TW200927746A - Arylvinylazacycloalkane compounds and methods of preparation and use thereof - Google Patents

Description

200927746 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種醫藥組合物，該醫藥組合物中含有 月t·夠影響於驗乙醯膽驗受體（nAChRs)之化合物，例如特定 菸鹼受體亞型之調節物。本發明亦關於一種治療多種病情 及障礙’特別是彼等涉及中柩及自主神經系統功能失常的 病情及障礙的方法。 發明背景 © 【先前技術】 於驗已被認為具有若干醫藥作用。例如參照Pullan 等人之见£：叹[乂 Mei/. 330:81 1-815 (1994)。彼等作用中， - 有若干種係與神經傳導子釋放時之作用有關。已有記載報 導投予菸鹼時’釋出乙醯膽鹼、多巴胺、正腎上腺素、血 /月素及麵胺酸鹽[Rowellet 等人，iVewrocAew. 43:1593 (1984) ; Rapier 等人，，50:1 123 (1988); Sandor 等人，Αίπ·«心j· 567:313 (1991)及 Vizi，·/. O Pharmacol. 47:765 (1973) ； Hall 等人，Biochem.

Pharmacol. 21:1829 (1972) ； Hery 等人，Arch· Int. Pharmacodyn.Ther. 296..91 (19ΊΊ).，反 Toth 等人， Λα. 17:265 (1992)]。類似報導以及其他最近的 研究包含麩胺酸鹽、氮氧化物、GABA、塔基激肽 (tatykinins)、細胞素及胜肽[概述於Brioni等人，Jdv. P/zarwaco/. 37:153 (1997)]。此外，據報導，菸鹼強化了若 干用於治療若干障礙的醫藥組合物之藥理性質。例如參照 4 200927746 :Sanberg ^ A 1 Pharmacol. Biochem. & Behavior 46:303 (1993) ; Harsing 等人，·/· 59:48 (1993)及

Hughes » Proceedings from Inti. Symp. Nic. S40 (1994) 〇 此 外，亦有人提及菸鹼的神經保護作用，例如參照：Sjak-shie等人，Λα. 624:295 (1993)。也有人論及其他各 種有利的藥理作用，例如參照：Decina 等人，5ζ·ο/. Psychiatry 28:502 (1990) ; Wagner 等 人 ， P harm copsychiatry 21:301 (1988) ; Pomerleau 等人， ^ Addictive Behaviors 9:265 (1984) ; Onaivi 等人，U/e «Scz·. 54(3): 193(1994) ; Tripathi 等人，J. Pharmcol. Exp. Ther. 221:91 (1982)及 Hamon ， Trends in Pharmacol. Res. 15:36(1994)。 據報導，有多種標的為nAChRs之化合物可有效治療 多種病情及障礙。例如參照 Williams等人，户 7(4):205 (1994) ； Arneric 等人，CNS Drug Rev. 1(1):1(1995) ； Arneric 等人，五jc/?. Op in. Invest. Drugs © 5(1):79 (1996) ; Bencherif 等人，《/. 五x/7. 77ier. 279:1413 (1996) ; Lippiello 等人，/· P/jarwaei)/. Ελ:/?· 77zer. 279:1422 (1996) ; Damaj 等人 J. Pharmacol. Exp. Ther. 291:390 (1999) ; Chiari 等人，91:1447 (1999) ; Lavand’homme 及 Eisenbach ， Anesthesiology 91:1455 (1999) ; Holladay 等人，丄C/iew. 40 (28):4169 (1997);Bannon 等人，279:77 (1998); PCT WO 94/08992、PCT WO 96/31475、PCT WO 96/40682 200927746 及美國專利第5,583，140號（專利權歸Bencherif等人）、 5,597,919(專利權歸Dull等人）、5,604,231 (專利權歸 Smith等人）及5,852,041號（專利權歸Cosford等人據 報導’菸鹼化合物在治療各種CNS障礙上特別有效。的確 ’據報導，有多種菸鹼化合物具有治療特性。例如參照： Bencherif反Schmitt，現今藥物作用標的：CNS及神經障 礙[Current Drug Targets : CNS and Neurological Disorders 7 1(4):349-357 (2002)，Levin 及 Rezvani，腐今靜身作席 ❹旗的..CMS 及#，經摩礙 1(4):423-431 (2002)、O’Neill 等人 ，趨今痹參作摩襦的：CMS及經摩礙1(4):399_411 (2〇〇2) • 、美國專利第5，1871，166號（專利權歸Kikuchi等人）、 5,672,601 號（專利權歸 cignarella 等人）、PCT WO 99/21834及pct WO 97/40049、英國專利申請案GB 2295387及歐洲專利申請案第297,855號。 CNS障礙為一種神經學障礙。CNS障礙可受藥物誘發 ，可歸因於遺傳體質、感染或創傷；或可能病因不明。 © CNS障礙包括神經精神病學障礙、神經學疾病及精神病， 且包含神經變性病、行為障礙、認知障礙及認知情感障礙 。臨床上認為有數種CNS障礙歸因於CNS功能失常（亦即 ，因神經傳導子釋放量不適當、神經傳導子受體之屬性不 =當及/或神經傳導子與神經傳導子受體間之交互作用不適 當所致之障礙）。若干CNS障礙可能歸因於乙醯膽鹼、多 巴胺、正腎上腺素及/或血清素不足。 常見的CNS障礙包含初老期痴呆（早發性阿兹海默 200927746 症）、老年痴呆（阿茲海默型痴呆）、微梗塞型痴呆、aids 相關型痴呆、血管性癌呆、科羅伊茨費特-雅各布氏病（ Creutzfeld-Jakob disease)、皮克氏病（pick’s 心如十帕金 生症候群（包含帕金生氏症）、路易氏體痴呆（LeWy body dementia)、進行性核上麻瘁、亨廷頓舞蹈病（ Huntington’s chorea )、遲發性不自主運動動作亢進 (hyperkinesia)、癲癇、躁狂、注意力不足障礙、焦慮、閱

❹ 讀障礙、精神分裂症、抑鬱、強迫觀念及強迫行為障礙、 以及妥瑞氏症候群（Tourette's syndrome)。 中樞及周邊神經系皆存在著nAChRs的亞型，但該等 亞型的分布呈異質性。例如’在脊椎動物腦内的亞型主要 為α4/32、〇:7及〇：3万2,在自主神經節内的亞型主要為 α3/54，而神經肌肉交會處之亞型為及“1召1 占£[例如參照Dwoskin等人，五印以以户价心ι〇 : 1561 (2000)以及 Schmitt 及 Bencherif，^⑽β/ 及印以“以 以亂35: 41 (2000)]。某些菸驗化合物之限制在於 彼等化合物誘發多種不為所欲的藥理作用，其原因在於該 等化合物與周邊組織中# nAChRs發生交互作用（例如，刺 激肌肉及神經節$ nAChRs亞型）。需要一種用以預防及/ 或治療各種病情或障礙（例如，CNS障礙），包含減緩此等 障礙之病癥的化合物、組合物或方法，彼等化合物對cns nAChRs展現有效的菸鹼藥理作用（例如對cns之功能起作 用）’但對周it nAChRs之相關作用不明顯（化合物對cns nAChRs具專-性）。極度需要提供一種可影響⑽功能， 7 200927746 但不會明顯影響彼等具有誘發不為所欲之副作用之潛力的 嗳體亞型（例如，可在心血管及骨骼肌部位發生活性者）之 化合物、組合物或方法。本發明提供此等化合物組合物 或方法。 σ 發明大綱 【發明内容】 本發明係關於一種下式（I)之乙烯基氮雜環烷化合物：

式中： 波浪線代表雙鍵之可變的幾何狀態或Ζ); X為氮或C-R2 ;

R ’當X為C-R2時，為氫、Cn烧基、_素、_〇r4 、-NR4R5或-SR4 ;而當X為氮時，為氫、Cl 6燒基、_〇r4 或-NR4R5 ; R2為氫、Cn烧基、芳基、芳基-Ci.6-燒基、q 6-烧 基-芳基、雜芳基、雜芳基烧基、雜環基、雜環基烧 基、環烷基、多環烷基、-OR6、-NR6R7、-SR6、_s〇R6或_ S〇2R6，各基可視需要經一個或多個選自下列之取代基取 代：鹵素、_CN、-N02、_NH2、_OH、_OR6、 ^οοΗ c(o)or6、-o-c(o)r6、-nr6r7、-nhc(o)r6、《c(0)NR6R7、_ SR6、-S(0)R6、-S02R6、-NHS02R6、-S02NR6R6、_c(s)nr6r6 、-NHC(S)R6、-0-S02R6、芳基、雜芳基、曱醯基、三氣甲基 8 200927746 、三氟甲硫基、三氟曱氧基及Cl_6烷基； R3為氫、cv6_烧基、芳基_Cl_6-烧基、雜芳基^燒 基、雜環基、雜環基烷基、環烷基、多環烷基； 疋 m為1至4 ; η為1至3 ; R4及R5獨立地為氫或Cl_6烷基；

R6及R7獨立地為氫、Cl_6_烷基、芳基、芳基6·俨 基、雜芳基、雜芳基-Ci-6-烷基、雜環基、雜環基：基二 烷基或多環烷基，各基可視需要經一個或多個選自下列所 成組群之取代基所取代：鹵素、Ci_6_烷基、c^烷氧基、 CN、-N〇2、_Nh2、_〇H、_c〇〇H、·〇〇〇 q —烷基 CONH2、曱酿基、三氟甲基及三氟曱氧基， 其中，該C!·6-烷基、雜環基、雜芳基及芳基可經κ 個選自下列所成組群之取代基所取代：F、C卜Br、I、R8 8NRR、-CF3、-CN、-N02、-C2R8、-N3、_s〇2CH3、_ OR8 ' -SR8 > -C(=〇) NR8R9 ^ -NR8C(=〇)R8 . -C(=〇)R8 . _ c( 〇)OR、_(CH2)q〇R_8、-0C(=0)R8 ' -〇c(=〇) NR8R9 及_ NR C( = 〇)〇r8， 其中’ R8及R9各自為氫或低碳數烷基（例如Cl_c6烷 基，較佳為甲基、乙基、異丙基或異丁基）、含芳族基之類 或含經取代之芳族基類（經一個或多個上述取代基所取代）。 R與R7或R8與R9可形成Cl_1〇環烷基官能度（例如，環丙 基環丁基、環戊基、環己基、環庚基及金鋼烷基）。具代 表丨生之含芳族基之類包含n比啶基、喹啉基、嘧啶基、苯基 200927746 及苯甲基[其中，前述基之任一者可適度地經如上文定義之 至少-個取代基（特別包含低碳數烧基、南素及/或胺基取 代基）取代]。其他代表性芳族環系統陳述於Gibson等人， /· U. C/?ew. 39 : 4065 (1996)。 此等化合物及其醫藥上可接受之鹽的異構物、混合物 、包含外消旋混合物、對映體、非對映異構物及互變異構 物亦包含於本發明。 本發明更詳言之係關於式（I)之衍生物，其中： 〇 雙鍵之幾何態為E; X 為 N 或 C-R2 ; R1為氫； R2 為-OR6 ; R3為氫； η為1 ; m為2 ;及 R6為烷基、芳基或雜環基；及 © 纟發明亦關於此等化合物的異構物、混合物，包含其 外消旋混合物、對映體、非對映異構物及互變異構物及其 醫藥上可接受之鹽’以及其使用作& nAChRs配位子之用 途。 式（I)化合物及其醫藥上可接受之鹽可使用於製備預防 或治療與riAChRs (特別是在中樞神經系或是胃腸系内之 nAChRs)功能失常有關之障礙或疾病用的醫藥組合物及/或 醫藥品。“治療”一詞可涵蓋對於所思及之病症及/或發病期 10 200927746 間的有利效果。

炎性障礙。該等化合物亦可作為， 列巴言砰經變性型障礙，包含 阿茲海默症及其他型痴呆、 行為障礙及胃腸系統内之發 為，例如，治療急性、慢性 或復發性疼痛之鎮痛劑。 發明之詳細說明 【實施方式】 本文所述化合物、組合物及方法將由參考下述較佳具 體實例而更臻明瞭。下述定義將用於界定本發明範疇： 本文所用之“芳族”係指3至10員，較佳5及6員環狀 芳族及雜芳族環。 至於本文所用之“含芳族基之類”係指相當於或包含芳 族基之部分。據此，苯基及苯曱基部分係包含於此定義中 ’因該二者係相當於或包含芳族基。 至於本文所用之（^-6烷基基團（低碳數烷基基團）含有 1至6個呈直鏈或分支鏈的碳原子，亦包含c36環烷基部 分及含有C3_6環烷基部分的烷基基團。 本文所用之Ci-6烧氧基基團含有1至6個呈直鍵或分 支鏈的碳原子，亦包含C3.6環烷基及含有C3.6環烷基部分 的烷氧基基團。 至於本文所用之芳基基團係由苯基、萘基及茚基選出 〇 至於本文所用之雜芳基基團含有其中包含一個或多個 11 200927746 由氧硫及氮選出之雜原子的3至10員，較佳5或6員 適且的5員環雜芳基部分之實例包含呋喃基、硫苯基、 略土 米坐基、聘唾基、_嗤基、噻吩基、四〇坐基及η比 適宜的6員環雜芳基部分實例包含°比咬基、鳴咬基 、吡畊基，其+，以吡啶基、嘧啶基較佳。 本文所用之鹵素為氣、碘、氟或溴。 至於本文所用之多環烷基基團為稠和環狀環結構。具 代表性之多環烷基基團包含，但不限於：金鋼烷基、冰片 ©烧基、原冰片烧基、冰片稀基、原冰片稀基。多環烧基基 團亦可包含一個或多個雜原子，例如Ν、〇或S。 本文所用之雜環基基團含有其中包含一個或多個由氧 、硫及氮選出之雜原子的3至員。適宜的雜環基部分 之實例包含’但不限於：六氫吡啶基、嗎啉基、吡咯烷基 、味唾烧基、》比唑烷基、異噻唑烷基、噻唑烷基、異聘唑 烧基、聘唾烷基、六氫吡啡基、四氫吡喃基及四氫呋喃基 〇 〇 至於本文所用之環烷基基團含有3至8個碳原子。適 且的環烧基基團實例包含，但不限於：環丙基、環丁基、 環戊丙基、環己基、環庚基及環辛基。 適宜的醫藥上可接受之鹽的實例包含無機酸加成鹽， 例如：氣化物、溴化物、硫酸鹽、雄酸鹽及硝酸鹽；有機 酸加成鹽，例如：乙酸鹽、半乳糖二酸鹽、丙酸鹽、丁二 酸鹽、乳酸鹽、羥基乙酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬 酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、甲磺酸鹽、對-甲苯 12 200927746

磺酸鹽及抗壞血酸鹽；帶有酸性胺基酸之鹽，例如天冬胺 酸鹽及麩胺酸鹽；鹼金屬鹽例如鈉鹽及鉀鹽；鹼土金屬鹽 例如鎂鹽及鈣鹽；銨鹽；有機鹼鹽如三甲基胺鹽、三乙基 胺鹽、吡啶鹽、皮考琳鹽、二環己基胺鹽及ν,ν，-二笨甲 基伸乙二胺鹽；及帶有鹼性胺基酸之鹽，例如離胺酸鹽及 精胺酸鹽。該等鹽於某些情形下可為水合物或乙醇溶劑化 s物。所提供之具代表性鹽係例如說明於美國專利第 5,597,919號（專利權歸Dull等人）、5,616716號（專利權歸 Dull等人）及5,663,356號（專利權歸Ruecr〇ft等人）。 至於本文所用之“激動劑”係指刺激其鍵結配搭體（基本 上為受體）之物質。刺激是在特定的分析情況下被賦予定義 ，或是可在本文論及之文獻中顯見，使得在熟諳技藝之人 士憑斷為實質上類似的環境下，對被認定為特定配搭體之“ 激動劑”或“拮抗劑，，的某一因子或物質產生比較。刺激可定 義為使藉由激動劑或部分激動劑與鍵結配搭體間之交互作 用所誘發的部分作用或功能（可包含變構作用）增加。 至於本文所用之“拮抗劑”係指抑制其鍵結配搭體（美本 上為受體）之物抑制是在特定的分析情況下被賦予:義 ’或是可在本文論及之文獻中顯見，使得在熟諸技藝之人 士憑斷為實質上類似的環境下，對被認定為特定 =劑”或“拮抗劑”的某—因子或物質產生比較制 義為=括抗劑與鍵結配搭雜間之交互作用所誘 刀作用或功能（可包含變構作用）降低。 係指一種對其鍵結配 至於本文所用之“部分激動劑” 13 200927746 ❹

搭體所提供之刺激量，係介於完全拮抗劑與由任何被認可 之激動劑活性標準所界定的激動劑間之中間值的物質。應 瞭解’刺激及抑制本質上的定義’係針對欲予^義為激 動劑、拮抗劑或部分激動劑的任―物質或任—類物質而設 。至於本文所用之“實質活性，，或“功效，，，係關於鍵結配搭 體複合物的生物效用之大體測定。就受體藥理學而論，其 實質活性或功效之定義間的關聯’係決定於鍵結配搭體(受 體/配位子）複合物間之關聯及與特定生物性結果有關之活 陡的：量。例# ’於某些情形下，實質活性可能依所涉及 之特定第二信息系統而異。參照H〇yer，D.及B〇ddeke， Η· ’ 7>e油以㈣⑽14⑺· 27〇5 叫。熟諳技藝 之人士應顯見此等具關聯性的詳細評估係在何處具相關性 亦應顯見彼等評估如何與本發明全文產生相關性。 至於本文所用神經傳導子之釋出，係由本文述及之化 合物所調節，彼 胺、正腎上腺素 功能係作為一種 劑。 等化合物包含，但不限於乙醯膽鹼、多巴 、血清素及麵胺酸鹽，本文所述化合物之 或多種CNS nAChRs之激動劑或部分激動 L___ib 合物 _ 口式⑴化合物具有一個或多個不對稱碳，因此式⑴化合 (j "、構物、外消旋混合物、對映體及非對映異構物的 =式存在此等各別化合物及其混合物應包含於本發明範 下文為式（I)所示化合物： 200927746 (R)-及（S)-3((E)-2-n&洛烧-3-基乙稀基）-5-(四氫吐喝-4- 基氧基）°比咬 (R)-及（S)-5-((E)-2-吡咯烷_3_基乙烯基）嘧啶 (R)-及（S)-2-氣- 5_((E)-2-n比洛烧-3-基乙稀基）〇比咬 (R)-及（S)-3-異丙氧基-5-((Ε)-2·η比哈燒-3-基乙稀基）〇比 啶 (R)-及（S)-3-異丙氧基-5-((Ε)-2-(1-甲基"比洛烧-3-基）乙 烯基）°比咬 Ο (R)-及（S)-3-環丙基甲氧基-5-((Ε)-2-吡咯烷-3-基乙烯 基）吡啶 (R)-及（S)-5-((E)_2-(l -甲基》比洛烧-3-基）乙烯基）鳴〇定 (R)-及（S)-2-氣-5·((Ε)-2-(1·甲基吼咯烷-3-基）乙烯基） η比口定 (R)-及（S)-3-環丙基甲氧基-5-((Ε)-2-(1-曱基《比咯烷-3-基）乙稀基）°比咬 (R)-及（S)-5-((E)-2-六氫"比啶-3-基乙烯基）嘧啶 © (R)·及（S)-5-((E)-2-(l-甲基六氫"比啶-3-基）乙烯基）嘧啶 (R)_&(S)-2-氣-5_((E)-2-六氫》比啶-3-基乙烯基）吼啶 (R)-及（S)-2-氯·5-((Ε)-2-(1·曱基六氫η比啶-3-基）乙烯基 )α比咬 (R)-及（S)-3-環丙基甲氧基-5-((Ε)-2-六氫吼啶-3-基乙 稀基）α比咬 (R)-及（S)-3-環丙基甲氧基-5-((Ε)-2-(1-甲基六氫》比啶-3-基）乙婦基）η比淀 15 200927746 5 _ ( (E ) - 2 -六風°比咬-4-基乙稀基）喷咬 5-((E)-2-(l-曱基六氫吡啶-4-基）乙烯基）嘧啶 2- 氣-5-((E)-2_六氫》比咬-4-基乙稀基）响咬 2_氣-5-((Ε)-2-(1-甲基六氫〇比啶_4_基）乙烯基）〇比啶 3- 環丙基甲氧基- 5-((E)-2-六氫吡咬_4-基乙烯基）β比淀 3-環丙基甲氧基-5-((Ε)-2-(1-曱基六氫吡啶_4_基）乙烯 基）吡唆 5-((Ε)-2-吖丁啶·3·基乙烯基）嘧啶 © 5-((Ε)·2_(卜甲基吖丁啶基）乙烯基）嘧啶 5-((Ε)-2-吖丁啶_3-基乙烯基）_2_氣吼啶 5-((Ε)·2-(1-甲基吖丁啶_3_基）乙烯基）_2_氣吡啶 3-((Ε)·2-吖丁啶-3-基乙烯基）_5_環丙基甲氧基吡啶 3-((Ε)-2-(卜甲基吖丁啶_3·基）乙烯基）5環丙基曱氧基 °比咬 (R)-及（S)-3-苯氧基_5·((Ε)_2_六氫吡啶_3基乙烯基广比 啶 (R)·及（S)-3-苯氧基(⑻_2_(卜甲基六氫啦咬冬基）乙 蝉基）D比咬 3_苯氧基-5-((E)-2-六氫吼啶_4_基乙烯基）〇比啶 3-苯氧基-5-((Ε)-2·(1-甲基六氫吼咬_4基）乙稀基）吼咬 3-苯氧基-5-((Ε)- 2-吖丁啶_3_基乙烯基）吡啶及 3-苯氧基-5-(⑻-2_(1•甲基吖丁啶_3基）乙烯基）咐啶 此等化合物中的每一個 其各別之異構物、其混合物 200927746 、包括其外消旋混合物、對映體、非對映異構物及互變異 構物，及其醫藥上可接受之鹽亦應包含於本發明範疇。 IL—化合物之塑， 然3而其他合成策略將由熟諳技藝之人士所顯見，式⑴ 十’ R3為氫之化合物可藉由通式（11)之化合物依下述通 用合成式製得：

W Λνν \

該通用合成式如下： Q a)使通式（II)之链與膦内鏠（phosphorane ylide ) (III) 反應； b) 使通式（IV)之乙烯基氮雜環烷與通式（v，其中¥=鹵 素）之雜芳基函化物反應； c) 消除通式（VI)化合物之第三丁氧幾基； 及單離產物，並視需要地轉換成醫藥上可接受之鹽。 通式（II)之搭與膦内錄（ΠΙ)之間的反應（a)，係在惰性 氣體環境（例如於氮或氬），惰性溶劑例如四氫呋喃中，在 介於-1 (TC至反應混合物之沸點溫度間，較佳係介於約_5<>c 17 200927746 至約22°C之間的溫度間進行。 通式（IV)之乙烯基氮雜環烷與通式（v)之適宜雜芳基鹵 化物間的反應（b) ’較佳係在惰性氣體環境中，於催化劑如 乙酸鈀、鹼如二異丙基乙基胺及無機鹽如氣化鋰存在下， 惰性溶劑例如二甲基甲酿胺中，在介於抓至反應混合物 之沸點溫度間進行》理想上，反應溫度係在約丨1〇(>c左右 〇 於另一具體實例，通式（IV)之乙烯基氮雜環烷與通式 © (V)之適宜雜芳基自化物間的反應（b)，較佳可在惰性氣體 環i兄下（例如於氮或氬）’於催化劑如乙酸把及膦如三苯基 膦存在下，在驗性基質中，例如於驗如三乙胺存在下，在 介於20°C至反應混合物之沸點溫度間’較佳在約i丨〇它左 右的溫度進行。 反應（c)大體上係依據對其他分子不會有不良影響的慣 用方法予以進行’特定言之，係使用T w. Greene及 P.G.M· Wuts 於“有機合成之保護基（Pr〇tective Gr()ups in © Organic Synthesis，第二版）”，A_ Wiley_Interscience Publication (199i)中述及之方法。例如，去除通式（VI)化 合物中之弟二丁氧羰基的反應（c) ’較佳係在惰性氣體環境（ 例如於氮或氬），於酸如三氟乙酸存在下，惰性溶劑例如二 氣甲烧中’在介於_1〇它至反應混合物之沸點溫度間，較佳 係介於約-5°C至約221左右之間的溫度間進行。 另一方面’去除通式（VI)化合物中之第三丁氧羰基的 反應（c)，較佳可在惰性氣體環境（例如於氮或氣），藉由使 18 200927746 三曱基曱我基峨於惰性溶劑例如二氣甲烧中在介於_ι〇 。(:至反應混合物之彿點溫度間，較佳於約饥左右的溫度 進行。 R3不為氫之通式⑴衍生物，可由尺3為氫原子之通式 ⑴化合物’依據對其他分子不會有不良影響的慣用胺烧基 化方法予以進行’特定言之，係使用Rc Larock於“有機 轉形作用總論（Comprehensive 〇rganic Transf〇rmati〇ns)”， VCH出版社（1989)述及之方法予以獲得。 ❹ 或者，R為甲基之通式⑴衍生物，可由R3為氫的通 式⑴化合物與甲链溶液’於甲酸中’在饥至反應混合物 之沸點溫度間的溫度反應而獲得。 不可由商業行為獲得之通式（H)化合物，可藉由使用或 採用Peschke B.等人於以r. 乂从以以⑽.34: 363-380 (1999)述及之方法獲得，該文獻内容以引述方式納入本文 中。 不可由商業行為獲得之通式（V)化合物，可藉由使用或 ©採用PCT WO 00/751 10述及之方法獲得，該文獻内容以引 述方式納入本文中β 另一方面，通式（V)中各符號如下： X 為 C-R2 ; R2 為-OR6 ;及 R6為C,-6烷基、芳基_Cl6•烷基、雜芳基_Ci 6烷基、 雜環基、雜環基烷基、環烷基或多環烷基，此等基視需要 經一個或多個選自下列取代基所取代：鹵素、C16烷基、 200927746 C】-6 烷氧基、-CN、-N02、-NH2、-OH、-COOH、-COO-Cu 烷基、-CONH2、甲醯基、三氟甲基或三氟甲氧基之化合物 ，可藉由使通式（VII)中Y為鹵素，且R1之定義如上的雜 芳基鹵化物與通式（VIII)中R6之定義如上的醇，依下述通 用合成式予以獲得：

通式（VII)之雜芳基醇與通式（VIII)之適宜醇間的反應 (d)，較佳係在惰性氣體環境下，於偶氮化物（diazene)如偶 氮二羧酸二乙酯及膦如三苯基膦存在下，惰性溶劑如甲苯 中，在介於0°C至反應混合物之沸點溫度間，較佳在約22 °C左右的溫度至溶劑之沸點溫度間的溫度進行。 通式（I)之化合物可使用熟諳技藝之人士周知之方法予 以單離及純化，該等方法包含例如結晶、層析及/或萃取。 於上述各式中，當R基之任一者或更多者本身在反應 ^ 條件下為具潛在反應性的反應基或含有該等反應基，例如-OH、-SH、-NH2或-C02H時，熟諳技藝之人士應顯見：此 等官能基在反應期間可能需要使用適宜的“保護基”，以“阻 斷”該R基的反應性。此等“保護”基可依T.W. Greene及 P.G.M. Wuts[有機合成之保護基（第二版），A. Wiley— Interscience Publication (1991)]之方法予以選擇、引入及切 除。 通式（I)化合物及通式（IV)化合物，可藉由依據慣用方 法分離其外消旋物（例如解析其對映體），或藉由使用光學 20 200927746 純化起始材料，而以其光學純化型製得。 可視需要將通式（I)化合物轉化成具無機酸或有機酸之 加成鹽，該轉化方式係藉由例如使酸於適當溶劍，例如有 機溶劑如醇、酮、醚或氣化溶劑中發生作用而進行。此等 鹽亦為本發明之一部分。 具代表性的醫藥上可接受之鹽包含，但不限於苯續酸 鹽、溴化物、氣化物、檸檬酸鹽、乙磺酸鹽、反丁烯二酸 鹽、羥基乙酸鹽、碘酸鹽、順丁烯二酸鹽、羥乙磺酸鹽、 ❹ 曱績酸鹽、亞甲基雙（点氧萘甲酸鹽）、硝酸鹽、草酸嫌、 棕搁酸鹽、磷酸鹽、水揚酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石 酸鹽、茶碱乙酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、半半乳糖二酸鹽及半 乳糖二酸鹽。 Ι_ΙΙ·瞢華to合物 Ο 依據本發明之醫藥組合物係包含式⑴化合物或其鹽， 係以其純態或組合物的形式存在，其中，該組合物形^係 以任何其他醫藥上可相容之產物組合，而該醫藥上可相容 之產物可為惰性或具生理活性。此等組合物可為例如經口 、非纽腸、經直腸或局部投藥。 經口投藥之固體組合物實例包含，但不限於鍵劑、丸 粒、粉末(明膠膠囊、扁囊劑)及顆粒。此等組合物中，活 性化合物係與—種或多種惰性稀釋劑例如澱粉 蔗糖或二氧化矽混合，混合 · / 氬之氣流下進行。 理想上-在惰性氣體如 例如一種或多種 組合物亦可包含稀釋劑以外的物質 21 200927746 润滑劑如硬脂酸鎂或滑石、著色劑、包衣（包衣錠）或清漆 〇 經口投藥之液體組合物實例包含’但不限於醫藥上可 接受之溶液、懸浮液、乳液、糖漿及醜劑，其基本上含有 惰性稀釋劑如水、乙醇、甘油、植物油或液態石蠟。此等 組合物可包括稀釋劑以外的物質，例如潤濕劑、甜味劑、 增稍劑、調味劑及安定劑。 非經腸投藥之無菌組合物可包含例如：水性或非水性 © 溶液、懸浮液及乳液。適宜之溶劑及溶媒實例包含但不限 於水溶液’較佳為緩衝劑水溶液、丙二醇'聚乙二醇、植 物油，尤其是橄欖油、注射用有機酯類，例如油酸乙酯及 其他適宜的有機溶劑。此等組合物亦可包含佐劑，尤其是 潤濕劑、等張劑、乳化劑、分散劑及安定劑。此等無菌組 合物可用若干方式予以滅菌，例如，藉由無菌過渡、接混 滅菌劑至組合物中、放射線照射及加熱。其亦可製成無菌 固體組合物的形式，而可在使用時溶解於無菌水或任何其 © 他無菌的注射用基質中。 經直腸投藥之組合物實例包含，但不限於栓劑及直腸 膝囊，該組合物中，除了活性產物以外，可包含賦形劑如 可可奶油、半合成甘油及聚乙二醇。 局部投藥用之組合物可包含例如：乳霜、藥水、洗眼 劑'漱口水、鼻滴劑或氣溶膠。 該醫藥組合物亦可包含多種其他作為添加劑或佐劑的 成分。S今環境中使狀醫藥上可接受的成分或佐劑實例 22 200927746 包含抗氧化劑、自由基捕攫劑、胜肽、生長因子、抗生素 、靜菌劑、免疫力抑制劑、抗凝血劑、緩衝劑、消炎劑、 解熱劑、按時釋放黏合劑、麻醉劑、類固醇及皮質留類。 此等成分可提供其他治療功效、影響醫藥組合物之治療作 用或是用於預防任何可能由投予醫藥組合物而引發之潛在 副作用。於若干情況下，本發明化合物可與其他意欲用於 預防或治療特定障礙之其他化合物一起使用作為醫藥組合 物之一部分。 ❹ IV.治瘙方法 本文述及之化合物可使用於治療彼等曾建議由其他類 型之菸鹼化合物進行治療的病情及障礙。例如參照： Williams 等人，Ζλ/νάΡ 7(4):205-227 (1994)、Arneric 等 人，CW5* Drwg 1(1): 1-26 (1995)、Arneric 專 k，Exp. /«veji. Drwg·? 5(1):79-100 (1996)、Bencherif 等人， J. P/zarmaco/. 279:1413 (1996)、Lippiello 等人 ，《/· P/mrmacro/•五77zer· 279:1422 (1996)、Damaj 等人 Ο ，Neuroscience (1997)、Holladay 等人，·/. Mei/. C/zew. 40(28):4169-4194 (1997)、Bannon 等人，&，>«(^ 279:77-80(1998)、PCT WO 94/08992、PCT WO 96/3 1475，及美國 專利第 5,583，140(專利權歸 Bencherif 等人）、5,597,919(專 利權歸Dull等人）、5,604,231 (專利權歸 Smith等人）。 該等化合物亦可使用作為輔助療法，而與用以處理前 述類型之疾病及障礙的現有療法組合使用。於此情形下， 較佳係以對nAChR亞型（例如彼等與肌肉及神經節有關的 23 200927746 亞型）產生最少影響之方式投藥。此點可藉由標的輸藥 (targeted drug deHvery)A /或調整劑量’使該劑量為可以獲 得所欲作用，但未達明顯副作用所需之臨界劑量而達成。 該醫藥組合物可使用於改善任何與彼等病情、疾病及障礙 有關的病徵。 可予以治療之病情及障礙實例包含神經學障礙、神經 變性型障礙，特別是CNS障礙及發炎性障礙。CNS障礙可 受藥物誘發；可歸因於遺傳體質、感染或創傷；或可能病 ❹因不明。CNS障礙包括神經精神病學障礙、神經學疾病及 精神病’且包含神經變性病、行為障礙、認知障礙及認知 If感障礙。臨床上認為有數種CNS障礙歸因於CNS功能 失常（亦即，因神經傳導子釋放量不適當、神經傳導子受體 之屬性不適當及/或神經傳導子與神經傳導子受體間之交互 作用不適當所致之障礙）。若干CNS障礙可能歸因於乙醯膽 鹼、多巴胺、正腎上腺素及/或血清素不足。 可使用式（I)化合物及其醫藥上可接受之鹽、以及包含 〇此等化合物之醫藥組合物予以治療之CNS障礙的實例包含 初老期痴呆（早發性阿茲海默症）、老年痴呆（阿茲海默型痴 呆）、路易氏體痴呆、微梗塞型痴呆、AIDS相關型痴呆、 HIV疾呆、多發性腦梗塞、帕金生症候群（包含帕金生氏症 )、皮克氏病、進行性核上麻痺、亨廷頓舞蹈病、遲發性 不自主運動、動作充進、癲癇、躁狂、注意力不足障礙、 焦慮、抑繫、閱讀障礙、精神分裂抑#症、強迫觀念及強 追行為障礙、妥瑞氏症候群、輕度認知損傷（MCI)、年齡 24 200927746 相關型記憶力損傷（aami)、過早型健忘及認知障礙[該認 知障礙係與年齡有關，或涉及酒精中毒或免疫不足症候群 ，或是與企管障礙、基因交換（例如，三染色體21)或與注 意力不足或學習力不足、急性或慢性神經變性病如肌萎縮 性脊髓側索硬化、多發性硬化、周邊神經營養及腦或脊椎 創傷有關]。此外，該化合物可用於治療菸鹼上瘾及/或其 他與致依賴性物質（例如酒精、古柯鹼、海絡英及鴉片、神 經刺激劑、苯并二氮筆類及巴比妥鹽類）有關之行為障礙。 ©該等化合物亦可使用於治療在胃腸系統内展現發炎特徵之 病症如孔恩氏（Crohn’s)症、過敏性腸症候群及潰瘍性結腸 化^物之投藥方式可有不同變化。豸等化合物可藉由 °投_ [例如以鼻用氣溶膠或使用美國專利第 號（專利權歸Br〇〇ks等人）所述類型之傳輸物件的形式呈現 ]於：：投藥(例如以藥水的形式呈現)；經口投藥(例如以含 於*劑之液體形式如水性或非水性液體呈現，或含 載體中）；靜脈投藥（例如含於右旋葡萄糖或鹽水溶液中）. ^輸液或㈣液（例如含於醫藥上可接受之液體或液體混人 物中的懸浮液或乳液）；鞘内 … 机雜"I , 又衆’腦血管内投藥；或經古 投樂(例如使用經皮貼片)。雖然該等化合物可用大= 的形式予以投藥’但較佳本發明各化合物係呈L夠 :且有功效的投藥之醫藥组合物或- 專化合物投藥方法之實例應為熟諸技藝之人士此 如，該等化合物可呈錠劑 所顯見。例 硬質明膠膠囊或按時釋放之膠 25 200927746 囊的形式予以投藥。至於另一實例’該等化合物可使用貼 1技術等類型經皮輸送，該技術可得自N〇vanis and Aiza 公司。本發明醫藥組合物可用間歇、漸進、連續、怪常 或控制速度的方式投藥至溫血動物（例如哺乳動物如小鼠、 大鼠、描、兔子、狗、豬、牛或猴子）；但較佳投藥於人。 此外，該醫藥調配物每天投藥時間及次數可有不同變化。 投藥較佳係使得該醫藥調配物之活性成分可與受藥體内能 影響CNS或胃腸（GI)道之功能的受體部位發生交互作用。 © 更詳言之，治療CNS障礙時，投藥較佳係使得對於彼等對 CNS功能有效之相關受體亞型的作用達最適宜狀態，但對 於肌肉類受體亞型的作用為最小。其他適宜投予本發明化 合物的方法係說明於美國專利第5,6〇4,231號（專利權歸

Smith等人）’該案揭示之全部内容以引述方式納入本文中 〇 該化合物之適宜劑量，係用以預防該障礙之病徵發生 ’或疋治療該病患所患障礙之某些病徵的有效量。至於“有 ©效量”、‘‘治療量”或“有效劑量，，係指足以誘發所需醫藥效 果或治療效果’由而致使有效預防或治療該障礙之量。因 此，當治療CNS障礙時，化合物之有效量是足以通過受藥 體之血液-腦屏障、鍵結於受藥體腦部相關的受艎部位、並 活化相關的菸鹼受體亞型（例如，供神經傳導子分泌作用， 由而致使有效預防或治療該障礙）的量。障礙之預防係藉由 延遲障礙病徵之發生而達成。障礙之治療係藉由減少障礙 相關病徵或改善障礙病徵之復發而達成。 26 200927746 有效劑量可有不同變化，其決定於多種因子例如病串 病情、障礙病徵之嚴重度、以及醫藥組合物之投藥方式二 就人類唐、者而t ’典型化合物之有效劑#，一㈣需：投 予足以活化能促使神經傳導子（如，多巴胺）釋出之相關= 體的量’但該量應不足以在骨絡肌及神經節誘發任何顯著 程度的效果。π合物的有纟劑量當然依病患而異，但大體 上包含在CNS發揮效果或發生其他所欲之治療效果的量， 但低於在肌肉觀察到效果的量。 劑量依所欲效果、治療期間及所用的投藥途徑而定； 就成人而t ’ -般係每天經口投予〇 〇5毫克至ι〇〇毫克之 間的活性物質。 體重及所有其他與病患 大體而言，醫生會參考年齡、 有關之因子決定適宜劑量。

該等化合物較佳係具有通過病患之血液-腦屏障的能力 。例如’ A等化合物具有能力進入病患的中樞神經系統。 能有效進行本發明之典型化合物的1〇gp值一般大於約〇, 通常大於約0.5,且經常大於約i。此等典型化合物的峋 P值一般小於約3·5，通常小於約3，有時小於約2.5。L〇g :值提供—化纟物通過滲透屏障如生物膜之能力的評估標 準。參照 Hansch 等人，u : i (1968)。 該等化合物具有鍵結於病患腦部之nAChRs的能力， =於大多數情況下，可以造成該f nAChRs(例如彼等可調 P多巴胺釋出的受體）之活化作用。因此，此等化合物且有 藥理學的能力H特定言之，能作為於驗激 27 200927746 t ❹ Ο 動劑或部分激動劑。有效進行本發明之典型化合物的受體 鍵結常數-般係超過約〇」ηΜ，通常超過約ι ηΜ，且經 常超過約ΗίηΜ。此等典型化合物的受體鍵結常數一般係 少於約ΜΜ’通常少於約1GGnM，且經常少於約MW 。受體鍵結常數提供-化合物鍵結於病患某些腦細胞之相 關受體部位的-半之能力的評估標準。參照心叫等人，

Biochem. Pharmacol. 22 : 3Q99 (1973) 〇 依據本發明方法使用之化合物具有藉由有效誘引離子 流經神經末猶標本（preparati_;例如視丘或紋㈣突觸旬 ，心或由神經末稱標本分泌神經傳導子，而證明㈣功能 的此力。如此’此等化合物具有造成相關神經元被活化， 並釋出或分泌乙酿膽驗、多巴胺或其他神經傳導子的能力 大體而吕，彳用於進行本發明之典型化合物能有效提供 的相關受體活化作用*，為由⑻朴终驗所提供之最大量 的至少約3G%，-般至少約5G%，經常至少約7外…般 說來，T用於進行本發明之典型&合物在誘發相關受體活 化作用上，比菸鹼更有力。大體而言，可用於進行 本發明之典型化合物能有效提供的多巴胺分泌量，為由 (s)-(-)-菸鹼所提供之最大量的至少約5〇%’ —般至少約 75% ’經常至少約⑽％。可用於進行本發明之某些化合物 可提供的多巴胺分泌量’超過（SM-)-菸鹼所提供之最大量 般說來，可用於進行本發明之典型化合物在誘發神經 刀泌（如巴胺分泌）上，比（s)_(_)_於驗的強度低。 當本發明化合物係以依本發明方法之有效量使用時， 28 200927746 不八誘發人類肌肉t nAChRs活化至任何顯著程度的能力 關於此點，本發明化合物證明，其在使同位素物離子流 !工表現肌肉型終驗乙醯膽驗受體細胞標本的之能 力不佳。如疋，此等化合物展現極高的受體活化作用常數 或ECso值（亦即，提供使一半的病患骨骼肌相關受體部位 活化所需之化合物濃度的標準值）（亦即，該值高於約ι〇〇 #M)。大體而言’可用於進行本發明之典型較佳化合物所 活化之同位素铷離子流，為由s(_)菸鹼所提供之最大量之 ❹ 1 〇 %以下，一般為5 %以下。 當本發明化合物係以依本發明方法之有效量使用時， 不具誘發人類神經節之nAChRs活化至任何顯著程度的能力 。關於此點，本發明化合物對抗那些對心血管副作用負有 責任之.nAChRs的選擇性是藉由那些化合物缺乏活化腎上 腺嗜鉻組織之菸鹼功能的能力所證明。該等化合物本身使 同位素铷離子流經衍生自腎上腺之細胞標本的nAChRs之 Sb力不佳。大體而言，可用於進行本發明之典型較佳化合 © 物最多活化同位素铷離子流，為由S(-)菸鹼所提供之最大 量之10%以下’ 一般為5%以下。 該等化合物為有效係有效傾向於對CNS障礙之進行提 供相當程度的預防、改善CNS障礙之病徵、以及改善CNS 障礙的復發至相當程度。不過，該等化合物的此等有效量 並不足以誘發任何可感知之不為所欲的菸鹼菸鹼作用，諸 如藉由在標本的作用減低之佐證，被認為是在心血管系統 之作用或是對骨骼肌之作用的應證。如此，本發明化合物 29 200927746 之投予，係提供一種治療窗口，藉此對某些CNS障礙提供 治療，並防止不為所欲之周邊菸鹼菸鹼作用/副作用。亦即 ’本發明化合物之有效劑量係足以對CNS提供所欲之作用 ’但卻不足以（亦即，不是位於足夠高的量）提供不為所欲 之副作用。較佳，能促成CNS障礙之治療的本發明化合物 的有效投藥，係發生於投予低於能造成任何顯著程度副作 用的量的1/3,經常為低於該量的1/5,通常是低於該量的 1/10。 © 合成青施例 兹提供下述合成實施例以說明本發明，但該等實施例 不應用以限制本發明。此等實施例中，所有份數及百分比 皆是以重量計’除非另有說明。反應產率係以莫耳百分比 計之。 jL赛例1 :外_^^ 3-(EV2_吡咯炫_3_篡乙媾基(西 氣味嘀·4_基氧基咬丰半乳鐮二夔鞴: 將三氟乙酸（0.91立方公分，117毫莫耳）滴加至含有 © 〇.44克（11.7毫莫耳）外消旋3·{(Ε)_2_[5_(四氫0比喃_4_基氧 基）吡啶-3-基]乙烯基}吡咯烷_i_羧酸第三丁酯之4.5立方 公分二氣甲烷的溶液中，使之於氬氣下冷卻至〇£»c。反應 混合物於此溫度中攪拌〇 5小時，再於22艺左右的溫度下 攪拌20小時，然後於減壓下（2 7⑸勾濃縮至乾。取油狀殘 留物置於5立方公分水中，於所得溶液添加28〇/〇氨水溶液 使之變成鹼性（pH=8)，再以25立方公分二氣甲烷萃取3次 。合併之有機相以25立方公分水洗滌，以硫酸鎂脫水，過 30 200927746 Ο 〇 濾、’於減壓下（2.7 kPa)濃縮至乾，獲得0.225克橘色油，藉 石夕膠層析[洗提液：二氣甲烷/曱醇（9/1然後8/2，體積比）] 純化。使該等部分於減壓下（2.7 kPa)濃縮，獲得〇.1克 (〇·36毫莫耳）橘色油。在含此油於2立方公分曱醇的溶液 中添加半乳糖二酸（0.038克，〇·18毫莫耳），再添加〇 5立 方公分水至其中。使混合物回流，冷卻至22°C左右的溫度 ’過據去除不溶物。濾液於減壓下（2.7 kPa)濃縮至乾，取 油狀殘留物置於2立方公分乙醇中。過濾去除沈澱之固體 ’以2立方公分乙酸異丙酯及2立方公分二異丙基醚依次 洗滌，於40C真空下（2.7 kPa)乾燥，製得0.088克呈灰褐 色固體狀之外消旋3_(e)_2_吡咯烷_3_基乙烯基]_5_(四氫吡 喃-4-基氧基）D比啶半半乳糖二酸鹽。質量光譜: (Μ ) ’ m/z 232。4 NMR 光譜[3〇〇 MHz，（Cd3)2S〇 d6 及 數滴 CD3COOD d4，5 以 ppm 計]:】61 (m: 2H) ; i 82 ㈤ 1H); K98 (m: 2H); 2.π (m: 1H); 2 96 ⑽，】=i〇 5 及 8.5Hz:1H);3.07(m:1H); 31(^34〇(m 2H);34i(dd =10.5 ^ 7.5 Hz: 1H)；3.50 (ddd，J =12-9.5 ^ 3 Hz: 2H); 3 79 (S: 1H); 3·87 ⑷，J =12及 4.5 Hz: 2H); 424 (s：1H)；4.69 (m：lH)；6.43 (dd, J=16^7Hz： 1H);6.56(d * J=16 Hz:lH)； 7.49 (m： 1H) ; 8.2〇 (m; 2H) 〇 外消旋3-{(Ε)·2-[5_(四氣吼喃·心基氧基）〇比咬-^基]乙 烯基}吡咯烷-1-羧酸第= 乐—丁酯可如下文般製備： 將乙酸鈀（0.117克，w ^ U·52毫莫耳）、0.678克（16毫莫 耳）氣化鋰及7.25立方公八* 、 办刀（42毫莫耳）乙基二異丙基胺依 31 200927746 序加至置於氬氣下且含有1.33克（5·17毫莫耳）3_溴_5_(四 氫啦喃·4_基氧基）β比啶及1.2克（517毫莫耳）外消旋弘乙烯 基吡咯烷-1-羧酸第三丁酯之15立方公分二甲基甲醯胺中 。於11(TC攪拌下加熱3小時後，反應混合物於22它左右 的溫度下攪拌2小時，然後於減壓下（27 kpa)濃縮至乾。 取油狀殘留物置於50立方公分乙酸乙酯中’所得溶液以2 次25立方公分水、25立方公分飽和碳酸氫鹽溶液、2次 25立方公分水及25立方公分飽和氣化鈉溶液依序洗滌， © 接著以硫酸鎂脫水，過濾，於減壓下（2.7 kPa)濃縮至乾， 獲得1.4克棕色油，殘留物藉矽膠層析[洗提液：環己烷/乙 酸乙酯（8/2，體積比）]純化。使該等部分於減壓下（2 7 kpa) 濃縮’獲得0.44克黃色油，該油不需進一步純化即可使用 於其他合成中。

3_溴_5_(四氫吡喃·4-基氧基）吡啶可如下文般製備_· 將偶氮二幾酸二乙醋（7·!立方公分，45毫莫耳）滴加 至置於氬氣下且含有5.22克（30毫莫耳）5_溴吡啶_3_醇、 4.09克（45毫莫耳）四氫吡喃_4_醇及u 8克（45毫莫耳）三 苯基膦之150立方公分曱苯中。回流攪拌下加熱2〇小時 後，將反應混合物溫度調至22t左右，然後以2次75立 方a刀水、2夂75立方公分飽和碳酸氫鹽溶液、2次 立方公分水及75立方公分飽和氣化鈉溶液依序洗滌，接 著以硫酸鎂脫水，過濾，然後於減壓下（2.7 kPa)濃縮至乾 ’獲得橘色油。殘留物肖1〇〇立方公分二異丙基醚混合， 過濾去除所形成之固體，以2次25立方公分二異丙基醚 32 200927746

洗滌’濾液於減壓下（2.7 kPa)濃縮至乾，獲得ι〇克橘色油 。殘留物藉矽膠層析[洗提液：環己烧/乙酸乙酯（8/2，鱧積 比）]純化。使s玄等部分於減壓下（2.7 kPa)濃縮，獲得7.3克 呈只色油狀之3->臭-5-(四氫β比喃_4-基氧基）0比啤。1r nmR 光譜[300 MHz，（Cd3)2SO d6，5 以 ppm 計]:159 (m: 2h) ，1.99 (m: 2H) ; 3.49 (ddd，J =12.5-9.5 及 3 Hz: 2H); 3.87 (dt，J =12.5 及 4.5 Hz: 2H) ; 4.75 (m: 1H) ; 7.82 (dd， J=2.5 及 2 Hz: 1H) ; 8.28 (d，J =2 Hz: 1H) ; 8.33 (d，J=2.5 〇 Hz: 1H) 〇 外消旋3-乙烯基吡咯烷_丨_羧酸第三丁酯可如下文般製 備： 〇 將含有正丁基鋰（44立方公分之1.6 N溶液）之己烷滴 加至置於氬氣下之其中含有25.5克(71毫莫耳)漠化三苯基 曱基鱗的3〇〇立丨公分四氫咲味懸浮液，冷卻至〇〇c。反 應混合物於Gt授拌〇·5小時，接著，使之與其中含有7」 克（35.6毫莫耳）外消方走3_曱醢基〇比略烧小叛酸 之⑽立方公分四氫肤喊溶液混合。於饥左右的溫度下 反應2.5小時後’將混合物倒人_立方公分飽和氣化錄 水溶液中。添加乙酸乙醋後，傾析去除有機相，以水洗滌 兩次’再以飽和氣化納溶液錢，接“硫㈣脫水，減 塵下(2.7 kPa)濃縮至乾。殘留油藉矽膠層析[洗提液：環己 乙酸乙醋(95/5然後9/1，趙積比)]純化。使該等部分於 減壓下（2.7 kPa)濃縮，獲得6 3克呈 呀 兄至無色油狀之外消旋3· 乙辉基0比洛燒-1_敎酿笙一丁 羧酸第二丁 s曰。質量光譜（ES): _ 198 33 200927746 (MH+)，m/z =142。 實施例U_.外消徒5-((E)-2-吡略烧_3_篡乙坪爷）,今 半丰乳蟾二酸鹽： 將二氟乙酸（1.2立方公分，15.6毫莫耳）滴加至含有 0.43克（1.56毫莫耳）外消旋3-((E)-2-嘧啶-5-基乙稀基）吡 洛烧-1-羧酸第三丁酯之6立方公分二氣甲烷的溶液中，使 之於氬氣下冷卻至o°c。反應混合物於此溫度中授拌〇 5小 時’再於22°C左右的溫度下攪拌20小時，然後於減壓下 G (2.7 kPa)濃縮至乾。取油狀殘留物置於5立方公分水中， 於所得溶液添加28%氨水溶液使之變成鹼性（pH=8)，再以 25立方公分二氯甲烷萃取3次。合併之有機相以25立方 公分水洗蘇，以硫酸鎂脫水，過濾，於減壓下（2·7 kPa)濃縮 至乾，獲得0.126克橘色油，藉矽膠層析[洗提液：二氣甲 烷/甲醇（9/1然後8/2，體積比）]純化。使該等部分於減壓下 (2.7 kPa)濃縮，獲得〇.1克（0.57毫莫耳）橘色油。在含此油 於2立方公分甲醇的溶液中添加半乳糖二酸（〇 〇6克，〇 28 〇 毫莫耳），再添加0 · 5立方公分水至其中。使混合物回流， 冷卻至22°C左右的溫度，過濾去除不溶物。濾液於減壓下 (2.7 kPa)濃縮至乾，取油狀殘留物置於2立方公分乙醇中 。過濾去除沈澱之固體，以2立方公分乙酸異丙酯及2立 方公分二異丙基醚依次洗滌，於40。(：真空下（2.7 kPa)乾燥 ’製得0.1克呈赭色固體狀之外消旋5-((E)-2-吡咯烷-3-基 乙烯基）-嘧啶半半乳糖二酸鹽。質量光譜（DCI): m/z 176 (MH+)。4 NMR 光譜[300 MHz，（CD3)2SO d6 及數滴 34 200927746 CD3CO〇D d4 ’（5 以 ppm 計]:1.82 (m: 1H) ; 2.18 (m: 1H) ，2.98 (dd，J =11 及 8 5 Hz: 1H) ; 3.10 (m: 1H) ； 3.20 (m： 1H)，3.33 (m: 1H) ; 3.42 (dd，J =11 及 7.5 Hz: 1H) ; 3.79 (s: 1H) ; 4.24 (S: 1H) ; 6.55(限於 AB: 2H) ; 8.87 (s: 2H); 9.04(s: 1H) 〇 外消旋3-((E)-2-嘧啶-5-基乙烯基）吡咯烷-卜羧酸第三 丁酯可如下文般製備： 將乙酸鈀（0.117克，0.52毫莫耳）、0.678克（16毫莫 © 耳）氣化鋰及7_25立方公分（42毫莫耳）乙基二異丙基胺依 序加至置於氬氣下且含有〇·822克（5.17毫莫耳）5_溴嘧啶及 I.2克（5.17毫莫耳）外消旋％乙烯基β比洛烧_丨羧酸第三丁 酯之15立方公分二甲基甲醯胺中。於11〇<>c攪拌下加熱3 小時後，反應混合物於22t：左右的溫度下攪拌2小時，然 後於減壓下（2.7 kPa)濃縮至乾。取油狀殘留物置於5〇立方 公分乙酸乙酯中，所得溶液以2次25立方公分水、25立 方公分飽和碳酸氫鹽溶液、2次25立方公分水及25立方 G 公分飽和氯化鈉溶液依序洗滌，接著以硫酸鎂脫水，過濾 ，於減壓下（2.7 kPa)濃縮至乾，獲得}.丨克棕色油，殘留物 藉矽膠層析[洗提液：環己烷/乙酸乙酯（8/2，體積比）]純化 。使該等部分於減壓下（2.7 kPa)濃縮，獲得〇·43克呈油狀 之外消旋3-((Ε)-2-唆咬-5-基乙稀基）Β比洛院羧酸第三丁 酯。1H NMR 光譜[300 MHz，（CD3)2SO d6，5 以 ppm 計] ：1.42 (s: 9H) ； 1.78 (m: 1H) ； 2.05 (m: 1H) ; 2_90 至 3· j 5 (m: 2H) ; 3.15 至 3.60 (m: 3H) ; 6.51 (d，J =16.5 Hz: 1H); 35 200927746 6.64(dd，J =16.5 及 7 Hz: 1H) ; 8.89 (s: 2H) ； 9.04(s: 1H) o 資施例3 : (+)-S-((EV2-吡略焼-3-基乙媾篡）-嘧啶丰齓 糖二酸亶: 在22°C左右的溫度下’將二曱基曱矽烷基碘化物（0.2 立方公分’ 1.4毫莫耳）滴加至置於氬氣下之含有0.26克 (0.944毫莫耳）（+)-3-((Ε)-2·嘧咬-5-基乙烯基）》比洛烧_ι_叛 酸第三丁酯之10立方公分二氯甲烷的溶液中。於此溫度中 Ο 攪拌2小時後’使反應混合物與1 5立方公分5 %氨水溶液 混合’再於22°C左右的溫度下攪拌1小時，然後靜置。分 離出水相’以二氣甲烷萃取。合併之有機相以水洗滌2次 ’再以飽和氯化鈉水溶液洗滌’然後以硫酸鎂脫水，過濾 ，於減壓下（2.7 kPa)濃縮至乾’獲得〇.〇6克橘色油。加半 乳糖二酸（0.035克’ 0.16毫莫耳）至含有此油之6立方公分 甲醇溶液中，然後再加0. 6立方公分水至其中。使混合物 回流’冷卻至22°C左右的溫度，於減壓下（2.7 kPa)濃縮至 © 乾。使油狀殘留物在5立方公分二異丙基醚中搗碎，過渡 去除所形成之固體’於45°C真空下（2.7 kPa)乾燥，製得 0.072克呈黃色固體狀之（+)_5-(Ε)·2-吡咯烷-3-基乙烯基）· ’咬半乳糖一酸鹽。質量光譜（DCI): m/z =176 (ΜΗ+)。4 NMR 光譜[300 MHz，（CD3)2S〇 d6 及數滴 CD3COOD d4， (5 以 ppm 計]:1.81 (m: 1H) ; 2.19 (m: 1H) ; 2·98 (dd，J =11 及 9 Hz: 1H) ; 3.10 (m: 1H) ; 3.21 (m: ih) ; 3·33 (m: 1H) ; 3.43 (dd，J =11 及 8 Hz: 1H) ; 3.79 (s: 2H) ; 4.25 (s: 36 200927746 2H);6.56wmAB:2h);8 88 (s:2h);9〇5(s:ih)。 〇)-3-((E)-2-’咬-5-基乙稀基）吼哈院小叛酸第三丁酯 可如下文般製備： 將3-((£)-2-嘧啶-5-基乙稀基）〇比略院_1_羧酸第三丁酯 之外消旋混合物（0.5克）分兩份注射至其中含有1 2公斤不 對稱靜相Chiralpak AS™ 20 之直徑8公分的管柱中[ 机速.130毫升/分鐘，洗提液：庚炫/曱醇/乙醇（98/1八， 體積比）]。於減壓下（2_7 kPa)濃縮該等部分，獲得〇 24克 © (+)_ ((E)_2_嘧咬-5-基乙稀基）吡嘻院-1-羧酸第三丁酯及 〇_27克（-)-((E)-2-,。定-5-基乙稀基）11比咯烧羧酸第三丁酯 。（+)- ((E)-2-嘧啶-5-基乙烯基）n比咯烷_丨_羧酸第三丁酯係在 直徑4.6窀米，長度250毫米之Chiralpak AS™ 20 // m管 柱中[流速.1毫升/分鐘，洗提液：庚统/甲醇/乙醇（98/1/1 ’體積比）]，以14.2分鐘之保留時間自第一部分洗提出。 4 NMR 光譜[300 MHz，（CD3)2SO d6，θ 以 ppm 計]: 1·43 (s. 9H)，1·79 (m: 1H) ; 2.06 (m: 1H) ; 2.95 至 3.15 ❾（m. 2H) , 3·20 至 3.35 (m: 1H) ; 3.44 (ddd，J =11-8.5 及 3

Hz. IH)，3.53(寬 dd，J =l〇 及 7 5 Ηζ· 1H) ; 6 52(d，】 = 16.5 Hz: 1H) ; 6.63(d ’ J =16.5 及 7 Hz: 1H) ; 8.89 (s: 2H) ，9.〇4(s: 1H)。（-H(E)·2·嘧啶·5_基乙烯基）„比咯烷]羧酸 第三丁酯係在直徑4.6毫米，長度25〇毫米之Chiralpak AS™ 20"m管柱中[流速：1毫升/分鐘，洗提液：庚烷/甲 醇/乙醇（98/1/1，體積比）],以17分鐘之保留時間自第二 部分洗提出。4 NMR 光譜[3〇〇 MHz，（CD3)2S〇 d6，5 以 37 200927746 ppm tf] ： 1.43 (s: 9H) ； I.79 (m： iH) ; 2.06 (m: 1H) ； 2.95 至 3.15 (m: 2H) ; 3.20 至 3.35 (m: 1H) ; 3.44 (ddd，J =11-8.5&3Hz:lH);3.53(tdd，J=i〇&75Hz:1H);6 52(d ，J =16.5 Hz: 1H) ; 6_63(d，j =16 5 及 7 Hz: 1H) ; 8.89 (s: 2H) ; 9.04(s: 1H)。 fJlM 4 ·· 咯烷_3_篡乙烯基卜嘧啶丰轧 蟾二酸皇： 在22C左右的溫度下，將二甲基甲矽烷基碘化物（〇2 © 立方公分，I.4毫莫耳）滴加至置於氬氣下之含有0.29克 (1.053毫莫耳）（-)-3-((E)-2-嘧啶_5_基乙烯基）吡咯烷_丨_羧 酸第三丁酯之10立方公分二氣甲烷的溶液中。於此溫度 中授拌2小時後，使反應混合物與丨5立方公分氨水溶 液混合，再於22 C左右的溫度下授拌！小時，然後靜置。 分離出水相，以二氣甲烷萃取。合併之有機相以水洗滌2 次，再以飽和氣化鈉水溶液洗滌，然後以硫酸鎂脫水，過 濾、，於減麼下（2.7 kPa)濃縮至乾，獲得〇丨克橘色油。加 ® 半乳糖二酸（0.06克，0.28毫莫耳）至含有此油之1〇立方公 分甲醇溶液中，然後再加丨立方公分水至其中。使混合物 回流，冷卻至22°C左右的溫度，於減壓下（27 kPa)濃縮至 乾。使油狀殘留物在5立方公分二異丙基醚中搗碎，過濾 去除所形成之固體，於45°C真空下（2.7 kPa)乾燥，製得 0.094克呈黃色固體狀之㈠_5·(ε)·2·吼咯烷·3_基乙烯基）_ ’啶半乳糖二酸鹽。質量光譜（DCI) : m/z =176 (ΜΗ+)。]Η NMR 光譜[300 MHz，（CD3)2SO d6 及數滴 CD3COOD d4， 38 200927746 6 以 ppm 計]:1·82 (m: 1H) ; 2.19 (m: 1H) ; 2.98 (dd，j =11 及 9 Hz: 1H) ; 3.10 (m: 1H) ; 3.21 (m: 1H) ; 3.32 (m: 1H) ; 3·43 (dd，J =11 及 7.5 Hz·· 1H) ; 3.79 (s: 2H) ; 4.25 (s: 2H) ; 6.56(限於 AB: 2H) ; 8.88 (s: 2H) ; 9.05(s: 1H)。 (-)-3-((E)-2-嘧啶-5-基乙烯基）吡略烷-1-羧酸第三丁輯 可如實施例3所述般予以製備。 f施例5 : Log P值之決定:

Log P值被使用於評估化合物通過血液-腦屏障的相對 Ο 能力[Hansch 等人，·/· Md· C/ie/w. 11 : 1 (1968)]，該值係 使用分子模擬公司（Molecular Simulation, Inc.)之 Cerius2 軟體組3.5版予以計算。 訾施例6:評估代表化合物之各種性寶： 下述分析係使用於決定本文所述若干化合物之鍵結親 和力及其他藥理性質，該等分析大體上可用於評估本文所 述之其他化合物。 鐽結於中搞神簸系统正乙醮膽驗受tt(CNS nAChR)之 C 輻射位子 α 4彡2亞型 將重1 50-250克之大鼠（雌性，Sprague-Dawley)置於 小時光/暗循環中，使之自由攝取水及食物（由PMI國際 營養公司提供）。動物以70% C02予以麻醉，然後斬首。 取出腦部，置於冰冷平檯。取出大腦皮質，置於20倍體 積（重量：體積）冰冷製備緩衝液[NaCl，137 mM ; KC1 ’ mM ; KH2P04，5.8 mM ; Na2HP〇4，8 mM ; HEPES(不 39 200927746 含酸），20 mM ;蛾乙醢胺，5 mM ; EDTA，1 _6 mM ; pH 7.4];添加PMSF(溶於甲醇，使之終濃度為100μ Μ)，懸 浮液以Polytron均質化。均質液於4°C下，以18,000 xg離 心20分鐘，所得丸粒再懸浮於20倍體積冰冷水中。於冰 上培育60分鐘後，在4°C下，以18,000 xg離心20分鐘， 收集到新的丸粒。該最終之丸粒再懸浮於10倍體積緩衝液 中，貯存於-20°C。於分析當天把組織解凍，於18,000 xg 離心20分鐘，接著再懸浮於冰冷PBS (Dulbecco’s磷酸鹽 0 缓衝鹽液，NaCl，138 mM ; KC1，2.67 mM ; KH2P〇4， 1.47 mM ; Na2HP04，8_1 mM ; CaCl2，0_9 mM ; MgCl2 0.5mM ; Invitrogen/Gibco ; pH 7.4)，致使終濃度約 4 毫克 蛋白質/毫升。蛋白質係以Lowry等人</. _βζ·ο/. C/zew. 193 :265-275 (195 1)之方法，使用牛血清白蛋白酶作為標準物 予以測定。 [3H]菸鹼之鍵結係使用Romano等人於210: 647-650 (1980)及 Marks 等人於 Mo/. P/zarwaco/· 30 : 427-〇 436 (1980)所述方法之改良法予以測定。[3H]菸鹼（比活性 = 81.5 Ci/毫莫耳）得自 NEN研究產物公司（NEN Research Products)。[3H]菸鹼之鍵結係使用在4°C培育3小時進行 測定。培育係在48孔微滴定盤進行，每孔中含有約400 微克蛋白質，最終培育量為3 00微升。培育緩衝液為PBS ，[3H]菸鹼之終濃度為 5 nM。鍵結反應係藉由使用 Brandel Tissue Harvester，在4°C下，將含有鍵結之配位子 的蛋白質過濾至玻璃纖維濾器上（GF/B，Brandel)予以終止 40 200927746 。將濾器浸泡於含有0.33%聚伸乙基亞胺之去離子水中， 以減少非專一性鍵結。各遽器以1毫升冰冷緩衝液洗滌3 次。非專一性鍵結之測定係藉由在選用之孔中包含1〇"M 非輻射活性L-於驗（Acros Organics)予以進行。 受試化合物對[3H]於驗鍵結的抑制件用，係藉由包含 7種不同濃度的受試化合物，在選用之孔上進行測定。各 濃度重複取三次，重複進行一次。抑制5〇%專一性"Η]菸 鹼鍵結時之化合物濃度評估為…”值。抑制常數（Ki值）以 ❹nM計，係使用Cheng等人，心c W 則co/. 22 : 3099-3 108 (1973)之方法，由IC5〇值進行計算。 α 7亞型

將重150-250克之大鼠（雌性，SpragueDawley)置於 12小時光/暗循環中，使之自由攝取水及食物（由pMi國際 營養公司提供）。動物以70% C〇2予以麻醉，然後斬首。 取出腦部，置於冰冷平檯。取出海馬迴，置於1〇倍體積( 重量：體積）冰冷製備緩衝液[NaCU，137 mM ; kci，1〇 7 ，KH2P〇4 ’ 5.8 mM ; Na2HP04，8 mM ; HEPES(不含酸 )’ 20 福；碘乙酿胺，5 mM ; EDTA，i 6 祕；pH 7 4]; 添加PMSF(溶於甲醇，使之終濃度為1〇〇"M)，懸浮液以 P〇lytr〇n均質化。均質液於代下，以18,〇〇〇 Xg離心2〇 2鐘，所得丸粒再懸浮於10倍體積冰冷水中。於冰上培 育60分鐘後’在代下，以18，_ xg離心2〇分鐘收^ 到新的丸粒。該最終之丸粒再懸浮於1〇倍體積緩衝液中 ’貯存於_赃。於分析當天把組織解珠，於18,000 Xg離 200927746 心20分鐘，接著再懸浮於冰冷pbs (Dulbecco’s磷酸鹽緩

衝鹽液，NaC 卜 138 mM ; KCH，2.67 mM ; ΚΗ2Ρ04，1.47 mM ; Na2HP04，8.1 mM ; CaCl2，0.9 mM ; MgCl2 0.5mM ;Invitrogen/Gibco ; pH 7.4)，致使終濃度約2毫克蛋白質 /毫升。蛋白質係以Lowry等人义5/0/. c/zem. 193 : 265-275 (1951)之方法，使用牛血清白蛋白酶作為標準物予以 測定。 [H]MLA 之鍵結係使用 Davies 等人於 iVewrop/iarmaco/. Φ 38 : 679-690 (1999)所述方法之改良法予以測定。[3h]mla (比活性=25-35 €^/毫莫耳）得自丁〇(：出。[311]^11^之鍵結係 使用在21 C培育2小時進行測定。培育係在48孔微滴定 盤進行’每孔中含有約400微克蛋白質，最終培育量為 300微升。培育緩衝液為PBS，[3H]MLA之終濃度為5 nM 。鍵結反應係藉由使用Brandel組織收取器（Tissue Harvester)，在室溫下，將含有鍵結之配位子的蛋白質過濾 至玻璃纖維濾器上（GF/B，Brandel)予以終止。將滤器浸泡 〇 於含有0.33%聚伸乙基亞胺之去離子水中，以減少非專一 性鍵結。各濾器以1毫升於室溫下之PBS洗滌3次。非專 一性鍵結之測定係藉由在選用之孔中包含5〇/zM非輻射活 性MLA予以進行。 受試化合物對[3H] MLA鍵結的抑制件用，係藉由包含 7種不同濃度的受試化合物，在選用之孔上進行測定。各 濃度重複取三次，重複進行一次。抑制5〇%專一性[3h] MLA鍵結時之化合物濃度評估為1(：5。值。抑制常數（幻值） 42 200927746 以nM計，係使用Cheng等人，仏咖讲.户/^故_/· 22 : 3099-3 108 (1973)之方法，由IC5〇值進行計算。 測定多巴按之释出 多巴胺之釋出係使用Rapiei·等人於乂 54:937-45 (1990)所述之程序，由大鼠大腦獲得之紋狀體突 觸體進行測定。將重150·250克之大鼠（雌性，Sprague_ Dawley)置於12小時光/暗循環中，使之自由攝取水及食物（ 由PMI國際營養公司提供）。動物以7〇% c〇2予以麻醉， © 然後斬首。迅速取出腦部並切開紋狀體。將得自2隻大鼠 之紋狀體組織合併，並使用玻璃/玻璃均質器，於5毫升冰 冷之含有5 mM HEPES(pH 7_4)之0.32 Μ蔗糖中均質化。組 織接著於1，000 xg離心10分鐘。傾出丸粒，上清液再於 12,000 xg離心20分鐘。所得丸粒再懸浮於含有單胺氧化 酗抑制劑之灌流緩衝液（128 mM NaCl，1.2 mM KH2P〇4，

2.4 mM KC1，3·2 mM CaCl2，1.2 mM MgS04，25 mM HEPES ’ 1 mM 抗壞血酸，0.02 mM 優降寧（pargyline) HC1 ❹及mM葡萄糖，pH 7.4)，並於25,0〇〇xg離心15分鐘。 該最終之丸粒再懸浮於1.4毫升灌流緩衝液，供立即使用 〇 將突觸體懸浮液放置於37°C培育1〇分鐘，使之恢復 代謝活性。添加[3H]多巴胺（[3H]DA，比活性=28.0 Ci/毫莫 耳’ NEN研究產物公司），使[3h]多巴胺之終濃度為〇」# M’懸浮液再於37°C培育10分鐘《將50微升該組織之等 刀試樣+100微升灌流緩衝液加至Brandel上聯結系統 43 200927746 (Brandel Suprafusion System，序號 2500，Gaithersburg， MD)之上聯結室。灌流緩衝液（室溫）以3毫升/分鐘之速度 泵入該等室中，洗程8分鐘。接著花40秒將受試化合物 (10# M)或菸鹼（10/z M)施加至灌流液中。在整個試驗中， 連續收集各室流出之各部分（每部分12秒），以捕攫基礎釋 出、激動劑誘發之波峰釋出，並再建立施用激動劑後之基 線。將灌流液直接收集至閃爍小瓶中，再添加閃爍液至其 中。所釋出之[3H]DA藉由閃爍計數予以定量。各室波峰之 0 積分面積以其基線予以標準化。 釋出係以L-菸鹼同等濃度所得之釋出百分比予以表示 。於各分析中，各受試化合物係使用2-3室重複進行；取 各重複之平均值。適宜時，定出受試化合物之劑量反應曲 線。各化合物之最大活化作用（Emax)定為L-菸鹼誘發之最 大活化作用百分比。亦定義出導致特定離子流之最大活化 作用的一半時之化合物濃度（EC50)。 相對於周邊nAChRs之選擇性 〇 於人類肌肉亞型之交互作用 肌肉型 nAChR之活化作用係建立於人類選殖株 TE671/RD，該選殖株係衍生自胚胎橫紋肌肉瘤 (Stratton 專尺，Carcinogen 10 : 899-905，1989)。此等細胞表現具 有類似肌肉型 nAChR 之藥理學（Lukas 等人， Pharmacol. Exp. 77ζπ· 251 : 175-182，1989)、電生理學 (Oswald 等人，iVewroicz·. Ze". 96 : 207-212，1989)及分子 生物學（Luther 等人，9: 1082-1096，1989)特性 44 200927746 依常規步驟[Bencherif 等人，Mo/· CW/. #eMr〇5CZ·. 2: 52-65 (1991)及 Bencherif 等人，/_ 心/?. 77ier. 257:946-953 (1991)]，使TE671/RD細胞維持於增殖生長 相。細胞培養於其中含有10%馬血清（Gibco BRL)、5%胎 牛血清（HyClone，Logan UT)、1 mM 丙酮酸鈉、4 mM L-麵胺酸、50,000單位青黴素-鏈黴素（irvine Scientific)之 Dulbecco氏改良型Eagle氏培養基（Gibco/BRL)。當細胞達 〇 80%匯合（confluent)時，將之置於6孔聚苯乙烯盤（Costar) 。當細胞達1 00%匯合時，進行實驗。 依 Lukas 等人於 175 : 212-218(1988) 所述之方法，使用86Rb+流出物分析菸鹼乙醯膽鹼受體 (nAChRs)功能。於實驗之日，輕柔地由孔取出生長培養基 ’在各孔添加含有氣化86铷（106 Ci/毫升）之生長培養基。 細胞在37°C培養至少3小時。待負載期後，去除過量之86 铷，細胞以無標記之Dulbecco氏磷酸鹽緩衝鹽液（NaC1， 〇 138 mM ； KC1 » 2.67 mM ； KH2P〇4 > 1.47 mM ； Na2HP04 > 8.1 mM ; CaCl2，0.9 mM ; MgCl2 〇.5應；

Invitrogen/Gibco ; pH 7·4)洗滌兩次，小心不擾亂細胞。繼 之，使細胞曝露於100yM受試化合物或1〇〇//M L•菸鹼 (Acros Organics)或純粹於緩衝液中，歷時4分鐘。待曝露 期後，取出含有釋出之8垃1)的上清液，將之轉移至閃爍小 瓶。添加閃爍液，以液體閃爍計數測定釋出之輻射活性。 在各分析中，於各點取2次重複，取其平均值。 45 200927746 之釋出量與正對照組（100 // Μ菸鹼）及負對照組（純粹為緩 衝液）比較，以測定相對於L-菸鹼之百分比釋出。 適宜時，定出受試化合物之劑量反應曲線。各化合物 之最大活化作用（Emax)定為L-菸鹼誘發之最大活化作用百 分比。亦定義出導致特定離子流之最大活化作用的一半時 之化合物濃度（EC50)。 於大氣神緩箱亞型之交互作用 大鼠神經節nAChR之活化作用係建立於親鉻細胞瘤選 〇 殖株PC12,該選殖株係衍生自大鼠腎上艎髓質腫瘤之神經 脊（neural crest)來源的連續選殖細胞株。此等細胞表現類 似神經節之神經元nAChRs[參照Whiting等人，327 ：5 15-518 (1987) ； Lukas 筹又，J. Pharmacol. Exp. Ther. 251 : 175-182 (1989) ; Whiting 等人，Mo/. 10 : 61-70 (1990)]。 依常規步驟[Bencherif 等人，Mo/· Ce//. ATewrosci. 2: 52-65 (1991)及 Bencherif 等人，*/· 五λ:/?· TT/er. O 257:946-953 (1991)]，使大鼠PC12細胞維持於增殖生長相 。細胞培養於其中含有10%馬血清（Gibco BRL)、5%胎牛 血清（HyClone ’ Logan UT)、1 mM 丙酮酸納、4 mM L-麩 胺酸、50,000單位青黴素-鏈黴素（Irvine Scientific)之 Dulbecco氏改良型Eagle氏培養基（Gibco/BRL)。當細胞達 80%匯合時’將之置於其上塗佈0.03%聚-L-離胺酸（Sigma ，溶於100 mM哪酸）之6孔Nunc盤（Nuncion)。當細胞達 80%匯合時，進行實驗。 46 200927746 依 Lukas 等人於 175 : 212-218(1988) 所述之方法’使用*6Rb+流出物分析菸鹼乙醯膽鹼受髏 (nAChRs)功能。於實驗之曰，輕柔地由孔取出生長培養基 ，在各孔添加含有氣化86铷（106 Ci/毫升）之生長培養基。 細胞在37。(：培養至少3小時。待負載期後，去除過量之μ 铷，細胞以無標記之Dulbecco氏磷酸鹽緩衝鹽液（NaC1， 138 mM ; KCb 2.67 mM ; ΚΗ2Ρ04，1.47 mM ; Na2HP04， 8.1 mM ; CaCl2 ’ 0.9 mM ; MgCl2 〇.5mM ; ❹Invitr〇gen/Gibc〇 ; PH 7.4)洗滌兩次，小心不擾亂細胞。繼 之，使細胞曝露於1〇〇 V Μ受試化合物或1〇〇"M菸鹼或 純粹於緩衝液中，歷時4分鐘。待曝露期後，取出含有釋 出之86Rb+的上清液，將之轉移至閃爍小瓶。添加閃爍液 ’以液體閃爍計數測定釋出之輻射活性。 在各分析中’於各點取2次重複，取其平均值。86Rb 之釋出量與正對照組〇 00私M菸鹼）及負對照組（純粹為緩 衝液）比較，以測定相對於L_菸鹼之百分比釋出。 © 適且時，定出受試化合物之劑量反應曲線。各化合物 之最大活化作用（Emax)定為L_菸驗誘發之最大活化作用百 刀比亦疋義出導致特定離子流之最大活化作用的一半時 之化合物濃度（EC5〇)。 於人類神緩節亞型之交互作用 SH SY5Y細胞株係由源自人類周邊神經母細胞瘤之母 細胞株SK-N-SH連續次選殖所衍生的連績細胞株。SH-SY5Y細胞表現類似神經節之nAChR(Lukas等人，Mo/· 200927746

Cell. Neurosci. 4 ： 1-12 ，1993)。 依常規步驟[Bencherif 等人，·Μο/_ CW/. 2 : 52-65 (1991)及 Bencherif 等人，《/. Exp. 77zer_ 257:946-953 (1991)]，使SHSY5Y細胞維持於增殖生長相 。細胞培養於其中含有 10%馬血清（Gibco BRL)、5%胎牛 血清（HyClone，Logan UT)、1 mM 丙酮酸鈉、4 mM L-麩 胺酸、50,000單位青黴素-鏈黴素（irvine Scientific)之 Dulbecco氏改良型Eagle氏培養基（Gibco/BRL)。當細胞達 〇 80%匯合時，將之置於6孔聚苯乙烯盤（Costar)。當細胞達 100%匯合時，進行實驗。 依 Lukas 等人於 1 75 : 2 12-21 8( 1988) 所述之方法，使用86Rb+流出物分析菸鹼乙醯膽鹼受體 (nAChRs)功能。於實驗之日，輕柔地由孔取出生長培養基 ，在各孔添加含有氣化86铷[1〇6(校核）ci/毫升]之生長培養 基。細胞在37°C培養至少3小時。待負載期後，去除過量 8 6 之 铷，細胞以無標記之Dulbecco氏磷酸鹽緩衝鹽液 ° (NaCl y 138 mM ； KC1 5 2.67 mM ； KH2P04 . 1.47 mM ；

Na2HP〇4 ’ 8.1 mM ; CaCl2，0.9 mM ; MgCl2 0.5mM ;

Invitrogen/Gibco ; pH 7·4)洗滌兩次’小心不擾亂細胞。繼 之，使細胞曝露於1〇0/ζΜ受試化合物或1〇〇#Μ菸鹼或 純粹^緩衝液中，歷時4分鐘。待曝露期後，取出含有釋 出之Rb的上清液，將之轉移至閃爍小瓶。添加閃爍液， 以液體閃爍計數測定釋出之輻射活性。 在各刀析中，於各點取2次重複，取其平均值。“处 43 200927746 之釋出量與正對照組（100# Μ菸鹼）及負對照組（純粹為緩 衝液）比較，以測定相對於L-菸驗之百分比釋出。 適宜時’定出受試化合物之劑量反應曲線。各化合物 之最大活化作用（Emax)定為L-菸鹼誘發之最大活化作用百 分比。亦定義出導致特定離子流之最大活化作用的一半時 之化合物濃度（EC5〇)。

使用文本述及之分析評估代表性化合物。結果指出本 發明化合物選擇性地鍵結於α 4石2nAChRs，繼之並誘引多 巴胺釋出。基本上，鍵結於^^2之Ki值範圍係ιι〇〇 nM，而多巴胺釋出之ΕΜΑχ值達菸鹼產出之1〇〇%。相反地 ，本發明化合物在彼等具周邊神經及肌肉系統代表特性之 nAChR亞型的鍵結不良。因此，本發明化合物在中拖神經 系統障礙之治療上具有治療潛力，並且不會產生與周邊神 經系統交互作用有關之副作用。 ❹ 業已揭示本發明之主題内 良置換及變異由本發明之觀 明之實施可異於說明書所述者 包含於本申請案範疇。 容，應明瞭本發明之許多改 點是為可能。應瞭解，本發 。此等改良、置換及變異應 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無 49

Claims (1)

1. 200927746 七、申請專利範圍： ^ 一種式（I)乙烯基氮雜環烷化合物，或其異構物、 混合物、對映體、非對映異構物、互變異構物或其醫藥上 可接受之鹽：

   ❹ ❹ 其中： 波/良線代表雙鍵之E幾何狀態； X 為 C-R2 ; Rl 為氫、Cu 烧基、鹵素、_〇R4、-NR4R5 或·sr4 ; R為氫、Cm-烷基、芳基、芳基_Ci6_烷基、雜芳基 雜芳基烷基、雜環基、雜環*_C16烷基、環烷基 多環院基、_〇R6、_Nr6r7、sr6、s〇r6 或·s〇2r6 其中CK6_燒基、環烧基、雜環基 '雜芳基或芳基可經 個或多個，自由下列所組成之群之取代基取代：F、C1 8 R、-OR、_NR R、-CF3、-〇CF3、-CN、-N〇2 、-SR、-S9(0)R、-SO2R8、-0-S02R8、-C(=〇)NR8R9 NHC(=8〇)f、_c(=0)0r8、-〇c(=0)r8、-NHS〇2R8、 SO2NR R > -C(S)NR8R9 ^_NHC(S)R8 ； R3為氫或甲基 R及汉5獨立地為氫或Cl 6_烷基； R6及R7獨立地為氫、Cl·6·烷基、芳基、芳基& 6烷 50 200927746 基、雜芳基、雜芳基-C^-6-烷基、雜環基、雜環基烷基、環 烷基或多環烷基， 其中C!-6·烷基、環烷基、雜環基、雜芳基及芳基可經 一個或多個選自由下列所組成之群之取代基取代·· F、C1 、Br、I、-R、-NR8R9、-CF3、-CN、-N02、-C2R8、-N3 ' -SO2CH3 ' -OR ' -SR ' -C(=0)NR8R9 ' -NR8C(=0)R8 ' -C( = 0)R8、-C(=0)〇R8、-(CH2)q〇R8、_〇c(=〇)R8、_ oc(=o)nr8r9 及-nr8c(=o)or8 ; Ο R8及R9獨立地為氫、Cl_C6烷基或含芳香基物種， 其中含芳香基物種可經一個或多個Ci6_烷基、鹵素或 胺基取代；或 R6與R7或R8與R9與其所連接的原子一起形成三到十 員環； m為1、2、3或4 ;且 η為1、2或3 ; 然而，前題是該化合物不為 (R)-及⑻-3((Ε)如比略垸_3_基乙稀基）_5_(四氣〇比喃-基氧基）11比啶。 2. -種式⑴乙烯基氮雜環院化合物，或其異構物、 混合物、對映體、非對映異構物、互變異構物或其醫藥上 可接受之鹽：

   51 200927746 其中： 波浪線代表雙鍵之可變的幾何狀態(E或Z); X 為 C-R2 ; 尺2 為氫、Cl_6 烷基、_ 素、-OR4、-NH4r5 或 _SR4 ; 氫、c“6•烷基、芳基、芳基_Ci 6•烷基、雜芳基 、、方土 烷基、雜環基、雜環基-Ci·6·烷基、環烷基 、多環烧基、-OR6、_NR6R7、_SR6、_SORSVS02R6，

   其中Ci-6-烷基、環烷基、雜環基、雜芳基或芳基可經 -個或多個，自由下列所組成之群之取代基取代：F、C1 8 、Br、I、_R、_〇R8、.NR«R9、CF3、_〇cf、⑶携2 、-SR、-S9(0)r、_s〇2R8、-〇-so2r8、-c(=0)nr8r5 NHC(=8〇)f ' 'C(=°)0r8 ' -〇C(=〇)R8 > -NHS02R8 . S02NR R、-C(S)NR8R9 及-NHC(S)R8 ; R3為氫或曱基； R4及R5獨立地為氫或Ci 6_烷基； R及R7獨立地為氫、Clw烷基、芳基、芳基_Cw烷 基、雜芳基、雜芳基_Cl_6_烷基、雜環基、雜環基烷基、環 烷基或多環烷基， 其中C!.6·烷基、環烷基、雜環基、雜芳基及芳基可經 一個或多個選自由下列所組成之群之取代基取代：F、C1 、Br、I、-R、_NRSR9、-CF3、_CN、_n〇2、_C2r8、·ν3 、-so2ch3、-OR、_SR、_c(=o)nr8r9、_nr8c(=o)r8、- C(=0)R 、-C(=0)0R8、-(CH2)qOR8、-〇C(=0)R8、- oc(=o)nr8r9 及 _nr8c(=o)or8 ; 52 200927746 R8及R9獨立地為氫、CrC6烷基或含芳香基物種， 其中含芳香基物種可經一個或多個CK0-烷基、鹵素或 胺基取代；或 R6與R7或R8與R9與其所連接的原子—起形成三到十 員環； m為1、2、3或4 ;且 η 為 1、2 或 3，· 然而，前題是該化合物不為 〇 (R)-及（S)-3((E)-2-n比咯烷-3-基乙烯基）_5_(四氫0比喃_4_ 基氧基）吡啶； 3-(2-(1-甲基比洛烧-3-基乙烯基）η比咬； 3-異丙氧基-5-(2-(1-甲基吡咯烷_3-基）乙烯基）吡咬； 3-異丙氧基-5-(2-(吡咯烷-3-基）乙烯基）吡啶； 5-(2-(1-甲基比咯烷-3-基）乙烯基）_3_苯氧基η比啶；或 3-乙氧基-5-(2-(1-甲基吡咯烷_3_基）乙烯基）_3_吡啶。 3. —種式（I)乙烯基氮雜環烷化合物，或其異構物、 © 混合物、對映體、非對映異構物、互變異構物或其醫藥上 可接受之鹽：

   其中： 波浪線代表雙鍵之可變的幾何狀態（E或Z); 53 200927746 X 為 C-R2 ; R1 為氫、Cu 院基、_ 素、-OR4、-NR4R5 或 _SR4 ; R2為氫、C!·6·烷基、芳基、芳基-Ck烷基、雜芳基 、雜芳基<^.6_烷基、雜環基、雜環基_Ci6_烷基、環烷基 、多環烷基、-OR6、-NR6R7、-SR6、-SOR6 或-S02R6， 其中ci-δ-烧基、環烧基、雜環基、雜芳基或芳基可經 一個或多個選自由下列所組成之群之取代基取代：F、ci 、Br、I、-R、_0R8、_NR8R9、_CF3、_〇CF3、CN、ν〇2 ❹ 、-SR、-s(o)R8、_s〇2r8、-〇-so2r8、-C(=0)NRV、_ NHC(=0)R、-C( = 〇)OR8、-〇C(=0)R8、-NHS02R8、- 8 9 8 9 8 S02NR R、-C(S)NR R 及-NHC(S)R ; R3為氫或甲基； R4及R5獨立地為氫或CN6-烷基； R6及r7獨立地為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、 丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、新戊基、異 戍基、第二戊基、第三戊基、己基、苯基、萘基、茚基、 Ο 苯基-C!-6·烷基、萘基-Cw烷基、茚基_Cl.6_烷基、雜芳基 、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、環烷基或多環 烧基， 其中曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第 二丁基、第三丁基、戊基、新戊基、異戊基、第二戊基、 第二戊基、己基、苯基、萘基、茚基、環烧基、雜環基及 雜芳基可經一個或多個選自由下列所組成之群之取代基取 代：F、Cl、Br、I、-R8、_Nr8R9、-eh、_CN、_N〇2、_ 54 200927746 C2R ' -N3 ' -SO2CH3 ' -OR ' -SR ' -C(=0)NR8R9 > NR8C( = 0)R8、-C(=0)R8、-C(=0)〇R8、_(CH2)qOR8、_ OC(=0)R8、-〇C(=0)NR8R9 及-NR8C(=〇)〇R8 ; R8及R9獨立地為氳、Ci-C6烧基或含芳香基物種， 其中含芳香基物種可經一個或多個Cl_6_烷基、鹵素或 胺基取代；或 R6與R7或R8與R9與其所連接的原子一起形成三到十 員環； O m為1、2、3或4;且 η為1、2或3 ; 然而，前題是該化合物不為 (R)-及（S)-3((E)-2-"比咯烷-3-基乙烯基）_5_(四氫η比喃_4_ 基氧基）吡啶； 3-(2-(1-甲基-吡咯烷_3_基乙烯基）吡啶； 3-異丙氧基-5-(2-(1-甲基吡咯烷_3_基）乙烯基）吡啶； ❹ 3_異丙氧基_5_(2-(吡咯烷-3-基）乙烯基）吡啶； 5-(2-(1-甲基-η比咯烷·3_基）乙烯基）_3_苯氧基^比啶；或 3-乙氧基-5-(2-(1-曱基吡咯烷_3_基）乙烯基）_3_吡啶。 4· 種式（I)乙烤基氮雜環烧化合物，或其異構物、 吨合物、對映體、非對映異構物、互變異構物或其醫藥上 可接受之鹽：

   55 200927746 其中： 波浪線代表雙鍵之可變的幾何狀態（E或Z); X 為 C-R2 ; Rl 為氫、Ci-6 烧基、i 素、-OR4、-NR4R5 或-SR4 ; R2 為-OR6 ; R3為氫或甲基； R4及R5獨立地為氫或Ci-6-烷基； Φ R6為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基 、第二丁基、第三丁基、戊基、新戊基、異戊基、第二戊 基、第三戊基、己基、苯基、萘基、茚基、苯基_c16_烷基 、萘基-C!·6·烷基、茚基_Cl 6_烷基、雜芳基、雜芳基_Ci 6_ 炫基、雜環基、雜環基烷基、環烷基或多環烷基， 其中甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第 二丁基、第三丁基、戊基、新戊基、異戊基、第二戊基、 第三戊基、己基、苯基、萘基、茚基、環烷基、雜環基及 Q 雜芳基可經一個或多個選自由下列所組成之群之取代基取 代、ChBr、I、-R8、_NR8R9、_CF3、_CN、_N〇2、_ c2r ' -n3 ' -so2ch3 ' -or8 > _SR8. -c(=〇)nr8r9 ,- NR C(=0)R ^ -C(=〇)R . -C(=〇)〇R8 . -(CH2)q〇R8 ,. 0C(=0)R、-〇C(=〇)NRR9 及 _nr8c(=〇)〇r8; R8及R9獨立地為氫、Ci_C6烷基或含芳香基物種， 其中含芳香基物種，可經_個或多個&•貌基、齒素 或胺基取代；或 r8與R9與其所連接的原子一起形成三到十員環； 56 200927746 m為1、2、3或4 ;且 η為I、2或3 ; 然而’前題是該化合物不為： (R)-及（S)-3((E)-2-»比咯烷-3-基乙烯基）_5-(四氬〇比喃-4-基氧基）°比°定； 基-吡咯烷_3_基乙烯基）吡啶； 3-異丙氧基-5-(2-(1-甲基吡咯烷_3_基）乙烯基比啶； 3-異丙氧基-5-(2-(吡咯烷-3-基）乙烯基）吡啶； 〇 5-(2-(1-甲基-吡咯烷_3_基）乙烯基）_3_苯氧基吡啶；或 3-乙氧基-5-(2-(1-甲基吡咯烷-3_基）乙烯基）_3 •吡啶。 5. 如申請專利範圍第丨-4項之化合物，其中含芳香基 物種為。比啶基、喹啉基、嘧啶基、苯基或苯甲基。 6. 如申請專利範圍第ι_4項之化合物，其中，r1為氫 〇 7·如申請專利範圍第卜4項之化合物，其中，R2為_ OR6 〇 ‘ 〇 8. 如申請專利範圍第1-4項之化合物，其中，11為i。 9. 如申請專利範圍第1-4項之化合物，其中，m為 1〇·如申清專利範圍第1-4項之化合物，其中，R6為雜 環基。 ^ U.如申請專利範圍第2-4項之化合物，其中，雙鍵之 幾何狀態為E。 12· —種化合物，該化合物係選自下列所成組群： 以)-及（S)-2-氣_5_(⑻_2“比嘻烷_3_基乙烯基）〇比啶； 57 200927746 (R)-及（S)-3-環丙基曱氧基-5_((E)-2-吡咯烷-3-基乙烯 基）°比唆； (R)-及（S)-2 -氣_5_((E)-2-六氫β比咬-3_基乙稀基）u比咬； (R)-及（S)-3-環丙基甲氧基-5-((Ε)-2-六氫吡啶-3_基乙 烯基）吡啶；及 2_氯-5_((E)-2-六氫《比咬·4_基乙烯基）比咬， 或其異構物、混合物、對映體、非對映異構物、互變 異構物或醫藥上可接受之鹽。 〇 13. —種醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第ι ι2 項中任-項之化合物及至少一#醫藥上可接受之載體。 14. 如申請專利範圍第13項之醫藥組合物，其進一步 包含另外的活性成分。 * ^15'種下式乙烯基氮雜環烷化合物或其異構物、混 s物、對映體、非對 F對映異構物、互變異構物或醫藥上可接 型障礙之醫-D ；製備治療或預防一或多種神經變性

   其中： 波浪線代表雙 X為C、&2 , <可變的幾何狀態（E或Z); R為氫、c 6 燒基、幽素、-OR4、_NR4R5 或-SR4 ; 58 200927746 Ο R為氫、c^-烷基、芳基、芳基_Ci6烷基雜芳基 雜芳基-c丨·6·烷基、雜環基、雜環基^“·烷基、環烷基 多環烧基、-OR6、-NR6R7、_SR6、_s〇r6 或 _s〇2r6， 其中C!·6·烷基、環烷基、雜環基、雜芳基或芳基可經 個或多個選自由下列所組成之群之取代基取代：F、ci Bm8、-OR8、-nrY、_CF3、_OCF3、_CN、-N〇2 8 8 9 -so2R8 ^ -o-so2R8. -C(=〇)NR8R9NHC”)〆、-C(=0)〇R8、-0C(=0)R8、_Nhs〇2R、_ so2nr R、-C(S)NR8R9 及-NHC(S)R8 ; •SR S(〇)R R3為氫或f基； R4及R5獨立地為氫或Cl_6_烷基； R及R獨立地為氫、Ci0_烧基、芳基、芳基匸16_烧 基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、環 烷基或多環烷基， ❹ 其中C!·6·烷基、環烷基、雜環基、雜芳基及芳基可經 一個或多個選自由下列所組成之群之取代基取代：F、α 、Br、I、-R、_NRSR9、_Cf3、_CN、-N〇2、qrS 吒 、-S02CH3、-〇R8、_SR8、_c(=〇)NR8R9、_NR8c(=〇)R8、_ C( = 0)R ' -C(=〇)〇R8 , -(CH2)qOR8 ^ -0C(=0)R8 ^ - 0C(=0)NRR 及 _NR8C(=〇)〇R8; R8及R9獨立地為氫、Cl-C6烷基或含芳香基物種， 其中含芳香基物種，可經一個或多個Cl6_烷基、鹵素 或胺基取代；或 R6與R7或R8與R9與其所連接的原子一起形成三到十 59 200927746 員環； m為1、2、3或4 ;且 η為1、2或3 ; 然而，前題是該化合物不為 (R)-及（S)_3((E)-2-n比洛烧·3_基乙烯基）_5_(四氫0比喃 基氧基）°比啶； 3-(2-(1-甲基-吡咯烷-3-基乙烯基）吡啶； 3-異丙氧基-5-(2-(1-甲基吡咯烷_3_基）乙烯基）吡啶； Ο 3_異丙氧基-5-(2-(吡咯烷-3-基）乙烯基）吡啶； 5-(2-(1-曱基_n比咯烷_3•基）乙烯基）_3_苯氧基η比啶；或 3-乙氧基-5-(2-(1•曱基吡咯烷_3_基）乙烯基）_3_吡啶。 16. 種下式乙烯基氮雜環烷化合物或其異構物、混 合物、對映體、非對映異構物、互變異構物或醫藥上可接 受之強之用、全 瓜 逮’係用於製備治療或預防發炎型胃腸性障礙 之醫藥品： 其中 波浪

   線代表雙鍵 之可變的幾何狀態（E或Z); K6 烷基、_ 素、-OR4、-NR4R5 或-SR4 ; K6-烷基、芳基、芳基-C 1-6' 烷基、雜芳基 200927746 、雜芳基-c^·6-烷基、雜環基、雜環基_Ci6_烷基、環烷基 、多環烷基、-OR6、-NR6R7、-SR6、-SOR6 或-S02R6， 其中Ci·6·燒基、環烷基、雜環基、雜芳基或芳基可經 一個或多個選自由下列所組成之群之取代基取代：F、C1 、Br、I、-R、_〇r8、_nr8r9、_CF3、_〇C]p3、CN n〇2 、-sr、-s(o)r、_s〇2r8、_〇_s〇2R8、_c(=0)nr8r9、· NHC(=0)R、-C(=〇)〇R8、_〇C(=0)R8、·ΝΗ8〇2Κ8、_ so2nr r、-c(s)nr8r9 及 _nhc(s)r8 ; Ο

   R3為氫或f基； R4及R5獨立地為氫或Ci 6•烷基； R6及R7獨立地為氫、Cl_6_烷基、芳基、芳基_Ci 6_烷 基、雜芳基、雜芳基-Ch6-烷基、雜環基、雜環基烷基、環 烷基或多環烷基， 其中烷基、環烷基、雜環基、雜芳基及芳基可經 R、-NR°r9、_CF3、-CN 一個或多個選自由下列所組成之群之取代基取代：F、C1 〇 ^ Br •C2R ' -N •NO -SO2CH3 ' -OR . _SR > -C(=0)NR8R9 ' -NR8C(=0)R8 x . C(=0)R、8 :C(=0)0R8、-(CH2)q〇R8、-0C(=0)R8、_ 0C(=0)NRR 及 _NR8C(=0)0R8; R及R獨立地為氫、-C：6烧基或含芳香基物種， 其中含芳香基物種，可經一個或多個Ci 6_烷基、鹵素 或胺基取代；或 R6與R7或R8與r9與其所連接的原子一起形成三到十 員環； 200927746 m為1、2、3或4 ;且 η為1、2或3 ; 然而’前題是該化合物不為 (R)-及（S)-3((E)-2-»比咯烷-3-基乙烯基）_5_(四氫〇比喃_4- 基氧基）°比°定； 3-(2-(1-甲基-吡咯烷-3-基乙烯基）吡啶； 3-異丙氧基-5-(2-(1-甲基吡咯烷_3_基）乙烯基）吡啶； 3 -異丙氧基- 5- (2-(11比略烧-3-基）乙稀基）u比唆； © 5-(2J(i-曱基-吡咯烷-3-基）乙烯基）_3_苯氧基吡啶；或 3-乙氧基-5-(2-( 1-甲基D比咯烷_3_基）乙烯基）-3-吼啶。 17. 如申請專利範圍第15或16項之用途，其中，R1 為氫。 18. 如申請專利範圍第15或16項之用途，其中，R2 為-OR6 〇 19. 如申請專利範圍第15或16項之用途，其中，η 為1。 © 20.如申請專利範圍第15或16項之用途，其中，m 為2。 21_如申請專利範圍第15或16項之用途，其中，R6 為雜味基。 22·如申請專利範圍第15或16項之用途’其中，雙 鍵之幾何狀態為E。 23.如申請專利範圍第μ或16項之用途’其中含芳 香基物種為°比啶基、喹啉基、嘧啶基、苯基戒苯甲基。 62 200927746 24. 如申請專利範圍冑15項之用途，其中，該神瘦變 性型障礙係因神經傳導子釋放量不適當、神經傳導子受體 之屬性不適當、神經傳導子與神經傳導子受體間之交2作 用之不適當或其組合所致。 25. 如申請專利範圍第24項之用途’其中，該障礙係 因乙醯膽驗、乡巴胺、正f上腺素、血清素之不^或其組 合所致。 26. 如申請專利範圍第15項之用途，其中，該障礙係 ©由下列所成組群選出者：初老期痴呆（早發性阿兹海默症） :老年痴呆（阿茲海默型痴呆）、與年齡有關或涉及酒精中 毋之過早型健忘（Premature amnesic )及認知障礙、微梗 塞型痴呆及血管性痴呆、AIDS相關型痴呆、科羅伊茨費 特雅各布氏病（Creutzfeld-Jakob disease)、皮克氏病 (Pick’s disease)、帕金生氏症、路易氏體（Lewy b〇dy)痴呆 進行核上麻痺、亨廷頓（Huntingt〇n’s)舞蹈病、遲發性 不自主運動、動作亢進、躁狂、癲癇、注意力不足障礙、 〇 焦慮、閱讀障礙、精神分裂症、抑鬱、強迫觀念及強迫行 為障礙、妥瑞氏（T〇urette，s )症候群、肌萎縮性脊髓側索 硬化、多發性硬化、周邊神經營養、腦或脊椎創傷及藥瘾 〇 27. 如申請專利範圍第15項之用途，其中，該障礙係 選自阿兹海默症、輕度到中度阿茲海默型痴呆、注意力不 足障礙 '注意力不足過動障礙、輕度認知損傷、年齡相關 型"己憶力損傷、精神分裂症以及精神分裂症之認知障礙。 63 ❹ 〇 200927746 28·如申請專利範圍第16項之用途，其中，該發炎性 障礙係由腹渴、孔恩氏（Crohn，s)症、過敏性腸症候群及潰 瘍性結腸炎所成組群選出。 29.如_請專利範圍第15或16項之用途，其中該化 合物係由以下所成組群選出： (R)-及（S)-2-氣-5-((E)-2-»比咯烷-3-基乙烯基）吡啶； (R)-及（S)-3-環丙基甲氧基_5·((ε)_2_吼咯烷_3基乙烯 基）°比咬； (R)-及（S)-2-氣-5-((Ε)-2-六氫》比啶-3-基乙烯基）1>比啶； (R)及（s)_3_環丙基甲氧基_5_((Ε)_2·六氫吡咬基乙 稀基）°比n定；及 6鼠-5-((E)-2-六氫吡啶-4-基乙烯基）吡啶， :其異構物、混合物、對映體、非對映異構物、互變 異構物或醫藥上可接受之鹽。 3:-種製備下式化合物或其異構物、混合物、對映體 :士映異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽的方法

   R3 其中： 波浪線代表雙鍵之可變的幾何狀態（E或z X 為 C-R2 ; R為氣、Cm燒基、鹵素、_〇R4、取4尺5或_狄 64 200927746 R為氫、Cw烷基、芳基、芳基-Cw烷基、雜芳基 、雜芳基-Cb6-烧基、雜環基、雜環基_Ci 6_烷基、環烷基 、多環烧基、-OR6、-NR6R7、-SR6、-SOR6 或-S02R6， 其中C!·6-烷基、環烷基、雜環基、雜芳基或芳基可經 一個或多個選自由下列所組成之群之取代基取代：F、ci 、Br、I、_R、_〇R8、_NR8R9、_CF3、_〇Cf3、CN、n〇2 g 、-SR、-S(0)R、_S02R8、-0-S02R8、-C(=0)NR8R9、_ NHC( = 0)R、-C(=〇)〇R8、-〇c(=〇)R8、-NHS02R8、_ 0 s〇2NR R、-C(S)NR8R9 及-NHC(S)R8 ; R3為氫或甲基； R4及R5獨立地為氫或Cu-烷基； R6及R7獨立地為氫、Ci_6-烷基、芳基、芳基_Cl_6-烷 基、雜芳基、雜芳基-Ci.e-烷基、雜瓖基、雜環基烷基、環 烷基或多環烷基， 其中C^6-烷基、環烷基、雜環基、雜芳基及芳基可經 一個或多個選自由下列所組成之群之取代基取代：F、C1 Ο 、Br、1、-R8、_nr8r9、_cf3、-CN、-no2、-c2r8、-n3 、-S02CH3、_0R、_sr、_C(=0)NRR、_NRC( = 0)R、-C(=0)R 、-C(=〇)〇RS、-(CH2)qOR8、-〇C(=0)R8、- OC( = 0)NR8R9 及 _NR8C(=0)0R8 ; R8及R9獨立地為氫、d-Ce烷基或含芳香基物種， 其中含芳香基物種，可經一個或多個Cl6_烷基、鹵素 或胺基取代；或 R6與R7或R8與R9與其所連接的原子一起形成三到十 65 200927746 員環； m為1、2、3或4;且 η為1、2或3 ; 然而，前題是該化合物不為 (R)-及（S)-3((E)-2-«比咯烷基乙烯基）_5_(四氫d比喃* 基氧基）吼啶； 3-(2-(1-甲基比洛燒-3-基乙婦基）0比咬； 3-異丙氧基-5-(2-(1-甲基吡咯烷_3_基）乙烯基）吡啶； 〇 3-異丙氧基-5-(2-(吡咯烷-3·基）乙烯基）吡啶； 5-(2-(1-甲基比咯烷-3-基）乙烯基）_3_苯氧基〇比啶；曳 3-乙氧基-5-(2-(1-甲基°比咯烷-3-基）乙烯基）_3_π比啶， 該方法包括： a)使下式之醛：

   (其中，m為1、2或3而η為1、2或3)與下式之滕 j-, ™ * 'ί w 錄（phosphorane ylide )反應： PPh3=CH2 生成下式之乙烯基氮雜環烷：

   b)使所得乙烯基氮雜環烷與下式之雜芳基_化物反應 66 200927746

   (式中，X及R1之定義如上，且Y為鹵素），及 c)去除任何殘留之保護基。 八、圖式： 無 ❹

   67 200927746 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 無 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式

   式I