TW200927133A - Novel 6-pyrimidinyl-pyrimid-2-one derivative - Google Patents

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200927133 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明有關可作爲藥劑的活性成份之化合物，該藥劑 係用以預防及/或治療主要因r蛋白質激酶1( TPK1 ’亦 稱GSK3冷糖原合成酶激酶3召）之異常活性所致的疾病 ，諸如神經退化性疾病（例如阿茲海默症（Alzheimer disease) ) ° 【先前技術】 阿茲海默症係爲進行性老年癡呆症，其中觀察到因爲 神經細胞退化及神經細胞數量減少所致之明顯大腦皮質萎 縮。在病理上，於腦中觀察到許多老年斑及神經原纖維纏 結。患者數目隨著老年人口之增加而增多，此疾病造成嚴 重之社會問題。雖已提出各式各樣之理論，但尙無法說明 病因。期望早期鑑別病因。 〇 已知阿茲海默症之兩種特徵病理變化出現之程度與智 能障礙程度關係密切。因此，硏究人員自1 9 80年代早期 即經由兩病理變化之組份的分子層級硏究來追尋病因。老 年斑係於胞外累積，yS類澱粉蛋白質被解釋爲其主要組份 (說明書下文縮寫爲"A/3 ” ： Biochem. Biophys. Res. Commun·, 1 20, 88 5 ( 1 9 84 ) ； EMBO J., 4，2757 ( 1985) ;Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82, 4245 ( 1 98 5 ))。另一 病理變化，即神經原纖維纏結，稱爲成對螺旋狀纖維（說 明書以下縮寫爲"PHF")之雙螺旋絲狀物質於細胞內累積 200927133 ，已揭露r蛋白質（一種專屬於腦與微管有關之蛋白質） 爲其主要組份（Proc. Natl. Acad. Sci. USA，85，4506 ( 1 98 8 ) ； Neuron, 1, 827 ( 1 9 88 ))。 此外，基於遺傳學硏究，已發現早老蛋白1及2爲家 族性阿茲海默症之致病基因（Nature，3 75，754 ( 1 995 ); Science, 269，973 ( 1 995 ) ； Nature. 3 76，775 ( 1 995 )) ，且已揭示早老蛋白1及2之突變的存在促進AyS之分泌 ( Neuron, 17，1 0 0 5 ( 1 9 9 6 ) ； Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94，2 02 5(1997))。由此等結果，認爲在阿茲海默症中 ，因爲特定理由而異常地累積並附聚，加上PHF之形 成，造成神經細胞死亡。亦預期穀胺酸之胞外流出及因應 該流出之榖胺酸受體活化可能爲缺血性腦血管病變所致之 神經細胞死亡早期的重要因素。 已記載刺激AMP A受體（穀胺酸受體中之一）之紅藻 胺酸治療增加作爲A/3之前驅物的澱粉狀蛋白先驅蛋白質 φ (說明書下文縮寫爲"APP")之 mRNA ( Society for Neuroscience Abstracts, 17, 1445 ( 1991 ))，亦促進 APP 之代謝(The Journal of Neuroscience, 10，2400 ( 1990) )。因此，強烈暗示A0之累積涉及因缺血性腦血管病症 所致之細胞死亡。觀察到A yS之異常累積及附聚的其他疾 病包括例如唐氏症（Down syndrome)、因孤立腦部澱粉 狀蛋白血管病變所致之腦出血、路易體疾病（Lewy body disease)及諸如此類者。此外，顯示因PHF累積所致之 神經原纖維纏結的疾病之實例包括進行性核上神經麻痺、 -6- 200927133 亞急性硬化腦炎帕金森氏症、腦炎後帕金森氏症、拳擊手 腦炎、關島複合型巴金森失智症、路易體疾病及諸如此類 者。 r蛋白質通常由一群於SDS-聚丙烯醯胺凝膠電泳之 上形成分子量48至65 kD A的數個譜帶之相關蛋白質組成 ，促進微管之形成。已證實患有阿茲海默症之腦中PHF內 所含的r蛋白質，與一般τ蛋白質比較，係爲異常磷酸化 (J. Biochem·, 99, 1807 ( 1986) ； Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 8 3, 49 1 3 ( 1 9 86 ))。已單離催化該異常磷酸化之酶 。該蛋白質係稱爲r蛋白質激酶1(說明書下文縮寫爲 "TPK1”），且已說明其物化性質（J. Biol. Chem·, 267, 1 0 897 ( 1 992 ))。而且，自基於TPK1之部分胺基酸序列 的大鼠大腦皮質cDNA庫選殖出大鼠TPK1之cDNA，決 定其核苷酸序列並推算胺基酸序列。結果，顯示大鼠 TPK1之主要結構係對應於稱爲大鼠GSK-3；S之酶（糖原 合成酶激酶 3yS，FEBS Lett·, 3 25，1 67 ( 1 993 ))。 已記載老年斑之主要組份 Α Θ係爲神經毒性的（ Science，250, 279(1990))。雖已針對 A/3爲何造成細 胞死亡之原因提出各種理論，然而，尙未建立任何可靠之 理論。Takashima等人觀察以Α；(3處理胎鼠海馬初代培養 系統所致之細胞死亡，隨之發現ΤΡΚ 1活性因爲Α石處理 而增加，而由所致之細胞死亡則由TPK1之反義所抑 制（Proc· Natl. Acad. Sci. USA，90，7789 ( 1993); EP616032)。 200927133 由前文所述可知，抑制ΤΡΚ 1活性之化合物可能於阿 茲海默症中壓抑A 之神經毒性及P H F之形成，且抑制神 經細胞死亡，藉以中止或延遲疾病之進行。化合物亦可藉 由抑制A yS之神經毒性來作爲用以治療缺血性腦血管病症 、唐氏症、腦部澱粉狀蛋白血管病變、因路易體疾病所致 之腦出血及諸如此類者的藥劑。此外，化合物可作爲用以 治療以下疾病之藥劑：神經退化性疾病諸如進行性核上神 @ 經麻痒、亞急性硬化腦炎帕金森氏症、腦炎後帕金森氏症 、拳擊手腦炎、關島複合型巴金森失智症、路易體疾病、 匹克氏症（Pick’s disease)、皮質基底核退化及額顳癡呆 症、血管性癡呆症、創傷性損傷、腦及脊髓創傷、周邊神 經病變、視網膜病變及青光眼，以及其他疾病，諸如非胰 島素依賴型糖尿病、肥胖症、躁鬱症、精神分裂症、禿髮 、乳癌、非小細胞肺癌、甲狀腺癌、T或B細胞白血病及 數種由病毒誘發之腫瘤。 ❹ 人類TPK1抑制劑亦可抑制pfGSK3，在惡性瘡原蟲（ /a/cz>arww)中發現此酶之異物種同源基因， 結果發現其可用於治療瘡疾（Biochimica et Biophysica Acta 1 697, 1 8 1 - 1 96, 2004 ) ° 近來，人類遺傳學及動物硏究兩者皆指出Wnt/LPR5 路徑作爲骨質計量之主要調節劑的角色。TPK 1之抑制導 致標準Wnt訊息傳導的必然活化。因爲骨質減低之病症中 涉及Wnt訊息傳導缺陷，故ΤΡΚ 1抑制劑亦可用於治療骨 質減少病症、與骨骼有關之病變、骨質疏鬆症。 -8- 200927133 根據最近之數據，TPK1抑制劑可用於治療或預防尋 常型天飽瘡。 近來硏究顯示T P K 1抑制劑治療改善嗜中性球及巨核 細胞復原。因此，TPK1抑制劑可用於治療由癌症化療所 引發之嗜中性球減少症。 已知某些6-嘧啶基-嘧啶-2-酮衍生物具有作爲TPK1 抑制劑之活性（W003/027080 )，然而，已驚異地發現式 φ ( I )化合物表現出更佳之活體內活性，而不抑制細胞色 素P45 0 2D6 : CYP 2D6。此點對於該化合物之發展性有巨 幅貢獻。 此外’通常作爲藥劑之化合物係針對與其他藥物組合 投藥來進行硏究。此點隨著最近醫藥治療之多元化及人口 老化而增加。爲了避免藥物-藥物相互作用，希望（例如 )其中一種所投予化合物不會抑制細胞色素P450酶，諸 如細胞色素P4 50 2D6。此點可能導致與藥物組合有關之無 Φ 法預期的副作用。 W003/027080之已知化合物，的活體外活性彼此相當 ’因此預期所有此等化合物皆會具有類似之效能。令人驚 異的是發現W003/027080中大體涵蓋但未被具體例示之 化合物顯著地不同於其他已揭示之化合物。 【發明內容】 本發明之目的係提供一種化合物，其可作爲用以預防 及/或治療諸如諸如阿茲海默症之疾病的藥劑之活性成份 200927133 ，可改良活體內活性而不抑制細胞色素2 D 6。詳言之，本 發明的目的係提供一種新穎化合物，其係藉由抑制TPK 1 活性以壓抑A 0之神經毒性及PHF之形成且藉由抑制神經 細胞之死亡，且同時改善活體內活性而不抑制CYP 2D6， 而用作爲根本的預防及/或治療神經退化性疾病諸如阿茲 海默症之藥劑的活性成份。 令人驚異地發現下式（I)所示之新穎化合物具有所 需活性且可作爲用以預防及/或治療前述疾病的藥劑之活 性成份。基於此等發現而完成本發明。 本發明因此提供； 1. 一種式（I)所示之化合物或其醫藥上可接受之鹽：

2. —種藥劑，其包含選自前述第1項之式（I)所示的 化合物及其醫藥上可接受之鹽的物質作爲活性成份。 3. —種τ蛋白質激酶1抑制劑，其包含選自前述第1 項之式（I)所示的化合物及其醫藥上可接受之鹽的物質 作爲活性成份。 4. 如前述第2項之藥劑，其係用以預防及/或治療因r 蛋白質激酶1活性過高所致之疾病。 5 ·如前述第2項之藥劑，其係用以預防及/或治療神經 -10- 200927133 退化性疾病。 6. 如前述第5項之藥劑，其中該疾病係選自阿茲海默 症、缺血性腦血管病變、唐氏症、因腦部澱粉狀蛋白血管 病變所致之腦出血 '進行性核上神經麻痺、亞急性硬化腦 炎帕金森氏症、腦炎後帕金森氏症、拳擊手腦炎、關島複 合型巴金森失智症、路易體疾病、匹克氏症、皮質基底核 退化、額顳癡呆症、血管性癡呆症 '創傷性損傷、腦及脊 髓創傷、周邊神經病變、視網膜病變及青光眼。 7. 如前述第2項之藥劑，其係用以預防及/或治療選自 以下之疾病：非胰島素依賴型糖尿病、肥胖症、躁鬱症、 精神分裂症、禿髮、乳癌、非小細胞肺癌 '甲狀腺癌、T 或B細胞白血病、骨質疏鬆症、瘧疾、由癌症化療所引發 之嗜中性球減少症及病毒誘發之腫瘤。 先前硏究顯示GSK3活性降低長期增益現象，一種記 憶鞏固之電氣生理關連，暗示此酶之抑制劑可具有增強認 知活性。發現化合物之增強認知效果可應用於治療以下疾 病特有之記憶缺失：阿茲海默氏症、帕金森症、與年齡有 關之記憶力減退、輕度認知減退、腦創傷、精神分裂症及 其他觀察到此種缺失之病症。 本發明係有關式（I )，其係用以形成具有以下疾病 特有之認知及記憶缺失特徵的疾病：阿茲海默氏症、帕金 森氏症、與年齡有關之記憶力減退、輕度認知減退、腦創 傷、精神分裂症及其他觀察到該此缺失之病症。 -11 - 200927133 進行本發明之最佳模式 除非另有陳述，否則以下定義係用以說明且定義用以 描述本發明之各種術語的意義及範圍。 前述式（I)所示化合物之醫藥上可接受之鹽可包括 與無機酸（諸如鹽酸、氫溴酸及諸如此類者）之鹽及與有 機酸（諸如乙酸、丙酸、酒石酸、反丁烯二酸、順丁烯二 酸、蘋果酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸及諸如此類 @ 者）之鹽。 除前述式（I)所示化合物之外，其醫藥上可接受之 鹽、其溶劑合物及水合物亦涵蓋於本發明範圍內。 本發明化合物於活體內對TPK1具有抑制活性。因此 ’其可抑制神經退化性疾病諸如阿茲海默症患者之TPK 1 活性，以壓抑A /3之神經毒性及PHF之形成，並抑制神經 細胞死亡。 是故’本發明化合物可作爲根本地預防及/或治療阿 〇 茲海默症之藥劑的活性成份。此外，本發明化合物亦可作 爲用以預防及/或治療以下疾病之藥劑的活性成份：缺血 性腦血管病變、唐氏症、因孤立腦部澱粉狀蛋白血管病變 所致之腦出血、進行性核上神經麻痺、亞急性硬化性泛腦 炎、腦炎後帕金森氏症、拳擊手腦炎、關島複合型巴金森 失智症、路易體疾病、匹克氏症、皮質基底核退化額顳癡 呆症、血管性癡呆症、創傷性損傷、腦及脊髓創傷、周邊 神經病變、視網膜病變及青光眼、非胰島素依賴型糖尿病 、肥胖症、躁鬱症、精神分裂症、禿髮、乳癌、非小細胞 -12- 200927133 肺癌、甲狀腺癌、τ或B細胞白血病及數種由病毒誘發之 腫瘤、骨質疏鬆症、瘧疾、由癌症化療所引發之嗜中性球 減少症及具有以下疾病特有之認知及記憶缺失特徵的疾病 :阿茲海默氏症、帕金森氏症、與年齡有關之記憶力減退 、輕度認知減退、腦創傷、精神分裂症及其他觀察到該種 缺失之病症。 本發明化合物亦對CYP2D6具有低抑制活性，對於待 0 組合使用之藥劑的代謝影響較低。因此，即使該藥劑與其 他藥劑組合使用，亦幾乎不會產生藥劑-藥劑間之交互作 用。 此外，本發明化合物無明顯毒性，因此適用於藥劑。 作爲本發明藥劑之活性成份，可使用前述式（I )所 示之物質及其醫藥上可接受之鹽及其溶劑合物及其水合物 。該物質本身可投藥作爲本發明藥劑，然而，期望以包含 前述物質作爲活性成份及一或多種醫藥添加劑之醫藥組成 G 物形式投予該藥劑。可組合使用二或多種前述物質以作爲 本發明藥劑之活性成份。 醫藥組成物之類型不特別限制，組成物可以用於經口 或非經腸投藥之任何調和物形式提供。例如，醫藥組成物 可調配成例如用以經口投藥之醫藥組成物形式，諸如顆粒 、粉末、硬質膠囊、軟質膠囊、糖漿、乳液、懸浮液、溶 液及諸如此類者’或用於非經腸投藥之醫藥組成物形式， 諸如靜脈內、肌內或皮下投藥之注射、滴入輸液、經皮製 劑、經黏膜製劑、鼻滴劑、吸入劑、栓劑及諸如此類者。 -13- 200927133 本發明藥劑之投藥劑量及頻率不特別限制，可視情況 適當地選擇，諸如預防及/或治療的目的、疾病類型、患 者體重或年齡、疾病嚴重性及諸如此類者。通常，經口投 藥至成人之曰劑量可爲0.01至1，〇〇〇毫克（活性成份重量 )’且該劑量可每日投藥一次或以分次部分投藥多次，或 數曰投藥一次。當該藥劑以注射形式使用時，投藥可較佳 地於對成人每日0.001至3000毫克（活性成份重量）之 @ 劑量下連續或斷續地進行。 【實施方式】 參照實施例更詳細說明本發明。然而，本發明範圍不 受限於以下實施例。 本發明化合物之製備 實施例 1 : 3-甲基-2- ( ( 2S) -2- ( 4- ( 3-甲基-1，2,4- 〇 噁二唑-5-基）苯基）嗎啉基）-6-(嘧啶-4-基）嘧啶-4 ( 3H)-酮 藉由2-氯-1-甲基-1Η-[4,4·]聯嘧啶基-6-酮（中間物1 )及對應之胺（中間物19)於鹼存在下縮合而製備本發明 化合物。 本發明化合物之一般合成流程圖如下。 -14- 200927133 流程圖1 :中間物1之合成流程圖 ❹ ❹ Λοοοη— Λ -► Η 中間物2

OEt Η 中間物3 COOEt

Cl Λ - ClUoOEt 中間物4

COOEt 中間物5 cr

Me 中間物6 中間物7 流程圖2 :本發明化合物之合成流程圖 中間物1

Br〆 Ο .Br 中間物8 XWph 中間物12 OH 中間物9 、Br 中間物13

Ph Γχχ - ο 中間物10 OH Κ Ph 中間物11

NBoc 中間物15 H02C>^\ ^V"NBoc rXV^HHC, 中間物14 ο h2n; <Ληι 中間物17 ,NBoc Ο^1

中間物16

步驟1 -1 :血嘧啶酸乙酯（中間物3 ) 將血嘧啶酸單水合物（中間物2，5 3 · 1 9克，0.3 0 6毫 莫耳）添加至1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一烷-7-烯（46.51 -15- 200927133 克，0.306毫莫耳）於二甲基甲醯胺（85毫升）中之溶液 中。溶液攪拌5分鐘後，將乙基碘（57.14克，0.366毫莫 耳）添加至溶液，混合物於60 °C加熱5小時。將水（1000 毫升）添加至混合物，過濾收集形成之沉澱物，以水洗滌 ，乾燥，產生血嘧啶酸乙酯（中間物3，49.25克，88%) 〇 !H NMR ( DMSO-de ) δ ： 1.29( 3Η, dt, J=1 .5, 6.9 Hz φ ) , 4.31 ( 2H, dq, J=1.2, 7.2 Hz) , 6.04 ( 1H, d, J=1.2 Hz )，1 1. 1 1 ( 1H，s ) , 11.37 ( 1H, s )

MS ： [M + H]+=185 熔點：2 0 5.5 ° C 步驟1-2:2,6-二氯嘧啶_4_甲酸乙酯（中間物4) 將N，N -二乙基苯胺（60毫升，0.377毫莫耳）添加至 血嘧啶酸乙酯（中間物3，97.70克，0.531毫莫耳）及磷 〇 醯氯（120毫升，i·31莫耳）之混合物中，且使混合物回 流70分鐘。將溶液倒入冰水中，過濾收集形成之固體且 以水洗滌。此固體溶於乙酸乙酯中，溶液經矽膠過濾。濾 液以硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。所得之殘留物藉短矽膠 管柱層析純化（溶離劑；己院/乙酸乙醋=2/1)，產生2,6-一氯啼陡-4-甲酸乙醋（中間物4，99.94克，85%)。 lH NMR ( CDC13 ) δ ： 1.45 ( 3Η, t, J = 7.3 Hz ) , 4.5 1 (3H, q, J = 7.1 Hz) , 7.97 ( l H, s ) MS ： [M + H] + = 221 -16- 200927133 熔點：3 1 . 6 ° C 步驟1-3 :嘧啶-4-甲酸乙酯（中間物5 ) 將三乙基胺（ 48.03克’ 0.475毫莫耳）添加至2,6-二 氯嘧啶-4-甲酸乙酯（中間物4，38.60克，0.175毫莫耳） 於四氫呋喃（700毫升）中之溶液中。在溶液中添加鈀-碳 (5 % )，於氫氛圍下攪拌6小時。濾除反應系統中之固體 ，濾液於減壓下濃縮。所得之殘留物藉矽膠管柱層析純化 ，產生嘧啶-4-甲酸乙酯（中間物5, 23.06克，87%)。 】H NMR ( CDC13) 5 : 1.46 ( 3H, t，J = 7.1 Hz)，4.52 (2H, q, J-7.1 Hz) , 8.03 ( 1H, dd, J=1 .7, 5.0 Hz ) , 9.00 (1H, d, J = 5.0 Hz) , 9.42 ( 1H, d, J=1.4 Hz )

MS : [M + H] + =153 熔點：3 6.8 ° C 〇 步驟1-4 : 3-酮基-3-(嘧啶-4-基）丙酸乙酯（中間物 6 ) 將乙醇（16.18克，0.351莫耳）於二乙醚（15毫升 )中之溶液添加至氫化鈉（13.71克’ 0.343莫耳，於石蠟 中60%，以己烷洗除石蠟）於二乙醚（100毫升）中之溶 液中。混合物攪拌3 0分鐘後，於減壓下蒸發溶劑，將甲 苯（100毫升）添加至殘留物。在溶液中添加嘧啶-4-甲酸 乙酯（中間物5，30.86克’ 0.203莫耳）及乙酸乙酯（ 30.48克，0.346莫耳）於甲苯（100毫升）中之溶液，且 -17- 200927133 混合物於8 0 °C加熱3小時。混合物添加鹽酸且隨之添加碳 酸氫鈉以調至pH 4。溶液分溶於水及乙酸乙酯之間。有機 層以鹽水洗滌且以硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑，產生 3-酮基-3-(嘧啶-4-基）丙酸乙酯（中間物6，36.10克， 92% ) 〇 !H NMR ( CDC13 ) δ 1 .35 ( 3Η, t, J = 6.9 Hz ), 4.31 ( 2H, q, J-7.2 Hz) , 6.47 ( 1H, s) , 7.84 ( 1H, dd, J=1.5, 5.4 Hz) , 8.89 ( 1H, d, J = 5.1 Hz) , 9.24 ( 1H, d, J=1.2 Hz ) , 12.22 ( 1 H, s )

MS ： [M + H]+=195 熔點：5 2.3。C 步驟 1-5 : 2-锍基-1-甲基-1Η-[4,4·]聯嘧啶基-6-酮（ 中間物7 ) 3-酮基-3-(嘧啶-4-基）丙酸乙酯（中間物6’ 36.10 克，0.186莫耳）、Ν-甲基硫脲（25.40克’ 〇·282莫耳） 及 1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一烷-7-烯（29.11 克 ’ 0.191 莫耳）於乙醇（1 5 0毫升）中之溶液回流21小時。於減壓 下蒸發一半量之乙醇，添加鹽酸。過濾收集形成之沉澱物 ，以水洗滌並乾燥。沉澱物於熱乙酸乙酯（1 000毫升）中 攪拌，過濾收集沉澱物，乾燥產生2-锍基-卜甲基-ΙΗ-[4，4，]聯嘧啶基-6 -酮（中間物7，3 3 · 9 1克，8 3 % )。 lH NMR ( CDCI3 ) (5 ： 3.59 ( 3H, s )，6.91 ( 1H, s)， 8.27 ( 1H, d, J = 2.4 Hz ) , 9.08 ( 1H, d, J = 2.1 Hz ) , 9.41 ( -18- 200927133 IH, s ) , 11.99 ( 1 H, s ) MS ： [M + H]+ = 22 1 熔點：228.0°C (分解） 步驟1-6:2-氯-1-甲基-1»-[4,4']聯嘧啶基-6-酮（中 間物1 ) 2-巯基-1-甲基-lH-[4,4」聯嘧啶基-6-酮（中間物7, H 8.8克，40毫莫耳）於二甲基甲醯胺（30毫升）及1，2 -二 氯乙烷（30毫升）之混合溶劑中之懸浮液添加至磷醯氯（ II. 2毫升，120毫莫耳），且混合物於65 °C攪拌50分鐘 。將溶液倒入以冰冷卻之二氯甲烷（3 00毫升）中，將水 添加至該溶液，且混合物劇烈攪拌5分鐘。添加碳酸鈉水 溶液（25.4克，240毫莫耳，於水（1〇〇毫升）中），pH 以飽和碳酸氫鈉水溶液調至8。添加次氯酸鈉水溶液（於 水中5%，120毫升）。以塞里矽藻土過濾後，有機層以二 φ 氯甲烷萃取兩次，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，且以硫酸 鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑，所得之殘留物藉矽膠管柱層 析純化（溶離劑；乙酸乙酯/己烷=1/1)，以二乙醚洗滌， 產生2-氯-1-甲基-1Η-[4,4’]聯嘧啶基-6-酮（中間物1 )之 淡黃色固體（2 2克，62 %，純度9 8 · 7% )。 'H NMR ( CDC13 ) δ : 3.7 4 ( 3 Η，s ) ，7 · 5 8 ( 1 Η, s )， 8.19 ( 1Η, d, J = 5.7 Hz) , 8.92 ( 1H, d, J-5.2 Hz ) , 9.31 ( 1 H, d, J=1. 1 Hz ) MS : [M + H] + = 223 -19- 200927133 熔點：168.5°C (分解） 步驟1-7: 2-溴- (IS) -1-(4-溴苯基）乙醇（中間物 9 ) (S) -CBS(25毫升，（S) -2-甲基-CBS-噁唑硼烷 (oxazaborolidine) ，Aldrich 製造，1.0 Μ 甲苯溶液）冷 卻至〇°C，添加硼烷-四氫呋喃錯合物（185毫升，185毫 ϋ 莫耳，1.0 Μ四氫呋喃溶液）。燒瓶藉冰-氯化鈉浴冷卻後 ，在溫度保持-5 °C至〇°C之情況下以一小時逐滴添加4-溴 苯甲醯甲基溴（中間物8，5 0.28克，181毫莫耳）於二氯 甲烷（3 0 0毫升）中之溶液。混合物於0 °C攪拌5 0分鐘後 ，分小批量添加甲醇（12毫升）。之後，逐滴添加0.5 Μ 鹽酸（300毫升）且混合物於室溫攪拌40分鐘。瀘除沉澱 物，濾液分溶於二氯甲烷與水之間。分離有機層，水層以 二氯甲烷萃取。結合有機層，以0.5 Μ鹽酸及鹽水洗滌兩 〇 次，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑，產生2-溴-1- ( 1S ) - ( 4-溴苯基）乙醇（中間物9 )之淡棕色油 。此粗產物不進一步純化直接使用於後續步驟。 步驟1-8: (2S )-2- (4-溴苯基）環氧乙烷（中間物 10) 前述步驟所得之（2 S ) - 2 -溴-1 - ( 4 ·溴苯基）乙醇（ 中間物9 )溶於乙醚（3 00毫升），溶液與氫氧化鈉水溶 液（14.47克’ 362毫莫耳於300毫升水中）一起於雙層 -20- 200927133 系統中在室溫下攪拌1 . 5小時。混合物分溶於二乙醚及水 之間，有機層以飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鈉乾燥。於減 壓下蒸發溶劑，產生（2S ) -2- ( 4-溴苯基）環氧乙烷（中 間物1 〇 )之淡棕色油。此粗產物不進一步純化直接使用於 後續步驟。 】H-NMR ( 3 00 MHz, CDC13) 5 : 2.74-2.77 ( 1 H，m) ,3.13-3.17 (1H, m) , 3.82-3.84 ( 1H, m) , 7.16 (2H, d, J = 8.4 Hz ) , 7.48 ( 2H, d, J = 8.4 Hz ) 步驟 1-9 : ( IS ) -1- ( 4-溴苯基）-2- ( ( 1R) -1-苯 基乙基胺基）乙醇（中間物1 1 ) 前述步驟所得之（2S) -2- (4 -溴苯基）環氧乙烷（中 間物1〇)及（R) -1-苯基乙基胺（65.22克，538毫莫耳 )之混合物於在80 °C加熱之油浴中攪拌3小時。於減壓下 餾除過量胺（於7 mmHg約70°C )。冷卻後，形成之固體 殘留物以異丙醚洗滌並乾燥，產生（IS) -1-(4-溴苯基 )-2-( (1R) -1-苯基乙基胺基）乙醇（中間物h，46_76 克，3步驟之產率81%)之白色結晶。 ^-NMR ( 3 00 MHz, CDC 13 ) δ : 1 ,3 9 ( 3 H，d，J = 6.3 Hz)，2.48 ( 1H, dd, J = 9.0Hz, 12.0 Hz) , 2.77 ( 1H, dd, J = 3.6 Hz, 12.3 Hz) , 3.82 ( 1H, dd, J = 6.6 Hz, 13.2 Hz), 7.16 ( 2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.20-7.2 7 ( 3 H, m) , 7.31-7.34 (2H, m ) , 7.41 ( 2H, d, J = 8.4 Hz ) MS : [M + H] + = 320 -21 - 200927133

熔點：1 0 6.3 ° C 比旋光性；[a]D = + 80.74 (c=1.0，二氯甲烷） 步驟 1-10: (6S) -6-(4-溴苯基）-4-( (1R) 基乙基）嗎啉-3-酮（中間物12 ) 氯乙醯氯（19·5毫升，245毫莫耳）於二氯甲 100毫升）中之溶液逐滴添加至（IS) -1-(4 -溴苯基 @ ( (1R) -1-苯基乙基胺基）乙醇（中間物11，71.0 222毫莫耳）及三乙基胺（34毫升，245毫莫耳）於 甲烷（600毫升）中以冰冷卻之溶液中。混合物攪拌 時後，添加1 Μ鹽酸，且混合物分溶於水及氯仿之間 機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，並以無水硫 乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物溶於2-丙醇（600 )中。溶液添加氫氧化鉀（85%，18_3克，278毫莫 。混合物於室溫攪拌15小時。於減壓下蒸發溶劑， φ 物添加乙酸乙酯。混合物分溶於水及乙酸乙酯之間， 層以1Μ鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，並 水硫酸鎂乾燥。於轉壓下蒸發溶劑，產生（6S ) -6-( 苯基）-4- ( ( 1R ) -1-苯基乙基）嗎啉-3-酮（中間物 92克）之棕色油。此粗產物不進一步純化直接使用於 反應。 ^-NMR ( 3 00 MHz, CDC13) δ 1.53 ( 3Η, d, J Hz) , 2.96 ( 1H, dd, J-3.0 Hz, 12.2 Hz ) , 3.29 ( 1H J=10.8 Hz, 12.0 Hz) , 4.38 ( 1H, d, J=16.8 Hz) , 4. -1 -苯 院（ )-2- 克’ 二氯 2小 。有 酸鈉 毫升 耳） 殘留 有機 以無 4-溴 12 > 後續 f = 7.0 ,dd, 49 ( -22- 200927133 1H, d, 3=16.9 Hz) , 4.53 ( 1H, dd, J = 3.0 Hz, 10.6 6.53 ( 1H, q, J = 7.2 Hz) , 7.14 ( 2H, d, J = 8.3 Hz) 7.39 ( 5H, m) , 7.45 ( 2H, d, J = 8.4 Hz) MS ： [M + H]+ = 360 比旋光性；[a ]D = + 71 .68 ( c = 0.5 ’ 氯仿）

Hz), 7.28-

步驟 1-11: (2S) -2-(4-溴苯基）-4-(( 基乙基）嗎啉（中間物13 ) 於步驟1 - 1 0所得（6 S ) - 6- ( 4-溴苯基） 1R)

)-1 -苯基乙基）嗎啉-3 -酮（中間物1 2，92克）於E 喃（4 0 0毫升）以冰冷卻之溶液中以3 0分鐘逐滴名 烷-四氫呋喃錯合物（1.0 Μ四氫呋喃溶液，600 I 600毫莫耳）。溫至室溫且攪拌2小時後，混合物ί 冷卻且逐滴添加甲醇（70毫升）。於減壓下蒸發溶I 留物添加甲醇（ 7 50毫升）及1 Μ氫氧化鈉水溶液 毫升）。混合物於80 °C攪拌一小時，期間每1 5分i 1 Μ氫氧化鈉水溶液（70毫升）共3次。混合物冷名 溫後，於減壓下蒸發甲醇，形成之溶液以乙酸乙酯3 有機層以水及鹽水洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。於涉 蒸發溶劑，產生（2S) -2- (4-溴苯基）-4-( (1R) 基乙基）嗎啉（中間物13，6 8克，自中間物1 1 ; 8 8 % )之白色結晶。 IR(ATR) : 1 487，1 449, 1 1 1 7，1 09 8, 8 09，75 8, -卜苯 (1R 丨氫呋 :加硼 升， :以冰 卜殘 (280 :添加 丨至室 取。 壓下 -1 -苯 產率 699, 5 5 0 cm -23- 200927133 •H-NMR ( CDCls ) δ 1.35 (3H, d) , 2.10( 2H, m ),2.60 ( 1H, m) , 3.05 ( 1H, m) , 3.35 ( 1H, q) , 3.75 ( 1H, m) , 3.89 ( 1H, m) , 4.55 ( 1H, m) , 7.25 ( 7H, m), 7.46( 2H, d )

MS : [M + H] + = 346 熔點：88.0°C 比旋光性；[a]D = + 32.06 (c=1.0，二氯甲烷） ❹ 步驟1-12: (2S) -2- (4 -溴苯基）嗎啉鹽酸鹽（中 間物1 4 ) (23)-2-(4-溴苯基）-4-((111)-1-苯基乙基）嗎 啉（中間物13，50.0克，144毫莫耳）於1,2-二氯乙烷（ 24〇毫升）中之溶液於室溫添加氯甲酸1-氯乙酯（103克 ，722毫莫耳）。混合物回流8小時。混合物於減壓下濃 縮且添加甲醇（120毫升）。混合物回流3小時，於減壓 〇 下濃縮，產生粗產物。此粗產物以丙酮洗滌，於減壓下乾 燥，產生（2S ) -2- ( 4-溴苯基）嗎啉鹽酸鹽（中間物14 ，3 7.6 克，9 3 % )。 NMR ( 400 MHz, DMSO-d6 ) <5 ： 2.95 ( 1H, t, J= 12.5 Hz)，3.08 ( 1H, dt, J = 3.9, 13.3 Hz) , 3.24 ( 1H, d, J = 12.5 Hz) , 3.41 ( 1H, d, J=12.5 Hz ) , 3.96 ( 1H, dt, J = 2.4, 12.5 Hz) , 4.11 ( 1H, dd, J = 3. 1, 12.5 Hz) , 4.8 1 ( 1H, dd, J=1 .6, 11.0 Hz) , 7.35 ( 2H, d, J = 7.8 Hz) , 7.60 (2H, d, J = 7.8 Hz ) ,9.77( 2H, brs ) -24- 200927133 MS : [M + H]+ = 242 熔點：294.6°C (分解） 比旋光性；[a]D=+20.28(c=〇5，甲醇） 步驟1-13: (2S) -2-(4-溴苯基）嗎啉-4-甲酸第三 丁酯（中間物15 ) (2S) -2- (4 -溴苯基）嗎琳鹽酸鹽（中間物14，37.6 φ 克’ U5毫莫耳）於四氫呋喃（27〇毫升）中之溶液於（TC 添加三乙胺（40.9克’ 404毫莫耳）及二碳酸二第三丁酯 (32.4克，148毫莫耳）。混合物於室溫攪拌5小時且分 溶於水及乙酸乙酯之間。有機層以鹽水洗滌且以硫酸鈉乾 燥。於減壓下蒸發溶劑，產生粗產物。此粗產物以己烷洗 滌，於減壓下乾燥，產生（2S ) -2- ( 4_溴苯基）嗎啉-4-甲酸第三丁酯（中間物1 5，3 9 · 3克，8 5 % )。 *H NMR ( 400 MHz, CDC13 ) <5 : 1.48 ( 9H, s), ❹ 2.71-2.82 ( 1H, m) , 2.99-3.08 ( 1 H, m) , 3.67 ( 1H, dt, J = 3.1, 11.7 Hz) , 3.86-4.18 ( 3H, m ) , 4.38 ( 1H, dd, J = 2.4, 11.0 Hz) ， 7.26 ( 2H, d, J = 7.8 Hz) , 7.49 ( 2H, d, J = 7.8 Hz ) MS: [M + H] + = 242 (-第三丁基 〇CO)

熔點：9 7.2 ° C 比旋光性；[a]D) =-28.91 ( c = 0.5，氯仿） 步驟1-14: 4-( (2S) -4-(第三-丁氧基羰基）嗎啉- -25- 200927133 2-基）苯甲酸（中間物16 ) (2S ) -2- ( 4-溴苯基）嗎啉-4-甲酸第三丁 物15，39.3克’ 毫莫耳）於四氫呋喃（320

於-78°C冷卻之溶液中添加正丁基鋰（丨·58 M於 液，76.3毫升，121毫莫耳），混合物攪拌20 來自乾冰之二氧化碳泡騰送入混合物歷經1 ·5小 合物溫至-1 〇 °C，接著以水中止反應。於室溫攪抻 φ 後，混合物分溶於水及乙酸乙酯之間。水相以乙 滌，之後以1 N鹽酸中如，以乙酸乙酯萃取且以 燥。於減壓下蒸發溶劑，產生4- ( ( 2S ) -4- U 基羰基）嗎啉-2-基）苯甲酸（中間物16，22-4 )° *H NMR ( 400 MHz, CDC13 ) <5 : 1.49 ( 2.75 -2.8 6 ( 1 H, m) , 3.02-3.11 ( 1H, m) , 3.70 J = 2.4, 11.7 Hz) , 3.89-4.26 ( 3H, m) , 4.50 〇 J=1.6，10.2 Hz)，7.50 ( 2H, d，J = 7.8 Hz)，8.1 J = 7.8 Hz)

MS : [M-H] = 306 熔點：1 7 2.7 °C 比旋光性；[a]D = -32.92 ( c = 0.5，氯仿） 步驟1-15: (2S) -2-(4-胺基甲醯基苯基 甲酸第三丁酯（（中間物17) 4- ( ( 2S ) -4-(第三-丁氧基羰基）嗎啉-2- 酯（中間 毫升）中 己烷中溶 分鐘。將 時，使混 1 0分鐘 酸乙酯洗 硫酸鈉乾 寒三-丁氧 克，63 % 9H， s)， (1H, dt, (1H, dd, 1 ( 2H, d, )嗎啉-4- 基）苯甲 -26- 200927133 酸（中間物16，22.4克，72.9毫莫耳）於Ν,Ν-二甲基甲 醯胺（185毫升）中之溶液於室溫添加卜乙基-3- (3 -二甲 基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（21.0克’ 109毫莫耳） ' 1-羥基苯並三唑水合物（16.8克，109毫莫耳）、Ν，Ν-二異丙基乙基胺（37.7克，292毫莫耳）及氯化銨（7.80 克，146毫莫耳）。攪拌6小時後，混合物分溶於水及乙 酸乙酯之間，有機層以水及鹽水洗滌且以硫酸鈉乾燥。於 減壓下蒸發溶劑，產生（2S ) -2- ( 4-胺基甲醯基苯基）嗎 啉-4-甲酸第三丁酯（中間物17，20.9克，93 %)。 NMR ( 400 MHz, CDC13 ) δ : 1.49 ( 9Η, s), 2.72-2.8 5 ( 1 H, m ) , 3.02-3.10 ( 1H, m) , 3.69 ( 1H, dt, J = 2.4, 11.7 Hz) ， 3.89-4.22 ( 3H, m) , 4.48 ( 1H, dd, J = 2.4, 10.2 Hz) , 5.75-6.20 ( 2H, m) , 7.47 ( 2H, d, J = 7.8 Hz ) ,7.82( 2H, d, J = 7.8 Hz ) MS : [M + H] + = 207 (-第三丁基 OCO)

熔點：1 7 9.2 ° C 比旋光性；-29.12 ( c = 0.5，氯仿） 步驟 1-16:(28)-2-(4-(3-甲基-1，2,4-噁二唑-5- 基）苯基）嗎啉-4-甲酸第三丁酯（中間物18) (2S) -2- (4-胺基甲醯基苯基）嗎啉-4-甲酸第三丁 酯（中間物17，20.9克，68.2毫莫耳）於N，N-二甲基乙 醯胺縮二甲醇（110毫升）中之溶液於l〇〇°C攪拌1小時 。混合物於減壓下濃縮後，將1,4-二噁烷（120毫升）、 -27- 200927133 乙酸（120毫升）、IN-氫氧化鈉（70毫升）及羥基胺鹽 酸鹽（4.80克，69.1毫莫耳）添加至殘留物，溶液於1〇〇 °C攪拌2小時。混合物分溶於水及乙酸乙酯之間，有機層 以鹽水及碳酸氫鈉水溶液洗滌且以硫酸鈉乾燥。於減壓下 移除有機溶劑，殘留物藉矽膠管柱層析純化（溶離劑；己 烷/乙酸乙酯=6/1 )，產生（2S ) -2- ( 4- ( 3-甲基-1，2,4-噁 二唑-5-基）苯基）嗎啉-4-甲酸第三丁酯（中間物18， ❹ 2 0 · 5 克，8 6 % )。 *H NMR ( 400 MHz, CDC13) δ ： 1.49( 9Η, s ) , 2.48 (3Η, s ) , 2.75-2.88 ( 1 Η, m) , 3.02-3.11 ( 1H, m) , 3.70 (1H, dt, J = 3.1, 11.7 Hz) , 3.91-4.26 ( 3H, m) , 4.50 ( 1H, dd, J = 2.4, 11.0 Hz )，7.55 ( 2H, d, J = 7.8 Hz ) , 8.11 (2H, d, J = 7.8 Hz )

MS : [M + H] + = 346 熔點：1 1 5.8 °C Q 比旋光性；-41.25 ( C = 0.5 ’氯仿） 步驟 1-17: (2S) -2-(4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑- 5- 基）苯基）嗎啉鹽酸鹽（中間物19 ) (2S) -2-(4-(3-甲基-1，2,4-噁二唑-5-基）苯基）嗎 啉-4-甲酸第三丁酯（中間物18，20·5克，59.4毫莫耳） 於乙酸乙酯（50毫升）中之溶液於室溫添加鹽酸（4Ν) 之乙酸乙酯溶液（200毫升）’且攪拌3小時。於減壓下 蒸發溶劑，過濾沉澱物，以乙酸乙醋洗於減壓下乾燥 -28- 200927133 ，產生（2S) -2- ( 4- ( 3-甲基-1，2,4-喔 嗎啉鹽酸鹽（中間物1 9，1 6.7克，9 9 !H NMR ( 400 MHz, DMSO-d6 ), 2.95-3.04 ( 1 H, m) , 3.08-3.18 ( 1H, J=12.5 Hz)，3.51 ( 1H, d, J=12.5 Hz) )，4.16 ( 1H, dd，J = 3. 1, 12.5 Hz ) , i· Hz) , 7.64 ( 2H, d, J = 8.6 Hz ) , 8.12 ( ❹ 9.71 ( 2H，brs) MS : [M + H] + = 246 熔點：2 6 8 _ 5 ° C (分解） 比旋光性；+26.81 (c = 0.5，甲醇） 步驟 1-18 :3 -甲基-2-( (2S) 1.2.4- 噁二唑-5·基）苯基）嗎啉）-6-( (3Η)-酮（本發明化合物） ❹ 2 -氯-3 -甲基-6 ·(唆淀-4 -基）-3 Η _ 1 ’ 12.6 克，56.6 毫莫耳）及（2S ) 1.2.4- 噁二唑-5_基）苯基）嗎啉鹽酸鹽 克’ 59.3毫莫耳）之溶液於室溫下添力[ 1 70毫莫耳），混合物於室溫攪拌8 /_] 有機溶劑，形成之粗產物以乙酸乙酯及 乾燥’產生 3 -甲基- 2-( (2S) -2-(4 二唑-5 -基）苯基）嗎啉基）_ 6 -(嘧啶 )-酮（本發明化合物，23.7克，97 % ： i二唑-5-基）苯基） % )。 δ ： 2.43 ( 3Η, s ), m ) , 3.27 ( 1H, d, ,3.95 -4.03 ( 1 H, m t.94 ( 1H, d, J=1 1.7 2H, d, J = 8.6 Hz),

-2- ( 4- ( 3-甲基- 嘧啶-4-基）嘧啶-4 嘧啶-4 -酮（中間物 -2- ( 4- ( 3-甲基-(中間物 1 9，1 6.7 三乙胺（1 7 · 2克， 、時。於減壓下移除 .水洗滌，於減壓下 -(3 -甲基-1,2,4-噁 -4-基）嘧啶-4 ( 3H -29- 200927133

*H NMR ( 400 MHz, DMSO-d6 ) δ : 2.43 ( 3H, s ), 3.04 ( 1H, dd, J = 10.2, 12.5 Hz) , 3.22 ( 1H, dd, J = 3. 1 12.5 Hz) , 3.49 ( 3H, s ) , 3.74 ( 1 H, d, J=13.3 Hz), 3.81-3.87 ( 1H, m) , 3.95 ( 1H, dt, J = 2.4, 11.7 Hz) , 4.12 (1 H, dd, J = 2.4, 11.0 Hz) , 4.90 ( 1H, dd, J = 2.4, 10.2 Hz )，7.02 ( 1H, s )，7.72 ( 2H, d, J = 7.8 Hz) , 8.12 ( 2H, d, J = 7.8 Hz) , 8.22 ( 1H, dd, J=1 .6, 4.7 Hz ) , 9.00 ( 1H, d, J = 5.5 Hz) , 9.30 ( 1H, d, J-l .6 Hz) MS : [M + H] + = 432 溶點：219°C (分解） 比旋光性；-56.72 ( c = 0.5，氯仿） 對照化合物之製備 實施例2 :表1之化合物1的製備： 1-甲基-2-[2-(3-苯基-[1,2,4]噁二唑-5-基）-嗎啉-4-基]-1Η-[4,4']聯嘧啶基-6-酮 〇 HCI ^nVn^q 中間物20 中間物21 %广 Λ Cn 0 中間物1 ^：VnVo Me 表1中化合物1

中間物22 步驟 2 -1 _ 4 -卞基- 2-( 3 -本基-1,2,4 -卩惡_哩-5-基）嗎 -30- 200927133 啉（中間物21 ) 4-苄基-2-嗎啉甲酸鹽酸鹽（中間物20，1.5克， 毫莫耳）於N，N-二甲基甲醯胺（10毫升）中之攪拌 中添加四氟硼酸2-(111-苯並三唑-1-基）-1,1,3,3-四 脲鑰（2.2克，6 · 9 8毫莫耳）、1 -羥基苯並三唑水合 236毫克，1.74毫莫耳）及N，N-二異丙基乙基胺（5 升，29.1毫莫耳），且反應混合物於室溫攪拌30分 添加N1-羥基苯甲脒（792毫克，5.82毫莫耳）之後 應混合物於室溫攪拌一小時，隨後加熱至1 1 〇°C。反 全時（藉薄層層析檢測），藉添加水以分解過量試劑 層以乙酸乙酯萃取。萃取液以水及鹽水洗滌，以硫酸 燥，且於真空中濃縮。形成之殘留物藉由於矽膠上管 析純化（溶離劑；25 %於己烷中之乙酸乙酯），產生 基-2- ( 3-苯基-1，2,4-噁二唑-5-基）嗎啉（中間物 I. 44克，77 %)之無色油。

'H NMR ( 400 MHz, CDC13) δ 2.41-2.47 ( 1Η, ,2.60 ( 1H, dd, J = 9.8，1 1 .1 Hz )，2.73 ( 1 Η, dd, J II. 7 Hz)，3.13 ( 1H, d, J=1 1 .7 Hz)，3.61 ( 2H, 3.85-3.91 ( 1H, m) , 4.11 ( 1H, dt, J = 3.0, 11.5 Hz), (1 H, dd, J = 2.8, 9.4 Hz ) , 7.2 6-7.3 8 ( 5 H, m ) , 7.45· (3H, m ) , 8.09-8.12 ( 2H, m ) MS : [M + H] + = 322 步驟 2 - 2 : 2 - ( 3 _苯基_[ 1，2,4 ]噁二唑-5 -基）-嗎 5.82 溶液 甲基 物（ .1毫 鐘。 ，反 應完 ，水 鎂乾 柱層 4-苄 2 1， m) = 1.2, s ), 4.99 -7.52 啉鹽 -31 - 200927133 酸鹽（中間物22 ) 4 -节基-2- (3 -苯基-1，2，4 -卩惡一哩-5-基）嗎淋（中間物 21，2.0克，6.22毫莫耳）於1,2-二氯乙烷（1〇毫升）中 之攪拌溶液中添加氯甲酸氯乙酯（2.0毫升，18.7毫莫耳 )，且反應混合物於70°C攪拌4小時。反應混合物於真空 中濃縮。移除溶劑後，殘留物溶於甲醇（1〇毫升），且反 應溶液於回流下攪拌一小時。反應完全時（藉薄層層析檢 @ 測），反應混合物於真空中濃縮。形成之2- ( 3 -苯基-[1 ,2,4]噁二唑-5-基）-嗎啉鹽酸鹽（中間物22 )不進一步 純化直接使用於後續反應。 NMR ( 400 MHz, DMSO-d6) <5 ： 3.15-3.22 ( 1H, m ),3.2 9-3.32 ( 1 H, m ) , 3.47 ( 1H, dd, J=10.2, 12.6 Hz), 3- 72 ( 1H, dd, J-2.6, 12.8 Hz) , 4.00-4.06 ( 1H, m), 4- 12-4.17 ( 1H, m) , 5.40 ( 1H, dd, J = 2.8, 10.0 Hz), 7.58-7.66 ( 3 H, m) , 8.03 -8.05 ( 2H, m) , 9.65 ( 2H, br ) ❹ MS ： [M + H] + = 232

熔點：1 9 4 . Γ C 步騾2-3: 1-甲基-2-(2-(3-苯基-[1,2,4]噁二唑-5-基 )-嗎咻-4-基）-1Η-[4,4，]聯嘧啶基-6-酮（表1之化合物1 ) 前述步驟所得之2 - ( 3 -苯基-[1，2,4 ]噁二唑-5 - y 1 )-嗎 啉鹽酸鹽（中間物22)於四氫呋喃（10毫升）中之溶液 中添加2-氯-3-甲基-6-(嘧啶-4-基）嘧啶-4-酮（中間物1 -32- 200927133 ，1.3克，6.22毫莫耳）及三乙基胺（4·: 莫耳），且反應混合物於室溫攪拌2小時 及氯仿之間，有機層以水及鹽水洗滌，以 於真空中濃縮。形成之殘留物藉由於矽膠 (溶離劑；5 %於氯仿中之甲醇），產生 3-苯基-[1，2,4]噁二唑-5-基）-嗎啉-4-基） 啶基-6-酮（表1之化合物1，1.53克，59 固體。 'Η NMR ( 400 MHz, DMSO-d6) δ 3.60-3.70 ( 3Η, m) , 3.89-4.11 ( 3Η, m) m) , 7.02 ( 1H, s) , 7.5 6-7.62 ( 3 H, m) m)，8.24 ( 1H, d，J = 4_6 Hz)，9.00 ( 1H, 9-29 ( 1H, s) MS : 41 8 ( M + +1 )

熔點：166.7°C 實施例3:表1中化合物2之製備： 甲基- 2- [2- ( 5 -苯基-[l,2,4]囉二哩-基]-lH-[4,4，]聯嘧啶基-6-酮 ;毫升，31.1毫 。溶液分溶於水 硫酸鎂乾燥，且 上管柱層析純化 1-甲基-2- ( 2-( -1Η-[4,4']聯嘧 %，2步驟）之 3.47 ( 3H, s )， 5.2 8-5.3 9 ( 1 H, 8.00-8.02 ( 2H, d, J = 4.6 Hz ), 3-基）-嗎啉-4- -33- 200927133 HO/ BXl +，CN 中間物23 中間物24 ncCn^ - 中間物25 n〇hh2nV3<X) 中間物26

Pn hci V^Q 中間物27 nV^NH 中間物28 表1中化合物2 步驟3 - 1 : 4 -苄基嗎啉-2 -甲腈（中間物2 5 ) Ο N -苄基乙醇胺（中間物23，44.8毫升，314毫莫耳） 及2-氯丙烯腈（中間物24，25毫升，314毫莫耳）之混合 物於室溫攪拌24小時。混合物冷卻至0°C後，將四氫呋 喃（3 00毫升）及後續第三丁醇鉀添加至該混合物，且混 合物於攪拌一小時。混合物以乙醚稀釋’隨之以水及 鹽水洗滌並以硫酸鎂乾燥。溶解度於減壓下移除，且殘留 物藉矽膠管柱層析純化（溶離劑；5 %於己烷中之乙酸乙酯 )，產生4-苄基嗎咐-2-甲腈（中間物25 )之無色油。 ® JH NMR ( 400 MHz, CDC13 ) <5 : 2 ·41 ( 1H，ddd， J-3.1, 8.8, 11.8 Hz) , 2.56 ( 1H, dd, J = 3.2, 11.9 Hz), 2.64 ( 1H, d, J = 1 1.8 Hz ) , 2.76 ( 1H, dd, J = 3.8, 11.8 Hz ) ,3.57 ( 2H, q, J=12.9 Hz ) , 3.77 ( 1H, dt, J = 3.6, 11.7 Hz ),4.03 ( 1 H, ddd, J = 2.7, 8.9, 11.7 Hz) , 4.60 ( 1H, t, J = 3.6 Hz) , 7.26-7.36 ( 5H, m ) MS : [M + H] + = 203 步驟3-2: 4-苄基-N·-羥基嗎啉_2_甲脒（中間物26) -34- 200927133 4-苄基嗎啉-2_甲腈（中間物25，5.0克，24·7毫 )於乙醇與水之混合物（2/1，75毫升）中之攪拌溶 添加羥基胺鹽酸鹽（5.2克’ 74.2毫莫耳）及碳酸氫 13.1克，123.5毫莫耳），且反應混合物於回流下攪 小時。反應以氯仿稀釋’且反應混合物以水及鹽水洗 有機層以硫酸鎂乾燥’且於真空中濃縮。形成之4_: Ν’-羥基嗎啉-2-甲脒（中間物26 )不進一步純化直接 於後續反應。 步驟3-3 : 4-苄基-2- ( 5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-基 啉（中間物27 ) 苯甲酸（2.30克，19_1毫莫耳）於Ν，Ν-二甲基 胺（20毫升）中之攪拌溶液中添加四氟硼酸2- (1Η 三唑-1_基）-1,1,3,3 -四甲基脲鑰（6.15克，19.1毫莫 、1-羥基苯並三唑水合物（5丨8毫克，3.83毫莫耳 Ν,Ν -二異丙基乙基胺（11.0毫升’ 63·8毫莫耳）’且 混合物於室溫攪拌30分鐘。添加4_苄基-Ν'-羥基嗎 甲脒（中間物26 ’ 3·0克，12·8毫莫耳）後’反應混 於室溫攪拌一小時，隨後加熱至1 10°C。反應完全時 薄層層析檢測）’藉添加水以分解過量試劑，水層以 乙酯萃取。萃取液以水及鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥， 真空中濃縮。形成之殘留物藉由於矽膠上管柱層析純 溶離劑：30%於己院中之乙酸乙酯），產生4 -苄基 5 -苯基-1，2，4 -卩惡二哩_ 3 _基）嗎啉（中間物2 7，3 · 0 8克 莫耳 液中 鈉（ 拌12 條。 ?基-使用 )嗎 甲醯 -苯並 耳） )及 反應 琳-2 · 合物 (藉 乙酸 且於 化（ -2-( -35- ，75

200927133 %)之無色油。 1H NMR ( 400 MHz, CDC13 ) δ · 2.42 ( 11.4 Hz ) , 2.54 ( 1Η, dd, J=10.7 Hz ),: 3=1.7, 11.5 Hz) , 3.13 ( 1H, dd, J = 2.0, 9.6 2H, s ) , 3.89 ( 1H, dt, J-2.5, 11.2 Hz ) , 4 m)，4.90 ( 1H, dd, J = 2.5，10.2 Hz)，7.26-， ,7.50-7.53 ( 2H, m) , 7.57-7.61 ( 1H, m) 2H, m ) MS ： [M + H]+ = 322 步驟 3_4: 2-(5-苯基-[1,2,4]噁二唑-3 酸鹽（中間物2 8 ) 4 -苄基-2- ( 5 -苯基-1,2,4 -噁二唑-3-基） 27，900毫克，2.80毫莫耳）於1,2 -二氯乙 )中之攪拌溶液中添加氯甲酸氯乙酯（0.46 莫耳），且反應混合物於70 °C攪拌4小時 於真空中濃縮。移除溶劑後，殘留物溶於甲 )，溶液於回流下攪拌一小時。反應完全時 檢測），反應混合物於真空中濃縮。形成之 [1，2，4 ]噁二唑-3 -基）-嗎啉鹽酸鹽（中間物 純化直接使用於後續反應。 >H NMR ( 400 MHz, DMSO-d6) δ 3.Γ ),3.3 0-3.44 ( 2Η, m) , 3.60-3.64 ( 1 H, m dt, J = 2.3, 12.0 Hz) , 4.11-4.15 ( 1H, m), 1H, dt, J = 3.3, :.76 ( 1H, dd, Hz ) , 3.61 ( .07-4.11 ( 1H, .3 6 ( 5 H, m ) ,8.15-8.16( -基）-嗎啉鹽 嗎啉（中間物 烷（2.0毫升 毫升，4.20毫 。反應混合物 醇（2_0毫升 (藉薄層層析 2- ( 5 -苯基-28 )不進一步 7-3.24 ( 1 H, m ),3.99 ( 1H, 5.16 ( 1H, dd. -36- 200927133 J = 2.6, 10·7Ηζ)，7.66 ( 2H, t, J = 7.7Hz)，7.73-7.77 ( 1 H， m ) , 8.12-8.15 ( 2H, m) , 9.42 ( 2H, br ) MS : [M + H] + = 232 熔點：1 1 1 . 0 ° c 步驟3-5: 1-甲基-2-[2-( 5-苯基-[1,2,4]噁二唑-3-基 )-嗎啉-4-基]-1Η-[4,4，]聯嘧啶基-6-酮（表 1中化合物2 © ) 形成之2- (5-苯基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-嗎啉鹽酸鹽 (中間物28 )於四氫呋喃（6.0毫升）中之溶液中添加2-氯-3-甲基- 6-(嘧啶-4-基）嘧啶-4-酮（中間物1，260毫 克，2.34毫莫耳）及三乙基胺（1.81毫升，13_0毫莫耳） ，且反應混合物於室溫攪拌2小時。溶液分溶於水及氯仿 之間，有機層以水及鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，且於真空 中濃縮。形成之殘留物藉由於矽膠上管柱層析純化（溶離 Q 劑；5%於氯仿中之甲醇），產生1-甲基- 2- [2-(5 -苯基-[1,2,4]噁二唑-3-基）-嗎啉-4-基]-111-[4,4|]聯嘧啶基-6-酮 (表1中化合物2，749毫克，64%，2步驟）之固體 1H NMR ( 400 MHz, DMS 0-d6 ) δ 3.47 ( 3H, s ), 3.51-3.68 ( 3H, m ) , 3.96-4.10 ( 3H, m) , 5.15-5.17 ( 1H, m) , 7.02 ( 1H, s) , 7.67-7.74 ( 3H, m) , 8.13-8.24 ( 3H, m) , 9.00 ( 1H, d, J = 4.8 Hz ) , 9.30 ( 1H, s )。 MS : 418 ( M + +1 )

熔點：2 0 7.6 ° C -37- 200927133 實施例4:表1中化合物3之製備： 2-[2- ( 4 -呋喃-3 -基·苯基）_嗎啉_4_基]_丨_甲基·1H_ [4,4']聯嘧啶基-6-酮

中間物35

表1中化合物3 步驟4-1 : 2- ( 4-溴苯基）環氧乙烷（中間物3〇) 4-溴苯甲醛（中間物29，25 25克，136毫莫耳）、 碘化二甲基硫鐵（28.71克，141毫莫耳）、水（6.5毫升 ’ 361毫莫耳）及氫氧化鉀（〗5.56克，277毫莫耳）於乙 腈（1 4 0毫升）中之混合物溫至5 5。c歷經2.5小時。形 成之溶液分溶於水及二乙醚之間，有機層以水、稀鹽酸及 鹽水洗滌，並以硫酸鈉乾燥。2- ( 4-溴-苯基）-環氧乙烷 (中間物3 0 )之粗產物係藉於減壓下移除有機溶劑而製得 ，其不進一步純化直接使用於後續反應。 步驟4-2 : 2-苄基胺基-1- ( 4-溴·苯基）-乙醇（中間 -38- 200927133 物31 ) 前述步驟製得之2- ( 4-溴-苯基）-環氧乙烷（中間物 30)的粗產物及苄基胺（47.00克，439毫莫耳）之混合 物加熱至70。(：歷經8小時，且於減壓下餾除過量苄基胺（ 於10 mmHg約651 )。將殘留物冷卻以固化，以二異丙 醚洗滌，產生2-苄基胺基-1- ( 4-溴-苯基）-乙醇（中間物 31，23.63克，自4 -溴苯甲醛爲57%)之白色固體。 參1H NMR ( 400 MHz, CDC13 ) δ 2.68 ( 1Η, dd, J = 9.0, 12.2 Hz) , 2.92 ( 1H, dd, J = 3.6, 12.2 Hz) , 3.79-3.87 ( 2H, m) , 4.67 ( 1H, dd, J = 3.6, 8.9 Hz) , 7.22-7.36 (7H, m ) , 7.44-7.47 ( 2H, m ) MS ： [M + H] + = 306

熔點：1 0 8.8 ° C 步驟4-3: 4-节基-6- (4 -溴-苯基）-嗎琳-3-酮（中間 φ 物 32) 將於甲苯（30毫升）中之氯乙酸氯（8.49克’ 75.2 毫莫耳）添加至2-苄基胺基“-(4_溴-苯基）-乙醇（中間 物31，21.85克，71.4毫莫耳）於甲苯（3〇〇毫升）中以 冰冷卻之溶液中後，將三乙基胺（10.25克’ 101毫莫耳 )於甲苯（20毫升）中之溶液添加至混合物並攪拌一'小時 。隨後將在甲醇（30毫升）中之甲醇納（28%甲醇溶液’ 45.73克，237毫莫耳）添加至溶液中並攪拌2小時。藉 添加稀鹽酸以將pH調至約來中止反應’且分溶於水 -39- 200927133 及乙酸乙酯之間。有機層以稀鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉水 溶液及鹽水洗滌並以硫酸鈉乾燥。於減壓下移除溶劑’且 殘留物藉矽膠管柱層析純化（溶離劑；己烷/乙酸乙酯=1/1 )，產生4 -节基-6- (4 -漠-苯基）-嗎琳-3-嗣（中間物32 ，21.26克，86%)之無色油。 *H NMR ( 400 MHz, CDC13 ) δ 3.26 ( 1Η, dd, J = 3.4, 12.3 Hz) , 3.35 ( 1H, dd, J = 10.4, 12.3 Hz) , 4.47 • ( 1 H, d, J = 1 6.8 Hz) , 4.5 1 ( 1H, d, J= 16.6 Hz)，4.56 ( 1H, d，1=14.6 Hz)，4.72 ( 1H, d, J=14.8 Hz)，7.19( 2H, d, J = 8.4 Hz)，7.27-7.3 8 ( 5H, m) , 7.47 ( 2H, d, J = 8.5 Hz ) MS : [M + H] + = 346 步驟4-4 : 4-苄基-2- ( 4-溴-苯基）-嗎啉（中間物33 ) Q 4-苄基-6- ( 4-溴-苯基）-嗎啉-3-酮（中間物32， 18.70克，54毫莫耳）於四氫呋喃（100毫升）中之溶液 於氮氛圍下在〇°C逐滴添加硼烷-四氫呋喃錯合物於四氫呋 喃中之溶液（0.9 Μ，170毫升，153毫莫耳）。形成之混 合物溫至室溫且攪拌3小時。冷卻至後，藉由緩緩添 加甲醇（30毫升）中止反應。澄清混合物於減壓下蒸發， 殘留油以1N氫氧化鈉水溶液（300毫升）稀釋。形成之 水性混合物於1 〇〇°C攪拌3小時且冷卻至室溫。產生之有 機物質以乙酸乙酯萃取，結合之萃取液以無水硫酸鈉乾燥 -40- 200927133 。濃縮後，殘留物藉矽膠管柱層析純化（溶離劑；己烷/ 乙酸乙酯= 3/1)，產生4-苄基- 2-(4-溴-苯基）-嗎啉（中 間物33，17.30克，52毫莫耳，96%)之無色油。 !H NMR ( 400 MHz, CDC13 ) δ : 2.26 ( 1Η，dt, J = 3.4, 11.5 Hz) , 2.74 ( 1H, dd, J = 1.6, 11.5 Hz)，2.85-2.89 ( 1H, m ) , 3.82 ( 1H, dt, J = 2.5, 11.4 Hz) , 3.98-4.02 (1H, m )，4.53 ( 1H, d, J = 2.2, 10.2 Hz)，7.2 1 ( 2H, d, 血 J = 8.3 Hz) ，7.45 ( 2H, d, J-8.2 Hz) o MS : [M + H] + -332 步驟4-5: 2-(4-溴-苯基）-嗎啉-4-甲酸第三丁酯（ 中間物3 4 ) 4-节基-2- (4 -漠-苯基）-嗎琳（中間物33，10.0克， 30毫莫耳）於二氯乙烷（90毫升）中之溶液於室溫添加 氯甲酸氯乙酯（4.0毫升，36毫莫耳），使形成之溶液回 Q 流一小時。冷卻至室溫後，混合物於減壓下濃縮。殘留物 以甲醇（1〇〇毫升）稀釋，使形成之溶液回流一小時。蒸 發甲醇，將乙酸乙酯添加至殘留固體。濕磨後，過濾收集 白色固體並於減壓下乾燥。所得之固體以四氫呋喃（60毫 升）懸浮，且於室溫在形成之混合物中添加二碳酸二第三 丁酯（6.50克，30毫莫耳）及1N氫氧化鈉水溶液（60毫 升’60毫莫耳）。經2小時攪拌後，以乙酸乙酯進行萃取 操作，結合之有機相以無水硫酸鈉乾燥，之後濃縮。形成 之固體以己烷洗滌，產生2-(4-溴-苯基）-嗎啉-4-甲酸第 -41 - 200927133 三丁酯（中間物34，9.08克，26.5毫莫耳，88%)之白色 固體，其不進一步純化直接使用於後續反應。 *H NMR ( 400 MHz, CDC13) δ ： 1.48( 9Η, s ) , 2.77 (2Η, br) , 3.03 ( 1Η, br) , 3.67 ( 1H, dt, J = 2.4, 11.7 Hz ),3.94 ( 2H, br) , 4.01 ( 1H, d, J=10.8 Hz) , 4.37 ( 1H, d, J=10.2 Hz ) , 7.24-7.26 ( 2H, m ) , 7.48-7.50 ( 2H, m ) MS : [M + H]+ = 242 (-第三-丁氧基羰基）

熔點：9 7.5 ° C 步驟 4-6 : 2-[4- ( 4,4,5，5-四甲基- [1,3,2]二氧硼雜戊 環-2-基）-苯基]-嗎啉-4-甲酸第三丁酯（中間物35) 2- ( 4-溴-苯基）-嗎啉-4-甲酸第三丁酯（中間物34， 6克，17.5毫莫耳）、雙（頻哪醇根基）二硼（5·1克’ 20毫莫耳）、乙酸鉀（3.5克，36毫莫耳）及[1，Γ-雙（ 二苯膦）二茂鐵]二氯鈀（II) (1.2克，1.5毫莫耳）於 Ν，Ν-二甲基甲醯胺（40毫升）中之混合物於氮氛圍下加熱 至8 0。C。攪拌3小時後，反應混合物冷卻至室溫且倒入 水中。以乙酸乙酯進行萃取操作，有機相以鹽水洗滌。所 收集之有機層以硫酸鈉乾燥並濃縮。形成之物質藉於矽膠 快速管柱層析純化（己烷/乙酸乙酯=5/1作爲溶離劑）。 得到2-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼雜戊環-2-基）-苯基]-嗎啉-4-甲酸第三丁酯（中間物35’ 5.6克，14.5毫 莫耳，83 %產率）之白色固體。 !Η NMR ( 400 MHz, CDC13 ) δ : 1·34 ( 12H, s ), -42- 200927133 1·48 ( 9H，s)，2.80 ( 1H，br)，3.05 ( 1H，br)，3.68 ( 1H, dt, J = 2.3, 11.7 Hz) , 3.94 ( 2H, br ) , 4.03 ( 1H, d, J=10.4 Hz) , 4.43 ( 1H, d, J = 9.8 Hz) , 7.38 ( 2H, d, J-7.9 Hz) , 7.8 1 ( 2H, d, J-7.9 Hz ) MS : [M + H]+ = 290 (-第三-丁氧基羰基）

熔點：129.4°C 步驟4 - 7 : 2 - ( 4 -呋喃-3 -基-苯基）-嗎啉-4 -甲酸第二 丁酯（中間物3 6 ) 2-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼雜戊環-2-基）_ 苯基]-嗎啉-4-甲酸第三丁酯（1 ·0克’ 2.6毫莫耳）、3-溴 呋喃（0.27毫升’3.0毫莫耳）、四（三苯膦）蹈（〇)( 0.35克，0·3毫莫耳）及2N碳酸鉀水溶液（4.5毫升）於 Ν，Ν-二甲基甲醯胺（5毫升）中之混合物於氮氛圍下加熱 至80°C並攪拌3小時。反應混合物倒入水中並以乙酸乙酯 萃取。有機相以鹽水洗滌並以硫酸鈉乾燥。濃縮後’藉砂 膠管柱層析（溶離劑；己烷/乙酸乙酯=3/1 )將殘留物純化 ，產生2- (4-呋喃-3-基-苯基）-嗎啉-4-甲酸第三丁酯（ 中間物36，0.73克，2.2毫莫耳，85 %產率）之白色固體 〇 !H NMR ( 400 MHz, CDC13) δ : 1 · 4 9 ( 9 Η，s )，2.8 5 (1H，br)，3.06 ( 1H, br)，3.69 ( 1H，dt，J = 2.6，11.8 Hz ),3.96 ( 2H，br) , 4 · 0 3 ( 1 H, d, J = 1 〇. 1 Hz)，4·43 ( 1H， d, J = 9.2 Hz )，6.70 ( 1H，d，J = 1 .3 Hz )，7.38 ( 2H，d, -43- 200927133 J = 8.0 Hz) , 7.47-7.49 ( 3 H, m ) , 7.73 ( 1H, s ) MS: [M + H]+ = 230 (-第三-丁氧基羰基）

熔點：1 1 4.0 °C 步驟 4·8 : 2-[2- ( 4 -咲喃-3-基本基）_嗎琳-4-基]-1-甲基-1Η-[4,4·]聯嘧啶基-6-酮（表1中化合物3) 2- ( 4-呋喃-3-基-苯基）-嗎啉-4-甲酸第三丁酯（中間 φ 物36，0.73克，2.2毫莫耳）於室溫溶於4Ν鹽酸的乙酸 乙酯溶液中，且混合物攪拌2小時。將反應混合物濃縮後 ，收集形成之固體物質。所得之固體以四氫呋喃（10毫升 )懸浮。於室溫在混合物中添加2 -氯-3-甲基- 6-(嘧啶- 4-基）-3Η-嘧啶-4-酮（中間物1，0.33克，I.5毫莫耳）及 三乙基胺（0.62毫升，4.5毫莫耳）。攪拌6小時後，形 成之混合物倒入水中且以氯仿萃取。有機溶液以硫酸鈉乾 燥並濃縮。藉於矽膠快速管柱層析將殘留物純化（氯仿/ ❹ 甲醇=9 5/5作爲溶離劑），產生2-[2-(4-呋喃-3-基-苯基 )-嗎啉-4-基]-1-甲基-1Η-[4,4·]聯嘧啶基-6-酮（表1中化 合物3，0.55克，1.3毫莫耳，87%)之白色固體。 】H NMR ( 400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.04 ( 1Η, dd, J=10.8，12.8 Hz)，3.20 ( 1H, dt，J = 2.8，12.4 Hz)，3.49 ( 3H, s )，3.71 ( 1H, d, J=13.4 Hz) , 3.76 ( 1H, d, J=12.9 Hz ) , 3.92 ( 1H, dt, J=1 .8, 11.7 Hz ) , 4.10 ( 1H, dd, J=1.8, 11.6 Hz)，4.76 ( 1H, dd，J=1.9, 10.6 Hz)，6.98 ( 1H, s) , 7.02 ( 1H，s) , 7.47 ( 1H, d, 8.2 Hz) , 7.64 ( 1H， -44- 200927133 d, J = 8.3 Hz) , 7.75 ( 1H, d, J=1.6 Hz) , 8.21-8.22 ( 2H, m ) , 8.99 ( 1H, d, J = 5. 1 Hz ) , 9.30 ( 1H, s ) MS : [M + H] + = 4 1 6 熔點：219.4°C (分解） 實施例5 :表1中化合物4之製備：

1-甲基-2-{2-[4- ( 1-甲基-1H-咪唑-2-基）-苯基]-嗎 啉-4-基}-111-[4,41聯嘧啶基-6-酮

表1中化合物4 ❿ 步驟 5 -1 : 2 - [ 4 - ( 1 -甲基-1 Η -咪唑-2 -基）-苯基]-嗎 啉-4-甲酸第三丁酯（中間物37 ) 2-[4- (4,4,5,5-四甲基- [1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基）-苯基]-嗎啉-4-甲酸第三丁酯（中間物35，1.0克，2.6毫 莫耳）、2-溴-1-甲基咪唑（0.29毫升，3.0毫莫耳）、四 (三苯膦）鈀（〇) (0.35克，0.3毫莫耳）及2Ν碳酸鉀 水溶液（4.5毫升）於Ν,Ν-二甲基甲醯胺（5毫升）中之 混合物於氮氛圍下加熱至80°C並攪拌3小時。反應混合物 -45- 200927133 倒入水中並以乙酸乙酯萃取。有機相以鹽水洗滌並以硫酸 鈉乾燥。濃縮後，殘留物藉矽膠管柱層析純化（溶離劑； 乙酸乙酯），產生2-[4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基）-苯基]-嗎啉-4-甲酸第三丁酯（中間物37，0.40克，1.2毫莫耳， 4 5 % )之無色油。 'H NMR ( 400 MHz, CDC13 ) <5 : 1.49 ( 9H, s ) , 2.85 (1H，br )，3.07 ( 1H, br ) , 3.6 6 - 3.7 6 ( 1 H, m ) , 3.75( 〇 3H，s )，3.95 ( 2H, br) , 4.05 ( 1H, d, J = 9.8 Hz ) , 4.47 ( 1H, d, J = 9.1 Hz) , 6.97 ( 1H, s ) , 7.12 ( 1H, d, J=1.0 Hz ),7.47( 2H, d, J = 8. 1 Hz ) , 7.64 ( 2H, d, 8.3 Hz ) MS : [M + H] + = 344 步驟5_2: 1-甲基-2-{2-[4-(l-甲基-1H-咪唑-2-基）-苯基]-嗎啉-4-基}-111-[4,4·]聯嘧啶基-6-嗣（表1中化合物 4 ) ❿ 2-[4- ( 1-甲基-1H -咪唑·2·基）·苯基]-嗎啉_4·甲酸第 三丁酯（中間物37, 0.40克，1.2毫莫耳）於室溫下溶於 4Ν鹽酸之乙酸乙酯溶液（5毫升）’且混合物攪拌2小時 。將反應混合物濃縮後，收集形成之固體物質。所得之固 體以四氫呋喃（1 〇毫升）懸浮。在室溫下於混合物中添加 2 -氯-3 -甲基-6 -(嘧啶-4 -基）-3 Η -嘧啶-4 -酮（中間物 ι， 0.18克，0.8毫莫耳）及三乙基胺（〇·42毫升，3毫莫耳 )。攪拌6小時後，形成之混合物倒入水中且以氯仿萃取 。有機溶液以硫酸鈉乾燥並濃縮。殘留物藉矽膠管柱層析 -46 - 200927133 純化（溶離劑；氯仿/甲醇=95/5 )，產生1-甲基-2-{2-[4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基）-苯基]-嗎啉-4-基}-1Η-[4,4']聯 嘧啶基-6-酮（表1中化合物4，0.12克，0.3毫莫耳， 3 5%)之白色固體。 *H NMR ( 400 MHz, DMSO-d6 ) δ : 3.07 ( 1Η, dd, J=10.8，12.8 Hz) , 3.18-3.26 ( 1H, m)，3.50 ( 3H, s), 3.73 ( 1H, d, J=13.1 Hz) , 3.76 ( 3H, s) , 3.82 ( 1H, d, ❹ J=13_0 Hz) , 3.94 ( 1H, dt, J-2.1 , 11.7 Hz) , 4.10( 1H, d, J=13.1 Hz) , 4.82 ( 1H, dd, J=1.9, 10.3 Hz) , 6.98 ( 1H, s ) ， 7.02 ( 1 H, s ) ， 7.26 ( 1H, s ) , 7.57 ( 2H, d, J = 8.3 Hz) , 7.7 1 ( 2H, d, J = 8.4 Hz) , 8.23 ( 1 H, dd, J= 1.2, 5.4 Hz) , 9.00 ( 1H, d, J = 5.0 Hz) ， 9.30 ( 1H, d, J=1 . 1 Hz ) MS : [M + H] + = 430 熔點：179.8°C (分解） ❹ 實施例6:表1中化合物5之製備： 1 -甲基-2 - [ 2 - ( 4 -吡唑-1 -基-苯基）-嗎啉-4 -基]-1 Η -[4,4']聯嘧啶基-6-酮

中間物34 中間物38 表1中化合物5 步驟6-1 : 2- ( 4-吡唑-1-基-苯基）-嗎啉-4-甲酸第三 -47- 200927133 丁酯（中間物3 8 ) 2- ( 4-溴-苯基）-嗎啉-4-甲酸第三丁酯（中間物34， 3.0克，8.8毫莫耳）、碘化銅（I) (〇.〇5克，0.3毫莫耳 )、碘化鈉（1.8克，12毫莫耳）及反-Ν,Ν’-二甲基環己 烷-1,2-二胺（0·1毫升，〇.6毫莫耳）於甲苯（10毫升） 於氮氛圍下回流3小時。混合物冷卻至室溫後，將吡唑（ 0.68克，10毫莫耳）及磷酸鉀（6.4克，30毫莫耳）添加 至混合物。形成之混合物回流3小時且隨後冷卻至室溫。 濾除固體物質後，將濾液倒入水中並以乙酸乙酯萃取。有 機層以硫酸鈉乾燥並濃縮。藉於矽膠快速管柱層析將殘留 物純化，產生2-(4-吡唑-1-基-苯基）-嗎啉-4-甲酸第三丁 酯（中間物38，1.7克，5.3毫莫耳，60%)之白色固體。 NMR ( 400 MHz, CDC13) <5 : 1.4 9 ( 9 Η，s )，2 · 8 4 (1 H, br ) , 3.06 ( 1H, br)，3 · 7 0 ( 1 H, d t，J = 2.4, 11.7 Hz )，4.04 ( 1H, d, J=10· 1 Hz )，4.46 ( 1H，d，J = 8.8 Hz )， 6.47 ( 1H, t, J = 2.0 Hz )，7 · 4 7 ( 2 H，d, J = 8.6 Hz ) , 7.70 ( 2H, d，J = 8.5 Hz )，7.72 ( 1H，d, J=1.3 Hz ) , 7.93 ( 1H, d, J = 2.4 Hz ) MS: [M + H]+ = 230 (-第三-丁氧基羰基）

熔點：8 7.3 ° C 步驟6-2 : 1-甲基-2-[2- ( 4-吡唑-1-基苯基）-嗎啉- 4-基]-1Η-[4,4’]聯嘧啶基-6-酮（表1中化合物5 ) 2 - ( 4 -吡唑-1 -基-苯基）-嗎啉-4 -甲酸第三丁酯（中間 -48- 200927133 物38，1.74克，5.3毫莫耳）於室溫溶於4N鹽酸之乙酸 乙酯溶液（1 〇毫升），且混合物攪拌2小時。將反應混合 物濃縮後，收集形成之固體物質。一部分所得固體（500 毫克）以四氫呋喃（20毫升）懸浮。於室溫在混合物中添 加2-氯-3-甲基-6-(嘧啶-4-基）-3H-嘧啶酮（中間物1 ，0.33克，1.5毫莫耳）及三乙基胺（0.62毫升，4_5毫 莫耳）。攪拌6小時後，形成之混合物倒入水中且以氯仿 萃取。有機溶液以硫酸鈉乾燥並濃縮。殘留物藉矽膠管柱 層析純化（溶離劑；氯仿/甲醇=95/5 )，產生1-甲基-2-[2- ( 4-吡唑-1 -基-苯基）-嗎啉-4·基]-1Η-[4,4']聯嘧啶基-6-酮（表1中化合物5，0.44克，1.0毫莫耳，70%)之白 色固體。 *H NMR ( 400 MHz, DMSO-d6 ) δ : 3.05 ( 1Η, dd, J=10.7, 12.8 Hz) , 3.21 ( 1H, dt, J = 2.5, 12.5 Hz) , 3.49 ( 3H, s )，3.72 ( 1H, d, J = 1 3 · 0 H z ) , 3 · 7 9 ( 1 H，d，J = 1 3.0 Hz ) , 3.94 ( 1H, dt，J=1 .8，11.6 Hz ) , 4.10 ( 1H, dd, J= 1.9, 11.7 Hz) , 4.80 ( 1H, dd, J=1 .8, 10.4 Hz) , 6.56 ( 1H, t, J = 2.0 Hz ) , 7.02 ( 1H, s )，7.59 ( 2H, d, J = 8.6 Hz ),7.76(1 H, d, J=1.4 Hz) , 7.87 ( 2H, d, 8.6 Hz) , 8.22 (1H, dd, J=l.l，5.3 Hz)，8.52 ( 1H, d, J = 2.5 Hz)，9.00 (1H, d, J = 5.2 Hz) , 9.30 ( 1H, d, J=1.2 Hz) MS : [M + H] + = 4 1 6

熔點：183.5°C -49- 200927133 生物檢測 實例7 :於活體內對r磷酸化之抑制活性 試驗化合物於10毫克/公斤（〇·5 %聚乙二醇山梨糖醇 酐單月桂酸酯80(Tween80) /水懸浮液）劑量下經口投藥 至5至6週大25至35克重之CD-1雄鼠（Charles River Japan，inc.) ，1小時後，對小鼠施以斷頭術，迅速取出 皮質，之後冷凍於液態N2中。皮質直接以2.3%硫酸十二 酯鈉（SDS )均質化緩衝劑（62.5 mM 2-胺基-2-(羥基甲 基）-1,3-丙二醇鹽酸鹽（Tris-HCl )，2.3% SDS，各 1 mM之乙二胺四乙酸（EDTA )，乙二醇-雙（2 -胺基乙醚 )-Ν,Ν，Ν',Ν·-四乙酸（EGTA )及二硫蘇糖醇（DTT )，蛋 白酶抑制劑混合物（sigma Ρ2714 )--含有0.2 μΜ 4- ( 2-胺基乙基）苯磺醯氟（AEBSF ) ，13 μΜ 烏苯美司（ bestatin) ，1.4 μΜ Ε-64，0.1 mM 亮肽素，30 ηΜ 抑肽酶 (aprotinin) ，pH 6.8)均質化，且於 4°C 在 15000xg 離 心15分鐘。使用DC蛋白質檢測組套（BIO-RAD)測定蛋 白質濃度。上清液以試樣緩衝劑（62.5 mM Tris-HCl， 2 5 %甘油，2 % S D S，0.0 1 %溴酚藍，ρ Η 6.8 )稀釋，以將蛋 白質濃度調整至約0.5至2毫克/毫克，接著沸煮5分鐘。 試樣（10微克）於10%硫酸十二酯鈉-聚醯胺電泳（SDS-PAGE )小型凝膠上分離，且轉移至聚偏二氟乙烯（PVDF )膜上。該等膜在室溫以含有5%脫脂牛乳之經磷酸鹽緩 衝的鹽水（P B S )培育1小時，接著於4 °C以Ps 3 9 6抗體 (BIOSOURCE)探針處理一夜。使用抗-兔IgG甜菜根過 -50- 200927133 氧酶（HRP )結合抗體（promega )作爲二次抗體。該等膜 以 Enhanced ChemiLuminescence ( ECL)組套(Amerasham Bioscience)顯像且藉 LAS1000 ( Fuji Photo Film)偵測。 表1 化合物 活體內n 10毫克/公斤 本發明化合物 69.8 6 * * 1 92.12 2 79.2 1 3 7 1.44 4 7 1.21 5 53.35** 1 )相對於載體之磷酸化％。 〃數據表示統計顯著 實例8 :對CYP2D6之抑制活性 此藥物動力學硏究之目的係於活體外使用人類重組 CYP探測試驗化合物對人類CYP同功酶之比代謝活性的 抑制效果。試驗化合物濃度爲0.4、2、10及50微莫耳/公 升（若試驗化合物於DMSO中顯示低溶解度，則濃度設爲 0.2、1、5及25微莫耳/公升）或將陽性對照組添加至含 有CYP2D6之反應混合物中。專一性受質及陽性對照組分 別爲螢光素-6'-甲基醚之乙二醇酯及奎寧定。CYP同功酶 之受質於試驗化合物存在或不存在下與人類重組CYP — 起培育，測定CYP同功酶之代謝活性。反應混合物於3 7 °C無NADPH生成系統下預先培育。藉由添加NADPH生 -51 - 200927133 成系統開始反應，隨後藉由添加乙腈以終止反應。藉由反 應混合物之螢光信號（CYP2D6)測量人類CYP同功酶之 活性。各化合物之1C 5〇値係藉由將不含化合物之反應混合 物的數據設定爲1 〇〇%活性而加以計算。

表2 化合物 CYP 2D6 抑制（μΜ ) 1 1 本發明化合物 >50.0 1 >50.0 2 >25.0 3 2.3 4 >50.0 5 1.9 1 ) IC50 値 調配物實施例 〇 ( 1)錠劑 藉一般方法混合以下成份且使用習用裝置壓製。 本發明化合物 (由製備實施例所製備） 結晶纖維素 玉米澱粉 乳糖 30毫克 60毫克 1 00毫克 200毫克 硬脂酸鎂 4毫克 -52- 200927133 (2)軟質膠囊 藉一般方法混合以下成份且塡入軟質膠囊中。 本發明化合物 3 0毫克 (由製備實施例所製備） 橄欖油 3 00毫克 卵磷脂 20毫克 工業應用 本發明化合物具TPK1抑制活性且可作爲用以預防及/ 或治療因TPK1異常活躍所致疾病之藥劑的活性成份，諸 如神經退化性疾病（例如阿茲海默症）及前述疾病。

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Claims (1)

1. 200927133 w 十、申請專利範圍 ι· 一種式（I)所示之化合物或其醫藥上可接受之鹽

   〇 2·—種藥劑，其包含選自如申請專利範圍第1項之 式（I)所不的化合物及其醫藥上可接受之鹽的物質作爲 活性成份。 3. —種τ蛋白質激酶1抑制劑，其包含選自如申請 專利範圍第1項之式（I)所示的化合物及其醫藥上可接 受之鹽的物質作爲活性成份。 4. 如申請專利範圍第2項之藥劑，其係用以預防及/ 或治療因7：蛋白質激酶1活性過高所致之疾病。 φ 5.如申請專利範圍第2項之藥劑，其係用以預防及/ 或治療神經退化性疾病。 6.如申請專利範圍第5項之藥劑，其中該疾病係選 自阿茲海默症、缺血性腦血管病變、唐氏症、因腦部澱粉 狀蛋白血管病變所致之腦出血、進行性核上神經麻痺、亞 急性硬化腦炎帕金森氏症、腦炎後帕金森氏症、拳擊手腦 炎、關島複合型巴金森失智症、路易體疾病、匹克氏症、 皮質基底核退化 '額顳癡呆症、血管性癡呆症、創傷性損 傷、腦及脊髓創傷、周邊神經病變、視網膜病變及青光眼 -54- 200927133 7. 如申請專利範圍第2項之藥劑，其係用以預防及/ 2治療選自以下之疾病.非胰島素依賴型糖尿病、肥胖症 、躁鬱症、精神分裂症、禿髮、乳癌、非小細胞肺癌、甲 狀腺癌、T或B細胞白血病、骨質疏鬆症、瘧疾、由癌症 化療所引發之嗜中性球減少症及病毒誘發之腫瘤。 8. 如申請專利範圍第2項之藥劑，其係用以治療具 有認知及記億缺失之特徵的疾病。 -55- 200927133 七 明 說 單 簡 號 符 表 為代 圖件 表元 代之 定圖 指表 :案代 圖本本 表、、 代 \ 定一二 指c C 無 無 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式： Μ

   ❿ (I)