TW200927197A - Film coated preparation - Google Patents

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200927197 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明爲有關膜衣製劑。 【先前技術】 已知醫藥品中具有予以服用者如不快感之臭味之藥劑 ，含有這些之製劑招致服用者之順服性降低，也影響商品 價値。 於習知技術例如糖衣錠雖可遮蔽臭味，但於糖衣錠有 使錠劑大型化而難服用之缺點。又雖知以配合羥丙基甲基 纖維素之膜層來被覆之膜衣錠可遮蔽藥劑之不快臭味（特 開2003-300883號公報），但臭味抑制之效果不充分。 〔專利文獻1〕特開2003-300883號公報 【發明內容】 (發明欲解決之課題） 本發明之目的爲提供可減低藥劑具有之臭味之膜衣製 劑。 (解決課題之手段） 本發明者等爲達成前述目的而致力檢討之結果，驚奇 地發現被覆配合聚乙烯醇或乙烯醇系共聚物之膜層，則可 減低處方之臭味，終於完成本發明。 即本發明提供： (1) —種膜衣製劑，其於處方中含有奧美沙坦酯 (OlmesartanMedoxomil)，而於膜層中含有由聚乙烯醇或乙 烯醇系共聚物選擇之化合物之1種或2種以上。 200927197 (2) —種膜衣製劑，其於處方中含有奥美沙坦酯，而於 膜層中含有由聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、 聚乙烯醇-丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物選擇之化合物之 1種或2種以上。 (3) —種膜衣製劑，其於處方中含有奧美沙坦酯，而於 膜層中含有聚乙烯醇。 (4) —種膜衣製劑，其於處方中含有奧美沙坦酯，而於 膜層中含有聚乙烯醇-丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物。 © (5)如申請專利範圍第1至4項中任一項之膜衣製劑， 其中於膜層中更含有被覆基劑或賦形劑。 (6) 如申請專利範圍第1至5項中任一項之膜衣製劑， 其中於處方中同時含有奧美沙坦酯及他藥劑。 (7) 如申請專利範圍第1至6項中任一項之膜衣製劑， 其中製劑爲錠劑。 (8) 如申請專利範圍第1至7項中任一項之膜衣製劑， 其中膜層對處方重量爲l%(w/w)以上。 ❹ (9) 如申請專利範圍第1至8項中任一項之膜衣製劑， 其中膜層之膜厚爲Ιμιη以上。 (10) 如申請專利範圍第1至9項中任一項之膜衣製劑 ’其中臭味之發生被減低。 (11) 如申請專利範圍第10項之膜衣製劑，其中減低發 生之臭味爲不快臭味》 (12) —種臭味發生之減低方法，其係依申請專利範圍 第1至9項之膜衣製劑。 200927197 (13) —種不快臭發生之減低方法，其係依申請專利範 圍第1至9項之膜衣製劑。 (14) 一種製造方法，其係用以製造使臭味發生減低化 之如申請專利範圍第1至9項之膜衣製劑。 (15) —種製造方法，其係用以製造使不快臭發生減低 化之如申請專利範圍第1至9項之膜衣製劑。 (16) —種聚乙烯醇及/或聚乙烯醇-丙烯酸-甲基丙烯酸 甲酯共聚物之使用，其係用以製造含有奧美沙坦酯之製劑 〇 (17) —種聚乙烯醇及/或聚乙烯醇-丙烯酸-甲基丙烯酸 甲酯共聚物之使用，其係用以製造使含有奧美沙坦酯之臭 味減低化之製劑。 (18) —種含有聚乙烯醇及/或聚乙烯醇-丙烯酸-甲基丙 烯酸甲酯共聚物之被覆劑之使用，其係用以製造使含有奧 美沙坦酯之臭味減低化之製劑。 (發明之效果） 依本發明可提供實質上無不快臭味之商品性優異之膜 衣製劑。 【實施方式】 (實施發明之最佳形態） 於本發明之膜衣製劑中，膜層中含有由聚乙烯醇及乙 烯醇系共聚物選擇之化合物之1種或2種以上。由此可有 效減低藥劑具有之臭味，且可得経時安定之膜衣製劑。至 於如此聚乙烯醇及乙烯醇系共聚物可爲例如聚乙烯醇（曰 200927197 本合成化學公司製Gohsenol、日本醋聚乙烯醇公司製聚乙 烯醇、電化工業公司製電化聚乙烯醇、可樂麗公司製可樂 麗聚乙烯醇等）、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物（BASF公 司製ColicoatIR等）、聚乙烯醇-丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共 聚物（大同化成工業公司製POVACOAT(註冊商標）等），宜 聚乙烯醇。聚乙烯醇爲也可作爲含有聚乙烯醇之被覆基材（ 卡拉控公司製 OPADRY AMB、OPADRY II 85F18422 等）。 本發明中，這些可單獨使用，或2種以上組合使用。 © 膜層中之聚乙烯醇及/或乙烯醇系共聚物之含有量通 常下限爲20%(w/w)以上，宜30°/〇(w/w)以上，更宜40%(w/w) 以上’上限爲 90%(w/w)以下，宜 80%(w/w)以下，更宜 7 0%(w/w)以下。 膜層中必要時可配合其他被覆基劑或賦形劑。被覆基 劑或賦形劑之種類無特限，業者可適宜選擇。如此被覆基 劑或賦形劑可爲例如聚乙烯吡咯啶酮（PVP)、羧甲基纖維素 鈉（CMC-Na)、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素 (HPC)、羥丙基甲基纖維素（HPMC)、糊精、麥芽糖糊精、 乳糖、D -甘露糖醇、聚乙烯醇聚合物、甲基丙烯酸共聚物 、甲基丙烯酸胺烷酯共聚物及丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯 共聚物等。 更必要時，於被覆組成物中含有通常使用量之可塑劑 、賦形劑、滑澤劑、隠蔽劑、著色劑及防腐劑等之一或其 以上之添加劑。 本發明可使用之可塑劑之種類無特限，業者可適宜選 200927197 擇。如此可塑劑可爲例如聚乙二醇6000、丙二醇、聚乙二 醇、聚丙二醇、甘油及山梨糖醇、三乙酸甘油酯、酞酸二 乙酯及檸檬酸三乙酯、十二酸、蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇 、三乙酸甘油酯、乙醯檸檬酸三乙酯、檸檬酸三乙酯、檸 檬酸三丁酯、乙醯檸檬酸三丁酯等。 本發明可使用之賦形劑可爲例如乳糖、甘露糖醇、結 晶纖維素、葡萄糖、麥芽糖糊精等。 本發明可使用之滑澤劑可爲例如滑石、硬脂酸鎂、硬 〇 脂酸鈣、硬脂酸等。 本發明可使用之隠蔽劑可爲例如氧化鈦等。 本發明可使用之著色劑可爲例如氧化鈦、氧化鐵、三 氧化二鐵、黄色三氧化二鐵、黄色5號鋁媒色、滑石等。 本發明可使用之防腐劑可爲例如對羥苯甲酸酯等。 本發明中，膜衣製劑所含有效成分只要爲具有臭味之 藥物，則不受其構造、程度等限定，例如奧美沙坦酯、2-胺基-5-異丁基-4-{2-[5-(N，N，·雙（（S)-l-乙氧羰基）乙基）膦 ❹ 醯胺基]呋喃基}噻唑、（5R，6S)-6-[(R)-l-羥乙基]-2-[(R)-2-四氫呋喃基]配念-3-羧酸（5-甲基-2-氧-1,3-二噚茂烷-4-基） 甲酯、2-乙氧基-1-{[2’·（5-氧-4,5-二氫-1，2,4-噚二唑-3-基） 聯苯-4-基]甲基}-1Η-苯并咪唑-7-羧酸（5-甲基-2-氧-1，3-二 噚茂-4-基）甲酯或其鹽（以下有時稱「阿吉美沙坦酯」）、2-乙氧基-1-{[2·-(5-氧-2,5-二氫-l,2,4-Pf二唑-3-基）聯苯-4-基]甲基}-lH-苯并咪唑-7-羧酸（5-甲基-2-氧-l,3-二Bf茂-4-基）甲酯或其鹽（以下有時稱「阿吉美沙坦卡酯」）、2-環丙 200927197 基-1-{[2·-(5-氧-4,5-二氫-1，2,4-噚二唑-3-基）聯苯-4-基]甲 基}-111-苯并咪唑-7-羧酸（5-甲基-2-氧-1,3-二噚茂-4-基）甲 酯或其鹽、2-環丙基- l-{[2'-(5-氧-2,5-二氫-1，2,4-Df 二唑- 3-基）聯苯-4-基]甲基}-1Η-苯并咪唑-7-羧酸（5 -甲基-2-氧 -1，3-二噚茂-4-基）甲酯或其鹽等。宜奧美沙坦酯、2·胺基- 5-異丁基-4-{2-[5-(N,N’-雙（（S)-l-乙氧羰基）乙基）膦醯胺基] 呋喃基}噻唑或（5R，6S)-6-[(R)-l-羥乙基]-2-[(R)-2-四氫呋 喃基]配念-3-羧酸（5-甲基-2-氧-1,3-二噚茂烷-4-基）甲酯、 〇 特宜奧美沙坦酯。又奧美沙坦酯爲對高血壓症或高血壓症 由來之疾病（更具體而言，髙血壓症、心臓疾病[狹心症、 心肌梗塞、心律不整、尤、衰竭或心肥大]、腎臓疾病[糖尿 病性腎症、腎小球腎炎或腎硬化症]或腦血管性疾病[腦梗 塞或腦出血])之預防或治療有效，可依專利第2082519號 公報（美國專利第5,616,5 99號公報）等記載之方法容易製造 。2-胺基-5-異丁基-4-{2-[5-(14，：^-雙（（8)-1-乙氧羰基）乙基） 膦醯胺基]呋喃基}噻唑對糖尿病、高血糖症、耐糖能不全 ¥ 、肥胖症、糖尿病合倂症等之預防或治療有效（宜糖尿病之 預防或治療），可依國際公開第2001/047935號小冊等記載 之方法容易製造。又（5R，6S)-6-[(R)-l·羥乙基]-2-[(R)-2-四 氫呋喃基]配念-3-羧酸（5-甲基-2-氧-1，3-二噚茂烷-4-基）甲 酯爲作爲抗菌劑期待之配念化合物，可依國際公開第 199 2/0 03442號小冊等記載之方法容易製造。更阿吉美沙坦 酯、阿吉美沙坦卡酯、2-環丙基-1-{[2匕（5-氧-4,5-二氫 -1，2,4-曙二唑-3-基）聯苯-4-基]甲基}·1Η-苯并咪唑-7-羧酸 -10- 200927197 (5-甲基-2-氧-1，3-二噚茂-4-基）甲酯或其鹽及2-環丙基 卜{[2’-(5-氧- 2,5-二氫-1，2,4-噚二唑-3-基）聯苯-4-基]甲基 }-1Η-苯并咪唑-7-羧酸（5-甲基-2-氧-1,3-二噚茂-4-基）甲酯 或其鹽有望作爲高血壓症等之治療藥，可依國際公開第 2005/080384號小冊或國際公開第200 6/107062號小冊等開 示之方法或仿其方法等製造》 又本發明中膜衣製劑必要時可含有其他有效成分。該 有效成分可爲例如三氯噻地（Trichloromethiazide)、氫氣噻 ❹ 地（Hydrochlorothiazide)、节氫氯噻地（Benzylhydrochloro thiazide)等利尿劑；阿折地平（Azelnidipine)、阿母羅地平 (Amlodipine)、配尼地平（Benidipine)、尼妥連地平 (Nitrendipine)、馬尼地平（Manidipine)、尼卡地平 (Nicardipine)、尼飛地平（Nifedipine)、西尼地平 (Cilnidipine)、依福地平（Efonidipine)、巴尼地平 (Barnidipine)、非洛地平（Felodipine)等釣拮抗劑；匹歐克 力達宗（Pioglitazone)、羅吉克力達宗（Rosiglitazone)、利 ❹ 博克力達宗（Rivoglitazone)、MCC-5 5 5、NN-2344、 BMS-29858 5、AZ-242、LY-519818 ' TAK-559 等胰島素抵 抗性改善劑；普拉巴史達汀（Pravastatin)、辛巴史達汀 (Simvastatin)、阿多巴史達汀（Atorvastatin)、羅斯巴史達 汀（Rosuvastatin)、雪利巴史達汀（Cerivastatin)、必達巴史 達汀（Pitavastatin)、弗路巴史達汀（Fluvastatin)等 HMG-CoA 還原酵素抑制劑；SMP-797、巴苦地密別 (Pactimibe)等ACAT抑制劑等，但不受這些限定。這些有 200927197 效成分之量無特限，只要爲通常製劑之使用量即可。 本發明中膜衣製劑可爲例如錠劑、膠囊劑、散劑、細 粒劑、顆粒劑、舌片劑等，宜錠劑。 本發明中膜衣製劑之製造方法可用Powder Technology and Pharmaceutical Processes (D· Chulia 等，Elsevier Science Pub Co(December 1，1993))等刊物記載之一般方法來製造， 無特別限制。 於本法調製之膜衣製劑可令聚乙烯醇及/或乙烯醇系 〇 共聚物作爲被覆基劑含有之膜衣液噴霧於錠劑、原藥等待 被覆之對象物而得。該待被覆之對象物可依所望而次被覆 。該膜被覆液可令聚乙烯醇及/或乙烯醇系共聚物，及依所 望而配合之上述添加劑於水中懸浮、溶解而得。膜衣液之 噴霧可用市售之膜衣機等公知之方法施行。這些之製造條 件可採用通常之膜衣製劑之製造中之條件。 膜衣之量只要爲使藥劑具有之臭味有效減低之量則無 特限，通常下限爲對處方重量爲l%(w/w)以上，宜3%(w/w) 〇 以上，更宜6%(w/w)以上、上限爲對處方重量爲50%(w/w) 以下，宜20%(w/w)以下，更宜l〇%(w/w)以下。 膜層之膜厚只要爲使藥劑具有之臭味有效減低之厚度 則無特限，通常下限爲Ιμηι以上’宜5μηι以上，更宜ΙΟμπι 以上，特宜20μιη以上，上限爲1 〇〇〇μιη以下’宜500μιη以 下，更宜200μιη以下，特宜1〇〇μιη以下。 膜層之膜厚可以超深度彩色3D形狀測定顯微鏡 VK-9500(KEYENCE 公司）測定。 200927197 如此所得本發明之膜衣製劑可與通常之製劑同樣投與 【實施例】 以下由實施例等更詳細說明本發明，但本發明不受此 限定。 (實施例1 ) 令奧美沙坦酯1200g、結晶纖維素600g、乳糖3996g 、低取代度羥丙基纖維素1200g、羥丙基纖維素150g於高 速攪拌造粒機（VG-50、Powr ex)混合後，於造粒機内添加精 製水3500g來造粒，以流動層乾燥機（GPCG-15、Powrex) 來乾燥。乾燥之顆粒用整粒機（KomirQC-194、Powrex)來整 粒後，添加硬脂酸鎂54g，於混合機（V型混合機、德壽工 作所）混合，得打錠用顆粒。將此打錠用顆粒用直徑7mm 之臼，曲率半徑8mm之R杵，製錠成1錠爲質量120mg 而得裸錠。 於所得錠劑l，〇〇〇g，將含有聚乙烯醇之被覆基材 OPADRY II 85F18422等（卡拉控公司製）對素錠重量被覆約 3%(w/w)(使用被覆機（HicoaterHCT-30、弗氏產業）），得膜 衣錠（A)。 (比較例1) 於實施例1所得錠劑l，000g，使用令羥丙基甲基繊維 素2910、氧化鈦、滑石、聚乙二醇懸浮於精製水之被覆液 ’以被覆機（111(：〇^6〇對素錠重量被覆約3%卜~)，得膜衣 錠（B) 〇 -13- 200927197 (試驗例1) 於玻璃瓶投入實施例丨製造之裸錠及膜衣錠（A)、比較 例1製造之膜衣錠（B)各1錠，於室溫保存1週。開啓此玻 璃瓶’由被驗者9人依如下評價基準實施臭味之官能試驗 。結果如表1。 (官能評價基準） <評點 > <内容> 〇 : 無臭 ❹ 1 :稍臭 2 ： 臭 3 : 甚臭

(表1)錠劑之臭味評價 被驗者 3層錠（素錠） 膜衣錠 膜衣錠（A) A 3 1 1 B 3 2 0 C 3 3 1 D 3 2 1 E 3 2 2 F 3 3 2 G 3 2 2 Η 3 3 3 I 3 2 1 合計 27 20 13 平均 3.0 2.2 1.4 200927197 (產業上之利用可能性） 依本發明可得實質上無不快臭味之商品性優異之膜衣 製劑。 【圖式簡單說明】 ίκ 。 _ 【主要元件符號說明】 〇

Claims (1)

1. 200927197 十、申請專利範圍： 1_—種膜衣製劑，其於處方中含有奧美沙坦酯（Olmesartan Medoxomu)，而於膜層中含有由聚乙烯醇及乙烯醇系共 聚物選擇之化合物之1種或2種以上。 2.—種膜衣製劑，其於處方中含有奧美沙坦酯，而於膜層 中含有由聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、聚 乙烯醇·丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物選擇之化合物之 1種或2種以上。 ® 3· 一種膜衣製劑，其於處方中含有奧美沙坦酯，而於膜層 中含有聚乙烯醇。 4. 一種膜衣製劑，其於處方中含有奧美沙坦酯，而於膜層 中含有聚乙烯醇-丙烯酸·甲基丙烯酸甲酯共聚物。 5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之膜衣製劑，其中 於膜層中更含有被覆基劑或賦形劑。 6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之膜衣製劑，其中 於處方中同時含有奧美沙坦酯及；a他藥劑。 〇 7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之膜衣製劑，其中 製劑爲錠劑。 8. 如申請專利範圍第1至7項中任—項之膜衣製劑，其中 膜層對處方重量爲l%(w/w)以上。 9_如申請專利範圍第1至8項中任一項之膜衣製劑，其中 膜層之膜厚爲1 以上。 10.如申請專利範圍第1至9項中任一項之膜衣製劑，其中 臭味之發生被減低。 -16 - 200927197 11. 如申請專利範圍第10項之膜衣製劑，其中減低發生之臭 味爲不快臭味。 12. —種臭味發生之減低方法，其係依申請專利範圍第1至9 項之膜衣製劑。 13. —種不快臭發生之減低方法，其係依申請專利範圍第1 至9項之膜衣製劑。 14. 一種製造方法，其係用以製造使臭味發生減低化之如申 請專利範圍第1至9項之膜衣製劑。 〇 15.—種製造方法，其係用以製造使不快臭發生減低化之如 申請專利範圍第1至9項之膜衣製劑。 16· —種聚乙烯醇及/或聚乙烯醇·丙烯酸·甲基丙烯酸甲酯共 聚物之使用，其係用以製造含有奧美沙坦酯之製劑。 17· —種聚乙烯醇及/或聚乙烯醇-丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共 聚物之使用，其係用以製造使含有奧美沙坦酯之臭味減 低化之製劑。 18.—種含有聚乙烯醇及/或聚乙烯醇-丙烯酸-甲基丙烯酸甲 ❹ 酯共聚物之被覆劑之使用，其係用以製造使含有奧美沙 坦酯之臭味減低化之製劑。 200927197 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無0 〇 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：