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TW200920354A - Association between an anti-atherothrombotic compound and an angiotensin-converting enzyme inhibitor - Google Patents

Association between an anti-atherothrombotic compound and an angiotensin-converting enzyme inhibitor Download PDF

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Publication number
TW200920354A
TW200920354A TW097133649A TW97133649A TW200920354A TW 200920354 A TW200920354 A TW 200920354A TW 097133649 A TW097133649 A TW 097133649A TW 97133649 A TW97133649 A TW 97133649A TW 200920354 A TW200920354 A TW 200920354A
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TW
Taiwan
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compound
disease
treatment
doc
selectin
Prior art date
Application number
TW097133649A
Other languages
English (en)
Inventor
Tony Verbeuren
Patricia Sansilvestri-Morel
Alain Rupin
Marie-Odile Vallez
Marie-Dominique Fratacci
Laurence Lerond
Gilbert Lavielle
Original Assignee
Servier Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Description

200920354 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於抗粥狀動脈血栓化合物及血管升壓素轉化 酶抑制劑（ACEI)之聯結’且亦係關於含有抗粥狀動脈血栓 化合物及血管升壓素轉化酶抑制劑之醫藥組合物。 更特定&之，本發明係關於τρ受體之特定拮抗劑與 ACEI之聯結。令人驚訝的是，吾人已確定此聯結使得可 能抑制E-選擇素基因、發炎機構中包含之丨丨5 kDa之附著 分子之表現，事實上，發炎性組織中£_選擇素被過度表 現，其為諸如糖尿病、血管栓塞、高血壓、肥胖症、阿滋 海默症（Alzheimer's disease)等各種病理學之特徵。 【先月技術】 更確切地說，E-選擇素促進白血球與内皮細胞之間可逆 附著’其構成用於任何發炎性過程之必不可少的先決條件 (Frenette P.S. and Wagner D.D., Insights into selectin function from knockout mice, 1997, Thromb. and Haem., 78，60-64)。此步驟，稱作"滾動"，使來自選擇素族（p_選 擇素（或CD62P)及E-選擇素（或CD62E或ELAM ,代表”内皮 白血球附著分子"））之附著分子之内皮細胞表面處的誘發成 為必要，來自選擇素族之附著分子接著與其白血球配位子 交互作用（"唾液酸化碳水化合物配位子"、"P_選擇素醣蛋 白配位子1"或PSGL1)。因此，血管内皮壁上白血球滾動級 數被減緩。接著為緊密附著步驟，稱作"黏銃„，此步驟期 間白血球將自身固定至血管表面。最终，白血球經由趨化 133980.doc 200920354 性因子（TNF-α，IL-l， 組織遷移（A球滲出）。 IL·8)之梯度而穿過血管壁向發炎性 注意到E-選擇素表現係限於内皮且響應於諸…、 TNF-cx或細菌脂多餹（LPS)之發炎性刺激係重要的。刺激作 用後E-選擇素在細胞表面之存在水準最大為㈣小時。因 為細胞刺激作用後合成重生’所以此週期較長。活化後Μ 小時，E-選擇素之水準返回其基線水準，但在活體内確定 情況下，E-選擇素在細胞表面處持續得更長。 存在各種附著分子（包括Ε·選擇素）之循環形式。此等可 /谷形式可能由薄膜處緊靠插入點處之酶促分裂產生。此等 可溶分子之數量與内皮細胞表面處存在之附著分子水準相 關聯（Leeuwenberg JFM, Smeets EF，Neefjes jj 等人，£_ selectin and intercellular adhesion molecule-1 are released by human endothelial cells in vitro, 1992, Immunology, 77, 543-549)。因此，可溶附著分子（更特定言之，E_選擇素） 之循環水準之增加指示内皮細胞之活化作用（Smhh cW，
Potential significance of circulating E-selectin, 1997, Circulation 95, 1986-1988)〇 肥胖症中已確定jk漿E-選擇素水準之增加且已證實與身 體質量指數之正相關（Ferri C，Desideri G，Valenti等人， Early upregulation of endothelial adhesion molecules in obese hypertensive men, 1999, Hypertension, 34, 568-573) 〇 此等患者之心臟血管系統中增加之氧化壓力及/或諸如（例 如）與内皮接觸之胰島素之代謝刺激可解釋此等現象。事 133980.doc 200920354 實上，E-選擇素水準與血管風險之間的關聯亦存在於罹患 I型或II型糖展病之糖尿病患者中（Bannan S，Mansfield M W， Grant PJ, Soluble vascular cell adhesion molecule-1 and E-selectin levels in relation to vascular risk factor and to E-selectin genotype in the first degree relatives of NIDDM patients and in NIDDM patients, 1998，Diabetologia，41，460-466)。此外，E-選擇素之 水準被認為是與糖尿病相關聯之血管併發症之標記。胰島 素抵抗力、高血糖症及高騰島素血症增加E-選擇素表現， 藉此解釋在此等患者中觀察到之動脈粥樣硬化誘因。 在高血脂患者中已廣泛發現循環E-選擇素水準之增加， 在降血脂治療後此等水準降低（Hackman A，Abe Y, Insull W 等人，Levels of soluble cell adhesion molecules in patients with dyslipemia，1996, Circulation, 93, 1334-1338)。此暗示膽固醇 水準影響可溶E-選擇素水準。事實上嚴重血脂異常確實致 使内皮功能異常，且在内皮細胞中E-選擇素表現增加。 許多研究已表明E-選擇素之水準及表現與血膽甾醇過多 及動脈粥樣硬化之間的相關性。由於E-選擇素合成係藉由 細胞因子誘發之事實，E-選擇素水準之增加可為血管炎症 之標記。 許多研究亦證實在罹患慢性靜脈病症之患者中，靜脈高 血壓導致内皮細胞之活化且因此附著分子之循環水準增 加。（Saharay M，Shields DA，Georgiannos SN等人，Endothelial activation in patients with chronic venous disease, 1998, Eur J Vase Surg，15, 342-349;Verbeuren TJ，Bouskela E, Cohen RA等人， 133980.doc 200920354
Regulation of adhesion molecules ： a new target for the treatment of chronic venous insufficiency，2000, Microcirculation，7, S41-S48)。 此外，高血壓患者中亦描述增加之E-選擇素水準（Ferri C， Bellini C, Desideri G等人，Clustering of endothelial markers of vascular damage in human salt-sensitive hypertension. Influence of dietary sodium load and depletion, 1998，Hypertension, 32，862-868)。 類似地，文獻中許多參考作品描述E-選擇素在腎系統併 發症中的角色（Singbartl K，Ley K, Protection from ischemia-reperfusion induced severe acute renal failure by blocking E-selectin, 2000, Crit. Care. Med., 28(7), 2507-2514, Nakatani K, Fujii H, Hasegawa H等人，Endothelial adhesion molecules in glomerular lesions:association with their severity and diversity in lupus models，2004, Kidney Int” 65(4)，1290-1300)。 亦在罹患阿滋海默症之患者中證實E-選擇素之涉入，在 此等患者中已觀察到E-選擇素水準升高（Borroni B，Volpi R， Martini G, Del Bono R, Archetti S, Colciaghi F, Akkawi NM, Di Luca M, Romanelli G, Caimi L, and Padovani A, Peripheral blood abnormalities in Alzheimer Disease:Evidence for early endothelial dysfunction, 2002, Alzheimer's disease and Associated disorders, 16 (3)，150-155)。 最終，許多公開案證實在轉移過程及因此在癌症中E-選 擇素水準之涉入（Kobayashi H，Boelte KC, Lin PC, Endothelial Cell Adhesion Molecules and Cancer Progression, 2007, Current 133980.doc -9- 200920354
Medical Chemistry, 14, 377-386; Kneuer C, Ehrhardt C, Radomski MW, Bakowsky U, Selectins-potential pharmacological targets?, 2006, Drug Discovery Today，Vol.11, N021/22, 1034-1040)。 【發明内容】 本發明係關於抗粥狀動脈血栓化合物及血管升壓素轉化 酶抑制劑（ACEI)之聯結，其中 抗粥狀動脈血栓化合物為式（I)之化合物（A): NHSOr
H,C
(CH2)—C〇2H (I) 呈外消旋形式或呈光學純異構體形式，或其醫藥學上可 接受之加成鹽形式。描述於專利說明書EP 648741中，此 化合物為TP受體之有效拮抗劑，更特定為凝血脂素A2及 前列腺素-内過氧化物受體（PGG2-PGH2)之特定拮抗劑。而 且已展示此化合物在糖尿病動脈粥樣化Apo E·/·小鼠中顯 著減少附著分子VCAM-1之内皮表現（Zuccollo A，Shi C, Mastroianni R等人，The thromboxane A2 receptor antagonist S 18886 prevents enhanced atherogenesis caused by diabetes mellitus，2005, Circulation, 112, 3001-3008)。 【實施方式】 血管升壓素轉化酶抑制劑（ACEI)係自以下化合物中（不 意味任何限制）選出：培哚普利（視情況以其活性代謝物培 133980.doc •10· 200920354 哚普利酸形式）、雷米普利（視情況以其活性代謝物雷米普 利酸形式）、依那普利（視情況以其活性代謝物依那普利酸 形式）、卡托普利、賴諾普利、地拉普利、福辛普利、喧 那普利、螺普利、咪達普利、群多普利（視情況以其活性 代謝物群多普利酸形式）、貝那普利、西拉普利、替莫普 利、阿拉普利、西羅普利、莫維普利及莫西普利，及其具 - 有醫藥上可接受酸或鹼之加成鹽。可注意到某些ACEI抑 制被灌輸血管升壓素II之Apo E_/_小鼠之内皮細胞中附著分 f ' 子表現之誘發（da Cunha V, Tham DM, Martin-McNulty B 等人，
Enalapril attenuates angiotensin II-induced atherosclerosis and vascular inflammation, 2005, Atherosclerosis, 178, 9-17) o 藉由研究凝血脂素A2-TP受體與腎素-血管升壓素系統之 間的交互作用，吾人已證實關於附著分子表現之此等途徑 之實質綜效。 外達成此目的，以對藉由人體内皮細胞中TNF-α誘發之 E-選擇素表現無效應之濃度來使用TP受體之拮抗劑。接著 在多種ACEI之各種類似減能濃度情況下測試彼相同濃 度。接著伴隨兩種化合物聯結，觀察到由人體内皮細胞中 ' TNF-a誘發之E-選擇素表現之顯著降低，證實兩種化合物 之間未被預見之綜效。 在大鼠中的血栓症及動脈壓力測試中亦證實此協同效 應。在彼測試期間表明，在化合物（B)存在情況下，式（I) 之化合物（A)之抗血栓活性被增強且以極實質且完全不可 預見之方式增加。此測試亦證實式（I)之化合物（A)之存在使 133980.doc 11 200920354 化合物（B)之抗高血壓效應以實質且不可預見之方式增強。 式（I)之化合物（A)與化合物（B)之聯結亦使得可能明顯且 實質地減小糖尿病動脈粥狀硬化小鼠模型中主動脈中血管 細胞附著分子1 (VCAM-1)及腎臟中纖維聯結蛋白之表現。 此等結果使得可能展望一種聯結[TP受體拮抗劑/ACEI] 在製造用於治療血管併發症，更特別是心臟血管及腦血管 併發症，與糖尿病、粥狀動脈jk栓症、高血脂症、高血 壓、慢性靜脈病症、炎症、與肥胖症相關聯之代謝症候 群、或與癌症相關聯之併發症之藥劑的用途。在粥狀動脈 血栓症中，根據本發明之組合物在心肌梗塞、心絞痛、腦 血管意外、主動脈瘤或下肢動脈炎之治療中尤其有用。此 外，與糖尿病、高血壓或炎症相關聯之腎病亦指示[TP受 體拮抗劑/ACEI]聯結尤其有用。最終，糖尿病性視網膜病 變亦屬於本發明之較佳治療適應症。 諸如高血壓、肥胖症、糖尿病、心臟病、腦血管病及高 血脂以及動脈粥狀硬化之血管風險因素及血管病涉及諸如 阿滋海默症及血管性癡呆之癡呆起源（Qiu C·，De Ronchi D. and Fratiglioni L., The epidemiology of the dementias: an update, 2007，Current Opinion in Psychiatry, 20, 380-385)。此外，在諸 如阿滋海默症之神經退化疾病中，已觀察到異構前列腺素 (isoprostane)之量增加。此等異構前列腺素為氧化壓力之 標記及介體，氧化壓力可能為疾病之起源點（Montuschi P.， Barnes PJ. and Jackson Roberts II L.，Isoprostanes: markers and mediators of oxidative stress, 2004, The FASEB Journal, 18, 1791- 133980.doc 12 200920354 1800)。異構前列腺素係藉由刺激TP受體來發揮其至少部分 活性（Montuschi P.，Barnes PJ. and Jackson Roberts II L.,
Isoprostanes: markers and mediators of oxidative stress, 2004, The FASEB Journal, 18, 1791- 1800)，因此其活性可被本發明之聯 結阻斷。 如本專利申請案中所描述之研究證實，本發明之聯結作 . 用於血管疾病，其為癡呆之風險因素。 較佳之ACEI為式（B)之培哚普利及式（C)雷米普利，以及 I、 其鹽，更特別是式（B)之培哚普利及其鹽。
在培哚普利之加成鹽中’可提及（不意味限於）諸如第三 丁胺、精胺酸、鈉、鉀等之鹽的具有醫藥上可接受之鹼之 加成鹽。 培哚普利較佳為第三丁胺鹽或精胺酸鹽之形式。 在根據本發明之聯結中，化合物（A)較佳為3-[(6R)-6-[[(4-氣苯基）磺醯基]胺基]-2-曱基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]丙 酸，亦稱為特魯曲班（terutroban)。亦可展望涉及諸如伊非 133980.doc -13 - 200920354 曲班或雷馬曲班之其他TP受體拮抗劑之類似聯結。 在化。物（A)之加成鹽中，可提及（不意味限於）諸如納、 卸、第二丁胺、二乙胺等之鹽的具有醫藥上可接受之驗之 加成鹽。特魯曲班之鈉鹽更加尤其較佳。 在根據本發明之醫藥組合物中，八㈤之含量及τρ受體 拮抗劑之含量與此等活性成份之本性匹配，且因此其相對 比例作為活性成份之函數而可變化。 當化合物⑷為鋼鹽形式之特魯曲班且卿為第三丁胺 或精胺酸鹽形式之㈣普利時，此等比例關於培嗓普利為 活性成份之總重量之10%至4〇%且關於特魯曲班為活性成 份之總重量之60°/。至90%。 關於聯結之較佳百分比為15%至25%第三丁胺鹽形式之 培口朵普利比75%至85%鈉鹽形式之特魯曲班，及2〇%至鄕精 胺酸鹽形式之㈣普利比7()%·%納鹽形式之特魯曲班。 本發明亦係關於包含化合物⑷與織增結之醫藥“ i.. 物，化合物⑷與ACEI之-者或兩者視情況為醫藥上可^ 受鹽之形式’具有一或多個適當、惰性、非毒素载劑或賦 形劑。 在根據本發明之醫藥組合物中，活性成份之重量比例 (與組合物總重量相比的活性成份重量）為自5%至5州。 關於醫藥上可接受賦形劑，可提及（不意味限於°)黏人 劑、稀釋劑、崩解劑、穩定劑、防腐劑、潤滑劑、芳； 劑、香味劑或甜味劑。 在根據本發明之醫藥組合物中，將更特別地選擇彼等適 133980.doc 14 200920354 用於口服、非經腸且尤其靜脈内、經皮或由皮膚、鼻、直 腸、經舌、眼睛或呼吸道途徑而投藥之醫藥組合物，更特 疋地說，錠劑或糖衣藥丸、舌下錠、硬膠囊、直腸投藥劑 型、膠囊、口含劑、注射製劑、氣溶膠、滴眼劑、滴鼻 劑、栓劑、乳霜'軟膏劑、皮凝膠等。 較佳投藥途徑為口服途徑且相應醫藥組合物可允許活性 成份之瞬時或延緩釋放。 較佳醫藥組合物為錠劑。 可根據病症之本性及嚴重性、投藥途徑以及患者年齡及 體重來改變單位劑量。在根據本發明之組合物中化合物 (A)在自1 mg至100 mg之範圍内且在根據每24小時一或多 次投藥中之ACEI之本性之組合物中化合物（A)在自0.5 mg 至100 mg之範圍内。當ACEI為培哚普利時，在一或多次 投藥中施用之日劑量在自0.5 mg至20 mg之範圍内。 下文非限制性地給出組合物實例。 特魯曲班/培哚普利錠劑： 實例1 : 組成 含量（mg) 特魯曲班納鹽 30 ~~ 培哚普利第三丁胺鹽 8 疏水性石夕膠 0.4 殿粉 6-- 硬脂酸鎖 2 微晶纖維素 50 乳糖 103.6 LZ 錠劑總量 200 133980.doc 15 200920354 實例2 : 組成 特魯曲班鈉鹽 30 培哚普利精胺酸鹽 10 疏水性矽膠 0.4 歲粉 6-- 硬脂酸鎂 2 微晶纖維素 50 乳糖 101.6 錠劑總量 藥理結果 關於E-選擇素表現之活體外抑制 1) 細胞培養 研究係在人體内皮細胞HUVEC(人臍靜脈内皮細胞， Clonetics Co)上進行。在補充有2% FCS(胎牛血清）及 EGM2(内皮生長培養基，cionetics Co)之EBM2培養基（内 皮基本培養基，Clonetics Co)中培養細胞。 2) E-選擇素啟動子選殖 a)藉由PCR擴增啟動子 在-800至+50位置處（入藏登記號M64485 ; Tamaru等人， E-selectin gene expression is induced synergistically with the coexistence of activated classic protein kinase C and signals elicited by interleukin-1 β but not tumor necrosis factor-a，1999，J. Biol. Chem，274，3753-3763)之核苷酸擴 展之850bp片段（對應於人類E-選擇素啟動子）藉由PCR擴增 且次選殖。在100 μΐ之最終反應容量中，在1 pg人類染色 133980.doc •16· 200920354 體組DNA(Clontech)、200 μΜ dNTP(脫氧核苷酸三磷 酸）(Clontech)及200 ng引子存在之情況下將5單位原生嗜熱 菌（Pyrococcus furiosus) (Pfu) DNA聚合酶（Stratagene)置放 入含有對酶有特效之緩衝液之培養基中。所使用之引子集 合如下： 5'-GGATCCGGTACCGAGATGGCGTTTCTCCATGT (SEQ ID No· 1)及 5'-GAGCTTAAGCTTCTGTCTCAGGTCAGTATAGG (SEQ ID NO. 2) PCR程式（在Gene Amp PCR系統9700裝置上）包含在94°C 下引發1分鐘且接著擴增35個循環（94°C下1分鐘、55°C下1 分鐘、72°C下3分鐘）。接著在pH 5.2之0.3M乙酸鈉及乙醇 存在之情況下將PCR產物在-20°C下沈澱隔夜。在4°C、 14000 rpm下離心後，將沈降物在70%乙醇中再懸浮且再次 在4°C、14000 rpm下離心《接著將所獲得之沈降物乾燥且 隨後溶解於水中。 b) 啟動子序列之消化 接著藉由限制酶Κρη I及Hind III在兩個步驟中消化經擴 增之序列。在30單位酶及100 pg/ml的BSA(牛血清白蛋白） 存在情況下於37°C下消化經擴增之序列1小時30分鐘。在 每一消化過程後，在Micro Bio-Spin®層析管柱（Bio-Rad)上 系統地純化所獲得之產物以移除緩衝鹽。 c) PGL3/E-選擇素質體之構建 根據與用於插入物相同之協定藉由限制酶Κρη I及Hind 133980.doc 200920354 HI來消化pGL3驗性質體（promega)(含有螢火蟲之螢光素酶 基因）且接著在低熔點1 %瓊脂糖凝膠上純化。
使用T4 DNA連接酶（來自promega之LigaFastTM快速DNA 連接系統）來進行PGL3-鹼性質體載體與對應於E-選擇素啟 動子之插入物之連接。習知地，在連接期間，使用等於三 倍載體含量之過量插入物。此外，因為此插入物為載體長 度的六分之一（0.85 kb對比於4.8 kb)，所以保持化學計量 平衡需要載體質量六倍的插入物。因此在3單位T4連接酶 存在況下於周圍溫度將1 〇·6 ng插入物與25 ng pGL3驗性 载體反應。 3) HUVEC細胞之轉染 在第四繼代前將PGL3/E-選擇素質體轉染入HUVEC細 胞。在具有50%滿（confluence)細胞之培養盤中進行轉染’ 在母孔中放置 Lipofectin®(Invitrogen)及 3 pg PGL3/E-選 擇素質體。Lipofectin®(6 pg/ml)先在 OPTI-MEM培養基 (GIBCO )中活化30分鐘，接著與先前使用培養基稀釋之 質體接觸15分鐘。細胞在含有5% c〇2& 95% 〇2之空氣中 於37°C培育4小時。抽取轉染培養基，並以濃（enriched)培 養基置換隔夜以安定細胞。 在無血清之M199培養基（GIBC〇tm)中誘發報導基因表現 4小時。到取細胞’並在溶解緩衝液（Duai_Luciferase⑧套 組，Promega)中溶解，接著保持在_2〇。〇。 在100 U/ml腫瘤壞死因子·a(TNF_a)存在下HUVEC細胞 之誘發期為4小時。另一方面，在該誘發期期間，添加不 133980.doc 200920354 同濃度之： 培哚普利化物（〇 μΜ至1〇〇 μΜ)、特魯曲班鈉鹽（〇 μΜ至 100 μΜ) ’或特魯曲班鈉鹽（3〇 μΜ)+不同濃度之培哚普利 化物（10 μΜ、30 μΜ及 100 μΜ)(表 1) 及，另一方面： 雷米普利化物（0 μΜ至1〇〇 μΜ)、特魯曲班鈉鹽（〇 μΜ至 100 μΜ) ’或特魯曲班鈉鹽（1〇 μΜ)+不同濃度之雷米普利 化物（3 0 μΜ及 1〇〇 μΜ)(表 2)。 4) 啟動子活性之測定 藉由定量所產生之螢光素酶活性（Dual_Luciferase⑧套 組，Promega)來測定E_選擇素啟動子活性。將螢光素溶液 (螢火蟲螢光素酶之基質）添加至每一孔中。此導致光發 射。培養盤在黑暗甲培育1 〇分鐘（因為螢光素酶活性係光 敏感），接著開始光度計讀數以定量所射出之光子（WaUac， Perkin Elmer) ’所獲得之結果為5秒鐘期間之平均cpm(每 分鐘計數）。 5) 特魯曲班-培哚普利之結果 在使用TNF-oc誘發後，在HUVEC細胞上於不同濃度 (0 μΜ、10 μΜ、30 μΜ、100 μΜ)下獨立地測試鈉鹽形式 之特魯曲班（化合物Α)及以其活性代謝物培哚普利酸形式 之培哚普利（化合物Β)。按類似方法，研究鈉鹽形式之化 合物Α(30 μΜ)及不同濃度之以其活性代謝物形式之化合物 Β(0 μΜ、10 μΜ、30 μΜ、100 μΜ)。在控制條件及處於誘 發狀態之產物存在的情況下量測匕選擇素啟動子之活性。 133980.doc -19- 200920354 表1中說明以cpm表示且作為對照觀測百分率之活性。 以cpm表示之活性 %/對照 MEAN土SDM %抑制/對照 化合物A， 鈉鹽 對照 100% 10 μΜ 105.8 ±7.9 30 μΜ 99.5 ±9.1 100 μΜ 88.8 ±8.9 化合物B， 活性代謝物 對照 100% 10 μΜ 99.5 ±7·8 30 μΜ 100.3 ±9.2 100 μΜ 82.8 ±11.5 化合物A， 鈉鹽(30 μΜ) + 化合物Β， 活性代謝物 對照 100% 10 μΜ 60.8 ±8.1 41.7± 10.1 30 μΜ 67.1 ±6.0 (*) 35.4 ±5.0 100 μΜ 47.6 ±8·7 52.5 ±8.5 表1 :在化合物A之鈉鹽、化合物B之活性代謝物或化合物A之 鈉鹽（30 μΜ)+化合物B之活性代謝物存在且TNF-α誘發條件下 (100 U/ml)量測Ε-選擇素啟動子之活性。*ρ<0.05;** ρ<0.01相對 於對照 單因子ANOVA，Dunnett事後測試（η=4-5)。 特魯曲班納鹽及以其活性代謝物培°朵普利酸形式之培哚 普利對所測試濃度之Ε-選擇素基因表現無效應。當使用特 魯曲班鈉鹽（3 0 μΜ)共培養培哚普利酸時，則自1 0 μΜ培哚 普利酸觀察到Ε-選擇素基因表現之抑制（60.8%活性Ε-選擇 素基因表現相對於100%無產物；ρ<0.01，單因子ANOVA， Dunnett事後測試）。 133980.doc -20- 200920354 結果明顯地表明聯結中此等兩化合物之投藥使得可能獲 得完全不可預知之實質協同效應。 6)特魯曲班-雷米普利之結果 在使用TNF-α誘導後，在HUVEC細胞上於不同濃度 (0 μΜ、30 μΜ、100 μΜ)下獨立地測試鈉鹽形式之特魯曲 ' 班（化合物Α)及以其活性代謝物雷米普利酸形式之雷米普 • 利（化合物C)。按類似方法，研究鈉鹽形式之化合物Α( 10 μΜ)及不同濃度之以其活性代謝物形式之化合物C(0 μΜ、 3 0 μΜ、100 μΜ)。在控制條件及處於誘發狀態之產物存在 的情況下量測Ε-選擇素啟動子之活性。表2中說明以cpm表 示且作為對照觀測百分率之活性。 以cpm表示之活性 %/對照 MEAN 土 SDM %抑制/對照 化合物A， 鈉鹽 對照 100% 30 μΜ 99·5±9.1 100 μΜ 88.8 ±8,9 化合物C， 活性代謝物 對照 100% 30 μΜ 111.1 ± 17.2 100 μΜ 114.6 ±38.9 化合物A， 鈉鹽(ΙΟμΜ) + 化合物c， 活性代謝物 對照 100% 30 μΜ 55.2 ±4.8 44.7 ±4.8 100 μΜ 44.2 ±9.1 55.8 ±9.1 表2 :在化合物A之納鹽、化合物C之活性代謝物或化合物A之 鈉鹽（10 μΜ)+化合物C之活性代謝物存在且TNF-a誘發條件下 (100 U/ml)量測E-選擇素啟動子之活性。* * p<0.01相對於對照 單因子ANOVA，Dunnett事後測試（n=3)。 133980.doc •21 · 200920354 納皿$式之特魯曲班及以其活性代謝物雷米普利酸形式 之雷米普利對所測試濃度之E_選擇素基因之表現無效應。 “吏用特魯曲班納鹽（10 _共培養雷米普利酸時，則自 3 0 μΜ雷米普利酸觀察到E—選擇素基因表現之抑制（55 2% 活性Ε-選擇素基因表現相對於刚％無產物；pcG.iH ,單因 子ANOVA ’事後測試Dunnett)。 、’=果月顯地表明聯結中此等兩化合物之投藥使得可能獲 得完全不可預知的實質協同效應。 方面納鹽形式之特魯曲班（化合物A)與以其活性代 謝物形式之培哚普利（化合物B)之聯結結果，另一方面鈉 鹽形式之特魯曲班（化合物A)與以其活性代謝物形式之雷 米普利（化合物C)之聯結結果表明式（I)之化合物（A)與血管 升壓素轉化酶抑制劑之間的聯結具有完全不可預知的實質 協同效應。 大鼠中丘栓症及動脈壓之抑制 1)設備及方法 使用Tanaka及其合作者之血栓症技術（Eur. J. Pharmacol.， 2008; 401， ：413-18)。 a)動脈血检症 使用戊巴比妥50 mg/kg IP麻醉CD大鼠（350-375 g)且將 其置放於恆溫控制毛毯上。剖腹術後，曝露出主動脈。藉 由將/叉透有50% FeCh之滤紙（8 mm)丸粒在適當位置置放 1 〇分鐘來誘發血栓症。移除丸粒2〇分鐘後’結紮並下切動 脈’稱重所形成之血塊‘。使用0.1 mg/kg劑量之鈉鹽形式之 133980.doc -22- 200920354 特魯曲班（化合物A)來治療一些動物，使用} mg/kg劑量之 第三丁胺鹽形式之培哚普利（化合物B)來治療其他者，並 使用0.1 mg/kg劑量之鈉鹽形式之特魯曲班（化合物A)及 1 mg/kg劑量之第三丁胺鹽形式之培哚普利（化合物B)來治 療其他者。 b)動脈壓
使用戊巴比妥（50 mg/kg IP)麻醉後，將動物置放在恆溫 控制毛％上。曝露出主動脈且引入導管以使用連接至
AcqKnowledge軟體之Gould感應器來監視動脈壓。在處理 後1小時記錄動脈壓歷時30分鐘。使用〇」爪岁“劑量之鈉 鹽形式之特魯曲班（化合物Α)來治療一些動物，使用〇3 mg/kg劑量之第三丁胺鹽形式之培哚普利（化合物β)來治療 其他者，並使用0.1 mg/kg劑量之鈉鹽形式之特魯曲班㈠匕 合物A)及〇·3 mg/kg劑量之第三丁胺鹽形式之培哚普利（化 合物B)來治療其他者。 2)結果 a)動脈血检症 對…大鼠中血塊重量為17」土13叫；使用mg/kg劑 量之特魯曲班(化合物A)鈉鹽治療未改變彼重量：16.社3 mg。對照大鼠中血塊重量為156土〇7 mg;使w叫心劑 量之。木s利(化合物B)第三丁胺鹽治療未改變彼重量： 15.2士mg。對照大鼠中也塊重量為Wmg;使用 0·1叫~劑量之特魯曲班（化合物A)鈉鹽與！ mg/kg劑量之 培0朵普利（化合物B)篦：丁 ^ * )弟一丁 鹽之聯結顯著地將血塊重量 133980.doc -23- 200920354 減小至 1 0.1 ± 0.6 mg。 此等結果證實該等兩物質關於動脈血栓症 亚 < 作用之不可 預知综效。 b)動脈壓 對照大鼠之動脈壓為131±7 mmHg。（U mg/kg劑量之特 魯曲班（化合物A)鈉鹽及0.3 mg/kg劑量之培哚普利㈠匕入物 B)第三丁胺鹽（其在大鼠中為非活性劑量）均未改變彼= 力：分別為126±7 mmHg及120±9 mmHg。特魯曲班（化厶 物A)鈉鹽與培哚普利（化合物B)第三丁胺鹽之聯結明顯: 顯著地將動脈壓降低至95±7 mmHg。 此等結果證實該等兩物質關於動脈壓之調節之作用之不 可預知綜效。 此測試證實特魯曲班（化合物A)與培哚普利（化合物…之 聯結關於血栓症及動脈壓之抑制活性且因此說明使用此聯 、”口⑺療諸如血栓疾病（心肌梗塞、心絞痛、腦血管意外、 下肢動脈炎等）及高企壓之動脈病理學之潛力。 主動脈血管細胞附著分子丨（vcAM_丨）之表現及活體内腎 纖維聯結蛋白之表現的抑制 此研究中使用4組（每組9隻）缺乏阿樸脂蛋白£之小鼠 (ApoE ，其主動脈中自發性生長動脈粥樣硬化斑塊）。年齡 為週時，藉由在5天中5次腹膜内注射7〇爪以“鏈脲黴素 而使小鼠患糖尿病。在第9週，將動物劃分為4組：未治療 對’、、、、、且、使用特魯曲班（化合物A)鈉鹽（食物中i毫克/公斤/ 天）…療組、使用培哚普利（化合物B)第三丁胺鹽（飲用水中 133980.doc -24- 200920354 〇·ι毫克/公斤/天）治療組及使用㈣曲班（化合物a)納鹽（食 物中1毫克/公斤/天）與培嗓普利（化合物B)第三丁胺鹽（飲用 水中0.1毫克/公斤/天）之聯結治療組。 關於腎纖維聯結蛋白之表現，小鼠被治療6週且接著在 使用異氟醚麻醉後犧牲。 關於主動脈VCAW之表現’小鼠被治療13週且接著犧 牲。移除主動脈及右側腎臟，解剖並在液氮中來結。 使用RNeasy(^^量套組（Qiagen)低溫研磨組織並提取全 部RNA。接著使用Supers — tTM m第一股CD·合成套組 (InVltr〇gen)對於1叫之全部RNA執行反轉錄。主動脈 VCAM-R表現及腎纖維聯結蛋白之表現耗由即時pcR 量化且關於3個參考基因正規化：β•肌動蛋白、亞黃嗓 鳥嘌呤磷酸核糖轉換酶（HPRT)及甘油醛磷酸脫氫酶 (GAPDH) 〇使用iqtm s抑⑽綠色超級混合套組⑻㈣）， 且使用2 μ1猶八及15〇福每一引子。根據以下協定將樣 品在95t下變性5分鐘且擴增4〇循環：在95。〇下變性卿 且在52°C(纖維聯結蛋白ywKvcAM」、β_肌動蛋白及 HPRT)/56C(GAPDH)下雜交並伸l分鐘。將未經治療動 物之主動脈VCAM-Mf纖維聯結蛋白之臨限循環（界定為 螢光被認為顯t高於背景雜訊之循環）關於參考基因（且視 為100%)正規化且接著與經治療之動物之主動脈 及腎纖維聯結蛋白之臨限循環比較。 所使用之特定引子如下： VCAM-1: 133980.doc -25- 200920354 5'-AGA GCA GAC TTT CTA TTT CAC-3'(有義)(SEQ ID NO. 3)及 5'-CCA TCT TCA CAG GCA TTT C-3,(反義)(SEQ ID NO. 4); 纖維聯結蛋白： 5'-TGA CAA ΑΤΑ CAC TGG GAA C-3,(有義)(SEQ ID NO· 5)及 5'-GCC AAT CTT GTA GGA CTG-3,(反義)(SEQ ID NO. 6); β-肌動蛋白： 5，-AAG ACC TCT ATG CCA ACA CAG-3'(有義)(SEQ ID NO. 7)及 5，-AGC CAC CGA TCC ACA CAG-3,(反義)(SEQ ID NO. 8); HPRT: 5'-AGC TAC TGT AAT GAT CAG TCA ACG-3,(有義)(SEQ ID NO. 9)及 5'-AGA GGT CCT TTT CAC CAG CA-3,(反義)(SEQ ID NO. 10); GAPDH: 5'-GCC TTC CGT GTT CCT ACC C-3'(有義)(SEQ ID NO. 11)及 5'-TGC CTG CTT CAC CAC CTT-3'(反義)(SEQ ID NO. 12)。 藉由將主動脈VC AM-1及腎纖維聯結蛋白之表現水準與 未經治療之動物之主動脈VCAM-1及腎纖維聯結蛋白之表 現水準（視為1 〇〇%)相比較來分析特魯曲班（化合物A)鈉鹽 化合物、培哚普利（化合物B)第三丁胺鹽化合物，及其聯 結之活性。 腎纖維聯結蛋白： 獨立地使用特魯曲班（化合物A)鈉鹽或培哚普利（化合物 B)第三丁胺鹽來治療小鼠對腎纖維聯結蛋白基因之表現無 顯著效應（關於特魯曲班（化合物A)鈉鹽為69± 16%且關於培 133980.doc •26- 200920354 朵普利（化合物B)第三丁胺鹽為86±9·9%相對於未治療的 100%，NS，單因子ANOVA，Dunnett事後測試）。當使用 特魯曲班（化合物A)鈉鹽與培哚普利（化合物b)第三丁胺越 之聯結治療小鼠時，則觀察到纖維聯結蛋白基因表現之抑 制（43±9.1%相對於未治療的100〇/〇，p<〇 〇1，單因子 ANOVA，Dunnett事後測試）。 主動脈VCAM-1 : 獨立地使用特魯曲班（化合物A)鈉鹽或培哚普利（化合物 B)第三丁胺鹽來治療小鼠對主動脈vcAM-丨基因之表現無 顯著效應（殘餘表現關於特魯曲班（化合物八）鈉鹽為88±22% 且關於培哚普利（化合物B)第三丁胺鹽為76±21%相對於未 治療的1〇〇%，NS，單因子AN0VA, Dunneu事後測試、）。 當使用特魯曲班（化合物A)鈉鹽與培哚普利（化合物第三 丁胺鹽之聯結治療小鼠時，則觀察到VCAM—丨基因表現之 抑制（殘餘表現為27±6.2%相對於未治療的1〇〇%，p<〇 〇1, 單因子ANOVA，Dunnett事後測試）。 使用聯、结特魯曲班（化合物A)納鹽/培π朵普利（化合物第 三丁胺鹽來治療動脈粥狀硬化及患有糖尿病之動物使得因 此可能明顯且顯著地降低主動脈中v c A M ]及腎臟令纖維 聯結蛋白之表現’此為關於未經治療之動物或獨立地使用 特魯曲班(化合物A)納鹽或培„朵普利(化合物B)第三丁胺鹽 治療之動物之情況。結果明顯地表明聯結中此等兩化合物 之投藥使得可能獲得完全不可預知之顯著協同效應。 此測試證實聯結特魯曲班（化合物八)/培嗓普利（化合㈣） I33980.doc -27- 200920354 對附著分子之抑制活性及對腎纖維聯結蛋白之抑制活性， 且因此證實關於諸如與糖尿病、高血壓、動脈粥狀硬化、 炎症、與肥胖症相關聯之代謝症候群相關聯之血管併發 症、與肥胖症、心絞痛、下肢動脈炎及腦血管意外相關聯 之血管併發症之動脈病理學之治療之潛力。由於附著分子 在靜脈疾病中所扮演之角色，該聯結亦可治療彼疾病。 133980.doc -28 - 200920354 序列表 <1〗0>法商施維雅藥廠 <120>抗粥狀動脈血栓化合物及血管升壓素轉化酶抑制劑之聯結
<130> 18886-PERINDO <140> 097133649 <141> 2008-09-02 <150> 07.06345 <151> 2007-09-11 <160> 12 <170> Patentln version 3.5 <210> 1 <2Π> 32 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>引子 <220> <22]> primer^bind <222> (1)..(32) <400> 1 ggatccggta ccgagatggc gtttctccat gt <210> 2 <211> 32 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>引子 <220〉 <221> primer一bind <222> (1)..(32) <400> 2 gagcttaagc ttcigtctca ggtcagtata gg <210> 3 <211> 21 <212> DNA <213> 人工序列 <220〉 <223> 引子 <220> <221> primer bind <222> (1)..(21) <400> 3 agagcagact ttctatttca c <210> 4 <211> 19 <212> DNA <213> 人工序列 <220> <223> 引子 <220> <221> primer-bind 133980.doc 200920354 <222> (1)..(19) <400> 4 ccatcttcac aggcatttc <210> 5 <211> 19 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>引子 <220> <221> primer bind <222> (1)..(Ϊ9) <400> 5
tgacaaatac actgggaac <210> 6 <21!> 18 <212> DNA f \ <213>人工序列 <220> <223>引子 <220> <221> priiner.bind <222> (1)..(18) <400> 6 gccaatcttg taggactg <210> 7 <211> 21 <212> DNA <213>人工序列 <220〉 <223>引子 <220> <221> primer_bind <222> ¢1)..(21) <400> 7 aagacctcta tgccaacaca <210> 8 <211> 18 <212> DNA <2】3>人工序列 <220> <223>引子 <220〉 <22】> primer_bind <222> (1)..(18) <400> 8 agccaccgat ccacacag <210> 9 133980.doc 200920354 <211〉 24 <2】2> DNA <213>人工序列 <220> <223>引子 <220> _ <221> primer^bind <222> (1)..(24) <400> 9 agctactgta atgatcagtc aacg <210> 10 <211> 20 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>引子 <220> <221> primer_bind <222> (1)..(20) <400> ]〇 agaggtcctt ttcaccagca <2I0> 11 <211> 19 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>引子 <220> <221> primer一bind <222> (1)..(19) <400> 11 gccttccgtg ttcctaccc <210> 12 <211> 18 <2]2> DNA <213>人工序列 <220> <223>引子 <220> <221> primer^bind <222> (1)..(18) <400> 12 tgcctgcttc accacctt 133980.doc

Claims (1)

  1. 200920354 十、申請專利範圍： 1 ·:種視情況呈光學異構體形式之式⑴化合物⑷或其醫 樂上可接受鹽之—及血管升壓素轉化酶抑制劑或其醫藥 上可接受鹽之一之聯結
    (I). (CH2)—C〇2H 2.如印求項1之聯結，其特徵在於該化合物為特魯曲班 (terutroban)。 3·如請求項1或請求項2之聯結，其特徵在於該化合物呈 鈉鹽形式。
    4·如請求項1或2之聯結，其特徵在於該血管升壓素轉化酶 抑制劑為培哚普利（perind〇pril)(視情況呈其活性代謝物 培哚普利化物（perindoprilate)形式）、雷米普利 (ramipril)(視情況呈其活性代謝物雷米普利化物 (ramiprilate)形式）、依那普利（enaiapri丨）（視情況呈其活 性代謝物依那普利化物（enalaprilate)形式）、卡托普利 (caPtoPril)、賴諾普利（lisinopril)、地拉普利（delapril)、 福辛普利（fosinopril)、喧那普利（quinapril)、螺普利 (spirapril)、咪達普利（irnidapril)、群多普利（trandolapril)(視 f月況呈其活性代謝物群多普利化物（trandolaprilate)形 式）、貝那普利（benazepril)、西拉普利（cilazapril)、替莫 133980.doc 200920354 普利（temocapril)、阿拉普利（alaeepril)、西羅普利（ceronapril)、 莫維普利（moveltipril)或莫西普利（moexipril)，或其與醫 藥上可接受酸或驗之加成鹽。 5.如請求項1或2之聯結，其特徵在於該血管升壓素轉化酶 抑制劑為式（B)之培哚普利 Η
    C〇2Et (B) 或〃與醫藥上可接受酸或鹼之加成鹽。 6·如吻求項5之聯結，其特徵在於式（B)之該培哚普利為第 一丁胺或精胺酸鹽形式。 7. 一種醫藥組合物，包含如請求項1至6 4Μ壬-項之聯結作 為活丨生成份’以及一或多種惰性醫藥上可接受之賦形劑 或載劑。 8 項7之醫藥組合物’其特徵在於該等活性成份之 哚普利為60/❶至90%之化合物及10%至40%之式 133980.doc 200920354 月旨質血症、高血壓、慢性 丄 靜脈病症、炎症、與肥胖症相 關聯之代謝症候群、或癌症。 10_如請求項9之醫藥組合物，1 、、 ”用於治療與以下相關聯之 〜贓血言及腦血管併發 / ▲ 开發症·糖尿病、粥狀動脈血栓疾 病、向脂質血症、高血壓、慢 f又陡静脈病症、炎症、與肥 胖症相關聯之代謝症候群、或癌症。 11. 如請求項9之醫藥組合 1 /、用於治療心肌梗塞、腦血 s〜、外、主動脈動脈瘤或下肢動脈炎。 12. 如請求項9之醫藥組 ，、用於治療與糖尿病、高血 墊或發炎性疾病相關聯之腎病。 13. 如請求項9之醫藥組合物，i 病或腎病。 ’、用於&療糖尿病性視網臈 請求項7或請求項8之醫藥組合物，其用於治療癌呆症 (dementias) 〇 15，=請求項14之醫藥組合物，其用於治療阿滋海默症 zheimer s disease)或血管型癡呆症❶ 16·::如請求項1至6中任-項之聯結之用途，在製造用於 …療與糖尿病、粥狀動脈血栓疾病、高脂質血症、高血 =、慢性靜脈病症、炎症、與肥胖症相關聯之代謝症候 、、或癌症相關聯之血管併發症之藥劑。 17·如請求項16之聯結之用途，在製造用於治療與糖尿病、 :::脈血;f王疾病、高脂質血症、高血壓、慢性靜脈病 '人症、與肥胖症相關聯之代謝症候群、或癌症相關 聯之心臟血管及腦血管併發症之藥劑。 133980.doc 200920354 18.如請求項16或請求 $』/之聯結之用途，1 粥狀動脈血栓疾病A、、B„ 〇 ”特徵在於该專 脈瘤或下肢動脈炎。 動脈動 1 9,如請求項1 6之聯妹夕田 為盥糖屁讫」 途’其特徵在於該等血管併發症 ⑽’二、病、两血壓或發炎性疾病相關聯之腎病。 、 、°用途，其特徵在於該等血管併發症 為糖尿病性視網臈病或腎病。 21. —種如請求項1 5 6由 中任一項之聯結之用途，在製造用於 治療與糖尿病相關聯之血管併發症之藥劑。 22·「種如請求項1至6中任-項之聯結之用途，在製造用於 治療癡呆症之藥劑。 、月求項22之聯結之用途，其特徵在於該等癡呆症為阿 滋海默症或血管型癡呆症。 133980.doc 200920354 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： h3c
    (ch2)厂 co2h (I)
    133980.doc
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