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TW200924761A - Fused bicyclic imidazoles - Google Patents

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TW200924761A
TW200924761A TW097131067A TW97131067A TW200924761A TW 200924761 A TW200924761 A TW 200924761A TW 097131067 A TW097131067 A TW 097131067A TW 97131067 A TW97131067 A TW 97131067A TW 200924761 A TW200924761 A TW 200924761A
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TW
Taiwan
Prior art keywords
phenyl
methyl
compound
imidazo
base
Prior art date
Application number
TW097131067A
Other languages
English (en)
Inventor
Swen Hoelder
Armin Zuelch
Thomas Baer
Thomas Maier
Astrid Zimmermann
Thomas Beckers
Volker Gekeler
Hemant Joshi
Yogesh Munot
Umesh Bhise
Sunil Chavan
Sachin Shivatare
Sarvesh Patel
Vikas Gore
Original Assignee
Bayer Schering Pharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from EP07118733A external-priority patent/EP2062893A1/en
Application filed by Bayer Schering Pharma Ag filed Critical Bayer Schering Pharma Ag
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Description

200924761 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於稠合咪唑化合物，其係用於製造醫藥組合 物之醫藥工業。 【先前技術】 在美國，癌症為死亡之第二大普遍原因，其每年導致 450,000人死亡。儘管在鑑別癌症之一些可能之環境及遺 傳原因上已取得相當大的進展，但仍需要靶向癌症及相關 φ 疾病之額外治療方式。詳言之，需要用於治療與失調性生 長/增殖相關之疾病的治療方法。 癌症為在對具有後天功能性能力（如增強之存活力/對細 胞凋亡的抗性及無限增生性潛能）之細胞的選擇過程之後 出現的複雜疾病。因此，較佳開發用於針對確定腫瘤之特 殊特徵之癌症療法的藥物。 已顯示介導哺乳動物細胞之重要存活信號之一種路徑包 含受體酪胺酸激酶，如血小板衍生之生長因子受體（PDGF-G R)、人類表皮生長因子2/3受體（HER2/3)或胰島素樣生長 因子1受體（IGF-1R)。各別經配位體激活之後，該等受體 激活磷脂醯肌醇3-激酶（Pi3K)/Akt路徑。磷脂醯肌醇3-激 酶（Pi3K)/Akt蛋白激酶路徑為控制細胞生長、增殖及存 活、推動腫瘤發展之關鍵。因此，在絲胺酸-蘇胺酸特定 信號轉導激酶之類別中，具有同功酶Aktl(PKBa)、 Α1^2(ΡΚΒβ)及 Akt3(PKBy)之 Akt(蛋白激酶 B ; PKB)對於治 療性介入備受關注。Akt主要以Pi3-激酶依賴性方式激活且 133544.doc 200924761 激活係經由遽瘤抑制劑PTEN(鱗酸酶及張力蛋白㈣⑷同 源物）調節，其實質上充當Pi3K之功能性抬抗劑。
Pi3K/Akt路徑調節基本細胞功能（例如轉錄、轉譯、生 長及存活）且與包括糖尿病及癌症之人類疾病有關。在如 乳房及前㈣癌瘤 <諸多腫瘤㈣内料徑通常被過度激 活。上調可歸因於受體酪胺酸激酶（例如egfr、her2/3) 之過度表現或原構性激活（該等激酶處於上游且涉及於其 直接激活）或一些組份之功能獲得或功能喪失突變體，如 u PTEN喪失。該路徑係藉由與人類癌症中之任何其他路徑 (可能除p53及視網膜胚細胞瘤路徑外）相比更頻繁之基因組 變異（包括突變、擴增及重排）而靶向β ?13{：/八1^路徑之變 異觸發生物事件之級聯，其推動腫瘤發展、存活、血管生 成及轉移。
Akt激酶之激活促進養分吸收增強，使細胞轉化為葡萄 糖依賴性代謝，其將脂質前驅體及胺基酸重定向至支持細 胞生長及增殖之合成代謝過程。該等具有過度激活Akt之 代謝表型導致顯示代謝向需氧醣解轉化（瓦伯效應（Warburg effect))之惡性疾病。在彼方面，將Pi3K/Akt路徑論述為即便 在諸如葡萄糖耗盡或低氧之不利生長條件仍存活之關鍵。 激活PI3K/Akt路徑之另一態樣將保護細胞以避免程式化 細胞死亡（"細胞凋亡"）且因此認為其轉導存活信號。由於 充當腫瘤細胞中抗細胞凋亡信號轉導之調節劑，pi3K/Akt 路t 特疋5之Akt本身為癌症療法之標輕。激活之Akt雄 酸化並調節若干標靶（例如Bad、GSK3或FKHRL1)，其影 133544.doc 200924761 響不同信號轉導路徑，如細胞存活、蛋白質合成或細胞運 動。此Pi3K/Akt路徑在腫瘤細胞對習知抗癌治療之抗性方 面亦具有主要作用。因此，阻斷Pi3K/Akt路徑可同時抑制 腫瘤細胞增殖（例如經由抑制代謝作用）且引發對促調亡劑 之敏感性。
Akt抑制作用選擇性地使腫瘤細胞對如曲洛（Trail)、喜 樹驗（Campthothecin)及阿黴素（Doxorubicin)之細胞凋亡刺 激敏感。視腫瘤之遺傳背景/分子評價而定，Akt抑制劑亦 Φ 可在單一療法中誘導細胞凋亡性細胞死亡。 在歐洲專利EP1268478中，揭示經苯基取代之咪唑并吡 啶作為H3-拮抗劑用於治療中樞神經系統疾病。在國際專 利申請案W02005014598中，揭示經取代之咪唑并嘧啶用 於治療癌症。在國際專利申請案W02007025090中，揭示 經取代之咪唑并噠嗪用於治療癌症。在國際專利申請案 W02004096131 、W02005100344、W02006036395、 W02006065601、W02006091395 及 WO2006135627 中描述 ❹Akt抑制劑。 【發明内容】 目前已發現以下詳述之稠合味0坐化合物具有令人驚奇且 有益之特性。 根據第一態樣，本發明係關於式（I)化合物： 133544.doc 200924761 R6
其中： 環Β及與其稠合之咪唑形成選自以下各環系之環系
Ο ο 其中： R1為氫、1-4C烷基、鹵素、胺基、-SR2、三氟曱基、氰 基、3-7C環烷基、2-4C烯基、2-4C炔基、1-4C烷氧 基、3-7C環烷氧基、單1-4C烷基胺基或二1-4C烷基胺 基、單1-4C烷基胺基羰基或二1-4C烷基胺基羰基、 -C(NH)NH2、-C(0)NH2或-C(O)ORI0， R2為氫、1-4C烷基或3-7C環烷基， I33544.doc -10- 200924761 R3為氫、丨_4(：烷基或鹵素， R4為經R5取代之苯基、未經取代之苯基、噻吩基、吡啶 基、噻唑基或噁唑基， R5為1_4C烷基、鹵素或i_4C烷氧基， R6為氫或1_4C烷基， R7 為-W-Y， W為單環5員伸雜芳基，其包含1個氮原子及視情況再包 含1或2個獨立地選自氧、氮及硫之其他雜原子， © 且其中伸雜芳基視情況經R8取代， R8為i_4C烷基或3-7C環烷基， Y為苯基或單環5或6員雜芳基，該雜芳基包含丨個氮原子 及視情況再包含1或2個獨立地選自氧、氮、硫之其他 雜原子， 且其中雜芳基視情況經R9取代， R9為1_4C烷基、1-4C烷氧基或鹵素， R10為氫或1_4C烷基， ®或該化合物之鹽， 特定言之醫藥學上可接受之鹽 構體或立體異構體，或該互變異構體或該立體 、互變異 鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽。 或該互變異構體或該立體異構體之 根據第二態樣，本發明係關於式（I)化合物：
133544.doc (I) -11 - 200924761 其中環B及與其稠合之咪唑形成選自以下各環系之環系：
其中： R1為氫、1-4C烷基、鹵素、胺基、-SR2、三氟甲基、 氰基、3-7C環烷基、2-4C烯基、2-4C炔基、1-4C 烷氧基、3-7C環烷氧基、單1-4C烷基胺基或二1-4C烷基胺基、單1-4C烷基胺基羰基或二1-4C烷基 胺基羰基、-C(NH)NH2、-c(o)nh2或-C(O)OR10， R2為氫、1-4C烷基或3-7C環烷基， R3為氫、1-4C烷基或鹵素， R4為經R5取代之苯基、未經取代之苯基、噻吩基、吡啶 基、11塞唾基或鳴嗤基， R5為1-4C烷基、鹵素或1-4C烷氧基， R6為氫或1-4C烷基， R7 為-W-Y， 133544.doc -12- 200924761 W為單環5員伸雜芳基包含w氮原子及視情況再包 含1或2個獨立地選自氧、氮及硫之其他雜原子， 且其中伸雜芳基視情況經r8取代， R8為1-4C烷基或3-7C環烷基， Y為單環5或6員雜芳基，其包含⑽氮原子及視情況再包 含1或2個獨立地選自氧、氮、硫之其他雜原子， 且其中雜芳基視情況經R9取代， R9為1-4C烷基、1-4C烷氧基或鹵素， 〇 Rio為氫或1-4C烷基， 或該化合物之鹽’特定言之醫藥學上可接受之鹽、互變異 構體或立體異構體，或該互變異構體或該立體異構體之 鹽’特定言之醫藥學上可接受之鹽。 1-4C烷基為具有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。實 例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第 一 丁基及第三丁基。 單1-4C烷基胺基或二i_4C烷基胺基除氮原子外亦含有以 d 上所提及之一或兩個1-4C烷基。實例為甲胺基、乙胺基、 異丙胺基、二甲胺基、二乙胺基及二異丙胺基。 單1-4C烷基胺基羰基或二i_4C烷基胺基羰基除羰基外亦 含有以上所提及之單1-4C烷基胺基或二i_4C烷基胺基中之 一者。實例為N-曱基胺基羰基、N，N-二曱基胺基羰基、N-乙基胺基羰基、N-丙基胺基羰基、N，N-二乙基胺基羰基及 N-異丙基胺基幾基。 本發明之含義内之鹵素為碘或尤其為溴、氣及氟。 133544.doc -13- 200924761 1-4C焼氧基表示除氧原子外亦含有具有〗至4個碳原子之 直鏈或分支鏈烷基的基團。可能提及之實例為丁氧基、異 丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、丙氧基、異丙氧基、 乙氧基及甲氧基。 3-7C環院基表示環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環 庚基。 3-7C環烷氧基表示環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環 己氧基或環庚氧基。 © 2-4C烯基為具有2至4個碳原子之直鏈或分支鏈烯基。實 例為丁 -2-烯基、丁 -3-烯基（高烯丙基）、丙_丨_烯基、丙-2_ 烯基（烯丙基）及乙烯基（61;1161171/乂丨11丫1)。 2-4C炔基為具有2至4個碳原子之直鏈或分支鍵炔基。實 例為丁 -2-炔基、丁 _3_炔基（高炔丙基）、丙_丨_炔基、卜甲 基丙-2-炔基（1-甲基炔丙基）、丙-2_炔基（炔丙基）及乙炔 基。 術語"單環5或6員雜芳基"包含（但不限於）5員雜芳基呋喃 基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻 唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基（1，2,4-三唑基、i,3,4-三 唾基或1，2,3-三唑基）、嘆二唑基（ι，3,4-噻二唑基、1,2,5-噻 二唾基、1，2,3-噻二唑基或1,2,4-噻二唑基）及噁二唑基 (1，3,4-噁二唑基、1，2,5_噁二唑基、1,2,3-噁二唑基或1，2,4-0惡二嗤基）以及6員雜芳基v比咬基、癌咬基、吼唤基及達B秦 基。較佳5或6員雜芳基為呋喃基、噻吩基、吡咯基 '噻唑 基、噁唑基 '噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、嘧 133544.doc • 14- 200924761 。定基、吼嗓基或達嘻基。更佳5或6員雜芳基為咬味_2_基、 噻吩_2_基、吡咯_2·基、噻唑基、噁唑基、1，3,4-噻二唑 基、1，3,4-鳴二唑基、呲啶_2•基、吡啶·一基、嘧啶·2·基、 嘧啶-4-基、吡嗪-2-基或噠嗪_3_基。
術語"單環5員伸雜芳基"為自上述"雜芳基”中除去任一氫 原子之二價基團且可包括（但不限於）5Μ雜芳基伸峽鳴基、 伸噻吩基、伸吡咯基、伸噁唑基、伸異噁唑基、伸噻唑 基、伸異嗟峻基、伸咪唾基、伸吼。坐基、伸三峻基（1，2,4_ 伸一坐基I，3,4•伸二唑基或1，2,3·伸三唑基）、伸噻二唑 基（1，3,4+塞二唾基、12,5•伸嗅二絲、…·伸嗟二吐 基或1’2’4-伸噻一唑基)及伸噁二唑基。，、肛伸噁二唑基、 ，，伸w 一唑基、i，2,3_伸噁二唑基或伸噁二唑 基）較佳5員雜芳基為伸三吐基、伸口比嗤基、伸鳴二嗤基 或伸米坐基。更佳5員雜芳基為j，2,4_伸三唑基、伸吼唑 基1 ’2,4-伸"惡二唾基或伸味嗤基。 -般而言且除非另外說明，否則雜芳基或伸雜芳基包括 其所有可能異構形式，例如其位置異構體。因A，對於一 二說明性非限制性實例而言，術語㈣基或H定基包括 终2-基、伸D比啶_2_基、吡啶小基、伸终3_基"比 土及伸比啶基；或術語噻吩基或伸噻吩基包括噻 吩1基、伸噻吩·2•基、隹吩小基及伸嘴吩_3_基。 。除非另外說明’否則視情況如本文所說明經取代之組份 :在：何可能位置經取代。類似地應瞭解，對於任何雜芳 而曰（若化學上適當）該雜芳基經由任何合適原子與分子 I33544.doc -15- 200924761 之其餘部分連接係可能的。 除非另外說明，否則本文所提及之雜芳基或伸雜芳基可 在任何可能位置，諸如在任何可取代環碳或環氮原子處經 其給定取代基或母分子基團取代。 除非另外說明，否則含有可季銨化胺基或亞胺基型環氮 原子（_N=)之環可能較佳不在該等胺基或亞胺基型環氮原 子上經所提及之取代基或母分子基團季銨化。 ❹ 除非另外說明’否則認為本文所提及之具有不飽和 芳環或伸雜芳環之任何雜原子具有氯原子以使原子 ❹ 當在任何組份中任何變數出 獨立的。
現—次以上時，I 定義係 在以上所提及之第一或第二態樣之另 明係關於式（I)化合物，其中： 實施例中 本發 % Β及與其稠合之β米吐形成選
自以下各環系
之環系：
133544.doc • 16 - 200924761
其中： R1為氫、1-4C烷基、鹵素、胺基、-SR2、三氟甲基、氟 基、3-7C環烷基、2-4C烯基、2-4C炔基、1-4C烷氧 基、3-7C環烷氧基、單1-4C烷基胺基或二1-4C烷基胺 ❹ 基、單1-4C烷基胺基羰基或二l_4C烷基胺基羰 基、-C(NH)NH2、-(：(〇州112或 R2為氫、iwc烷基或3-7C環烷基， R3為氫、i_4C烷基或鹵素， R4為經R5取代之苯基、未經取代之苯基、噻吩基、吡啶 基、嗟嗤基或嗯嗤基， R5為i_4C烷基、_素或i_4c烷氧基， R6為氫或1-4C烷基， ❹ R7 為-W-Y， W為單環5員伸雜芳基，其包含丨個氮原子及視情況再包 含1或2個獨立地選自氧、氮及硫之其他雜原子， 且其中伸雜芳基視情況經r8取代， R8為1-4C烷基或3-7C環烷基， Y為單環5或6員雜芳基，其包含丨個氮原子及視情況再包 含1或2個獨立地選自氧、氮、硫之其他雜原子， 且其中雜芳基視情況經r9取代， 133544.doc 200924761 R9為1-4C院基或鹵素， 或其鹽，以及其立鱧異構體及其立體異構體之鹽。 在另一實施例中，本發明係關於式⑴化合物，其中： 環B及與其稠合之咪唑形成選自以下各環系之環系：
其中： R1為氫、1-4C烷基、鹵素、胺基、_SR2、三氟甲基、氰 基、3-7C環烷基、2-4C烯基、2-4C炔基、1-4C烷氧 基、3-7C環烷氧基、單1-4C烷基胺基或二1_4C烷基胺 基、單1-4C烷基胺基羰基或二1-4C烷基胺基羰基、 -C(NH)NH2 或-c(o)nh2， R2為氫、1-4C烷基或3-7C環烷基， R3為氫， R4為經R5取代之苯基、未經取代之苯基、嗟吩基、°比咬 基或嘆π坐基， 133544.doc -18- 200924761 R5為1-4C烷基、鹵素或卜4C烷氧基， R6為氣或甲基， R7 為 _w-Y， W為伸三唑基、伸吼唑基、伸噁二唑基或伸咪啥基， 其中之每一者均視情況經R8取代， R8為i_4C烷基或3-7C環烷基， Y為噻唑基、噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、 鳴咬基"比嗓基或建嗓基，其中之每一者均視情況經 R9取代， R9為1-4C烧基或鹵素， 或其鹽，以及其立體異構體及其立體異構體之鹽。 在另-實施例中，本發明係關於式⑴化合物， 環B及與其稠合之咪唑形成選自以下各環系之壤系..
133544.doc •19- 200924761 其中： R1為氫、1-4C烷基、鹵素、胺基、-SR2、三氟曱基、氰 基、3-7C環烷基、2-4C烯基、2-4C炔基、1-4C烷氧 基、3-7C環烷氧基、單1-4C烷基胺基或二1-4C烷基胺 基、單1-4C烷基胺基羰基或二1-4C烷基胺基羰基、 -C(NH)NH2 或-C(0)NH2， R2為氫、1-4C烷基或3-7C環烷基， R3為氫， © R4為經R5取代之苯基、未經取代之苯基、噻吩基、吡啶 基或嘆°坐基， R5為1-4C烷基、鹵素或i_4C燒氧基， R6為氫或曱基， R7 為-W-Y， W為l，2,4-伸三唑基、伸吡唑基、丨，2,4_伸噁二唑基或伸 咪唑基， Y為噻唑-2-基、噻唑-4-基、噁唑_2_基、噁唑_4_基、 1，3,4·噻二唑_2_基、噁二唑_2_基、吡啶_2•基、 嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡嗪_2_基或噠嗪-3_基， 或其鹽，以及其立體異構體及其立體異構體之鹽。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式⑴化合物，其 中： ’、 環Β及與其稠合之咪唑形成選自以下各環系之環系： 133544.doc 200924761
其中： 0 R1為氫、1-4C烷基、鹵素、胺基、三氟甲基、氰基、2-4C烯基、2-4C炔基、1-4C烷氧基、單1-4C烷基胺基或 二1-4C烷基胺基、單1-4C烷基胺基羰基或二1-4C烷基 胺基叛基、-C(NH)NH2或-C(0)NH2， R3為氫， R4為未經取代之苯基或噻吩基， R6為氫， R7 為-W-Y， © w為1，2,4-伸三唑基、伸吡唑基、1，2,4-伸嗯二唑基或伸 17米嗤基， Y 為。比°定-2-基、0^咬-2-基、嘴咬-4-基、π比嗓_2_基或噠 嗪-3-基， 或其鹽。 在另一較佳實施例中’本發明係關於式⑴化合物，其 中： ' 環Β及與其稠合之咪唑形成選自以下各環系之環系： 133544.doc •21 · 200924761
❹ 其中： R1為氫、1-4C烷基、鹵素、胺基、三氟甲基、氰基、卜 4C烷氧基、_C(NH)NH2或-C(0)NH2， R3為氫， R4為經R5取代之苯基、未經取代之苯基、噻吩基、吡啶 基或嗔吐基， R5為1-4C烷基、鹵素或1-4C烷氧基， R6為氫， ❹ R7 為-W-Y， W為1，2,4·伸三唑基、1，2,4-伸噁二唑基或伸吡唑基， Y 為吡啶-2-基或吡嗪-2-基， 及其鹽’以及其立體異構體及其立體異構體之鹽。 在另—較佳實施例中’本發明係關於式（I)化合物，其 中： 環Β及與其稠合之咪唑形成選自以下各環系之環系： 133544.doc •22- 200924761
其中： 〇 Ri為氫、i_4C燒基、鹵素、胺基、三氟甲基、氰基、卜 4C烷氧基、-C(NH)NH2或-C(〇)NH2， R3為氫， R4為經R5取代之苯基、未經取代之笨基、噻吩基、吡啶 基或嗟唾基， R5為1-4C烧基、鹵素或i_4C燒氧基， R6為氫， R7 為-W-Y， 〇 W為1，2,4-伸三唑基、ι，2,4·伸噁二唑基或伸吡唑基， Y 為1^咬-2 -基或β比嗓基， 或該化合物之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽、互變異 構體或立體異構體，或該互變異構體或該立體異構體之 鹽’特定言之醫藥學上可接受之鹽。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式（1)化合物 中： 、、 環Β及與其稠合之咪唑形成選自以下各環系之環系 133544.doc 23· 200924761
其中：
Ri為氫、甲基、函素、三氟甲基、氰基、甲氧基、-c(nh)nh2 或-c(o)nh2， R3為氫， R4為未經取代之苯基， R6為氫， R7 為-W-Y， W 為1，2,4-伸三唑基， Y 為B比咬-2 -基， 及其鹽，以及其立體異構體及其立體異構體之鹽。 在另一較佳實施例中’本發明係關於式（I)化合物，其 中： 環B及與其稠合之咪唑形成選自以下各環系之環系：
133544.doc •24· 200924761
其中： 甲氧基、-c(nh)nh2 R1為氫、甲基、齒素、三氟甲基、氰基、 或-c(o)nh2， R3為氫， φ R4為未經取代之苯基， R6為氫， R7 為-W-Y， w為1，2,4-伸三唑基， Y 為比咬-2-基’ 或該化合物之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽、互變異 構體或立體異構體，或該互變異構體或該立體異構體之 鹽’特定言之醫藥學上可接受之鹽。 ❹ 在另一實施例中，本發明係關於式⑴化合物，其t: 環B及與其稠合之咪唑形成選自以下各環系之環系
133544.doc -25- 200924761
其中： R1為氫、1_4C烷基、鹵素、胺基、-SR2、三氟甲基、氰 基、3-7C環烷基、2-4C稀基、2-4C炔基、1-4C烷氧 基、3-7C環烷氧基、單1-4C烷基胺基或二1-4C烷基胺 基、單1-4C烷基胺基幾基或二卜4C烷基胺基羰 基、-C(NH)NH2、-C(〇)NH2或-C(O)OR10， R2為氫、卜4C烷基或3-7C環烷基， R3為氫、i_4C烧基或鹵素， R4為經R5取代之苯基、未經取代之苯基、噻吩基、吡啶 基、°惡°坐基或嘆嗤基， R5為ι·4(：烷基、鹵素或i_4C烷氧基， R6為氣或甲基’ R7 為-W-Y， w為伸三嗤基、伸心基、伸嚼二。坐基或伸心坐基， 其中之每一者均視情況經R8取代， R8為1_4C烷基或3-7C環烷基， Y為苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噫唑 133544.doc -26- 200924761 基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基 或噠嗪基，其中之每一者均視情況經R9取代， R9為1-4C烷基、1-4C烷氧基或齒素， R10為氫或1-4C烷基， 或該化合物之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽、互變異 構體或立體異構體，或該互變異構體或該立體異構體之 鹽’特定言之醫藥學上可接受之鹽。 在另一實施例中，本發明係關於式（1)化合物，其中： © 環B及與其稠合之咪唑形成選自以下各環系之環系：
其中： R1為氫、1-4C烷基、鹵素、胺基、-SR2、三氟曱基、 氰基、3-7C環烷基、2-4C烯基、2-4C炔基、1-4C 烷氧基、3-7C環烷氧基、單1-4C烷基胺基或二1- 133544.doc -27- 200924761 4C烷基胺基、單1-4C烷基胺基羰基或二1-4C烷基 胺基幾基、-C(NH)NH2、-C(〇)NH2或-C(O)OR10， R2為氫、1-4C烷基或3-7C環烷基， R3為氫、1-4C烷基或鹵素， R4為經R5取代之苯基、未經取代之苯基、噻吩基、吡啶 基、嗯°坐基或嗟w坐基， R5為1-4C烷基、鹵素或1-4C烷氧基， R6為氫或甲基， ❹ R7 為-W-Y， W為1，2,4-伸三峻基、伸吼嗤基、1，2,4-伸鳴二《坐基或伸 咪唑基， Y 為本基、°夫喃-2 -基、嗟吩-2 -基、°比洛-2-基、β比咬-4-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、 1，3,4-噻二唑-2-基、1，3,4-噁二唑-2-基、吡啶-2-基、 嘴°定-2-基、喊咬-4-基、》比嗪-2-基或建嗪_3_基，其中 之每一者均視情況經R9取代， © R9為1-4C烷基、1-4C烷氧基或鹵素， R10為氫或1-4C烷基， 或該化合物之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽、互變異 構體或立體異構體，或該互變異構體或該立體異構體之 鹽’特定言之醫藥學上可接受之鹽。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式⑴化合物，其 中： 環B及與其稠合之咪唑形成選自以下各環系之環系： 133544.doc •28- 200924761
R1為氫、1_4C烷基、鹵素、-SR2、胺基、三氟甲基、氰 基、2-4C烯基、2-4C炔基、1-4C烷氧基、單1-4C烷基 胺基或二1-4C烷基胺基、單1-4C烷基胺基羰基或二卜 4C烷基胺基羰基、-C(NH)NH2、-C(0)NH2或-C(O)OR10， R2為1-4C烷基， R3為氫或鹵素， R4為經R5取代之苯基、未經取代之苯基、噻吩基、吡啶 〇 基、°惡嗤基或嗔嗤基， R6為氫， R7 為-W-Y， W為丨，2,4·伸三唑基、伸"比唑基或1,2,4·伸噁二唑基， Υ為苯基、呋喃-2-基、噻吩-2-基、吡咯-2-基、吡啶-4- 基、噻唑-2-基、吡啶-2-基、嘧啶_2_基、嘧啶_4_基、 °比嗪-2-基或噠嗪-3-基，其中之每一者均視情況經尺9取 代， 133544.doc 29- 200924761 R10為氫或1-4C烷基， 或該化合物之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽、互變異 構體或立體異構體，或該互變異構體或該立體異構體之 鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式⑴化合物，其中 環B及與其稠合之咪嗤形成選自以下各環系之環系：
〇其中: R1為氫、1-4C烷基、鹵素、胺基、-SR2、三氟甲基、 氰基、3-7C環烷基、2-4C烯基、2-4C炔基、1-4C 烷氧基、3-7C環烷氧基、單1-4C烷基胺基或二1-4C烷基胺基、單1-4C烷基胺基羰基或二1-4C烷基 胺基羰基、-c(nh)nh2、-c(o)nh2或-C(O)OR10， R2為氫、1-4C烷基或3-7C環烷基， R3為氫、1-4C烷基或鹵素， I33544.doc •30· 200924761 R4為經R5取代之苯基、未經取代之苯基、噻吩基、 吡啶基、噁唑基或噻唑基， R5為1-4C烷基、鹵素或1-4C烷氧基， R6為氫或甲基， R7 為-W-Y， W為伸三唑基、伸β比唑基、伸噁二唑基或伸咪唑 基， 其中之每一者均視情況經R8取代， Ο R8為1-4C烷基或3-7C環烷基， γ為吱喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、 — σ坐基、噁二唑基、吡咬基、嘧咬基、吼嗪基 或噠嗪基，其中之每一者均視情況經R9取代， R9為1-4C烷基、1-4C烷氧基或鹵素， R10為氫或1-4C烷基， 或該化合物之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽、互變異 構體或立體異構體，或該互變異構體或該立體異構體之 ❹ 鹽’特定言之醫藥學上可接受之鹽。 在第-態樣之另-較佳實施例中，本發明係關於式⑴化 合物，其中環B及與其稠合之咪唑形成選自以下各環系之 環系：
133544.doc •31 · 200924761
其中：
R1為氫、1-4C烷基、鹵素、胺基、-SR2、三氟曱基、 氰基、3-7C環烷基、2-4C烯基、2-4C炔基、1-4C 烷氧基、3-7C環烷氧基、單1-4C烷基胺基或二1-4C烷基胺基、單1-4C烷基胺基羰基或二1-4C烷基 胺基羰基、-C(NH)NH2、-C(0)NH2 或-C(O)OR10， R2為氫、1-4C烷基或3-7C環烷基， R3為氫、1-4C烷基或鹵素， R4為經R5取代之苯基、未經取代之苯基、嗔吩基、„比〇定 基、噁唑基或嘆唑基， R5為i_4C院基、鹵素或1-4C烧氧基， R6為氫或甲基， R7 為-w-Υ， W為丨，2,4-伸三唑基、伸吡唑基、伸噫二唑基或伸 咪唑基， Y 為呋喃-2-基、噻吩-2-基、π比略_2_基、吡啶-4-基、嗟 唑-2-基、噻唑-4-基、噁唑-2-基、噁唑_4-基、1，3,4-噻 133544.doc -32- 200924761 一唑-2-基、1，3,4-噁二唑-2-基、吡啶-2-基、嘧啶_2_ 基、嘧啶-4-基、η比嗪_2_基或噠嗪_3_基，其中之每一 者均視情況經R9取代， R9為1-4C烷基、1-4C烷氧基或鹵素， R10為氫或1-4C烷基， 或該化合物之鹽’特定言之醫藥學上可接受之鹽、互變異 構體或立體異構體’或該互變異構體或該立體異構體之 鹽’特定言之醫藥學上可接受之鹽。 在第二態樣之另一較佳實施例中，本發明係關於式⑴化 合物’其中環B及與其稠合之咪唑形成選自以下各環系之 壞系：
其中： R1為氫、1-4C烷基、鹵素、-SR2、胺基、三氟甲基、 氰基、2-4C烯基、2-4C炔基、1-4C烷氧基、單1-4C烷基胺基或二1-4C烷基胺基、單1-4C烷基胺基 羰基或二1-4C烷基胺基羰基、-C(NH)NH2、-C(0)NH2 133544.doc -33- 200924761 或-C(O)OR10， R2為1-4C烷基， R3為氫或函素， R4為經R5取代之苯基、未經取代之苯基、噻吩基、 °比啶基、噁唑基或噻唑基， R6為氫， R7 為-W-Y， w為丨，2,4·伸三唑基、伸吡唑基或1，2,4-伸噁二唑基， © Y為呋喃-2-基、噻吩_2·基、吡咯-2-基、吡啶_4_基、 塞0坐-2-基、〇比<1定_2·基、嘴咬·2-基、嘴咬_4_基、0比 嗪-2-基或噠嗪_3_基，其中之每一者均視情況經R9 取代， R9為1-4C烷基、i_4C烷氧基或鹵素， R10為氫或1-4C烷基， 或該化合物之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽、互變異 構體或立體異構體’或該互變異構體或該立體異構體之 鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽。 在另較佳實施例中，本發明係關於式⑴化合物，且 中： ’、 環B及與其稠合之口米嗤形成選自以下各環系之環系：
133544.doc -34 200924761
其中： R1為氫、1-4C院基、鹵素、_Sr2、胺基、三氟甲基、 氰基、1-4C烷氧基、 -C(NH)NH2、-C(0)NH2或-C(〇)〇R1〇， R2為1-4C烧基’ R3為氫或鹵素， R4為經R5取代之苯基、未經取代之苯基、噻吩基、吡啶 基或嗟β坐基， R5為1-4C院基、鹵素或1-4C院氧基， R6為氯， R7 為-W-Y， W為1，2,4-伸三唑基、1，2,4-伸噁二唑基或伸啦Β坐基， Ο Υ為吡啶·2_基或吡嗪_2'基，其中之每一者均視情況經R9 取代， R9為i_4C炫(基、1-4C烧乳基或齒素， R10為氫或1-4C烷基， 或該化合物之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽、互變異 構體或立體異構體’或該互變異構體或該立體異構體之 鹽’特定言之醫藥學上可接受之鹽。 在另一較佳實施例中’本發明係關於式（1)化合物，其 133544.doc -35· 200924761 中： 環B及與其稠合之咪唑形成選自以下各環系之環系：
其中： R1為氫、甲基、鹵素、-SR2、三氟甲基、氰基、甲氧 基、-C(NH)NH2、-C(0)NH2 或-C(O)OR10， R2為1-4C烷基， R3為氫或鹵素， R4為未經取代之苯基， R6為氫， R7 為-W-Y， W 為1，2,4-伸三唑基， Y 為視情況經R9取代之吡啶-2-基， R9為1-4C烷基、1-4C烷氧基或鹵素， R10為氫或1-4C烷基， 或該化合物之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽、互變異 構體或立體異構體，或該互變異構體或該立體異構體之 133544.doc •36- 200924761 鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽。 在以上所提及之第一或第二態樣之另一較佳實施例中， 本發明係關於式（I)化合物，其中： 環B及與其稠合之咪唑形成選自以下各環系之環系：
其中： R1為氫、甲基、鹵素、-SR2、三氟甲基、氰基、甲氧 基、-C(NH)NH2、-C(0)NH2或-C(O)OR10， R2為1-4C烷基， R3為氫， 〇 R4為未經取代之苯基， R6為氣’ R7 為-W-Y， W 為1,2,4-伸三唑基， Y 為吡啶-2-基， R10為氫或1-4C烷基， 或該化合物之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽、互變異 構體或立體異構體，或該互變異構體或該立體異構體之 133544.doc -37- 200924761 鹽’特定言之醫藥學上可接受之鹽。 在以上所提及之第一或第二態樣之另一較佳實施例中， 本發明係關於式（I)化合物，其中環B及與其祠合之咪唑形 成以下環系：
R3為氫，R6 為氫且 R1、R2、R4、R5、 R7、R8、R9、W及Y係如上所述， ❹ 或該化合物之藥，特定言之醫藥學上可接受之睡、互變異 構體或立體異構體，或該互變異構體或該立體異構體之 鹽’特定言之醫藥學上可接受之鹽。 在以上所提及之第-或第二態樣之另—較佳實施例中， 本發明係關於式⑴化合物，其中環]3及與其祠合之味唾形 成以下環系： ❹
’ R3 為氫、R6 為氫且 R1、R2、R4、、 R7、R8、R9、W及Y係如上所述， 或該化合物之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽、互變異 構體或立體異構體，或該互變異構體或該立體異構體之 鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽。 在以上所提及之第一或第二態樣之另一較佳實施例中， 本發明係關於式⑴化合物中環叹與其稠合之味 成以下環系： ^ 133544.doc •38- 200924761 R1
R3 為氫，R6 為氫且 R1、R2、R4、R5、 R7、R8、R9、W及Y係如上所述， 或該化合物之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽、互變異 構體或立體異構體，或該互變異構體或該立體異構體之 鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽。 在以上所提及之第一或第二態樣之另一較佳實施例中， © 本發明係關於式（I)化合物，其中環Β及與其稠合之咪唑形 成以下環系：
，R3 為氫，R6 為氫且 Rl、R2、R4、R5、 R7、R8、R9、W及Υ係如上所述， 或該化合物之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽、互變異 構體或立體異構體，或該互變異構體或該立體異構體之 鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽。 在以上所提及之第一或第二態樣之另一較佳實施例中， 本發明係關於式（I)化合物，其中環Β及與其稠合之咪唑形 成以下環系： R1 R3
R3 為氫，R6 為氫且 Rl、R2、R4、R5、 R4 R7、R8、R9、W及Υ係如上所述， 133544.doc -39· 200924761 或該化合物之鹽，特定言之醫藥學上可接受之越、 構體或立體異構體，或該互變 ·互變異 睡 呉構體或該立體異構體之 现’特疋言之醫藥學上可接受之鹽。 在以上所提及之第一或第二態樣之另一較佳實施例令， 發明係關於式⑴化合物，其中❹及與其稍合 成以下環系：
❹ ，以為氫且尺1、！^、^、！^、”、^、 R9、W及Y係如上所述， 或該化合物之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽、互變異 構體或立體異構體’或該互變異構體或該立體異構體之 鹽’特定言之醫藥學上可接受之鹽。 在以上所提及之第-或第二態樣之另一較佳實施例中， 本發明係關於式⑴化合物，其中環B及與其稠合之_ 成以下環系：
N\ ,R3為氫，R6為氫，R4為苯基iRi、^、 R7、R8、R9、W及Y係如上所述， 或該化合物之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽、互變異 構體或立體異構體，或該互變異構體或該立體異構體之 鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽。 在以上所提及之第一或第二態樣之另一較佳實施例中， 133544.doc •40· 200924761 本發明係關於式（I)化合物，其中環B及與其稠合之咪唑形 成以下環系：
，R3為氫，R6為氫，R4為苯基且Rl、R2、 R7、R8、R9、W及Y係如上所述， 或該化合物之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽、互變異 構體或立體異構體，或該互變異構體或該立體異構體之 〇 鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽。 在以上所提及之第一或第二態樣之另一較佳實施例中， 本發明係關於式（I)化合物，其中環B及與其稠合之咪唑形 成以下環系：
，R3為氫，R6為氫，R4為苯基且Rl、R2、 R7、R8、R9、W且Y係如上所述， 或該化合物之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽、互變異 構體或立體異構體，或該互變異構體或該立體異構體之 鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽。 在以上所提及之第一或第二態樣之另一較佳實施例中， 本發明係關於式（I)化合物，其中環B及與其稠合之咪唑形 成以下環系： 133544.doc -41 - 200924761
，R3為氫，R6為氫，R4為苯基且R1、R2、 R7、R8、R9、W及Y係如上所述， 或該化合物之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽、互變異 構體或立體異構體，或該互變異構體或該立體異構體之 鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽。 在以上所提及之第一或第二態樣之另一較佳實施例中， 本發明係關於式（I)化合物，其中環B及與其稠合之咪唑形 成以下環系：
，R3為氫，R6為氫，R4為苯基且Rl、R2、 R7、R8、R9、W及Y係如上所述， 或該化合物之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽、互變異 構體或立體異構體，或該互變異構體或該立體異構體之 鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽。 在以上所提及之第一或第二態樣之另一較佳實施例中， 本發明係關於式（I)化合物，其中環B及與其稠合之咪唑形 成以下環系：
，R6為氫，R4為苯基且Rl、R2、R7、 R8、R9、W及Y係如上所述， 或該化合物之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽、互變異 133544.doc -42· 200924761 構體或立體異構體，或該互變異構體或該立體異構體之 鹽’特定言之醫藥學上可接受之鹽。 在以上所提及之第一或第二態樣之另一較佳實施例中， 本發明係關於式⑴化合物，其中環B及與其稠合之咪唑為
R3為氫，r6為氫，r4為苯基，R7為-w_ Y，W為1，2,4-伸三唑基，γ為吡啶_2_基且111及112係如上所 ❹ 述， 或該化合物之鹽’特定言之醫藥學上可接受之鹽、互變異 構體或立體異構體，或該互變異構體或該立體異構體之 鹽，特疋§之醫藥學上可接受之鹽。 在以上所提及之第一或第二態樣之另一較佳實施例中， 本發明係關於式⑴化合物，其中環B及與其稍合之味唑為
R3為氫，r6為氫，尺4為苯基，R7g-W_ Y W為1，2,4-伸三唑基，γ為吡啶_2_基且尺丨及^^係如上所 述， 或該化合物之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽、互變異 構體或立體異構體’或該互變異構體或該立體異構體之 鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽。 在以上所提及之第一或第二態樣之另一較佳實施例中， 本發明係關於式⑴化合物，纟中環叹與其稠合之㈣為 133544.doc -43- 200924761 R1
R3為氫’ R6為氫，R4為苯基，尺7為_W_ Y，W為l，2,4-伸三唑基，Y為吡啶基且幻及尺2係如上所 述， 〇 或該化合物之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽、互變異 構體或立體異構體’或該互變異構體或該立體異構體之 鹽’特定言之醫藥學上可接受之鹽。 在以上所提及之第一或第二態樣之另一較佳實施例中， 本發明係關於式（I)化合物，其中環3及與其稠合之咪唑為
R3為氫’ R6為氫，R4為苯基，R7為-W- Y，W為l，2,4-伸三唑基，γ為吡啶_2_基且111及112係如上所 述，
或該化合物之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽、互變異 構體或立體異構體，或該互變異構體或該立體異構體之 鹽’特定言之醫藥學上可接受之鹽。 在以上所提及之第一或第二態樣之另一較佳實施例中， 本發明係關於式⑴化合物，其中環B及與其稠合之咪唑為
R3為氫，R6為氫，R4為苯基，R7為-W- Y ’ W為l，2,4-伸三唑基’ γ為吡啶·2_基且…及…係如上所 133544.doc -44 - 200924761 述， 或該化合物之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽、互變異 構體或立體異構體，或該互變異構體或該立體異構體之 鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽。 在以上所提及之第一或第二態樣之另一較佳實施例中， 本發明係關於式（I)化合物，其中環B及與其稍合之味唑 〇
R6為氫，R4為苯基，R7為_w_γ，w為 1，2,4-伸三唑基，γ為吡啶_2_基且R1&R2係如上所述， 或該化合物之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽、互變異 構體或立體異構體，或該互變異構體或該立體異構體之 鹽’特定言之醫藥學上可接受之鹽。 ❾ 本發明之化合物的鹽包括所有無機及有機酸加成鹽及與 鹼形成之鹽，尤其所有醫藥學上可接受之無機及有機酸加 成鹽及與鹼形成之鹽，尤其藥劑學中通常使用之所有醫藥 學上可接受之無機及有機酸加成鹽及與鹼形成之鹽。 酸加成鹽之實例包括（但不限於）鹽 酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、胺磺酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、丙 酸鹽、擰檬酸鹽、D-葡糖酸鹽、苯曱酸鹽、2_(4_羥基笨甲 醯基）苯甲酸鹽、丁酸鹽、水楊酸鹽、磺基水楊酸鹽、乳 酸鹽、順丁烯二酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、反丁烯二酸 鹽、琥拍酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、丙酮酸鹽、乙醯:酸 133544.doc •45· 200924761 鹽、酒石酸鹽、硬脂酸鹽、苯續酸鹽、甲笨績酸鹽、甲續 酸酯、三氟甲磺酸鹽、3-羥基-2-萘甲酸鹽、苯磺酸鹽、萘 二磺酸鹽及三氟乙酸鹽。 與驗形成之鹽的實例包括（但不限於）視情況來源於nh3 或具有1至16個C原子之有機胺（例如乙胺、二乙胺、三乙 基胺、乙基二異丙胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、 二環己胺、二甲胺基乙醇 '普魯卡因（pr〇eaine)、二节基 胺、N-甲基嗎啉、精胺酸、離胺酸、乙二胺、N_甲基派
❹ 啶）的鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋁鹽、鎂鹽 '鈦鹽 '葡 甲胺鹽、錢鹽，及胍鹽。 該等鹽包括不溶於水之鹽及尤其溶於水之鹽。 根據熟習此項技術者，本發明之式⑴化合物以及其鹽 (例如）當以結晶形態分離時可含有不同量之溶劑。因此， 在本發明之範相包括本發明之式⑴化合物之所有溶劑合 物且尤其所有水合物以及本發明之式⑴化合物之鹽的所有 溶劑合物且尤其所有水合物。 X明之化合物及其鹽可以互變異構體形式存在。詳言 之’ 3有呢唾部分之本發明之彼等化合物⑽如）可以旧互 ，異=體或2H互變異構體，或甚至兩種互變異構體呈任意 之此°物形式存在’或含有三唑部分之本發明之彼等化 :物（例如）可以1H互變異構體、互變異構體或纽互變 異構體或甚至 合物形式Μ 4H互變異構體E任意量之混 133544.doc -46 - 200924761
1H-互變異構體 2H-互變異構體
互變異構體 本發明之化合物及其鹽包括立體異構體。該等立體異構 體中存在之每一立體對稱中心可能具有絕對構型R或絕對 構型S(依據Cahn、Ing〇lc^ Prel〇g規則）。因此，在式（Ia” 化合物
之情況下立體異構體（1 S)及（1R)及其鹽為本發明之部分。 本發明進-步包括以上所提及之立體異構體呈任意比率 之所有混合物’包括外消旋體。 ❹ 本發明之-些化合物及鹽可以在本發明之範鳴内的不同 結晶形式（多晶型物）存在。 此外’本發明涵蓋在生物系統中轉化為式⑴化合物或兑 鹽的式⑴化合物之衍生物及其鹽(生物前驅體或前藥”該 生物系統為（例如）哺乳動物生物贈 Μ特定言之人類個體。 生物前驅體（例如）藉由代謝過程榦 科化為式（I)之化合物或其 鹽。 用於合成如下所述之請求項1_5 1田私A点L + 之化合物的中間體以及 其用於合成如請求項1-5之化合物 的用途為本發明之一另 133544.doc -47· 200924761 一態樣。 可如下製備本發明之化合物： 如反應流程1所示，式（1)化合物（其中環B及與其稠合之 米唑、R4及R7具有以上所提及之含義且R6為氮或燒 基）可藉由使式（in)之相應化合物（其中R意謂_c(〇)R6)與式 TO之哌啶衍生物(其中尺7具有以上所提及之含義)還原胺 化反應而獲得。還原胺化可根據標準程序，例如藉由使用 NaBH(OAc)3或NaBH3CN在例如二甲基甲醢胺（DMF)或甲醇 © 或曱醇與DMF之混合物之適當溶劑中進行。 式（II)之哌啶衍生物（其中尺7具有以上所提及之含義）為 已知的或可根據已知程序來製備（在某些情況下其可含有 保護基以保護其他官能基，諸如（但不限於）NH官能基）。 式（II)化合物用以合成如請求項1-5之化合物的用途為本 發明之一態樣。 式（III)化合物（其中R意謂_C(0)H)可自式（ΠΙ)之相應化合 物（其中R意謂烷基））以一步或兩步程序獲得。 藉由熟習此項技術者所已知之方法，例如藉由使用 DIBALH在低溫（例如以一步程序將酯基選 擇性還原為醛基。或者，以兩步程序，根據已知程序，例 如藉由使用UAIH4或NaBH4將酯基還原為醇基（_CH2〇H)， 且隨後藉由熟習此項技術者所已知之方法，例如用s〇3_吡 咬複合物或戴斯-馬丁高碘烷（Dess_Martin Periodinane)將 所得醇選擇性氧化為_C(0)H基團。 替代以上所述反應順序，式⑴化合物（其中環B及與其稍 133544.doc -48 · 200924761 合之咪唑、R4及R7具有以上所提及之含義且R6為氫或1-4C烷基）可藉由使式（Ilia)之相應化合物（其中X為合適離去 基，諸如鹵素原子或磺酸酯基）與式（II)之哌啶衍生物（其中 R7具有以上所提及之含義）反應而獲得。該反應較佳在諸 如DMF之惰性溶劑中，在60°C至100°C之溫度下，在鹼（諸 如三乙胺）存在下進行。 式（Ilia)化合物（其中X為合適離去基（例如鹵素原子））可 自式（III)之相應化合物（其中R為-CH(R6)OH且R6為氫或ΙΟ 4C烷基）藉由鹵化反應而獲得。該鹵化反應可（例如）藉由使 用PBr3在二氣曱烷中完成。 或者，式（Ilia)化合物（其中X為合適離去基（例如鹵素原 子））可自式（III)之相應化合物（其中R為-CH2R6且R6為氫或 1-4C烷基）藉助於苄基i化獲得。苄基鹵化可（例如）藉由使 用N-溴代丁二醯亞胺（NBS)達成。 式（III)化合物（其中R為-CH(R6)OH且R6為氫或1-4C烷 基）可（例如）自式（III)之相應化合物（其中R為-C(0)R6)藉由 〇 熟習此項技術者所已知之方法，例如藉由用NaBH4或 LiAlH4還原而獲得。 或者，式（III)化合物（其中R為-CH(R6)OH且R6為氫或1-4C烷基）可自式（III)之相應化合物（其中R為-CH2R6)藉助於 苄基氧化獲得，苄基氧化可（例如）藉由使用催化量或等莫 耳量之Se〇2達成。 在另一替代方法中，式（III)化合物（其中R為-CH(1-4C烷 基）OH)可自式（III)之相應化合物（其中R為-C(O)H)藉由添 133544.doc -49- 200924761 加諸如（但不限於）格林納試劑（Gringnard reagent)或裡試劑 之合適有機金屬試劑而獲得。 若為反應流程1中之反應所必需，則對於式（III)化合物 (其中環B及與其稠合之咪唑及R4具有以上所提及之含義且 R為-C(0)R6或-CH(R6)OH)之合成而言，在一些或所有前 驅體中該等基團可由熟習此項技術者所已知之合適保護基 保護。式（III)化合物（其中環B及與其稠合之咪唑及R4具有 以上所提及之含義且R為經保護之酮、醛或醇基）可藉由此 〇 項技術已知之移除保護基以產生相應去保護化合物而去保 護。 式（III)化合物（其中R意謂- C(0)0(1-4C烷基）、 -C(0)R6、-CH(R6)OH 或-CH2R6 且 R6 為氫或 1-4C 烷基）可如 反應流程1所示藉由式（IV)化合物與式（V)化合物（其中R4具 有以上給定之含義，R意謂-C(0)0(1-4C烷基）、-C(0)R6、 -CH(R6)OH或-CH2R6且R6為氫或1-4C烷基且X!為合適離去 基，諸如鹵素或磺酸酯基）之環化縮合而獲得。此反應可 〇 (例如）在DMF中在80°C至140°c之溫度下進行。 反應流程1 :
133544.doc -50- 200924761
卫的取代基（以上以R1或R3所述） Ο為齒素、較佳CM、之情況下，該等齒素可在總體合 成之此階段或隨後階段轉化為其他官能基。此轉化可（例 如）藉助於以例如（但不限於）_酸、錫試劑、格林納試劑、 氰化物鹽、醇或胺之某些試劑催化或未催化置換齒素而達 在環B及與其稠合之咪唑的 成。某些Cu或Pd錯合物為可用於該等轉化之催化劑之實 例。 如反應流程1中所進一步顯示，式（V)化合物（其中尺4具 有以上給定之含義，R意謂-C(0)〇(l_4c烷基）、-C(0)R6、 -CH(R6)OH或-CH2R6且R6為氫或1-4C烷基且1為合適離去 基（諸如鹵素或磺酸酯基））可自式（VI)之相應化合物藉由熟 習此項技術者已知之程序，例如藉由（例如）使用CuBr在合 適溶劑（諸如氯仿與乙酸乙酯之混合物）中之酮的α_ _化反 應而獲得。此亦可使得作為R之部分的某些保護基（例如縮 醛保護基）伴隨性裂解。 式（VI)化合物（其中R4具有以上給出之含義且尺意 謂-C(0)〇(l-4C烷基）、-C(0)R6、-CH(R6)OH 或-CH2R6 且 133544.doc • 51 - 200924761 R6為氫或1-4C烷基）可（例如）由式（VII)之腈（其中R意 謂-C(0)0(1-4C 烷基）、-C(0)R6、-CH(R6)〇H 或-CH2R6 且 R6為氫或1-4C烷基）起始藉助於添加式（VIII)之有機金屬試 劑（其中R4具有以上所提及之含義）而合成。 或者，式（VI)化合物（其中R4具有以上所給出之含義且R 意謂-C(0)0(1-4C烷基）、-C(0)R6、-CH(R6)OH 或-CH2R6 且R6為氫或1-4C烷基）可由式（Xa)化合物（其中R4具有以上 所提及之含義）起始藉助於添加式（IX)之有機金屬試劑（其 〇 中 R意謂-C(0)0(1-4C 烷基）、-C(0)R6、-CH(R6)OH 或-CH2R6且R6為氫或1_4C烷基）而合成。式（IX)之有機金 屬試劑可為格林納試劑或鋰試劑；必要時在添加有機金屬 試劑之後進行氧化反應。 氧化反應可藉由使用熟習此項技術者已知之試劑，例如 吡啶-S03複合物或戴斯-馬丁高碘烷進行。 式（VII)、（VIII)、（IX)及（Xa)之化合物可購得或可藉由 熟習此項技術者已知之方法自可購得之化合物製備。 © 反應流程2中描述式（III)化合物的替代合成途徑。 式（III)化合物（其中環B及與其稠合之咪唑及R4具有以上 所提及之含義且R為-C(0)0(1-4C烷基）、-C(0)R6、_CH(R6) OH或-CH2R6且R6為氫或1-4C烷基）可藉由使式（XI)之相應 化合物與式（XIII)化合物（其中X3意謂Cl、Br、I或-OS(02)CF3) 反應而獲得。此反應可（例如）在二°惡烧中用乙酸纪、三苯 膦及三乙胺進行。 式（XIII)化合物可購得或可藉由熟習此項技術者已知之 133544.doc -52- 200924761 方法自可購得之化合物製備。 或者，式（III)化合物（其中環B及與其稠合之咪唑及R4具 有以上所提及之含義且R為-C(0)0(1-4C烷基）、-C(0)R6、 -CH(R6)OH或-CH2R6且R6為氫或1-4C烷基）可藉由式（XII) 之相應化合物（其中X2為Cl、Br或I)與式（XIV)之相應化合 物（其中 R4-A為 R4-B(OH)2、R4-B(〇_l-4C-烷基）2、 R4-BOCH(CH3) CH(CH3)Q R4ZnCI, R4ZnBr, R4Znl 或（1-4C-烷基)3SnR4 且 R 4 具有以 上所提及之含義）之過渡金屬催化之C-C鍵形成而獲得。此 〇 反應可（例如）藉由使用肆三苯基膦鈀在例如二噁烷或乙醇 於水中之混合物之合適溶劑中在60°c至100°C之溫度下進 行。 式（XIV)化合物可購得或可藉由熟習此項技術者已知之 方法自可購得之化合物製備。 式（XII)化合物（其中環B及與其稠合之咪唑具有以上所提 及之含義且 R為-C(〇)0(1-4C 烷基）、-C(0)R6、-CH(R6)OH 或-CH2R6且R6為氫或1-4C烷基且X2為CM、Br或I)可藉由式 Ο (XI)之相應化合物與（例如）N-溴代丁二醯亞胺（NBS)或N-碘 代丁二醯亞胺（NIS)之鹵化反應而獲得。 式（XI)化合物（其中環B及與其稠合之咪唑具有以上所提 及之含義及 R為-C(0)0(1-4C 烷基）、-C(0)R6、-CH(R6)OH 或-CH2R6且R6為氫或1-4C烷基）可藉由使式（IV)之相應化 合物與式（XV)之相應化合物（其中X4意謂鹵素或曱苯磺酸 酯基）環化縮合而獲得。此反應可（例如）在DMF中在80°C-140°C之溫度下進行。 133544.doc -53- 200924761 式（XV)化合物（其中R為-C(0)0(1-4C烷基）、_C(〇)R6、 -CH(R6)OH或-CH2R6且R6為氫或1-4C烷基且X4為甲磺酸醋 基或曱苯磺酸酯基）可由式（XVII)之相應化合物用合適試劑 (諸如（但不限於）磺醯氣）處理來製備。 式（XV)化合物（其中R為-C(0)0(1-4C烷基）、-C(0)R0、 -CH(R6)OH或-CH2R6且R6為氫或1-4C烷基且X4為鹵素）可 由式（XVI)之相應化合物與（例如）Br2或NBS(在鹵素為Br之 情況下）之鹵化反應來製備。 〇 式（XVI)或（XVII)之化合物可購得或可藉由熟習此項技 術者已知之方法自可購得之化合物製備。 如上反應流程1中所述，可將反應流程2中之式（ΙΠ)化合 物（其中環Β及與其稠合之咪唑及R4具有以上所提及之含義 且 R為-C(0)0(1-4C烷基）、-C(0)R6、-CH(R6)OH 或-CH2R6 且R6為氫或1-4C烷基）轉化為式（I)化合物，或轉化為式 (Ilia)化合物且隨後轉化為式（I)化合物。 若為反應流程2中之反應所必需，則對於式（III)化合物 ® (其中環B及與其稠合之咪唑具有以上所提及之含義且R為 -C(0)R6或-CH(R6)OH且R6為氫或1-4C烷基）之合成而言， 在一些或所有前驅體中該等基團可由熟習此項技術者所已 知之合適保護基保護。式（III)化合物（其中R為經保護之 酮、醛或醇基）可藉由此項技術已知之移除保護基以產生 相應去保護化合物而去保護。 133544.doc • 54· 200924761 反應流程2 : 〇
合物的方法
R _5之化 ❹ 視情況，可將式⑴化合物轉 ⑴化合物的鹽轉化為游離化合物。=況可將式 術者㈣之方法。 相應Μ為熟習此項技 熟習此項技術者已知，若名知仏士、+ 右在起始或中間化合物上存在許 多反應中心、，則可能需要暫時由保護基阻斷—或多個反應 中心，以便在所要之反應中心上進行特定反應。許多已驗 證保S蒦基之使用的詳細說明見於（例如）T w Greene"有機 合成法之保護基團（pr〇tective Gr〇ups in 〇rganic Synthesis)"， 133544.doc -55- 200924761 J·斯㈣& S〇nS，1999,第3版或P, K〇cienski之"保護基 (Protecting Groups)", Thieme Medical Publishers, 20001 〇 ^ 本發明之化合物係以本身已知之方式分離並純化，例如 藉由在真空中餾出溶劑且使獲得之殘餘物自合適溶劑中再 結晶或使其經歷一種慣用純化方法，諸如於合適载 上進行管柱層析法。 根據本發明之式⑴化合物的鹽可藉由將游離化合物溶解 於含有所要酸或驗或隨後添加所要酸或驗之合適溶劑（例 ©如酮，諸如丙酮、甲基乙基酮或甲基異丁基酮；醚，諸如 乙醚、四氫呋喃或二噁烷；氣化烴，諸如二氣甲烷或氣 仿；或低分子量脂肪醇，諸如甲醇、乙醇或異丙醇）中而 獲得。酸或鹼可視所涉及為一元或多元酸或鹼而定且視需 要何種鹽而定，以等莫耳定量比或與其不同之比率用於製 備鹽。鹽係藉由過濾、再沈澱、用鹽之非溶劑沈殿或藉由 蒸發溶劑而獲得。可將所獲得之鹽轉化為游離化合物，又 可將游離化合物轉化為鹽。以此方式，可將（例如）依工業 〇規模製造之加工產物所得的醫藥學上不可接受之鹽藉由熟 習此項技術者已知之方法轉化為醫藥學上可接受之鹽。 本發明之化合物及鹽的純非對映異構體及純對映異構體 可（例如）藉由不對稱合成、藉由在合成中使用對掌性起始 化合物及藉由分離合成中所獲得之對映異構及非對映異構 混合物而獲得。 對映異構及非對映異構混合物可藉由熟習此項技術者已 知之方法分離成純對映異構體及純非對映異構體。較佳 133544.doc -56- 200924761 地，非對映異構混合物係藉由結晶 層析來分離。對映異構混合物 、〇之分步結晶或 形成非對映異構體、拆分所獲藉由與對掌性助劑 掌性助劑而分離1為對掌性 '對映異構體且移除對 扁桃酸）可用以分離對映異構驗’例如對掌性酸（諸如 形成非對映異構鹽來分離對映 對掌14驗可用以經由 m異構酸。此外，諸如非對映 異構醋之非對映異構衍生物可分別由醇之 ：： Ο
或酸之對映異構混合物分別使用對掌性酸或對掌㈣= :掌性助劑形成。另外’非對映異構複合物或非對映異構 籠形物可用於分離對映異構混合物。或者，對映異構混人 物可使用對掌性分離管柱以層析分離。分離對映異構^ 另一合適方法為酶促分離。 —如熟習此項技術者所瞭解，本發明不限於本文所述之特 定實施例，而涵蓋在如隨附申請專利範圍所界定之本發明 之精神及範疇内之該等實施例的所有變化。 【實施方式】 以下實例更詳細說明本發明，而不限制本發明。製備未 明確描述之本發明之其他化合物可以類似方法製備。 實例中所提及之化合物及其鹽表示本發明以及涵蓋特定 實例所揭示之式（I)化合物之殘基的所有子組合之請求項的 較佳實施例。 在實驗部分中術語"根據"係以所提及之程序將"類似於，， 使用之意義使用。 實例 133544.doc -57- 200924761 使用以下縮寫：在實例中，m.p·表示熔點，h*hrs表示 小時，min表示分鐘，conc·表示濃縮，calc表示計算值， fnd.表示實驗值’ EF表示分子式（eiementai f〇rmula)，MS 表示質谱分析，Μ表示質譜分析中之分子離子，tlc :薄 層層析法，HPLC表示高效液相層析法，！h_Nmr表示<h核 磁共振光譜法（相對於内標四甲基矽烷之化學位移以ppm報 導’偶合常數J以Hz報導）’ w/w表示重量/重量，rt表示室 溫（20°C-25°C) ’ DCM表示二氣甲烷，THF表示四氫呋喃， O DMSO表示二甲亞艰’ DBU表示1，8-二氮二環[5.4.0]十--- 7-烯，EtO Ac表示乙酸乙酯，DIB AL表示氫化二異丁基 鋁’ DCM表示二氣甲烷，ACN表示乙腈且其他縮寫具有熟 習此項技術者本身慣用之含義。 中間艘A : 2-[3-(哌啶-4-基）-1及-1，2,4-三唑-5-基】吡咬二壅 睃鹽（US4011218或W02005100344中所述之程序） 步驟-I:吡啶-2-甲醯亞肼醢胺 在室溫下將20 g( 192 mM)吡啶-2-腈、水合肼（3當量）於 ❹ 乙醇（50 ml)中之溶液攪拌18小時。隨後將反應物質用水稀 釋、用乙酸乙酯萃取、經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮 以得到所要之化合物。 MS (M+1): 137.28 JH NMR (300 MHZ, CDC13)： δ 8.53 (d, 1H, J=8 & 2.3 Hz), 8.02 (d，1H，J=7.8& 2.1Hz)，7.72 (t，1H，J=8.2 & 2 Hz )， 7.29 (t，1H，J=8.4 & 2.1 Hz)，5.42 (bs，2H)，4.60 (bs，2H)。 步驟-II : 4-({(2Z)-2-丨胺基（峨啶-2_基）次甲基】肼基}羰基） 133544.doc • 58· 200924761 哌啶-1-甲酸第三丁酯 經30 min之時間將羰基二咪唑（1當量）以小份添加至37 g(167 mM)l-(第三丁氧基羰基）哌啶_4_曱酸於二氣甲烷 (300 ml)中之溶液中。隨後將吡啶_2_甲醯亞肼醯胺添加至 反應混合物中且在室溫下攪拌3小時。將二氣甲烷蒸發且 隨後將反應物質在水中攪拌30 min。將所沈澱之固體過濾 且乾燥以提供所要化合物。 MS (M+1): 348.07 〇 'η NMR (300 MHZ, CDCls): δ 10.75 (s, 1H), 8.56 (d, 1H, J=4.5 Hz), 8.10 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.75 (dt, 1H, J=8.2 & 1.3 Hz), 7.34 (dt, 1H, J=7.9 & 1.5 Hz), 4.18 (bs, 2H), 3.46 (s, 1H), 2.88 (t, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.72 (m, 4H), 1.47 (s, 9H)。 步驛-III : 4-[5-(吡啶-2-基）-1好-1,2,4-三唑-3-基】哌啶-1-甲 酸第三丁酯 在220°C下在氮氣氛中將45 g(129 mM)步驟II中所獲得之 © 4-({(2Z)-2-[胺基（吡啶-2-基）次甲基]肼基}羰基）哌啶_i-甲 酸第三丁酯熔融1小時。隨後使反應物冷卻至150°C且添加 乙醇直至固體溶解。隨後蒸發乙醇以得到所要化合物。 MS (M+1): 330.5 'Η NMR (300 MHZ, DMSO): δ 9.11 (s, 1H), 8.74 (dd, 1H, J=4.8 & 1.3 Hz), 8.17 (dt, 2H, J=8.2 & 2.1 Hz ), 7.66 (dt, 1H, J=8.0 & 1.3 Hz), 3.34 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 3.06 (m, 2H)，2.20 (m，2H), 1.99 (m，2H), 1.28 (s，9H)。 133544.doc 59- 200924761 步称-IV · 2-【3-(哌啶-4-基）-1丑-1,2,4-三唑-5-基I吡啶二鹽 酸鹽 將 於中—c惡貌之1 〇〇 mi溶液添加至39 g(i 11 mM)4-[5十比咬·2-基）娘三吐冬基]娘咬_卜甲酸第三丁醋 =Γ:體0過Τ液中且在室溫下_小時。隨後將 所此叔之固體過濾且用冷乙腈洗滌 復件呈白色固體狀之 2_[3·(Μ_4_基㈣基]^鹽酸鹽。 !H NMR (300 MHZ, DMSO): δ 9.11 1tI、 ❹ 〇 (S) 1Η)> 8.97 (S, 1Η), 8.74 (dd, 1H, J=4.8 & 1.3 Hz), 8.17 fdt 、5 2H, J=8.2 & 2.1
Hz ), 7.66 (dt, 1H, J =8.0 & 1.3 Hz), 3.34， OTTx 、’ 2H), 3.18 (m， 1H)，3.06 (m，2H)，2.20 (m，2H)，1.99 (m，2H) 〇 中間«8:4-[3-(哌啶-4-基）-1开-1，2,4-=地<* 一沒-5-基】nt咬 根據中間體A製備。 嗤-S-基]咬 中間艘C : 2-甲基-6-【3-(旅咬-4-基= 根據中間體A製備。 唾基】吡啶 中間艟D : 5-甲基-2·丨3-(哌啶-4-基)-ΐΗ_1ί2 ^ 根據中間體A製備。 中間艘E : 5-氣·2-【3-(哌啶-4-基）-1^4 2 4__ ，-二唆·5-基]响咬 根據中間體Α製備。 唑-s-基]嘧啶 中間艎F : 2-【3_(哌啶-4-基）-1孖-1，2,4-三 根據中間體A製備。 2,4_三唑-3-基】旅啶 三唑-3-基】哌啶 中間«G : 4-丨5-(1，3-噻唑-2-基）-1孖-1， 根據中間體A製備。 中間 4-[5-(咬味-2-基）-1/Γ-1，2,4_ 133544.doc • 60· 200924761 根據中間體A製備。 中間醴I : 4-[5-(嘍吩-2-基）-1好·1，2,4-三唑-3·基]哌咬 根據中間體Α製備。 中間體J : 4-[5-(1丑-吡咯-2-基）-1丑-1，2,4-三唑-3-基]旅咬 步驟-I : 1丑·吡咯-2-甲酿亞肼醢胺 將10 g(108 吡咯-2-腈及曱醇鈉（1當量）於乙醇 (20 ml)中之溶液攪拌10 min。隨後添加水合肼（3當量）且將 所得反應混合物在室溫下攪拌18小時。隨後將反應物質用 〇 水稀釋、用乙酸乙酯萃取、經無水硫酸鈉乾燥且在真空下 濃縮以得到所要之化合物。 步驟II、步驟III、步驟IV類似於中間體A。 中間髏K : 2-[3-(哌啶_4_基）-1及-吡唑-5·基1吡啶 根據中間體A製備》 中間雄L : 2-[3-(旅咬-4-基）-1,2,4-嗔二峻-5-基】咬 中間體L係根據中間體A製備。 中間體Μ : 4·(5-苯基-1好-1，2,4-三唑-3-基）哌啶 〇 中間體Μ係根據中間體J製備》 實例1 : 3-苯基-2·(4-{【4-(5-吡啶-2-基-1，2,4-三唑-3·基）哌 啶-1-基]甲基}苯基）咪唑并[l，2-a]嘧啶 步驟1 : 1_【4-(二甲氧基甲基）苯基]苯乙酵 將2,4 g(0.1 mol)Mg屑與2 ml 1-溴-4-(二曱氧基曱基）苯 (0.012 mol)於THF(10 ml)中之混合物在氮氣氛下加熱直至 反應起始。之後再緩慢添加溶解於3〇 ml THF中之14.71 ml(0.088 mol)l-溴-4-(二甲氧基曱基）苯且使反應混合物回 I33544.doc -61 · 200924761 流1 h以完成格林納試劑之形成。在〇它下添加丨丨7〇 mi苯 乙醛（0，1 mol)於1〇〇 ml THF中之溶液且添加完成後將反應 物回流2 h。藉由傾倒至ΝΗβΙ飽和水溶液中且用乙酸乙酯 萃取來處理混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌、經 MgS〇4乾燥且在減壓下蒸發溶劑。將黑棕色油狀產物在不 進一步純化之情況下用於下一步驟。 步驟2 : 1-丨4-(二甲氧基甲基）苯基】_2_苯乙酮 在10C下將29.16 g(0.183 mol)三氧化硫吡啶複合物逐份 © 添加至33 g卜[4-(二曱氧基甲基）苯基]-2-苯乙醇於二氣甲 烷（540 ml)、DMSO( 140 ml)及三乙胺（25·5 ml)中之溶液 中。將混合物緩慢溫至室溫且攪拌2 h。添加水且將有機 相分離、用1 mol/1 HC1洗滌、用5% w/w硫代硫酸鈉溶液及 飽和NaCl洗滌3次。將合併之有機相經硫酸鈉乾燥且使溶 劑蒸發。經矽膠管柱層析（正己烧/EtOAc)純化殘餘物。 MS (M+1): 271 特徵1H NMR(300 MHZ，dDMSO)信號：8.1 ppm (d，2H); 7.6 ppm (d，2H); 5.4 ppm (s，1H)，4.3 (s，2H)。 步驟3 : 4-[溴（苯基）乙醢基】苯甲醛 將3.0 g 1-[4-(二曱氧基甲基）苯基]·2_苯乙酮（0011 m〇1) 於60 ml乙酸乙酯及60 ml氣仿中之溶液加熱至回流。經2 h 時間在氮氣氛下以小份添加4.96 g(〇.〇22 mol)粉末溴化 銅。繼續回流1 h直至綠色及黑色溴化銅消失，隨後將反 應混合物冷卻至室溫且經由矽藻土過濾。使溶劑蒸發且經 矽膠（正己烷/EtOAc)純化殘餘物》 J33544.doc •62· 200924761 MS (M+ -Br) ： 223 特徵1H NMR(300 MHz ’ dDMSO)信號：10.0 ppm (s，1H). 8.3 ppm (d，2H); 8.0 ppm (d，2H); 7.2 ppm (s，1H)。 步驟4 : 4-(3-苯基咪唑并[l，2-a】嘧啶-2-基）苯甲醛 在90°C下將4·6 g 4-[溴（苯基）乙醯基;|苯曱醛及丨64 g喷 啶-2-胺於140 ml DMF中攪拌4 h。使DMF蒸發且將殘餘物 懸浮於乙酸乙酯中隔夜，藉由過濾收集。 MS (M+1): 300 ❹ 特徵1H NMR(400 MHZ ’ dDMSO)信號：1〇 ppin (S，1H)，7.0 ppm (1H)。 步麻 5 : 3-苯基-2-(4-{【4-(5-nt 咬-2-基-1H-1，2,4-三峻-3_ 基） 哌啶-1-基】甲基}苯基）咪唑并[l，2-a】嘧啶 將0.14 ml三乙胺添加至156 mg 4-(3-苯基咪吐并[i，2-a] ’咬-2-基）苯甲酸·於1〇 ml甲醇中之溶液中。向此溶液中添 加140 mg 2-(5_哌啶-[1，2,4]三唑-3-基）-吡啶二鹽酸鹽（根據 1184011218或\\^02005100344中所述之程序由4-(肼基羰基） ^ 派啶-1·甲酸第三丁酯及吡啶腈製備之中間體A)之溶 液，之後添加0.07 ml冰醋酸及198 mg NaBH(OAc)3。在室 溫下攪拌所得混合物。在2、4及20小時之後添加額外三份 198 mg NaBH(OAc)3。24 h之後藉由蒸發移除溶劑且藉由 矽膠層析（二氣甲烷/甲醇）純化殘餘物。 MS (M+1): 513 特徵 iH NMR(400 MHz，dDMSO)信號：8.6 ppm (1H); 7 ppm (1H); 3.5 ppm (s，2H)。 133544.doc -63· 200924761 實例2 : 3-苯基-2-(4_U4-(S-吡啶-2-基_1H_124三唑_3基） 哌啶-1-基】甲基}苯基）咪唑并[l，2-a】吡咬 實例2係以根據實例丨之方式藉由在步驟4中使用吡啶-2_ 胺來製備。 MS (M+1)： 512 特徵1Η 麵R(400 MHz，dDMSO)信號：8·7 ppm (1H); 6 9 ppm (1H); 3.5 ppm (s，2H)。 實例 3 . 7-苯基·6-(4-{[4-(5-*Λ 咬-2-基-1H-1，2,4-三嗅-3-基） © 哌啶基】甲基}苯基）咪唑并丨l，2-b】丨1，2,4】三嗪 實例3係以根據實例1之方式藉由在步驟4中使用丨，2,4-三 嗪-3-胺來製備。 MS (M+1)： 514 特徵1H NMR(400 MHz，dDMSO)信號：8.0 ppm (1H); 7·9 ppm (1H); 3.5 ppm (s, 2Η)。 實例4:3-苯基-2-(4-{【4-(3-咕唤-2-基-1,2,4-嗔二嗅-5-基） 哌啶-1-基】甲基}苯基）咪唑并丨Ha】嘧啶 ® 此實例係以類似於1之方式藉由在最後步驟中使用市售 2-(5-哌啶-4-基-1，2,4-噁二唑-3-基）吡嗪來製備。 分析數據 MS (M+1): 515 特徵1H NMR(400 Hz，dDMSO)信號：9.2 ppm (s，1H); 7·1 ppm (dd，1H); 3.5 ppm (s，2H)。 實例 5 : 3-苯基-2-(4-{[4-(5-"Λ 啶-2-基-1，2,4-三唑-3-基）哌 啶-1-基】甲基}苯基）咪唑并【l，2_a】吼啶-8-腈 133544.doc •64· 200924761 此實例係以根據實例1 胺基於驗猜來製備。 之方式藉由在第一 步驟中使用2- MS (M+1): 537.23 ，H NMR (CD3〇D)·· 6 8·6^ (dd, ^7.2 Hz, 1.2 Hz, 1H), 8.073 (d, 7=7.8 Hz, 1H), 7.945-7.87 (m, 2H), 7.65 (d, 7=8.1
Hz, 2H), 7.60-7.56 (m, 2H), 7.49-7.46 (m, 3H), 7.444-7.419 (m, 3H), 7.345 (d, /=8.4 Hz, 2 H), 7.010 (t, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.16-3.12 (m, 2H), 3.〇i.2.91 (m, ih), 2.48-2.41 (m, o 2H)，2.15-1.96 (m, 3H)。 實例 6 : 6-溪-3-苯基·2·(4-{[4_(5_ 吡啶 _2_基_124_ 三唑 _3_ 基）银咬-1-基】甲基}苯基）咪峻并【12_3】咕咬 步驟1 : 4-(6-溴-3-苯基咪唑并n，2_a]吡啶_2_基）苯曱醛 將3·3 mMol (2-溴-2-苯基-乙醯基苯甲醛及丨2當量之5_ 溴-吡啶-2-基胺溶解於1 〇 DMF中。將反應混合物在 100°C下加熱18小時。使反應混合物冷卻且添加水。隨後 將其用乙酸乙酯萃取。將有機層乾燥且濃縮。藉由管柱層 ® 析純化粗產物以得到所要化合物。 MS (M+1): 377.27, 379,27。 'H NMR (CDC13): δ 9.950 (s, 1H), 8.1 (dd5 J=1.8 Hz, 0.9
Hz，1H)，7.86-7.76 (m，4H)，7.72(dd，J=9.3 Hz，0.6 Hz，1H)， 7.6-7.54 (m，5H)，7.5 (dd，J=9.3 Hz，1.8 Hz, 1H)。 步麻2 :【4-(6-溴-3-苯基咪唑并[i，2-a]«比啶_2-基）苯基】甲酵 在0°C下將NaBH4(1.5當量）添加至4-(6-溴-3-笨基咪唑并 [l，2-a]吡啶-2-基）苯甲醛（0.795 mM)於15 mL甲醇中之經授 133544.doc -65- 200924761 掉溶液中且使反應物在室溫下授摔i小時。使反應物濃縮 且用水中止反應。將沈殿之固體過濾且乾燥以得到所要產 物0 MS (M+1): 379.27, 381,27。 !H NMR (DMSO-d6): δ 8.1 (dd, y=l.8 Hz, 0.6 Hz, 1H). 7.7- 7.525 (m, 8H)，7.5 (dd，J=8.4 Hz，1·8 Hz，1H)，7.2 (d， «7=8.4 Hz, 2H)，5.4 (bs，1H)，4.5 “，2H)。 步驟3 . 6-溴-3-苯基-2-(4-{【4-(5-吡啶_2_基_i，2,4_三唑_3_ 〇 基）旅咬基】甲基}苯基）味峻并[l，2-a】"tb咬 在(TC下向0.52 mM [4-(6-溴-3-苯基咪唑并[i，2-a]n比啶-2- 基）苯基]甲醇於15 mL二氣甲烷中之經攪拌溶液中添加甲 烧磺酿氣（1.1當量）’之後添加三乙胺（15當量）。可使反應 混合物在室溫下攪拌3 h。將反應物用水中止反應且用 DCM萃取。將有機層乾燥且濃縮。隨後將其在不進一步純 化之情況下用於接下來之反應中。將粗產物溶解於5 mL DMF中。向此溶液中添加2-(5-哌啶-[1，2,4]三唑-3-基）-吡 〇 啶二鹽酸鹽（1當量）、三乙胺（4當量）。將反應混合物在 80°C下加熱3 h。將反應混合物用水中止反應且用乙酸乙酯 萃取。將有機層乾燥且濃縮。用戊烷濕磨所獲得之粗產物 以獲得所要化合物。 MS (M+1): 590.13, 592.07。 lH NMR (DMSO-d6): δ 14.2-14.0 (bs, 1Η), 8.7(d, J=4.2 Hz 1H), 8.1-7.9 (m, 3H), 7.7-7.5 (m, 8H), 7.4 (dd, 7=9.3 Hz, 1.8 Hz, 2H), 7.2 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.5 (s, 2H), 2.8 (d, 2H) 133544.doc -66- 200924761 2.8-2.7 (m，1H)，2.1 (t，2H)，2.0 (t，2H)，1.8 (t，2H)。 實例 7 . 6 -氣-3-苯基- 2·(4-{[4-(5 -咐·咬 2-基- 4H-1，2,4 -二嗓-3-基）哌啶-1-基]甲基}苯基）咪唑并[l，2-a】nt啶 此化合物係根據實例6藉由在步驟1甲使用5-氣吡啶-2-胺 來製備。 MS (M+1)： 546.20, 548.20 ° ]U NMR (CDC13)： δ 8.7 (s, 1H). 8.2 (d, 7=7.5 Hz, 1H), 8.0 (d, /=1.2 Hz, 1H), 7.8 (t, 7=7.5 Hz, 1H), 7.6-7.5 (m, 6H), 〇 7.5 (dd, J=7.S Hz, 2.1 Hz, 2H), 7.2 (d, /=8.1 Hz, 2H), 7.3 (s, 1H), 7.2 (dd, J=9.3 Hz, 1.8 Hz, 1H), 3.5 (s, 2H), 3.0-2.8 (m，3H)，2.1-1.9 (m，6H)。 實例8 : 8·甲基-3-苯基-2-(4-{【4-(5-吡啶-2-基_1，2,4-三唑-3-基）哌啶-1-基]甲基}苯基）咪唑并【l，2-a】吡啶 此化合物係根據實例6藉由在步驟1中使用3-甲基吡啶-2-胺來製備。 MS (M+1): 526.27。 ® *H NMR (CDCI3)： δ 8.7 (d, J=3.3 Hz, 1H), 8.2 (d, 7=7.8 Hz, 1H), 7.9-7.7 (m, 2H), 2.2-1.9 (m, 7H), 7.6 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.5-7.5 (m, 5H), 7.3 (t, /=5.7 Hz, 1H), 7.2 (d, /=8.1 Hz, 3H), 7.0 (d, 7=6.9 Hz, 1H), 6.7(t, J=6.9 Hz, 1H), 3.5 (s，2H), 3.0-2.8 (m, 2H), 2.7 (s，3H)。 實例9 : 3-(4-氟苯基）-2-(4-{【4-(5-吡啶-2-基-1，2,4-三唑-3- 基）旅咬-1·基】甲基}苯基）味峻并【1，2-8】·Λ咬 步驟1 : 4·[3-(4-氟苯基）咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基】苯甲醛 133544.doc •67· 200924761 將0.46 g(1.5 mM)4-(3-溴咪唑并[i，2-a]吡啶_2_基）苯甲搭 (如 Sundberg等人；J. Heterocyclic Chem.，25，129，1988 所述製備）溶解於5 mL甲苯中。向此混合物中添加4氟苯 基晒酸（1.5當量），之後添加10重量％之肆三苯基膦把（〇)、 K2C〇3(3當量）及乙醇水混合物（4 mL)。在9〇。〇下將反應混 合物加熱4-6 h。將反應物冷卻至室溫且添加2〇 mL水且將 反應混合物用乙酸乙酯萃取。將有機層乾燥且濃縮。藉由 急驟管柱層析純化粗產物以獲得所要化合物。 ❹ MS (M+1): 317.33。 ]H NMR(DMSO-d6)： δ 9.9 (s, 1H), 8.0 (d, /=6.9 Hz, 1H) 7·85 (d，·7=6.6 Hz，2H)，7.8 (d，/=8.4 Hz, 2H)，7 45 (d J=9.3 Hz, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 6.9 (dt，/=6.9 Hz, 1.2 Hz, 1H)。 步驟 2 : 3-(4-氟苯基）-2-(4-{[4·(5-吡啶-2-基-1，2,4-三唑 基）旅咬-1-基】甲基}苯基）喷嗅并[1，2-8]啦咬 將三乙胺（2當量）添加至0.1 g(〇.31 mM)4_[3_(4_氟笨基） ❹哺0坐并[〗，2-a]咐啶-2-基]苯甲醛於5 mL thf中之溶液中。 將反應混合物攪拌5分鐘。向此溶液中添加2_(5-哌啶_ [1，2,4]三唑-3-基）-吡啶二鹽酸鹽（1·5當量）、之後添加乙酸 (2.5當量）。將反應混合物攪拌1〇分鐘。經4〇分鐘之時間向 此混合物中添加NaBH(OAe)3(6當量）。將反應混合物攪拌 隔夜。將反應混合物用甲醇中止反應且濃縮。將所獲得之 殘餘物溶解於氣仿中且用水洗蘇、乾燥且濃縮。經急驟管 柱層析純化粗產物以獲得所要化合物。 133544.doc •68· 200924761 MS (M+l): 530.27。 lU NMR(CD3〇D): δ 8.7 (d, 1H), 8.1 (m, 2H), 7.9 (dt, J=1.8 Hz, 7.8 Hz, lH),7.6-7.7 (m, 3H), 7.2-7.5 (m, 8H), 6.9 (dt, J=6.9 Hz, 1.2 Hz, 1H), 3.9 (s, 2H), 3.0 (m, 1H), 2.7 (t, 2H), 2.1 (m, 4H)，2.0 (m，2H)。 實例10 : 5-苯基-6-(4-{【4-(5-咬-2-基-1，2,4-三嗤-3-基）痕 啶-1-基】甲基}苯基）咪唑并【2，l-b】[l，3】噻唑 步驟1 : 4-(苯乙醢基）苯甲酸甲酯： Ο 將33 g 4-(1-羥基-2-苯基乙基）苯曱酸甲酯（如Berk等人； J. Org. Chem· 1988，53，5791 所述製備）溶解於200 mL二 氣甲烷中。使溶液冷卻至〇°C-l(TC。向此溶液中添加 DMSO(10當量）及三乙胺（1.5當量），之後添加1,5當量吡啶-三氧化硫複合物。將反應物在室溫下攪拌隔夜，添加2〇〇 ml水。隨後添加乙酸乙酯且將有機層分離、乾燥且濃縮以 獲得粗化合物。藉由管柱層析純化該粗化合物以獲得所要 化合物。 ❹!H NMR (DMSO-d6) δ 8.15 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.06 (d, J-8.4 Hz, 2H), 7.40-7.19 (m, 5H), 4.44 (s, 2H), 3.87 (s, 3H)。 步驊2 : 4-[溴（苯基）乙醮基】苯甲酸甲磨： 將4-(苯乙醯基）苯甲酸曱_(38 g，149，溶解於3〇〇 mL乙酸乙酯/氯仿混合物中。使反應混合物回流且經2匕之 時間逐份添加演化銅（2當量），同時不斷用氣氣淨化。使反 應混合物再回流4 h。將反應混合物冷卻、過滤且蒸發。 133544.doc -69- 200924761 藉由管柱層析純化粗產物。 H NMR (DMSO-d6) δ 8.18 (d, 7=8.1 Hz, 2H), 8.05 (d, /=7.5 Hz, 2H), 7.6-7.3 (m, 5H), 7.21 (s, 1H), 3.87 (s, 3H) 〇 步驟3 ·· 4-(5·苯基咪唑并[2，l-b】[l,3】噻唑-6-基）苯f酸甲酯 在90°C下將0.7 g(2，l mM)4-[溴（苯基）乙醯基]苯甲酸甲酯 及2-胺基嗟嗤（2.5當量）於20 1111〇1^^中攪拌6 11。將〇1；^蒸 發且藉由管柱層析純化粗產物。 MS (M+1): 335.27。 O NMR (DMSO-d6): δ 7.9 (d，*7=8.4 Hz，2H)，7.7 (d，/=4.5 Ηζ,ΙΗ), 7.6 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.4-7.6 (m, 5H), 7.3 (d, •7=4.5 Hz, 1H), 3.8 (s，3H) 〇 步称4 : [4-(5-苯基咪唑并[2，1-13】[1，3】噻唑_6_基）苯基】甲 酵： 將 0.12 g(0.36 mM)4-(5-苯基 111米嗤并[2，i-b][l，3]嗟 〇坐_6· 基）苯甲酸甲酯溶解於8 mL無水THF中。在〇°c下向此溶液 中添加氫化鋰鋁（5當量）。使反應混合物達到室溫且攪拌2 ^ h °隨後將其用硫酸鈉飽和溶液中止反應且過滤。蒸發渡 液且於乙酸乙酯中萃取。將有機層乾燥且濃縮以獲得所要 化合物。 MS (M+1): 307.27。 'H NMR (DMSO-d6) δ 7.7 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.5.7.4 (m 7H), 7.3 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.2 (d, 7=8.1 Hz, 2H) 5 2 (t •/=5.7 Hz, 1H)，4.5 (d, J=5.7 Hz, 2H)。 步驟5 : 5-苯基-6-(4-{[4-(5-吡啶-2-基·1，2,4·三嗅j基）旅 133544.doc •70· 200924761 啶-1-基】甲基}苯基）咪唑并【2，l-b】[l，3]噻唑 在〇°C下將甲磺醯氣（1.5當量）添加至0.12 g(0.39 mM)[4 (5-苯基咪唑并[2，l-b][l，3]噻唑-6-基）苯基]甲醇於5 mL二氣 曱烷中之經攪拌溶液中，之後添加三乙胺（2,5當量）。使反 應混合物在室溫下攪拌3 h。將反應物用水中止反應且用 DCM萃取。將有機層乾燥且濃縮。隨後將其在不進一步純 化之情況下用於接下來之反應中。將粗產物溶解於4 mL DMF中。向此溶液中添加2-(5-派咬-[1，2,4]三嗤_3_基比 Ο 啶二鹽酸鹽當量）、NaHC〇3(4當量）。將反應混合物在 室溫下攪拌12 h且隨後在80°C下加熱3 h。將反應混合物用 水中止反應且用乙酸乙輯卒取。將有機層乾燥且濃縮。藉 由添加醚HC1使所獲得之粗產物轉化為其HC1鹽。將所獲 得之固體用丙酮/甲醇洗滌以獲得所要化合物。 MS (M+1): 518.2。 'H NMR (D20)： δ 8.7 (d, /=5.7 Hz, 1H), 8.5 (t, /=8.1 Hz, 1H), 8.4 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.0-7.9 (m, 1H), 7.8 (d, /=4.5 ❹ Hz, 1H)，4.3 (s，2H)，3.6 (br d，《7=12 Hz，2H)，7.6-7.40 (m， 10H), 3.4-3.2 (m, 1H), 3.2-3.1 (m, 2H), 2.1-1.9 (m, 2H), 2.3 (br d，《7=12.6, 2H) ° 實例11 : 5-苯基-6-(4-{【4-(5-®Λ咬-2-基-i，2,4-三嗅-3·基）旅 啶-1-基】甲基}苯基）咪唑并[2，l-bHl，3,4】嗓二唑 步称1 : 4-(5-苯基味峻并[2，1-1)】[1，3,4】嘆二峻-6-基）苯甲酸 甲酯 在90°C下將0.7 g(2.1 mM)4-[溴（苯基）乙醯基]苯甲酸甲酯 133544.doc -71 - 200924761 (如根據實例10所述製備）及2-胺基噻二唑（2當量）於丨5 ml DMF中攪拌6 h。蒸發DMF且將殘餘物懸浮於乙酸乙醋中 隔夜。藉由過遽收集所要之產物。 MS (M+1): 336.20 〇 'H NMR (DMSO-d6): δ 9.2 (s, 1H), 7.91 (d, 2H, /=7.2 Hz), 7.7 (d, 2H，·7=6·9 Hz)，7.5-7.4 (m，5H)，3.8 (s，3H)。 步驟2 : [4-(5-苯基咪唑并[2，1-1)][1，3,4]噻二唑-6-基）苯基】 甲酵： 〇 將4-(5_苯基咪唑并[2，1-1^[1，3,4]噻二唑-6_基）苯甲酸甲 酯（0.25 g，0.77 mM)溶解於25 mL DCM中。在室溫下向此 溶液中添加DIBAL(5當量）。將反應混合物攪拌20 min。將 反應混合物用DCM稀釋且將有機層用水洗滌。將有機層乾 燥且濃縮以獲得呈白色固體狀之所要化合物。 MS (M+1): 308.20。 'H NMR(CD3OD): δ 9.02 (s, 1H), 7.58-7.50 (m, 4H), 7.43 -7.38 (m, 3H), 7.32 (d, 2H, J=9 Hz), 4.6 (s, 2H) 0 步驟3 : 5-苯基-6-(4-{[4-(s_吡啶·2_基4,2,4-三唑-3-基）稂 啶-1-基】甲基}苯基）咪唑并【^…[^斗丨嘍二唑： 在〇c下將曱磺醯氣（ι·5當量）添加至0 21 g(0 684 mM)[4_ (5_苯基咪唑并[2，l-b][l，3,4]噻二唑_6_基）苯基]甲酵於15 mL 二氣甲烧中之經攪拌溶液中，之後添加三乙胺（2 〇當量）。 可使反應混合物在室溫下攪拌3 h。濃縮反應物。隨後將 其在不進一步純化之情況下用於接下來之反應中。將粗產 物溶解於10 mL DMF中。向此溶液中添加2_(5_哌啶 133544.doc •72- 200924761 三唑-3-基）-吡啶二鹽酸鹽（2.5當量）、三乙胺（3當量）。將反 應混合物在80°C下加熱8h。將反應混合物用水中止反應且 用乙酸乙酯萃取。將有機層乾燥且濃縮。藉由管柱層析純 化粗產物以獲得所要化合物。 MS (M+1): 519.27。 'H NMR(CDCls)： δ 8.67 (d, 1H, J=4.2 Hz), 8.5 (s, 1H) 8 1 (d, 1H, /=7.8 Hz), 7.8 (dt, 1H, 7=7.8, 8.1 Hz), 7.66-7.62 (m, 4H), 7.4-7.2 (m, 6H), 3.59 (s, 2H), 3.0 (d, 2H), 2.9 (t, 〇 1H)，2.1-1.9 (m, 6H)。 實例12 : 6-溴-3-苯基_2·(4·{【4-(5-吡咬-2-基-i，2,4-三唑_3_ 基）哌啶-1-基】甲基}苯基）咪唑并【l，2-a】嘧啶 步驟1 : 4-(6-溴-3-苯基咪唑并[i，2-a]嘧啶_2_基）苯曱醛 將0.15 g(0.5 mM)4-[溴（苯基）乙醯基]苯甲醛及2〇當量5_ 溴嘧啶-2-胺溶解於6 ml DMF中。將反應混合物在90°Ct 加熱隔夜。將反應混合物冷卻且添加水。隨後將其用乙酸 乙酯萃取。將有機層乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化粗產 〇 物以獲得所要化合物。 MS (M+1): 378.27, 380.27。 !Η NMR(DMSO-d6): δ 10.〇 (S} 1H), 8.7 (d, 1H, J=2.4 Hz), 8.6 (d，1H，/=2.4 Hz)，7.9 (d，2H，《7=8.7 Hz), 7,8 (d，2H， <7=8.4 Hz), 7.5-7.6 (m，5H)。 步麻2 : 6-淡-3-苯基-2-(4-{[4-(5-nb咬-2-基-1，2,4-三嗓-3-基）旅咬-1-基】甲基}苯基）咪峻并【l，2-a】《^咬 將三乙胺（2當量）添加至0.044 g(〇.ll6 mM)4-(6-溴-3-苯 133544.doc •73- 200924761 基咪唑并[l，2-a]嘧啶_2·基）苯甲醛於3 mL thf中之溶液 中。將反應混合物攪拌5分鐘。向此溶液中添加2_(5_哌啶_ [1，2,4]三唑-3-基）-吡啶二鹽酸鹽（15當量）、之後添加乙酸 (2.5當量）。將反應混合物攪拌1〇分鐘。經4〇分鐘之時間向 此混合物中添加NaBH(〇Ac：b(6當量）。將反應混合物攪拌 隔夜。將反應混合物用甲醇中止反應且濃縮。將所獲得之 殘餘物溶解於氯仿中且用水洗滌、乾燥且濃縮。經急驟管 柱層析純化粗產物以獲得所要化合物。 〇 MS (M+1): 591.27, 593.13。 *H NMR(CDC13)： δ 8.63 (d, 1H, J=4.8 Hz), 8.61 (d, iH •7=2.4 Hz)，8.57 (d，1H，《7=2.4 Hz)，8.1 (d，1H，《7=7.8 Hz)， 7.9 (t，1H，《7=7.5 Hz，1.9 Hz)，7.59-7.61 (m，5H)，7.49-7.52 (m，2H)，7,4 (t，1H)，7.3 (d，2H，*7=8.4 Hz)，3.7 (s，2H)，3 l (d，2H)，2.9 (t，1H)，2.4 (t，2H)，2.1 (d，2H)，2.0 (t，2H)。 實例13 : 8-甲氧基苯基吡啶基-l，2,4-三 唑-3-基）哌啶-1-基】甲基}苯基）咪唑并[l，2-a]nb咬 〇 實例13係根據實例12來製備。 MS (M+1V· 542.20。 NMR(CD3OD): δ 8.64 (d，1H’ /=4.2 Hz)，8.06 (d，1H， •/=8.1 Hz), 7.91 (dt，1H，/=7.8，7.5 Hz)，7.5-7.7 (m，6H)， 7.42-7.44 (m，3H)，7.33 (d，2H，*/=8.1 Hz)，6.82 (t，iH)， 6.75 (d，1H, J=7.5 Hz), 4.06 (s, 3H)，3.83 (s, 2H)，3.1 (q， 2H), 3.03 (m, 1H), 2.57 (t, 2H), 2.12 (d, 2H), 2.02 (t, 2H) 〇 實例 14 : 3-(3-氟苯基）-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2,4·三唑 133544.doc -74- 200924761 基）旅咬-1-基】甲基}苯基）味峻并【1，2-a】咐•咬 實例14係根據實例9來製備。 MS (M+1): 530.20。 'H NMR(DMSO-d6): δ 8.7 (s, 1H), 8.07 (d, /=6.9 Hz, 1H), 8.0 (d, 7=7.2 Hz, 1H), 8.0 (m, 1H) 7.7-7.6 (m, 2H), 7.5 (d, /=8.1 Hz, 2H), 7.4-7.2 (m, 7H), 6.9 (t, 1H), 3.5 (s, 2H), 2.9 (d，2H)，2.6 (m，1H)，2.1 (t，2H)，1·9 (d，2H)，1.8 (t，2H)。 實例15 : 3-(4·甲氧基苯基）_2-(4-{[4-(5·吡啶-2-基·1，2,4-三 Ο 唑-3-基）哌啶-1-基]甲基}苯基）咪唑并[l，2-a】吡啶 實例15係根據實例9藉由在步驟1中使用4-甲氧苯基S朋酸 來製備。 MS (M+1): 542.27。 'H NMR(CD3OD): δ 8.7 (d, 1H), 8.1 (m, 2H), 7.9 (dt, 7=1.8 Hz, 7.8 Hz, 1H), 7.6-7.7 (m, 3H), 7.2-7.5 (m, 8H), 6.9 (dt, /=6.9 Hz, 1.2 Hz, 1H), 4.1 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 3 (m, 1H), 2.7 (t，2H)，2.1 (m，4H)，2.0 (m, 2H)。 ❾ 實例 16 : 3-吡啶-4-基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2,4-三唑-3-基）哌啶-1-基】甲基}苯基）咪唑并[l，2-a】吡啶 步驟1 : 4-(3-吡啶-4-基咪唑并丨l，2-a]吡啶-2-基）苯甲醛 將0.2 g(0.9 mM)4-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基苯甲醛（如 Sundberg等人；J. Heterocyclic Chem·，25，129，1988所 述製備）溶解於5 mL二噁烷中。向此溶液中添加CsC03(l.l 當量）、乙酸纪（8 mol%)、三苯膦（16 mol%)、三乙胺（2當 量）及4-溴-吼。定（1.4當量）。將反應混合物在1 〇〇它下加熱 133544.doc -75- 200924761 (微波）45 min。將反應混合物冷卻至室溫，用DCM稀釋。 將有機層用水洗滌、乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化粗產 物以獲得所要化合物。 MS (Μ+1): 300.33。 ]U NMR (DMSO-d6): δ 10 (s, 1H), 8.8 (d, J=4.2 Hz, 2H), 8.3 (d, /=6.9 Hz, 1H), 7.9 (d, 7=8.4 Hz, 2H), 7.7 (d, /=8.1
Hz, 2H), 7.6 (d, /=5.7 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.4 (m, 1H), 7(dt，《7=6.9 Hz, 1.2 Hz, 1H)。 O 步驟2 : 3-吡啶-4-基-2-(4-{【4-(5-吡啶-2-基-1，2,4-三唑·3· 基）旅咬-1-基】甲基}苯基）味峻并[l，2-a】》tb咬 將三乙胺（2當量）添加至〇.〇5 g(0.16 mM)4-(3-吡啶_4·基 咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基）苯曱醛於5 mL THF中之溶液中。 將反應混合物搜拌5分鐘。向此溶液中添加2_(5- β辰咬_ [1，2,4]三。坐-3-基）-吡啶二鹽酸鹽（ι·5當量）、之後添加乙酸 (2.5當量）。將反應混合物授拌分鐘。經分鐘之時間向 此混合物中添加NaBH(OAc)3(6當量）。將反應混合物攪拌 ❹ 隔伐·。將反應混合物用甲醇中止反應且漢縮。將所獲得之 殘餘物溶解於氣仿中且用水洗滌、乾燥且濃縮。經急驟管 柱層析純化粗產物以獲得所要化合物。 MS (M+1): 513.33。 H NMR(CD3OD): δ 8.7 (d, /=1.5 Hz, 2H), 8.65 (d, J=4.8
Hz，1H)，8.1 (d，*7=6.9 Hz，1H)，8.1 (d，《/=7·8 Hz，1H)，7.93 (dd, J=1.8 Hz, /=7.8 Hz, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.7 (d, J=9 Hz, 1H), 7.3-7.7 (m, 8H), 7.0 (dt, J=6.9 Hz, 1.2 Hz, 1H), 3.9 (s> 133544.doc -76- 200924761 2H)，3 (m, 1H)，2.7 (t，2H)，2.1 (m，4H)，2(m，2H)。 實例l7 : 2-(4-{[4_(5-吡啶-2-基-1，2,4-三唑-3-基）哌啶-1-基] 甲基}苯基）-3-(2_嘆吩基）味峻并丨i，2-a】®lb咬 實例1 7係根據實例9藉由在步驟中使用2-噻吩基_酸而 製備。 MS (M+1): 518.20。 'H NMR(CD3OD): δ 8.65 (d, /=4.2 Hz, 1H), 8.1 (t, /=6.9 Hz, 2H), 7.9 (m, 1H), 7.8 (dd, J=2.\ Hz, 4.5 Hz, 1H), 7.7 ❹(d, J=8.1 Hz, 2H), 7.6 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.4 (m, 4H), 7.3 (m, 2H), 7 (dt, /=6.9 Hz, 1.2 Hz, 1H), 3.9 (s, 2H), 3 (m, 1H)，2.7 (t，2H), 2.1 (m，4H)，2 (m，2H)。 實例 18 : 3-(4-氟苯基）-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2,4-三唑-3- 基）哌啶-1-基]甲基}苯基）咪唑并[lha】嘧啶 步驟1: 1-[4-(1，3-二氧戊環-2-基）苯基]乙酮 經15 min之時間將於無水乙醚中之4_(丨，3_二氧戊環_2_ 基）苯甲腈（15 g，85.6 mM，0.2當量）添加至氣化曱基鎂於 © 乙鍵中之經攪拌溶液中。將反應混合物攪拌隔夜。使反應 混合物冷卻至〇。〇且用氯化銨飽和溶液緩慢中止反應。添 加乙謎且將經分離之有機層乾燥且濃縮。藉由管柱層析純 化粗產物以獲得呈白色固體狀之所要化合物。 H NMR (CDC13): δ 2.622 (s, 3H), 4.165-4.04 (m, 4H), 5.875 (s, 1H), 7.588 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.987 (d, /=8.4 Hz, 2H)。 步麻2 : 4-(溴乙雄基）苯甲搭 133544.doc -77- 200924761 將5.5 g(28.6 mM)l-[4-(l，3-二氧戊環_2•基）苯基]乙酮溶 解於丙酮水混合物（200 mL)中。添加催化量之4_甲基笨績 酸且使反應混合物回流4 h。蒸發有機溶劑且將粗產物於 乙酸乙酯中萃取。將有機層乾燥、濃縮以獲得粗產物，將 其溶解於乙酸乙酯與氣仿之混合物（1〇〇 mL)中。使反應混 合物回流。向此溶液中逐份添加溴化銅（2當量），同時用 Ns氣體淨化。使反應混合物回流8 h。隨後將其過濾、濃 縮且藉由管柱層析純化粗產物以獲得所要化合物。 O NMR (DMSO-d6): δ 10.12 (s, 1Η), 8.ι8 (d> HZj 2H)，8.06 (d，·7=6·6 Hz, 2H)，5.09 (s，2H)。 步驟3 : 4-咪唑并[l，2-a]嘧啶-2-基苯甲酱 將4-(溴乙醯基）苯甲醛溶解於丙_中。向其中添加嘧啶_ 2-胺（1當量）。將反應混合物攪拌隔夜。將沈澱固體濾出且 乾燥以獲得呈白色固體狀之所要化合物。 MS (M+1V· 224.13。 *H NMR (DMSO-d6): δ 10 (s, 1Η), 9 (dd, J=6.6 Hz, 1.5 Hz, © 1H), 8.57 (dd, /=2.1 Hz, 4.2 Hz, lH), 8.5 (s, 1H), 8.3 (d, /=8.4 Hz, 2H), 8.0 (d, J=SA Hz, 2H), 7.1 (dd, J=6.6 Hz, 3.9 Hz, 1H)。 步称4: 4-(3-浅味嗅并[l，2-a】*if^_2-基）苯甲搭： 此化合物13係根據Simdberg等人（j Heterocyclic Chem.，25，129，1988)報導之程序來製備。 步播5:4-[3-(4-氟苯基）咪峻并[1，2-3】嚷咬_2_基】苯甲搭 將0.225 g(0.74 mM)4-(3-溴咪唑并[1，2_&]嘧啶_2_基）苯甲 133544.doc -78 - 200924761 醛溶解於5 mL甲苯中。向此混合物中添加4_氟苯基_酸 (1.5當量），之後添加10重量％之肆三苯基膦鈀（〇)、 K2C〇3(3當量）及乙醇水混合物mL)。將反應混合物在 90 C下加熱4-6h。將反應物冷卻至室溫且添加2〇 mL水且 將反應混合物用乙酸乙酯萃取。將有機層乾燥且濃縮。藉 由急驟管柱層析純化粗產物以得到所要化合物。 MS (M+1): 318.33。 *H NMR (DMSO-d6): δ 10.07 (s, 1H), 8.89 (dd, J=2A Hz, ❹ 6.9 Hz’ 1H)，8.68 (dd，Hz, 4.2 Hz, 1H)，8.36 (d， 7=8.1 Hz, 2H), 8.08 (d, 7=8.4 Hz, 2H), 7.26 (dd, J=4.2 Hz, 6·9 Hz，1H)。 步驟 6 : 3-(4-氟苯基）-2-(4-{[4·(5-吡啶-2·基-1，2,4-三唑 _3_ 基）旅咬-1-基】甲基}苯基）味攻并【l，2-a】鳴咬 將三乙胺（2當量）添加至0.23 g(0.72 mM)4-[3-(4-氟笨基） 咪唑并[l，2-a]嘧啶-2-基]苯甲醛於5 mL THF中之溶液中。 將反應混合物攪拌5分鐘。向此溶液中添加2-(5-哌咬_ ® [1，2,4]三唑_3_基）·吡啶二鹽酸鹽（1·5當量）、之後添加乙酸 (2.5當量）。將反應混合物搜拌10分鐘。經40分鐘之時間向 此混合物中添加NaBH(OAc)3(6當量）。將反應混合物授掉 隔夜。將反應混合物用甲醇中止反應且濃縮。將所獲得之 殘餘物溶解於氣仿中且用水洗滌、乾燥且濃縮。經急驟管 柱層析純化粗產物以獲得所要化合物。 MS (M+1): 531.27。 NMR(CD3OD): δ 8.7 (m，2H)，8.5 (d，1H)，8.1 (d，1H)， 133544.doc • 79- 200924761 7.9 (dt，·7=1.8 Hz，7.8 Hz，1H)，7.7-7.6 (m, 3H)，7.2-7.5 (m， 8H), 6.9 (dt, 7=6.9 Hz, 1.2 Hz, 1H), 3.9 (s, 2H), 3 (m, 1H), 2.7 (t，2H), 2.1 (m，4H)，2.0 (m，2H)。 實例19 ·· 7-甲基-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基）旅咬-1-基】甲基}苯基）味唉并[i，2_a】續咬 此實例係根據實例12藉由在步驟1中使用4-甲基嘧唆-2-胺來製備。 MS (M+1): 527.13。 〇 'H NMR(CD3OD): δ 8.7 (s, 1H), 8.35 (d, J=6.9 Hz ,1H), 8.1 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.6-7.5 (m, 6H), 7.5-7.4 (m, 3H), 7.3 (d, J=7.8 Hz, 2H), 6.9 (d, /=6.9 Hz, 1H), 3.7 (s, 2H), 3.1 (m, 2H), 2.9 (m, 1H), 2.6 (s, 3H), 2.3 (m, 2H), 2.1-1.9 (m, 4H)。 實例20 : 3-(4-甲氧基苯基）_2_(4气丨4_(5_吡啶_2_基·124_三 唑-3-基）哌啶-1-基】甲基丨苯基）咪唑并[12 a】嘧啶 此實例係以根據實例1 8之方式藉由在步驟5中使用4_曱 〇 氧苯基蝴酸來製備。 MS (M+1): 543.27。 H lSTMR(CD3〇D): δ 8.65 (d, J=4.2 Hz，1H)，8.61 (dd，/=2.1
Hz, 4.2 Hz, 1H), 8.4 (dd, J=1.9 Hz, 6.9 Hz, 1H), 8.05 (d, */=7.8 Hz，1H)，7.92 (t，1H)，7·73 (d，《/=8.1 Hz，2H)。 實例 21 : 6·氣苯基-2-(4-{[4-(5-哺啶-2-基 _1，2,4-三唑-3-基）旅咬基】甲基}苯基）咪唑并【l，2-a]嘧啶 此實例係以根據實例12之方式藉由在步驟1中使用5氣 133544.doc 200924761 嘧啶-2-胺來製備。 MS (M+1): 547.20, 549.20。 ]H NMR (CD3OD): δ 8.65 (d, /=3.6 Hz, 1H), 8.60 (d, 7=2.4
Hz, 1H), 8.54 (d, J=2A Hz, 1H), 8.06 (d, 7=7.8 Hz 1H), 7.97-7.89 (m, 1H), 7.70 (d, J=8.4 Hz, 2H) 7.65-7.57 (m, 3H), 7.55-7.42 (m, 5H), 4.20 (s, 2H), 3.46 (brd, J=10.2 Hz, 2H), 3.4-3.35 (m, 1H), 3.1-2.95 (m, 2H), 2.28 (brd, 2H), 2.2-2.0 (m, 2H)。 〇 實例 22 : 6-氟-3-苯基-2-(4-{[4·(5-吡啶 _2·基-1，2,4-三唑·3-基）旅咬-1-基】甲基}苯基）咪峻并[l，2_a】吼咬 此實例係以根據實例12之方式藉由在第一步驟中使用5_ 氟吡啶-2-胺來製備。 MS (M+1): 530.27。 !H NMR (CD3OD): δ 8.65 (brd, J-4.2 Hz, 1H), 8.10-8.02 (m，2H)，7.96-7.88 (m，1H)，7.71-7.55 (m，5H)，7.49-7.40 (m，5H)，7,40-7.32 (m，1H)，7.24-7.12 (m，1H) 4.08 (s，2H)， ❹ 3.44-3.32 (m，2H)，3.15-3.05 (m，1H)，3.00-2.8 (m，2H) 2.30-2.19 (m，2H)，2.19-2.00 (m，2H)。 實例 23 : 6-块-3-苯基-2-(4-{[4-(5H2-基-1，2,4_ 三唑 3 基）娘啶-1-基】甲基}苯基）味唑并【j，2_a】嘧啶 此實例係以根據實例12之方式藉由在第一步驟中使用 碘嘧啶-2-胺來製備。 MS (M+1): 639.13。 NMR (CD3OD): δ 8.67 (d，>2.4 Hz，1H)，8·64 V Q，*/= 4 · 5 133544.doc -81 - 200924761
Hz, 1H), 8.58 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J=7.8 Hz 7.91 (dt，《7=1.8, 7.5 Hz, 1H)，7.68-7.57 (m, 5H)，7.51-7 47 (m，2H)，7.44 (t, 1H)，7.34 (d，J=8.1 Hz，2H)，3.8 (s，2h) 3.11 (d，2H)，2.90 (m，1H)，2.42 (t，2H)，2.15 (d，2H) i (t，2H)。 96 實例24 : 7-甲氡基-3·苯基-2-(4-{【4_(S_吡啶_2_基l2 4 一 唑-3·基）哌啶-1·基】甲基}苯基）咪唑并丨12 a】嘧啶，，、二 此實例係以根據實例12之方式藉由在第一步驟中 〇 甲氧基-2-胺來製備。 - MS (M+1): 543.13。 NMR (CD3OD): δ 8.64 (d, J=4.5 Hz, 1H)} 8.21 (dj J==? 2
Hz, 1H)，8.07 (d，*7=8.1 Hz, 1H)，7.89 (dt，《7=2.1，7·8 Hz 1H), 7.59-7.52 (m, 5H), 7.49-7.44 (m, 3H), 7.28 (d, 4
Hz, 2H), 6.54 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.07 (Sj 3H), 3.73 (s, 2H) 3.12 (d, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.44 (t, 2H), 2.14 (d, 2H), 2 〇 (t，2H)。 ，. © 實例 25 · 8U-苯基 _2-(4，{丨4-(5-吼啶-2-基-1，2,4-三唑 _3_ 基）哌啶-1-基]甲基}苯基）咪唑并【12 a】吡啶 此實例係以根據實例丨2之方式藉由在第一步驟中使用夂 溴吡啶-2·胺來製備。 MS (M+1): 590.07, 592.07。 NMR (CD3OD): δ 8.64 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.07 (d, 7=6.6 Hz, 2H), 7.92 (dt, 7=1.8 Hz, 7.8 Hz, 1H), 7.65-7.54 (m, 6H), 7.48-7.42 (m, 3H), 7.34 (d, /=8.1 Hz, 2H), 6.81 (t5 133544.doc -82- 200924761 (t，2H)， 三唑-3» 1H)，3.84 (s，2H)，3·20 (d，2H)，2.98 (m，1H)，2.57 2.14 (d，2H)，2.06 (t，2H)。 實例 26 : 8-氣-3-苯基-2-(4-{[4-(5·吡啶-2-基-1s2,4 基）哌啶-1-基】甲基}苯基）咪唑并[l，2-a]”比嗪 一步驟中使用夂 此實例係以根據實例12之方式藉由在第 氣《比嗪-2-胺來製備。 MS (M+1): 547.20, 549.20。 Η NMR (CD3OD): δ 8.64 (d, J=4.8 Hz, 1H), s , 〇 (t, 1H) O 8.06 (s, 1H), 7.92 (dt, /=1.8, 7.8 Hz, 1H), η , ’ 08 (t, 3H) 7.62-7.59 (m, 3H), 7.56-7.46 (m, 2H), 7.44-7 ς7 , ’ 7 (m> 3H), 3.83 (s，2H)，3.18 (d，2H), 2.98 (m，1H)，2.580tJ、 2H)，2.16 (d，2H)，2·01 (t, 2H)。 實例 27 : 8-甲氧基-3 -苯基-2-(4-{[4-(5- "Λ 咬-2- i 恭·晨，2,4-三 嗤-3-基）派咬-1-基】甲基}苯基）味嗅并[1,2-a】％!^ 此實例係以根據實例12之方式藉由在第一步驟中 τ 1更用3. 甲氧基吼嗪-2_胺來製備。 ❹ MS (M+1): 543.07。 ]H NMR (CD3OD): δ 8.26 (d, J=3.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.90 (t, 1H), 7.65 (d, /=4.8 Hz, 1H), 7.55-7.53 (m, 5H), 7.45-7.38 (m, 4H), 7.29 (d, /=8.1 Hz, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.0 (s, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.28 (t, 2H), 2.08 (d，2H)，1.90(d，2H) ° 實例28 : 3-苯基-2-(4-{【4-(5-®Λ咬-2-基-1，2,4-三邊-3-基）旅 啶-1-基]甲基}苯基）-7-(三氟甲基）咪唑并[i，2-a]嘧啶 133544.doc -83· 200924761 此實例係以根據實例12之方式藉由在第一步驟中使用4-(三氟甲基）嘧啶·2_胺來製備。 MS (Μ+1): 581.13。 NMR (CD3OD): δ 8.73 (d, 7=7.2 Hz, 1H), 8.65 (br d, /=3.6 Hz, 1H), 8.12-8.05 (m, 1H), 7.97-7.89 (m, 2H), 7.73-7.53 (m, 5H), 7.49-7.38 (m, 4H), 7.37-7.30 (m, 1H), 3.86 (s, 2H)，3.2-2.9 (m，3H)，2.7-2.5 (m, 2H)，2.2-1.95 (m，4H)。 實例29 : 3-苯基-2-(4·{[4-(5·吡啶-2-基-1，2,4-三唑-3-基）哌 〇 啶小基】甲基}苯基）味唑并[l，2-a】吡啶-7-腈 此實例係以根據實例12之方式藉由在第一步驟中使用2-胺基異菸鹼腈來製備。 MS (M+1): 537.23 'Η NMR (CDCI3): δ 8.675 (d, 7=6.5 Hz, 1H), 8.177 (d, */=8.1 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.019 (d, /=7.2 Hz, 1H), 7.858 (t, 7=7.2 Hz, 1H), 7.664 (d, 7=8.1 Hz, 2H), 7.608-7.457 (m, 5H), 7.36 (d, 8.1 Hz, 2H), 7.285 (m, 3H), 6.907 (dd, J=7.2 ❹ Hz，Μ Hz, 1H)，3.714 (s, 2H)，3.185-2.155 (m, 9H)。 3-苯基-2-[4-({4-[5-(«tb 啶-2·基）-4H-l，2,4-三嗅-3-基】旅啶小 基}甲基）苯基]味嗅并[l，2_a】吹咬_7_腈（2E)_ 丁 _2_稀二酸鹽 將0.714 g反丁烯二酸之溶液添加至於5〇 mi丙酮中之3.〇 g 3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基 _1，2,4_ 三唑-3-基）哌啶 _1_ 基]甲基}笨基）咪唑并[l，2-a]"比咬-7-腈（如根據實例29所述 製備）中。將反應混合物在周圍溫度下攪拌3天。藉由過濾 收集所要化合物且將其乾燥。 133544.doc • 84 - 200924761 特徵1H NMR(dDMSO，300 MHZ)信號：8 66 (d，1H); 8 43 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.93 (t, 1H), 7.61 (m, 5H)，7.41 (t，1H)，7.33 (d，2H)，7.16 (d，1H)，6 6 (2h)。 實例 30 : 3-苯基·2_(4-{[4-(3-·Λ^-2-基 kSd 略啶小 基】甲基}苯基）咪唑并[l，2-a】嘧啶 此實例係以類似於丨之方式藉由在最後步驟中使用如 Bioorg. Med. Chem. Lett. ； ΕΝ ； 12 ； 3 ； 2002 ； 383-386 t 所述製備之2-(5 -派咬_4_基-吼嗤-3_基）n比咬來製備。 〇 分析數據 MS (Μ+1): 510。 特徵 iH NMR(400 Hz，dDMSO)信號：8.4 ppm (d，1H); 7.1ppm (dd，1H)。 實例31 : 6_氣_3_苯基小⑷丨丨^士哎咬-2·基H4·三峻_3_ 基）旅咬-1-基]甲基}苯基）味峻并【l，2_b】嗓嗓 此實例係以根據實例12之方式藉由在第一步驟中使用6_ 氯噠嗪-2-胺來製備。 〇 MS (M+1): 547.13。 lH NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.65 (d, 1Η), 8.278 (d, /=9.6 Hz, 1H), 8.014 (d, /=7.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.59-7.51(m, 7H), 7.41(d, /=9.3 Hz, 3H), 7.3 (d, J=T.5 Hz, 2H), 3.49 (s, 1H), 2.86-2.73 (m, 3H), 2.07 (s, 2H) 1.97-1.76 (m, 5H)。 實例 32 . 6-甲氧基-3-苯基-2-(4-{[4-(5-®Λ 咬-2-基-1,2,4-三 唑-3-基）哌啶-1·基】甲基}苯基）咪唑并[u — b】噠嗪 133544.doc •85- 200924761 將 NaOCH3(10 當量）添加至實例 31(0.2 g，0.366 mM)於 15 mL甲醇中之懸浮液中且使反應混合物回流6 h。將反應混 合物濃縮且用水中止反應。將所得固體過濾且乾燥以獲得 所要化合物。 MS (M+1): 543,13。 'H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.65 (d, 7=4.2 Hz, 1H), 8.1 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.94-7.9 (m, 2H), 7.6-7.5 (m, 4H), 7.5-7.4 (m, 4H), 7.32 (d, /=8.1 Hz, 2H), 6.9 (d, /=9.6 Hz, 1H), © 3.9 (s, 3H), 3.6(s, 2H), 3.04-3.0 (m, 2H), 2.88-2.87 (m, 1H)，2.25-2.18 (m，2H), 2.07-1.88 (m, 4H)。 實例 33 : 3-苯基·2-(4-{[4-(5-°Λ 咬-2-基-1,2,4-三峻-3-基）略 啶-1-基】甲基}苯基）咪唑并【l，2-a]吡啶-8-羰醮亞胺醢胺 在5°C下將KtBuO(10當量）逐份添加至鹽酸羥胺（1〇當量） 於5 mL無水DMSO中之溶液中。向此溶液中添加實例 5(0.15 g，0.28 mM)。將反應物攪拌隔夜。將反應混合物 用水中止反應且將所得沈澱過濾以獲得170 mg粗羥基脉。 ® 將此溶解於3 mL乙酸中且添加乙酸酐（0.1 mL)。將反應混 合物在室溫下攪拌隔夜。濃縮反應混合物且將其用乙醚濕 磨以獲得乙醯化羥基脒。將此粗產物溶解於曱醇中且向此 溶液中添加10%之Pd/C，且將反應混合物在氫氣氛下授拌 2 h。處理之後’藉由製備型HPLC純化粗產物以獲得所要 化合物。 MS (M+1): 554.2 〇 !H NMR (300 MHz, CD3〇D) δ: 8.75 (d, J=3.3 Hz, 1H), 8.50 133544.doc -86- 200924761 (S, 1H), 8.37 (d, /=6.9 Hz, 1H), 8.22 (d, 7=6.6 Hz, 1H), 8.076 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.95-7.89 (m, 2H), 7.71-7.50 (m, 5H), 7.44 (t, 1H), 7.35 (d, 7=7.8 Hz, 2H), 7.14 (t, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.24-3.23 (d, 2H), 3.13-3.1 (d, 2H), 2.9 (m, 1H), 2· 13-1.96 (m，2H)。 實例34 : 2-(4-{[4-(S-吼啶_2·基4,2,4·三唑-3-基）旅啶-1-基I 甲基}苯基）-3-(3-嘍吩基）咪唑并丨12_a】嘧啶 此實例係以根據實例18之方式藉由在步驟5中使用3-噻 〇 吩基_酸來製備。 MS (M+1): 519.13。 lH NMR(CD3OD)： δ 8.7 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.6 (m, 1H), 8.5 (dd, J=1.8, 6.9 Hz, 1H), 8.1 (d, 7=8.1 Hz, 1H), 7.9 (m, 1H), 7.7 (m, 4H), 7.5 (m, 1H), 7.4 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.2 (dd, J=1.5, 5.1 Hz, 1H), 7 (m, 1H), 3.8 (s, 2H), 3.2 (m, 2H), 3 (m，1H)，2.5 (m，2H)，2.2 (m，2H)，2 (m，2H)。 實例35 : 2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2,4-三唑_3-基）哌啶-1-基】 ® 甲基}苯基）-3-(2-嘍吩基）咪唑并【i，2-a】嘧啶 此實例係以根據實例18之方式藉由在步驟5中使用2-噻 吩基_酸來製備。 MS (M+1): 519.13。 ]H NMR(CD3〇D): δ 8.7 (dd, J=4.2, 2.1 Hz, 2H), 8.5 (dd, J=1.8, 6.6 Hz, 1H), 8.1 (d, 7=8.1, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.8 (m, 3H), 7.5 (m, 3H), 7.4 (m, 2H), 7.1 (m, 1H), 4.1 (s, 2H), 3.4 (m, 2H), 3.1 (m, 2H), 2.9 (m, 1H), 2.3 (m, 2H), 2.1 (m, 133544.doc •87- 200924761 2H)。 實例 36 : 3-°Λ 啶-4-基-2-(4-{[4·(5_ 吡啶-2·基·1，2,4-三唑-3-基）哌啶-1-基]甲基}苯基）咪唑并【l，2-a】嘧啶 此實例係以根據實例18之方式來製備（前3個步驟）^後2 個步驟以根據實例16之步驟1及2之方式進行。 MS (M+1): 514.2。 *H NMR (CD3〇D): δ 8.8-8.6 (m, 5H), 8.1 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.9 (m, 1H), 7.7 (d, 7=8.1 Hz, 2H), 7.6 (m, 4H), 7.4 〇 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.6 (m, 2H), 3.2 (m, 2H)，3.1 (m, 1H)，2.3 (m，2H)，2.2 (m，2H)。 實例37 : 3-苯基-2-(4-{【4-(5-nfc咬-2-基-1，2,4_三峻-3-基）旅 啶-1-基】甲基}苯基）咪唑并【l，2-a]吡唤 將40 mg Pd/C(10%)添加至實例26(0.1 g，0.18 mM)於 10 mL曱醇中之溶液中。將反應混合物在室溫下在氫氣氛下 攪拌隔夜。將反應混合物經由矽藻土過濾且濃縮。隨後使 其藉由管柱層析而純化且用水洗滌以獲得所要化合物。 ❹ MS (M+1): 513.20。 'H NMR (CD3OD): δ 9.05 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.64 (d, J=3.9
Hz，1H)，8.14 (dd, «7=4.8 Hz，1.5 Hz, 1H)，8.07 (d，《7=7.8
Hz, 1H), 7.94-7.87 (m, 2H), 7.68 (d, 7=8.4 Hz, 2H), 7.63 -7.56 (m, 3H), 7.52-7.46 (m, 3H), 7.38 (d, /=8.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.19 (d, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.51 (t, 2H), 2.21-1.92 (m，4H) 〇 實例38 : 3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡咬-2-基_i,2,4-三嗤-3-基）旅 133544.doc -88 - 200924761 咬-1-基】甲基}苯基）咪唑并[l，2-a]吡啶_7_甲醢胺 將實例29(0.1 g，0.018 mM)溶解於3 1^濃112804中。將 其攪拌隔夜且用水中止反應且用2〇。/0 w/w NaOH溶液鹼 化。將沈澱固體過濾且乾燥。隨後使其藉由管柱層析而純 化以獲得所要化合物。 MS (M+1): 555.13。 H NMR (CDC13): δ 8.64 (d, /=4.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 813 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J=7.8 Hz, 1H) 7.94 (dd, © -/=7.8 Hz, 1.8 Hz, 2H), 7.64-7.54 (m, 5H), 7.50-7.42 (m, 3H), 7.38-7.36 (m, 3 H), 7.33 (s, 2H), 3.30 (bs, 2H), 3.18 (d，2H), 2.95 (m, 1H)，2.40 (m，2H), 2.15-1.93 (m, 4H)。 實例39 : 2-(4-{【4-(5-吡啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基）哌啶-l_基】 甲基}苯基）-3-(1,3-噻唑-2-基）咪唑并[i，2-a】嘧啶 此實例係以根據實例18(除步驟5外）之方式來製備，其 中替代鈐木偶合（Suzuki coupling)使用2-(三丁基錫烷基）· 1，3-嗟唑進行史帝爾偶合（stille COUpiing)。步驟6係根據實 ❹例1 8。 步驟S : 4-【3-(1，3-嘍唑-2-基）味唑并[l，2-a]嘧啶-2-基】苯甲醛 將0.5 g(1.65 mM)4-(3-溴咪唑并[l，2-a]嘧咬-2-基）苯曱醛 溶解於15 mL 1，4-二噁烷中。向此溶液中添加40%(200 mg) 之肆三苯基膦鈀。將反應混合物在l〇〇°C下加熱1〇 min且添 加2-(三丁基錫烧基）·ι，3·嘆唑（681 mg，1.81 mM)。將反應 物在同一溫度下加熱（油浴或微波）5 h。使反應物冷卻至室 溫且添加5 0 mL水且將反應混合物用乙酸乙酯萃取。將有 133544.doc -89 - 200924761 機層乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析純化粗產物以得到所 要產物》 MS (M+1): 307.20。 'H NMR (DMSO-d6): δ 10.16 (s, 1H), 9.72 (dd, J=1.8, 6.9 Hz, 1H), 8.7 (dd, /=1.8, 4.2 Hz, 1H), 8.08 (d, /=3.3 Hz, 1H), 8.06 (d, 7=8.1 Hz, 2H), 7.94 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.81 (d，《7=3.3 Hz，1H)，7.35 (m，1H)。 步驟6 : 2-(4·{[4·(5-吡啶-2-基-1，2,4-三唑-3-基）哌啶-1-基] Ο 甲基}苯基）-3-(1,3-噻唑-2-基）咪唑并[l，2_a]嘧啶 MS (M+1): 520.13。 'H NMR (CD3〇D): δ 9.93 (d, 7=5.1 Hz, 1H), 8.72 (dd, J=4.2, 2.1 Hz, 1H), 8.63 (d, /=4.2, 1H), 8.092 (d, 7=8.1, 1H), 7.98 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.92 (t, 1H), 7.71 (d, J=8.1, 2H), 7.58 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.54 (d, J=3.3, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.26 (dd, 7=4.5, 7.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 2.55 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.14 (m, ❹ 2H)。 實例40 : 3-苯基-2-(4-{【4-(5-吡啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基）哌 啶-1-基】甲基}苯基）咪唑并【l，2_a】吡啶-8-甲醮胺 此實例係以根據實例38之方式自實例5製備。 MS (M+1): 555.13。 'H NMR (CD3OD): δ 8.63 (d, J=5 Hz, 1H), 8.19-8.13 (m, 2H), 8.07 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.93-7.87 (m, 1H), 7.65 (d, 7=8.4 Hz, 2H), 7.62-7.56 (m, 3H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.44- 133544.doc -90- 200924761 7.40 (m，1Η)，7·29 (d，《7=8.4 Hz，2H)，7.01 (t，1H), 3.56 (s 2H)，3.05-2.98 (br d，1H), 2.91-2.78 (m，1H), 2.23-2.u (m’ 2H)，2.070-1.950 (m，3H)，195〇_1911 (m，2H)。 ’ 實例41 : 氟苯基）-2-(4-{【4-(5-吡啶-2-基-1，2,4-三唑3 基）旅咬-1-基]甲基}苯基）咪嗖并丨12_a]嘧啶 此實例係根據實例9在步驟丨中使用2_氟苯基_酸 備。 聚 MS (M+1): 531.13。 © ]Η NMR(CD3OD): δ 8.64 (dd, /=4.2, 1.2 Hz, 2H), 8.39 (dd J =6.9, 2.1 Hz, 1H), 8.01 (d, y=7.8 Hz, 1H), 7.93 (dt */=7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.6-7.7 (m ,3H), 7.2-7.5 (m, 6H), 7<〇2 (dd, /=6.9, 1.2 Hz, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.18 (d, 2H), 2.9 (m 1H), 2.06 (t，2H)，1.9 (d，2H)，1.8 (d，2H)。 實例42 : 6-(4-{[4_(5-吡啶_2-基-1，2,4_三唑_3_基）哌啶基】 甲基}苯基>-S-(l，3-嘍唑-2-基）咪唑并[2，l-b][l，3】嘍唑 步麻1 : 咪》坐并[2，l-b]噻唑-6-基-苯曱醛 ❹ 在90°C下將0.7 g(2·! mM)4-(2-溴-乙醯基）-苯甲醛及2-胺 基噻唑（2當量）於15 ml DMF中攪拌6 h 〇蒸發DMF且將殘餘 物懸浮於乙酸乙酯中隔夜。藉由過濾收集所要產物。 MS (M+1): 229.13 NMR (DMSO-d6): δ 10.0 (s，1H)，8.51 (s，1H)，8.06 (d， J=8.2 Hz, 2H), 8.04 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.9 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.40 (d，1J=4.5 Hz, 1H) 〇 步麻2 : 4-(5-漠-11米唾并[2，l-b]嗓峻_6_基）_苯甲搭 133544.doc 200924761 將4-味唾并…烟唾冬基—苯甲印^’⑽議谇 解於30 mL乙酸中。將演（11當量）於乙酸（15机）中之溶液 添加至反應混合物中。在室溫下將反應混合物授拌3 h。 藉由過濾收集所獲得之固體且將其再溶解於水（⑽叫中 且藉由氨水中和該溶液。藉由過滤收集所獲得之固體且將 其乾燥。 MS (M+1): 307.13, 309.1 •Η NMR (DMSO-d6)： δ 10.03(3, ιΗ), 8.2 (d, J=8.4 Hz, 2H), © 8.0 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.95 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J=4 · 5 H z，1H) 〇 步称3 : (5H2-基米唑并唾冬基）苯甲醛 將0.09 g(0.37 mM)4_(5·漠_咪。坐并[2,叫嗟吐冬基）苯 甲酸溶解於5 mL W惡院中且添加〇5當量pd(pph3)4, 之後添加2-(三丁基錫烧基）嗟唾〇1當量）且將反應混 合物加熱至回流24 h。使反應混合物冷卻降至室溫且用1〇 mL二氣甲烧及15 mL水稀釋。將經分離之有機層用水洗條 〇 且經Na2S〇4乾燥。將粗反應混合物用於了一步驟。 MS (M+1): 312.1 步称4 : 6_(M[4_(5_吼咬-2_基-12,4_三唾_3基）略啶_1基] 甲基}苯基）-5-(1,3-噻唑-2-基）咪唑并[2, 噻唑 將二乙胺（2當量）添加至〇.1 g(〇.3i mIyI)4_(5•噻唑2·基· 咪°坐并[2，l-b]嗔峻-6-基）-苯甲搭於5 mL thf中之溶液中。 將反應混合物授拌5分鐘。向此溶液中添加2_(5_哌咬_ [1，2,4]三嗤-3-基）-吼咬二鹽酸鹽（1.5當量）、之後添加乙酸 133544.doc •92· 200924761 (2.5當量）。將反應混合物授拌1()分鐘。經4Q分鐘之時間向 此混合物中添加NaBH(OAc)3(6當量）。肢應混合物授掉 隔夜。將反應混合物用甲醇中止反應且濃縮。將所獲得之 殘餘物溶解於氯仿中且用水洗條、乾燥且濃縮。經急驟管 柱純化粗產物以獲得所要化合物。
Mass (M+1): 525.13 ]H NMR(CD3OD): δ 8.64 (s, 1Η), 8.55 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J=9.6 Hz, 1H), 9.92 (t, J=9.3, 9.2 Hz, 1H), 7.84 (d, 〇 J=3.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.53 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.4 (d, J—3.3 Hz, 2H), 7.30 (d, J=4.5 Hz, 1H), 3.8 (s 2H), 3.2 (d, 2H), 3.0 (m, 1H), 2.5 (t, 2H), 2.14 (d, 2H), 2.00 (d，2H) 〇 實例 43 : 5-(1,3-噁唑-2-基）-6-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2,4·三唑-3-基）哌啶-1-基】甲基}苯基）咪唑并[2，l-b】[l，3】 噻唑 此實例係根據實例42藉由在步驟3中使用2-(三丁基錫烷 〇 基）-1，3-噁唑來製備。 MS (M+1): 509.13。 *Η NMR (CD3OD): δ 8.62 (d, /=4.5 Hz, 1H), 8.41 (d, /=4.5 Hz，1H)，8.07 (d，《7=7.8 Hz，1H)，7.9 (m，2H)，7.81 (d，2H， /=8.1 Hz), 7.49-7.41 (m, 3H), 7.34 (d, J=4.2 Hz, 2H), 3.7 (s, 2H), 3.19 ( d, 2H), 3.0 (m, 1H), 2.4 (t, 2H), 2.1 (d, 2H), 2.0 (d, 2H)。 實例 44 : 6,8-二氟-3-苯基-2-{4-[4-(5-吡啶-2-基-4H_【1，2,4】 133544.doc -93- 200924761 三唑-3·基）·哌啶-1-基甲基卜苯基卜咪唑并丨12_3】吼啶 實例44係根據實例12來製備。 MS (M+1) : 548.20 'H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.64 (dd, J=4.2, 1.2 Hz, 2H), 8.39 (dd, J=6.9, 2.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.93 (dt, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.6-7.7 (m ,3H), 7.2-7.5 (m> 6H ), 7.02 (dd, J=6.9, 1.2 Hz, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.18 (d, 2H), 2.9 (m, 1H), 2.06 (t, 2H), 1.9 (d, 2H), 1.8 (d, 2H) 〇 〇 實例 45 : 2-甲基-5-苯基-6-【4-({4-【5-(吡啶-2-基）-4H-l，2,4_ 三唑-3-基】哌啶-l-基}甲基）苯基]咪唑并— 噻二 唑 實例45係根據實例12來製備。 MS (M+1): 533.13 'Η NMR (300 MHZ, CDC13) δ 8.67 (d, J=3 Hz, 1H), 8.17 (d, J=6 Hz, 1H), 7.9-7.2 (m, 12H), 3.6 (s, 2H), 3.1-2.8 (m, 3H), 2.71(s, 3H), 2.4-1.9 (m, 6H) 〇 ® 實例 46 : 2-甲基-S-苯基-6-[4·({4-丨 5·(吡啶 _2-基）-4H-l，2,4-三唑-3-基】哌啶-l-基}甲基）苯基】咪唑并【2，l-b】【l，3]噻唑 實例46係根據實例12來製備。 MS (M+1) : 532.13 ' ]H NMR (300 MHZ, CDC13) δ 8.651 (d, 1H), 8.089 (d, J=7.8,Hz 1H), 7.954 (t, J=1.5 Hz 1H), 7.523-7.456 (m, 7H), 7.377-7.217 (m, 4H), 3.760 (s, 2H), 3.082 (d, J=7.8 Hz, 2H), 2.981-2.943 (m, 1H), 2.457 (s, 2H), 2.45 (s, 3H) 133544.doc -94· 200924761 2.243-2.125 (m5 4Η) 0 實例4:. 2•(甲基琉基）5苯基_6_【4(⑷【s (呢咬基 =三〜一 }甲基)苯基】心并—Μ 實例47係根據實例12來製備。 MS (M+1)： 565.07 ]H NMR (300 MHz, CDC13):- 6 8.672 (d, J=3.9 Hz, 1H), 8-163 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.828 (t, J=1.2 Hz 1H), 7.637-© 7.561 (m, 4H), 7.448-7.338 (m, 4H), 7.288 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.552 (s, 2H), 3.012 (d, J=ll.l Hz, 2H), 2.873 (m, 1H)，2.73 (s，3H)，2.195_1·970 (m，6H)。 實例 48 : S-苯基-6-[4-({4-[5-(吡啶-2·基）·4Η-1，2,4-三唑-3-基】旅咬-l-基}甲基）苯基】_2-(三氟甲基）咪唑并【2，1-*>】【1，3,4】噻二唑 實例48係根據實例12來製備。 MS (M+1): 587.05 ❹NMR (300 MHz，CDC13):- δ 8.683 (d，J=4.5 Hz, 1H)， 8.177 (d，J=7.8 Hz，1H)，7.852 (t，J=l.5 Hz 1H)，7.643 (s， 2H), 7.616 (s, 2H), 7.511-7.439 (m, 3H), 7.402-7.32 (m, 3H), 3.637 (s, 2H), 3.065 (d, J=ll.l Hz, 1H), 2.928 (bs, 1H)，2.243-2.067 (m，6H)。 實例 49 : 3-苯基-2-丨 4-({4-丨 5-(吡啶-2-基）-4H-l,2,4-三唑-3-基】哌啶-l-基}甲基）苯基】咪唑并【1,2-a】咕啶-7-猜（2Z)-丁-2-烯二酸盥 133544.doc -95- 200924761 將0.714 g丙—酸於1() ml丙酮中之溶液逐滴添加至於 ml丙酮中之3·〇 g 3_笨基_2(4_“4(5吡啶。基I，〗/三唑_ 基）略定1-基]甲基}苯基）味唾并π，2外比咬_7_猜（如根據 實例29所述製備）中。將反應混合物在周圍溫度下授拌18 h。藉由過濾收集所要化合物且將其乾燥。 特徵1H NMR(dDMSO，300 MHZ)信號：8 68 (d，1H)，8 私 ❹ (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.90 (t, 1H), 7.70 (m 5H), 7.63 (t, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.18 (d, 1H), 6.0 (2H) 〇， 實例50 : 7-甲基-3·苯基 三唑-3-基】哌啶_1_基}甲基）苯基】咪唑并[12a】吡啶，，· 實例50係根據實例12來製備。 MS (M+1): 526.13 H NMR (300 MHz，CDC13):- δ 8.65 (bs，1H)，8.〇2 (d 卜7 5 Hz, 1H), 7.9 (d, J=7.2 Hz，1H)，7.46-7.60 (m，7H)，7 42 ( 1H), 7.22 (d, J=8.1 Hz, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.9 (d, 2H) 2 37 (s, 3H), 1.71-2.07 (m, 6H)。 ® 實例 51 : 2-乙基-5-苯基-6-(4-{[4-(5_吼咬-2-基-4JJ4 2 4 _ 唑-3-基）哌啶-1-基]甲基}苯基）咪唑并[2,i_b】[l，3,4】噻二唑 實例41係根據實例12來製備。 MS (M+1): 547.07 'Η NMR (300 MHz, CDC13):- δ 8.67 (s, 1H), 8.18 (d J==7 5 Hz, 1H), 7.9-7.25 (m, 12H), 3.56 (s, 2H), 3.1-2.8 (m 3H) 2.3-1.9 (m，6H), 1.43 (t，J=7.5 Hz, 3H)，0.9 (m, 2H)。 ’ 實例 52:，6-溴-3-苯基·2-(4-{【4-(5·吡啶·2-基-4Η-ι，24 - 133544.doc •96- 200924761 唑-3-基）哌啶-1-基】甲基}苯基）咪唑并[l，2-a】吡啶-7-腈 實例52係根據實例12來製備。 MS (M+1): 417.07 'Η NMR (300 MHz, CDC13)：- δ 8.7 (s, 1H), 8.0-8.2 (m, 4H), 7.8 (m, 1H), 7.5-7.7 (m, 4H), 7.2-7.4 (m, 5H), 3.9 (s, 2H), 3 -3.3 (m, 3H), 2-2.6 (m，6H) 〇 實例 53 :，6-甲基-3-苯基-2-(4_{[4-(5_ 吡啶-2-基-4H-1，2,4-三唑-3-基）哌啶_1-基】甲基}苯基）咪唑并[l，2-b】噠唤 © 實例53係根據實例12來製備。 MS (M+1) : 527.13 NMR (300 MHz, CDC13)：- δ 8.6 (m, 1H), 8.1 7.8-7.9 (m，2H)，7.7 (d，2H)，7.6 (d，2H)，7.3-7.5 (m，6H)，6.9 (d 1H)，3.9 (s，2H)，3.0-3.3 (m，3H)，2.5 (s，3H)，2.0-2.3 (m，6H)。 實例 54 :，7_ 氯-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2,4_ 三 唑-3-基）哌啶-1-基】甲基}苯基）咪唑并[l，2-a】吡啶 實例54係根據實例12來製備。 ❹ MS (M+1) : 546.13 ]H NMR (300 MHz, CDC13)：- δ 8.7 (d, J=4.5 Hz, 1H) 8 { (d，J=8.1 Hz，1H)，7.8-7.9 (m，2H)，7.6-7.7 (m，3H)，7.5_7 6 (m，3H)，7.3-7.5 (m，5H)，6.7 (d，1H), 3.9 (s，2H)，3,0-3 3 (m，3H)，2.1-2.8 (m，6H)。 實例 55 :，3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-4-基-1H-1，2,4-三哮 基）哌啶-1-基】甲基}苯基）咪唑并[l，2-a]嘧啶 將三乙胺（2當量）添加至0.094 g(0.314 mM)4-(3-苯基呼、 133544.doc • 9Ί- 200924761 唑并[1，2-β]嘧啶·2_基）苯甲醛於3 mL THF中之溶液中。將 反應混合物攪拌5分鐘。向此溶液中添加4_[3-(哌啶-4-基）_ 1扒1’2,4-三唑·5_基]吡啶二鹽酸鹽（1 5當量）（中間體Β)、之 後添加乙酸（2，5當罝）。將反應混合物擾拌1 〇分鐘。經4〇分 鐘之時間向此混合物中添加NaBH(〇Ac)3(6當量）。將反應 混合物攪拌隔夜。將反應混合物用甲醇中止反應且濃縮。 將所獲得之殘餘物溶解於氣仿中且用水洗滌、乾燥且濃 縮。經急驟管柱層析純化粗產物以獲得所要化合物。 © MS (M+l) :513.2 H NMR (300 MHz, CDC13):- δ 8.66 (d, J=5.7 Hz, 2H), 8.576 (s, 1H), 8.28 (dd, 3=6.6, 1.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J=6 Hz, 2H), 7.65 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.54 (d, J=6.3 Hz, 3H), 7.457-7.431 (m, 2H), 7.265-7.216 (m, 2H), 6.880-6.843 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.97 (d, J=10.8 Hz, 3H), 2.182-2.094 (m, 2H)，1.992-1,910 (m, 4H)。 實例 56 :，5-苯基-6-(4-{[4_(5-吡啶 _4_ 基 4554,2,4-三唑 _3_ ® 基）旅啶-1-基】甲基}苯基）咪唑并【2，l-b】【l，3】嗟唑 實例5 6係根據實例5 5來製備。 MS (M+1) : 518.0 lH NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 8.63 (d, J=6 Hz, 2H), 7.88 (d, J=4.5 Hz, 2H), 7.70 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.55-7.15 (m, 11H)，3.46 (s，2H)，3.0-2.7 (m，3H)，2.2-1.7 (m，6H)。 實例 57 : ’3-苯基-2-(4-{[4-(3-吡啶-4-基-1Η·1，2,4-三唑-5- 基）旅咬-1-基】甲基}苯基）味咬并丨1,2-a]1·*咬-7-腈 133544.doc •98- 200924761 實例57係根據實例55來製備。 MS (M+1) ： 537.13 lH NMR (300 MHz, CDC13):- δ 8.69 (dd, J=4.5 Hz, 1.2 Hz, 2H), 8.123 (s, 1H), 8.011 (dd, J=7.2 Hz, 0.9 Hz, 1H), 7.95 (dd, J=4.5 Hz, 1.5 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.60-7.52 (m, 2H), 7.46-7.4 (m, 2H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.90 (dd, J=6.9 Hz, 1.5 Hz, 1H), 3.60 (m, 3H), 2.44-1.91 (m，7H)。 © 實例 58 :，3-苯基-2-(4-{[4-(5_吡啶-4-基-4H-1，2,4-三唑-3-基）旅咬-1-基】甲基}苯基）咪峻并[1，2-8】*»比咬 實例5 8係根據實例5 5來製備。 MS (M+1) : 512.07 'H NMR (300 MHz, CDC13):- δ 8.7 (d, 2H), 8 (m, 3H), 7.7 (d, 1H), 7.4-7.6 (m, 7H), 7.1-7.3 (m, 3H), 6.8 (t, 1H), 3.6 (s，2H), 2.7-2.9 (m，3H)，1.7-2.2 (m, 6H)。 實例 59 : ’3-苯基-2-(4-(14-(5-¾ 咬-4-基-4H-1，2,4-三嗓-3-® 基）哌啶基】甲基}苯基）咪唑并[l，2-a】吡啶-8-腈 實例59係根據實例55來製備。 MS (M+1) :537.13 NMR (300 MHz，CDC13):- δ 8.7 (d，2H), 8.2 (d，1H), 8 (d，1H)，7.2-7,7 (m，l〇H)，6.8 (t，1H)，3.5 (s，2H)，2.8-3.1 (m, 3H)，1.8-2.3 (m，6H)。 實例 60 : ,5-苯基-6-(4_{[4_(5_ 吡啶 _4_基_411_12 4·三唑 _3· 基）哌啶-1-基】甲基}苯基）咪唑并【244】【H4】噻二唑 133544.doc -99· 200924761 實例60係根據實例55來製備。 MS (M+1) : 519.0 H NMR (300 MHZ, DMS〇-d6) δ 9.22 (s, 1Η), 8.65 (d, J=4.5 Hz, 2H)，7·87 (d，J=4.5 Hz, 2H)，7.6-7.3 (m, 7H)， 7.26 (d, J=8.1 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.95-2.75 (m, 3H), 2.15-1,7 (m, 6H)。 實例61 : 2-丨4-({4-【5-(6-甲基吡啶_2-基）-4H_l，2,4-三唑-3_ 基】哌啶-l-基}甲基）苯基卜3_苯基咪唑并丨Ha】吨啶_7_腈 © 將三乙胺（2當量）添加至0.150 g(0.464 mM)2-(4-曱醯基 苯基）-3-苯基咪嗤并[ΐ，2·α]吡啶_7_腈於3 mL THF中之溶液 中。將反應品合物搜拌5分鐘。向此溶液中添加2-曱基- 4-[3-(派咬-4-基）-1//-1，2,4-三唑-5-基]»比啶二鹽酸鹽（中間體 C)(1.5當量）、之後添加乙酸（2,5當量）。將反應混合物攪拌 10分鐘。經40分鐘之時間向此混合物中添加NaBH(OAc)3(6 當量）。將反應混合物攪拌隔夜。將反應混合物用甲醇中 止反應且濃縮。將所獲得之殘餘物溶解於氣仿中且用水洗 ® 滌、乾燥且濃縮。經急驟管柱層析純化粗產物以獲得所要 化合物。 MS (M+1) : 551.2 NMR (300 MHz, CDC13):- δ 8.15 (s, 1H), 7.9 (m, 2H), 7.7 (m, 3H), 7.55 (m, 3H), 7.45 (m, 2H), 7.3 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.2 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.9 (d, 1H), 3.6 (s, 2H), 3 (d, 2H)，2.9 (m，1H)，2.5 (s，3H)，2-2.6 (m，6H)。 實例 62 : 2·【4-({4_[5-(6-曱基吡啶-2-基）-4Η-1，2,4·三唑-3- 133544.doc •100· 200924761 基]旅咬-l-基}甲基）苯基卜3_苯基畔峻并[12__咬_8_猜 實例62係根據實例61來製備。 MS (M+1) : 551.2 *HNMR (300 MHz, CDC13)：- δ 8.! 5 (dj J=7.2 Hz, 1H), 7.9 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.7 (m, 4H), 7.55 (m, 3H), 7.45 (m, 2H), 7.3 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.2 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.8 (t, 1H), 3.7 (s, 2H), 3.1 (m, 2H), 2.9 (m, 1H), 2.6 (s, 3H), 2-2.6 (m, 6H)。 © 實例63.2-[4-({4-[5-(6-甲基吡啶_2_基）_411_1，2,4_三唑_3_ 基】旅咬-l-基}甲基）苯基】-3_苯基味峻并[l，2_a】喊咬 實例63係根據實例61來製備》 MS (M+1) : 527.2 JH NMR (300 MHz, CDC13):- δ 8.237 (dd, J=6.6, 1.8 Hz, 1H), 7.938 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.751-7.668 (m, 3H), 7.598-7.525 (m, 3H), 7.47-7.439 (m, 2H), 7.30 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.193 (d, J—7.5 Hz, 1H), 6.835-6.799 (m, 1H) , 3.665 (s, ® 2H), 3.088-2.938 (m, 3H), 2.583 (s, 3H), 2.351 (t, J=7.8 Hz, 2H)，2.121-2.025 (m, 4H)。 實例 64 : 2-[4-({4-[5_(6-甲基吡啶-2-基）-4H-l，2,4-三唑-3-基】哌啶-l-基}甲基）苯基】-3-苯基咪唑并[l，2-a]»lb啶 實例64係根據實例6 1來製備。 MS (M+1) : 526.1 ]H NMR (300 MHz, CDC13)：- δ 8 (m, 2H), 7.6-7.8 (m, 4H), 7.4-7.6 (m, 5H), 7.1-7.4 (m, 4H), 6.7(t, 1H), 3.6 (s, 2H), 133544.doc -101 - 200924761 2.8-3.1 (m，3H)，2·5 (s，3H)，1.8-2.4 (m，6H)。 實例65 · ’8-甲氧基_2-【4-({4-【5-(6-甲基吡啶·2·基）_4Η· 1,2,4-三唑-3-基】哌啶-丨-基）甲基）苯基】_3苯基咪唑并[ΐ 2_ a]咐•唤 實例65係根據實例61來製備。 MS (M+1) : 557.13 H NMR (300 MHz, CDC13):- δ 8 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.65- 7.75 (m，3H)，7.49-7.57 (m，4H)，7.4,7.48 (m，2H), 7.27- © 7.35 (m, 2H), 7.2 (d, J=7.8 Hz, 1H ), 4.2 (s, 2H), 3.7 (Sj 2H), 2.8-3.2 (m，3H)，2.6 (s，3H)，2-2.3 (m，4H)。 實例66 :，6-【4_({4-【5·(6-甲基吡啶_2_基）_4Η_124·三唑·3_ 基】旅啶-l-基}甲基）苯基卜5-苯基咪唑并噻唑 實例66係根據實例61來製備。 MS (M+1) : 532.07 H NMR (300 MHz, CDC13):- δ 7.94 (d, J=7.5 Hz 1H) 7.75-7.15 (m，13H)，6.81 (d，J=4.2 Hz, 1H)，3·52 (s，2H) ◎ 3.05-2.75 (m，3H), 2.58 (s，3H)，2.2-1.8 (m，6H)。 實例 67 : ’6-[4-({4-丨5-(6-甲基吡啶基三唑_3_ 基】略啶-l-基}甲基）苯基】-5-苯基咪唑并【21_bH13,4】嗜二唑 實例67係根據實例61來製備。 MS (M+1) : 533.13 H NMR (300 MHz, CDC13):- δ 8.54 (s，1H), 7.94 (d J=7 5
Hz, 1H), 7.75-7.55 (m, 4H), 7.5-7.15 (m, 8H), 3.58 (Sj 2H) 3.1-2.8 (m，3H)，2.58 (s，3H), 2.4-1-9 (m，6H)。 133544.doc -102- 200924761 實例 68 :，7- f 氧基 _2·ί4_((4_[5_(6_ 甲基咐啶-2·基）_4H_ 1，2,4-三峻-3-基〗旅啶_1_基}尹基）苯基卜3_苯基_峻并丨12_ a】 "Λ咬 實例68係根據實例來製備。 MS (M+1) ： 557.3 H NMR (300 MHz, CDC13)：- δ 8 (m, 2H), 7.65-7.75 (m, 3H)，7.4-7.6 (m，5H)，7,1-7,3 (m，3H)，6.4 (d，1H)，4.1 (s， 3H), 3.6 (s, 2H), 2.8-3.1 (m, 3H), 2.5 (s, 3H), 1.9-2.4 (m, 〇 6H)。 實例69 : 6-甲基 _2_[4_({4_[5_(6_甲基吡啶 2 基）4H_i2,4_ 三唑·3·基】哌啶q-基}甲基）苯基】_3_苯基咪唑并丨i2b】噠嗪 (467395) 實例69係根據實例61來製備。 MS (M+1) ： 541.13 H NMR (300 MHz, CDC13):- δ 7.85-7.95 (m, 2H), 7.55-7.75 (m, 5H), 7.4-7.5 (m, 3H), 7.3-7.4 (m, 2H), 7.2 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 3.7 (s, 2H), 2.9-3.1 (m, 3H), 2.6 (s, 3H), 2.5 (s, 3H)，2_2.3 (m，6H)。 實例 70 ·，2-[4-({4-[5-(5-甲基吡啶·2·基）·4Η·1，2,4-三唑-3_ 基】哌啶-l-基}甲基）苯基卜3_苯基咪唑并丨12 a】嘧啶 將二乙胺（2當量）添加至0.110 g(0.367 mM)4-(3-苯基咪 唑并[1，2-α]嘧啶_2·基）笨甲醛於3 mL THF中之溶液中。將 反應混合物攪拌5分鐘。向此溶液中添加5-曱基-2-[3-(哌 啶-4-基）-1/Μ，2,4-三唑_5·基]吡啶二鹽酸鹽（中間鱧D)(l5 133544.doc 200924761 當：£ )、之後添加乙酸（2 · 5當量）。將反應混合物授拌1 〇分 鐘。經40分鐘之時間向此混合物中添加NaBH(〇Ac)3(6當 量）。將反應混合物攪拌隔夜。將反應混合物用甲醇中止 反應且m縮。將所獲得之殘餘物溶解於氣仿中且用水洗 蘇、乾燥且濃縮。經急驟管柱層析純化粗產物以獲得所要 化合物。 MS (M+1): 527.13 H NMR (300 MHz, CDC13)：- δ 8.57-8.55 (q, 1H), 8.43 (bs, ❺ 1H)，8.23 (dd，夕，厂S 份，1H)，8.04 (d, «/=§.7 价，2H)， 7.64-7.59 (m, 7H), 7.58-7.52 (m, 3H), 7.49-7.47 (m, 2H), 7.30 (d, /=8.4 Hz, 2H), 6.83-6.79 (q, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.06 (d, 2H), 2.91 (bs, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.72 (bs, 1H), 2.10-1.87 (m，4H)。 實例 71 :，2-[4·({4-[5-(5-甲基吡啶_2_基）_411_1，2,4_三唑_3· 基]旅咬-l-基}甲基）苯基]-3-苯基味也并[i，2_a】呢咬_8_腈 實例71係根據實例70來製備。 ❹ MS (M+1) : 551.2 H NMR (300 MHz, CDC13):~ δ 8.5 (s, 1H), 8.1 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8 (d, J-8.1 Hz, 1H), 7.6-7.7 (m, 4H), 7.5-7,6 (m, 3H), 7.4-7.5 (m, 2H), 7.3 (m, 2H), 6.8 (d, 1H), 3.6 (s, 2H), 2.8-3.1 (m, 3H), 2.4 (s，3H)，1.9-2.2 (m, 6H)。 實例 72 : ’2-[4-((4-[S-(S-甲基吡啶 _2_基）_4H_12 4_三唑 _3_ 基]哌啶-l-基}甲基）苯基]-3-苯基咪唑并【nq啦啶_7_腈 實例72係根據實例70來製備。 133544.doc -104- 200924761 MS (M+l) : 551.27 *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (bs, 1H), 8.45 (s, 1H)S 8.13 (dd, J=7.2 Hz, 0.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.75 (bs, 1H), 7.67-7.53 (m, 7H), 7.28 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.17 (dd, J=7.2 Hz, 1.8 Hz, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.87- 2·72 (m，3H), 2.11-1,74 (m, 6H)。 實例 73 :，6-[4-({4-[S-(5-甲基吡啶_2-基）·4Η-1，2,4-三唑-3_ 基】哌啶-l-基}曱基）苯基】-5-苯基咪唑并【2，i — b】[l，3】噻唑 〇 實例73係根據實例70來製備》 MS (M+1) ： 532.07 *H NMR (300 MHz, CDC13):- δ 8.47 (s, 1H), 8.04 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.65-7.2 (m, 12H), 6.81 (d, J=4.5 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H)，3.1-2.8 (m, 3H), 2.39 (s, 3H)，2.3-1.9 (m，6H)。 實例 74 :，6-[4-({4·【5-(5·甲基吡啶·2_ 基 mh-U，4·三唑·3_ 基1旅啶-l-基}甲基）苯基】·5·苯基咪唑并丨2，i-b]【l，3,4]^:i 實例74係根據實例70來製備。 V MS (M+l) ： 533.07 !H NMR (300 MHz, CDC13):- δ 8.53 (s, 1H), 8.47 (s, 1H)> 8.04 (d，J=7.8 Hz，1H)，7.68-7.25 (m，11H), 3.57 (s，2H), 3.1-2.8 (m，3H), 2.39 (s，3H)，2.3-1.9 (m, 6H)。 實例 75 : ’2-[4-({4-[5-(5-氣吡啶·2·基）-1Η-1，2,4-三唑基】 旅咬-l-基}甲基）苯基】-3-苯基咪唑并[i，2-a】吡啶-8-腈 將三乙胺（2當量）添加至0.230 g(〇.712 mM)2-(4-甲酿基 苯基）-3-笨基咪唑并[ΐ，2-α]吡啶-8-腈於5 mL THF中之溶液 133544.doc •105· 200924761 中。將反應混合物攪拌5分鐘。向此溶液中添加5_氣_2_[3_ (娘啶-4-基）-1//-1，2,4-三唑-5-基]吡啶二鹽酸鹽（中間體 E)( 1.5當量）、之後添加乙酸（2.5當量）。將反應混合物授拌 10分鐘。經40分鐘之時間向此混合物中添加NaBH(〇Ae；)3(6 當量）。將反應混合物攪拌隔夜。將反應混合物用甲醇中 止反應且、濃縮。將所獲得之殘餘物溶解於氣仿中且用水洗 蘇、乾燥且濃縮。經急驟管柱層析純化粗產物以獲得所要 化合物。 O MS (M+1): 571.2 'Η NMR (300 MHz, CDC13):- δ 8.61 (bs, 1H), 8.11 (t, 2H), 7.78-7.58 (m, 2H), 7.71-7.43 (m, 6H), 7.28-7.17 (m, 4 H), 6.85 (t, 1H), 4.88 (bs, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.97 (, 3H), 2.21-1_7 (m, 5H)。 實例 76 : ’2-[4-({4-丨5-(5-氯吡啶-2-基）-4H-l，2,4-三唑_3•基] 旅啶-l-基}甲基）苯基】_3_苯基咪唑并ue-a】嘧啶 實例76係根據實例75來製備。 ® MS (M+l): 547.07 'H NMR (300 MHz, CDC13)：- δ 8.612 (bs, 1H), 8.55 (q, 1H), 8.24 (dd, /=2.1 Hz, 6.9 Hz, 1H), 8.10 (d, 7=8.4 Hz, 1H), 7.75 (dd, /=2.7, 8.4 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.58-7.52 (m, 3H)，7.48-7.431 (m, 2H)，7.26-7.22 (m, 2H), 6.82 (q，1H)，3.52 (s，2H)，2.98-2.86 (m，3H)，2.157-1.95 (m，6H)。 實例 77 : 3-苯基-2-丨4-({4-[5-(嘧啶-2-基）-4H-l,2,4-三唑-3-基】旅咬-l-基}甲基）苯基】咪唑并【124】吡啶_8_腈 133544.doc -106- 200924761 將三乙胺（2當量）添加至〇13〇 g(〇 582 mM)2-(4_甲醯基 苯基）-3-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶_8_腈於4 mL THF中之溶液 中。將反應混合物攪拌5分鐘。向此溶液中添加2_[3•(哌 啶-4-基）-1//-1，2,4-二唑_5_基]嘧啶二鹽酸鹽（中間體1?)(1.5 當量）、之後添加乙酸（2.5當量）。將反應混合物攪拌1〇分 鐘。經40分鐘之時間向此混合物中添加NaBH(〇Ac)3(6當 量）。將反應混合物攪拌隔夜。將反應混合物用甲醇中止 反應且濃縮。將所獲得之殘餘物溶解於氣仿中且用水洗 〇 滌、乾燥且濃縮。經急驟管柱層析純化粗產物以獲得所要 化合物。 MS (M+1) : 538.2 !H NMR (300 MHz, CDC13):- δ 8.15 (s, 1Η), 7.9 (m, 2H), 7.7 (m, 3H), 7.55 (m, 3H), 7.45 (m, 2H), 7.3 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.2 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.9 (d, 1H), 3.6 (s, 2H), 3 (d, 2H)，2,9 (m，1H)，2,5 (s，3H)，2-2.6 (m, 6H)。 實例 78 : 3-苯基-2-【4-({4-[5·(嘧啶-2·基）-4Η-1，2,4·三唑-3-® 基】哌啶-1_基}甲基）苯基】咪唑并[l，2-a】吡啶-7-腈 實例78係根據實例77來製備。 MS (M+1) : 53B.2 *Η NMR (300 MHz, CDC13)：- δ 8.92 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.13 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.53-7.66 (m, 9H), 7.29 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.15-7.18 (dd, J=1.5 Hz, 6.9 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H)，2.85 (bs，2H)，1·755_2·101 (m，5H)。 實例 79 :，3-苯基-2-(4-{[4-(5·嘧啶-2-基-1H-1，2,4-三唑-3- 133544.doc • 107· 200924761 基）旅咬基】甲基}苯基）咪峻并[l，2-a】鳴啶 實例79係根據實例77來製備。 MS (M+1) ： 514.13 H NMR (3〇〇 MHz，CDC13):- δ 8.88 (d，J=4.2 Hz，2H)， 8.564 (s，1H)，8.24 (dd，J=7.5，1.8 Hz 1H)，7.70 (d，J=8.1
Hz, 2H), 7.611-7.516 (m, 3H), 7.467-7.435 (m, 2H), 7.326 (m,lH), 7.282-7.255 (m, 2H), 6.835-6.799 3.604 (s, 2H), 3.01 (d, J=li.i Hz, 3H), 2.356-2.063 (m, 6H) 〇 © 實例 80 ·，3-苯基 _2-(4-{[4-(S-嘧啶-2-基-4H-1，2,4·三唑-3- 基）哌啶-ι·基】甲基}苯基）咪唑并【12a】吡啶 實例80係根據實例77來製備。 MS (M+1) ： 513.13 'Η NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.0 (s, 2H), 8 (d, 1H), 7.4-7.7 (m, 9H), 7.1-7.3 (m, 3H), 6.9 (t, 1H), 3.5 (s, 2H), 2.6- 3.2 (m, 3H)，1,7-2.3 (m，6H)。 實例 81 :，5-苯基-6-(4-{[4-(5-嘧啶-2-基-4H-1，2,4-三唑-3- ® 基）哌啶-1·基】甲基}苯基）咪唑并【2，l-b】【l，3】嘍唑 實例81係根據實例77來製備》 MS (M+1) : 519.07 H NMR (300 MHz, DMSO-d^) δ 8.91 (d, J=4.2 Hz 2H) 7 7 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.6-7.18 (m, 12H), 3.46 (s, 2H), 2.88-2.63 (m，3H)，2.22-1.74 (m，6H)。 實例 82 :，5-苯基-6_(4-{丨4-(5•喊咬 _2_ 基-4H-1，2,4-三嗅 _3· 基）哌啶-1-基】甲基}苯基）咪唑并丨2，1-1>】[1，3,4】嗟二嗅 133544.doc •108· 200924761 實例82係根據實例77來製備。 MS (M+1) : 520.13 ]H NMR (300 MHz, CDC13)：- δ 8.90 (d, J=4.8 Hz, 2H), 8.54 (s, 1H), 7.65-7.25 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.1-2.9 (m, 3H), 2.25-1.95 (m，6H)。 實例 83 :，6-甲基-3 -苯基-2-(4-{[4-(5-峨咬·2 -基 _4H-1，2,4_ 三唑-3-基）哌啶基1甲基}苯基）咪唑并[l，2-b】噠嗪 實例83係根據實例77來製備。 O MS (M+1) :528.2 !H NMR (300 MHz, CDC13):- δ 9.0 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.3-7.6 (m, 8H), 6.9 (d, 1H), 4.1 (s, 2H), 3.1-3.4 (m，3H)，2.8 (m，3H)，2.5 (s，1H)，2.2-2.4 (m, 3H)。 實例84 :，3-苯基 唑-3-基1哌啶-l-基}甲基）苯基】咪唑并【l，2-a】嘧啶 將三乙胺（2當量）添加至0.340 g(1.137 mM)4-(3-苯基喷 峻并[1，2-<3]嘴咬-2-基）苯甲搭於7 mL THF中之溶液中。將 ❹ 反應混合物攪拌5分鐘。向此溶液中添加4-[5-(1，3-嗟唑-2-基）-1//-1，2,4_三0坐-3-基]〇底咬二鹽酸鹽（中間體G)〇 5當 量）、之後添加乙酸（2.5當量）。將反應混合物授拌1 〇分 鐘。經60分鐘之時間向此混合物中添加NaBH(〇Ac)3(6當 量）。將反應混合物攪拌隔夜。將反應混合物用甲醇中止 反應且濃縮。將所獲得之殘餘物溶解於氣仿中且用水洗 蘇、乾燥且遭縮。經急驟管柱層析純化粗產物以獲得所要 化合物。 133544.doc -109- 200924761 MS (M+l) : 519.07 H NMR (300 MHz, CDC13)：- δ 8.567 (s, 1H), 8.26 (d, J=6 Hz 1H), 7.92 (d, J=3 Hz 1H), 7.67 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.549-7.364 (m, 6H), 7.227 (s, 2H), 6.852-6.816 (m, 1H), 3.585 (s，2H), 2·99 (d，3H), 2.211-1.971 (m，6H)。 實例 85 :，3·苯基-2-【4-({4-丨5-(1，3-噻唑-2-基）-411-1，2,4-三 唑-3-基】哌啶-l-基}甲基）苯基】咪唑并π，24】吡啶 實例85係根據實例84來製備。 Ο MS (M+1) : 518.07 H NMR (300 MHz, CDC13):- δ 7.9-8.1 (m, 2H), 7.7(d, 1H) 7.4-7.7 (m, 8H), 7.1-7.3 (m, 3H), 6.8 (t, 1H), 3.6 (s, 2H), 2.7-3.1 (m，3H), 1.8-2.3 (m，6H)。 實例 86 :，3-苯基 _2-【4-({4-[5-(l，3-噻唑-2-基三 唑-3-基】旅啶-1_基}甲基）苯基】咪唑并【jj—a】吡啶·8腈 實例86係根據實例84來製備。 MS (M+1) : 543.07 ^ ]H NMR (300 MHz, CDC13):- δ 8.2 (d, 1H), 8 (s, iH), 7 6-7.7 (m, 3H), 7.4-7.6 (m, 6H), 7.2-7.4 (m, 2H), 6.8 (t, 1H) 3.6 (s，2H)，2.8-3.1 (m, 3H)，1.9-2.3 (m, 6H)。 實例87 :，5-苯基-6-[4·({4-【5-(1,3-噻唑-2-基 唑-3-基】旅咬-l-基}曱基）苯基]咪峻并[2，i_b】【i，3】嗔峻 實例87係根據實例84來製備。 MS (M+1) ： 524.07 lH NMR (300 MHz, CDC13)：- δ 7.95 (d, J=3.3 Hz, 1H) 7 6- 133544.doc -110- 200924761 7.2 (m，12H)，6.84 (d，J=4.8 Hz，1H)，3.59 (s，2H)，3 〇5 2.85 (m，3H)，2.3-1.9 (m，6H)。 實例 88 ·，5-苯基-6-【4-({4-【5-(1，3-嘆嗤-2-基）-111-1，2,4_ = 唑-3-基】哌啶_1_基}甲基）苯基】咪唑并丨^…丨^釣噻二唑 實例88係根據實例84來製備。 MS (M+1)： 525.07 'H NMR (300 MHz, CDC13):- δ 8.55 (s, 1H), 7.94 (d, J=3
Hz, 1H), 7.65-7.25 (m, 11H), 3.58 (s, 2H), 3.1-2.8 (m, 3H), 〇 2.3-1.8 (m，6H)。 實例 89 ·，3-苯基-2-[4-({4-【5-(l，3-嘆嗅-2-基）-4H-l，2,4-三 唑-3-基】哌啶-l-基}甲基）苯基]咪唑并丨12_a】吡啶腈 實例89係根據實例84來製備。 MS (M+1) : 543.13 ]Η NMR (300 MHz, CDC13):- δ 8.101 (s, 1H), 8.023 (dd, J=7.2 Hz, 0.9 Hz, 1H), 7.966 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.61 1-7.559 (m, 3H), 7.479-7.448 (m, 3H), ❹ 7 31 (d，J=8·4 Hz，2H)，6.908 (dd，J=7.2 Hz, J=1.8 Hz, 1H), 3.615 (s, 2H)，3.053-2.915 (m, 4H), 2.24-1.993 (m, 7H)。 實例90 : ’2-[4-({4-【5-(2-呋喃基）-4H-l，2,4-三唑-3-基】哌 啶-l-基}曱基）苯基】-3-苯基咪唑并【u-a】吡啶_8·腈 將三乙胺（2當量）添加至〇18〇 g(〇 557 mM)2-(4-甲醯基 苯基）-3-苯基味唾并[i，2_a]吡啶_8_腈於5 mL THF中之溶液 中。將反應混合物攪拌5分鐘。向此溶液中添加4_[5_(呋 喃-2·基）-1//-1，2,4-三唑-3-基]哌啶二鹽酸鹽（中間體H)(1.5 133544.doc -111 · 200924761 當量）、之後添加乙酸（2.5當量）。將反應混合物攪拌1〇分 鐘。經60分鐘之時間向此混合物中添MNaBH(〇Ac)3(6當 量）。將反應混合物攪拌隔夜。將反應混合物用甲醇中止 反應且濃縮。將所獲得之殘餘物溶解於氣仿中且用水洗 務、乾燥且濃縮。經急驟管柱層析純化粗產物以獲得所要 化合物。 MS (M+1) : 526.13 H NMR (300 MHz, CDC13):- δ 8.2 (d, 1Η), 7.6-7.7 (m, 3H), © 7.5-7.6 (m, 3H), 7.5 (m,lH), 7.4-7.5 (m, 2H), 7.2-7.3 (m, 2H), 7 (d, 1H), 6.8 (t, 1H), 6.5 (q, 1H), 3.6 (s, 2H), 2.8-3.1 (m, 3H)，1.8-2.3 (m，6H)。 實例 91 : ’2-[4-({4-[S-(2-呋喃基）_4H_124_ 三唑 _3_ 基】哌 啶-l-基}甲基）苯基】-3-苯基咪唑并丨12_3]啦啶 實例91係根據實例90來製備。 MS (M+1) : 501.13 *H NMR (300 MHz, CDC13):- δ 8 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.4- o 7.7 (m，9H)，7.2-7.3 (m，3H)，7 (d，ih)，6.8 (t，1H)，6.5 (q， 1H)，3.6 (s, 2H)，2.8-3 (m，3H)，1.8-2.2 (m，6H)。 實例92 : ’2-【4-({4-[S-(2-呋喃基三唑_3-基】哌 啶-l-基}甲基）苯基]_6-甲基_3-苯基咪唑并【i，2-b】噠嗪 實例92係根據實例90來製備。 MS (M+1) : 516.13 !H NMR (300 MHz, CDC13):- δ 7.9 (d, 1H), 7.6 (m, 4H), 7.4-7.5 (m, 4H), 7.2-7.3 (m, 2H), 6.9-7 (m, 2H), 6.5 (q, 1H), 133544.doc •112· 200924761 3.6 (s，2H)，2.8-3.1 (m，3H)，2 5 (s，3H)，1 9 2 2 (m，6h)。 實例 93 :，6-[4-({4-[S-(2-咳喃基）_4H-1，2,4-三唑 _3u 痕 咬-l-基}甲基）苯基]-S-苯基咪唑并【2，i_b】[l，3】噻唑 實例93係根據實例9〇來製備。 MS (M+1) : 507.07 丨H NMR (300 MHz，CDC13):- δ 8.55 (s，1H)，7.65-7.2 (m 12Η)，6.98 (d，J=3.3 Hz, 1Η)，6.55-6.45 (m，1Η), 3 56 (s 2H)，3.1-2.8 (m，3H)，2.3-1.8 (m，6H) o © 實例94 : ’6-[4-({4-【5-(2-呋喃基）-4H-l，2,4-三唑_3_基】哌 啶-l-基}甲基）苯基】-5-苯基咪唑并[2，l-b]【l，3,4】噻二唑 實例94係根據實例90來製備。 MS (M+1) : 508.07 4 NMR (300 MHz，CDC13):- δ 7.6-7.15 (m，1H)，6 97 (d J=3 Hz, 1H), 6.82 (d, J=4.5 Hz, 1H), 6.55-6.45 (rn .. 、，1H)， 3.51 (s，2H)，3.0-2.8 (m，3H)，2.2-1.8 (m，6H)。 實例 95 : ’2-[4-({4_[5-(2-呋喃基）-4H-l，2,4-三唑-、基^味 ❹ 咬-l-基}甲基）苯基】-3-苯基味嗅并【1，2-a】鳴咬 實例95係根據實例90來製備。 MS (M+1) : 502.2 ]H NMR (300 MHz, CDC13)：- δ 8.57-8.55 (m, 1H), g 25 (dd J=6.6，1·8 Hz，1H)，7.69 (d，J=8.4 Hz, 2H)，7.56-7.43 (m 6H)，7.24 (s，2H)，6.98 (d，J=3.3 Hz，1H)，6.84-6.81 (m，1H) 6.50-6.48 (m，1H)，3.581 (s，2H)，3.02-2.91 (m，3H) 2 18 (t 2H)，2.085-1.93 (m, 4H) ° 133544.doc • 113- 200924761 實例 96 : ’2-[4-({4-[S-(2-呋喃基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基】哌 啶-l-基}甲基）苯基卜3-苯基咪唑并丨1，2-3]啦啶-7-腈 實例96係根據實例9〇來製備。 MS (M+1) : 526.13 •Η NMR (300 MHz, CDC13):- δ 8.07 (s, 1Η), 7.51 (d, J=5.4
Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.58-7.43 (m 6H), 7.29(d, J=8.1 Hz, 2H), 7.98 (d, J=3.3 Hz, 1H), 6.89 (dd, J=6.9 Hz, 4.5 Hz, 1H), 6.51 (dd, J=3.3 Hz, 1.8 Hz, 1H), 3.6 (s, 2H),
3.04-2.91 (m, 3H), 2.4-1.94 (m，8H)。 實例 97 :，3-苯基-2-[4-({4-[5-(2-噻吩基）-4H-l，2,4-三唑-3- 基】哌啶-l-基}甲基）苯基】咪唑并[12_a】吡啶 將二乙胺（2當量）添加至〇.12〇 g(〇.4〇2 mM)4_(3苯基咪 唑并[1，2-α]吡啶-2·基）苯甲醛於5 mL THF中之溶液中。將 反應混合物攪拌5分鐘。向此溶液中添加4_[5_(噻吩_2_基）_ 1/Μ，2,4·三唑-3-基]哌啶二鹽酸鹽（中間體1)(1 5當量）、之 後添加乙酸（2.5當量卜將反應混合物攪拌1〇分鐘。經牝分 鐘之時間向此混合物中添加NaBH(〇Ac)3(6當量）。將反應 混合物攪拌隔夜。將反應混合物用甲醇中止反應且濃縮’。 將所獲得之殘餘物溶解於氯仿中且用水洗滌、乾燥且濃 縮。經急驟管柱層析純化粗產物以獲得所要化合物。 MS (M十 1) : 517.13 (d, 1H), 7.4-7.7 (m, 9H), 1H), 3.6 (s, 2H), 2.8- NMR (300 MHz, CDC13):- δ 8 7.2-7.4 (m, 4H), 7.1 (m,lH), 6.8 3.1 (m，3H), 1.8-2.2 (m, 6H)。 133544.doc 114 200924761 實例98 : ’3-苯基-2·[4-({4-[5_(2·噻吩基卜极山^吞三唑冬 基】痕唆-l-基}甲基）苯基】味峻并[l，2-a】《fc咬_8_腈 實例98係根據實例97來製備。 MS (M+1) : 542.13 'H NMR (300 MHz, CDC13):- δ 8.1 (d, 1H), 7.6-7.7 (m, 4H), 7.5-7.6 (m, 3H), 7.4-7.5 (m,2H), 7.2-7.4 (m, 3H), 7.1 (m, 1H), 6.8 (t, 1H), 3.6 (s, 2H), 2.8-3.1 (m, 3H), 1.8-2.3 (m, 6H)。 〇 實例 99 :，6-甲基 _3_ 苯基 _2-[4_({4-丨 5_(2_ 嘆吩基）_4H_124_ 三峻-3-基】旅咬-l-基}甲基）苯基】咪峻并【i，2_b】璉嗓 實例99係根據實例97來製備。 MS (M+1) : 532.13 H NMR (300 MHz, CDC13):- δ 7.9 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.5-7.7 (m, 5H), 7.4-7.5 (m, 3H), 7.3-7.35 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.2-7.3 (m, 2H), 3.6 (s, 2H), 2.8-3 (m, 3H), 2.5 (s, 3H), 1.8-2.2 (m，6H)。 © 實例 100 ··，s-苯基-6-[4-({4-丨5-(2-嘍吩基）-4ΙΙ-1，2,4-三唑-3_基]旅啶-l-基}甲基）苯基]味唑并丨2，l-b][l，3】嘍唑 實例100係根據實例97來製備。 MS (M+1) : 523.07 *H NMR (300 MHz, CDC13):- δ 7.66-7.0 (m, 14H), 6.825 (d, J=4.5 Hz, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.15-2.85 (m, 3H), 2.3-1.9 (m, 6H)。 實例 101 :，5-苯基-6_[4-({4-【5-(2-噻吩基）-4H-l，2,4-三唑- 133544.doc •115- 200924761 3-基】哌啶-l-基}甲基）苯基]咪唑并丨^邛丨口^⑷噻二唑 實例101係根據實例97來製備。 MS (M+1): 524.07 'Η NMR (300 MHz, CDCI3)：. δ 8.57 (s, 1H), 7.7-7.05 (m, 13H)，3.61 (s，2H)，3.14-2.85 (m，3H)，2.3-1.9 (m，6H)。 實例 102 : ’3-苯基-2·[4-({4·[5-(2-噻吩基）-4H-l，2,4-三唑- 3-基】旅咬-l-基}甲基）苯基】_嗅并[1，2_3】咕咬_7·腈 實例102係根據實例97來製備。 O MS (M+1) : 542.13 *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (s, 1H), 8.13 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.64-7.5 (m, l〇H), 7.28 (d, J=5.4 Hz, 2H), 7.72-7.12 (m, 2H), 3.51 (bS> 3H), 2.89-2.78 (m 3H), 2.1-1.74 (m，6H)。 實例 103 :，7-氣-3-苯基-2-【4-({4-[5-(2-噻吩基）4l·l-l,2,4- 三唑-3-基】哌啶-l-基}甲基〉苯基】咪唑并【1，2_a】oΛ啶 實例103係根據實例97來製備。 Ο MS (M+1) ： 551.07 'Η NMR (300 MHz, CDC13):- δ 7.9 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.7 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.5-7.67 (m, 5H), 7.4-7.5 (m, 2H), 7.18-7.35 (m, 3H), 7.09 (q, 1H), 6.7 (q, 1H), 3.5 (s, 2H), 2.8-3 (m，3H)，1.7-2.2 (m，6H)。 實例 104 :，6-甲基-3-苯基 _2-[4-({4-[5-(lH-吡咯-2-基）-4H-1，2,4-三唑-3-基】哌啶-i-基）甲基）苯基】咪唑并[12_b】噠嗪 將二乙胺（2當量）添加至〇15〇 g(〇 479 mM)4_(6-甲基-3- 133544.doc -116- 200924761 苯基咪唑并[1，2-6]噠嗪基）於6 mL THF中之溶液中。將 反應混合物攪拌5分鐘。向此溶液中添加4_[5_(1好_吡咯_2_ 基）-1//-1，2,4-二唑-3-基]哌啶二鹽酸鹽（中間體j)(i 5當 量）、之後添加乙酸（2.5當量）。將反應混合物攪拌1〇分 鐘。經40分鐘之時間向此混合物中添MNaBH(〇Ac)3(6當 量）。將反應混合物攪拌隔夜。將反應混合物用甲醇中止 反應且濃縮。將所獲得之殘餘物溶解於氣仿中且用水洗 滌、乾燥且濃縮。經急驟管柱層析純化粗產物以獲得所要 〇 化合物。 MS (M+1) : 515.13 ]H NMR (300 MHz, CDC13):- δ 9.5 (s, 1Η), 7.9 (d, J=9 Hz 1H)，7.55-7.65 (m，4H)，7.4-7.5 (m，3H)，7.2-7.3 (m，2H) 6.8- 7 (m, 2H), 6.7 (s, 1H), 6.2-6.3 (s, 1H), 3.5 (s, 2H), 2.8-3 (m，3H)，2.5 (s，3H) 1.7-2.2 (m, 6H)。 實例 105 : ’3-苯基-2-[4-({4-[5-(lH-吡咯-2-基）-4H-l，2,4_三 咬-3-基】旅咬-l-基}甲基）苯基】味攻并[l，2-a】"tb咬-8-腈 ® 實例105係根據實例104來製備。 MS (M+1) : 525.13 !H NMR (300 MHz, CDC13)：- δ 9.5 (s, 1H), 8.1 (d, J=6 9 Hz, 1H), 7.6-7.7 (m, 3H), 7.5-7.6 (m, 3H), 7.4-7.5 (m> 2H), 7.2-7.3 (m, 2H), 6.5-7 (m, 3H), 6.3 (m, 1H), 3.5 (s, 2H), 2.8- 3 (m，3H)，1.7-2.2 (m，6H)。 實例 106 : *3-苯基-2-【4-({4·[5·(1Η·*Λ 洛-2-基）-4H-l，2,4-三 唑·3·基】哌啶-l-基}甲基）苯基】咪唑并[l，2-a】嘧啶 133544.doc • 117- 200924761 實例106係根據實例104來製備。 MS (M+1) : 501.13 !H NMR (300 MHz, CDC13)：- δ 8.56 (q, J=2.1 Hz, 1H), 8.25 (dd, J=6.9, 2.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.60-7.51 (m, 3H), 7.45-7.428 (m, 2H), 7.24 (s, 2H), 6.91-6.76 (m, 3H), 6.24 (q, J=3.3 Hz, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.98 (d, J=ll.l Hz，2H)，2.88-2.81 (m，1H)，2.18-1.93 (m，6H)。 實例 107 :，7-氣-3-苯基-2-【4-({4·[5-(1Η-吡咯-2-基）-4H-〇 1，2,4-三唑-3·基】哌啶-l-基}甲基）苯基]咪唑并[l，2-a]吡啶 實例107係根據實例104來製備。 MS (M+1) : 534.13 ]H NMR (300 MHz, CDC13)：- δ 8.56 (q, J=2.1 Hz, 1H), 8.25 (dd, J=6.9, 2.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J 9.5 (s, 1H), 7.9 (d, J=7.5
Hz，lH)，7.4-7.7(m，8H)，7.2-7.3(m，2H)，6.9(m，lH)，6.7_ 6.8 (m, 2H), 6.3 (q, 1H), 3.5 (s, 2H), 2.8-3 (m, 3H), 1.8-2.2 (m, 6H)。 ❹ 實例 108 :，5-苯基·6-[4-({4-[5-(1Η-吡咯-2-基）-4Η-1，2,4·三 唑-3-基】哌啶-l-基}甲基）苯基】咪唑并 實例108係根據實例104來製備。 MS (M+1) : 507.13 *H NMR (300 MHz, CDC13):- δ 9.7 (s，1H)，8.54 (s，1Ή) 7.66-7.24 (m，10H)，6.87 (br s，1H)，6.73 (br s，1H)，6.26 (m，1H)，3.57 (s，2H)，3.1-2.6 (m，3H)，2.25-1.85 (m，6^)。 實例 109 :，5-苯基-6·[4·({4-[5-(1Η-吡咯-2-基）-4H-l，2 4_ = 133544.doc •118· 200924761 唑-3-基】哌啶-l-基}甲基）苯基】咮唑并p + bHU]噻唑 實例109係根據實例104來製備。 MS (M+1) : 506.13 'H NMR (300 MHz, CDC13):- δ 9.93 (s, 1H), 7.6-7.2 (m, 10H), 6.9-6.7 (m, 3H), 6.3-6.2 (m, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.0-2.8 (m，3H), 2.3-1.8 (m, 7H)。 實例 110 : ’3-苯基-2·[4-({4-[5-(1Η-*Λ 略-2-基）-4Η-1，2,4·三 嗤-3-基】旅咬- l-基}甲基）苯基]味嗅并[i，2_a】etb咬_7-腈 Ο 實例110係根據實例104來製備。 MS (M+1) : 525.2 'H NMR (300 MHz, CDC13):- δ 8.06 (s, 1H), 8.8 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.614 (d, J=4.2 Hz, 2H), 7.59-7.57 (m 3H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.26 (s, 2H), 6.91-6.87 (m, 2H), 6.725 (s, 1H), 6.28 (dd, J=6 Hz, 2.7 Hz, 1H), 3.515 (s, 1H), 2.96 (d, 2H)，2.82 (m, 1H), 2.15-1.71 (m, 7H)。 實例111 :，3-苯基-2-(4-{[4-(3-吡啶-2-基-1H-吡唑-5-基）哌 ^ 啶-1-基】甲基}苯基）咪唑并【l，2-a】吡啶 將三乙胺（2當量）添加至0.250 g(0.838 mM)4-(3-苯基口米 β坐并[1，2-〇]"比咬-2-基）苯甲路於6 mL THF中之溶液中。將 反應混合物攪拌5分鐘。向此溶液中添加2_[3_(哌咬_4_基）_ 1//-吡唑-5-基]吡啶二鹽酸鹽（中間體κ)(1 5當量）、之後添 加乙酸（2.5當量）。將反應混合物攪拌10分鐘。經4〇分鐘之 時間向此混合物中添加NaBH(〇Ac)3(6當量）。將反應混合 物攪拌隔夜。將反應混合物用甲醇中止反應且濃縮。將所 133544.doc •119- 200924761 獲得之殘餘物溶解於氣仿中且用水洗滌、乾燥且濃縮。經 急驟管柱層析純化粗產物以獲得所要化合物。 MS (M+1) ： 511.13 *H NMR (300 MHz, CDC13)：- δ 8.6 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.6-7.8 (m, 5H), 7.4-7.6 (m, 5H), 7.15-7.4 (m, 4H), 6.8 (t, 1H), 6.6 (s, 1H), 3.7 (s, 2H), 3.1 (m, 2H), 2.8 (m, 1H), 1.8-2.4 (m，6H)。 實例112 : f5-苯基-6-(4-{【4-(5_吡啶基_ih_吡唑-3-基）哌 Ο 啶-1-基]甲基}苯基）咪唑并【2，l-b】【l，3,4】噻 二咬 實例112係根據實例ill來製備》 MS (M+1) : 518.07 'H NMR (300 MHz, CDC13):- δ 9.22 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.9-7.75 (m, 2H), 7.6-7.2 (m, 10H), 6.61 (s, 1H), 3.49 (s, 2H)，3.0-2.5 (m，3H)，2.2-1.6 (m，6H)。 實例 113 : ’5-苯基-6-(4-{[4-(5-nb 咬-2-基-1Η-*Λ 嗅-3-基）旅 啶-1-基】甲基}苯基）咪唑并【2，l-b】【l，3】噻唑 ^ 實例113係根據實例111來製備。 MS (M+1) : 517.07 ]H NMR (300 MHz, CDC13):- δ 12.75 (s, 1H), 8.53 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.92-7.18 (m, 14H), 6.6 (s, 1H), 3.45 (s, 2H), 2.95-2.55 (m, 3H)，2.2-1.55 (m，5H)。 實例 Π4 : ’3-苯基-2-(4-{[4·(5-«* 咬-2-基-4H-1,2,4-三哮-3-基）旅咬-1-基】甲基}苯基）味邊并[l，2-a】》tb咬-7-腈 實例114係根據實例111來製備。 133544.doc •120- 200924761 MS (M+l) : 536.2 】H NMR (300 MHz，CDC13):- δ 8.57 (d，J=4.8 Hz，1H)，8.06 (s, 1H), 8.02 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.73-7.44 (m, 9H), 7.30 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.23-7.19 (m, 1H), 6.89 (dd, J=7.2 Hz, 1.8 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.50 (d, 2H), 2.74 (m, 1H), 2.15-1.82 (m，14H)。 實例 115 : ’3-苯基-2-(4-{【4-(5-吡啶-2-基-1，2,4-噁二唑-3-基）哌啶-1-基]甲基}苯基咪唑并[l，2-a】《比啶-7-腈 Ο 將三乙胺（2當量）添加至0.250 g(0.838 mM)2-(4-甲醯基 苯基）-3-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-7-腈於6 mL THF中之溶液 中。將反應混合物攪拌5分鐘。向此溶液中添加2-[3·(哌 咬-4-基）-1，2,4-°惡二峻-5-基]«比咬二鹽酸鹽（中間體l)(i .5當 量）、之後添加乙酸（2.5當量將反應混合物攪拌1〇分 鐘。經40分鐘之時間向此混合物中添加NaBH(〇Ac)3(6當 量）。將反應混合物授拌隔夜。將反應混合物用甲醇中止 反應且濃縮。將所獲得之殘餘物溶解於氣仿中且用水洗 ❹ 滌、乾燥且濃縮。經急驟管柱層析純化粗產物以獲得所要 化合物。 MS (M+1) : 537.6 !H NMR (300 MHz, DMS〇-d6) δ 8.74 (d, J=4.8 Hz, lH) 8.43 (s，1H)，8.113 (d，J=7.2 Hz，1H)，8.061-7.99 (m 2H) 7.64-7.51 (m，8H)，7.3 (d，J=8.1 Hz，2H)，7.15 (dd，J=6 9 Hz 1.5 Hz，1H)，3.47 (s，2H)，2.84-2.80 (m，2H)，2.17-2 05 (m，4H)，1.83-1.79 (m, 2H)。 133544.doc -121- 200924761 實例 116 :，3-苯基·2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2,4-噁二唑 _3 基）旅咬-1 -基】甲基}苯基）味嗅并【1，2 - a】嘴咬 實例116係根據實例115來製備。 MS (M+1): 514.13 H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8.75 (d, J=4.8 Hz 1H) 8.59 (q, 1H)，8.55-8.44 (m，1H)，8.07-7.98 (m，2H)，7.64 7.47 (m，8H)，7.03 (q，/H)，7.31 (m，2H), 3.49 (s，2H)
3.19-3.14 (m, 1H), 2.91-2.82 (m, 2H), 2.24-2.06 (m, 4H) 1.89-1.81 (m, 2H)。 實例117 : 3-苯基-2-(4-丨[4-(S-苯基三唑_3_基）哌 咬-1-基]甲基}苯基）味峻并[l，2-a]«tt咬腈 將三乙胺（2當量）添加至0.250 g(〇.838 mM)2-(4-曱酿基 苯基）-3-苯基咪唑并[1，2-ίϊ]吡啶-8-腈於6 mL THF中之溶液 中。將反應混合物攪拌5分鐘。向此溶液中添加4_(5•苯基_ 1//-1，2,4-三唑-3·基）哌啶（中間體河)（15當量）、之後添加乙 酸（2.5當量）。將反應混合物攪拌1〇分鐘。經切分鐘之時間 向此混合物中添加NaBH(OAe)3(6當量）。將反應混合物攪 拌隔夜。將反應混合物用甲醇中止反應且濃縮。將所獲得 之殘餘物溶解於氣仿中且用水洗滌、乾燥且濃縮。經急^ 管柱層析純化粗產物以獲得所要化合物。 MS (M+1): 536.2 Ή NMR (300 MHz, CDC13):- δ 8.1 (d, 1H), 8.〇 2Η)? 7.6-7.7 (m, 3H), 7.5-7.6 (m, 3H), 7.4-7.5 (m, 5H), 7.2.7 3 (m，2H)，6·8 (t，1H)，3.6 (s，2H)，2,8-3.1 (m，3H)，19 2 3 133544.doc •122- 200924761 (m，6H)。 實例 118 : 3-苯基-2-(4-{[4-(5-苯基-4H-1，2,4-三唑-3-基）旅 啶-1-基】甲基}苯基）咪唑并[l，2-a】吡啶-7-猜 實例118係根據實例117來製備。 MS (M+1): 536.2 !H NMR (300 MHz, CDC13):- δ 8.1 (s, 1H), 8.03-7.9 (m, 3H), 7.62 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.57-7.54 (m, 3H), 7.46-7.39 (m, 5H), 7.3 (d, J=9.6 Hz, 2H), 6.9 (dd, J=4.2 Hz, 0.6 Hz, 〇 1H)，3.54 (s, 2H), 3.02-2.91 (m，3H)，2.185-1.87 (m，6H) ° 實例119 : 6-甲基-3-苯基-2-(4-{【4-(5-苯基-4H-1，2,4-三唑- 3·基）哌啶-1-基】甲基}苯基）咪唑并[l，2-b]噠嗪 實例119係根據實例117來製備》 MS (M+1) : 526.13 NMR (300 MHz, CDC13)：- δ 8.1 (d, 7=8.1 Hz, 2H), 7.9 (d, /=9.3 Hz, 1H), 7.6 (m, 4H), 7.4-7.5 (m, 6H), 7.2-7.3 (m, 2H), 6.9 (d, /=9 Hz, 1H), 3.6 (s, 2H), 2.8-3.1 (m, 3H), 2.5 〇 (s，3H)，1.8-2.2 (m, 6H)。 實例 120 : 7-氣-3-苯基-2-(4-{[4-(5·苯基-4H-1，2,4-三唑-3- 基）哌啶-1-基]甲基}苯基）咪唑并【l，2-a】吼啶 實例120係根據實例117來製備。 MS (M+1): 445.2 NMR (300 MHz, CDC13)：- δ 8.1 (d, 2H), 7.9 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.6-7.65 (m, 2H), 7.4-7.6 (m, 7H), 7.2-7.3 (m, 2H), 6.8 (dd, 7=7.2 Hz, 1H), 3.6 (s, 2H), 2.8- 133544.doc -123- 200924761 3_1 (m，3H), 1.6-2.2 (m，6H)。 實例 121 : 3-苯基-2-(4·{[4-(5-苯基-4H-1,2,4-三唑 _3-基）哌 啶-1-基]甲基}苯基）咪唑并[l，2-a】嘧啶 實例121係根據實例117來製備。 MS (M+1): 512.27 ]U NMR (DMSO d6):- δ 8.59 (q, J=2.4 Hz, 1H), 8.476 (dd, J=6.9, 1.8 Hz, 1H), 7.975 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.646-7.529 (m, 7H), 7.437-7.411 (m, 3H), 7.281 (d, J=7.8 Hz, 2H), O 7.034 (q, 1H), 3.485 (s, 2H), 2.873 (d, J=9.9 Hz, 2H), 2.729 (t，1H)，2.087 (t，2H)，1.925 (t，2H)，1,799 (t, 2H)。 實例 122 : 5-苯基-6·(4-{[4·(5-苯基 _4H-1，2,4-三唑-3-基）哌 啶-1-基】甲基}苯基）咪唑并丨2，l-b】【l，3]噻唑 實例122係根據實例117來製備。 MS (M+1): 517.07 'Η NMR (300 MHz, CDC13)：- δ 8.05-8.00 (m> 2H), 7.6-7.21 (m, 13H), 6.82 (d, J=4.5 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.1-2.85 (m, ® 3H), 2.3-1.9 (m, 6H) 〇 實例123 : 5-苯基_6-(4_{丨4-(5-苯基-4H-1，2,4-三唑-3·基）哌 啶-1·基]甲基}苯基）咪唑并[2，l-b][l，3,4】噻二嗤 實例123係根據實例117來製備。 MS (M+1): 518.13 Ή NMR (300 MHz, CDC13)：- δ 8.54 (s, iH), 8.07-7.98 (m, 2H), 7.68-7.22 (m, 12H), 3.56 (s, 2H), 3.1-2.8 (m, 3H), 2.25-1.8 (m，6H)。 133544.doc -124- 200924761 實例 124 : 3-苯基-2-[4-({4-[5-(吡啶-2-基）·4Η-1，2,4-三唑-3-基】哌啶-l-基}甲基）苯基】咪唑并【l，2_a]吡啶-7-甲酸甲酯 實例124係根據實例12來製備。 MS (M+1); 570.1 NMR (300 MHz，CDC13):- δ 8·67 (d，J=4.2 Hz, 1H)， 8.414 (s, 1H), 8.161 (d, J=7.8 Hz 1H), 7.967 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.825 (t, J=1.5 Hz, 1H), 7.621 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.564-7.517 (m, 3H), 7.373-7.319 (m, 2H), 7.295 (s, 2H), ❹ 3.97 (s, 3H), 3.535 (s, 2H), 2.98 (d, J=11.4 Hz, 2H), 2.175- 1.948 (m，6H)。 實例 125 : 3-苯基-2-[4-({4-[5-(吡啶-2-基）-4H-l，2,4-三唑-3-基]哌啶-l-基}甲基）苯基】咪唑并【u-a]吡啶-7-甲酸 將1 N NaOH 溶液（1 ml)添加至實例 124(0.100 g，0.175 mM)於甲醇（3 ml)中之溶液中。將所得反應混合物在室溫 下攪拌隔夜。隨後將反應物質濃縮以移除甲醇，用4 mi水 稀釋且中和（pH值約為7)。將所沈澱之固體過濾且乾燥以 ® 提供所要化合物。 MS (M+1) ： 556.13 H NMR (DMSO-d6):- δ 8.653 (bs, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.174 (s, 1H), 8.079-8.015 (m, 2H), 7.93 (bs, 1H), 7.65-7.532 (m, 7H), 7.462 (bs, 1H), 7.337-7.263 (m, 3H), 3.5 (s, 3H), 2.877 (d, J=l〇.8 Hz, 2H), 2.729 (m, 21H), 2.118 (t, J=ll.i
Hz, 2H), 1.953 (d，2H)，1.80 (t，J = l〇.5 Hz, 2H)。 實例126 :甲氧基[5_苯基吡啶 133544.doc -125- 200924761 三峻-3-基）旅啶-1-基】甲基}苯基）咪唑并[21_b】【13】噻唑_2_ 基】甲酵 實例126係根據實例12來製備。 MS (M+1): 573.13 JH NMR (300 MHz, CDC13):- δ 8.675 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.175 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.844 (td, J=7.8 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.511-7.46 (m, 5H), 7.395-7.349 (m, 1H), 7.292 (d, J=6.3 Hz, 1H) 3.934 (s, 3H), ❹ 3.55(s，2H)，3.011(d，J=11.4Hz，2H)，2.88(m，2H)，2.257- 1.975 (m，8H)。 實例 127 : ’5-苯基-6_(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2,4-三唑-3_ 基）旅咬-1-基丨甲基}苯基）味峻并[2，l-b】【1,3】啥嗤-2-甲酸 將碳酸鉀（3當量）添加至實例126(0.125 g，0.219 mM)於3 ml甲醇及2 ml水中之溶液中。將所得反應混合物在室溫下 攪拌隔夜。隨後將反應物質濃縮以移除甲醇，用4 ml水稀 釋且中和（pH值約為7)。將所沈澱之固體過濾且乾燥以提 ®供所要化合物。 MS (M+1) ： 562.07 !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.44(bs, 1H), 8.67 (d, J=3 Hz, 1H), 8.02 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.57-7.44 (m, 8H), 7.34 (d, J=7.5 Hz, 2H), 3.83-3.75 (bs, 2H) 3.17-2.89 (m, 4H), 2.18-1.69 (m，4H)。 商業效用 本發明之式（I)化合物及式（I)化合物之立體異構韹在下文 133544.doc -126- 200924761 中稱為本發明之化合物。詳言之，本發明之化合物為 醫藥學上可接受的。根據本發明之化合物具有有價值 的醫藥特性，該等特性使其具有商業效用。詳言之， 其抑制Pi3K/Akt路徑且展示細胞活性。其可望在商業上 適用於疾病（例如與過度激活之Pi3K/Akt有關的疾病）之 療法。 在本發明中細胞活性及類似術語係如熟習此項技術者所 已知而使用，例如用於細胞凋亡之誘導或化學致敏。 © 在本發明中化學致敏及類似術語係如熟習此項技術者所 已知而使用。該等刺激包括（例如）死亡受體及存活路徑之 效應物，以及細胞毒性劑/化學治療劑及粗向劑及最終放 射療法。根據本發明之細胞凋亡之誘導及類似術語係用以 鑑別一種化合物’該化合物使與其接觸之細胞發生漸進式 細胞死亡，或與通常用於療法之其他化合物組合使細胞發 生漸進式細胞死亡。在本發明中，細胞凋亡係如熟習此項 技術者所已知而使用。與本發明之化合物接觸的細胞之細 胞凋亡之誘導並不一定需與抑制細胞增殖作用結合。較佳 地，抑制增殖作用及/或誘導細胞凋亡係特別針對具有異 常細胞生長之細胞。 此外’根據本發明化合物抑制細胞及組織中之蛋白激酶 活性’從而引起向脫磷酸受質蛋白偏移，且其功能上之結 果為（例如）誘導細胞凋亡、遏止細胞週期及/或對化學治療 藥物及特定標靶癌症藥物產生敏感性。在較佳實施例中， Pi3K/Akt路徑之抑制作用可單獨或與標準細胞毒性藥物或 133544.doc -127- 200924761 靶向癌症藥物組合，誘導如本文所提及之細胞效應。 本發明之化合物展示抗增生及/或促凋亡及/或化學致敏 特性。因此，本發明之化合物適用於治療過度增生性病 症’特定言之癌症。因此本發明之化合物用於在罹患如癌 症之過度增生性病症之哺乳動物（諸如人類）體内產生抗增 生及/或促祠亡及/或化學致敏效應。 本發明之化合物由於抑制即便在諸如葡萄糖耗盡、低氧 或其他化學壓力之不利生長條件下仍能夠生存之癌細胞之 Ο 代謝活性而對哺乳動物（諸如人類）展示抗增生及/或促凋亡 特性。 因此，本發明之化合物係用於治療、改善或預防如本文 所述之具有良性或惡性行為之疾病，諸如用於抑制細胞瘤 形成。 在本發明中瘤形成係如熟習此項技術者所已知而使用。 良性瘤形成係描述為細胞之過度增殖，不會在活體内形成 侵襲性轉移性腫瘤。相反，惡性瘤形成係描述為細胞具有 多種細胞及生物化學異常，能夠形成系統疾病，例如在遠 端器官中形成腫瘤轉移。 本發明之化合物較佳可用於治療惡性瘤形成。可用本發 ^化合物治療之惡性瘤形成的實例包括實體腫瘤及血液 學腫瘤。實體腫瘤可由以下腫 痛 A 彳j不.礼房腫瘤、膀胱腫 瘤、骨腫瘤、腦腫瘤、中樞及周邊 益 &、 遠砷經系統腫瘤、結腸腫 瘤、内为泌腺（例如甲狀腺及腎 上腺皮質）腫瘤、食道腫 瘤、子宮内膜腫瘤、生殖細胞腫痼 瘤、頊頸部腫瘤、腎臟腫 I33544.doc •128· 200924761 瘤、肝臟腫瘤、肺腫瘤、喉及咽下部腫瘤、間皮瘤、卵巢 腫瘤、胰腺腫瘤、前列腺腫瘤、直腸腫瘤、腎腫瘤、小腸 腫瘤、軟組織腫瘤、睾丸腫瘤、胃腫瘤、皮膚腫瘤、輸尿 管腫瘤、陰道腫瘤及陰門腫瘤。惡性瘤形成包括由視網膜 胚細胞瘤及威爾姆氏瘤（Wilms tumor)所例示之遺傳癌症。 此外’惡性瘤形成包括該等器官中之原發性腫瘤及在遠端 器官中之相應繼發性腫瘤（"腫瘤轉移"）。血液學腫瘤可由 以下腫瘤例示：侵襲性及無痛性形式之白血病及淋巴瘤 ® (亦即非霍奇金氏病（non-Hodgkins disease))、慢性及急性 骨髓白血病（CML/AML)、急性淋巴母細胞白血病（ALL)、 霍奇金氏病、多發性骨髓瘤及T細胞淋巴瘤。亦包括骨趙 發育不良症候群、漿細胞瘤形成、副腫瘤症候群及不明原 發部位之癌症以及AIDS相關惡性疾病。 應注意惡性瘤形成並非必需在遠端器官中形成轉移。某 些腫瘤經由其侵襲性生長特性對原發器官本身施加毀壞效 應。該等效應可導致組織及器官結構破壞，最終導致給定 器B功能失效及死亡。 抗藥性對於標準癌症治療劑經常失效而言尤其重要。此 抗藥性係由多種細胞及分子機制引起。抗藥性之一態樣係 由用PKB/Akt作為關信號轉導激酶原構性激活抗細胞调 亡存活信號所引起，K/Akt路徑之抑㈣起對標準化學 ^療劑或特定標乾癌症治療劑之複敏。因&，本發明之化 “勿的商業適用性不限於癌症患者之第一線治療。在一較 佳實施例中，對癌症化學治療劑或特定料抗癌藥物具有 133544.doc -129- 200924761 線治疼 者亦可用該等化合物進行(例如)第二或第三 學週期之治療。詳言之，本發明之化合物可與標準化 7療劑絲向藥物組合使用以使腫瘤對該等藥劑複敏。 =本文所提及之本發明之化合物的特性、功能及效用之 = 兄下，本發明之化合物之特徵在於與其有關之出乎意料 : 有價值且合意之效應，諸如優良治療窗、優良生物可用 性（諸如良好經口吸收）、低毒及/或與其治療及醫藥品質有 關之其他有益效應。
❹ 本發明之化合物係用於治療、預防或改善如前所述具有 良性及惡性行為之疾病’諸如良性或惡性瘤形成，特定言 之癌症m之對Pi3K/AW徑抑制敏感之癌症。 本發明進-步包括-種治療、預防或改善罹患以上所提 及之病況、病狀、病症或疾病巾之一者的哺乳動物（包括 人類）之方法。該方法之特徵在於將藥理活性且治療有效 且容許量或多料發明之化合物㈣需要該治療之個 體。 本發明進步包括一種治療、預防或改善哺乳動物（包 括人類）之對Pi3K/Akt路徑之抑制有反應之疾病的方法，其 包含向該哺乳動物投與藥理活性且治療有效且容許量之一 或多種本發明之化合物。 本發明進一步包括一種治療哺乳動物之具有良性或惡性 行為之過度增生性疾病及/或對細胞》周亡之誘導有反應之 病症，諸如癌症’特定言之以上所述彼等癌症疾病中之任 一者的方法’其包含向該哺乳動物投與藥理活性且治療有 133544.doc -130- 200924761 效且容許量之一或多種本發明之化合物。 本發明進一步包括一種抑制哺乳動物之細胞過度增殖或 使異常細胞生長停滯之方法’其包含向該哺乳動物投與藥 理/舌性且治療有效且谷許量之一或多種本發明之化合物。 本發明進一步包括一種在良性或惡性瘤形成，特定言之 癌症之療法中誘導細胞周亡之方法，其包含向需要該療法 之個體投與藥理活性且治療有效且容許量之一或多種本發 明之化合物。 Ο 本發明進一步包括一種抑制細胞中之蛋白激酶活性之方 法，其包含向需要該療法之患者投與藥理活性且治療有效 且容許量之一或多種本發明之化合物。 本發明進一步包括一種在哺乳動物體内引起對化學治療 劑或特定標靶抗癌劑之敏感性之方法，其包含向該哺乳動 物投與藥理活性且治療有效且容許量之一或多種本發明之 化合物。 本發明進一步包括一種治療哺乳動物（包括人類）之良性 ® 及/或惡性瘤形成，特定言之癌症之方法，其包含向該哺 乳動物投與藥理活性且治療有效且容許量之一或多種本發 明之化合物。 本發明進一步係關於該等化合物用以製備醫藥組合物之 用途’該等醫藥組合物係用於治療、預防及/或改善所提 及疾病中之一或多者。 本發明進一步係關於該等化合物用以製造醫藥組合物之 用途，該等醫藥組合物係用以治療、預防或改善過度增生 133544.doc -131 - 200924761 性疾病及/或對細胞凋亡之誘導有反應之病症，諸如良性 或惡性瘤形成，特定言之癌症。 本發明進一步係關於本發明之化合物用以製備醫藥組合 物之用途，該等醫藥組合物係用以治療、預防或改善良性 或惡性瘤形成’特定言之癌症，諸如以上所述彼等癌症疾 病中之任一者。 本發明進一步係關於本發明之化合物或其醫藥學上可接 受之鹽，其係用以治療及/或預防（過度）增生性疾病及/或 Ο 對細胞凋亡之誘導有反應之病症，包括良性瘤形成及惡性 瘤形成，包括癌症。 本發明進一步係關於一種醫藥組合物，其包含本發明之 化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用以治療及/或預 防（過度）增生性疾病及/或對細胞凋亡之誘導有反應之病 症’包括良性瘤形成及惡性瘤形成，包括癌症）。 本發明進一步係關於本發明之化合物及醫藥學上可接受 之鹽用於製造醫藥組合物之用途，其可用於引起對化學= 療劑及/或特定標靶抗癌劑之敏感性。 本發明進一步係關於本發明之化合物用於製造醫藥纟且合 物之用途，其可用於引起對本文所提及之彼等疾病，特定 言之癌症的放射療法之敏感性。 本發明進一步係關於本發明之化合物用於製造醫藥組入 物之用途’該等醫藥組合物可用於治療對蛋白激酶抑制劑 療法敏感且與細胞瘤形成不同之疾病。該等非惡性疾病包 括（但不限於）良性前列腺增生、多發性神經纖維瘤、皮膚 133544.doc -132- 200924761 病及骨髓發育不良症候群。 —本發明進一步係關於包含-或多種本發明之化合物及醫 藥學上可接受之載劑或稀釋劑的醫藥組合物。 本發明進-步係關於包含—或多種本發明之化合物及醫 藥學上可接受之助劑及/或賦形劑的醫藥組合物。 本發明之醫藥組合物係藉由本身已知且熟習此項技術者 熟知之方法來製備。作為醫藥組合物，將本發明之化合物 (即活性化合物）以原樣或較佳與合適醫藥助劑及/或賦形劑 ©組合，例如以錠劑、包讀劑、糖衣藥丸、藥丸、扁囊 d顆粒、膠囊、囊片、拴劑、貼片（例如作為tts)、乳 液（諸如微乳液或脂質乳液）、懸浮液（諸如奈米懸浮液）、 凝膠、溶解物或溶液（例如無菌溶液）形式使用或囊封於脂 質體中或作為β-環糊精（beta_cycl〇dextrine/beta_
CyCl〇deXtrin)衍生物包合複合物或其類似物活性化合物 含量有利地在0.1與95%之間且其巾藉由適當選擇助劑及/ 或賦形劑，可達成恰好適合於活性化合物及/或所要作用 起始的醫藥投藥形式（例如延緩釋放形式或經腸形式）。 熟習此項技術者由於其專業知識而熟知適合於所要醫藥 調配物、製劑或組合物之助劑、媒劑、賦形劑、稀釋劑、 載劑或佐劑。除溶劑、成凝膠劑、軟膏基質及其他活性化 合物賦形劑外，可使用（例如）抗氧化劑、分散劑、乳化 劑、防腐劑、增溶劑(諸如聚氧乙稀甘油三乾麻油酸酿 35、PEG 400、Tween 80、Captis(^、hsi5或其類 似物）、著色劑、複合劑、滲透促進劑、穩定劑、填充 133544.doc •133- 200924761 劑、黏合劑、御細杰丨 a祠劑、朋解劑、緩衝劑、pH值調節劑（例 如以獲得中，地 hA ,, 、驗性或酸性調配物）、聚合物、潤滑劑、 劑推進劑、張力調節劑、界面活性劑、調味劑、甜 味劑或染料。 詳。之，使用適合於所要調配物及所要投藥模式之類型 的助劑及/或賦形劑。 之化合物、醫藥組合物或組合的投與可以此項技 術中可用之任何公認投藥模式進行。合適投藥模式之說明 I·生實例包括靜脈内、經口、經鼻、非經腸、局部、經皮及 直腸傳遞。較佳為經口及靜脈内傳遞。 通常’可投與本發明之醫藥組合物以使活性化合物之劑 量在PGK/Akt路徑抑制劑慣用之範圍内。詳言之，對於具 有70 ^體重之一般成年患者而言每天0·01至4000 mg範圍 内之活性化合物的劑量較佳。在此方面，應注意劑量依賴 於（例如）所用之特定化合物、所治療之物種、所治療之個 ❹體的年齡、體重、一般健康狀態、性別及膳食、投藥模式 及投藥時間、排泄率、待治療之疾病的嚴重性及藥物組 合0 醫藥組合物可以每天單次劑量或多次子劑量，例如每天 2至4次劑量投與，醫藥組合物之單次單位劑量可含有（例 如）0.01 mg至4000 mg、較佳 0.1 mg至2000 mg、更佳〇 5 me 10 至1000 mg、最佳1 mg至500 mg活性化合物。此外，醫藥 組σ物可適於每週一次、每月一次或甚至更低頻率之投 藥，例如藉由使用植入物（例如皮下或肌肉内植入物）、藉 133544.doc -134- 200924761 由使用呈微溶鹽形式之活性化合物 合之活性化合物。 — 吏用與聚合物偶 藥物治療之最佳給藥方式及持續時間，特定古 況：必需的投與活性化合物之最佳劑量及方式的選擇可由月 熟習此項技術者確定。 由 本發明進-步係關於包含選自本發明之化合物的_
Ο ^第一活性成份及選自化學治療抗癌劑及特定標乾抗癌劑 的-或多種第二活性成份之組合，其係(例如)用於治療、 預防或改善對Pi3K/A_徑之抑财反應或㈣之疾病， 諸如具有良性或惡性行為之過度增生性疾病，及/或對細 胞调亡之誘導有反應之病症，特定言之癌症，諸如以上所 述彼等癌症疾病中之任一者。 本發明進一步係關於包含作為唯一活性成份之一或多種 本發明之化合物及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑之醫藥 組合物在製造用於治療及/或預防以上所提及之疾病之醫 藥產品中的用途。 視待治療或預防之特定疾病而定，通常投與以治療或預 防彼疾病之額外治療活性劑可視情況與本發明之化合物共 同投與。已知如本文所用之通常投與以治療或預防特定疾 病之額外治療劑適於所治療之疾病。 以上所提及之為化學治療抗癌劑之第二活性成份包括 (但不限於）：⑴烷基化/胺甲醯基化劑，諸如環磷醯胺 (Cyclophosphamid，Endoxan®)、異環磷醯胺（Ifosfamid，
Holoxan®)、塞替派（Thiotepa，Thiotepa Lederle®)、美法 133544.doc -135- 200924761 命（Melphalan，Alkeran®)或氯乙基亞硝基腺（BCNU) ; (Π) 始衍生物，如順銘（Platinex® BMS)、奥沙利始（oxaliplatin， Eloxatin®)、沙銘（satraplatin)或卡始（carboplatin， Cabroplat® BMS) ; (iii)抗有絲分裂劑/微管蛋白抑制劑， 諸如長春花屬生物驗（長春新驗（vincristine)、長春花驗 (vinblastine)、長春瑞賓（vinorelbine));紫杉烧（taxane)， 諸如太平洋紫杉醇（Paclitaxel，Taxol®)、多稀紫杉醇 (Docetaxel，Taxotere®)及類似物以及新顆調配物及其結合 Ο 物（如與結合至白蛋白之紫杉醇的奈米粒子調配物 Abraxane®);艾普塞隆（epothilone)，諸如艾普塞隆 B(Patupilone®) 、 It 雜艾普塞隆（Azaepothilone ， Ixabepilone®)或ZK-EPO(完全合成之艾普塞隆B類似物）； (iv)拓撲異構酶抑制劑，諸如蒽環黴素（anthracycline)(例 如阿黴素 /Adriblastin®)、表鬼臼素（epipodophyllotoxine)(例 如依託泊苦（Etoposide)/Etopophos®)及喜樹驗（camptothecin)及 喜樹驗類似物（例如伊立替康（Irinotecan)/Camptosar®或拓 爾 朴替康（Topotecan)/Hycamtin®) ; (v)嘴咬拮抗劑，諸如5-氟尿嘲咬（5-FU)、卡西他賓（Capecitabine，Xeloda®)、阿 糖胞苷（Arabinosylcytosine/Cytarabin，Alexan®)或吉西他 賓（Gemcitabine，Gemzar®); (vi)嗓吟拮抗劑，諸如6-疏嗓 吟（Puri-Nethol®) 、 6-硫代鳥嗓吟或氟達拉濱 (fludarabine，Fludara®)及（vii)葉酸拮抗劑，諸如曱胺蝶吟 (Farmitrexat®)或培美曲嗤（premetrexed，Alimta®)。 以上所提及之為特定標靶抗癌劑之第二活性成份包括 133544.doc -136- 200924761 (但不限於）：（i)激酶抑制劑，諸如伊馬替尼（Imatinib， Glivec®)、ZD-1839/ 吉非替尼（Gefitinib，Iressa®)、 Bay43-9006(索拉非尼（Sorafenib)，Nexavar®)、SU11248/ 舒尼替尼（Sunitinib，Sutent®)、OSI-774/ 爾洛替尼 (Erlotinib，Tarceva®)、達沙替尼（Dasatinib，Sprycel®)、 拉帕替尼（Laj>atinib，Tykerb®)或亦參見以下，凡塔藍尼 (Vatalanib)、範得它尼（Vandetanib，Zactima®)或帕佐泮尼 (Pazopanib) ; (ii)蛋白酶體抑制劑，諸如PS-341/硼替佐米 O (Bortezumib，Velcade®) ; (iii)組蛋白脫乙酿基酶抑制劑， 如 SAHA(Zolinza®)、PXD101、MS275、MGCD0103、縮 肽/FK228、NVP-LBH589、丙戊酸（Valproic acid，VPA)、 CRA/PCI 24781、ITF2357、SB939及丁 酸鹽；（iv)熱休克 蛋白90抑制劑，如17-烯丙基胺基格爾德黴素（17-allylaminogeldanamycin ， 17-AAG) 或 17-二甲 基胺基格爾德 黴素（17-dimethylaminogeldanamycin，17-DMAG) ; (v)血 管把向劑（VTA)，如康柏斯汀A4填酸鹽（combretastin A4 phosphate)或AVE8062/AC7700及抗血管生成藥物，如 VEGF 抗體（諸如貝伐單抗（Bevacizumab，Avastin®))或 KDR酪胺酸激酶抑制劑（諸如PTK787/ZK222584(Vatalanib®)或 範得它尼（Zactima®)或帕佐泮尼）；（vi)單株抗體，諸如曲 妥珠單抗（Trastuzumab，Herceptin®)、利妥昔單抗 (Rituximab，MabThera/Rituxan®)、阿命單抗（Alemtuzumab， Campath®)、托西莫單抗（Tositumomab，Bexxar®)、C225/ 西妥昔單抗（Cetuximab，Erbitux®)、Avastin(參見上文）或 133544.doc -137- 200924761
盤尼圖單抗（Panitumumab，Vectibix®)以及單株抗體之突 變體及結合物，例如吉妥珠單抗奥嗤米星（Gemtuzumab ozogamicin，Mylotarg®)或替坦異貝莫單抗（Ibritumomab tiuxetan，Zevalin®)及抗體片段；（vii)基於寡聚核普酸之 治療劑，如 G-3139/奥利默森（Oblimersen，Genasense®)或 DNMT1抑制劑MG98 ; (viii)Toll樣受體/TLR 9促效劑，如 Promune® ; TLR 7 促效劑，如咪啥莫特（Imiquimod， Aldara®)或艾沙托立賓（Isatoribine)及其類似物；或TLR © 7/8促效劑，如瑞喹莫德（Resiquimod)以及免疫刺激性 RNA，如TLR 7/8促效劑；（ix)蛋白酶抑制劑；（X)激素治療 劑，諸如抗雌激素（例如他莫昔芬（Tamoxifen)或雷洛昔芬 (Raloxifen))、抗雄激素（例如氟他胺（Flutamide)或康士得 (Casodex))、LHRH類似物（例如亮丙立德（Leuprolide)、戈 舍瑞林（Goserelin)或曲普瑞林（Triptorelin))及芳香酶抑制 劑（例如富馬樂（Femara)、瑞寧德（Arimedex)或阿諾新 (Aromasin))。 ® 其他特定標靶抗癌劑包括博萊黴素（bleomycin)、類視色 素（retinoid)(諸如全反式視黃酸（ATRA))、DNA甲基轉移酶 抑制劑（諸如5-氮雜-2，-脫氧胞苷（地西他濱（Decitabine， Dacogen®))及 5-氮胞苷（Vidaza®)、阿拉諾新（alanosine))、 細胞因子（諸如介白素-2)、干擾素（諸如干擾素α2或干擾 素-γ)、bcl2拮抗劑（例如ΑΒΤ-737或類似物）、死亡受體促 效劑（諸如TRAIL、DR4/5促效抗體）、FasL及TNF-R促效劑 (例如TRAIL受體促效劑，如馬旅圖單抗（maPatumumab)或 133544.doc • 138- 200924761 來沙木單抗（lexatumumab))。 第二活性成份之特定實例包括（但不限於）：5 FU、放線 菌素D(actinomycin D)、阿巴瑞克（ABARELIX)、阿昔單抗 (ABCIXIMAB)、阿柔比星（ACLARUBICIN)、阿達帕林 (ADAPALENE)、阿命單抗、六曱蜜胺（ALTRETAMINE)、 胺魯米特(AMINOGLUTETHIMIDE)、胺普立糖（AMIPRILOSE)、 胺柔比星（AMRUBICIN)、阿納托唑（ANASTROZOLE)、安 西他濱（ANCITABINE)、青蒿素（ARTEMISININ)、硫唑嘌 〇 呤（AZATHIOPRINE)、巴利昔單抗（BASILIXIMAB)、苯達 莫司汀（BENDAMUSTINE)、貝伐單抗、百克沙（BEXXAR)、 比卡魯胺（BICALUTAMIDE)、博萊黴素、硼替佐米 (BORTEZOMIB)、溴尿苷（BROXURIDINE)、白消安 (BUSULFAN)、卡普熱（CAMPATH)、卡西他賓、卡鉑、卡 波醌（CARBOQUONE)、卡莫司汀（CARMUSTINE)、西曲瑞 克（CETRORELIX)、苯丁 酸氮芬（CHLORAMBUCIL)、氮芥 (CHLORMETHINE)、順鉑（CISPLATIN)、克拉屈濱 ^ (CLADRIBINE)、氣米芬（CLOMIFENE)、環磷醯胺 (CYCLOPHOSPHAMIDE)、達卡巴嗪（DACARBAZINE)、 達克珠單抗（DACLIZUMAB)、放線菌素 D(DACTINOMYCIN)、 達沙替尼、柔紅黴素（DAUNORUBICIN)、地西他濱、地洛 瑞林（DESLORELIN)、右雷佐生（DEXRAZOXANE)、多烯 紫杉醇、去氧氟尿苷（DOXIFLURIDINE)、阿黴素、屈洛 昔芬（DROLOXIFENE)、屈他雄酮（DROSTANOLONE)、依 地福新（EDELFOSINE)、依氟鳥胺酸（EFLORNITHINE)、 133544.doc -139· 200924761 乙嘧替氟（EMITEFUR)、表柔比星（EPIRUBICIN)、環硫雄 醇（EPITIOSTANOL)、依鉑（EPTAPLATIN)、艾比特思 (ERBITUX)、爾洛替尼、雌莫司汀（ESTRAMUSTINE)、依 託泊苷、依西美坦（EXEMESTANE)、法倔唑（FADROZOLE)、 非那雄胺（FINASTERIDE)、氮尿苷（FLOXURIDINE)、氟胞 嘧啶（FLUCYTOSINE)、氟達拉濱、氟尿嘧啶、氟他胺、 福美坦（FORMESTANE)、膦曱酸鹽（FOSCARNET)、磷雌 盼（FOSFESTROL)、福莫司汀（FOTEMUSTINE)、氟維司群 〇 (FULVESTRANT)、吉非替尼、吉那色斯（GENASENSE)、 吉西他賓、基利克（GLIVEC)、戈舍瑞林、胍立莫司 (GUSPERIMUS)、贺癌平（HERCEPTIN)、伊達比星 (IDARUBICIN)、碘苷（IDOXURIDINE)、異環磷醯胺 (IFOSFAMIDE)、伊馬替尼、英丙舒凡（IMPROSULFAN)、 英利昔單抗（INFLIXIMAB)、伊立替康、伊沙匹隆 (IXABEPILONE)、蘭瑞肽（LANREOTIDE)、拉帕替尼、來 曲唑（LETROZOLE)、亮丙瑞林（LEUPRORELIN)、洛鉑 W (LOBAPLATIN)、洛莫司汀（LOMUSTINE)、魯普力德 (LUPROLIDE)、美法命、魏嗓吟、甲胺蝶呤、美妥替哌 (METUREDEPA)、米鉑（MIBOPLATIN)、米非司酮 (MIFEPRISTONE)、米替福新（MILTEFOSINE)、米立司亭 (MIRIMOSTIM)、米托胍腙（MITOGUAZONE)、二溴衛矛 醇（MITOLACTOL)、絲裂黴素C(MITOMYCIN)、鹽酸米托 蒽醌（MITOXANTRONE)、咪唑立賓（MIZORIBINE)、莫特 沙芬（MOTEXAFIN)、麥羅塔（MYLOTARG)、那托司亭 133544.doc -140* 200924761 (NARTOGRASTIM)、奈巴珠單抗（NEBAZUMAB)、奈達鉑 (NEDAPLATIN)、尼魯米特（NILUTAMIDE)、尼莫司汀 (NIMUSTINE)、奥曲肽（OCTREOTIDE)、奥美昔芬 (ORMELOXIFENE)、奥克賽鉑、太平洋紫杉醇、帕利珠單 抗（PALIVIZUMAB)、 盤尼圖單抗、帕妥匹隆 (PATUPILONE)、帕佐泮尼、培門冬酶（PEGASPARGASE)、 非格司亭（PEGFILGRASTIM)、培美曲唑、喷曲肽 (PENTETREOTIDE)、喷司他丁（PENTOSTATIN)、培磷醯 Ο 胺（PERFOSFAMIDE)、哌泊舒凡（PIPOSULFAN)、吡柔比 星（PIRARUBICIN)、普卡黴素（PLICAMYCIN)、潑尼莫司 汀（PREDNIMUSTINE)、丙卡巴肼（PROCARBAZINE)、丙 帕鍺（PROPAGERMANIUM)、丙螺氣銨（PROSPIDIUM CHLORIDE)、雷洛昔芬、雷替曲賽（RALTITREXED)、雷 莫司汀（RANIMUSTINE)、豹蛙酶（RANPIRNASE)、拉布立 酶（RASBURICASE)、雷佐生（RAZOXANE)、利妥昔單 抗' 利福平（RIFAMPICIN)、利曲舒凡（RITROSULFAN)、 ® 羅莫肽（ROMURTIDE)、諾司他啉（RUBOXISTAURIN)、沙 格司亭（SARGRAMOSTIM)、沙鉑、西羅莫司（SIROLIMUS)、 索布佐生（SOBUZOXANE)、索拉非尼、螺莫司汀 (SPIROMUSTINE)、鏈佐星（STREPTOZOCIN)、舒尼替 尼、他莫昔芬、他索那明（TASONERMIN)、喃氟啶 (TEGAFUR) '替莫泊芬（TEMOPORFIN)、替莫唑胺 (TEMOZOLOMIDE)、替尼泊苷（TENIPOSIDE)、睾内酯 (TESTOLACTONE)、塞替派、胸腺法新（THYMALFASIN)、 133544.doc -141 - 200924761 硫米嘌呤（TIAMIPRINE)、拓朴替康、托瑞米芬 (TOREMIFENE)、曲洛、曲妥珠單抗、曲奥舒凡 (TREOSULFAN)、三亞胺酿（TRIAZIQUONE)、三曱曲沙 (TRIMETREXATE)、 曲普 瑞林、 曲磷胺 (TROFOSFAMIDE)、烏瑞替派（UREDEPA)、伐柔比星 (VALRUBICIN)、凡塔藍尼、範得它尼、維替泊芬 (VERTEPORFIN)、長春花鹼、長春新鹼、長春地辛 (VINDESINE)、長春瑞賓、伏氣唑（VOROZOLE)、澤娃靈 O (ZEVALIN)及唑啉紮(ZOLINZA) 〇 本文以上所提及作為本發明之化合物的組合搭配物之抗 癌劑意欲包括其醫藥學上可接受之衍生物，諸如其醫藥學 上可接受之鹽。 熟習此項技術者已知共同投與之額外治療劑之總日劑量 及投藥形式。該（等）總日劑量可在廣泛範圍内變化。 在實踐本發明時，本發明之化合物可與一或多種標準治 療劑（化學治療劑及/或特定標靶抗癌劑），特定言之此項技 ® 術已知之抗癌劑（諸如以上所提及之（例如）彼等抗癌劑中之 任一者）分別、相繼、同時、並行或按序交錯（諸如以組合 單位劑型形式、以獨立單位劑型形式、以相鄰離散單位劑 型形式、以固定或不固定組合形式、以組份套組形式或以 混雜物形式）以組合療法形式投與。 關於此點，本發明進一步係關於包含分別、相繼、同 時、並行或按序交錯用於療法t，諸如用於本文所提及之 彼等疾病中之任一者的療法中的為至少一種本發明之化合 133544.doc -142· 200924761 物之第-活性成份及為至少一種此項技術已知之抗癌劑 (諸如本文以上所提及之彼等抗癌劑中之一或多者)之第二 活性成份的組合。 在本發月中術δ吾組合”係如熟習此項技術者所已知而使 用且可以固疋組合、不固定組合或組份套組形式存在。 在本發明中ϋ定組合"係如熟習此項技術者所已知而使 用且定義為該第一活性成份及該第二活性成份一起以一單 位劑型或單—實體形式存在之組合。”固定组合"之一實例 〇為該第一活性成份及該第二活性成份以用於同時投藥之混 雜物，諸如以調配物形式存在之醫藥組合物。"固定組合" 之另一實例為該第-活性成份及該第二活性成份以一個單 疋而非以混雜物形式存在之醫藥組合。 在本發明中不固定組合或"組份套組”係如熟習此項技術 者所已知而使用且定義為該第一活性成份及該第二活性成 份以-個以上單元存在之組合。不固定組合或組份套組之 ❹—實例為該第-活性成份及該第二活性成份獨立存在之組 合。不固定組合或組份套組之組份可分別、相繼、同時、 並行或按序交錯投與。 本發明進一步係關於包含分別、相繼、同時、並行或按 序交錯用於療法中的為至少—種本發明之化合物之第:活 性成份及為至少-種此項技術已知之抗癌劑(諸如本文以 上所提及之彼等抗癌劑中之一或多者)之第二活性成份， 及視情況之醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑的醫藥組合 物0 133544.doc •143- 200924761 本發明進一步係關於包含以下各物之組合產品： a.)用醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑調配之至少一 本發明之化合物，及 種 b，）用醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑調配之至少一 此項技術中已知<抗癌齊J，諸如本文以上所提及之二， 癌劑中之一或多者。 抗 〇 本發明進一步係關於一種組份套組，其包含同時、、， 行、相繼、分別或按序交錯用於療法中的為本發明之化2 物之第-活性成份及醫藥學上可帛受之載劑或稀釋劑心 劑，為此項技術已知之抗癌劑（諸如以上所提及之彼等疒 癌劑中之一者）之第二活性成份及醫藥學上可接受之載^ 或稀釋劑的製劑。視情況，該套組包含關於其在療法中之 使用之說明書，例如治療過度增生性疾病及對路 瓜之抑制有反應或敏感之疾病’諸如良性或惡性瘤升4成 特定言之癌症’更確切而言以上所述之彼等癌症疾病中之 任一者。 ❹ 本發明進一步係關於包含用於同時、並行、相繼或分別 投與之至少一種本發明之化合物及至少一種此項技術已知 之抗癌劑的組合製劑。 本發明進一步係關於具有Pi3K/Akt路徑抑制活性之本發 明之組合、組合物、調配物、製劑或套組。 此外’本發明進一步係關於一種以組合療法治療患者之 過度增生性疾病及/或對細胞凋亡之誘導有反應之病症（諸 如癌症）的方法’其包含有需要之該患者投與如本文所述 133544.doc -144- 200924761 之組合、組合物、調配物、製劑或套組。 此外，本發明進一步係關於—種 裡，口療患者之具有良性或 惡性行為之過度增生性疾病及/戋 a對細胞凋亡之誘導有反 應之病症（諸如癌症）的方法，其自Λ 八1 3向有需要之該患者以 組合療法分別、同時、並行、相繼忐 相繼或按序交錯投與醫藥活 性且治療有效且容許量之醫荦纟 暂樂、、且合物，該醫藥組合物包含 本發明之化合物及醫藥學上可接受 — 恢又之載劑或稀釋劑，及醫 Ο ❹ 樂活性且治療有效且容許量之一或 了里I或多種此項技術已知之抗 癌劑，諸如本文所提及之彼等抗癌劑中之一或多者。 另外’本發明係關於一種治療、預防或改善患者之過度 增生性疾病及/或對細胞〉周亡之誘導有反應之病症（諸如良 性或惡性瘤形成，例如癌症）， ^ }尤其本文所提及之彼等癌 症中之任一者的方法，其包含 八匕3向有需要之該患者分別、同 時、並行、相繼或按序交錯投 仅兴疋量的為本發明之化合 物之第一活性化合物及一定量 疋重的至；一種第二活性化合 物，該至少一種第二活性化人 化0物為私準治療劑，尤其至少 一種此項技術已知之抗癌劊 潘劑諸如本文所提及之彼等化學 治療劑及特定標靶抗癌劑中 瓜卻〒之一或多者，其中該第一活性 化合物及該第二活性化人舲 化〇物之量產生治療效應。 另外，本發明進—步往 、 ，係關於一種治療、預防或改善患者 之過度增生性疾病及/式料* & , 次對細胞凋亡之誘導有反應之病症 €堵如良性或惡性瘤开彡士、 ^成，例如癌症），尤其本文所提及之 彼等癌症疾病中之任一者 有的方法，其包含投與本發明之組 合0 133544.doc •145· 200924761 此外，本發明進一步係關於本發明之組合物、組合、調 配物、製劑或套組在製造用於治療、預防或改善過度增生 性疾病（諸如癌症）及/或對細胞凋亡之誘導有反應之病症， 特定言之本文所提及之彼等疾病（諸如惡性或良性瘤形成） 的醫藥產品（諸如商業包裝或藥物）中之用途。 本發明進一步係關於一種包含一或多種本發明之化合物 以及說明書的商業包裝’其係與一或多種化學治療劑及/ 或特定標靶抗癌劑（諸如本文所提及之彼等抗癌劑中之任 〇 一者）同時、並行、相繼或分別使用。 本發明進一步係關於一種基本上由作為唯一活性成份之 一或多種本發明之化合物以及說明書組成的商業包裝，其 係與一或多種化學治療劑及/或特定標靶抗癌劑（諸如本文 所提及之彼等抗癌劑中之任一者）同時、並行、相繼或分 別使用。 本發明進一步係關於一種包含一或多種化學治療劑及/ ❹或特定標靶抗癌劑（諸如本文所提及之彼等抗癌劑中之任 一者）以及說明書的商業包裝，其係與一或多種本發明之 化合物同時、並行、相繼或分別使用。 在本發明之組合療法之背景下所提及之組合物、組合、 製劑、調配物、套組或包裝亦可包括一種以上本發明之化 «物及/或一種以上所提及之此項技術中已知之抗癌劑。 本發明之組合或組份套組的第一及第二活性成份可以獨 立調配物形式（亦即彼此獨立）提供，隨後使該等獨立調配 物聯合以便同時、並行、相繼、分別或按序交錯用於組合 133544.doc •146- 200924761 同時、並行、相繼、分別或按序交錯用於組合 σ包裝之獨立組份形式包裝及呈現在-起。 本發明之組合或組份套組 貧、且的第一及第二活性成份之醫藥 調配物類型可為一致的，亦 >即兩種成伤均以獨立錠劑或膠 曩調配’或可為不同的4 亦即適於不同投藥形式，諸如一 種活性成份係調配為鍵劑或膠囊而另一者經調配用於(例 如）靜脈内投藥。 ❹ 本發明之組合、組合物或套組之第一及第二活性成份的 量可一起構成用於治療、預防或改善過度增生性疾病及/ 或對細胞壯之誘導有反應之病症，特定言之本文所提及 之彼等疾病中之一者，諸如惡性或良性瘤形成(尤其癌 症如中本文所提及之彼等癌症疾病之任一者）的治療有 效量。 此外，本發明之化合物可用於癌症之手術前治療或手術 後治療。 另外，本發明之化合物可與放射療法組合使用。 本發明之組合可係指呈固定組合（固定單位劑型）形式之 包含本發明化合物與其他活性抗癌劑的組合物或呈離散獨 立劑型（不固定組合）之包含兩種或兩種以上活性成份的藥 物包裝。在包含兩種或兩種以上活性成份之藥物包裝的情 況下，該等活性成份較佳包裝至適於改良順應性之發泡卡 中。 每一發泡卡較佳含有將在一治療日取用之藥物。若藥物 將在一日之不同時間取用，則可根據一日内取用藥物之不 133544.doc -147- 200924761 同時間範圍（例如早晨及晚上亦旦星 ^ ^ 农汉光上或早晨、中午及晚上）將藥物 安置於發泡卡之不同部分中。將在一曰之特定時間一起取 用之藥物的發泡腔室係供給一日之各別時間範圍。當然， -日之各個時間亦以清晰可見之方式施加於凸泡上。當 Ί其亦可（例如）指示藥物取用之時期，例如規定時間。 每日部分可為發泡卡之一欄’且隨後將一日之時間以時 間順序標識於此行上。 必須在一日之特定時間一起取用之藥物一起置放於發泡 © 卡之適當時間處、較佳隔開較窄距離，以使其易於自凸泡 中擠出，且具有不會忘記自凸泡中移除劑型之作用。 生物學研究 細胞PI3K/Akt路徑檢定 為研究本發明化合物之細胞活性，已針對特定破酸Ακτ 使用基於酶聯免疫吸附檢定（ELISA)之檢定。該檢定係基 夾心 ELISA 套組（PathScanTM 磷酸-Aktl(Ser473) ; Cell Signaling，USA ; #7160)。 Ο ELISA套組偵測麟酸化Akt蛋白之内源含量β已將鱗酸
Akt(Ser473)抗體（Cell Signaling ’ USA ; #9271)塗佈於微孔 上。用細胞溶解產物培育之後’所塗佈之抗體捕捉磷酸化 Akt蛋白。充分洗務之後，添加Aktl單株抗體（Cell Signaling，USA ; #2967)以偵測所捕捉之磷酸Aktl蛋白。 隨後使用HRP-連接抗小鼠抗體（HRP :辣根過氧化物酶； Cell Signaling，USA ; #7076)以識別經結合之摘測抗體。 添加HRP受質（=3,3，，5,5，-四甲基聯苯胺（TMB) ; Cell 133544.doc • 148· 200924761
Signaling，USA ; #7160)以顯色。此所顯顏色之光學密度 的量值與填酸化Akt蛋白之量成比例。 將MCF7細胞（ATCC HTB-22)以10000個細胞/孔之密度接 種於96孔平底板中。接種之後24小時，使用低血清培養基 (包括0,1%木炭處理之FCS(FCS :胎牛血清）的旧^培養 基）使細胞缺乏血清。24小時之後，將1 μΐ每一化合物稀釋 液（將測試化合物於二甲亞砜（DMSO)中溶解為丨〇 mM溶液 且之後稀釋）添加至96孔板之每一孔中且在37 下在含有 〇 5% C〇2之濕潤氣氛中培育48 h。為刺激Akt磷酸化，將β· 和瑞古林（P-Heregulin)(20 ng/ml β-HRG)與化合物並行添 加。將含有未受刺激之對照細胞（無β_和瑞古林刺激）之孔 在含有或不含有經稀釋化合物之情況下培育。將含有未經 處理之對照細胞（無化合物）之孔用含有〇 5% v:v DMSO之 培養基填充且將其用β -和瑞古林刺激或不刺激。
收集細胞且將其於1 X細胞溶解緩衝液（2〇 mM Tris(；pH
❿ 7.5)、150 mM NaC卜 1 mM乙二胺四乙酸鹽（EDTA)、1 mM 乙二醇雙（2-胺基乙基）_n，N，N'，N，-四乙酸（EGTA)、1體積％ 曲拉通（Triton)X-lOO、2.5 mM焦磷酸鈉、1 mM β_甘油碟 酸酯、1 mM Na3V〇4、1 pg/ml亮抑蛋白酶肽）中藉由短暫 超音波處理而溶解。將溶解產物在4°C下離心1〇 min且將上 清液轉移至新管中。將1〇〇 μ1樣品稀釋液（於磷酸鹽緩衝生 理食鹽水（PBS)中之0.1體積％ Tween-20、0.1體積〇/0疊氮化 納）添加至微量離心管中且將1〇〇 μΐ細胞溶解產物轉移至該 管中且渦旋。將100 μΐ每一稀釋細胞溶解產物添加至適當 133544.doc •149- 200924761 ELISA孔中且在4°C下培育隔夜。將板用lx洗滌緩衝液（於 PBS中之1體積％ tween-20、0.33體積％瑞香草酚（thymol)) 洗滌4次。接著將100 μΐ偵測抗體（Aktl(2H10)單株偵測抗 體；Cell Signaling，USA ; #2967)添加至每一孔中且在 37°C下繼續培育1 h。在每一步驟之間重複洗蘇程序。將 100 μΐ二次抗體（抗小鼠IgG HRP-連接抗體；Cell Signaling，USA ; #7076)添加至每一孔中且在37°C下培育 30 min。隨後，將100 μΐ TMB受質（於緩衝溶液中之0.05% 〇 3，3',5，5'四曱基聯苯胺、0.1 %過氧化氫、複合多肽；Cell
Signaling，USA ; #7160)添加至每一孔中且在25°C下培育 30 min。最終將100 μΐ終止溶液（0.05體積％ α及β不飽和羰 基化合物）添加至每一孔中且將板輕輕振盪。在添加終止 溶液之後的 30 min 内在 λ=450 nm(Wallac Victor2; Perkin Elmer，USA)下量測吸收度。使用統計程式（Excel ; Microsoft，USA)進行數據分析。較佳化合物顯示對Akt填 酸化之抑制活性在1 〇 μΜ以下。 ❹ w 細胞pGSK3檢定： 為研究本發明化合物之細胞活性，已針對磷酸化蛋白糖 原合成酶激酶3(GSK3)建立基於ELISA之檢定。該檢定係 基於使用磷酸GSK3(Ser9)特異性抗體（BioSource International，Inc.;目錄號 KHO0461)偵測麟酸化 GSK3 之 内源含量之固相夾心ELISA。用細胞溶解產物培育之後， 所塗佈之抗體捕捉磷酸化GSK3蛋白。充分洗滌之後’添 加GSK3多株抗體以偵測所捕捉之磷酸GSK3蛋白。隨後使 133544.doc -150- 200924761 用二次抗體（抗兔IgG-HRP)以識別經結合之偵測抗體。第 二次培育且洗滌以移除所有過量抗兔IgG-HRP之後，添加 受質溶液，其係由所結合之酶起作用以產生顏色。此有色 產物之密度與原始樣品中所存在之GSK-30[pS9]的濃度成 正比。 將MCF7細胞（ATCC HTB-22)以10000個細胞/孔之密度接 種於96孔平底板中。24小時之後，將1 μΐ每一化合物稀釋 液（將測試化合物於二甲亞颯（DMSO)中溶解為10 mM溶液 〇 且之後稀釋）添加至96孔板之每一孔中且在37°c下在含有 5% C02之濕潤氣氛中培育48 h。 收集細胞且將其於細胞萃取緩衝液（1 〇 mM Tris、pH 7.4 ' 100 mM NaCl ' 1 mM EDTA、1 mM EGTA、1 mM NaF、20 mM Na4P207、2 mM Na3V04、1%曲拉通X-100、 10體積％甘油、0.1體積％ SDS、0.5體積％脫氧膽酸鹽、1 mM 苯基曱磺醯氟（PMSF))中溶解。將溶解產物在4°C下離心1〇 min且將上清液轉移至新管中。添加50 μΐ樣品稀釋液（標準 稀釋緩衝液，Biosource)且將100 μΐ細胞溶解產物轉移至管 中且渦旋。將100 μΐ每一稀釋細胞溶解產物添加至適當 ELISA孔板中且在室溫下培育3 h。將板用lx洗滌緩衝液 (Biosource)洗滌4次。將50 μΗ貞測抗體（GSK3(Ser9)積測抗 體；BioSource)添加至每一孔中且在室溫下培育30 min。 在每一步驟之間重複洗滌程序。將100 μΐ HRP-連接二次抗 體（抗小鼠IgG HRP-連接抗體）添加至每一孔中且在室溫下 培育30 min。將100 μΐ TMB受質（於緩衝溶液中之0.05體積 133544.doc -151 - 200924761 % 3,3’，5,5’四曱基聯苯胺、0.1體積％過氧化氫、複合多 肽；Biosource)添加至每一孔中且在室溫下培育30 min。 最終將100 μΐ中止溶液（0.05體積％ α及β不飽和羰基化合 物）添加至每一孔中且將板輕輕震盪數秒。在添加終止溶 液之後的 30 min 内在 λ=450 nm(Wallac Victor2 ; Perkin Elmer，US A)下量測吸收度。 使用統計程式（Excel ; Microsoft，USA)進行數據分析且 測定pGSK3抑制之IC50。
133544.doc 152- 200924761 表： 細胞PI3K/Akt路徑抑制//細胞pGSK3檢定
實例 編號 細胞PI3K /AktS^ 徑 檢定 細胞 pGSK3 路徑檢定 1 +++ + + 2 +++ + + 3 +++ + + + 4 + + 5 +++ 十十十 6 +++ + + 7 +++ + + 8 +++ + + 9 + + 10 +++ + ++ 11 +++ + + 12 +++ + ++ 13 +++ + + 14 +++ + + 15 + + + 16 ++ + + 17 +++ + + 18 ++ + + 19 +++ + ++ 20 + + 21 ++十 十+ 22 ++十 + + 23 十十十 + + 24 +++ + + + 25 +++ + ++ 26 + + 27 +++ + + 28 + + 29 +++ + + + 30 ++ +++ 31 +++ + ++ 32 +++ 十十 33 ++ + 34 +++ +++ 35 + + 36 + + 37 +++ + + 38 +++ +十十 39 +++ + + 40 十++ +十+ 41 +++ + + 42 +++ + 實例 編號 細胞PI3K /Ak悔徑 檢定 細胞 pGSK3 路徑檢定 43 + + 44 + + + ++ 45 46 + ++ ++ 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 + + + 60 61 + ++ 62 + +十 63 64 65 + + + 66 + + + 67 68 + + + 69 70 71 十+ + 72 73 74 75 76 77 + + + 78 79 80 81 82 83 84 實例 編號 細胞PI3K /Akt路徑 檢定 細胞 pGSK3 路徑檢定 85 86 87 88 89 90 91 92 93 ++ + 94 95 96 97 98 ++ + 99 100 101 102 103 104 105 十十+ 106 十十十 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 ++十 118 119 120 121 122 123 125 124 ++ + 126 127 IC5〇 > 10 μΜ + 10 μΜ > IC50 > 1 μΜ ++ 1 μΜ > IC50 +++ 細胞增殖/細胞毒性檢定： 本文所述化合物之抗增生活性係使用〇vCAR3、HCT116 -153- 133544.doc 200924761 及A549細胞株及阿拉馬藍（Alamar Blue，Resazurin)細胞生 存力檢定（O’Brien等人，Eur J Biochem 267，5421-5426， 2000)來評估。藉由與可生存增殖細胞有關之細胞脫氫酶 活性將刀天青（resazurin)還原為螢光試鹵靈（res〇rufin)。將 測試化合物於DMSO中溶解為1〇 „11^1溶液且之後稀釋。將 如HCT116或A549細胞之細胞以1〇00〇個細胞/孔（〇vCAR3 細胞）、1000個細胞/孔（HCT116細胞）或2000個細胞/孔 (A549細胞）之密度以200微升/孔之量接種至96孔平底板 ❹ 中。接種之後24小時，將1 μΐ每一化合物稀釋液添加至96 孔板之每一孔中。每一化合物稀釋液至少以一式兩份進行 測試。含有未處理之對照細胞之孔用2〇〇 μι含有〇.5體積％ v:v DMSO之DMEM(達爾伯克改良伊格爾培養基 (Dulbecco’s Modified Eagle Medium))填充。隨後將細胞在 37C下於含有5體積％ C〇2之濕、潤氣氛中用該等物質培育72 h。 為測定細胞之生存力’添加20 μΐ刀天青溶液（9〇 mg/1)。在 37°C下培育4 h之後’藉由λ=544 nm之消光及λ=590 nm之 發射（Wallac Victor2 ; Perkin Elmer，USA)來量測榮光 ❹性 。對於細胞生存力之計算而言，將未處理細胞之發射值 s又疋為100%生存力且相對於未處理細胞之值來設定經處 理細胞之螢光強度。生存力係以。/❶值表示。化合物針對細 胞毒素活性之相應ICso值係由濃度作用曲線藉助於非線性 回歸來測定。使用生物統計程式（GraphPad Prism，USA) 進行數據分析。 在以上所提及之檢定中測定之抗增生/細胞毒性效能之 代表性ICm值由下表得出’其中化合物之編號對應於實例 之編號。 133544.doc 154- 200924761 表： 抗增生/細胞毒性活性（OvCAR3細胞及A549細胞）
實例 編號 抗增生/ 細胞毒性 活性 (A549 細胞） 抗增生/ 細胞毒性 活， (OvCAR3 細胞） 1 + + + 2 ++ + + 3 + + 4 + + 5 ++ + + 6 + + + + 7 + + + + 8 ++ + + 9 + + + 10 ++ + + 11 ++ + + 12 ++ + + 13 + + + + 14 十+ + + 15 ++ + 16 + + + 17 + + + + 18 + + + 19 ++ + + 20 + + 21 + + + + 22 + + + 23 + + + 24 + + + + 25 + +· 26 + + + 27 + + + + 28 + + + 29 + + + 30 + + + 31 + + + 32 + + + + 33 + + + + 34 + + + 35 + + + 36 + + 37 + + + 38 + + + 39 + + + 40 + + + 41 + + + 42 ++ + + 抗增生/ 抗增生/ 實例 細胞毒性 細胞毒性 活性 活性 編號 (A549 (OvCAR3 細胞） 細胞） 43 44 + ++ 45 + 46 + + 47 + 48 + 49 50 十 51 + + 52 + 53 ++ 54 + + 55 + 56 ++ 57 ++ 68 ++ 59 ++ 60 + + 61 + 62 + 63 + 64 + + 65 ++ 66 ++ 67 十+ 68 + + 69 + + 70 ++ 71 + + 72 + + 73 ++ 74 + + 75 + 76 ++ 77 + 78 +十 79 + 80 + 81 + 82 ++ 83 + 84 + 抗增生/ 抗增生/ 實例 細胞毒性 細胞毒性 活性 活性 編號 (A549 (OvCAR3 細胞） 細胞） 85 + 86 + 87 +十 88 + + 89 + + 90 + 91 + + 92 + + 93 + + 94 + + 95 + 96 ++ 97 ++ 98 + 99 + + 100 + + *101 ++ 102 + + 103 + + 104 + + 105 + + 106 + 107 ++ 106 + + 109 + + 110 ++ 111 + + 112 + + 113 + + 114 ++ 115 + 116 + + 117 + 118 + + 119 + + 120 +十 121 ++ 122 + + 123 + + 125 + 124 + 127 + 126 + + IC50 >10 μΜ + 10 μΜ > IC50 ++ 化學致敏作用檢定： 評估本文所揭示之化合物使癌細胞對細胞凋亡刺激敏感 之能力。單獨及與化學治療劑及靶向癌症治療劑組合測試 -155- 133544.doc 200924761
Akt抑制劑以確定對細胞凋亡誘導之影響。 將癌細胞於其個別生長培養基中以2xl〇3至lx丨〇4個細胞/ 孔範圍内之濃度接種於96孔板中。48-72小時之後，如下 進行細胞洞亡檢定： 對於使用化學治療劑，特定言之較佳拓撲異構酶抑制劑 (諸如阿黴素、依託泊苷、喜樹鹼或米托蒽醌）或抗有絲分 裂劑/微管蛋白抑制劑（諸如長春新鹼）之組合檢定而言，將 化合物以所指示之各別濃度添加且將板在37°c下在c〇2恆 ® 溫箱中培育1 8小時。對於使用以化學治療劑處理之標準組 合檢定而言’將該等化合物以所指示之各別濃度同時添 加。 對於包含添加靶向促凋亡劑（如死亡受體配位體 TRAIL/Apo2L(Research Diagnostics))之組合檢定而言，歷 時1.5小時添加該等化合物，隨後添加trail且添加TRAIL 之後將板再培育3至4小時。在時間進程之情況下，將板用 TRAIL配位體培育2、3、4及6小時之後結束檢定。 ❿ 對於兩種程序而言，最終總體積不超過25〇 μ1。在培育 時間結束時’將細胞藉由離心球化（200 X g ; 1〇 min，在 室溫下）且棄去上清液。將細胞再懸浮且在室溫下使用溶 解緩衝液培育30 min(細胞死亡偵測ELISAplus，Roche，目 錄號11774425001)。重複離心（2〇〇 X g; 1〇 min，在室溫 下）之後’將上清液之等分試樣轉移至微定量板之經抗生 蛋白鏈菌素塗佈之孔中。之後培育（2 h，室溫）且使上清液 中之核小體與抗組蛋白抗體（經生物素標記）及抗DNA抗體 133544.doc -156- 200924761 (過氧化酶結合；細胞死亡偵測ELISAPLUS，Roche，目錄 號1 1774425 001)結合。使抗體-核小體複合物與微定量板 結合。將固定之抗體-組蛋白複合物在室溫下洗滌三次以 移除不具免疫反應性之細胞組份。添加受質溶液（2,2^次 偶氮基-雙[3-乙基苯并噻唑啉]-6-磺酸（ABTS);細胞死亡 偵測ELISAplus，Roche，目錄號 11 774 425 001)且將樣品 在室溫下培育1 5 min。有色產物的量係以分光光度法測定 (在λ=405 nm下之吸收度）。數據係以對照組之百分比活性 Ο 表示，其中順鉑用作陽性對照。將50 μΜ順鉑之細胞凋亡 誘導暫定為100個順鉑單位（100 CPU)。 133544.doc 157-

Claims (1)

  1. 200924761 十、申請專利範圍： 1 · 一種式⑴化合物：
    其中環B及與其稠合之咪唑形成選自以下各環系之環
    系：
    其中： R1為氫、1-4C烷基、鹵素、胺基、-SR2、三氟甲基、 氰基、3-7C環烷基、2-4C烯基、2-4C炔基、1-4C烷 氧基、3-7C環烷氧基、單1-4C烷基胺基或二1_4C烷 基胺基、單1-4C烷基胺基羰基或二1-4C烷基胺基羰 基、-C(NH)NH2、-C(0)NH2或-C(O)OR10 ’ 133544.doc 200924761 R2為氫、i_4C烧基或3-7C環院基， R3為氫、i_4C烧基或鹵素， R4為經R5取代之苯基、未經取代之苯基、噻吩基、吡 °定基、嘆吐基或β惡σ坐基， R5為1-4C烷基、鹵素或1-4C烷氧基， R6為氫或i_4C院基， R7 為-W-Y， W為早環5員伸雜芳基’其包含i個氮原子及視情況再 包含1或2個獨立地選自氧、氮及硫之其他雜原子， 且其中該伸雜芳基視情況經R8取代， R8為1-4C烷基或夂7(：環烷基， Y為笨基或單環5或6員雜芳基，該雜芳基包含1個氮原 子及視情況再包含1或2個獨立地選自氧、氮、硫之 其他雜原子， ；11· 且其中s亥雜芳基視情況經R9取代， 〇 R9為K燒基、wc院氧基或函素， R10為氫或1_4C烷基， 或該化合物之鹽，特定士 異構體或立體異構體：笑之鹽、互變 之鹽… 或該互變異構體或該立體異構體 ^特疋5之醫藥學上可接受之鹽。 2. ^求項1之化合物，其中環6及與其稠合之 自以下各環系之環系： 形成選 133544.doc 200924761
    其中： R1為氫、1-4C烷基、鹵素、胺基、-SR2、三氟曱基、 氰基、3-7C環烷基、2-4C烯基、2-4C炔基、1-4C烷 氧基、3-7C環烷氧基、單i_4C烷基胺基或二卜4C烷 基胺基、單1-4C烷基胺基羰基或二1-4C烷基胺基羰 基、-C(NH)NH2、-c(o)nh2或-C(O)OR10， R2為氫、1-4C烷基或3-7C環烷基， R3為氫、1-4C烷基或鹵素， R4為經R5取代之苯基、未經取代之苯基、噻吩基、吡 啶基、°惡唑基或噻唑基， R5為1-4C烷基、鹵素或N4C烷氧基， R6為氫或甲基， R7 為-w-γ， W為伸三„坐基n坐基、伸。惡二唾基或伸咪峻基， 其中之每一者均視情況經R8取代， 133544.doc 200924761 R8為1-4C烷基或3-7C環烷基， Y為苯基、呋喃基、噻吩基、咣咯基、噻唑基、噁唑 基、噻二吐基、噁二唑基、吡啶基、鳴啶基、吡嗪 基或噠嗪基，其中之每一者均視情況經R9取代， R9為i_4C烷基、1-4C烷氧基或鹵素， R10為氫或i_4C烷基， G 之鹽，特定言之醫藥學上可接受之越。 3,或2之化合物，其中環B及與其稠合之 成選自以下各環系之環系： 或該化合物之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽、立變 異構體或立體異構體’或該互變異構體或該立鑛異構禮 夕趟.」丄. 咪嗤形
    其中： Ri為氫、 氰基、 iwc烷基、_素、胺基 3-7C環烷基、2_4C烯基 -sr2、三 2-4C炔基 氟甲基、 、卜4C嫁 133544.doc -4- 200924761 氧基、3-7C環烷氧基、單1-4C烷基胺基或二1-4C烷 基胺基、單1-4C烷基胺基羰基或二1-4C烷基胺基羰 基、-C(NH)NH2、-c(o)nh2或-c(o)orio ’ R2為氫、1-4C烷基或3-7C環烷基， R3為氫、1-4C烷基或鹵素， R4為經R5取代之苯基、未經取代之苯基、噻吩基、吡 啶基、噁唑基或噻唑基， R5為1-4C烷基、鹵素或1-4C烷氧基， © R6為氮或曱基， R7 為-W-Y， W為1，2,4-伸三"坐基、伸吡嗤基、1，2,4-伸噁二唑基或 伸咪唾基， γ為苯基、咬喃-2-基、嘆吩·2_基、η比哈_2-基、°比咬-4-基、嘆唑-2-基、嘆唑_4_基、π惡唾_2_基、噁唑-4-基、1，3,4-°塞二唾-2-基、1，3,4-»惡二唆-2-基、°比咬-2-❹ 基、嘧啶-2-基、嘧啶_4_基、吡嗪_2_基或噠嗪-3- 基’其中之每一者均視情況經r9取代， R9為L4C烷基、1_4C烷氧基或鹵素， R10為氫或1-4C烷基， 或該化合物之鹽’特定言之醫藥學上可接受之鹽、互變 異構體或立體異構體，或該互變異構體或該立體異構體 之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽。 4·如請求項1或2之化合物’其中環B及與其稠合之味唾形 成選自以下各環系之環系： 133544.doc 200924761
    其中： R1為氫、1-4C烧基、鹵素、-SR2、胺基、三氟甲基、 氰基、2-4C烯基、2-4C炔基、1-4C烷氧基、單1-4C 烧基胺基或二1-4C炫基胺基、單1-4C烧基胺基羰基 或二 1-4C 烷基胺基羰基、-C(NH)NH2、-C(0)NH2 或-C(O)OR10， R2為1-4C烷基， R3為氫或鹵素， R4為經R5取代之苯基、未經取代之苯基、噻吩基、吡 嘴基、11 惡吐基或嗟β坐基， R6為氫， R7 為-W-Y， w為1，2,4-伸三唑基、伸吡唑基或1,2,4-伸噁二唑基， Υ 為苯基、β夫喃-2-基、β塞吩-2-基、吼略-2 -基、吼咬-4-基、噻唑-2-基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶 ΐ 、"比 嗪-2-基 或噠嗪_3_ 基 ，其 中之每一者將均視情 況經R9取代， R9為1-4C烷基、lMC烷氧基或齒素， 133544.doc 200924761 R10為氫或1-4C烷基， 或該化合物之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽、互變 異構體或立體異構體，或該互變異構體或該立體異構體 之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽。 5 ·如請求項1或2之化合物，其係選自由以下各物組成之 群： 3-本基- 2- (4 - {[4-(5 -π比 °定-2-基-1，2，4-二 °坐-3-基）派咬-1 _ 基]甲基}苯基）咪唑并[l，2-a]嘧啶； 〇 3 -苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2,4-三唑-3-基）哌 啶-1-基]甲基}苯基）咪唑并[l，2-a]吼啶； 7- 苯基-6-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基）哌 啶-1-基]曱基}苯基）咪唑并[l，2-b][l，2,4]三嗪； 3-苯基-2-(4-{[4-(3-吡嗪-2-基-1,2,4-噁二唑-5-基）哌啶-1-基]甲基}苯基）咪唑并[l，2-a]嘧啶； 3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-l,2,4-三唑-3-基）哌啶-l-基]甲基}苯基）咪唑并[l，2-a]α比啶-8-腈； #| v 6-溴-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基）哌 啶-1-基]曱基}苯基）咪唑并[1,2-a]吡啶； 6-氯-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-411-1,2,4-三唑-3-基）哌啶-1-基]甲基}苯基）咪唑并[l，2-a]吼啶； 8- 甲基-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基） 哌啶-1-基]曱基}苯基）咪唑并[l，2-a]°比啶； 3-(4-氟苯基）-2-(4-{[4-(5-吼啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基） 哌啶-1-基]曱基}苯基）咪唑并[l，2-a]吼啶； 133544.doc 200924761 5-苯基-6例[4_(5_吡啶m，2小三唑_ 基]甲基}苯基）味唑并[2，l-b][l，3]嗔唑；3~基）°辰啶小 %苯基 _6·(4-{[4·(5-°比《-2-基-i，2,4_三唑-基]甲基}苯基）咪唑并[2，1_1?][1，3,4]噻二唑.3-基）艰啶七 6·漠 _3-笨基 _2-(4-U4-(5“比啶 _2n，2小— 啶_1_基]甲基丨苯基）咪唑并[l，2-a]嘧。定； 坐基）艰
    8-甲氧基-3-苯基_2_(4_{[4_(5_〇比啶_2·基 基）裉咬-1-基]甲基^苯基心坐并⑴^卜比咬三唑| 3-(3_ 氣苯基）_2-(4·{[4·(5“比啶 _2_基 i2， 3-(4·甲氧基苯基）_2_(4_{[4_(5吼咬么美 基）派咬-1-基]甲基}苯基）咪。坐并以叫^定^-三唑丄 3-吼啶-4-基 _2-(4-{[4_(5_0 比啶 _2_ 基-。卜 啶-1-基]甲基}苯基V米唑并π，2_比啶；’，-三唑i基）哌 2_(4-{[4-(5-°比咬-2-基-1，2,4-三唾 _3 基}苯基）-3-(2-噻吩基）咪唑 并[㈤^〜小基]甲 3-(4-1 苯基）-2·(4-{[4_(5_„比咬 士義工 口底口定小基]甲基}苯基）咪唾并 7-甲基-3-苯基·2·(4-{[4_(5“比咬士美1’ 〇底咬小基]甲幻苯基）咪唾并Π，2叫㈣Μ，4'三。^基） 3_(4-甲氧基苯基）_2-(4_{[心(5“比啶< 6_ 氣·3-苯基·2-(4-{[4-(5-吡啶 龙 ， 咬小基]甲基}苯基）味唾并π，2__=，2,4-三嗅I基）呢 133544.doc 200924761 6-氟-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶 _2_基_1 2 4 啶-1-基]甲基}苯基）咪唑并[Ha]吡啶； 6- 碘-3-苯基-2·(4·{[4-(5-吡啶 _2_ 基·^2 4 _ 啶-1-基]曱基}苯基）咪唑并n，2_a]嘧啶；〜唑基）哌 7- 甲氧基-3-苯基-2-(4-{[4-(5-叹啶_2_基 基冰咬-卜基]甲基}苯基）咪嗤并n，2_a] 三》坐+ !'基）哌 ❹ ❿ 8_漠冬苯基〈·(ΜΗ-Οκμ」2卜 咬-1-基]甲基}苯基坐并[以计比咬:，-三唾- -基）°Jk 8- 氯-3-苯基-2_(4_{[4_(5_〇比咬_2_ 基七 4 鳴小基]甲幻苯基)味η坐并tl，2坤比嘻：…二哇、 8·甲氧基I笨基-2-(4-{[4_(5“比。定·2基ι 基）㈣小基]甲基以基心坐并⑽外比^，2木三嗓| 3-苯基-2-(4-{[4-(5-吼啶 _2_基 _u，4•三唑 基]甲基}苯基）-7_(三氣曱基）味唾并[ζ基）娘啤小 3_苯基以心狀…比唆_2_基'2,4_三唾； 基]甲基}苯基）咪哇并[1，2-小比。定_7_猜； 土）〇底。定-1- 3_苯基·2-【4·({Μ5-(吨咬_2_基）_ 啶-1-基！甲甚、贫A ’2’4_二峻-3-基J娘 二酸躉 峻并Π，2"^_7·腈（2E)_ 丁 _2·婦 基}本基）味唑弁[l，2_a]嘧啶； 6·氯-3-苯基 _2-(4-{[4_(5_吡 X •土 _】，2,4-三唑-3-基）哌 ”基}本基）味哇并H，2-bJ健嗪. 三吐-3- 133544MOC 200924761 基）裉咬小基]甲基}苯基）咪唾并⑴叫 3_苯基 _2-(M[4-(S-°比啶—2-基-1，2,4_三唑 基]甲基}苯基）咪唑并[仏】 —小基）旅咬小 基}苯基）-3_(3_。塞吩基）咪唾并定Ή 1基]甲 2- (4-{[4-(5“比咬_2_ 基·1>2,4_ 三 ’ ❹ ❹ 幻笨基例吩基）味嗤并叫^基)終卜基]甲 3_ 吡啶-4-基 _2_(4_{[4_(5_ 吡啶·2•基·ι 2 咬-1-基]甲基}苯基)咪。坐并n,2_a]:咬…3·基)°底 3- 苯基-2_(4-{[4-(5_吼咬_2基十^士唾士基^咬小 基]甲基}苯基）咪唑并n，2_a]D比嗪； 3-苯基-2-(4_{[4_(5κ2·基十以三唾_3_基）口底咬·1 基]甲基}苯基)咪唑并"叫吡啶_7甲醯胺； :陳(5,…-1，2,…-基…定+基]甲 基}本基）-3-(1，3_嘆唾_2_基）㈣并鳴啶； 基]甲基}苯基）味嗤并[以-小比咬-8-甲醯胺； 3-(2-氟苯基）-2_(4_{[4_(5ι 〇定_2_基十以·三唾_ 哌咬-1-基]甲基}苯基）咪唑并[12_a]喷啶 土 6-(Μ[4·(5·°比咬冬基―丨以-王哇-3-基定小基 幻本基）_5-(1，3_售唾冬基㈣嗤并[21柳，3]嗔唾； 5-(l，3H2_ 基）_6·(4_{[4_(5_η比咬 _2_基_4扎1 2 4 _ 吐-3-基）派咬+基]甲基}苯基）味唾并[^-叫丨，外塞唾、 6,8-二氟·3^2_{4·[4·(5·π 比 […]三嗅- I33544.doc 200924761 3-基）-哌啶-1_基甲基]-苯基}•咪唑并以，〗·^吡啶； 2-甲基-5-苯基-6-[4-({4-[5-(n比啶 _2-基）-4H-l,2,4-三唾- 3-基]哌啶-l-基}曱基）苯基]咪唑并噻二唑； 2-甲基-5-苯基-6-[4-({4-[5-(吡啶_2-基）-4H-l，2,4-三唑- 3-基]哌啶-l-基}甲基）苯基]咪唑并[2，1_b][1，3]噻唑； 2-(甲基硫基）-5-苯基·6_[4_({4_[5_(吡啶_2基）4H_ 1，2,4-二唑-3-基]哌啶基丨甲基）苯基]咪唑并〇 b][l，3,4]噻二唑·， 5_ 苯基 _6_[4-({4-[5-(°比啶-2-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]旅 咬-l-基}曱基）苯基]-2-(三氟甲基）咪唾并[21_b][1，3 4]嗟 二》坐； 3_苯基·2·[4_({4_[5十比咬·2基）4Η ι，2,4三唾小基]旅 啶-l-基}曱基）苯基]咪唑并比啶I猜（Μ)·丁 I烯 二酸鹽； 7-甲基-3_ 苯基-2-[4·({4-[5十基）_4H]，2,4.三嗤 _ 3-基]哌啶-l-基}甲基）苯基]咪唑并[nq吡啶； 2-乙基-5-苯基-6-(4-{[4_(5“比咬_2_基_411十2,4·三唑士 基）略咬-1-基]曱基}苯基）味唾并[2,嗟二唑 6-溴-3-苯基-2-(4-{[4-(5_吡啶_2_基三唑 基）哌啶-1-基]甲基}苯基）咪唑并n，2_a]吡啶腈坐3_ 6- 曱基-3-苯基-2-(4-{[4_(5·吡啶 _2_ 基 _4H 基）哌啶-1-基]甲基}苯基）咪唑并Dj-b]噠嗪； 7- 氣-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶 _2•基 _4H ，/，4 -三地 Q 基）哌啶-1-基]曱基}苯基）咪唑并[12 a]吡啶； _ 133544.doc -II - 200924761 3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-4-基-1H-1，2,4-三唑-3-基）哌 啶-1-基]甲基}苯基）咪唑并[l，2-a]嘧啶； 5-苯基-6-(4-{[4-(5-吡啶-4-基-4H-1，2,4-三唑-3-基）哌 啶-1-基]甲基}苯基）咪唑并[2，l-b][l,3]噻唑； 3-苯基-2-(4-{[4-(3-吡啶-4-基-1H-1，2,4-三唑-5-基）哌 啶-1-基]曱基}苯基）咪唑并[1,2-a]吼啶-7-腈； 3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-4-基-4H-1，2,4-三唑-3-基）哌 啶-1-基]曱基}苯基）咪唑并[l，2-a]°比啶； Ο 3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-4-基-4H-1，2,4-三唑-3-基）哌 啶-1-基]曱基}苯基）咪唑并[1,2-a]吼啶-8-腈； 5- 苯基-6-(4-{[4-(5-吡啶-4-基-4H-1，2,4-三唑-3-基）哌 啶-1-基]甲基}苯基）咪唑并[2,1-1)][1，3,4]噻二唑； 2-[4-({4-[5-(6-甲基吡啶-2-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]哌 啶-l-基}曱基）苯基]-3-苯基咪唑并[l，2-a]吼啶-7-腈； 2-[4-({4-[5-(6-曱基吡啶-2-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]哌 啶-l-基}甲基）苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-a]吼啶-8-腈； ® 2-[4-({4-[5-(6-甲基吡啶-2-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]哌 啶-l-基}甲基）苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶； 2-[4-({4-[5-(6-曱基吡啶-2-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]哌 啶-l-基}甲基）苯基]-3-苯基咪唑并[l，2-a]»比啶； 8-曱氧基-2-[4-({4-[5-(6-甲基吡啶-2-基）-4Η-1，2,4-三 唑-3-基]哌啶- l-基}甲基）苯基]-3-苯基咪唑并[1，2-a]°比 嗪； 6- [4-({4-[5-(6-甲基吡啶-2-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]哌 133544.doc -12- 200924761 啶-l-基}甲基）苯基]-5-苯基咪唑并[2,l-b][l，3]噻唑； 6- [4-({4-[5-(6-甲基吡啶-2-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]派 啶-l-基}曱基）苯基]-5-苯基咪唑并[2，1吨][1，3,4]噻二唑； 7- 曱氧基-2-[4-({4-[5-(6-甲基吼啶-2-基）-4Η-1 2 4-= 5 ) 咱 唑-3-基]哌啶-l-基}甲基）苯基]苯基咪唑并 啶； 6-甲基-2-[4-({4-[5-(6-甲基吡啶-2-基）-4Η-1，2,4-三。坐_ 3-基]哌啶-l-基}甲基）苯基]-3-苯基咪唑并[i，2_b]噠嗪； 2-[4-({4-[5-(5-甲基》比咬-2-基）-4Η-1，2,4-三 η坐·3·基]0底 咬-1-基}曱基）苯基]-3-苯基味β坐并[1，2_a]〇^。定； 2-[4-({4-[5-(5-甲基吡啶-2-基）-4Η·1，2,4-三唑 基]哌 啶-l-基}曱基）笨基]-3-苯基咪唑并[1，2_幻吼啶_8_腈； 2-[4-({4-[5-(5-曱基》比咬-2-基）-4Η-1，2,4-三唑 _3_基]0展 啶-l-基}曱基）苯基]-3-苯基咪唑并u’hap比啶_7•腈； 6_[4_({4_[5_(5_甲基。比咬 _2_基）_4叫，2,4_三唑 基]艰 啶-l-基}甲基）苯基]-5-苯基咪唑并噻唑； 6-[4-({4-[5-(5-甲基 D比咬 基 ΜΗ·12 4·三嗤 _3 基]艰 咬-l-基}甲基）苯基]-5·苯基咪峻并⑻倾口’他二嗤； 2-[4-({4-[5-(5-氣口比咬_2_基帥]々三唾_3_基冰咬_ 1-基}曱基）苯基]-3-苯基咪唑并nq吡啶_8·腈； 2- [4_({4·[5-(5-氣心定1基MH十^三唾士基冰啶-1-基}曱基）苯基]-3-苯基咪唑并[i’ha]嘧啶； 3- 苯基 啶-l-基}曱基）苯基]咪唑并[Ha]吡啶·8_腈； 133544.doc -13- 200924761 3-苯基-2-[4-({4-[5-(痛咬-2-基）-4¾ 1 η Μ，2,4-三唑_3-基1哌 啶_1-基}曱基）苯基]咪唑并[1，2-&]„比啶_7浐· 3-苯基-2-(4-{[4-(5-嘴咬-2-基-1η_ι ^ 、丄，2,4-三唑_3_基）口辰 啶-1-基]甲基}苯基）咪唑并嘧啶； 土）取 3-苯基-2-(4-{[4-(5-喷。定_2-基-4H 1 〇 ”，2,4-三唑_3_基）痕 啶-1-基]甲基}苯基）咪唑并[1,2-ap比啶； 5-苯基-6-(4-{[4-(5-嘧咬 _2-*_4η_ι ο ，2,4-三。坐-3-基）派 ❹ ❹ 啶-1-基]甲基丨苯基）咪唑并[2，l-b][l，3]噻唑. 5- 苯基-6-(4-{[4-(5-嘧啶 _2_基_41·!-丨 0 ^ ，2,4·三唑_3_基）哌 啶小基]甲基}苯基）咪唑并^小叫丨，3,4]噻二唑； 6- 甲基-3-苯基_2-(Μ[4·(5κ2_基娘以，心三唾j 基）哌啶-1-基]甲基}苯基）咪唑并[12_b]噠嗪； 唑-3· 3-苯基-2-[4_({4-[5-(1，3_噻唑_2_基）_11^_12,4-基]哌啶-l-基}甲基）苯基]咪唑并[ija]嘧啶； 唑-3. 3-苯基-2-[4-({4-[5-(1，3_ 噻唑 _2_ 基）4H i，2,4_ 基]哌啶-ι-基}甲基）苯基]咪唑并[12a]吡啶； 3-苯基 _2_[4_({4_[5·(1，3_ 嗔唑 _2·基）_4H i 2,4 三唑」_ 基]哌啶小基}甲基）苯基]咪哇并比啶腈； 5_ 苯基 嗟唑 _2_基） 基]派咬-l-基}曱基）苯基]味唑并[2,叫嗟唑； 5_ 苯基·6_[4_({4_[5_(13 嗔唑·2 基）ΐΗ ι，2,4 三唑 1 基]略咬-ι-基}曱基）苯基]味唾并[21，[13,4]嗟二唑； 3-苯基-2-[4-({4-[5-(i，3“塞唑 _2_ 基）4Η ι ,2,4·三唑 _3_ 基]旅咬-1-基}甲基）笨基]咪嗤并U,2_十比啶_7腈； 133544.doc •14- 200924761 2-[4-({4-[5-(p夫喃基㈣·…·三嗤_3_奸辰咬小 甲基）本基]-3-苯基β求嗤并[i，2-a]〇比。定_8_猜. 2-[4-(Η-[5·(2-Μ 基 ΜίΜ,Μ·三唾·3_ 基]_小 甲基）苯基]-3-苯基咪嗤并[i，2-a]»比啶；
    ❹ 2·[4-({4·[5_(2·°夫喃基 ΜΗ·1，2,4·三嗤·3,㈣ + 甲基）苯基]-6-曱基-3-苯基咪唑并[1，2_b]健噪. 6-[4-({4-[5-(2士南基）-4Η_1，2,4-三唑·3、基]咏嘴 _ 甲基）苯基]-5-苯基咪唑并[2，l-b][l，3]噻唑； 土 > 6-[4-({4-[5-(2-°夫喃基）-4Η-1，2,4-三唾|， 甲基）苯基]-5-苯基咪唑并[2，1-1>][1，3,4]噻二唑. 2-[4-({4-[5-(2-0夫0南基）-41^1，2,4-三唾_3| -暴]呢啶其 曱基）苯基]-3-苯基咪唑并[i，2-a]嘧啶； 2-[4-({4_[5-(2-0夫喃基）-4Η-1，2,4-三唾 _3-義]0底 曱基）苯基]-3-苯基咪》坐并[l，2-a]ntn定-7-猜. 3 -苯基- 2-[4-({4-[5-(2-售吩基）-4Η-1，2,4_：γ _丨、 π定-1 -基}甲基）苯基]σ米唾并[1,2 - a]〇比咬； 3 -苯基-2-[4-({4-[5-(2-嗟吩基）-4H-l，2,4_：r *·—·» 咬-1-基}甲基）苯基]ρ米嗤并[l，2-a]0比咬-、猜. 6-甲基-3 -苯基-2-[4-({4-[5-(2-嗔吩基）_4只 3-基]π底咬-1 -基}甲基）苯基]味α坐并[1，2_b]健嗅 〜°坐- 5-苯基-6-(4-((4-(5-(2-0 塞吩基）_4H-i 2 4 — ， 三唑-3-其^ 啶-l-基}甲基）苯基]咪唑并[2，l-bni，3]嘍唑； 丞]哌 5-苯基-6-[4-({4-[5-(2-售吩基）_4H-1,2 4 - ，，η -二嗅、3 啶-l-基}曱基）苯基]咪唑并[2，l-b][l,3,4]嘍二 -基]哌 生'， 夂·“基} 唑-3- 基]0辰 唑-3 基]哌 133544.doc •15- 200924761 %苯基-2·[4-({4Κ2·嗟吩基三唑 咬小基}甲基）苯基]咪哇并Π，2♦比心·腈；··基]°辰 7-氣-3-苯基-2-[4俱[5·(2_售吩基2 * 基]旅咬小基}甲基）笨基]味唾并π，2外比咬:，—° ·3-6-甲基 I 苯基-2·[4-({4-[5·(1Η、,各·2_ 基）_4Η 哇冬基财•基}甲基）苯基]㈣并[12姻嗪；…二 3-本基 _2-[4.({4_[5_(iHh2•基）_4Η ι 2 卜 Ο ❹ 基]錢小幻甲基）笨基]味嗤并Π，2♦比嘴|，腈 3-苯基 _2_[4_({4_[5_⑽，咯 _2_ 基二二 基]派心卜基}甲基）苯基]味唾并[U-a]嘴咬； 7_氣·3·苯基·2·[4-({4·[5-(ιη-μ·2_基Mh i 2 峻-3-基]㈣+基}甲基）苯基]㈣并"，〜比嘴:，. 5-苯基-6例{4·[5·(1Η，略_2•基三唾 基]派咬-ι-基}曱基）苯基]味嗤并[2，lb][i3,4]嚷二唾 5-苯基邻_({4例1H_2基）购，Μ三。坐 基]哌啶-l-基}甲基）笨基]味唑并口丨叫丨，3]噻唑； 3·苯基邻_({4·[5_(1Η·^·2·基）專^ 基]旅咬-l-基}甲基）苯基]味♦并比咬_7_猜； 3-苯基-2-(4-{[4-(3-吡啶 _2_基 _m_ 吡唑 _5 基]甲基}苯基）咪唑并Ha]。比啶； -I 5-苯基-6-(4-{[4-(5-吼啶心基_1H_吡唑d 基]甲基}苯基）咪唑并⑻娜丨’^噻二唑； -1 5_苯基-6·(Μ[4·(5_吼啶1基_m_吡唑1基 基]甲基}苯基）咪唑并hUKU]噻唑； x _1 I33544.doc -16 - 200924761 3 -苯基-2-(4-{[4-(5-π 比。定-2 -基-4H-1，2,4 -三唾-3 -基）口底 啶-1-基]甲基}苯基）咪唑并[l，2-a]°比啶-7-腈； 3 -本基- 2- (4 - { [4-(5 -D比咬-2-基-1，2，4-β惡二。坐-3 -基）派咬-1-基]甲基}苯基）咪唑并[l，2-a]。比啶-7-腈； 3 -本基- 2- (4-{[4-(5 -α比 0定-2 -基-1,2,4-11 惡二 11坐-3-基）α辰咬_ 1-基]曱基}苯基）咪唑并[l，2-a]嘧啶； 3-苯基-2-(4-{[4-(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基）哌啶-1-基]甲基}苯基）咪唑并[l，2-a]吼啶-8·腈； ^ 3-苯基-2-(4-{[4-(5-苯基-4H-1，2,4-三唑-3-基）哌啶-1- 基]甲基}苯基）咪唑并[l，2-a]吼啶-7-腈； 6- 甲基-3 -苯基-2-(4-{[4-(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基） 哌啶-1-基]曱基}苯基）咪唑并[l，2-b]噠嗪； 7- 氯-3-苯基-2-(4-{[4-(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基）哌 啶-1-基]甲基}苯基）咪唑并[1,2-a]吼啶； 3-苯基-2-(4-{[4-(5-苯基-4H-1，2,4-三唑-3-基）哌啶-1-基]甲基}苯基）咪唑并[l，2-a]嘧啶； ® 5-苯基-6-(4-{[4-(5-苯基-4H-1，2,4-三唑-3-基）哌啶-1- 基]甲基}苯基）咪唑并[2，l-b][l，3]噻唑； 5-苯基-6-(4-{[4-(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基）哌啶-1-基]甲基}苯基）咪唑并[2，l-b][l,3,4]噻二唑； 3-苯基-2-[4-({4-[5-〇t 啶-2-基）-4Η-1,2,4-三唑-3-基]哌 啶-l-基}曱基）苯基]咪唑并[l，2-a]吡啶-7-甲酸曱酯； 3-苯基-2-[4-({4-[5-(吡啶-2-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]哌 啶-l-基}甲基）苯基]咪唑并[l，2-a]吡啶-7-甲酸； 133544.doc •17- 200924761 甲氧基[5-笨基_6_(Μ[4·(5_α比咬_2_基_m_i2,4_三嗤_ 3-基）派咬小基]甲基}苯基）咪吐并以柳，3]㈣冬基] 曱醇；及 5_ 本基·6_(Μ[4·(5-0 比。定 _2_ 基 11，2,4-三唾 _3·基）0辰 咬-卜基]甲基}苯基）味嗤并[2,卜b][1，3]嗟吐_2_甲酸； 或”亥化合物之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽、互變 異構體或立體異構體’或該互變異構體或該立體異構體 之鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽。 Q 6.:明求項!或2之化合物、其互變異構體或其立體異構體 5 S化5物、該互變異構體或該立體異構體之醫藥學上 可接受之鹽，其係用於治療或預防疾病。 7· ^請求項1或2之化合物、其互變異構體或其立體異構體 S 3化σ物、5亥互變異構體或該立體異構體之醫藥學上 可接文之鹽，或包含如請求項丨至5中任一項之化合物、 σ物之互變異構體或該化合物之立體異構體或該化 ◎ σ物、該互變異構體或該立體異構體之醫藥學上可接受 的醫藥組合物，其係用於治療及/或預防過度增生性 疾病及/或對細胞凋亡之誘導有反應之病症。 8’如叫求項丨或2之化合物、其互變異構體或其立體異構體 化合物、該互變異構體或該立體異構體之醫藥學上 又之鹽’或包含如請求項1至5中任一項之化合物、 =化合物之互變異構體或該化合物之立體異構體或該化 口物、該互變異構體或該立體異構體之醫藥學上可接受 鹽的醫藥組合物，其係用於治療癌症。 133544.doc 200924761 9. -種醫藥組合物，其包含至少一種如請求項⑴中任一 項之化合物、該化合物之互變異構體或該化合物之立體異 構體或該化合物、該互變異構體或該立體異構體之醫藥學 上可接受之鹽以及至少—種醫藥學上可接受之助劑。
    10· -種組合，其包含一種或多種選自如請求項m中任一 項之化合物、該化合物之互變異構體或該化合物之立體 異構體’或該化合物'該互變異構體或該立體異構體之 醫藥學上可接夂之鹽的第一活性成份及一種或多種選自 化學治療抗癌劑及特定標靶抗癌劑的第二活性成份。 η· 一種如請求項1至5中任一項之化合物、或該化合物之互 變異構體、或該化合物之立體異構體或該化合物、該互 變異構體或該立體異構體之醫藥學上可接受之鹽的用 途’其係製備供治療、預防或改善由單-蛋白激酶或多 種蛋白激酶之功能失調所介導之疾病及/或對細胞凋亡之 誘導有反應之病症用之醫藥組合物。 ▲種如明求項1至5中任一項之化合物、或該化合物之互 變異構體、或該化合物之立體異構體或該化合物、該互 變異構體或該立體異構體之醫藥學上可接受之鹽的用 途’其係用於製備供治療良性及/或惡性贅瘤形成用之醫 藥組令物。 種如喷求項1至5中任—項之化合物、或該化合物之互 變異構體、或該化合物之立體異構體或該化合物、該互 變異構體或該立體異構體之醫藥學上可接受之鹽的用 途’、係用於製備供治療癌症用之醫藥組合物。 133544.doc • 19. 200924761 七、指定代表囷： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： R6
    133544.doc
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