基]-3,4-二氫·2Η-喹哼 啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷-2-基）酿胺， .反_4-[5-(4-(環丁烷磺醯基）哌嗪-1-基）吡啶-2-基]-3,4-二氫· 2Η_喹崎啉-1-曱酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， .反_4-[5-(4-乙醯基哌嗪-1-基）吡啶-2-基]-3,4-二氫-2Η-啥号 你-1-甲酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， •反_4_ {4-[4-(1 -乙基丙基）σ辰嗪-1-基]苯基}-3,4-二氫-2Η-啥 137624.doc -42- 200936136 呤啉-1-甲酸（5-胺甲醯基金剛烷-2-基）醯胺， •反-4-{5-[4-(2-甲基丙烷-1·磺醯基）哌嗪-1·基]吡啶-2-基}-3’4-二氫-2H-喹呤啉-1-甲酸（5-胺甲醢基金剛烷-2-基）醯 胺， .反-4-{5-[4-(3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯基）哌嗪-1-基]吡啶-2- 基二氫_2H-喹噚啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷-2-基）醢 胺， .反_4·{4-[4-(2,2,2-三氟乙基）哌嗪-1-基]苯基卜3,4·二氫·2Η- © 啥5琳-1·甲酸（5_胺曱醯基金剛烷_2•基）醯胺， •反-4-(4- {4-[2-(2-甲氧基乙氧基）乙烷磺醯基]哌嗪_丨·基}苯 基）_3’4-二氫_2H_喹呤啉_丨·曱酸（5_胺甲醯基金剛烷_2_基） 醢胺， .反-4-{5-[4·(2-異丙氧基乙烷磺醯基）哌嗪-丨·基]吡啶_2_ 基卜3,4_二氫-2Η-喹嘮啉-1_曱酸（5-胺曱醯基金剛烷-2-基） 酿胺， φ ·4 [5 (4·(環丙基甲烧橫醯基）0底喚-1-基）°比咬-2-基]-3,4-二 氫_2Η-喹气啉-1·甲酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， .反4-[5·(4-(第三丁基）哌嗪_丨·基）吡啶_2基]-3 4二氫_2Η_ 琳-1-甲酸（5_胺曱醯基金剛烷_2_基）醯胺， •反-4-[5'(4·環丙基哌嗪-1-基）"比啶-2-基]-3,4-二氫-2HH 啉曱酸（5-胺甲醯基金剛烷_2_基）酿胺， •反-4-{4-[4-(四氫哌喃_4_基）哌嗪_丨_基]苯基卜3,4-二氫_2Η_ 喧巧琳·1-甲酸（5·胺甲醯基金剛烷-2-基）醯胺， ’反-4-{5-[4-(2-曱氧基乙烷磺醯基）哌嗪_丨_基]„比啶·2基}· I37624.doc •43- 200936136 3.4- 二氫-2H-喹b啉·ι_甲酸（5_胺甲醯基金剛烷_2_基）醯 胺， .反_4-[4-(7•曱烷磺醯基_2,7-二氮雜螺[4 4]壬_2_基）苯基 3.4- 二氫-2Η+号琳.卜甲酸（5_經基金剛烧冬基）醯胺， .反_4-{5-[4-(2,2-二甲基丙基）哌嗪·1-基]吡啶-2基卜3,4·二 氫-2Η-喹吟淋-1-甲酸（5-羥基金剛烷_2_基）醯胺， .反_4-{5-[4-(2-曱氧基-1-(曱氧基甲基）乙基）哌嗪〗基]0比 啶-2-基}_3,4-二氫-2H-喹啰啉-1-曱酸（5_羥基金剛烷·2·基） ❹醯胺， .反_4-{5-[4-(3 -曱氧基丙基）哌嗪-1·基]吡啶_2-基}-3,4-二 氫-2Η-喹崎啉_1-甲酸（5_羥基金剛烷-2-基）醯胺， 反_4-{5-[4_(3_甲基丁酿基）略唤-1 -基]0比咬-2-基}-3，4-二 氫-2Η-啥崎淋— I·甲酸（5_經基金剛炫*-2-基）酿胺， .反-4-[4-(4_(甲烷磺醯基）哌嗪-1 -基）苯基]-3,4-二氫-2Η-喹 号琳酸（5-(乙酿基胺基）金剛烧-2-基）酿胺， .反_4-{5-[4-(2_曱氧基乙烷磺醯基）哌嗪-1-基]°比啶-2-基}-® 3,4-二氫-2H-喹哼啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺’ •反·4-{5-[4-(2,2-二曱基丙醯基）略"秦-1-基]0比咬-2-基}-3,4-二氫曱酸（5_經基金剛烧-2-基）酿胺’ .反 _4-(4,4-二氟-3,4,5,6-四氫-2Η-1，3，-聯吡啶-6，-基）-3,4-二 氫-2H-喹崎啉-1·甲酸（5-羥基金剛烷_2_基）醯胺’ .反_4-(4-(β比咯啶_丨-基l·3,4,5,6-四氫-2H-1，3’-聯吡啶-6’_ 基）-3 4-二氫-2Η-喹噚啉-1-甲酸（5_羥基金剛烷_2_基）醢 胺， 137624.doc -44 - 200936136 .反_4-[5-(5-環丙烷磺醯基-2,5-二氮二環[2.2.1]庚-2-基）吡 啶-2-基]-3,4-二氫-2H-喹噚啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷-2-基） 醯胺， .反_4-{6-[4-(5·羥基金剛烷-2-基胺甲醯基）-3,4-二氫-2H-喹 号啉-1-基]·吡啶-3-基}哌嗪-1-甲酸第三丁酯， .反_4-{4-[4-(2-甲氧基乙基）哌嗪-1-基]苯基}-3,4-二氫-2H-喹喝啉-1-甲酸（5-胺甲醯基金剛烷-2-基）醯胺， .反-4-[5-(4-(甲烷磺醯基）哌嗪-1-基）-3-甲基"比啶-2-基]-3,4-〇 二氫-2H-喹崎啉-1-甲酸（5-胺甲醯基金剛烷-2-基）酿胺， .反-2-(4-{4-[4-(5-胺甲醯基金剛烷-2-基胺甲醯基）-3,4-二 氫- 2H-啥崎琳基]苯基}°底°秦_1_基）-2-甲基丙酸， •反·4-(4-(第三丁基）-3,4,5,6-四氫-2H-1，3，-聯吡啶-6，-基）-3,4-二氫-2H-喹嘮啉-1-甲酸（5-胺曱醯基金剛烷-2·基）醯 胺， .反-4-(4-(吡咯啶-1-基）_3,4,5,6-四氫 _2H-1，3，-聯吡啶-6，· 基）-3,4-二氫-2H-喹呤啉-1-甲酸（5-胺甲酿基金剛烷-2-基） ❹ 醢胺， •反-4·[5-(4-(乙烷磺醯基）哌嗪-1-基）吡啶-2-基]-3,4-二氫-2H·喹〃号琳-1-曱酸（5·胺甲醯基金剛烧-2-基）醯胺， .反_4-[5-(4-(甲烷磺酿基）哌嗪-1-基）-6-甲基《比啶-2-基]-3,4-二氫-2H-喹崎啉-1·甲酸（5_胺甲醯基金剛烷-2-基）醯胺， .反 _4-(4,4-二氟·3,4,5,6-四氫·2Η-1，3，-聯吡啶-6'-基）-3,4-二 氫-2H-喹号啉-1-甲酸（5·胺甲醯基金剛烷-2·基）醯胺， •反_4-{4-[4-(2-羥基-U-二甲基乙基）哌嗪_；[ •基]苯基}-3,4- 137624.doc •45- 200936136 二氫-2H·喹吒啉-1-甲酸（5-胺甲醯基金剛烷-2-基）醯胺， .反-4-{5-[4-(丙烷-2-磺醯基）哌嗪-1-基]-吡啶-2-基}-3,4-二 氫-2Η-喹哼啉-1-甲酸（5-胺曱醯基金剛烷-2·基）醯胺， .反-4-(5-(嗎啉-4-基）-吡啶-2-基）-3,4-二氫-2Η-喹崎啉-1 -甲 酸（5-胺甲酿基金剛烷-2-基）醯胺， .反_4·[5-(4-(甲烷磺醯基）哌嗪_ι·基）_4_甲基吡啶-2-基]-3,4-二氫-2H-喹崎啉-1-甲酸（5-胺甲酿基金剛烷-2-基）醯胺， .反-4-(4-三氟曱基-3,4,5,6_ 四氫-2H-1，3，-聯吡啶-6，-基）-3,4-二氫-2H-喹崎啉-1-甲酸（5-胺甲醯基金剛烷-2-基）醯胺， .反-4-(4-(第三丁基）-3,4,5,6-四氫-2H-1，3，-聯吡啶-6'-基）-3,4-二氫-211-喹'1号啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷_2-基）醯胺， .反-4-[5-(4-異丁基哌嗪-1·基）吡啶_2_基]-3,4-二氫-2H-喹噚 •#-1-曱睃（5-胺甲醯基金剛烧_2_基）醯胺， •反-4-[5-(4-(環丙基曱基）哌嗪·丨_基）吡啶基]-3,4-二氫-2H-喹噚啉-1-曱酸（5-胺曱醯基金剛烷_2_基）醯胺， •反-4_{5-[4-(2,2,2-三氟乙基）哌嗪_丨_基]吡啶_2_基卜34·二 氫-2H-喹哼啉-1-甲酸（5-胺甲醯基金剛烷_2_基）醯胺， •反-4-[5-(4-(第三丁基）旅嗪小基）„比啶_2基]_3 4_二氫·2Η_ 喹噚啉_丨-甲酸（5-(羥基曱基）金剛烷_2_基）醯胺， .反-4-[5-(4-(第三丁基）哌嗪_丨_基）吡啶·2基]_6 7·二氟_3 4_ 二氫-2Η-喹哼啉-1-甲酸（5·胺甲醯基金剛烷_2_基）醯胺， .反-4-{5-[4-(2,2-二甲基丙醯基）哌嗪基]吡啶·2基卜34_ 二氫-2Η-喹哼啉_1-甲酸（5_胺甲醯基金剛烷—2_基）醯胺’ .反-4-[5·(4-(第三丁基）哌嗪_丨·基）嘧啶·2基]34二氫_2Η_ 137624.doc -46- 200936136 喹呤啉-1-曱酸（5-胺甲醯基金剛烷-2-基）醯胺， .反-4-[5-(4-( J衣丙烧項酿基）派°秦-1 -基）0比唆-2-基]-3,4 -二風_ 2H-喹哼啉-1-甲酸（5-氰基金剛烷-2-基）醯胺， .反-4-[5-(1-(第二丁基）D底咬-4-基氧基）°比咬-2-基]-3,4-二風· 2H-喹哼啉-1-曱酸（5-胺曱醯基金剛烷-2-基）醯胺， •反-{6’-[4-(5-胺曱醯基金剛烷-2-基胺甲醯基）-3,4-二氫-2H-喹哼啉-1-基]-3,4,5,6-四氫-2Η-1，3^聯吡啶-4-基}-乙酸甲 酯， © •反-6^[4-(5-胺甲醯基金剛烷-2-基胺甲醯基）-3,4-二氫-2H-喹呤啉-1-基]-3,4,5,6-四氫-2H-1，3'-聯吡啶-4-甲酸乙酯， .反-4-[5-(4-異丙基哌嗪-1-基）吡啶-2-基]-3,4-二氫-2H-喹噚 啉-1-甲酸（5-胺甲醯基金剛烷-2-基）醯胺， .反-4-(Γ-(第三丁基）-1'，2’，3’,4|，5’，6’-六氫-3,4'-聯吡啶-6-基）-3,4-二氫-2Η-喹哼啉-1-甲酸（5-胺甲醯基金剛烷-2-基） 醯胺， .反-{6'-[4-(5-胺甲醯基金剛烷-2-基胺甲醯基）-3,4-二氫-2H- ◎ 喹哼啉-1-基]_3,4,5,6_四氫-2H-1,3’-聯吡啶-4-基}乙酸， .反-6'-[4-(5-胺曱醯基金剛烷-2-基胺甲醯基）-3,4-二氫-2H-喹哼啉-1-基]-3,4,5,6-四氫-2H-1,3’-聯吡啶-4-曱酸， •反_2-(4-{6-[4-(5-胺甲醯基金剛烷-2-基胺甲醯基）-3,4-二 風! - 2 Η -嗜1^嚇· -1 -基]-η比°定-3 -基}-旅唤-1 -基）-2 -曱基丙酸乙 酯， •反-4-(4,4-二曱基-3,4,5,6-四氫-2H-l，3'-聯吡啶-6'-基）-3,4-二氫-2H-喹呤啉-l-甲酸（5-胺曱醯基金剛烷-2-基）醯胺， 137624.doc -47- 200936136 .反_4-{5-[4-(2,2-二氟環丙基甲基）哌嗪-1-基]吡啶-2-基}- 3.4- 二氫-2H-喹崎啉-1-甲酸（5-胺甲醯基金剛烷-2-基）醯 胺， •反_4-{5-[4-(二氟甲烷磺醯基）哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3,4-二 氫-2H-喹哼啉-1-甲酸（5-胺甲醯基金剛烷-2-基）醯胺， .反-4-{5-[4-(3,3,3-三氟丙基）派。秦-1-基]°比咬-2-基}-3,4-二 氫-2H-喹哼啉-1-甲酸（5-胺甲醯基金剛烷-2-基）醯胺， .反·4-{5-[4-(2-(甲烷磺醯基）乙基）哌嗪-1-基]»比啶-2-基ΙΟ 3,4-二氫-2Η-喹哼啉-1-甲酸（5-胺甲醯基金剛烷-2-基）醯 胺， .反-4-{5-[4-(卜乙基丙基）哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3,4-二氫-2Η-喹哼啉-1-曱酸（5-胺曱醯基金剛烷-2-基）醯胺， •反-4_[5-(1，1-二側氧基-U6-硫代嗎啉-4-基）吡啶-2-基]-3,4-二氫-2Η-喹嘮啉-1-甲酸（5-胺甲醯基金剛烷_2-基）醯胺， .反-4-{5-[4-(四氫哌喃-4-基）哌嗪-1-基]吡啶—2-基}_3,4_二 氫-2Η-喹嘮啉-1_甲酸（5-胺甲醯基金剛烷_2·基）醯胺， .反-4-[5-(4-(環丙烧績醯基）0辰嗪-1_基）_3_甲基《»比咬_2-基]- 3.4- 二氫-2Η-喹噚啉-1-曱酸（5-胺甲醯基金剛烷_2_基）醯 胺， .反-4-{5·[4-(2-羥基-1，！-二甲基乙基）-哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3,4-二氫-2Η-喹哼啉-1_甲酸（5-胺甲酿基金剛烷_2·基） 醯胺， .反-4-{5-[4-(2-氟-1，1-二曱基乙基）哌嗪j-基]„比啶_2·基卜 3.4- 二氫-2H-喹哼啉-1-曱酸（5·胺甲酿基金剛烷_2•基）醯 137624.doc -48- 200936136 胺， .反-4_[5-(4-(三氟曱烷磺醢基）哌嗪-1-基）吡啶-2-基]-3,4-二 氫-2H-喹崎啉-1-甲酸（5-胺甲酿基金剛烷-2-基）酿胺。 應注意，上述化合物係經由AutoNom軟體（Beilstein Information System)以 IUPAC命名法命名。 在下文中，術語「保護基」（PG)應理解為意謂使得可能 一方面在合成期間保護諸如羥基或胺之反應性官能基且另 一方面在合成結束時使該反應性官能基完整再生的基團。 ® 保護基及保護與去保護方法之實例在「Protective Groups in Organic Synthesis」，Green等人，第3版（John Wiley &
Sons Inc·，New York)中給出。 在下文中’術語「離去基」（Lg ' E、J、V、X、Z)應理 解為意謂可藉由異質鍵斷裂及電子對偏移而易於自分子分 離之基團。此基團由此可（例如）在取代反應期間易於經另 一基團置換。該等離去基為（例如）齒素，或經活化經基， ❹ 諸如甲磺醯基、甲苯磺醯基、三氟甲磺酸酯基、乙醯基、 對確基苯基及其類似基團。離去基及其製備方法之實例在 「Advances in Organic Chemistry」，j. March，第 3版， Wiley Interscience，第 310-316頁中給出。 【實施方式】 根據本發明’通式（I)之化合物可根據以下方法製備。 流程1(第1種方法）： 137624.doc •49- 200936136
在流程1中’可藉由在諸如三乙胺或二異丙基胺之鹼存 在下’於諸如二氣甲烷或四氫呋喃之溶劑中，且在於周圍 溫度至80°C内變化之溫度下，使式（11)中間物與展現兩個 離去基Lg(例如氣原子、三氯曱氧基、對硝基苯基或咪唑 基或甲基咪唑鏽基）之式（ΠΙ)之羰基之間進行反應來製備式 (IV)化合物。隨後藉由在存在或不存在諸如三乙胺或碳酸 鉀之驗之情況下，於諸如四氫呋喃、二氣甲烧、乙腈、二 甲基曱酿胺或水之溶劑中’在於周圍溫度至1 〇〇。〇内變化 之溫度下’使經活化衍生物（IV)與胺（v)之間進行偶合來獲 得式（I)化合物。 在一些狀況下’當心或尺2為醇或者第一胺或第二胺時， 或若化合物（I)中之Ari或Α!*2展現第二胺官能基，則必需以 衍生物（II)進行第1種方法，在該衍生物（π)中，上文所提 及之官能基因存在保護基（例如，對於胺而言，保護基為 Boc、Bn或CBz基團；對於醇而言，保護基為Βη基團；或 對於酸而言，保護基為酯基）而不具反應性。最後，為獲 得所要官能基’隨後必需在熟習此項技術者已知之條件下 137624.doc .50· 200936136 進行去保護反應。 通式（V)之雜環為市售或可由文獻（例如WO 2007/ 077949、US 2005/0215784 Al、US 2005/0245745 A1， Journal of Organic Chemistry (2005)，70(20)，7919-7924)中 所述之方法製備。 流程2詳細說明式（II)化合物之合成。 流程2 :
R h
Re ❹ 只
PG-N NH \_I
在流程2中，可藉由在諸如鈀衍生物之有機金屬催化劑 Q 存在下，在存在或不存在諸如三（第三丁基）膦或三苯膦之 膦之情況下，在諸如碳酸鉀、氟化鉀、第三丁醇鉀或磷酸 鉀之鹼存在下，於諸如二噁烷、乙二醇二曱醚、曱苯、四 氫呋喃或水之溶劑或溶劑混合物中，在於周圍溫度至 100°C内變化之溫度下，使式（VI)之經單保護之四氫喹噚 啉與展現離去基x(例如鹵素或曱苯磺酸酯基、三氟甲磺酸 酯基或九氟丁磺酸酯基）之衍生物（VII)之間進行偶合來製 備式（VIII)化合物。藉由用選自熟習此項技術者已知之彼 137624.doc •51 · 200936136 等方法的方法保護式（VIII)化合物之胺官能基來獲得胺 (II);該等方法尤其包含在由Boc基團保護之狀況下，使用 於二氣甲烧、二噁烧、四氫11 夫喃或乙醚中之三氟乙酸或鹽 酸；及對於Fmoc基團而言，在於-l〇°C至100°C内變化之溫 度下使用哌啶。 通式（VI)之雜環為市售或可由文獻（例如 「Comprehensive Heterocyclic Chemistry」，Katritzky 等 人，第2版（Pergamon Press) ; Krchnak，V.等人，Tet. Lett ❹ （2001)，42, 2443-2446 ; Eary，C.T.等人，Tet. Lett. (2006)， 47，6899-6902 ; Savrides，E.-M.等人，J. Het. Chem. (2005)，42，1031-1034 ; De Selms，R.C.等人，J. Het. Chem. (1974)，11(4)，595-7)中所述之方法製備。 通式（VII)之化合物為市售或可由文獻（例如Z. Sui等人， Bioorg. Med. Chem. Lett. (2003), 13, 761-765 ； Chopa, A. B.等人，】.〇1§311〇11161.〇16111.(2005),690(17)，3865-3877 ; Dtiggeli，M.等人，Org. Biomol. Chem. (2003)， ❿ 1(11)，1894-1899 ; Gros，P.等人，J. Org. Chem (2003), 68(5)，2028-2029 ; Bouillon，A.等人，Tet. (2002)，58(14)， 2885-2890; Balle，T.等人，J. Med. Chem. (2006)，49(11)， 3159-3171 ; M. A. Ismail 等人，J. Med. Chem. (2006)， 49(17)，5324-5332 ; Gu，Y. G.等人，J· Med. Chem. (2006)， 49(13)，3770-3773 ; Serafin，B.等人·，Eur. J. Med. Chem. (1977)，12(4)，325-31 ; Schmidt，H.-W.等人，J. Het. Chem. (1987)，24(5)，1305-7 ; Walsh，D. A.等人，J. Med, Chem, 137624.doc -52- 200936136 (1990), 33(7), 2028-32 ； WO 2005/042521 ； EP 0 277 725) 中所述之方法製備。 流程3詳細說明Ar,表示吡啶核心（Y=CH)或嘧啶核心 (Y=N)之式（VIII)化合物的合成；此等化合物在下文中將稱 作式（IX)化合物。 流程3 :
在流程3中，可藉由在諸如六曱基二矽氮烷鋰鹽或氫化 鈉之驗存在下，於諸如四氫0夫喃、N -甲基°比洛°定酮、二甲 亞颯或二甲基曱醯胺之溶劑中，在於周圍溫度至100°C内 變化之溫度下，使式（VI)之經單保護之四氫喹噚啉與展現 離去基Z(例如鹵素或烷基磺醯基）之衍生物（X)之間進行親 核芳族取代反應來製備式（IX)化合物。
流程4詳細說明八1^表示苯基核心且A表示一鍵之式（VIII) 化合物的合成；此等化合物在下文中將稱作式（XI)化合 物。 流程4 : 137624.doc -53- 200936136
(VI)
❻
在流程4中’可藉由在諸如鈀衍生物之有機金屬催化劑 存在下，在存在或不存在諸如三（第三丁基）鱗或三苯膦之 膦之情況下，在諸如碳酸鉀、碳酸鉋、氟化鉀、第三丁醇 _或鱗酸斜之驗存在下，於諸如二噁烧、乙二醇二甲醚、 甲苯、四氫呋喃或水之溶劑或溶劑混合物中，在於周圍溫 度至100°C内變化之溫度下，使式（VI)之經單保護之四氫 喹哼啉與展現離去基E(例如鹵素、三氟甲磺酸酯基或九氟 丁磺酸酯基）之衍生物（XII)之間進行偶合反應來製備式 (XIII)化合物。隨後藉由在諸如三乙胺、吡啶、二甲基胺 基0比D定、二異丙基乙基胺或碳酸卸之驗或鹼混合物存在 下，於諸如二氣甲烷、氣仿、曱苯、四氫呋喃、二曱基甲 醯胺或乙腈之溶劑或溶劑混合物中，在於-78°c至1 〇〇°C内 變化之溫度下’ Lg表示（例如）甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸 酯基或九氟丁磺酸酯基之磺酸衍生物（XIV)(諸如磺酸酐 (Lg=0S02W)、磺醯氟（Lg=F)或磺醯氣（Lg=Cl))的作用將酚 官能基轉化成磺酸酯（XV)。最後，可藉由在諸如鈀衍生物 之有機金屬實體存在下，在存在或不存在諸如三環己基膦 137624.doc •54· 200936136 或三苯鱗之膦之情況下，在諸如碳酸鉀或氟化鉀之鹼存在 下’於諸如二钱、二甲基甲酿胺、乙二醇二帽、四氮 呋喃或水之溶劑或溶劑混合物中，在於周圍溫度至i〇〇(>c 内變化之溫度下，使衍生物（xv)與展現有機金屬衍生物 D(例如硼衍生物、錫衍生物或有機鋅化合物）之化合物 (xvi)之間進行偶合反應來獲得衍生物（XI)。 流程5呈現式（XI)化合物之替代合成。 流程5 :
Ο ❹ 在流程5中，可藉由在諸如[1，1'_雙（二苯基膦基）二茂鐵] 二氣鈀（II)之鈀錯合物存在下，在諸如乙酸鉀及氣化鋰之 鹼存在下，於諸如二氣曱烷、二噁烷或二曱亞颯之溶劑或 溶劑混合物中，在於周圍溫度至100°C内變化之溫度下， 使化合物（XV)之磺酸酯官能基與雙（頻哪醇根基）二硼反 應，將該磺酸酯官能基轉化成蝴酸酯衍生物（XVII)來製備 式（XVII)化合物。在第二階段中，可藉由在諸如鈀衍生物 之有機金屬催化劑存在下，在存在或不存在諸如三環己基 137624.doc •55· 200936136 膦或三苯膦之膦之情況下，在諸如碳酸鈉、碳酸鉀或氟化 鉀之鹼存在下，於諸如二噁烷、二甲基甲醯胺、乙二醇二 曱醚、四氫呋喃或水之溶劑或溶劑混合物中，在於周圍溫 度至100°c内變化之溫度下’使衍生物（XVII)與展現離去 基V(例如鹵素、三氟甲磺酸酯基或九氟丁磺酸酯基）之化 合物（XVIII)之間進行偶合反應來獲得衍生物（XI)。 流程6詳細說明Ar,表示吡啶核心（兩個Y原子中僅一個為 氮且另一個為碳）且A表示一鍵之式（VIII)化合物的合成； 此等化合物在下文中將稱作式（XIX)化合物。 流程6 :
在流程6中，可藉由在諸如第三丁醇鉀或氫化鈉之鹼存 在下，於諸如#·甲基吡咯啶酮或二曱基曱酿胺之溶劑中， 在於周圍溫度至1〇〇。〇内變化之溫度下，使式（VI)之經單 保護之四氫喹p号啉與展現離去基χ(例如氟原子）及離去基】 (例如演原子）之衍生物（XX)之間進行親核芳族取代反應來 製備式（XXI)化合物。最後，可藉由在諸如把衍生物之有 137624.doc -56- 200936136 機金屬催化劑存在下，在存在或不存在諸如三環己基膦或 二苯膦之膦之情況下，在諸如碳酸鉀、碳酸鉋、三磷酸鉀 或氟化鉀之鹼存在下，於諸如甲苯、二噁烷、二曱基甲醯 胺、乙二醇二甲㈣、四氫咬味或水之溶劑或溶劑混合物中， 在於周圍溫度至loot：内變化之溫度下，使衍生物（χχι)與展 現有機金屬基團D(例如硼衍生物、錫衍生物或有機鋅化合 物）之化合物（XVI)之間進行偶合反應來獲得衍生物（χιχ)。 流程7詳細說明A為氧原子或_〇_Ch2_*團之式（νιπ)化合 ❹ 物的合成；此等化合物在下文中將稱作式（XXII)化合物。 流程7 :
抑111) (XXII) Ra； 在流程7中，可藉由在諸如第三丁醇鉀、氫化鈉或碳酸 鉀之驗存在下’於諸如二甲基曱醯胺之溶劑中，在於周圍 〇 溫度至150°C内變化之溫度下，使式（XIII)之喹，号啉與展現 離去基E(例如由素）之衍生物（χχιΙΙ)之間進行親核芳族取 代反應來製備式（XXII)化合物。在一些狀況下，在反應期 間，保護基PG可在親核取代之同時移除（尤其當ρ(3為B〇c 基團時）。 流程8詳細說明A為一鍵，八1^為苯基且αΓ2為哌啶基之式 (VIII)化合物的合成；此等化合物在下文中將稱作式 (XXVIII)化合物。 137624.doc -57- 200936136 流程8 :
(XXVIII) 在流程8中，為得到衍生物（χχχ)，式（χχιχ) ^ 1 2 3 6_ 四氫哌啶之胺官能基經苄基或苄氧羰基型保護基PG2保護 之化合物（PG基團為Fmoc基團或Boc基團）可在諸如鈀衍生 物（例如沈積於木炭上之1〇% pd，或pd(〇Ac)2)之有機金屬 催化劑存在下，於諸如甲醇、乙醇或乙酸乙酯之溶劑或溶 Q 劑混合物中，在周圍溫度至80°C變化之溫度，進行雙鍵之 氫化反應及保護基PGZ之氫解。在最後階段中，可根據不 同方法製備化合物（XXVIII)。化合物（XXXI)可為羧酸衍生 物’接著可藉由（XXX)與習知肽偶合條件下使用 例如二環己基碳化二亞胺、^(3-二甲基胺基丙基）_3_乙基 碳化二亞胺鹽酸鹽或六氟磷酸溴代三吡咯啶基鱗作為偶合 劑’在經基苯并三唑存在或不存在下，及藉由使用三乙胺 或二異丙基乙胺作為有機驗’於諸如二噁烧、二氣甲烧或 乙腈之溶劑或溶劑混合物中反應來獲得衍生物（χχνιιι)。 137624.doc • 58 - 200936136 化合物（XXXI)可為酸衍生物，諸如醯基氣、醯基溴或醯基 氟、異氰酸酯、胺曱醯氯或磺醯氣，接著可藉由（XXX)與 (XXXI)在諸如三乙胺、二異丙基胺或吡啶之鹼存在下，在 無溶劑下或於諸如二氣甲烷、四氫呋喃、乙腈或二甲基甲 醢胺之溶劑或溶劑混合物中，在〇°C至160°c變化之溫度反 應來獲得衍生物（XXVIII)。化合物（XXXI)亦可為酮，接著 可藉由（XXX)與（XXXI)使用諸如硼氫化鈉、三乙醯氧基硼 氫化納或氰基删氫化納之還原劑，在布忍斯特酸（Briinsted O acid)(諸如鹽酸）或路易斯酸（Lewis acid)(諸如四異丙醇鈦） 存在或不存在下，於諸如二氣乙烷、二氣甲烷、乙酸或甲 醇之溶劑中，在-10°C與30°C之間的溫度，進行還原胺化 反應來獲得衍生物（XXVIII)。 流程9詳細說明A為一鍵，An為噻唑基且Ar2為經 -CONR6R7基團取代之苯基之式（VIII)化合物的合成；此等 化合物在下文中將稱作式（XXXII)化合物。 流程9 : ❹
〜贫 PG-W NH \_/ m 137624.doc -59- (XXXII) 200936136 在流程9中，可由如專利申請案WO 2005/007601中所述 之方法來製備式（XXXIII)化合物。可照慣例（參考Koti，R. S.等人，Synthetic Communications (2007)，37(1), 99- 105 ； Duggineni, S·等人，Tetrahedron (2006)，62(14)， 3228-3241 ; Balavoine，F.等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2007)，17(13)，3754-3759)，藉由於諸如 乙醇、丙酮或四氫呋喃之溶劑中，在周圍溫度與80°C之間 的溫度下，使硫脲衍生物（XXXIII)與α-溴酮衍生物 © (XXXIV)縮合來獲得噻唑衍生物（XXXV)。最後，可在習 知肽偶合條件下，藉由在存在或不存在羥基苯并三唑之情 況下，使用（例如）二環己基碳化二亞胺、1-(3-二甲基胺基 丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽或六氟磷酸溴代三吡咯啶 基鱗作為偶合劑，且藉由於諸如二噁烷、二氯甲烷或乙腈 之溶劑或溶劑混合物中，使用三乙胺或二異丙基乙胺作為 有機鹼，使（XXXV)與（XXXVI)之間進行反應來獲得衍生 物（XXXII)。 d 流程10詳細說明A表示一鍵之式（I)化合物之替代合成。 流程1〇(第2種方法）： 137624.doc •60- 200936136
Ο
在流程ίο中，藉由用選自熟習此項技術者已知之彼等方 法的方法使式（XXIV)化合物之胺官能基去保護來獲得展現 離去基V(例如鹵素、三氟甲磺酸酯基或九氟丁磺酸酯基） 之胺（XXV)。該等方法尤其包含在由Boc基團保護之狀況 下，使用於二氣甲烷、二噁烷、四氫呋喃或乙醚中之三氟 乙酸或鹽酸；及對於Fmoc基團而言，在於-10°C至l〇〇°C内 變化之溫度下使用哌啶。在隨後階段中，可藉由在諸如三 乙胺或二異丙基胺之鹼存在下，於諸如二氣甲烷或四氫呋 喃之溶劑中，在於周圍溫度至80°C内變化之溫度下，使式 (XXV)之中間物與展現兩個離去基Lg(選自（例如）氣原子或 三氣甲氧基、對硝基苯基、咪唑基或甲基咪唑鑌基團）之 式（ΙΠ)羰基之間進行反應來製備式（Χχνΐ)化合物。隨後藉 由在存在或不存在諸如三乙胺或碳酸卸之驗之情況下，於 諸如四氫呋喃、二氣曱烷、乙腈、二曱基曱醯胺或水之溶 劑中’在於周圍溫度至1 〇 〇 C内變化之溫度下，使經活化 衍生物（XXVI)與胺（V)之間進行偶合來獲得式（χχνπ)化合 137624.doc -61 · 200936136 物。最後，可藉由在諸如鈀衍生物（例如2’-(二甲基胺基）-2-聯苯基氣化鈀（II)二降格基膦）之有機金屬催化劑存在 下，在存在或不存在諸如三環己基膦或三苯膦之膦之情況 下，在諸如碳酸鉀、碳酸鉋、三磷酸鉀或氟化鉀之鹼存在 下，於諸如甲苯、二噁烷、二甲基甲醯胺、乙二醇二甲 醚、四氫呋喃或水之溶劑或溶劑混合物中，在於周圍溫度 至100°C内變化之溫度下，在熱或微波加熱下，使衍生物 (XXVII)與展現有機金屬基團D(例如硼衍生物、錫衍生物 〇 或有機鋅化合物）之化合物（XVI)之間進行偶合反應來獲得 化合物（I)。 流程11詳細說明R4表示醯胺官能基之式（I)化合物的合 成；此等化合物在下文中將稱作式（XXXVII)化合物。 流程11(第3種方法）：
在流程11中，在於周圍溫度至100°C内變化之溫度下， 於諸如醇、水或四氫0夫鳴之溶劑或溶劑混合物中，使用氫 氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰將化合物（XXXVIII)之酯官 能基皂化以得到酸官能基，從而得到酸（XXXIX)。在最後 137624.doc -62- 200936136 階段中’可藉由在習知肽偶合條件下，藉由在存在或不存 在羥基苯并三唑之情況下’使用（例如）二環己基碳化二亞 胺、二甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽或六 氟磷酸溴代三吡咯啶基鱗作為偶合劑，且藉由於諸如二噁 炫、二氣甲烷或乙腈之溶劑或溶劑混合物中，使用三乙胺 或二異丙基乙胺作為有機鹼，使式（χχχιχ)之酸中間物與 胺（XXXVI)之間進行縮合來製備化合物（χχχνιι)。 流程12詳細說明式⑴化合物之替代合成。 流程12(第4種方法）：
(XLII) 在流程12中’可藉由在諸如三乙胺或二異丙基胺之驗存 在下，於諸如二氣甲烷或四氫呋喃之溶劑中，在於周圍溫 度至80。。内變化之溫度下，使式(VI)之中間物與展現兩個 ❹ 離去基Lg(選自(例如)氣原子或三氣甲氧基、對硝基苯基、 味吐基或甲基㈣鑌基gj)之式（„職基之間進行反應來製 備式（XL)化合物。隨後藉由在存在或不存在諸如三乙胺或 碳酸鉀之鹼之情況下’於諸如四氫呋味、二氣甲烷、乙 137624.doc -63- 200936136 腈、二甲基曱醯胺或水之溶劑中，在於周圍溫度至100°C 内變化之溫度下，使經活化衍生物（XL)與胺（V)之間進行 偶合來獲得式（XLI)化合物。隨後藉由用選自熟習此項技 術者已知之彼等方法的方法使式（XLI)化合物之胺官能基 去保護來獲得胺（XLII);該等方法尤其包含在由Boc基團 保護之狀況下，使用於二氣甲烷、二噁烷、四氫呋喃或乙 醚中之三氟乙酸或鹽酸；及對於Fmoc基團而言，在-1〇。〇 至l〇〇°C内變化之溫度下使用哌啶。最後，可藉由在諸如 飽衍生物之有機金屬催化劑存在下，在存在或不存在諸如 二（第二丁基）膦或三苯膦之膦之情況下，在諸如碳酸鉀、 氟化鉀、第三丁醇鉀或碌酸鉀之鹼存在下，於諸如二嗯 烧、乙一醇二曱域、曱苯、四氫0夫味或水之溶劑或溶劑混 合物中’在於周圍溫度至loot：内變化之溫度下，使衍生 物（XLII)與展現離去基χ(例如鹵素或曱苯績酸酯基、三氟 甲磺酸酯基或九氟丁磺酸酯基）之衍生物（νπ)之間進行偶 合來獲得化合物（I)。 流程13詳細說明An表示吡啶核心（兩個γ基團中之一者 為氮且另一者為碳）或嘧啶核心（兩個γ基團均為氮）且A表 示一鍵之式（VIII)化合物的合成；此等化合物在下文中將 稱作式（XLIII)化合物。 流程13 : 137624.doc 200936136
ψ 一~— (XXb) (XUV) D~(5V~Re
A v (XVI)
在流程13中，可藉由在諸如第三丁醇鉀、正丁基鋰或氫 化鈉之鹼存在下，於諸如尽甲基吡咯啶酮、四氫呋喃或二 甲基甲酿胺之溶劑中，在於_7(rc至1〇(rc内變化之溫度 下’使<(VI)之經單保護之四氣啥气啦與展現離去基乂(例 如氟或氣原子，或S〇2Me基團）及另一離去基j(例如溴或碘 原子）之衍生物（XXb)之間進行親核芳族取代反應來製備式 (XLIV)化合物。最後，可藉由在諸如鈀衍生物之有機金屬 催化劑存在下’在存在或不存在諸如三環己基膦、三（第 三丁基）膦、三苯膦或2.二環己基鱗基_2，，6，二甲氧基聯苯 之膦之情況下’在諸如碳酸_、破酸絶、三-酸卸或敗化 钟之驗存在下，於諸如甲苯、二钱、二曱基曱醯胺、乙
一醇-甲㈣Θ氫"夫喃或水之溶劑或溶劑混合物中，在於 周圍溫度變至HKTC内變化之溫度下，使衍U(xliv)與D 為有機金屬基困(例如硼衍生物、錫衍生物或有機鋅化合 物）或環狀第一胺之氫原子（例如A”為略嗓或口底唆衍生物） 之化σ物（XVI)之間進行偶合反應來獲得衍生物（X·)。 137624.doc -65- 200936136 流程14詳細說明R4表示CH2OH基團之式（I)化合物的合 成；此等化合物在下文中將稱作式（XLV)化合物。 流程14(第5種方法）：
MeOOC
R3 Rib (XXXVIII) HOCH2_
R3 Rlb (XLV)
在流程14中，藉由在於-78°C至40°C内變化之溫度下， 於諸如四氫呋喃、乙醚或曱苯之溶劑或溶劑混合物中，使 用諸如LiAlH4、LiBH4或DIBAL之氫化物將化合物 (XXXVIII)之酯官能基還原以得到醇官能基來獲得衍生物 (XLV)。 流程15詳細說明ΑΓ2為D底唤基，A為與旅喚之兩個氮中之 一者直接連接之單鍵且Ru與哌嗪之另一氮原子連接之式 (I)化合物的合成；此等化合物在下文中將稱作式（XLVI)化 合物。亦可將同一反應流程應用於Rlc與R8之間的位置互 換之化合物的合成。接著由Lg-R8及0=R8分別置換基團Lg-Ric及 〇=Ric。 流程15(第6種方法）： 137624.doc -66 - 200936136
在流程12中，可藉由在諸如鈀衍生物之有機金屬催化劑 存在下，在存在或不存在諸如三（第三丁基）膦或三苯膦之 膦之情況下，在諸如碳酸鉀、氟化鉀、第三丁醇鉀或磷酸 鉀之鹼存在下，於諸如二噁烷、乙二醇二曱醚、曱苯、四 氫呋喃或水之溶劑或溶劑混合物中，在於周圍溫度至 100°C内變化之溫度下，使式（VI)之經單保護之四氫喹噚 啉與展現離去基x(例如鹵素或甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸 酯基或九氟丁磺酸酯基）之衍生物（XLVII)之間進行偶合來 製備式（XLVIII)化合物。兩種化合物（VI)及（XLVII)展現兩 種經保護之胺官能基。為獲得化合物（XLVIII)之選擇性去 保護，化合物（VI)及（XLVII)所攜帶之兩個保護基必需不 同。此外，各保護基須能夠對其鄰基去保護之條件具抗 137624.doc •67- 200936136 性。舉例而言，PG可為Boc或Fmoc基團且PG'可為苄基或 苄氧羰基。藉由用選自熟習此項技術者已知之彼等方法的 方法自式（XLVIII)化合物之PG基團選擇性去保護來獲得胺 (XLIX);該等方法尤其包含在由Boc基團保護之狀況下， 使用於二氣甲烷、二噁烷、四氫呋喃或乙醚中之三氟乙酸 或鹽酸；及對於Fmoc*團而言，在於-10°C至100°C内變化 之溫度下使用0底咬。在隨後階段中，可藉由在諸如三乙胺 或二異丙基胺之鹼存在下，於諸如二氣曱烷或四氫呋喃之 溶劑中，在於周圍溫度至80°C内變化之溫度下，使式 (XLIX)之中間物與展現兩個離去基Lg(選自（例如）氣原子或 二氣甲氧基、對硝基苯基、味唾基或甲基咪β坐鏘基團）之 式（III)羰基之間進行反應來製備式（L)化合物。隨後藉由在 存在或不存在諸如三乙胺或碳酸鉀之鹼之情況下，於諸如 四氫呋喃、二氣甲烷、乙腈、二甲基曱醯胺或水之溶劑 中’在於周圍溫度至1 〇〇。〇内變化之溫度下，使經活化衍 生物（L)與胺（V)之間進行偶合來獲得式（LI)化合物。隨後 藉由式（LI)化合物之胺官能基去保護來獲得胺（Ln);舉例 而言，若PG’為苄基或苄氧羰基，則可能之去保護方法尤 其包含在衍生自鈀之催化劑存在下使用氫氣，以在介於1 巴（bar)與1〇巴之間的氫氣壓力下，在於周圍溫度至8〇。〇内 變化之溫度下，於諸如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或四氫呋喃 之溶劑或溶劑混合物中進行氫解反應。進行Bn或Cbz基團 氫解之替代方法為在甲酸銨存在下，於諸如甲醇之溶劑回 流下，使用利用鈀（例如吸附於木炭上之鈀）之催化作用。 137624.doc -68- 200936136 在最後階段中’可根據不同反應獲得化合物（XLVI): -可在諸如三乙胺、二異丙基乙胺或吼啶之鹼存在下，在 有或無堵如一氯甲烧、氣仿、四氫°夫嗔或二n惡院之溶劑的 情況下’在於〇°C至40°c内變化之溫度下，使化合物（LII) 與磺醯氣、醯基氣或胺甲醯氣型（Lg則為氣原子）之衍生物 (LIII)反應。 -亦可能在諸如三乙胺或二異丙基乙胺之鹼存在下，於諸 如四氫呋喃或二噁烷之溶劑中，在於〇。〇至8〇〇c内變化之 ® 溫度下，使化合物（LH)與Lg為（例如）氯、溴或碘原子或甲 苯磺酸醋基或三氟甲磺酸酯基之經取代或未經取代之烷基 (LIII)之間進行烷基化反應。 -亦可藉由在存在或不存在布忍斯特酸（諸如鹽酸）或路易 斯酸（諸如四異丙醇鈦）之情況下，於諸如二氣乙烷、二氣 甲院、乙酸或甲醇之溶劑中，在介於_1〇。〇與3〇。〇之間的 溫度下，使用諸如硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉或氰基 0 硼氫化鈉之還原劑，使化合物（LII)與醛或酮型衍生物 (UV)之間進行還原胺化反應。 在一些狀況下，需要額外去保護階段以在R“或Rs上獲 得所要g能基（例如醇或者第一胺或第二胺官能基）。 流程16詳細說明I表示鹵素原子（諸如氟原子）之式⑴化 η物的合成，此等化合物在下文中將稱作式（LV)化合物。 流程16(第7種方法）： 137624.doc •69· 200936136
(LVI) (LV) 在流程16中，藉由在於-78°C至周圍溫度内變化之溫度 下’於諸如二氣曱烷或曱苯之溶劑中，使用諸如三氟化 (二乙基胺基）硫（DAST)或三氟化雙（2·甲氧基乙基）胺基硫 (Deoxo-Fluor®)之鹵化試劑，將化合物（lvi)之醇官能基轉 化成諸如氟原子之鹵素原子來獲得衍生物（LV)。 ❹ 流程17詳細說明Ru表示-S02-(CH2)丨·3-(：02Η基團之式（I) 化合物的合成；此等化合物在下文中將稱作式（LVI)化合 物。 流程17(第8種方法）：
一㈣.i—COOH
在流程17中，藉由在於周圍溫度至1〇〇。(：内變化之溫度 下，於諸如醇或水之溶劑中，使用諸如氫氧化鈉、氫氧化 針或氫氧化鐘之無機驗將化合物（LVII)U官能基（例如乙 酯）水解以得到酸（LVI)來獲得衍生物（LVI)。 流程18詳細說明八12為派咬基，八為與娘咬氣直接連接之 單鍵且Rle為醇官能基且連接至關於㈣氮原子處於4位之 式⑴化合物的合成；此等化合物在下文中將稱作式(Lvni) 化合物。 流程18(第9種方法> : 137624.doc -70- 200936136
(LVIII) 在流程18中，藉由在於周圍溫度至100°C内變化之溫度 下’於諸如水、醇或二噁烷之溶劑或溶劑混合物中，使用 諸如鹽酸之酸將化合物（LIX)之環狀縮醛官能基水解以得 到剩（LX)來獲得衍生物（LX)。最後階段在於在於〇〇c至周 圍溫度内變化之溫度下，在諸如甲醇或乙醇之溶劑中，使 用諸如氫化物（例如硼氫化鈉或氫化鋰鋁）之還原劑將羰基 還原以得到醇官能基，從而得到化合物（LVIII)。 /瓜程19 s羊細說明A。為哌嗪基’ a為與哌嗪之兩個氮中之 個直接連接之單鍵且Ric為-S02(CH2)2-Nu基團（Nu為OR5 或nr0R7基團）且與哌嗪之另一氮原子連接之式am)化合 物的口成，此等化合物在下文中將稱作式（lxi)化合物。 流程19 : 137624.doc •71- 200936136
在流程19中’可藉由相對於pG基團選擇性去保護pG，基 團來獲得式（LXII)化合物。舉例而言，若pG為B〇c基團且 PG’為CBz基團’則例如在氫氣壓力下或利用鈀之催化作用 使用曱酸銨進行衍生物（XLVIII)之氫解反應得到經單保護 之衍生物（LXII)。在隨後階段中，藉由根據Golding等人於 Ο 淪文 Org· Biomol, chem.，2007，5 (132-138)中所述之條件
使衍生物（LXII)與2_氣乙烷磺酿氯反應來獲得化合物 (LXIII) °最後在衍生物（Lxm)與親核試劑h_Nu(lxiv)之 間進行邁克爾型（Michael type)反應後獲得中間物（LXI) 〇 親核試劑（LXIV)可具各種性質，諸如第二胺、醇或鄰苯二 曱酿亞胺’且該反應可在B.T. Golding等人於論文〇rg.
Biomol. Chem·，2007，5 (132-138)中或 J. Marchand-Brynaert 於論文 Tet.，1996，52 (5591-5606)中所述之條件下 進行。 流程20詳細說明Rlc表示-S02(CH2)2_3CH2OH基團之式（I) 化合物的合成；此等化合物在下文中將稱作式（LXV)化合 物。 137624.doc •72- 200936136 流程20(第10種方法）：
在流程20中，藉由在於-78°C至40°C内變化之溫度下， 於諸如四氫呋喃、乙醚或甲苯之溶劑或溶劑混合物中，使 用諸如氫化物（例如LiAlH4、LiBH4、DIBAL)之還原劑將化 合物（LVII)之酯官能基還原以得到醇官能基，來獲得衍生 物（LXV)。 流程21詳細說明R8表示4-羥基哌啶基且R8經由氧原子與 Ar2連接之式（I)化合物的合成；此等化合物在下文中將稱 作式（LXVI)化合物。 流程21(第11種方法）：
(LXVII} <LXVI) Ο 在流程21中，藉由在存在或不存在諸如對甲苯磺酸、 HC1或H2S04之酸之情況下，在介於1巴與50巴之間的氫氣 壓力下，於諸如醇或水之溶劑或溶劑混合物中，使用諸如 鈀或鉑衍生物之催化劑將化合物（LXVII)之吡啶核心還原 以得到哌啶來獲得衍生物（LXVI)。 流程22詳細說明Ar2為哌嗪基，A為與哌嗪之兩個氮中之 一個直接連接之單鍵且1^。與哌嗪之另一氮原子連接之式 (VIII)化合物的合成；此等化合物在下文中將稱作式 137624.doc -73- 200936136 (LXVIII)化合物。 流程22 :
可根據不同反應獲得化合物（LXVIII): -可在諸如三乙胺、二異丙基乙胺或吡啶之鹼存在下，在 ❹ 有或無諸如一氣甲烧、氣仿、四氫B夫喃或二°惡貌之溶劑的 情況下’在於0°c至40°c内變化之溫度下，使化合物（LXII) 與磺醯氣、醯基氯或胺甲醯氣型（Lg則為氣原子）之衍生物 (LIII)反應。 -亦可能在諸如三乙胺或二異丙基乙胺之鹼存在下，於諸 如四氫呋喃或二噁烷之溶劑中，在於〇°C至80〇c内變化之 溫度下’使化合物（LXII)與Lg為（例如）氣、溴或碘原子或 甲笨磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基之經取代或未經取代之烷 Q 基（LIII)之間進行烷基化反應。 -亦可在存在或不存在布忍斯特酸（諸如鹽酸）或路易斯酸 (諸如四異丙醇鈦）之情況下，於諸如二氣乙烷、二氣甲 统、乙酸或甲醇之溶劑中’在介於_丨〇。〇與3〇〇c之間的溫 度下，使用諸如硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉或氰基硼 氫化鈉之還原劑，使化合物（Lxii)與越或酮型衍生物（LIV) 之間進行還原胺化反應。 流程23詳細說明&為氫且I為胺基甲酸苄酯基之式（v) 化合物的合成；此等化合物在下文中將稱作式（LXIX)化合 137624.doc • 74· 200936136 物。 流程23 : HOOC". HOOC，
(LXX) (LXXI) (LXXH) 又
Bn—Ο N "· NH； (LXIX)
在流程23中，藉由藉助於熟習此項技術者已知之方法， 例如用Boc基團保護衍生物（LXX)之胺官能基來獲得衍生 物（LXXI)。在第二階段中，使衍生物（LXXI)之酸官能基經 歷庫爾提斯反應（Curtius reaction)，諸如於Mai son等人，J. Org. Chem. 2008，第 1056 頁或 Broadhurst 等人，J. Med. Chem.，2004，第4975頁中所述利用金剛烷衍生物之庫爾提 斯反應。藉由用選自熟習此項技術者已知之彼等方法的方 法將式（LXXII)化合物之胺官能基去保護來獲得胺 (LXIX);該等方法尤其包含在由Boc基團保護之狀況下， 使用於二氣甲烷、二噁烷、四氫呋喃或乙醚中之三氟乙酸 或鹽酸；及對於Fmoc基團而言，在於_10°C至l〇〇°C内變化 之溫度下使用哌啶。 流程24詳細說明R3為氫且R4為-NHCOR6基團之式（I)化合 物的合成；此等化合物在下文中稱作式（LXXIII)化合物。 流程24(第12種方法）： 137624.doc -75- 200936136
(LXX …） r/oh (LXXV) (LXXVH) 在流程24中’藉由在存在或不存在諸如三乙胺或碳酸鉀 ❹ 之驗之情況下，於諸如四氫呋喃、二氣甲烷、乙腈、二甲 基曱醯胺或水之溶劑中，在於周圍溫度至1 〇〇。〇内變化之 溫度下，使經活化衍生物（IV)與胺（LXIX)之間進行偶合來 獲得衍生物（LXXIV)。隨後藉由將苄氧羰基官能基去保護 來獲得胺（LXXV)。可能之去保護方法尤其包含在衍生自 纪之催化劑存在下使用氫氣’以在介於1巴與1〇巴之間的 風氣壓力下’在於周圍溫度至8〇 内變化之溫度下，於諸 如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或四氫呋喃之溶劑或溶劑混合物 〇 中進行氫解反應。進行Cbz基團氫解之替代方法為在甲酸 銨存在下，於諸如甲醇之溶劑中回流下，使用利用鈀（例 如吸附於木炭上之鈀）之催化作用。在最後階段中，可藉 由在諸如二乙胺或二異丙基胺之驗存在下，於諸如二氣甲 晚或四氫呋喃之溶劑中，在於周圍溫度至8〇〇c内變化之溫 度下’使胺（LXXV)與展現離去基Lg(例如氣原子、三氣甲 氧基、對硝基苯基或咪唑基或曱基咪唑鑌基團）之式 (LXXVI)之酸衍生物反應；或藉由在習知肽偶合條件下’ 137624.doc -76· 200936136 藉由在存在或不存在羥基苯并三唑之情況下使用（例如）二 環己基碳化二亞胺、1-(3-二曱基胺基丙基）-3-乙基碳化二 亞胺鹽酸鹽或六氟磷酸溴代參（吡咯啶基）鱗作為偶合劑， 且藉由於諸如二噁烷、二氣甲烷或乙腈之溶劑或溶劑混合 物中使用三乙胺或二異丙基乙胺作為有機鹼，使式 (LXXVII)之酸與胺（Lxxv)之間進行縮合，來形成化合物 (LXXIII)之醯胺鍵。
流程25詳細說明Rlc表示-烷基-C02H基團之式⑴化合物 的合成；此等化合物在下文中將稱作式（LXXVIII)化合 物0 流程25(第13種方法）：
Ο 在流程25中，藉由在於周圍溫度至1〇〇。〇内變化之溫度 下’於諸如醇或水之溶劑中使用諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀 或氫氧化链之無機鹼將化合物（LXXIX)之酯官能基（例如乙 酯）水解來獲得衍生物（LXXVIII)。 流程26詳細說明表示·烷基_Ch2〇h基團之式⑴化合物 的合成；此等化合物在下文中將稱作式（LXXX)化合物。 流程26(第14種方法）：
(LXXIX)
(LXXX) 137624.doc •77· 200936136 在流程26中，藉由在於-78°C至40°C内變化之溫度下， 於諸如四氫呋喃、乙醚或甲苯之溶劑或溶劑混合物中，使 用諸如氫化物（例如LiAlH4、LiBH4或DIBAL)之還原劑將化 合物（LXXIX)之酯官能基還原以得到醇官能基來獲得衍生 物（LXXX)。 流程27詳細說明R3為氫且R4為-CN基團之式（I)化合物的 合成；此等化合物在下文中稱作式（LXXXI)化合物。 流程27(第15種方法）：
在流程27中，藉由在存在或不存在諸如吡啶或三乙胺之 鹼之情況下，在於-〇°C至70°C内變化之溫度下，於諸如二 氣曱烷、二噁烷、二氣乙烷或二甲基曱醯胺之溶劑或溶劑 混合物中使用諸如三氟乙酸酐、三氟甲烷磺酸酐、 S0C12、POCl3或P205之脫水劑使化合物（LXXXII)之第一醯 胺官能基脫水以得到腈官能基來獲得衍生物（LXXXI)。 流程28詳細說明A為一鍵，Ar,為吡啶基且Ar2為哌啶基 之式（VIII)化合物的合成；此等化合物在下文中將稱作式 (LXXXIII)化合物。 流程28 : 137624.doc •78· 200936136
0 在流程28中，可藉由在諸如[1,1’-雙（二苯基膦基）二茂 鐵]二氣鈀（II)之鈀錯合物存在下，在諸如乙酸鉀及氣化鋰 之鹼存在下，於諸如二氯甲烷、二噁烷或二甲亞颯之溶劑 或溶劑混合物中，在於周圍溫度至1 oo°c内變化之溫度 下，使化合物（LXXXIV)之溴官能基與雙（頻哪醇根基）二硼 反應將該溴官能基轉化成賴酸酯衍生物（LXXXV)來製備式 (LXXXV)化合物。在第二階段中，可藉由在諸如鈀衍生物 之有機金屬催化劑存在下，在存在或不存在諸如三環己基 Q 膦或三苯膦之膦之情況下，在諸如碳酸鈉、碳酸鉀或氟化 鉀之鹼存在下，於諸如二噁烷、二曱基曱醯胺、乙二醇二 甲醚、四氫呋喃或水之溶劑或溶劑混合物中，在於周圍溫 度至100°C内變化之溫度下，使衍生物（LXXXV)與展現離 去基V(例如鹵素、三氟甲磺酸酯基或九氟丁磺酸酯基）之 化合物（LXXXVI)之間進行偶合反應來獲得衍生物 (LXXXVII) 〇在最後階段中，在諸如鈀衍生物（例如沈積於 木炭上之10% Pd，或Pd (OAc)2)之有機金屬催化劑存在 137624.doc -79- 200936136 下，於諸如曱醇、乙醇或乙酸乙酯之溶劑或溶劑混合物 中，在於周圍溫度至80°C内變化之溫度下，使化合物 (LXXXVII)之雙鍵經歷氫化反應。 流程29詳細說明Ar2為哌嗪基，A為與哌嗪之兩個氮中之 一個直接連接之單鍵且Ric為與哌嗪之另一氮原子連接之 烷基砜基之式（VIII)化合物的合成；此等化合物在下文中 將稱作式（LXXXVIII)化合物。 流程29 :
在流程29中，藉由在存在或不存在諸如三乙胺之鹼之情 況下，於諸如醇之溶劑中，在於〇°C至周圍溫度内變化之 溫度下，使化合物（LXII)與邁克爾受體（Michael acceptor) (LXXXIX)之間進行邁克爾型反應以得到衍生物 〇 (LXXXVIII)，來獲得衍生物（LXXXVIII)。 在前述流程中，當未描述起始化合物及反應物之製備方 法時，其為市售或描述於文獻中，抑或可根據文獻中所述 或熟習此項技術者已知之方法來製備。 根據本發明之另一態樣，本發明亦具有上文所定義之式 (II)、（IV)、（XXVII)、（XXXIX)、（XXXVIII)、（XLI)、 (XLII)、（LI)、（LII)、（LVI)、（LVII)、（LX)、（LXIII)、 (LXVII)、（LXXIV)及（LXXV)之化合物作為主題。此等化 I37624.doc -80- 200936136 合物係用作合成式（i)化合物之中間物。 以下實例描述本發明之一些化合物的製備。此等實例並 非限制性的且僅用以說明本發明。所例示之化合物之編號 係指下表中所給出之彼等編號，該表中將說明本發明之一 些化合物之化學結構及物理特性。
使用以下縮寫及分子式： °c 攝氏度 DME 二曱氧基乙烷 DMF 二甲基曱醯胺 DMSO 二甲亞礙 h 小時 h2 氫氣 h2o 水 HC1 鹽酸 K2C03 碳酸鉀 LC/MS 液相層析/質譜分析 ml 毫升 mmol 毫莫耳 MHz 死赫 MgS04 硫酸鎮 N 當量 NMP N-甲基嗎啉 NaHC03 碳酸氫鈉 Pd/C 把/木炭 137624.doc -81 - 200936136 P2〇5 五氧化二碟 PPm 百萬分率 psi 磅/平方吋 s〇2 二氧化硫 實例1 : 4-【4-(嘧啶-2-基曱氧基）苯基卜3,4-二氫-2H-喹哼啉-1-甲酸金剛燒-2-基醢胺（第3號化合物）
〇 1.1 : 4-(4-羥基苯基）-3,4-二氫-2H-喹呤啉-1-甲酸第三丁酯
於惰性氣氛下’放入將於3.4 ml乙二醇二甲醚中之0·3 g 3,4-二氫-211-喹嘮啉-1-曱酸第三丁酯、〇18384-溴酚、 0.0079 g 2'-(二甲基胺基）_2-聯苯基_氣化鈀（Π)二降蒱基膦 錯合物及0.363 g三罐酸鉀。添加4.16 ml雙（三甲基矽烧基） 醯胺链及2.17 ml乙二醇二甲醚。將反應混合物在8〇°c下攪 拌4小時。冷卻後’將反應介質溶解於二氣甲烷中。添加1 N 鹽酸水溶液以使pH值為1，接著用飽和碳酸氫鈉水溶液使 pH值回到8 ’且用二氣甲烷萃取混合物。將有機相組合， 用水及飽和氣化鈉水溶液洗滌，且用硫酸鎂乾燥。濃縮至 乾後’在矽膠上以於〇%至2.5%内變化之於二氣甲炫中之 曱醇梯度進行溶離來對所獲得之粗產物進行層析。獲得 0.34 g 4-(4-經基苯基）·3,4-二氣-2H-嗤p号琳小甲酸第三丁 酉旨0 Μ+Η+=327 137624.doc -82- 200936136 1.2 : 1-[4-(嘧啶_2·基甲氧基）苯基]_ι，2,3,4-四氫喹，号啉 在氮氣下將0.3 g 4-(4-羥基苯基）-3,4-二氫-2H-喹崎啉-1_ 曱酸第三丁酯置放於4.6 ml二甲基甲醯胺中。添加0.167 g 2-(氣甲基）,啶及0.508 g碳酸鉀。將反應介質在1〇〇。〇下加 熱4小時。添加0.254 g碳酸鉀且維持加熱1小時30分鐘《水 解後’用乙酸乙酯萃取反應介質直至已完全萃取出水相為 止。將有機相組合’用飽和氣化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂 乾燥且濃縮至乾。在矽膠上以於〇%至9/1内變化之於二氣 甲院中之甲醇梯度進行溶離來對所獲得之粗產物進行層 析。獲得0.095 g 1-[4-(嘧啶-2-基曱氧基）苯基]·1，2,3,4-四 氫啥〃号琳。 Μ+Η+=319 1.3 : 4-[4-(嘧啶_2_基甲氧基）苯基;|_3,4-二氫_2Η-喹咩啉-1- 甲酸金剛烷-2-基酿胺 在0°C下’於氮氣下將0.095 g 1-[4-(嘧啶-2-基甲氧基）苯 基]-1，2,3,4-四氫喹嘮啉置放於3 ml二氣甲烷中。添加〇〇9 ml三乙胺及0.031 g三光氣。將混合物在周圍溫度下攪拌2 小時30分鐘，接著添加〇·〇ΐ g三光氣且維持攪拌達2小時。 接著添加0.12 ml三乙胺及〇·062 g金剛烷基胺鹽酸鹽。 在周圍溫度下維持撥拌達1小時。水解後，用乙酸乙g旨萃 取反應介質直至已完全萃取出水相為止。將有機相組合， 用飽和氣化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂乾燥且濃縮至乾。在 矽膠上以於0%至9/1内變化之於二氣曱烷中之甲醇梯度進 行溶離來對所獲得之粗產物進行層析《獲得〇〇3 g 4-[4- 137624.doc • 83 - 200936136 (嘧啶-2-基甲氧基）苯基]-3,4-二氫-2H-喹噚啉-1-甲酸金剛 烷-2-基醯胺，將其由乙酸乙酯與二異丙醚之混合物濕磨。 熔點=123-125°C ; M+H+=496 ; iH NMR (d6-DMSO，400 MHz), δ (ppm): 1.91 (bd, J=12 Hz, 2H); 1.66-1.97 (m, 11H); 2.09 (bd, J=12 Hz, 2H); 3.69 (m, 4H); 4.72 (s, 2H); 6.4 (m, 1H); 6.64-6.53 (m, 3H); 7.07 (m, J=9 Hz, 2H); 7.15 (m, J=9 Hz, 2H); 7.39 (t, J=4.9 Hz, 1H); 7.76 (d, J=7 Hz，lH)，8.79 (d, J=4.8 Hz，2H)。 實例2 :反-4-【4_(4-(甲烷磺醢基）哌嗪-1-基）苯基卜3,4-二 氩-2H-喹呤啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷-2-基）醢胺（第9號化合 物）
2.1 : 1-(4-溴苯基）-4-(曱烷磺醯基）哌嗪 將7.7 ml曱烷磺酿氣添加至20 g 1-(4-溴苯基）哌嗪及 17_34 ml三乙胺於394 ml二氯甲烷中之溶液中。將反應介 質在周圍溫度下攪拌4小時。隨後添加水且將有機相用水 洗滌兩次，且用硫酸鎂乾燥且接著於減壓下蒸發溶劑以得 到26,2 g 1-(4·溴苯基）-4-(甲烷磺醯基）哌嗪。該產物隨後 不經另外純化而以原樣使用。 M+H+=321.4 2.2 : 4-[4-(4-(甲院項酿基）σ底嗓-1-基）苯基]-3,4-二氫-2H- 喹嘮啉-1-甲酸第三丁酯 137624.doc •84· 200936136 將μ g第三丁醇納、〇.737 g二乙酸纪及〇 664 ^(第三 丁基）膦添加至19.23 g 3,4_m气琳小甲酸第三丁 2及26.2 g 1-(4-溴苯基）-4_(甲烷磺醯基）哌嗪於41〇 mi二曱 苯中之溶液中。將反應介質在15代下加熱4小時且接著添 加水及乙酸乙酯。將有機相用水洗滌兩次且用硫酸鎂乾 燥，且接著於減壓下蒸發溶劑。在矽膠上以8/2至〇/1之庚 烷/乙酸乙酯混合物梯度對殘餘物進行層析◎獲得315呂4- [4-(4_(甲烷磺醯基）哌嗪-1·基）苯基]-3,4-二氫_2H-喹嘮啉_ ◎ 1 -曱酸第三丁酯。 M+H+=473.0 2.3 : 1-[4-(4-(甲烷磺醯基）哌嗪_ΐ·基）苯基四氫_ 喹噚啉 將31.5 g 4-[4-(4-(曱院續醯基）派嗪-1_基）苯基]_34_二 氫-2H-喹嘮啉-1-曱酸第三丁酯置放於4〇〇 ml二氣甲院中且 接著添加333 ml於二噁烷中之4 N鹽酸。在惰性氣氛下搜 ❹ 拌16小時後’於減壓下蒸發溶劑。添加水、飽和碳酸氫鈉 水溶液及二氣甲烷。將鈉水相用二氣曱烧萃取兩次β將有 機相組合，用水洗滌且用硫酸鎂乾燥且接著於減壓下蒸發 溶劑。獲得23.2 g 1-[4-(4·(甲院續醯基）略嗪-1_基）苯基]_ 1，2,3,4-四氫喹，号#。該產物隨後不經另外純化而以原樣 使用。 M+H+=373.5 2.4 :反-4-[4-(4·(甲烷磺醯基）哌嗪-1-基）苯基]·3,4-二氫_ 2Η-喹噚啉-1_甲酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺 137624.doc -85- 200936136 在〇C下，於氮氣下將0.6g 1-[4-(4-(曱貌續醯基）派嗪_ι_ 基）苯基]-1，2,3,4-四氫-喹噚啉置放於5 ml二氣甲烷中。添 加0.45 ml三乙胺及0.192 g三光氣。將混合物在周圍溫度下 攪拌3小時，接著添加15 ml二曱基曱醯胺、〇 45 ml三乙胺 及0.427 g 4-胺基金剛烧-1-醇鹽酸鹽且維持攪拌達18小 時。水解後，用乙酸乙酯萃取反應介質直至已完全萃取出 水相為止。將有機相組合’用飽和氣化納水溶液洗蘇，用 硫酸鎂乾燥且濃縮至乾。在矽膠上以於0/〇/1至25/〇5/7内 變化之於二氣甲烷中之甲醇與乙酸乙酯梯度進行溶離來對 所獲得之粗產物進行層析。獲得0.24 g反-4-[4-(4-(甲烧橫 酿基）α辰嗓-1-基）苯基]-3,4 -二氫- 2H-喧号嚇·_1-曱酸（5-經基 金剛燒-2-基）醯胺，將該產物由乙酸乙酯與二異丙醚之混 合物濕磨。 熔點=160°C ; M+H+=566 ; !H NMR (d6-DMSO，400 ΜΗζ)， δ (ppm): 1.38 (bd, J=12 Hz, 2H); 1.58-1.737 (m, 9H); 2.02 (m, 2H); 2.94 (s, 3H); 3.27 (m, 8H); 3.53 (m, 2H), 3.71 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 4.4 (s, 1H), 5.95 (d, J=6.1 Hz), 6.52 (dd, J=8.2及 1.3 Hz, 1H); 6.67 (m, J=7.5及 1.4 Hz, 1H); 6.84 (m， J=7.8及 1.5 Hz, 1H); 7.05 (m，J=9 Hz，2H); 7.16 (m，J=9 Hz， 1H); 7.28 (d，J=7.9及 1.5 Hz，lH)。 實例3 :反-4-[4-(4-(乙烷磺醮基）哌嗪-1-基）苯基]·3,4-二 氩-2Η-喹哼啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺（第34號化 合物） 137624.doc -86 - 200936136
3·1 : 4-(4-溴苯基）哌嗪_丨_甲酸苄酯 ❹
在氮氣氣氛下將5 g 4-溴苯基哌嗪置放於5〇〇 ml三頸燒 瓶中。添加4.34 ml三乙胺。在冰浴中冷卻混合物且添加 4 ml氣甲酸苄酯。使混合物返回至周圍溫度。用二氣甲 …子其進行稀釋且接著進行溫和水解1二氣甲院萃取水 相。將+有機相組纟，用飽*NaC1溶液洗#，用硫酸納乾 燥接著經由燒結玻璃過渡器過據且於真空下濃縮。獲得 8-43 g 4·(4-溴苯基）哌嗪_丨甲酸苄酯。 Μ+Η+=376 3.2 . 4·[4-(4·(节氧幾基）旅嗪小基）苯基]_34·二氫_2η·啥 嘮啉-1-甲酸第三丁酯 在氮氣氣氛下將8.43 g 4·(4_演笨基）略嘻小甲酸节醋置 放於_ ml三頸燒瓶中。添加m㈣水鄰二甲苯、5.01 g 3,4_二氣_2H+号琳小甲酸第三丁醋且接著添加3.08 g第 二丁醇納，繼之以〇·48 g乙酸把，且接著以〇 53㈤三（第三 :基）麟完成添加。將反應混合物在15(rc下加熱Μ小時。 停止加熱且使混合物返回至周圍溫度。蒸發鄰二甲苯且將 混合物溶解於乙酸乙醋中’接著經由石夕藻土過遽。將有機 相用水且接著用飽和氣化納水溶液洗務。用乙酸乙醋萃取 水相。將有機相組合^接著用硫義乾燥，經由燒結玻璃 過慮器過戚且於真空下濃縮。在二氧切管柱上以於95/5 I37624.doc -87- 200936136 至60/40内變化之庚烷/乙酸乙醋溶劑梯度進行溶離來純 化，隨後獲得8.9 g 4-[4-(4-(苄氧羰基）哌嗪_丨_基）苯基]_ 3,4-二氫号琳-1-甲酸第三丁醋。 M+H+=529 3.3 : 4-[4-(3,4-二氫-2H-喹咩啉-基）苯基]哌嗪_丨曱酸 苄酯 將8.9 g 4-[4-(4-(苄氧羰基）哌嗪“·基）苯基]·34二氫_ 2H-喹嘮啉-1-甲酸第三丁酯置放於22〇 ml二氣甲烷中。在 〇°C下緩慢添加55 ml之鹽酸於二噁烷中之4 N溶液。將混 合物在冷卻條件下攪拌5分鐘且接著使其返回至周圍溫 度。將反應混合物在周圍溫度下攪拌18小時且接著用二氣 曱烷稀釋。添加飽和碳酸鈉水溶液且接著繼續添加固體碳 酸鈉直至達到pH=7-8為止。用二氣甲烷萃取水相。將有機 相組合，用水洗蘇，用硫酸納乾燥，經由燒結玻璃過遽器 過濾且於真空下濃縮。獲得7.2 g呈油狀物形式之4_[4_(3,4-二風-2H-喧口号琳_1·基）苯基]旅嗪-1-甲酸苄酯。 M+H+=429 3.4 :反-4-{4-[4-(5-羥基金剛烷-2-基胺曱醯基）·3,4·二氫_ 2Η-啥ρ号琳_ 1 -基]苯基} 0辰嗓_ 1 _甲酸苄酯 在惰性氮氣氣氛下將4 g 4-[4-(3,4-二氩-2Η-喹呤啉 基）苯基]略嗪-1-甲酸苄酯引入250 ml三頸燒瓶中之93 ml無 水二氣曱烧中。在〇。〇.下添加5.2 ml三乙胺。隨後添加i,u g 三光氣。將混合物在周圍溫度下攪拌1小時且隨後添加 1.56反-4-胺基金剛烧_ι_醇及15 ml無水二甲基曱醯胺。將 137624.doc -88 - 200936136 混σ物在周圍溫度下攪拌18小時。蒸發溶劑且將殘餘物溶 ;'^中用一氣甲烧進行稀釋且用水且接著用飽和碳酸 氫鈉溶液進行洗滌。用二氣甲烷萃取水相。將有機相組 合’用水洗滌，用硫酸鈉乾燥，經由燒結玻璃過濾器過濾 且蒸發至乾。獲得2.34 g反-4-{4-[4-(5-羥基金剛烷-2-基胺 曱酿基）·3,4-二氫-2Η-喹噚啉-1-基]苯基}哌嗪-丨_甲酸苄 酯。 Μ+Η+=622 3.5 .反-4-(4-(〇底"秦-1-基）苯基）-3,4-二氩-2Η-啥'»号琳-1_甲 酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺 在惰性乳氣下將4.1 g反-4-{4-[4-(5 -經基金剛烧-2-基胺 甲醯基）-3,4-二氫-2Η-喹号琳-1-基]苯基}哌嗪-1-甲酸苄酯 置放於250 ml三頸燒瓶中。添加66 ml甲醇、接著1.66 g甲 酸銨繼之以1.40 g 10% Pd/C(50%於水中）。使混合物達到 甲醇回流歷時一小時且接著使其返回至周圍溫度。在惰性 氣氛下經由惠特曼過滤器（Whatman filter)過渡混合物且接 著用曱醇多次沖洗該過濾器《於減壓下蒸發甲醇。將殘餘 物溶解於二氯甲烷中且用極少量水洗滌有機相。將有機相 用硫酸鈉乾燥，經由燒結玻璃過濾器過濾且於減壓下蒸 發。獲得3·15 g呈白色固體形式之反-4-(4-(哌嗪·1_基）笨 基）-3,4-二氫-2H-喹噚啉-1-甲酸（5-羥基-金剛烷-2-基）醯 胺。 M+H+=488 3.6 :反-4-[4-(4-(乙烷磺醯基）哌嗪-1·基）苯基]-3,4-二氫- 137624.doc -89- 200936136 2H-啥气啉·ι·甲酸（5_羥基金剛烷_2_基）醯胺 將0.2 g反-4-(4-(哌嗪-丨_基）苯基）_3,4_二氫-2Η-喹哼啉-卜 甲酸（5-羥基金剛烷基）醯胺置放於25 ml圓底燒瓶中。添 加4 ml二氣甲烷、接著〇 〇9 ml三乙胺及最後0.04 ml乙基磺 酿氣。將反應混合物在周圍溫度下攪拌18小時，接著用二 氣甲烷稀釋且用1 N HC1水溶液洗滌。用二氣甲烷萃取水 相且接著組合有機相。將有機相用水洗滌，用硫酸鈉乾 燥，經由燒結玻璃過濾器過濾且於減壓下蒸發。在二氧化 矽管枉上以於95/5至40/60範圍内之庚烷/乙酸乙酯梯度進 行溶離來純化，接著自乙醚結晶，隨後獲得0.21 g呈白色 固體形式之反_4-[4-(4-(乙烧項酿基）〇辰嗪-1-基）苯基]-3,4-二氫-2H_喹崎啉-1-曱酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺。 ^S=138-l60°C;M+H+=579;1HNMR(400 MHz，d6-DMSO), δ ppm： 7.28 (dd, J=7.8^1.5 Hz, 1H); 7.16 (m, J=9
Hz, 2H); 7.04 (m，J=.9 Hz, 2H); 6.84 (m，J=7.8及 1.5 Hz, 1H). 6 67 (m J=7.8及 1.4 Hz，1H); 6.52 (dd，J==8.2及 1·3 Hz, 1H). 5 94 (d，J=6.1 Hz，1H); 4.4 (s，1H); 3.79 (m，2H); 3.71 (m，1H); 3.53 (m，2H); 3.36-3.27 (m，4H); 3.24 (m，4H); 3.13 (q j=7.9 Hz，2H); 2.08-1.96 (m，3H); 1.74-1.57 (m， 8H); 1.38 (m，2H); 口6 (t，J=7.9 Hz，3H)。 實例4 :反-4-{4-【心(2_甲氧基乙烧續斑基）旅唤基】苯基 3,4-二氩-211-喹崎1#-1_曱酸（5-經基金剛燒_2-基）斑胺（第63 號化合物） -90- 137624.doc 200936136
4.1 · 4-(4-(略唤-1·基）苯基）_3 4_-条 ηττ }，—氫·2Η-»|： ρ号琳_ι_甲酸 第 三丁酯 在惰性氣氛下將3.5 g 4-Γ4-Μ 」 g今L4 (4-(苄氧羰基）哌嗪_丨基）苯 基]-3,4-二氫-2H-喹噚啉甲酴笛_ __ 甲酸第二丁酯置放於250 ml三 頸燒瓶中。添加66 ml MeOH、接荖丨 丧者1.67 g甲酸敍繼之以 ❹
L41gl〇%Pd/C(5〇%於水中）。使混合物達到甲醇回流歷 時1小時3〇分鐘且接著使其返回至周圍溫度。在惰性氣氛 下於惠特曼過濾、器上對其進行過據且接著用甲醇進行多次 沖洗。於減壓下蒸發甲醇。將混合物溶解於：氣甲烧中且 用極少量水洗滌有機相。將有機相用錢鈉㈣，經由燒 結玻璃過濾器過濾且於減壓下蒸發。獲得2 5 g呈白色固體 形式之4·(4·(哌嗪-1-基）苯基）-3,4-二氫_2H_喹噚啉“·曱酸 第三丁酯。 M+H+=395 4.2 : 4-[4-(4-(乙烯磺醯基）哌嗪·丨_基）苯基]_3,4_二氫_2H_ 喹噚啉_1-曱酸第三丁酯 在惰性氣氛下將2 g 4-(4-(哌嗪-1·基）苯基）_3,4-二氫-2H-喹11 号啉-1-曱酸第三丁酯置放於250 ml圓底燒瓶中。添加72 ml 無水二氣甲烷’且接著在〇°C下添加丨22 ml氣乙基磺醯 氣，繼之以3 ·67 ml三乙胺。使反應混合物緩緩返回至周圍 溫度。將反應混合物在周圍溫度下攪拌3小時，接著用二 氣甲烧稀釋。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機相且用二氣 137624.doc -91 · 200936136 甲院萃取水相。將有機相組合且用水洗滌，接著用硫酸鈉 乾燥’經由燒結玻璃過濾器過濾且於減壓下濃縮。在二氧 化石夕管柱上以於95/5至40/60内變化之庚烷/乙酸乙酯梯度 進行溶離來純化，隨後獲得1.01 g呈白色固體形式之4 [4_ (4-(乙烯績酿基）略嗓_ι_基）苯基]_3,4-二氫·2Η-啥号琳· 1 _曱 酸第三丁酯。 Μ+Η+=485 4.3 . 4-{4-[4-(2-甲氧基乙烧績酿基）〇底唤_卜基]笨基卜3，4· 二氫-2Η-喧1»号琳-1-甲酸第三丁醋 在惰性氣氛下將0.3 g 4-[4-(4-(乙烯磺醯基）哌嗪_丨_基）苯 基]-3,4-二氫-2H-喹哼啉-1_甲酸第三丁酯置放於1〇〇 ml = 頸燒瓶中。緩慢添加23.5 ml於甲醇中之〇5 n曱醇鈉。將 混合物在回流（65°C )下攪拌1小時且接著停止加熱。蒸發甲 醇且將混合物溶解於一亂甲烧中。用飽和氣化錢水溶液洗 條有機相。用二氣甲烧萃取水相。將經組合之有機相用水 洗滌’用硫酸鈉乾燥，經由燒結破璃過濾器過濾且於真空 下濃縮。獲得0.3 g呈白色固體形式之4-{4-[4-(2-甲氧基乙 烷磺醯基）哌嗪-1-基]-苯基}-3,4-二氫_2H-喹哼啉-1-甲酸第 三丁酯。 M+H+=517 4.4 : l-{4-[4-(2-甲氧基乙烷磺醯基）哌嗪-丨_基]笨基卜 1，2,3,4-四氫喹哼啉 將0.35 g 4-{4-[4-(2-甲氧基乙烷磺醯基）哌嗪基]苯 基}-3,4-二氫-2H-喹哼啉-1-曱酸第三丁酯置放於7 ml二氣 137624.doc •92- 200936136 甲烷中。在0 C下緩慢添加2.5 mi之HC1於二噁烷中之4 N 溶液。將混合物在冷卻條件下授拌5分鐘且接著使混合物 返回至周圍溫度。將反應混合物在周圍溫度下#拌^ 8小時 且接著用：氣甲院稀釋。添加飽和碳酸氫納水溶液直至達 到pH=7-8為止。用二氣甲燒萃取水相。將有機相組合用 水洗務’用硫酸鈉乾燥，經由燒結玻璃過“過濾且於減 壓下濃縮。獲得0.246 g呈油狀物形式之1{4[4(2甲氧基 乙烷磺醯基）哌嗪-1-基]苯基卜四氫·喹嘮啉。 M+H+=417 4.5 .反-4-{4-[4-(2-甲氧基乙烷磺醯基）哌嗪卜基]苯基卜 3,4-二氫-2H-喹呤啉_1_甲酸（5_羥基金剛烷_2_基）醯胺 在惰性氣氛下將0.246 g l.{4-[4-(2-甲氧基乙烧項醯基） 哌嗪-1_基]苯基}_1，2,3,4-四氫喹嘮啉置放於5〇…三頸燒瓶 中之6 ml無水二氣甲烷中。在〇它下添加〇33 mi(236 111则卜4叫.）三乙胺，接著添加〇〇7§(〇24111111〇1，〇4叫） 三光氣。將混合物在周圍溫度下攪拌丨小時且接著添加〇 4 § 反-4-胺基金剛烷_1_醇及15 ml無水二曱基曱醯胺。將反應 混合物在周圍溫度下攪拌隔夜，接著於減壓下蒸發溶劑混 合物且將殘餘物溶解於水中。以二氣甲烷進行稀釋。用水 且接著用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機相。用二氯曱烷萃 取水相。將經組合之有機相用水洗滌，用硫酸鈉乾燥，經 由燒結玻璃過濾器過濾且於減壓下蒸發。在二氧化妙管柱 上以於1/0/0至99/1/0.1内變化之二氣曱烷/甲醇/氨水梯度進 行溶離來純化，隨後獲得〇·〇4 g呈白色固體形式之反_4-《4_ 137624.doc •93- 200936136 [4-(2-甲氧基乙烷磺醯基）哌嗪-1-基]笨基}-3,4·二氫-2H-喹 呤啉-1-甲酸（5·羥基金剛烷-2-基）醯胺。 Μ+Η+=610 ； 'Η NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm: 7.28 (dd，J=7.9及 1.5 Hz，1H); 7.16 (m，J=9 Hz，2H); 7.04 (m， J=9 Hz，2H); 6.84 (m，J=7.8及 1·6 Hz，1H); 6.67 (m，J=7.6及 1.6 Hz，1H); 6.51 (dd，J=8.3及 1.4 Hz，1H); 5.94 (d，J=6.3 Hz, 1H); 4.40 (s, 1H); 3.79 (m, 2H); 3.70 (m, 3H); 3.53 (m, 2H); 3.39 (t, J=6 Hz, 2H); 3.34-3.27 (m, 7H); 3.24 (m, 4H); ❹ 2.02 (m，3H); 1.74-1.58 (m，8H); 1.38 (m，2H)。 實例5 : 4-[4-(4-(甲烷磺醢基）哌嗪-1_基）苯基卜3,4-二氫-2H-喹哼啉-1-甲酸（5-胺甲醯基金剛烷-2-基）醯胺（第12號化 合物）
5.1 : 4-胺基金剛烷-1 ·甲酸甲醋 在氮氣下將5 g 4-側氧基金剛烷_丨_甲酸曱酯置放於26 ml 甲醇中。添加86 ml之氨於甲醇中之7 n溶液。將反應介質 攪捽18小時，接著在〇°C下添加4 氫化鈉且將反應介質 再授拌3小時。於減壓下濃縮至乾且添加水及乙酸乙酯 後，將水相在乙酸乙酯中萃取三次。將有機相組合，用硫 酸鎂乾燥且濃縮至乾《在矽膠上以1/〇/〇至4/5/1/〇1之庚烷/ 丙嗣/甲醇/NH4〇H溶劑梯度進行溶離來對所獲得之粗產物 137624.doc 94- 200936136 進行層析。獲得1.5 g呈順/反（1/3)異構體之混合物形式的 4-胺基金剛烷-1-甲酸甲酯。 M+H+=210 5.2 : 4-({4-[4-(4-(甲烷磺醯基）哌嗪-1-基）苯基]·3,4-二氫- 2Η-喹呤啉-1-羰基}胺基）金剛烷-1-甲酸曱酯 在〇°C下，於氮氣下將1.2 g 1-[4-(4-(甲烷磺醯基）哌嗪-卜 基）苯基]-1,2,3,4-四氫啥4淋置放於32 ml二氣甲燒中。添 加0.99 ml三乙胺及0.3 8 g三光氣。將混合物在周圍溫度下 攪拌4小時，接著添加24 ml二甲基甲醯胺、1.35 ml三乙胺 及0.742 g順/反-4-胺基-金剛烷-1-曱酸曱酯（1/3)混合物且 維持攪拌達18小時。水解後，將反應介質用乙酸乙酯萃取 三次。將有機相組合，用飽和氣化鈉水溶液洗滌，用硫酸 鎂乾燥且濃縮至乾。在矽膠上以1/0/0至4/5/1之庚烷/乙酸 乙酯/甲醇溶劑梯度進行溶離來對所獲得之粗產物進行層 析。獲得1.91 g 4-({4-[4-(4-(甲烷磺醯基）哌嗪-1-基）苯基]-3,4-二氫-2H-喹崎啉-1-羰基}胺基）金剛烷-1-甲酸曱酯之順/ 反（1/3)混合物 M+H+=608 5·3 :反-4-({4-[4-(4-(甲烷磺醯基）哌嗪-1-基）苯基]-3,4-二 氫- 2H-喹喝啉-1-羰基}胺基）金剛烷-1-甲酸 將1.65 g 4-({4-[4-(4-(甲烧續酿基）略°秦-1-基）苯基]-3,4· 二氫-2Η-喹咩啉-1-羰基}胺基）金剛烷-1-甲酸曱酯置放於27 ml 四氫呋喃/甲醇/水（1/1/1)混合物中且添加0.193 g單水合氫 氧化链。將反應介質挽拌18小時，接著再添加0.04 g單水 137624.doc -95· 200936136 合氫氧化鋰且再繼續攪拌20分鐘。於減壓下蒸發有機溶劑 且添加水及二氣曱烷。將水相用濃鹽酸水溶液酸化至pH=1 且隨後用二氣曱烷萃取，且接著用乙酸乙酯萃取兩次。將 有機相組合，用硫酸鎂乾燥且濃縮至乾。在矽膠上以庚烷/ 乙酸乙酯/曱醇（4/5/1)混合物進行溶離來對所獲得之粗產物 進行層析，且接著在矽膠上以1/〇/〇至4/5/1之二氣甲烷/丙 酮/甲醇溶劑梯度進行溶離來進行再層析。自乙酸乙酯結 曰曰後，獲付〇·5 g反·4_({4-[4-(4-(甲烷磺醯基）哌嗪_丨_基）苯 基]-3,4-二氫-2H-喹啰啉_丨_羰基}胺基）金剛烷_丨_甲酸。 M+H+=594 5·4 : 4-[4_(4-(甲烷磺醯基）哌嗪-1-基）苯基]·3,4·二氫-2H_ 喹噚啉-1-曱酸（5-胺曱醯基金剛烷_2_基）醯胺
將10.3 g反-4-({4-[4-(4-(甲烷磺醯基）哌嗪基）苯基]_ 3’4-一氫-211-喹呤啉_1_羰基}胺基）金剛烷_1_甲酸置放於85 ml二甲基甲醯胺中，且添加〇3…之氨於水中之7 $ ^^溶 液、0.136 g i羥基苯并三唑、〇29 g i乙基_3 (3·二甲基 胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽及0.17如二異丙基乙胺◎將 反應介質攪拌3小時且接著添加水。將水相用乙酸乙酯萃 取兩次。將有機相組合，用硫酸鎂乾燥且濃縮至乾。在矽 膠上以i/0/O至7〇/25/5之二氣甲炫/丙酮/甲醇溶劑梯度進行 溶離來對所獲得之粗產物進行層析。獲得〇171 §反邻一 (4-(甲燒磺醯基）娘唤+基）苯基]-3,4_二氫_2H-喹嘮啉小甲 酸（5-胺▼醯基金剛烷_2_基）醯胺。
熔點=247-25(TC ; M+H+=593 ;NMR (3〇〇 MH 137624.doc -96- 200936136 DMSO) δ ppm: 7.29 (d, J=7.9 Hz, 1H); 7.16 (m, 2H); 7.04 (m, 2H); 6.97 (m, 1H); 6.83 (m, 1H)； 6.68 (m, 2H); 6.5 (m, J=8.5 Hz, 1H); 6.0 (d, J=6.6 Hz, 1H); 3.77 (m, 3H); 3.53 (m, 2H)； 3.25 (m, 8H); 2.94 (s, 3H)； 2.02-1.63 (m, 11H); 1.46 (m，2H)。 實例6 :反-4-【4-(4-(甲烷磺醢基）哌嗪_i_基）苯基】_3,4-二 氫-2H-喹嘮啉-1-甲睃（5-氟金剛烷_2_基）醢胺（第40號化合 物）
在〇°C下，於氮氣下將0.2 g反-4-[4-(4-(甲烷磺醯基）哌 嗪-1-基）苯基]-3,4-二氫-2H-喹，号琳-1-甲酸（5-羥基金剛烧· 2-基）酿胺（實例2)置放於7 ml二氣甲烷中。添加〇.09…三 氟化（二乙基胺基）硫。將混合物在周圍溫度下攪拌2小時且 接著添加冰及飽和碳酸氫鈉溶液。將混合物用二氣甲烷萃 取三次。將有機相組合，用水且接著用飽和氯化鈉水溶液 洗滌，用硫酸鎖乾燥且濃縮至乾。在石夕膠上以於1 /〇/〇至 7/2.5/0.5内變化之二氣甲烷/乙酸乙酯/甲醇溶劑梯度進行 溶離來對所獲得之粗產物進行層析。自乙酸乙酯結晶後， 獲得0,07 g反-4-[4-(4-(曱烷磺醯基）哌嗪·丨·基）苯基]34•二 氫-2H-喹哼啉-1-甲酸（5-_金剛烷·2_基）醯胺。 熔點=165-200°C ; M+H+=568 ;NMR (400 MHz d
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Hz, 2H); 7.05 (m, J=9, 2H)； 6.83 (m, 1=7.7^1.5 Hz, 1H); 6.67 (m, 1=7.7^1.5 Hz, 1H)； 6.51 (dd, J=8.1^1.3 Hz, 1H); 6.03 (d, J=5.8 Hz, 1H); 3.79 (m, 3H); 3.54 (m, 2H); 3.27 (m, 8H); 2.94 (s, 3H); 2.24-2.12 (m, 3H); 1.99-1.82 (m, 6H); 1.70 (m，2H); 1·43 (m，2H)。 實例7 :反-(4-{4-[4-(5-羥基金剛烷_2•基胺曱醢基）3,4_二 氩-2H-啥$琳-1-基】苯基}旅嗓小續隨基）己酸（第49號化合 物） Ο
7.1 :反-(4-{4-[4-(5-羥基金剛烷_2_基胺曱醯基）_3,4_二氫_ 2H-喹嘮啉-1-基]苯基}哌嗪_丨_磺醯基）乙酸乙酯
將0.35 g反-4-(4-(哌嗪·ι·基）苯基）_3,4·二氫-2H-喹噚啉-1-曱酸（5-經基金剛烷·2·基）醯胺（中間物3 5)置放於5.5 ml 二氣甲烷中。添加0.15 ml三乙胺且接著添加0.154 g氣磺醯 基乙酸乙酯。將混合物在周圍溫度下攪拌3小時，接著用 二氣甲烷稀釋且用水洗滌。將有機相用硫酸鈉乾燥且接著 於減壓下蒸發。在二氧化矽管柱上以於99/1/0.1至94/6/0.6 内變化之二氣曱烷/曱醇/氨水梯度進行溶離來純化且以於 90/10至5/95内變化之水/乙腈梯度進行溶離來進行C18逆相 純化，隨後獲得0.055 g呈白色固體形式之反-(4-{4-[4-(5-羥基金剛烷-2-基胺甲醯基）·3,4-二氫-2H-喹哼啉-1-基]苯 基}哌嗪-1-磺醯基）乙酸乙酯。 137624.doc -98 - 200936136 M+H+=638 7.2 :反-(4-{4-[4-(5-羥基金剛烷_2·基胺曱醯基广3 4_二氫· 2Η·喹哼淋-1-基]苯基}旅嗪磺醯基）乙酸 將0.041 g反-(4-{4-[4-(5·羥基金剛烷_2-基胺甲醯基）·3,4_ 二氫-2Η-喹哼啉-1-基]-苯基}哌嗪·丨_磺醯基）乙酸乙酯置放 於1 ml四氫吱喃/甲醇/水（2/1/1)混合物中且添加〇〇〇8 g單 水合氫氧化經。將反應介質攪拌2小時。於減壓下蒸發有 機溶劑且添加水。將混合物用1〇%擰檬酸水溶液酸化直至 © 已達到PH=6為止，且接著用二氣甲烷萃取。將有機相用硫 酸鈉乾燥且於減壓下濃縮至乾。獲得〇〇15 §反_(4_{4_[4_ (5-羥基金剛烷-2-基胺曱醯基）_3,4_二氫-2H-喹喝啉-i_基] 苯基}哌嗪-1-磺醯基）乙酸。 M+H+=61〇 ; NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm: 13.28 (s，1H)，7.29 (dd，J=7.8及 1.5 Hz，1H); 7.17 (m，J=9 Hz， 2H); 7.05 (m, J=9 Hz，2H); 6.84 (m，J=7.8及 1.5 Hz，1H); ⑩ 6.67 (m，J=7.5及 1.3 Hz，1H); 6.52 (dd，J=8.3及 1.4 Hz，1H); 5-95 (d, J=6.1 Hz, 1H); 4.40 (s, 1H); 4.21 (s, 2H); 3.79 (m, 2H); 3.71 (mj iH)； 3.53 (m, 2H); 3.39 (m, 4H)； 3.25 (m, 4H); 2·02 (m，3H); 1.75-1.56 (m，8H); 1.37 (m，2H)。 實例8 :反·4-[4-(4-(甲烷磺醯基）哌嗪-l-基）苯基卜3,4_二 氩-2Η-喹啰啉·1·甲酸（5-(羥基甲基）金剛烷-2-基）醢胺（第21 號化合物） 137624.doc 200936136
在0 C下將0.7 g中間物5.2置放於11 ml四氫0夫喃中且接著 添加2.3 ml之氫化鋰鋁於乙醚中之i N溶液β將反應介質在 周圍溫度下攪拌2小時。添加水及乙酸乙酯。將水相用乙 酸乙酯萃取三次。將有機相組合，用水洗滌，用硫酸鎂乾 燥且濃縮至乾。在矽膠上進行溶離來對所獲得之粗產物進 〇 行兩次層析，對於第一次純化而言，利用在1/0/0至 85/15/3内變化之二氣甲烷/丙酮/曱醇溶劑梯度溶離；且接 著’對於第二次純化而言，利用在1/0/0至90/10/2内變化 之二氣曱烷/丙酮/甲醇溶劑梯度溶離。自乙醇結晶後，獲 得0.415 g反-4-[4-(4-(甲烷磺酿基）哌嗪_丨_基）苯基]_3 4·二 氫-2H-喹哼啉·1·甲酸（5-(羥基甲基）金剛烷_2_基）醯胺。 熔點=160°C ; Μ+Η+=580 ; 4 NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ ppm: 7.28 (dd，J=7.9及 1.5 Hz，1H); 7·15 (m，J=9 Hz，2H); 〇 7.03 (m，J=9 Hz，2H); 6.83 (m，J=7.7及 1.5 Hz，1H); 0.66 (m，J=7.6及 1.4 Hz，1H); 6.51 (dd，J=8.3及 1.3 Hz，1H); 5.96 (d, J=6.7 Hz, 1H); 4.31 (m, 1H); 3.77 (m, 2H); 3.69 (m, 1H); 3.52 (m, 2H); 3.25 (m, 8H); 2.99 (d, J=5.8 Hz, 2H); 2.93 (s, 3H); 1.94 (m, 2H)； 1.82 (m, 1H); 1.69 (m, 2H); 1.54·1.37 (m，8H)。 實例9 :反-4-{4-[4-(2·羥基乙烷磺醯基）旅嗪基】苯基}_ 3,4-二氩-2H-喹哼啉-1-曱酸（5-羥基金剛烷-2-基）醢胺（第75 137624.doc -100- 200936136 號化合物）
在0°C下將0.145 g中間物7.1置放於2·3 ml四氫呋喃中且 接著添加0.14 ml之氫化鋰鋁於四氫呋喃中之2 N溶液。將 反應介質在周圍溫度下授拌18小時。隨後在〇。〇下添加5 之硫酸虱奸於水中之10%溶液且將介質在同一溫度下搜掉 Ο 20分鐘。過濾非均勻混合物且接著用乙酸乙酯萃取水相。 將有機相用水洗滌，用硫酸鎂乾燥且於減壓下濃縮。在秒 膠上以1/0/0至90/10/1之二氣曱烷/甲醇/氨水溶劑梯度進行 溶離來對所獲得之粗產物進行層析。獲得0.003 g反-4-丨t [4-(2-羥基乙烷磺醯基）哌嗪-1-基]苯基}_3,4_二氫-211-喑„号 啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺。 M+H+=596 ； 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm: 7>28 (dd，J=7.8及 1.5 Hz，1H); 7.16 (m，J=9 Hz, 2H); 7.04 (m © J=9 Hz，2H); 6.84 (m，J=7.8及 1.5 Hz，1H); 6.67 (m，3
Hz，1H); 6.51 (dd，J=8.3及 1.4 Hz, 1H); 5.94 (d，J=6.2 Hz 1H); 5.04 (t，J=5.4 Hz，1H); 4.40 (s，1H); 3.79 (m，3jj)， 3.71 (m, 1H); 3.53 (m, 2H); 3.46-3.17 (m, 10H); 2.02 (m> 3H); 1.74-1.57 (m，8H); 1.38 (m，2H)。 實例10 :反-4-【4-(4-羥基哌啶-1-基）苯基卜3,4-二氩-2H-唆 呤啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷-2-基）醢胺（第51號化合物） 137624.doc -101 - 200936136 ίΓ\|χ^·····〇Η 10.1 : 8-(4-溴苯基）-l’4_二氧雜-8_氮雜螺[45]癸烷 將0.5 g 1-漠-4-蛾苯及〇,3 g 14_二氧雜8-氮雜螺[4猶 烷置放於10 ml甲苯中且接著添加〇〇8 g參（二亞节基丙嗣） 二纪(0)、0.061 g 4,5·雙（二苯基膦基)_99二甲基二苯并派 嚼及0.255 g第三丁醇納。使反應介f達到溶劑回流歷時4 時。隨後添加乙酸乙酯且將混合物用水洗滌兩次且用飽 和氣化納水溶液洗條-次。將有機相用硫酸鎮乾燥且於減 壓下濃縮。在石夕膠上以庚炫/乙酸乙輯（4/1)溶劑混合物進 行溶離來對所獲得之粗產物進行層析。獲得〇3i g 8_(4溴 苯基）-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷。 M+H+=300 10_2 : 4-[4-(l，4-二氧雜·8_ 氮雜螺[4 5]癸 _8_ 基）苯基]_34_二 氫- 2Η -嗜11号琳-1-曱酸第三丁酿 © 將〇.31 g 8-(4-)臭苯基）-1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷置 放於5 !^無水鄰二甲苯中。添加〇24 g 3，‘二氫_2Η·喹噚 啉-1-甲酸第三丁醋’接著添加0.15 g第三丁醇鈉、繼之添 加0.009 g乙酸鈀，且接著以〇.〇〇84 §三（第三丁基）膦完成 添加。將反應混合物在15(rc下加熱4小時，接著停止加熱 且使混合物返回至周圍溫《。添加乙酸乙酿且將混合物用 水洗滌兩次且接著用飽和氣化鈉水溶液洗滌兩次。將有機 相用硫酸鈉乾燥且於減壓下濃縮。在矽膠上以庚烷/乙酸 137624.doc •102- 200936136 乙醋（4/1)溶劑混合物進行溶離來對所獲得之粗產物進行層 析獲得0.27 g 4-[4-(i，4_二氧雜_8•氮雜螺[4 5]癸-8基）苯 基]-3,4-二氫-211-啥呤琳小甲酸第三丁酯。 M+H+=452 1〇·3 . l-[4-(l，4-二氧雜 _8_ 氮雜螺[45]癸-8 基）苯基]· 1，2,3,4-四氫喹，号啉 將0.27 g 4-[4-(1，4-二氧雜_8_氮雜螺[4 5]癸_8基）苯基]· 3.4- 一氫-2H·喧，号琳].甲酸第三丁醋置放於3 ml之鹽酸於 一噁烷中之4 N溶液中。將混合物在周圍溫度下攪拌28小 時。用一氯甲烷稀釋反應混合物且接著添加飽和碳酸氫鈉 水溶液。將水相用二氣甲烷萃取三次。將有機相組合，用 硫酸鈉乾燥且於真空下濃縮。獲得〇21 g -二氧 雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基）苯基]-i，2,3,4-四氫喹哼啉。 M+H+=352 1〇_4 :反-4-[4-(l，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基）苯基]_ 3.4- 二氫-2H-喹，号啉-l-曱酸（5-羥基金剛烷_2_基）醯胺 在〇°C下’於氮氣下將0.21 g反-1_[4·(1，4-二氧雜-8-氮雜 螺[4.5]癸-8-基）苯基]-1，2,3，4-四氫喹ρ号啉置放於5 ml二氣 曱烷中。添加0.33 ml三乙胺及0.071 g三光氣。將混合物在 周圍溫度下攪拌3小時，接著添加1 mi二甲基曱醯胺及〇1 g 反-4·胺基金剛烷·1·醇且維持攪拌3天。用飽和碳酸氫鈉水 溶液洗滌反應介質。將有機相用硫酸鎂乾燥且濃縮至乾。 在矽膠上以二氯甲烷/甲醇（99/1至96/4)混合物梯度進行溶 離來對所獲得之粗產物進行層析。獲得0.21 g反-4·[4-(ΐ，4_ 137624.doc •103- 200936136 氫-2Η-喧ρ号琳_ 二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸_8•基）苯基] 3 4·二 1-甲酸(5·Μ基金剛貌_2_基）醯胺。 Μ+Η+=545.7 二.5 ··反·4-[4_(4,氧基娘咬小基）苯基]m啥 %啉-1-甲酸（5_羥基金剛烷_2基）醯胺
將〇.2〇 g反-4·[4-(1，4·二氧雜-8_氮雜螺[4 5]癸_8·基）笨 基]-3,4_二氫·2!^啥噚琳小曱酸（5·經基金剛燒_2_基）酿胺 置放於4 ml之鹽酸於水中之5 Ν溶液中。將反應介質擾掉 36小時且接著在代下用飽和碳酸氫鈉水溶液_和。將水 相用二氣甲料取三次。將有機相組合，用硫酸鈉乾燥且 於真空下濃縮。在矽膠上以二氣甲烷/曱醇（98/2至97/3)混 合物梯度進行溶離來對所獲得之粗產物進行層析。獲得 0.145 g反_4-[4-(4-側氧基哌啶-ΐ_基）苯基]_3,4•二氫_211_喹 p号啉-1-曱酸（5·羥基金剛烷_2_基）醯胺。 M+H+=519.7(水合物） 10.6 :反-4·[4-(4-羥基哌啶-1-基）苯基]_3,4·二氫_2Η·喹嘮 啉-1-曱酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺 在〇°C下將0.145 g反-4-[4-(4-侧氧基哌啶·ι_基）苯基]_ 3,4-二氫-2Η-喹嘮啉-1·甲酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺置放 於2.9 ml曱醇中且接著添加〇.〇15 g硼氳化鈉。將反應介質 在周圍溫度下攪拌4小時。隨後在0°C下添加水且於減壓下 濃縮混合物。在矽膠上以二氣甲烷/甲醇（98/2至96/4)溶劑 梯度對所獲得之粗產物進行層析。獲得0.058 g反-4-[4·(4-羥基哌啶-1-基）苯基]-3,4-二氫-2Η-喹崎啉-1-甲酸（5-羥基 137624.doc -104- 200936136 金剛烷-2-基）醯胺。 熔點=131°C ; M+H+=503 ; 4 NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm: 7.27 (dd，J=7.7及 1·5 Hz，1H); 7.10 (m，J=9 Hz, 2H); 6.99 (m, J=9 Hz, 2H); 6·83 (m，J=7.8及 1.5 Hz, 1H); 6.66 (m，J=7.6及 1.3 Hz，1H); 6.49 (dd，J=8.3及 1.3 Hz，1H); 5.93 (d, J=6.2 Hz, 1H); 4.66 (d, J=4.5 Hz, 1H); 4.40 (s, 1H), 3.78 (m, 2H); 3.71 (m, 1H); 3.64 (m, 1H); 3.53 (m, 4H); 3.28 (m, 4H); 2.86 (m, 2H); 2.02 (m, 3H); 1.84 (m, 2H); © 1.74-1.57 (m，8H); 1.49 (m，2H); 1.38 (m，2H)。 實例11 :反-4-[4-(4-羥基-1-(甲烷磺醢基）哌啶-4-基）苯基卜 3,4-二氫-2H-喹哼啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷-2-基）醢胺（第16 號化合物）
〇 H·1 : 4-(4-溴苯基）-1-(曱烷磺醯基）哌啶-4-醇 將1 g 4-(4-溴苯基）哌啶_4_醇放入20 ml二氣曱烷中。添 加0.65 ml三乙胺’接著添加〇 33 ml曱烷磺醯氣。反應混 合物在周圍溫度下攪拌2小時。用水且接著用飽和氣化鈉 水/谷液洗。有機相用硫酸鈉乾燥且接著於減壓下蒸發。所 獲付之粗產物在矽膠上層析，以二氣甲烷/甲醇（99/1)溶劑 扣合物進行溶離。獲得Μ g 4-(4-溴苯基）-1·(甲烷磺醯基） 旅咬-4·醇。 137624.doc 200936136 M+H+=335 11.2 :反-4-(5-羥基金剛烷-2-基胺甲醯基）-3,4-二氫_2H-啥 噚啉-1 -甲酸第三丁酯 在0°C ’於氮氣下將〇·4 g 3,4-二氫-2H-喹啰琳甲酸第 三丁酯放入8 ml二氣甲烷中。添加0.69 ml三乙胺及〇 2〇2
S 三光氣。混合物在周圍溫度下攪拌3小時，接著添加1 ml 二甲基曱醯胺及0.285 g反-4 -胺基金剛烧-1·醇且維持搜掉 18小時。用飽和碳酸氫納水溶液洗反應介質。有機相用硫 © 酸鎂乾燥且濃縮至乾。所獲得之粗產物在矽膠上層析，以 二氣甲烷/曱醇（99/1至95/5)混合物梯度進行溶離。獲得 0.54 g反-4-(5-羥基金剛燒-2-基胺曱醯基）-3,4·二氫-2H-啥 哼啉-1 -甲酸第三丁酯。 M+H+=428 11.3 :反-3,4-二氫-2H-喹号琳-1-曱酸（5-羥基金剛烧-2-基） 醯胺 將0.54 g反-4-(5-羥基金剛烷-2-基胺甲醯基）_3,4_二氫-
O 2H-喹呤啉-1-甲酸第三丁酯置放於5 ml之鹽酸於二噁烷中 之4 N溶液中。將反應混合物在周圍溫度下攪拌3 5小時。 用二氣甲烷對其進行稀釋。添加飽和碳酸氫鈉水溶液。將 水相用二氣甲烷萃取三次。將有機相組合，用硫酸鈉乾燥 且於真空下濃縮。獲得0.41 g反-3,4-二氫-2H-喹，号啉-1_甲 酸（5-羥基金剛烷_2_基）醯胺。 M+H+=328 11.4 :反-4-[4-(4-羥基-1-(甲烷磺醯基）哌啶-4-基）苯基]- 137624.doc -106 - 200936136 3,4-二氫_2H-喹崎啉-1·甲酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺 將0.210 g 4-(4-溴苯基）-1-(甲烷磺醯基）哌啶-4-醇置放於 4 ml二噁烷中。添加0.206 g反-3,4-二氫-2H-喹哼啉-1-甲酸 (5-羥基金剛烷-2-基）醯胺且接著添加0·4 g Κ3Ρ04、繼之以 0.0353 g氯（二-2-降葙基膦基）(2’-二甲基胺基-ΐ，ι·-聯苯_2-基）鈀（II)。將反應混合物在溶劑回流下加熱20小時。隨後 停止加熱且使反應混合物返回至周圍溫度。添加水及乙酸 乙酯且接著將水相用乙酸乙酯萃取兩次。將有機相組合， © 用飽和氣化納水溶液洗務，用硫酸納乾燥且於減壓下濃 縮。在矽膠上以二氣甲烷/曱醇（99/1至95/5)混合物梯度進 行溶離來對所獲得之粗產物進行層析。獲得0.114 g反-4-[4-(4-羥基-1-(甲烷磺醯基）哌啶-4-基）苯基]·3,4-二氫-2H-喹嘮啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺。 熔點=160°C ; M+H+=581 ;NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ ppm: 7·54 (m，J=8.8 Ηζ，2H); 7.35 (dd，J=7.9及 1.5 Ηζ，1H); 7.24 (m，J=8.8 Hz，2H); 6.88 (m，J=7.7及 1.5 Hz, 1H); 6·75 (m，J=7.5及 1,4 Hz，1H); 6.70 (dd，J=8.2及 1.4 Hz, 1H); 5.99 (dd, J=6 Hz, 1H); 5.12 (s, 1H); 4.40 (s, 1H); 3.80 (m, 2H); 3.71 (m, 1H); 3.61 (m, 2H); 3.49 (m, 2H); 3.28 (m, 8H); 3.13 (m, 2H); 2.92 (s, 3H); 2.08-1.94 (m, 6H); 1.79-1.59 (m，9H); 1.37 (m，2H)。 實例12 :反-4-{4-丨4-(哌啶-心基氧基）哌啶-1-基】苯基}_3,4-二氫-2H-喹噚啉_ι_甲酸（5-羥基金剛烷-2-基）醢胺（第1〇2號 化合物） 137624.doc -107· 200936136
12.1 . 4-[l-(4-漠苯基）旅咬-4-基氧基]η比咬 將2 g 1-溴-4-碘苯及1.386 g 4-(哌啶-4-基氧基）吡啶置放 於35 ml曱苯中且接著添加〇.324 g參（二亞苄基丙_)二鈀 (〇)、0.245 g 4,5-雙（二苯基膦基）_9,9_二曱基二苯并哌喃及 1.019 g第三丁醇鈉。將反應介質在u〇〇c下加熱丨8小時。 隨後添加乙酸乙酯，且將混合物用水洗滌兩次且用飽和氣 化鈉水溶液洗滌一次。將有機相用硫酸鎂乾燥且於減壓下 濃縮。在矽膠上以二氣甲烷/甲醇（99/1至98/2)混合物梯度 進行溶離來對所獲得之粗產物進行層析。獲得丨2 g (4-溴苯基）略。定_4·基氧基]β比咬。 Μ+Η+=335 12.2 : 4-{4-[4十比啶-4-基氧基）娘咬小基]苯基}_34·二氯· 2Η-喹呤啉-1-曱酸第三丁酯 將1.2 g 4-[ 1-(4-溴苯基）哌啶_4_基氧基]吡啶置放於2〇如 無水鄰二甲苯中。 。添加0,844 g 3,4-二氫-2H-喹噚啉·ι·甲酸
燥且於減壓下濃縮。在矽膠上以 °將混合物用水洗滌兩次且 兩次。將有機相用硫酸鈉乾 L以二氣甲烷/曱醇（99/1至 137624.doc -108· 200936136 97/3)混&物梯度進行溶離來對所獲得之粗產物進行層析。 獲得1.1 g 4-{4-[4十比啶_4_基氧基）n底啶小基]苯基卜3 4_二 氫-2H-喹噚啉-κ甲酸第三丁酯。 M+H+=487 12.3 . 1-{4-[4-(吡啶_4•基氧基）哌啶“基]苯基卜1 2 3 4四 氫喹p号啉 將1·1 g反-4-{4-[4·(吡啶_4_基氧基）哌啶基]笨基卜3,4_ 二氮-2Η-啥巧琳_丨_甲酸第三丁酯置放於15瓜丨之鹽酸於二 ® 噁烷中之4 N溶液中。將反應混合物在周圍溫度下攪拌3小 時。用二氣曱燒對其進行稀釋且接著添加飽和碳酸氫鈉水 溶液。將水相用二氣曱烷萃取三次。將有機相組合，用硫 酸鈉乾燥且於真空下濃縮。獲得〇.87 g (吡啶_4_基 氧基底咬·1_基]笨基}-1，2,3,4-四氫喹嘮啉。 Μ+Η+=387 12.4 :反-4-{4-[4-(吼啶_4_基氧基）哌啶-1-基]苯基}-3,4-二 _ 氫-2Η-哇"号琳-1-甲酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺 在〇°C下將0.4 g 1-{4-[4-(吡啶-4-基氧基）哌啶-1-基]笨 基}-1，2,3,4_四氫喹呤啉置放於61111二氣甲烷中。添加0.581111 三乙胺及0.123 g三光氣。將混合物在周圍溫度下攪拌3小 時’接著添加1.5 1111二甲基曱醯胺及0.173 g反-4-胺基金剛 烧-1_醇且維持攪拌22小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌反 應介質。將有機相用硫酸鎂乾燥且濃縮至乾。在矽膠上以 二氣甲烷/甲醇（98/2至90/10)混合物梯度進行溶離來對所獲 得之粗產物進行層析。獲得〇〇45 g反·4-{4-[4-(吡啶-4-基 137624.doc -109- 200936136 氧基）哌啶-1-基]苯基}-3,4-二氫_2Η·喹，号啉-1-甲酸（5-羥基 金剛烷-2-基）醯胺。 Μ+Η+=580 12.5 :反-4-{4-[4-(哌啶-4-基氧基）哌啶_l_基]苯基}-3,4-二 氫-2Η-喹嘮啉-1-曱酸（5-羥基金剛烷基）醯胺 將0.045 g反-4-{4-[4-(η比啶_4·基氧基）哌啶-1-基]苯基}-3,4-二氫-2Η-喹崎啉-1·甲酸（5_羥基金剛烷_2_基）醯胺置放 於帕爾瓶（Parr bottle)中之7 ml乙醇中。添加0.005 g氧化鉑 ® 及0.015 g單水合對曱笨磺酸。將反應介質於50 psi氫氣下 在周圍溫度下攪拌12小時且接著在4〇。(：下攪拌22小時。將 反應介質在0°C下傾於2 ml 2 N氫氧化鈉水溶液之上，過濾 且接著於減壓下濃縮。添加水及二氣曱烷。將水相用二氣 甲烧萃取兩次。將有機相組合，用硫酸鎂乾燥且濃縮至 乾。在矽膠上以二氯甲烷/甲醇/氨水（98/2/0.2至90/10/1)混 合物梯度進行溶離來對所獲得之粗產物進行層析。獲得 q 0.003 g反_4-{4-[4-(哌啶-4-基氧基）〇底啶_1_基]苯基}·3,4-二 氫-2Η-喹噚啉-1·甲酸（5-羥基金剛烷_2·基）醢胺。 Μ+Η+=586 ； 'Η NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm: Ί.21 (d, J=7.9 Hz，1H); 7.11 (m, 2H); 7 (m，2H)，6.83 (m，J=7.8及 1.5 Hz, 1H); 6.66 (m, 1H); 6.49 (m, J=8.2 Hz, 1H); 5.93 (d, J=6.2 Hz, 1H); 4.40 (m, 1H); 3.84-3.42 (m, 9H); 3.21-2.73 (m，6H); 2.12-1,11 (m，21H)。 實例13 :反-4-【4-(4-(甲烷磺醢基）略嗪小基）苯基】_34_二 氫-2H-喹呤啉_1_甲酸（5-乙醯基胺基金剛烷_2_基）醢胺（第 137624.doc -110-
V 200936136 137號化合物）
13.1 :反-4-胺基金剛烷-1-曱酸 於H2氣氛下，在10%鈀/木炭（0.5 g)存在下於160 ml 7 N 甲醇氨溶液中將4-侧氧基金剛烷-1-甲酸（8 g，41.2 mmol) 攪拌19小時❶首先濾出懸浮固體且用甲醇洗滌，接著將其 溶解於200 ml水中且濾出鈀/木炭。將濾液濃縮至乾，將殘 餘物溶解於少量甲醇中且接著濾出白色固體且隨後用p2〇5 乾燥。獲得5.4 g預期之反-4-胺基金剛烷-1-甲酸。 [M+H+] = 196 13.2:反-4-(第三丁氧羰基胺基）金剛烷_丨-甲酸 將反-4-胺基金剛烷小甲酸（7 74 g，39 6 mm〇l)溶解於7〇 ml 1 N氫氧化納水溶液中且接著添加川⑹二。惡炫^添加碳 酸一（第二丁基）酯（25.9 g，118.9 mmol)»將反應介質在周 圍溫度下攪拌16小時。蒸發二噁烷後，用二氣甲烷萃取水 相。接著添加1 N HC1水溶液直至pH值達到4為止。以二氣 甲燒進行萃取。將有機相用MgS〇4乾燥且濃縮至乾。獲得 iO.5 g預期之反-4-(第三丁氧羰基胺基）金剛烷_丨_甲酸。 [M+H+]=296 13’3 .反_(4_(第三丁氧羰基胺基）金剛烷-1-基）胺基曱酸 苄酯 在氮氣下將反_4-(第三丁氧幾基胺基）金剛烧]•甲酸(2 〇 g， 137624.doc •111· 200936136 6.77 mmol)置放於i3 mi無水甲苯中。添加三乙胺（i 〇4如， 7.45 mmol)、繼之以二苯基磷酿基疊氮化物（16i m卜7 45 mmol)。將反應介質在回流下加熱2小時。接著添加於节醇 中之1 N节氧化鈉（3.4 ml，3.39 mmol)。在回流下繼續加熱 4小時。水解且用乙酸乙酯萃取後，將有機相用飽和氣化 鈉水溶液洗滌’用MgS〇4乾燥且濃縮至乾。在矽膠上以於 100/0/0/0至0/7/2.5/0.5内變化之於庚炫中之二氣曱烧/乙酸 乙酯/曱醇梯度進行溶離來對所獲得之粗產物進行層析。 © 獲得1.85 g呈與0.5 mol苄醇之混合物形式的反_(4-(第三丁 氧羰基胺基）金剛烷-1-基）胺基曱酸苄酯。 [M+H+]=456 13.4 :反-(4-胺基金剛烷-1-基）胺基甲酸苄酯鹽酸鹽 將反-(4-(第三丁氧羰基胺基）金剛烷-丨-基）胺基甲酸苄酯 (1.85 g，4.07 mmol)置放入於二嗯院中之 4 N HC1( 17 ml， 69 mmol)中。將反應介質在周圍溫度下搜拌4小時。濾出 所獲得之沈澱物且用二噁烷沖洗。獲得1.85 g反-(4-胺基金 ® 剛烷基）胺基甲酸苄酯鹽酸鹽。 [M+H+]=301 13.5 :反-[4-({4-[4-(4-(曱烧項酿基）派唤-ΐ·基）苯基]-3,4-二氫-2H-喧**号琳-1_幾基}胺基）金剛烧-1-基]胺基甲酸苄酯 在0°C下將1-[4-(4-(甲烷磺醯基）哌嗪-1_基）苯基]_l，2,3,4-四氫喹哼啉（1.1 g ’ 2.95 mm〇l)置放於90 ml之二氣甲烷/飽 和NaHC03水溶液之50/50混合物中。添加於曱苯中之20% 光氣（2.33 m卜2.95 mmol)。攪拌1小時30分鐘後，用二氣 137624.doc • 112- 200936136 甲烷萃取水相。用MgSCU乾燥有機相。在氮氣下將所獲得 之粗產物置放於45 ml無水NMP中。添加三乙胺（0.82 ml， 5·91 mmol)、繼之以反-(4-胺基金剛烷-1-基）胺基甲酸节醋 鹽酸鹽（1.15 g，2.95 mmol)。將反應介質授拌48小時且接 著在50°C下加熱2小時。水解且用乙酸乙酯萃取後，將有 機相用飽和氣化鈉水溶液洗滌且用MgS〇4乾燥。濃縮至乾 後，在矽膠上以於0〇/〇至10%内變化之於二氣曱烷中之曱醇 梯度進行溶離來對所獲得之粗產物進行層析。獲得〇.37 g ® [4_({4·[4·(4·(曱烷磺醯基）哌嗪-1-基）苯基]-3,4-二氫-2H-喹 嘮啉-1-羰基}胺基）金剛烷-1-基]胺基甲酸苄酯。 [M+H+]=699 13.6 :反-4-[4-(4-(甲炫續醯基）派嗪-1 _基）苯基]_3 4二氫_ 2H-喹噚啉·1_甲酸（反_5_胺基金剛烷_2_基）醯胺 將反-[4-({4-[4·(4·(甲烷磺醯基）哌嗪_丨_基）苯基]_3,4_二 氫-2Η-喹啰啉_丨-羰基}胺基）金剛烷基]胺基甲酸苄酯 q (1·34 g，I.92 mmol)置放於19 ml甲醇中。添加包含5〇%水 之 10% Pd/C(0.27 g)及曱酸銨（ι·2ΐ g，19.2 mmol)。將反應 介質在回流下加熱2小時。濾出pd/C且接著用甲醇沖洗。 此外，將呈與預期產物之混合物形式的pd/c溶解於混合 物中。過濾非均勻混合物且接著以二氣甲烷進行沖洗。將 濾液之水相用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化且接著用二氣甲烷 萃取◊將有機相之收集物組合，用硫酸鎂乾燥且接著於減 壓下濃縮。 在矽膠上以於100/0/0至9〇/1〇/1(二氣甲烷/甲醇/氨水）内 137624.doc -113- 200936136 變化之於二氣甲烷中之曱醇/氨水梯度進行溶離來對所獲 得之粗產物進行層析。獲得0.77 g 4-[4-(4-(甲烷磺醯基）哌 嗪-1-基）苯基]-3,4-二氫-2H-喹哼啉-1-甲酸（反-5-胺基金剛 烷-2-基）醯胺。 [M+H+]=565 13.7 :反-4-[4-(4·(甲烷磺醯基）哌嗪-1-基）苯基]-3,4-二氫-2H-喹噚啉_ι·曱酸（反_5_乙醯基胺基金剛烷_2-基）醯胺 在氮氣下將4-[4-(4-(曱烷磺醯基）哌嗪-1-基）苯基]·3,4-二 氫-2Η-喹噚啉-1-甲酸（反-5-胺基金剛烷-2-基）醯胺（0.26 g， 0.46 mmol)置放於4 ml無水二氯甲烧中。接著添加二異丙 基乙胺（0.18 ml，1.01 mmol)及乙醯氣（0.03 ml，0.48 mmol)。 將反應介質在周圍溫度下攪拌18小時。以飽和碳酸氫鈉水 溶液水解後，用乙酸乙酯萃取水相。將有機相組合，接著 用飽和氣化納水溶液洗蘇，用MgS04乾燥且濃縮至乾。在 矽膠上以於0%至10%内變化之於二氣甲烷中之曱醇梯度進 行溶離來對所獲得之粗產物進行層析。由乙腈濕磨後，獲 得0.184 g 4-[4-(4-(曱院項醢基）〇底嗪-1-基）苯基]·3,4·二氫-2Η-喹哼琳-1-曱酸（反-5-乙醯基胺基金剛烷_2-基）醯胺。 DMSO) δ ppm: 7.34 (m，1H), 7.29 (雙二重峰，j=8 Hz及 1.4 Hz，1H)，7.16 (m，2H)，7.05 (m, 2H)，6.83 (m，J=7.8 Hz及 1.5 Hz，1H), 6.77 (m，J=7.7 Hz及 1.4 Hz，1H)，6.52 (雙二重 峰 ’ J=8.2 Hz及 1.4 Hz，1H)，5·98 (d，J=6.1 Hz，1H), 3.79 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 3.27 (m, 8H), 2.94 (s, 137624.doc -114· 200936136 3H), 2.06-1.90 (m, 9H), 1.76 (s, 3H), 1.67 (m, 2H), 1.45 (m，2H)。 實例14 :反-4-丨5-(4-(乙烷磺醢基）哌嗪-1_基）吡啶-2-基卜 3,4-二氩-2H-喹嘮啉-1-甲酸（5-胺甲醢基金剛烷-2-基）醢胺 (第149號化合物）
14.1 : 4-(5-溴吡啶-2·基）-3,4-二氫-2H-喹噚啉-1-甲酸第三 丁酯 在〇°C下’於氮氣下將30 g 3,4-二氫-2H-喹号琳-1-曱酸 第三丁酯置放於430 ml N-曱基吡咯啶酮中。逐份添加3〇 g 第二丁醇钟，同時維持溫度低於丨。將混合物在周圍溫 度下攪拌1小時30分鐘，且接著在〇〇c下添加85〇 ml水及 800 ml乙醚。將水相用800 ml乙醚且接著用4〇〇鮒乙醚萃 取。將有機相組合，接著用硫酸鎂乾燥且濃縮至乾。將 300 ml戊烷添加至粗反應產物中且使所獲得之非均勻混合 物經歷超音歷時5分鐘。將混合物在5t下置放48小時且^ 著濾出固體，用戊烷洗滌三次且接著在4〇<t下乾燥5小 時。獲得35 g 4L比咬.2_基）_3,4_二氣_2H十号琳小甲 酸第三丁酯。 M+H+=392.0 14.2: 4-[5-(4·(节氧幾基）锒嗓+基）响咬_2基卜34·二氫· 2Η-喹，号啉-1-曱酸第三丁酯 137624.doc -115· 200936136 將10.12 g 4-(5·溴吡啶-2-基）-3,4-二氫-2H-喹哼啉-1-甲 酸第三丁酯及5.7 g 4-(苄氧羰基）哌嗪置放於118 ml曱苯中 且接著添加0.95 g參（二亞苄基丙酮）二鈀（0)、1.7 g 2-二環 己基膦基-2·，6，-二甲氧基聯苯及3.5 g第三丁醇鈉。將反應 介質在110°C下加熱3小時《隨後添加乙酸乙酯且將混合物 用水洗滌一次且用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次。將有機相 用硫酸鎂乾燥且於減壓下濃縮。在矽膠上以庚烷/乙酸乙 醋混合物梯度（90/1 0至〇/1 〇〇)進行溶離來對所獲得之粗產 ® 物進行層析。獲得10.16 g 4-[5-(4·(苄氧羰基）哌嗪_1_基）吼 啶-2-基]-3,4-二氫-2Η-喹咩啉-1·曱酸第三丁酯。 Μ+Η+=530·5 14.3 : 4-(5-(娘嗪基）吡咬-2-基）-3,4-二氫-2Η·喹 号咐-l- 甲酸第三丁酯 將5.08 g 4-[5-(4-(苄氧羰基）哌嗪·丨_基）吡啶·2·基]_3 4•二 氫-2Η·喹咩啉-1-甲酸第三丁酯置放於帕爾瓶中之24〇…乙 q 醇中。添加2 g 10% Pd/C(50%於水中）。將反應介質在35°C 下於45 psi氫氣下攪拌3.5小時。在惰性氣氛下於惠特曼過 濾器上對其進行過濾且接著用甲醇多次洗滌濾渣。於減壓 下蒸發甲醇。獲得3.57 g 4-(5-(哌嗪_1_基）吡啶_2_基）_3,4_ 二氫-2H-啥号淋-1-甲酸第三丁酯。 M+H+=396.6 14.4 : 4-[5·(4-(乙烷磺醯基）哌嗪基）吡啶·2基]_34_二 氫-2Η-啥，号琳-1-甲酸第三丁酯 將0.8 g 4-(5-(哌嗪-1·基）吡啶_2·基）34二氫-2Η喹哼 I37624.doc -116- 200936136 琳-1-甲酸第二丁酯置放於25 ml圓底燒瓶中。添加ι〇…二 氣曱烧、繼之以0.37 ml三乙胺及最後0.23 ml乙基磺醯 氣。將反應混合物在周圍溫度下攪拌3小時，接著用水洗 蘇兩次且用飽和氣化納溶液洗'滌一次且接著於減壓下蒸 發。獲得0.98 g 4-[5-(4·(乙烷磺醯基）哌嗪-丨·基）吡啶·2_ 基]-3,4-二氫-2Η-喹号淋_ΐ-曱酸第三丁酯。 Μ+Η+=488.0 14.5 : 1_[5-(4-(乙统續醯基）0底嗪_ΐ-基）吡0定_2_基]
四氫-嗤· I»号嚇 將0.98 g 4-[5·(4-(乙烧續酿基）〇底嗪_ι·基）0比0定_2_基]_34_ 二氫-2Η-喹哼啉-1-甲酸第三丁酯置放於3 ml之鹽酸於二噁 烧中之4 N溶液中。將反應混合物在周圍溫度下授拌3小 時。隨後於減壓下對其進行蒸發且接著添加飽和碳酸氫鈉 水溶液。將水相用二氯甲烷萃取三次，將有機相組合，用 硫酸納乾燥且於真空下濃縮。獲得〇 7 g 1-[5-(4-(己烧績醢 基）哌嗪·1-基）吡啶-2-基]-1，2,3,4-四氫喹，号啉。 M+H+=388.6 14.6 .反-4-[5-(4-(乙炫罐酿基）略嗪_ι_基）0比咬·2·基]_3,4· 二氫-2Η_喹噚啉-1_曱酸（5_胺曱醯基金剛烷_2 —基）醯胺 在〇°C下將0.33 g 1-[5-(4-(乙烷磺醯基）哌嗪-丨_基）吡啶-2-基]-1，2,3,4-四氫-喹哼啉置放於14 ml飽和碳酸氫鈉水溶 液與14 ml二氣甲烧之混合物中。添加0.67 ml之光氣於甲 苯中之20%溶液。將混合物在周圍溫度下攪拌15分鐘且接 著藉由沈降使兩相分離。用二氣甲烷萃取水相。將有機相 137624.doc -117· 200936136 組合’用硫酸鎂乾燥且於真空下濃縮。將粗反應產物溶解 於18 ml二曱基曱醯胺中且接著添加0.74 mi二異丙基乙胺 以及0.22 g反-4-胺基金剛烷-1·曱酸醯胺鹽酸鹽。將混合物 在周圍溫度下攪拌48小時且接著添加水。將水相用乙酸乙 酯萃取兩次。將有機相組合，用水洗滌三次，用硫酸鈉乾 燥且於真空下濃縮。在矽膠上以二氣甲烷/甲醇混合物梯 度（99/1至90/10)進行溶離來對所獲得之粗產物進行層析。 由乙酸乙酯與乙醚之混合物濕磨後獲得〇.185 8反-4-[5-(4-(乙烷磺醯基）哌嗪-1-基）吡啶-2-基]-3,4-二氫-2H-喹4琳_ι_ 甲酸（5-胺甲醯基金剛烷-2-基）醯胺。 熔點=175〇C ; M+H+=608 ; 4 NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ ppm. 8.07 (d, J-3 Hz，1H)，7.47 (雙二重峰·，j=8 Hz及 1 6
Hz，1H)，7.42 (雙二重峰 ’ J=9 Hz 及 3 Hz，1H)，7.17-7.11 (m，2H)，6.99-6.85 (m，3H)，6.69 (寬單峰，ih)，6.07 (d J-6 Hz, 1H), 3.81 (s, 4H), 3.75 (m, 1H), 3.34 (m, 4H), 3.20 (m, 4H), 3.13 (q, J=7.4 Hz, 2H), I.99 (m> 2H), 1.91-1.72 (m, 9H), 1.45 (m, 2H), 1.26 (t, J=7.4 Hz, 3H) 〇 實例15 :反-2-(4-{4-丨4-(5-胺甲醢基金剛烷_2_基胺甲醮基）_ 3,4-二氩-2H-喹哼琳-1-基卜苯基}哌嗪基）_2甲基丙酸（第 146號化合物）
137624.doc •118- 200936136 15.1反4 {4-[4-(5·胺甲醯基金剛烷_2_基胺甲醯基>3,4· 一氫-2Η-喧5琳小基]苯基}旅嗓小甲酸节酯 在惰性氮氣氣氛下將1.17 8中間物3.3引入100 ml三頸燒 瓶中之28 ml無水二氣甲烷中。在〇。〇下添加〇 % μ三乙 胺隨後添加0.32 g二光氣。將混合物在周圍溫度下搜掉2 J時以一氣甲貌進行稀釋且以飽和碳酸氫鈉溶液且接著 以水進行洗務。將有機相用硫酸納乾燥，經由燒結玻璃過 濾器過濾且蒸發至乾。隨後將粗產物溶解於25 ml二甲基 T醯胺中且隨後添加U6 g反_4_胺基金剛院小甲酸醯胺鹽 酸鹽。將混合物在周圍溫度下搜拌18小時。蒸發溶劑且將 殘餘物溶解於水中。用二氣甲烧萃取水相。將有機相用硫 酸鈉乾燥，經由燒結玻璃過濾器過濾且蒸發至乾。在矽膠 上以一氣甲炫/甲醇/氨水混合物梯度（99/1/〇丨至8) 進行溶離來對所獲得之粗產物進行層析。獲得1 〇9 §反_4_ {4-[4-(5-胺甲醢基金剛烷_2_基胺甲醯基）_3,4•二氫_2H-喹 0 p号琳-1-基]苯基}π辰嗓-1-甲酸苄酯。 M+H+=649 15.2 :反-4-(4-(哌嗪-1-基）苯基）·3,4_二氫_2H-喹，号啉_ι_甲 酸（5-胺甲醯基金剛烷-2-基）醯胺 在惰性氣氛下將1.08 g反-4-{4·[4-(5-胺甲醯基金剛烷_2_ 基胺甲醯基）-3,4-二氫-2Η-喹嘮啉―:^基]苯基丨哌嗪甲酸 午S曰置放於1 〇〇 ml二頸燒瓶中。添加15 ml甲醇、繼之以 〇·42 g甲酸銨、繼之以0.35 g 1〇〇/0 Pd/c(50%於水中）。使混 合物達到甲醇回流歷時一小時且接著使其返回至周圍溫 137624.doc •119. 200936136 度。在惰性氣氛下經由惠特曼過濾器對其進行過渡且接著 用曱醇多次沖洗濾渣。於減壓下蒸發曱醇。將殘餘物溶解 於一氣曱烷中且用極少量水洗滌有機相。將有機相用硫酸 鈉乾燥，經由燒結玻璃過濾器過濾且於減壓下蒸發。獲得 0.7 g反-4-(4-(哌嗪-1-基）苯基）_3,4_二氫-2H-喹呤啉曱酸 (5-胺甲酿基金剛烷_2_基）醯胺。 M+H+=515 15.3 :反·2-(4-{4-[4-(5·胺甲酿基金剛烷_2-基胺甲醯基 〇 3,4_二氫-2H-喹呤啉-1-基]苯基^辰嗪-丨—基）。·曱基丙酸 乙酯 在惰性氣氣下將0.7 g反-4-(4-(旅嗓-1_基）苯基）_3,4_二 氫-2H-喹哼啉-1-曱酸（5·胺甲醯基金剛烷_2_基）醯胺置放於 100 ml圓底燒瓶中。添加14 ml二甲基甲醯胺、〇 36 g碳酸 鉀且接著添加0.21 ml 2-溴-2-甲基丙酸乙酯。將混合物在 周圍μ度下挽拌4小時且接著在5〇c下加熱18小時。添加 〇 〇.36 g碳酸鉀、繼之以〇·2 ml 2-溴-2-甲基丙酸乙酯，且接 著將混合物在5 0 C下加熱3 2小時。蒸發溶劑且將殘餘物溶 解於水中。用一氣曱统萃取水相。將有機相用水洗滌，用 硫酸鈉乾燥，經由燒結玻璃過濾器過濾且蒸發至乾。在石夕 勝上以一氣甲烧/甲醇/氨水混合物梯度（99/1/0.1至 95/5/0.5)進行溶離來對所獲得之粗產物進行層析。獲得 0.37 g反-2-(4-{4-[4-(5-胺甲醯基金剛烷_2_基胺甲醯基）_ 3,4-二氫-2H-喹噚啉-1-基]苯基}哌嗪_丨·基）_2•甲基丙酸乙 酯。 137624.doc -120· 200936136 M+H+=629 15.4 :反-2-(4-{4-[4-(5·胺甲醯基金剛烷_2_基胺甲醯基 3,4-二氫-2H-喹嘮啉-1-基]苯基}哌嗪_丨_基）2甲基丙酸 將0.15 g反-2-(4-{4-[4-(5-胺甲醢基金剛烷_2_基胺曱醯 基）-3,4-二氫-2H-喹哼啉-1·基]苯基}哌嗪_丨·基）2•甲基丙酸 乙S曰置放於25 ml圓底燒瓶中。添加2 mi四氩B夫碎及1 μ乙 醇。在0°C下添加0,031 g氫氧化鋰於！ m丨水中之溶液。將 混合物在周圍溫度下攪拌24小時且接著在5(rc下加熱8小 ^ 時。蒸發溶劑，將殘餘物溶解於水中且接著使用i N氫氧 化鈉水溶液將溶液鹼化。隨後使用s〇2於水中之6%溶液進 行酸化使pH值降至PH=1。用二氣甲烷萃取水相。將有機 相用硫酸鈉乾燥，經由燒結玻璃過濾器過濾且蒸發至乾。 在矽膠上以二氣甲烷/甲醇/氨水混合物梯度（99/1/〇」至 80/20)進行溶離來對所獲得之粗產物進行層析。由乙醚濕 磨後獲得0.01 g反_2_(4·Η_[4_(5-胺甲醯基金剛烷_2基胺曱 醯基）-3,4-二氫-2Η-喹吟淋-1-基]苯基}旅嗪小基）_2_甲基丙 酸。 M+H+=60l ; iH NMR (4〇〇 MHz, d6-DMS〇) δ ppm: 7.29 (m, 1H), 7.22-6.94 (m, 5H), 6.84 (m5 1H), 6.74-6.22 (m, 2H), 6 51 (m, 1H), 6 (m, 1H), 3.77 (m, 3H), 3.56-3.02 (m, 8H), 2-77 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.94-1.64 (m, ηΗ), 1.47 (m, 2H)，1.27 (m, 6H)。 實例16 :反·4-{4-丨4-(2-羥基-1，1-二甲基乙基）哌嗪基】苯 基卜3,4-二氣-2H-喹哼啉-1-曱酸（S-胺甲醢基金剛烷_2_基） I37624.doc -121 - 200936136 醢胺（第152號化合物）
在〇°C下將0.19 g中間物15.3置放於3 ml四氫咬喃中且接 著添加0.36 ml之氫化鋰鋁於四氫呋喃中之2 N溶液。將反 應介質在0-5°C之溫度下攪拌2小時。隨後在〇t 丁添加i 5 ml之硫酸氫鉀於水中之1〇〇/◦溶液且將介質在同一溫度下搜 ® 拌10分鐘。用乙酸乙酯萃取水相。將有機相組合，用水洗 滌，用硫酸鈉乾燥且於減壓下濃縮。在矽膠上以99/1/〇 j 至95/5/0.5之一氣甲院/甲醇/氨水溶劑梯度進行溶離來對所 獲得之粗產物進行層析。由乙醚濕磨後獲得〇 〇71 g反·4_ {4-[4-(2-羥基-1，1-二甲基乙基）哌嗪_丨·基]苯基卜3 4_二氫、 2H-喹呤啉-1-甲酸（5-胺曱醯基金剛烷_2_基）醯胺。 熔點=194-200 C ; M+H+=587 ; 4 NMR (400 MHz, d6-❹ DMSO) δ ppm: 8.02 (s，1H)，7.45 (d，J=8 Hz，1H)，7.36 (d， J=8.4 Hz, 1H), 7.10 (m, 2H), 7-6.82 (m, 3H), 6.68 (s, 1H), 6.05 (d，J=5.9 Hz，1H), 4.26 (m, 1H), 3.79 (s，4H)，3.75 (m， 1H)，3.32 (m，2H)，3.10 (m，4H)，2.71 (m，4H), 2.02-1.70 (m，11H)，1·45 (m，2H)，0.99 (s，6H)。 實例l7 :反-4-[S-(4-異丁基哌嗪基）吡啶2基卜3,4_二 氩-2H-喹哼啉-1-甲酸（5-胺甲醢基金剛烷_2_基）醮胺（第1S8 號化合物） 137624.doc -122· 200936136 又〇 介 17.1:4-[5-(4-異丁基哌嗪-1_基）<1比啶_2-基]-3,4-二氫-211-喹噚啉-1-曱酸第三丁酯 將中間物14.3(0.4 g，l.oi mmol)置放於5 ml二氣甲烷 中。添加異丁搭（0.090 m卜l.oi mm〇i)及三乙醯氧基硼氫 化鈉（0.279 g ’ 1.31 mmol)。將反應介質在周圍溫度下於氮 氣下攪拌18小時。水解且用二氣甲烷萃取後，將有機相用 MgS〇4乾燥且濃縮至乾。在矽膠上以於〇%至5%内變化之 於二氣甲烧中之甲醇梯度進行溶離來對所獲得之粗產物進 行層析。獲得0.39 g 4-[5-(4-異丁基哌嗪-1-基）吡啶-2-基]-3,4-二氫-2H-喹嘮啉-1-曱酸第三丁酯。 [M+H+]=452 Π.2 : l-[5-(4-異丁基哌嗪·丨_基）„比啶_2_基]四氫喹 將4·[5·(4-異丁基哌嗪-1-基）《比啶-2-基]-3,4-二氫-2H-喹 可琳-1-甲酸第二丁醋（〇·39 g，0.86 mmol)置放於1.7 ml二 氣甲院中且接著添加於二噁烷中之4N HCK3.24 m卜12.95 mmol)。將反應介質在周圍溫度下攪拌18小時。用1 n氫氧 化鈉水溶液水解達到pH值10後，以二氣甲烷進行萃取。將 有機相用飽和氣化鈉水溶液進行洗滌且接著用MgS04乾燥 且濃縮至乾。在矽膠上以於0%至10%内變化之於二氣甲烷 中之甲醇梯度進行溶離來對所獲得之粗產物進行層析。獲 得〇.27 g 1-[5·(4-異丁基哌嗪-1-基）吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氫 137624.doc -123- 200936136 啥泛号啦〇 [M+H+]=572, PF: 209〇C, RMN lU (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.03 (d，J=3 Hz，1H)，7.45 (dd，J=8 Hz及 1.5 Hz，1H), 7.38 (dd，J=8.9 Hz及 3 Hz，1H)，7.10 (m，2H)，6.97 (m，1H)， 6.94 (m，J=7.6 Hz及 1.5 Hz，1H)，6.86 (m，J=7.6 Hz及 1.5 Hz, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.06 (d, J=6 Hz, 1H), 3.79 (s, 4H), 3.74 (m, 1H), 3.13 (m, 4H), 2.49 (m, 4H), 2.10 (d, J=7.2 Hz, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.91-1.71 (m, 10H), 1.45 (m, 2H), © 0.89 (d, J=6.5 Hz, 6H)。 17.3 : 4-[5-(4-異丁 基哌嗪-1-基）吡啶-2-基]-3,4-二氫-2H- 喹噚啉-1-甲酸（5-胺甲醯基金剛烷-2-基）醢胺 在〇°C下，於氮氣下將1-[5·(4-異丁基哌嗪-1-基）吡啶_2-基]-1，2,3,4-四氫喧 号钟（〇_25 g，0.71 mmol)置放於 7 ml 二 氯甲烧中。添加三乙胺（0.2 ml，1.43 mmol)且接著添加三 光氣（0.084 g ’ 〇·28 mmol)。將反應介質在周圍溫度下授拌 3小時。接著添加7.1 ml DMF、二異丙基胺（0.31 ml，1.78 mmol)且接著添加4-胺基金剛院-1-曱酸醯胺（0.164 g，0.71 mmol)。於氮氣下將反應介質在50°C下加熱18小時。在5〇 ml冰上水解且用乙酸乙酯萃取後，將有機相用水且接著用 飽和氣化鈉水溶液洗滌，用MgS〇4乾燥且濃縮至乾。在石夕 膠上以於100/0/0/0至7/2.5/0.5/0.5(二氯甲烷/乙酸乙酿/甲 醇/氨水）内變化之於二氯甲烷中之乙酸乙酯/甲醇/氨水梯 度進行溶離來對所獲得之粗產物進行層析。獲得0.236 & Ο 4-[5-(4-異丁基α底嗓-1-基）ϋ比咬-2-基]-3,4-二氩-211-啥气琳、 137624.doc .124· 200936136 1-曱酸（5-胺甲醯基金剛烷-2-基）醯胺，隨後由乙醚濕磨。 濾出所獲得之晶體且乾燥。 [M+H+] = 572 ;熔點：209^ ； JH NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 7.29 (雙二重峰，J=8 Hz及 1.4 Hz, 1H)，7,l2 (m, 2H)，6.97 (m，3H)，6.83 (m，J=7.7 Hz及 1,5 Hz，ljj) 6.72-6.63 (m，2H)，6.50 (雙二重峰，J=8 Hz及 1.4 Hz，1叫 6. (d, J=6.3 Hz, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.79 (m, 3H), 3.53 2H)，3.33 (m，2H)，3.12 (m，4H)，2.71 (m, 4H)，1.99 (m ❹ 2H)，1.94-1.64 (m，9H)，1·47 (m，2H)，1 (s，6H)。 實例 18 :反-4_(1，-(第三丁基）-1，，2，，3，，4，，5，，6、六氫-[3,4，] 聯吡啶-6-基）-3,4-二氩-2H-喹崎啉-1-甲酸（S-胺甲醢基金剛 烷-2_基）醮胺（第170號化合物）
18.1 : 4-[5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧爛咪-2-基）〇比咬 基]-3,4-二氫-2H-喹喝啉-1-甲酸第三丁酯 將4-(5 -漠0比咬-2 -基）·3,4 -二氮- 2H-喧p号琳-1-甲酸第三丁 酯（2 g’ 5.12 mmol)置放於25 ml DME中。添加雙（頻哪醇 根基）二棚（1.56 g，6.15 mmol)、乙酸鉀（1.51 g，154 mmol)及[1，1·-雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氣鈀（^)(0.418 g， 0.51 mmol)。將反應介質在回流下加熱2小時。水解且添加 乙酸乙酯後，經由Celite®過濾混合物，用乙酸乙酯萃取水 相，且將有機相組合且接著用飽和氣化鈉水溶液洗滌，用 137624.doc •125- 200936136
MgS04乾燥且戚縮至乾。在石夕膠上以於嶋至3〇%内變化 之於庚院中之乙酸乙^梯度進行溶離來對所獲得之粗產物 進行層析。獲得i·75 Η·[5-(Μ，5,5-四T基_U，2·二氧蝴 咪-2-基）咐^定-2-基]-3,4-二氫_2H啥崎啦小甲酸第三丁 酯。 [M+H+]=438 18.2 : 4-(1’-(第三丁基 Xu，，、四氮 _3,4，_聯吡啶 _6•基）_ 3.4- 二氫-211-啥1»号嚇>-1-甲酸第三丁酯 將4·[5·(4,4,5,5·四甲基·ι，3,2_二氧硼咮_2_基）吡啶_2基]_ 3.4- 二氫·2Η·喹哼啉-1-曱酸第三丁酯（〇 3 g，〇 69 mm〇1)、 甲统續酸1-(第三丁基）-l，2,3,6-四氫咐•咬-4-基酯（0.22 g， 0.75 mmol)、肆（三苯膦）鈀（0.04 g，〇.03 mm〇1)&2 N碳酸 II 鈉水溶液（1.03 ml ’ 2.06 mmol)置放於 2.3 ml DME 中。 使用Biotage®微波合成器將反應介質在i〇〇t下加熱2〇分 鐘。添加50 ml Ηβ且用乙酸乙酯萃取後，將有機相用飽 和氣化鈉水溶液洗滌，用MgSCU乾燥且濃縮至乾。在^夕膠 上以於0%至10%内變化之甲醇與二氣甲烷梯度進行溶離來 對所獲得之粗產物進行層析。獲得〇.44 g 4-( 1'_(第三丁 基）-1’，2，，3’，6’-四氫-3,4，-聯吡啶-6-基）-3,4-二氫-2H-啥，号琳- 1 -曱酸第三丁酯。 [M+H+]=448 18.3 : 4-(1，-(第三丁基）-1，，2，，3’，4，，5’，6，-六氫-3,4’-聯吡咬_6_ 基）-3,4-二氫-2H-喹哼啉-1-甲酸第三丁酯 將 4-(1，-(第三丁基）-1，，2，，3，，6，-四氫-3,4|-聯吡啶_6_基）_ • 126· 137624.doc 200936136 3,4-二氫·2Η_喹，号啉甲酸第三丁酯（〇 44 g，〇 % 置放於帕爾裝置瓶中之60 ml乙酸乙酯中。添加氧化銘 (0.089 g，0.39 mmol)。在32 psi H2下攪拌4小時後，濾出 催化劑且用乙酸乙酯沖洗。將濾液濃縮至乾且接著在9〇 mg氧化鉑存在下，於35 psi下，將殘餘物在6〇…乙酸乙酯 中再攪拌18小時。將操作重複5小時且接著重複7小時。濾 出催化劑且用乙酸乙酯沖洗後，將濾液濃縮且接著在矽膠 上以於100/0/0至9/1/0.1(二氣甲烷/曱醇/氨水）内變化之於 ® —亂甲炫•中之曱醇/氨水梯度進行溶離來進行層析。獲得 0.166 g 4-(1’-(第三丁基）·1，，2，，3，，4，，5，，6，_六氫_3,4，_聯〇比啶· 6-基）-3,4-二氫号琳-1-曱酸第三丁酯。 [M+H+]=45 1 18·4 : 1-(1，·（第三丁基卜^^斗^心六氫^聯吡啶^ 基）-1，2,3,4-四氫啥。号琳 在〇°C下將4-(1，(第三丁基 U 吡啶-6·基）-3,4-二氫-2H-喹呤啉-1-甲酸第三丁酯（〇 166 g， 0.37 mmol)置放於0.65 ml二氣甲烷中且接著添加於二噁烷 中之4 N HC1(1，4 nU’ 5.59 mmol)。將反應介質在周圍溫度 下攪拌18小時。濃縮至乾後，用2〇 ml HzO水解反應介質 且接著添加K2C〇3直至pH值達到1〇為止。用乙酸乙醋萃取 水相。接著將有機相用飽和氣化納水溶液進行洗滌，接著 用MgS〇4乾燥且濃縮至乾。獲得0.12 g 1-(1，（第三丁基）· 1’，2'，3’，4’，5’，6’-六氫-3,4'-聯"比啶 _6_ 基）-i，2,3,4-四氫喹，号 淋。 137624.doc •127- 200936136 [M+H+] = 351 18.5:4-(1'-(第三丁基）_1，，2，，3，，4,，5,，6,_六氫_34，_聯„比啶_6_ 基）-3,4-二氫-2H-喹啰啉4-甲酸（5_胺甲醯基金剛烷_2_基） 醯胺 在〇°C下將1-(1，-(第三丁基 口比咬-6-基）-1，2,3,4-四氫喹嘮啉（〇 12 g，0.35 mmol)置放於 3.5 ml二氣甲烷中。添加三乙胺（〇 1〇 m卜〇·7 mmol)且接 著添加三光氣（0.041 g，0.14 mm〇l)。將反應介質在周圍溫 度下攪拌3小時。接著添加3 5 ml DMF、二異丙基乙胺 (0· 15 ml ’ 〇·87 mmol)且接著添加4-胺基金剛烷-1-甲酸醯 胺鹽酸鹽（0.08 g ’ 0.35 mmol)。於氣氣下將反應介質在 50°C下加熱18小時。以40 ml H20水解且用乙酸乙酯萃取 後’將有機相用水且接著用飽和氣化鈉水溶液洗滌，用 MgS〇4乾燥且濃縮至乾。在矽膠上以於ι〇〇/〇/〇/〇至 7/2·5/0·5/0·5(二氣曱烷/乙酸乙酯/曱醇/氨水）内變化之於二 氣甲院中之乙酸乙酯/甲醇/氨水梯度進行溶離來對所獲得 之粗產物進行層析《獲得〇.〇9 g 4-(1，-(第三丁基）· 1 ,2 ,3 ,4，5，6 -六氮-3,4’-聯 β比咬-6 -基）-3,4-二氯-2H -啥 p号 啉-1-曱酸（5-胺曱酿基金剛烷-2-基）醯胺且隨後由乙醚濕 磨。濾出所獲得之晶體且乾燥。 [M+H+]=571 ;熔點：228。(：；111\]^11(400]^112，（!6-DMSO) δ ppm: 8.16 (d，J=2.5 Hz，1H)，7.55 (m，2H)，7.33 (m, 1H), 7.10 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.02-6.94 (m, 3H), 6.68 (寬單峰 ’ 1H)，6.10 (d，J=6 Hz, 1H)，3.91 (m，2H)，3.81 (m, 137624.doc -128- 200936136 2H)，3.74 (田，1H)，3,11 (m, 1Η)，2·44 (m，1H)，2.13 (m， 2H)，1.98 (田，2H)，1.93.1.71 (m，i〇H)，1.59 (m，2H)，1.44 (m，2H)，l.〇6 (s，9H)。 實例19 :反-4-【s_(4-(環丙烷磺醢基）哌嗪-1-基）吼啶-2·基卜 3,4-二氩-2H-喹啰啉-1-甲酸（5-氱基金剛烷-2-基）醯胺（第 165號化合物）
❹ w 19.1 : 4-[5-(4-(環丙基項醯基）〇底嘻-1-基）0比0定-2-基]-3,4-二 氫-2H-喹崎啉-1·甲酸第三丁酯 將10 g 4-(5-(哌嗪-1-基）吡啶-2-基）-3,4-二氫-2H-喹哼啉_ 1-甲酸第三丁酯置放於500 ml圓底燒瓶中。添加126 ml二 氣甲烷、繼之以4.23 ml三乙胺及最後2.7 ml環丙基磺醯 氣。將反應混合物在周圍溫度下攪拌16小時，接著用水洗 條且用飽和氣化鈉溶液洗滌一次，用硫酸鎂乾燥且接著於 ® 減壓下蒸發。在矽膠上以於0%至10%内變化之於二氣甲燒 中之甲醇梯度進行溶離來對所獲得之粗產物進行層析。獲 得10.9 g 4-[5-(4_(環丙基磺醯基）旅嗪小基）n比啶_2_基]_3,4· 二氫-2H_喹气啉-1-甲酸第三丁酯。 Μ+Η+=500·6 19·2 : 4·[5'(4-(環丙基磺醯基）派嗪-1-基）°比啶-2-基]-3,4-二 氫-2Η-喹咩咻 將1〇.3 g 4_[5-(4-(環丙基磺醯基）哌嗪-1-基）吡啶-2-基;^ 137624.doc 200936136 3.4- 二氣-2H·啥〃号啉_丨·甲酸第三丁酯置放於2〇4 ml之鹽酸 於二°惡院中之4 N溶液中。將反應混合物在周圍溫度下攪 摔1.5小時。隨後於減壓下對其進行蒸發且接著添加飽和 碳酸氫鈉水溶液》將水相用二氣甲烷萃取三次。將有機相 組合，用硫酸鈉乾燥且於真空下濃縮。獲得7.96 g 4-[5-(4-(環丙基確醯基）哌嗪_丨_基）β比啶_2_基]_3 4二氫_2H喹呤 琳。 M+H+=400.5 19.3 :反-4-[5-(4-(環丙基磺醯基）哌嗪-丨_基）吡啶_2_基]_ 3.4- 二氫-2H-喧吟啉_丨_曱酸（5_胺曱醯基金剛烷_2_基）醯胺 將0.39 g 4-[5-(4-(環丙基磺醯基）哌嗪-丨—基”比啶_2·基]_ 3,4_二氫·2Η·喹噚啉置放於6.1 ml二氯甲烷及0.54 ml三乙 胺中。隨後在0°C下添加0.12 g三光氣。將反應介質在周圍 溫度下授拌2小時且接著用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將 有機相用硫酸鈉乾燥且於真空下濃縮。用8 mi二甲基甲酿 胺稀釋粗反應產物且接著添加〇 34 ml三乙胺以及〇 25 §反_ 4-胺基金剛炫-1·甲酸醯胺鹽酸鹽。將混合物在周圍溫度下 授拌16小時且接著添加水及乙酸乙酯。將有機相用水洗滌 三次且用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌一次，用硫酸鈉乾燥且 於真空下濃縮。在矽膠上以二氣甲烷/丙酮/曱醇混合物梯 度（88/10/2至70/25/5)進行溶離來對所獲得之粗產物進行層 析。由乙酸乙酯與乙醚之混合物濕磨後，獲得0.34 g反_4_ [5-(4-(環丙基磺醯基）哌嗪·丨·基比啶_2_基]_3 4_二氫_2H_ 喹哼啉-1-甲酸（5-胺甲醯基金剛烷_2_基）醯胺。 137624.doc -130- 200936136 M+H+=620.8 19,4 :反-4_[5-(4-(環丙烷磺醯基）派嗪_丨_基）吡啶_2_基卜 3.4- 二氫-2H-喹呤啉_丨·曱酸（5_氱基金剛烷_2_基）醯胺 在0°C下將0.1 g中間物19.3置放於0.85 ml二氣甲烧中。 添加0.04 ml三乙胺且接著添加〇 〇3 ml三氟乙酸酐。將反 應介質在0 C下授拌2小時20分鐘。用飽和碳酸氫鈉水溶液 水解反應介質且接著添加二氣甲烷。將水相用二氣甲烧萃 取三次且接著將有機相用MgS〇4乾燥且濃縮至乾。在發勝 上以於100/0至90/10(二氣甲烷/甲醇）内變化之於二氣甲烷 中之甲醇梯度進行溶離來對所獲得之粗產物進行層析。獲 得0.045 g反-4-[5-(4-(環丙烧績醯基）旅《秦-1-基）D比咬_2_基]_ 3.4- 二氫-2H-喹呤啉-1-甲酸（5-氰基金剛烷-2-基）醯胺。 [M+H+] = 602 ;熔點：188°(：;111\]^尺（400 \11^，（16-DMSO) δ ppm: 8.07 (m, 1H), 7.47 (m, J=8 Hz, 1H), 7.42 (m，J=9_2 Hz, 1H)，7.14 (m，2H)，6.94 (m，1H)，6.87 (m， 1H), 6.16 (d, J=5.7 Hz, 1H), 3.87-3.74 (m, 5H), 3.41-3.16 (m，8H)，2.67 (m, 1H)，2.13-1.94 (m，8H)，1.90 (寬單峰， 1H)，1.81 (m，2H)，1.52 (m，2H)，1.08-0.93 (m，4H)。 實例20 :反-4-{5-[4-(2-(甲烷磺醯基）乙基）哌嗪-1-基】·吡 啶-2-基}-3,4-二氩-2H-喹呤啉-1-曱酸（5-胺甲醮基-金剛烷-2-基）醢胺（第178號化合物）
137624.doc 131 · 200936136 20.1 : 4-{5-[4-(2-(甲烷磺酿基）乙基）哌嗪-1-基]吡啶_2_ 基}-3,4-二氫-211-啥11号琳-1-甲酸第三丁@旨
將中間物14.3(0.3 g’ 0.76 mmol)置放於7.5 ml甲醇中。 添加甲基乙浠基礙（0.17 ml’ 1.94 mmol)。將反應介質在周 圍溫度下於氮氣下攪拌18小時。將反應介質濃縮至乾且接 著在矽膠上以於1%至10%内變化之於二氣甲烷中之甲醇梯 度進行溶離來進行層析。獲得0.38 g 4-{5-[4-(2-(甲烷續酿 基）乙基）哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3,4-二氫·2H-喹，号啉-l-甲酸 第三丁酯。 [M+H+] = 502 20·2 : 1-{5-[4-(2-(甲烷磺醯基）乙基）哌嗪基]吡啶_2_ 基}-1，2,3,4-四氫喹号淋 將4-{5-[4-(2_(曱烷磺醯基）乙基）哌嗪-丨_基]吡啶_2_基}· 3,4-二氫-2H-喹噚啉]·甲酸第三丁酯（〇 38 g , 〇 % mm〇i) 置放於5 ml二噁烷中且接著添加於二噁烷中之4 N hci (2·84 m卜11·36 mmol)。將反應介質在周圍溫度下攪拌以 小時。再添加於二噁烷中24N HC1(2 84加，u 36 mm〇i) 且將反應介質在周圍溫度下再攪拌18小時。濃縮至乾後， 將反應介質用50 ml於水中n HC1稀釋且用刚ml乙趟 ^取。再用50 ml於水中之1 N腦洗務有機相。將水相組 合，用K2C〇3粉末鹼化至pH值10且用50 ml二氯曱烷萃取3 將所得有機相組合，用飽和氣化鈉水溶液洗滌，用 MgSOA燥且濃縮至乾。獲得Q3 g 1{5仰·（甲烧績酿 基）乙基）β底嗓小基]°比啶-2-基}-1，2,3,4-四氫喹吟啉。 137624.doc •132- 200936136 [M+H+]=4〇2 ΜΠΆΡΚΟ〆甲烷磺醯基）乙基）娘嘻小基]e比啶_2· 基} 3’4-一氫_2Η·喹唠啉_丨_甲酸（5_胺甲酿基金剛烷_2_基） 醯胺 在0 C下將1_(5-[4·(2-(曱烷磺醯基）乙基）哌嗪-1·基]吡 定-2-基}-1，2,3,4-四氫喹嘮啉（〇 3 g，〇 75 mm〇i)置放於5 ml 一氣甲烧中。添加三乙胺（〇·21 m卜1.50 mmol)且接著 添加二光氣（〇.09 g，0.3 mmol)。將反應介質於氮氣下在 下搜拌3G分鐘且接著在周圍溫度下授拌3小時。接著添 加4-胺基金剛烷_丨·甲酸醯胺鹽酸鹽（〇 19 g ’ 〇 82 mrn〇i)、 二乙胺（0.26 m卜1·89 mmol)及5 ml DMF。將反應介質在 周圍溫度下於氮氣下攪拌18小時。用1〇〇 ml h20水解後， 將介質用50 ml二氣甲烷萃取兩次。將有機相組合，用1〇〇 ml HzO且接著用1〇〇 mi飽和氣化鈉水溶液洗滌兩次，用 MgSCU乾燥且濃縮至乾。在矽膠上以於1%至10%内變化之 於二氣曱烷中之甲醇梯度進行溶離來對所獲得之粗產物進 ❿ 行層析。由乙醚濕磨，過濾且乾燥後，獲得0.23 g反·4-{5-[4-(2-(甲烧續酿基）乙基）派嗪_ι·基]π比咬_2-基}-3,4-二氫-2Η-喹崎啉-1-甲酸（5-胺甲醯基金剛烷_2_基）醯胺。 [Μ+Η+]=622 ;熔點=204°C ; NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ ppm: 8.05 (s, 1H), 7.45 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J=9 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7-6.82 (m, 3H), 6.68 (s, 1H), 6.06 (d，J=5.8 Hz，1H)，3.79 (s，4H), 3.75 (寬單峰， 1H)，3·75 (m，2H)，3.15 (m, 4H)，3.06 (s，3H)，2·78 (寬三重 137624.doc -133· 200936136 峰，J=6 Hz，2H)，2·61 (m，4H)，2.03-1.70 (m，11H)，1.45 (m，2H)。 下表中說明對應於式（la)的本發明之一些化合物之化學 結構及物理特性，在該式（la)中，Rlb及R2b表示氫原子，且 除以等莫耳鹽酸鹽形式提供之第155號化合物以外，該等 化合物皆係以游離鹼（非成鹽化合物）形式提供。在此表 中： -在「A」行中，「-」表示一單鍵； © - Me表示甲基； _ Et表不乙基； -iPr表不異丙基； -tBu表示第三丁基； -Ph表示苯基； -Μ·ρ_表示化合物之熔點，以攝氏度表示； _ Μ+Η+表示由LC-MS(液相層析_質譜分析）獲得之化合物重 137624.doc 134- 200936136
ο a.
<
s M+H+ 465 599 496 584 CM 584 R-α SS- 73-82 ο τ— r— 123- 125 ο τ~ Τ"" (〇 S T— of r^i I < 〇r ο DC· 0 1 ό ό z^z ό 备 < 1 ί 1 1 < < < < < < < < < ί t t t 1 t 0 0 0 0 0 〇 1 i { i 1 ζ ζ. z ζ 2： z 0? X p X 〇 X 0 一、 £ X 工 X X 工 X 工 X X 工 X X X X X X X X u I X X X 1- -ΟΜθ X A X X X X X X i X X X X X X n X X X X X X 士 < 1 ό I s 1 1 9 1 編號 〇*) to <〇 137624.doc -135- 200936136
<0 CO t— v· τ— τ— Μ+Η* 496 512 566 CO s !594 593 497 1_ 1 566 563 ι___ τ~ I 568 600 S匕 140- 144 >200 s T— 191- 194 194. 198 247- 250 204 σ> τ— s τ- φ V II 214 g τ— ό ι5" 6 〇_ ό 〇-R,c cS ό Ο I 〇_ ό ο ΐ 0 ◦N-R,c ό of ό I { I ί i f i \ < 1 1 Τ < < < < < < < < < < < < < < < < < < < < < < < < f t i t t t t t t t f t 1 n 0 0 0 0 0 0 Ο 1 0 ί 0 η 0 ί i I 1 1 I 1 1 1 \ \ z z z z z z z ζ ζ Ζ ζ ζ ζ 0? X X X X X X X X X X X X 0 ύ X o X 9 -C02Me -COzH 1 -CONH2 -OH ο X ο -ΟΗ •OH -ΟΗ -ΟΗ t£ X X X X 工 X X X X X X X X i X X X X I X X I r X ο X X X £ OMe 1 OMe Φ 〇> 〇 i δ i 6 X 9 φ ο 〇} 2 占 i 6 1 β X CO <0 CO op op C0 Λ X X X X I X X X X X X X r X X X X X z: X X X X X X r 工 工 X 工 X X X 工 X X X X X < 1 1 1 1 1 1 0 ο 1 1 1 1 1 編號 K 00 09 o CJ CO tn CD 00 Τ" φ 137624.doc -136- 200936136
T- i〇 r- ^r· τ- T~* M+H* 622 580 516 S 469 537 539 635 567 488 523 CD ΙΟ 583 s s? 160 215 in 214 218 113- 115 T-· 114 116 125 120 σ> O ο .〇· %? 甲 τ of 0 6 Λ 6 9 0 6 ά 0 0 0 ό 0 6 r < Γ < < 1 < < 1 < 1 < Γ < ί < 1 Γ < f < ί < < < < < < < < < < < < < < < t 1 I 1 t t I ί ί I t ί ! t 5 0 0 0 0 0 0 0 0 Ο 0 0 ο ar^z Γ"! \ 1 I \ I i I 1 I I i I I I z z Z z z z z z z z z ζ z Z X X X X X X X V ί I X X X 工 X -OH -CH2〇H X 9 吞 吞 -OH -OH ο o o *OH ο -OH OH £ X X I X T X X 工 X X X X X I i X X 3： 工 工 X X X X X LL X I X l 〇 〇»/、 -S〇2Me LL -S〇2Me I X y r -S〇2Me X ϋ. *S〇2Me *S〇2Me Y i X X I X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X I X X X X X X X X X X X X X I X < 1 1 o o 1 1 1 1 » 1 1 t o ( 編號 s Oi CO ΙΟ ft 9 P! fO <0 137624.doc -137- 200936136
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137624.doc -139- 200936136
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τ— T- T· τ- τ· T~ τ-· τ— τ·* Ί— Μ+Η* 593 620 595 580 637 622 678 662 to ；594 ι〇 1 ! 609 490 623 Μ·ρ. (°C) τ- w r— 176 1 ϊ 1 1 230 228 235 to 3 τ·*· I U 1 O l ο I f u ϋ 〇r V u « 乂0、 « 9 < 9 < 9 < 9 < 9 < < < 9 < 9 < < < 9 < 9 < < < < < < < < < < < < < < < t 1 t t t ί t I 1 t t t t 1 i α o D O 0 0 0 0 0 ο D D Ο 0 1 ζ 1 z \ z 1 z \ ζ t ζ t Z 1 z i z 1 ζ 1 ζ 1 ζ 1 ζ 1 ζ £ X X X 9 \ X X X \ X X 工 X r X 0? 工 二 z X I CSI ζ 壬 ζ 壬 z _N z 2 ζ X 工 X tM Ο 0 V 9 V § ο 9 8 ? § ? Ο Ο ο Ο 9 X X X X X X X X X X X X X X u X X X 工 X X X X X X X X X X w X O^mo X X aT \ 1 \ r -tBu -SOiMe 0*^0 I 2 \ Λ I X X X ζ X X X X X X X X X d I X X X X 工 X r X X X X X X έ X 工 X X X X X X X X X X X X < 1 1 1 1 1 I 1 1 1 1 1 t 1 編號 s s s δ； s s <0 〇> 0) S 100 Ε τ- 137624.doc -142- 200936136
<〇 Ύ— <D τ~ t— t— τ— T— t— M+H， i 559 i 607 572 ΙΟ 620 572 579 6〇e 567 608 3 I 162- 171 145- ί 153 ! 190- 203 s Csl ! 185 τ— 206 213 169- 190 176 f j/ ο 6 s V □f ο ό 0 0 φ 0 6 0 φ 6 6 ό 0 ό 了 Γ Γ Γ f Γ r Ϊ I i I T τ < < < < < < < < < < < < < < < < < < < < < < < < < < < < I t t t t I t t f ί ί 个 t t 0 0 〇 0 Ο Ο 0 a 0 0 0 η 〇 0 ί I I I 喜 i I I I I 1 \ I I ζ ζ z Ζ ζ ζ z z Z ζ ζ z z ζ φ ο \ X X X X X X X X X X X ί \ X «£ -ΟΗ ο -conh2 -CONHz -conh2 ο -CONH2 0 -CONH2 I ! -OH -CONHi -CONH2 -CONH2 ο t£ I 工 X 工 X X X X X X X X X X ίΛ X X X X 工 X X X I X I X X X Ο X 一、 X -SOzEt 5«, 4 l 1 \ V (。 i i T X 丄 \ Λ X X X X X X X X X 工 X X X X X X X X X X X r I X X X X X £ X X X X X X 工 X X X I X X X < 1 ( 1 1 1 1 1 1 I 1 1 ( 1 1 編號 102 103 s g τ· 106 107 s t· 109 110 «ρ» τ· τ· 112 *2 114 115 137624.doc -143- 200936136
合成 方法1 方法1 方法1 方法1 方法1 方法6 方法1 方法1 方法6 方法1 方法1 方法1 方法1 方法1 545 608 529 607 531 585 <D CO <D 649 — 597 681 I 666 i 572 556 iz 130 202 CD HI- 135 I 204 is >200 « 173 197 189- 192 190- 197 ο I 9 < 〇 < u < d 9 < < O < o < 1 9 < O I 9 < 千 9 < 0? 9 < O I 9 < u 9 < A-〇,。 < t D 1 2 < ί Ο I ζ < t ο ζ < l D 备 z < t 0 i z < t 0 I z < t 0 1 2 < t D 1 z < t 0 ί z < ό 各 ζ < t O z < t D ί 2 < t a I z < t 〇 i z OC X X X X X X X X X 工 X X X X t2 ? -conh2 -OH o o -conh2 -CONHa -OH -CONHz -conh2 -conh2 -OH -CONH2 -CONHz X X X X X X X X X X X X X X JU X X X X X X X X X X X X X X ω Omimo V i οί^^ο \ u i 6« L \ i ζ i \ 〇.£ V I Λ 工 I X X X X 工 X X X X I X X 1Λ X X 工 X X X X X X X X I X X 6Ε X X X X X X X X X X X X X X < 1 t 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 « 編號 116 117 118 Hd 120 忘 T- 123 124 125 126 127 128 129 137624.doc 200936136 ❹ ❹ to 〇Lj T- •4i jLj r- jU τ- 〇L< T— τ— al< T·* τ— Τ'- 4k CO 7S 力3 M+H4 589 636 s <D 559 δ \ί> § 573 607 573 524 i 557 605 589 M.p. (eC) 1 努 τ~ c3 1 1 152 n 250 Ζ 100- 120 100- 125 100- 125 160 s tf of £ I ΐ 千 « I X f 千 9 < 9 < Ϊ 9 ·< 9 < 9 < < 〔P < 9 < 9 < < < < 9 < ί < ό } ζ < t 0 1 z < t 0 1 2 < t a \ z < f a 1 z < t 0 1 z < t D 1 2 < 个 D 1 ζ < t a i ζ < t D I z < t a i z 〇 i z < t 〇 I z < t a i z a? 0 i X X X I X X X X X ? X X ύ -conh2 -CONHa 工 o 〇 T 9 -OH -OH -OH X 0 -OH -OH 9 工 9 £ X X 工 I X. X IE X X 工 X X X X i X X X I X X X 工 X X LL X X X X OmiIm \ X 乂 1 u 1 1 X〇 Ο»1κ〇 2 \ LL X <X to I Λ I X X X X X X 工 X X X I X X X X X X X X I X X X X X X X η X X X X X X X X X 工 X X X X < 1 I 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 編號 宕 τ- r· *r· s 1— 135 CD to τ·* 137 138 139 140 142 穿 137624.doc -145- 200936136
ο 1 方法1 方法1 方法13 方法1 方法1 方法1 方法1 「，一 方法1 方法14 方法1 方法1 方法1 方法1 Μ+Η* 100 608 601 S .....J 584 608 I 608 τ- ΙΟ (A s 622 517 608 583 S匕 175- 182 179- 182 i 225 219 175 150-f 152 222 194- 200 215 ϊ 8 M i of 9 < αΓ 9 < 9 < < f£ 中 < 9 < < < a^(3»-r,. ο φ < ? 〇 I 9 < 0 < έ I z < ζ < 0 I z < t D I z < t D l z < t D j z < 各 ζ < Ο I ζ < t 0 I z < ο I ζ < t Ο I ζ < 1 ζ < t 0 1 z £ X X X X ? X X X X X I X X ύ -CONH2 -conh2 -CONH2 -CONH2 j -CONH2 -CONH2 -conh2 I -CONHa -CONH2 -CONH2 -conh2 -CONHa -CONH2 X X X X X X X X X X X X X X X X 工 X X X u. X I X 工 X U l 1 QBD^O I i 卞 X X OnJwO \ U- X X Qgi^o \ <Ki>- Λ X 0 s X X X X i X X X X 差 X tl X X T X I X I X X X X X X £ 工 X n X X X X 工 r 工 X X X < 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 編號 144 145 146 147 j 9 149 150 S> r- 153 154 U> ΙΑ »«· 156 137624.doc -146- 200936136
t— <N T— IT) t— A ϊ 1 ο 60 α> s s i 573 602 CO m 587 587 s 1C in in ΙΟ l〇 CO it 135 209 195 207 j 117- 119 295 213- 215 217 s T~ s s 120 V 0 » u u a s 〇 s £ u φ 9 9 9 9 Φ l i < l < I < I < < < < < < < < < < < < < < < < t l f ί t f I I t f t t Ο o Ο D D 〇 〇 〜z a D D D 1 I I \ \ 1 I 各 I 1 * * z z z z z z z z z z z z £ X X X X X X X 工 I X X I ύ -OH -OH X o -OH I q X o -CONH2 j 1 -CONH2 -conh2 -CN -CONH2 -CONHz -CONH2 6£ X X z X X X X X 工 X X T ο X X X X X X X 工 X X X X oc 卞 Λ \ I t 卞 卞 气。 I 十 卞 1 γ V l i X X X X X X X X X X X X X X X X 工 "r X X 工 X I X H X X X X X u. =k X I X X X X < 1 1 1 1 I 1 1 1 1 o 1 1 編號 157 158 159 160 s T- 162 163 164 s 166 lo Τ» 168 137624.doc -147- 200936136
137624.doc -148- 200936136
137624.doc -149- 200936136 合成 方法1 方法3 方法1 方法1 方法1 方法1 M+H4 i 573 i 637 1 s 210- 212 252- 255 160- 200 § 丨g 8 r- ιί < of < of < f 9 < 〇 < § < < 占1 *ν^ζ u ί < t 0 1 z < 0 1 Z \ z < t 0 1 z < b i z tS X X i I X X t2 -C〇NH2 1 -c〇nh2 -C0NH2 -CONH2 -GONHa 1 -CONH2 X X X X X X X X X X X X o 十 Y 〇sc〇=?〇 \ 一0 \ i \ \ d iL X X UL r X X X X X X X m X X X X X X < 1 1 1 r 1 編號 187 1的 189 s S 结 n· -150- 137624.doc 200936136 本發明之化合物形成藥理學檢定之對象，該等藥理學檢 定使得可能測定該等化合物對脂質代謝及葡萄糖代謝中所 涉及之lipHSDl酶的抑制作用。 此等檢定在於藉助於以384孔格式進行之SPA(閃爍親近 檢定（Scintillation Proximity Assay))測試量測本發明之化 合物對11PHSD1酶的活體外抑制活性。在酵母釀酒酵母α cereWhae)中產生重組lipHSDl蛋白。藉由在3Η-皮質酮及 NADPH存在下，在不存在或存在濃度增加之抑制劑之情 況下培育該酶來進行反應。與抗小鼠抗體（其與抗皮質醇 抗體一起預培育）偶合之SPA珠粒使得可能量測反應期間所 形成之皮質醇的量。 關於11PHSD1酶之抑制活性係由抑制5〇%之11 pHSD 1活 性之濃度（IC50)給出。 本發明之化合物之ICso值小於1 μΜ »舉例而言，第3、 6、9、14、15、16、27、30、31、85、89、95、96、 118、119、125、128、132及137號化合物之IC5❶值分別為 0.405、0.624、0.052、0.028、0.049、0.028、0.017、 0.094、0.023、0.007、0.004、0.008、0.019、0,008、 0.007、0.007、0.004、0.187及 0.130 μΜ 〇 為§平估11 β H S D1抑制劑之藥效學特性，使用離體測試， 其使得量測完整動物組織中此酶之活性成為可能^將待評 估之化合物以10 mg/kg之劑量經口投與C57bl/6J小鼠。治 療後16小時，藉由頸椎脫臼對動物施以無痛致死術。自各 動物取出50 mg肝及200 mg皮下脂肪組織且將其置放於冰 137624.doc -151 - 200936136 上24孔盤中之包含2 mM EDTA及蛋白酶抑制劑之500 μΐ PBS中。隨後用剪刀將組織切成尺寸約3 mm3之數片且接 著在37°C下預培育1〇分鐘》隨後將添加有2 mM EDTA、蛋 白酶抑制劑及1_5 pCi 3H-皮質酮（以50 Ci/mmol).之500 μΐ PBS添加至每孔中。由此在37°C下，於輕柔攪動下，在經 放射性標記之受質存在下，將組織培育15分鐘（在肝之狀 況下），或培育2小時（在脂肪組織之狀況下）。藉由添加500 μΐ甲醇/1 N HC1(1:1)使酶促反應停止。收集反應上清液且 在乾冰上冷凍，接著在解凍後離心（以20000 g歷時20分鐘） 以儘可能多的移除細胞碎片。將樣本過渡（經由Acroprep 24型GHP 0.2 μπι過濾器），隨後在耦接至放射性偵測器（來 自 Perkin-Elmer之 Radioamatic 625TR)之 HPLC 管線（來自 Waters之Alliance 2695)上進行分析。對注射至C18管柱 (4.6x75 ；來自 Waters 之 3.5 μιη SUNFIRE)上、接著以由 Η20/三氟乙酸/甲醇（44.95/0.05/55)構成之等強度溶劑以1 毫升/分鐘之流動速率溶離8分鐘之100 μΐ樣本進行分析。 在此等條件下，皮質酮及皮質醇峰之滞留時間分別為3.5 分鐘及4.5分鐘。將由Waters開發之Empower Pro2軟體用於 層析圖分析。將經放射性標記之示蹤劑峰值轉化成「皮莫 耳所形成之皮質醇/微克組織」以計算對由llpHSDl引起之 皮質酮轉化成皮質醇之抑制。 舉例而言，化合物92及99在靶組織中展現以下抑制程 度。 137624.doc -152- 200936136 離體16小時抑制 肝 皮下脂肪 第99號化合物 85% 80% 第92號化合物 85% 60% 由此看來，本發明之化合物對lipHSD1酶具有抑制活 性。本發明之化合物由此可用於製備藥劑、尤其抑制 lipHSDl酶之藥劑。 因此，根據本發明之另一態樣，本發明之主題為包含式 (I)化合物或者式（I)化合物與醫藥學上可接受之酸或驗之加 0 成鹽亦或式⑴化合物之水合物或溶劑合物的藥劑。 此等藥劑可治療性使用’尤其用於藉由增加免疫系統之 效用來治療及預防肥胖、糖尿病、微循環病症、抗胰島素 症、代謝症候群、庫欣氏症候群、高血壓、動脈粥樣硬 化、認知病症及癡呆、青光眼、骨質疏鬆症、脂肪營養不 良、心肥大、心機能不全、肝病及一些傳染病，亦或用於 促進創傷癒合。 根據本發明之另一態樣’本發明係關於包含本發明之化 〇 合物作為活性成份之醫藥組合物。此等醫藥組合物包含有 效劑量之至少一種本發明化合物或該化合物之醫藥學上可 接受之鹽、水合物或溶劑合物，及至少一種醫藥學上可接 受之賦形劑。該等賦形劑係根據所要醫藥形式及投藥方法 而自熟習此項技術者已知之常用賦形劑中選擇。 在供經口、舌下、皮下、肌肉内、靜脈内、局部（t〇pical)、 局部（local)、氣管内、鼻内、經皮或經直腸投與之本發明 之醫藥組合物中，上述式⑴之活性成份或其可選鹽、溶劑 合物或水合物可作為與習知醫藥賦形劑之混合物以單位投 137624.doc -153- 200936136 藥形式投與動物及人類，用於預防或治療上述病症或疾 病。 適备單位投藥形式包含諸如錠劑、軟或硬明膠膠囊、散 劑、顆粒或口服溶液或懸浮液之口服形式；舌下、經頻、 氣管内、眼内或鼻内投藥形式；供吸入投藥之形式丨局 部、經皮、皮下、肌肉内或靜脈内投藥形式；經直腸投藥 形式；及植入物。對於局部施用而言，本發明之化合物可 以乳膏、凝膠、軟膏或洗劑形式使用。 舉例而言，呈錠劑形式之本發明化合物之單位投藥形式 可包含以下組份： 本發明之化合物 甘露糖醇 交聯羧甲基纖維素納 玉米澱粉 羥基丙基甲基纖維素 硬脂酸鎂 根據本發明之另一態 所述之病變的方法，其 化合物或其醫藥學上可 之一者。 50.0 mg 223.75 mg 6.0 mg 15.0 mg 2.25 mg 3.0 mg 樣，本發明亦係關於一種治療上文 包含向患者投與有效劑量之本發明 接受之鹽或其水合物或溶劑合物中 137624.doc -154-

Claims (1)

  1. 200936136 七、申請專利範圍： 1. 一種對應於式（I)之化合物：
    其中： -A表示一鍵、氧原子或-〇-CH2-基團； 〇 -Ari表示苯基或雜芳基； -Ar2表示苯基、雜芳基或雜環烷基； "Rla，b，c 及R2a，b，c相同或不同’各自表示氫或鹵素原 子’或烷基、環烷基、-烷基環烷基，視情況經以下取 代：一或多個鹵素原子、-〇R5(羥基或烷氧基）、羥基烷 基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、鹵烷基、-〇-鹵烷基、 側氧基（0X0)、-CO-烷基、-CO-烷基-NR6R7、-CO-鹵烷 基、-COOR5、-烷基-COOR5、_〇·烷基-C〇〇R5、-S〇2·烷 ® 基、-S〇2-環烷基、-S〇2-烷基環烷基、_s〇2-烷基-〇R5、 -S〇2-烷基-COOR5、-S02-烷基-NR6R7、-so2-鹵烷基、 -院基-S〇2-烧基、-S〇2-NR6R7、-S〇2-炫基炫•氧基炫氧 基、-CONR6R7、·烷基-CONR6R7 或-0-烷基-NR6R7 基 團’或Rla、Rlb及Rlc亦分別與R2a、R2b及R2c及攜帶彼等 之碳原子鍵結，表示·0-烷基 -R3表示氣原子或烧基； -R4表示氫或鹵素原子或氰基、-OR5、羥基烷基、 137624.doc 200936136 -COOR5、-NR6R7、-CONR6R7 ' -S〇2· :¾ 基、-S〇2-NR6R7、-NR6-COOR5、-NR6-COR5 或-CO-NR6·统基 _〇r5 基團； -Rs、R6及R7相同或不同’各自表示氫原子、烷基或 -貌基苯基； -Rs表示氫原子、烧基或式-B-Het之基團，其中b可不 存在或可表示一鍵、氧原子或-CO-，或-S02-(CH2)n-基 團，其中η等於〇、1或2，其中Het表示雜芳基或雜環烷 基’視情況經1至3個選自烷基、-S02-烷基及-(：00115基 團之基團取代； 該化合物呈驗或酸或者與酸或鹼之加成鹽的形式。 2.如請求項1之式⑴化合物，其特徵在於a表示一鍵。 3·如請求項1或2之式（I)化合物，其特徵在於Ar!表示苯 基、°比啶基、嘧啶基、噠嗪基或噻唑基。 4.如請求項1之式（I)化合物，其特徵在於八1*2表示苯基、吡 咬基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、3,8_二氮 二環[3.2.1]辛基、嗎啉基、硫代嗎啉^、八氫吡咯并 [3,4-c]"比略基、ι，2,3,6-四氫《比咬基或2,5-二氮二環 [2.2.1]庚基。 5·如請求項1之式⑴化合物’其特徵在於、Rb及 R2b相同或不同，各自表示氫或鹵素原子或烷基或烷氧 基。 6.如請求項1之式⑴化合物’其特徵在於及r2c相同或不 同’各自表示氫或画素原子或烷基、烷氧基、_s〇2_烷基 137624.doc 200936136 或·S〇2-環烷基》 7·如請求項1之式⑴化合物，其特徵在於R_3表示氫原子。 8 ·如凊求項1之式⑴化合物，其特徵在於R4表示氫或鹵素 原子或氰基、羥基、羥基烷基、_c〇〇R5或·ε〇ΝΗ2基 團。 9. 如請求項1之式（I)化合物，其特徵在於Rs表示氫原子、 烷基或式-B-Het之基團，其中B可不存在或可表示一 鍵、氧原子或-CO- ’或-SOHCHA-基團，其中η等於 〇、1或2 ’其中Het表示吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、四 氫裉喃基、嗎啉基或吡啶基，該Het基團視情j：兄經院 基、_S〇2-烷基或-COOR5基團取代。 10. 如請求項1之式⑴化合物，其特徵在於： -A表示一鍵、氧原子或_〇_Ch2_基團； •Ar!表示苯基或雜芳基； -Ar2表示苯基； -Rla，b,c及R2a,b，c相同或不同，各自表示氫或鹵素原 子’或燒基、環烧基、-烧基環烧基，視情況經以下取 代：一或多個鹵素原子、-〇R5(羥基或烷氧基）、羥基烷 基、烷氧基烷基、鹵烷基、-Ο-鹵烷基、側氧基、-CO-烷基、-CO-烷基-NR6R7、-COOR5、-烷基-COOR5、 -S02-烷基、-S02-環烷基、-S〇2-烷基環烷基、-S02-烷 基-OR5、-S〇2-烷基-COOR5、-so2-烷基-NR6R7、-S02-鹵 烷基、-烷基-S〇2-烷基、-S02-烷基烷氧基烷氧基、 -CONR6R7或-〇·院基-NReR7基團，或Ru、Rib及Ric亦分 137624.doc 200936136 別與、RZb及r2c及攜帶彼等之碳原子鍵結，表示·〇_烷 基; -R3表示氫原子或烷基； _尺4表示氫或自素原子或氰基、-0R5、經基烧基、 -COOR5、-C〇NR6R7、-NR6-COOR5、-nr6-c〇r5 或-CO- NR6-烷基-〇r5基團； -Rs、R6及R7相同或不同，各自表示氫原子、烧基或 -院基苯基； -Rs表示氫原子、烷基或式-B-Het之基團，其中B可不 存在或可表示一鍵、氧原子或-CO-，或-S02-(CH2)n-基 團，其中η等於〇、1或2，其中Het表示吡咯啶基、哌啶 基、旅嗪基、四氫略喃基、嗎琳基或I»比咬基，該Het基 團視情況經1至3個選自烷基、-S02-烷基及-COORs基團 之基團取代； 該化合物呈鹼或酸或者與酸或鹼之加成鹽的形式。 11.如請求項1之式（I)化合物，其特徵在於： -A表示一鍵、氧原子或_〇_CH2-基團； -ΑΓι表示苯基或雜芳基； • Ar2表示雜芳基； _ Rla,b,c及R2a,b,c相同或不同’各自表示氫或鹵素原 子，或烷基、環烷基、-烷基環烷基，視情況經以下取 代：一或多個鹵素原子、-〇R5(羥基或烷氧基）、羥基烷 基、烧氧基院基、鹵烧基、_0-鹵统基、側氧基、_C〇-烧基、-CO-烧基 _NR6R7、-COORs、_ 烧基 _c〇〇R5、 I37624.doc 200936136 -S〇2-烷基、-S02-環烷基、-S〇2-烷基環烷基、-S〇2-烷 基-OR5、-S02-烷基-COOR5、-S〇2-烷基-NR6R7、-S〇2-鹵 烷基、-烷基-S02-烷基、-S〇2-烷基烷氧基烷氧基、 -CONR6R7或-〇-烷基-NR6R7基團，或Ru、Rib及Ric亦分 別與R2a、R2b及R2c及攜帶彼等之碳原子鍵結，表示·〇-烷 基-〇·; -R3表示氮原子或炫基； -R4表示氫或鹵素原子或氰基、-OR5、羥基烷基、 -COOR5、-CONR6R7、-NR6-COOR5、-NR6-COR5 或-CO-NR6-烷基-〇r5基團； -Rs、116及r7相同或不同，各自表示氫原子、烷基或 -烧基苯基； -Rs表示氫原子、院基或式-B-Het之基團，其中B可不 存在或可表示一鍵、氧原子或-CO-，或-S02-(CH2)n-基 團，其中η等於0、1或2，其中Het表示吡咯啶基、哌啶 基、β底嗪基、四氫哌喃基、嗎啉基或吡啶基，該Het基 團視情況經1至3個選自烷基、-S02-烷基及-CO〇R5基團 之基團取代； 該化合物呈鹼或酸或者與酸或鹼之加成鹽的形式。 12.如請求項1之式⑴化合物，其特徵在於： -A表示一鍵、氧原子或_〇_Ch2_基團； • Ar!表示苯基或雜芳基； -Ah表示雜環烷基（諸如哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、 3’8-一氮二環[3.2.1]辛基、嗎琳基、硫代嗎淋基、八氫 137624.doc 200936136 0比洛并[3,4-c]吡咯基、1，2,3,6-四氫吡啶基或2,5-二氮二 環[2.2.1]庚基）； -Rla，b,c及R2a，b，c相同或不同，各自表示氫或鹵素原 子’或烷基、環烷基、-烷基環烷基，視情況經以下取 代：一或多個鹵素原子、-〇R5(羥基或烷氧基）、羥基烷 基、烷氧基烷基、鹵烷基、-〇-鹵烷基、側氧基、_C〇_ 烧基、-CO-烷基-NR6R7、-COOR5、烷基-COOR5、 -S〇2-恢基、-S02-環烷基、-so2-烷基環烷基、-S02-烷 基-0R5、-S02-烷基-COOR5、-S02-烧基-NR6R7、-S02·鹵 院基、-烷基-S〇2-烷基、-S〇2-烷基烷氧基烷氧基、 -CONR6R7或-0·烷基_NR6R7基團，或R]a、Rib及5^亦分 別與Rh、1121>及R2c及攜帶彼等之碳原子鍵結，表示-〇_烷 基-0-; -R3表示氫原子或烷基； -R·4表示氫或鹵素原子或氛基、_〇r5、經基院基、 -COOR5、_c〇NR6R7、-NR6-COOR5、-NR6-COR5 或-CO-NR6-烷基-〇R5基團； -R5、R6及R7相同或不同，各自表示氩原子、烷基或-烧基笨基； -Rs表示氫原子、烷基或式-B-Het之基團，其中B可不 存在或可表示一鍵、氧原子或-C0-，或-S02-(CH2)n-基 團’其中η等於〇、1或2，其中Het表示吡咯啶基、哌啶 基、哌嗪基、四氫哌喃基、嗎啉基或吡啶基，該Het基 團視情況經1至3個選自烷基、-S02-烷基及-COOR5基團 137624.doc -6- 200936136 之基團取代； 該化合物呈鹼或酸或者與酸或鹼之加成鹽的形式。 13.如請求項1之式⑴化合物，其特徵在於其係選自： .4-(4-(吡啶_2_基）苯基）_3_4_二氫 -2H-喧11号琳· 1 _甲酸金岡^ 烧-2-基酿胺， •4-{4-[1-(四氫哌喃_4_羰基）哌啶_4_基氧基]苯基}_3,4_二 氫·2Η~喹呵啉-1-甲酸金剛烷-2-基醯胺， .4-[4-(嘧啶_2_基甲氧基）苯基]_3,4_二氫-之札喹^号啉·丨甲 酸金剛烷-2-基醯胺， ·4-{4-[1·(嗎啉_4_羰基）哌啶-4-基]苯基}-3,4·二氫-2Η-啥 哼啉_1_甲酸金剛烷_2_基醯胺， •·4-[4-(4-甲氧基嘧啶-2-基氧基）苯基]-3,4-二氩-2Η-喹$ 啉-1-甲酸金剛烷-2-基醯胺， .4-{4-[4-(嗎咐·_4-幾基）苯基]嘆》坐-2 -基}^-3,4 -二氮- 2Η-喧 嘮啉-1-曱酸金剛烷-2-基醯胺， ..4-[5-(4-甲氧基苯基）嘧啶-2-基]-3,4-二氫-2H-喹噚啉-1-甲酸金剛烷-2-基醯胺， •4-[5-(4-甲氧基苯基）嘧啶-2-基]-3,4-二氫-2H-喹噚啉-1-曱酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， .反-4-[4-(4-(甲烷磺醯基）哌嗪-1-基）苯基]-3,4-二氫-2H-喹噚啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷-2-基）酿胺’ ..4-( {4-[4-(4-(甲烧橫醯基）略嗪-1-基）苯基]-3,4-二氫-2H-喹哼啉-1-羰基}胺基）金剛烷-1-甲酸甲酯， .4-({4-[4-(4-(曱炫績酿基）娘嗓-1-基）苯基]-3,4-二氫-2H- 137624.doc 200936136 喹。号啉·ι-羰基}胺基）金剛烷-1-曱酸， ·4-[4-(4·(甲烷磺醯基）哌嗪-1-基）苯基]-3,4-二氫-2Η-喹嘮 啉-1-甲酸（5-胺曱醯基金剛烷-2-基）醯胺， •反-4-[4-(。比啶-2-基氧基）苯基]-3,4-二氫-2Η-喹呤啉-1-甲 酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， •反-4-[4-(4-(三氟甲基）嘧啶-2-基氧基）苯基]-3,4-二氫-211-喧〃亏琳-1-甲酸（5 -經基金剛烧-2-基）酿胺， .反_4-[4-( 1 -(甲烷磺醯基）-1，2,3,6-四氫η比啶-4-基）苯基]-3,4-二氩-2Η-喹呤啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷_2_基）醯胺， ，反-4·[4-(4-羥基-1-(甲烷磺醯基）哌啶-4-基）苯基]-3,4-二 氫-2Η-喹嘮啉-1-曱酸（5-羥基金剛烷_2-基）醯胺， .反·4-[2-(4-(甲烷磺醯基）哌嗪_1_基）嘧啶_5_基]-3,4-二氫-2Η-喹〃号啉-1_甲酸（5-羥基金剛烷_2_基）醯胺， .反-4-[5-(4-(甲烷磺醯基）哌嗪_ι_基）嘧啶_2_基]_34·二氫_ 2Η-喹吟啉-1-甲酸（5·羥基金剛烷_2_基）醯胺， .反-4- {4-[1-(嗎琳-4-幾基）娘咬_4_基]笨基卜3,4-二氫-2Η- 喧ρ号啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， 反-4-{4-[4-(5-羥基金剛烷-2-基胺甲醯基）_3,4_二氫·2Η_ 喹〃号淋-1 -基]苯基} D底嗪· 1 -甲酸苄酯， .反·4_[4·(4·(曱烷磺醯基）哌嗪-1-基）笨基]-3,4-二氫-2Η-喹嘮啉甲酸（5-(羥基甲基）金剛烷_2_基）醯胺， .反4 [4-(5-氟唆咬-2-基氧基）苯基]_3,4_二氫_2η_喧ρ号嚇__ 1-甲酸（5·羥基金剛烷_2_基）酿胺， •反-4-[4·(1-(甲烷磺醯基）哌啶_4_基氧基）苯基]_3,4_二氫- 137624.doc 200936136 2H-啥噚啉q-甲酸（5_羥基金剛烷_2_基）醯胺， .反-4-(4-(嗎啉_4·基）苯基）_3,4_二氫-2H-喹噚啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， •反-4-[4-(l，l-二側氧基·ιλ6_硫代嗎啉_4-基）苯基]-3,4-二 氫-2H-喹嘮啉_ι_甲酸（5_羥基金剛烷_2_基）醯胺， •反-4-[4-(5-異丙氧基吡啶-2-基）苯基]-3,4-二氫-2H-喹噚 啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， .反-4-{4-[5-(4·異丙基哌嗪-1·羰基）吡啶-2-基]苯基}-3,4-二氫-2Η-喹，号啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， •反·4-[6-(4-(甲烷磺醯基）哌嗪-1-基）吡啶-3-基]-3,4-二氫-2Η-喹哼啉-1-甲酸（5·羥基金剛烷-2-基）醯胺， .反-4-(4-(哌嗪-1-基）笨基）-3,4-二氫-2Η-喹哼啉-1-甲酸（5-經基金剛烧-2-基）醯胺， .反·4·[4-(4,4-二氟哌啶-1-基）苯基]-3,4-二氫-2H-喹啰啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷_2_基）醯胺， .反_4-[5-(4-(甲烷磺醯基）哌嗪-1·基）》比啶-2-基]·3,4-二氫-2Η_喹崎啉-1·甲酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， .反_4-[5-(4-(甲烷磺醯基）哌嗪-1-基）吡啶-2-基]-3,4·二氫· 211-啥^号淋_1-甲酸（5-經基金剛炫*_2-基）酿胺， .反_4-[2-(1-(甲烷磺酿基）哌啶-4-基氧基）嘧啶-5-基]-3,4-二氫-2Η-喹吟啉-1-曱酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺’ .反_4-[5-(5-異丙氧基吡啶-2-基）嘧啶-2-基]-3,4-二氫-2Η-啥崎淋-1-曱酸（5-經基金剛烧-2-基）酿胺’ .反_4-[4-(4-(乙烷磺醯基）哌嗪-1-基）苯基]_3,4-二氫-2Η- 137624.doc -9- 200936136 喹呤啉-1-曱酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， •反_4-{4-[4-(2,2,2-三氟乙烷磺醯基）哌嗪-1-基]苯基}-3,4-二氫-2H-喹崎啉-1-曱酸（5_羥基金剛烷-2-基）醯胺， •反_4-{4-[4-(丙炫>-2 -績酿基）旅唤-1-基]苯基}-3,4-二風_ 2H-喹噚啉-1-甲酸（4-羥基金剛烷-1-基）醯胺， .反-4-(4-{4-[4-(5-羥基金剛烷-2-基胺甲醯基）-3,4-二氫-2H-喹呤啉-1-基]苯基}哌嗪-1-磺醯基）哌啶-1-甲酸苄 酯， •反-4-{4-[4-(π底σ定-4 -確酿基）派嘻-1-基]苯基}二氮_ 2H-喹噚啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， •反-4-[4-(4-(壤丙烧績酿基）派唤-1 -基）苯基]-3,4-二虱· 2H-喹呤啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， .反_4-[4-(4-(甲烷磺醯基）哌嗪-1-基）苯基]-3,4-二氫-2H-喹哼啉-1-曱酸（5-氟金剛烷-2-基）醯胺， •反_4-[4-(4-(環丁烧續酿基）派°秦-1-基）苯基]-3,4-二氯· 2H-喹呤啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， •反-4-{4-[4-(丙统-1-續酿·基）旅D秦-1-基]苯基}-3,4-二虱_ 2H-喹嘮啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， .反-4 - {4-[4-( 丁炫(-1 -績酿基）旅唤-1 -基]苯基}-3,4-二風_ 2H-喹噚啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， .反-4 -{4-[4-(嗎琳-4-續酿基）α辰π秦-1 -基]苯基}-3,4-二風· 2Η-喹咩啉-1-甲酸(5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， .反_4-[4-(4-(三氟甲烷磺醯基）哌嗪-1-基）苯基]-3,4-二氫-2Η-喹噚啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， 137624.doc -10- 200936136 .反-4-[4-(l，4-二氧雜（dioxa)-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基）苯基]-3,4-二氫-2H-喹号琳-1-甲酸（5-羥基金剛燒基）醢胺， •反-4-[4-(4-曱烧續醯基-3,3-二甲基哌嗪-i_基）苯基]·3,4_ 二氫-2Η-喹哼啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷_2_基）酿胺， .反-4-[4-((3 R，5 S)-4-曱烧項醢基-3,5-二甲基d辰嗪小基）苯 基]-3,4-二氫-2H-喹。号啉-1_甲酸（5-羥基金剛烷_2·基）醯 胺，
    .反-(4-{4-[4-(5-羥基金剛烧-2-基胺甲醯基）·3,4-二氫-2H- 喹，号淋-1-基]苯基}旅嗪-1-續醯基）乙酸， •反-(4-{4-[4-(5·羥基金剛烷-2-基胺甲醯基）_3,4_二氫-2Η- 啥崎淋-1-基]苯基}旅嗪-1-確醢基）乙酸乙酯， •反_4-[4-(4-經基哌啶小基）苯基]·3,4_二氫·2Η·喹吟啉小 曱酸（5-羥基金剛烷-2-基）醢胺， •反_4-[4_(4-甲烷磺醯基-1，4-二氮雜環庚烷（diazepan)-l-基）苯基]-3,4_二氫-2H-喹号啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷·2-基）醯胺， .反-2-(4-{4-[4-(5-羥基金剛烷-2·基胺甲醯基）·3,4-二氫- 2Η-喹11号琳-1-基]苯基}派嗪-1-基）·2-甲基丙酸乙酯， 反_3-(4-{4-[4-(5-羥基金剛烷-2-基胺甲醯基）_3,4_二氫- 2Η-啥11 号琳-1-基]苯基}«»底》秦_1_磧醯基）丙酸甲酯， .反·4-[4_(5·曱氧基，咬_2_基）苯基]_3,4_二氫_2Η_啥噚啉_ 1-甲酸（5-羥基金剛烷_2_基）酿胺， •反_4_{4-[4·(2_(嗎啉·4·基）乙烷磺醯基）哌嗪丨―基]苯基卜 3,4-二氫-2Η-喹，号琳-ΐ_甲酸（5-羥基金剛烧_2_基）醯胺， 137624.doc -11 - 200936136 反-4-[6-(4-(甲烷磺醯基）哌嗪-1-基）噠嗪_3-基]-3,4-二氫-2H-喹呤啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， .反-4-[4-(4-(甲烷磺醯基）哌嗪-1-基）苯基]_3,4_二氫-2H-喹哼啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷-2-基）（甲基）醯胺， .反-4·[4-(4-甲烷磺醯基-3,5-二甲基哌嗪-1-基）苯基]-3,4-二氫-2H-喹，号啉-1-甲酸（5_羥基金剛烷_2·基）醯胺， •反-4-{4-[4-(2-(二乙基胺基）乙烷磺酿基）哌嗪-1-基]苯 基}-3,4-二氫-2Η-喹啰啉-1-曱酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯 ® 胺， .反-4_[4-(3-甲烷磺醯基_3,8-二氛二環[3.2.1]辛-8-基）苯 基]-3,4-二氫-2Η-喹呤啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯 胺， •反-4_[5-(4-甲氧基苯基）嘧啶-2·基]-3,4-二氫-2Η-喹哼啉· 1-甲酸（5-胺甲醯基金剛烷_2-基）醯胺， .反·4-{4-[4-(2-曱氧基乙烷磺醯基）哌嗪·基]苯基卜3,4-q 二氫-2Η-喹呤啉-1-曱酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， 反-4-[4-(4·異丙氧基哌啶-1_基）苯基]_3,4-二氫-2Η-喹哼 啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， .反-4-[5-(4-羥基苯基）嘧啶-2-基]-3,4-二氫-2Η-喹崎啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷_2_基）醯胺， .反-4-(4-(哌嗪-1-基）苯基）·3,4-二氫-2Η-喹嘮啉-1-甲酸（5-胺甲醢基金剛烷-2-基）醯胺， •反-4-[4-(5-溴嘧啶-2-基氧基）苯基]-3,4-二氫-2H-喹崎啉- 1-曱酸（5-羥基金剛烷_2_基）醯胺， 137624.doc -12- 200936136 .反-4·[4-(4-(環丙烷磺醯基）哌嗪-1·基）苯基]_34·二氫_ 2Η_喹喝啉-1-甲酸（5-胺甲醯基金剛烷-2-基）醢胺， •反-4-[4·(4_(環丙烷磺醯基）哌嗪-1-基）苯基]_34_二氫_ 2Η·喹噚啉-1-甲酸（5-胺甲醯基金剛烷-2-基）醯胺， .反-6-氣-4-[4-(4-(甲烷磺醯基）哌嗪-1-基）苯基]_3,4_二氫· 2Η·喹呤啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， 反-4-[4-(5·(甲烷磺醯基）六氫吡咯并[3,4_c]吡咯_2_基）笨 基]-3,4-二氫_2H-喹咩啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷_2·基）醯 © 胺， .反-4-{4-[4-(2-胺基乙烷磺醯基）哌嗪-1-基]苯基}_3,4-二 氫-2H-喹呤啉-1-曱酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， .反-4-(4-(嗎啉-4-基）苯基）-3,4-二氫-2H-喹噚啉-1-甲酸（5_ 胺曱醯基金剛烷-2-基）醯胺， .反-4-{4-[5-(旅'•定-4-基氧基）*>比咬-2-基]苯基}-3,4-二氫_ 2H-喹，号啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， .反_4·{4-[5-(2-胺基乙氧基）0比啶-2-基]苯基}-3,4·二氫_ 号淋-1-甲酸（5·經基金剛烧基）醯胺， .反-4-{4-[4-(2-經基乙烧續酿基）派嗓_1_基]苯基}-3,4-二 氫-2H-啥崎琳甲酸（5_經基金剛烧-2·基）醯胺’ .反_4-[4-(8-甲烧確酿基-3,8-二氣一環[3.2.1]辛-3-基）苯 基]·3,4-二氫_2Η·喹喝啉_1-曱酸（5_胺曱醢基金剛烷_2-基） 酿胺， .反_4-[4-(8-甲烷磺醢基_3,8·二氮二環[3.2.1]辛_3_基）笨 基]_3,4-二氫_2^-喹w号啉-1-甲酸（5-羥基金剛烧-2-基）醯 -13- 137624.doc 200936136 胺， .反-4·[5-(4-異丙氧基苯基）嘧啶_2_基]_3,4_二氫_2Η·喹噚 啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷_2_基）醯胺， •反-4-{5-[4-(2,2,2-三氟乙烷磺醯基）哌嗪-ΐ_基]u比啶_2_ 基}-3,4-二氫-2Η-喹噚啉-1-曱酸（5·羥基金剛烷-2-基）醯 胺， •反-4-{5-[4-(2,2,2-三氟乙烷磺醯基）哌嗪-1-基]吼啶-2- 基}-3,4-二氫-2Η-喹噚啉-1-甲酸（5-胺甲醯基金剛烷-ΙΟ 基）醯胺， .反-3-(4-{4-[4-(5-羥基金剛烷-2-基胺甲醯基）-3,4-二氫-2Η-啥亏琳-1 -基]苯基}派秦-1 -績醯基）丙酸， •反-4-[4-(4-(曱烷磺醯基）哌嗪_1_基）苯基]_3,4-二氫-2Η-喹崎啉-1-甲酸[5_(2_羥基乙基胺曱醯基）金剛烷_2基]醯 胺， .反-4-[4·(5-異丁氧基吼啶-2-基）苯基]·3,4-二氫-2Η-喹咩 啉-1-曱酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， .反-4-[4-(5-(第二丁氧基^比0定-2-基）苯基]-3,4 -二氮-2H-啥4啉_丨-甲酸（5·羥基金剛烷-2-基）酿胺， 反-4-[4-(5_異丙氧基σ比啶-2-基）苯基]-3,4-二氫-2H-喹呤 琳j-甲酸（5-胺甲醯基金剛烷-2-基）醯胺’ 反_[4_({4-[4-(4-(曱烷磺醯基）哌嗪-1-基）苯基]-3,4-二氫-2H_咬崎啉-1-羰基}胺基）金剛烷-1-基]胺基曱酸甲酯， 4^5-(4-(乙烷磺醯基）哌嗪-1·基）吡啶-2-基]-3,4_二氫-2H嗓巧啉-1-曱酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， 137624.doc 14- 200936136 .反-4-[5-(4-(環丙烷磺醯基）哌嗪_丨基）吡啶·2_基]_3,4_二 氫-2H-喹喝啉-1-甲酸（5_羥基金剛烷_2_基）醯胺， •反_4_[5_(4·(環丙烷磺醯基）哌嗪-1-基）吡啶-2-基]-3,4-二 氫-2H-喧呤啉-1-曱酸（5·胺曱醯基金剛烷_2_基）醯胺， 反·4-{5-[4-(丙烷-2-磺醢基）哌嗪·ι·基]吡啶_2-基}-3,4-二 氫-2Η-喹，号啉-1-甲酸（5·羥基金剛烷_2_基）醯胺， .反-4-{4-[4-("比啶-4-基氧基）哌啶-1-基]苯基}-3,4-二氫-2Η-喹咩啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷·2-基）醯胺， •反·4-{4-[4-(2-甲氧基乙烷磺醯基）哌嗪_1_基]苯基}-3,4-二氫-2Η-喹哼啉-1-曱酸（5-胺甲醯基金剛烷-2-基）醯胺， .反-4-{4-[4-(2-胺基乙烷磺醯基）哌嗪-1-基]苯基}-3,4-二 氫-2Η-喹呵啉-1-甲酸（5-胺曱醯基金剛烷-2-基）醯胺， .反_4-{4-[4-(2-(二乙基胺基）乙烷磺醢基）哌嗪-1-基]苯 基}-3,4-二氫-2Η-喹嘮啉-1-甲酸（5-胺甲醯基金剛烷-2-基）醯胺， •反-4-{4-[4-(略11 定-4-項酿基）η底唤-1-基]苯基}_3,4_二氫-2Η-喹噚啉-1-甲酸（5-胺甲醯基金剛烷-2-基）醯胺， •反-4-[4-(4-(第三丁基）哌嗪-1-基）苯基]-3,4-二氫-2Η-喹 呤啉·1_甲酸（5-胺甲醯基金剛烷-2-基）醯胺， .反-4-[5-(4-(甲烷磺醯基）哌嗪-1-基）0比啶-2-基]-3,4-二氫-2Η-喹崎啉-1-甲酸（5-胺甲醯基金剛烷-2-基）醢胺， .反-4-{5-[4-(丙烷-1-磺醯基）哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3,4-二 氮- 2Η -啥ρ号嚇·_1-甲酸（5 -經基金剛烧-2-基）酿胺， •反-4-{5-[4-(2-甲基丙烧-1-罐酿基）派嗓_1_基]°比咬-2- 137624.doc -15- 200936136 基}-3,4-二氫-211-喹号啉-1_甲酸（5-羥基金剛烷_2_基）酿 胺， •反-4-(5-(嗎琳-4-基）"比咬-2-基）-3,4-二氫- 2H-啥吟淋-1-甲 酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， .反-4-{4-[4-(2-經基乙烧績醯基）n底嗪_ι_基]苯基卜3,4_二 氫-2H-喹呤啉-1-曱酸（5-胺甲醯基金剛烷_2_基）醯胺， .反-4-{4-[4-(派咬-4-基氧基）旅咬-1-基]苯基}_3,4_二氫· 2H-喹哼啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷-2·基）醯胺， .反-4-[4-(4-(二曱基胺曱酿基）派嗪-1-基）苯基]_3,4-二氫-2H-喹噚啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷-2_基）醯胺， 反_4-[6-(4-(環丙烷磺醯基）哌嗪-1-基）吡啶_3-基]-3,4-二 氫-2H_喹哼啉-1-甲酸（5-胺甲醯基金剛烷·2-基）醯胺， •反_4-[4-(4-(乙烷磺醯基）哌嗪-1-基）苯基]·3,4-二氫-2H-喹哼啉-1-曱酸（5-胺曱醯基金剛烷-2-基）醯胺， .反-4-{4-[4-(2,2,2-三氟乙烷磺醯基）哌嗪-1-基]苯基}-3,4-二氫-2H-喹崎啉-1-曱酸（5-胺甲醯基金剛烷-2-基）醯胺， ，反·4-{4-[4-(2·胺基乙醯基）哌嗪-1-基]苯基}-3,4-二氫-2Η-喹哼啉-1-甲酸（5-胺甲醯基金剛烷-2-基）醯胺， .反_4-[4-(5-(羥基甲基）。比啶-2-基）苯基]·3,4·二氫-2Η-喹 崎啉-1-甲酸（5-胺甲酿基金剛烷-2-基）醯胺， .反_4-[5_(4-(丨哀戍烧續酿基）旅°秦-1 -基）β比咬-2-基]-3，4-二 氫-2Η-喹崎啉-1-曱酸（5-羥基金剛烷-2-基）醢胺， .反-4-[4-(4-異丙氧基哌啶-1-基）苯基]-3,4-二氫-2Η-喹呤 啉-1-甲酸（5-胺甲醯基金剛烷-2-基）醯胺’ J37624.doc -16- 200936136 .反_4-{4_[5_(2,2,2-二氣乙氧基）〇比咬-2-基]苯基}-3,4 -二 氫-2H-禮〃号淋_1_曱酸（5*•羥基金剛院-2-基）醯胺’ .反_4-{4-[5_(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶-2-基]苯基}-3,4-二 氫-2H-喰"号啉-1·甲酸（5-胺甲醯基金剛烷-2-基）醯胺， .反·4-[5-(4-異丙氧基苯基）嘧啶-2-基]-3,4-二氫-2H_喹哼 啉甲酸（5-胺甲醯基金剛烷-2·基）醯胺， .反-4-{5-[4_(哌啶-4-基氡基）苯基]嘧啶-2-基}-3,4-二氫-2H-喹嘮啉-1·甲酸（5_胺甲醯基金剛烷-2-基）醯胺， © .反·4-[5-(4-(三氟曱烷磺醯基）哌嗪-1-基）吡啶-2-基]-3,4- 二氫-2H-喹崎啉-1-曱酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， .反_4-[5-(4·(第三丁基）哌嗪-1_基）吡啶-2_基]-3,4-二氫· 2H-喹崎啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， .反_4-[6-(4-(乙烷磺醯基）哌嗪-1-基）。比啶-3-基]-3,4-二氫-2H-喹哼啉-1-甲酸（5-胺甲醯基金剛烷-2-基）醯胺， .反_4-[5-(4-環丙基哌嗪-1-基比啶-2-基]-3,4-二氫-2H-喹 ^ 噚啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， .反_4-[5-(4-(環丁烷磺酿基）哌嗪-1-基）吡啶_2_基]-3,4-二 氫-2H-喹嘮啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， .反-4-[5-(4-乙醯基哌嗪-1-基）吡啶-2-基]-3,4-二氫-2H-喹 哼啉-1-曱酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， •反_4·{4-[4·(1-乙基丙基）哌嗪-1-基]苯基}-3,4-二氫-2H-喹噚啉_1_甲酸（5-胺甲醯基金剛烷-2-基）醯胺， •反-4-{5-[4-(2-甲基丙烧-1-確醯基）派嗪·1-基]β比咬-2-基}-3,4 -二氫-2Η-啥》»号琳-1-曱酸（5 -胺甲醯基金剛统-2- 137624.doc -17· 200936136 基）醯胺， 反-4-{5-[4-(3,3,3-三氟丙院-1-績醯基）旅嗓-1-基]"比咬-2-基}-3,4-二氫-2Η-喹哼啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯 胺， •反·4-{4-[4-(2,2,2-三氣(乙基）α底喚-1_基]苯基}_3,4-二氫-2Η-喹呤啉_1_甲酸（5-胺甲醯基金剛烷-2-基）醯胺， .反-4-(4-{4-[2-(2-甲氧基乙氧基）乙烷磺醯基]哌嗪_丨_基} 苯基）-3,4-二氫-2Η-喹噚啉-1-曱酸（5-胺甲醯基金剛烷-2-基）醯胺， .反-4-{5-[4-(2-異丙氧基乙炫續酿基）π底嗓_1_基]η比咬_2_ 基}-3,4-二氫-2Η-喹，号啉-1-甲酸（5-胺曱醯基金剛烷-2-基）酿胺， .4-[5-(4-(環丙基曱烧罐酿基）略嗪-1_基）11比咬-2_基]_3,4-二氫-2Η-喹哼啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， .反-4-[5-(4-(第三丁基）哌嗪-1·基）吼啶_2_基]-3,4-二氫-2Η-喹，号啉-1·曱酸（5-胺曱醯基金剛烷基）醯胺， •反-4-[5-(4-環丙基哌嗪-1·基）吡啶·2·基]-3,4-二氫-2Η-喹 4啉-1-甲酸（5-胺甲醯基金剛烷-2-基）醯胺， •反-4-{4-[4-(四氫哌喃-4-基）哌嗪·1·基]苯基卜3,4-二氫-2Η-啥啰啉_ι_甲酸（5_胺甲醯基金剛烷_2_基）醯胺， .反-4-{5-[4-(2-甲氧基乙烧績醯基）η辰嗪_丨_基]σ比啶_2_基卜 3,4-二氫_211-喹〃号啉_1-曱酸（5-胺甲醢基金剛烷_2-基）醯 胺， .反-4-[4-(7-曱烷磺醯基-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基）苯基]- 137624.doc -18· 200936136 3,4-二氫-2H_喹啰啉-甲酸（5_羥基金剛烷_2_基）醯胺， .反-4-{5-[4-(2,2-二甲基丙基）哌嗪-基]吡啶_2_基卜3,4_ 二氫·2Η-喹啰啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， 反-4-{5-[4-(2-甲氧基(甲氧基甲基）乙基）哌嗪_丨_基]„比 咬-2-基}-3,4-二氫_2Η-喹嘮啉·ΐ -甲酸（5-羥基金剛烷-2- 基）醯胺， •反-4_{5·[4-(3·甲氧基丙基）哌嗪_1_基]吡啶_2-基}-3,4-二 氮_2Η_^Ρ亏琳_1·甲酸（5-羥基金剛烷-2-基）酿胺， .反-4-{5-[4-(3-甲基丁醯基）哌嗪_丨_基]吡啶_2_基卜3,4•二 氫-2H-喹吟啉_丨_甲酸（5_羥基金剛烷·2_基）醯胺， .反-4-[4-(4-(甲烷磺醯基）哌嗪_卜基）苯基]_3 4二氫_2H_ 喹p号啉-1-曱酸（5-(乙醯基胺基）金剛烷_2_基）醯胺， •反-4-{5-[4-(2-曱氧基乙烷磺醯基）哌嗪_丨_基]D比啶_2基}· 3.4- 二氫-2H-喹噚啉_ι·甲酸（5_羥基金剛烷_2_基）醯胺， .反-4-{5-[4-(2,2-二甲基丙醯基）略„秦_ι_基]β比咬_2基卜 3.4- 二氫-2Η-喹啰啉-1_甲酸（5_羥基金剛烷_2基）醯胺， .反-4-(4,4-二氟-3,4,5,6-四氫-2Η-1，3’-聯"比咬·6，-基）-3,4- 二氫-2Η-喹呤啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷_2_基）醯胺， •反-4-(4-(吡咯啶-1-基）-3,4,5,6-四氫·2Η-1，3'-聯吡啶-6，- 基）-3,4-二氫-2Η-喹呤啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷_2_基）醯 胺， .反_4-[5-(5-環丙烷磺醯基-2,5-二氮二環[2.2.1]庚-2_基）吡 啶-2-基]-3,4-二氫-2Η-喹呤啉-1-曱酸羥基金剛烷_2_ 基）醢胺， -19· 137624.doc 200936136 .反_4·{6-[4-(5-羥基金剛烷-2-基胺甲醯基）-3,4-二氫-2H-喹崎淋·1-基]-0比咬-3-基}旅嗪-1-曱酸第三丁酯， .反_4_{4-[4-(2-甲氧基乙基）哌嗪-1-基]苯基卜3,4-二氫-2Η-喧号啉-1-甲酸（5·胺曱醯基金剛烷-2-基）醯胺’ .反·4-[5-(4-(甲炫績醯基）0辰唤-1-基-甲基°比0定-2-基]- 3.4- 二氫-2H-喹崎淋-1·甲酸（5-胺甲醯基金剛貌-2-基）酿 胺， .反-2-(4-{4-[4-(5-胺甲醯基金剛烷-2-基胺甲醯基）-3,4-二 ❹ 氫_211-喧崎你_ 1 -基]-苯基}略°秦-1 ·基）_2_曱基丙酸’ .反-4-(4-(第三丁基）-3,4,5,6-四氫-211-1，3|-聯0比咬-6'-基）- 3.4- 二氫-2H-喹4啉-1-曱酸（5-胺曱醯基金剛烷-2-基）醢 胺， .反-4-(4-(°比洛咬-1-基）-3,4,5,6-四氫-211-1，3’-聯 B比咬-6’-基）-3,4-二氫-2H-，P号啉-1-甲酸（5-胺曱醯基金剛烷-2-基） 醯胺， .反_4-[5-(4-(乙烷磺醯基）哌嗪-1-基）吡啶-2-基]-3,4·二氫-2Η-喹噚啉-1-甲酸（5-胺曱醯基金剛烷-2-基）醯胺， .反-4-[5-(4-(甲炫績酿基）略唤-1-基）-6 -甲基β比β定-2-基]- 3.4- 二氫-2Η-喹哼啉-1-甲酸（5-胺曱醯基金剛烷-2-基）醯 胺， .反-4-(4,4 -二氣-3，4,5,6 -四氣-2Η-1，3’ -聯 η比咬-6’ -基）-3,4-二氫-2H-喹哼啉-1-曱酸（5-胺曱醯基金剛烷-2-基）醯胺， .反_4-{4·[4-(2-羥基-1，1-二甲基乙基）哌嗪-1-基]苯基}- 3.4- 二氫-2H-喹哼啉-1-曱睃（5-胺甲醯基金剛烷-2-基）醯 137624.doc -20- 200936136 胺， .反-4-{5-[4-(丙烧-2 -績酿基）旅唤-1-基]-D比咬-2-基}-3,4-二氫-2H-喹哼啉-1-甲酸（5-胺曱醯基金剛烷-2-基）醯胺， .反-4-(5-(嗎琳-4-基）-°比 α定-2-基）-3,4 -二風J-2H -喧’亏嚇-1_ 甲酸（5-胺甲醯基金剛烷-2-基）醯胺， .反_4-[5-(4-(甲烷磺醯基）哌嗪-1-基）-4-曱基》比啶-2-基]- 3.4- 二氫-2H-喹哼啉-1-甲酸（5-胺曱醯基金剛烷-2-基）醯 胺，
    .反-4-(4-三氟曱基-3,4,5,6-四氫-211-1，3'-聯吡啶-6'-基）- 3.4- 二氫-2H-喹呤啉-卜曱酸（5-胺曱醯基金剛烷-2-基）醯 胺， .反-4-(4-(第三丁基）-3,4,5,6-四氫-2H-1，3'-聯吡啶-6’-基）- 3.4- 二氫-2H-喹嘮啉-1-甲酸（5-羥基金剛烷-2-基）醯胺， .反-4-[5-(4-異丁基娘α秦-1 -基）σ比π定-2 -基]-3，4 -.一風-2 Η -啥 哼啉-1-曱酸（5-胺曱醯基金剛烷-2-基）醯胺， .反-4- [5-(4-(環丙基甲基）派°秦-1 -基）0比咬-2-基]-3,4-二風_ 2Η-喹崎啉-1-甲酸（5-胺甲醯基金剛烷-2-基）醯胺， .反_4-{5-[4-(2,2,2-三氟乙基）哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3,4-二氫-2Η-喹嘮啉-1-甲酸（5-胺甲醯基金剛烷_2_基）醯胺， •反-4-[5-(4-(第三丁基）旅°秦-1-基）°比°定-2 -基]-3,4-二風-2Η-喹吟啉-1-甲酸（5-(羥基甲基）金剛烷-2-基）醯胺， .反-4-[5-(4-(第三丁基）旅唤-1-基）°比咬-2-基]-6,7-二氣- 3.4- 二氫-2Η-喹呤啉-1-曱酸（5-胺甲醯基金剛烷-2-基）醯 胺， 137624.doc -21 - 200936136 .反_4-{5-[4-(2,2-二甲基丙醯基）哌嗪-1-基]°比啶-2-基}-3,4-二氫-2H-喹噚啉-1-甲酸（5-胺甲醯基金剛烷-2-基）醯 胺， •反_4-[5-(4-(第三丁基）哌嗪-1-基）嘧啶-2-基]-3,4-二氫-2H-喹哼啉-1-甲酸（5-胺甲醯基金剛烷-2-基）醯胺， .反_4-[5-(4-(環丙烷磺醢基）哌嗪-1-基）"比啶-2-基]-3,4-二 氫-2H-喹噚啉-1-曱酸（5-氰基金剛烷-2-基）醯胺， .反-4-[5-(1-(第三丁基）哌啶-4-基氧基）°比啶-2-基]-3,4-二 © 氫-2H-喹呤啉-1-曱酸（5-胺曱醯基金剛烷-2-基）醯胺， .反-{6’-[4-(5-胺甲醯基金剛烷-2-基胺曱醯基）-3,4-二氫-211-喹哼啉-1-基]-3,4,5,6-四氫-211-1,3'-聯吡啶-4-基}-乙 酸曱酯， .反-6’-[4-(5-胺曱醯基金剛烷-2-基胺甲醯基）-3,4-二氫-2H-喹哼啉-1-基]-3,4,5,6-四氫-211-1,3’-聯吡啶-4-甲酸乙 酯， .反_4-[5-(4-異丙基哌嗪-1-基）吡啶-2-基]-3,4-二氫-2H-喹 噚啉-1·甲酸（5-胺甲醯基金剛烷-2-基）醯胺， .反-4-(1，-(第三丁基）-1',2’，3，，4’，5|,6’-六氫-3,4’-聯吡啶-6-基）-3,4-二氫-2H-喹嘮啉-1-甲酸（5-胺曱醯基金剛烷-2-基） 酿胺， .反-{6·-[4-(5-胺曱醯基金剛烷-2-基胺甲醯基）-3,4-二氫-2H-喹哼啉-1-基]-3,4,5,6-四氫-2H-1，3'-聯吡啶-4-基}乙 酸， .反_6·-[4-(5-胺甲醯基金剛烷-2-基胺甲醯基）-3,4-二氫- 137624.doc -22· 200936136 2H-喹噚啉-1-基]·3,4,5,6·四氫-2H-1，3'_聯吡啶_4·甲酸， .反-2-(4-{6-[4-(5-胺甲醯基金剛烷基胺曱醯基）_3,4_二 氫-2Η-喹哼啉-1-基]_吡啶_3_基}•哌嗪4·基）2曱基丙酸 乙醋， •反-4-(4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫·2Η-1，3，-聯吡啶-6，-基） 3.4- 二氫-2Η-喹噚啉-1-甲酸（5·胺甲醯基金剛烷_2•基）醯 胺， .反_4-{5·[4-(2,2·二氟環丙基甲基）哌嗪_丨·基]吡啶_2_基卜 3.4- 二氫-211-喹噚啉-1_甲酸（5_胺甲醯基金剛烷_2_基）醯 胺， .反-4- {5-[4-(二氟甲燒績醯基）嘛嗪_基]0比咬_2_基卜3,4_ 二氫-2Η-喹哼啉-1-甲酸（5-胺甲醯基金剛烷_2_基）醯胺， .反-4-{5_[4-(3,3,3-三氟丙基）哌嗪基]吡啶_2_基卜3,4_ 二氫-2Η-喹吟啉-1-甲酸（5-胺甲酿基金剛烷_2_基）醯胺， .反-4-{5-[4-(2-(甲院磺酿基）乙基）派D秦小基]η比咬_2_基卜 3.4- 二氫-2Η-喹嘮啉-1-甲酸（5_胺甲醯基金剛烷_2_基）醯 胺， .反_4-{5-[4-(1-乙基丙基）哌嗪基]吡啶_2_基卜34_二氫_ 2Η-喹呤啉-1-甲酸（5-胺甲醯基金剛烷_2_基）醯胺， •反-4-[5-(1，1-二側氧基_ιλ6_硫代嗎啉_4•基）吡啶_2·基]· 3.4- 二氫-2Η-喹，号啉-1·甲酸（5_胺甲醯基金剛烷_2_基）醯 胺， .反-4-{5-[4-(四氫哌喃-4·基）哌嗪_ι_基]吡啶_2_基}-3,4-二 氫-2Η-喹噚啉-1·曱酸（5-胺甲醯基金剛烷_2_基）醯胺， I37624.doc -23- 200936136 •反-4-[5-(4-(環丙烷磺醯基）哌嗪-1-基）-3-甲基吡啶-2-基]_ 3.4- 二氫-2H-喹哼淋-1·甲酸（5-胺曱醯基金剛烷-2-基）醯 胺， .反-4-{5-[4-(2 -經基一甲基乙基）-派唤-1·基]0tb〇定-2· 基}-3,4-二氫_2H-喹哼啉-1-曱酸（5-胺曱醯基金剛烷-2-基） 酿胺， .反-4- {5-[4-(2-氟-1,1-二曱基乙基）旅嗓-1-基]吼咬-2-基}· 3.4- 二氫-2H-喹，号啉-1-甲酸（5-胺曱醯基金剛烷-2-基）酿 ® 胺， .反-4-[5-(4-(三氣曱统續酿基）旅噪_ι·基）”比咬_2_基]_3,4_ 二氫-2H-喹吟啉-1-曱酸（5-胺甲醯基金剛烷_2_基）醯胺。 14. 一種製備如請求項1至13中任一項之式⑴化合物之方 法’其特徵在於使式（IV)化合物：
    Re (IV) 其中 A Ar! Ar2、Rla，b，c、R2a，b,c及 係如請求項 1 至 6 及9至12中任一項所定義且Lg表示離去基，與式（V)化人 物反應： σ 15. (V) R3 其中R3及R4係如請求項i、7、8及1〇至12中任 定義。 如凊求項14之製備方法’其特徵在於該式(IV)化合 項所 物係 I37624.doc •24· 200936136 藉由式（II)化合物：
    及9至12中任一項所定義，與式Lg-CO-Lg之化合物在鹼 存在下反應而獲得，其中Lg表示離去基。 16. —種製備如請求項i至13中任一項之式⑴化合物之方 法，其中A表示一鍵，該方法之特徵在於使式（χχνπ)化 合物：
    (XXVII) '、中 Ari Rla，b、R2a，b、R3及 Κ·4係如請求項 1、3、5、 7、8及10至13中任一所 ^項所疋義且V表示離去基，與式
    (XVI)化合物在有機金屬催化劑及鹼存在下反應： (XVI) Di^r-R8 其中Rle、R2jr8係如請求項ι、4、6、9錢至 13中任-項敎義且0表示有機金屬基團。 17. —種製備如請求項1至13中 一 、土 甘* γ» * 項之式⑴化合物之方 法’其中R4表示醯胺官能基， 項方法之特徵在於你七 (XXXIX)化合物： 竹傲社於使式 137624.doc -25· 200936136
    其中 A、ΑΓι、Ar2、RUb c、R2ab c、m8 係如請求項 1至7及9至13中任一項所定義；與式（χχχνι)化合物& NReR7在肽偶合劑及鹼存在下反應，其中心及&係如請 求項1所定義。 18· —種製備如請求項1至13中任一項之式⑴化合物之方 法’其特徵在於使式（XLII)化合物： R 1a.
    (XLII) R2a 0 Rj，"m
    N-H R, 其中Ru、R2a、R3及R4係如請求項J、5、7、8及1〇至 13中任-項所定義，與式(VII)化合物在有機金屬催化劑 及鹼存在下反應：
    (VII) ^1b ^2b R/c ^ ❹ 其中 A、Ar,、Ar2、Rlb，c、R2b e及 如請求 $ n 1Q 3、4、5、6、9及1〇至12中任一項所定義且又為離去基。 •一種製備如請求項1至13中任-項之式⑴化合物之方 7其中Μ為派嗪基，A為一個直接與該旅嗪之兩個氧 =個連接之單鍵’一底嗓之另-氣原子連接， 琢方法之特徵在於使式（LII)化合物： 137624.doc -26· 200936136
    4、6、9及10至12中任一箱私〜Μ ., 項所疋義，與式（LIII)化合物！^g_ RIc在鹼存在下反應，或與化合物（LIV)〇=R|。在還原劑存 在下反應。 〇 20. 一種製備如請求項1至13中任一項之式（I)化合物之方 法’其中R4為鹵素原子，該方法之特徵在於使式（LVI)化 合物：
    ❹ 21. 1至7及9至12中任一項所定義；與鹵化劑反應。 式（II)及（IV)之化合物：
    137624.doc -27- 200936136 項1至6 其中A、Ar,、Ar2、R丨a，b，c、R2a b。及尺8係如請求 及9至12中任一項所定義且Lg表示離去基。 22. 一種式（XXVII)化合物：
    (XXVII) 其中 Ari、Rla，b、R2a，b、R3及 R4係如請求項 1、3、5、 7、8及10至12中任一項所定義且v表示離去基。 23. —種藥劑，其特徵在於包含如請求項中任一項之 式⑴化合物或此化合物與醫藥學上可接受之酸或鹼之加 成鹽或該式（I)化合物之溶劑合物。 24. —種醫藥組合物，其特徵在於包含如請求項丨至13中任 一項之式（I)化合物或此化合物之醫藥學上可接受之鹽或 溶劑合物，及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。 25. —種如請求項1至13中任一項之式⑴化合物之用途，其 係用於製造藉由增強免疫系統之效用來治療及預防肥 胖、糖尿病、微循環病症、抗胰島素症、代謝症候群、 庫欣氏症候群（Cushing’s syndrome)、高血壓、動脈粥樣 硬化、認知病症及癡呆、青光眼、骨質疏鬆症、脂肪營 養不良、心肥大、心機能不全、肝病及一些傳染病，或 藉由促進癒合來治療及預防創傷的藥劑。 137624.doc -28- 200936136 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    137624.doc
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