TW200922560A - Organic compounds - Google Patents

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200922560 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於雜環化合物、其製備、其作為藥劑之用途 及包含其之藥劑。 【發明内容】 在第一態樣中，本發明係關於式I化合物：

其中： R3及R3a—起表示側氧基（=〇)或 r3表示氫且R3a表示羥基；或 r3表示氫且1133表示氫； 且 X 表示-C(0)-NR6-、-NR6-C(0)-、-NR6-C(0)-NR6·; n 表示ο、1或2 ; m 表示〇、1、2或3 ; R，表示氫或不同於氫之取代基； 表示視情況經取代之芳基、視情況經取代之環烧基、 視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視 情況經取代之烷基； R4表示氫或不同於氫之取代基； R5表示視情況經取代之芳基、視情況經取代之環烷基、 134739.doc 200922560 視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視 情況經取代之貌基； r6表示氫、烷基、環烷基； R 表示Η、視情況經取代之芳基、視情況經取代之環户 基 '視情況經取代之烷基； 且其限制條件為若η表示〇，則R3a不表示羥基； 該式I化合物係呈游離鹼形式或呈酸加成鹽形式。

本發明可藉由參考包括以下術語彙編及結論性實例之以 下描述來更充分地理解。為簡潔起見’本說明書中所引用 之公開案之揭示内容以引用的方式併入本文中。如本文所 用之術語"包括"、"含右”好"白八^ s有及包含在本文中以其開放、非 限制性含義使用。 本文所給出之任何式意欲表示具有由結構式騎之結構 的化合物以及某些變體或形式。詳言之，本文所給出之任 何式之化合物可具有不對稱中心且由此以不同對映異構形 若至v個不對稱碳原子存在於式I化合物中， 則該化合物可以光學活性形式或以光學異構體混合物之形 式（例如外消旋混合物之形 、3入执~ 之形式）存在。所有光學異構體及其 文所給出之任何特定式音欲 1本發k明之一部分。因此，本 旦構开” 〇 欲表不外消旋體、-或多種對映 形式及其混合物。此外，^^、―或多種滞轉異構 即，順式及反式異構體）形/互\幾何異構體（亦 m ^ , ^ . e L 式、互變異構體形式或滯轉異 式存在。料，本文所給出之任何式意欲表示該等 I34739.doc 200922560 化：物之水合物、溶劑合物及多晶型物及其混合物。 本文所給出之任何式亦意欲表 以及經同位κ 物之未經標記形式 質旦除一或多個原子經具有所選原子 LT 原子置換以外'經同位素標記之化合物且 中之同：=之式騎之！構。可併入本發明之化合物 位辛\、、:列包括氫、碳 '氮、氧、磷、氟及氯之同 ”素 4 別諸如 H、3h、"C、％、14(：、>、、、3】卜

P S、36ci 5j。各種經同位素標記之本發明之化八 :列如併入放射性同位素(諸如3H、〜及％之彼等二 口：。㈣經同位素標記之化合物適用於代謝研究(較佳 用C)、反應動力學研究(用(例如心或3H)、侦測或成像技 W諸如正電子放射斷層攝影術（PET)或單光子放射電腦斷 層攝影術（SPECT)，包括藥物或受質組織分布檢定），或患 者之放射H療。詳言之，uF或經標記化合物對PET或 SPECT研九可尤其較佳。另外，經諸如說（亦即，^)之較 重同位素取代可得到由較高代謝穩定性(例如活體内半衰 :增加或劑量需求減少)產生之某些治療優勢。經同位素 U之本發明之化合物及其前藥—般可藉由進行下文所述 之流程中或實例及製備中所揭示之程序，藉由用易得之經 同:素;^ β己之6式劑替代未經同位素標記之試劑來製備。 田提及本文所給出之任何式時，自指定變數之可能種類 列表選擇特定部分並不意欲限定其他地方出現之變數之部 刀換口之，當變數出現一次以上時，自指定列表選擇種 類與選擇式中其他地方之相同變數之種類無關。 134739.doc 200922560 式i化合物之酸加成鹽較佳為醫藥學上可接受之鹽。該 等鹽在此領域中已知。 除非另有規定，否則以下通用定義應應用於本說明書： 齒素（或鹵基）表示氟、漠、氣或磁，較佳為敦、氣。 術語"烷基"係指直鏈或支鏈烷基，較佳表示直鏈或支鏈 c^2烷基，尤其較佳表示直鏈或支鏈Ci·6烷基；例如，甲 基、乙基、正丙基或異丙基、正丁基、異丁基第二丁基 或第三丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬 基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基，尤其優選甲基、 乙基、正丙基'異丙基及正丁基及異丁基。烧基可未經取 代或經取代。例示性取代基包括（但不限於）：羥基、烷氧 基、函素及胺基。經取代烷基之實例為三氟甲基。另外， 環烷基可為烷基之取代基。該狀況之實例為部分（烷基）·環 丙基或烷二基-環丙基，例如_ch2-環丙基。 ”烯基”表示直鏈或支鏈烯基且可經取代或未經取代，較 佳為C2-6烯基，例如乙烯基、烯丙基、卜丙烯基、異丙烯 基、2-丁稀基、2-戊烯基、2·己稀基等，且較佳表示u 取代之C2-4烯基。 "烷氧基"、”烧氧基炫基，，、"院氧幾基”、"燒氧幾基烷基 ，，及”齒烷基"之各烷基部分應具有與上文所提及之，，貌 1基^^ 義中所述相同之含義。 土 術s吾炫一基係4曰由兩個不同碳原子與部分纟士人 '、、σ θ之直鍵 或支鏈烷二基，其較佳表示直鏈或支鏈匸^2烷二基，尤其 較佳表示直鏈或支鏈C!.6烷二基；例如甲二基«η ) 134739.doc 200922560 1，2-乙二基（-CH2-CH2-)、l，i_ 乙二基（（_CH(CH3)_)、丙 二基、1，2-丙二基、l，3-丙二基及丨，^丁二基、丁二 基、1，3-丁二基、ι，4-丁二基，尤其優選甲二基、u•乙二 基、1，2-乙二基、1,3-丙二基、L4·丁二基。 術語"烯二基"係指由兩個不同碳原子與分子結合之直鏈 或支鏈烯二基，其較佳表示直鏈或支鏈c26烯二基；例 如，-CH=CH--C(CH3)=CH-CH2- •ch=c(ch3)_ 、-CH=CH-CH2- ' 、-CH=C(CH3)-CH2- 、 -CH=CH-

C(CH3)H_、-CH=CH-CH=CH-、-C(CH3)=CH-CH=CH-、 -ch=c(ch3)-ch=ch-，尤其優選心：抓邮、_CH=CH CH=CH-。烯二基可經取代或未經取代。 術浯環烷基”係指每一碳環具有3至12個環原子之飽和 或β刀飽和、單環、稠合多環或螺式多環狀碳環。環烧基 之說明性實例包括以下部分：環丙基、環丁基、環戊基及 環己基。 術語”芳基，，在此領域中已知。芳基較佳為蔡基或苯基， 尤其苯基。 =，，雜環基”係指含有至少—個雜原子之飽和或部分飽 中=統；較佳地，雜環基係由3至"個環原子組成，其 中1 -3個環原子為雜原子 m 料雜核可呈現單環系統或雙環或 一 ％狀％系統形式；較佳 rhpn 早衣糸統或本并環式環系統 (benZ-annelated ri 藉由心& em)n雙環或三環狀環系統可 基或烯_ "氮）或經橋接基團（例如烷二 次烯一基）使兩個或兩個以上 衣成％而形成。雜環可經 I34739.doc 200922560

—或多個選自由側IA 烷二基、婦二基、、硝基、氛基、貌基、 羰基烷’元氧基烷基、烷氧羰基、烷氧 绞丞烷基、南烷基、芳基、坑氣 取代基取代。 土 方·±•烷基組成之群之 術兵吾”雜芳基”係如人古 土係才曰含有至少一個雜 佳地’雜芳基係由個環原 方衣系統。較 為雜原子。雜芳基可呈現單，’、成，其申“3個環原子 統形式；較佳為單環系統或苯并環;戈=或三環狀環系 一 β. 开衣式裱系統形式。镂戸+ 二％狀環系統可藉由兩個或兩衣或 -Τ- , 上J衣成J衣而形成。不甚 -或夕個選自由側氧基(，、齒 “ 基、烷二基、烯二基、烷氣A卜与 氰基、烷 貌氧m基烧基、画燒基、芳基反基、 群之取伙其孢# 芳乳基、方基烷基組成之 砰之取代基取代。雜環基及雜 万丞之霄例包括：吡咯、吡 咯啉、吡咯啶、吡。坐、b嗤# 比坐啉、吡唑$、咪唑、咪唑啉、 唑啶、二唑、三唑啉、三 疋四唑、呋喃、二氫呋 喃、四氫呋喃、呋咕（噁二唑）、- )—乳戊壤、噻吩、二氫噻 吩、四氫噻吩、噁唑、嚼唑琳、 心生哫、異噁唑、異噁唑 啉、異噁唑啶、噻唑、嶁岫啦 ^ , ^ 異_、里嘆唑 琳、異嘆嗤。定、嘴二嗤、。塞二嗤琳、嗔二嗤咬…比咬"辰 °定m秦、料、三嗪n四氫“ n 四風嗟喃、。惡嗪、嗟嗪、二氧雜環己烯、嗎琳、嗓吟、蝶 吟，及相應苯并環式雜環，例如μ、異㈣、香豆素:、 香豆酮4啉（cumaronecinoline)、異喹啉 '啐啉。 術語"芳基烷基"係指經由烷基（諸如甲基或乙基）與分子 I34739.doc 200922560 結合之芳基’較佳為苯乙基或苄基，尤其苄基。類似地， 環烷基烷基及雜環基表示經由烷基與分子結合之環烷基或 經由燒基與分子結合之雜環基。 含碳基團、部分或分子含有丨至8個、較佳丨至6個、更佳 1至4個、最佳！或2個碳原子。具有一個以上碳原子之任何 • 非環狀含碳基團或部分為直鏈或支鍵。 雜原子為除碳及氫外之原子，較佳為氮、氧或硫 (S)。 〇 經鹵素取代之基團及部分（諸如經鹵素取代之烷基（鹵烷 基））可經單鹵化、多_化或全齒化。 在獨立地、共同地或以任何組合或子組合為較佳之較佳 實施例中’本發明係關於呈游離鹼形式或呈酸加成鹽形式 之式I化合物’其中取代基係如本文所定義。 在一有利實施例中’本發明係關於式IA化合物：

其中取代基係如對於式I化合物所定義。 在又一有利實施例中，本發明係關於式IB化合物： 134739.doc •12- 200922560

IB， 式1C化合物 其中取代基係如對於式I化合物所定義。 在又一有利實施例中，本發明係關於

其中取代基係如對於式合物所定義。 在又一有利實施例中，本發明係關於式ID化合物：

其中取代基係如對於式I化合物所定義。 在尤其較佳實施例中，本發明係關於下文實例中所提及 之一種或一種以上式I化合物，其呈游離鹼形式或呈酸加 成鹽形式。 R1較佳表示氫、鹵素、氰基、硝基、（Cw)烷基、經鹵 素取代之（c^)烧基、（C3 8)環烷基、（C3 8)環烷基（Ci-8) 烧基、（C3.8)環烷氧基、（c3 8)環烷氧基（Ci 8)烷基、 134739.doc 200922560 (C3·8)環烷基（C,.8)烷氧基、（C38)環烷氧基（Ci8)烷氧 基、芳基、芳基（Cm)烷基、芳氧基、芳氧基（Ci8)烷 基、芳基（Cw)烷氧基、芳氧基（Ci_8)烷氧基、羧基、 胺甲醯基、羥基、（Cl·8)烷氧基、（Cl-8)烷氧基（Ci 8)烷 氧基、經齒素取代之（CM)烷氧基、（Ci8)烷氧基（Ci8) 烷基、（Cw)烷硫基、（Cl 8)烷硫基（Ci 8)烷基、（Ci 8) 烷基亞磺醯基、（C,·8)烷基亞磺醯基（Cl 8)烷基、（Ct8) 烷基磺醯基、（C!.8)烷基磺醯基（Cl_8)烷基、胺基、（Ci8) 烷基胺基、具有兩個相同或不同（c]8)烷基部分之二 (Ck8)烧基胺基、胺基（Ci_8)烷基、（Ci8)烷基胺基（c】_8) 烧基、在二（C〗-8)烷基胺基部分中具有兩個相同或不 同（c〗_8)烷基部分之二（c丨·8)烷基胺基（Ci 8)烷基、胺基 (C!-8)烧氧基、（Cl 8)烷基胺基（Ci 8)烷氧基、具有兩個 相同或不同（C丨·8)烷基部分之二（(：丨8)烷基胺基（Ci8)烷 氧基、胺基磺醯基、（C】-8)烷基胺基磺醯基、具有兩 個相同或不同（C,—8)烷基部分之二（Cl 8)烷基胺基磺醯 基、甲醯基、（C,·8)烷基羰基、曱醯氧基、（Ci 8)烷基 Μ氧基、甲醯基（Cl_8)烷基、（c丨-8)烷基羰基（c丨-8)烷 基、甲醯基（C丨_8)烷氧基、（c〗_8)烷基羰基（Cu)烷氧 基、（C,—8)燒氧幾基、（cN8)烧氧基幾氧基、（Ci 8)烷氧 艘基（Ch)烷基及（cN8)烷氧羰基（Cl 8)烷氧基。 R1尤其較佳表示氫、鹵素、氰基、（Ci-8)烷基、經鹵素 取代之（C!.8)烷基、（C,·8)烷氧基、胺基、（Cl8)烷基胺 基及具有兩個相同或不同（C^s)烷基部分之二（(^_8)烷 134739.doc • 14- 200922560 R1 基胺基； 極佳表示氫、氟基、氯基、氰基、甲基、乙基 甲基、甲氧基。 —礼 R1 進一步極佳表示氫。 R2 較佳表示芳基或（C3.C8)環烧基或具有3至8個環原子之 雜環基或具有3至8個環原子之雜芳基或（Ci_c8)炫基， 其中該芳基、（C3_C8)環烧基、雜芳基、雜環基未 n 經取代、經單取代、二取代或四取代，可選取代 基係獨立地選自由以下基團組成之群：函素、氰 基、确基、緩基、胺甲酿基、經基、I)烧基、 經齒素取代之（Cl.8)烷基、（c3_8)環烷基、（C3 8)環 烷基（Cw)烷基、（C3_8)環烷氧基、（c^)環烷氧基 (Cw)烷基、（c3.8)環烷基（Cl.8)烷氧基、（C3 8)環烷 氧基（C,-8)烷氧基、芳基、芳基（C] 8)烷基、芳氧 基、芳氧基（Ch8)烷基、芳基（Cl·8)烷氧基、芳氧基 (c〗_8)烧氧基、（Cbs)院氧基、（cN8)烧氧基（Ci8)烷 氧基、經鹵素取代之（C,-8)烷氧基、（Cl 8)烧氧基 (Ci-8)院基、（Ci-8)院硫基、（Ci.8)院硫基（C18)烧 基、（C^8)烷基亞磺醯基、（C!·8)烷基亞磺醯基 烷基、（C丨·8)烷基磺醯基、（c丨.8)烷基磺醯基丨_8) 烧基、胺基、（Cl·8)烧基胺基、具有兩個相同或不 同（C丨_8)烷基部分之二（C丨-0烷基胺基、胺基（Ci8) 烷基、（Cm)烷基胺基（C^)烷基、在二（Cl8)烷基 胺基部分中具有兩個相同或不同（C!·8)烷基部分之 134739.doc 15 200922560 一（C1 _8)烧基胺基（C丨烧基、胺基（C].8)烧氧武、 (C!.8)烧基胺基（Cw)烧氧基、具有兩個相同或不同 (Cu)烧基部分之一（(^•8)炫1基胺基（〇1_8)燒氧基、 甲醯基、（C,-8)烷基羰基、甲醯氧基、（Ci-8)貌基幾 氧基、甲醯基（C〗_8)烷基、（c丨·8)烷基羰基（cN8)燒 基、甲醯基（Ci_s)烷氧基、（Ci_8)烷基羰基（C1_8)烷 氧基、（Cw)烷氧羰基、（C,_8)烷氧基羰氧基、（Ci 8) 烧氧羰基（Cw)烷基、（Cl.8)烷氧羰基（Ci 8)院氧 基、-OCH20-、-C(=0)0CH2-、-CH2〇C(=〇)_ 及 -CH=CHCH=CH-，所提及之後四個可選取代基在 各種狀況下均與該部分之兩個相鄰環碳原子連 接，且 其中該（C〗_8)院基未經取代或經單取代、二取代、 二取代或四取代，該（C〗.8)烷基部分上之可選取代 基係獨立地選自由以下基團組成之群：_素、氰 基、側氧基、硝基、胺基、（c^8)烷氧基、（Ci 8)烷 氧基（C,·8)烷氧基、（Cl_8)烷硫基、（Ci 8)烷基亞磺 醯基、（C,·8)烷基磺醯基、（Cl.8)烷基羰氧基、（Ci 8) 烷氧羰基及（C1·8)烷氧基幾氧基、（C38)環烷基、 (c3_8)環烷基（Cl.8)烷基、（C3 8)環烷氧基、（C3 8)環 院氧基（Cl8成基、（c3.8)環烧基（Ci 8成氧基、（C3 8) 環燒氧基（C1.8)烧氧基、芳基、芳基（C18)烧基、芳 氧基、芳氧基（C1-8)烷基'芳基（C1_8)烷氧基、芳氧 基（Cm)烷氧基、羧基、胺甲醯基、羥基、（Ci8)烷 134739.doc -16- 200922560

R: 氧基、（Cu)烧氧基（c丨·8)烧氧基、經鹵素取代之 (Cm)烧氧基、（Cl.8)烷氧基（Cl8)烷基、（Ci8)烷硫 基、（Ci-8)烧硫基（Cl_8)烷基、（Ci8)烷基亞磺醯 基、（C〗.8)烷基亞磺醯基（Ci-8)烷基、（Ci8)烷基磺 酿基、（C!·8)烷基磺醯基烷基、烷基胺 基、具有兩個相同或不同（Ci8)烷基部分之二（Cl.8) 烷基胺基、胺基（C1_8)烷基、（C1_8)烷基胺基（C18) 烷基、在一（C,·8)烷基胺基部分中具有兩個相同或 不同（Cu)烧基部分之二（c丨_8)烧基胺基（c丨烧 基、胺基（C^·8)院氧基、烧基胺基烧氧 基、具有兩個相同或不同（Ci8)烷基部分之二（Cl_8) 炫基胺基（Cm)^；氧基、甲醯基、成基幾基、 -T ) «Βα φ.、 (Cl·8)烧基碳基（Cl_8)院基、甲酿基D院氧基、 (1 8)烧基％基（(：18说氧基' (C")院氧幾基、（Cl 8) 絲基艘氧基、(Cl-8)院氧幾基I)烷基、(Μ 烷氧羰基（Cl.8)烷氧基； 尤其較佳表示芳基或Γ ;β Μ # 飞（C3-C8)^烷基或具有5或6個環原 子之雜务基或具有5或6個瑗 基， 飞個％原子之雜環基或（CVC8)烷 或四取代，該部分 取代、三㈣ 由齒素、氰基… 代基係獨立地選自 基、 〗·8)烷基、經齒素取代之（C,_8)貌 m收氧基、㈣素取代之I)院氧 134739.doc 200922560 基' (c^8)烷硫基、曱醯氧基、（Ci 8)烷基羰氧基組 成之群； 其（Cs-Cs)環烷基上未經取代或經單取代、二取 代、二取代或四取代，該基團上之可選取代基係 獨立地選自由鹵素、氰基、側氧基、胺基、（Ci8) 烷基、經函素取代之（C丨_8)烷基、硝基、（c丨8)烷氧 基、經齒素取代之（C】-8)烷氧基、（C1_8)烷硫基、甲 醯氧基、（C,·8)烷基羰氧基組成之群； 其雜芳基上未經取代或經單取代、二取代、三取 代或四取代，該基團上之可選取代基係獨立地選 自由鹵素、氰基、側氧基、胺基、（C18)烷基、經 函素取代之（Cw)烷基、硝基、（Ci8)烷氧基、經函 素取代之（C!-8)烷氧基、（Cl·8)烷硫基、甲醯氧基、 (C!·8)烷基羰氧基組成之群；且其中雜環基部分含 有1-3個氮原子或0-2個氮及一個氧原子； 其雜環基上未經取代或經單取代、二取代、三取 代或四取代，該基團上之可選取代基係獨立地選 自由鹵素、氰基、（ci·8)院基、經鹵素取代之（C丨.8) 烷基' 硝基、（C^)烷氧基、經鹵素取代之（Ci _8)烷 氧基、（c,·8)烷硫基、甲醯氧基、（Ci 8)烷基羰氧基 組成之群；且其中雜環基部分含有丨_3個氮原子或 0-2個氮及一個氧原子； 其（Ci-Cs)炫基中未經取代。 R2極隹表示未經取代之（Cl_C6)烷基或苯基。 134739.doc -18- 200922560 R:極佳表示未經取代之(cvc6)烧基。 R2極佳表示未經取代之苯基。 在一實施例中，R3及〜表示側氧基(=0)。 在實知例中，R3表示氮且R3a表示經基。 *在-實施例巾，…表示氫且R3a表示氫。 R 較佳表示氫、ώ夺、,, u L ®素氰基、硝基、（C丨-8)烷基、經鹵素 取代之（<^.8)烧基、（c38)環烧基、（C3-8)環院基烧 基、（c3-8)環烷氧基、（c3 8)環烷氧基（C1_8)烷基、（C3 8) 裱烷基（C!.8)烷氧基、（c：38)環烷氧基（Ci8)烷氧基、芳 基、芳基（Cw)烷基、芳氧基、芳氧基（Ci 8)烷基、芳 基（Cl-8)烧氧基、芳氧基（Ci 8)烷氧基、羧基、胺甲醯 基、經基、（C】·8)烧氧基、（cN8)烧氧基（Cl8)烧氧基、 經_素取代之（Ci.8)烷氧基、（Cl_8)烷氧基（c丨_8)烷基、 (C〗-8)烧硫基、（Cu)烷硫基（Cw)烷基、（(^8)烷基亞 磺醯基、（C!-8)烷基亞磺醯基（CN8)烷基、（(:,-8)烷基磺 醯基、（C]·8)烷基磺醯基（(^_8)烷基、胺基、（Ch)烷基 胺基、具有兩個相同或不同（Ci-8)烧基部分之二（c^) 烷基胺基、胺基（(^·8)烷基、（匚丨.8)烷基胺基（(：丨.8)烷 基、在二（Cbs)烷基胺基部分中具有兩個相同或不同 (C丨_8)烷基部分之二（匸丨-8)烷基胺基（(^.8)烷基、胺基 (Ci-8)炫·氧基、（Cl·8)烧基胺基（Cl·8)烧氧基、具有兩個 相同或不同（Cl _8)烧基部分之二（Cl.8)院基胺基（Ci.8)烧 氧基、胺基績酿基、（Ci_8)烧基胺基續醯基、具有兩 個相同或不同（Cl-8)烷基部分之二（Cl-8)烧基胺基磺醯 134739.doc 19 200922560 基、甲醯基、（Cl·8)烷基羰基、曱醯氧基、（c〗_8)烷基 尹厌氧基、甲酿基（Ci_8)院基、（Ci 烧基幾基（Cl-8)燒 基、甲醜基（C1.8)烧氧基、（C18)烧基幾基（C18)院氧 j、（Ci·8)烷氧羰基、（Ci 8)烷氧基羰氧基、〇烷氧 羰基（Cl-8)烷基及（Cl·8)烷氧羰基（c〗_8)烷氧基。 ra ra R4 R4 R5 尤其較佳表示氣、齒素、氰基、（Cw)院基、經鹵素 取代之（c^m基、（c,-8)燒氧基、胺基、（Ci 8)院基胺 基及具有兩個相同或不同(。8)烷基部分 基胺基。 } 極佳表示氫、氟基、氣基、氰基、甲基、 甲基、甲氧基。 一氟 進一步極佳表示氫。 ?一步極佳表示氣基、氯基、氛基、甲基、乙基、： 齓甲基、甲氧基。 — =表示芳基或（C3_C8)環㈣或具有3至8個環原子之 雜1衣基或具有3至8個擇、 、有3至8個％原子之雜芳基或（c】_c收基， 八中料基、（c3_c8)_基、雜芳基、 經取代、經單取神 _ '衣基未 、一取代或四取代，可選取代 2係獨立地選自由以下基圏組成之戈 基、確基、叛基、胺^酿基、經燒鼠 經幽素取代之D燒基、(c 广基、 μν 甘 （C3·8)^ 貌基、（Cl 燒基（Cl .狀基、（C3 8)環 （3也 (D燒基、D環燒基（c ^/C3-8)環燒氧基 氧基(C1揭基、芳基、；=基、(〜)環貌 土（C丨_8)炫基、芳氧 I34739.doc -20- 200922560 基芳氧基（C〗·8)烷基、芳基（Ch)烷氧基、芳氧基 D院氧基、（Cl薦氧基、（Ci8m氧基％ 8)烧 氧基、經鹵素取代之(。丨_8)烷氧基、(c]8)烷氧基 (Cw)烷基、（Cl.8)烷硫基、（Ci 8)烷硫基（Ci 8)烷 基、（C,·8)烷基亞磺醯基、（Cns)烷基亞磺醯基（Ci-8) 烷基、（C,.8)烷基磺醯基、（Ci_8)烷基磺醯基（Ci_8) 烷基、胺基、（C,，8)烷基胺基、具有兩個相同或不 同（C丨·8)烧基部分之二（Ci·8)烷基胺基、胺基（c丨 燒基（Ci-s)烧基胺基（C丨-S)烧基、在二（c丨-8)烧基 胺基部分中具有兩個相同或不同（C18)烷基部分之 二（C丨·8)烧基胺基（Cl.8)烷基、胺基（c丨·8)烷氧基、 (Ci-8)院基胺基（Cw)烧氧基、具有兩個相同或不同 (C!·8)烧基部分之二（Cl8)烷基胺基（Ci 8)烷氧基、 甲醯基、（Ci·8)烷基羰基、曱醯氧基、（Ci 8)烷基羰 氧基、甲醯基（C丨·8)烷基、（C丨-8)烷基羰基（Cl8)烷 基、曱酸基（C〗-8)烷氧基、（cN8)烷基羰基（Ch)烷 氧基、（C〗.8)烷氧羰基、（Cl.8)烷氧基羰氧基、（Ci 8) 院氧羰基（C,.8)烷基、（Cw)烷氧羰基（Cw)烷氧 基、-0CH20-、-C(=0)0CH2-、-CH20C(=0)-及 -CH=CHCH=CH-，戶斤提及之後四個可選取代基在 各種狀況下均與該部分之兩個相鄰環碳原子連 接，且 其中該（C^)烷基未經取代或經單取代、二取代、 三取代或四取代，該（c^)烷基部分上之可選取代 134739.doc 21 200922560 基係獨立地選自士 ^ 鹵素、氰基、側氧基、（CN8)烷 基、（C,.8成氧基（C氧基、^成硫基、 基亞㈣基、（Ci 8m基績醯基、d烧 土 ^氧基（Cl’8)燒氧1^基及（CN8)烧氧基Μ氧基組 成之群。 R5

尤八較佳表不方基或（(ν(：8)環烧基或具有$或6個環原 之雜芳基或具有5或6個環原子之雜環基或％烷 基， 其芳基上未經取代或經單取代、二取代、三取代 或四取Ί部分上之可選取代基係獨立地選自 由函素IL基、U燒基、經齒素取代之（C】.8)烧 基硝基（Cm)院氧基、經齒素取代之（c丨ο烧氧 基、(Cl-8)烷硫基、曱醯氧基、(Ci-8)烷基羰氧基組 成之群； 其（Cs-C8)環烷基上未經取代或經單取代、二取 代、三取代或四取代，該基團上之可選取代基係 獨立地選自由自素、氰基、心8)烧基、、㈣素取 代之（Cm)烷基、硝基、（Ci_8)烷氧基、經画素取代 之（C丨_8)烷氧基、（Cl·8)烷硫基、甲醯氧基、（a 8) 烷基羰氧基組成之群； 其雜芳基上未經取代或經單取代、二取代、三取 代或四取代，該基團上之可選取代基係獨立地選 自由鹵素、氰基、（C〗·8)烷基、經鹵素取代之（C1_8) 烷基、硝基、（C〗-8)烷氧基、經鹵素取代之（c|_8)烷 134739.doc -22· 200922560 氧基、（c〗.8)烷硫基、甲醯氧基、（Cl.8)烷基羰氧基 組成之群；且其中雜環基部分含有1 -3個氮原子或 0-2個氮及一個氧原子； 其雜環基上未經取代或經單取代、二取代、三取 代或四取代，該基團上之可選取代基係獨立地選 自由鹵素、氰基、（Ci 8)烷基、經鹵素取代之（Ci 8) 烧基、硝基、（(^·8)烷氧基、經鹵素取代之（(：〗-8)烷 氧基、（Ci.8)烷硫基、甲醯氧基、（CN8)烷基羰氧基 組成之群；且其中雜環基部分含有1-3個氮原子或 〇-2個氮及一個氧原子； 其（C^-Cg)烧基中未經取代。 r5極佳表示未經取代之Cl-c6烷基、經一或兩個烷 基取代之<:5雜環基。 r5極佳表示未經取代之Cl-c6烷基。 R5極佳表示經一或兩個c^-c*烷基取代之c5雜環基。 R5極佳表示以下基團中之一者，其中星號表示結合原 子：

較佳表示氫、C,-C4烷基、Cs-C7環烷基。 134739.doc •23· 200922560 r6尤其較佳表示氫、甲基、乙基。 R7較佳表示氫、芳基或（c^c：8)環烷基或（Ci_C8)烷基； 其中該芳基、（Cs-C8)環烷基未經取代、經單取 代、二取代或四取代，可選取代基係獨立地選自 由以下基團組成之群：齒素、氰基、硝基、羧 基、胺甲醯基、羥基、（C1_8)烷基、經函素取代之 (Cu)烷基、（c3.8)環烷基、（c3 8)環烷基（Ci 8)烷 基、（c3.8)環烷氧基、（c3 8)環烷氧基（Ci 8)烷基、 (c3.8)環烷基（CV8)烷氧基、環烷氧基烷 氧基、芳基、芳基（C!_8)烷基、芳氧基、芳氧基 (C,—8)烷基、芳基（Cy)烷氧基、芳氧基（Ci8)烷氧 基、（Cu)烷氧基、（(^_8)烷氧基（Ci8)烷氧基、經 鹵素取代之（C】·8)烷氧基、（Ci-8)烷氧基（Ci 8)烷 基、（Ci-8)烷硫基、（Cw)烷硫基烷基、 烷基亞磺醯基、（C!·8)烷基亞磺醞基（Cl 8)烷基、 (C,·8)烧基磺酿基、（Cl8)烷基磺醯基（Ci 烷基、 胺基、（C〗_8)烷基胺基、具有兩個相同或不同（Ci8) 烧基部分之二（C丨-8)烷基胺基、胺基烷基、 (C, — 8)烧基胺基（C!-8)烷基、在二（Ci 8)烷基胺基部 分中具有兩個相同或不同（C18)烷基部分之二（cl-8) 烷基胺基（C,-8)烷基、胺基（Ci 8)烷氧基、（Ci8)烷 基胺基（Ci·8)烷氡基、具有兩個相同或不同（Ci 烷 基部分之二（C!·8)烷基胺基（Cl8)烷氧基、甲醯基、 (C〗_8)烧基羰基、曱醯氧基、（Ci 8)烷基羰氧基、曱 134739.doc -24- 200922560 醯基（Cw)烷基、（cNS)烷基羰基（Cl s)烷基、甲醯 基（c】_8)烷氧基、（CN8)烷基羰基（c】.8)烷氧基、（Ci 8) 烷氧羰基、（C!·8)烷氧基羰氧基、（Ci8)烷氧羰基 (Q.8)烧基、（Cl_8)烷氧羰基（cN8)烷氧基、_〇Ch2〇_、 -C(=〇)〇CH2-、-CH20C(=0)·及 _(：Η=(：Η(：Η=(：ί1_， 所提及之後四個可選取代基在各種狀況下與該部 分之兩個相鄰環碳原子連接，且 其中該（C〗_8)烷基未經取代或經單取代、二取代、 三取代或四取代，該（C丨.8)烷基部分上之可選取代 基係獨立地選自由以下基團組成之群：鹵素、氰 基、側氧基、硝基、胺基、（C1·8)烷氧基、（C18)烷 氧基（C〗·8)烷氧基、（Cl.8)烷硫基、（c]8)烷基亞磺 醯基、（Cu)烷基磺醯基、（Ci 8)烷基羰氧基、（CM) 烷氧羰基及（Cm)烷氧基羰氧基、（C3 8)環烷基、 (C3-8)環烷基（Cl_8)烷基、（C38)環烷氧基、（C38)環 烷氧基（Cl_8)烷基、（C^)環烷基（Cw)烷氧基、（c3.8) 裱烷氧基（Cw)烷氧基、芳基、芳基（Ci8)烷基、芳 氧基、芳氧基（Cw)烷基、芳基（Ci.8)烷氧基、芳氧 基（Cw)烷氧基、羧基、胺甲醯基、羥基、烷 氧基（Cl·8)烷氧基（C〗_8)烷氧基、經鹵素取代之 (Cl-8)烷氧基、（Cl·8)烷氧基（Cw)烷基、（Cm)烷硫 基、（Cm)烷硫基（Ci·8)烷基、（Cl』）烷基亞磺醯 基、（ci-8)烷基亞磺醯基（Ci8)烷基、（Ci8)烷基磺 醯基、（h·8)烷基磺醯基（Ci 8)烷基、（Ci8)烷基胺 134739.doc •25· 200922560 基、具有兩個相同或不同（(^.8)烷基部分之二（Ci_8) 烧基fe基、胺基（Cl.8)院基、（Ci-8)烧基胺基（Cu) 烧基、在一（C!_8)烧基胺基部分中具有兩個相同或 不同（C丨·8)烷基部分之二（Cl_8)烷基胺基（U貌 基、胺基（C^)烷氧基、（Cl_8)烷基胺基（Ci 8)烷氧 基、具有兩個相同或不同（C丨_8)烷基部分之二（Ci 烧基胺基（Cl-8)烷氧基、甲醯基、（CU8)烷基羰基、 甲酿氧基、（C!·8)烷基羰氧基、曱醯基（C〗_8)烷基、 (C,.8)烧基羰基（Ci_8)烷基、甲醯基烷氧基、 (C〗-8)院基羰基（Cl_8)烷氧基、（Ci8)烷氧羰基、 (Cl·8)烧氧基羰氧基、（C,.8)烷氧羰基（(^_8)烷基、 (C丨.8)烷氧羰基（Ci8)烷氧基。 R尤其权佳表示芳基或（C3-C8)環烷基或（CVC8)烷基， 其^基上未經取代或經單取代、二取代、三取代 或四取代，該部分上之可選取代基係獨立地選自 由鹵素氰基、（Ci.8)院基、經鹵素取代之（c,_8)烧 基、硝基、（C丨-8)烷氧基、經_素取代之（c丨·8)烷氧 基（Cl·8)烷硫基、甲醯氧基、（C].8)烷基羰氧基組 成之群； 其（C3 cs)環院基上未經取代或經單取代、二取 代—取代或四取代，該基團上之可選取代基係 獨立地選自由齒素、氰基、側氧基、胺基、（C18) 烷基、經南素取代之（C1_8)烷基、硝基、（Cl 8)烷氧 基、、里鹵素取代之（C!-8)烷氧基、（Cl 8)烷硫基、甲 134739.doc -26- 200922560 醯氧基、（c丨·8)烷基羰氧基組成之群； 其（C^-Cs)烷基中未經取代或經單取代、二取代、 三取代，該部分上之可選取代基係獨立地選自由 鹵素、氰基、經基、側氧基、（C!.8)烧基、經_素 取代之（Ci·8)烧基、硝基、（C!.s)烧氧基、經_素取 代之（C〗-8)烷氧基、（C〗-8)烷硫基、曱醯氧基、（c]8) 烷基羰氧基組成之群。

R7極佳表示（CVC4)院基。 η較佳表示〇或1。 η尤其較佳表示1。 m較佳表示〇或！。 m尤其較佳表示1。 在一有利實施例中，m表示丨且Ri處於對位。 本發明進-步係關於式⑴化合物之醫藥學上可 藥及醫藥學上可接受之代謝物。 月

在又一較佳實施例中 成之群： 本發明之化合物係選自由以下組 二苯基-4,5-二氫-咪 N-環戊基-4-[2·(2_甲基_5_側氧基_4,4· 唑_1-基）-乙醯基]_苄醯胺； —本基-4,5-二氫 苯基-4,5-二氫-咪 Ν，Ν_二乙基·4-[2-(2-甲基-5-側氧基-4,4_ 咪唑-1-基）-乙醯基]_苄醯胺； 2-乙基-Ν-{4-[2-(2-甲基 _5-側氧基 _4,4_二 134739.doc •27· 200922560 唑-1-基）-乙基]-苯基}-丁醯胺； 3-甲基-1^-{4-[2-(2-甲基-5-側氧基-4,4-二苯基-4,5-二氫-咪 。坐_ 1 _基）-乙基]-苯基} - 丁酿胺， 1-(3,5-二曱基-異噁唑-4-基）-3-{4-[2-(2-甲基-5-側氧基-4-本基-4-丙基- 4,5 -二氮- 基）-乙酿基]-苯基丨-腺； 1- (3,5-二甲基-異噁唑-4-基）-3-(4-{2-[4-(4-氟-苯基）-2-甲 基-5-側乳基-4 -丙基-4,5 -二風-味。坐-1-基]-乙酿基}-苯基） 脲； 2- 乙基- N- {4-[2-(2 -甲基-5-側氧基-4-苯基-4-丙基-4，5-二氮-咪唑-1-基）-乙醯基]-苯基}-丁醯胺； 2-乙基-N-(4-{2-[4-(4-氟-苯基）-2-甲基-5-側氧基-4-丙基-4，5 -二氮-π 米。坐-1 -基]-乙酿基}-苯基）-丁酿胺， 1-(3,5-二曱基-異噁唑-4-基）-3-{3-氟-4-[2-(2-甲基-5-側氧 基_4_苯基-4-丙基-4,5-二氫-咪唑-1-基）-乙醯基]-苯基}-脲； 1- (3,5-二曱基-異噁唑-4-基）-3-(3-氟-4-{2-[4-(4-氟-苯基）- 2- 甲基-5-側氧基-4-丙基-4,5-二氫-咪唑-1-基]乙醯基}-苯 基）-脲； 2-乙基-：^-{3-氟-4-[2-(2-甲基-5-側氧基-4-苯基-4-丙基-4,5-二氮_味。坐_ 1_基）_乙酿基]-苯基}_ 丁酿胺， 2-乙基-Ν-(3 -氣- 4- {2-[4-(4 -氣-苯基）-2-曱基-5-側氧基-4-丙 基-4，5 -二氮-°米。坐-1 -基]-乙酿基}-苯基）-丁酿胺， 四氫呋喃-3-曱酸（3-氟-4-{2-[4-(4-氟-苯基）-2-曱基-5-側氧 基_ 4 -丙基-4，5 -二鼠-味π坐-1 -基]-乙酿基}-苯基）-酿胺， 134739.doc -28- 200922560 四氫呋喃-3 -甲酸{3-氟-4-[2-(2-甲基-5-側氧基-4-苯基-4-丙 基-4,5-二氫-咪唑-1-基）-乙醯基]-苯基}-醯胺； 四氫呋喃-3-曱酸（4-{2-[4-(4-氟-苯基）_2_曱基-5-側氧基-4-丙基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-乙醯基}-苯基）_醯胺； 2-(3,5-二甲基-異噁唑-4-基）->^-(3-氟-4-{2-[4-(4-氟-苯基）-2-甲基-5-側氧基-4-丙基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-乙醯基}-苯 基）-乙醯胺； 1- (3,5-二甲基-異噁唑-4-基）-3-(3-氟-4-{2-[4-(4-氟-苯基）- 2- 甲基-5-側氧基-4 -丙基-4,5 -二氫米嗤-1-基]-乙酿基}_苯 基）-1，3-二曱基-腺， 2-(2,4-二曱氧基-苯基）_Ν-{4-[1-羥基-2-(2-曱基-5-側氧基-4,4-二苯基-4,5-二氫-咪唑-1-基）-乙基]-苯基}_乙醯胺； Ν-{4-[1-經基-2-(2 -甲基-5-側氧基-4,4·二苯基- 4,5-二氫米 0坐-1-基）-乙基]-苯基}-2-(2-甲氧基-苯基）-乙酿胺； 2-乱-1^-{4-[2-(2-甲基-5-側氧基-4,4-二苯基-4,5-二氫-_<»坐_ 1- 基）·乙醯基]-苯基}-苄醯胺； N-{4-[2-(2-甲基-5-側氧基-4,4-二苯基-4,5 -二氫-咪嗤-1_ 基）-乙醯基]-苯基}-2-鄰甲苯基-乙醯胺； 2- 甲氧基-Ν-{4-[2-(2-甲基-5-側氧基-4,4-二苯基-4,5-二氫· 咪唑-l-基）-乙醯基]-苯基}-苄醯胺； 2-乙基-N-{4-[2-(2-甲基-5-側氧基-4-苯基-4-丙基-4,5-二氫-咪唑-1-基）-乙醯基]-苯基}-丁醯胺； 2-乙基-Ν-{4-[1-羥基-2-(2-甲基-5-側氧基-4,4-二苯基-4,5- 二氫-咪唑-1-基）-乙基]-苯基}_丁醯胺； I34739.doc •29- 200922560 1- (3,5-二甲基-異噁唑-4-基）-3-{4-[2-(2-甲基-5-側氧基_4,4 二苯基-4,5-二氫-咪唑-1-基）-乙醯基]-苯基}-脲； 2- (2,4-二 f 氧基-苯基）-N-{4-[2-(2-甲基-5-側氧基-4,4-二苯 基-4,5-二氫·咪唑-卜基）-乙醯基]·•苯基乙醯胺； 2-(3,5-二甲基·異噁唑-4-基）-N-{4-[2-(2-甲基-5-側氧基_ 4,4-二苯基-4,5-二氫-咪唑-1-基）-乙醯基]-苯基卜乙醯胺； 2-(2-甲氧基-苯基）-]^-{4-[2-(2-甲基-5-側氧基-4,4-二苯基 4,5 - 一氣-°米°坐-1-基）-乙酿基]-苯基丨-乙酿胺； 1-(2-氟-苯基）-3-{4-[2-(2-甲基-5-侧氧基-4,4-二苯基-4,5_二 氫-咪唑-1-基）-乙醯基]•苯基}-脲； 1- {4-[2-(2-曱基-5-側氧基-4,4-二苯基-4,5-二氫-咪唾4 基）-乙醯基]-苯基}-3-(4-硝基-苯基）_脲； 2 -乙基-N-{3 -氟-4-[2-(2 -曱基-5-側氧基-4,4-二苯基5 - 氫-咪唑-1·基）-乙醯基]-苯基卜丁醯胺； 2- 乙基-N-{4-[2-(2-甲基-5-側氧基-4,4-二苯基-4,5·二氫咪 唾-l-基）-乙酿基]-苯基卜丁醯胺；及 2-(3,5-二甲基-異噁唑-4_基）_Ν_(3_ 氟 _4_{2_[4_(4_ 氟-笨基）_ 2-甲基-5-側氧基-4-丙基_4,5_二氫米唑乙醯基卜苯 基）-乙醯胺； 及其醫藥學上可接受之鹽。 在又一態樣中，本發明係關於式I化合物及其鹽之製備 方法。式⑴化合物可根據以下流程概述之方法獲得。 134739.doc 200922560

IV

1. 偶合/驗 2. HCI/水- (水解）

該等方法將於下文更詳細地描述。 步驟1、2、3 :式（VI)化合物可由以下步驟獲得：在合 適之鹼（例如碳酸鉀或三乙胺）存在下，視情況在溶劑（例如 丙酮、DMF)存在下，使取代基係如式（I)所定義之式（II)化 合物與LG為離去基（諸如溴基或氣基）之式（III)或（IV)或（V) 134739.doc -31 - 200922560 化合物反應，當自式（III)及（IV)起始時，繼之以水解（例如 用HC1水溶液處理）；且當自式（V)起始時，繼之以還原反 應（例如用SnCl2處理）。 步驟4:可藉由使式（VI)化合物與醯胺或脲形成試劑（如 酸、異氰酸醋）反應或在逆醯胺（inverse amide)之狀況下與 胺反應獲得式⑴化合物。 因此，本發明係關於製造式I化合物之方法，其包含以 下步驟： A(用於獲得式（I)化合物，其中X表示-N(H)-C(0)-N(H)-): 使式（VI)化合物

(VI) 其中A表示胺基且其餘取代基係如對於式（I)所定義，與式 (VII-A)化合物反應 R5-NCO (VII-A)， 其中R5係如式（I)中所定義； 或 B(用於獲得式（I)化合物，其中X表示-C(0)-N(H)-)·· 使式（VI)化合物 134739.doc -32· 200922560

R3 R3i

其中A表示胺基且其餘 (VII-B)化合物反應 (VI)， 取代基係如對於式⑴所定義 與式 R5C(0)-LG (VII-B), 其令R5係如式⑴所定義且LG表 或 示離去基 諸如南素； C(用於獲得式（I)化合物 使式（VI)化合物

R1„ (VI) 其餘取代基係如對，所定義 ，與式 R5-NH2 (VII-C) » 其中r5係如式⑴令所定義； 在各種狀況下··視情況在諸如氫化物之 況在一或多種稀釋齊 下，視情 合物還原、氧以 情賴之料所得式⑴化 存在）裂解·Γ主 應，·視情況繼之將保護基（若 “兄繼之回收由此可獲得之呈游離驗形式 I34739.doc •33· 200922560 或呈酸加成鹽形式之式⑴化合物。 該等反應可根據習知方法實現，例如如實例中所述。反 應混合物之處理及由此可獲得之化合物之純化可根據已知 程序來進行。酸加成鹽可自游離驗以已知方式產生，反之 亦然。 、式工化合物亦可由其他習知方法來製備，例如實例中所 述’該等方法為本發明之其他態樣。 式π-νι之起始物質為已知的或可根據習知程序自已知化 合物起始來製備，例如實例中所述。所選式π_^起始物 質及中間物為未知的且為本發明之標的。 進一步發現式1化合物及其醫藥學上可接受之酸加成鹽 (下文亦稱作”本發明之試劑”)當於活體外及於動物體内測 试時展現有價值之藥理學特性’且由此適用作藥劑中之活 性成份。 因此’在又一態樣中’本發明係關於作為之 合物。 進-步發現式!化合物及其醫藥學上可接受之酸加成鹽 (下文亦稱作”本發明之試劑"）在帆γ2相關病狀、疾病或 病症之治療方面展現有價值之藥理學特性，且由此適用作 治療該等病狀、病症或錢之藥财之活性成份。 令人驚言牙地發現本發明之試劑具有作為Νργ Μ受體之 選擇性配位體之良好功效，盆 D /、對各種欠體亞型顯示理想的 ΝΡΥ Υ2受體調節活性， 動力學特性，例如改良之口 ΓΙ物 關注之藥物 之服生物可用性或增強之代謝穩 134739.doc -34- 200922560 定性。 因此，在又—態樣中，本發明提供治療、預防可由NPY Y2受體調節或由Νργ γ2.受體介導之病狀、疾病或病症或 延緩其進展之方法，其包含將治療有效量之呈游離形式或 呈醫藥學上可接受之鹽形式的式！化合物投與有需要之個 體。 本發明亦提供呈游離形式或呈醫藥學上可接受之鹽形式 的式（I)化合物之用途，其係用於製造治療、預防可由Νργ Υ2受體調節或由ΝΡΥ 丫2受體介導之病狀、疾病或病症或 延緩其進展之藥劑。 本發明因此係關於適用於治療或預防以下病症之新穎非 肽NPY Υ2受體調節劑，尤其抑制劑：焦慮障礙及抑鬱； 哺乳動物神經組織損傷；對經由投與神經營養因子治療起 反應之病狀；神經病症；骨質流失；物質相關病症；睡眠/ 覺醒障礙；心血管疾病；代謝障礙，諸如肥胖；或肥胖相 關病症。本發明之化合物亦適用於調節内分泌功能、尤其 由垂體及下丘腦腺控制之内分泌功能，且可用於治療不排 卵及不孕。 神經肽Υ(ΝΡΥ)為尚度保守之36個胺基酸之肽，其屬於 胰腺多肽（ΡΡ)家族且於1982年首次自哺乳動物腦分離 (Tatemoto等人，1982, Nature，296, 659)。來自許多動物物 種之NPY序列已得以闡明且均顯示與人類蛋白質之高度胺 基酸同源性（參見 Larhammar，D. "The Biology 0f

Neuropeptide Y and Related Peptides”，c〇lmers，W. F·及 134739.doc -35- 200922560

Wahlestedt, C.編，Humana Press, Tdtowa, N.J. 1993)。 NPY為哺乳動物中樞神經系統（CNS)及周邊神經系統（PNS) 中最豐富之神經肽之一且控制多種基本生理功能。NPY強 烈刺激食物攝入，經由其血管收縮特性影響血壓及心血管 功能，誘導焦慮緩解，影響晝夜節律且控制内分泌下丘腦 及垂體功能之某些方面（Heilig及WiderlSv, 1995 ; Thorsell 及Heilig，2002)。此外，證據已累積以支持NPY在記憶加 工、藥物及酒精濫用、疼痛及癲癇症中之作用（Silva等 人，2002)。在NPY之潛在生理學特性當中，其促進食慾 之作用已得到最廣泛地研究且首先係藉由證實NPY在急性 注射至大鼠之腦室中或特定下丘腦部位（諸如室旁核）中之 後有效刺激食物攝入而提出（Levens及Della-Zuana， 2003) ° 在哺乳動物中，NPY基因係在主要發現NPY本身之神經 元中表現。在腦中，NPY在下丘腦區域、伏隔核、隔膜及 導水管周圍灰質中以高水準表現。在扁桃體、海馬體 (hippocampus)、丘腦及基底節中發現NPY之中等表現水 準。NPY表現在腦橋及小腦中幾乎沒有。在前腦中，中間 神經元為主要的NPY免疫反應性神經元（Thorsell及Heilig, 2002) ° 在細胞層面上，NPY經由與一組受體相互作用來發揮其 生物學作用。目前，已基於結合概況、藥理學表徵及 cDNA序列來表徵NPY之五種受體-Y1、Y2、Y2、Y2及Y6 (Kaga, T.等人 Peptides 2001, 22，501-506 ; Wahlestedt，C. 134739.doc -36- 200922560 等人 Ann. N.Y. Acad. Sd. 1990，611，7 ; Larhammar, D.等 人 J. BioJ. Chem. 1992，267, 10935 ; Wahlestedt, C.等人 Regul Pept. 1986，13，307 ; Fuhlendorff，J. U.等人 Proe. Natl. Acad. Sd. U.S.A. 1990, 87，182 ; Grundemar，L.等人 J. Pharmacol. Exp· Ther. 1991，258，633 ; Laburthe，M.等人 Endocrinology 1986， 118， 1910 ; Castan， I.等人

Endocrinology 1992，131，1970 ; Gerald，C.等人 Nature 1996，382，168 ; Weinberg，D. H.等人 J, Biol. Chem. 1996, 271，16435 ; Gehlert，D.等人 Curr. Pharm. Des. 1995，1， 295 ; Lundberg，J. M.等人 Trends Pharmacol. Sci. 1996，17, 301)。NPY Y6受體在人類體内不起作用，同時npy不與人 類Y4受體結合。Y3尚未經選殖’且僅對其進行藥理學表徵 (Mich el等人，1998; Silva等人，2002)。所有 NPY 受體均 屬於所謂G蛋白偶合受體（GPCR)家族。NPY受體之典型信 號轉導反應為腺普酸環化酶之抑制及經由細胞内儲好之 IP3依賴性動員或經由對鈣通道之作用引起之細胞内鈣濃 度增加。 NPY與其受體之結合可引出多種活體外及活體内藥理學 及生物學作用。大量臨床前證據已累積以支持Νργ在焦慮 樣行為控制中之作用。舉例而言，當投與活動物之腦（經 腦室内（icv)或至扁桃體中）時，Νργ在確立之焦慮動物模 型中產生杬焦慮樣作用，該等模型為諸如高架十字迷宮、 沃格爾受處罰飲水（VGgel punished dHnking)及蓋勒-希福 特氏棒壓衝突範例（Geller_Seifter,s ⑶沾以 134739.doc ·37· 200922560 paradigm)及恐懼增強驚嚇（fear-p〇tentiated startle)(Broqua 等人，1995 ; Thorsell 及 Heilig，2002 ; Heilig，Μ.等人 Psychopharmacology 1989，98，524; Heilig，Μ.等人Regul.

Pept. 1992， 41， 61 ； Heilig, M.等人

Neuropsychopharmacology 1993，8,357)。在人類中，已顯 示NPY之靜脈内投與抑制下丘腦-垂體-腎上腺（HpA)轴活 性’促進睡眠且調節REM睡眠（Antonijevic等人，2000)。 因此’假設模擬NPY之化合物適用於焦慮障礙及睡眠障礙 之治療。 NPY之免疫反應性在患有嚴重抑鬱症之患者之腦脊髓液 (CSF)及自殺死亡者之彼等腦脊髓液中顯著下降 (Widdowson，P. S.等人 J. Neurochem. 1992, 59, 73)，且用 三環抗抑鬱劑治療之大鼠顯示NPY含量相對於經媒劑治療 之動物顯著增加（Heilig，M·等人 Eur. J. Phamaco. 1988, 147, 465)。此等發現表明不足ΝΡγ反應可在抑鬱之病理生 理學中起作用，且調控及加強ΝΡΥ能系統之化合物可適用 於治療抑鬱。 充分接受ΝΡΥ之抗焦慮特性係經其突觸後γι受體介導， 而突觸前Υ2受體負面地調節ΝΡγ之釋放及其他神經傳遞素 (諸如GABA、麩胺酸鹽及其他）之釋放。因此，γ2受體阻 斷可致使GABA能及ΝΡΥ能作用增強且由此可證實γ2受體 拮抗劑適用於治療抑鬱及焦慮。 ΝΡΥ改良學習動物模型中之記憶及表現計分（Fi〇〇d，^ j 等人Brain Res. 1987, 421，28〇)且由此可充當治療諸如阿兹 134739.doc 38- 200922560 海默氏病（Alzheimer's Disease，AD)以及Ams相關癡呆及 老年癡呆之神經退化性疾病之認知增強劑。 N P Y之血漿含量升高呈現於經歷高交感神經活動事件 (諸如手術、新生兒分娩及出血）之動物及人類中（Mods， M. J.等人 J. Auton· Nerv. Syst 1986, 17, 143)。因此改 變NPY能系統之化學物質可適用於緩和偏頭痛、疼痛及壓 力狀況。 NPY亦介導内分泌功能，諸如齧齒動物中黃體生成激素 (LH)之釋放（Kalra，S. P.等人 Front. NeUroendr〇crin〇1 1992, 13, 1)。由於LH對哺乳動物排卵至關重要，因此模擬Νργ 作用之化合物可適用於治療不孕’尤其患有所謂黃體期缺 陷（luteal phase defect)之女性之不孕。 NPY之釋放及NPY Y2受體之活化刺激脂肪血管生成及 新脂肪細胞之增殖及血管生成，導致小鼠之腹型肥胖及類 代謝症候群病狀。儘管顯示ΝΡΥ刺激小鼠及人類脂肪生 長，但局部腹脂傳遞之NPY Υ2受體拮抗劑使肥胖型小鼠 與瘦型小鼠之脂肪組織重量及體積減少5〇%。γ2受體阻斷 之脂肪分解作用伴隨腹脂墊中血管分布減少及細胞凋亡增 加（Kuo, L. Ε.等人 Nat. Med. 2007 13(7)，803)。因此，阻斷 NPY Y2文體之化合物可適用於治療肥胖及代謝障礙。此 外，NPY Y2受體拮抗劑之局部投與可適用於非手術局部 移除脂肪（藥理學脂解）。 Y2受體基因剔除小鼠儘管食物攝入增加仍顯示體重降 低，此可能歸因於餐後釋放之厭食肽ργγ3·36之反饋抑制 134739.doc •39· 200922560 缺乏（Batterham，R. L.等人 Nature 2002，418，650-654)。Υ2 X體基因剔除小鼠亦顯示骨礦密度之顯著增加（Bald〇ck, p A. J. Clin. Invest. 2002, 109, 915-921)。此外，據報導，成 年Y2受體fl〇xed小鼠中Y2受體之下丘腦特異性缺失引起骨 礦密度增加。因此，ΝΡΥ Υ2拮抗劑可適用於預防及治療 骨質疏鬆症。 ΝΡΥ信號轉導與酒精消耗調控之間的直接聯繫係藉由小 鼠中ΝΡΥ之過度表現減少酒精自身投與，而Νργ基因剔除 增加酒精自身投與之論證來表明（Thieie等人Nature 1998, 396, 366-369)。研究亦已指示Y2受體涉及於對濫用酒精及 其他藥物之神經生物學反應中。Thiele及同事 (Neuropeptides, 2004, 38(4), 235-243 ； Peptides 2004, 25(6)，975-983)描述Y2受體基因剔除小鼠之低酒精消耗， 以及其增加之自主水消耗。最近，已證實βιιε0246(一種 選擇性ΝΡΥ Υ2拮抗劑）之腦室内投與劑量依賴性地減少大 鼠之酒精自身投與（Thorsell 等人 Neurosci. Lett. 2002, 332 1-4)。因此，NPY Υ2受體拮抗劑可適用於治療酒精及藥物 濫用。 另外，已提出將ΝΡΥ Υ2拮抗劑用於預防心血管疾病， 例如由心肌不整、心肌梗塞後或心臟衰竭引起之猝死（參 見：國際專利申請公開案WO 02/083137，2002年1〇月24 曰）。 本發明亦包括由式I表示之化合物之醫藥學上可接受之 鹽。上文所述之特定化合物之醫藥學上可接受之鹽尤其較 134739.doc 200922560 佳參見，例如 S M. Berge等人，"pharmaceutical Salts”， J. Pharm. Sd.，1977, 66M-19 及 Handbook of Pharmaceutical

Salts, Propertions, Selection, and Use, Stahl, RH., Wermuth，C.G·編，Wiley_VCH and VHCA: ZuHch，2〇〇2。 然而，非醫藥學上可接受之酸及鹼之鹽亦可用於（例如） 醫藥學上可接受之化合物之製備或純化。醫藥學上可接受 抑或非醫藥學上可接受之所有鹽皆包括於本發明之範圍 内。”醫藥學上可接受之鹽"意欲意謂無♦、無生物學上不 可耐受性或無其他生物學上不合需要特性之由式丨表示之 化合物之游離酸或鹼之鹽。較佳之醫藥學上可接受之鹽為 藥理學上有效且適於與患者組織接觸巾無不當毒性、刺激 或過敏反應之彼等鹽。 本發明亦係關於使用式〗之化合物之醫藥學上可接受之 前藥的治療方法。術語"前藥"意謂指定化合物之前驅=， 其在投與個體後，於活體内經由諸如溶劑分解或酶促裂解 之化學或生理過程或在生理條件下得到該化合物（例如， 前藥在達到生理pH值時即轉化成式⑴或（H)化合物）。"醫 藥干上可接受之如樂"為對投與個體而言無毒、無生物學 上不可耐受性或無其他生物學上不適宜特性之前藥。合適 前藥衍生物之選擇及製備的習知程序描述於（例如η of Prodrugs”，H. Bundgaard編，Elsevier, 1985 中。如 _ 1 例不性 前藥包括具有胺基酸殘基或具兩個或兩個以上（例如兩 個、三個或四個）胺基酸殘基之多肽鏈的化合物，該胺美 酸殘基或該多肽鏈係經由醯胺或酯鍵與式j化合物之游離 134739.doc 41 200922560 胺基、羥基或羧酸基共價連接。 醫藥活性代謝物亦可在本發明之方法中使用。••醫藥活 性代謝物”意謂式I化合物或其鹽之體内代謝之藥理學活性 產物。化合物之前藥及活性代謝物可使用此項技術中已知 或可用之常規技術來測定。參見，例如Bertolini等人，J.

Med. Chem. 1997，40，201 1-2016 ; Shan等人，J· Pharm. Sd. 1997，86(7)，765-767 ; Bagshawe，Drug Dev. Rs. 1995, 34, 220-230 ； Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 224-331 ；

Bundgaard，Design of Prodrugs (Elsevier Press，1985);及 Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen 等人編，Harwood

Academic Publishers, 1991)。 本發明之式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學 上可接焚之如藥及醫藥活性代謝物在本發明之方法中適用 作NPY Y2調節劑、尤其抑制劑。該等試劑可在用於治療 或預防經由NPY Y2抑制或調節而介導之醫學病狀、疾病 或病症（諸如本文所述之彼等者）之本發明方法中使用。本 發明之化合物為有效、非肽、低分子量、選擇性^^>¥ γ2 抑制劑且適用於治療或預防：焦慮緩解障礙（anxi〇lytic disorder)及抑鬱；哺乳動物神經組織損傷；對經由投與神 經營養因子治療起反應之病狀；神經病症；骨質流失；物 質相關病症；睡眠/覺醒障礙；心血管疾病；及代謝障 礙’諸如肥胖或肥胖相關病症。本發明之化合物調節内分 泌功能、尤其由垂體及下丘腦腺控制之彼等内分泌功能， 134739.doc -42· 200922560 且由此可用於治療可歸因於黃體生成激素（LH)釋放不足或 汽體/月缺陷之不排卵及不孕。本發明之化合物亦適用於治 療慢性心臟衰竭。 化合物與内源性配位體Νργ及相關肽競爭且亦可能與非 内源性配位體競爭，且與Νργ γ2受體結合。另外，該等 化合物藉由在與Υ2受體結合後即拮抗Νργ之作用來展示拮 抗劑活性。症狀或疾病病況意欲包括於”醫學病狀、病症 或疾病”之範疇内。舉例而言，”焦慮障礙”包括情感性障 礙’諸如焦慮、廣泛性焦慮障礙(GAD)、恐慌症、恐懼 症、強迫症（OCD);應激障礙，包括創傷後應激障礙 (PTSD)、應激性出血、應激誘發性精神病發作、心理社會 !生侏偏症、應激性頭痛、應激誘發性免疫系統病症（諸如 應激誘發性發熱）及應激相關睡眠障礙，且可包括進食障 礙諸如神經性食慾缺乏、神經性貪食症、肥胖及藥物成 瘾。 "抑鬱’’係指嚴重抑鬱障礙、循環性情感症 (cyclothymia)、情緒不良、雙極症或狂躁症及其類似病 症。 如本文所用之"神經組織”係指任何脊椎動物神經組織， 尤其包括哺乳動物中樞神經系統（CNS)及周邊神經系統 (PNS)之細胞。更具體言之，神經組織包括脊髓神經元結 構、周邊神經系統神經及甚至腦神經細胞。 神經組織損傷"、”哺乳動物神經組織損傷"或"cns戈 PNS神經組織損傷"包括無關原因之對相關神經組織之任= 134739.doc -43- 200922560 損害’例如可歸因於創傷 甘—&" 組織損傷、創傷誘發性於)神經 管狹窄或供血不足心腫瘤、出血、感染過程、椎 "治療哺乳動物神經組織損傷”包括(但不限於)：活體内 :與本發明之化合物、組合物及方法以恢復動作電位或神 衝動傳導穿過神經組織病灶。該術語亦可包括經由恢復 動作電位或神經衝動傳導’藉由刺激神經組織生長或增 藉由改善損傷附近細胞外微環境中之不當狀況或藉： 八 弋而致力於減少任何損傷對哺乳動物神經組織之損 害作用的該投藥。 、 本文所用之神經營養因子"係指能刺激神經組織生長 或增殖之化合物，其0乜★欲ηη 共括本發明之化合物及本文先前所述 之已知神經營養因子。 "神經病症”包括CNS病症，諸如耳鳴（tinitus)、瘦擎及神 病理痛核上麻;廣、AIDS相關癡#、多發梗死性癡 呆神Ik退化性病症（諸如阿兹海默氏病、帕金森氏病 (Park— disease)及亨廷頓氏病（驗㈣心 dls:ase))、頭部創傷、脊腾創傷、缺血性神經元損傷、肌 肉萎縮[•生側索硬化及痛感障礙(諸如肌肉纖維疼痛及癲 癇）。 ”骨質流失”係指增強骨生長或預防由以下病狀引起之骨 質流失：諸如骨質疏鬆症、軟骨病、佩吉特氏病— dlsease)、骨動態平衡病症及其類似病症。 ”物質相關病症"係指與酒精、安非他明 134739.doc -44- 200922560 (amphetamine)(諸如3,4_亞曱基_二氧基I曱基安非他明， 亦稱為’’MDMA"或"迷魂藥（㈣〜)"）、大麻、迷幻劑（諸如 可卡因（cocaine))、吸入劑、菸鹼、類鴉片、苯環利定 (phencydidine)、麻醉劑或鎮靜劑或其組合之消耗相關之濫 用、成瘾或依賴性病症。 瓜 ”睡眠/覺醒障礙”包括發作性睡病；睡眠呼吸暫停病症， .冑如中樞性睡眠呼吸暫停、阻塞性睡眠呼吸暫停及混合性 睡眠呼吸暫停；嗜睡，包括日間過度嗜睡（EDs)及尤其與 發作性睡病或睡眠呼吸暫停病症相關之嗜睡；與注意 足過動症（ADHD)相關之睡眠/覺醒紊亂；晝夜節律異常， 諸如睡眠相位後移症候群、睡眠期提前症候群、非Μ小時 睡眠/覺醒週期障礙、時差或輪班睡眠障礙；深睡眠症， 諸如夢遊症、夜驚、REM睡眠行為障礙、睡眠磨牙或睡眠 遺尿，睡眠相關運動障礙，諸如睡眠磨牙、腿不寧症候群 或週期性肢體運動；失眠，包括外因性失眠、心理生理性 失眠、藥物依賴性失眠或酒精依賴性失眠；與諸如抑鬱、 焦慮、精神分裂症或其他精神病症之精神障礙相關之睡眠/ 覺醒紊亂；與諸如偏頭痛、癲癇、帕金森氏病或阿茲海默 氏病之神經病症相關之睡眠/覺醒紊亂；及與肌肉纖維疼 痛、頭痛、胃食道逆流病、冠狀動脈缺血、心肌不整、異 常吞咽 '窒息或喉痙攣相關之睡眠/覺醒紊亂。 肥胖係指個體具有大於或等於30之體重指數之病狀。 '過重係指個體具有大於或等於25 〇之體重指數之病狀。 體重扣數及其他定義係根據"針對成人過重及肥胖之鑑別 134739.doc •45- 200922560 及評估及治療的NIH臨床準則（Nm CHnicai Guidelines on the Identification and Evaluation, and Treatment of

Overweight and Obesity in Adults)，'（1998)。 n肥胖相關病症n包括神經性食慾缺乏；消痩；AIDs相關 失重；貪食症；惡病質，脂質失調，包括高脂質血症及高 尿酸血症；抗姨島素症；非胰島素依賴性糖尿病（niddm 或II型糖尿病）；胰島素依賴性糖尿病（IDDM或丨型糖尿 病）；糖尿病相關併發症，包括微血管病變、眼病變、視 網膜病、神經病及腎臟病變；心血管疾病，包括心機能不 全、冠狀動脈機能不全及高血壓；動脈粥樣硬化；動脈粥 樣斑塊病；中風；高血壓；X症候群；膽囊疾病；骨關節 火’睡眠呼吸暫停；多種形式癌症，諸如子宮癌、乳癌、 結腸直腸癌、腎癌及膽囊癌；高膽固醇含量；妊娠併發 症’月經不規則；多毛症；肌肉萎縮症；不孕；及手術危 險增加。 心血官疾病”包括（例如） 心臟衰竭 、因此冑藥劑可用於治療經診斷患有或罹患經ΝΡΥ Υ2 活f生’丨導之疾病、病症或病狀之個體。 士本文所用之術語,，治療,,意欲指將本發明之至少 劑或本發明$ έΒ人植》式 、，且口物投與個體以經由調節Νργ 成實現治療性咬預防^ 活性達 a預防性益處之目的。治療句括 善、緩和、抑制姆“ 縻匕括逆轉、改 或病狀或該疾病、^ 等之疾病、病症 病症或病狀之一或多種症狀的進展，或 134739.doc -46- 200922560 減輕其嚴重性或對其進行預防。 術語"個體”係指需要該治療之哺乳動物患者，諸如人 類。"調節劑”包括抑制劑與活化劑，其中”抑制劑"係指減 少、防止、鈍化、去敏或下調NPY Y2表現、活性或功能 之化合物，且活化劑”為增加、活化、促進、敏化或上調 . ΝΡΥ Υ2表現、活性或功能之化合物。 因此，本發明係關於使用本文所述之醫藥劑治療經診斷 患有或罹患經NPY Υ2活性介導之疾病、病症或病狀之個 ^ 體的方法，該疾病、病症或病狀為諸如：焦慮障礙及抑 鬱；哺乳動物神經組織損傷；對經由投與神經營養因子治 療起反應之病狀；神經病症；骨質流失；物質相關病症； 代謝障礙，諸如肥胖或肥胖相關病症；可歸因於黃體生成 激素（LH)釋放不足或黃體期缺陷之不排卵及不孕；及心血 官疾病、心肌不整、心肌梗塞後疾病或慢性心臟衰竭。詳 言之，本發明係關於使用本文所述之醫藥劑治療經診斷患 } 有或罹4經ΝΡΥ Υ2活性介導之疾病、病症或病狀（諸如^ 慮及酒精中毒）之個體的方法。 在》亥方法之某些較佳實施例中，疾病、病症或醫學病狀 係選自：焦慮障礙及抑鬱；需要治療受損哺乳動物神經組 織之病狀；可受經由投與神經營養因子治療影響之病狀； 神經病症；骨質流失；物質相關病症；睡眠/覺醒障礙； 心血管疾病，諸如心肌不整、心肌梗塞後疾病或心臟衰 竭；肥胖；肥胖相關病症；及與内分泌功能相關之病狀， 包括不排卵及不孕。 134739.doc -47- 200922560 此外，本發明之試劑可適用於預防、治療完全或部分由 ΝΡΥ Y2受體介導之胃腸道病症或延緩其進展。 胃腸道病症包括月食道逆流病（GERD)、特發性及糖尿 病性胃輕癱、術後腸阻塞及功能性胃腸病症（FGID)。 GERD定義為由食道中之異常逆流引起之慢性症狀咬黏 . 膜損傷。此通常係歸因於食道與胃之間的障壁之短暫咬持 .久變化。胃輕癍（亦稱為胃排空延遲）為一種由胃部輕癱（局 部癱瘓）組成之醫學病狀，其導致食物在胃中保留比正常 '* 時間長之時間段，且通常伴有不適感覺。術後腸阻塞定義 為因腹部手術後GI動力之短暫削弱引起之腸内含物對口通 過（aboral passage)失敗。 FGID定義為使用習知診斷措施診斷之與腹部症狀相關 而無器質性成因之慢性或復發病狀。存在於許多？(}11)中 之主要症狀為内臟痛及/或不適。fgid包括功能性消化不 良（FD)、功能性燒心（GERD之亞組）、伴有便秘及/或腹瀉 之大腸急躁症候群（IBS)、功能性腹脹、功能性腹瀉、慢 " 性便秘、膽道功能紊亂以及根據Gut 1999，第45卷，增刊 II之其他病狀。 本發明之試劑可適用於預防上文所提及之病狀及病症。 本發明之試劑可適用於治療上文所提及之病狀及病症。 本發明之試劑可適用於延緩上文所提及之病狀及病症之 進展。 本發月之试劑在治療上文所提及之病症方面之效用可在 系列&準消j試（包括下文所指示之彼等測試）中證實。 134739.doc -48- 200922560 本發月之忒劑對於GERD之活性可在標準模型中證實， 該等標準模型根據stakeberg，），及Lehmann，a,

Neur〇gastr〇enterol· Mot (1999) ll: i25 i32量測狗中胃擴 張誘發之短暫下食管括約肌鬆弛（TLESR)。U約0.03至約 1〇 mg/kg腹臈内、皮下或經口劑量，所選本發明之試劑可 減少TLESR發生。 本發明之試劑對於胃輕癱之活性可在量測胃排空之標準 模里中α實，該等標準模型為諸如呼吸測試（根據

Schoonjans R.等人，Neur〇gastr〇enter〇1 (2〇〇2) κ 287-293之方法）或近紅外螢光成像（根據〇請祕等人，； Mol. imaging (2004) 3: 3〇3_311 之方法）。以約 〇〇3 至約 ι〇 mg/kg腹膜内、皮下或經口劑量，所選本發明之試劑可增 加小鼠、大鼠或狗之胃排空。 本發明之試劑對於功H肖化*良之活性可由—模型來 證實，該模型藉由量測齡灌注期間之胃内壓來評估大鼠 之禁食胃緊張及對腾食之胃容受性（根據Janssen p.等人， Scanci J. Gastroenterology (2〇〇7) 43: 34 43之方法卜以約 〇.〇3至約1G mg/kg腹膜内、皮下或經口劑量，所選本發明 之試劑可降低膳食灌注期間之胃壓力。 此外’本發明之試劑對於功能性消化不良之活性可在狗 之禁食胃緊張及對膳食之胃容受性之模型中證實(根據W 等人，Dlg. Dis· Sci. (2005) 50:2134-40之方法）。以約〇 〇3 至約H) mg/kg經口劑量’所選本發明之試劑可增加禁食條 件下之胃容量’其指示胃緊張降低。 134739.doc -49· 200922560 本發月之D式劑對於術後腸阻塞之活性可在用以量測腹部

手術h腸動力之標準模型中證實（根據仙仏A·等人，L

Surg. Res η λ , )74: 112-118)。以約〇·〇3 至約 10 mg/kg 腹 膜内、皮下或經口劑量，所選本發明之試劑可誘導如比媒 劑/安慰劑治療快之胃腸動力修復。

對於上女所组XL ' 所杈及之適應症而言，適當劑量將視（例如）所 ^用之化合物、宿主、投藥模式及病&、病症或疾病之性 貝及嚴重(·生而變。然而，一般而t，經指示動物中令人滿 意之、、α果係以約〇」至約丨〇〇、較佳約！至約毫克/公斤動 物體重之日劑量獲得。在較大哺乳動物(例如人類)中，指 定日刎量處於約1〇至約2〇〇〇、較佳約1〇至約2〇〇毫克本發 月》式齊1之It圍Θ，其便利地（例如）以—天至多四次之分次 劑量或以持續釋放形式投與。 本發明之試劑可由任何習知途徑投與，尤其經腸，較佳 '、至（例如以錠劑或膠囊形式）或非經腸（例如以可注射溶液 或懸浮液形式）投與。 根據前述，在又一態樣中，本發明係關於用作（例如）用 於治療或預防可由NPY Y2受體調節或由Νργ 丫2受體介導 之病狀、病症或疾病之藥劑的本發明試劑。 在又一態樣中，本發明係關於本發明之試劑之用途，其 係用作（例如）用於治療或預防可由Νργ γ2受體調節或由 ΝΡΥ Υ2受體介導之病狀、病症或疾病之藥劑中的活性成 份。 在又一態樣中，本發明係關於包含與至少一種醫藥載劑 134739.doc •50- 200922560 或稀釋劑聯纟之作為活十生成份之本發明言式劑的醫藥組合 物。該等組合物可以習知方式製造。單位劑型含有（例如） 約1至約1000、較佳約i至約500毫克本發明之試劑。 在又一態樣中，本發明係關於本發明之試劑之用途，其 係用於製造㈣或預防可由Νργ Y2受體調節或由Νργ 叉體介導之病狀、病症或疾病之藥劑。 在又-態樣中，本發明係關於治療或預防需要該治療之

個體之可由ΝΡΥ Υ2受體調節或由ΝΡΥ Υ2受體介導之病 狀、病症或疾病之方法，其包含將治療有效量之本發明試 劑投與該個體。 ° 在又一態樣中，本發明係關於醫藥組合物，其各自包 含：⑷有效量之選自幻化合物及其t藥學_L可接受： 鹽、醫樂學上可接受之前藥及醫藥活性代謝物之試劑；及 (b)醫藥學上可接受之賦形劑。 在本發明之治療方法中，將有效量之本發明之至少一種 :樂劑投與罹患或經診斷患有該疾病、病症或病狀之個 要，Λ疼有j文 '量⑤明足以在需要該治療之患者中-般達成所 旦 或預防性益處之量或劑量。本發明之試劑之有效 里可藉由諸如建模、劑量遞增研究或臨床試驗之常 投藥或ΪΪ由考慮常規因素來確定’ 1亥等常規因素為例如 、3樂傳遞之模式或途徑；試劑之藥物動力學；該疾 病、病症或；忘此S3 土 疾 中 = 性及病程；個體之先前或正在進行 、、…個體之健康狀況及對藥物之 之判斷。例示性劑量處於約每天每公斤個體體重。= 134739.doc 200922560 約200毫克試劑、較佳約〇 〇5至1〇〇毫克/公斤/天之範圍内 或為約35笔克/公斤/天，其呈單二欠或分次劑量單位（例如 BID、TID、OID)。對於7〇公斤之人而言，合適劑量之說 明性範圍為約0.05至約7公克/天或約〇.2至約2 5公克/天/ 在患者之疾病、病症或病狀之改良已發生後，即可調整 劑量以供預防性治療或維持治療。 舉例而言，投藥之劑量或頻率或二者可視症狀而減少至 維持所要治療性或預防性作用之程度。當然，若症狀已得 以緩和至適當程度，則治療可停止。然而，在任何症狀復 發時，患者可需要長期進行間歇性治療。 本發明之試劑可單獨或以與（例如）對於治療或預防上文 所提及之病狀、病症或疾病有效之其他醫藥劑之組合形式 來投與。該等醫藥組合可呈單位劑型之形式，其中各單位 劑量將包含預定量之與至少一種醫藥載劑或稀釋劑混雜之 兩種組份。或者’該組合可呈單獨含有兩種組份之包裝之 形式，例如適於兩種活性劑之伴隨或單獨投藥之包裝或施 酉己裝置，其中此等試劑係單獨安置。在又—態樣中，本發 明係關於該等醫藥組合。 一：：Γ合物可單獨地與式1之試劍共投與，或與該試劑 起乍為額外活性成份包括於本發明之醫藥組合物中。在 -例示性實靖’額外活性化合物 療由，Υ2活性料之病狀、病 ^發現對於，口 八腩-V , 0 正次疾病有效之彼等化 :或二ΓΝΡΥ Μ調節劑或對另-與特定病狀、病 其、丙目之乾具活性之化合物。該組合可用以增加功 134739.doc 52- 200922560 效（例如，藉由將加強 物q α人 本發明試劑之效力或有效性之化合 物包括於&亥經合中）、甘丨 成〉、一或多種副作用，或減少太1 明試劑之所需劑量。力 a心本發 + ^ 在—說明性實施例中，本發明之組合 物可含有一或多種選白 口 外活性成份。、、、慮劑、抗抑鬱劑及催眠藥之額 本發明之試劑係單獨 ^ 次/、一或多種其他活性成份組合使 用以調配本發明之醫藥人 含 ”σ物。本發明之醫藥組合物包 3 · (a)有效；g；之本發昍 上可接受之賦形劑。 〉、—種醫藥劑；及叫醫藥學 :醫藥學上可接受之賦形劑"係指對投與個體無毒 2上不可::受性或無其他生物學上不適宜特性之物質， 劑以有2樂理學組合物中或另外用作媒劑、載劑或稀釋 於醫藥劑投與且與該醫藥劑相容之惰性物質。職 粉、 +文鈣各種糖及各種類型澱 人纖維素街生物、明膠、植物油及聚乙二醇。 或多個劑量單位之醫藥劑的醫藥组合物之傳遞形 二使用合適之醫藥賦形劑及現在或稍後瞭解或為熟習此 方:者可用之混配技術來製備。該等組合物可以本發明 吸二來二：口、非經腸' 經直腸、局部或經眼途徑或藉由 劑製ΓΓ呈鍵劑、膠囊、藥囊、糖衣藥丸、散劑、顆粒 '口含劑、復水用散劑、液體製劑或栓劑之形式 地，相八J·/ 王 ，、’ 5物經調配用於靜脈内輸注、局部投與或經口投 。 J34739.doc •53· 200922560

接受之賦形劑混合之活性成份。令 酸鈉及碳酸鈣、磷酸鈉及磷酸妈、 糖、曱基纖維素、硬脂酸鎂、甘惑 合適之惰性填充劑包括碳 、乳糖、殿粉、糖、葡萄 露糖醇 '山梨糖醇及其類 似物。例示性液體口服賦形劑包括乙醇、甘油、水及其類 似物。殿粉、％乙烯料相（PVP)、經基乙酸殿粉納、 微晶纖維素及海藻酸為合適之崩解劑。黏合劑可包 及明膠。潤滑劑（若存在）可為硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石: 必要時，錠劑可塗覆有諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘 油醋之物質以延緩在胃腸道中之吸收，或可包覆有腸衣。 供經口投藥之膠囊包括硬明膠膠囊及軟明膠膠囊。 為製備硬明膠膠囊，活性成份可與固體、半固體或液體 稀釋劑混合。軟明膠膠囊可藉由將活性成份與水、油（諸 如祀生油或撖欖油）、液體石蠟、短鏈脂肪酸之單甘油酽 與二甘油酯之混合物、聚乙二醇400或丙二醇混合來製 備。 。 供經口投藥之液體可呈懸浮液、溶液、乳液或糖毁之形 式或可呈現為使用前用水或其他合適之媒劑復水之乾燥產 134739.doc -54- 200922560 物形式。該等液體組合物可視情況含有：醫藥學上可接受 之賦形劑，諸如懸浮劑（例如山梨糖醇、甲基纖維素、海 藻酸鈉、明勝、經乙基纖維素、幾甲基纖維素、硬脂酸結 減膠及其類似物)；非水性媒劑’例如油(例如杏仁油或分 餾椰子油）、丙二醇、乙醇或水；防腐劑（例如對經基苯f • 酸甲醋或對羥基笨甲酸丙酿或山梨酸”濕湖劑，諸如印 磷脂；及必要時，調味劑或著色劑。 本發明之試劑亦可由非經口途徑投與。舉例而言，組合 ί 物可經調配用於以栓劑形式經直腸投與。對於包括靜脈 内、肌肉内、腹膜内或皮下途徑之非經腸使用而言，本發 明之試劑可提供於經緩衝至適當ΡΗ值及等張性之無菌水^ 液或懸浮液中或非經腸可接受之油中。 合適之水性媒劑包括林格氏溶液（Ringer，s㈤价㈣及等 張氯化納。該等形式將以單位劑型呈現，諸如安瓶抛棄式 主射裝置，以多劑量形式呈現，諸如可抽出適當劑量之小 〇 ㈤或以可用於製備可注射調配物之固體形式或預濃縮物 弋呈現說明性輸注劑量可處於約1至1000微克/公斤/分 鐘與醫藥栽劑混雜之試劑之範圍内，歷經數分鐘至數天範 • 圍内之時間段。 、子於局。卩技藥而言，試劑可以相對於媒劑約〇 · 1 %至約 二之藥物濃度與醫藥載劑混合。投與本發明之試劑之另 模式可利用貼片調配物以實現經皮傳遞。 卜例如於亦含有合適載劑之喷霧調配物中，可以本 發明之方法藉由經鼻或經口途徑吸人來投與試劑。 134739.doc -55· 200922560 【實施方式】 適用：本發明之方法之例示性試劑將藉由參考下文針對 其一般製備之說明性合成流程及隨後之特定實例來描述。 热習此項技術者將瞭解，a婵猓太含Λ 為獲仔本文中之各種化合物，可 適宜地選擇起始物質以僅 便传此在視萬要存在或不存在保護 的情況下經反應流程而攜帶最終所要取代基以得到所要產 物。或者，可必需或需要在最終所要取代基之位置上使用 可經反應流程而攜帶且搞火 平且適當時經所要取代基置換之合適基

團。除非另有規定，否則變數係如上文關於式冰定義。 檢定方法：

膜製備：使用表現重組人類Νργ Υ2受體之ch〇 c4細胞 製備供GTPYS檢定用之膜。使細胞在―225 —組織 培養盤上生長至8G.95%長滿。將培養基抽出後，將細胞用 18 ml冰冷的磷酸鹽緩衝之生理食鹽水（PBS)洗蘇兩次，到 下且將其懸浮於預冷卻離心管中之3 mi冰冷pBS中。用每 一培養皿2毫升冰冷PBS沖洗各培養皿且將洗滌物與來自上 文之PBS細胞懸浮液組合。於4它下在使用SS34轉子之 Sorvall RC5B離心機中將自5_7個培養皿彙集之細胞以 10,000 rpm(12,000 g)離心5分鐘。藉由渦旋（2·5秒）使細胞 小球再懸浮於5 ml冰冷緩衝液（2〇 mM HEPES，10 mM EDTA ; pH 7.4)中，使用p〇iytron使其均質化（步驟4，歷時 20-30秒），且添加冰冷緩衝液至25 ml。在4。〇下將懸浮液 以18,000 rpm(39,000 g)再次離心2〇分鐘且藉由渦旋（2_5秒） 使小球再懸浮於5 ml冰冷緩衝液（2〇 mM HEPES，0.1 mM 134739.doc -56. 200922560 EDTA，pH 7.4)中，用Polytron均質化（步驟4，歷時10 秒）’且添加冰冷緩衝液至25 ml。在4°C下將懸浮液以 18,000 rpm(39,〇〇〇 g)第三次離心20分鐘。藉由渴旋（5_8秒） 使小球再懸浮於1 ml冰冷緩衝液（2〇 mM Hepes，0.1 mM EDTA ; pH 7.4)中。將兩個至五個再懸浮小球組合且使用 Polytron均質化（步驟4，歷時15-25秒）。移出小等分試樣 (20-50 μΐ)用於藉由c〇〇massie卩丨以蛋白質檢定試劑（pierce) 使用B S A作為標準品進行之蛋白質測定。將膜懸浮液等分 於預冷卻（於乾冰上）之艾本多夫（Eppend〇rf)管中（0.25-1毫 升/管，得到約0.5-2毫克膜蛋白/管）。將小球冷凍且儲存 於-80°C下。 閃爍親近[35S]GTPYS結合檢定：於冰上解凍來自表現重 組人類NPY Y2受體之CHO-C4細胞之冷凍膜（2 mg，對於 四個96孔盤）。將經解凍膜吸入！ 〇 mi檢定緩衝液（2〇 HEPES，10 mM MgCl2，100 mM NaC 卜 PH 7.4)中且使用

Polytron簡單均質化。在96孔微量滴定盤（Is〇plate WaUac， Perkin Elmer)中製備最終檢定混合物。最終體積為25〇微 升/孔之檢定混合物之組成如下：2〇 mM HEPES、10 mM

MgCl2、100 mM NaCl(pH 7.4)、30 μΜ GDP、1 mg/mi BSA(新添加）、5 pg膜蛋白、丨5 mg麥胚凝集素spA珠粒 (Amersham) ^ 0.45 nM [35S]GTPYS(Amersham - SJ1308 -1000 Ci/mmol，穩定溶液）及適當濃度之測試化合物（促效 劑及/或拮抗劑）。藉由震盪將樣本在室溫下培育9〇分鐘， 此後藉由在室溫下於Eppendorf 58〇4離心機中以2700 rpm 134739.doc -57- 200922560 離心10分鐘使SPA珠粒沈降^ 60分鐘後，在 T〇Pc〇unt(Canberra)中對該等盤計數。在無促效劑（Νργ)之 情況下量測基礎[35S]GTPyS結合。在過量（1〇 4厘）未經標記 之GTPYS(Sigma)存在下量測非特異性結合。非特異性結合 從未超過基礎結合之10%且由此未自實驗資料中減去。測 試拮抗劑對0,5 nM NPY刺激之[35S]GTPyS結合之抑制。藉 由非線性回歸使用GraphPad Prism軟體（4〇版，Graphpad Software Inc.，CA，USA)分析拮抗劑抑制曲線。 為說明本發明，包括以下實例。 此等實例不限制本發明。其僅意欲提出實施本發明之方 法。熟習此項技術者可發現實施本發明之其他方法，該等 方法為熟習此項技術者顯而易見。然而，彼等方法被視為 處於本發明之範疇内。除非另有註釋，否則實例中所使用 之材料係自易得商業來源獲得或由熟習此項技術者已知之 標準方法合成。 急称層析系統 ISCO 系統’（：0111抑1珏8»1(：0111口3111〇11;1〇1113卜1111^1^11-

Gesellschaft AG. Cartusch System。 LC-MS系統（分析型）

Agilent 11 00 系列；Waters SunFire C18管柱；

A=水+0.05% TFA ; B =乙腈+〇 〇5% TFA 流速：1.5 ml/Min B% 5 5 95

Rt(以min為單位） 0 0.3 3.3 134739.doc -58- 200922560 4.3 95 4.5 5 5 5

製備型HPLC

Gilson Trilution LC 方法1 管柱 ·· SunFire C18，30 χ 100 mm，5 μιη 溶離劑 ：水（+0.1% TFA):乙腈（+0.1% TFA)自 95:5 至 0:100歷時 20 min ; 0:100歷時 2 min 方法2 管柱 ：SunFire C 1 8，30 X 1 00 mm，5 μηι 溶離劑 ：水（+0.1% TFA):乙腈（ + 0.1% TFA)自 80:20 至 50:50歷時 16 min ; 0:100歷時 2 min 方法3 管柱 ：SunFire C18，30 X 100 mm，5 μιη 溶離劑 ：水（+ 〇_1% TFA):乙腈（+0.1。/。TFA)自 70:30 至 50:50歷時 20 min ; 〇:1〇〇歷時 2 min 實例1 : (+/-)-Ν-(1，2-二甲基-丙基）-4-[2-(2-甲基-5-側氧基_ 4,4-二苯基-4,5-二氩-咪唑-1-基）-乙醯基】-苄醢胺 將4_[2_(2_曱基·5_側氧基_4,4·二苯基_4,5_二氫-味唾· 基）-乙醢基]-苯曱酸（120 mg，0.29 mmol)及（+/-)_3 -曱基 _2· 丁基胺（45 μί ’ 0·44 mmol)及Ν，Ν’-二環己基碳化二亞胺（π mg ’ 0.47 mmol)及 4-(二甲基胺基）-吡啶（58 mg，〇 47 mmol)溶解於5 mL二氣甲烷中。將反應混合物授掉12小 時’過濾且蒸發濾液。藉由製備型HPLC(方法1)純化滅液 134739.doc •59- 200922560 之殘餘物以得到（+㈠_N_(1，2_二甲基_丙基）_4_[2_(2_甲基_5_ 側氧基-4,4-二苯基_4,5_二氫_咪唑_丨_基）_乙醯基]_苄醯胺 (68 mg ’ 48%)。在 354 nm下 LC/MS : [M+H] 482 ; Rt 3.304 min 〇 4-[2-(2-甲基-5-側氧基_4,4_二苯基_4 5_二氩_咪唑•基）_乙 醯基】-苯甲酸製備如下： 4_[2_(2_甲基側氧基_4,4-二苯基-4,5-二氩·咪唑-1-基）-乙 醢基】_苯甲酸乙酯 將碳酸鉀（502 mg，3.6 mmol)添加至4-(2-溴·乙醯基）-苯 曱酸乙酯（812 mg，3 mmol)及2-甲基-5,5-二苯基-3,5-二氫-口米。坐-4·酮（75 0 mg，3 mmol)於12 mL丙酮中之混合物中， 且在微波供箱（Biotage Initiator)中在70。(：下將反應混合物 加熱5分鐘。將混合物冷卻至室温，過濾且蒸發濾液以得 到粗產物’使其經受急驟層析。ISC〇 Companion CombiFlash(80 g矽膠，環己烷/乙酸乙酯梯度、乙酸乙酯 0-100%)層析得到呈淡黃色固體狀之4_[2_(2_甲基_5_側氧 基-4,4-二苯基-4,5-二氫-咪唑-i_基）_乙醯基]-苯曱酸乙酯 (635 mg，45%)。在 254 nm 下 LC/MS : [M+H] 441 ; Rt 3.613 min 。 4-[2_(2 -甲基-5-側氧基-4,4-二苯基-4,5-二氣-味嗅-1-基）-乙 醯基】·苯甲酸 將4-[2-(2-甲基_5-側氧基_4,4-二苯基-4,5-二氫-咪唑-1-基）-乙酿基]-苯曱酸乙酿（54〇 mg，1.2 mmol)溶解於12 mL 二噁烷中且逐滴添加2莫耳濃度LiOH水溶液（920 μί，1.8 134739.doc •60- 200922560 。隨後蒸發混

mm〇 。將反應混合物在室溫下攪拌12小時。 二苯基_4，n米嗤小基）_乙醯基]_苯甲酸⑷5叫， 84%)。在 254 nmTLC/MS : [M+H] 413 ;耵3 ΐ54 Μ” 實例2 : N-環戊基_4_[2_(2_甲基_5_側氧基_4,4二苯基_4,5_ 二氫-咪嗤-1-基）-乙酿基]-苄酿胺 類似於實例1 ’以環戊胺合成以得到N_環戊基_4_[2_(2_ 甲基-5-側氧基-4,4-二苯基-4,5-二氫-咪唑_1_基）_乙醯基]_ 苄醯胺。在254 nm下 LC/MS : [M+H] 480 ; Rt 3.240 min。 實例3 : N，N-二乙基_4-[2-(2_曱基_5_側氧基_4,4_二苯基_ 4,5-二氫·咪唑基乙醢基卜苄醢胺 類似於實例1 ’以二乙胺合成以得到N，N_二乙基_4_[2_(2_ 曱基-5-側氧基-4,4-二苯基-4,5-二氫-咪唑-1-基）-乙醯基]_ 苄醯胺。在254 nm下 LC/MS : [M+H] 468 ; Rt 3.149。 實例4 . 2-乙基-N-{4-[2-(2 -甲基-5-側氧基_4,4_二苯基-4,5- 一氣-味嗤-1-基）-乙基】-苯基卜丁敌胺 將3-[2-(4-胺基-苯基）-乙基]-2-甲基-5,5-二苯基-3,5-二 氫-咪唑·4-酮（56 mg ’ 0.15 mmol)溶解於1〇 mL二氣曱烷中 且添加2-乙基-丁酸（18 mg ’0· 1 5 mmol)、六氟磷酸漠-參_ N-吡嘻啶基-鱗（11 3 mg ’ 0.24 mmol)及乙基二異丙基胺（42 μί，0.24 mmol)。將混*合物授拌且加熱至50°C歷時5小 時。隨後添加水及二氣甲烷且將有機相分離，乾燥且蒸 134739.doc -61 · 200922560 發藉由製備型HPLC(方法1)純化殘餘物 以得到2-乙基-N- {4 [2 (2-甲基_5_側氧基_4,4_二苯基二氮_味唾_卜基）_ 乙基]苯基}-丁醯胺（25 mg，35〇/。）。在 254 : [M+H] 468 ； Rt 3.351 〇 3 [2-(4_胺基-笨基)_乙基】_2甲基_5 5二苯基二氩咪 唑-4-明製備如下： 2_甲基_3-[2_(4_確基-苯基）乙基】_ss二苯基_35二氫味 嗤-4-明 (. 冬甲基 5,5 一 本基-3,5-二氩-咪0坐_4_酮（18，4 111111〇1) 及M2-溴-乙基）_4_硝基_笨（919 mg，4 mm〇i)及碳酸鉀（669 mg，4.8 mmol)溶解於12 mL丙酮中且在微波烘箱（Bi〇tage Initiator)中在70 C下將反應混合物加熱5分鐘且在12〇〇c下 再加熱5分鐘。將混合物冷卻至室溫過濾且蒸發濾液以 付到粗產物使其經受急驟層析。ISCO Companion C〇mbiFlaSh(80 g矽膠，環己烷/乙酸乙酯），繼之以第二純 化步驟（40 g矽膠，丙酮/環已烷）得到2_甲基_3_[2_(4•硝基_ ( 苯基）·乙基]-5,5_二笨基·3,5-二氫-咪唑·4_酮（750 mg， 45%)。在 254 nm下 LC/MS : [M+H] 400 ; Rt 3.391 min。 3-丨2-(4-胺基-苯基）_乙基】_2_甲基_5 S_二苯基_3 5二氫-咪 峻-4-明 將2-甲基-3-[2-(4-硝基-笨基）·乙基]_5,5_二苯基_3,5·二 氫-咪唑-4-酮（205 mg，0.5 mm〇i)及 SnCl22H2〇(591 mg， 2.6 mmol)於1 0 mL乙醇中之混合物加熱至5〇。〇歷時5小時β 將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋且添加氨水以達到ρΗ 134739.doc • 62 - 200922560 8-9。過濾混合物’蒸發濾液且藉由急驟層析純化殘餘 物。ISCO Companion CombiFlash(12 g石夕膠，二氯甲院/乙 醇）層析得到3-[2-(4-胺基-苯基）-乙基]-2-甲基-5,5-二苯基-3,5-二氫-咪唑-4-酮（1 80 mg，85%)。在 254 nm下 LC/MS : [M+H] 370 ; Rt 2.424 min。 實例5 : 3-甲基-N-{4-[2-(2-甲基·5-側氧基-4,4-二苯基-4,5_ 二氩-咪唑-1-基）-6基卜苯基}-丁醢胺 類似於實例4，以3-甲基-丁酸合成以得到3-曱基-N-{4-[2-(2-甲基-5-側氧基-4,4-二苯基-4,5-二氫·咪唑-1-基）-乙 基]-苯基}-丁醯胺。在 254 nm 下 LC/MS : [M+H] 454 ; Rt 3.079 min 〇 實例 6 : (+/-)_l-(3,5-二甲基-異噁唑-4-基）-3-{4-[2-(2-甲基-5-側氧基-4-苯基-4-丙基-4,5-二氫-咪唑-1-基）-己醢基]-苯 基}-脲 將（+/-)-3-[2-(4-胺基-苯基）-2-側氧基-乙基]-2-甲基-5-苯 基-5-丙基-3,5-二氫·咪唑-4-酮（88 mg，0.25 mmol)及 4-異 氰酸酯基-3，5-二曱基··異噁唑（35 mg，0_25 mmol)於 3 mL二 氣曱院中之混合物在室溫下攪拌18小時。隨後蒸發溶劑且 將殘餘物溶解於乙腈中，將溶液過濾且使其經受製備型 HPLC純化（方法3)以得到（+/-)4-(3,5-二曱基-異噁唑-4-基）-3-{4-[2-(2-曱基-5-側氧基·4-苯基-4-丙基-4,5-二氫-咪唑-1-基）-乙醯基]-苯基}_脲（43 mg，35%)，在254 nm下 LC/MS : [M+H] 488 ; Rt 2.648 min。 (+/-)·3·[2-(4-胺基-苯基）_2_側氧基-乙基卜2_甲基-5-苯基-5- I34739.doc -63- 200922560 丙基-3,5-二氩-咪唑_4_酮製備如下： (+/_)·2·甲基_3_[2_(4·硝基_苯基)_2側氧基乙基]5苯基_5_ 丙基-3,5-二氩·畔嗤_4_酿| 將（+/-)-2-甲基_5_苯基_5_丙基-3,5-二氫-咪唑_4-酮（541 mg ’ 2.5 mmol)及 2-漢 _1_(4_確基 _苯基）乙酮（7〇7 mg，2 8 111111〇1)及奴酸鉀（698 mg，5 mmol)溶解於5 mL·丙酮中且在 微波烘耜（Biotage Initiator)中在70°c下將反應混合物加熱 10分鐘。將混合物冷卻至室温，過濾且蒸發濾液。使殘餘 物經文急驟層析（環己烷/乙酸乙酯_梯度，乙酸乙酯〇_ 1 〇〇〇/〇 歷經20分鐘）以得到（+/·)_2_甲基_3_[2_(4_硝基·苯基）_2_侧氧 基-乙基]-5 -苯基-5 -丙基-3,5-二氫-咪唑-4-酮（528 mg， 56%)。在 254 nm下 LC/MS : [M+H] 380 ; Rt 2.959 min。 (+/·)-3-[2-(4-胺基-苯基）_2_側氧基·乙基]_2-甲基·5·苯基_5_ 丙基-3,5-二氫-味嗤·4-酮 將（+/-)-2-甲基-3-[2-(4-硝基-苯基）-2-側氧基-乙基]_5-苯 基-5-丙基-3,5 -二氫-味哇-4-嗣（528 mg，1.4 mmol)及 SnCl2.2H20(1.92 g，8.4 mmol)於 15 mL乙醇中之混合物加 熱至80°C歷時2小時。將反應混合物傾於1 Μ氫氧化鈉溶液 上且用乙酸乙酯萃取。將經組合之有機相乾燥且蒸發以得 到（+/-)-3-[2-(4-胺基-苯基）-2-侧氧基-乙基]-2 -甲基_5_苯基_ 5 -丙基- 3,5 -二氫-咪唾-4-酮（475 mg，97%)。在 254 nm下 LC/MS : [M+H] 350 ; Rt 2.506 min。 實例7:(+/-)-1-(3,5-二甲基_異噁唑-4-基）-3-(4-{2-[4-(4- 氟-苯基）-2-甲基-5-側氧基-4-丙基-4,5-二氩·味唾基卜乙 134739.doc -64- 200922560 醢基}-苯基）艰 類似於實例6，以（+/-)-5-(4-氣-苯基）-2-甲基-5-丙基-3,5_ 一氫米坐4~_起始來合成以得到（+/-)-1-(3,5-二甲基-異噁 坐4基）3 (4-{2_[4_(4·氟·苯基）_2_曱基_5·側氧基_4_丙基~

4’5 一氫咪唾4_基]_乙醯基苯基）腺。在254 ηπι下LC/MS

[M+H] 506 ； Rt 2.795 min » 實例8 : (+/-)-2_乙基_N_{M2_(2_甲基_s側氧基_4苯基_4_ 丙基_4,5·二氫·咪唑-1-基）-乙醯基】-苯基}-丁醯胺 類似於實例6合成以得到（+/-)-3-[2-(4-胺基-苯基）-2·側氧 基-乙基]-2-甲基_5_苯基_5_丙基_3,5_二氫·咪唾_4·酮（88 mg ’ 0,25 mmol)，將其溶解於2 mL二氣曱烷及70 pL三乙 胺中。將2-乙基-丁醯氯（35 μΕ，0·25 mmol)添加至反應混 合物中且在室溫下攪拌1 8小時。隨後蒸發溶劑且將殘餘物 溶解於乙腈中。將溶液過濾且使其經受製備型HPLC純化 (方法3)以得到（+/-)-2-乙基-N-{4-[2-(2-甲基-5-側氧基-4-苯 基-4-丙基-4,5-二氫-咪。坐-1_基）_乙醯基]_苯基}_丁酿胺（39 mg ’ 35%)，在 254 nm 下 LC/MS : [M+H] 448 ; Rt 2.981 min 〇 實例 9 : (+/-)-2-乙基-N-(4-{2-[4-(4-氟-苯基）-2-甲基-5-側 氧基-4-丙基-4,5-二氫-咪唑-1-基】-乙醢基卜苯基丁醯胺 類似於實例6及實例8，以（+/-)_5-(4-氟-苯基）·2-甲基-5-丙基-3,5-二氫-咪唑-4-酮起始來合成以得到（+/-)-2-乙基-Ν-(4-{2-[4-(4-氣-苯基）-2-甲基-5-側氧基-4-丙基-4,5-二氫-味 唑-卜基]-乙醯基}-苯基）-丁醯胺。在254 nm下LC/MS : 134739.doc •65· 200922560 [M+H] 466 ; Rt 3.130 min。 實例 10 : (+/_)_l(3,5-二甲基-異噁唑-4-基）·3-{3-氟-4_[2-(2-甲基-5-側氧基_4_苯基_4_丙基_4,5二氩味咕基）_乙 酿基】-苯基}-膝 將（+/-)·3-[2-(4-胺基-2-氟-苯基）_2_側氧基—乙基]_2_甲基_ 5-苯基-5-丙基-3,5-二氫-咪唑-4-酮（i16 mg，0.25 mmol)及 4-異氰酸酉旨基-3,5-二甲基-異噁唑（34.5 mg，0.25 mmol)於3 mL·二氯甲烧中之混合物在室溫下攪拌丨8小時。隨後蒸發 溶劑且將殘餘物溶解於乙腈中，將溶液過濾且使其經受製 備型HPLC純化（方法3)以得到（+/-)-1 _(3，5-二甲基-異噁唑- 4-基）-3-{3-氟-4-[2·(2-甲基-5-側氧基-4-苯基-4-丙基-4,5·二 氫-咪吐-l-基）-乙醯基]-苯基卜脲（44 mg，35%)，在254 nm 下 LC/MS : [M+H] 506 ; Rt 2,754 min。 (+/-)-3-[2-(4-胺基-2-故_苯基）·2_侧氧基_乙基】-2_甲基|苯 基-5-丙基_3,5-二氫·咪峻_4_酮製備如下： N-[4-(2-溪-乙酿基）_3_氟-苯基]-乙醢胺 將N-(4-乙醯基-3-氟苯基）_乙醯胺（1〇 2 g，51.2 mmol) 溶解於50 mL氯仿中。在室溫下逐滴添加溴（1 98 mL , 38 4 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌15小時。隨後將沈殿 之產物滤出’首先用氣仿且接著用乙酸乙酯洗滌以得到 [4-(2-溴-乙醯基）-3-氟-苯基]-乙醯胺（8 7 g，43%);在254 nm下 LC/MS : [M+H] 275 ; Rt 2.918 min。 Ν·{3-氟-4·[2-(2-甲基-5-側氧基-4-苯基-4-丙基-4,5-二氩-咪 唑-1-基）-乙醢基卜苯基卜乙醢胺 I34739.doc -66 - 200922560

將碳酸鉀（698 mg’ 5 mmol)添加至Ν-[4-(2-溴-乙醯基）-3-氟-苯基]-乙酿胺g，2.8 mmol)及（+/·)_2_曱基-5-笨 基-5-丙基-3,5-二氫-咪唑-4-酮（541 mg，2.5 mmol)於5 mL 丙酮中之混合物中且在微波烘箱（Biotage Initiator)中在 70°C下將反應混合物加熱1〇分鐘。將混合物冷卻至室溫， 過遽且蒸發遽液以得到粗產物，使其經受急驟層析。ISco Companion CombiFlash(40 g矽膠，環己烷/乙酸乙g旨梯 度’乙酸乙酯0-100%)層析得到（+/-)_：^-{3-氟-4-[2-(2-甲 基-5-側氧基-4-苯基-4-丙基-4,5-二氫-咪<7坐_1_基）_乙醢基]_ 苯基}-乙醯胺（956 mg，71%)。在 254 nm下 LC/MS : [M+H] 41 0 ; Rt 2.850 min 〇 (+/-)-3-[2-(4-胺基-2 -氟-苯基）-2-側氧基-乙基卜2_甲基_5-苯 基-5 -丙基-3，5 -二氣-味峻-4·嗣 將（+Λ)-Ν-{3-氟-4-[2-(2-甲基-5-側氧基-4-苯基-4-丙基_ 4,5-二氫-咪哇-1-基）-乙酿基]-苯基}_乙酿胺（956 mg， mmol)溶解於1〇 mL乙醇中且添加濃鹽酸（192 i 9 mmol)。在微波烘箱（Biotage Initiator)中將混合物加熱至 l〇〇°C歷時30分鐘。隨後蒸發溶劑且使殘餘物懸浮於濃碳 酸氫鈉溶液及二氣甲烷中。將此混合物用二氣曱烧萃取三 次。將有機相用硫酸納乾燥，過遽且蒸發以得到呈淺棕色 泡沫狀之（+/-)-3-[2-(4-胺基_2_氟-苯基）-2-側氧基-乙基]_2_ 甲基-5-苯基-5-丙基-3,5-二氬-咪唑·4-酮（325 mg，40%)。 在 254 nm下 LC/MS : [M+H] 368 ; Rt 2.616 min。 實例 11 : (+/-)4-(3,5-二甲基 _異噁唑 _4_基）_3_(3_氟4{2_ 134739.doc •67- 200922560 [4-(4-氟-苯基）-2 -甲基-5-側氧基-4-丙基_4,5_二氫_味吐_ι_ 基]6醯基}-苯基）-脲 類似於實例10，以（+/-)-5-(4-氟.笨基）_2_曱基丙基_ 3.5- 二氫-°米°坐-4-酿1起始來合成以得到（+/_)_1_(3 5 -二甲某_ 異°惡。坐-4-基）-3-(3-氟-4-{2-[4-(4-氟·苯基）_2_甲基_5_側氧 基-4-丙基-4,5-二虱-咪。坐-1-基]乙酿基卜笨基）_脲。在254 nm下 LC/MS : [M+H] 524 ; Rt 2.901 min。 實例12 : (+/-)-2-乙基-N-{3-氟-4_[2-(2-甲基_5_側氧基-4-苯 基-4-丙基-4,5-二氩-味嗅-1-基）-乙酿基】-苯基}_ 丁雄胺 類似於實例10及實例8合成以得到（+/_)_2_乙基_n-{3 -氟- 4- [2-(2-曱基-5-側氧基-4-苯基-4-丙基-4,5-二氫-咪吐-1-基）-乙醯基]-苯基} -丁醯胺。在254 nm下LC/MS : [M+H] 466 ; Rt 3.097 min。 實例 13 : (+/-)-2-乙基-N-(3-氟-4-{2-[4-(4-氟·苯基）-2-甲基- 5- 侧氧基-4-丙基-4,5-二氫-咪唑-1-基]•乙醯基}-苯基）-丁醯胺 類似於實例12，以（+/-)-5-(4-氟-苯基）-2-甲基-5-丙基- 3.5- .—氣_ p未β坐-4-嗣起始來合成以得到（+/-)-2-乙基-N-(3-氟-4-{2-[4-(4 -氟-苯基）-2-甲基-5·侧氧基-4-丙基-4,5-二虱-咪唑-1-基]-乙醯基}-苯基）_丁醯胺。在254 nm下LC/MS : [M+H] 484， Rt 3.439 min。 實例14 :四氫呋喃_3_甲酸（3_氟-4_{2-[4-(4-氟-苯基）-2-甲 基-5-側氧基-4-丙基_4,5_二氣嗅-1-基】-乙酸基卜苯基）_ 醯胺 類似於實例13，以四氫呋喃-3-羰基氯合成以得到四氫 134739.doc -68 - 200922560 呋喃-3-甲酸（3-氟-4-{2-[4-(4_氟-苯基）-2-甲基-5-側氧基-4-丙基-4,5-二氫-咪唑-1-基]•乙醯基}_苯基）_醯胺。在254 nm 下 LC/MS : [M+H] 484 ; Rt 3.048 min。 實例I5 :四氩呋喃_3_甲睃{3-氟-4-[2-(2-甲基-5-側氧基-4-苯基-4-丙基-4,5-二氫-咪唑-1-基）-乙醢基】-苯基卜醢胺 類似於實例14，以2-曱基-5-笨基-5-丙基-3，5-二氫-咪唑-4-酮起始來合成以得到四氫呋喃_3·曱酸{3-氟-4-[2-(2-甲 基-5-側氧基-4-苯基-4 -丙基- 4,5 -二氯米。坐-1-基）-乙酿基]_ 苯基}-醯胺。在 254 nm下 LC/MS : [M+H] 466 ; Rt 2_709 min 〇 實例16 :四氫呋喃-3-甲酸（4-{2-[4-(4-氟-苯基）-2-甲基-5-側氧基-4-丙基-4,5-二氫-咪唑-1-基】·乙醢基}-苯基）-醢胺 類似於實例9及實例15合成以得到四氩呋喃-3-曱酸（4-氟-苯基）-2-甲基-5-側氧基-4-丙基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-乙醯基}-苯基）·醯胺。在254 nm下LC/MS : [M+H] 466 ; Rt 2.942 min 〇 實例 17 : (+/-)-2-(3,5-二甲基-異噁唑-4-基）-N-(3-氟-4-{2-【4-(4-氟-苯基）-2-曱基-S-側氧基-4-丙基_4,5-二氫-咪唑-l-基】-乙醢基}-苯基）-乙醯胺 類似於實例I4及實例1，自（+/-)-3-[2-(4-胺基-2-氟-苯 基）-2-側氧基-乙基]_5-(4-氟·苯基）-2-曱基-5-丙基-3，5-二 氫-味。坐-4-酮及（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-乙酸起始來合成 以得到（+/-)-2-(3，5-二曱基-異噁唑-4-基）-Ν·(3-氟-4-{2-[4-(4-氟-笨基）-2-曱基-5-側氧基-4-丙基-4,5-二氫-咪唑-1-基]- 134739.doc •69· 200922560 乙醯基}-笨基）_乙醯胺。在254 nmTLC/MS: [M+H] 523; Rt 3.272 min。 實例 18 : (+/-)-1-(3,5_二甲基·異噁唑 _4 基）3(3 氟-4{2_ ί4-(4-氟-苯基）_2_甲基·5_側氧基_4丙基_4,5二氩咪唑^ 基]-乙酿基}-苯基）-1，3_二甲基-腺 類似於實例7及實例10，自（+/_)_3_[2_(4·胺基_2_氟_苯 基）-2-側氧基-乙基]_5_(4_氟_笨基）_2_甲基_5•丙基_3,5-二 氫-咪唑-4-酮及4-異氰酸酯基_3,5_二甲基_異噁唑起始來合 成以得到（+/-)-1-(3,5_二甲基_異噁唑_心基）_3_(3_氟_4{2_ [4-(4-氟·苯基）-2-曱基-5_側氧基_4_丙基_4,5_二氫咪唑_ i _ 基]-乙醯基}-苯基）-脲。使該化合物懸浮於丨莫耳濃度氫氧 化鈉水溶液中。隨後添加碘甲烷（1當量）及四丁基氣化銨（1 當量）且將混合物在室溫下攪拌18小時。隨後將產物用二 氣甲烷萃取且使其經受製備型LC純化（方法3)以得到（+/_)_ 1- (3,5-一甲基-異嗔。坐-4-基）_3-(3-氟-4-{2-[4-(4-氟-苯基）- 2- 甲基-5-側氧基-4-丙基-4,5-二氫-咪唑·基]_乙醯基卜苯 基）-1,3-二甲基-脲，在 254 nm下 LC/MS : [M+H] 552 ; Rt 3.502 min。 實例19 . 2-(2,4-二甲氧基-苯基羥基_2_(2_甲基· 5-側氧基-4,4-二苯基-4,5-二氫-咪唑基）_乙基卜苯基卜乙 醢胺 類似於實例8，自3-[2-(4-胺基-苯基）_2_側氧基_乙基]_2_ 曱基-5,5·一苯基-3,5-二風-咪嗤-4·酮及（2,4·二曱氧基_笨 基）-乙醢氣起始來合成以得到2-(2,4-二曱氧基-苯基）_n-{4· 134739.doc -70- 200922560 [2-(2-甲基-5-側氧基-4,4-二苯基-4,5-二氫-咪唑-1-基）-乙醯 基]-苯基}-乙酿胺（55 mg，0.098 mmol)，將其溶解於5 mL 無水乙醇中。隨後添加LiBH4(22.5 mg，0.98 mmol)且將反 應混合物在回流溫度下攪拌4小時。接著用5 mL水稀釋反 應物且蒸發溶劑。藉由製備型HPLC(方法3)純化殘餘物以 得到2-(2,4-二甲氧基-苯基）-Ν-{4-[1-羥基-2-(2-曱基-5-側 氣基4-二苯基-4,5-二氮-嗦°坐-1-基）-乙基]苯基}-乙酿胺 (15 mg，27%)。在 254 nm 下 LC/MS : [M+H] 565 ; Rt=3.006 min 。 實例20 : Ν-{4-[1-羥基-2-(2-甲基-5-側氧基-4,4-二苯基- 4.5- 一氣-味嗤-1-基）-6基]-苯基}-2-(2-甲氧基-苯基)-乙雄胺 類似於實例8及實例19，自3-[2-(4-胺基-苯基）-2-側氧基-乙基]-2-甲基-5,5-二苯基-3,5-二氫-咪唑-4-酮及（2-曱氧基-苯基）-乙醯氣起始來合成以得到N-{4-[l-羥基-2-(2-曱基-5-側氧基··4,4-二笨基-4,5-二氫-咪唑-l-基）-乙基]-苯基}-2-(2-曱氧基-苯基）-乙醯胺。在254 nm下LC/MS : [M+H] 53 5 ; Rt=3.003 min。 實例 21 : 2-氟-N-{4-[2-(2-曱基-5-側氧基-4,4-二苯基-4,5-二氫-咪唑-1-基乙醯基]-苯基}-苄醯胺 類似於實例8，自3-[2-(4-胺基-苯基）-2-側氧基-乙基]-2-曱基-5,5-二苯基-3,5-二氫-咪唑-4-酮及2-氟-苄醯氣起始來 合成以得到2-氟-^[-{4-[2-(2-曱基-5-側氧基-4,4-二苯基- 4.5- 二氫-咪唑-丨-基）·乙醯基]·苯基卜苄醯胺。在254 nm下 LC/MS : [M+H] 506 ; Rt 3_438 min。 134739.doc -71 - 200922560 實例22 : N-{4-[2-(2-甲基-5-側氧基-4,4-二苯基-4,5-二氩-味咬-1-基）-乙醯基卜苯基卜2_鄰甲苯基_乙醯胺 類似於實例8，自3-[2-(4-胺基-苯基）-2-側氧基-乙基]-2-甲基-5,5-二笨基_3,5_二氫_咪唑_4_酮及鄰曱苯基-乙醯氣起 始來合成以得到N-{4-[2-(2-甲基-5-側氧基-4,4-二苯基-4,5-二氫-"米°坐-1-基）-乙醯基]-苯基}-2-鄰曱苯基-乙醯胺。在 254 nm下 LC/MS : [M+H] 516 ; Rt 3.526 min。 實例23 : 2_甲氧基甲基_5_側氧基_4,4_二苯基_ 4,5-二氫·咪唑-I*)·乙醢基卜苯基卜苄醢胺 類似於實例8 ’自3-[2-(4-胺基-苯基）-2-側氧基-乙基]-2-曱基-5,5-二苯基_3,5_二氫_咪唑_4_酮及2_曱氧基-苄醯氣起 始來合成以得到2-甲氧基-N-{4-[2-(2-甲基-5-側氧基-4,4-二苯基-4,5-二氫·咪唑_ι_基）_乙醯基卜苯基卜苄醯胺。在 254 nm下 LC/MS : [M+H] 518 ; Rt 3.772 min。 實例24 : (·)-2-乙基·Ν-{4_[2-(2-甲基-5-側氧基-4-苯基-4-丙 基-4,5-二氩-咪唑_1_基）_乙醢基卜苯基}_丁醢胺 類似於實例8 ’自對映異構純3-[2-(4-胺基-苯基）-2-側氧 基-乙基]-2-甲基-5-苯基-5-丙基-3,5-二氫-咪唑-4-酮及2 -乙 基-丁醢氣起始來合成以得到（-)-2 -乙基_N-{4-[2-(2 -甲基- 5-側氧基-4-苯基-4-丙基-4,5-二氫-咪唑_丨_基）_乙醯基]-苯 基}-丁酿胺。在 254 nm下 LC/MS : [M+H] 448 ; Rt=3.313 min ;旋光度=-8.2°，c= 1.0(於曱醇中）。 實例25 : (+)-2-乙基-N-{4-[2-(2-甲基_5_側氧基_4_苯基-4- 丙基-4,5-二氩-咪唑_1-基）-乙醢基卜苯基} 丁醮胺 134739.doc •72· 200922560 類似於實例8 ’自對映異構純3-[2-(4-胺基-苯基）-2-側氧 土乙基]-2-甲基-5-苯基_5_丙基_3,5-二氫米嗤-4-酮及2-乙 基-丁酿氣起始來合成以得到（+)_2_乙基·Ν_{4_[2_(2_甲基_ 5-側氧基-4-苯基_4_丙基_4,5_二氫-咪唑-1-基）-乙醯基]-笨 基卜丁酿胺。在 254 nm下 LC/MS : [Μ+Η] 448 ; Rt=3.5〇6 min ;旋光度=+8 3〇，c=1 〇(於曱醇中）〇 實例26 : (+/-)_2-乙基-Ν-{4·[1-羥基_2-(2-甲基冬側氧基_ 4,4-二苯基·4,5·二氫_咪唑基）·乙基】苯基卜丁醯胺 類似於實例19，自3-[2-(4-胺基-苯基）-2-側氧基-乙基]_ 2-甲基-5，5-二苯基-3,5-二氫-咪唑-4-酮及2-乙基-丁醯氣起 始來合成以得到（+/_)_2-乙基羥基_2-(2-甲基-5-側 氧基-4,4-二苯基-4,5-二氫-咪唑-1-基）-乙基]-苯基}-丁醯 胺。在 254 nm下 LC/MS : [Μ+Η] 484 ; Rt 3.032 min。 實例27 : l-(3,5-二甲基-異噁唑·4-基）-3-{4-[2·(2-甲基-5·側 氧基-4,4-二苯基-4,5-二氫-咪唑-1-基）-乙醯基]-苯基}-脲 類似於實例6，自3-[2-(4-胺基-苯基）-2-側氧基-乙基]-2-甲基-5,5-二苯基-3,5-二氫-咪唑-4-酮及4·異氰酸酯基-3,5-二甲基-異噁唑起始來合成以得到1-(3,5-二曱基-異噁唑-4-基）-3-{4-[2-(2-甲基-5-側氧基-4,4-二苯基-4,5-二氫-咪唑-1-基）-乙醯基]-苯基}-脲。在254 nm下LC/MS : [M+H] 522 ; Rt 3.191 min。 實例28 : 2-(2,4-二曱氧基-苯基）-N-{4-[2-(2-曱基-5-側氧 基-4,4-二苯基-4,5-二氫-咪唑-1-基）-乙醢基卜苯基}-乙醢胺 類似於實例8，自3-[2-(4-胺基-苯基）-2-側氧基-乙基]-2- 134739.doc • 73- 200922560 氫-咪唑-4-酮及（2,4-二甲氧基_笨 曱基-5,5-二苯基-3,5- 基）乙酿氯起始來合成以得到2·(2,4-二甲氧基-苯基）_Ν·{4_ 甲基-5_側氧基二苯基_4,5_二|^米。坐小基）_乙酿 基]苯基卜乙酿胺。在254 nm下LC/MS : [Μ+Η] 562 ; Rt 3.533 min。 實例 29 ’ 2-(3,5-二甲基-異噁唑-4_ 基）·Ν-(4-[2·(2_ 甲基-5· 側氧基-4,4-二苯基_4，S·二氫咪唑-1-基）_乙醢基卜苯基卜乙 醢胺 類似於實例17 ’自3-[2-(4-胺基-苯基）-2-側氧基-乙基]-2-曱基-5,5-二苯基_3,5-二氫·咪唑_4·酮及（3,5_二甲基-異噁 °坐-4-基）_乙醯氣起始來合成以得到2-(3,5-二曱基-異噁唑-4-基）-N-{4-[2-(2-甲基-5-側氧基-4,4-二苯基-4,5-二氩-咪 唾-1-基）-乙醯基]-苯基卜乙醯胺。在254 nm下LC/MS : [M+H] 521 ; Rt 3.083 min。 實例30 : 2-(2-甲氧基-苯基）-N-{4-[2-(2-曱基-5-側氧基-4,4-二苯基-4,5-二氩-咪唑-1-基）-乙醢基】-苯基}-乙醯胺 類似於實例8，自3-[2-(4-胺基-苯基）-2-側氧基-乙基]-2-曱基-5,5-二苯基-3,5-二氫-咪唑-4-酮及（2-曱氧基-苯基）-乙 醯氣起始來合成以得到2-(2·甲氧基-苯基）-N-{4-[2-(2-甲 基-5-側氧基-4,4-二苯基-4,5-二氫-咪唑-1-基）-乙醯基]-苯 基}-乙醯胺。在 254 nm 下 LC/MS : [M+H] 532 ; Rt 3.356 min。 實例31 : 1-(2-氣-苯基）-3-{4-[2-(2 -甲基-5-侧氧基·4,4·二苯 基-4,5·二氩·咪唑-1·基）-乙醯基]•苯基}-脲 134739.doc • 74- 200922560 類似於實例6 ’自3-[2-(4-胺基-苯基）-2-側氧基-乙基]-2-甲基-5,5-二苯基-3,5-二氫-咪唑-4-酮及卜氟-2-異氰酸酯基· 苯起始來合成以得到丨气厂氟-苯基）_3_{4-[2-(2-甲基-5-側氧 基-4,4-二苯基-4,5-二氫-咪唑-1-基）-乙醯基]-苯基}_脲。在 254 nm下 LC/MS : [M+H] 521 ; Rt 3.641 min。 實例32 : 1_{4·[2·(2_曱基_5_側氧基·4,4_二苯基·4,5-二氩-咪唑-1-基）-6醮基卜笨基卜3-(4-硝基-苯基）-脲 類似於實例6 ’自3-[2-(4-胺基-苯基）-2·側氧基-乙基]-2-甲基-5,5 - 一本基- 3,5 -二氫-D米峻-4-酮及1-異氰酸g旨基-4-硝 基-苯起始來合成以得到1-{4-[2-(2-甲基-5-側氧基-4,4-二 苯基-4,5-二氫-咪唑_ι_基）_乙醯基]-苯基丨_3-(4-硝基-苯基）-脲。在 254 nm下 LC/MS : [M+H] 548 ; Rt 3.601 min。 實例33 : 2-乙基-N-{3-氟-4-[2-(2-甲基-5-側氧基-4,4-二苯 基，5-—氣-味嗤_ 1 _基）-乙酿基】-苯基}_ 丁斑胺 類似於實例8及實例10，自3-[2-(4-胺基-2-氟-苯基）-2-側 氧基-乙基]-2-甲基-5，5- —苯基-3,5 -二氯-味唾-4 -嗣及2-乙 基-丁醯氣起始來合成以得到2-乙基-N-{3-氟-4-[2-(2-曱基-5-側氧基-4,4-二苯基-4,5-二氫-咪唑-1-基）-乙醯基]-苯基}_ 丁醯胺。在 254 nm 下 LC/MS : [M+H] 402 ; Rt=3.805 min。 實例34 : 2_乙基-N-{4-[2-(2-曱基側氧基·4,4_二苯基_ 4,5·二氫-咪唑_；!_基）_乙醢基卜苯基卜丁醯胺 類似於實例8，自3-[2-(4-胺基-苯基）-2-側氧基-乙基]_2_ 甲基-5,5-二苯基_3,5-二氫-咪唑-4-酮及2-乙基-丁醯氣起始 來合成以得到2-乙基-!^-{4-[2-(2-甲基-5-側氧基-4,4-二笨 134739.doc •75- 200922560 基-4,5-二氫-咪唑-1-基）_乙醯基l·苯基}_ 丁醯胺。在254 nm 下 LC/MS ·· [M+H] 482 ; Rt=3.664 min。 實例 35 : (-)-2-(3,5-二曱基-異噁唑-4-基）-N-(3-氟·4-{2-【4-(4-氟-苯基）-2-甲基-5-側氧基-4-丙基-4,5-二氮-咪唑-l-基】_ 乙斑基}-苯基）-己酿胺 類似於實例14及實例1，自對映異構純3-[2-(4-胺基-2-氟-苯基）-2-側氧基-乙基]-5-(4-氟-苯基）-2-甲基-5-丙基_ 3.5- 二氫-咪唑-4-酮及（3,5-二甲基異噁唑-4-基）-乙酸起始 來合成以得到（-)-2-(3,5-二甲基-異噁唑-4-基）-N-(3-氟-4-{2-[4-(4 -氟-苯基）-2 -甲基-5-側氧基-4-丙基- 4,5-二氫·υ米〇坐_ 1-基]-乙醯基}-苯基）-乙醯胺。在254 nm下LC/MS : [Μ+Η] 523 ; Rt3.417 min ;旋光度 aD25 ·1.4。，c = 0.5(於曱醇中）。 實例 36 : (+)-2-(3,5-二甲基-異噁唑-4-基）-N-(3-氟-4{2-[4-(4_氣_苯基）-2-甲基-5-側氧基-4-丙基-4,5-二氮-味唾1_l_基】_ 乙酿基}-苯基）-乙酸胺 類似於實例I4及實例1，自對映異構純3·[2_(4_胺基·2· 敗-本基）-2 -側氧基-乙基]-5-(4-氟-苯基）-2-甲基_5_丙基_ 3.5- 二氫-咪唑-4-酮及（3,5-二曱基異噁唑-4-基）-乙酸起始 來合成以得到（+)-2-(3,5-二甲基-異噁唑-4-基）氣_4_ {2-[4-(4-|t-苯基）-2-甲基-5-側氧基-4-丙基-4,5-二氫_味嗤_ 1-基]-乙醯基}-苯基）_乙醯胺。在254 nm下LC/MS : [M+h] 523 ; Rt 3.419 min ;旋光度 aD25 +1.0。，c=0.5(於甲醇中）。 生物測試 本發明之化合物之拮抗活性係藉由如上文所述之閃燦親 134739.doc •76· 200922560 近[35S]GTPYS結合檢定來檢驗（對0.5 nM NPY刺激之 [35S]GTPyS結合之抑制）。下表呈現在10 μΜ濃度下之抑制 百分率。

L 化 合物 在10 μΜ下之抑 制[%] 1 34 4 46 5 35 6 99 7 91 9 68 10 97 11 96 14 39 15 42 16 28 17 87 化 在10 μΜ下之抑 合物 制[%] 18 70 21 61 22 55 23 46 25 92 26 45 27 100 30 78 33 60 34 65 35 92 36 75 134739.doc -77-

Claims (1)

1. 200922560 十、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物

   其中： R3及R3a-起表示側氧基（=〇)或 R3表示氫且R3a表示羥基或 R3 表示氩且1133表示氫； 且 X 表示-C(0)-NR6-、-NR6-C(0)-、-NR6-C(0)-NR6-; η 表示0、1或2 ; m 表示0、1、2或3 ; R1 表示氫或不同於氫之取代基； R2表示視情況經取代之芳基、視情況經取代之環境 基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環 基、視情況經取代之烷基； R4 表示氫或不同於氫之取代基； R5表示視情況經取代之芳基、視情況經取代之學产 基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環 基、視情況經取代之烷基； R6 表示氫、烷基、環烷基； R7 表示Η、視情況經取代之芳基、視情況經取代 ^ 134739.doc 200922560 烷基、視情況經取代之烷基； 且其限制條件為若n表示〇，則R3a不表示經基； 該式I化合物係呈游離驗形式或呈酸加成鹽形式。 2_如請求項1之式ί化合物，其中： R,表示氫、函素、氰基、確基、(c,8)烷基、經i素取 代之（Cl-8)烧基、（C3·8)環&基、（C3-8)環烧基（Cw)烧 基、（Cn)環院氧基、（(：38)環烷氧基（CM)烧基、 (c3_8)環烧基（Cl.8)院氧基、（C3 8)環院氧基烧氧 基、芳基、芳基（C】·8)烷基、芳氧基、芳氧基 烷基、芳基（C】-8)烷氧基、芳氧基（Ci8)烷氧基、羧 基、胺甲酿基、經基、（(:18)院氧基、（cl-8)烧氧基 (C丨·8)烷氧基、經_素取代之（Ci 8)烷氧基、（C1_8)烷 氧基（Ci_8)烷基、（cN8)烷硫基、（Ci8)烷硫基（Ci 8)烷 基、（C!-8)烷基亞磺醯基、（Cl·8)烷基亞磺醯基（Ci 8) 烷基、（C].8)烷基磺醯基、（c丨_8)烷基磺醯基（c丨烷 基、胺基、（Cl _8)院基胺基、具有兩個相同或不同 (C!·8)烧基部分之二（C!_8)燒基胺基、胺基（Cu)烧 基、（C丨-8)烧基胺基（C丨_8)烷基、在二（cN8)烷基胺基 部分中具有兩個相同或不同（C〗_8)烷基部分之二（Ci8) 烧基胺基（C】·8)烧基、胺基（C!·8)烧氧基、（c^8)院基 胺基（C^8)烧氧基 '具有兩個相同或不同（q 8)烧基 部分之二（Cl·8)烧基胺基（Cl·8)炫氧基、胺基續醢 基、（C!_8)烧基胺基橫醯基、具有兩個相同或不同 (C!·8)院基部分之二（C!·8)烧基胺基石黃醯基、曱酿 134739.doc 200922560 :、（c〗-8)烷基羰基、甲醯氧基、(c“8)烷基羰氧 土甲酿基（Cl·8)院基、U烧基幾基（Cl.8)烧基、 甲酿基（Cl.8)院氧基、（Cl_8)烧基幾基（Cr-8)烧氧基、 (C!-8)燒錢基、（Cl_8m氧基㈣基、心·氧幾 2基（Cw)貌基及（Cl8)院氧幾基（Cl 烧氧基； 表示芳基或(c3-c8)環烷基或具有3至8個環原子之雜 環基或具有3至8個環原子之雜芳基或（Cl-c8)院基， 其中該芳基、(c3-c8)環烷基、雜芳基、雜環基未經 取代經單取代、二取代或四取代，該（該等）可選 取代基係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、氰 基、硝基、缓基、胺甲酿基、經基、（C18)烧基、經 齒素取代之（Cl·8)烷基、（C3·8)環烷基、（c3 8)環烷基 (c〗.8)烷基、（C3.8)環烷氧基、（c3 8)環烷氧基（Cl 8)烷 基、（c3.8)^烷基（cN8)烷氧基、（c3 8)環烷氧基 烷氧基、芳基、芳基（C1_8)烷基、芳氧基、芳氧基 (C丨-S)烷基、芳基（c〗_8)烷氧基、芳氧基（c丨·8)烷氧 基、（Cw)烷氧基、（Cl_8)烷氧基（Ci 8)烷氧基、經_ 素取代之（C]·8)烷氧基、（C!·8)烷氧基（C丨_8)烷基、 (Ch)烷硫基、（Cu)烷硫基（CN8)烷基、（Cw)烷基亞 石黃酿基、（C〗·8)烧基亞續酿基（Cw)烧基、（cK8)烷基 磺醯基、（Cw)烷基磺醯基（Cl.8)烷基、胺基、（C1_8) 烧基胺基、具有兩個相同或不同（Cn)烧基部分之二 (Cu)烧基胺基、胺基（C!·8)烧基、（Cu)烧基胺基 (Ci _8)烧基、在二（C !·8)烧基胺基部分中具有兩個相 134739.doc 同或不同（Cu)烷基部分之二（C丨-8)烷基胺基（(:丨·8)燒 基、胺基（Cl·8)烧氧基、（Cl·8)烧基胺基 基、具有兩個相同或不同（Ci-8)烧基部分之二 烧基胺基（Cl-8)烧氧基、曱醯基、（Cl_8)烧基幾基、 曱醯氧基、（C〗-8)烷基羰氧基、甲醯基（cN8)院基、 (Cl-8)烧基幾基（Cl·8)烧基、甲醯基（Cl·8)烧氧基、 (Ci-s)烧基幾基（C!_8)烧氧基、（Ci_8)烧氧幾基、（Ci 8) 烷氧基羰氧基、（C,.8)烷氧羰基（Cw)烷基、（Ci8);^ 乳幾基（C!-8)烧氧基、-OCH2O-、-CpC^ocH 、 -CH2〇C(=0)-及-CH=CHCH=CH-，該等所提及之後 四個可選取代基在各種狀況下與該部分之兩個相鄰 環碳原子連接，且 其中該（C!·8)烷基未經取代或經單取代、二取代、二 取代或四取代，該（CN8)烷基部分上之可選取代基係 獨立地選自由以下組成之群：_素、氰基、側氧 基、硝基、胺基、（Cl·8)烷氧基、（Ci8)烷氧基（Ci.8) 烷氧基、（C,_8)烷硫基、（Cl_s)烷基亞磺醯基、（Cm) 烷基磺醯基、(c丨.8)烷基羰氧基、(Ci8)烷氧羰基丄 (c“8m氧基μ氧基、（c3.8)環烧基、（(：38)^基 (C^)烷基、（C3_〇環烷氧基、（(：3·8)環烷氧基π, ο浐 基、D戟基（Cl_8)烧^基、心8)環烧氧 烷氧基、芳基、芳基(Cl-8)烷基、芳氧基、芳氧基 (c㈧烷基、芳基(Cl.8)烷氧基、芳氧基(c")烷： 基、緩基、胺甲酿基' 經基、（Ci8m氧基、 院氧基（C1-8)烷氧基、經鹵素取代之（cK8)烷氧基、 (Cl·8)烷氧基（C1.8)烷基、（C〗-8)烷硫基、（Cm)烷硫基 (C!·8)院基、（Ci_8)烷基亞磺醯基、（Ci·8)烷基亞續醯 基（C〗.8)烧基、（Cl·8)烷基磺醯基、（Ci·8)烷基磺醯基 (Cw)燒基、（c〗8)烷基胺基、具有兩個相同或不同 (c〗-8)燒基部分之二（Cl·8)烷基胺基、胺基丨0烷 基、（C丨.8)烷基胺基（C丨·8)烷基、在二（Ci 8)烷基胺基 部分中具有兩個相同或不同（cN8)烷基部分之二（Ci 8) 烷基胺基（C,-8)烷基、胺基（Cl_8)烷氧基、（Ci 8)烷基 胺基（C!.8)烷氧基、具有兩個相同或不同（Ci 烷基 邛分之一（Cl-8)烧基胺基（Ci_8)院氧基、甲醯基、（C18) 院基幾基、甲酿氧基、（C1.8)烷基羰氧基、甲醯基 (Cl-8)烷基、（C卜8)烷基羰基（Cw)烷基、甲醯基（C卜8) 烷氧基、（C丨·8)烷基羰基（C丨_8)烷氧基、（(：卜8)烷氧羰 基、（C,.8)烷氧基羰氧基、（Ci 8)烷氧羰基（(：18)烷 基、（Cl.8)院氧截基（Ci.8)院氧基； 較佳表示氫、鹵素、氰基、硝基、（CI 8)烷基、經鹵 素取代之（C丨·8)烷基、（C：3·8)環烷基、（C38)環烷基 (C,·8)烧基、（C3_8)環烧氧基、（c3 8)環烷氧基（Ci 8)烷 基、（C3·8)環烧基（Cu)院氧基、（c3-8)環烧氧基（Ci-8) 烷氧基、芳基、芳基（CKS)烷基、芳氧基、芳氧基 (C]·8)烷基、芳基（C!.8)烷氧基、芳氧基（Cu)烷氧 基、羧基、胺甲醯基、羥基、（Cw)烷氧基、（Cl_8) 烷氧基（C!·8)烷氧基、經鹵素取代之（Ci 8)烷氧基、 (c^)烷氧基（Ch)烷基、（Cm)烷硫基、（Cu)烷硫基 (匸1-8)炫(基、（〇1.8)炫1基亞確醯基、（(1；1.8)烧基亞續醯 基（Cw)烷基、（CN8)烷基磺醯基、（(^.8)烷基磺醯基 (Ci_8)烧基、胺基、（Ct.8)烧基胺基、具有兩個相同 或不同（Cw)烷基部分之二（Ci_8)烷基胺基、胺基（Cw) 烷基、（(^_8)烷基胺基（(^·8)烷基、在二（(^.8)烷基胺 基部分中具有兩個相同或不同（CN8)烷基部分之二 (C〗_8)烷基胺基（Cw)烷基、胺基（c, 8)烷氧基、（Ci 8) 烧基胺基（Cbs)烷氧基、具有兩個相同或不同（C| 8) 院基部分之二（c〗.8)烷基胺基（Cl 8)烷氧基、胺基磺 醯基、（C^8)烷基胺基磺酿基' 具有兩個相同或不同 (Cl-8)烧基部分之二（c^8)烷基胺基續醯基、甲醯 基、（C!-8)烷基羰基、曱醯氧基、（Ci 8)烷基羰氧 基、曱醯基（C丨_8)烷基、（C丨_8)烷基羰基（c丨_8)烷基、 曱醯基（C,·8)烷氧基' (Cl_8)烷基羰基烷氧基、 (C!.8)烷氧羰基、（Cl_8)烷氧基羰氧基、（Ci8)烷氧羰 基（Cw)烷基及（Cw)烷氧羰基（Ci8)烷氧基； 表不芳基或（Ca-C8)環烷基或具有3至8個環原子之雜

   鹵素取代之（C丨-8)烷基、 二取代或四取代，該（該等）可選 自由以下組成之群：鹵素、氰 按甲酿基、羥基、（Ci 8)烷基、經 '基 （^3-8)環烧基、（C3_8)環烧基 200922560 (C〗-8)烷基、（C3-8)環烷氧基、（C38)環烷氧基％ 8)烷 基、（C3-8)環烷基（C!.8)烷氧基、（(：3_8)環烷氧基（Ci8) 烷氧基、芳基、芳基（C〗·8)烷基、芳氧基、芳氧基 ((^-。烷基〜芳基⑴^彡烷氧基〜芳氧基⑴卜^烷氧 基、（C]·8)烷氧基' (Cl_8)烷氧基（Ci8)烷氧基、經鹵 素取代之（Ci_8)烷氧基、（Cl8)烷氧基烷基、 (Cm)烷硫基、（(^_8)烷硫基（Cl-8)烷基、（Ci8)烷基亞 磺醯基、（C丨_8)烷基亞磺醯基（C丨8)烷基、（c丨·8)烷基 磺醯基、（C丨_8)烷基磺醯基（C丨·8)烷基、胺基、（C丨8) 烧基胺基、具有兩個相同或不同（c18)院基部分之二 (C!·8)院基胺基、胺基（C!-8)烧基、（C18)烧基胺基 (Ci·8)烧基、在二（Cw)烧基胺基部分中具有兩個相 同或不同（(：丨-8)烷基部分之二（C丨·8)烷基胺基（c丨·8)烷 基、胺基（Cw)烷氧基、（C,·8)烷基胺基（Cl8)烷氧 基、具有兩個相同或不同（Cbs)烧基部分之二（Ci 8) 烧基胺基（C〗_s)烷氡基、甲醯基、（Cu8)烷基羰基、 甲醢氧基、（c〗_8)院基幾氧基、曱醯基（Ci-8)烧基、 (Ci·8)院基緩基（Cu)院基、甲酿基（c丨·8)炫氧基、 (Ci.8)烷基羰基（Cu)烷氧基、（c^)烷氧羰基、（c]8) 院氧基羰氧基、（Cw)烷氧羰基（Ci·8)烷基、（(^.8)烷 氧羰基（Cu)院氧基、-0CH20·、-c(=0)0CH2-、 -CH20C(=0)-及-CH=CHCH=CH-，該等所提及之後 四個可選取代基在各種狀況下與該部分之兩個相鄰 環碳原子連接，且 134739.doc 其中該（C,·8)烷基未經取代或經單取代、二取代、三 弋或四取代’該（Cw)烷基部分上之可選取代基係 獨立地選自由鹵素、氰基、側氧基、（Cm)烷氧基、 (Cl'8)燒氧基（Cl_8)烧氧基、（C!.8)烷硫基、（Ch)烷基 亞^、醯基、（Cl·8)烷基磺醯基、（¢:,.8)烷基羰氧基、 βι-8)烷氧羰基及（Cl 8)烷氧基羰氧基組成之群； 表示氫、eve：4烷基、eve?環烷基； 表不氫、芳基或（(VC8)環烷基或（c丨·C8)烷基， '中》亥务基、（Cs-C：8)環烧基未經取代、經單取代、 一取代或四取代’該（該等）可選取代基係獨立地選 自由以下組成之群：鹵素'氰基、硝基、羧基、胺 甲酿基、羥基、（ci-8)烷基、經鹵素取代之（Cu)烷 基' (c3.8)環烷基、（c3.8)環烷基（Cl 8)烷基、（C3 8)環 燒氧基、（C3·8)環烷氧基（C丨-8)烷基、（(：3·8)環烷基 (Cl-8)燒氧基、（C3-8)環烷氧基（CN8)烷氧基、芳基、 芳基（C^·8)烷基、芳氧基、芳氧基（Ci 8)烷基、芳基 (Cl-8)燒氧基、芳氧基（Cm)烷氡基、（Cl_8)烷氧基、 (ci-0烷氧基（Ci-8)烷氧基、經鹵素取代之（c丨_8)烷氧 基、（Cw)烷氧基（Cm)烷基、（Cu)烷硫基、（C^)烷 硫基（c〗-8)烷基、（Cl_8)烷基亞磺醯基、（Ci 8)烷基亞 續醯基（Cu)烷基、（Cl_8)烷基磺醯基、（cN8)烷基磺 醯基（C〗·8)烷基、胺基、（c^)烷基胺基、具有兩個 相同或不同（Cbs)烷基部分之二（Cbs)烷基胺基、胺 基（Cw)烷基、（(^.8)烷基胺基（Cw)烷基、在二（(^8) 烷基胺基部分中具有兩個相同或不同（C18)烷基部分 之二（C丨.8)烷基胺基（C丨8)烷基、胺基（(：丨_8)烷氧基、 (C ι-s)烧基胺基（c,·8)烧氧基、具有兩個相同或不同 (Ci_8)院基部分之二（Cl·8)烷基胺基（Ci 8)烷氧基、甲 醯基、（C,.8)烷基羰基、曱醯氧基、（c〗_8)烷基羰氧 基、曱醯基（C,·8)烷基、（Cl_8)烷基羰基（Ci 8)烷基、 曱醯基（Cw)烷氧基、（Cl_8)烷基羰基（Ci 8)烷氧基、 (c〗-〇烷氧羰基、（Cl·8)烷氧基羰氧基、（Ci 8)烷氧羰 基（C^.8)烧基、（Cl_8)烷氧羰基（Ci 8)烷氧基、 -0CH20- 、 -c(=〇)〇ch2- 、 _(：Η20(：(=0)-及 -CH-CHCH=CH-，該等所提及之後四個可選取代基 在各種狀況下與該部分之兩個相鄰環碳原子連接，且 其中該（C 1 _8)烧基未經取代或經單取代、二取代、三 取代或四取代’該（C〗_8)烷基部分上之可選取代基係 獨立地選自由以下組成之群：鹵素 '氰基、側氧 基、硝基、胺基、（(^·8)烷氧基、（Cl-8)烷氧基（Ci8) 烷氧基、（C〗_8)烷硫基、（Cl 8)烷基亞磺醯基、（Ci_8) 烷基磺醯基、（q·8)烷基羰氧基、（C18)烷氧羰基及 (C,-8)烷氧基羰氧基、（c：38)環烷基、（C38)環烷基 (CN8)烷基、（C3.8)環烷氧基、（(：3 8)環烷氧基（Ci 8)烷 基、（C3.8)環烷基（Cl_8)烷氧基、（c3 8)環烷氧基（Ci 8) 烷氧基、芳基、芳基（C!·8)烷基、芳氧基、芳氧基 (C,-8)烷基、芳基（Cl_8)烷氧基、芳氧基（Ci8)烷氧 基、羧基'胺曱醯基、羥基、（C1-8)烷氧基、（C18) 200922560 烷氧基（Cus)烷氧基、經鹵素取代之（Ci 8)烷氧基、 (Ci-8)烷氧基（c,.8)烷基、（CK8)烷硫基、（Ci 8)烷硫基 (C|-8)烷基、（C〗·8)烷基亞磺醯基、（Ci 8)烷基亞磺醯 基（C,·8)烷基、（C,.8)烷基磺醯基、（Ci 8)烷基磺醯基 (C1-8)烷基、（C〗_8)烷基胺基、具有兩個相同或不同 (Cl-8)燒基部分之二（C丨_8)烷基胺基、胺基（Ci 8)烷 基、（C丨_8)烧基胺基（C丨·8)烷基、在二（c丨_8)烷基胺基 部分中具有兩個相同或不同（CK8)烷基部分之二（cN8) 烷基胺基（C]_8)烷基、胺基（c〗_s)烷氧基、丨_8)烷基 胺基（C〗.8)烷氧基、具有兩個相同或不同（Ci8)院基 部分之二（C〗.8)烧基胺基（c丨_8)烷氧基 '曱醯基、（Cl 8) 院基羰基、曱醯氧基、（(:,-8)烷基羰氧基、甲醯基 (Cu)烧基、（Cu)烷基羰基（Cm)烷基、甲醯基（Cl8) 烧氧基、（C〗·8)烷基羰基（Cl-8)烷氧基、（Cl_8)烷氧羰 基、（C丨-8)烷氧基羰氧基、（C丨-8)烷氧羰基（(：1_8)烷 基、（C〗-8)烷氧羰基（(^_8)烷氧基。 3. 一種製備如請求項1或2之呈游離鹼形式或呈酸加成鹽形 式之式I化合物之方法，其包含以下步驟： A(用於獲得式⑴化合物，其中X表示-N(H)-C(0)-N(H)-)·· 使式（VI)化合物 134739.doc -10. 200922560

   其中A表示胺基且其餘取代基係如對於該式⑴所定義， 與式（VII-A)化合物反應 R5'NCO (VII-A)， 其中R5係如式（I)中所定義；或 B(用於獲得式⑴化合物，其中χ表示 使式（VI)化合物 ’

   其中A表示胺基且其餘取代基係如對於該式⑴所定義， 與式（VII-B)化合物反應

   R5C(0)-LG (VII-B) > 其中R5係如式⑴所定義且LG表示離去基，諸如鹵素；或 c(用於獲得式（I)化合物，其中X表示_N(H)_c(〇)·) : 使式（VI)化合物

   其中A表示缓基且其餘取代基係如對於該式（1)所定義 134739.doc 200922560 與式（vn-c)化合物反應 R5-NH2 (VII-C)， 其中R5係如式⑴中所定義； 在各種狀況下： 視情況在諸如氫化物之鹼存在下； 視情況在一或多種稀釋劑存在下； 視情況繼之將該所得式⑴化合物還 由, 虱化或官能化反 f 若存在’則視情況繼之將保護基裂解； 視情況繼之时該由此可獲得之呈游離驗形式或呈酸加 成鹽形式之式（I)化合物。 4.如請求項丨或2之呈游離形式或呈醫藥學上可接受之鹽形 式之式（I)化合物’其係作為藥劑。 5·如請求項1或2之呈游離形式或呈醫藥學上可接受之鹽形 式之式（I)化合物，其係用作藥劑。 6. 一種如請求項1或2之呈游離形式或呈醫藥學上可接受之 鹽形式之式（I)化合物之用途，其係作為藥劑中之活性成 份。 1' 一種如請求項1或2之呈游離形式或呈醫藥學上可接受之 鹽形式之式（I)化合物之用途，其係用於製造治療、預防 可由NP Y Y2受體調節或由Νργ Y2受體介導之病狀、疾 病或病症或延緩其進展之藥劑。 8. 一種治療、預防可由ΝΡΥ γ2受體調節或由NPY Y2受體 介導之病狀、疾病或病症或延緩其進展之方法，其包含 134739.doc 200922560 將治療有效量之如請求項1或2之呈游離形式或呈醫藥學 上可接觉之鹽形式之式⑴化合物投與有需要之個體。 9. -種醫藥組合物’其包含與醫藥載劑或稀釋劑結合之作 為活性成份的如請求項1或2之呈游離形式或呈醫荜學上 可接受之鹽形式之式；[化合物。 10. 的治療有效量之如請 上可接受之鹽形式之 一種組合，其包含同時或依序投與 求項1或2之呈游離形式或呈醫藥學 式I化合物及第二藥物物質。

   134739.doc 13- 200922560 七、指定代表圖： . (一)本案指定代表圖為：（無） (二)本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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