TW200934533A - Antimicrobial N-halogenated amino acid salts - Google Patents

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200934533 九、發明說明： 相關案的交又引述 5 Ο 10 15 ❹- 20 本申請案基於35 U.S.C. §119、主張於2008年2月1曰提 申之美國臨時專利申請案案號61/025,516的優先權，其等之 全部内容被併入本文中以作為參考資料。 t發明所Λ之技術領域2 發明領域 本發明係有關抗微生物藥Ν-鹵化胺基酸鹽類以及，特 別地，此等胺基酸的鱗和四級銨鹽。本發明進一步地有關 用於製造此等胺基酸鹽類之改良的方法。 L先前技術3 發明背景 已知Ν-鹵化胺基酸化合物具有值得嚮往的抗微生物 的性質，包括：抗細菌的、抗感染的、抗真菌的，以及/或 抗病毒的性質。許多此等Ν-鹵化胺基酸化合物係被揭露於 美國專利申請案公開號：2005/0065115和2006/0247209之 内，其等之全部内容被併入本文中以作為參考資料。發明 人近來的成果已經導致於共審查美國臨時申請案案號 60/915,291中說明的改良的Ν-鹵化胺基酸化合物。 其内揭露的某些抗微生物調配物係包含一相轉移劑 與一種Ν-鹵化胺基酸，以及一般而言具有相關於以前已知 的N-i化胺基酸化合物與調配物之改良的功效和安定性。 舉例而言，一種N-鹵化胺基酸，N-氯牛磺酸，以及一胺， 5 200934533 例如：氣化銨’的組合已經於文獻中顯示具有比N—氣牛石黃 酸單獨更大的抗微生物活性。Gottardi，等人，Med Vol. 21:597-605, 1996。此效應似乎係由任何未經取代的一 級或二級胺所造成的，於某些事例中由於氣牛確酸的轉 5 鹵化(transhalogenation)之氯胺化合物的形成。然而，Ν氣 牛磺酸自身與氣化銨之組合不是安定的。並且，N_氣牛績 酸和氣化銨的組合之增加的抗微生物活性不是衍生自N-氣 牛續酸部分自身，而是來自一擁有抗微生物的性質之額外 的化學部分的形成。N-氣牛績酸和氨或是任何一級或二級 10 胺的組合因而不擁有一可銷售的產物所需要的必需的安定 性和保存期限。 目前製造某些N-鹵化胺基酸化合物，例如2,2-二甲基 -Ν,Ν-二氣牛橫酸，的方法通常合併無效率的及/或困難的純 化、沉澱及/或單離的步驟。一些Ν-鹵化胺基酸化合物對於 15 單離步驟，例如：溶劑移除，是相當易反應且敏感的。於 是，製造此等化合物之改良的方法是值得嚮往的。 t發明内容3 發明概要 本發明一般而言係有關N- _化胺基酸鹽類。本發明的 20 組成物和調配物係具有優良的抗微生物活性，以及容許使 用低濃度的N-鹵化胺基酸鹽類。而且，本發明的某些鹽類 組成物使用改善產率和降低製造成本的改良的方法。 本發明之一較佳的鹽係2,2-二甲基-N，N-二氯牛績酸 的一陽離子鹽。本發明的實施例預期的陽離子鹽是相轉移 200934533 劑，例如，但不限於：錢或鏔鹽。氫氧化四丁基錄(tbah) 和鱗鹽’例如：氣化四丁基磷(TBPC)係特別佳的。相轉移 劑包括與N-鹵化胺基酸形成離子對之化合物。 本發明的一個實施例是一種具有抗微生物活性之調 5 配物，其包含一種N-鹵化胺基酸鹽類。 本發明的又另一個實施例係一種用於形成2,2-二甲基 -N，N-二氣牛磺酸的四丁基鳞鹽之改良的方法。 本發明的另一個實施例係一種用於產生和純化2,2-二甲基-Ν，Ν·二氣牛磺酸的方法，其係藉由形成2,2-二甲基 10 -Ν，Ν-二氣牛磺酸的四丁基鱗鹽。此方法的一優點是該鹽形 式能使用有機溶劑萃取予以單離，取代對某些化合物可能 是有問題的蒸發或其他的單離方法。 前述的簡短概要概括地說明本發明的某些實施例之 特徵和技術優點。額外的特徵和技術的優點將於隨後的本 15 發明的詳細說明之中予以說明。據信是本發明的特色之新 穎的特徵將由本發明的詳細說明而更加地瞭解。然而，於 本文中提供的圖示係意欲要幫助闡釋本發明或協助發展對 本發明的瞭解’以及不意欲成為本發明的範疇之定義。 【實施方式3 20 較佳實施例之詳細說明 I.定義 除非用別的方式定義，本文中所使用的技術性和科學 性術語具有如同本技藝中具有通常技術的一個人所通常瞭 解的相同意義。 7 200934533 如本文中使用的’術語“抗微生物的”係提及殺死或是 抑制微生物（要包括，沒有限制：細菌、病毒、酵母、真菌、 孢子、原生動物'寄生蟲，等等。）的生長，或是減弱或根 絕一微生物感染之能力。 5 如本文中使用的，術語‘‘主體，，係提及一人類或是指非 人類的馴養或非馴養的動物(例如：靈長類、哺乳動物、脊 椎動物、無脊椎動物，等等）。術語“主體”和“病人，，於本文 中可以交換地使用。 如本文中使用的，術語”治療（treatment)，，、"治療 10 (treating)" ’和類似物係意指獲得一所欲的藥學及/或生理學 的作用。所欲的作用可以是，沒有限制，於某些用法上是 一疾病或感染的預防及/或可能在一疾病或感染的部分或 完全的痊癒及/或可歸因於疾病或感染之不利的作用方面 係有療效的。 15 IL方法和調配物 本發明的N-鹵化胺基酸鹽類之陰離子具有下列的通 式·

R1 N^~[chJ- R5 l + R4-Q-R6 200934533 5 e 10 15 ❹- 20 其中X是一或多個鹵素以及IU、R2、R3、R4、R5， 和R6是本技藝中具有技術的那些人所知道的非極性、非帶 電極性的，和帶電極性的胺基酸以及胺基酸衍生側鏈之任 何一個，包括，但不限於：统基和芳基基團。A係代表一 酸，例如：一羧酸、磺酸、磷酸、硼酸或是本技藝中具有 技術的那些人所知道的其他酸。介於胺和酸之間可能有— 或多個碳原子，以及各個碳可以含有一或多個R取代基。 Q係代表磷或氮。 本發明之較佳的N-鹵化胺基酸鹽類具有下列的結 構：鹵素胺基團-安定者-聯結者-酸，其中（a) 素胺，，是 N-鹵素或是Ν,Ν-二_素(例如：_NHC1或是-NCI2) ; (b) “安 定者”包含連接至緊鄰著齒素胺基團的碳之側鏈（例如： 氫、-CH3、低級烧基、基團-COOH或是一個C3_6環燒基 環）；（3) “聯結者，，是烷基或是環烷基；以及（d) “酸”是下 列的其中一個：coo' scv，p〇3·，bo2-，以及本技藝中具有 技術的那些人所普遍知道的此等酸之全部藥學上可接受的 鹽類，包括，但不限於：鱗鹽和四級銨鹽。 本發明之最佳的N-鹵化胺基酸鹽類是下列的四丁基 鱗鹽：2,2-二曱基-N，N-二氯牛磺酸，藉由用羧酸、磷醆、 硼酸，等等取代績酸基團而形成的2,2-二甲基-N，N-二氣牛 磺酸的類似物，2,2-二烷基-N，N-二氣牛磺酸及類似物，以 及2,2-R-N，N-二氯牛磺酸，其中R係一脂族的或芳香族的 側鏈。較佳的N-鹵化胺基酸的甲基基團可以以烷基、芳基、 苯甲基’或是其他的烴環或非環基團予以取代。 9 200934533 本發明的N-鹵化胺基酸鹽類之較佳的陽離子是四級 銨離子和鱗離子以及，包括，但不限於：四丁基鱗(TBP)、 四丁基錢(TBA)、四丙基銨(TPA)、十六基三甲基錢、十二 基三乙基銨以及其等之組合。 5 可以使用於本發明的N-鹵化胺基酸鹽類的之其他的 陽離子包括苯扎（benzalkonium)陽離子以及不同碳鏈長度 之同系物和類似物。此等苯扎化合物，包括，但不限於： 苯扎、苯多錄(benthonium)、西他敍(cetalkonium)、西曲銨 (cetrimonium)、西 n比錢（cetylpyridinium)、司拉錢 10 (stearalkonium) ’以及此等化合物的同系物和類似物，包 括：各種各樣的鏈長度之親脂部分。具有4至1〇個碳親脂 鏈的本札同系物係特別佳的苯扎(benZylk〇niUIn)陽離子。 鱗陽離子，包括，但不限於：自1至22個碳的各種各樣的烷 基鏈長度，包括：本技藝中具有技術的那些人所知道的未 15飽合的和芳香族的烷基取代基，之四烷基鱗。非限制性實 例是四丁基鱗和苯甲基癸基二甲基鱗。 III.應用 本發明特別地係針對治療具有或是有一微生物組織 感染之風險的哺乳動物以及人類主體。與本發明的方法符 20合的可以治療或預防的微生物組織感染係參閱J. P. Sanford 等人，'The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2007 37th Edition (Antimicrobial Therapy, Inc.)。可以由本 發明的實施例治療的特定的微生物組織感染包括由細菌、 病毒、原生動物、真菌、酵母、孢子，以及寄生蟲所造成 200934533 的該等感染。本發明也特別地針對治療眼的、耳部@ 膚的、上呼吸道、肺/下呼吸道、食道，和鼻的/寶感染 抗微生物調配物以及方法。 Λ 本發明的某些實施例對於治療眼的組織感染是_ 有用的。可以使用本發明的調配物與方法予以治療的阳 病況的之實例包括結膜炎、角膜炎、瞼緣炎、、6又的 八 凝囊炎 (dacyrocystitis)、瞼腺炎以及角膜潰瘍。本發明的方、去與$ 配物亦可以於產生感染的風險之各種各樣的眼的外科手術 程序中用於預防疾病。 ^ ❹ 10 耳部和鼻/竇組織感染也可以藉由本發明的實施例予 以治療。可以使用本發明的調配物與方法予以治療的耳的 病況之實例包括外耳炎和中耳炎，包括鼓膜已經破裂或是 已經移植通氣管的那些情況。可以使用本發明的調配物與 方法予以治療的鼻/竇的病況之實例包括鼻炎、竇炎、鼻部 15以及受到手術影響的鼻或竇組織之情況。呼吸道感染和致 Q. 病因子之實例包括肺炎、流行性感冒、支氣管炎、呼吸道 融合病毒，等等。 树_實_可㈣於料表面，特概於保健相 關的結構，例如··醫院、獸醫的診所、牙醫和醫療機構， 2〇以及應用，例如手術儀器的消毒，例如：解剖刀、電子儀 器，等等。手術儀器能用本發明的某些調配物予以塗覆以 在手術之月(j提供無菌的塗層。本發明的某些實施例可以用 於公共區域的消毒，例如：學校、公共運輪設施、餐應、 旅館和洗衣店，以及家庭的表面之消毒，例如：盟洗室、 11 200934533 水槽’和廚房區域。 _ 本文中所說明的某些調配物可以用於消毒及/或清潔 隱形眼鏡，依照本技藝中具有技術的那些人所知道的方 法。更明確地，自一病人的眼睛移除隱形眼鏡以及接而浸 5沒於此等調配物内歷時足夠的消毒鏡片的時間。消毒及/或 清潔典型地需要浸泡鏡片於該調配物内歷時大概至4至6 小時。 - 本發明的其他的實施例也可以用於一主體的皮膚和 身體組織表面之消毒或治療溶液内，提供對抗細菌、真菌、 響 10病毋、原生動物，等等的抗微生物活性。此治療可以是預 防疾病的或是可以用來治療有一或多個種類的致病因子存 在的受感染的身體組織或是傷口。此等實施例也可以用於 治療由細菌、真菌、病毒、原生動物，等等所造成的皮膚 疾病。此等實施例可以包含具有一或多種配於—合適於局 15部的使用之載劑中的N_画化胺基酸與相轉移劑之調配物。 皮膚之消毒溶液對於消毒手是特別有用的，特別地於保健

以及不衛生的餐具。消毒對於手術的工具也可以是有帛 G 的，用於保健提供者以及要提供一手術的主體之乾淨的場 地二者。 20 本發明的某些實施例可以使用於治療甲癖 (onychomycosis)。曱癬係提及指甲板被一真菌的侵襲。感 染可以是由於-皮癬菌、酵母，或是非皮癖。術語” 甲癖(tinea unguium) ”明確地用於說明侵襲性皮癬菌曱癬°。 有關係的皮癖菌，包括，但不限於：絮狀表皮癖菌 12 200934533 //occoswm)、羊毛狀小芽胞菌（MicmyporM/w awi/ow、犬小芽胞菌（从·cmsporwm cam\s)、石膏樣小芽 胞菌（Microsporum gypseum)、鬚瘡毛癬菌（Trichophyton mentagrophytes) ' ^{Trichophyton rubrum) ' ^F· ^ 5 ❹ 10 15 ❹ 20 毛癬菌（Trichophyton schoenleinii)、斷髮0 菌（Trichophyton ί〇«·ΪΜΓβ«ί)。可以造成甲癖的額外的真菌，包括，但不限於： 枝頂孢徽屬 〇4cre/wo«z'ww spp.)、麵菌屬spp.)、 念珠菌屦（Candida spp.)、災嫌抱菌(FusaHum oxysporum)、 小帚樣黴菌£»revi’caw/i\s)、加拿大曱癖 (Onychocofa Canadensis)，以及雙間柱頂抱（Scytalidium dimidiatum)。 本發明的實施例也可以用來預防疾病性地預防透過 一致病因子之一組織的感染。於此等實施例中，有感染風 險的一組織係與本發明的一種調配物接觸。 A. 劑量 片語"藥學有效量”是一技術認可的術語，以及係提及 當併入至本發明的一種藥學調配物時，以一合理的利益/風 險比率產生適用於任何醫學的治療某些所欲的作用之一藥 劑的量。有效量可以取決於像是：待治療的疾病或是致病 因子、待投藥的特定的調配物，或是疾病或感染媒介的嚴 重丨生之此專因子而變化。 片語”藥學上可接受的"是技術認可的以及提及調配 物、聚合物和其他的材料及/或劑量形式，其等係合適用於 /、人類和動物的組織接觸以及沒有過度的毒性、刺激、過 13 200934533 敏反應，或其他的問題或是併發症，相稱於一合理的利益/ 風險比率，當由本技藝中具有通常技術的一個人決定時。 於特疋的實施例中，一種調配物係予以1天一次投 藥。然而，本發明的調配物也可以予以調配用於以任何頻 5率的投藥，包括：一週一次、每5天一次、每3天一次、 每2天一次、i天一次、i天二次、i天三次、i天四次、i 天五次、1天六次、1天八次、每小時，或是任何更大的頻 率。此給藥頻率也取決於治療的攝生法而歷時變化的持續 期間。特定的治療攝生法之持續期間可以由給藥一次變化 10至延伸歷時數個月或數年的攝生法。本技藝中具有通常技 術的一個人會熟悉一特定徵兆的治療攝生法之決定方式。 涉及此決定方式的因子包括待治療的疾病、主體之特定的 特性’以及特定的抗微生物調配物。 Β·調配物 15 除一種Ν-函化胺基酸鹽類之外，本發明的調配物選擇 性地包含一或多種賦形劑。一般用於藥學調配物之賦形 劑，包括，但不限於：滲透劑、保存劑、螯合劑、緩衝劑、 界面活性劑以及抗氧化劑。其他的賦形劑包含溶解劑、安 定劑、提升舒適劑、聚合物、軟化劑、pH調整劑及/或潤滑 20 劑。種種的賦形劑的任何一個可以使用於本發明的調配物 中，包括：水；水和水可混性溶劑的混合物，例如C1_C7_ 烷基醇；包含自0.5至5%無毒的水溶性聚合物之植物油戈 礦物油；天然的產物，例如藻酸、果膠、黃蓍膠、梧桐膠' 黃原膠(xanthan gum)、鹿角菜膠(carrageenin)、洋菜、和阿 200934533 5 ❹ 10 15 ❹ 20 拉伯膠；澱粉衍生物，例如殿粉醋酸鹽和羥丙基澱粉，以 及還有其他合成的產物，例如：聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶 酮(？〇1丫乂丨1^1町〇*〇1丨(1〇狀）、聚乙烯甲基醚、聚氧化乙烯，較 佳地經交聯的聚丙烯酸以及此等產物的混合物。賦形劑的 濃度’典型地’ N-鹵化胺基酸鹽類之1至100,000倍的濃 度。於較佳的實施例中，賦形劑係以其等對N_鹵化胺基酸 鹽類之遲鈍性為基礎予以選擇。 合適的滲透性調節劑，包括，但不限於··甘露糖醇、 氣化鈉、甘油（glycerin)、山梨糖醇和類似物。合適的緩衝 劑，包括，但不限於：磷酸鹽、硼酸鹽、醋酸鹽和類似物。 合適的界面活性劑，包括，但不限於：離子和非離子界面 活性劑’雖然非離子性界面活性劑係較佳的，RLM 100， POE 20鯨躐硬脂基醚，例如：proc〇i® CS20和泊洛沙姆 (poloxamer) ’例如：Plunmic® F68。合適的抗氧化劑，包 括，但不限於：亞硫酸鹽、抗壞血酸鹽、丁基化羥基苯甲 醚（butylated hydroxyanisole) (BHA)以及丁基化羥基曱苯 (butylated hydroxytoluene) (BHT) ° 本文中所提出的調配物可以包含一或多種保存劑。此 等保存劑之實例包括對經苯甲酸醋（p-hydroxybenzoic acid ester)，硫柳酸之烧基-汞鹽，例如硫柳采(thiomersal)，确酸 苯汞，乙酸苯汞，硼酸苯汞，過硼酸鈉，亞氣酸鈉，羥苯 甲酸酿（Parabens) ’例如：經苯甲酸曱醋（methylparaben)或 羥苯甲酸丙酯，醇，例如：氣丁醇、苯甲基醇或笨乙醇， 脈衍生物，例如：聚六亞甲基雙脈（polyhexamethylene 15 200934533 biguanide)，過棚酸鈉，或山梨酸。於某些實施例中，調配 物可以是自我保存、不需要任何保存劑的。 關於竇和呼吸道感染應用之用途，合適於氣溶膠的形 成之調配物吁以利用噴霧器或本技藝中具有技術的那些人 5 所熟知的其他此等的裝置而使用。 一些本發明的調配物係眼地合適用於一主體的眼晴 之施用。關於眼的投藥，調配物可以是一溶液、一懸浮液、 一凝膠，或是一軟膏。於較佳的態樣中，包括N—鹵化胺基 酸與脂族酸的調配物會以配於水溶液内的滴劑的形式予以 10調配以局部的施用至眼晴。術語"水的（aqueous) ”典型地表 示一水的調配物’其中以水的重量計賦形劑是>50%，更佳 地>75%以及，特別地>9〇%。此等滴劑可以從一單一劑量 安瓶予以遞送’單一劑量安瓶可以較佳地是無菌的以及因 而不需要調配物的抑制細菌的組份。任擇地，滴劑可以從 15 一多劑量瓶予以遞送，多劑量瓶可以較佳地包含一裝置， 其當調配物被遞送時自調配物萃取任何保存劑，此等裝置 為本技藝中已知的。 於其他的態樣中，本發明的組份可以以一濃縮的凝膠 或一相似的載劑予以遞送至眼睛，或是為放置於眼瞼之上 20的可溶解的插入物。於再其他的態樣中，本發明的組份可 以以軟膏、油包水型與水包油型乳劑予以遞送至眼睛。 關於至眼睛之局部的調配物，調配物較佳地是等滲壓 的，或是稍微地低滲性俾以與由蒸發及/或疾病所造成的淚 液之高滲性抵抗。此可能需要一滲透劑以使得調配物的滲 16 200934533 5 ❿ 10 透重量莫耳濃度到達或接近每公斤210-320毫滲透重量莫 耳濃度(mOsm/kg)之一位準。溶液的pH可以落在3.0至 8.0之眼的可接受的範圍内。本發明的調配物一般而言具有 落在220-320 mOsm/kg的範圍内的滲透重量莫耳濃度，以 及較佳地具有落在235-300 mOsm/kg的範圍内的滲透重量 莫耳濃度。眼的配方一般而言會予以調配成無菌的水溶液。 於某些實施例中，N-i化胺基酸鹽類係予以調配於一 種包含一或多種淚液替代物之調配物中。種種的淚液替代 物是本技藝中已知的以及，包括，但不限於：單體多元醇， 例如，甘油、丙二醇，和乙二醇；聚合物多元醇，例如： 聚乙二醇；纖維素酯，例如：羥丙曱基纖維素、羧曱基纖 維素鈉和羥丙基纖維素；葡聚糖，例如：葡聚糖70 ;乙烯 聚合物，例如聚乙烯醇；以及卡波姆(carbomer)，例如卡波 姆934P、卡波姆941、卡波姆940和卡波姆974P。某些本 15 ❹― 發明的調配物可以與隱形眼鏡或是其他眼的產物一起使 用。 於一些實施例中，本文中所提出的調配物具有 0.5-100 cps，較佳地0.5-50 cps，以及最佳地1-20 cps的黏 性。此相對低的黏性確保產物是令人舒適的，不造成模糊， 20 以及在製造、轉移和裝填作業的期間易於加工。 本文中所說明的N-鹵化胺基酸鹽類可以被包括於具 有除抗微生物活性之外的活性之各種各樣類型的調配物 内。此等調配物之實例包括：眼的藥學調配物（例如，眼睛 的滑潤產物和人工淚液）、收斂劑、局部的消毒劑（單獨或是 17 200934533 與其他的抗微生物劑組合，例如，舉例而言，優碘，等等） 諸如此類。 - 為了有效地治療的各種各樣的微生物感染以及最小 . 化副作用，一調配物的抗微生物活性應該增加至最大限声 5的以便使用活性組成部分的最小量。本發明的抗微生物= 配物之活性是該抗微生物劑本身的結果；除了队鹵化胺基 _ 酸鹽類（於某些實施例中）之外的調配物組份通常造成彳艮少 的作用。 也預期到包含本發明的調配物之組成部分的濃度是 響 10可以變化的。於非限制性的態樣中，百分比可以以總 物的重量或是體積計算。本技藝中具有通常技術的—個人 會瞭解到該等濃度能端視一提供的調配物内的組成部分之 添加、取代，及/或減去而變化。 較佳的調配物係使用一維持調配物於大約3的pH至 15大約8·0的PH之脂族酸緩衝系统予以製備。於某些實施例

中，具有符合調配物會被施加或分配的組織之生理學的pH 之局部的調配物（特別地局部的眼的配方，如上指出的）是較 佳 於本發明的某些實施例中’―種調配物能以一 2部分 2〇的系統予以投藥。例如，N-鹵化胺基酸鹽類能以調配物的 分存在以及調配物的其他組份係分隔於一單獨的容器 或是相同的容器之不同的部件内直到一使用者準備好投藥 調配物為止。在投藥的那一刻或是投藥之前，2部分可以由 —使用者予以混合。在調配物的〜或多個組份於組合時有 18 200934533 安定性的問題時，2部分的系統可以是有用的。並且，一 2 部分的系統於某些實施例中可以使用作為一鼻/竇喷霧分 配系統的一部分。 C. 投蕖的途徑 5 ❸ 10 15 Ο 於本文中所提出的方法中，投藥—藥學有效量的一包 括一 Ν-鹵化胺基酸鹽類之調配物至_主體可以藉由本技藝 中具有通常技術的那些人所知道的任何方法。 舉例而言，調配物可以局部地（1〇cally)、局部地 (topically)、皮膚内的、病灶内地、鼻内地、皮下地、口服 地、透過吸入、透過注射、透過局部灌注直接地洗滌標的 細胞、經由一導管，或是經由灌洗法予以投藥。 於特定的實施例中，調配物係局部地予以投藥至一眼 的表面。關於眼的投藥，預期到可以使用所有至眼睛之局 部的途徑’包括：局部的、結膜下的、眼睛周圍的、眼球 後、眼肋膜囊内（subtenon)、眼内的、視網膜下的、後近鞏 膜的（posterior juxtascleral)，以及脈絡膜上的投藥。 也預期到各種各樣的耳部的投藥技術❶於特定的實施 例中，調配物可以直接地遞送至耳道(舉例而言：局部的耳 部滴劑或軟膏；耳内之緩慢釋放的裝置或是移植至鄰近耳 部）。局部的投藥途徑包括調配物之耳部的肌肉内的、鼓室 内以及耳蜗内注入途徑。進一步預期到本發明的某些調配 物可以調配於耳内的插入物或是移植裝置之内。例如，調 配物的遞送能藉由内視鏡的輔助（包括：雷射輔助的内視鏡 以做出至鼓膜的切口）注入至鼓室内予以完成，如，舉例而 20 200934533 言，於 Amer. J. Otology, Vol. 16:158-163, 1995 ; Ear Nose Throat, Vol. 76:674-678，1997; Otolarngol Head Neck Surg., Vol. 120:649-655，1999中所提出的。局部的投藥也可以藉 由以下方式達到：經由使用一纖細的（EMG紀錄）針頭之鼓 5 膜的注入，經由通過一鼓膜切開術切口而放置的永存的導 管之使用，以及用一小的管狀導管之通過耳咽管 (Eustachian tube)的注入或灌入。再者，調配物能藉由浸泡 調配物之膠綿或相似的吸收物和附著的產物之置放倚靠中 /内耳的窗膜或是相鄰的結構，加上一熟悉此藝的臨床醫生 10 之正當的處理和謹慎，予以投藥至内耳。 本文中所說明的調配物之用於竇組織感染、鼻子感 染、上呼吸道感染、肺/下呼吸道感染、食道感染，以及各 種各樣的組合之治療的投藥能經由本技藝中具有技術的那 些人所知道的一些方法。較佳的用於下呼吸道感染的投藥 15 會是經由透過一喷霧器或其他相似的裝置的使用之氣溶膠 的形態。治療竇感染的調配物可以是以液珠形式(通常耳部 的調配物能用於治療竇感染）或是藉由氣溶膠的形態予以 投藥。食道感染可以藉由投藥一液體或氣溶膠·的調配物予 以治療。 2〇 本發明的調配物之其他模式的投藥係經由皮膚貼 片、肺内的、鼻内地、經由以最適合的方式調配的脂質體， 以及經由緩慢釋放儲藏處調配物。各種各樣的裴置能用來 遞送調配物至受侵襲的耳朵部分；舉例而言，經由導管戈 是美國專利案鱿5,476,446中例示的’其提供一特別地設計 200934533 、成治療及/或診斷人類主體的内耳之多功能的裝置。關於此 目的之其他的裝置也可參見美國專利案號6,653,279。 V.實施例 5 下列的實施例係予以呈現以進一步闡釋本發明選擇的 實施例。 ， 以下的實施例1-3係依據本發明的實例予以製備。 〇 實施例1 組成部分 % w/v 2,2-二曱基-Ν，Ν-二氣牛磺酸四丁基銨 0.1 三水合醋酸鈉 0.07 氣化納 0.8 氫氯酸 q.s. pH 4 氫氧化鈉 q.s. pH 4 純水 q.s. 100% 10 實施例2 组成部分 % w/v 2,2-二甲基-Ν,Ν-二氯牛磺酸四丁基銨 0.1 三水合醋酸鈉 0.07 氣化納 0.8 氫氣酸 q.s. pH 4 氫氧化鈉 q.s. pH 4 純水 q.s. 100% 實施例3 2,2-二甲基-Ν,Ν-二氯牛磺酸四丁基鱗的製備 21 200934533

H2N

S〇3H 2,2-DMT 线L Ί—a +無機壤 h^O.NaOH a, pH 4 2,2-二甲基-N,N-二氣牛磺酸水溶液 無機鹽

CT

二甲基-Ν,Ν-二氯牛磺酸四丁基媾鹽 配於175 mL的水之一攪拌的2,2-二曱基-Ν,Ν-二氯牛 5 績酸納（35 g，143 mmol)溶液係使用配於175 mL的水之氯 化四丁基辚(38 g, 129 mmol)—溶液予以處理。形成的懸浮 液攪拌10 min接而添加400 mL的乙酸乙酯以及強力地攪 拌混合物。在層之分離之後，水層係以2 X200 mL的乙酸 乙酯予以萃取。組合的有機層係於硫酸鈉上乾燥以及予以 10 過濾。硫酸鈉墊係以2 X 100 mL的乙酸乙酯予以清洗。濃 縮濾液至乾燥以及放置於高度真空下過夜(0.4 torr)至固定 的重量，其提供2,2-二甲基-N，N-二氣牛磺酸四丁基錤(59.9 g，96.6%)為一白色固體，mp 118-120°C. 'HNMRCCDCLO 3.34 (s, 2H)； 2,33(q，8H); 1.65 (s，6H); 1.54 (m，16H); 15 〇.99(t，12H)。 本發明以及其之實施例已經詳盡地予以說明。然而’ 本發明的範疇不意欲被限制至本說明書中說明的任何製 22 200934533 ，程、製造、組成物、化合物、手段、方法，及/或步驟之特 定的實施例。各種各樣的修飾、取代，和變異能於揭露的 . 材料實行而不背離本發明的精神及/或必要特徵。於是，本 . 技藝中具有通常技術的一個人將容易地由揭示瞭解到執行 5 如本文中所說明的實施例實質相同的功能或是達到實質相 同的結果之較晚的修飾、取代，及/或變異可以依據本發明 * 此等相關的實施例而予以使用。因此，下列的申請專利範 圍係意欲要包含本文中揭露的製程、製造、組成物、化合 ® 物、手段、方法，及/或步驟之修飾、取代，和-變異於其等 10 之範疇内。 C圖式簡單說明3 (無） 【主要元件符號說明】 (無） ❿. 23

Claims (1)

1. 200934533 十、申請專利範固： ， 1. 一種具有抗微生物活性之調配物，其包含： . 一 N-鹵化胺基酸鹽類。 ， 2. 如申請專利範圍第1項之調配物，其中該鹽陽離子係選 - 5 自於以下構成的群組： * 四級胺、四丁基鱗、四丁基錄、四丙基銨、十六基 三甲基敍、十二基三乙基敍，以及其等之組合。 3. 如申請專利範圍第1項之調配物，其中該N-鹵化胺基 酸係-氯牛^^酸。 ^ 10 4.如申請專利範圍第1項之調配物，其中該N-鹵化胺基酸 鹽類係2,2-二甲基-Ν,Ν-二氣牛磺酸四丁基鱗。 5. —種用於製造2,2-二甲基-Ν,Ν-二氯牛磺酸四丁基鱗之 改良的方法，該改善之處包含： 添加氯化四丁基鱗至2,2-二甲基-Ν,Ν-二氯牛磺酸 15 的一水溶液；以及 使用一有機溶劑萃取形成的2,2-二曱基-Ν，Ν-二氣 .0 牛磺酸四丁基鱗。 - 6. —種用於消毒及/或清潔一隱形眼鏡的方法，其包含： ’ 令一隱形眼鏡與一包含一Ν-鹵化胺基酸鹽類之調 20 配物接觸歷時足夠消毒及/或清潔該眼鏡的時間。 7. —種包含一Ν-鹵化胺基酸鹽類的調配物之藥學有效量 於製造用於預防組織感染的藥物之用途。 24 200934533 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：