TW200920394A

TW200920394A - Tetrazolyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors

Info

Publication number: TW200920394A
Application number: TW96128596A
Authority: TW
Inventors: Ying Sun; Dong Liu; Yat Sun Or; Zhe Wang
Original assignee: Enanta Pharm Inc
Priority date: 2006-08-04
Filing date: 2007-08-03
Publication date: 2009-05-16
Also published as: PE20081312A1; CO6020003A1

Description

200920394 九、發明說明： [相關申請案] 本申請案基於提申於2006年8月4日之美國臨時申請案號60/ΧΧΧΧΧ(轉換美國申請案1 1/499245)主張優惠，其完整内容包含於此作為參照。【發明所屬之技術領域】本發明係關於-種巨環化合物，其具有對抗C型肝炎病毒（HCV)之活性，且對於治療HCV感染有用。更具體而言’本發明係關於四唑基巨環化合物、含有此化合物之組成物，及使用該組成物之方&，及製造該化合物之方法。【先前技術】 HCV為非A、非b肝炎之主要致病原因，且在已開發及開發中國家造成愈來愈嚴重之公眾健康問題。據推測此病毒在全球感染超過2億人，多於被人類免疫不全病毒（間感染之個體幾乎5倍…cv感染之病患，由於有高比例的個體係慢性感染，其發展為肝硬化的風險升高，及隨後發展為肝細胞癌及末期肝病。㈣為造成肝細胞癌之最主要病因，且是在西方國家造成病患需接受肝臟移殖之主因。在開發抗HCV治療法方面有相當多的障礙，包括，但不:於’病毒㈣、病毒在寄主内複製時之遺傳多樣性、 f毋發展成抗藥突變株之機會高，及缺乏有再現性的成毕性培養系統及針對HCV複製及致病機轉之小動物模型^ 1150-9047-PF;Kai 6 200920394 大夕數清形，由於感染輕微及肝臟之複雜生物學，必需對於容易產生顯著副作用之抗病毒藥物特別小心。目前僅有2種HCV感染之治療法已被認可。原始的治療土矛通吊’包含以3」2個月的時程以靜脈内給予干擾素 -alpha(跡α)，而一新認可的第2代治療，包含以⑽ 與一種-般性抗病毒核苦模擬物，例如，BavHn，共同 ⑺療°、每些治療法都遭遇到干擾素相關的副作用，以及抗 HCV感染之功效低。由於目前治療法之不良容忍性以及不佳的功效，需要開發針對治療HCV感染有效的抗病毒劑。於病患當申，大部分係慢性感染且無徵狀，並且無法預測，一有效的藥物較佳為具有較目前可得之治療法為顯著較低副作用。（：型肝炎非結構性蛋白質_3(脱），為一蛋白分解性酵素，對於處理病毒性聚蛋白質以及之後的病毒複製為必要。雖然有龐大數量的病毒變異體（_)盘 HCV感染有關，但$ NS3蛋白酶之活性部位為高保留性：故其抑制為一具吸引力的介入模式。最近在以蛋白劑治療ΗΠ方面之成功’支持NS3抑制之概念為抗爭中的一關鍵目標。 HCV為黃色病毒科（Flaviridae)之Rna病毒。Η”基因體具有外套膜且包含一約9600鹼基對之單股r難分子。龙編碼為一約3 01 0個胺基酸之多肽。、該HCV聚蛋白質由病毒及寄主的狀酶處理成⑴条眼（discreet)的胜肽，承擔許多的功能。 3 ύ種、洁構性蛋白質’（：⑺及^⑺蛋白質之功能未知’且包括高度變 1150-9047-PF;Ka i 7 200920394 異的序列。有6種非結構性蛋白f。似為—鋅依存性金屬蛋白酶，其作用為與NS3蛋白f之—部分連接。M3參與2種催化功能(與其和NS2之關連為分開的）：在n端：一絲胺酸蛋白酶，其需要NS4A作為輔因子，及在c端之— ATP酶依存性解旋酶功能。NS4A為―緊密地關聯但為非共價之絲胺酸蛋白酶之輔因子。

NS3、NS4A蛋白酶負責切開病毒性聚蛋白質的4個部位。NS3-NS4A切開為自我催化的，發生於順式（cis)位置。其他 3 個水解酶、NS4A_NS4B、NS4B_NS5A 及 nS5a_ns5b，都是發生在反式（trans)位置。NS3為一絲胺酸蛋白酶’其結構上分類為一類胰凝乳蛋白酶（chym〇trypsin)。雖然Μ 絲胺酸蛋白酶自身具有蛋白分解活性，但HCV蛋白酶在催化聚蛋白質切斷方面並非為有效率的酵素。已知NS4A蛋白質之一中央疏水區域對此增強為必要的。NS3蛋白質與 NS4A形成複合體似乎對於處理事件為必要，能增強所有部位的蛋白質分解效力。開發抗病毒劑之策略，一般係使病毒編碼之酵素不活化’包括NS3，其為病毒複製所必要。最近關於尋找ns3 蛋白酶抑制劑之努力的評論，敘述在S. Tan, A. Pause，Y. Shi ' N. Sonenberg, Hepatitis C Therapeutics: Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov.，1，867-881 (2002 )。揭示關於該合成HCV蛋白酶抑制劑之其他專利有：W〇 00/59929 (2000) ; WO 99/07733 (1999) ； WO 00/09543 (2000) ； WO 99/50230 (1999)； 1150-9047—PF;Kai 8 200920394 US5861297 (1999);及 US2002/0037998(2002)。【發明内容】本發明係關於四α坐基巨環化合物，及其藥學上可接受之鹽、S旨、或前驅藥，及使用該等治療需要C型肝炎病毒感染療法之個體的方法。藉此，本發明之巨環化合物干擾 C型肝炎病毒之生活史’且作為抗病毒劑有用。本發明更包括關於藥學組成物，包含對遭受HCV感染之個體投予前述化5物，或其鹽、g旨或前驅藥。本發明更提供一種藥學組成物，包含本發明之化合物（或其藥學上可接受之鹽、酯或前驅藥）及一其他抗HCV藥劑，例如干擾素（如，α _干擾素$干擾素、一致性干擾素（consensus interferon)、長效干擾素，或白蛋白或其他接合的干擾素）、雷巴威林 (ribavarin)、似金剛石（adamantine)、其他HCV蛋白酶抑制刎或一HCV聚合酶、解旋酶，或内部核糖體進入部位抑制d。本發明尚係關於—種治療受HCV感染之個體之方法’係對於該個體投予本發明之藥學組成物。本發明另提供一種藥學組成物，包括本發明之化合或/、某予上可接受之鹽、酯或前驅藥，及一其他藥學上可接受的擔體或賦形劑。在本發明之一具體例中，揭示一種以式及表丁之化合物’或其藥學上可接受之鹽、酯或前驅藥： 1^50-9〇47-PF；Kai 9 200920394

/

其中， -S(0)2NHR2 ; -（c=0)-r2、—C(=0)_NH—R2 及〜s(〇)2_Ri R1擇自於以下所構成之姨群： (i)芳基；經取代的芳基；雜芳基；經取代的雜芳 (11)雜環烷基或經取代的雜環烷基；及土 (nO-C^C8烷基、-G-C8烯基或_C2_C8炔基，卜2或3個擇自於〇、SstN之雜原子；經取代=〇烷基、經取代的—C2_Cs烯基或經取代的_C2_h炔基，[Η 0 1 2或3個擇自於0、S或n之雜原子；—c ' 或經取代的—C3_Cl2環烷基；—C3_ =Cl2環烷d - (：3_(：12環烯基； ^取代€ h獨立地擇自於以下所構成之族群： 1150-9047-PF;Kai 10 200920394 ⑴氫； (11 )芳基；經取代的芳基；雜芳基；經取代的雜芳基； (i i i )雜環院基或經取代的雜環炫基；及 (iv)-C卜C8烷基、—C2-C8稀基或-C2-C8炔基’各具有〇、 1、2或3個擇自於〇、s或N之雜原子；經取代的、院土、’二取代的_ c2 - c s烯基或經取代的_ c2 _ c8快基，各具有〇、1、2或3個擇自於〇、8或N之雜原子；_C3_Cl2環燒基

或經取代的~C3-Cl2環烷基；-Cs-C!2環烯基或經取代的 -C3_Cl2環稀基；、 G擇自於下列所構成之族群_nHS(〇)2〜R3 -nhcs〇2)nr4r5 ； K3擇目於下列所構成 •芳土，、，二取代的芳基，雜芳基；經取代的雜芳基 (11)雜環烷基或經取代的雜環烷基；及土 (m)-匕-C8烷基、-C2-C8烯基或_C2_C8炔基，各具有 1 2或3個擇自於〇、s或N之雜原子；經取代的、烧基、經取代的备C8稀基或經取代的各C8快基，… 〇、卜2或3個擇自於〇、m之雜原… ：或經取…一基一環稀基或經取= - C3-Cl2% 浠基；乂的心]士式1之化合物中，R3不為CH2Ph或CH2CH ph m獨立地擇自於下列所構成： 2 h， ⑴氫； ' 經取代的雜芳爲· (i i )芳基；經取代的芳基；雜芳基 1150-9047-PF；Kai 11 200920394 (m)雜環烷基或經取代的雜環烷基；以及〇ν)-εκ8燒基、_CrC8烯基或—c2—Cs快基，各卜…個擇自於〇、…之雜原子；經取代的2、烧基、經取代的备C8婦基或經取代快基，各具有 °、1、2或3個擇自於0、UN之雜原子；各Cl2環：其或經取代的-C3-Cl2環烷基；各Ci2環烯基或經取：二 -C3-〇12環稀基；、 L擇自於以下所構成之族群—CH2_、_〇_、_s_及、s(〇) X擇自於以下所構成之族群： (i)氫； (11)芳基，經取代的芳基；雜芳基；經取代的雜芳基· (Η 〇雜環烷基或經取代的雜環烷基； (IV)-。-Cs烷基、—C2-C8烯基或-CrC8炔基，各具有〇、卜2或3個擇自於0、S或N之雜原子；經取代的—Ci_C8 烧基、座取代的-C2-Cs烯基或經取代的_C2_C8炔基，各具有〇、1、2或3個擇自於0、s或N之雜原子；一C3〜Cl2環燒基或經取代的-C3-Cl2環烷基；-G-C”環烯基或經取代的 -C3-C12環烯基；及 (v) w R6，其中w不存在或擇自於一〇一、-s〜、_NH一、 -N(Me)-、-C(〇)NH-或-c(〇)N(Me)_,R6擇自於以下所構成之族群： (a)氫； (b) 芳基，經取代的芳基·，雜芳基；經取代的雜芳基 (c) 雜環或經取代的雜環；及 1150-9047-PF;Kai 12 200920394 (d)-Crc8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，各具有0、 1、2或3個擇自於0、S或N之雜原子；經取代的-Ci-Cs 烷基、經取代的-C2-C8烯基或經取代的-C2-Cs炔基，各具有 0、1、2或3個擇自於0、S或N之雜原子；-C3-C12環烷基或經取代的-C3-Cl2環烧基；-C3-Cl2環稀基或經取代的 - C3-Cl2環稀基； =·-表示碳碳單鍵或雙鍵 j=0 、 1 、 2 、 3 或 4 ; k=l 、 2 或 3 ; m=0 、 1 或 2 ;及 n= 1、2 或 3。【實施方式】在本發明第一具體例中，為式I - IV表示之化合物，或其藥學上可接受之鹽、酯或前驅藥，單獨或組合一藥學上可接受之擔體或賦形劑。在本發明另一具體例中，為式V表示之化合物：

(V) 或其藥學上可接受之鹽、酯或前驅藥，單獨或組合一藥學上可接受之擔體或賦形劑，其中，A、X及G同前實施例之 1150-9047-PF;Kai 13 200920394 定義。於一實施例中，γ 入獨立地擇自於氫、芳基、經取代的、下斤構成之族蛘：土、雜方基、經取代的雜芳其裱、經取代的雜環、〜Γ 〇雜方基、雜 h-C8 烷基、—c 經取代的-c广Cs烷基、經取土 -C2-cs块基、炔基、-CrCu環烷式 2 8烯基、經取代的〜c2—C8 土、-C3-Cu環烯基、經烧基及經取代的—C3、C12環烯二：^環烯基、-C2-C8炔基、缓取代的Γ Γ中各各C8烧基、各。8 ^ ^ 取代的-C1—匕烷基、經取代的—Γ Γ 烯基及經取代的-c2~r沐世他 ^ C2~Cs c8炔基獨立地包含〇、丨自於0、S或N之雜甩工.^ 飞3個擇 C(0) R G⑻ 於以下所構成之族群： nc 叫 Ri[c(叫 Ri，其經取代的芳基、雜关茸 L 於方基、方基、經取代的雜芳基、雜環、經取代的雜環、-Cl-C8燒基、Γ Γ敁A i取代 C2 C8烯基、~C2-C8炔基、經取代的 -Ci-Cs烧基、經取代的 ^ 代的—C2 —Cs烯基、經取代的-G-C8炔基、 C3 C12%烧基、ϋ2環烯基、經取代的_^Ci2環烧基或 ¥ \ 經取代的—CK!2環稀基。G可為一NH_s〇2 —NR4R5或 -NHS〇2-R3，其中 R ώ Μ # b I?3擇自於方基、經取代的芳基、雜芳基、經取代的雜芳基、雜環、經取代的雜環、-C3-C12環烧基、衣稀基經取代的-C 3 - C 1 2環烧基或經取代的_ C 3 ― C 1 2 I烯基及R4及rs各獨立地擇自於氫、—G — c8燒基、_c2_c8 稀基 C2 Cs块基、經取代的_CrC8烧基、經取代的—c2_C8 烯基、經取代的-C2~C8炔基、芳基、經取代的芳基、雜芳基、經取代的雜芳基、雜環、經取代的雜環、-C3-C12環烷基、—C3-Cl2環烯基、經取代的-Cs-Cu環烷基或經取代的 1150-9〇47-PF；Kai 14 200920394 -C 3 _ C 1 2環稀基。在另一實施例中，χ獨立地擇自於以下所槿 1得成之族群.

氫、芳基、經取代的芳基、雜芳基及經取代的雜芳式為-C(0)-〇-r丨或 _C(0)_NH_Rl，其中 Ri 為—Ci_c8 烷基、、土c A 烯基、—Cz-C8炔基、經取代的-Crb烷基、經取代的c °8 烯基、經取代的—C2-C8炔基、_c3-Ci2環烷基、、Γ Γ 2 Cs 基、經取代的_C3_Cl2環烷基或經取代的-Ca-C”環烯茂為-NHS〇2~r3，其"3擇自於芳基、經取代的芳基、雜經取代的雜芳基、雜環、經取代的雜環、_C3_c”環烷^ -CrCu環烯基、經取代的_Crc]2環烷基或經取代的土環烯基。 3~Cu 在另一實施例中，X獨立地擇自於以下所構成之族群. 芳基、經取代的芳基、雜芳基及經取代的雜芳基。A · -C⑻-o-Rl’其中環燒基或經取代的^^ 院基。GW-R3，其中R3擇自於—G3 —Ci2㈣基或= 代的-C3-C12環烷基。在另-貫施例中，x獨立地擇自於以下所構成之芳基、經取代的芳基、雜笔

雜方基及經取代的雜芳基。A —C(0)-NH-Ri’ 其中 Ri 為_〇^-「p 里 η 拘你认

Ll U虎基或經取代的-(^-Ce燒基。 G 為-NHS〇2 - R3 ’ 其中 s 擇自於-C3-C12壞院基或經取代的 -C 3 - C 1 2環烧基。在另一實施例中，ΑΑ-γγ n、d 甘tb η上 Λ马（〇〇)—R2，其中R2為經取代的 -Cl-Cs烧基，經取代以d )婪 ^ /JU AA ^ « 、J方基、經取代的方基、雜芳基、經取代的雜芳基、雜環赤, ^ s 衣次經取代的雜％，及經取代以 1150-9047-PF;Kai 15 200920394 (2)-NHC(O)-Ci-Ci2-院基、-NHC(〇)-C2-C12-烯基、 -NHC(0)-C2-C12-烯基、-NHC(0)_C3~c12-環烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-雜芳基、-NHC(O)-雜環烷基、-NHCCh-L-Cu-烷基、-NHC〇2-CrCi2-烯基、~NHC〇2-C2-C12-烯基、 -NHC〇2-C3-C12-環烷基、-NHC〇2-芳基、-nhc〇2-雜芳基或 -NHC〇2 -雜環院基。在另一實施例中，X為芳基、雜芳基、雜環、—

環烷基或-C3-Ci2環烯基並經取代以-R，，其中L，、為

Ci-Ce亞烧基、C2_Ce亞烯基或C2-C(5亞炔基，R，為芳義、雜芳基、雜環、C3-C1Z環烷基或C3_C1Z環烯基。

於另—實施例中，X為上；八為_(：(0)__〇、{^，為芳基、經取代的芳基、雜芳基、經取代的雜芳其中環、經取代的雜環、_C]_C8烷基、—C2_c8烯基、—C卜1基、雜經取代的院基、經取代的-C2_Cs埽基、經 '、基、 c, 烷基或經取代的奋c12環烯基；及G為-删卜R” 擇自於-c3-c12環烷基(例如環丙基)或經取代的其中益。 3~C! 、土 3 C12環烧基、-Cs-Ci2環烯基、經取代的 η »!# _L> . V/

Ra 環垸於本發明另-具體例中，為以式VI表示合物： 1150-9047-pp; 16 200920394

N-N

單獨或組合一藥學及x之定義與上述上可接受之擔體或鹎形劑’其中，實施例相同。於一實施例，X無a ,, ^ 獨立地擇自於以下所構成之族芳基、經取代的芳武秘Λ 、虱、土、雜方基、經取代的雜芳基、經取代的雜環、、C卜^ Γ „ ”衣、 «烷基、-C2-C8~基、-c2_c8炔基、娘取代的-C!-C8烷基、纟 π 、、主取代的-CrCs稀基、經取代的〜c2 —f 炔基、-C3-CI2環燒基、―Γ 8 —C3 —c丨2 J哀稀基、經取代的_C3-CI2環烷基及經取代的~c3~「卢咕* 廿A A p 衣 W 衣烯基’其中各-Cl_c8烷基、—c2 8

烯基C2 C8快基、經取代的-Ci-Cs院基、經取代的~c2〜C8 烯基及經取代的-G卜c8炔基獨立地包含0、丨、2或3個擇自於0、S或N之雜原子。A擇自於以下所構成之族群一 c(0)_Rl、_c(0)~0~Ri 及-(:(0)-0-1，其中 l 擇自於芳基、經取代的芳基、雜芳基、經取代的雜芳基、雜環、經取代的雜環、-CrC8烷基、—CrCs烯基、_CrC8炔基、經取代的 -C「C8烧基、經取代的_C2 —C8稀基、經取代的—C2_C8炔基、 -Cs-Cn環烷基、環烯基、經取代的-Ca-Cu環烷基或經取代的-C3-C12環烯基。G可為_NH-S〇2-NR4R5或 -NHS〇2-R3，其中R3擇自於芳基、經取代的芳基、雜芳基、 1150-9047-PF;Kai 17 200920394 經取代的雜关其 ή. 基、雜裱、經取代的雜環、-c3-c12環俨Α -C3-Ci2環烯基、經衣垸基' 、代的C3-C12^烷基或經取代的〜c %烯基及R4及卩 3 Ci2 K5各獨立地擇自於氫、-C丨-C8烷基、缔基、-C2~C8、kt_a： λ 2〜C8 8炔基、經取代的—Cl_C8烷基、經烯基、經取代的_Γ -Γ叫* ^ n^'C-C8 _ ' 2 8炔基、芳基、經取代的芳基、雜# 土主取代的雜芳基、雜環、經取代的雜環、ϋ戸. 基、-C3_C12環烯基、經长烷各C4烯基。基或經取代的 β在另f施例中，X獨立地擇自於以下所構成之· 氫、芳基、經取代的芳基、雜芳基及經取代的雜芳美. 為 c(0) ，其中為 _c 一^ 烧基、: 稀基、—G2—G8炔基、經取代的各W基、經取代的/ 烯基、經取代的音C8炔基、_C3_Ci2環烷基、_C3—。 8 基、經取代的—C3_Cl2環燒基或經取代的-c3-c12環烯基衣。，

為-NHS〇2-R3,其中R3擇自於芳基、經取代的芳基、雜二G 經取代的雜芳基、雜環、經取代的雜環…C3_Ci2環燒基土、〜C3_Ci2環稀基、經取代的環烷基或經取代的rc 土、環烯基。 3 U2 —在另-實施例巾，X獨立地擇自於以下所構成之族群芳基差取代的芳基、雜芳基及經取代的雜芳基。A 4(0)-0-1’其巾Rl為、C3_Ci2環烷基或經取代的―。—匕2環淀基。G為-NHS0「R3,其巾R3擇自於_C3—Ci2環烧基或經: 代的-C3-C12環烧基。在另-實施例中，X獨立地擇自於以下所構成之_ 1150-9047-PF；Kai 18 200920394 •芳基&取代的芳基、雜芳基及經取代的雜芳基。人為 () R1其中R1為-Ci-Cs炫基或經取代的-Ci-Cs烧基。 G為NHS〇2 r3，其中R3擇自於環貌基或經取代的 -C3-Cl2環燒基。在另一實施例，A為-(C = 0)-R2，其中R2為經取代的 _Cl—C8烷基，經取代以（1)芳基、經取代的芳基、雜芳基、經取代的雜芳基、雜環或經取代的雜環，及經取代以 (2)_NHC(0)-Cl~Cl2-烷基、-NHC(0)-C2-Ci2-烯基、：n —NHC(0) —C2~Cl2—烯基、-NHC(0)-C3-C12-環烷基、—NHC(〇)一芳基、-NHC(〇)-雜芳基、一NHC(〇) —雜環烷基、-紐^一Cl — 烷基、-NHC〇2-C2-Ck-烯基、-NHC〇2-C2-C丨2-烯基、 -nhc〇2-c3-c12-環烷基、_NHC〇2_芳基、_NHC〇2 雜芳基或 -NHC〇2-雜環燒基。在另一實施例中，X為芳基、雜芳基、雜環、—c3-Cu 環烧基或-Cs-Cu環稀基並經取代以-l，_r’ ，其中l’為 J C丨-C1 2 3亞烷基、C2-C2亞烯基或CrC2亞炔基&R，為芳基、雜芳基、雜環、C3_Cl2環烷基或C3~C12環烯基。 1150-9047-PF;Kai 19 1 2 在另實細*例中，X為-/vw' ; A為-(^(0)-0-1，其中 Ri為芳基、經取代的芳基、雜芳基、經取代的雜芳基、雜環、經取代的雜環、-C卜Cs烷基、-Κ4烯基' —C2、C8炔基、 3 經取代的-Ci-c8烷基、經取代的-C2 — C8烯基、經取代的—〇一Cs 4 炔基、-CrCu環烷基、-CK,2環烯基、經取代的Ci2環 200920394 烷基或經取代的撙占认Γ ϋ2環烯基；及g為-nhs〇2~r3，苴擇自於-c3-Cl2環其中r3

甘元土（如％丙基）或經取代的〜K 基。 1/12 %烷本發明之另— 體例，為一以式νπ表示之

N-V 化合物，

或其藥學上可接受之鹽、s旨或前驅藥，單獨或可接受之擔體或賦形劑組合，其中A、QX同第:學上中所定義者。汽施例於一實施例，X猸立铋摆ώ狄獨立地擇自於以下所構成之族芳基、經取代的芳基、雜芳基、經取代的雜芳基、二,、經取代的雜環、各C8貌基、各雜每、 12-匕8块其 _ 取代的-C广C8说基、經取代的-C2_Cs稀基、經取土、經炔基、-g-Ck環烷基、-C3-Cl2環烯基、經取代的$ C2~Cs 烧基及經取代的-C3-C!2環烯基，1 φ久Γ广 12環 "肀各-C丨-C8烷基、

烯基、-CrC8炔基、經取代的_Cl〜C8烷基、經取代的〜卜G

烯基及經取代的_C2-C8炔基獨立地包含〇、 2 G 、1、2或3個极自於0、S或N之雜原子。A擇自於以下所構成之 -(：(0)-1?1、-0(0)-0-1?1及-(：(0)-贿-1?1，其中1? 六r κ丨擇自於芳旯經取代的芳基、雜芳基、經取代的雜芳基、 _ 土、 _衣、經取抑的雜環、-C〗-Cs淀基、-C2-Cs稀基、一 C2-r Hr甘炔基、經取代的 1150-9047-PF;Kai 20 200920394

Ci Cs烧基、經取代的_[2 —&烯基、經取代的_〔2_08炔基、 -CrCu環烷基、—C3_Cu環烯基、經取代的—C3_Ci2環烷基或經取代的-C3-C12環烯基。G可為-NH-S〇2-NR4R5或 NHS〇2 R3’其中I擇自於芳基、經取代的芳基、雜芳基、經取代的雜芳基、雜環、經取代的雜環、—C3_Ci2環烷基、

-cs-c,2環烯基、經取代的—Cs_Ci2環烷基或經取代的環烯基，且1及Rs各獨立地擇自於：氫、—Ci_C8烷基、_C2—匕烯基、-CrG炔基、經取代的_Cl—Cs烷基、經取代的_C2—^ 稀基、經取代的-C2-C8块基、芳基、經取代的芳基、雜芳基、經取代的雜芳基、雜環、經取代的雜環、—hi環燒基、-c3-c12環烯基、經取代的—環烧基或經取代的 -C 3 - C 1 2環浠基。在另一實施例，X獨立地擇自於以下所構成之族群. 氫、芳基、經取代的芳基、雜芳基及經取代的雜 . 為-c(o)-o-Rl 或-C⑻_NH—Ri’其中 Ri 為一C8 烧基、二卜c 烯基、-c2 —c8炔基、經取代的_Cl_C8烷基、經取代的各c! 烯基、經取代的-C2-C8炔基、-c3_Cl2環烧基、_C3_Ci2产: 基、經取代的-C3-Cl2環烷基或經取代的一C3_Ci2環烯：。為-NHS〇2-R3,其"3擇自於芳基、經取代的芳基：其G 經取代的雜芳基、雜環、經取代的雜環、_C3_C12環土、 -CrC12環烯基、經取代的_C3_Ci2環烷基或經取代的二土、環烯基。 3~C12 在另-實施例，X獨立地擇自於以下所構成基、經取代的芳基、雜芳基及經取代的雜芳爲。、群万土 A為 1150-9047-PF;Kai 21 200920394 -(:(0)-0-1’其中R^-C3_Ci2環烷基或經取代的_c；s〜Ci2環烷基。G為-NHSOrR3，其中R3擇自於—cs-C12環烷基或經取代的-C3-C12環烷基。在另一實施例，X獨立地擇自於以下所構成之族群. 芳基、經取代的芳基、雜芳基及經取代的雜芳基。A為 ’其中R】為-CrC8烷基或經取代的-Ci-Cs燒基。 G為-NHSOrR3 ’其中Rs擇自於_C3_Cl2環烷基或經取代的 -(：3-(：12環烷基。於又另一實施例，A為-(C = 〇)-R2 ,其中I為經取代的 K8烷基，經取代以（1)芳基、經取代的芳基、雜芳基、經取代的雜芳基、雜環或經取代的雜環，及經取代以 (2)-NHC(0)-Ci-Cu-烷基、—NHC(〇)_C2_Cl2_ 稀基、 -NHC(O)-C2-C12-烯基、-NHC(0)_C3-C12-環烷基、-NHC(〇)_ 芳基、-NHC(O)-雜芳基、-nhc(0)-雜環烷基、-NHCO^c^Cn 烷基、-NHC〇2-C2-Ci2-稀基、-NHC〇2 —C2_Cu_ 稀基、

-nhc〇2-c3-c12-環烷基、-NHC〇2—芳基、_NHC〇2—雜芳基或 -NHC〇2 -雜環烧基。於另一實施例，X為芳基、雜芳基、雜環、_C3_Ci2環烧基或-Cs-Ci2環烯基，並經取代以_l，-R，，其中l，炎 G-C6亞烷基、CrCe亞烯基或C2 —C6亞炔基及R’為芳基、雜芳基、雜環、環烷基或C3~C12環烯基。

於另一實施例中，X

為-0(0)-0-1 其中 1150-9047-PF;Ka i 22 200920394 ι為芳基、經取代的芳基、 I〇ff _ ^ 雕方基、經取代的雜芳其壞、經取代的雜環、—c 方基、雜經取代―基、經:：：、各。稀基、〜基、炔基、各Cl2環烷基 C2 c’基、經取代的4c8 _ « hC12環烯基、經取代的烷基或經取代的-C3_Ci2 ' 3~C12環摆自於Γ r 埽基；及G為-NHS〇2-R3，1 擇自於-C3-C]2環烷基（例如、中r3 基。 -丙基)或經取代的-C卜Cl2環燒本發明另一具體例中， N=N 為—式VIII表示之化合物， NV'N、x ，

或其藥學上可接党之鹽、二 ®日或刖驅藥，單獨或斑—_ 可接受之擔體或賦形劑組合，其中二-樂學上實施例所述相同。疋義與第] 於一實施例中氫於一貫施例中，x 4 I „ 地擇自於以下所構成之族群、方基、經取代的芳基族群維方基、經取代的雜公社環、經取代的雜環、__c ”方基、 c«烷基、-c2-c8烯基、_c 經取代的-C丨-c8烷基、經 C8块基、” 代的~C2-C8烯基、經取代沾p 炔基、-C3-Cu環烷基、的Ί C3一裱烯基、經取代的烷基及經取代的p c12%烯基，其中各_Ci C8烷基、烯基、-C2-C8炔基、姐 c2、、、工取代的—Ci-C8烷基、經取代烯基及經取代的—(Ve '的~c2〜 U炔基獨立地包含0、i、2 -乂 3個 1150-9047-PF;Kai 23 200920394 自於〇、S或N之雜原子。A擇自於以下所構成 =(〇卜 Rl\—c(G)—Q~Ri 及-c(g)—nh'Ri，其中擇自於1鮮：經取代的芳基、雜芳基、經取代的雜 '芩基、的雜環、各Γ r t“ ％、經取代烷基、-C2_C8烯基、'C2〜C8炔基燒基、經取代的—C2—C8烯基、經取代的_C2〜代的 —C3—Cl2環燒基K2環稀基、經取代的《12環=、的u C12 %烯基。G可為_NH_s〇2、偏:如其中R3擇自於芳基、經取代的芳基、㈣或經取代的雜芳基、雜環、經取代的雜環、-C3-Cu:、铺2環烯基、經取代的_C3_Cl2環燒基或經取代的7、環烯基，且R4及Rs各獨立地擇自％稀基、-W、經取代的W、經基、經取代的雜芳* ! 取代的芳基、雜芳戈的雜方基、雜環、經取代的雜環、_C3 基、_c3-c12環烯基、經 2衣烷 -C3-(：12環稀基。、丄取代的—Μ”環烧基或經取代的 i. 在另一實施例中，X撫 » " _地擇自於以下所構成之族群. 虱、方土、經取代的芳基、雜芳基及經取代的雜芳A A 為-C ⑻-Q-HC(0),_R1，其中 R〗W:C。: 稀基、-…基、經取代的_C1—C8燒基、經 8 稀基、經取代的〜基—環院基、：、衣烷基或經取代的-c3 - c]2環烯基。Γ 為-NHS〇2-R3，其中r3擇自於芳基、經取代的芳基經取代的雜芳基、雜環'經取代的雜環、备C12環：二、 1150-9047-PF/Kai 24 200920394 -h-Cu環烯基、經取代的—etc。環烷基或經取代的環烯基。如在另—實施例中’x獨立地擇自於以下所構成之族芳土取代的芳基、雜芳基及經取代的雜芳基。a : 一（ο) 〇 l ’其中l為_c3_Ci2環烷基或經取代的—C3—h = 烷基。G為-NHS〇2_R3，其巾匕擇自於奋^環烧基或經: 代的-c3-c!2環烷基。 “在另—實施財，x獨立地擇自於以下所構成之族群方基、‘取代的芳基、雜芳基及經取代的雜芳基。A為 C(〇) NH R,’其中L為一 Ci_C{基或經取代的—ο —匕烷基。 G為NHS〇2-r3，其中R3擇自於_C3 —c”環烧基或經取代的 _(：3-(：12環烷基。 '另實施例中，A為-(〇0)-R2，其中r2為經取代的_^8燒基，經取代以（1)芳基、經取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環或經取代的雜環，及經取代以 ⑺―NHC(〇) —Cl_Cl21 基、-NHC(〇)-C2-C12-烯基、腿 C(〇) c2-c12-烯基、_NHC(〇)_C3_Ci2—環烷基、-NHc(〇) 一方基、—NHC(0)-雜芳基、-NHC(O)-雜環烷基、—NHC〇2_Cl_C丨2-烷基、-NHC〇2-C2~C12-烯基、_NHC〇2_C2_Ci2_ 烯基、 NHC〇2 G-Cu-i哀烷基、—NHC〇2—芳基、jHC〇2_雜芳基戒 -NHCCh-雜環烷基。於另一實施例，X為芳基、雜芳基、雜環、—匕環烷基或~C3-Cl2環烯基，並經取代以—L， R，，其中L，為 Ci-匕亞烷基、(：2_(：6亞烯基或C2_Ce亞炔基及r’為芳基、 1150-9〇47〜ργ. PF；Kai 25 200920394 雜芳基、雜環、（：3_(：12環烷基或（：3-(：12環烯基。 0

於又另一實施例，X為丄-;A為-C(0)-Ο-Ri，其中 I為芳基、經取代的芳基、雜芳基 '經取代的雜芳基 '雜環、經取代的雜環、-Cl-C8烧基、-C2-C8稀基、-C2-C8快基、經取代的-CrCs烷基、經取代的-C2-Cs烯基、經取代的-C2-C8 炔基、-(：3-(：12環烷基、-C3-C12環烯基、經取代的-(：3-(：12環烷基或經取代的-C3-C12環烯基；及G為-NHS〇2-R3，其中R3 擇自於-c3-C12環烷基（例如環丙基）或經取代的-c3-C12環烷基。本發明之代表化合物，包含但不限於依照以下式IX之化合物（表1):

Q

(IX) 表1

實施例# A Q G 15 人又/ A V 1150-9047-PF/Kai 26 200920394 16 ΛΛ _/°~· V 17 ΛΛ ΝγΝ ’Ά 18 人又/ jrr N 19 人又/ /ίϊν 20 人又/ ^τ〇 ΝγΝ 21 乂 Λ/ 7CF3 ΝγΝ Ϋν 22 丫 23 ρ- ν 24 乂 Λ, ρ- ΝΥΝ 25 人又/ νΝ 1150-9047-PF/Kai 27 200920394 26 人又/ li N /》ΡΝ-Η 1 27 人又/ > v /X- Η 1 28 人又/ NYN Ά Η 1 29 人又/ v /X- Η 1 30 人又/ ΝγΝ /》ΡΝ-Η 1 31 人又/ ν 32 乂 Λ/ jrr ν*ΊΓ Ν 4¾ 33 人又/ ΝγΝ ’Κ〇 34 人又/ νΝ 4¾ 1150-9047-PF;Kai 28 200920394 35 太又/ v /}¾ 36 CX〇A/ β~ V 37 <λ0 又/ V 38 0^1 0 4人/ ΝγΝ /^ν 39 Ρ- v 40 MeO^C^0"^ ρ- ν 41 λΛ ρ- γ /ί¥ν 42 〇人 V 43 vjy ν 1150-9047-PF;Kai 29 200920394

44 〇 N /Ά 45 ΝγΝ /Ά 46 CXA v AS5% 47 NYN /Ά 48 a v 49 V/ ?- NYN /、& 50 αΛ :β~ v 51 、又/ P~~ Y ’Ά 52 (// ^p- VN 1150— 9〇4 7-PFVKai 30 200920394 53 〇 f〜n人/ _p- V 1 54 a1， p- V 1 55 <X/ p- V 1 Ϋν 56 p N^lT 57 <^Λ/ p- V 1 58 A Me _p- V \ 59 cA p- !L ’ϋ 60 0 Me-^yV ΗΝΛΜβ V 1 61 Me p- V 1 1150-9047-PF;Kai 31 200920394 62 HN-^ ΝΥΝ 63 A _/°~~ ν 64 ΝγΝ 65 Ν 66 N>rN 67 CX0又/ ¥ ΝγΝ Η Ο^0Η3 68 CX。又/ Ρ- ΝγΝ α^λ Η 69 CX0 又/ ΝΥΝ Λί51> 70 <λ。又/ ΝγΝ Η UCH3 1150-9047-PF;Kai 32 200920394

71 CX〇A/ ΝΥΝ 5:¾ ^^co2h 72 〇Jy N>rN och3 73 CX。又/ ΝγΝ 氣3 74 C^〇A/ ρ- ΝγΝ 75 CX。又/ ΝγΝ 76 OJy ΝγΝ aXf3 77 CX。又/ :β~ ΝγΝ a«V, 78 <λ。又/ Ρ~ ΝγΝ 4¾ 79 CX。又/ ρ~ ΝγΝ aXh2 H 1150-9047~PF;Kai 33 200920394

80 CX。又/ P~ ΝγΝ A^x, 81 OJy γ Ai"X7F 82 CX。又/ _Ρ~ ΝγΝ /、xa Η H 83 (λ。又/ Ν Η H 84 〇^〇A/ ρ- ΝγΝ 人XS Η H 85 CX。又/ _y°- VN /、Xf3 H 86 (λ。又/ ρ- ΝγΝ A^cl 87 CX〇A/ y VN 4¾ 88 <λ。又/ p- v AX, H 1150-9047-PF;Kai 34 200920394 89 CX0又/ ΝγΝ A^x, 90 CX0 又/ N a?Vf 91 CX。又/ p- v /、χα Η Η 92 <λ。又/ ^p- VN ,、Α力 Η Η 93 CX0 又/ v ο 0 ΗΝ-Ν% WvN Η Η 94 CX。又/ NYN /}¾ Ν\ 96 ΛΛ 0°' N-N ΝγΝ 98 人又/ ^7 100 人又/ ΝγΝ 1150-9047-PF;Kai 35 200920394 101 CX0又/ 0。、 N-N ΝγΝ /V Yv 102 0°' N-N ΝγΝ 103 °0 0。、 N-N ΝγΝ 104 。0 0。、 N-N ΝγΝ 105 。(〇 0°' N-N ΝγΝ 107 ΛΛ Cl V 108 N^T N /Ά 110 人又/ > v 111 Cl。又/ > N ’Ά 1150-9047-PF;Kai 36 200920394 人又/ —~~~-- V 1 — \ 人又/ ----—_____ —茨 ν¥ν 1 ---- α。又/ ----—___ J % — 人又/ -- ΝγΝ —------ / 0兮0 /γ〜 α。又/ ---—. > ΝγΝ ---- ---—- 1 χ^7 证禾予扭风视，巴枯丰發明之化合物或其藥學上可接受之鹽、醋、或前驅藥。 113 114 116 117 119 120 l. 121 豆二發明另—具體例中，本發明之藥學組成物更包括其他抗HCV藥劑。抗㈣藥劑之例，包括，但不限於，干擾素（如’"擾素干擾素…致性干擾素（⑽娜議 mterfe⑽）、長效干擾素，或白蛋白或其他接合的干擾 1150-9047-PF;Kai 37 200920394 *. 素）、雷巴威林（ribavarin)及似金剛石（adamantine)。進一步細節參見 S. Tan，A. Pause, Y. Shi，N. Sonenberg、 Hepatitis C Therapeutics: Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov., 1, 867-881 (2002) ； WO 00/59929 (2000) ； WO 99/07733 (1999) ； WO 00/09543 (2000) ； WO 99/50230 (1999) ； US5861297 ( 1 999 );及 US2002/0037998 (2002)，完整引入於此作為參照。、在另一具體例中，本發明之藥學組成物更包含其他HCV 蛋白酶抑制劑。在另一具體例中’本發明之藥學組成物更包含HCV生活史之中其他目標之一或多種抑制劑，包括，但不限於，解旋酶、聚合酶、金屬蛋白酶及内部核糖體進入部位 (IRES)。在另一具體例中，本發明之藥學組成物更包含其他抗：) 病毒、抗細菌、抗真菌或抗癌藥劑’或免疫調節劑或其他治療藥劑。在另一具體例中，本發明包括治療需要治療之C型肝炎感染個體之方法，係對該個體投予抗HCV病毒有效量之本發明製藥化合物或其藥學上可接受之鹽、g旨或前驅藥。在另-具體例中，本發明包括治療需要治療之c型肝炎感染個體之方法，係對該個體投予抗，病毒有效量或抑制量之本發明藥學組成物。在另-具體例中，本發明包括—種處理生物性樣本之 1150-9047-PF;Kai 38 200920394 方法，係藉由使該生物性樣本與本發明之化合物接觸。本發明之又另一態樣係製造任一表示於此處之化合物之處理，係利用任意在此處所表示之合成方法。定義以下列出用於敘述本發明之各欠钱。此等用語之定義，除非在個別或一較大群之一部分特殊产、兄中浐明以外，定義適用於本份說明書及申請專利範圍。此處使用之用語「CrCe烷基」或「（^-(：8产| ^ 疋I」，意指飽和的直鏈或分支鏈烴，包含卜6或卜8個碳原子之原團。匕-(：6烷基原子團之例，包括但不限於：甲基、丙基、異丙基m三丁基、新戊基、；己=子團，且Ci—Cs烷基原子團之例，包括但不限於：甲美乙美 :基丄丙基、"基、心丁基、新戊基、正V基:庚

基、辛基原子團D 藉由…「C，基」或「C2,基」，代表 a I-風原子所衍生自烴部分之一單價基團，豆中綱：各包含2~6個碳原子或2〜8個碳原子，且具； v -個奴-碳雙鍵。烯基包括但不限於烯基、丁烯基、卜甲基I 丁稀+基、 ^烯基、丙此處使用之用語「C2 —1辛稀基等。 W厌丞」或1 C2-C8炔其化士藉由移走單—舞；g工π, 、土」’代表虱原子所衍生自烴部分之一該烴部分各包含—子…碳::基 Γ:::移走單一氫原子而成之碳-碳三鍵。代= 基，包括但不限於例如：乙块基、卜丙块基、卜丁炔：块 1150-9047-PF；Kai 39 200920394 庚炔基、辛炔基等。此處使用之用語Γ C3 —c

J 代表藉由移除單一氫原〜基」或「C3 — Cl2 —環烧基化合物之一單價基團，農// 一單環或多環飽和碳環或3〜12個碳原子。c3_C8_ 反原子環而其 s _ 儿之貫施例，包括但不限於：衣丙基、衣丁基、環戊基、衣已暴、環戊基，及環辛其. 且c3-c丨2-環烷基之例，包土，产A其A 括仁不限於··環丙基、環丁基、 %:戊基、ί哀己基、雙環「？ _.]庚基及雙環[2.2.2]辛基。此處使用之用語「c3〜r _ 〇 8 %烯基」或「C3-CI2-環烯基」，代表·藉由移除單一氫屌早 π 隶子而具有至少一個碳-碳雙鍵之衍生自一單環或多環飽和声飽矛反％化合物之一單價基團，豆該碳環各具有3〜8個碳 7 丁次d U個妷原子。C3-C8-環烯基之例包括但不限於：掙& π # a ^㈣基、環丁烯基、環戊烯基、 %己烯基、環庚烯基、環衣千邮丞羊，且Cs-Cu-環烯基之例包括但不限於：環丙烯基、環丁烯其俨士崎甘土裱丁烯基、％戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基等。此處使用之用語「芳基J ’係指：一單或多環狀碳環 '、、先其具有1或2個芳香環，包括但不限於苯基、蔡基、四虱萘基、茚滿基㈤时川、茚基(indenyi)等。此處使用之用語「芳基烷基」，係指有- CrC3烷基或

Cl一&烷基殘基附著於一芳基環。實施例包括但不限於：苄基、苯乙基等。 …此處使用之用肖「雜芳基」，係指-單環、二環或三 %方香族原子團或環，具有5至i q個環原子，其中一個環 H50-9047-PF；Kai 40 200920394 原子擇自於例如· ς、 . .S ^ N，G、1或2個環原子為額外的 ' 地擇自於例如：S、0及N ;且其他環原子為碳。雜芳基包括但不限於：❸定基"比哄基、喷咬基…比略基“比唾基、味嗤基、嘆嗤基、嘻嗤基、異哼唾基、噻 :唑基、噚二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、笨并米坐基、笨并嗜唾基、喧卩等琳基等。此處使用之用語r雜笔A &达用π雜方基烷基」，係指有一（:丨―^烷基或㈣院基殘基附著於—雜芳基環。實施例包括但不限於.吡啶基甲基、嘧啶基苯乙基等。用，係指一非芳香族3-、4- 此處使用之用語「雜環」及「雜環烧基」，可交替使或7-員環，或一二或二環基團稠合系統，並中（·） T U )各％包含1至3個雜原子，獨立地擇自於氧、硫及氮； m J谷5貝敁具有〇至1個雙鍵，且各6員環具有〇至2個雙鍵.（彳彳·、— > 一 1U又鍵，（111)該氮及硫雜原子可隨意地經氧化；（i v)該氮雜原立尔卞J酼思地經四級化，及（i v) 任意上述環可稠合於—笑iS2 t 例口於本％。代表性的雜環烷基基團，包括但不限於：[1，3 ]二噚茂烷、仄人凡比咯啶基、吡唑啉基、吡唑 °疋基、0 米唾琳基' σ米u坐π定其、, 疋基，、虱吡啶基、哌畊基、噚唑啶基、異噚唑啶基、嗎啉基、 g ^ . ^ κ 卜 #坐定基、異0塞。坐咬基及四氫吱喃基。此處使用之用語「缚〆丄取代」’係指獨立地取代原本原子團上之1、2或3或#容与戈更虱原子為取代基，包括但不限於： -F、-C1、-Br、-I、-oh、經侔嗜々、,_社、毛保s蔓之羥基、-N〇2、-CN、-腿2、經保護之胺基、-NH-C]-r p, «. ㈣U Ci2-烷基、—題—C2_C〗2_烯基、 1150-9047-PF;Kai 41 200920394 ' -NH-C2-C12-烯基、_NH_C3_Ci2—環烷基、_NH—芳基、_NH 雜芳基、-NH-雜環烷基、-二烷基胺基、—二芳基胺基、—二雜芳基月女基、—0~Cl-Cl2-烧基、-O-C2-C12-烯基、-〇 —C2-Cl2-烯基、-0-C3-Cl2-環烷基、_〇_芳基、雜芳基、雜環烷基、-CXOXi-Cw-烷基、-c(0)-c2-c12-烯基、-C(0)-C2-Ci2-烯基、-c(0)-Cs—Cu_環烷基、_c(0)_芳基、—c(〇)—雜芳基、 -c(o)-雜環烷基、-⑶NH2、-C0NH_Ci—Ci2—烷基、—C0NH C2_Ci2_ 烯基、-CONH-C2-C12-烯基、-CONH-C3-Ci2-環烷基、-CONH-芳基、-C0NH-雜芳基、-C0NH-雜環烷基、-ocOz-CrCu-烷基、-0C02-C2-C12-烯基、-〇C〇2-C2-Cl2-烯基、-〇C〇2-C3-C12- 環烧基、-〇C〇2-芳基、-〇C〇2-雜芳基、-〇C〇2-雜環烧基、 -0C0NH2、-0C0NH-Ci-C12-烷基、-〇c〇NH-C2-C12-烯基、 -OCONH-C2-C12-烯基、-OCONH-C3-C12-環烧基、-0C0NH-芳基、 -0C0NH-雜芳基、-0C0NH-雜環烷基、-NHCCOhCrC^-烷基、 -NHC(0)-C2-C12-烯基、-NHC(0)-C2-C12-烯基、 / , -NH以0) —C3 —Cl2_環烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-雜芳基、 -NHC(O)-雜環烷基、-NHC〇2-C!-C!2-烷基、-NHC〇2-C2-C12-烯基、-NHC〇2-C2-C12-烯基、-NHCOrC3-C12-環烷基、-NHC〇2-芳基、-NHCOr雜芳基、-NHC〇2-雜環烷基、-NHC(0)NH2、 -NHC(0)NH-CrCu-烷基、-NHC(0)NH-C2-C12-烯基、 -NHC(0)NH-C2-C12-烯基、-NHC(0)NH-C3-C12-環烷基、 -NHC(0)NH-芳基、-NHC(0)NH-雜芳基、-NHC(0)NH-雜環燒基、NHiXS^m'-NHCXSMH-Ci-Cu-烷基、-NHC(S)NH-C2-C12-烯基、-NHC(S)NH-C2-C12-烯基、-NHC(S)NH-C3-C12-環烷基、 1150-9047-PF;Kai 42 200920394 : -NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-雜芳基、-NHC(S)NH-雜環烷基、-NHC(NH)NH2 、 -NHCXNtONH-G-Cu-烷基、 -NHC(NH)NH-C2-C12-烯基、-NHC(NH)NH-C2-C12-稀基、 -NHC(NH)NH-C3-C12-環烷基、-NHC(NH)NH-芳基、 -NHC(NH)NH-雜芳基、-NHC(NH)NH-雜環燒基、 -NHC(NH)-Ci-Ci2-烷基、-NHC(NH)-C2-C丨2-烯基、 -NHC(NH)-C2-C12-烯基、-NHC(NH)-C3-C12-環燒基、 -NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-雜芳基、-NHC(NH)-雜環烧基、 .... -C(NH)NH-CrCu-烷基、-C(NH)NH-C2-C12-烯基、 -C(NH)NH-C2-Ci2-烯基、-C(NH)NH-C3-C12-環燒基、 -C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-雜芳基、-C(NH)NH-雜環烷基、 -S(0)-Ci-Ci2-烷基、_s(〇)-C2-Ci2-烯基、_S(0)-C2~Ci2-烯基、-S(0)-C3-Ci2 -環烧基、-s(o)-芳基、_s(o)-雜芳基、 -S(0)-雜環烧基-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12-燒某、 -SO2NH-C2-C12-烯基、-S〇2NH-C2-Ci2-烯基、-SChNH〜C3-C12- f 環烷基、-S〇2NH-芳基、-s〇2NH-雜芳基、-S〇2NH-雜環烷基、 -NHS〇2-Ci-Ci2-院基、-NHSO2-C2-C12-烯基、-NHS〇2〜c2-Ci2-烯基、-NHSOrC3-c^-環烷基、-NHS〇2-芳基、-NHS〇2—雜芳基、-NHS02-雜環烷基、-CH2NH2、_CH2S〇2CH3、—芳基、芳基烷基、-雜芳基、-雜芳基烷基、-雜環烷基、吖3—C12一環烷基、聚烷氧基烷基、聚烷氧基、—曱氧基甲氧基、-曱氧基乙氧基、-SH、-S-CrCu-烷基、-S-c2-c12-烯基、-s〜c2-C12-烯基、-S-Cs-Cu-環烷基、-s_芳基、—s_雜芳基、〜s—雜環烷基、甲基硫甲基或-L，-R’ ，其中L’為Ci-C6亞烷基、 1150-9047-PF;Kai 43 200920394 C2-Ce亞烯基或CS-C6亞炔基及R，為芳基 '雜芳基、雜環、 Cs-Cu環烷基或Cs-Cu環烯基。需瞭解，芳基、雜芳基、烷基等’可進一步經取代。於某些情形，於—經取代之結構中之各取代基，可以額外地隨意經i或更多基團取代，各基團獨立地擇自於：—F、_C1、—Br、—1…〇H、_N〇2、_CN 或 ~NH2。依照本發明，任何此處敘述之芳基、經取代芳基、雜方基及經取代雜芳基，可為任意芳香基。芳香基可經取代或未經取代。需暸解此處所述任何烷基、烯基、炔基、環烷基及環烯基結構亦可為一脂肪族基團、一脂環基團或一雜環基基團。一「脂肪族基團」為非芳香族結構，其可包含碳原子、氫原子、鹵素原子、1、氮或其他原子的任意組合，且隨思地包含一或多個不飽和單元，例如雙鍵及/或三鍵。一脂肪族基團可為直鏈、分支鏈或環狀，較佳為包含約i至約 24個石厌原子’更典型為介於約j至約丄2個碳原子。除了脂肪族烴基團，脂肪族基團包含例如：聚烷氧基烷基、例如聚烷二醇、聚胺及聚亞胺。此等脂肪族基團可進一步經取代。需瞭解脂肪族基團可取代此處敘述之烷基、烯基、炔基、亞烷基、亞烯基及亞炔基基團使用。此處使用之用語「脂環基」，代表藉由移除單一氫原子而衍生自一單環或多環飽和碳環化合物之一單價基團。實施例包括但不㈣：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、雙環[2.2. U庚基及雙環[2.2.2]辛基。此等脂環基團可進 1150-9047-PF;Kai 44 200920394 - 一步經取代。很明顯地’本發明的各具體例中，該經取代的或未經取代的烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基烷基'雜芳基烷基，及雜環烷基，意欲為單價或二價。因此，亞烷基、亞烯基及亞炔基、環亞烷基、環亞烯基、環亞炔基、芳基亞烷基、雜芳基亞烷基及雜環亞烷基基團，係包含在上述定義中，並且可應用於提供此處之結構式適當的價數。 r ：此處使用之用it「㈣活化基」，係指—不安定的化學結構，其在此技術領域之中已知會活化一羥基使其在合成步驟，例如取代或消去反應之中脫離。羥基活化基之例，包括但不限於：甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根 (tnfluoromethanesuHonate)、势硝基苯甲酸根、膦酸根等。此處使用之用語「經活化羥基」，係指被上述定義之 ( 羥基活化基，包括例如：甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟甲石頁酸根（trifluor〇methanesulf〇nate)、寿硝基苯曱酸根、膦酸根，所活化之經基。此處使用之用語「經保護羥基」，係指被下述定義之羥基保護基，包括例如苯甲醯基、乙醯基 '三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、甲氧基甲基，所保護之羥基。此處使用之用語「鹵代」及「鹵素」，係指擇自於氟、氯、溴及碘之原子。此處所述化合物包含一或多個不對稱中心，故能產生 1150-9047-PF;Kai 45 200920394 鏡像異構物（enanti〇mer)、非鏡像異構物 (diastereomer)，及其他立體異構物形式，以絕對立體化學定義為（R) -或（S)-，或胺基酸，定義為（D)_或（L)_。本發明意欲包括所有這種可能的異構物，以及其消旋體以及光學上的純形式。光學異構物可藉由將其各自之光學活性前驅物以上述程序或將消旋混合物予以解析而製備。此解析可在解析藥劑存在下，藉由層析或a &日日' 此技術領域之人士所知之技術之組合而實施。關於解析之

Jacques, et al., Enanti〇mers, Racemates and Res〇lutions(J〇hn WUey & s〇ns，1981)。當此處所述化合物包含烯烴性雙鍵、其他不飽和或其他幾何不對稱中心，且除非有特別指明，則意指化合物包含E及z幾何 ’、構物或順式及反式異構物。同樣地，所有互變異構形式也包含在内。此處所示任何碳—碳雙鍵之構造，係就方便而選，除非在本文中有如此敘述，其並非用來指定_特定的構仏，因此，此處任意碳-碳雙鍵或碳-雜原子雙鍵描繪為反式者’可能為順式、及4,或此兩種以任意比例之混合物。此處使用之用語「個體」，意指-哺乳動物。因此， -個體’例如指例如：犬、貓、馬、牛、豬、天竺鼠等。較佳地’該個體為一人類。當該個體為—人類，該個此可指一病患。此處使用之用語「藥學上可接受之鹽」’係指則位於充为的醫學判斷之範圍Η，適用於人類或較低等食的組織接觸，而不會有不利之毒性、刺激性、過敏反應彳 1150-9047-pf;Kai 46 200920394 且合理的利益/風險比例為相稱。藥學上可接受之鹽對本技術領域者為熟知的。

於 T.H. Greene and P.G.m· Wuts，Pr〇tecUve Gr〇ups in 1, John Wiley & Sons, New 包括.节基氧幾基、4 -硝

Organic Synthesis, 3rd edition York( 1 999)。羥基保護基之例，丨基苄基氧羰基、4-溴苄基氧羰基、4_甲氧基苄基氧羰基、甲氧基羰基、第二丁氧羰基、異丙氧幾基、二苯基甲氧基羰基、2, 2, 2-二氯乙氧基羰基、2-(三甲基矽烧基）乙氧基羰基、2-糠基氧羰基、烯丙基氧羰基、乙醯基、甲醯基、氯乙醯基、三氟乙醯基、甲氧基乙醯基、苯氧基乙醯基、苯甲醯基、曱基、第三丁基、2, 2, 2-三氣乙基、2-三甲基矽烷基乙基、1，1-二曱基—2 一丙烯基、3_甲基_3_丁烯基、烯丙基、苄基、對甲氧基苄基二苯基甲基、三苯基甲基（三苯甲基）、四氫呋喃基、曱氧基曱基、曱基硫甲基、苄基氧甲基、2, 2, 2-三氣乙氧基曱基、2-(三甲基矽烷基）乙氧基甲基、曱磺醯基、對甲苯磺醯基、三甲基矽烷基、三乙基石夕烧基、三異丙基矽烷基等。本發明中，較佳羥基保護基為：乙酿基（Ac或-c(〇)CH3)、苯甲醯基（Bz或-C(0)C6H5)及一曱基石夕燒基（TMS或- Si(CH3)3)°Berge等人詳述藥學上可接文之鹽於 j. pharmaceutical Sciences, 66: 1150-9047-PF;Kai 47 200920394 • 1 1 9( 1 977)。忒鹽可在最終單離及純化本發明化合物時原位地製備，4分開地藉由將游離驗與冑當之有機酸反應而製備。藥學上可接受之鹽之例包括但不限於：無毒酸加成鹽，為胺基之鹽，係與無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氣酸，或有機酸，例如：乙酸、馬來酸、酒石酸、擰檬酸、琥珀酸或丙二酸加成製備，或使用其他本技術領域之方法，例如離子父換製備。其他藥學上可接受之鹽，包括但不限於：己酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸 ( 鹽、苯確酸鹽、苯曱酸鹽、硫酸氫鹽、棚酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、甘油填酸鹽、葡酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖二酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕橺酸鹽、帕莫酸鹽（pamoate)、果酸鹽、過硫酸鹽、 ί 3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一碳酸鹽、戊鹽等。代表的鹼或鹼土金屬鹽，包括：鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等。其他藥學上可接受之鹽，包括適當之使用平衡離子例如氣化物、氫氧化物、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、具有1至6個碳原子之烷基、磺酸根及芳基磺酸根，形成的無毒性銨、四級銨及胺陽離子。 1150-9047-PF;Kai 48 200920394 此處使用之用語「胺基保護基」，係指一不安定的化學結構’其在此技術領域之中已知保護一胺基基團免於在合成過程中發生不欲反應。於合成過程之後，可將此處所述胺基保護基選擇性地移除。已知胺基保護基一般性地敘述於 Τ·Η· Greene and P.G.m· Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons,

Mew Y〇rk( 1 999)。胺基保護基之例，包括但不限於：第三丁氧羰基、9-苐基曱氧基羰基、苄基氧羰基等。此處使用之用語「藥學上可接受之酯類」，係指在體内水解之酯，並包括在人體内輕易崩解而離開其母化合物或其鹽之酯。適當之酯包括例如：衍生自藥學上可接受之脂肪族羧酸者，尤其是烷酸、烯酸、環烷酸及烷二酸，其中各烷基或烯基結構較佳為不多於6個碳原子。特定之酯之例，包括但不限於：甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯及琥珀酸乙酯。此處使用之用語「藥學上可接受之前驅藥」，意指本發明之此等前驅藥，位於充分的醫學判斷之範圍内，適用於人類或較低等動物的組織接觸，而不會有不利之毒性、刺激性、過敏反應等，且合理的利益/風險比例為相稱，且對於其使用上為有效者，及當可能時，本發明化合物之兩離子此處使用之「前驅藥」，意指在體内藉由代謝（例 :水解)可轉為式！之化合物者。許多形式之前驅藥在本技或為已知的，例如：討論於Bundgaard，（ed. )，Design 〇f Prodrug, Elsevier(1985)； Widder, et al.(ed.)^

1150-9047-PF；Kai 4Q 200920394

Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press( 1 985); Krogsgaard-Larsen, e t a 1., (ed) 、 "Design and Application of Prodrug, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5 ' 113-191(1991); Bundgaard, et al., Journal of Drug De1iverReviews, 8:1-38(1992);

Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq.(1988); Higuchi and Stella(eds.) Prodrug as Novel Drug Delivery System, American Chemical

Society( 1 975);及 Bernard Testa & Joachimmayer,

Hydro lysis In Drug And Prodrugmetabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology," John Wiley and Sons, Ltd.(2002) 〇此處使用之用語「醯基」，包括衍生自酸之殘基，該酸包括但不限於竣酸、氨基甲酸 '碳酸、績酸及填酸。實施例包括脂肪族羰基、芳香族羰基、脂肪族磺醯基、芳香

族亞％醯基、脂肪族亞磺醯基、芳香族磷酸根及脂肪族磷酸根。脂肪族羰基之例包括但不限於：乙醯基、丙醯基、 2-氟乙醯基、丁醯基、2_羥基乙醯基等。此處使用之用語r非質子溶劑」，係指對於質子活性相當惰性之溶查丨丨，介τ # hl亦即不作為質子提供者。實施例包括但不限於：烴，例如ρ ρ 己院及甲本，例如：鹵化烴，例如：二乳曱院、二氣「、)·*· /a ^咕軋G烷、虱仿等，雜環基化合物，例如：四氫呋南及N-甲基η比咯啶酮及醚，例如二乙醚、二曱氧基曱基 ^此等化合物為熟知此項技術領域之人士所周知’且對 1150-9047-PF；Kai 50 200920394 • 於沾知此項技術領域之人士而言，對於特定化合物及反應條件，例如視此等藥劑溶解度、藥劑反應性及較佳反應範圍，各較佳溶劑或混合物為顯而易知。對於非質子溶劑之進一步时論，可見於有機化學教科書或特定的專題論文，例如.Organic Solvents Physical Properties and methods of Purification, 4th ed. , edited by John A. Riddick et al. , V〇l. II， in the Techniques of

Chemistry Series， John Wiley & Sons, NY， 1986。此處使用之用語「生質子有機溶劑」或「質子溶劑」，係指傾向於提供質子之溶劑，例如：醇類，例如：曱醇、乙醇、丙醇、異丙肖、丁醇、第三丁醇等。&等化合物為热知此項技術領域之人士所周知，且對於熟知此項技術領域之人士而言，對於特定化合物及反應條件，例如視此等藥劑溶解度、藥劑反應性及較佳反應範圍，各較佳溶劑或混合物為顯而易知。對於生質子溶劑之進一步討論，可見 ( 於有機化學教科書或特定的專題論文’例如：〇rganic

Solvents Physical Properties and methods of

Purification, 4th ed.，edited by John A.Riddick V〇l. II, in the Techniques of Chemistry Series, John Wi1ey & Sons, NY, 1986 。本發明所展望之取代基或變化之組合，僅係形成安定化合物者。此處使用之用語「安定」，係指化合物具有足夠安定性以容許製造，且能針對此處所述用途（例如對於一個體治療性或預防性投予），維持一足夠長的期間以使其有 1150-9047-PF;Kai 51 200920394 - 〇3 , 用。該經合成之化合物可從反應混合物分離，並進一步以例如官柱層析、高壓液體層析或再結晶等方法純化。熟悉此項技術之人應可瞭解，其他合成此處結構式化合物之方法對於該技術領域之中具有通常知識者為明白的。此外，各種合成步驟能以替換的順序或次序實施以得到所望之化合物。對於合成此處所述化合物為有用之合成化學轉換及保濩基方法學（保護及脫保護為此技術領域之人士所周去包括例如·敘述於 R. Larock, Comprehensi ve Organic Transformations, VCH Publishers(1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons(1991)； L. ieser andm. Fieser， Fieser and Fieser，s Reagents for Organic Synthesis 、 John Wiley and Sons(1994);及 L. quette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic

Synthesis, John Wiley and Sons(1995)。本發明之化合物可藉由附加適當的官能基來修飾以增強選擇性的生物特性。此等修飾為此技術領域之人士所知且可包括增加對於一既定生物系統（例如血液、淋巴系統、中樞神經系統)之生物穿透性、增加口服性、增加溶解性以便能以注射投予、改變代謝性及改變排泄速率。藥學組成物本么明之藥學組成物包含治療上有效量之本發明化合物，以及一起配方之一或多種藥學上可接受之擔體或賦形 1150-9047-PF;Kai 52 200920394 :。二處使用之用語「藥學上可接受之擔體或陳形劑」，意指-無毒性、惰性固體、半固體或液體填充谢」谬囊化材料，或任意類型之配方輔材。一些可作為藥學上可接受之擔體之例子，為糖類，例如乳糖、葡萄糖及彦：. 澱粉，例如玉米澱粉及馬鈐薯澱粉；纖維素及复行生物’ 例如，幾甲基纖維素納、乙基纖維素及纖維素乙酸酿: 末化黃蓍樹膠’·麥芽，·明膠；滑石；賦形劑，例如: 及栓劑n例如花生油、綿籽油m H ^ 槐油、玉米及黃豆油；二醇，例如丙二醇；醋，例如油酸乙醋及月桂酸乙酷；璦脂；緩衝藥劑’例如氫氧化鎂及氫氧化鋁；藻酸；無致熱原水；等張鹽液；林格氏液；及構酸鹽緩衝溶液，及其他無毒性之可相容的潤滑劑，例如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂’以及著色劑、釋放藥膜劑' 甜味劑、風味劑及芳香藥劑、保存劑及抗氧化心視配方者之判斷’亦能存在於本組成物中。本發明之；學組成物，可經由口服、經直腸、非經口服、經腦池内 (intracisternally)、經陰道、經腹腔、局部（例如，粉末、油膏或滴劑）、經頷或口服或經鼻噴霧。 77 本發明之藥學組成物，可經由口服、非口服、吸入喷霧、局部、經直腸、經鼻、經頷、經陰道，或經植入貯存器’較佳為經口投予或經由注射投予。本發明之藥學,且成物’可包含任意習知無毒性之藥學上可接受之擔體、佐劑 ⑽腦⑷或載體。於一些情形，配方之PH可以用藥學上可接受之酸、驗或緩衝液予以調整，以增強配方化合物或 1150-9047-PF;Kai 53 200920394 其傳遞形式之安定性。此處使用之用語非經口服 (parenteral)，包括：皮下、皮内、靜脈内、肌肉内、關節内、動脈内、關節滑液内、不連胸骨内、腱内、、病内，及顧内注射或灌流技術。微乳劑、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物以外，該液體劑型可包含該技術領域常用的惰性稀釋劑，例如：水或其他溶劑、溶解化劑，及乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、！ 3一丁二醇、二甲基子醯胺、油(尤其，綿籽油、花生油、玉米油、胚芽油、撖欖油、篦麻油及藏油）、甘油、四氫糠醇/: 聚乙二醇及山梨糖醇酐脂肪酸醋，及其混合物。除稀釋劑以外’口服組成物亦可包括佐劑，例如濕化劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、風味劑及芳香劑。注射用之製備物，例如：無菌注射用水性或含液，可依照已知技術，使用于配方或濕㈣及懸浮劑來主射用製備物，可為-無菌之注射用溶液、 …于攻或礼化液，溶於無毒之非口溶劑，例如：為！ 3 ”要又的稀釋劑或溶劑之中，可p 一之溶液。於可接受之載體及鈉溶液。此外，盔—+ m — U. s. p•及專張氣化針對此用途，可定油駕知用作為溶劑或懸浮媒體。 ' 採用各種品牌的因&、丄 ^ , 二甘油酯。此外，月H 疋油’包括β成之單或用物。曰-夂例如’油酸’被用在製備注射 H50-9047-pF;Kai 54 200920394 該注射用之配方遽，或將殺菌谢包二細菌不能通過之過遽膜而過菌固體組成物可在使用：：固體組成物令以除菌，該無體溶解或分散使用别以無菌水或其他無菌之注射用媒 :藥物作用，常希望減緩皮下或肌肉内注射對日，。此目的可藉由使用對水溶解性不佳結晶化視、”曰性材料的液體懸浮液來達成。藥物之吸收速率者::率而定，而又與結晶尺寸及結晶形式相關。或將藥物溶解或懸浮在油性載體，而達成延緩非 :服投予藥物之吸收。注射用貯藏物之形式，可藉= 忒藥物之微膠囊母體於生物可蜱注私〇物’例如聚乳酸— 聚羥基乙酸（p〇1ylactlde i 盥取人此）而達成。視藥物，、“物之比例，以及該特定聚合物之本質，可以控制筚物釋放速率。其他生物可分解聚合物之例子，包括聚（原醋）無水物）。貯藏物注射用配方’亦可藉由將藥物捕捉於/、體組織相容之微脂體或微乳劑來製備。直腸或陰道投予用之組成物，較佳為检劑，可藉由、、θ 合本發明化合物以及適當之非刺激性賦形劑或擔體：例：可可脂、聚乙二醇或栓劑躐混合而製備，栓劑虫鼠在常溫為固體但在體溫為液體’故能在直腸或陰道溶解而釋放:性化合物。口服投予之固體劑型，包括：膠囊、錠劑、藥丸、藥粉，及顆粒。於此種固體劑型’係將活性化合物混合至i 一種惰性之藥學上可接受之職形劑或擔體，例如捧樣酸鈉 H50-9047-PF；Kai 55 200920394 或填酸鹽二舞及/或：a)填充劑或增量劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及矽酸、b)黏結劑，例如：羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及刺槐膠、 C )潤濕劑’例如甘油、d )崩散劑，例如瓊脂—瓊脂、碳酸約、馬鈴薯或樹薯澱粉、藻酸、某些石夕酸鹽及碳酸納、e)溶液保留劑’例如石蠟、f)吸收促進劑，例如四級銨化合物、 g)濕化劑，例如：鯨蠟醇，及單硬脂酸甘油酯、h)吸收劑，例如高嶺土及膨潤黏土’及i)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及此等之混合物。於膠囊、錠劑及藥丸之情形’該劑型尚可包含緩衝劑0 相似類型之固體組成物，也可採用為軟及硬殼填充明膠膠囊之填充劑，此膠囊採用之賦形劑為乳糖，以及高分子量聚乙二醇等。該活性化合物亦可與一形式。錠劑、糖衣錠、膠囊由被覆膜衣及外殼，例如腸被覆膜而製備。可以隨意地其僅釋放或優先在腸道某一釋放一或多活性成分。可使括聚合性物質及蠟。或多上述賦形劑形成微膠囊化、樂丸及顆粒這些固體，可藉衣及其他製藥配方技術熟知之包含不透明劑且可為一組成物部分，隨意地以一延緩之方式用之埋入式組成物之例子，包本發明化合物之局部或穿皮投予之劑型，包括：油膏 (ointment)、糊劑、乳霜（cream)、乳液（i〇ti〇n)、凝膠、粉末、溶液、喷霧劑、吸入劑或貼片。該活性成分於無菌 H50-9047-PF;Kai 56 200920394 條件與藥學上可接受之擔體以及視需要的保存劑或緩衝液混合。眼用配方、耳藥水、眼用油膏、粉末及溶液，也認為在本發明範圍以内。在本發明活性化合物以外，該油膏、糊劑、乳霜及凝膠可包括賦形劑’例如動物性脂肪及植物性脂肪、油、織、石壤、殺粉、黃蓍樹膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、石夕酮、膨潤土、矽酸、滑石及氧化辞或其混合物。在本發明化合物以外，粉末及喷霧劑可包括賦形劑，例如：乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣，及聚醯胺粉末或其混合物。噴霧劑可尚包含慣用的推進劑，例如氯氟碳氫化物。穿皮貼片的額外優點為，將化合物對身體以控制性傳遞。此種劑型可藉由將化合物溶解或分散在適當媒體中以製備吸收增強劑可使用於增加化合物穿過皮膚之通量。其速率可由提供一速率控制膜或將該化合物分散於一聚合物母體或凝膠而控制。抗病毒活性本發明化合物之扣7岳丨丨旦+步，曰尸制置或劑罝，可為約〇. lmg/Kg至約 500mg/Kg’或者約1至热約5 0mg/Kg。抑制量或劑量，亦可取決於投予途徑，以及县 + 疋否可與其他樂劑一同使用，而有不同。依照本發明之治療方法或預防，係藉由對於該個體及時間，投予一抗c型奸产病毒性感染在個體内之治療一需要達成所望結果之量以毒有效量或一抑制量之本發 1150-9047-PF;Kai 57 200920394 明化合物’該個體例如或較低等之哺乳動物。本發明另一方法，係藉由對於— 曰王物樣本，以一需要達到所望結果之罝及時間，投予抑制 j置之本發明化合物。此處所使用，「抗c刑膝火 ^肝火病毒有效量」本發明化合物之用語’意指一足量介里化合物，能減少於一生物性樣本或一個體中之病毒量。該醫學 ^ - 技術中為人所熟知地，本發明化合物中「抗c型肝炎病表古^曰而母有效I」，將位於可適用於任

意醫學治療之合理之利益/風險比例内。、、此處所使用’「抑制量」本發明化合物，意指一足量，此減少於-生物性樣本或—個體中之病毒量。胃醫學技術中為人所熟知地，對於_個體所投k「抑制量」本發明化合物，將位於由醫師所判定之適用於任意醫學治療之合理之利益/風險比例内。此處使用之用語「生物樣本」，音指用於對一個體投予之生物來源之物質。生物樣本之例：括但不限於：血液及其成分，例如血m、血小&、血球之次族群等；器官’例如腎、肝、心、肺等；精子及印；骨髓及其成分；或幹細胞…匕，本發明另一實施例為—種處理生物樣本之方法，係藉由使該生物樣本與抑制量之本發明化合物或藥學組成物接觸。當病患之情況改善，視需要，可投予維持劑量之本發明化合物、組成物或組合。接著，當症狀減輕至—所望水平，視症狀，可將投予劑量或頻率或兩者減少至保持改善後之情況。然而，病患可能需要長期間歇的治療以防任何病狀再發生。 1150-9047-PF;Kai 58 200920394 β二而’應瞭解本發明化合物及組成物之每日總使用系由主酉師在充分醫學判斷之範圍内決定。對佐一特定病患之特定治療有欵劑量，將視許多因子而定，包括: 所欲’口療之病症以及該病症之嚴重程度；所採用之特定化合物之活性；所按用夕姓h 特心組成物；病患年紀、體重、— t健康、性別及飲食；&予時間、投予途徑，及所採用之 Λ特疋化σ物之排泄速率；治療之期Μ ;與採用之特定化合物組合或同時使用之藥物；及在醫學領域為人熟知的1 他類似因子。本發明化合物投予給—個體之每曰總劑量，以單次或刀之劑f可為例如.〇〇卜5〇心^體重，或通常為 0.卜25mg/kg體重。單—劑量組成物可包含此量或分成多次，以達成該每日劑量。—般，本發明之治療歷程，包含每曰以單次劑量或多次對所需病患投予約脚〜約1〇。〇呢之本發明化合物。，如無另較A，所有此處使用的技術及科學性用語，係依據本技術領域之中通f知識者所通用的意義。所有出版品、專利、公開之專利申請案及其他參考文獻，完整引入於此作為參照。簡寫以下合成流程及實施例出現的簡寫如下 ACN :乙腈；

Ac :乙醯基；

Boc :第三丁氧基羰基； 1150-9047-PF;Kai 59 200920394 . Bz :苯曱醯基；

Bn :苄基； CDI :羰基二咪唑； dba:二苄亞基丙酮； CDI : 1, Γ -羰基二咪唑； DBU: 1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯； DCM :二氣曱烷； DIAD ：二異丙基偶氮二羧酸酯； f DMAP :二甲基胺基吡啶； DMF :二甲基甲醯胺； DMS0 :二曱基亞砜； dppb: di苯基膦基丁烧；

EtOAc :乙酸乙酯； HATU : 2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-卜基）-l，l，3,3-基脲六氟磷酸酯； iPrOH :異丙醇； / ·. 11 NaHMDS :二（三甲基矽基）醯胺鈉； NMO : N-氧化N-甲基嗎啉；

MeOH :曱醇；

Ph :苯基； POPd :二氫二氯二（二-第三丁基膦基）鈀（II); TBAHS ·•四曱基硫酸氫銨； TEA :三乙胺； THF :四氫呋喃； 1150-9047~PF;Kai 60 200920394 ·· TPP :三笨基膦；

Tris :三（羥基甲基）胺基曱烷； BME : 2-巯基乙醇； Β0Ρ:苯并三唑—卜基氧-三（二甲基胺基）膦六氟磷酸酯； C0D :環辛二烯； DAST :三氟化二乙基胺基硫； MBCYL : 6-(N-4’ -羧基-4-(二曱基胺基）偶氮苯）-胺基 f 己基-1-0-(2 -氰基乙基）—（n，N-二異丙基）-亞碟醯胺； DCM :二氣曱烷； DIAD :二異丙基偶氮二叛酸酯； DIBAL-H:二異丁基氫化銘； DIEA :二異丙基乙胺； MAP : N，N-二甲基胺基。比0定； DME :乙二醇二甲謎； DMEM . Dulbecco 氏修飾 Eagles 培養基； V ' DMF : N，N-二甲基甲醯胺； DMS0 :二甲基亞颯；

EDANS : 5-(2-胺基-乙基胺基）_萘—1_磺酸； EDCI或EDC:卜（3-二乙基胺基丙基）—3_乙基羰二酸亞 1150-9047-PF;Kai 61 200920394 : 胺氯化氫；

EtOAc :乙酸乙酯； HATU: 0(7-氮雜苯并三唑-1-基）-Ν，Ν, Ν’ ，Ν’ -四曱基脲六氟構酸醋；

Hoveyda’ sCat.:二氣（鄰-異丙氧基苯基亞曱基）（三環己基膦）釕（11); KHMDS ··二（三曱基矽基）醯胺鉀；

Ms :甲磺醯基； f'

EtOAc :乙酸乙酯； g :克； h :小時； NMM : N —4—曱基嗎

PyBrOP:溴-三-吡咯啶并-鱗六氟磷酸酯；

Ph :苯基； RCM :關環易位； RT :反轉錄； RT-PCR:反轉錄-聚合酶連鎖反應； TEA :三乙胺； TFA :三氟乙酸；

MeOH :甲醇； mg :毫克（s); m i η :分鐘（s ); MS :質譜； NMR .核磁共振， 1150-9047-PF;Kai 62 200920394 rt :室溫； THF :四氫吱喃； TLC :薄層層析； TPP或PPh3 :三苯基膦； tBOC或Boc :第三丁氧基羰基；及

Xantphos : 4, 5-二-二苯基磷烷基-9, 9-二曱基-9H-夾氧蒽蔥。合成方法本發明化合物及處理，將由以下合成流程而更佳地被暸解，本發明化合物可由以下方法製備。流程1

Bocr^

la

Ig

流程1揭示中間體I g的合成。該環肽前驅物I g從 Boc-L-2-胺基-8-壬烯酸la及順式-L-羥基脯胺酸曱酯 Ib，經過流程1所示之步驟A-D製備。關於用來產生該環肽前驅物 Ig之進一步流程，參見美國專利編號 6, 6 0 8, 0 27，完整引入於此作為參考。為製造各種的巨環結 1150-9047-PF;Kai 63 200920394 構可以取代la使用其他包含末端烯之胺基酸衍生物（進一步細節，參見WO/0059929)。以一釕系催化劑進行關環易位，得到所望的關鍵中間體Ig(關於關環易位之更進一步細節，參見最近的評論：Grubbs et a 1.，Jcc.Aes.， 1995, 28, 446; Shrock et al., Tetrahedron 1999, 55, 8141; Furstner, A. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3012; Tmka et al.，jcc.以㈣.vPes·. 200 1，以，18;及 Hoveyda et al·，价/r. /. 200 1，7，945)。流程2

(2·6) (2-4) (2-5) 流程2揭示四唑類似物之合成方法。5 —經取代的四唆 (2-2)由腈化合物（2-1)與疊氮化物，但不限於疊氮化納所合成。中間體（2-4)及（2-5)可藉由將羥基中間體Ig經由麵活化羥基基團之SN2取代而成為適當的離去基，例如但不限於OMs、OTs、OTf、溴化物或碘化物。接續之酯水解，可得到式（2-6)或（2-7)之化合物。流程3 1150-9047-PF；Kai 64 200920394

w

(2-3) N^Ar-Y N、丨 (2-2) V= halide, OTf

中間體（3 -1)係以流程2之具巨環曱續酸酯（2 - 3)及5 -經取代四唑之條件下合成。中間體（3-1)可接著於齒化物或 ΟΤί所佔據的位置’實施Suzuki偶合反應、Sonogashira

反應或St i 11 e偶合。關於Suzuki偶合反應之進一步細節，參見：A. Suzuki, 厶⑶巴见 1991，419-422 及 A. R. Martin，Y· Yang，1 993，47, 221-230。關於Sonogashira反應之進一步細節，參見： Sonogashira. Comprehensive Organic Synthesis, Volume 3， Chapters 2,4 A Sonogashira, Synthesis 1977, 777。關於S t i 11 e偶合反應之進一步細節，參見：j. κ. S t i 11 e， Angew. Chem. Int. Ed. 1 986, 25, 508-524, M. Pereyre 1150-9047-PF;Kai 65 200920394 et a 1.， Tin in Organic Synthesis (Butterworths, Boston, 1987) pp 185-207 pa及合成應用之評論 Τ· N. Mitchell, 1 992，803-815。此 Buchwald 反應可在芳基溴化物下，取代1級與2級胺及1 氮雜環。關於Buchwald反應之進一步細節，參見J. F. Hartwig，

Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2046-2067 ° 流程4

流程4揭示修飾巨環之n-端及C-端。將Boc結構以

酸’例如鹽酸予以脫保護，會得到式（4_2)之化合物。式（4一2) 之胺基結構可由一適當的鹵烧或醯基基團烷基化或醯化，以得到式（4-3)之化合物。式（4-3)之化合物，可經鹼，例如氫氧化鐘水解，以釋放式（4_4)之酸結構。接著，藉由以適當的醯基或磺醯基活化該酸結構，得到式（4_5)之化合物。流程5 1150-9047-PF；Kai 66 200920394 Q 9

X

N-N N=N /< « ' '

該磺醯胺（5-2)以對應的酸（5-1)製備，使該酸於室溫或升高的溫度中與一偶合劑（即，CDI、HATU、DCC、EDC等）作用，並在驗之存在下，加入對應的績酿胺R3-S(0)2-NH2, 其中，R3之定義與上述相同。流程6

碳-連結四唑（6-6)係從市售可得之起始材料（6-1 )，以流程6所述步驟製備。化合物（6-6)，可使用流程4及流程 5說明的方法，輕易地轉換成對應的酸及磺醯胺。流程7 1150-9047-PF;Kai 67 200920394

N—NH η \ N^N

BocN~ 2) HATU, DIEA 0 〇〇2Μθ

1)LiOH/THF/MeOH

(6-2)

四唑（6-6)可由流程7所述替代路徑製備。該合成係义

共通的中間體（6-2)開始，取加成芳香族基團於四唾環上代之，化合物（6-2)係與P1偶合，接著與p3偶合以得到 (7-3)，其能在置換條件下，形成巨環化合物（7_4)。化八物（7-4)係作為一共通中間體，供進一步在該四唑環修飾，以得到（6-6)。 7 【實施方式】實施例本發明化合物及處理將通過以下實施例而被更加地瞭解’此等實施例係用來說明，並非限制本發明範圍。對於熟悉此項技藝之人士’各種改變及修飾為顯日㈣，且此等改變及修飾’包括但不限於：本發明化學構造、取代基、何生物、配方及/或方法’可在不惊離本發明精神及申請專利範圍之範圍内實施。美國專利申請案公開編號20050 1 53877亦敘述化合物 1150-9047-PF;Kai 68 200920394 其中G = 〇H者，其完整内容引入於此作為參照。實施例1.環肽前驅物之合成

Boc^

OH

la

1Α·對一 b〇c-L-2-胺基-8-壬稀酸 la(1.36g、5mol)及市售可得之順式-L-羥基脯胺酸曱酯lb(l. 09g、6_ol)溶於 15ml 之 DMF 溶液，添加 DIEA(4ml、4eq.)及 HATU(4g、

2eq) °該偶合於0°c進行1小時。將該反應混合物以i〇〇mL

EtOAc稀釋，並接著各以5%檸檬酸2x20ml、水2x20ml、1M NaHC〇3 4x20ml及濃鹽水2x10ml清洗。將該有機相以Na2S〇4 乾燥’接著蒸發，得到該二肽lc(1.91g、95.8%)，W Ηριχ(滯留時間=8. 9 分鐘、30-70%、90%B)及 MS(實測 421. 37、M + Na+)

鑑別。 1B.將該二肽ic(1.91g)溶解於15乩二噚烷及i5mLiN 之U0H水溶液，並於室溫進行4小時水解。將該反應混合物以5%擰檬酸酸化，並以l〇〇mL FtnAr uumL· LtUAc卒取，接著以水 2x20ml及〉農鹽水2x20ml清洗。將兮右趟士。九財及有機相以無水Na2S〇4 乾综’並接者於真空中移哈，彳異糾，，达私砂陈侍到游離羧酸化合物 1150-9047-PF;Kai 69 200920394

ld(l. 79g、97%)，其用於之後的合成而不需經進一步純化。 1C.將上述得到之游離酸（1. 77、4. 64mm〇l)溶於5ml DMF之溶液，添加 D-/5-乙烯基環丙烧胺基酸乙酉旨 le(0.95g、5mmol)、DIEA(4ml、4eq.)及 HATU(4g、2eq)。該偶合反應於0°C下進行5小時。將反應混合物以80mL

EtOAc稀釋，並接著分別以5°/。檸檬酸2x20m卜水2x20ml、 1M NaHCCh 4x20ml及濃鹽水2x10ml清洗。將該有機相以無水NazS〇4乾燥’並接著蒸發。將殘渣以矽膠閃式層析純化，

使用不同比例的己烷：EtOAc作為洗提相 (5 : 1 — 3 :1 — 1 :1 — 1 : 2— 1 : 5)。該線狀三肽1 f在移除洗提溶液後，以油形式單離（1· 59g、65· 4%)，以HPLC(滯留時間=11· 43min)及 MS(實測 544. 84、M + Na+)鑑別。 1D.關環易位（RCM).將該線狀三肽lf(1. 51g、2. 89_〇1) 溶於20 0ml無水DCM之溶液，以&起泡予以脫氧。接著添加Hoveyda氏第1代觸媒（5m〇1%eq.)固體。將該反應物於 N2壞境下回流12小時。將溶液蒸發，並將殘渣以矽膠閃式層析純化’使用不同比例的己烧：Μ— #為洗提相 (9:1—5:1—3:141:1〜1:2〜1:5)。於移除洗提溶劑後，該環狀前驅物1被以白色粉末形式單離（1.24g、87%)，以 HPLC(滯留時間=7·84min 30-70% 9 0%B)及MS(實測 516.28、M + Na + )鑑別。驅物1之進一步細節關於採用該合成方法產生該環肽前參照美國專利號碼6,608,027，完整引入於此作為參照。實施例 2 ·合成該環肽前驅物甲磺酸酯 1150-9047-PF;Kai 70 200920394

2A.在巨環肽前驅物 1 (50Omg、1. 01 mmo 1)及 DIEA(0.4ml、2mmol)溶於2.0ml DCM之溶液，緩慢地於0 。(：下添加甲磺酸氣（〇· 1 mi)，其中該反應持續3小時。接著添加30mL EtOAc，並各以5%檸檬酸2x10ml、水2x10ml、 1M NaHC〇3 2x1 0ml及濃鹽水2xl〇ml清洗。將該有機相以無水NadO4乾燥並蒸發，得到該標題化合物甲磺酸酯，直接用在次步驟合成而不作進一步的純化。實施例3 ·四唑合成用於製備本發明之四唑基巨環的結構不同的四唑 Illa-IIIq’係由市售的以下所述腈（niti_ile)化合物合成：

1. NaN3, 5 eq 2. Et3N.HCl, 3 eq Xylene 140 °C, 12 h

於一含有5ml二曱苯之密閉管中，添加3_C1_4一羥基_ 苯并乙腈（〇· 31g、5mol)、NaN3(〇. 65g、10_〇1)及三乙胺鹽酸鹽（0. 52g、3mmol)。將該混合物於i4(rc劇烈攪拌

3f

3k 1150-9047-PF；Kai 71 200920394 20-3 0小時。接著將該反應混合物冷卻並倒至於

EtOAc(30ml)及檸檬酸水溶液（20mL)混合物中。以水2xl〇mi 及浪鹽水2 X1 0 m 1清洗後’將該有機層以無水n a 2 S 0 4乾燥，並蒸發成育色固體。於以EtOAc-己烧再結晶後，以良好產率（〇_ 4g' 86V/。）、高純度（>90%’ HPLC)得到四唆化合物3a，並以 NMR 及 MS(實測 197· 35 及 1 99. 38、M + H + )鑑別。

實施例4.式IX之化合物，其中a = Boc、Q = Y 且G = 0H。步驟4 a :取代法 β亥化合物係經由將來自於實施例2之甲續酸醋及四„坐 3g之取代而製備。此取代法係藉由溶解〇. 〇41_〇1巨環肽前驅物曱磺酸酯2及〇· 123mmol四唑3g於3ml DMF中，並添加0.246_〇1碳酸鈉（6〇mg)。將該得到之反應混合物於 60 C攪拌4-1 0小時，並接著冷卻並以乙酸乙酯萃取。將該有機萃取物以水（2x30ml)清洗，並將該有機溶液於真空中濃縮’以成為用於水解乙基酯之粗製形式。 MS (ESI): π々=688·29 [M + Na]。步驟4b 該標題化合物係藉由將步驟4a之實施例4之化合物 (2〇mg)溶於2扎二噚烷及lraL之！ N u〇H水溶液製備。得到的反應混合物於室溫揽拌4 - 8 ^ 5%檸檬酸酸化，以10mL Et〇Ac萃取，將溶液蒸發，並將殘渣以HpLAQ12S1 1 -0520WT 瞢衽；® qn —fi 並將殘渣以HPLC純化 4一8小時。將反應混合物以客取’並以水2 X 2 0 m 1清洗。 HPLC純化，使用 VMr 0520WT管柱及30 —80%(1〇〇%乙腈）梯度之用YMC ，持續20 1150-9047-PF;Kai 72 200920394 分鐘。於冷凍後，得到標題化合物的白色非晶固體。 MS (ESI) : /ζ7/π660. 92 [M + Na]。實施例5至實施例14係以不同的5 -經取代的四唑，依照類似於實施例4所述程序製備。

且 G=0H 。

且 G=0H 。實施例5.式IX之化合物，其中A = B 〇 c、Q = MS (ESI) : τζ7/ζ=612· 31 [M + H]。實施例6.式IX之化合物，其中A = B 〇 c、Q = MS (ESI) : τζ7/ζ=672· 32、6 74. 31 [M + H]。

且 G=0H 。實施例7.式IX之化合物，其中A = B 〇 c、 MS (ESI): >77/^678. 27 ' 680. 27 [Μ + Η] 實施例8.式IX之化合物，其中A = Boc、 MS (ESI): /ζ//ζ=692· 38 [M + Na]。

且 G=0H 。實施例9.式IX之化合物，其中A = Boc、 MS (ESI): Λ7/ζ=630. 35 [M + Na]。

且 G=0H 。

且 G=OH 。實施例10.式IX之化合物，其中A = Boc MS (ESI) : /z?/z= 684.32 [M + Na]。實施例11.式IX之化合物，其中A = Boc、

且 G = 0H。 1150-9047-PF;Kai 73 200920394 MS (ESI): π/>=698.32 [M+Na]。

且 G=〇H 。實施例12.式IX之化合物，其中A = Boc、Q MS (ESI) : π々=702· 33、704. 33 [M + H]。實施例13.式IX之化合物，其中A = Boc、Q MS (ESI): π/ζ=658. 37、660·37 [M + H]。

且 G=OH 。

實施例14.式IX之化合物，其中A = B〇c、Q= 且G = 0H。 M S (E SI ) : 6 9 6 · 4 4 [ Μ + Η ]。

實施例15.式IX之化合物，其中A = Boc、Q= i 且於實施例4之化合物（33mg)溶於DMF之溶液，添加 CDI(12mg)。將該反應混合物於40°C下攪拌1小時，接著添加環丙基確醯胺（1 2mg)及DBU( 1 5 # 1)。將該反應混合物於40°C攪拌隔夜。將該反應混合物以EtOAc萃取。將該有機萃取液以lMNaHCCh、濃鹽水清洗’以Na2S〇4乾燥，過滤並濃縮。將殘渣以矽膠層析純化以得到所望產物（22mg)。 MS (ESI) ·· /»/>=741. 40 [M + H]。 13CCCD30D): 6 177_ 5、173.7、169.4、165.〇、161· 1、 155.9、135.4、128.2、125_ 1、119.7、114.6、79.0、63.5、 63.4、60. 1、53.6、52.3、43.8、33.6、32.0、30 7、30.3、 1150-9047-PF；Kai 74 200920394 27. 3 ' 27. 實施例16 備。實施例16. 〇 MS (ESI): 實施例17. 〇 MS (ESI): 實施例18. ο MS (ESI): 實施例19. )、26. 3、22. 2、21. 5、13. 9、5. 6、5. 4。至實施例3 5係依照類似於實施例1 5之程序製

式IX之化合物，其中A = Boc、Q = Y 且G = /'iiS；V ζζ//ζ=727· 27 [M + H]。式IX之化合物，其中A = Boc、Q = m/z=n^0. 41 > 777. 39 [M + H] °

式IX之化合物，其中A = Boc、Q=i 且

式IX之化合物，其中A = Boc

MS (ESI)：實施例20. 〇 MS (ESI): 仿/z=773_ 53 [M + H]。式IX之化合物，其中A = Boc、

1150-9047-PF;Kai 75 200920394 實施例21.式IX之化合物，其中A = B〇c、Q = 〇 MS (ESI) : π/ζ=765. 49 [M + H]。

且

實施例22.式IX之化合物，其中A = Boc、Q = Y 且〇 MS (ESI): /z7/z=779. 45 [M + H]。

實施例23.式IX之化合物，其中A = Boc、Q = 〇 MS (ESI) : π/ζ=8 0 5. 37、8〇7·38 [M + H]。

實施例2 4.式IX之化合物，其中A = Β ο c、

MS (ESI): π/ζ=761· 47、763_47 [M + H]。 x 實施例25.式IX之化合物，其中A = Boc、Q= 土且G =

/☆V M S (E SI) : z7/z= 799.45 [M + H]。 ,'Ά 實施例26.式IX之化合物，其中A二Boc、Q = Y 且G= ϊ 'ϊ 1150-9047-PF;Kai 76 200920394 MS (ESI): 實施例27. ο MS (ESI): 實施例28. ο MS (ESI): 實施例29. ο MS (ESI): 實施例30. ο MS (ESI): 實施例31. ο MS (ESI)：實施例3 2. m/z=730. 33 [M+H] °

式IX之化合物，其中A = Boc、Q=i 且 /π/ζ=ΊΊ84. 21 ' 786. 1 9 [Μ + Η]

式IX之化合物，其中A = Boc、Q=i λ//ζ=808. 25、810. 26 [M + H]。

式IX之化合物，其中A = Boc、Q=i 且 /X· zff/^764. 31 ' 766. 32 [M + H] 式IX之化合物，其中A = Boc、Q: in/z=S02. 38 [M + H]

/ 式IX之化合物，其中A = Boc、Q=I 且G: 历/ζ=763. 33 [Μ + Η]。式IX之化合物，其中A = Boc、Q= I 且G: 115〇-9047-PF;Kai 77 200920394 MS (ESI): 實施例33. ο MS (ESI): 實施例34. ο MS (ESI): 诏/ζ=817· 19、819·21 [M + H]。式IX之化合物，其中A = Boc、Q = τζ//ζ=841· 25、843· 25 [M + H] 〇

式IX之化合物，其中A = B〇c、Q = 仿/之=797· 30、799.30 [M + H]。

實施例35. 式IX之化合物，其中A = Boc

MS (ESI): 實施例36. 诏/z=835. 37 [M + H] 〇式IX之化合物，其中A =

步驟3 6 a 將來自烷溶液，於縮。將殘渣驟。 MS (ESI): 於實施例16之化合物溶於5ml之4NHC1/二噚室溫攪拌1小時。將該反應混合物於真空中濃以DCM蒸發2次。將所得產物直接用在下一步访/>=627· 33 [M + H]。 1150-9047-PF;Kai 78 200920394 ；步驟36b 對來自於步驟36a之化合物溶於2m 1 DCM之溶液，添加DIEA(143/z 1))及環戊基氣甲酸酯（0. 246mmol))。將該反應混合物於室溫攪拌1小時。將該反應混合物以EtOAc 萃取。將該有機層以1M NaHCOs、水、濃鹽水清洗’以NadCU 乾燥，過濾並濃縮。將該殘渣以HPLC純化以得到42mg所望產物。 MS (ESI): /ζ?/ζ=739· 32 [M + H]。 13CCCD30D): 5 177.5、173.4、169.4、165. 1、161. 8、 156.6、135.4、128.2、125.1、119.9、114.1、77.5、63.3 ' 60. 2、54. 7、53. 4、52, 5、43. 9、43. 8、33. 7、32· 3、32. 2、 32.0、30.7、30.3、27.3、27. 0、26.3、23.2、22.2、21.5、 5. 6 、 5. 4 〇實施例3 7至實施例9 4 (式IX )，係依照實施例1 5或3 6所述程序製備。

Q

1150-9047-PF;Ka 79 200920394 38 0^1〇 ^p- V \ 39 p- V 1 40 MeO^0 / p- ,P V 1 /^V 41 ΛΛ V 1 42 〇人 p- 0 43 0 V 1 /Ά 44 〇 V 1 /Ά 45 P~ p N* Λ ’Ά 46 CXA %，N 1 1150-9047-PF;Kai 80 200920394 47 (λ。、 >Ν ’Ά 48 〇y y V 49 ν 50 A又/ Η _ρ- 0 Ν ’Ά 51 Η f ΝγΝ 52 <yl/ ΝγΝ 53 Fv^n 人/ ν λΐ5% 54 ο1， ρ- ΝγΝ 55 〇ν ¥ V Ψ^ν 1150-9047-PF;Kai 81 200920394

56 ΝγΝ /Ά 57 <// p- ΝγΝ 58 Me P ν·Λ N /fv 59 VN /Ά 60 0 Me>^yV ΗΝΛβ _/0- ΝγΝ /fv 61 Mei^ Me 0 N^T N ’Ά 62 Ά HN-^ ?- NYN 63 a1， p- VN 64 <Cr^y fsj-NH p- NYN 1150-9047-PF;Kai 82 200920394

65 <λ。又/ V 1 4¾ 66 CX0 又/ V 1 4¾ 67 〇^〇A/ V 1 68 <λ。又/ p Ν-Λ α^λ 1 Η 69 CX。又/ V 1 AhN：'1> 70 CX。又/ ¥ V 1 a«VCHs 71 CX。又/ J、 0 N^lT 氣 72 <^〇A/ p- V \ An^ H U〇CH3 73 又/ VN 1 I 1150-9047-PF;Kai 83 200920394 74 CX0 又/ V i 75 CX0 又/ V 1 76 <λ。又/ _ρ- V 1 /Ί Η 3 77 <λ。又/ V 1 78 CX。又/ V 1 4¾ 79 CX。又/ _y°- 0 Ν'^Ν !_ ΑΧ, Η 80 Cl0又/ _ρ-~ 0 Ν^Λ !_ /¾ 81 <λ。又/ ρ- Ρ a 82 Cl。又/ ν、νγν 1 /ν« Η Η 84 1150-9047-PF;Kai 200920394 83 CX。又/ V 1 /、A> Η H 84 CX〇又/ _ρ-~ V 1 人观 Η Η 85 CX。又/ V 1 aXf3 86 Cl。又/ _p- VN 1 /、〜 87 <λ。又/ V \ 4¾ 88 Cl。又/ _p~- N-P V 1 αΧη2 89 CX0又/ 0 Ν-ΐΓ /¾ 90 CX0 又/ NVN 1 /、^rF 91 <!〇又/ ^Ρ~~ V 1 /、χ巧 Η Η 85 115〇-9047-PF;Kai 200920394

實施例95.式IX之化合物，其中且G = 0H。

92 CX。又/ P- Ν、ΝΤΝ 1 93 CX。又/ Ρ~ %/Ν 1 Η Η 94 Cl。又/ V I Ν、步驟 95A.對一含有 95a(2.54g、l Ommol)及曱苯（3〇mL) 之密封管，通入 NaN3(1.95g、30mmol)及 Et3N.HCl(4. 13g、 30mmol)。將該反應混合物於1丨〇°c下攪拌2〇小時。添加飽和NaHC〇3(10mL)溶液於該反應混合物，接著添加 Me0H(3mL)。將該得到之混合物，於室溫攪拌3〇分鐘。緩慢添加10%檸檬酸以調整pH至6。將該混合物以EtOAc萃 1150-9〇47-PF;Kai 86 200920394 取3次。將該合併的有機相以無水NazSO4乾燥並且蒸發。將殘逢以梦膠閃式層析純化’使用Et0Ac作為洗提相，以得到化合物95b油（2. 8g)。步驟 95B.將 95b( 350mg、leq)溶於 CH2Cl2(12mL)之溶液，以（4-甲氧基苯基）有機硼酸（232mg、2eq)、吡啶 (198 " L、2eq)、Cu(OAc)2( 244mg、1. 5eq)、分子篩 4A(〇. 95g) 處理。將該反應混合物於室溫在空氣下授拌24小時，接著通過矽藻土過濾。將該得到之溶液濃縮，並以矽膠閃式層析純化Q:EtGAG = 2:3)以得到化合物…油（加）。，步驟95C — F.此標題化合物依照類似於實施例（之程序製備（步驟1A-D)。 MS (ESI)： /»/^=624.29 [M + H] 實施例96.式IX之化合物，其中A: :B〇

c、Q

N-N 且G: 此化合物係依照類似於實施例 A T她例1 5之程序，從化合物 95製備。 MS (ESI): —=727· 25 [M + H]。

實施例97.式IX之化合物，盆中A -Τ Λ jj〇c Ν Q= γ 且 G = 〇H。 U50-9047-PF;Kai 87 200920394

步驟 97A.對95b溶於THF(3mL)之溶液，添加 BnBr (48// L、〇. 40mmol)，之後添加 K2C〇3(138mg、 1· Ommol)。將此反應混合物於65°C下攪拌16小時。將溶劑移除。將殘渣以矽膠閃式層析純化（MeOH:CH2Cl2=l : 10) 以得到 97a( 1 〇8mg)。步驟97B-E.該標題化合物係依照類似於實施例95所述程序製備（步驟95C-F)。 MS (ESI):茁々=6〇8. 29 [M + H]。 N-^~/ 0兮0

實把例98.式IX之化合物，其中a = Boc、Q=1 且G= h 'V 此化合物係依照類似於實施例15所述程序，由化合物 97製備。 MS (ESI):历々=711· 06 [M+H] 〇實施例9 9 •式IX之化合物，其中A = Boc、Q一

且 G=0H。 1150-9047-PF;Kai 88 200920394 此化合物係依照類 MS (ESI): ^/^=658.30 似於實施例9 7所述程序 [M+H] ° 製備

G = 之化合物，其中A = Boc、此化合物係依 99製備。照類似於實施例1 5所述程序，從化合物 MS 卿)：心_-783.37 [m则。實施例101.式IX之化合物， <Cl〇jy、Q = l 〇. .〇六下 0°' 且G =

V 此化合物係依照類似於實施例36所述程序’從化合物 96製備。 MS (ESI): Μ=739·25 [M + H]。 ο 0。、實施例1〇2.式ΙΧ之化合物立 α〇人/、q = ¥且g = ^ /、此化合物係依照類似於實施例36所述程序，從化合物 96及環丁基氯甲酸醋製備。 MS (ESI)·· π/Ή25. 23 [M+H]。 Ο .〇- Ν_0 實施例103.式IX之化合物’其中α= °〇、Q = ¥ 且g = 1150-9047-PF;Kai 89 200920394 /

QwO V。 4 ° ,係依照類似於實施例36所述程序， 96 及 0 。MS (ESI): π々=866·43 [μ + η]。實施例104.式Ιχ之化合物，其中從化合物；ν 且G: 此化合物係依照類似於實施例36所述程序從化合物 103製備。 MS (ESI) : /»/>=824. 58 [M + H]。 (γΛ Ν.^ 且G: 實施例105.式ΐχ之化合物，其中Α= Η °0、Q = ¥ 〇此化合物係依照類似於實施例3 6所述程序，從化合物

1 03及Η ΰ以HATU作為偶合劑製備 MS (ESI): /»/ζ=872·80 [Μ + Η]。實施例106至實施例121(式IX)係實施例4、15或36所述程序製備。實施例106.式IX之化合物，其中A = Boc

1 且 -0Η· 1150-9047-PF;Kai 90 200920394 MS (ESI): π/ζ=662· 36、664.36 [M + H]。

實施例107.式IX之化合物，其中A = Boc、Q= i 且G

MS (ESI): ^=765. 27 ' 767. 27 [M + H] °

實施例108.式IX之化合物，其中A =

MS (ESI): π/ζ=777. 32、779.32 [M + H]。 13C(CD30D): δ 177.5、177.4、173.6、169. 3、162.9、 156.6、135.8、135.4、130.9、129.9、125· 1、125.0、77.4、 63.8、60· 1、60.0、53·7、52.6、43.9、33·5、32.3、32.0、 30.7、30.3、27.3、27.0、26.3、23.2、23· 1、22.2、21·4、 5 · 6、5 · 4。

實施例1 0 9.式IX之化合物，其中A = Β ο c、 MS (ESI): ^=630. 35 [M + H] °

實施例110.式IX之化合物，其中A = Boc、Q=: MS (ESI): m/z=lZ2>. 31 [M + H] ° 1150-9047-PF;Kai 91 200920394

<ΓΊ ο ,, 實施例111.式IX之化合物，其中AsUoA/、Q = Nr 且G = 爲。 MS (ESI): /z//z=745. 30 [M + H]。 13C(CD30D): 5177.4、173.5、169.4、163.4、156.6、 135.3、125」、123·6、123·5、118」、118.0、115·9、115·7、 77.4、63.6、60.0、53.5、52_5、43.8、33_7、32.3、32.2、 32.0、30·7、30.3、27.3、27.0、26·3、23·1、23·：1'22·2、 21. 5 、 5· 6 、 5· 4 °

且 G=-〇H。實施例112.式IX之化合物，其中A = Boc、Q: MS (ESI) : /!//ζ=630· 36 [M + H]。 / 實施例113.式IX之化合物，其中A = Boc、Q= I 且 MS (ESI): /zz/z=733. 31 [Μ + Η] ° 施例11 4.式IX之化合物，其中A =

F

實

MS (ESI): π/ζ=745. 35 [M + H]。 13C(CD30D) : 5177.4、173_6、169.4、164.7、164.3、 163.3、162.7、162.6、156.6、135.3、131.0、125.卜 109.7、 109. 6、109. 5、105. 5、105. 3、105. ；1、77. 4、63. 7、60. 0、 1150-9047-PF;Kai 92 200920394 53.5、52.5、43.8、33.7、32.3、32.2、32.0、30.7、30.4、 27.3、27.0、26.3、23_1、22.2、21.5、5.6、5.4。實施例11 5.式IX之化合物，其中A = B o c、Q = MS (ESI): /z?/>=644. 41 [M + H]。

O 實施例116.式IX之化合物，其中A = Boc、Q =

MS (ESI): ιπ/ζ=ΊΑΊ. 53 [M + H] 實施例117.式IX之化合物，其中A: 久又/、

r、' N. .N Q= 1 且 MS (ESI): /z?/z=759. 3 1 [M + H]。 13CCCD30D): 5 176.8 ' 173. 1 > 168.3 ' 165.7 > 155.9 ί.. 136·5、134」、131.3、130.6、128.8、128_7、127.6、126.5 125.9、125.3、124.7、124.0、78.2、67.3、62·7、59.9 53·2、52.5、44·6、33.9、32.9、32.8、32.4、31.3、30·0 27_4、27.2、26·1、23.6、22.6、21.0、6.9、6.3。

實施例118.式IX之化合物，其中A = Boc、Q= 且G = -0H< M S (E SI): 644.41 [M + H]。

實施例119.式IX之化合物，其中A = Boc、Q = NiN 1150-9047-PF;Kai 93 200920394 MS (ESI): m/z=!M. 53 [M + H] °

IN. -I Q= i 且實施例120.式IX之化合物，其中A: / 〇、、s〜〇 gA Nz。 MS (ESI): π/ζ=759. 44 [M + H]。 13CCCD30D) : (5 17 7. 6 ' 177. 5 ' 173. 6 ' 16 9. 4 ' 165. 2 156. 6、135. 4、134. 5、133. 4、128. 6、128· 4、127. 7、127. 2 126.7、126.4、125.1、124.8、123.7、77.4、63.5、60·2 60·：!、53.6、52.5、43.8、33.7、32.2、32.0、30.7、30.3 2 7. 3、27.0、26·3' 23.0、22.9、22·3、21.5、5.6、5.4 實施例1 21.式IX之化合物，其中A: Ο// Q: N：„ 且 MS (ESI): π/ζ=753. 42 [M + H]。 13C(CD30D) : (5 177. 5、173. 4、169_ 3、165· 1、161. 1、 156.6、135.4、128.2、125. 1、119.8、114.7、77.5、63.5、 63.3、60.卜 60.0、53.4、52.5、43.9、43.8、33.7、32.3、 32. 2、32.0、30.7、30.3、27.3、27.0、26.3、23.2、22.3、 21. 3、13. 9、5. 6、5. 4。本發明之化合物對H C V N S 3蛋白酶顯示有效的抑制性質。以下實施例敘述本發明之化合物的試驗，可測試抗HCV 效果。 1150-9047-PF;Kai 94 200920394 : 實施例122. NS3/NS4a蛋白酶酵素試驗 HCV蛋白酶活性及抑制係以internaUy叫⑼以以螢光受質偵測。DABCYL及一 EDANS基團被附著在—短肽的相對端。EDANS螢光受到DABCYL基團之抑止，會在蛋白性切斷時解除。螢光以一 Molecular Devices Fluoromax(或等價者），使用激發波長355nm ’發射波長485nm。於一白色半區 96-井盤（VWR 29444-312 [Corning 3693])放置全長NS3 HCV蛋白酶lb繫有NS4A輔因子（最終酵素濃度1至15nM)。該分析緩衝液中含有有1 之NS4a

輔因子 Pep 4A(Anaspec 25336 或自製 MW 1424.8)。 RETSl(Ac-Asp-Glu-Asp(EDANS)-Glu-Glu-Abu-[COO]Ala-S

61'-1^3-(0八60丫1)-_2、八1^3?6。22991、1^ 1548.6)作為螢光胜肽受體。分析緩衝液包含5〇mM Hepes(pH7. 5)、3〇mM NaCl及lOmM BME。酵素反應為在室溫遵循一 3〇分鐘時程，於不存在及存在抑制劑下實施D

肽抑制劑 HCV Inh l(Anaspec 25345 ' MW

796.8)Ac-Asp-Glu-Met-Glu-Glu-Cys-〇H、[-20°C]及 HCV

Inh 2(Anaspec 25346 ' MW 913. 1) Ac-Asp-Glu-Dif-Cha-Cys -0 H，係使用為參考化合物。 IC50 值’使用式 205: y = A+((B-AV(l + ((C/xVD)))，以活性基（Activi tyBase，IDBS)中之 XLFit 計算。實施例1 23-細胞系複製子分析於細胞株之HCV複製子rnA定量（HCV細胞系分析）使用 Huh-11-7 細胞株（Lohmann et a 1, Science 1150-9047-PF/Kai 95 200920394 285 : 1 1 0-1 1 3, 1 999)。將細胞以4x 103細胞/井接種在96井盤並提供含DMEM(高葡萄糖）、1〇%胎牛血清、盤尼西林-鏈黴素及非必需胺基酸之培養基。將細胞於37乞培養於 7. 5%C〇2培養箱。於培養期間結束時，萃取總rnA並從細胞以 Ambion RNAqueous 96 Kit(型錄編號 AM1812)純化。放大HCV RNA，以便有足夠的材料進行HCV專一性探針檢測（下述）’ HCV(下述）專一性探針媒介HCV RNA反轉錄，以及使用 TaqMan One-步驟 RT-PCR master mix Kit(Applied Biosystems型錄編號4309169)以聚合酶連鎖反應（pcr)進行之cDNA放大。RT-PCR引子之核苷酸序列，位於HCV基因體之N S 5 B區域，如下所示： HCV 往前引子 “RBNS5bfor” 5( GCTGCGGCCTGTCGAGCT(SEQ ID NO: 1): HCV 往後引子 “RBNS5Brev” 5， CAAGGTCGTCTCCGCATACCSEQ ID NO 2)。以 Applied Bi〇SystemS(ABI)Prism 75〇〇序列檢測系統（SDS)檢測RT-PCR產物，標記螢光報告子染料與抑止染料之探針，在PCR反應處理會發出螢光。在pcR各回合測量到螢光量增加’反映出RT-PCR產物之增加。尤其，定量係依據閾值（threshold)回合，其中放大圖線超過既設的發光閾值。將樣本之該閾值回合與已知標準比較，能提供不同樣本之中相對模板濃度之高感度量測（ΑΒι

Bulletin #2 December 11，1 997)。數據係以 abi SDS 程式第1. 7版分析。相對模板濃度可透過採用_已知拷貝數之 1150-9047-PF;Kai 96 200920394 ： HCVRNA標準曲線’轉換為RNA拷貝數（ABI User Bulletin #2 December 11， 1997)。該RT-PCR產物使用以下經標記之探針檢測： 5’ FAM-CGAAGCTCCAGGACTGCACGATGCT-TAMRA (SEQ ID NO: 3) FAM=螢光報告子染料 TAMRA :=抑止染料 RT反應於48°C實施30分鐘後，實施pcr。在ABI Pr i sm 7500 Sequence Detection系統上使用之pcr反應的熱循環參數為：9 5 °C 1個回合1 〇分鐘，接著4 0個回合，各包括在9 5 °C反應15秒，並於6 0 °C進行第2次反應1分鐘。

為將數據常態化為細胞RNA之内部控制分子，rt—pcR 實施於細胞mRNA甘油醒· -3-磷酸去氫酶（GAPDH)。在使用之細胞株中，該GAPDH拷貝數非常安定。GAPDH RT-PCR實施

於同樣的真實RNA樣本，從其中決定HCV拷貝數。該GAPDH 引子及探針，及用在決定拷貝數之標準，包含於ABi 、

Pre-Developed TaqMan 分析套組（型錄編號 431〇884E)。 HCV/GAPDHRNA之比例’用於計算抑制HCV之RNA複製之化合物活性評價。在含有複製子之Huh_7細胞棟中’化合物作為hcv複製抑制劑之活性（細胞分析）於H u h -11 - 7細胞中’特異性抗病毒化合物對於η〔 v複製子RNA位準之影響’係藉由比較細胞暴露於該化合物與細胞暴露於DMS0載體（vehicle)(負對照）並常能化為 1150-9047-PF;Kai 97 200920394 GAPDH(例如，HCV/GAPDH之比例）之HCV RNA量來決定。具體而言，將細胞以4x1 03細胞/井接種於96井盤，並培養於：1)含有UDMS0之培養基（〇%抑制對照組），或2)培養基/1%DMS0 ’含有固定濃度化合物。將上述96井盤接著於 37°C培養4曰（IC50決定）。抑制百分比定義為： %抑制=1 00-1 00*S/C1 其中 S =樣本之中HCV RNA拷貝數/GAPDH RNA拷貝數之比例 C1=0%抑制對照組中（培養基/1%DMS〇)中，HCV RNA拷貝數/GAPDH RNA拷貝數之比例抑制劑劑量-回應（dose-response)曲線係藉由將化合物以由一系列稀釋3倍，從高至低的濃度跨3個對數值添加，對一特定化合物之最高濃度為丨.5uM，最低濃度 0. 23nM。如果IC50值沒有落在曲線之線性區，則實施進一

步的稀釋系列（例如50 0nM至〇.〇8nM)。IC5〇係依據IDBS 活性基準（Activity Base)程式，使用“XLFit”功能、4 參數、非線性迴歸適合（model #2〇5，版本4.2.1、 bui ldl6)。於上述分析，本發明代表的化合物實測值具有Hcv複製抑制性活性及HCV NS3蛋白酶抑制性活性。此等化合物

蛋白酶亦為有效。及 4，之 HCV NS3

122及實 :在 NS3/NS4a 蛋 1150-9047-PF;Kai 98 200920394 白酶酵素試驗中，於< = 〇. 2nM-10 0Nm之範圍具有活性’於細胞系複製子分析，在< = 〇. 2nM- 1 00 0nM具有活性。例如’ 實施例36、1〇1及in之化合物，於NS3/NS4a蛋白酶酵素試驗顯示IC50各為〇. ΙηΜ、0. 4nM及0· 2nM，於細胞系複製子分析’各顯示EC50為0. 8nM。代表化合物之藥動學分析，顯示高肝藥物水平，例如 36之化合物顯示 16’1/Zg/mi 及於大鼠之單一口服劑量2 0 m g / k g，實施例生體可用性 76%，Cmax及 AUC各為

5 2 · 9 // g · h r / m 1 ° 色素此等化合物亦經測試並發現對於細跑 (Cytochrome)P450酵素無顯示抑制。【圖式簡單說明】無。【主要元件符號說明】〇 <**、 1150-9047-PF;Kai 99

Claims

200920394 ：十、申請專利範園： 1. 種化合物以式1、II、III或IV表示：

X N—N

N—N

、月IJ芍跬物，具甲， A擇自於下列所構士战之族群：R,、-(C = 0)〜 -(C=0)-R2 ' -C(=0)-NH~R2 « Kl 久〜S(0)2-R,、-S(〇)2NHR2 ; R1擇自於下列所構成之姨群： (i)芳基；經取代的芳其. 万暴，雜芳基；經取代的雜芳芙. ⑴）雜魏基或絲代㈣㈣基；^ 土’ (1 n )-C〗-C8烷基、-C2-C：8烯基或_C2—Cs炔基，各具有〇、 1、2或3個擇自於〇、3或N之雜原子；經取代的丄烷基、經取代的—C2-C8烯基或經取代的-C2-Cs炔基，各具有〇、1、2或3個擇自於〇、s或N之雜原子；-C3-CI2環烷基或經取代的-a—C”環烷基；—ο —環烯基或經取代的 1150-9047-PF;Kai 100 200920394 -C 3 - C 1 2環稀基； R:獨立地擇自於下列所構成之族群： ⑴氫； (1 1 )方基；經取代的芳基；雜芳基；經取代的雜芳基； (· 1 )雜％貌基或經取代的雜環貌基；以及 (lv) Cl Cs烷基、-C2~C8烯基或-c2-c8炔基，各具有〇、 1 2或3個擇自於〇、s^N之雜原子；經取代的“ .元土、k取代的_c2_C8烯基或經取代的—ca快基，各具有、 < 3個擇自於0、8或N之雜原子；—C3-C12環烷基或經取代的ί夢、k甘衣说基；_C3_Ci2環烯基或經取代的 -C 3 - C 1 2環烯基； G擇自於以下所構成之族群：—NHS(〇)2_R3及 -NH(S〇2)NR4R5 ; R3擇自於以下所構成之族群： (I) 方基，經取代的芳基；雜芳基；經取代的雜芳基 (II) 雜％烷基或經取代的雜環烷基；以及 (III) Cl~C8烷基、-G-C8烯基或_C2_Cs炔基，各具有〇、 ' 2或3個擇自於0、s或N之雜原子；經取代之_Ci_c8 烧基'!取代的_C2_C8稀基或經取代的_^_C8快基，各具有〇、1、2或3個擇自於0' S或N之雜原子卜C3-C”環烷基或經取代的各Cl2環烷基；〜Lb環烯基或經取代的 -C 3 - C 1 2環稀基； /、中 R3 不為 CHzPh 或 CihCfhPh ; I及Rs獨立地擇自於： 1150-9047-PF；Kai 101 2ϋϋ^2ϋ3^4 ⑴氫； (11)芳基；經取代的芳基 (Ηΐ)雜環垸基或細…芳基；經取代的雜芳基；㈤ϋ燒基、:的雜環燒基；及 1、2或3個擇自於〇、。基或〜Cz-C8炔基，各具有〇、烷基、經取代的—C2 S或N之雜原子；經取代的气广心 0、卜2或3 h 2 8稀基或經取代的-CA炔基，各呈有乙孑3個擇自於〇谷具有或經取代的〜c ^之雜原子；-C3~c12環烷基匕12環燒基.〜广 -C3-Cu環烯基；土，'C3'cu環烯基或經取代的 L擇自於下列所構成之族群—C X擇自於丨砰 LH2—、—〇—、—S —及 ~s(0)2—; 於下列所構成之族群： ⑴氫； (ii)^'基；經取代的芳· 〆· ·.、又的方基’雜芳基；經取代的雜芳基； (1 1 1 )雜環烷基或及A取代的雜環烷基； Civ)-Ci-C8 ^ A P 。 V.. C2 —Cs烯基或-C2-C8炔基，各具有〇、 1 2或3個擇自於〇、$+、μ 、 s或Ν之雜原子；經取代的-Ci-c8 〜、代的'K8稀基或經取代的-C2-C8炔基，各具有或3個擇自於。、s或N之雜原子；备環烧基或經取代的〜m CtC"裱烷基；_C3_Ci2環烯基或經取代 -C3-Cl2環烯基；及 ()WR6其中w不存在或擇自於—〇一、—、—贿—、 (e) C(〇)NH-及-C(〇)N(Me)- ; r6擇自於下列所構成之族群： (a)氫； 1150-9047-PF;Kai 102 200920394 f (b)芳基；經取代的芳基；雜芳基；經取代的雜芳基 (c )雜環或經取代的雜環；以及 (d)_Cl-C8烧基、-C2-Cs烯基或-C2-C8炔基，各具有〇、 1、2或3個擇自於〇、S或N之雜原子；經取代的-Cl-C8 院基、經取代的-C2-C8烯基或經取代的-Cz-Cs炔基，各具有 0、1、2或3個擇自於〇、S或N之雜原子；-C3-C12環炕基或經取代的-C3-C12環烷基；-C3-Cu環烯基或經取代的 -C3~"Cl2環稀基； =表示碳碳單鍵或雙鍵； j=0、l、2、3 或 4; k=l 、 2 或 3 ; m=0 、 1 或 2 ; n=l 、 2 或 3 。 2.如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中，係式 V、VI、VII或VIII表示之化合物：

// \ nn^n

1150-9047-PF;Kai 103 200920394 , 或其藥學上可接受之鹽、酯或前驅藥，其中A、G及X之定義與申請專利範圍第1項相同。 3.如申請專利範圍第1項所述之化合物，擇自於式IX 之化合物，其中A、Q及G列於表1 :

表1 實施例# A Q G 15 人又/ V 1 16 人又/ P~~ V 1 17 人又/ V 1 18 ΛΛ JTr V 1 19 人又/ V .〇ν /0 /d Μ V 20 ^Γ〇 V 1 1150-9047-PF;Kai 104 200920394 21 人又/ 7CF3 0 Ν^ΐΓ Ν ’Ά 22 人又/ ν 23 ΛΛ ρ- Ν ’Ά 24 ΛΛ ν A 25 ΛΛ Ο^Ρ ν /ίϊν 26 ΛΛ _Ρ~ Ρ Ν /、Χτ Η 1 27 人又/ > ΝγΝ /、Χ- Η 1 28 乂 Λ, _ρ- ΝγΝ /、Χ- Η 1 29 人又/ ρ- ΝγΝ /、Χ- Η 1 1150-9047-PF;Kai 105 200920394 30 ΛΛ vn /〇.νΡ Yr 31 人又/ NYN 32 人又/ JT Ν^ΐΓ Ν 33 ΛΛ ΝγΝ 4¾ 34 人又/ tfc, Ν 4¾ 35 人又/ ^γΝ 4¾ 36 Cl。又/ ρ- ν /isV 37 €1。又/ V 38 〇人/ γ ’Ά 1150-9047-PF/Kai 106 200920394 39 V 1 40 MeO^C^°^^ 41 l. 42 〇人 43 〇 _ρ- p 44 〇 ^p- V 1 45 %'N 1 /^7 46 CXA ,0- V \ /isV 47 p ’Ά 1150-9047-PF;Kai 107 200920394 48 Ον VN 49 ΝγΝ ’Ά 50 αΛ ΝΥΝ 51 li Ν 52 又/ ΝγΝ 53 〇 Fv^n 人/ ν 54 ΝγΝ 55 <Χ/ ρ- Ρ ν·Λ Ν /、⑸ 56 1150-9047-PF;Kai 108 200920394 57 f li N 58 Me 0 N 59 0*^ v Ϋν 60 0 ΗΝΛβ v 61 Me v 62 HN-^ 0 Λ N 63 a1， p- ΝγΝ 64 ΝγΝ 65 <^〇A/ :P~ v 1150-9047-PF;Kai 109 200920394 66 CX0 又/ VN H k^o 67 Y A^.H3 68 〇-〇A/ V /、〜又 69 CX。又/ V 70 CX0 又/ p- γ ^N：H3 71 Cl〇A/ p- ΝγΝ 72 CX。又/ 73 Cl〇A/ Y /氣 74 CX。又/ ΝγΝ 1150-9047-PF/Kai 110 200920394 75 CX。又/ %/N I 76 CX0 又/ p- ,Ρ V 1 aXf3 77 Ο^Λ/ %，N 1 /?XX 78 CX。又/ V 1 4¾ 79 <λ。又/ V 1 aXh2 80 CX。又/ V 1 A^x, 81 CX。又/ _ρ- V 1 82 <λ0 又/ _p- V 1 /、XQ Η H 83 Cl。又/ P- V 1 Η H 1150-9047-PF;Kai 111 200920394 84 <λ01/ V 1 / %?T'N 85 Cl〇A/ V 1 /、XF3 H 3 86 Cl。又/ V 1 A^CI 87 CX。又/ V > 4¾ 88 <^〇A/ ^p- V 1 aXh2 H 89 CX。又/ _y〇- V 1 A^X 90 CX0 又/ _p- V 1 々V 91 Cl0 又/ 0 N^lT !_ /、XQ Η H 92 OJy p- V 1 /、X力 Η H 1150-9047-PF/Kai 112 200920394 93 CX。又/ _/°~· I v / /、νΆ， Η Η 94 CX。又/ v Ν 、實施例# A Q G 96 人又/ 0°' N-N ΝγΝ 98 人又/ N-N^^ ΝγΝ 100 ΛΛ ΝγΝ 101 ex。又/ 0。、 N-N ΝγΝ 102 0°' N-N ΝγΝ 103 °0 0°' N-N ΝγΝ 1150-9047-PF;Kai 113 200920394 104 。0 0。〜 Ν-Ν ΝγΝ 105 °0 0°' Ν-Ν ΝγΝ 107 ΛΛ > Ν 108 <λ。又/ > ΝγΝ 110 ΛΛ > Ν^ΐΓ Ν ’Ά 111 οΐΛ/ > Ν々'Ν ’Ά 113 人又/ V I 114 CX。又/ V I 1150-9047-PF;Kai 114 200920394

4. 一種化合物，擇自於如說明書所述之式I、Π、111、 IV、V、VI、VII、VIII或IX，或其藥學上可接受之鹽、t ^ 0旨或前驅藥。明書 5. —種藥學組成物，包括：（1)一種化合物，具有如說中所述之結構式I、II、m、IV、V、VI、VII、vm 或IX，或⑺該化合物藥學上可接受之鹽、醋或前驅藥。 6. —種藥學組成物’包括—太抑制I之申請專利範圍第 1項之化合物，或其藥學上可 z人 —βϊ 之皿、s旨或前驅单，並組合一樂學上可接受之擔體或賦形劑。樂並 7· —種用於治療於一個體中ρ 型肝炎病毒感染之藥學 1150-9047-PF;Kai 115 200920394 6項之藥學組成組成物’包括-抑制量之申請專利範圍第物。 8. —種抑制c型肝炎疝卷葙制枇一 ΓH病毋複“方法，該方法包括提 ’、 Χ病毒NS3蛋白酶抑制量之申請專利範圍第6 項之藥學組成物。 9.如申請專利範圍第7項所述之藥學組成物，更包括一額外的抗C型肝炎病毒藥劑。 10·如申請專利範圍第9項所述之藥學組成物，其中該頜外之抗C型肝炎病毒藥劑，擇自於以下所構成之族群： α -干擾素、/5 -干擾素、雷巴威林（ribavarin)及似金剛石 (adamantine) ° 11. 如申請專利範圍第9項所述之藥學組成物，其中該額外之抗C型肝炎病毒藥劑，為c型肝炎病毒之解旋酶、聚合酶、金屬蛋白酶或丨RES之抑制劑。 12. —種製造具有如說明書所述之式I、π、ΠΙ、IV、 V、VI、VII、VIII或Ix之化合物的製程，係依照此處所述流程及實施例。 1 3. —種藥學組成物，包括如申請專利範圍第1項所述之藥學組成物或其藥學上可接受之鹽、酯或前驅藥。 14.如申請專利範圍第1 3項所述之藥學組成物，更包括另一抗HCV藥劑。 1 5 ·如申請專利範圍第1 3項所述之藥學組成物，更包括一藥劑，其擇自於：干擾素、ribavirin、amantadine、其他HCV蛋白酶抑制劑、一HCV聚合酶抑制劑、一 HCV解 1150-9047-PF;Kai 116 200920394 j 旋酶抑制劑或一内部核糖體進入部位抑制劑。 16. 申請專利範圍第13項所述之藥學組成長效干擾素（pegylated interferon)。 17. 如申請專利範圍第13項之藥學組成物額外外之抗病毒、抗細菌、抗真菌或抗癌藥劑調節劑。物，更包括 ’更包括一，或一免疫 1150-9047-PF;Kai 117 200920394 七、指定代表圖： (一）本案指定代表圖為：無。 (二）本代表圖之元件符號簡單說明：無。八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： X

1150-9047-PF/Kai 5