TW200911822A

TW200911822A - Boron-containing small molecules

Info

Publication number: TW200911822A
Application number: TW097123257A
Authority: TW
Inventors: Stephen J Baker; Vincent S Hernandez; Rashmi Sharma; James A Nieman; Tsutomu Akama; Yong-Kang Zhang; Jacob J Plattner; Michael Richard Kevin Alley; Rajeshwar Singh; Fernando Rock
Original assignee: Anacor Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2007-06-20
Filing date: 2008-06-20
Publication date: 2009-03-16
Also published as: AR067105A1; BRPI0813450B8; JP6570391B2; EP2164331A4; JP2014148531A; IL202379A; ZA201104573B; EA020530B1; CL2008001855A1; US20180016285A1; CA2692135A1; ZA200909003B; US20150133402A1; BRPI0813450A2; KR20160049025A; CR11224A; KR101685656B1; SG182219A1; DK2164331T3; US20100292504A1

Description

200911822 九、發明說明：相關申請案之前後參照本申請案係主張2007年6月20曰提出申請之美國臨時專利申請案號60/945,294與2008年3月31曰提出申請之美國臨時專利申請案號61/041,178之權益，其每一件均針對所有目的以其全文併入供參考。【先前技術】广一般而言，對抗生素與抗微生物劑具抗藥性之細菌及其〇他微生物之總體上升係呈現一項主要威脅。於過去60年期間，大量抗微生物劑之配置至生態圈中，已對於抗微生物抗藥性病原之出現與擴散引進強而有力之選擇性壓力。因此，有需要發現新穎廣效抗微生物劑，譬如可用於對抗微生物之抗生素，尤其是具有多藥物抗藥性者。 3硼刀子，言如可作為抗微生物劑使用之氧删圜類，先前已被描述於譬如美國專利公報US2〇〇6〇234981與US2〇_55699 i,中。—般而言，氧硼圜係具有下列結構與取代基編號系統：

?H

已發現在3-、6-或7_位置上經單取代，或在3_/6_或3_/7_位置 j經二取代之某些氧硼圜種類係令人驚訝地為有效抗細菌劑。此等氧硼圜類之此種及其他用途，均描述於本文中。【發明内容】本發明係特別提供可用於治療細菌感染之新穎化合物， 3有此種化合物之醫藥組合物，以及此等化合物與至少一 200911822 種其他治療上有效藥劑之組合。發明詳述 I· 定義與縮寫於本文中使用之縮寫係一般性地具有其在化學與生物學技藝内之習用意義。已使用下列縮寫：aq.-水溶液；HATU -六氟磷酸0-(7-氮苯并三唑-1-基）-Ν,Ν,Ν',Ν'-四曱基錁；EDCI - N-(3-二曱胺基丙基）-Ν’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽；m-CPBA - 3-氯基過氧苯甲酸； equiv -當量；DIAD -偶氮二羧酸二異丙酯；DMF - N，N-二甲基甲醯胺；DMSO -二曱亞諷；AcOH -醋酸；NaCNBH3 -氰基硼鼠化納，Rt _室溫，THF -四氣p夫喃，Boc] Ο - -一酸—-弟二 -丁酯；MeOH -曱醇；EtOH 乙醇；TFA -三氟醋酸；DIPEA - Ν,Ν-二異丙基乙胺；PrOH - 1-丙醇；i-PrOH - 2-丙醇；mp -熔點； NMM - N-甲基嗎福啉；B2pin2-雙（品吶可基）二硼；O/N -過夜； BzOOH -過氧化二苯曱醯；THP -四氳口瓜喃基；Ac -乙醯基； PTSA -對-甲苯磺酸；Pyr.-吡啶；Cbz -芊氧羰基；MPM -對-甲氧基苄基；DHP -二氫哌喃；CSA -樟腦磺酸；CTAB -溴化鯨蠟基三曱基銨；sat.-飽和；Cy -環己基。於本文中使用之”本發明化合物”係指本文中所討論之化合物，此等化合物之鹽（例如藥學上可接受之鹽）、前體藥物、溶劑合物及水合物。 MIC或最低抑制濃度係為其中化合物阻止細胞生長超過 50%之點，較佳為60%細胞生長，較佳為70%細胞生長，較佳為80%細胞生長，較佳為90%細胞生長，相對於未經處理 200911822 之對照組。在取代基係藉由其從左邊書寫至右邊之習用化學式所指定之情況下，其同樣地涵蓋由於從右邊至左邊書寫該姅構所造成之化學上相同取代基，例如，_CH2〇_係意欲亦敘 -OCH2-。、231 於本文中使用之”多”一詞係意謂至少2。例如多價金屬離子為具有價鍵至少2之金屬離子。、 ”部份基團”係指分子之基團，其係被連接至此分子之其餘部份。〃符號，無論是被作為鍵結使用，或經顯示垂直於鍵結，係表示所顯示之部份基團被連接至此分子其餘部份之點。 ’’烷基”一詞，單獨或作為另一個取代基之一部份，除非另有述及，否則係意謂直鏈或分枝鏈或環狀烴基或其組合，其可為完全飽和、單·或多不飽和，且可包括二-與多價基團，具有所指定之碳原子數(意即C1_C10係意謂—至十：碳）。在-些*體實施例中，"院基，，一詞係意謂直鍵或分枝鍵或其組合，其可為完全飽和、單或多不飽和，且可包括二-與多價基團。飽和烴基之實例包括但不限於以下基團，譬如甲基、乙基、正-两基、異丙基、正_丁基、第三_丁基、異丁基、第二-丁基、環己基、(環己基)甲基、環丙基甲基，以下之同系物與異構物，例如正_戊基、正_己基、正-庚基、正-辛基等。不飽和烷基為具有-或多個雙鍵或參鍵者Γ不飽和烧基之實例包括但不限於乙料、2_丙烯基、巴豆基、 200911822 2-異戊細基、2-(丁二烯基）、2 4_ λ - ρ«甘 ’戊一烯基、3-(1，4-戊二烯基）、乙炔基、1-與3-丙炔基、3-丁炔其s 一山狹基及咼奴同糸物與異構物。 ”次烧基"一詞，單獨卷作兔里平倒及作為另一個取代基之一部份，係意謂衍生自烧之二價基團’譬如但不限於_cH2CH2CH2CH2_，且進一步包括下文被描述為，，雜次烷基"之基團。典型上，院基（或次烧基）係具有U24個碳原子，其中具有ι〇個或較少碳原子之基團於本發明中料較佳。，，低碳院基"或"低碳 ί 次烧基"為較短鏈烧基或次烧基，通常具有八個或較少碳原子0 ”院氧基烧胺基”及"院硫基”（或硫代烷氧基）術語係以其習用意義使用，且係指個別經由氧原+、胺基或硫原子連接至此分子之其餘部份之烷基。 "雜烷基”一詞，單獨或併用另一個術語，除非另有述及，否則係意謂安定直鏈或分枝鏈或環狀烴基或其組合，包含所述之碳原子數與至少一個雜原子。在一些具體實施例中， i.J ”雜烷基’’一詞，單獨或併用另一個術語，係意謂安定直鏈或为枝鏈或其組合，包含所述之碳原子數與至少一個雜原子。在舉例之具體實施例中’雜原子可選自包括B、〇、N 及S，且其中氮與硫原子可視情況被氧化，而氮雜原子可視情況被四級化。雜原子B、〇、N&S可被放置在雜烷基之任何内部位置處，或在院基被連接至此分子其餘部份之位置處。實例包括但不限於-CH2_CH2_〇_CH3 、 -CH2-CH2-NH-CH3 ' -CH2-CH2-N(CH3 )-CH3 ' -ch2-S-CH2-CH3 ' -CH2-CH2、-S(〇)-CH3、-ch2-ch2-s(o)2-ch3、-ch=ch-0-ch3、 200911822 -CH2 -CH=N-〇ch3及_CH=CH-N(CH3 kh3。至高兩個雜原子可為連續’例如偶-NH_0CH3。同樣地，”雜次烧基"一詞，單獨或 ^為另-個取代基之一部份，係意謂衍生自雜烧基之 1貝基團，譬如但不限於以-CH2-CH2-S-CH2-CH2-盘偶細2偶播CH2為例。對於雜錢基，雜原子亦^ 佔據鏈末端之任一個或兩個(例如次燒氧基、次燒二氧基、次院胺基、次烷二胺基等 ;又冉者，對於次烷基與雜次烷 f. 土連結基團，連結基團之方向性因心乃门性並未错由其中書寫連結基團之化學式之方向所暗示。例如， _ 式-C(〇)2 R -表不 _c(〇) R，_ 與-R’c(o)2 -兩者 β "環炫基與”雜環烧基”術語，本身或併用其他術語，除 I另t及，否則係個別表示”烧基”與"雜—大變 i。此外，對於雜環烷基，雜原子佔糠雜J哀被連接至此刀子其餘部份之位置。環烷基之實 m 土（貫例包括但不限於環戊基、衣己基、1-環己烯基、3_環己烯基、 Ψ u，. ^ v 庚基荨。雜環烷基之實例包括但不限於氫吡丄与U } 1-/、虱吡啶基、2- “基、3-六氫。比咬基、4_嗎福啉基、3·嗎福啉氫呋喃-2·基、四氲呋喃_3_基、四土為唯吩-2-基、四氫〇盒基、1-六氫吡畊基、2-六氫吡啡基等。 "_基”或”鹵素，，術語，本身或作 ^ ^ , 為另—個取代基之一邱知，除非另有述及，否則係意謂氣 ° Μ 贶乳 '漠或碘® j。心卜’譬如"鹵烷基"之術語係意謂包 “ 例如，基（CVQ)烧基” 一詞係音夕南坑基。 A o. w 5月包括但不限於二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4_氯基丁基 —齓甲臭基丙基等。 10 200911822 "芳基”-詞，除非另有述及，否則係意謂多不飽和芳族取代基’其可為單環或多環（較佳為1至3個環），其係稠合在一起或以共價方式連結。”雜芳基”-詞係指含有一至四個雜原子之芳基（或環）。在舉例之具體實施例中，雜原子係k自B N 〇及s ’其中氮與硫原子係視情況被氧化，而氮原子係視情況被四級化。雜芳基可經過雜原子連接至此分子之其餘部份。芳基與雜芳基之非限制性實例包括笨 (基、丨-蕃基、2-蕃基、4_聯苯基、b比咯基、2_峨咯基、3峭咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4_咪唑基、吡畊基、2_呤唑基、 4+坐基、2-苯基圭基、5•十坐基、3_異十坐基、4_異号唾基、5-異啰唑基、2_,塞唾基、“塞唑基、5_p塞唾基、2_咬喃基、3-咬喃基、2-,塞吩基、3_,塞吩基、2_峨啶基、3_p比啶基、 4-峨咬基、2-嘴η定基、4_„密ιι定基、5_苯并遠4基、嗓呤基、2· 苯并°米°坐基、朵基、異峰琳基、5-異如林基、2+若啉基、5+若啦基、3+林基、“奎琳基、二氧删伍園、二 „ A侧陸圜及二氧爛七園。關於各上文所指芳基與雜芳基環系統之取代基係選自下文所述之可接受取代基之組群。簡略言之’”芳基”一詞，當與其他術語合併使用時(例如芳氧基、芳基硫氧基、芳烧基），係包括其中芳基係經過鄰接部份基1S連接至此分子其餘部份之基團。因此，”芳烧基” -詞係意謂包括其中芳基係連接至炫基之基團（例如爷基、 1 (3-破基本基）乙基等）。取代基，譬如爷基或卜㈣基苯基） ^基亦可以經取代之烷基"表示，其中乙基係被硝基苯基4知基團取代。，.芳氧基” _詞係意謂包括其中芳基係 200911822 連接至氧原子之基團。”芳氧基烷基"一詞係意謂包括其中芳基係連接至氧原子，其係接著連接至烷基之基團（例如苯氧基甲基、3-(1-莕氧基）丙基等）。簡略言之，”雜芳基”一詞，當與其他術語合併使用時（例如雜芳基氧基、雜芳基硫氧基、雜芳烷基），係包括其中雜芳基係經過鄰接部份基團連接至此分子其餘部份之基團。因此，'’雜芳烷基”一詞係意謂包括其中雜芳基係連接至烷基之基團（例如吡啶基甲基等）。”雜芳基氧基’'一詞係意謂包括其中雜芳基係連接至氧原子之基團。”雜芳基氧基烷基” 一詞係意謂包括其中芳基係連接至氧原子，其係接著連接至烷基之基團（例如2-吡啶氧基甲基等）。各上述術語（例如”烷基”、"雜烷基”、'’芳基'’及"雜芳基||) 係意謂包括所指示基團之經取代與未經取代之形式兩者。關於各類型基團之較佳取代基係提供於下文。關於烷基與雜烷基（包括經常被稱為次烷基、烯基、雜次烷基、雜烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、環烯基及雜環烯基之基團）之取代基係一般性地被稱為”烷基取代基"，且其可為多種基團之一或多個，選自但不限於：-R'、-OR’、 =0、=NR'、=N-OR，、-NR，R”、-SR'、-鹵素、-SiR，R，，R，”、-OC(0)R，、 -C(0)R'、-C02R'、-CONR'R"、-0C(0)NR'Rn、-NRnC(0)R'、 -NR'-C(0)NR"R"' 、 -NR"C(0)2R' 、 -ΝΚ”π，-(：(ΝΙΙΈ"ίΙ,π)=ΝΙΤ” 、 -NR""-C(NR,R")=NR"' 、 -S(0)R| 、 -S(0)2R，、 -S(0)2NR’R” 、 -NRnS02R，、-CN、-N02、-N3、-CH(Ph)2、氟基（CVQ)烷氧基及氟基（Ci -C4)烷基，以範圍從零至（2m'+l)之數目，其中m' 12 200911822 為此種基團中之碳原子總數。R/、R"、R”’、R’’"及R”m各較佳係獨立地指稱氫，經取代或未經取代之雜烷基，經取代或未經取代之芳基，例如被1-3個鹵素取代之芳基，經取代或未經取代之烧基、烧氧基或硫代烧氧基，或芳烧基。例如，當本發明之化合物包含超過一個R基團時，各R基團係獨立經選擇，各R’、R”、R”'、Rm'及Rm"基團亦然，當超過一個此等基團存在時。當R1與R"係連接至相同氮原子時，其可與氮原子合併以形成5-、6-或7-員環。例如，-NR’R’’係意謂包括但不限於1-四氫吡咯基與4-嗎福啉基。從取代基之上文討論，熟諳此藝者將明瞭”烷基” 一詞係意謂包括一種基團，其包含碳原子，經結合至氫基團以外之基團，譬如鹵烷基（例如-CF3與-CH2 CF3)與醯基（例如-C(0)CH3、-c(o)cf3、 -C(0)CH2 OCH3 等）。類似關於烷基所述之取代基，對於芳基與雜芳基之取代基係一般性地被稱為”芳基取代基”。取代基係選自例如： -R'、-OR'、=0、=NR，、=N-OR’、-NR’R"、-SR，、__ 素、-SiRWR1”、 -0C(0)R' > -C(0)R' ' -C02 R' ' -CONR'R" ' -0C(0)NR'R" > -NR"C(0)R' ' -NR'-C(0)NR，，R，" 、 -NR，'C(0)2R，、 -NR,m,-C(NR'R”R，，”)=NR”"、 -NR""-C(NR'R")=NR"" 、 -S(0)R' ' -S(0)2R' ' -S(0)2NR'R" ' -NR，，S02R'、-CN、-N02、-N3、-CH(Ph)2、氟基（CVQ)烷氧基及氟基-C4)烷基，以數目範圍從零至芳族環系統上開放價鍵之總數；且其中R'、R"、R'”、R”"及Rnm較佳係獨立選自氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜 13 200911822 芳土例如，當本發明之化合物包含超過一個R基團時，土，團係獨立經選擇，各Rl、R„、R,”、R"，，及基團亦然，當超過—個此等基團存在時。、芳基或雜芳基環之相鄰原子上之兩個取代基可視情況被式-T-C(0)-(CRR，)q_u_取代基置換，其中τ與u係獨立為.、 -〇-、-CRR’-或單鍵，且4為〇至3之整數。或者，芳基或雜芳土裒之相姊原子上之兩個取代基可視情況被式)r _B_ 取代基置換’其中A與B係獨立為-CRR,_、_〇_、NR-、_S_、 -s(o)-、-s(o)2-、_S(0)2NRL或單鍵，且至4之整數。經如此形成新環之單鍵之一可視情況被雙鍵置換。或者，芳基或雜芳基％之相鄰原子上之兩個取代基可視情況被式 -(CRR’)s-X-(CR"R"”)d_取代基置換，其中s與d係獨立為〇至3之整數’且 X 為-0-、视，-、_s_、_s⑼、_s(〇)2 或 _s(〇)2Nr，_。取代基R、R，、R”及R，，，較佳係獨立選自氫或經取代或未經取代之（cvq)烷基。於本文中使用之環係意謂經取代或未經取代之環院基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。環包括稠合環部份基團。環中之原子數目典型上係藉由環中成員之數目所界定。例如’ ”5-至7-員環"係意謂在環繞排列中有5至7個原子。除非另有指明，否則此環係視情況包含雜原子。因此，"5_至 7-員環’’ 一詞包括例如苯基、吡啶基及六氫吡啶基。另一方面，”5-至7-員雜環烷基環” _詞包括毗啶基與六氫吡啶基，但不包括苯基。”環"一詞進—步包括一種環系統，其包含 14 200911822 超過一個”環”，其中各”環”係獨立如上文定義。於本文中使用之”雜原子''一詞包括碳（C)與氫（H)以外之原子。實例包括氧（〇)、氮（N)、硫（S)、矽（Si)、鍺（Ge)、鋁 (A1)及硼（B)。 ”脫離基”一詞係意謂可在取代反應譬如親核性取代反應中，被另一種官能基或原子置換之官能基或原子。舉例言之，代表性脫離基包括三氟甲烷磺酸酯、氣基、溴基及碘基；石黃酸醋基，譬如甲烧續酸酉旨、曱苯磺酸酷、溴續酸醋、壬烷磺酸酯等；及醯氧基，譬如乙醯氧基、三氟乙醯氧基等。 "胺基保護基” 一詞係意謂適合在胺基氮上預防不期望反應之保護基。代表性胺基保護基包括但不限於甲醯基；醯基，例如烷醯基，譬如乙醯基、三氯乙醯基或三氟乙醯基；烷氧羰基，譬如第三-丁氧羰基(Boc);芳基曱氧羰基，譬如苄氧羰基（Cbz)與9-第基甲氧羰基(Fmoc);芳基曱基，譬如芊基（Bn)、三苯甲基（Tr)及1,1-二-(4'-甲氧苯基）甲基；矽烷基，譬如三曱基矽烷基（TMS)與第三-丁基二甲基矽烷基（TBS) 等。 "羥基保護基” 一詞係意謂適合在羥基上預防不期望反應之保護基。代表性羥基保護基包括但不限於烷基，譬如曱基、乙基及第三-丁基；醯基，例如烷醯基，譬如乙醯基；芳基甲基，譬如芊基(Bn)、對-甲氧基芊基(PMB)、9-葬基甲基（Fm)及二苯曱基（二苯甲基，DPM);矽烷基，譬如三甲基矽烷基（TMS)與第三-丁基二曱基矽烷基（TBS)等。 15 200911822 符號”R”為一般縮寫’其表示取代基，選自經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基及經取代或未經取代之雜環烷基。 ”衍生自"一詞包括其普通語文意義，且亦指99%、98%、 97%、96%、95%、94%、93%、92%、91%、90%、89%、88%、 87%、86%、85%、84%、83%、82%、81%、80%、75%、70%、 65%或60%類似參考分子之分子。於此定義中所指稱之分子包括任何長度與組成之RNA或DNA、寡核：y：酸、多肽或蛋白質之鏈。非同源一詞係意欲涵蓋此字詞之單數與複數形式兩者，意即”非同源胺基酸"措辭係包括一或多所謂”有效，’量之藥物、配方或可透過物，係意二之活性劑以提供所要之局部或系統作用。„局部上有效"、"

美容上有效”、"藥學上有效"或”治療上有效"量係指為達成所要治療結果所需要之藥物量。 ’:局部上有效”係指一種物質’當被施用至皮膚、指甲、毛髮、爪或蹄時，纟會無論是以局部方式在施用位置上，或系統地由於物質中活性成份之經皮通過之結果，產生所要之藥理學結果。座生所美谷上有效"係指—藉物暂，木、^ ^ ,.r, 質當被施用至皮膚、指甲、髮爪或蹄時，其會用^置上產生所要之美容結果。貝中㉞成份之施樂學上可接受之鹽”一詞係意謂包括本發明化合物之 16 200911822 鹽，其係以相對較無毒性之酸或鹼製成，依本文中所述化口物上所發現之特定取代基而^。當本發明之化合物含有相對輕酸神皆1 At Ή· S此基時’鹼加成鹽可經由使此種化合物之中 (生形式與足里之所要鹼，無論是不含溶劑或在適當惰性溶劑中接觸而獲得。藥學上可接受驗加成鹽之實例包括納、卸約 ίϋ：有機胺基或鎮鹽或類似鹽。當本發明之化合物含有相對較鹼性官能基時，酸加成鹽可經由此種化合物之中性形式與足量之所要酸，無論是不含溶劑或在適當惰性洛劑中接觸而獲得。藥學上可接受酸加成鹽之實例包括何生自無機酸類者，該酸類例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、單氫奴酸、磷酸、單氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、單氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸等，以及衍生自相對較無毒性有機酸類之鹽，該酸類例如醋酸、丙酸、異丁酸、順丁烯二酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、本乙醇酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對-甲苯基磺酸 '檸檬酸、酒石酸、曱烷磺酸等。亦被包含者為胺基酸之鹽，譬如精胺酸鹽等，及有機酸類例如醛糖酸或半乳糖醛酸等之鹽（參閱，例如Berge等人，，，醫藥鹽”，醫藥科學期刊66: M9 (1977))。本發明之某些特定化合物含有鹼性與酸性兩種官能基其允許化合物被轉化成無論是鹼或酸加成鹽。化合物之中性形式較佳係經由使鹽與鹼或酸接觸，及以習用方式使母體化合物單離而再生。化合物之母體形式係在某些物理性質上異於各種鹽形式，譬如於極性溶劑中之溶解度。 17 200911822 除了鹽形式以外，本發明係提供呈前體藥物形式之化合物。本文中所述化合物或複合物之前體藥物係容易地在生理學條件下進行化學變化，以提供本發明化合物。此外，前體藥物可藉由化學或生物仆興乎飞生物化學方法，在活體外環境中被轉化成本發明化合物。本發明之某些化合物可以未溶劑化合形式以及溶劑化合 I式存在，包括水合形式。一般而言，溶劑化合形式係相田於未溶劑化合形式，且係被涵蓋在本發明之範圍内。本發明之某些化合物可以多重結晶性或非晶質形式存在。一般而了，所有物理形式對於意欲被本發明所涵蓋之用途均為相專，且係意欲在本發明之範圍内。本發明之某些化合物具有不對稱碳原子（光學中心）或雙 ::外消旋物、非對映異構物、幾何異構物及個別異構物係被涵蓋在本發明之範圍内。於本文中使用之外消旋、兩比例及呈比例或對掌異構t姑彳卜人& 尺丁旱兵構上純化合物之圖解表示圖，係取自^ehr，』CW财1985, 62 : m_12〇。實線與虛模形線係用以表不立體中心之絕對組態，除非另有指明。當本文中所述之化合物含有婦烴雙鍵或其他幾何不對稱中心時，且除 1=指定，否則所意欲的是’該化合物係包括幾何 ”構物兩者。同樣地，所有互變異構形式均被包含在内。本發明化合物可以特定幾何或立體異構形式存在。本發明係意欲涵蓋所有此種化合物，包物、㈠-與㈩-對掌異構物、叫與 U」舞構物、叫異構物、(L)-異構物，其外消旋混合物，及其他 18 200911822 混合物，譬如對掌異構上或非對映異構上富含之混合物，當落在本發明範圍内時。其他不對稱碳原子可存在於取代基中，譬如燒基。所有此種異構物以及其混合物均欲被包含在本發明中。，學活性（R)-與（S)_異構物及£1與1異構物可使用對掌性合成早位或對掌性試劑製成，或使用習用技術解析。例如，若本發明化合物之特定對掌異構物係為所要，則其可藉由 f 不對稱合成或經由以對掌性輔助劑之衍化作用而製成，盆 ^形成之非對映異構混合物係被分離4辅助基團係經二::提供純的所要之對掌異構物。或者，在分子含有吕月"基，譬如胺基，或酸性宫能基，譬如羧基之情況非對映異構鹽可以滴告伞 M , L ^ 適田先學活性酸或鹼形成，接著為 ::項技藝中已知之分級結晶或層析方式，解析如此形構物，及隨後回收純對掌異構物。此外，對 ==非對映異構物之分離係經常使用採用對掌固定 ==，視情況併用化學衍化作用(例如胺基甲酸醋题自胺類之形成）。本發明化合物亦可含右此種化合物之-或多個2然比例之原子同位素在構成性同位夸广/ ，、子處◎例如，化合物可使用放射 (14〇本:明’性標識’例如氣（3Η)、蛾.125 (1251)或石炭-14 (C)。本發明化合物否，#音β 1、斤有同位素變型，無論具放射性與否糸意欲被涵蓋在本發明之範圍内。藥學上可接受之載係指會提供有效量之士士樂予上可接受之媒劑”術語 ° 文定義活性劑之適當傳輸，不會 19 200911822 干擾活性劑生物學活性且苴之有效性之任何配方或載劑媒質， (棺物盘伯 < 病患足夠無毒。代表性載劑包括水、油類 (植物與確物兩者）、朝客、、土料、洗劑基料、軟膏基料等。此·#基料包括懸浮劑、 s稠劑、穿透增強劑等。其配方係二=與局部醫藥之技藝中者所習知。關於载劑之其可參閲—:製藥科學與實務，第21 _&輸，05)，#係併於本文供參考。， f 2學上可接受之局部載劑"與相當術語係指適合局部岸 =上文所述之藥學上可接受載劑。能夠使活性劑縣；或溶解，且當被施用至皮心子有無毒性與非炎性之性f、毛髮、爪或蹄時，具藥學上可^ w w之以性液體或乳㈣劑，係為樂学上了接受局部載劍 ^ ^ -Γ 貫幻。此術語亦特別地意欲涵# 、㈣可供使用於局部美容用品之載劑物質。接^添㈣"—㈣指已知或制 Γ域中之防腐劑、抗氧化劑、芳香劑、乳化劑、，1 賦形劑，且其不會不適當地杂枓及效性，及其係對宿主或病患足夠無毒 = 只要其為藥學上可接受，且不會：广且口物中，性填料广 ‘成組合物安定性之衰退。例如，，产 =抗刺激物、膠黏劑、賦形劑、芳香劑胃 :肖、膠凝劑、安定劑、界面活性劑、潤膚劑、丄劑、防腐劑、緩衝劑、其他滲透色配方之其他f用心日㈣及局部或經皮傳輸 Z、他白用成知’如此項技藝 20 200911822 θ強”穿透增強”或，，滲透增強，，術語係關於皮膚、指 I、毛髮、爪或蹄對藥物之滲透性之增加，以增加 =皮膚、指甲、毛髮、爪或蹄之速率。經由使用此種曰丨所達成之增強滲透可例如使用擴散池裝置，葬 ::物經過動物皮膚、指甲、毛髮、爪或蹄之擴散： χ 擴散池係由Merritt等人關於皮膚穿透之擴散裝置J〇f Release，〗（1984)第161_162頁描述。”渗透增強劑^ 劑或藥劑之混合物，其單獨或羽’、用以增加皮膚、私甲、毛髮或蹄對藥物之滲透性。 :用上已知”賦形劑"一詞係意謂用於調配對於所要用途 ‘、、’效之藥物組合物之載劑、稀釋劑及/或媒劑。 ”局部投藥”-詞係指藥劑之塗敷至皮膚、指甲、爪或綠之外部表面，以致使藥劑橫越皮膚、指* Γ或蹄之外部表面’並進入其下方之組織。局部投2括 i “敷至d皮膚、指甲、毛髮、爪或歸，或至皮 ‘甲、毛髮、爪或蹄之裂開、破皮或開放傷σ 可造成藥劑之限制分佈至皮膚與周圍(織樂: ^精由血流自治療區域被移除時，可造成藥劑之系統 ”經皮傳輸”―詞係指由於組合物之局部投 =成之藥劑橫越皮膚、指甲、毛髮、爪或蹄之障壁::敷角貝層係充作障壁，且極少藥劑能夠穿透完整皮岸散。上而言，表皮與真皮可透過許多溶質，：。對照更容易經過已磨損或以其他方式制除角質層以露 21 200911822 皮膚、指f、毛髮、爪或蹄而發生。經皮傳輸包括注射或經過皮膚、指f、毛髮、爪或蹄或黏膜之任何部份之盆他輸送，及經過其餘部份之吸收或滲透。經過完整皮膚、指 f、毛髮、爪或蹄之吸收，可經由在塗敷至皮膚、指甲、毛髮、爪或蹄m舌性劑置於適當藥學上可接受之媒劑中而被增強。被動局部投藥可包括直接塗敷活性劑至治療位置’且制潤㈣或穿透增_。#於本文中使用時，經皮傳輸係意欲包括藉由滲透，經過或通過包膜意即皮膚、指甲、毛髮、爪或蹄之傳輸。 "微生物感染”或"被微生物之感染”術語係指宿主組織被感染劑之任何感染’包括但不限於病毒、細菌、分枝桿㈣' 真菌及寄生物（參閱’例如Harrison氏内科原理，第 93 98頁（Wdson等人編著第12版1991广職刪等人】〇f 齡_ 42 :购他_)，各以其全文併於本文供參考）。一；本文中使用之生物培養基"係指活體外與活體内生物 =兩者。舉例之活體外”生物培養基”包括但不限於細胞 m、且織心養物、句聚、血聚及血液。活體内應用通雨係在哺乳動物中進行，較佳為人類。抑二與"阻斷”可於本文中交換使用，以指稱酵素之部酶之編輯功能部位。η例中，酵素為麵合成人類指甲單元”，如本文定義，可為指甲面、指甲床、 k才曰甲折疊、㈣面指甲折疊及其組合。 22 200911822 硼在本發明中之一些環境中下係能夠與氧或氮一起形成配仏鍵配價鍵係經常比共價鍵弱。於棚共價結合至至少個氧或氮，且同時配價結合至氧或氮之狀況中，在硼與兩個相同雜原子間之配價鍵與共價鍵可個別相互轉化或呈八振雜化刀子形式。有潛在不確定性圍繞正確性質，與電子分擔在此等狀況中之程度。所提供之結構並不意欲包括在删與其所結合原子間之任何及所有可能之結合情節。此等鍵結之非限制性實例如下：

包含經結合至碳之硼與三。 — —個雜原子之化合物（譬如此段洛中所述之三個氧）可視情 ^ - 3有70王f負電荷之硼或部 k 伤帶負電何之硼，此係由於、硼與其中一個氧間之配價鍵之性貝所致。由於負電荷，帶正電何之抗衡離子可與此仆 &物締口，因此形成鹽。帶正帝# _+ 电何抗衡離子之實例包括m H3〇+、鈣、鈉、銨、鉀〈貝例。括Η、 .^ ^ ^ 4化合物之鹽係隱含地被包含在此4化合物之說明中。 ή 瓜匕3 例如以下物種，譬如可㈣’其係為聚.或多價物種，包‘ 三聚體、四聚體及高碳同系2發明中之化合物之二聚體 (Α1)之二聚體可於下列你二，或其反應性類似物。例如 J條件下形成： 23 200911822

在另一項實例中，（A46)之二聚體可於下列條件下形成：

本發明亦涵蓋為環狀二羥基硼烷酯類之酐類之化合物，係經由使此等化合物接受脫水條件合成而得。此等酐類之實例係提供於下文：

24 200911822 亦產生本發明化合物之三聚體。例如，非環狀二羥基硼烷酯類之三聚體可按下述形成：

PH

h2o NH2

OH

HO

H2〇 NH2

本發明化合物之聚合體亦經過某些保護基在強酸中之移除而產生。例如，非環狀二羥基硼烷酯類之三聚體可按下述形成： 25 200911822

亦可使用於本發明中者例如以下物種，嬖如可二價物種之化合物，包括。了用於本發明中之化合物之二聚體、二聚體、四聚體及高碳斑多價物錄义、，或其反應性類似物。聚- :仏物種可自本發明之單-物種或-種以上之物種” 在一起。例如，二聚體構造物可為”均二聚體，體”。再者，聚-與多價構造物，其中本發明之化合物或：反應性類似物係被連接至寡聚合或聚合骨架(例如聚離胺酸、葡聚聽、羥乙基澱粉等)，係在本發明之範圍内… 26 200911822 架較佳為多官能性（意即具有一陣列反應位置，供連接可用於本發明之化合物）。再者，該骨架可以本發明之單一物種或本發明之一種以上物種街化。再者，本發明包括在本文所包含化學式中所提出主體内之化合物之用途，其係經官能基化，以獲得具有經增強水溶解度之化合物，相對於未同樣地被宫能基化之類似化合 2。因此，本文中所提出之任何取代基可被具有經增強： € '合解度之類似基團置換。例如，以二醇置換羥基，或以四級胺、羥基胺或類似較具水溶性部份基團置換胺，係在本發明之範圍内。於-項較佳具體實施例中，額外水溶解度係以下述方式賦予，在針對本文所提出化合物之編輯功能 IM之活性並非必要之位置上，以會增強母體化合物之水溶解度之部份基取代。增強有機化合物水溶解度之方法係為此項技藝中已知。此種方法包括但不限於使有機核以永久帶有電荷之部份基團官能基化，該部份基團例如四級錢， "或在生理學上有關聯pH下帶有電荷之基團，例如缓酸、胺。 /、他方法包括對有機核附加含羥-或胺-基團，例如醇類、夕几醇$謎等。代表性實例包括但不限於聚離胺酸、聚乙稀亞胺、聚（乙二醇）及聚（丙二醇）。關於此等化合物之適當官能基化作用化學與策略係為此項技藝中已知。參閱，例如Dimn，R. L.等人編著，聚合體藥物與藥物傳輸系統 ACS論集系列第469卷，美國化學學會·血_, d c職。， II. 引進本發明係提供新穎硼化合物。 27 200911822 III. 化合物 lU.a)環狀二羥基硼烷酯類在舉例之具體實施例中，本發明化合物具有選自以下成員之結構：

條件是該化合物不為

Rz, Ry，Rx及Rw為獨立選自以下成員之成員’ Η、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基。R*為選自Η與負電荷之成員。在舉例之具體實施例中，化合物具有根據以下之結構其中R*係如本文中所述，！^為Η，且Ry為選自經取代或未經取代之胺基烷基、經取代或未經取代之羥烷基、經取代或未經取代之羧基烷基之成員。在另一項舉例之具體實扩例中’化合物具有以下結構

其中R*係如本文中所述。在另一項舉例之具體實施例中， 28 200911822 化合物具有選自以下成員之結構：

其中R*係如本文中所述。在另一項舉例之具體實施例中’化合物具有以下結構： h2n、 9r* 、

.B、o f

。在另一項舉例之具體實施例中，R*為Η。於另一方面，本發明係提供具有根據下式結構之化合物:

H FT 其中R*為選自Η與負電荷之成員。R3為選自H、氰基、經取代或未經取代之硝基烷基及經取代或未經取代之胺基烷基之，員。Ra為選自⑽视之成員，其中γ為選自〇與§ 之成貝n獨立選自H、經取代或未絲狀烧基及經，或未、!取代之雜烷基之成員；其附帶條件是，以與不犯夠白為Η，纟附帶條件是，㈣R*和彼等所連接之原情況合併，以形成6_至办員經取代或未經取代 == 或其鹽、前體藥物、水合物或溶劑合物， 1化人二在舉例之具體實施例中’本發明係提供本發明之=物，或其鹽、前體藥物、水合物或溶劑合物。 …不^之=體實施例中’有—項附帶條件是當R3為Η時，，、自以下成員之結構：未娘取代之十a其 -〇CH2COOH、甲 U代之下虱基、有-項㈣Μ 在相之具时施例中，貞”條件是當R、H時，Ra不絲取代之Τ氧基。 29 200911822 在舉例之具體實施例中’有一項附帶條件是當…時， R不為未經取代之料基。在舉狀具體實施财，有一項附帶條件是㈣為Η時，Ra不為經取代或未經取代之燒 &基。在舉例之具體實施例中’有一項附帶條件是當R、 ^^時’ Ra不包含羧酸部份基團。在舉例之具體實施例中，有一項附帶條件是當r^h時， R3不為氰基。

在舉例之具體實施例中，a化合物具有根據下式之結構: R _ _

pR* \ p -c;. 其中Ra、R*及圮均如本文中所述’且c*為碳原子，及其附帶條件是，當R;不為Η時，〇為立體中心，其具有選自⑻ 與（S)成員之組態。在舉例之具體實施例中中，Υ為S。 γ為〇。在舉例之具體實施例

於另-方面’本發明係提供-種化合物，其具有根據選自以下成員之化學式之結構：

其中R*為選自Η與負電荷之成員。Rq為選自Η與_s〇2 _Rb之成員。Rb為選自未經取代苯基與未經取代吡啶基之成員。R3 為選自Η、氰基、經取代或未經取代之硝基烷基及經取代或未經取代之胺基烷基之成員。 30 200911822 在舉例之=實施例中，化合物具有

Rq'

OR* \ P

Η v Ό:； ; H V， n 其中Ra、R*及R3均如本文中个又"斤述，且C*為碳原子，及帶條件是，當W不為Η時，c*為 ”寸菔Τ〜其具有選自（R) 與⑶成員之組態。在舉例之具體實施例中， -CH2NH2&-CH2N02之成員。在項平例之具體實施例中，本發明具有下列結構：

在舉例之具體實施例中，，其中指數η為選自1至10之整數；各圮()與各RZI為獨立選自η、 R2 6、OR2 6、NR2 6 R2 7、SR2 6、名(0)R2 6、_s(〇)2 r2 6、s(〇)2 NR2 6 R2 7、 -C(0)R27、_C(0)0R27、_C(〇)nr26r27 之成員；r22 與圮3 為獨立選自 Η、-S(0)R28、_S(0)2r28、_s(〇)2Nr28r29、c⑼r28 -C(0)OR28、_C(0)NR28r29、硝基、鹵素、經取代或未經取代之烧基、經取代或未經取代之雜烧基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基之成員，其中各 R26、各R27、各R28及各R29為獨立選自η、硝基、鹵素、氰基、經取代或未經取代之炫基、經取代或未經取代之雜烧基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜 31 200911822 %烷基經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基之成員。在舉例之具體實施例中，η為選自1至5之整數。在舉例之具體實施例中’ η為1。在舉例之具體實施例中，R2G為經取代或未經取代之烷基。在舉例之具體實施例中，R2〇為未經取代之烷基。在舉例之具體實施例中，R20 為q -C4未經取代之烷基。在舉例之具體實施例中，r2 〇為甲基。在舉例之具體實施例中，為H。在舉例之具體實施例中，R23為Η。在舉例之具體實施例中，R3為選自氰基與 -CHtNO2之成員《在舉例之具體實施例中，R22為選自_c(〇)R28 與-C(0)0R28之成員。在舉例之具體實施例中，r28為選自經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基及經取代或未經取代之芳基之成員。在舉例之具體實施例中， R28為選自-(CR30R3i)mR32之成員，其中r32為選自經取代或未經取代之芳基、-NR33R34及〇R33之成員，其中指數m為選自0至10之整數；各R33與各R34為獨立選自H、硝基、鹵素、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基之成員。在舉例之具體實施例中，R2 8為選自以下

之成員〇丫 CH S_o-(ch3)3 32 200911822 在舉例之具體實施例中，R5為

其中指數a為選自1至10之成員。各R10與各Rii為選自η、經取代或未經取代之烷基、OH及ΝΗ2之成員。Ru為選自 Η、R7、鹵素、氰基、甲脒基、OR7、NR7R8、SR7、_n(r7)s(〇)2r8、 -C(〇)R7、（⑼⑽？、_C(〇)NR7R8之成員。各r7與各R8為獨立選自Η、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烧基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烧基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基之成員。在舉例之具體實施例中，指數a為選自 1至8之整數。在舉例之具體實施例中，指數a為選自2至4 之整數。在舉例之具體實施例中，各Ri〇與各Rii為選自Η、經取代或未經取代之烷基、0Η及ΝΗ2之成員。在舉例之具體實施例中’各Rl〇與各Rii為選自H、羥烷基及之成員。在舉例之具體實施例中，至少一個Ri 〇或Ri 1為選自羥烷基與NH2之成員。在舉例之具體實施例中，各Rl 〇與各Rl i為η。在舉例之具體實施例中，Ri2為選自Η、氰基、曱脒基、 _N(R7)S(〇)2r8、OR7、NR7R8、-c(o)〇R7、-c(o)nr7r8 之成員，各R7與各R8為獨立選自Η、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基之成員。在舉例之具體實施例中，各R7與各R8為獨立選自Η、-c(〇)R9、_c(〇)NHR9、經 33 200911822 取代或未經取代之c广a烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烧基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基之成員’其中R9為經取代或未經取代之^ 烧基。在舉例之具體實施例中，選自R7與R8之至少一個成員為獨立遥自-C(0)R9與-C(0)NHR9之成員，其中R9為經取代或未經取代之q -C：4烷基。在舉例之具體實施例中，ri 2為選自〇H、 NH2、曱基、乙基、_NHS(〇)2cH3、氰基、NHC(〇)CH3、 -NHC(0)NHCH2CH3、-C(0)NH2、-C(0)〇H、4-(甲氧基）苯基、苄基、-NHC⑼〇CH2 Ph、-C(0)NHCH2 CH2 OH 及-C(NH2 )(NH)之成員。在舉例之具體實施例中’當Ri2包含〇R7時，R7包含羥基保護基；而當Rl 2包含NR7R8時，R7或R8之至少一個包含胺基保護基。在另一項舉例之具體實施例中，化合物具有選自以下成貝之結構：

其中指數a為選自1至2〇之整數，且Rf為選自η、經取代或未經取代之烧基、經取代或未經取代之雜炫基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基之成員。在另一項舉例之具體實施例中，指數a為選自1至1〇之成員。在另—項舉例之具體實施例中，a為選自1至5之成員。在另一項舉例之具體實施例中，R*為Η，Rf為Η，且a 34 200911822 為選自2、3及4之整數。在另一項舉例之具體實施例中，化合物具有選自以下成員之結構： (CH2)a

其中a為選自1至20之整數，且Rf為選自Η、經取代或未經取代之烧基、經取代或未經取代之雜烧基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基之成員。在另一項舉例之具體實施例中，a為選自1至10之成員。在另一項舉例之具體實施例中，a為選自丨至5之成員。在另一項舉例之具體實施例中，R*為Η，Rf為Η，且a為選自2、3 及4之整數。在舉例之具體實施例中，化合物具有根據以下之結構

其中R*係如本文中所述，且RX為選自經取代或未經取代之胺基烧基、經取代或未經取代之羥烷基、經取代或未經取代之缓基烧基之成員。在舉例之具體實施例中，RX為選自經取代或未經取代之烷基與經取代或未經取代之雜烷基之成員。在舉例之具體實施例中’ RX為經取代或未經取代之經炫基。在舉例之具體實施例中，化合物為： 35 200911822 9R*

在另一項舉例之具體實施例中，化合物具有選自以下成員之結構： (CH2)a (CH2)a (CH2)a

HO 9R*

?R* / B、 0=( P 0Rf

9R* B. 其中a為選自1至20之整數，且Rf為選自H、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之％烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基之成員。在另一項舉例之具體實施例中，a為選自丨至⑺之成員。在另一項舉例之具體實施例中，a為選自丨至5之成員。在另_ 項舉例之具體實施例中，Rsl：為H，^為H，且a為選自2、3 及4之整數。在另一項舉例之具體實施例中，化合物具有選自以下成員之結構：

其中a為選自1至2〇之整數，且為選自η、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或 36 200911822 未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基之成員。在另一項舉例之具體實施例中，a為選自1至1〇之成員。在另一項舉例之具體實施例中，a為選自1至5之成員。在另一項舉例之具體實施例中，R*為Η，Rf為H，且a為選自2、3 及4之整數。在舉例之具體實施例中，化合物具有根據以下之結構

其中R*係如本文中所述，且RW為選自經取代或未經取代之胺基烧基、經取代或未經取代之羥烷基、經取代或未經取代之羧基烷基之成員。在舉例之具體實施例中，RW為選自經取代或未經取代之烷基與經取代或未經取代之雜烷基之成員。在舉例之具體實施例中，Rw為經取代或未經取代之經烧基。在另一項舉例之具體實施例中，化合物具有選自以下成員之結構：

其中a為選自1至20之整數，且Rf為選自Η、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基之成員。在另一項舉例之具體實施例中，a為選自1至1〇之成員。在另一項舉例之具體實施例中，a為選自1至5之成員。在另一 37 200911822 項舉例之具體實施例中，R*為Η ’ R/為Η，且a為選自2、3 及4之整數。在另一項舉例之具體實施例中，化合物具有選自以下成員之結構：

其中a為選自丨至20之整數，且Rf為選自H、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之％烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基之成員。在另一項舉例之具體實施例中，a為選自丨至1〇之成員。在另一項舉例之具體實施例中，a為選自丨至5之成員。在另— 項舉例之具體實施例中，R*為H，R^H，且a為選自2、3 I 及4之整數。以下成在另一項舉例之具體實施例中，化合物具有選自員之結構：

OR*

0 R3 (IIa)， R3 (lib), R3 (IIc) 其中Rz，Ry，RX及Rw為獨立選自經取代或未經取代之烷基與經取代或未經取代之雜烷基之成員。R*與R3均如本^ 述。在舉例之具體實施例中’化合物具有選自以下成員2 38 200911822 結構：

其中R*係如本文定義，且^與1^為獨立選自以下成員之成員，經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基。在另一項舉例之具體實施例中，Rx與RW為獨立選自經取代或未經取代之烷基與經取代或未經取代之雜烧基之成員。在另一項舉例之具體實施例中，！^與RWg獨立選自經取代或未經取代之羥烷基之成員。在另一項舉例之具體實施例中，化合物為：

NH2，其中R*係如本文定義。在舉例之具體實施例中，本發明化合物具有選員之結構：以下成

39 200911822 其中R*係如本文定義，R3為經取代或未經取代之胺基烷基； vR’R及R為獨立選自以下成員之成員，H、經取代或未經取代之烧基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基 '經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基。在另一項舉例之具體實施例中，本發明化合物具有選自以下成員之結構

其中R*係如本文定義，b為選自1至20之整數，且Rz Ry Rx Rw, Rj及Rk為選自Η、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烧基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基之成員。在另一項舉例之具體實施例中’ b為選自1至10之成員。在另一項舉例之具體實施例 200911822 中，b為選自1至5之成員。在另一項舉例之具體實施例中 b為1，RJ與Rk為H。在另一項舉例之具體實施例中，選 RJ與Rk之至少一個成員為胺基保護基。在舉例之具體實施例中，化合物具有下列結構.

〒2)b RJ Rk 其中R*，b，RJ及妒均如本文中所述，尺2與矽各為獨立選自麫取代或未經取代之胺基烷基、經取代或未經取代之羥$ 基、經取代或未經取代之羧基烷基之成員。在另一項舉例之具體實施例中，b為1，Ri與Rk為H。在另一項舉例之具體實施例中，it自切與舻之至少一個成員為胺基保護基。在舉例之具體實施例中，化合物具有選自以下成員之結構 F ^ RZ 得 Ry』\A 2R* 一人?R*

Ry (^H2)b 八 RJ Rk

與 RJ Rk 其中R*係如本文中所述，Ry為H，且RZ為選自經取代或未經取代之胺基烧基、經取代或未經取代之羥烷基、經取代或未經取代之羧基烷基之成員。在另一項舉例之具體實施例中，b為1，RJ與Rk為H。在舉例之具體實施例中，化合物具有下列結構： 41 200911822

其中R*, b, Rj及Rk均如本文定義。在舉例之具體實施例中化合物具有選自以下成員之結構：

其中R*, b, Rj及Rk均如本文定義。在另一項舉例之具體實施

例中，化合物具有選自以下成員之結構：

其中R*係如本文定義。在另一項舉例之具體實施例中，化合物具有選自以下成員之結構：

其中R*係如本文定義’ a為選自1至2〇之整數，且Rf為選自 42 200911822 Η、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烧基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基之成員。在另一項舉例之具體實施例中，指數a為選自1至10之成員。在另一項舉例之具體實施例中，指數a為選自1至5之成員。在另一項舉例之具體實施例中，化合物為選自以下之成員

其中R*係如本文定義。在另一項舉例之具體實施例中，化合物為選自 h2n OR*

,0 —NHz 與

之成員，其中R*係如本文定義

在另一項舉例之具體實施例中，化合物具有選自以下成員之結構：

其中R*係如本文定義。在另一項舉例之具體實施例中，化合物具有選自以下成員之結構： 43 200911822

(CH2)a (CHi HO

其中R*係如本文中所^ , 述’ a為選自1至20之整數，且Rf為選自Η、經取代或未經取代之、户其、妹府此士、土八疋坑基、經取代或未經取代之雜

烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基之成員。在另一項舉例之具體實施例中，a為選自 1至10之成員。在另一項舉例之具體實施例中，a為選自1 至5之成員。在另一項舉例之具體實施例中，R*為Η，Rf 為Η，且a為選自2、3及4之整數。在另一項舉例之具體實施例中，化合物具有選自：

) 、ΝΗΖ與成員之結構，其中R*係如本文定義。在另一項舉例之具體實施例中，化合物具有選自以下 44 200911822 成員之結構： h2n

Ο OR*

其中R*係如本文定義合物具有選自： h2n 在另一項舉例之具體實施例中，化 OR*1丨：[.%

h2n 'NH,

與 OR*

nh2 定義成員之結構，其中R*係如本文在舉例之具體實施例中，化合物具有選自以下成員之結構

(CjH2)b rN\ RJ Rk,

其中R，b, R，Rj及Rk均如本文定義。在另一項舉例之具體實施例中，選自Rj與Rk之至少一個成員為胺基保護基。在舉例之具體實施例中’化合物具有選自以下成員之結構 R"

/ Ri

(^H2)b

其中R*, b, Rx，Rj及Rk均如本文定義，且Rx為選自經取代或未經取代之胺基烷基、經取代或未經取代之羥烷基、經取代或未經取代之羧基烷基之成員。在另一項舉例之具體實施例中，化合物具有選自以下成員之結構： 45 200911822

R*、Rf&a均如本文定義。在另一項舉例之具體實施例中化合物具有選自以下成員之結構：

其中R*係如本文中所述’ a為選自1至2〇之整數，且Rf為選自Η、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基之成員。在另一項舉例之具體實施例中，a為選自 1至10之成員。在另—項舉例之具體實施例中，a為選自1 至5之成員。在另一項舉例之具體實施例中，R*為η，Rf 為Η ’且a為選自2、3及4之整數。在另一項舉例之具體實施例中，化合物具有選自以下成員之結構：

46 200911822

其中R*與Ra均如本文中所述。在另一項舉例之具體實施例中’化合物具有選自以下成員之結構：

其中R*係如本文中所述，及a為選自1至20之整數，且Rf為選自Η、經取代或未經取代之烧基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基之成員。在另一項舉例之具體實施例中，a為選自1至10之成員。在另一項舉例之具體實施例中，a為選自 1至5之成員。在另一項舉例之具體實施例中，Ri為η，Rf 為Η，且a為選自2、3及4之整數。 47 200911822

在务；1舉例之具體實施例中，化合物具有下列結構: ，其中&與1^*均如本文定義，R7為選自Η 與經基保護基之成Μ，且⑷與处為獨立選自Η與胺基保護基之成員。在舉例之具體實施例中，選自㈣妒之至少一個成貝為胺基保護基。在舉例之具體實施例中，a為選自2、 r 3及4之成員。在另一項舉例之具體實施例中，化合物具有下列結構：

(CH2 R ’其中a與R*均如本文定義，R7為選自Η 與羥基保護基之成員，且阳與Rk為獨立選自Η與胺基保護基之成員。在舉例之具體實施例中，選自Rj與Rk之至少一個成員為胺基保護基。在舉例之具體實施例中，指數a為選自 2、3及4之成員。

在舉例之具體實施例中，化合物為 ιΝΗ2，其中係如本文中所述。在另一項舉例之具體實施例中，R*為

Η。在舉例之具體實施例中’化合物為 -\ΝΗ2，其中 R*係如本文中所述。在另一項舉例之具體實施例中，為 Η。 48 200911822 在舉例之具體實施例中，化合物具有下列結構：

其中R*，b，Rw，Rj及Rk均如本文定義。在另一項舉例之具體實施例中’選自Rj與Rk之至少一個成員為胺基保護基。在舉例之具體實施例中，化合物具有選自以下成員之結構：

r/S

(CH2)b Rj /S Rw

(CH2)b N\k與 Λ 其中R*, b，Rj及Rk均如本文中所述，且Rw為選自經取代或未

經取代之胺基烷基、經取代或未經取代之羥烷基、經取代或未經取代之羧基烷基之成員。在另一項舉例之具體實施例中，化合物具有選自以下成員之結構：

其中R*、Rf及a均如本文中所述。在另一項舉例之具體實施例中，化合物具有選自以下成員之結構： (CH2)a

HO

(CH2)a

H2N

/(CH2)a 0Rf

9R* b NH,

、NhU 49 200911822

其中R*係如本文中所述，a為選自1至2〇之整數，且Rf為選自Η、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環院基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基之成員。在另一項舉例之具體實施例中，a為選自 1至10之成員。在另一項舉例之具體實施例中’ a為選自1 至5之成員。在另一項舉例之具體實施例中，r*為Η ’ Rf 為H ’且a為選自2、3及4之整數。在另一項舉例之具體實施例中，化合物具有選自以下成員之結構：

其中R*、Rf及a均如本文中所述。在另一項舉例之具體實施例中’化合物具有選自以下成員之結構：

50 200911822

其中R*係如本文中所述，a為選自1至20之整數，且Rf為選自Η、經取代或未經取代之烧基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基之成員。在另一項舉例之具體實施例中，a為選自 1至10之成員。在另一項舉例之具體實施例中，a為選自1

至5之成員。在另一項舉例之具體實施例中，為η，Rf 為Η，且a為選自2、3及4之整數。在另一項舉例之具體實施例中，化合物具有下列结構： ?R* 、 N8 r8 ’其中R*係如本文定義，且Rj與Rk為獨立選自η與胺基保濩基之成員。在舉例之具體實施例中，選自Rj與Rk 之至少一個成員為胺基保護基。在另項舉例之具體實施例中，化合物具有下列結構： 51 200911822 ?R*

t，其中R*係如本文定義，且Rj與Rk為獨立選自H與胺基保護基之成員。在舉例之具體實施例中，選自Rj與Rk 之至少一個成員為胺基保護基。在另一項舉例之具體實施例中，化合物具有下列結構. ?R* .

nh2 其中R*係如本文中所述。在另一項舉例之具體實施例中，化合物具有下列結構： OR* α> 〜ΝΗ2，其中R*係如本文中所述。在另一項舉例之具體實施例中，R*為Η。在另一項舉例之具體實施例中，化合物具有下列結構： ?R*

NH2，其中R*係如本文中所述。在另一項舉例之具體實施例中，R*為Η。在舉例之具體實施例中，化合物具有選自以下成員之結構：

其中R*係如本文中所述’ R3為經取代或未經取代之胺基院基；Rz，砂，Rx及Rw為獨立選自以下成員之成員，Η、經取 52 200911822 代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基。在舉例之具體實施例中，化合物具有選自以下成員之結構：

其中R*係如本文中所述，Rx與Rw為獨立選自以下成員之成員，經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基。在舉例之具體實施例中，Rx與『為獨立選自經取代或未經取代之烷基與經取代或未經取代之雜烷基之成員。在舉例之具體實施例中，Rx與Rw為獨立選自經取代或未經取代之羥烷基之成員。在舉例之具體實施例中，化合物具有選自以下成員之結構：

在舉例之具體實施例中，R3為選自Η、-CH2NH2及-CH2N02 之成員；且R1 2為選自OH、NH2、曱基、乙基、-NHS(0)2CH3、氰基、-nhc(o)ch3、-nhc(o)nhch2ch3、_C(0)NH2、-C(0)0H、 4-(三氟甲基）苯基、4-(曱氧基）苯基、苄基、-NHC(0)0CH2Ph、 -C(0)NHCH2 CH2 OH及-C(NH2 )(NH)之成員。在舉例之具體實施 53 200911822 例中，R3為選自Η、-CH2NH2及-CH2N02之成員；且Ra為選自 Η、-o(ch2)3nh2、-o(ch2)3oh、-och2ch3、-o(ch2)3nhs(o)2ch3 、-0(CH2)3 CN、-0(CH2)3NHC(0)CH3、-0(CH2)3NHCH3、 -o(ch2)3och3、-o(ch2)4oh、-och3、-o(ch2)3nhc(o)nhch2ch3 、-0(CH2)3C(0)NH2、-0(CH2)3C(0)0H、-C(0)NHCH2Ph(4-CF3)、 -0(CH2)4NH2、-0(CH2)2NH2、-och2 CH2 CH(NH2 )CH2 oh、 -OCH2Ph(4-甲氧基）、-0(CH2)40CH2Ph、-0(CH2)3NHC(0)0CH2Ph ' -OCH2C(0)NH(CH2)2OH ' -0(CH2)3NHC(0)CH3 ' -0(CH2)3C(NH2) (NH)、-c(o)och3、-och2c(o)oh 及-och2ch(ch2oh)(ch2)oh 之成員。在舉例之具體實施例中，當R3為H時，Ra為選自 -0(CH2)3NH2 ' -0(CH2)3NHS(0)2CH3 ' -0(CH2)3CN ' -0(CH2)3NH- c(o)ch3、-o(ch2)3nhch3、-o(ch2)4oh、-o(ch2)3nhc(o)-nhch2ch3、-o(ch2)3c(o)nh2、-o(ch2)3c(o)oh、-o(ch2)4nh2、 -0(CH2)2NH2、-OCH2CH2CH(NH2)CH2OH、-OCH2Ph(4-甲氧基）、 -0(CH2)40CH2Ph、-och2c(o)nh(ch2)2oh&-och2ch(ch2oh)- (CH2)OH之成員。在舉例之具體實施例中，當R3為-CH2NH2 時，Ra為選自 Η、-0(CH2)30H、-OCH2CH3、-0(CH2)30CH3、 -och3、-o(ch2)4nh2、-o(ch2)3nhs(o)2ch3、-o(ch2)3nhc(o)- OCH2Ph、-0(CH2)3NHC(0)CH3、-0(CH2)3NH2之成員。在舉例之具體實施例中，當R3為-CH2N02時，Ra為選自-0(CH2)3CN 與-OCH2CH3之成員。在舉例之具體實施例中，當R3為Η時，

Ra 為選自-o(ch2)3nh2、-o(ch2)3nhs(o)2ch3、-o(ch2)3cn、 -o(ch2)3nhc(o)ch3、-o(ch2)3nhch3、-o(ch2)4oh、-o(ch2)3nh- 54 200911822 C(0)NHCH2CH3 、-0(CH2)3 C(0)NH2 、-0(CH2)3C(0)0H 、 -o(ch2 )4 NH2、-0(CH2 )2 NH2、-OCH2 CH2 CH(NH2 )CH2 OH 之成員。在舉例之具體實施例中，當R3為-CH2NH2時，Ra為選自Η、 -o(ch2)3oh、-OCH2CH3、-0(CH2)3OCH3、-OCH3之成員。在舉例之具體實施例中，當R3為H時，Ra為選自-0(CH2)3NH2、 -o(ch2)3cn、-o(ch2)3nhc(o)ch3、-o(ch2)3nhch3之成員。在舉例之具體實施例中，當R3為-CH2NH2時，Ra為選自Η、 -0(CH2 )3 OH 及-OCH2 CH3 之成員。在另一項舉例之具體實施例中，化合物為

其中R*係如本文中所述。在另一項舉例之具體實施例中，化合物為選自以下之成員

其中R*係如本文中所述。在另一項舉例之具體實施例中，化合物為

55 200911822 其中R*係如本文中所述。成貝在另一項舉例之具體實施例中，化合物為選自以下之

其中R*係如本文中所述。在另一項舉例之具體實施例中化合物為選自以下之成員

其中R*係如本文中所述。 K 一項舉例之具^施例中，化合物為選自以下之成員 α (Λ>

-νη2, νη2

56 200911822

其中R*係如本文中所述。在舉例之具體實施例中，R*為Η。在舉例之具體實施例中，C*立體中心係呈選自（R)與⑸成員之組態。在舉例之具體實施例中’ C*立體中心係呈⑸組態。在舉例之具體實施例中’ C*立體中心係呈（s)組態，且R3為_CH2NH2。在舉例之具體實施例中，C*立體中心係呈⑻組態，R3為_CH 且Ra為選自Η與-0(CH2)3〇H之成員。在舉例之具體實施例中，本發明係提供本文中所述之化合物或其鹽、水合物或溶劑合物或其組合。在舉例之具體實施例中，本發明係提供本文中所述之化合物或其鹽 '水合物或溶劑合物。在舉例之具體實施例中，本發明係提供本文中所述之化合物或其鹽。在舉例之具體實施例中，鹽為藥學上可接受之鹽。在舉例之具體實施例中，本發明係提供本文中所述之化合物或其水合物。在舉例之具體實施例中’本發明係提供本文中所述之化合物或其溶劑合物。在舉例之具體實施例中，本發明係提供本文中所述之化合物或其前體藥物。在舉例之具體實施例中，本發明係提供本文中所述化合物之鹽。在舉例之具體實施例中，本發明係提供本文中所述化合物之藥學上可接受之鹽。在舉例之具體實施例十’本發明係提供本文中所述化合物之水合物。在舉例之具體實施例中，本發明係提供本文中所述化合物 57 200911822 之溶劑合物。在舉例之具體實施例中，本發明係提供本文中所述化合物之前體藥物。在舉例之具體實施例中，烧基為選自線性烧基與分枝狀烧基之成貝。在另—項舉例之具體實施例中，雜燒基為選自線性雜烷基與分枝狀雜烷基之成員。 IH.b)涉及立艘異構物之組合物

於本文中使用之"對掌性"、"對掌異構上富含"或”非對映異構上富含”術語，係、指—種組合物，其具有對掌異構物過量㈣或非胃映異構物過量㈣大於約5〇%，較佳係大於約 7〇%，而更佳係大於約90%。一般而$，高於約9〇%對掌里構物或非對映異構物過量為特佳，例如具有大於約95%，大於約97〇/〇 ’及大於約99〇/〇沈或如之組合物。 ”對掌異構物過量"盘"非料吐s 里/、非對映異構物過量"術語可於本文中交換使用。具有單—Α 另早立體中心之化合物係被稱為以” 對掌異構物過量”存在，且右5 /卜a Λη . 仔丧具有至少兩個立體中心者係被稱為以”非對映異構物過量”存在。對掌異構物過量義為. β司係為此項技藝中所習知，且被定 _n濃度I b之濃度、 I ^ 100 珂羊共稱物 * π执卞瑚W語’'无学純度π有關，因為兩者均為相同現象之声旦水 < 展里方式。ee之數值為〇至10〇之數目，零為外消旋，而1〇〇為句對羊異構上純。過去可能已被稱為98%光學上純之組合物，物目刖係被更明確地以96% ee 58 200911822 表1 見其特徵。9°%ee係反映出_之-種對掌異構物與5% 之其他異構物存在於討論中之物質内。、因此，在一項具體實施例中，甘^人丄* 本發明係提供一種組合物，其包含本發明化合物之第—種 «立體異構物與至少一種1 立體異構物。第一種立體里M H /、他體異構物可以非對映異構物或對掌異構物過4至少約8G% ’或至少約90%’或至少約92%，或至少約95%存在。在另—項舉例之具體實施例中，第— 種立體異構物係以非對映異構物或對掌異構物過量為至少約96% ’至少約97% ,至少約98% 王夕、.勺99/〇，或至少約99.5〇/〇存在。在另-項具體實施例中，本發明化合物為對掌異構上或非對映異構上純（非對映異構物或對掌異構物過量為約1〇〇%)。對掌異構物或非對映異構物過量可相對於剛好— 種其他立體異構物經測定’或可相對於至少兩種其他立體異構物之總和經測定。在舉例之具體實施例中，對掌里構物或非對映異構物過量係相對於存在於混合物中之所有其他可摘測立體異構物經測定。若立體異構物在所分析混二物中之濃度可㈣常用分析方㈣如對掌性㈣測定^ 此種立體異構物為可偵測。田於本文中使用日守’且除非另有指出，否則”實質上不含” -種化合物之組合物係意謂該組合物含有低於約2〇%重量比’或低於約15%重量比，或低於約職重量比，純於約 5%重量比，或低於約3%重量比，或低於約2%重量比，或低於約1%重量比之化合物。於本文中使用之"實質上不含該（或其）對掌異構物”― 59 200911822 詞，意謂含有本發明化合物之組合物顯著地較大比例之一種對掌八先子對映體項具體實施例中，，，實質上不含月之一 a ,. t掌異構物一詞音士田〆卜 ::由至少約重量比之⑻對掌異構物與約心量 =了)立體異構物所構成。在本發明之一項更佳： Π例中，"實質上不含該對掌異構物”-詞意謂“物广少約㈣重量比之⑻對掌異構物與約： r = (R)立體異構物所構成。在又更佳具體實施例中， ^上不含對掌異構物"-詞意謂化合物係由至重罝比之（s)對掌異構物盥約2 " /0 槿赤^ . ，、約2/°或較少之（R)立體異構物所構成=又更佳具體實施财，”實f上不含對掌異構物" 闲思明化合物係由至少約99%重量比的1 〇/十Ρ I ()對旱異構物與、-勺1/。或較少之（R)立體異構物所構成。在舉例之具體實施例中，本發明係提供—種組合物，並包㈣本文中所述化合物之第_種立體異構物，其中^ 為H，b)第一種立體異構物 '種其他立體異構物，ι 弟-種立體異構物係以對掌異構物過量為至燦存，相對於該至少-種其他立體異構物。在舉例之且體無 :中，對掌異構物過量為至少-。在舉例之具體實i 例中，第一種立體異構物之C*立體中心係呈⑻組態。在舉例之具體實施财，第—種立體異構物m ⑸組態，且R3為_CH2NH2。髖甲係呈在舉例之具體實施例中’本發明係提供—種组合物，其包含本發明之化合物’其中R3不為H，且c*立體中心係呈 200911822 (s)組態，及该組合物係實質上不含化合物之對掌異構物。在舉例之具體實施例中，此組合物包含A2、A49或其組合，其中組合物係實質上不含A2或A49之對掌異構物。在舉例之具體實施例中，本發明係提供包含本文中所述化合物之組合物’其中R3不為Η ’且c*立體中心係呈⑻組態。 ULc)包含其他治療劑之配方本發明之化合物或其醫藥配方亦可與其他治療劑合併使 r 用。因此，本發明於進一步方面係提供一種組合，其包含本文中所述之化合物或其藥學上可接受之鹽，伴隨著至少一種其他治療劑。當本發明之化合物係與具抵抗相同疾病狀態之活性之第一種治療劑合併使用時，各化合物之劑量可與單獨使用該化合物時不同。適當劑量係容易地為熟諳此藝者所明瞭。應明瞭的是，對於使用於治療中所需要之本發明化合物量，係隨著被治療症狀之性質及病患之年齡與症狀而改變，且 i 最後係在負責醫師或獸醫之判斷下。在舉例之具體實施例中，其他治療劑為抗生素。可使用於此應用中之抗生素種類之實例包括胺基糖甞、安沙黴素（ansamycin)、卡巴頭黴素㈣ace細η)、羧爷青黴素、第一代頭孢菌素、第二代頭孢菌素、第三代頭孢菌素、第四代頭抱菌素、第五代頭抱菌素、糖肽、大環内酯、喳啉酮、磺醯胺及四環素。在舉例之具體實施例中，其他治療劑為選自丁胺卡那徽素、間他徽素（gentamiCin)、康黴素、新黴素、内提黴素_1_η)、鏈黴素、托伯拉黴素（tobramycin)、巴龍黴素之成員。在舉例之 61 200911822 具體實施例中，其他治療劑為選自吉丹那黴素（geldanamycin) 與赫比黴素（herbimycin)之成員。在舉例之具體實施例中，其他治療劑為洛卡貝弗（loracarbef)。在舉例之具體實施例中，該其他治療劑為選自哦塔青徽素（ertapenem)、多利青黴素 (doripenem)、衣米字青黴素（imipenem)、西拉制菌素（cilastatin) 及美若芊青黴素（meropenem)之成員。在舉例之具體實施例中，其他治療劑為選自羥胺芊頭孢菌素、頭孢唑啉、頭孢洛汀（cefalotin)及頭孢胺苄之成員。在舉例之具體實施例中，其他治療劑為選自氣頭孢菌素、頭孢羥唑、頭孢嘧吩、西弗若吉（cefprozil)及頭孢胺呋肟之成員。在舉例之具體實施例中，其他治療劑為選自西非克辛姆（cefixime)、頭孢丁那 (cefdinir)、頭孢地托倫（cefditoren)、頭孢伯宗（cefoperazone)、頭孢塔辛姆（cefotaxime)、頭孢多辛姆（cel^odoxime)、西塔吉定 (ceftazidime)、西替布汀（ceftibuten)、頭孢0坐新（ceftizoxime)及頭孢三°坐（ceftriaxone)之成員。在舉例之具體實施例中，其他治療劑為西非潘（cefepime)。在舉例之具體實施例中，其他治療劑為頭孢必洛（ceftobiprole)。在舉例之具體實施例中，其他治療劑為選自提可菌素與萬古黴素之成員。在舉例之具體實施例中，其他治療劑為選自阿濟黴素（azithromycin)、克拉利黴素.(clarithromycin)、代利黴素（dirithromycin)、紅黴素、洛西斯黴素（roxithromycin)、搓利恩多黴素（troleandomycin)、提利黴素（telithromycin)及壯觀黴素之成員。在舉例之具體實施例中，其他治療劑為阿姿瑞那（aztreonam)。在舉例之具體實施例中，其他治療劑為選自阿莫克黴素（amoxicillin)、胺苄青徽 62 200911822 素、阿濟洛黴素（azlocillin)、羧苄青黴素、鄰氣青黴素、雙氯青黴素、氟氯青黴素、美自洛黴素（mezlocillin)、甲氧苯青黴素、乙氧莕青黴素、曱苯異呤唑青黴素、青黴素、哌伯拉黴素（piperacillin)及提卡黴素（ticarcillin)之成員。在舉例之具體實施例中，其他治療劑為選自桿菌肽、黏菌素及多粒菌素B之成員。在舉例之具體實施例中，其他治療劑為選自西普弗薩辛（ciprofloxacin)、恩氧辛（enoxacin)、皆替弗薩辛 (gatifloxacin)、左旋弗薩辛（levofloxacin)、若美弗氧辛 (lomefloxacin)、莫克西弗薩辛（moxifloxacin)、正弗薩辛 (norfloxacin)、歐夫洛徽素及卓伐弗薩辛（trovafloxacin)之成員。在舉例之具體實施例中，其他治療劑為選自胺芊磺胺、偶氮磺胺、磺胺醋醯、磺胺甲硫唑、對胺基苯磺醯亞胺、硫酸沙11 井（sulfasalazine)、績胺異吟峻、三甲氧爷二胺。密咬及績胺曱基異嘮唑之成員。在舉例之具體實施例中，其他治療劑為選自去曱金黴素、強力黴素、二甲胺四環素、羥四環素及四環素之成員。在舉例之具體實施例中，其他治療劑為選自胂凡納明、氯黴素、林可黴素、乙杉布醇（ethambutol)、磷黴素、梭鏈孢酸、吱喃β坐_、異於酸ST、林尼内S旨（linezolid) 、滅滴靈（metronidazole)、慕皮若辛（mupirocin)、确基吱畴妥因、普歹1J登黴素（platensimycin)、叶匕p井酿胺、昆努普利斯汀 (quinupristin)、利福平（rifampin)及提尼達唾（tinidazol)之成員。根據本發明之化合物或醫藥配方亦可與其他治療劑合併使用，例如免疫治療劑[例如干擾素，譬如干擾素a-2a (ROFERON®-A ; Hoffinann-La Roche)、干擾素〇：-2b (INTRON® ; 63 200911822

Schering-Plough)、干擾素 aifacon—丨（INFERGEN® ; Intemmne)、pEQ f

干擾素〇:-2b (PEGINTRON® ; Schering-Plough)或 PEG 干擾素 a；-2a (PEGASYS® ; Hoffmann-La Roche)]、治療疫苗、抗纖維變性劑' 消炎劑[譬如皮質類固醇或NSAID]、枝氣管擴張藥[譬如尽2 腎上腺素能催動劑與黃嘌呤（例如茶鹼）]、黏多糖分解劑、抗蠅蕈鹼抗白三烯素、細胞黏連之抑制劑[例如ICAM拮抗劑]、抗氧化劑[例如N-乙醯半胱胺酸]、細胞活素催動劑、細胞活素拮抗劑、肺臟界面活性劑及/或抗微生物。根據本發明之組合物亦可與基因替補療法合併使用。於本文中所指稱之組合可合宜地呈現，以醫藥配方形式使用，且因此包含如上文定義之組合伴隨著其藥學上可接文載劑之醫藥配方係表示本發明之進一步方面。此種組合之個別成份可無論是相繼或同時地在個別或合併之醫藥配方中投予。已知治療劑之適當劑量係容易地為熟諳此藝者所明瞭。應明瞭的疋’本發明係涵蓋本文中所述之各方面與所有八他適田方面及/或列舉具體實施例之所有組合。應明瞭的是’本發明亦涵蓋本文中所述之列舉具體實施例與所有其他適當方面及/或列舉具體實施例之所有組合。、 ΙΙΙ·Φ本發明之其他化合物 ⑪本發明其他化合物係包括在核酸、核苷或核苷酸之核糖 3 ,一醇與本文中所述或根據本文中所述化學式之化合物之間所形成者。在舉例之具體實施例中，化合物為严狀或非環狀二羥基硼烷醋’譬如本文中所述者。此等化： 64 200911822 物可用於動物中，以殺死或抑制本文中所述微生物之生長，、、療本文中所述之疾病。此等化合物可於活體外以及、内形成。製造此等化合物之方法係提供於實例段落中。於另—方面，本發明係提供具有根據下式結構之化合物：

甘 R3 (ΧΠ) Ο ，、中Ra與R3均如本文中所述。L為選自OR7、經取代或未 I取代之嘌呤、經取代或未經取代之嘧啶、經取代或未經取代之峨咬及經取代或未經取代之咪唑之成員。R7為選自 Η、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜貌基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基之成員。Α為選自〇Η、經取代或未經取代之單磷酸鹽、經取代或未經取代之二鱗酸 A*—〇-ρ- 鹽、經取代或未經取代之三磷酸鹽A*_。S f| \\ a 〇 —'-p—〇—胞嘧啶核苷〜〇„.p—〇一胞嘧啶核：y：—〇一^—Ο 0·

V 及 ν 之成員。Α*為核酸順序，其包含1與1〇〇個間之核：y：酸。在舉例之具體實施例中，化合物具有根據下式之結構： 65 200911822

A

H2N 其中Ra、L及A均如本文中所述。 f 在舉例之具體實施例中，化合物具有選自：

成員之結構，其中匕與八均如本文中所述。在舉例之具體實施例中，化合物具有選自

m.e)具有角蛋白之配方成員之結構’其中L與A均如當將本發明化合物施用至人類之指甲成份時，該化合物會吸收或穿透至指甲中。人類指甲主要係由角蛋白（咅即毛髮角蛋白或①角蛋白）以及微量之脂質成份所組成。二此，在治療指甲疾病或殺死或抑制微生物生長之方法中，係形 66 200911822 成包3人类§ 田ασ — μ 曰甲單7L與本發明化合物之配方。於另—. 面本發明係提供一種配方，其包含：（a)太级明之化合物.伽w, U冬發电 ’ /、（b)動物之含有角蛋白成份。在舉例之具於 Λ，例：’本發明化合物為本文中所述之化合物或其藥學 °又之鹽。在舉例之具體實施例中，本發明化合物Α 在本文所提供化學式中所述之化合物。在舉施例Φ，士 α /、如· f施體實施例:明化合物為本文中所述之化合物。在舉例之具 β '，動物之含有角蛋白成份為選自動物指甲單元、毛髮之成員。在舉例之具體實施例中，部份(a)化人物係接觸部份（b)成份。類霄施例中’動物為人 + 'i之具體實施例中，含有角甲單元之h + 3 蛋白之成份為人類指早叫曰甲面。在舉例之具體實施例中，成份為人類指甲單元之指之八古I 才曰f床在舉例之具體實施例中， -有角蛋白之成份為人類指例之具體實施例中，含有士 ^甲折疊。在舉 3有角蛋白之成份為人類側面指甲折疊。在另_lg* 勺八^日甲早70之員舉例之具體實施例中，人類指甲早兀包含選自角蛋白與 T人頦晶子實施例中，角蛋白為選自貞舉例之具體 t貝。在另一項舉例之具體實施例中，脂質為選= 石爪酸鹽、腦芬脂類 '神經酿胺、自由態固/ 醇酸、=:畔.、士护“ 每、自由態脂肪 —…S曰類、固醇醋類、蝶顆在舉例之具體實施例中 I、、烯之成貝。。-、約。-、约。〜約2.5。/。、約3%成員之濃、、句1.5%、約2%、度下存在於配方中。在另-項舉例 67 200911822 之具體實施例中，角蛋白係在選自約99 99%、約99 95〇/〇、約 99.90% ' 約 99.5%、約 99.0%、約 98.5%、約 98.0%、約 97.5% 及約97%成員之濃度下存在於該配方中。在另一項舉例之具體實施例中，本發明化合物為本文中所述之化合物或其藥學上可接受之鹽。在另一項舉例之具體實施例中，化合物係描述於本文中。在另一項舉例之具體實施例中，選自

OR* I 9R* OR* OD* B、

f

_及成員之化合物，係在選自約〇厕％、觸1%、約_%、約0.1%、約㈣、約1%及約i5% 成員之濃度下存在該配方中。於另一方面，本發明係提供—種形成此配方之方法其 :該方法包括將該化合物施加至包含角蛋白之配方中於是形成該配方。在舉例之具體實施例中，包含角蛋白之配方為人類指甲單元。在舉例之具體實之配方為選“旨甲面、指甲床、近端…義匕3角蛋白 ,.„ 迎柒札甲折疊及側面指甲 :之成員。製造此等配方之方法係描述於實例段落中。應明瞭的是，本發明係涵蓋本實施例，以及適當、合宜及較佳組群之或具體 m、i)含蝴之編輯功能部位抑制劑之製備可使用於本發明中之化合物可使用市蹲可得之料中已知中間⑯’或利用所述且併入本文供參考之炎考+ 枓中所公告之合成方法製成，該參考資料譬如美:專:: 68 200911822 報 US20060234981、US20070155699 及 US20070293457。下述一般程序係按所指示用於產生實例，且可使用熟諳此藝者之知識，應用至其他適當化合物，以獲得其他類似物。一般程序1 :胺基3H-苯并[c】【l，2】氧硼伍園-1-醇之磺醯化作用

R2為未經取代之苯基或未經取代之吡啶

經由使化合物1*接受磺醯化作用條件，可使其轉化成化合物2*。在此一般程序之一些應用中，係將未經取代之苯基或未經取代之ρ比咬基氯化續醯（1-1.2當量）與驗（譬如NMM、 K2C03或吡啶，3-4當量）於室溫下，相繼地添加至胺在MeCN 中之溶液(20毫升/克）内。於完成後（典型延續時間為過夜），在真空中移除揮發性物質。將Η2 Ο添加至殘留物中，並將混合物以稀HC1調整至〜pH 6。然後，以有機溶劑（譬如EtOAc) 萃取水層，並使合併之有機離份以乾燥劑譬如Na2 S04或 MgS04脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。產物典型上係經由無論是自H20再結晶，以CH2C12或EtOAc研製，或急驟式層析而純化。一般程序2:芊基保護之酵類或硫醇類之去除保護

Pd(0H)2/C, AcOH Η a (40-50 psi), rt

R5YBn - 3* Y = 0 或 S R5YH 4* 經由使化合物3*接受去除保護條件，可使其轉化成化合物4*。 69 200911822 將苄基化醇或硫醇（1當量）與20% Pd(OH)2/碳（50重量％ -潮濕，1:2 w/w受質對觸媒）在冰AcOH中之混合物（10毫升/克）於H2大氣（40-50 psi)下，在帕爾振盪器中振盪。一旦反應完成（TLC)，立即使混合物經過矽藻土過濾。使濾液在真空中濃縮，並與曱苯（3x)藉由共蒸發移除殘留AcOH，而得醇。進一步純化係藉急驟式層析或預備HPLC進行，按需要而定。一般程序3 :使用Mitsunobu條件之酴或硫酴烧基化作用

經由使化合物5*接受Mitsunobu條件，可使其轉化成化合物6* 〇將DIAD (1當量）添加至酚或硫酚（1當量）與PPh3 (1當量）在無水THF中之溶液（200毫升/7克酚）内。將混合物於室溫下攪拌，直到反應完成為止（當藉TLC測定時）。然後，使混合物在真空中濃縮。將Et20添加至殘留物中，接著使混合物在真空中濃縮。再一次添加Et20，並藉過濾移除所形成之沉澱物。以2N NaOH與H20萃取濾液。使有機層脫水乾燥 (Na2 S04)，及在真空中濃縮。使殘留物藉急驟式層析進一步純化。一般程序4:使用烷基溴化物與甲烷磺酸烷酯之酚或硫酚燒基化作用 70 200911822

R5ch2x, Z2C〇3

DMF, 50-80 °C X = Br, OMs Y= 0或S Z = K, Cs 將烷基鹵化物或甲烷磺酸酯（1-1.5當量）、2_溴基_3_羥基_ 苯甲醛或2-溴基_3_巯基_苯甲醛（1當量）及鹼譬如& (M 2 當量）或Cs2C03(l.5-2當幻在非質子性溶劑譬如跡中之溶液於50-8(TC (浴溫）下攪拌，直到反應完成為止（典型上為過夜）。使反應混合物冷卻至室溫，以氏〇稀釋，並以溶劑譬如EtOAc萃取。將有機離份以吒〇，然後以鹽水洗滌以乾燥劑譬如MgS〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮。若需要，則藉急驟式層析進行進一步純化。般程序%芳基由化物與三氟f料酸_之氧獨基化作用

R3 B2Pin2l KOAc, PdCI2(dppf).CH2CI2 \/ -X 二氧陸圊.經脫 1.. 80-1 fW 〇a

8* X = Br 或 OTf

CHO

經由使化合物7*接受氧縣化作用條件，可使其轉化成化合物8*。在室溫下，於芳基溪化物或三氟甲燒確酸鹽在無水Μ 二氧陸圜中之溶液(2G毫升71克）内，添加Μη#當幻與 KOAc (3當量）’’然後以n2脫氣1()至如分鐘。添加pdc • CH2Cl2(4-8莫耳%)，並將所形成之溶液於8〇_赋下攪拌，直到反應完成為止（2至16小時）。使溶液冷卻至室溫，並以職稀釋。接著’將有機層以H2〇，然後以鹽水洗務，脫水乾燥(Na2S〇4)，過遽，及在真空中濃縮。產物典型上係藉急驟式層析純化。 71 200911822 甲燒確酸芳酯之氧硼基一般程序6:酚類或硫酚經由其三氟化作用

Ra

ότ CHO

1. Tf20, pyr., CH2CI2 2. PdCl2(dppf)«CH2C^ B2Pin2, KOAc,二氧陸園經脫氣，80-100 °C

CHO 可使其轉化成經由使化合物9*接受氧硼基化作用條件，化合物8*。

yc (浴溫）下，將三氟甲烧績酸酐〇·2當量）逐滴添加至峨咬似當量）與紛在⑶说中之溶液㈣毫狀…内。铁應混合物溫熱至室S，並授摔，直到起始物質：止（當藉TLC測定時）。接著，添加Ε_2ΝΗα。为離有機層，並以飽和NaHCX)3，然後以鹽水洗K吏有機層脫水乾燥陶〇4)，並經過短㈣填充柱_，以_洗 m夜在真空中濃縮’而得所要之三氟甲料酸酿，將其直接使用於一般程序5中。一般程序7:經取代之2·(4,〇四基)-苯甲醛之閉環作用

甲基-【1，3,2】二氧领伍園-2- 可使其轉化成化合經由使化合物8*接受閉環作用條件物 10*。將NaBH4(1.5 §里）分次添加至齡在醇（典型上為無水£腿或無水MeOH)(c = 0,1M)中之冰冷溶液内。使反應物溫熱至室 72 200911822 溫，並藉TLC監控。然後，使用IN NaHS04或2M HC1使混合物酸化至〜pH 3，並攪拌過夜。藉過濾收集沉澱物，以Η2 Ο 重複洗滌，並在真空中乾燥。當需要時，藉急驟式層析進行進一步純化。一般程序8:經取代之2-(4,4,5,5·四甲基-【1，3,2】二氧硼伍園-2-基)-苯甲醛之Henry反應

經由使化合物8*接受Henry反應條件，可使其轉化成化合物 11*。於室溫下，將NaOH水溶液（1.0當量）添加至醛中（無論是在H20或THF中），並將反應混合物於室溫下攪拌5分鐘。逐滴添加MeN02 (3當量），並將混合物於室溫下攪拌16小時。以2N HC1使反應混合物酸化，並以EtOAc萃取。將有機離份以H20，然後以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS04)，及在真空中濃縮。純化典型上係藉由無論是急驟式層析或自酸化反應混合物沉澱而達成。一般程序9 :經取代之2-(4,4,5,5-四甲基-【1，3,2】二氧硼伍園-2-基)-苯甲醛使用相轉移觸媒之Henry反應

於室溫下，將CTAB或CTAC1 (5莫耳％)添加至MeN02與醛在 73 200911822

NaOH水溶液與THF (1毫升/300毫克搭）中之混合物内。反應係藉TLC監控。於完成時（典型上為Μ·5小時），將混合物使用2Ν HC1或1Μ NaHS04調整至pH 2-3，然後將混合物攪拌30 分鐘。過濾固體，並乾燥，而得所要之硝基化合物，將其直接使用於下一步驟中。若無沉澱，則將有機物質以EtOAc 自反應混合物萃取。接著，使有機離份脫水乾燥（MgS04)，及在真空中濃縮。使殘留物藉急驟式層析純化。一般程序10 :烷基硝基及/或烷基腈化合物之還原成N-Boc 保護之胺類

NiCI2, NaBH4 Boc20, MeOH RN02 或 RCN -► RNHBoc 12* 13* 經由使化合物12*接受還原條件，可使其轉化成化合物 13*。於室溫下，將Boc20 (2當量）與NiCl2 · 6H20 (1當量）添加至烷基硝基或烷基腈在無水MeOH中之經攪拌溶液（3毫升/毫莫耳）内。持續攪拌，直到大部份NiCl2已溶於MeOH中為止 (典型上為〜10分鐘）。然後，使反應混合物冷卻至〇°C (浴溫），並分次添加NaBH4 (6當量），歷經10分鐘。反應為放熱、起泡，並造成細分黑色沉澱物之形成。使反應混合物溫熱至室溫，並留置攪拌過夜。接著，使混合物在真空中濃縮，並以EtO Ac稀釋殘留物。使所形成之懸浮液經過矽藻土過濾，並使濾液在真空中濃縮。然後，若需要則使殘留物藉急驟式層析進一步純化。一般程序11 :經Boc-保護胺類之去除保護 74 200911822 R_NHBoc 13* 1M闩0丨疋(20或 4M HCI/二氧陸圜 r-nh2hci 14* 經由使化合物13*接受去除保護條件，可使其轉化成化合物 14*。將經N-Boc保護之胺與無論是在Et20中之1M HC1或在二氧陸圜中之4M HC1之混合物（2毫升/毫莫耳）在室溫下攪拌。於起始物質完全消耗後（藉TLC監控，典型上為3-16小時），使混合物在真空中濃縮，並將粗製殘留物以Et20研製， f 及過濾。若必要，則使最後產物藉預備之册1^純化。一般程序12:烷基硝基及/或烷基腈使用阮尼鎳之還原作用 RN02 或 RCN 12*

阮尼 Ni, H2 (40-50 psi) 在EtOH中之2 M NH3,EtOH RNH2 15* 經由使化合物12*接受還原條件，可使其轉化成化合物 15*。於室溫下，使3-硝基甲基-3H-苯并[c][l,2]氧硼伍圜-1-醇、阮尼Ni (2當量w/w)、EtOH中之2.0M NH3 (5毫升/1克）及無水EtOH (20毫升/1克）之混合物在H2大氣（40-50 psi)下振盪3小時。使所形成之混合物經過矽藻土墊過濾，並以EtOH洗滌。使濾液在真空中濃縮，而得自由態胺。一般程序13 :經取代之3-硝基甲基-3H-苯并丨c】【l，2】氧硼伍園-1-醇使用Pearlman氏觸媒之還原作用 pa Ra

經由使化合物11*接受還原條件，可使其轉化成化合物 75 200911822 使3-硝基甲基-3H-苯并[c][l,2]氧硼伍圜-1-醇（1當量）與20% Pd(OH)2/碳（50重量％ -潮濕，1:2 w/w受質對觸媒）在冰AcOH 中之混合物（10毫升/克）於H2大氣（45-50 psi)下，在帕爾振盪器中振盪。一旦反應完成（TLC)，立即使混合物經過矽藻土過濾。使濾液在真空中濃縮，而得膠黏物質。與甲苯（3x) 藉由共蒸發移除殘留AcOH，獲得胺，典型上為絨毛狀固體。純化係藉預備之HPLC達成。一般程序14 :經取代之(S)-3-(胺基甲基)-3-甲基苯并叫【1，2]氧领伍園-1(3H)-醇鹽酸鹽（A??)之合成

1. PPh3, MeOH 2. HCI

在室溫下，於溴化曱基三苯基鎮（1.2當量）在THF中之懸浮液内，分次添加KOtBu (1.2當量）。於攪拌5分鐘後，將反應混合物以經適當取代之2'溴苯乙酮（1當量）處理。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，然後以飽和氣化銨使反應淬滅。接著，將已淬滅之混合物以Et20萃取3X，並以鹽水洗滌合併之有機層，以MgS04脫水乾燥，及在真空下蒸發。然後，使液層藉矽膠層析純化，而得經取代之1-溴基-2-(丙-1-細-2-基）苯。接著，使混合物溶於水與tBuOH之兩相混合物中，並冷卻 76 200911822 至o°c。添力〇經取代之b漠基_2_(丙]_稀_2_基）苯，並將不均句混合物在0°C下授摔18小時’以硫酸鈉使反應淬滅，溫熱至室溫’且再攪拌1小時。然後，豸已淬滅之混合物以腦萃取5X，並使合併之有機層以MgS〇4脫水乾燥，及在真空下条發。藉矽膠層析純化，獲得經取代之⑻_2_(2_溴苯基）丙烷-1，2-二醇。使經取代之（S)-2-(2-溴笨基）丙烷_丨，2_二醇溶於吡啶（1當量）中，並冷卻至0 C，然後添加氯化甲烷磺醯（丨當量）。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌2小時。在真空下移除吡啶，並將殘留物在DCM與NaHC〇3水溶液之間分配。使有機層以 MgS〇4脫水乾燥，及在真空下蒸發，而得粗製甲烷磺酸鹽。將此物質與NaNs (4_5當量）合併，溶於DMF中，並加熱至8〇。(：，歷經18小時。添加水，並以恥〇萃取3χ。以鹽水洗滌合併之有機層，以MgS〇4脫水乾燥，及在真空下蒸發。接著，使混合物藉矽膠層析純化，而得經取代之疊氮基_2_(2_ 溴苯基）丙-2-醇。使經取代之（S)-l-疊氮基·2_(2-溴苯基）丙_2-醇（1當量）與硼酸三異丙酯（1.2當量）溶於20當量之甲苯中。使反應混合物以Dean/Stark裝置回流，以移除甲苯，並使殘留物溶於17當量之無水THF中。使此溶液冷卻至_7yc，並逐滴添加BuLi (25M，在己烷中，U5當量），且攪拌3〇分鐘。使反應混合物溫熱至室溫’並將其攪拌3小時，然後以6M Ηα使反應淬滅，及在真空下濃縮。將其以DCM萃取3X。使合併之有機層以MgS〇4脫水乾燥，及在真空下蒸發。接著，使混合物藉 77 200911822 矽膠層析純化，而得經取代之（S)-3-(疊氮基曱基）-3-甲基苯并 [c][l,2]氧硼伍圜-1(3H)-醇。

使經取代之（S)-3-(疊氮基甲基）-3-甲基苯并[c][l,2]氧硼伍圜 -1(3H)-醇（1當量）與三苯膦（2當量）溶於乙腈中。5分鐘後，添加濃鹽酸（2當量），並將反應混合物於室溫下攪拌24小時，然後在真空下濃縮。使殘留物溶於DCM中，並以2M HC1 洗滌3X。使合併之水層在真空下蒸發至乾涸。以EtOH洗滌所形成之固體，並過濾，以移除副產物，濃縮，且自乙腈結晶，而得經取代之（S)-3-(胺基曱基）-3-曱基苯并[c][l,2]氧硼伍圜-1(3H)-醇鹽酸鹽，為白色固體。關於對掌異構物之對掌性HPLC分離之一般程序

經由使化合物17*接受對掌性HPLC分離條件，可將其分離成對掌異構物18*與19*。兩種對掌異構物之分離係經由使物質溶解於適當溶劑中，並施加至適當對掌性管柱與溶離劑系統而達成。然後，使所收集之經分離對掌異構物試樣濃縮，並使用於下一步驟中，無需進一步純化。使用此項技術，可達成一範圍之對掌異構物過量之經分離對掌異構物。關於3-胺基曱基笨并氧硼伍園類之對掌性合成之一般程序 78 200911822

1)(丨Pr〇)3B, N3 2)nBuLi,THF

NH2 HCI

NH2 HCI 3-胺基甲基苯并氧硼伍圜類之直接立體特異性合成可自 5-或6-取代之2-溴苯乙酮開始而達成。將溴（1〇當量）於室溫下慢慢添加至乙醚中之經適當取代之2'-溴苯乙酮（1·〇當量）内，並攪拌2小時。添加水，並將反應混合物攪拌，直到顏色褪色為止。分離液相，並以乙醚萃取水層。以鹽水洗條合併之有機相’以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，而得經取代之2-溴基-1-(2-溴苯基）乙酮。將⑻_(+)_2甲基_CBs_ 氧氮硼烷啶[對R-異構物]或⑻-㈠_2_甲基_CBS_氧氮硼烷啶 [對S-異構物](0.11當量）添加至經取代之2_溴基_i_(2_溴苯基）乙酮（1_0當量）在THF中之經攪拌溶液内。使反應混合物冷卻至-10 C，其中添加BH3 · THF (ι·〇Μ，在THF中，1_20當量），歷經4小時。將反應混合物在_1(rc下再攪拌衫分鐘，然後添加曱醇（130毫升）。使反應混合物在減壓下濃縮。使所形成之殘留物接受急驟式管柱層析，以提供經取代之對掌性 79 200911822 2-演基-1-(2-漠苯基）乙醇。在室溫下，於此醇（1〇〇當量）在dmf 中之溶液内添加疊氮化鈉。接著，將反應混合物加熱至8〇 °C ’歷經24小時。添加水（150毫升），並將此溶液以乙醚萃取。以鹽水（50毫升）洗務合併之有機相，以脫水乾燥，過濾’及在減壓下濃縮❶使殘留物接受急驟式管柱層析，而產生經取代之2-豐氮基-1-(2-臭苯基）乙醇。於此物質（i.oo 當量）在甲苯中之溶液内，添加硼酸三異丙酯（1.5〇當量）。反應燒瓶係裝有所連接之Dean與Stark冷凝器，且使反應混合物回流’以移除大約3/4體積之溶劑。使暗色反應混合物冷卻至室溫，其中添加THF，然後冷卻至_78。(：。將正_丁基鋰（2.5M，在己烷中，1.15當量）在_78。(：下，逐滴添加至反應混合物中’接著在此溫度下攪拌30分鐘。然後，使反應混合物溫熱至室溫，其中係將其攪拌3小時，接著以6Μ Ηα (3〇毫升）使反應淬滅。使反應混合物在減壓下濃縮，並使所形成之殘留物接受急驟式管柱層析，而得經取代之3_(疊氮基甲基）苯并[c][l,2]氧硼伍圜-l(3H)-醇。於此化合物（1.0當ϊ )在甲醇中之溶液内，添加三苯膦（1 〇當量）’並將其在室溫下攪拌3小時。添加濃HC1，並將反應混合物再攪拌2小時’然後在減壓下濃縮至乾涸。添加二氯甲烷，並以2Μ HC1萃取。以二氯甲烷洗滌合併之水層，接著在減壓下濃縮。然後，使殘留物自熱水/乙腈（每克化合物3毫升水/ 50-80毫升乙腈）再結晶，而得經取代之對掌性 (R或S) 3-(胺基曱基）苯并[c][l，2]氧硼伍圜-1(3Η)-醇，為其鹽酸鹽。 200911822 本文中所述之化合物可藉由類似本文中所述之方法，被轉化成水合物與溶劑合物。 IV'關於tRNA合成酶編輯功能部位之抑制劑之檢測遺傳學與分子生物學之技藝上所明瞭技術可用以確認會結合至及/或抑制tRNA合成酶之編輯功能部位之化合物。再者，此等技術可用以區別化合物是否會結合至及/或抑制合成功此部位、編輯功能部位或編輯與合成功能部位兩者。在舉例之檢測中，代表性化合物抵抗編輯功能部位之活性係經確認。為確認新穎含硼抗細菌化合物（A1)之標的，係將顯示對化合物（A1)具抗藥性之大腸桿菌中之突變體單離。大變體之特徵鑒定係顯示其在對（A1)之抗藥性上具有勝過野生型之32-256倍增加。突變體係進一步顯示對於具有已知作用模式之各種抗細菌劑敏感，這指出⑽之細胞標的係不同於其他抗細菌劑之標的。使得自突變體之&必基因 …、性繁殖至貝粒上，且其抗藥性係藉由Mic確認。將得自此等突變體之編輯功能部位進行定序，且突變型係全部位於此酵素之編輯功能部位上。測定特定化合物是否及如何有效地結合至及/或抑制經選擇觀合成酶之編輯功能部位之檢測，亦敘述於本文中，且其他檢测係為熟諳此藝者所易於取用。簡言之，在舉例之檢财，係將不適當地帶有電荷之鍾與能夠編輯不適當地帶有電荷之讎之崎合成酶合併。使所形成之混合二與推斷抑制劑接觸，並觀察編輯抑制之程度。另-種檢測係使用遺傳學，驗實藥物係經由編輯功能 81 200911822 部位發生作用。在此項檢測中，化合物係首先針對過度表現嶋合成酶基因之複製物之細胞菌種進行測試。將化合物對於過度表現菌種之作用與對照組菌種比較，以測定化合物是否具有抵抗合成酶之活性。若最低抑制濃度在具有合成酶基因之額外複製物之菌種中，係2_倍高於針對野生型細胞之抑制劑之MIC，則進行進—步基因篩檢，以測定增加之抗藥性是否歸因於編輯功能部位中之突變型。在此第二種筛檢中，對照組菌種係針對高濃度之抑制劑被激發。單離激發中存活之菌落，並單離得自此等細胞之腿。編輯功能部位係使用校讀PCR酵素與適當引物而被放大。pCR產物可使用標準程序純化。將順序放大之突變臟與野生型崎。若突變職在編輯㈣部位中帶有突變型，則此種結果係指出化合物會結合至編輯功能部位，亚經過此功能部位影響分子之編輯功能。上文所提出之檢測可使用於基本上任何微生物系統中，例如細菌、真菌、寄生物、病毒等。一般而言，欲被測試之化合物係以約lpM至約靡_，較佳為約lpM至約之範圍存在於檢測中。其他化合物犯圍為約lnM至約·nM，較佳為約inM至約】靡。 ^則化合物對於酵素功能之作用亦可藉由任何適當生理學變化度量。當功能性結果係使用完整細胞或動物測定時，口人亦可度量多種作用’譬如傳遞素釋出、激素釋出、對已知與未經特徵馨定之基因標記物兩者之轉錄變化，於細肊新陳代„射作用上之變化，譬如細胞生長或阳變化，及胞 82 200911822 内第二信使上之變化，譬如Ca2+或環狀核苷酸。高通過量篩檢（HTS)亦可用於確認本發明之有希望者。 ' 〜利用本文所提出之檢測及此項技藝中易於取得之盆好測’熟諸此藝者將能夠容易地且例行性地測定用以結合^ 及/或抑制嶋合成酶之編輯功能部位之其他化合物與化合物種類。 ' i 於另一方面’本發明係提供—種確認會結合至嶋合成酶編輯功能部位之化合物之方法，其包括：a)使該編輯功月匕部位與待測化合物在適合結合之條件下接觸；盘的偵測該待測化合物對該編輯功能部位之結合。在舉例之且體每施例中，積測該化合物之結合係包括使用經連接至該化: 物之至少-種可谓測元素、同位素或化學標識物。在舉例之具體實施例中，此元素、同位素或化學標識物係藉由營光、發光、放射性或吸光率示值讀數備測。在舉例之呈體實施例中，該待測化合物與該編輯功能部位之接觸，亦包括使4相化合物及該編輯功能部位與選自.之成員及具有末端料之分子進—步接觸。在舉例之具體實施例中，該麵合成酶係衍生自選自丙胺醯基麵A合成酶、異白胺醢基麵合成酶、自㈣基嶋合成酶m胺酿基眶合成酶、離㈣基嶋合«、苯㈣Si基麵合成酶、脯胺醯基_Α合成酶、經丁㈣基職合成酶及異缔草胺酿基祕合成酶之成員。在舉例之具體實施例中，麵合成酶係衍生自自㈣基娜合成酶。在舉例之具體 83 200911822 實施例中，tRNA合成酶係衍生自突變之tRNA合成酶，其中該突變之tRNA合成酶在編輯功能部位中係包含胺基酸突變型。在另一項舉例之具體實施例中，其中tRNA合成酶之編輯功能部位係包含本文中所述肽順序之胺基酸順序。於另一方面，本發明係提供一種確認會結合至tRNA合成酶編輯功能部位之化合物之方法，該檢測包括：a)使tRNA 合成酶之編輯功能部位與該化合物，在適合該化合物與 tRNA合成酶之編輯功能部位結合之條件下接觸；b)將tRNA 合成酶之編輯功能部位接觸該化合物之生物學活性與當未接觸該化合物時之生物學活性作比較；及c)若tRNA合成酶之編輯功能部位之生物學活性係於接觸該化合物時被降低，則確認該化合物為結合至tRNA合成酶之編輯功能部位。在舉例之具體實施例中，生物學活性為非同源胺基酸之水解作用。在另一項舉例之具體實施例中，該非同源胺基酸之水解作用係經由使用一或多種標識物偵測。在另一項舉例之具體實施例中，標識物包括放射性標識物、螢光標記物、抗體或其組合。在另一項舉例之具體實施例中，該標識物可使用光譜學偵測。在另一項舉例之具體實施例中，tRNA合成酶之編輯功能部位係衍生自選自丙胺醯基 tRNA合成酶、異白胺醯基tRNA合成酶、白胺醯基tRNA合成酶、曱硫丁胺醯基tRNA合成酶、離胺醯基tRNA合成酶、苯丙胺醯基tRNA合成酶、脯胺醯基tRNA合成酶、羥丁胺醯基 tRNA合成酶及異纈草胺醯基tRNA合成酶之成員。在另一項舉例之具體實施例中，tRNA合成酶之編輯功能部位係衍生 84 200911822 自白胺酸基tRNA合成酶。

於另一方面，本發明係提供一種以非同源胺基酸產生 tRNA分子之方法，其包括：a)以經改變之胺基酸編輯功能部位產生或單離突變之tRNA合成酶；與b)使tRNA分子與該突變之tRNA合成酶及非同源胺基酸接觸。在另一項舉例之具體實施例中，突變之tRNA合成酶在編輯功能部位上含有一或多種胺基酸突變型。在另一項舉例之具體實施例中，突變之tRNA合成酶未能與本發明之化合物結合。在另一項舉例之具體實施例中，突變之tRNA合成酶未能與本文中所述之化合物或其藥學上可接受之鹽結合。在另一項舉例之具體實施例中，突變之tRNA合成酶未能與根據文中所述化學式之化合物或其藥學上可接受之鹽結合。在另一項舉例

?R*

OR* I 'NH2之成員在舉例之具體實施例中，化合物為

一 B、叫之成員。在另一項舉例之具選自 1H2與體實施例中，R*為Η。於另一方面，本發明係提供一種組合物，其包含經連接至非同源胺基酸之一或多種tRNA分子，其中該tRNA分子係 85 200911822 使用一或多種自微生物或衍生自微生物之細胞系單離之經突變tRNA合成酶合成而得。在舉例之具體實施例中，微生物為細菌。在舉例之具體實施例中，其中該突變之tRNA合成酶在其編輯功能部位中含有胺基酸突變型。 K 於檢測中所使用之胺基酸與核苷酸順序與tRNA合成酶-本發明之化合物-AMP複合物交互作用之tRNA順序轉移RNA (tRNA)係在核糖體上使mRNA轉譯成蛋白質。各轉移RNA均含有與mRNa雜化之抗-密碼子區域，及可被連接至生長中肽之胺基酸。tRNA之結構基因為約72至90個核苷酸長’且折疊成苜卷葉形結構（Sharp S. J.，Schaack J_, Coolen L.， Burke D. J.及Soli D·，"真核細胞tRNA基因之結構與轉錄"，Crit_ Rev· Biochem，19: 107 144 (1985); Geiduschek Ε· Ο.與 Tocchini-Valentini， "藉由 RNA 聚合酶 III 之轉錄"，Annu. Rev. Biochem. 57 : 873 914 (1988))。在一項具體實施例中，本文中所述之化合物係使amp與 tRNA合成酶接觸，且tRNA合成酶係依次接觸tRNA分子。在另一項具體實施例中’本文中所述之化合物係使得自tRNA 分子之AMP與tRNA合成酶接觸。tRNA分子之核苷酸順序可藉由所涉及tRNA合成酶之身分而測得。例如，對於白胺醯基tRNA合成酶，所結合之同源tRNA分子為tRNA_白胺酸（順序識別碼.1) ’但非同源tRNa，譬如異白胺酸（順序識別碼： 2)，可在某些條件下結合。在此項及其他具體實施例中， "非同源"一詞係意欲涵蓋此字詞之單數與複數形式兩者， 86 200911822 意即"非同源胺基酸"措辭包括一或多種胺基酸。順序識別碼：1係相應於得自鹱酒摩#之tRNA-Leu基因之核嘗酉曼順序：gggagtttgg ccgagtggtt taaggcgtca gatttaggct ctgatatctt cggatgcaagggttcgaatc ccttagctct caeca 順序識別碼：2係相應於得自着酒肄#之tRNA-Ile基因之核嘗酸·川頁序：gaaactataa ttcaattggt tagaatagta ttttgataag gtacaaatat aggttcaatc cctgttagtt tcatcca 於結合與抑制檢測中所使用之多肽在一些結合與抑制檢測中，使用tRNA合成酶分子之一部份，而非全部蛋白質本身，係為更有效。在此種檢測中，衍生自tRNA合成酶之多肽係被使用於此實驗中。在一項較佳具體實施例中，相應於tRNA合成酶分子之編輯功能部位之多肽片段係被使用於檢測與結合實驗中。此種片段係以順序識別碼：3、順序識別碼：4、順序識別碼： 5、順序識別碼：6及順序識別碼：7表示。在舉例之具體實施例中，片段係以順序識別碼：5、順序識別碼：6及順序識別碼：7表示。順序識別碼：3

TPQEYIGVKIEALEFADDAAKIIDSSSDLDKSKKFYFVAATLRPETMYGQTCCF

VSPTIEYGIFDAGDSYFITTERAFKNMSYQKLTPKRGFYKPIVTVPGKAFIGTKI

HAPQSVYPELRILPMETVIATKGTGVVTCVPSNSPDDYITTKDLLHKPEYYGIK

PEWIDHEIVPIMHTEKYGDLTAKAIVEEKKIQSPKDKNLLAEAKKIAYKEDYY

TGTMIYGPYKGEKVEQAKNKVKADMIAAGEAFVYNEPESQDP 順序識別碼：4

MTPQEYIGVKIEALEFADDAAKIIDSSSDLDKSKKFYFVAATLRPETMYGQTC

CFVSPTIEYGIFDAGDSYFITTERAFKNMSYQKLTPKRGFYKPIVTVPGKAFIGT

KIHAPQSVYPELRILPMETVIATKGTGVVTCVPSNSPDDYITTKDLLHKPEYYG

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YYTGTMIYGPYKGEKVEQAKNKVKADMIAAGEAFVYNEPESQDPQDPNSSS

VDKLAAALEHHHHH 87 200911822 順序識別碼：5

TCTPEYYRWEQKFFTELYKKGLVYKKTSAVNWCPNDQTVLANEQVIDGCC

WRCDTKVERKEIPQWFIKITAYADELLNDLDKLDHWPDTVKTMQRNWIGRS

EGVEITFNVNDYDNTLTVYTTRPDTFMGCTYLAVAAGHPLAQKAAENNPEL

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YGTGAVMAVPGHDQRDYEFASKYGLNIKPVILAADGSEPDLSQQALTEKGVL

FNSGEFNGLDHEAAFNAIADKLTAMGVGERKYNYRLRDWGVSRQRYWG 順序識別碼：6

TCKPDYYRWEQWLFTRLFEKGVIYRKNGTVNWDPADQTYLANEQVIDGRG

WRSGALIEKREIPMYYFRITDYADELLESLDELPGWPEQVKTMQRNWIGKSR

GMEVQFPYDQASIGHEGTLKVFTTRPDTLMGATYVAVAAEHPLATQAAQGN

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LMHYGDGAVMAVPAHDERDFEFAHKYNLPVKAVVRTSAGDDVGSEWLAA

YGEHGQLINSGEFDGLDFQGAFDAIEAALIRKDLGKSRTQFRLRDWGISRQRY

WG 順序識別碼：7

TTDPEYYKWTQWIFIQLYNKGLAYVDEVAVNWCPALGTVLSNEEYIDGVSE

RGGHPVYRKPMKQWVLKITEYADQLLADLDDLDWPESLKDMQRNWIGRSE

GAKVSFDVDNTEGKVEVFTTRPDTIYGASFLVLSPEHALVNSITTDEYKEKVK

AYQTEASKKSDLERTDLAKDKSGVFTGAYAINPLSGEKVQIWIADYVLSTYG

TGAIMAVPAHDDRDYEFAKKFDLLIIEVIEGGNVEEAAYTGEGKHINSGELDG

LENEAAITKAIQLLEQKGAGEKKVYKLRDWLFSRQRYWG VI. 抑制酵素之方法本發明之化合物可用以抑制酵素。在舉例之具體實施例中，本發明化合物係顯示抑制微生物（譬如細菌）之tRNA合成酶（譬如白胺醯基tRNA合成酶）之編輯功能部位之能力，因此具有作為微生物tRNA合成酶之編輯功能部位抑制劑使用之可能性。根據本發明之另一方面’係提供一種結合至及/或抑制 tRNA合成酶之編輯功能部位之方法，其包括使tRNA合成酶與會抑制編輯功能部位之本發明化合物接觸，在其中tRNA 合成酶係與其受質交互作用，以形成胺醯腺苷酸中間物，且較佳係形成帶有電荷之tRNA之條件下。此種條件係為熟諳此藝者所已知。在舉例之具體實施例中，化合物係被描 88 200911822 述於本文中，或其鹽、水合物或溶劑合物或其組合。在舉例之具體實施例中，本發明係提供本文中所述之化合物或其鹽、水合物或溶劑合物。在舉例之具體實施例中，本發明係提供本文中所述之化合物或其鹽。在舉例之具體實施例中，本發明係提供本文中所述之化合物或其鹽。tRNA合成酶係與一數量之本發明化合物接觸，其足以造成可測得量之tRNA合成酶抑制。此方法可在tRNA合成酶上進行，其係被包含在生物體内，或其係於生物體之外部。在舉例之具體實施例中，此方法係在tRNA合成酶上進行，其係被包含在動物表面中或於其上之微生物或微生物細胞内。在舉例之具體實施例中，動物為人類。此方法會造成藉由具有經抑制編輯功能部位之tRNA合成酶所產生帶有電荷tRNA 量上之降低。在舉例之具體實施例中，抑制係發生在細胞中，譬如微生物細胞。在另一項舉例之具體實施例中，微生物細胞為細菌、真菌、酵母或寄生物。在另一項舉例之具體實施例中，tRNA合成酶為粒線體tRNA合成酶或細胞質 tRNA合成酶。在另一項舉例之具體實施例中，tRNA合成酶為選自丙胺醯基tRNA合成酶、異白胺醯基tRNA合成酶、白胺醯基tRNA合成酶、甲硫丁胺醯基tRNA合成酶、離胺醯基 tRNA合成酶、苯丙胺醯基tRNA合成酶、脯胺醯基tRNA合成酶、羥丁胺醯基tRNA合成酶及異纈草胺醯基tRNA合成酶之成員。在另一項舉例之具體實施例中，tRNA合成酶為白胺醯基tRNA合成酶。在舉例之具體實施例中，本發明係提供一種抑制tRNA分 89 200911822 子轉化成帶有電荷之tRNA分子之方法。此方法係涉及使 tRNA合成酶與會有效抑制該tRNA合成酶編輯功能部位之活性之本發明化合物，在足以抑制該活性之條件下接觸，藉以抑制該轉化。在舉例之具體實施例中，本發明化合物為本文中所述之化合物或其藥學上可接受之鹽。在舉例之具體實施例中，抑制係發生在細胞内，且該細胞為微生物細胞。在另一項舉例之具體實施例中，微生物細胞為選自細菌、真菌、酵母及寄生物之成員。在舉例之具體實施例 ' 中，tRNA合成酶為選自粒線體tRNA合成酶與細胞質tRNA合成酶之成員。在另一項舉例之具體實施例中，tRNA合成酶為選自丙胺醯基tRNA合成酶、異白胺醯基tRNA合成酶、白胺醯基tRNA合成酶、曱硫丁胺醯基tRNA合成酶、離胺醯基 tRNA合成酶、苯丙胺醯基tRNA合成酶、脯胺醯基tRNA合成酶、羥丁胺醯基tRNA合成酶及異纈草胺醯基tRNA合成酶之成員。在另一項舉例之具體實施例中，tRNA合成酶為白胺醯基tRNA合成酶。在另一項舉例之具體實施例中，化合物具有針對該tRNA合成酶之合成功能部位之KD，合成大於100 // Μ。在某些具體實施例中，本發明化合物之作用機制係為抑制tRNA分子轉化成帶有電荷之tRNA分子，其方式是結合至及/或抑制該合成酶之至少編輯功能部位。使用於此方法中之化合物亦可抑制，或以其他方式與合成功能部位（例如合成功能部位之活性位置）交互作用。在一項目前較佳之具體實施例中，編輯功能部位係於合成功能部位存在下被選擇 90 200911822 。在一項較佳具體實施例中，合成功能部位係基破抑制’然而編輯功能部位係被抑制至少50%，較少·。，更佳為至少70%，又更佳為至少80%，而又為至少9G%U舰合成酶活性。在另-項較佳具體貫施例中’合成功能部位係被抑料至多· f

V =%，較佳為至多肌，，較佳為至多8%，更佳ί至 ^ 5/。’又更佳為至多3% ’而又再更佳為至多⑼。編輯功能部位之抑制係產生適#帶有電荷之麵八量之降低，其會造成細胞生長與分裂之阻滯或停止。、在另-項舉例之具體實施例中，該化合物抑制該麵A合成酶之編輯功能部位之最低濃度，對該化合物抑制該合成功能部位之最低濃度之比例’以κ〇，編輯〜，合成表示，係低於二。在另一項舉例之具體實施例中，化合物之Kd，編輯合成係為選自低於0.5、低於oj及低於〇〇5之成員。 VIL抑制微生物生長或殺死微生物之方法本發明之化合物係顯示針對微生物譬如細菌之功效，因此具有殺死及/或抑制微生物生長之潛力。於進一步方面，本發明係提供一種殺死及/或抑制微生物生長之方法，該方法包括：使該微生物與有效量之本發明化合物接觸，藉以殺死及/或抑制微生物之生長。在舉例之具體實施例中，微生物為選自細菌、真菌、病毒、酵母或寄生物之成員。在舉例之具體實施例中，化合物係被描述於本文中，或其鹽、前體藥物、水合物或溶劑合物或其組合。在舉例之具體實施例中，本發明係提供本文中所述之 91 200911822 化合物或其鹽、水合物或溶劑合物。在舉例之具體實施例中，本發明係提供本文中所述之化合物或其前體藥物。在舉例之具體實施例中，本發明係提供本文中所述之化合物或其鹽。在另-項舉例之具體實施财，本發明化合物為本文中所述之化合物或其藥學上可接受之鹽。在另-項舉例之具體實施例中’化合物係藉由本文中所列示之化學式或其藥學上可接受之鹽描述。在另一項舉例之具體實施例中’接觸係發生在允許化合物進入生物體之條件下。在舉例之具體實施例中，化合物係經過合成酶之編輯功能部位抑制舰合成酶。此種條件係為熟諳此藝者所已知，且特定條件係敘述於隨其㈣之實财。此方法係涉及使微生物細胞與治療上有效量之編輯功能部位抑制劑接觸，以於活體内或活體外抑制纖合成酶。在另—項舉例之且體實施例中，化合物為選自 OR* 9R* 入

OR* I B、

OR， I -B、、NH2

NU:在舉例之具體實施 9R* 例中，化合物為選自、nh2與另一項舉例之具體實施例中，R*為Η。於另一方面，微生物係於動物之内部或 M . , &任其表面上。在牛列之具體實施例中，動物為選自人類、干、鹿、馴鹿、 'ΝΗο 之成員。在 92 200911822 山羊f蜂、豬、綿羊、，焉、乳牛、鼠、兔子、描、駱乾、犛牛、象、^狗、天竺鼠、沙鵝、珠雞、鴿子、天鵝及火雞之成員。烏、體實施例中，動物為人類。、〶舉例之具在舉例之具體實施射，係經藥而殺死微生物，或抑制其生長“月化°物之口服投 ]其生長在舉例之具體實施例中，係經過本發明化合物 τ 其生長。㈣内奴樂而殺死微生物，或抑制與在舉例之具體實施例中，微生物為細菌。在，施例令，細菌為革蘭陽性細菌 -體施例中，革赫陽w& 項舉例之具體實物m曰—4為遷鱼蔔萄球菌屬物後、鍵球菌屬見岸磨屬物種、結斧慶為種、棒淨酸桿菌屬叫梭菌屬_、放線菌屬物 = 種及避W物種之成員。在另一 :：物革蘭陽性細菌為選自麵』貫把例中，皮葡萄球菌、腐生葡萄域々 ’1 & m料S ’表無乳鏈球菌.肺火絲，溶金葡萄球菌；釀膿鏈球菌； I杯菌，鳥分枝桿菌-胞内菌；白喉棒㈣枝錢尼不動桿艱難梭菌m u ' ㈣梭s;破傷風梭菌；性細菌為選自:具體實施例中，革蘭陽菌、釀膿鏈球菌糞=、/皮葡萄球菌、肺炎鏈球丙酸桿t M腸球菌、艱難梭⑽瘡癌革蘭陰性細菌。在 /、體“例中’細囷為項舉例之具體實施例中，革蘭陰性 93 200911822 細菌為選自不影#磨屬物種、奈瑟代硪磨屬物種、銨革廯菌屬物後、布魯氏菌屬物後、土壤桿菌屬物後、博德特氏菌屬物楂、埃希氏菌屬蜘煃、志賀氏菌屬蜘後、耶爾森氏菌屬物後、沙門桿菌屬蜘蝮、克雷伯氏菌屬物煃、腸桿菌屬物楂、嗜血桿菌屬蜘後、巴斯德菌屬物楂、鏈桿菌屬物種、犬鉤端螺漩邀屬物種、攣澇捧磨名物種、鉞磨物種、〃旋#菌物後、擬桿菌屬蜘後、檸檬酸細桿屬蜘後、變形菌屬物後、普羅威登斯菌物龜、沙雷氏菌屬咖扈、嗜麥芽省物種及伯i戌磨屬物種之成員。在另一項舉例之且體^ 施例中，革蘭陰性細菌為選自㈣㈣邊物種、礙声^ 屬㈣、埃希氏菌屬㈣、克雷伯氏菌屬物後、腸桿菌屬物種、財菌屬物種、#顧細葬屬物種、變形菌屬物種、普羅咸登斯菌物亀、沙雷氏菌屬物亀 '嗜麥芽屬物後瓦伯克氏固屬物後之版躉。太兒 ^ 成貞纟另—項舉例之具體實施例中，革淋病奈瑟氏球菌；腦膜炎奈瑟氏球菌;

内㈣；大腸㈣；鼠疫耶爾森氏菌；抓感嗜血鹵；幽門螺旋桿菌t 困胚胎弓曲空腸彎曲桿囷，霍亂弧細；副溶血弧菌；並“ A…M 倉白*螺旋體，衣氏放線菌，· m氏立克= 人氏體；立氏立克 . 衣原體；流產布魯氏菌根广少眼衣原體；鶴鴣熱氏菌、肺炎克雷伯氏菌：壞桿菌；土拉熱弗朗西絲脆弱擬桿菌、弗氏檸檬…&玻又尼不動桿菌、丘4鹵、黏質沙雷氏菌 '嗜 m羅成爾德菌Λ 歧洋蔥伯克霍 <欣貝在另—項舉例之且髀杏&么，山八體戶、她例中，革蘭陰性 94 200911822 知“❹綠膿桿菌；大腸桿菌；流感嗜血菌、肺伯氏菌、陰溝腸桿菌、玻曼尼不動桿菌、跪弱擬桿菌、均氏檸檬酸桿菌、奇異變形菌、斯氏普羅威登斯菌、黏質、、、雷氏菌、嗜麥寡養食單胞岐洋蔥伯克霍爾㈣在另—項舉例之具體實施例中，細菌為料心為種。在另-項舉例之具體實施例中，、細菌為咖料。在另〜項舉例之具體實施例中，細菌為選自，制##，.破岛動桿菌、嗜麥募養食單胞岐洋蔥伯克霍爾㈣&^ =另_項㈣之具體實施例中’、細菌為不轉磨為種。 :另-項舉例之具體實施例中，'細菌…不料另—項舉例之具體實施财，細菌為選自以財磨^ 溝腸桿菌、阪崎腸桿菌、大腸桿菌、肺炎克雷伯氏菌、-奇 :變形菌、黏質沙雷氏菌、弗氏擰檬酸桿菌反普羅威登斯 :屬之成員。在另-項舉例之具體實施例中，細菌為選自克II桿H溝腸^、阪崎腸判、大腸桿菌、肺炎菌田可異變形菌、黏質沙雷氏菌、弗氏檸檬酸桿膿、二屬、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、釀呈磨之成員。在另-項舉例之 /、體實鉍例中’細菌為選自綠色鐽項舉例之具體實施例中，細菌Aό 成貝在另— 之成員。在另-項舉例之具體實施勒侧赫诂奸 ^ . 列中’細囷為選自厣芡肺：枯：菌、金黃色葡萄球菌、黏膜莫拉氏菌、火支原體、肺列吉内拉菌良肺炎衣原體m… 95 200911822 項舉例之具體實施例中，細菌為#以#料磨項舉例之具體實施例中，細菌為厭氧菌。在另另具體實施例中，細菌為i#屬物種。在另—工貢舉例之具體實施例中，細菌為洋賞鍚德磨。在另例之之具體實施例中，㈣為選自料I料、相/舉例炎克雷伯氏菌、奇異變形菌、斯氏普羅威登斯菌干、：’二及以㈣料紅成員。在另_項舉例之且= 施例中'細菌係對於二甲氧基苯青黴素具抗藥性。：二：項舉例之具體實施例中，細菌為對於二甲氧基苯青徽素且抗藥性之}以料心。在另-項舉例之具體實施例、中、，知肺炎鏈球菌；流感嗜H·金黃色葡萄球菌；黏膜分枝桿菌·’料分枝桿菌；肺列吉内拉菌良肺炎衣原邀之成員。在另一項舉例之具體實施例中，溝腸桿菌、大腸桿菌·，肺炎克雷伯氏菌、奇異變开;菌、黏、"雷氏困、弗氏檸檬酸桿菌、斯氏普羅威登斯菌、綠膿桿困；玻曼尼不動桿菌、嗜麥寡養食單胞菌、洋葱伯克霍 H金頁色w萄球菌·’肺炎鏈球菌；釀膿鏈球菌；翼腸球菌·，反屎腸球菌之良氪。在舉例之具體實施例中，微生物為細菌，其係為選自以下：成員’抗酸菌，包括分犮痒磨屬物種；桿_，包括穿 #菌屬物種、捧桿0屬物種（亦為丙酸桿菌屬）及禮菌廣 “種4狀細困’包括放，㈣屬物種與心㈣鳥種；桿風m單胞菌屬㈣、布魯氏菌屬㈣、土壤桿菌屬緩博德特氏菌屬你後、埃希氏菌屬物後 '志賀氏菌屬 96 200911822 物後、耶爾森氏菌屬蜘煃、沙門桿菌屬物後、克雷伯氏菌屬㈣、腸桿菌職後、狂桿菌屬㈣、巴斯德菌屬1 種及鏈桿菌屬物種；犬鉤端嫘旋體物種、彎尚捍菌屬物種、鏍廣物種，·及胞内、細菌，包括以物種與❹邀邊物種。在舉例之具體實施例中，μ物係描述於本文中所提供之圖内。举例之具體實施例中，微生物$選自真菌與酵母之成員。在另-項舉例之具體實施财，真菌或酵母為選自裔絲酵母屬物楂、髮癬菌屬物楂、小芽孢癬菌屬物楂、曲黴屬物稜、隱球菌屬物楂、芽酵母屬物種、球孢子菌屬物楂、爽膜組織聚菌蜘後、副球黴菌屬物後'、藻狀菌綱物•、鱗 ::屬物種、鐮袍菌屬物種、表皮編物楂、西塔利菌 :=、⑽物種、物屬物種、豪黴屬物種、錢之成負：亀楂、足放線病菌屬物楂及接合菌鋼種類 =广一項舉例之具體實施例中，真菌或酵母為選减性叶藥〖生炎牙广白假絲酵母(氟康难一)敏成H樂性兩者之菌種)、光克魯斯假絲酵母、新假絲酵母)、假絲酵母、粗球孢子』%二、二滑假絲酵母、熱帶㈣…一,=::偷，一、—、〜二::=麵一在另-項舉例之具體實施例中二：⑽成員。癬菌、斷發髮癖菌、許蘭髮癬 …髮优&廯囷、蘇丹髮癣菌、 97 200911822 石膏狀小孢黴、馬小孢黴、李也蒙假絲酵母、球形馬拉色菌、M. obtuse、限制性馬拉色菌、斯洛菲馬拉色菌反黃曲黴之成員。在另一項舉例之具體實施例中，真菌或酵母為選鱼复詹真蛰、髮癬菌屬、小孢黴屬、表皮癬菌屬反酵母狀真菌之成員。在另一項舉例之具體實施例中，真菌或酵母 h白假絲酵母。在舉例之具體實施例中，微生物為病毒。在舉例之具體實施例中，病毒為選自A-B型肝炎、人類鼻病毒、黃熱病病 f.· ' 毒、人類呼吸道冠狀病毒、嚴重急性呼吸道徵候簇（SARS)、呼吸融合細胞病毒、流行性感冒病毒、副流感病毒1-4、人類免疫不全病毒1 (HIV-1) '人類免疫不全病毒2 (HIV-2)、單純疱疹病毒1 (HSV-1)、單純疱疹病毒2 (HSV·2)、人類巨細胞病毒（HCMV)、水痘帶狀病毒 '非洲淋巴細胞瘤病毒（EBV)、灰質炎病毒、柯薩奇病毒、Echo病毒、風療病毒、嗜神經皮膚病毒、天花病毒、A乳突腫瘤病毒、狂犬病病毒、登 , 革熱病毒、West Nile病毒及SARS病毒之成員。在另一項舉例之具體實施例中，病毒為選自細V、核/彦褚鑀病# 、黃病毒科、冠狀病毒科、副黏病毒科、正黏病毒科、反轉錄病毒科、癌療病毒科反肝DNA病毒科I故I。在另一環參例之具體實施例中，病毒為選自被包含在下表中之病毒之成貝· 98 200911822 表A.病毒病毒種類相關人類感染 RNA病毒灰質炎微RNA病毒科人類A型肝炎人類鼻病毒披膜病毒科與屬# -德國麻療黃病毒科黃熱病狀病毒科人類呼吸道冠狀病毒（HCV) 嚴重急性呼吸道徵候簇（SAR) 彈狀病毒科狂犬病病毒·私火兔副#病# -流行性腮腺炎副黏病毒科麻療病毒-氣♦ 摩病# -呼吸融合細胞病毒正黏病毒科 A-C型流感夺名益病# -Bunyamwera (BUN) 漢它病 # -Hantaan (HTN) 布尼亞病毒科奈洛病#屬-克里米亞-剛果 (Crimean-Congo)出血熱（CCHF) 白妗病# - Sandfly熱病（SFN) 爲摩病' # Uukuniemi (UUK) M A (RVFN) 游箏病# -阿根廷出血熱砂粒病毒科 Mac/iwpo - Bolivian 出血熱 Lima-拉沙熱 LCM-無菌淋巴細胞性脈絡膜腦膜炎 99 200911822 輪狀病毒呼腸孤病毒科呼腸孤病毒壞狀病毒人類免疫不全病毒1 (HIV-1) 反轉錄病毒科人類免疫不全病毒2 (HIV-2) 猿猴免疫不全病毒（SIV) DNA病毒乳多空病毒科留置在腎臟中之兒科病毒腺病毒科人類呼吸困難與一些深層眼睛感染小DNA病毒科人類胃腸困難（Norwalk病毒）單純疱疹病毒1 (HSV-1) 單純疱疹病毒2 (HSV-2) 疮療病毒科人類巨細胞病毒（HCMV) 水痘帶狀病毒（VZV) 愛氏 °頓-巴爾（Epstein-Barr) 病毒（EBV) 人類疱疹病毒6 (HHV6) 痘病毒科正痘病毒為痘瘡之亞屬肝DNJi病毒科 B型肝炎病毒（HBV) C型肝炎病毒（HCV) 在另一項舉例之具體實施例中，微生物為寄生物。在舉例之具體實施例中，寄生物為選自J /4遽及蠤（Ρ/α顶m falciparum)、間曰癦原蟲、卵形癔原蟲、三曰癔原蟲、伯氏癔原蟲、杜諾凡氏利什曼原蟲、嬰兒利什曼原蟲、夏科氏利什曼原蟲、墨西哥利什曼原蟲、L. amazonensis、L. venezuelensis、L· tropics、大型利什曼原蟲、小型利什曼原蟲、 100 200911822 皮膚利什曼原蟲、L. Biana braziliensis、L. (V.) guyanensis、L，（V.) panamensis、L. (V.) peruviana、Trypanosoma brucei rhodesiense、布氏岡比亞錐蟲、T. cruzi、腸梨形蟲、G. lambda、鼠弓形體、溶組織内阿米巴（Entamoeba histolytica)、陰道滴蟲、肺囊炎反小隱孢子蟲之氙Ά。 vm.治療及/或預防疾病之方法本發明之化合物係顯示針對微生物譬如細菌之功效，因此在本文中所述之動物内具有達成治療功效之潛力。於另一方面，本發明係提供一種治療及/或預防疾病之方法。此方法包括對動物投予足以治療及/或預防該疾病之治療上有效量之本發明化合物。在舉例之具體實施例中，本發明化合物可用於人類或獸醫醫學治療上，特別是在治療或預防細菌有關聯之疾病上。在舉例之具體實施例中，化合物係被描述於本文中，或其鹽、前體藥物、水合物或溶劑合物或其組合。在舉例之具體實施例中，本發明係提供本文中所述之化合物或其前體藥物。在舉例之具體實施例中，本發明係提供本文中所述之化合物或其鹽、水合物或溶劑合物。在舉例之具體實施例中，本發明係提供本文中所述之化合物或其鹽。在另一項舉例之具體實施例中，本發明化合物為本文中所述之化合物或其藥學上可接受之鹽。在舉例之具體實施例中，化合物為本文中所述之化合物或其藥學上可接受之鹽。在舉例之具體實施例中，化合物係根據本文中所述之化學式或其藥學上可接受之鹽。在另一項舉例之具體實施例中，動物為選自人類、牛、鹿、 101 200911822 馴鹿、山羊鼠、沙-. 綿羊 '馬、乳牛、牛、奶鼠/y乳、兔子、貓、駱干狗、天竺鴨、鵝、珠雞、鴿子 '象、鴕鳥、水獺、雞、之具體實施例中Lr及火雞之成員。在另-項舉例例中，動物為選自人類、：類。在另一項舉例之具體實施牛、狗、天竺鼠、沙鼠、山平、緒、綿羊、馬、乳牛、另-項舉例之且體實施2 冑、雞及火雞之成員。在疾病，及爪甲：=:，疾病為選自系統疾病，皮膚例之具體實施例::::;Γ病之成員。在另―項舉體實施例中，化合物為選自、疾病。在另—項舉例之具 no* 9R*

'nh2 及

例中’化合物為選自、叫另一項舉例之具體實施例中，R*為h。叫之成員。在二：項舉例之具體實施例中，病症或症狀之治療係經由抑制胺醯基tRNA合成酶之始_ @Ar7 啤之編輯功能部位而發生。在舉例之具體實施例中，疾病係經過不赞明化合物之口服投藥而被治療。在舉例之具體實施例 J中此疾病係經過本發明化合物之靜脈内投藥而被治療。居;，耗疾减之才法 102 200911822 ^徑符潦糸統疾病之方法。此方法係涉及使動物與本發明之化合物接觸。在舉例之具體實施例中，疾病為選自念珠菌病、麵菌病、球徽囷病、囊球菌球、組織衆菌病、讓母菌病、副球黴菌病、接合黴病、黑色真菌症及鼻孢子菌病之成員。在舉例之具財施财，疾耗純本文巾所述之微生 f =有關聯。在舉例之具體實施例中，疾病係與被本文中所述之細菌感染有關聯。 ^:項舉例之具體實施例中，疾病係與被革蘭陽性細聯。在舉例之具體實施例中，疾病係選自肺炎、胃腸炎、毒性休克^貝施财，疾病為怀兑被候族、CAP、腦膜炎、时血性關節炎、尿道感染、症 '心内膜炎 '骨髓炎、皮膚結構感染之成員。在舉例之具體實施例中，疾中，疾病為選自鏈球^例之具體實施例膜炎、土咽喉、皮膚感染、壞死性筋舉例之具體實r㈣ "耳炎及竇炎之成員。在另-項舉例、病係與及凝惠屬物種有關聯。在且體银施例Γ體實施例中，疾病為放線菌病。在舉例之項舉：之Γ ’疾病係與…磨屬物種有關聯。在另-射、體實施财，疾病為肺炎。在舉例之且體與施，疾病係與棒择磨屬物種有關聯“ 體實施例中，疾病為白喉。在舉例之具體實施2例之具係與W夯每代磨j 1中，疾病屬物種有關聯。在另-項舉例之具體實施 103 200911822 例中，疾病為腦m炎。在舉穿# Μ Μ μ ^七』之具體實施例中，疾病係與牙孢务μ屬物種有關聯。疾病為選自炭殖與食物，毒二；舉例之具體實施射， φ 成員。在舉例之具體實施例中，疾病係與禮菌屬物種有施例中，疾病為選自臘腸另一項舉例之具體實之“ /奧7政腸囷病、破傷風、氣性壞疽及腹瀉之成員。在舉例之且體眘Α 種右㈣h 疾病係好歸廣鳥有關聯。在另_項舉例之具體核病與麻風之成員。 ^疾扃為選自結菌/¾、九右^舉例之具體實施例中’疾病係與被革蘭陰性細菌感染有關聯。在舉例之旦辦滅…… 例之具體實施例中，疾病係與，瑟戌 =鳥種有_。在另—„敎具為選自腦膜炎、淋病、外耳炎及毛囊J中疾病具於杏始仓丨由 . 囊火之成貝。在舉例之丑貝1 ’疾病係與赛参代磨屬物種項舉例之具體實施例中，疾病為選自腹湾、二ΐ另膜炎、敗血病及ΗΑΡ之点。户组尿運感染、腦 '广枝访成貝。在舉例之具體實施例中，疾 :::;:ΓΜί有關聯。在另—項舉例之具體實* 冒勝，》寫、、田19血症、心内臈炎、腦膜炎及磨為“ 體中’疾病係與汐尸，# 目聯。在另-項舉例之具體實施例中，疾病、自傷寒病、敗血症、胃腸炎、’”、之成員。在舉例之且體實施❹f炎及腦膜炎物種有關朽二係與职蝴窗屬傷窠广、在另—項舉例之具體實施例中，疾病為選自 ;;内、淋巴腺鼠疫、腸熱病及胃腸炎之且髀杳# / ,丄 Λ人只任舉例之 ' '"歹1中’疾病係與切似磨鳥種有關聯。在另 104 200911822 之成:例之具體實施例中，疾病為選自敗血病與尿道感染在舉例之具體實施例中，疾病係與料Μ物種在另-項舉例之具體實施例中，疾病為尿道感染。 .„ 、丙係與知擰菌屬物種有關聯。 2 =項舉例之具體實施例中，疾㈣f院㈣Μ染。耳t 係與鳥種有關 f' L二項舉例之具體實施例中，疾病為選自尿道感染、中;:膚結構感染及肺炎之成員。在舉例之具體實施例 2中疾病係、與❹物種有關聯。在另—項舉例之具體實施广疾病為選自霍亂與胃腸炎之成員。在舉例之具體實轭例中，疾病係與攣澇斧磨之具雜實_巾，錢為胃mmtr項舉例人在舉例之具體實施例中，二綱物種有關聯。在另一項舉例之具體實施斑=為慢性胃炎。在舉例之具體實施例中，疾病係物種有關聯。在另_項舉例之具體實施 '疾病為選自肺炎、骨趙炎、燒傷-傷口感染、敗血病、UTI、中内：二:耳炎、角膜感染之成員。在舉例之具體實施例疾病係與癀#磨虡物種有關聯。在另一項兴實施例中，疾病為選自齒周膜疾病與呼吸肺炎：成具二項=域中，疾—#轉_物種有關聯。 ΐ項舉例之具體實施财，疾病為選自腦膜炎、會厭 :敗血性關節炎、敗血病、軟下舟及陰道炎之成員。在 ::具體實施例中，疾病係與心⑽磨屬稱”在另一項舉例之具體實施例中，疾病為百曰咳。在舉 105 200911822 例之具體實施例中如口疾病係與列吉内拉菌屬物在另一項舉例之具體每有關聯。 ,.^ ^ 例中，疾病為選自肺炎鱼克熱之成員。在舉例之具體實施 =魔、阿代磨屬物種有關聯。在另一隸 <丨年”弗朗西絲在另一項舉例之具體實施為土勒病。在舉例疾病 ^ 、體只細例中，疾病係與夺#并—μ 物種有關聯。在另— ^ # ^ m Μ 桿菌病。在舉例之具體實施例中，广、病為^氏 f 種有關聯。在另 /、’ ，…、巴斯德菌屬物種有關聯在另—項舉例之具體實施例卜染。在舉例之具體實施例中， ’、、、膚感關聯。在另一項舉種有幻，八體貝施例中，疾病為陰道炎。在牛例之具體實施例中，疾@ & π μ ^ 疾病係與螺漩邀物種有關聯。在一項舉例之具體實施例中，隹另 u, ^ a ^ ^ 疾病為梅毒與Lyme疾病。在舉例之具體實施例中，痴、忘在命—^ 疾病係與衣及邀屬物種有關聯。在另一項舉例之具體實施力體實施例中，疾病传盘在舉例之具 …，、病係與邀屬物種有關聯。在另一之具體實施例中，疾病為選自落機山熱與斑珍傷寒具體實施例中’疾病係與㈣"禮有關聯。例之具體實施例中，疾病為選自枝氣管炎與行走：…員。在舉例之具體實施例中，疾病係與—α 騰+有關聯。在另一項 ^ ^ ^ 1 ^之具體貝粑例中，疾病為。在另—項舉例之具體實施例中，疾病為腎盂腎炎。在=-項舉例之具體實施例巾，疾病駿内感染。在另一項牛例之具體實施例中，疾病為發熱嗜中性白血球減少 106 200911822 症。在另一項舉例之具體實施例中，疾病為骨盆感染。在另一項舉例之具體實施例中，疾病為菌血症。在另一項舉例之具體實施例中，疾病為敗血病。在舉例之具體實施例中，所投予之化合物具有選自 OR* OR* OR*

OR α> 。實施例中，化合物為選自、ΝΗ2與〜叫之成員。在另一項舉例之具體實施例中，R*為Η。

Vlll.b)治療或預防爪甲及/或指甲旁疾病之方法

於另一方面，本發明係提供一種治療或預防爪甲及/或指曱旁疾病之方法。此方法包括對動物投予足以治療或預防該疾病之治療上有效量之本發明化合物或醫藥配方。在另一項舉例之具體實施例中，此方法包括在選自皮膚、指甲、毛髮、蹄、爪，以及指甲、毛髮、蹄及爪周圍皮膚之成員之位置上投予本發明之化合物或醫藥配方。在另一項舉例之具體實施例中，化合物為選自 OR* OR* OR*

107 200911822

9R* Λ 例中，化合物為選自、與、之成員才另一項舉例之具體實施例中，R*為H。在 VIILb>l)甲黴菌病 :菌病為因酵母、皮膚真菌或其他徽g所造成之指曱疾病且代表所有指甲病症之大約篇。腳指 r" 成大約_之甲徽菌病發生率，然而手指甲係在約2〇%之= 财被感染。皮膚真菌為指甲面發病之最常見原因，特別曱之甲黴菌病中。因皮膚真菌所造成之曱黴菌病 :、'*二甲癬。紅色髮癖菌顯然是最常發生之單離皮膚真菌接者為鬚髮癖菌。末梢指甲下甲徽菌病為甲癬之最常見形式’其中經過甲床（在指甲之自由末梢端下方之變厚表皮）進入之主要位置係於時間上進展，以涉及指甲床與指甲面。视色、甲鬆動與指甲下碎屬之蓄積及指甲面營養不良 ^現該疾病之特徵。疾病會不利地影響其被害者之生命質’其中病患病苦範圍係涵蓋從難看指甲及對鞋類不舒適至更嚴重併發症，包括二次細菌感染。 :知用於治療真菌感染之許多方法，包括口服與局部使用抗生素(例如制黴菌素與兩性黴素Β)，咪唑抗真菌劑，孽如米康峻（mi_zole)、克羅三馬唾（ci〇tri_ie)、氟康: (fluconazole)、約康唾（_z〇le)及速爾康唑⑽ic_㈤以及非口米唾真菌劑，譬如烯丙基胺衍生物特賓那芳（terbinaf半那弗提芳（naftifine)及宇胺丁缔那吩（butenafme)。仁疋’已SIE實甲黴菌病對於大部份治療具抗藥性。指甲 108 200911822 =::留置在藉習用局部治療難以進入之區域中，且 =因能夠“地穿物面，以抵達指…感藥而被治療★但^固病傳統上已藉抗真菌藥物之口服投物副作用之可能顯然是不期望的，此係由於此種藥依康唑Γί 斤致，特別是因較有效抗真菌藥物譬如 f 菌病之替代=1與(ketoc〇nazoie)所造成者。治療^黴除指L此種、Λ ^由以局部活性抗真菌劑治療之前，移係m 方法同樣地是不期望的。系統抗黴菌劑通;益且::?著副作用之可能性。局部藥劑及經過指甲團塊。疋因為抗真菌劑之不良穿透進入 ^舉例之具體實施例中，本發明係提供—種治療或曱二。此！，對動物投予足以治療或預防之且體實療上有效1之本發明化合物。在另—項舉例之、體霄施例中’此方法包括在選自皮膚、指甲、毛髮、上於X以及指甲、毛髮、蹄及爪周圍皮膚之成員之位置斗4人類發Γ匕合物。在另一項舉例之具體實施例中，動為太在另—項舉例之具體實施例中，本發明化合物為=中所述之化合物。在另—項舉例之具體實物化合物為選自

之成員。在舉例之具體實施 109 200911822

'NHZ之成員 OR*

A 例中，化合物為選自、NH2與 VIILb) 2)其他爪▼與指甲旁疾病

ί 在舉例之具體實施例中，本發明係提供一種在動物中治療或預防爪曱或指甲旁疾病之方法。此方法包括對該動物投予治療上有效量之本發明化合物，藉以治療或預防爪甲或指甲旁疾病。在舉例之具體實施例中，爪甲或指甲旁疾病為選自：chloronychia、paronychias、類丹毒、脆甲症、淋病、游泳池肉芽腫、游走性幼蟲、麻風、〇rf小瘤、擠奶人結節、疱疹性指頭炎、急性細菌甲周炎、慢性甲周炎、胞子絲菌病、梅毒、疣狀皮膚結核、土勒病、沙蚤膿疹、指曱旁與指甲下疣、帶狀疱疹、指甲營養不良（trachy〇nychia)&對於指甲具有作用之皮膚病之成員，譬如牛皮癬、膿疱牛皮癖、条狀禿髮、膿癌不全角化、接觸皮膚病、賴透氏徵候鎮、銀屑病樣肢端皮膚病、扁平苔癬、在指甲中之自發性萎縮、 lichin nitidus、striatus苔蘚、炎性線性疣表皮痣（ilven)、禿髮、天疱瘡、大泡型類天疱瘡、後天大泡性表皮鬆懈、毛囊角化病、毛髮紅慷疹、掌足角皮病、接觸濕疹、多型紅斑、疥瘡、Bazex徵候簇、系統硬皮病、系統性紅斑狼瘡、慢性紅斑性狼瘡及皮肌炎。可用於爪甲與指甲旁應用之本發明化合物與醫藥配方亦發現可應詩美容用品領域中，特別是詩治療指甲之不整齊性、ω甲、Beau氏線條、縱向背脊、向内生長之指甲。在舉例之具體實施例中，疾病為皮膚、指甲 '毛髮、爪 110 200911822 或蹄、毛髮、 a 黴菌病角膜炎、:/ 疾病，且為選自胞子絲菌病、疒”、认眼黴菌病、内源眼黴菌病、肺病、足囷病、毛榦έ士铲― 茱u囷鬚癣、^ 化斑懷療、體癖、股癬、足癬、交癬、黑癖、耳黴菌病、黃癣癬之成昌。+彻生巴慠囷病及疊白具體實施例中，可用㈣療此等疾病 I物為本發明之化合物。在另—項舉例之具體實施例中本發明化合物具有選自

之具體實施例中，R*為Η。 ΚΓ//·ς)浴療步Α病毒之疾病之才法本發明化合物可用於治療涉及病毒之動物（譬如人類）疾病。在舉例之具體實施例中’疾病為選自A-B-C型肝炎、黃熱病、呼吸道融合細胞、流行性感冒、AIDS、單純疮療、水痘、帶狀水痘及非洲淋巴細胞瘤病毒疾病之成員。在另一項舉例之具體實施例中，化合物為選自

111 200911822

例中，化合物為選自、NH2與之成員。在另一項舉例之具體實施例中，R*為Η。

VlllA)治療涉及寄主物之疾病之方法本發明化合物可用於治療涉及寄生物之動物（譬如人類）疾病。在舉例之具體實施例中，疾病為選自瘧疾、卻格司氏病、利什曼病、非洲睡眠病（非洲人類錐蟲病）、梨形蟲病、毒漿體病、阿米巴病及隱跑子蟲病之成員。在上文所提出根據本發明之任何方法中，胺醯基tRNA合成酶較佳為包含編輯功能部位之胺醯基tRNA合成酶。編輯功能部位係被涉及校讀之胺酸基tRNA合成酶之一部份所編碼。編輯功能部位較佳係被具有至少保守殘基之DNA部份編碼，於對準後，與白胺醯基-tRNA合成酶、異纈草胺醯基-tRNA合成酶及異白胺醯基-tRNA合成酶之編輯位置比較。合成酶更佳係選自包括已知具有編輯位置或功能部位之異纈草胺醯基-tRNA合成酶、異白胺醯基-tRNA合成酶、白胺醯基-tRNA合成酶、丙胺醯基-tRNA合成酶、脯胺醯基 -tRNA合成酶、羥丁胺醯基-tRNA合成酶、苯基-tRNA合成酶及離胺酸基-tRNA合成酶（參閱關於lie RS Baldwin, A.N.與Berg, R (1966) J_ Biol. Chem. 241，839-845 及 Eldred, E.W_ 與 Schimmel，P.R. (1972) J. Biol· Chem_ 247, 2961-2964 ;關於 Val RS，Fersht，A.R.與 Kaethner，M.M. (1976) Biochemistry· 15 (15), 3342-3346 ;關於 Leu RS， English, S.等人，（1986)核酸研究.14 (19)，7529-7539 ;關於 Ala RS, Tsui, W.C·與 Fersht, A.R· (1981)核酸研究 _ 9, 7529-7539;關於 Pro RS, 112 200911822

Beuning，PJ.與 Musier-Forsyth，Κ· (2000) PNAS. 97 (16)，8916-8920 ;關於 Thr RS, Sankaranarayanan，R·等人，（2000) Nat. Struct. Biol· 7, 461-465 及 Musier-Foryth，K·與 Beuning，P.J· (2000) Nat. Struct. Biol. 7, 435-436 ;關於 PheRS，Yams，M. (1972) PNAS. 69, 1915-1919，及關於 LysRS, Jakubowski, Η. (I"7) Biochemistry· 36, ll〇77_11085。在另一項舉例之具體實施例中，本發明化合物為選自

例中，化合物為選自 ^nh2與叫之成員。在另一項舉例之具體實施例中，R*為Η。 IX. 指甲穿透之方法咸信活性劑經過蹄或指甲面之不良穿透及/或過度結合至角蛋白（指曱與毛髮中之主要蛋白質），係為8%西羅皮洛斯（ciclopirox) w/w在市售漆及已於臨床試驗中失敗之其他局部治療藥品中之不良功效之原因。在曱黴菌病之溫和情況中，致病真菌僅留置在指甲面上。在中等至嚴重病例中，致病真菌係証實存在於指甲面與指甲床中。若感染係自指甲面’但未自指甲床去除’則真菌病原可再感染指甲面。因此，為有效地治療曱黴菌病，感染必須自指曱面與指曱床消除。為如此進行，活性劑必須實質上穿透與散佈在整 113 200911822 個指甲面及指甲床。染區域時即成為且不能如此緊密生長或殺死會感咸為使活性劑於一旦散佈在整個受感有效’其必須為生物可利用於真菌病原，地結合至角蛋白，以致使藥物不能夠抑制染之真菌。指甲面之形態學之瞭解，係指出會幫助指甲面穿透之活性劑之某些物理化學性質。所要之物理化學性質係描述於

/ 整個申請案中。本發明之已測試化合物係能夠穿透指甲面，且亦具有抵抗紅色髮癣菌與須癬髮癖g及其他物種之活性。此外’已測試之化合物於5%角蛋白粉末存在下亦有具抵抗紅色髮癖菌之活性。在舉例之具體實施例中，本發明係提供—種殺死存在方人類指甲單元中之微生物或抑制其生長之方法，其中該乂類指甲單元包括指甲面。此方法包括使指甲面之背層盥4 發明化合物在對於該化合物足以穿透該指甲面之條件下去觸，此化合物係能夠穿透指甲面，運行經過指甲面编甲面下方之指甲床’及接觸該微生物。在此項具體實❹ 中’化合物具有分子量在約100Da與約2〇〇Da之間砘" 在與約2,6之間，水溶解度大於約〇1毫克/毫升辛醇飽和=，及針對該微生物之MIC低於16微克/毫升，藉以杀死5玄被生物或抑制豆吐县。古 P制其生長在另—項舉例之具體實施办中，本發明化合物具有選自

114 200911822

nh2及成員之結構。在舉例之具體 OR* k ? 9R*

實施例中，化合物為選自、NH2與在另一項舉例之具體實施例中，R*為H 項舉例之具體實施例中，本發明係提供一種治療因存在於人類指甲單元中之微生物所造成疾病之方法，並 :該人類指甲單元包括指甲s，該方法包括：使指甲面：月層與本發明之化合物在料該化合物^以穿透該指甲面及治療該疾病之條件下接觸’此化合物係能夠穿透指甲面，運行經過指甲面至該指甲面下方之指甲床，及接觸該微生物。在此項具體實施例中’化合物具有分子量在約觸Da 與約200以之間；1〇gP值在約1·〇與約2.6之間；水溶解度大於約0.1毫克/毫升辛醇/飽和水，及針對該微生物之MIC低於16 Μ克/毫升，藉以治療該疾病。在舉例之具體實施例中，化合物係描述於本文中D 、NH2之成員於另一方面，本發明係提供一種自指曱面之背層傳輸化合物至指甲床之方法。此方法包括使該細胞與能夠穿透指甲面之本發明化合物，在足以穿透指甲之條件下接觸。化合物具有分子量在約100與約200 Da之間。化合物亦具有1〇g P值在約1·0與約2.6之間。化合物另外具有水溶解度在約〇1 毫克/毫升與1克/毫升辛醇/飽和水之間，藉以傳輸該化合物0 115 200911822 在：項較佳具體實施例中，本發明化合物之物理化學性質，藉由預測化合物經過指甲面之潛移之量所述，包括但不限於分子量、lGgP及在水中之溶解度等，係有效提供指甲面之大量穿透。 W具有分子量低於2〇〇 Da之化合物會以優於市購可得甲黴菌病治療藥品之方式穿透指甲面。在本發明之—項具體實施例中，化合物具有分子量在130與200之間。在本發明之另一項具體實施例中，化合物具有分子量為約14G至約細以。在本發明之另一項具體實施例中，化合物具有分子量為約Π0至約200 Da。在本發明之另一項具體實施例中化合物具有 >子量為約155至約19GDa。在本發明之另一項具體實施例中’化合物具有分子量為約165至約185仏。在本發明之另一項具體實施例中，化合物具有分子量為約145至約17〇Da。在又另一項具體實施例中，分子量為無論是151.93 或 168.39 Da。在本發明之一項具體實施例中，化合物具有％ p值在約 -3.5至約2.5之間。在另一項舉例之具體實施例中，化合物具有log P值為約_L0至約2.5。在另一項舉例之具體實施例中，化合物具有log P值為約_1〇至約2 〇。在另一項舉例之具體實施例中，化合物具有l〇g P值為約_〇·5至約25。在另一項舉例之具體實施例中，化合物具有丨〇g ρ值為約_〇 5至約 1.5。在另一項舉例之具體實施例中，化合物具有1〇gp值為約0.5至約2.5。在另一項舉例之具體實施例中，化合物具有 l〇gP值為約1.0至約2_5。在又另一項舉例之具體實施例中， 116 200911822 化合物具有log P值為1.9或2.3。亦意欲被本發明涵蓋在内者為具有1〇g p值低於2 5，具有分子篁低於200 Da之化合物，其仍然能夠穿透指曱面。在本叙明之一項具體貫施例中，化合物具有於辛醇飽和水中之水溶解度在約〇·1毫克/毫升至1克/毫升之間。在本發明之一項具體實施例中，化合物具有水溶解度在〇1毫克 /毫升與100毫克/毫升之間。在本發明之另一項具體實施例 f, 中，化合物具有水溶解度為約0·1毫克/毫升與10毫克/毫升。在本發明之另一項具體實施例中，化合物具有水溶解度為約0·1毫克/毫升與1毫克/毫升。在本發明之另一項具體實施例中，化合物具有水溶解度為約5毫克/毫升與丨克/毫升。在本發明之另一項具體實施例中，化合物具有水溶解度為約10毫克/毫升與500克/毫升。在本發明之另一項具體實施例中，化合物具有纟溶解度為約8〇毫克/毫升與25〇毫克/毫升。 (; 纟舉例之具體實施例中’本發明係提供具有選自上文範圍之log Ρ值’具有選自上文範圍之分子量之化合物，其仍然能夠穿透指曱面。在舉例之具體實施例中，本發明係提供具有選自上文範圍之分子量，具有選自上文範圍之水溶解度之化合物，其仍然能夠穿透指甲面。在舉例之具體實施例中’本發明係提供具有選自上文範圍之log P，具有選自上文範圍之水溶解度之化合物，其仍然能夠穿透指曱面。 117 200911822 在舉例之具體實施例中，本發明係提供具有選自上文範圍之分子量，具有選自上文範圍之log P，及具有選自上文範圍之水溶解度之化合物，其仍然能夠穿透指曱面。指曱被活性成份之穿透可藉由配方之極性達成。但是，不期望配方之極性具有如一些其他因素對於指曱穿透之同樣影響，譬如活性成份之分子量或log P。當與未含有穿透加強劑之類似配方比較時，穿透加強劑之存在於配方中，多半會增加活性劑之穿透。具有最適宜物理化學性質之分子之一些實例係示於下表中0 結構： 0H (化合物1) OH (化合物2) 化學式： c7h6bfo2 C7H6BC102 分子量(Da): 151.93 168.39 血漿蛋白結合(％): 66 83 LogP : 1.9 2.3 水溶解度(微克/毫升）： >100 >100 下文化合物3為在分子量上與西羅皮洛斯（ciclopirox)及類似西羅皮洛斯（ciclopirox)相似之化合物之實例，其係不良地穿透指甲面。結構： 9 FJ〇> (化合物3) 化學式： c13h10bfo 分子量(Da): 212.03 118 200911822 血漿蛋白結合(％): — _ 100 cLogP : 3.55 水溶解度(微克/毫升）：未測定 ,員&佳具體實施例中，包含本發明化合物之局部配方=具有總分子量低於200 Da，具有L〇gp低於25，及針對於5/。角蛋白存在下實質上未改變之紅色髮癖菌之最低制濃度。化合物之功效係數（被定義為通量除以MIC)亦報告關於 Γ 化合物是否可有效殺死微生物，抑制微生物之生長，或治療因存在於人類指甲單元中之微生物所造成疾病之技術之一，其中該人類指甲單元包括指甲面。此方法包括：使指 :面之背層肖本發明之化合物在對於該化合物^以穿透言: =甲面及治療該疾病之條件下㈣，此化合物係能夠穿透指甲面，運行經過指甲面至該指甲面下方之指甲床，及接觸該微生物，其中該化合物具有功效係數高於ι〇。在舉例之具體實施例中，化合物具有功效係數在約1〇與 …、約1000之間。在舉例之具體實施例中，化合物具有功效係數在約30與約100之間。在舉例之具體實施例令，化合物具有功效係數在約100與約500之間。在舉例之具體實施例中/、，化合物具有功效係數在約25與約200之間。於本發明之此方面中所提供之方法可用於穿透指甲與蹄’以及治療爪甲與指曱旁症狀。 X、醫藥配方於另一方面，本發明為一種醫藥配方，其包含⑻藥學上可接受之賦形劑；與（b)本發明之化合物。於另一方面， 119 200911822 /

此醫藥配方包含··（a)藥學上可接受之賦形劑；與⑼根據本 1所述化學式之化合物。於另—方面，此醫藥配方包含： (a)藥：上可接党之賦形劑，·與㈨本文中所述之化合物或其鹽、别體藥物、水合物或溶劑合物或其組合。於另一方面，此醫藥配方包含：(a)藥學上可接受之賦形劑；與(b)本文中料之化合物或其鹽、水合物或溶劑合物或其組合。於另 -方面’ Λ醫藥配方包含··⑷藥學上可接受之賦形劑；與 ()本文中所述之化合物或其鹽、水合物或溶劑合物。於另 -方面’Α醫藥配方包含：⑻藥學上可接受之賦形劑；與 ('本文中所述化合物之鹽。在舉例之具體實施例中，此鹽 :藥予上可接文之鹽。於另一方面，此醫藥配方包含：⑻ 藥學上可接受之賦形劑；與(b)本文中所述化合物之前體藥於另方面，此醫藥配方包含：(a)藥學上可接受之賦形劑；與（b)本文中所述之化合物。在另一項舉例之具體實施例中，本發明_一種醫藥配方， ?包含：(a)藥學上可接受之賦形劑；與(b)具有選自以下成員之結構之化合物：

在另一項舉例之具體實施例中，其包含：（a)藥學上可接受之賦形本發明為一種醫藥配方， OR* or*

劑；與（b)具有選自

120 200911822

nh2及 _成員之結構之化合物。在舉

9R* B'

例之具體實施例中，化合物為選自之成員。在另一項舉例之具體實施例中，R*為H。本發明之醫藥配方可採取適合所選擇投藥途徑之多種形式。熟諳此藝者將明瞭各種合成操作，其可被採用以製備換有本文中所述化合物之無毒性醫藥配方。熟諳此蓺者將明瞭可用以製備本發明化合物之溶劑合物之極多種：毒性藥學上可接受溶劑，譬如水、乙醇、 > ’’’、毋哔丙二酵、礦油、植物油及二甲亞颯（DMSO)。本發明之醫藥配方可以經口方式、式局部方式、非經腸方式、精吸人或喷霧或直腸方式，以含有習用無毒性藥學上可接受之載劑、佐劑及媒劑之劑量單步明瞭的是，冑良好投藥方法可為方本μ又梁應進— ϋ 政 j為方法之組合。呈丸劑、膠囊、酏劑、糖漿、糖錠、錠劑 — 或其類似物形式之口服揸樂為特佳。於本文中使用之非 ^ ^ 非、、二％，係包括皮下注射’ 皮内、血管内（例如靜脈内） y 内、椎骨、鞘内注射或《自似注射，或灌注技術。在舉例 —、醫樂配方係以經口方式投藥。乃之在舉例之具體實施例中，太七明之醫藥配方係以靜脈内方式投藥。本含有本發明化合物之醫筚却士 λ ^ 方較佳係呈適合口服使用夕形式，例如作成片劑、錠劑、π 服便用之 Μ糖錠、水性或油性懸浮液、、nh2 與 nh2 121 200911822 欲供口服使用之組合物，可根據^或糖水或^J 谇藝誠高七項技藝中已知用於製化醫㈣方之任何方法製成，且此種組合物可含有一或多種作用劑，選自包括增甜劑 2 以提供藥學上優雅且美味之製劑。片巧=劑及防腐劑，盥嗝田&制^ 月月1可含有活性成份，二賦二=劑之無毒性藥學上可接受之賦形劑混合。乳Γ=Γ例如惰性稀釋劑，譬如碳_、碳酸納、海萍酸粒化與崩解劑，例如 …殿粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，彳如硬脂酸鎮、硬脂酸或滑石。片劑 … 藉已知技術塗霜，以π，两士、、’工主復或其了提腸道中之分解與吸收，於是 ί=:::時期之持續作用。例如，可採用時間延遲物 s早硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。供口服使用之配方亦可以硬明廢谬囊呈m ==體稀釋劑混合，例如碳_、她或高嶺混合:例其中活性成份係與水或油媒質 /女化生油、液態石蠟或撖欖油。 3有活性物質之含水懸浮液，與適用於製造含水#" 之賦形齋|，'θ人，，α , 衣k 3水懸汙液鋼、甲；辛形劑為懸浮劑’例如緩甲基纖維素卜、纖維素、經丙甲基纖維素、海藻酸納四爾鲖、西黃箸樹踢及阿 ^席基其可為天然生成之•，例”翻，潤濕劑，長鏈脂族醇之^產Γ 或環氧乙燒與 I產物’例如十七氧化乙締録織醇，或環 122 200911822 氧乙㈣衍生自脂㈣類與己糖醇之部份賴之縮合產物，譬如聚氧化乙浠單油酸花楸醇醋，或環氧乙烧與衍生自脂肪酸類與已糖醇酐類之部份酉旨類之縮合產物，例如聚乙稀單油酸花楸聚㈣。含水懸浮液亦可含有—或多種防腐劑’例如對-經基苯甲酸乙醋或正-丙醋，一或劑、一或多種矯味劑及一戍多種一 ^夕種增甜劑，譬如蔗糖或糖精。油性懸浮液可經由使活性成份懸浮於植物油例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油中，或於礦油譬如液態石蠟中調配而成。油性懸浮液可含有增稠劑，例如_、硬石蠟或鯨蠟醇。可添加增甜劑，譬如上文所提出者，及矯味劑，以提供美味口服製劑。此等组合物可藉由添加抗氧化劑譬如抗壞血酸而被保存著。 ,適用於藉由添加水以製備含水懸浮液之可分散粉末與顆粒係提供活性成份，與分散或潤濕劑、懸浮劑及—或多種防腐劑混合。適當分散或潤濕劑及懸浮劑之實例為已於上文提及者。其他賦形劑，例如增甜、矯味及著色劑可存在。本發明之醫藥配方亦可呈油在水中型乳化液與水在油中 =乳化液之形式。油相可為植物油，例如橄欖油或花生油，由例如液態石蠟或其混合物。適當乳化劑可為天然士成之膠質’例如阿拉伯膠或西黃蓍樹膠；天然生成之磷月:例如大旦、卵磷脂及衍生自脂肪酸類與己糖醇之酯類或。卩知輯類；酐類，例如單油酸花楸聚糖酯；及該部份酯類與裱氧乙烷之縮合產物，例如聚氧化乙烯單油酸花楸聚 123 200911822 糖醋。此等乳化液亦可含有增甜與矯味劑。劑可以增甜劑調配，例如甘油、丙二醇 '花楸醇或蔗糖。此種配方亦可入女4、βΒ 兀了 3有和潤劑、防腐劑及矯味與著色劑。醫藥配方可呈盔喆疋、、士 U l 1、 …、了 ’主射水性或油性懸浮液之形式。此〜、/予液可使用已於上文提及之適當分散或潤濕劑及縣浮劑’根據已知技藝調配。無菌可注射製劑亦可為無菌；注射溶液或懸浮液，在無毒性非經腸上可接受之稀释劑或溶劑中’例如在1，3-丁二醇中，作成溶液。其中可採用之可接受媒劑與溶劑，係為水、林格氏溶液及等渗氯化納溶液。此外，習用上係採用無菌不揮發油作為溶劑或懸浮媒質。對此項目的而言，彳壬你、、w 4 仃/m和之不揮發油均可採用，包括合成單或二酸甘油酯。此外，脂肪酸類，譬如油酸，已發現可用於可注射劑之製備上。本發明之組合物亦可以例如供藥物直腸投藥之栓劑形式投予。，此等組合物可經由將藥物與適當無刺激性賦形劑混而裝成。亥賦形劑在一般溫度下為固體，但在直腸溫度下為液體，因此將在直腸中熔解以釋出藥物。此種物質為可可豆脂與聚乙二醇。 _ 或者，組合物可在無菌媒質中，以非經腸方式投予。依所使用之媒劑與濃度而定，藥物可無論是被懸浮或溶解於媒劑中。佐劑’譬如局部麻醉劑、防腐劑及緩衝劑，可有利地被溶於媒劑中。關於對非人類動物之投藥，可將含有治療化合物之袓合物添加至動物飼料或飲用水中。亦可合宜地調配動物飼料 124 200911822 與飲用水產物，以致使動物可在其膳食中服用適當量之化合物。可進一步合宜地將組合 ^ τ之化合物以預混物呈現，以供添加至飼料或飲用水中。亦可添加此類之食物或飲料補充物。作马人 ::克體重每天約5¾克至約25〇毫克，而更佳為每千克 ==5毫克至約15。毫克左右之劑量程度，可用於治出之症狀。可與載劑物質合併以產生單—劑型之份量，係依被治療之症狀與特定投藥模式而 =早位形式通常含有在約I毫克至請毫克間之活性成服藥頻率亦可依所俏用改“…使用之化合物與待治療之特定疾病而改變。但疋’料大部份病症之 :服用法為較佳。但是，應明瞭的是，對任= =量：度係依多種因素而定，包括所採用特定J物日士間二1體重、一般健康狀態、性別、飲食、投藥宁迢才又藥化徑與排泄速率、荦物έ且人疾病之嚴重性。迷羊樂物組合及接Μ療之特定本發明之較佳化合物係具有所要之藥理學性質，但不限於口服生物利用率、低毒性、二括要之活體外與活體内半生期。用以治療白、、、“：所之血液腦部障壁穿透係為必須，然而二物化合物之低腦部含量係經常為較佳。療末稍病症之檢測可用以預測此等所要之藥理利用率之㈣包括料《人簡細料 125 200911822 細胞單層之毒性，可用以預測化合物對於經培養肝細胞毋性。化合物在人類中夕‘、、点_ 之液。卩p早壁穿透可預測自以靜脈内方式接受化合物之實驗官叙礼心·^铖至動物之腦部含量。企清蛋白結合可預測自白蛋白文曰結合檢測。此種檢測係描述於由Oravcova等人所你夕mγ 口乍之口顧（層析期刊Β (1996)第677卷第1-27頁）中。

化合物半生期係與化合物之活體外半生期可預測自微粒體 Gieschen所描述者（藥物代謝作 1120-1127 頁）。對於使用於治療中所需要之擇之特定化合物，而且隨著投及病患之年齡與症狀而改變，家之判斷下。服藥頻率成反比。化合物之半生期之檢測，如由Kuhnz與用與分佈，（1998)第26卷，第組合物量，係不僅隨著經選藥途徑、被治療症狀之性質且最後係在負責醫師或臨床

在舉例之具體實施例中，醫单酋+配方賦形劑包括乙醇且 w藥配方化合物為選自

ΗΟ·

之成員。在舉例之具體實施

例中，化合物為選自、νη2血 ΝΗ2之成員。在項舉例之具另一項舉例之具體實施例中，尺*為11。在另一 126 200911822 體實施例中，醫藥配方賦形劑包括丙二醇，且醫藥配方化合物為選自

'NH2 及 OR’ I ，B、

HCT 9R*

NH2之成員。在舉例之具體實施 HO〆

例中，化合物為選自與之成員。在另一項舉例之具體實施例中，R*為Η。在舉例之具體實施例中，醫藥配方包含：丙二醇：乙醇約1:4，具有1:10重量/ 體積之化合物，其為選自

OR* OR* OR*

例中，化合物為選自、nh2與、nh2之成員。在另一項舉例之具體實施例中，R*為Η。在舉例之具體實施例中，醫藥配方包含：約70%乙醇；約20%聚（乙烯基甲基醚 -交替·順丁烯二酸單丁酯）；約10%化合物，其為選自 OR* OR* OR*

127 200911822

nh2

在舉例之具體實施 OR* I -B、

例中，化合物為選自 <ΝΗ2與 ’、νηζ之成員。在另一項舉例之具體實施例中，R*為Η。在舉例之具體實施例中，醫藥配方包含：約56%乙醇；約14%水；約15%聚（甲基丙烯酸2-羥乙酯）；約5%癸二酸二丁酯；約10%化合物，其為選自

OR1 I

ΗΟ

NH2之成員。在舉例之具體實施 HO〆 -B、

例中，化合物為選自 ’〜NH2與、nh2之成員。在 i 另一項舉例之具體實施例中，R*為Η。在舉例之具體實施例中，醫藥配方包含：約55%乙醇；約15%醋酸乙酯；約15% 聚（醋酸乙烯酯）；約5%癸二酸二丁酯；約10%化合物，其為選自

HO 、NH2 及 ?R*

nh2

NH2之成員。在舉例之具體實施 128 200911822 例中，化合物為選自

_之成員。在另一項舉例之具體實施例中，R*為Η。在另一項舉例之具體實施例中，化合物，其為選自

_之成員，係以選自1%、 2.5%、5%、7.5%、10%及15% w/v成員之濃度存在於醫藥配方中。在另一項舉例之具體實施例中，醫藥配方為漆。在舉例之具體實施例中，醫藥配方賦形劑包括乙醇，且醫藥配方化合物為本文中所述之化合物。在另一項舉例之具體實施例中，醫藥配方賦形劑包括丙二醇，且醫藥配方化合物為本文中所述之化合物。在舉例之具體實施例中，醫藥配方包含：約20%丙二醇；約70%乙醇；約10%本文中所述之化合物。在舉例之具體實施例中，醫藥配方包含：約70%乙醇；約20%聚（乙烯基甲基醚-交替-順丁烯二酸單丁酯）；約10%本文中所述之化合物。在舉例之具體實施例中，醫藥配方包含：約56%乙醇；約14%水；約15%聚（曱基丙烯酸2-羥乙酯）；約5%癸二酸二丁酯；約10%本文中所述之化合物。在舉例之具體實施例中，醫藥配方包含：約55%乙醇；約15%醋酸乙酯；約15%聚（醋酸乙烯酯）；約5%癸二酸二丁酯；約10%本文中所述之化合物。在另一項舉例之具 129 200911822

體實施例中’本文中所述之化合物係以選自1%、2.5%、5%、 7·5% 10%及15% w/v成員之濃度存在於醫藥配方中。在另一項舉例之具體實施例中，醫藥配方為漆。 χ·α)局部配方在—項較佳具體實施例中’本發明之方法可經過本文中所述化合物之局部應用而被採用。在另—項舉例之具體實 A.r rU

施例中，化合物為選自 OR 'ΝΗ2 Η〇 …n HO

NH2及

OR* I B、

NH2之成員。在舉例之具體實施 9R*

例中’化合物為選自〜nh2與另一項舉例之具體實施例中，R*為H 本發明之組合物包含流體或半固體媒劑，其可包括作不限於聚合體、增稠劑、緩衝劑、中和劑、螯合劑、防腐劑、界面活性劑或乳化劑、抗氧化劑、壤類或油類、潤膚劑、防晒劑及溶劑或混合溶劑系統。溶劑或混合溶劑系統對於配方疋重要的’因其主要係負責溶解藥物。最良好溶劑或混合溶劑系統亦能夠保持臨床上有關聯含量之藥物於溶液中’儘管添加不良溶劑至配方中。可用於本發明之局部电合物可被製成極多種產物類型。其包括但不限於洗膏、凝膠、棒狀物、噴霧劑、軟膏、糊劑、泡珠物、泡;末、NH2之成員。在 130 200911822 乳膠及清潔劑。此等產物類型可包括數種類型之載劑系統，包括但不限於粒子、毫微粒子及微脂粒。綱可添加崩解劑’譬如交聯聚乙烯基四氫㈣_、€脂或海藻酸或其鹽，譬如海藻酸鈉。關於調配與投藥之技術，可參閱 —製藥科學與實務，同前文出處。配方可經選擇，以使傳輸至身體中之所要標的位置達到最大程度。

洗劑，其係為欲被施用至皮膚、指〒、毛髮、爪或蹄表面而無需摩擦之製劑，典型上為液體或半液體製劑";細分固體、蠟質或液體係被分散於其中。洗劑典型上含有懸浮劑’以產生較佳分散液以及化合物，可用於定位與保持活性劑與皮膚、指甲、毛髮、爪或蹄接觸，例如甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或其類似物。一根據本發明供傳輸用之含有活性劑之乳膏為黏稠液體半固體礼化液，無論是油在水中型或水在油中型。乳膏料為可水洗’且含有油相、乳化劑及水相。油相一般: 含石蠟油或脂肪醇’譬如錄蠟基_或硬脂基醇；水相係經，體積上超過油相，惟並非必須，且通常含有保濕劑。礼膏配方中之乳化劑，如Remingt〇n:製藥科學與實務，同文出處中所解釋’通常㈣離子性、陰離子性、陽離^ 或兩性界面活性劑。凝膠配方亦可伴隨著本發明一起使用。正如於局部藥与配方領域中之工作者所明瞭，凝膠為半固體。單相凝膠/ 有有機巨分子’實質上均勾地分佈於整個载液中，其典，上為水合液，但亦可為溶劑或溶劑摻合物。 131 200911822 為半固體製劑之軟膏典型上係以=臟、丄+甘係以石蠟油或其他石油衍生勿為基科。正如—般熟練技師所明瞭，欲被使用之丹基料為以下者，招.堡嫂_ 適…，擇用於特定配方之活性劑之最 ' 且較佳亦提供其他所要之特徵，例如潤膚或其類似特徵。與其他載劑或媒劑—樣，軟膏基料應為惰性了 :疋、無刺激性及無過敏性。如在Remingt〇n:製藥科學盘實矛力，弟19版（Easton，Pa.: Mack出版公司聰)，第刪頁中所解釋，軟膏基料可被分類成四個種類：油質基料；可乳化基料；乳化劑基料；及水溶性基料。油質軟膏基料包括例如植物油、得自動物之脂肪類及得自石油之半固體烴類。了礼化軟膏基料’亦稱為吸收性軟膏基料，含有極少或無且。括例如說基二硬脂酸甘油醋硫酸鹽、無水羊毛月匕 f親水性石躐油。乳化軟膏基料為無論是水在油中型(W/〇; 乳化液或油在水中型空丨+ )礼化液，且包括例如鯨蠟醇、單 =酸甘油醋、羊毛脂及硬脂酸。較佳水溶性軟膏基料係 I自不同分子量之聚乙二醇；關於進參考R—製藥科學與實務’同前文出處。人發月之可使用配方亦涵盍嘴霧劑。喷霧劑通常係提活性劑在含水及/或醇性溶液中，其可被霧化於皮膚、指 =、爪或蹄上’以供傳輸。此種噴霧劑包括經調配以在傳輸後提供活性劑溶液之濃度於投藥位置處者，例如喷霧 :: 夜可主要由酵或其他類似揮發性液體所組成， =可被溶解於其中。於傳輸至皮膚、指甲、毛髮、爪或蹄時，載劑蒸發，在投藥位置處留下濃縮之活性劑。 132 200911822 局邰醫藥組合物亦可包含適當固體或凝膠相载劑。此種載劑之實例包括但不限於碳_、磷酸妈、各種糖類^殿粉、纖維素衍生物、明膠，及聚合體，譬如聚乙二醇。局部醫藥組合物亦可包含適當乳化劑，其係指會增強或幫助混合與懸浮油在水中型或水在油中型之作用劑。於本文中使用之乳化劑可包含單—乳化劑，或可為非離子性、陰離子性、陽離子性或^性界面活性劑或兩種或多種此種界面活性劑之摻合物；較佳供此處使用者為非離子性或陰離子性乳化劑。此種表面活性劑係描述於由McCutche〇n部門 MC 出版公司，175 R〇ck R〇ad，R〇ck，N丄〇7452, usa 出版之 "McCutcheon氏清潔劑與乳化劑”，北美版，198〇年刊中。 f

較佳供此處使用者為高分子量醇類，譬如鯨蠟硬脂基醇、鯨蠟醇、硬脂基醇、乳化用蠟、單硬脂酸甘油酯。其他實例為二硬脂酸乙二醇酯、三硬脂酸花楸聚糖酯、單硬脂酸丙二醇酯、單油酸花楸聚糖酯、單硬脂酸花楸聚糖酯 (SPAN 60)、單月桂酸二乙二醇酯、單棕櫚酸花楸聚糖酯、蔗糖二油酸酯、蔗糖硬脂酸酯（CRODESTA F-160)、聚氧化乙烯月桂基醚（BRIJ 30)、聚氧化乙烯⑺硬脂基醚（BRIJ 72)、聚氧化乙烯（21)硬脂基醚（BRIJ 721)、聚氧化乙烯單硬脂酸酯 (Myrj 45)、聚氧化乙烯單硬脂酸花楸聚糖酯（TWEEN 6〇)、聚氧化乙烯單油酸花楸聚糖酯（TWEEN 8…、聚氧化乙烯花楸聚糖單月桂酸酯（TWEEN 20)及油酸鈉。膽固醇與膽固醇衍生物亦可被採用於外部使用之乳化液中，並促進w/〇 (水/ 油型）乳化液。 133 200911822 當藉由 Kenneth Lissant 編輯，由 Dekker，New York，Ν.Υ·, 1974 出版’由Paul L. Lindner於’’乳化液與乳化"，第188-190頁中所述之方法測定時，尤其適當之非離子性乳化劑係為具有親水物-親脂物平衡（HLB值）對於w/0系統為約3至6，而對於〇/w 系統為8至18者。更佳供此處使用者為一或多種會產生具有 HLB值為約8至約18之系統之非離子性界面活性劑。此種非離子性乳化劑之實例包括但不限於"brij ，為聚氧化乙稀（2)硬脂基醚之商標名’具有值為4 9 ; "brij 72Γ ’為聚氧化乙烯（21)硬脂基醚之商標名，具有值為 15_5，Brij 30 ，為聚氧化乙烯月桂基醚之商標名，具有值為9.7;，，Polawax"，為乳化用蠟之商標名，具有_值為8 〇 ; ”办祕”，為單硬脂酸花楸聚㈣之商標名，具有脳值為 4·7; "Oodesta F捕"，為薦糖硬脂酸§旨之商標名，具有腳值為H.5。所有此等物質均可得自汕牌化學品公司；⑽； 1C!美國公司；Spectmm化學品；及卿。當本發明之局部 :方含有至少一種乳化劑時’各乳化劑係以約〇·5至約Μ重置％ ’較佳為0.5至2.0%，更佳為1〇%或18%之量存 =峨括硬脂乙基喊21 (在物下)與硬脂乙基峻 2 (在約1.0%下）之混合物。局部醫藥組合物亦可包含摘各彳癀 Η、… 3適田潤膚劑。潤膚劑為用於防止或減輕乾燥，以及用於保護皮膚、指之物質。可使用之、、門虜节,& 毛髮、爪或蹄使用之潤膚Μ包括但不限於鯨蠟醇、肉* 異丙酯、硬脂基醇等。極越酉义使用於太令士 ▲ 夕種適田肩膚劑係為已知，且可

使用於本文中。參閱，例如Sag油’美容用品，科學及技I 134 200911822 第2版，第1卷，第32_43頁（1972)，與199〇年4月24曰頒予 Deckner等人之美國專利4,919,934，此兩者均以其全文併於本文供參考。此等物質可得自Ruger化學公司（Irvingt〇n, nj)。當本發明之局部配方含有至少一種潤膚劑時，各潤膚劑係以約0.1至15%，較佳為（U至約3·〇，更佳為〇 5、丨〇或2 $ 重量。/q之量存在。潤膚劑較佳為鯨蠟及硬脂基醇之混合物，呈1/5/2比例。與硬脂基醇之混合物，呈〗/2比例。醇、肉豆蔻酸異丙酯潤膚劑亦可為鯨蠟醇 < 局部醫藥組合物亦可包含適當抗氧化劑，為已知會抑制氧化作用之物質。適合根據本發明使用之抗氧化劑包括但 ^限於丁基化録甲苯、抗壞錢、抗壞血酸鈉、抗壞血酸鈣、抗壞血酸棕櫊酸酯、丁基化羥基甲苯醚、Μ，〗·三羥基苯丁《、4-羥甲基_2,6_二·第三_ 丁基⑲、異抗壤血酸、：創木脂膠質、沒食子酸丙醋、硫基二丙酸、硫基二丙酸二月桂基酯、帛三_丁基氫酉昆及母㈣，譬如維生素_，包括此等化合物之藥學上可接受鹽類與醋類。抗氧化劑較：為丁基化經基甲苯、丁基化㈣甲苯醚、沒食子酸丙酷、 : 充壞血酸’其藥學上可接受之鹽類或醋類，或其混合物。几乳化劑最佳為為T基化録甲苯。此等物質可得自化學公司（Irvington, Nj)。，本發明之局部配方含有至少—種抗氧化料，所存在 ::化劑之總量為約幽至〇5重量％，較佳為_至約〇5 重垔％，更佳為0.1%。防腐劑為被添加局部醫藥組合物亦可包含適當防腐劑 135 200911822 至醫藥配方中，以充作抗微生物劑之化合物。#中於此項技藝中已知為有效且在非經腸配方中為可接受之防腐劑，為虱化苄烷氧銨、苯松寧、氯基赫西啶（hexidine)、酚、間甲酚、苄醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯曱酸丙酯、氣丁醇、鄰-甲酚、對_甲酚、氣甲酚、苯硝酸汞、硫柳汞、笨曱酉欠及其各種混合物。參閱，例如Wallhausser, K.-H., Develop Biol· Standard’ 24 : 9-28 (1974) (S_ Krager Basel)。防腐劑較佳係選〔自對經基苯甲酸f _、對經基苯甲酸丙醋及其混合物。此等物質可得自inolex化學公司（Philadelphia, pA)或Spectmm化學品。虽本發明之局部配方含有至少一種防腐劑時，所存在防腐劑之總量為約0_01至約〇·5重量％，較佳為約〇丨至〇 5%，更佳為約0.03至約0.15。防腐劑較佳為對羥基苯甲酸甲酯與對經基苯甲酸丙酉旨之混合物，呈5/1比例。當醇作為防腐劑使用時’量係經常為15至2〇0/。。局部醫藥組合物亦可包含適當螯合劑，以與不會橫越脂質雙層之金屬陽離子形成複合物。適當螯合劑之實例包括乙二胺四醋酸（EDTA)、乙二醇-雙（尽胺基乙醚）_Ν，Ν，Ν，，Ν，_四醋酸(EGTA)及8-胺基_2_[(2•胺基_5_甲基苯氧基）甲基]_6甲氧基喹啉-Ν，Ν，Ν’，Ν，-四醋酸四鉀鹽（quin_2)。螯合劑較佳為EmA與檸檬酸β此等物質可得自Spectrum化學品。當本發明之局部配方含有至少一種螯合劑時，所存在螯合劑之總量為約0.005%至2.0%重量比，較佳為約〇〇5%至約 0_5重量％，更佳為約〇.1%重量比。 136 200911822 局部醫藥組合物亦可包含適當中和齊J，用以調整配方之 PH值至藥學上可接受之範圍内。中和劑之實例包括但不限於搓羅胺(trolamine)、丁三醇胺、氫氧化鈉、鹽酸 '擰檬酸及西a S文。此種物質可得自邱沈如而化學品〔A)。當本發明之局部配方含有至少一種中和劑時，所存在中和劑之總量為約〇」重量至約1〇重量％，較佳為〇.丨重量％至

約5.〇重量％，而更佳為約1〇重量％。中和劑—般係以使配方來到所要pH所需要之任何量添加。局部醫藥組合物亦可包含適當增黏劑。此等成份為能夠經過藥劑與聚合體之交互作用，而增加含聚合體溶液之黏 mg^K：ARBQPQLULTREZ 1G可作為增黏劑使用。此等物質可得自Noveon化學品，Cleveland, OH。當本發明之局部配方含有至少—種增黏劑時，所存在增黏劑之總量為約0.25%至約5佩重量比，㈣為職黑至約 1-0 /〇重1比，而更佳為約〇 4%至約〇 6%重量比。局部醫藥組合物亦可包含適當指甲穿透增強劑。指甲穿透增強劑之實例包括硫醇化合物、亞疏酸鹽與酸性亞硫酸鹽、角質溶解劑及界面活性劑。適用於本發明中之指甲穿透增強劑係更詳細地描述於Malh〇tra等人，τ phann.如，9ι : 2, 312-323 _2)巾，其係以全文併於本文供參考。 :部醫藥組合物亦可包含一或多種適當溶劑。任何固體，質（溶質）溶解於任何液體物質（溶劑）中之能力，係視溶 :與溶劑之物理性質而定。當溶質與溶劑具有類似物理性質時’溶質在溶劑中之溶解度為最大。這會獲致„類似物溶 137 200911822 解類㈣”之傳統瞭解。溶劑可於—極端上被特婦定為非極性親脂性油類，然而在另— ·、'、彳鸲上為極性親水性溶劑。 ΓΓΙΓΓ由Vanderwals交互作用溶解其他非極性物質， :而水及其他親水性溶劑會藉由離子性、偶極或氫鍵交互作用溶：極性物質。所有溶劑均可沿著連續圖譜，自最低 tr類，譬如癸炫’列示至最具極性溶劑（其係為 ^具有相等極性之溶劑中將具有其最大溶解度。 =供料在水巾具㈣低_度1物，純極將^供經改良之溶解度，其中溶劑具有幾乎相等於提供i 南溶解度之溶質之極性。大部份藥物具有中間極性，且因此經歷在溶劑中之最高溶解度，譬如丙二醇或乙醇，盆比，顯著地較不具極性。若藥物在丙：醇（例祕（w/w))1:比在例如°_i%(w/w))中具有較大溶解度，則添加水至丙二酉子中應會降低對於溶劑混合物之藥物溶解度之最高量，盘比較。與在優越溶劑中之最高溶解度比較，添二度。至優越溶劑中將會降低對於捧合物之最高溶解當化合物被摻入局部配方中時，活性成份在配方中之濃舌性成份在經選擇溶劑及/或载劑中之溶解度而受到限制。非親脂性藥物典型上係顯示在藥學上可接受之容劑及/或載劑中之極低溶解度。例如，本發明中之—些化合 =水中之溶解度係低於_5%重量/重量。本發明中之 =化合物之溶解度在無論是丙二醇或肉豆蔻酸異丙酉旨中可低於約2%重量/重量。在本發明之-項具體實施例中， 138 200911822 二乙二醇單乙基醚（DGME)為用以溶解本發明化合物之溶劑。咸認可使用於本發明配方中之本發明化合物在DGME 中具有溶解度為約10%重量/重量至約25%重量/重量。在另一項具體實施例中，DGME水共溶劑系統係用以溶解本發明化合物。當添加水時，DGME之溶劑能力會下降；但是， DGME/水共溶劑系統可經設計，以保持所要之濃度為約 0.1%至約5%重量/重量活性成份。活性成份較佳係在約〇 5%

至約3%重量/重量下，而更佳係在約1%重量/重量下，存在於剛施用之局部配方中。由於DGME比水較不具揮發性，故當局部配方於施用中蒸發時，活性劑變得較可溶於乳膏配方中。此增加之溶解度會降低因藥物沉澱於皮膚、指甲、毛髮、爪或蹄表面上所造成之降低生物利用率之可能性。液體形譬如適合局部投藥或適合美容應用之洗劑，可包含具有緩衝劑、懸浮與分配劑、增稠劑、穿透增強劑等之適當水性或非水性媒劑。固體形式，譬如乳膏或糊劑或其類似物’可包含例如任何下列成份”卜油、醇或油脂，作為受質，伴隨著界面活性劑，$合體，攀如聚乙二醇m ®料。液體或固體配方可包括增強之料技術，譬如微脂粒、微粒體、微海綿等。此外’化合物可使用持續釋出系統傳輸，譬如含有治療劑之固體疏水性聚合體夕# σ %、取口體之+透性基質。各種持續釋出物質已被確立，且係為熟諳此藝者所習知。、根據本發明實作之局部施用至皮膚、指甲、毛髮治療服用法’包括將組合物直接、爪或蹄，在施用位置處，每曰 139 200911822 一至數次本發明之配方可用以治療、改盖 m 汉善或預防與細菌感染、痤瘡、發炎等有關聯之症狀或病徵。在舉例之具體實施例中，醫藥配方包含單純溶液。在舉例之具體實施例中，單純溶液包括醇。在舉例之具體實施例中，▲單純溶液包括醇與水。在舉例之具體實施例中’醇為乙醉、乙二酉手、丙醇、爷兩一畔聚丙—醇、異丙醇或丁醇。在另 r l. -項舉例之具體實施例中，單純溶液為選自約ι〇%聚丙二醇與約90%乙醇；約20%令高-齡& t丙一醇與約8〇%乙醇；約3〇%聚丙二醇與約70%乙醇；約4G%聚丙二醇與約6()%乙醇；約5〇% 聚丙二醇與約50%乙醇；約6〇%聚丙二醇與約·乙醇，·約 7·聚丙二醇與約薦乙醇；㈣％聚丙二醇與約·乙醇，•約90°/。聚丙二醇與約1〇%乙醇之成員。在舉例之具體實施例中，醫藥配方為漆。請參&iRemingt()n，同前文出處，關於漆類製造之更多資訊。在舉例之具體實施例中，化合物係以約〇5%至約抓之濃度存在於該醫藥配方中。在舉例之具體實施例中，化合物係以約至約12.5%之濃度存在於該醫藥配方中。在舉例之具體實施例中’化合物係以約1%至約1〇%之濃度存在於該醫藥配方中。在舉例之具體實施例中，化合物係以約㈧至斷濃度存在於該醫藥配方中。在舉例之具體實施例中，化合物細約0.5%至約5%之濃度存在於該醫藥配方中。在舉例之具體實施財，化合物係以約〇·5%至約7·5% 之濃度存在於該醫藥配方中。在舉例之具體實施例中，化 140 200911822 合物係以約5°/。至約7.5%之濃度存在於該醫藥配方中。在舉例之具體實施例中，化合物係以約2%至約8%之濃度存在於該醫藥配方中。在舉例之具體實施例中，化合物係以約4% 至約9%之濃度存在於該醫藥配方中。 X.b) 其他活性劑下述為可被添加至本發明局部醫藥配方中之美容用與藥用劑之實例。下列藥劑為已知化合物，且係易於市購取得。消炎劑包括但不限於沒藥醇、曼秀雷敦（mentholatum)、達普松（dapsone)、蘆薈、氫基可體松等。維生素包括但不限於維生素B、維生素E、維生素A、維生素D等，及維生素衍生物，譬如塔雜若汀（tazarotene)、波三稀 I弓（calcipotriene)、崔替諾因（tretinoin)、阿達巴林（adapalene) 等。抗老化劑包括但不限於尼克醯胺、視黃醇與類視色素衍生物、AHA、抗壞jk酸、硫辛酸、輔酶Q 10、/3經基酸類、柳酸、銅結合肽、二曱胺基乙基（DAEA)等。防晒劑及/或晒傷舒解劑包括但不限於PABA、荷荷芭豆、蘆薈、帕迪酸鹽-Ο、甲氧基桂皮酸鹽、普沙胺（proxamine) HC1、利多卡因等。無陽光曬黑劑包括但不限於二羥基丙酮 (DHA)。牛皮癬治療劑及/或痤瘡治療劑包括但不限於柳酸、過氧化二苯曱醯、煤焦油、一硫化硒、氧化鋅、吡啶硫酮（鋅及 / 或納）、塔雜若丁（tazarotene)、波三稀躬（calcipotriene)、崔替諾因（tretinoin)、阿達巴林（adapalene)等。 141 200911822 有效控制或改變角質化作用之藥劑包括但不限於：崔替諾因㈣n〇in)、塔I隹若㈣azarotene)及阿達巴林包含本發明化合物/活性劑及視情况選用之至少—種此等其他藥劑之組合物係欲以局部方式被投予。在初期應用中’這會導致本發日月化合物及任何其他活性劑於皮膚、^ 甲、毛髮、爪或蹄上發生作用’及治療皮膚、指甲、毛髮：爪或蹄。

或者’以局部方式施用之活性劑之任一種亦可藉由途徑系統地傳輸。良在此種組合物中，另一種美容上或藥學上有效劑，譬如消炎劑、維生素、抗老化劑、防晒劑及/或痤瘡治療劑，係經常為較少成份（從約0.001%至約2〇%重量比，或較佳為約〇地至約K)%重量比），而其餘部份為有助於形成所要服藥形式之各種媒劑或載劑及加工助劑。 X>c) 測試一供使用於本文中所述醫藥配方之較佳化合物係具有某些藥理學性質。此種性f包括但不限於低毒性、低血清蛋白結合及所要之活體外與活體内半生期。檢測可用以預測此等所要之藥理學性質。用以預測生物利用率之檢測包括輸达越過人類腸細胞單層，包括Cac〇_2細胞單層。血清蛋白結 :可預測自白蛋白結合檢測。此種檢測係描述於由〇戰_ 等人所作之回顧（1996, j· B677 :丨_27)中。化合物半生期係與化合物之服藥頻率成反比。化合物之活體外半生期可預測自錄體半生期之檢測，如由Kuhnz與所描述 142 200911822 者（藥物代謝作用與分佈，（1998)第26卷，第112〇_ιΐ27頁此種化合物之毒性與治療功效，可在細胞培養物或實驗動物中，藉由標準醫藥程序測定’例如測定LD5〇 (達5·個體群致死之劑量）與(在5〇%個體群中於治療上有效之劑量）。於毒性與治療作用間之劑量比係為治療指數，且其可以LD54ED5〇間之比例表示。顯*高治療指數之化合物係為較佳。彳于自此等細胞培養物檢測與動物研究之數據，可：於調配—範圍之劑量’供使用於人類。此種化合物之 2$較佳係位於—範圍之循環濃度内，其包括具有極少或無毒性之ED5。。劑量可在此範圍内改變，依所採用之劑型及所使用之投藥途徑而定。正確配方、投藥途徑及劑量可由個別醫師鑒於病患症狀作選擇(參閱，例如等人， 1975，’’治療學之藥理學基礎"，第1章，，第1頁）。 ’

Xd>投藥 ^於本發明方法中所使用之任何化合物，治療上有效劑节卜初可料自如本文中所揭示之細胞培養物檢測。例如，

St在：模式中調配，以達成循環濃度範圍，其包括、〇/“3加之有效劑量)’意即達成細菌細胞生長之時。=制之待測化合物濃度，當在細胞培養物中測定育訊可用以更精確地測定可使用於人類之劑量。 ''般而言，蕤山士七a 之化合物，係二恭…自本文中所述中間物所製成似利用性二美容上有效量，#由關於充當類睁的β 之任何所接受投藥模式投藥。但是，應明嗓的是，對任何牲 m ^ 、病患之特定劑量程度係依多種因素而 143 200911822 骰健定，包括所採用特定化合物之活性、年 =:τ飲食、投_、投藥途—： :::可=::::::之:重性及_師之判 e 人或兩-人’或一天至高3或4次。劑量與間隔可個別地調整’以提供足以保持細菌細胞生 —抑制作用之活性部份物質之血焚含量。關於系統投藥之 —般病患劑量範圍為cm至麵毫克/天，較佳為ΐ5(χ)毫克/ 天，更佳為10-200毫克/天，又更佳為卿_2〇〇毫克/天。以病 ^表面積為觀點陳述，一般劑量範圍一克/平方在配方中之化合物量可於熟諳此藝者所採用之全範圍内改變。典型上，於重量百分比（重量％)基準下，配方係含有重量％之藥物’以總配方為基準，其中其餘部份為一或多種適當醫藥賦形劑。化合物較佳係在約〇1_3〇重量 % ’更佳為約1.0重量％之含量下存在。本發明係藉由下文實例進-步說明。實例並不意欲界定或限制本發明之範圍。【實施方式】實例所使用之全部溶劑均為市購可得，並使用之而無需進— 步純化。反應典型上係使用無水溶劑，在惰性N2大氣下操作。 1Η、13 c及19 F NMR光譜係在對於質子為400 MHz、對於碳-13為1〇〇 MHz及對於氟-19為376 MHz下，被記錄於裳有 144 200911822

Varian 400 ATB PFG 探針而具有 Oxford AS400 光譜儀之 varjan 300 MercuryPlus工作站上。所有氘化溶劑典型上均含有〇.〇3°/0至 0.05% v/v四甲基石夕烧’將其作為參考訊息使用（對於1 η與 13 C，均設定在<5 0_00下）。若市講可得，則化合物係使用ChemDraw) 7.0或其目錄名稱命名。質譜係於120°C下，被記錄在Waters MS上，其包含Alliance 2795 (LC)與Waters Micromass ZQ偵測器。此質譜儀係裝有以正或負模式操作之電噴霧離子源（ESI)。質譜儀係在m/z = 100-1000之間，以0·3秒之掃描時間掃描。對C、Η及Ν組成之元素分析係使用Costech儀器元素燃燒系統ECS4010，以100毫升/分鐘（14 psi)之氦流量、氧2〇毫升/ 分鐘（10 psi)、空氣25 psi及50毫升/分鐘之滌氣進行。所報告之分析為兩次操作之平均。 HPLC分析係在具有Waters 717 Plus自動取樣器與Waters 2996 光二極體陣列偵測器之Water 600控制器系統上進行。所使用之管柱為ACE C! s ’ 5微米’ 4.6 X 150毫米。施用線性梯度，在95% A (A :在水中之0.1% H3P04)下開始，及在90% b (B : MeCN)下終止，歷經6分鐘，然後保持在90% b下，直到10 分鐘標示為止。接著，使管柱再達成平衡至95:5，歷經3分鐘，其中總操作時間為20分鐘。柱溫係在室溫下，使用μ 毫升/分鐘之流率。二極體陣列偵測器係從200至400毫微米掃描。對於需要基線扣除之高純度試樣，係施用線性梯度，在99% A (A :在水中之0.1% H3P04)下開始，及在90% B (B : 145 200911822

MeCN)下終止，歷經15分鐘。然後，使管柱再達成平衡至99〇/ A，歷經3分鐘，其中總操作時間為23分鐘。柱溫係在室溫下，使用1.0毫升/分鐘之流率。二極體陣列偵測器係從2〇〇至400毫微米掃描。在其中純度欲被測定之試樣前，立即操作空白試驗MeOH試樣：接著將其扣除，以獲得基線扣除層析圖。薄層層析法（TLC)係在得自Mancherey-Nagel之Alugram® (石夕膠60 F254)上進行，且典型上使用UV以呈現光點。其他顯像方法亦被採用於一些情況中。於此等情況中，TLC板係以蛾（藉由添加大約1克12至10克石夕膠中，並充分混合而產生）、香草醛（經由使約1克香草醛溶解於100毫升10% H2 S04 中而產生）、過錳酸鉀（經由使1.5克ΚΜη04與10克κ2 C03溶解於1.25毫升NaOH與200毫升H20中而產生）、寧海準（可市購得自Aldrich)或魔術染料（Magic Stain)(藉由在450毫升Η2 Ο與50 毫升濃H2S04中充分混合25克（ΝΗ4)6Μο7024 · 4H20、5克 (NH4)2Ce(IV)(N03)6而產生）展色，以呈現化合物。急驟式層析係使用得自Silicycle之典型上40-63微米（230-400網目）矽膠，按照類似Still等人所揭示之技術進行。用於急驟式層析或薄層層析（TLC)之典型溶劑為CHC13/MeOH、CH2C12/MeOH、 EtOAc/MeOH及己烧/EtOAc之混合物。逆相急驟式層析係在 Biotage®上’使用Biotage Q 8藥筒與H2 O/MeOH梯度液（典型上係自 5% MeOH/H2 Ο 溶離至 90% MeOH/H2 Ο)進行。預備層析法係在無論是使用Waters 2487二極體陣列之 Waters預備LC 4000系統上’或在Waters LC模組1 plus上進行。 146 200911822 所使用之管柱為無論是Waters x Terra預備（：丨8，5微米，30 x 100 毫米 ’ Phenomenex Luna C! 8 5 微米，21.6 X 250 毫米，或 Phenomenex Gemini q 8 ’ 5微米’ 100 X 30毫米。使用具有MeCN/H20 (水含有無論是 0.1% TFA、0.1% AcOH、0.1% HC02H 或 0.1% NH4OAc) 之狹窄梯度液，以在大約20毫升/分鐘之流率及20-30分鐘間之總操作時間下溶離化合物。

關於對掌異構物過量測定，例如A2與A49，對掌性HPLC 分析係在使用Waters 717+自動取樣器與Waters 996光二極體陣列偵測器之Waters 600控制器與多溶劑傳輸系統上進行，使用Crownpak CR(+)管柱，以H20/MeOH流動相中之85:15 pH 1 過氯酸溶離。pH 1過氣酸係藉由添加16.3克70%過氯酸至1 升經蒸餾H2 0中而產生。所使用之起始物質無論是可得自商業來源，或根據文獻程序製備’並具有根據所報告者之實驗數據。例如，6-胺基苯并[c][l，2]氧棚伍圜-1(3H)-醇（C50)可根據美國專利公報 US20060234981與US20070155699中所述之方法合成而得。實例1 3-胺基甲基-m-苯并lc][l，2]氧硼伍困-1-醇）鹽酸鹽(A1) 硝基甲基-SH-苯并[c][l，2]氧硼伍圜-1-醇 ,ΟΗ

MeN02, NaOH B(OH)2 〇至 12°C, 5小時

CHO 於l〇°C下’將2-曱醯基苯基二羥基硼烷（3克，20.0毫莫耳）添加至氫氧化鈉（850毫克，1.05當量）在10毫升水中之溶液内。於此懸浮液中，添加硝基曱烷（1.1毫升，1當量），然後 147 200911822 溫熱至室溫’並攪拌。30分鐘後，使反應物於冰浴中冷卻，且以3M HC1酸化。過濾白色沉澱物，及風乾成3.2克（82.9%) 3-(硝基甲基）苯并[c][i，2]氧硼伍圜-1(3H)-醇。熔點 122-127。〇111麵1130〇]^2(〇]^80-<16)(5 9.48(8，111)，7.71-7.74 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.47-7.54 (m, 2H) 7.39 (t, J = 7.65 Hz, 1H) 5.73-7.78 (dd, J = 2.7, J = 9.0 Hz, 1H), 5.30-5.35 (dd, J = 3.0, J = 13.5 Hz, 1H), 4.52-4.59 (dd, J = 13.5, J = 9.3 Hz, 1H). MS ESI (-) 192 [M-H],

%胺基甲基-3H-苯并IcUl，2]氧硼伍園-1-醇）盡酸鹽（Al)使用 10%趣/碳之合成使3-(硝基甲基）苯并[(^,2]氧硼伍圜_1(3H)_醇（0.5克，2.59毫莫耳）溶於無水乙醇中’並以N2沖洗。添加催化量之1〇%鈀 /礙’並將反應混合物經由氣瓶以h2沖洗3χ。於％大氣下授拌24小時，然後經過矽藻土過濾，添加2毫升水，及在真空 V 中激縮成灰色固體。使此物質溶於最少量之無水乙醇中，以漢鹽酸中和’接著添加醚，以使標題化合物沉殿，為白色固體。風乾成295毫克（57·1%)。熔點 201-2051。iH NMR 300 MHz (DMSO-d6) 5 9.59 (bs，1Η), 8-33 (bs5 3H), 7.81-7.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35-7.50 (m, 3H), 5.34-5.37 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.46 (m5 1H), 2.71 (m5 1H). MS ESI (-) 162 [M-H], ESI (+) 164 [M+H]. 胺基甲基-3H-苯并lc】【l，2l氧硼伍園七醇）鹽酸鹽（A1)使用阮尼鎳之合成 148 200911822 於3-(硝基曱基）苯并^1^2]氧爛伍圜4(3H)_醇（965毫克，5毫莫耳）在乙醇（30毫升）中之溶液内，添加氨（在乙醇中2河溶液，18宅升，36毫莫耳）與阮尼28〇〇鎳（1/3茶匙（量藥）水中之漿液）。使反應混合物於45大氣壓下，在室溫下接受氫化 2小時。經過矽藻土過濾所形成之混合物，並使濾液在真空中浪縮，產生粗製胺。使胺溶於二氧陸圜（1〇毫升）中，並添加HC1 (4M，在二氧陸圜中，5毫升，2〇毫莫耳）。丨小時 f 後，使此懸浮液濃縮，且將所形成之固體以己烷，接著以醚洗滌，產生3-(胺基甲基）苯并问⑴习氧硼伍圜jpH)—醇鹽酸鹽（917耄克’ 4.6宅莫耳，92%產率），為白色固體。 Η胺基甲基）苯并〖cm，21氧硼伍園_1(3Η)·醇鹽酸鹽之再結晶作用使3-(胺基甲基）苯并[c][1，2]氧硼伍圜-1(3Η)_醇鹽酸鹽克）溶於熱水（3毫升）中，然後添加熱乙腈（約25至3〇毫升），直到乳白色懸浮液留下為止。使乳白色溶液冷卻至室溫，其中再添加70-80毫升乙腈。30分鐘後，濾出絨毛狀白色懸浮液，亚以CH2C12洗滌，而產生680毫克純3_(胺基甲基）苯并 ΜΠ，2]氧硼伍圜-1(3H)-醇鹽酸鹽。 3-胺基甲基-3H-苯并⑷队2!氧硼伍園七醇}鹽酸鹽（Ai)使用氮氧化鈀之合成使3 (確基甲基）笨并[耶，2]氧硼伍圜_i(3h)醇（25克，毫莫耳）溶於醋酸中，並置於500毫升帕爾燒瓶中。添加4克20 重量％氳氧化鈀/碳，且將反應混合物以玛氣體沖洗3χ。裝填至5〇pS1 Η2，並振盪36小時，然後過濾去除觸媒，及在真 149 200911822 空中蒸發。使此殘留物溶於100毫升二氯子烷中且以5〇毫升在二氧陸圜中之4M HC1酸化，使粗製鹽酸鹽沉澱。添加 3〇毫升甲基第三-丁基醚，以使殘留產物沉澱。在6〇。匚下，使粗製物藉由溶於1:2 H2〇/acn中再結晶，接著添加acn，直到達到飽和點為止。冷卻至室溫，產生13克3_(胺基甲基）苯并[c][l，2]氧硼伍圜_1(3H)_醇鹽酸鹽，為微細白色結晶 (50.3%)。 r 關於選擇觸媒之考量 \ Μ硝基甲基）苯并问⑴习氧硼伍圜_1(3H)_醇之合成可在多種氳化條件下達成。以1〇%pd/c於氣瓶下之催化氫化作用係為高度地可改變，而在一些情況中為失敗的。一般而言，較间氫壓力係為必須，以驅動還原作用至完成。已發現硝基邰伤基團形成具有硼原子之複合物，並推測這會使還原複雜化成為胺。利用氨作為共溶劑使此複合物瓦解，且於大氣或同壓下促進還原作用。使用阮尼鎳作為觸媒具有顯著 t 地加速反應時間之優點，但係高度地自燃’而必須保持潮濕以避免火災危險。大規模（25克）還原作用已於帕爾裝置中’使用氯氧化把觸媒與作為溶劑之醋酸達成。此操作法係提供良好產率’且觸發阮尼鎳之速度及鈀/碳之易於使用間之平衡。 (R)-3-按基甲基苯并娜，2】氧碼伍園小醇）鹽酸鹽(竭 2-溴基-1-(2-溴苯基）乙網 150 200911822

參考P/zamj· 5m//., 1992,卯⑺，1170-1176。於室溫下，將臭（12.6毫升’ 〇·246莫耳，L0當量）慢慢添加至乙醚（25〇毫升）中之2’_溴笨乙酮（48.9克，0.246莫耳，1·0當量）内，並攪拌2 小時。添加水（5〇〇毫升）’並將反應混合物授拌’直到橘色褪色為止。分離液相，且以乙醚（3 X 250毫升）萃取水層。將合併之有機相以鹽水（250毫升）洗滌，以MgS04脫水乾燥，過渡’及在減壓下濃縮，而得⑴，為橘色油（65克，95%)。 TLC (20% Et20:石油醚）Rf= 0.61; 5H(300 MHz, CDC13) 7.62 (1H， dd, J = 7.7, 1.2 Hz), 7.49-7.31 (3H, m)5 4.49 (2H, s). (R)-2-溴基-1-(2-溴苯基）乙醇

將（R)-(+)-2-甲基-CBS-氧氮硼烷啶（10.3毫升，10M，在曱苯中’ 10.3¾莫耳，〇·ιι當量）添加至⑴（26〇克，93 5毫莫耳， 1_〇當量）在THF (250毫升）中之經攪拌溶液内。使反應混合物冷卻至-10 C，其中添加BH3 · THF (112毫升，1·〇Μ，在THF 中，112.3毫莫耳，ι·2〇當量），歷經4小時。將反應混合物於-10 C下再攪拌45分鐘，然後添加曱醇（13〇毫升）。使反應混合物在減壓下濃縮。使所形成之殘留物接受急驟式管柱層析（10%恥0 :石油醚），以提供產物（2)，為淡黃色油（25」克，96%) 〇 151 200911822 TLC (10% Et2 0:石油醚）Rf= 〇.2〇;知(3〇〇 MHz, CDC13 ) 7.40 (1H， d, J = 7.78 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.15 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.97 (1H, t, J = 7.6 Hz), 5.05 (1H, td, J = 8.6, 3.0 Hz), 3.56 (1H, dd, J = 10.5, 2.6 Hz), 3.20 (1H, dd, J = 10.5, 8.8 Hz), 3.01-2.92 (1H, m). (R)-2·要氣基-1-(2-漠苯基）己醇

參考·* 沙j 2005, Μ, 3633-3639。於室溫下，將疊氮化鈉（3.5克’ 54.4毫莫耳，1_〇5當量）添加至（2) (14.5克， 51.8毫莫耳，1.00當量）在DMF (55毫升）中之溶液内。然後，將反應混合物加熱至80°C，歷經24小時。添加水（150毫升），接著，以乙醚（3 X 150毫升）萃取此溶液。將合併之有機相以鹽水（50毫升）洗滌，以]^§804脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物接受急驟式管柱層析（15% Et20 :石油醚），而產生（4)，為黃色油（9.5克，76%)。 TLC (15% Et20:石油醚）Rf=0.36; (¾ (300MHz, CDC13 )7.64 (1H，

dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 7.9, 1.1 Hz), 7.40 (1H, dt, J = 7.6, 0.8 Hz), 7.21 (1H, dt, J = 7.7, 1.7 Hz), 5.28 (1H, d, J = 8.0 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 12.7, 2.8 Hz), 3.37 (1H, dd, J = 12.7, 8.2 Hz), 2.68 (1H, bs). 於（4) (9_3克’ 38.4毫莫耳，i.oo當量）在甲苯（3〇〇毫升）中之溶液内，添加棚酸二異丙自旨（13.3毫升，57.6毫莫耳，ι·5〇當 152 200911822 ΐ ) °連接具有Dean與Stark冷凝器之反應燒瓶，並使反應混合物回流’以移除大約300毫升液體。使暗色反應混合物冷卻至室溫，其中添加THF (250毫升），然後冷卻至-78X：。於 -78°C下’將正-丁基鋰（17·7毫升，2·5Μ，在己烷中，44.2毫莫耳’ 1.15當量）逐滴添加至反應混合物中，接著在此溫度下攪拌30分鐘。然後，使反應混合物溫熱至室溫，其中，將其攪拌3小時，接著以6Μ HC1 (30毫升）使反應淬滅。使反應混合物在減壓下濃縮，及使所形成之殘留物接受急驟式管柱層析（20% Etz Ο :石油醚至30% Et2 Ο :石油醚），獲得產物（5) ’為黏拥黃色油（4.9克，67%)。 TLC (40% Et2 0:石油醚）Rf= 〇·47; 5H(300 MHz, DMSO) 9.39 (1H， s), 7.74 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.47 (2H, s), 7.43-7.33 (1H, m), 5.35 (1H, dd, J = 5.8, 2.8 Hz), 3.83 (1H, dds J = 13.1, 2.9 Hz), 3.49 (1H, dd, J = 13.1, 6.2 Hz). ΟΗ /

Β、於（5) (2_75克，14.6毫莫耳，ι·0當量）在甲醇（15〇毫升）中之 /谷液内，添加二苯膦（3_82克，ΐ4·6毫莫耳，i.o當量），並將其在室溫下攪拌3小時。添加濃HCi (7 〇毫升），並將反應混合物再攪拌2小時，然後在減壓下濃縮至乾涸◎添加二氣甲烧，且將其以2Μ HCI (5 X 1〇毫升）萃取。以二氣甲烷（1〇毫升）洗滌合併之水層，接著在減壓下濃縮。然後，使殘留物自熱水/乙腈（每克化合物3毫升水/50_80毫升乙腈）再結晶，獲 153 200911822 得產物（6) ’為白色固體（1.2克，41%)。熔點 224-228°C ; [a]D27 = -47.50(c 1.9, H20); 5h(300 MHz, DMSO+ D20) 7.76 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.58-7.36 (3H, m), 5.31 (1H, d, J = 9.0 Hz), 3.47 (1H，d，J = 13.2 Hz)，2.73 (1H，dd，J = 12.8, 10.0 Hz);处(75.5 MHz, CDC13) 131.67, 131.22, 128.63, 122.05, 77.06, 44.11 ; HRMS (ESI):對 CpH〗3 BN02 [M+CH2 ]+ 之計算值 178.1039，實測值 178.1036. (S)-3-胺基甲基-3H-苯并⑷丨 1，21氧硼伍園-1-醇）盥酸鹽（A2) (S)-2-澳基-1-(2-漠苯基）己醇

將（S)-(-)-2-甲基-CBS-氧氮硼烷啶（15.8毫升，1.0M在甲苯中， 15.8毫莫耳’ 〇·ΐΐ當量）添加至⑴（4〇.〇克，143毫莫耳，1.0當量）在THF (400毫升）中之經攪拌溶液内。使反應混合物冷卻至-10°c，其中添加ΒΗ3 · THF (172毫升，1.0Μ，在THF中， 172毫莫耳，ΐ·2〇當量），歷經4小時。將反應混合物於-1(TC 下再攪拌45分鐘，然後添加曱醇（180毫升）。使反應混合物在減壓下濃縮。使所形成之殘留物接受急驟式管柱層析 (10% Et20:石油醚），以提供產物⑺，為無色油（37.3克，93%)。 TLC (10% Et20:石油醚）Rf= 〇_25; 5h(300 MHz, CDC13) 7.62 (1H， dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 7.9, 1.0 Hz), 7.37 (1H, dt, J = 7.6, 0.9 Hz), 7.19 (1H, dt5 J = 7.7, 1.5 Hz), 5.26 (1H, td, J = 8.8, 3.0 Hz), 3.80 (1H, dd, J = 10.5, 2.8 Hz), 3.42 (1H, dd, J = 10.5, 8.9 Hz), 2.89-2.84 (1H, m). 154 200911822 (S)·2-疊氮基溴苯基）乙醇

OH 參考j吵2〇〇5, ％，3633_3639。於室溫下，將疊氮化納（9.7克’ 149.5毫莫耳，1.2當量）添加至⑺（35.0克， 124.5毫莫耳，1.〇當量）在dmF (140毫升）中之溶液内。然後，將反應混合物加熱至80。(：，歷經24小時。添加水（450毫升），接著，將此溶液以乙醚（3 X 500毫升）萃取。以鹽水（1〇〇毫升）洗滌合併之有機相，以MgS04脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物接受急驟式管柱層析（15% Et2〇 :石油醚），而產生（8)，為橘色油（24.3克，80%)。 TLC (10% Et20:石油醚）Rf= 〇.18; MHz, CDCi3) 7.60 〇H, dd5 J = 7.8, 1.4 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 7.9, 1.1 Hz), 7.36 (1H, dt, J = 7.6, 0.8 Hz), 7.17 (1H, dt, J = 7.7, 1.7 Hz), 5.28-5.19 (1H, m), 3.55 (1H, dd, J = 12.7, 2.8 Hz), 3.33 (1H, dd, J = 12.7, 8.2 Hz), 2.94 (1H, d, J = 3.5 Hz).

OH 〇> ’、N3 9 於（8) (23克，94.6毫莫耳，1.00當量）在甲苯(460毫升）中之溶液内’添加硼酸三異丙酯（32毫升，142.0毫莫耳，L50當量）。連接具有Dean與Stark冷凝器之反應燒瓶，並使反應混合物回流，以移除大約450毫升液體。使暗色反應混合物冷卻至室溫’其中添加THF (400毫升），然後冷卻至_78。〇。於 155 200911822 78 C下’將正-丁基鋰（43.5毫升，2.5M，在己烧中，108.8毫莫耳’ 1.15當量）逐滴添加至反應混合物中，接著在此溫度下授拌30分鐘。然後，使反應混合物温熱至室溫，其中，將其攪拌3小時，接著以6M HC1 (70毫升）使反應淬滅。使反應混合物在減壓下濃縮，及使所形成之殘留物接受急驟式管柱層析（20% Et2 Ο :石油醚至30% Et2 Ο :石油醚），獲得產物（9) ’為黏稠橘色油（6·ι克，34%)。 TLC (30% Et20:石油醚）Rf= 〇_34; ^(300 MHz, DMSO) 9.39 (1H， s), 7.74 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.52-7.43 (2H, m), 7.43-7.33 (1H, m), 5.35 (1H, dd, J = 5.8, 2.8 Hz), 3.83 (1H, dd, J - 13.1, 2.8 Hz), 3.49 (1H, dd, J = 13.1, 6.2 Hz).

PH

、NH2 HCI 10 於疊氮化物（9) (1_0克，5.3毫莫耳，1.0當量）在乙腈（50毫升）中之溶液内，添加三苯膦（2·7克，10.5毫莫耳，2.0當量），接著為濃HC1 (1毫升，10.5毫莫耳，2.0當量）。將橘色溶液攪拌18小時，然後過濾。將沉澱物以二氯甲烷洗滌，而產生產物（10)，為白色固體（680毫克，65%)。熔點 227-230°C ; [a]D27= +48_60(c 2.0，H20); 5H(300 MHz, DMS0+D20) 7.76 (1H, d, J - 6.9 Hz), 7.57-7.35 (3H, m), 5.31 (1H, d, J = 8.1 Hz), 3.47 (1H, d, J = 13.4 Hz), 2.72 (1H, dd, J = 12.8, 9.9 Hz)； 5C(75.5 MHz, CDC13) 152.39, 131.63, 131.23, 128.59, 122.07, 77.09, 44.11 ； HRMS (ESI):對 C8 味丨 BN02 [M+H]+ 之計算值 164.0882，實測值 164.0868. 156 200911822 關於(S)-3-胺基甲基-3H-苯并【c】[l，2】氧硼伍園-1-醇）鹽酸鹽（A2) 之替代合成法 3-硝基甲基-3H-苯并[c][l,2]氧硼伍圜-1-醇

於l〇°C下，將2-甲醯基苯基二羥基硼烷（25克，0·167莫耳）添加至氫氧化鈉（7.0克，0.175莫耳，1.05當量）在83毫升水中之經冷卻溶液内。將硝基甲烷（10.17克，1當量）添加至此溶液中，然後，溫熱至室溫，並攪拌。將此混合物攪拌3.5小時。接著，使反應物於冰浴中冷卻，且以3Μ HC1酸化至pH 值為2。收集白色沉殿物，並過渡，以水洗務，及風乾，獲得28克（87%) 3-(硝基曱基）苯并[c][l，2]氧硼伍圜-1(3H)-醇（灰白色固體）。 3-胺基甲基-3H-苯并丨c】丨 1,2〗氧硼伍園-1-醇）鹽酸鹽（A1)使用氫氧^化纪之合成

使3-(硝基甲基）苯并[c][l,2]氧硼伍圜-1(3H)-醇（20克，103毫莫耳）溶於冰醋酸（200毫升）中，並置於500毫升帕爾燒瓶中。將燒瓶以N2滌氣20分鐘。添加4.2克20重量％氫氧化鈀/碳 (Pearlman氏觸媒），並將反應混合物以鼓沖洗3x，且於45-55 psi下氫化36小時。使混合物經過矽藻土過濾，以移除觸媒。然後，使醋酸溶劑在真空及40-50°C下蒸發，留下粗製油。 157 200911822 並冷卻至0-5°C。接著，使粗製油溶於250毫升二氯甲烷中，使HC1氣體起泡通過溶液，歷經25分鐘。添加醚（15〇毫升），使黃色固體再沉澱物，隨後，將其過濾，以醚洗滌’及旋轉蒸發至乾涸。獲得7.8克黃色固體（37%)。 (1-羥基-1,3-二氫-苯并[c][12]氧硼伍圜冬基甲基)_胺甲基酸第三-丁酯（B〇c-A1)

Boc20, NaOH, ί-BuOH H2O, rt, 5小時

於室溫下，使粗製胺（7.4克，〇〇37莫耳）懸浮於4〇毫升第三-丁醇中。添加50毫升水中之KOH (5_4克，0.82莫耳）。使此懸浮液以冰浴冷卻，然後分次添加固體B〇C2 〇 (8 51克， 0.039莫耳），歷經1〇分鐘。將反應混合物在室溫下授拌％小時。接著添加150毫升二氯甲烷。然後，分離所形成之有機層’且將水層以100毫升二氯甲烷萃取兩次。合併萃液，以MgS〇4脫水乾燥’過遽’及蒸發。藉急驟式發膠層析，使用二氣甲烷/甲醇95:5純化，產生4.4克（45%產率）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm) ： 9.20 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7 〇 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42-7.31 (m5 2H), 7.00 (t, J = 5.5 Hz,

1H), 5.13 (dd, J = 6.8, 4.5 Hz, 1H), 3.45-3.29 (m, 1H), 3.05 (ddd, J = 13.7, 6.6, 6.2 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H) ； MS (ESI) ： m/z = 262 (M-l,負）；HPLC 純度：99.20%(MaxPlot200-400 毫微米）；對CuH]8BN〇4 之分析計算值：C 59.35% ; Η 6.90°/。； N 5·32%_ 實測值，％ : C 59 37% ; H 7.14% ； N 5.58%. (S)-(l-羥基-1，3-二氫-苯并【c][l，2】氧硼伍圜-3-基甲基)-胺甲基酸 158 200911822 第三-丁酯（BocA2)

於25°C下’使2.1克BocAl經由對掌性HPLC，使用CHIRALPAK AY管柱’及1〇%乙醇/己烷作為溶離劑解析。uv偵測係在 265毫微米下監控，收集兩種吸收峰（B〇cA2與B〇cA60)，並蒸發成黃色油類。使用CHIRALPAK AY 4.6毫米内徑X 250毫米分 f s 析管柱，分析已匯集之溶離份，且相同流動相顯示BocA2 [91〇毫克（86.7%產率）]具有滯留時間為3.998分鐘與99.8% ee。 BocA60 [600毫克（57.1%產率）]具有滯留時間為4.889分鐘與 97.5% ee 〇 (S)-3-胺基甲基-3H-苯并丨c】[l，2】氧硼伍囷-1-醇>盥酸鹽(A2)

4MHCI/二氧陸園 CH2CI2l rt, 0/N

使BocA2 (910毫克）溶於EtOAc (200毫升）中，以濃HC1處理，並音振3小時，直到沉殿物開始形成為止。使反應物冷卻至 -l〇°C過夜，然後過濾。收集灰白色固體，及風乾成340毫克。使此物質自乙腈水溶液再結晶，於乾燥後，產生242毫克白色固體。熔點 214-216°C ; NMR 300 MHz (DMSO-d6) <5 9.59 (bs, 1H)， 8.33 (bs, 3H), 7.81-7.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35-7.50 (m, 3H), 5.34-5.37 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.46 (m, 1H), 2.71 (m, 1H) ； MS ESI (-) 162 [M-H], ESI (+) 164 [M+H] ; [a] D31 = +71_0〇(c 2.0, H20)[絕對組態（S)] 159 200911822 峨啶-2-磺酸（1-羥基-1，3-二氫-苯并丨c】【l，2】氧硼伍園-6-基)·醯胺 (A3)

一般程序 1 : C50 (0.843 克，5.66 毫莫耳）、MeCN (20 毫升）、 K：2C〇3 (3.13克，22.6毫莫耳）及氣化吡啶-2-石黃醯（ι·2ΐ克，5.66 毫莫耳）。使反應以NMM (0·249毫升，22_6毫莫耳）重新開始，以消耗所有C50。純化：自酸性Η? Ο之沉澱作用。A3係被單離成淡乳黃色固體：產量462毫克（28%)。熔點 252-255°C ; 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) <5 (ppm): 10.50 (s， 1H), 9.18 (s3 1H), 8.70 (ddd, J = 4.7, 2.0, 1.2 Hz, 1H), 8.03 (td, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.91 (dt, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J = 7.8, 4.7, 1.2 Hz, 1H), 7.50 (bs, 1H), 7.26-7.20 (m, 2H), 4.87 (s, 2H) ； MS (ESI) m/z = 291 (M+l, 正）；HPLC 純度：95.63% (MaxPlot 200-400 毫微米），95.50% (220 毫微米），95·02% (254毫微米）；對CqH〗 iBN2〇4S之分析計算值：C 49.68% ; Η 3.82% ; N 9.66%.實測值：C 50.13% ; Η 3.89% ; Ν 9.88%. 峨啶-3-磺酸（1-羥基-1，3·二氮-苯并[c]【l，2】氧硼伍困-6-基)·醯胺 (A4)

一般程序 1 : C50 (0.800 克 ’ 5_37 毫莫耳）、MeCN (30 毫升）、 160 200911822 K2C〇3 (3.13克，22.6毫莫耳）及氣化吡啶_3-磺醯（1.21克，5.66 毫莫耳）。使反應以NMM (0.249毫升，22.6毫莫耳）重新開始，以消耗所有C50。純化：自H20之沉澱作用，急驟式層析（95:5 CH2 Cl2/MeOH)，接著為自Η2 Ο之沉澱作用。A4係被單離成淡黃色固體：產量343毫克（22%)。熔點 197-199°C ; iHNMRGOOMHz, DMSO_d6) δ (ppm): 10.46(s，

1H), 9.22 (s, 1H), 8.56 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 5.1, 1.6 Hz, 1H), 8.07 (ddd, J = 8.2, 2.3, 1.6 Hz, 1H), 7.59 (ddd, J = 8.2, 5.1, 0.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H)，4.89 (s, 2H) ; MS (ESI) m/z = 291 (M+l，正）；HPLC 純度：98.87% (MaxPlot 200-400 毫微米），98.30% (220 毫微米）， 97.33% (254毫微米）；對q 2 Η!〗BN2 04 S · 0·33Η2 O之分析計算值：C 48.68%; Η3.97%; Ν9.46%·實測值：C 48.76%; Η3.83%; Ν 9.89%.

i: K 4-(3-胺基甲基-1-羥基-1，3-二氩-苯并【cm，幻氧硼伍園-7-基氧基)-丁醯胺醋酸鹽（A5) C02Et〇Λ Br

PdCI2(dppf)*CH2CI2 KOAc, THF, 80 °C. O/N C02Et ^ί^Β、。·

、CHO

CHO

1. CIC02Et, Et3N THF, 0eC, 15分鐘 2. NH4OH, rt, 20分鐘〇^NH2

N〇2

MeN02l NaOH, H2〇 MeCN. rt, O/N 一般程序12

氧硼陸圜-2-基）-3-甲醯基苯氧基]-丁 4-[2-(5,5-二甲基-[1，3,2]- 酸乙醋 161 200911822

乙酯（5.50克，17_5毫莫將4·(2·溴基_3_甲醯基苯氧基）_ 丁酸耳）、雙（新戊基葡萄糖酸基）二硼（6 8〇克，3〇丨毫莫耳）、 P，Pf)，Cl2(1.30克，U9毫莫耳)及職(53〇克，541 宅莫耳）在無水THF(600毫升）中之混合物加熱，並於％大氣下在80 C (浴溫）下攪拌過夜。然後，使混合物經過矽藻土過濾，及在真空中濃縮至大約四分之一原先體積。藉過濾單離所形成之沉澱物。將沉澱物以THF與Et0AC洗滌，且使合併之濾液在真空中濃縮，而得油狀殘留物，將其直接使用於下一反應’無需進一步純化。 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 9.95 (s, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.09-7.07 (m, 1H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.09-4.01 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.53 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.19-2.07 (m, 2H), 1.32-1.22 (m, 3H), 0.98 (s, 6H). 4-(1-M基-3-确基甲基-1，3-二氫-苯并[c][1,2]氧硼伍圜-7-基氧基）-丁酸乙醋

於室溫下，將MeN02 (1.3毫升，25毫莫耳）逐滴添加至粗製4-P-(5,5-二甲基_[1,3,2]二氧硼陸圜基）-3-甲醯基苯氧基]_ 丁酸甲酯（9.4克）、NaOH (1.0克，25毫莫耳）及h20 (35毫升） 162 200911822 在MeCN (90毫升）中之經攪拌溶液内。將混合物在室溫下授拌過夜’然後使用4MHC1酸化（PH2P於真空中移除ΤΗρ，並以EtOAc萃取水層。將有機層以鹽水洗滌，脫水乾燥 (MgS〇4) ’及在真空中濃縮。使殘留物藉急驟式層析純化 (10%至30% EtOAc在己烷中），而得標題化合物，為黃色油：產量2.52克（45%，歷經2個步驟）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ： 9.04 (s, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.07-7.05 (m, 1H), 6.88-6.86 (m, 1H), 5.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H) 5 69 (dd, J - 9.2, 2.5 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 13.3, 2.7 Hz, 1H), 4.14-3.94 (m, 5H), 2.55-2.44 (m, 2H), 2.02-1.88 (m, 2H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ； MS (ESI) m/z = 322 (M-l,負）_ 4-(1-羥基-3-硝基甲基-1，3-二氫-苯并[c][1，2]氧硼伍圜_7_基氧基）-丁酸

將4-(1-羥基-3-硝基甲基-1,3-二氫-苯并[c][1，2]氧硼伍圜_7基氧基）-丁酸乙酯（2_51克，7.78毫莫耳）、10% Na〇H (17毫升）及1:1 MeOH/Hs Ο (70毫升）中之混合物，於室溫下授拌$小時。於真空中移除MeOH，並使用2M HC1使殘留水層酸化至pH 1。然後以EtOAc萃取水層。將有機離份以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgSCXO ’及在真空中濃縮，而得標題化合物，為淡黃色泡沫物：產量05克（81%)。 lU NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ： 12.08 (bs, 1H), 9.〇i (bs, 163 200911822 1H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.06-7.04 (m, 1H) 6.89-6.87 (m, 1H), 5.70 (dd, J = 7.0, 2.3 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 13.3, 2.3 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 13.6, 4.2 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.95-1.89 (m, 2H)； MS (ESI) m/z = 296 (M+l,正）. 4-(1-羥基-3-硝基甲基-1,3-二氫-苯并[c][i,2]氧硼伍圜-7·基氧基丁醯胺

於〇°C (浴溫）下，將氣曱酸乙酯（80微升，0.83毫莫耳）逐滴添加至EtjN (0.35毫升，4.7毫莫耳）與4-(1-羥基-3-硝基曱基 -1,3-二氫-苯并[c][l，2]氧硼伍圜-7-基氧基）_丁酸（in毫克，ο % 毫莫耳）在THF (4毫升）中之溶液内。將混合物在〇。〇(浴溫）下攪拌15分鐘’然後在〇°C (浴溫）下，逐滴添加28% NH4 OH (0_5毫升）。使混合物溫熱至室溫，歷經2〇分鐘。藉過渡單離沉澱物，並以THF與％ Ο洗滌，而得標題化合物，為淡黃色固體··產量52毫克（45%)。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ^ (ppm) ： 7.43-7.39 (m, 1H), 7.33 (bs, 1H), 7.04-7.02 (m, 1H), 6.86-6.84 (m, 1H), 6.61 (bs, 1H), 5.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.26 (dd, J = 13.7, 2.7 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 13.5, 9.2 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.22 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.93-1.90 (m, 2H) ； MS (ESI) m/z = 295 (M+l,正） 4-(3-胺基甲基-1-羥基-i，3_二氫-苯并㈣〗』]氧硼伍圜_7·基氧基)·丁醯胺醋酸鹽（Α5) 164 200911822

使4-(1-羥基-3-硝基甲基-1,3-二氫-苯并[c][l,2]氧硼伍圜-7-基氧基）-丁醯胺（50毫克，0.17毫莫耳）、阮尼Ni (〜20毫克）、EtOH 中之2M NH3 (1毫升）及EtOH (100毫升）之混合物，在室溫下，於H2(42 psi)大氣下振盪4.5小時。經過矽藻土床過濾混合物，並使濾液在真空中濃縮。將MeOH中之3N HC1 (1毫升）立即添加至殘留物中，並使所形成之混合物在真空中濃縮。然後，使殘留物藉預備之HPLC (AcOH)純化。標題化合物係被單離成白色凍乾物：產量5毫克（11%)。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6+ D2 Ο + HC1) 5 (ppm) ： 8.14 (bs, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.06-7.04 (m, 1H), 6.90-6.88 (m, 1H), 5.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.04-4.01 (m, 2H), 2.81-2.76 (m, 1H), 2.25 (t, J = 7-〇 Hz, 2H), 1.98-1.94 (m, 2H) ； MS (ESI) m/z = 265 (M+l,正）. \ (1-羥基-1，3-二氫-苯并lc】〖l，2]氧硼伍園-7·基氧基)-醋酸(A6)

(2-溴基-3-甲醯基苯氧基)-乙月眘 NC Ο II Ί

CHO 165 200911822 一般程序4 : 2-溴基-3-羥基-苯甲醛（20.1克，0_10莫耳）、 BrCH2CN(8.7毫升，0.13莫耳）、K2CO3(20.73 克，〇.15 莫耳）及 DMF (60毫升）。純化：自EtOAc之沉澱作用，而得標題化合物，為白色結晶（16.2克），濃縮濾液，並使殘留物藉急驟式層析純化（EtOAc/己烷1:3) ’獲得另外3.68克：產量19·88克 (83%)。 lU NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 10.41 (s, 1H), 7.77-7.60 (m, 1H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34-7.19 (m, 1H), 4.91 (s, 2H).

甲醯基-2-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2_基)_苯氧基]_乙腈一般程序5 : (2-溴基-3-甲醯基苯氧基）-乙腈（14.4克，60.0毫莫耳）、B2pin2(30.47 克 ’ 0.12 莫耳）、KOAc (17.68 克，0.18 莫耳）' PdCl2(dppf) · CH2C12(3.51 克 ’ 4_8 毫莫耳）及二氧陸圜（150 毫升）。純化：急驟式層析（20%，接著為40% EtOAc在己烷中）， ί 而得標題化合物，為淡黃色固體：產量11.38克（66%)。 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 9.97 (s, 1H), 7.60-7.56 (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 1.47 (s, 12H). 1-經基-1,3-二氫-苯并[c][l，2]氧硼伍圜-7-基氧基)-乙腈

一般程序7 : 3-甲醯基-2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼伍圜-2-基）-苯氧基]-乙腈（1.02克，4.0毫莫耳）、NaBH4(182毫克，4.8 毫莫耳）及MeOH (10毫升）。純化：急驟式層析（2% MeOH在 166 200911822 CH2C12中）。標題化合物係被單離成白色固體：產量260毫克 (34%)。NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ (ppm) : 9.11 (s，1H), 7.51 (t， J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.97 (s, 2H) ； MS (ESI) ： m/z = 188 (M-l,負）. (1-羥基-1,3-二氫-苯并[c][1,2]氧硼伍圜-7-基氧基)-醋酸(A6) ho2c

於〇°C (浴溫）下，使HC1 (氣體）起泡經過1-羥基-1,3-二氫-苯并[c][l，2]氧棚伍圜-7-基氧基）-乙腈（132毫克，0.67毫莫耳）在4:1 Me0H/H20 (25毫升）中之溶液，歷經5分鐘。將反應混合物在0°C (浴溫）下攪拌10分鐘，然後在室溫下1小時。於真空中移除MeOH，並使用飽和NaHC03將水層調整至pH 6。藉過濾單離所形成之沉澱物，且以Et20洗滌，獲得A6，為白色固體：產量105毫克（76%)。熔點 258-260°C ; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 (ppm) : 7.35 (t， J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J - 7.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.70-4.50 (m, 1H), 4.40-4.00 (m, 3H) ； MS (ESI) ： m/z = 207 (M-l, 負）；HPLC 純度 95.52% (MaxPlot)與 92.77% (220 毫微米）· 2-(1-羥基-1，3-二氫-苯并【c】[l，2】氧硼伍圜-7-基氧基)-N-(2-羥基-乙基h乙醯胺（A7)

1. CiC02/-Pr, NMM THF, 0°C, 40分鐘

2. BnO(CH2)2NH2HCI NMM, DMF, rt, O/N N-(2-芊氧基-乙基）-2-(1-羥基-1，3-二氫-苯并[c][l，2]氧硼伍圜-7-基氧基)-乙醯胺 167 200911822

，1.83 毫 ’ 1·82毫莫耳）與Α6 (19〇毫克，〇 91 )中之溶液内。將反應混合物在〇添加2-苄氧基乙胺鹽酸鹽（171毫於〇 C (浴溫）及N2下，將氯甲酸異丁酯（25〇毫克，莫耳）添加至NMM (184毫克，丨82毫莫耳）與A6 (19〇毫毫莫耳）在無水ΤΉΡ(1〇毫升）中之溶液内。將反應混< °C (浴溫）下攪拌4〇分鐘克，0.91毫莫耳）與NMM (92毫克，〇 91毫莫耳）在毫升） f 中之混合物。將混合物在0它（浴溫）下攪拌20分鐘，然後在至皿下過仗。在真空中濃縮混合物，並使殘留物溶於极〇Ac (100毫升)中。將有機層以Η2〇(2χ30毫升），接著以鹽水洗滌，脫水乾燥（Na2S〇4)，及在真空中濃縮，而得標題化合物：產量260毫克（84%)。 ^ NMR (400 MHz, CDC13) 5 (ppm) ： 7.44 (m, 1H), 7.37-7.18 (m5 5H), 7.06-6.94 (m, 1H), 6.78-6.66 (m, 1H), 5.28 (bs, 1H), 5.03 (bs, 2H), 4.60 (bs, 2H), 4.49 (bs, 2H), 3.60 (bs, 4H). i 2-(1-羥基-1，3-二氫-苯并[c][l，2]氧硼伍圜_7_基氧基)_N_(2_羥基_ 乙基)-乙醯胺（ΑΊ)

[c][l，2]氧爛伍圜-7-基氧基）-乙酸胺（0.26克，0.76毫莫耳）、冰 AcOH (20 毫升）及 20% Pd(OH)2/C (50% 重量-潤濕）（5〇毫克）。純化：預備之HPLC (0.1% AcOH)，接著溶於h2〇 (5毫升）、Me〇H 200911822 (1毫升）及2N HCl (2滴）之混合物中，過濾，及凍乾濾液：產量55毫克（29%)。熔點 248-249°C ; NMR {400 MHz, DMSO-d6+ D20 (0.01 毫升）} 5 (ppm) : 9.00 (s，1H)，7.96 (bs，1H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz，1H)，7.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.73 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.44 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 6.1 Hz, 2H)； MS (ESI) m/z = 250 (M-l,負）；HPLC 純度：98.14% (MaxPlot)與 96.08% (220 毫微米）·

7,8-二氫-2H-1，6,9-三氧-9α·硼-苯并【cd]M (A幻

2-漠基-3-[2-(四ML -喊味-2-基氧基)-乙氧基]-苯曱路·

OTHP

一般程序3: 2-溴基-3-羥基-苯曱醛（7.04克；35毫莫耳）、2-(四氫-哌喃-2-基氧基）-乙醇（5.0毫升；35毫莫耳）、PPh3 (9.18克； 35毫莫耳）、無水THF (200毫升）及DIAD (6.9毫升；35毫莫耳）。純化：急驟式層析（己烷，接著為5% EtOAc/己烷）：產量 7.22 克（66%)。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 (ppm) ： 10.41 (s, 1H), 7.49 (d, J = 169 200911822 7.2 Hz, 1H), 7.32-7.25 (m, 6H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.16 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.19-2.14 (m, 2H). 3-[2-(四氫-哌喃-2-基氧基）-乙氧基]-2-(4,4,5,5-四甲基-[1>3,2]二氧硼伍圜-2-基)-笨甲駿

一般程序5: 2-溴基-3-[2-(四氫-峰喃-2-基氧基）-乙氧基]-苯曱醛（6.0 克，19 毫莫耳）、KOAc (5.65 克，57.5 毫莫耳）、B2pin2(6.35 克，25 毫莫耳）、PdCl2(dppf) · CH2C12(0.70 克，0.96 毫莫耳）及無水DMF (70毫升）。純化：急驟式層析（己烷，接著為30〇/〇 EtOAc/ 己烷）：產量 2.07 克(29%) 〇 1 H NMR (400 MHz, CDC13) (5 (ppm) ： 9.92 (s, 1H), 7.53-7.33 (m, 2H), 7.11 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.65 (bs, 1H), 4.17-3.71 (m, 2H), 3.59-3.38 (m, 1H), 1.90-1.40 (m, 6H), 1.43 (s, 12H), 1.40-1.29 (m, 2H). 7,8-二氫-21{-1，6,9-三氧-9(1-硼-苯并&(^]奠（入8)

一般程序7.3-[2-(四氫-味°南-2-基氧基）-乙氧基]-2-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-苯甲醛（〇_93克，2.58毫莫耳）、 NaBH4(195毫克，5_16毫莫耳）及無水MeOH (5毫升）。純化：急驟式層析（20% EtOAc/己烷）：產量230毫克（51%)。 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm)： 7.40 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 4.62 (d, 170 200911822 J = 12.9 Hz, 1H), 4.38 (bs, 2H), 4.21 (d, J = 9.7 Hz, 1H) ； MS (ESI) m/z = 177 (M+l，正）；HPLC 純度 99.36% (MaxPlot)與 95.84% (220 毫微米） 4-(1-羥基-1，3-二氫-苯并【c】【l，2】氧硼伍園-7-基氧基丁酸(A9>

NaOH, MeOH H2〇, rt, 2小時

4-(2-溴基-3-甲醯基苯氧基)-丁酸乙醋

一般程序1 : 2-溴基-3-羥基-苯甲醛（0.30克，1.5毫莫耳）、 4-溴基丁酸乙酯（0.30克，1.5毫莫耳）、K2CO3(0.42克，3·0毫莫耳）及DMF (5毫升）。純化：急驟式層析（2:8 EtOAc/己烷）。標題化合物係被單離成紅色液體：產量0.23克（50%)。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 10.44 (s, 1H) 7.52 (d, J = 7.8

Hz, 1H) 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H) 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 4.20-4.02 (m, 4H) 2.61 (m, 2H) 2.2 (dq, J = 6.8, 6.6 Hz, 2H) 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ； MS (ESI)m/z = 317(M+l，正）· 3-[3-甲醯基-2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼伍圜-2-基)-苯氧基]-丙酸乙酿 171 200911822

一般程序5 : 4-(2-溴基-3-曱醯基苯氧基）-丁酸乙酯（0.20克， 6.3 毫莫耳）、B2pin2 (0.177 克，6.9 毫莫耳）、PdCl2(dppf) · CH2C12 (0·〇25 克，O.25 毫莫耳）、KOAc (0_185 克，I8.9 毫莫耳）及 ι，4-二氧陸圜（5毫升）。純化：急驟式層析（1:5 EtOAc/己烷）。標題化合物係被單離成白色固體：產量0.13克（57%)。 1H NMR (400 MHz, CDC13) (5 (ppm) ： 9.94 (s, 1H), 7.56-7.33 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.24-1.96 (m, 2H), 1.46 (s, 12H), 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H) ; MS (ESI) m/z = 361 (M-l,負）. 3-(1-經基-1,3-二氫-苯并[c][l,2]氧硼伍圜-7-基氧基-丙酸乙_

一般程序7:3-[3-甲醯基-2-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜 -2-基）-苯氧基]-丙酸乙酯（2.2克，6.0毫莫耳）、NaBH4(0.40克， 10毫莫耳）及MeOH (25毫升）。純化：急驟式層析（1:1〇 EtOAc/ 己烷）。標題化合物係被單離成黃色液體：產量0.6克（40%)。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 8.7 (s, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 6.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.11 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 2.46 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.10-1.96 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ; MS (ESI) m/z = 296 (M+l,正）. 3-(卜羥基-1，3-二氫-苯并[c][1,2]氧硼伍圜-7-基氧基-丙酸(A9) 172 200911822

於〇°C下，將10% NaOH (2毫升）逐滴添加至3-(1-羥基-1，3-二氫-苯并[c][l，2]氧硼伍園_7_基氧基-丙酸乙酯（〇 2〇克，〇 75毫莫耳）在1:1 MeOH/H2 Ο (4毫升）中之溶液内。然後，使混合物溫熱至室溫，並攪拌2小時。接著於真空中移除MeOH，並添加A Ο (3毫升）。將混合物調整至Ph 3，然後以Et〇Ac萃取。將有機相以H2〇 (5毫升），接著以鹽水毫升）洗滌，脫水乾燥’及濃縮，而得A9，為白色粉末：產量〇·ΐ5克（85%)。 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 11.35 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 7.44 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.12 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 7.0 Hz, 2H) 1.95-1.86 (m, 2H) ; MS (ESI) m/z = 237 (M+l，正）；HPLC 純度：95.81% (MaxPlot 200-400 毫微米），95.20% (220 毫微米）. 4-(l-羥基-1，3-二氮-苯并丨c][l，2】氧硼伍圓-7_基氧基）_ 丁醯胺 (Λ10)

於〇°c (浴溫）下，將氣甲酸乙酯（80微升，0 84毫莫耳）逐滴添加至A9 (105毫克，0.44毫莫耳）與EtsN (0.32毫升，2.3毫莫耳）在無水THF (4毫升）中之溶液内。將溶液在〇。〇（浴溫）下攪拌15分鐘，然後添加28% NH4〇H (0_5毫升），造成白色沉澱物之形成。將此懸浮液於室溫下再攪拌2〇分鐘。藉過 173 200911822 濾單離固體。接著溶於H20中，並凍乾，獲得A10 (48毫克， 46%)，為白色固體。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm) : 7.40-7.36 (m，3H)，7.26 (s， 1H), 7.13 (s, 1H), 6.92-6.90 (m, 1H), 6.79-6.77 (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.01 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.22 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.92-1.88 (m, 2H) ； MS (ESI) m/z = 236 (M+l，正）；HPLC 純度：95.14% (MaxPlot 200-400 毫微米），95.19% (220 毫微米）. 7-(3-胺基-丙氧基)-3H-苯并丨c】[l，2】氧硼伍園-1-醇醋酸鹽(All)

2-溴基-3-[3-(l，3-二酮基-1,3-二氫-異啕哚-2-基)-丙氧基]-苯甲醒·

i' 一般程序4 : 2-溴基-3-羥基-苯曱醛（10.05克，50.0毫莫耳）、 2-(3-溴-丙基）-異啕哚-1,3-二酮（16.1克，60.0毫莫耳）、Cs2C03 (40.7 克，0.125 莫耳）及 DMF (100 毫升）：產量 13.93 克（72%)。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 (ppm) ： 10.22 (s, 1H), 7.89-7.73 (m, 174 200911822 4H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H), 4.16 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.81 (t，J = 6.4 Hz, 2H)，2.11 (五重峰，J = 6.1 Hz, 2H) ; MS (ESI): m/z = 388 (M+l,正）；HPLC 純度：94.74% (MaxPlot 200-400 毫微米），95.36% (220 毫微米），94.50% (254 毫微米） 3-[3-(1，3-二酮基-1，3-二氫-異啕哚_2-基）-丙氧基]-2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼伍圜-2-基)-苯甲酸

一般程序5 : 2-溴基-3-[3-(l，3-二酮基-1，3-二氫-異Θ丨哚-2-基）-丙氧基]-苯曱醛（2.42克，6.23毫莫耳）、B2pin2(3.16克，12.5毫莫耳）、KOAc (1_85 克，18.7 毫莫耳）、PdCl2(dppf) · CH2C12(0.137 克，0.187毫莫耳）及DMSO (25毫升）。純化：急驟式層析[3:1 至2:1己烷/EtOAc (預吸附至矽膠51克上之試樣）]:產量1.43 克（53%)- —部份品吶可污染。使用化合物，無需進一步純化。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) <5 (ppm): 9·90 (s，1H)，7.89-7.76 (m， 4Η), 7.63-7.46 (m, 2H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.15-1.93 (m, 2H), 1.34 (s, 12H) ； MS (ESI)： m/z = 436 (M+l,正）；HPLC 純度：97.71% (MaxPlot 200-400 毫微米），97.49% (220 毫微米），98.20% (254 毫微米）· 7-β-胺基-丙氧基)-3H-苯并[c][l,2]氧硼伍圜-1-醇醋酸鹽（All) 175 200911822

/|jH2 AcOH 9 3 OH 一般程序7 : 3-[3-(l,3-二酮基-1，3-二氫-異吲哚_2_基）_丙氧基]-2-(4,4,5,5-四甲基-4,3,2]二氧硼伍圜_2_基）_苯甲醛（1.77克， 4.07 毫莫耳）、NaBH4 (0.769 克，20.3 毫莫耳）、l-Pr〇H (37 毫升）及H2〇 (6.2毫升）。16小時後，慢慢添加AcOH (4.3毫升），並將混合物加熱至80。(：（浴溫），歷經5小時。於冷卻至室溫後，在真空中移除揮發性物質。添加Et〇H與Et2〇，並過濾混合物。在真空中濃縮濾液，及使殘留物溶於H2 〇中。將水層以Et2〇洗滌，然後凍乾。藉由預備之HPLC純化（0.1% AcOH)，獲得All，為白色凍乾物：產量〇14〇克（13%)。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)： 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.80

(d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.31 (bs, 2H), 2.79 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.91-1.82 (m, 2H), 1.80 (s, 3H) ； MS (ESI) ： m/z =208 (M+l，正）；HPLC 純度：99.19% (MaxPlot 200-400 毫微米）， 98.46°/。（220 毫微米）. DCMN ?^3〇-^C -

7-(3-胺基-丙氧基)-3H-苯并丨c】[l，2]氧硼伍園-1-醇盥酸鹽(All) BocHN MUD^^ NH2 般程序7

b) HCI

,D 八 _ . OH —.....〉3 〇H

、CHO

[3-(1-羥基-1,3-二氫-苯并[c][i，2]氧硼伍圜-7-基氧基)-丙基]-胺甲基酸第三-丁酯 176 200911822

一般程序7: {3-[3-甲醯基-2-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼伍圜 -2-基）·苯氧基]-丙基卜胺甲基酸第三-丁酯（3.38克，8.33毫莫耳）、無水EtOH (65毫升）及NaBH4(0.451克，11.9毫莫耳）。純化：結晶化作用（1:2 Et0H/H20)。標題化合物係被單離成白色固體：產量1.18克（46%)。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm) ： 8.65 (s, 1H), 7.40 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.9 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.90-6.84 (m, 1H), 6.8 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.04 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.16-3.01 (m, 2H), 1.83 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H).

HCI 0Η 7-(3-胺基-丙氧基)-3H-苯并[c] [1,2]氧硼伍圜-1-醇鹽酸鹽（ah) 一般程序11 :將[3-(1-羥基-1,3-二氫-苯并[c][i,2]氧硼伍圜·7_ 基氧基）-丙基]-胺甲基酸第三-丁醋（0.50克，1.6毫莫耳）與二氧陸圜中之4Ν HC1 (10毫升）在室溫下攪拌過夜。純化：以 EtOAc研製。All係被單離成白色固體：產量〇.39克（98%)。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) · 7.83 (bs, 1H), 7.44 (t, J = 7 g

Hz, 1H)，6.98 (d，J - 7.4 Hz，1H)，6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H) 4.15 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.14-1.92 (m, 2H). N-[3-(l-羥基-1,3-二氫-苯并[c][l，2]氧硼伍圜·7—基氧基）_丙基]_ 乙醯胺（Α12) 177 200911822

於〇°C (浴溫）下，將NMM (0.114毫升，1.04毫莫耳）添加至 All (0.120克，0.493毫莫耳）在DMF (1.0毫升）中之溶液内。1 小時後，添加Ac20 (56微升，0.59毫莫耳），並使混合物溫熱至室溫，且攪拌6小時。添加H20 (5毫升），並將混合物以 EtOAc (50毫升）萃取。使用2N HC1使水層酸化至pH 5，並以 EtOAc (50毫升）萃取。將合併之有機離份以鹽水（10毫升）洗滌，脫水乾燥（Na2S04)，及在真空中濃縮。使殘留物自1:1 EtOH/H20沉澱，而得標題化合物，為白色固體：產量45毫克(37%)。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ： 8.75 (bs, 1H), 7.84 (bs, 1H), 7.39 (t, J - 7.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J - 7.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.03 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.20 (q, J = 6.2 Hz, 3H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.79 (s, 3H) ； MS (ESI) ： m/z = 248 (M-l,負）；HPLC 純度： 99.12% (MaxPlot 200-400 毫微米），97.88% (220 毫微米）. 7-(3-甲胺基-丙氧基>-3H-苯并丨c】【l，2】氧硼伍園-1-醇鹽酸鹽(A13)

NaHtMel DMF, rt, 2小時

[3-(1-羥基-1,3-二氫-苯并[c][l,2]氧硼伍圜-7-基氧基)-丙基]-甲基-胺甲基酸第三-丁醋 178 200911822

’ 0.082 克，2.05 於〇°C下，將NaH (在礦油中之6〇%分散液，〇⑽2克，2 〇5 毫莫耳）分次添加至[3-(1-羥基_i，3_二氫_苯并[£)[1，2]氧硼伍圜 -7-基氧基）-丙基]-胺甲基酸第三_ -丁酯（0.212克，0.690毫莫耳）與Mel (1.03毫升，2.07毫莫耳）在無水DMF (5毫升）中之溶液内。然後，將反應物於室溫下攪拌2小時。使混合物冷卻至 i 〇°C，使用飽和ΝΗβΙ酸化至ΡΗ6，接著以EtOAc萃取。使有機離份脫水乾燥（Nas SO# )，及在真空中濃縮。使殘留物藉急驟式層析純化（40% EtOAc/己烷），而得標題化合物，為無色油：產量0.17克（77%)。 1H NMR (400 MHz，CDC13)(旋轉異構物之混合物）3 (ppm): 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, 0.5H), 6.64 (d, J = 7.4 Hz, 0.5H), 5.10 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.07 (bs, 1H), 3.75 (t, J = 6.5 Hz, 1H), " 3-46 (bs, 1H), 3.06 (bs, 1H), 2.88 (s, 1.5H), 2.66 (bs, 1.5H), 2.00 (bs, 1H), 1.44 (d，J = 17.6 Hz, 12H) ; MS (ESI) : m/z = 322 (M+l,正）.

7-(3-甲胺基-丙氧基)-3H-苯并[c][l，2]氧石朋伍圜-1-醇鹽酸鹽（A13) 一般程序11 : [3-(1-羥基-1,3-二氫-苯并[c][l,2]氧硼伍圜-7-基氧基）-丙基]-甲基-胺曱基酸第三-丁酯（0.160克，0.498毫莫耳）與二氧陸圜中之4NHC1(10毫升）。A13係被單離成白色固體 179 200911822 凍乾物：產量90毫克（70%)。 lU NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ： 8.74 (bs, 2H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.15 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.10 (t, J = 6.1 Hz，2H); MS (ESI): m/z = 222 (M+l,正）；HPLC 純度：99.52% (MaxPlot 200-400 毫微米），98.59% (220 毫微米）. 1-乙基-3-【3-(l-幾基-1，3-二氩-苯并【c】[l，2】氧爛伍困j/·基氧基)_ 丙基l·脲(Α14)

於室溫下，將異氰酸乙酯（0.081毫升，1.04毫莫耳）添加至 NMM (0.170毫升，1.56 毫莫耳）與 All (0.126 克，0.518 毫莫耳）在THF (5毫升）中之懸浮液内。將混合物攪拌過夜，然後添加DMF (3毫升）。接著，將混濁溶液再攪拌24小時。使用2N HC1使混合物酸化至〜pH 4，然後以EtOAc萃取。使有機層脫水乾燥（Na2S04)，及在真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC 純化，獲得A14，為淡黃色固體：產量45毫克（31%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ： 8.80 (s, 1H), 7.41 (t, J = 7.8

Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.01-5.80 (m, 1H), 5.80-5.58 (m, 1H), 4.04 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.16 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 3.07-2.91 (m, 2H), 1.91-1.72 (m, 2H), 0.97 (t5 J = 7.0 Hz, 3H) ； MS (ESI)： m/z = 279 (M+l,正）；HPLC 純度：95.99% (MaxPlot 200-400 毫微米），94.68% (220 毫微米）_ 180 200911822 Ν-β-(1-羥基-i，3-二氫-苯并丨c】丨l，2]氧硼伍圜_7·基氧基)丙基】-甲燒磺醢胺(A15)

於室溫下，將NMM (0.190毫升，1.75毫莫耳）添加至氯化甲烷磺醯（0.081毫升，1.05毫莫耳）與All (〇_170克，0.700毫莫耳）在DMF (3毫升）中之溶液内。將混合物攪拌過夜，然後添加H2 〇，並以EtOAc萃取混合物。將有機層以鹽水洗滌，脫水乾燥（Na2S04)，及在真空中濃縮。使殘留物藉急驟式層析純化（50% EtOAc/己烷，接著為5% MeOH/EtOAc)。使殘留物自EtOAc結晶，並以Et20洗滌，獲得A15，為白色結晶：產量60毫克（30%)。熔點 135-140°C ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) 5 (ppm) : 8.74 (s， 1H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (bs, 1H), 6.95 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.09 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.14 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 1.99-1.84 (m, 2H) ； MS (ESI) ： m/z = 284 (M-l, 負）；HPLC 純度：98.27% (MaxPlot 200-400 毫微米），98.37% (220 毫微米）. 4-(1-羥基-1，3-二氩-苯并丨cm，2】氧硼伍園-7-基氧基)-丁腈(A16) 181 200911822

4-(2-溴基-3-甲醯基苯氧基)-丁腈

一般程序4 ·· 2-溴基-3-羥基-苯曱醛（5.0克，25毫莫耳）、4-溴-丁腈（2.95 毫升，29.8 毫莫耳）、Cs2C03 (12.15 克，37.30 毫莫耳）及DMF (50毫升）：產量3_94克（59%)。 1 H NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 10.43 (s, 1H), 7.56 (dd, J - 7.8, 1-6 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16-7.10 (m, 1H), 4.20 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.30-2.21 (m, 2H). k 4-[3-曱醯基-2-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基)-笨氧基]- 丁腈

一般程序5 : 4-(2-溴基-3-甲醯基苯氧基）-丁腈（3.94克，14.69 t 莫耳）、B2pin2(4_47 克，17.63 毫莫耳）、KOAc (5.76 克，58.76 毫莫耳）、PdCl2(dppf) · CH2C12(0.537 克，0·73 毫莫耳）及二氧陸園（1〇〇毫升）。純化：急驟式層析（20% EtOAc在己烷中）。標 182 200911822 題化合物係被單離成白色泡沫物：產量1_4克（30%)。 1H NMR (400 MHz, CDC13) (5 (ppm) ： 9.96 (s, 1H), 7.54-7.47 (m, 1H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.09 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.20-2.11 (m, 2H), 1.49-1.40 (m, 12H). 4-(1-經基-1,3-二氫-苯并[c][1,2]氧硼伍圜-7-基氧基)-丁腈(A16)

CN

一般程序7 : 4-[3-甲醯基-2-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼伍圜 -2-基）-苯氧基]-丁腈（1_40克，4.44毫莫耳）、NaBH4(219毫克， 5.77毫莫耳）及MeOH (10毫升）。A16係被單離成淡橘色固體：產量600毫克（62%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 (ppm) ： 8.69 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 7.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.08 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.13-1.91 (m, 2H)； MS (ESI): m/z = 216 (M-l，負）；HPLC 純度：99-37% (MaxPlot 200-400 毫微米），98.27% (220毫微米）. 7-(4·胺基-丁氧基)-3H-苯并氧硼伍園-1-醇鹽酸鹽(A17)

[4-(1-羥基-1,3-二氫-苯并[c][l，2]氧侧伍圜_7_基氧基y 丁基]-胺曱基酸第三-丁醋

NHBoc ?^4 OH 200911822 一般程序10 : MeOH (50毫升）中之A16 (600毫克，2.76毫莫耳）、NiCl2 · 6H20 (65 毫克，0.276 毫莫耳）、NaBH4(540 毫克， 19.32毫莫耳）及B〇c20 (1.20克，5.52毫莫耳）。純化：急驟式層析（30% EtOAc在己烷中）。標題化合物係被單離成白色泡沫物：產量200毫克（22%)。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 7.51-7.34 (m, 1H), 7.02-6.84 (m, 1H), 6.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.13-3.99 (m5 2H), 3.30-3.12 (m, 2H), 1.97-1.77 (m, 2H), 1.77-1.61 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)； MS (ESI) ： m/z = 320 (M-l,負）· 7-(4-胺基-丁氧基）-3H-苯并[c][l，2]氧棚伍圜-1-醇鹽酸鹽（Ai7)

Γ HCI

9^4 OH 0ΰ° 一般程序11 : [4-(1-羥基-1，3-二氫-苯并[C][l，2]氧硼伍圜_7_基氧基）-丁基]-胺甲基酸第三-丁酯（200毫克，0.62毫莫耳）與 Etz Ο中之1M HC1 (4毫升）。A17係被單離成白色固體：產量 72 毫克(45%)。熔點 140-141。(：； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 (ppm) : 8 74 (s 1H), 7.80 (bs, 3H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.11-3.99 (m, 2H), 2.97-2.78 (m, 2H), 1.95-1.52 (m，4H) ; MS (ESI) : m/z = 222 (M+l,正）；HPLC 純度： 97.72% (MaxPlot 200-400 毫微米），96.62% (220 毫微米）. 7-(2-胺基-乙氧基>-3H-苯并【c】[l，2】氧硼伍園-1-醇盥酸鹽（A18) 184 200911822

[2-(1-羥基-1,3-二氳-苯并[c][l，2]氧石朋伍圜-7-基氧基）-乙基]-胺甲基酸第三-丁醋

一般程序10 : MeOH (20毫升）中之（1-羥基-1,3-二氫-苯并 [c][l,2]氧硼伍圜-7-基氧基）-乙腈（360毫克，1.90毫莫耳）、NiCl2 • 6H20 (90毫克，0.38毫莫耳）、NaBH4(505毫克，13_3毫莫耳）及Boc20 (829毫克，3.8毫莫耳）。純化：急驟式層析（30% EtOAc 在己烷中）。標題化合物係被單離成白色泡沫物：產量1〇〇毫克（18%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ： 8.32 (s, 1H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (bs, 1H), 6.94 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.99-3.82 (m, 2H). 7-(2-胺基-乙氧基)-3H-苯并[c]〖l，2]氧硼伍圜-1-醇鹽酸鹽(A18) h2n~^

一般程序11 : [2-(1-羥基-1，3-二氫-苯并[c][l,2]氧硼伍圜-7-基氧基）-乙基]-胺曱基酸第三-丁酯（1〇〇毫克，0.34毫莫耳）、Et20 中之1M HC1 (2毫升）及CH2C12(2毫升）。A18係被單離成白色固體：產量58毫克（74%)。熔點 217-218。(：； 1HNMR(400 MHz，DMSO-d6) 5 (ppm): 8.65(bs， 1H), 8.08-7.97 (m, 3H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 185 200911822 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.92 (s5 2H), 4.20 (t, J = 3.90 Hz, 2H), 3.26-3.20 (m，2H) ; MS (ESI) : m/z = 194 (M+l，正）；HPLC 純度：97.69% (MaxPlot 200-400 毫微米），96.84% (220 毫微米）.

1.HCI(氣體），Et20 MeOH, rt, O/N 4-(1-經基-1，3-二氫-苯并丨c丨丨 1，2】氧硼伍圓j-基氧基)-丁脒(A19)

2. 7 N NH3/MeOH 50 °C, 1.5 小時於〇°C (浴溫）下，使HC1 (氣體）起泡經過4-(1-羥基_lv3_二氫_ 苯并[c][l，2]氧删伍圜-7-基氧基）-丁腈（3〇〇毫克，丨.38毫莫耳）在MeOH (20毫升）與Eh Ο (10毫升）中之溶液，歷經1小時。使混合物在密閉系統中留置過夜，然後在真空中濃縮，而得標題化合物，為白色固體：產量310毫克。將其使用於下一步驟，無需進一步純化或特徵鑒定。將4-(1-經基-1,3-二氫-苯并[c][l，2]氧硼伍圜-7-基氧基）_丁醯亞胺酸曱酯鹽酸鹽（310毫克粗製）、MeOH中之7M NH3(10毫升）及MeOH (5毫升）之混合物，在密封管中加熱至5〇°c (浴溫）’歷經1·5小時。使混合物冷卻，及在真空中濃縮。藉預備之HPLC純化（0.1% ΝΗ4ΟΗ)，獲得Α19 :產量35毫克（11%，歷經2個步驟）。 1H NMR (400 MHz, CD3 OD-d4) δ (ppm) ： 7.08 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.04 (t, J = 5.5 Hz，2H)，2_73 (t，J = 7_0 Hz, 2H)，2.13 (五重峰，j = 6_2 Hz, 2H); MS (ESI) : m/z = 235 (M+l,正）；HPLC 純度：86.89% (MaxPlot 200-400 毫微米），86.19% (220 毫微米）. 186 200911822 7-(3-羥基丙氧基）苯并丨cH1，2】氧硼伍圓_1(3H)醇【a2〇j … 一在〇 C及氮大氣下，於2-溴基_3_羥基苯曱醛（5 18克，25 〇毫莫耳）與2-(3-溴基丙氧基）四氫_2H_哌喃（51毫升，3〇毫莫耳）在DMF (60毫升）中之溶液内，添加氫化鈉（丨2〇克，3〇〇毫莫耳），並將混合物於室溫下攪拌過夜。以水使反應淬滅，且以醋酸乙醋萃取混合物。將有機層以水兩次及鹽水洗滌，亚於無水硫酸鈉上脫水乾燥。於減壓下移除溶劑，及使殘留物藉矽膠管柱層析純化（9:1至3:1己烷/醋酸乙酯），獲得2-溴基-3-[3-(四氫哌喃_2_基氧基）丙氧基]苯甲醛（8·75 克定量）。在〇 C下，於上述所得之化合物（8乃克，25 〇毫莫耳）在甲醇（60毫升）中之溶液内，添加硼氫化鈉（475毫克，12 5毫莫耳），並將混合物攪拌15分鐘◎以丙酮與水使反應淬滅，且以醋酸乙酯萃取混合物。將有機層以鹽水洗滌，並於無水硫酸鈉上脫水乾燥。於減壓下移除溶劑。於殘留物在二氯甲烷中之溶液（100毫升）内，添加3,4-二氫-2Η-哌喃（3.40毫升， 37.5毫莫耳）與樟腦磺酸（116毫克，2莫耳。/。），並將混合物於至溫下攪拌過夜。添加碳酸鈉（1克），且將混合物倒入氣仿與水中。以鹽水洗滌有機層，並於無水硫酸鈉上脫水乾燥。於減壓下移除溶劑，及使殘留物藉矽膠管柱層析純化（9:1 己烷/ SB I乙酯），獲得2·(2_(2·演基_3·((四氫_2Η_Ρ辰喃_2_基氧基）甲基）苯氧基）乙氧基）四氫-2Η-哌喃（9.98克，93%)。 187 200911822

於俄及氮大氣下，於上述所得之化合物(998克，233 毫莫耳）在四氫吱喃⑼毫升）中之溶液内，添加正-丁基鐘 (1.6莫耳/升’在己烷中；18毫升)與硼酸三異丙酯(8〇毫升， 35毫莫耳），並使混合物溫熱至室溫，且授拌過夜。然後添加鹽酸(6莫耳/升，1G毫升），並將混合物於室溫下攪拌30 分鐘。將混合物倒入醋酸乙酯與水中。以鹽水洗滌有機層，亚於無水硫酸鈉上脫水乾燥。於減壓下移除溶劑，及使殘留物藉矽膠管柱層析純化（7:3至6:4己烷/醋酸乙酯），獲得 M3-經基丙氧基）苯并[c][1，2m硼伍圜-1(3H)_醇（2 〇6克，州/。）。 HNMR p〇0 MHz, DMSO-d6+D2〇) (5 (ppm) L84 (五重峰，j = 6.2 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.89 (s, 2H), 6.79 (d, J - 8.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.3, 1H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H). 7-(4-节氧基-Ί^^-3Η-苯并丨c][l，2丨氧领伍園-i·醇(A21) ~S-C-Et-N - OBn CH2CI2, 0 °C BnO-^OH 至 rt, 2 小時 BnO#〇Ms 一般程序4 4 4

Br 一般程序5 OBn、灿

一般程序7

CHO

甲烷磺酸4-芊氧基-丁酿

BnO 付 OMs W4 於0°C (浴溫）下，將MsCl (2.48毫升，32.1毫莫耳）慢慢添加至4-苄氧基-丁 -1-醇（5.26克，29_2毫莫耳）與Et3N (6.1毫升，43 毫莫耳）在CH2 C〗2 (100毫升）中之溶液内。將反應混合物在室 200911822 溫下攪拌2小時，然後，以吒0 (100毫升）使反應淬滅。將水層以0¾¾萃取，脫水乾燥（MgS〇4),及在真空中濃縮，而得標題化合物，為無色液體：產量7 5克（99%)。 1H NMR (400 MHz, CDC13) (5 (ppm) ： 7.39-7.25 (m5 5H), 4.50 (s, 2H), 4.26 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.92-1.84 (m, 2H), 1.78-1.69 (m, 2H). 3-(4-爷氧基-丁氧基演-苯甲搭

一般程序4 : 2-溴基-3-羥基-苯甲醛（4.86克，24.2毫莫耳）、甲烷磺酸4-芊氧基-丁酯（7.5克，29亳莫耳）、Cs2C03(11.82克， 36.3毫莫耳）及DMF (100毫升）。標題化合物係被單離成黏稠液體：產量6.4克（73%)。 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 10.44 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38-7.24 (m, 6H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.09 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.93-1.82 (m, 2H). 3-(4-苄氧基-丁氧基)-2-(4,4,5,5-四甲基-[l,3,2]二氧硼伍圜-2-基）-苯甲搭

一般程序5 : 3-(4-芊氧基-丁氧基)-2-漠-苯甲醛（6.4克’ 17毫莫耳）、B2pin2(8.94 克 ’ 35.2 毫莫耳）、KOAc (6.91 克，70.4 毫 200911822 莫耳）、PdCl2(dppf) · CH2C12(0.64 克，0_88 毫莫耳）及二氧陸圜 (200毫升）。純化：急驟式層析（20% EtOAc在己烷中）。標題化合物係被單離成白色泡沫物：產量4.0克（55%)。 1 H NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm)： 9.92 (s, 1H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39-7.24 (m, 6H), 7.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.99 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.96-1.75 (m, 4H), 1.44 (s, 12H). 7-(4-芊氧基-丁氧基)-3H-苯并[c][l，2]氧硼伍圜小醇（A21) OBn

r ? 4 PH . to 一般程序7 : 3-(4-苄氧基-丁氧基）-2-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-苯甲醛(2.0克，4.8毫莫耳）、NaBH4(239毫克， 6.3毫莫耳）及MeOH (10毫升）。純化：急驟式層析（3〇% Et〇Ac 在己烷中）：產量650毫克（43%)。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm) : 8.66 (s, 1H), 7.43-7.22 (m, 6H), 6.91 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.03 (t, J — 6.3 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 6.1 Hz, 2H) 1 85-1 61 (m 4H); MS (ESI): m/z = 313 (M+1，正）；HPLC 純度：％ 49% (Maxpi〇t 200-400 毫微米），92.07% (220 毫微米）.

7-(4-經基· 丁氧基)-3H-苯并丨c】【l，2】氧硼伍圚小醇(A

一般程序2 一般程序 2: H2(50 psi)、A21 (600 毫克，丨.92 毫莫耳）、pd(〇H)2 (600毫克）及AcOH (20毫升）。純化：急驟式層析（5〇% Et〇Ac 190 200911822 在己烷中）。A22係被單離成白色固體：產量90毫克（21%)。熔點 141-142°C ; 1HNMR(400 MHz，DMSO-d6) 5 (ppm): 8.68(bs， 1H), 7.52-7.29 (m, 1H), 6.92 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.55-4.35 (m, 1H), 4.12-3.95 (m, 2H), 3.54-3.54 (m, 2H), 1.91-1.67 (m, 2H)，1.63-1.50 (m, 2H); MS (ESI): m/z = 221 (M-l，負）； HPLC 純度：95.71% (MaxPlot 200-400 毫微米），93.02% (220 毫微米）· (3S)-7-(3-胺基-4-羥基-丁氧基)·3Η·苯并[c】【l，2〗氧硼伍困小醇鹽 (" 酸鹽(A23)

SOCI2, MeOH Boc20, Et3N H°2Cv^-s^Br -20eC 至 rtt O/N Me02CVs/X/Br CH2CI2l rt, O/N Me02Cs^-^8r NH2 HBr NH2 HBr NHBoc

(2S)-2-胺基-4·溴-丁酸甲酯氫溴酸鹽 M eO 2 C B「 NH2 HBr 於-20°C (浴溫）下，將SOCl2 (7.0毫升）慢慢添加至MeOH (100 毫升）中，並攪拌30分鐘。然後添加2-胺基-4-溴-丁酸氳溴酸鹽（5.0克，19毫莫耳）’並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。在真空中濃縮，獲得標題化合物，為黏稠液體，其係在靜置時變成固體：產量5.2克（99%)。 191 200911822 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 (ppm)： 8.57 (bs, 3H), 4.11 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.71-3.53 (m, 2H), 2.40-2.22 (m, 2H). (2S)-4-溴基-2-第三-丁氧羰基胺基丁酸甲醋

Me02C^^^^Br NHBoc 於室溫下，將EtgN (6.5毫升，47毫莫耳）、接著b〇c2〇 (4_〇9 克，18.8亳莫耳）添加至2_胺基斗溴_丁酸曱酯氫溴酸鹽（5·2 克’ 19毫莫耳）在CH2C12(100毫升）中之溶液内。將反應混合物在室溫下攪拌過夜’然後，以H20 (100毫升）使反應淬滅。將水層以CH2%萃取，脫水乾燥（MgS〇4)，及在真空中濃縮。使殘留物藉急驟式層析純化（20% EtOAc在己烷中），而得標題化合物’為無色液體：產量31克（56%)。 !H NMR (400 MHz, CDC13) <5 (ppm) ： 5.19-5.00 (m, 1H), 4.51-4.37 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.44 (t, J - 7.0 Hz, 2H), 2.47-2.32 (m, 1H), 2.27-2.13 (m, 1H), 1.45 (s, 9H). (2S)-4-(2-溴基-3-甲醯基苯氧基)_2-第三-丁氧羰基胺基-丁酸甲酯

BocHN/,.^C02Me 1 J) ά2βΓ

CHO 一般程序4 : 2-溴基-3-羥基-苯甲醛（2.31克，11.5毫莫耳）、 4-溴基-2-第三-丁氧羰基胺基-丁酸甲酯（31克，1〇毫莫耳）' Cs2C03(5_ll克’ 15·7毫莫耳）及DMF (100毫升）。純化：急驟式層析（20。/。EtOAc在己烷中）。標題化合物係被單離成黏稠液體：產量3.01克（69%) 1 H NMR (400 MHz, CDC13) (5 (ppm) ： 10.43 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8 2 192 200911822

Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.74-5.60 (m, 1H), 4.58 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.25-4.03 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.53-2.26 (m, 2H), 1.44 (s, 9H). (2S)-2-第三-丁氧羰基胺基斗[3甲醯基_2_(4,4,5,5_四甲基_[132]_ 二氧硼伍圜-2-基）-苯氧基]-丁酸甲西旨

一般程序5 :二氧陸圜（50毫升）中之（2S)-4-(2-溴基-3-甲醯基苯氧基）-2-第三-丁氧羰基胺基-丁酸甲酯（3 〇1克，7.23毫莫耳）、B2pin2(3.67 克，14_5 毫莫耳）、KOAc (2_83 克，28.9 毫莫耳）' PdCl2(dppf).CH2Cl2(0_37克，0.51 毫莫耳）。純化：急驟式層析（10°/〇 EtOAc在己烷中）。標題化合物係被單離成白色泡沫物：產量1.2克（35%)。 1 H NMR (400 MHz, CDC13) <5 (ppm) ： 9.96 (s, 1H), 7.51-7.39 (m, 2H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.49-4.39 (m, 1H), 4.17-3.99 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.45-2.31 (m, 1H), 2.21-2.10 (m, 1H), 1.45 (s, 12H), 1.42 (s, 9H). (3S)-[3-(l-經基-l，3-二氫-苯并[c][1，2]氧硼伍圜_7—基氧基)小經基 -甲基-丙基]-胺甲基酸第三-丁醋

一般程序7: (2S)-2-第三-丁氧幾基胺基_4-[3-甲醯基-2-(4,4,5,5- 193 200911822 四曱基-[1,3,2]-二氧硼伍圜-2-基）-苯氧基]-丁酸曱酯（i.io克， 2_3毫莫耳）、NaBH4 (113毫克’ 2.99毫莫耳）及MeOH (25毫升）。純化：急驟式層析（10%-50% EtOAc/己烷）：產量70毫克（9%)。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ： 8.59 (bs, 1H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.63 (d, J -8.2 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.70 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.10-3.96 (m, 2H), 3.64-3.52 (m, lH), 3.41-3.35 (m, 1H), 2.02-1.90 (m, 1H), 1.82-1.67 (m, 1H), 1.33 (s, 9H) ； MS (ESI) ： m/z = 336 (M-l,負）. (3S)-7-(3-胺基-4-羥基-丁氧基)-3H-苯并[c][l,2]氧硼伍圜-1-醇鹽酸鹽；（A23)

一般程序11 :二氧陸圜中之4N HC1 (2毫升）内之（3S)-[3-(l-羥基-1,3-二氫-苯并[c][l,2]氧蝴伍圜-7-基氧基）-1-羥基-曱基-丙基]-胺曱基酸第三-丁酯（70毫克，0_21毫莫耳）。A23係被單離成白色固體凍乾物：產量35毫克（61%)。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ： 8.89 (s, 1H), 7.90 (bs, 3H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.34 (bs, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.24-4.03 (m, 2H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.57-3.47 (m, 1H), 2.06-1.94 (m, 2H) ； MS (ESI) ： m/z = 238 (M+l,正）；HPLC 純度：94.91% (MaxPlot 200-400 毫微米），94.63% (220 毫微米）. 7-(2-芊氧基-乙氧基)-3H-苯并[c][l,2]氧硼伍圜-1-醇(A24) 194 200911822

3-(3-苄氧基-乙氧基)-2-漠-苯甲搭

一般程序3 : 2-溴基-3-羥基-苯曱醛（7.0克，35毫莫耳）、2-苄氧基-乙醇（5_0毫升’ 35毫莫耳）、pph3 (9.2克，35毫莫耳）、無水THF (200毫升）及DIAD (6.9毫升，35毫莫耳）。純化：急驟式層析（己烷，接著為5% EtOAc/己烷）：產量7.6克（65%)。 1 H NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 10.44 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44-7.26 (m, 6H), 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.26 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 4.7 Hz, 2H). 3-(3-芊氧基-乙氧基)-2-(4,4,5,5-四甲基_[i，3t2]二氧硼伍圜-2-基)- 苯甲搭

一般程序5 : 3-(3-芊氧基-乙氧基)_2_演_苯甲醛（7·2克，23毫莫耳）、KOAc (6.3 克，64 ^:莫耳）、B2pin2(l〇.9 克，43 毫莫耳）、

PdCl2(dppf) · CH2C12(0.79 克，U 毫莫耳）及無水 DMF (5〇毫 195 200911822 升）。純化：急驟式層析（己烷，接著為3〇% EtOAc/己烷）：產量 4.93 克（60%)。 1 H NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 9.91 (s, 1H), 7.49-7.24 (m, 7H), 7.09 (d, J = 8.20 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.18 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.84 (t, J -5.0 Hz, 2H), 1.43 (s, 12H) 7-(2-苄氧基-乙氧基)-3H-苯并[c][l，2]氧领伍圜小醇(A24)

一般程序7 : 3-(3-苄氧基-乙氧基）-2-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-苯甲醛（0.76克，2.0毫莫耳）、NaBH4(38毫克， 1.0毫莫耳）及MeOH (5毫升）。純化：急驟式層析（30% EtOAc 在己烷中）：產量0.55克（96%)。 1H NMR {400 MHz, DMSO-d6 + D2 Ο (0.01 毫升）} <5 (ppm): 8.80 (s， 1H), 7.40-7.20 (m, 6H), 6.97 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.25-4.18 (m, 2H), 3.80-3.72 (m, 2H) ； MS (ESI) m/z = 283 (M-l,負）；HPLC 純度 96.23% (MaxPlot)與 95.11% (220 毫微米）. 7-(4-甲氧基-芊氧基)-3H-苯并[c][l,2]氧硼伍圜-1-醇(A25)

OH OMPM NaBhU, EtOH πμρμ

1_ n-BuLi, THF,己烷 -78°C, 2 小時 2· (/-PrO)3B,-780C，4小時 3.3MHCK水溶液)，0〇C 至 rt

CSA, DHP CH2CI2i rt, O/N

196 200911822 2-溴基-3-(4-甲氧基-芊氧基)-苯甲藤

OMPM

一般程序4 :於50°C (浴溫）下過夜，2-溴基-3-羥基_笨甲搭 (1.0克，7_2毫莫耳）、K2CO3(1.09克，7.95毫莫耳）、^氯基甲基-4-曱氧基-苯（1_〇3毫升’ 7.95毫莫耳）及DMSO (14毫升）^純化：急驟式層析（25% EtOAc在己烧中）。標題化合物係被單離成白色固體：產量1.59克（96%)。

1 H NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 10.42 (s, 1H), 7.49 (d, J = l 6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.02-6.84 (m, 3H), 5 H (s 2H), 3.80 (s，3H) ; MS (ESI) m/z = 323 (M+l,正）.

[2-溴基-3-(4-甲氧基-φ氧基)_苯基]-甲醇

OMPM &!〇h 於〇°C (浴溫）下，將NaBH4(0.38克，10毫莫耳）添加至2·漠基-3-(4-甲氧基-爷氧基）_苯甲醛（丨59克，4 95毫莫耳）在Et〇H (15毫升）中之溶液内◊將混合物在〇〇c (浴溫）下攪拌丨5小時，然後在真空中濃縮。添加H20 (10毫升），並以EtOAc (2 x 50毫升）萃取水層。將有機離份以鹽水(2〇毫升）洗滌，脫水乾燥（NasSO4) ’及在真空中濃縮，而得標題化合物，為白色固體：產量1.50克（94%)。 NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.98-6.84 (m, 3H), 5.10 (s, 2H), 4.78 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.83 (bs, 3H). 2-[2-漠基-3-(4-甲氧基-芊氧基)_芊氧基]•四氫_哌0南 197 200911822

將DHP (0.67毫升’ 7.4毫莫耳）與CSA (30毫克，0.12毫莫耳）添加至[2-溴基-3-(4-甲氧基_爷氧基苯基]-甲醇（2·0克，6.1毫莫耳）在CH2 Cl2 (15毫升）中之溶液内。將所形成之混合物在室溫下攪拌過夜。添加4A分子篩（1.0克），並將混合物攪拌 1小時。添加飽和NaHC03，且以CHC13(2 X 50毫升）萃取混合物。將有機離份以ΗζΟ (2 X 25毫升），接著以鹽水（50毫升）、洗滌’脫水乾燥（Na2S04)，及在真空中濃縮。使殘留物藉急驟式層析純化（25% EtOAc在己烷中），而得標題化合物，為黃色油：產量1.30克（96%)。 1H NMR (400 MHz, CDC13) <5 (ppm) ： 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.32-7.19 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.96-6.81 (m, 3H), 5.08 (s, 2H), 4.94-4.73 (m, 2H), 4.62 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.12-3.86 (m, 1H), 3-81 (s, 3H), 3.65-3.42 (m, 1H), 1.99-1.44 (m, 6H). 7-(4”甲氧基-爷氧基}-3H-苯并丨c】丨i，2丨氧硼伍困-i-醇(A25)

\ . 於Nz及-78°C (浴溫）下’將己烷中之21 n_BuLi (I·53毫升， 3.83毫莫耳）逐滴添加至2_[2_溴基_3_(4_甲氧基_爷氧基）_苄氧基]-四氫-哌喃（1.3克，3.2毫莫耳）在thf (14毫升）中之溶液内。將混合物在-78°C (浴温）下攪拌2小時，然後慢慢添加硼酸二異丙酯（0.90毫升，3.8毫莫耳），並於_78°c (浴溫）下攪拌 4小時。使混合物溫熱至〇〇c (浴溫），接著以3M 酸化至 PH 5。將混合物攪拌3小時，並藉過濾單離所形成之沉澱 198 200911822 物，且以1:9 CH2C12/Et20洗滌，獲得A25，為黃色固體：產量 0·10 克（12%)。 NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ (ppm) ： 8.81 (s, 1H), 7.48-7.28 (m, 3H), 6.96-6.91 (m, 3H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.75 (s，3H); MS (ESI) m/z = 271 (M+l，正）；HPLC 純度：97.79% (220 毫微米）. 3H-苯并[c]【l，2】氧硼伍園-l，7-二醇(A26)

使 A25 (0.65 克，2·40 毫莫耳）、10% Pd/C (1:1 w/w)及 2:1 EtOAc/ EtOH (30毫升）之混合物於H2(40 psi)大氣下振盪過夜。經過矽藻土過濾混合物，並在真空中濃縮濾液。使殘留物藉逆相預備之HPLC純化，及凍乾，產生標題化合物，為白色固體：產量20毫克（6%)。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 (ppm) ： 9.39 (bs, 1H), 8.69 (bs, 1H), 7.25 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.85 (bs, 2H) ； MS (ESI) m/z = 149 (M-l,負）；HPLC 純度：94.82% (220毫微米），（254毫微米）. 2,6-二胺基-己酸（1-經基-1，3-二風-苯并【c】【l，2】氧蝴伍圓各基甲基)-醯胺鹽酸鹽（A27)

{5-第三-丁氧羰基胺基-5-[(l-羥基-1,3-二氫-苯并[c][12]氧硼伍圜-3-基甲基)-胺甲醯基]-戊基}-胺甲基酸第三-丁醋 199 200911822

於室溫下，將DIPEA (0.96毫升，5.5毫莫耳）、hatu (1 〇5 克，2.76毫莫耳）及尥（〇.5〇克，25毫莫耳）相繼地添加至2,6_ 雙-第二-丁氧羰基胺基·己酸（0·79克，2_3毫莫耳）在DMF (1〇毫升）中之溶液内。移除浴液，並將溶液在室溫下攪拌過夜。在真空中濃縮混合物’並使殘留物溶於Et〇Ac中，以成〇 (3 χ 30毫升）洗滌，脫水乾燥（NhSO4)，及在真空中濃縮。使殘留物藉急驟式層析純化（2% MeOH在EtOAc中），而得標題化合物：產量0.67克（55%)。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm) ： 9.24 (d, J - 7.8 Hz, 1H), 7.95 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.50-7.28 (m, 3H), 6.89-6.60 (m, 2H), 5.23-5.06 (m, 1H), 3.94-3.73 (m, 2H), 3.60-3.47 (m, 1H), 3.47-3.37 (m, 1H), 2.85 (dd, J = 15.4, 5.7 Hz, 3H), 1.37 (s, 18H). 2,6-二胺基-己酸（1-羥基-1}二氫-苯并⑹[u]氧硼伍圜各基甲基醯胺鹽酸鹽（Α2Ί)

一般程序11 : {5-第三-丁氧羰基胺基-5-[(l-羥基-1,3-二氫-笨并[c][l，2]氧删伍圜-3-基甲基）胺甲醯基]-戊基卜胺甲基酸第三 -丁酯（0.66克’ 1.3毫莫耳）與Et20中之1M HC1 (25毫升）。A27 係被單離成白色固體：產量0.33克（69%)。 200 200911822 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) <5 (ppm) ： 9.36 (bs, 1H), 8.68-8.50 (m, 1H), 8.13 (bs, 6H), 7.81 (dd, J = 7.2, 4.1 Hz, 1H), 7.55-7.29 (m, 3H), 5.30-5.13 (m, 1H), 3.90-3.61 (m, 2H), 3.54-3.43 (m, 1H), 3.13 (dd, J = 18.4, 7.0 Hz, 1H), 2.75 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.63 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 1.81-1.47 (m, 2H), 1.46-1.25 (m, 3H) ； MS (ESI) ： m/z = 292 (M+l,正）；HPLC 純度：97.80% (MaxPlot 200-400 毫微米），97.62% (220 毫微米）. 醋酸2-{2-丨(1-羥基-1，3-二氫-苯并【c】[l，21氧硼伍圜·3-基甲基 >-胺甲醯基]-1，1-二甲基-乙基}-3,5-二甲基-苯酯（Α27α)

1. (COCI)2, ch2ci2 rt. 1小時 2. DIPEA, rt, O/N

於室溫下，將氯化草醯（0.50毫升，5.7毫莫耳）添加至3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基-苯基）-3-曱基-丁酸（1.00克，3.60毫莫耳） (根據 Kent, L.; Amsberry, A.; Gerstenberger, E·; Borchardt，R. T;尸/zorm. Res., 1991, 8, 455-460 A Michalis, G ； Nicolaou, C.-S. Y. ； Borchardt, R. T ; J· Org. 1996，61，8636-8641 中之程序製成）在無水 CH2C12(15毫升）中之冰冷溶液内。將混合物攪拌1小時，然後於真空中移除過量氯化草醯。使殘留物溶於無水CH2C12 (15毫升）中，並冷卻至0°C (浴溫）。添加DIPEA (2_0毫升，10 毫莫耳）與A1 (0.70克，3.6毫莫耳），並將反應混合物在室溫下攪拌12小時。接著以鹽水（50毫升）稀釋混合物，並以 CH2C12(2 X 50毫升）萃取。將合併之有機層以H20，然後以鹽水洗滌，脫水乾燥（NaS04)，及在真空中濃縮。使產物藉急驟式層析純化（EtOAc/MeOH)，獲得（A27a)，產量0.50克 201 200911822 (24%)。 1 Η NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) 5 (ppm) ： 9.22 (s, 1H), 7.88 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.38-7.31 (m, 4H), 6.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 6.8, 4.1 Hz, 1H), 3.50-3.41 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 2.53 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.36 (d, J - 5.1 Hz, 6H) ； MS (ESI) m/z = 410 (M+l,正）； HPLC 純度：97.73°/。（MaxPlot 200-400 毫微米），96.90% (220 毫微米）；對 C2 3 H2 8 BN〇5 之分析計算值：C 67.50%; Η 6.90%; N 3,42%. 實測值：C 67.65% ; H 6.91% ; N 3.28%. 醋酸3-[(l-羥基-1，3-二氫-苯并问[1，2】氧硼伍圜-3-基甲基)-胺曱醯基〗-丙酯（A28) 〇

1. NaOH, MeOH, 65 °C, 19 小時 2. Ac2Q, 65 °C, O/N_ H02C^0Ac 3

ho2c _κ 4-乙醯氧基-丁酸使二氫-呋喃-2-酮（5.2克，60毫莫耳）與NaOH (2.9克，73毫莫耳）在MeOH (50毫升）中之混合物回流19小時。使溶液冷卻，並濃縮，而得玻璃態粉末，將其使用於下一步驟，無需純化。使粗製物質溶於過量Ac20 (100毫升）中，並在65°C (浴溫）下加熱過夜。在真空中濃縮混合物，並使殘留物溶於Et20中。將有機層以H20洗滌，及在真空中濃縮，而得 202 200911822 標題化合物’為無色油：產量0.92克（11%)。 1 H NMR (400 MHz, CDC13) 5 (ppm) ： 4.14 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.69-2.37 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.05-1.97 (m, 2H). 酷酸3-[(l-羥基-1，3-二氫-苯并[c][1，2]氧硼伍圜_3_基甲基胺甲醯基]-丙酯（A28)

於〇°C 下，將 DIPEA (1.27 毫升，7.28 毫莫耳）' HATU (1.32 克， 3.48毫莫耳）及A1 (0.63克’ 3.2毫莫耳）添加至4-乙醯氧基-丁酸（0_38克’ 2.6毫莫耳）在DMF (10毫升）中之溶液内。移除冷卻浴，並將此溶液在室溫下攪拌19小時。在真空中濃縮混合物’並使殘留物溶於EtOAc中。將有機層相繼以1N NaHS〇4 (2 X 20毫升）、Η2 Ο及鹽水洗滌。然後，使有機層脫水乾燥（NasSO4)，及在真空中濃縮。使膠黏白色殘留物藉急驟式層析純化（EtOAc)，獲得A28，為固體：產量0.39克（42%)。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm) ： 9.23 (s, 1H), 8.09 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.54-7.16 (m, 3H), 5.19-4.98 (m, 1H), 3.90 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.62-3.45 (m, 1H), 3.24-3.05 (m, 1H), 2.13 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.71 (qd, J = 7.1, 6.8 Hz, 2H) ； MS (ESI) ： m/z =292 (M+l，正）；HPLC 純度·· 99.28% (MaxPlot 200-400 毫微求）, 98.21% (220 毫微米）_ (1-羥基-1，3-二氫-苯并[c]ll，2]氧硼伍園-3-基甲基胺甲基酸苯 m (A29) 203 200911822

CIC02Ph, DIPEA THF, ft, 12 小時

pH

o^〇Ph

將A1 (0.50克，2.5毫莫耳）、DIPEA (0.50毫升，2.5毫莫耳）及氯曱酸苯酯（0·50毫升，2·5毫莫耳）在無水THF中之混合物，於室溫下攪拌12小時。然後，以鹽水（50毫升）稀釋混合物，並以EtOAc (2 X 50毫升）萃取。將合併之有機層以Η2 Ο，接著以鹽水洗蘇，脫水乾燥（Na2 S04)，及在真空中濃縮。使殘留物藉急驟式層析純化（8:2己烷/EtOAc)，獲得A29 :產量 0.27 克（20%)。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm) ： 9.25 (s, 1H), 7.98 (t, J = 5.3

Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.53-7.29 (m, 5H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.28-5.15 (m, 1H), 3.59-3.45 (m, 1H), 3.27-3.13 (m, 1H); MS (ESI) m/z = 284 (M+l，正）；HPLC 純度：99.31% (MaxPlot 200-400 毫微米），99.31% (220 毫微米）. 3-胺基甲基-6-(2-羥基-乙氧基>-3H-苯并[c〗【l，2】氧硼伍園-1-醇賭酸 Μ (A30)

Br CHO

BnO(CH2)2OH Na2C03, DMSO 130 °C, 18 小時

一般程序5

一般程序12 BnO

OH

204 200911822 4-(2-下氧基乙氧基)_2_溴基苯甲搭

BnO

Br CHO

將2_漢基氟-苯曱醛（32.0克，157毫莫耳）、Na2C〇3(85.5 克，788毫莫耳）及2-苄氧基乙醇(24.0克，158毫莫耳）在無水 DMS〇 (3〇〇毫升）中之混合物，於&及130。〇（浴溫）下加熱18 小時。使反應混合物冷卻至室溫，以％〇 (1〇〇毫升）稀釋，並以EtOAc萃取。將有機層以40，接著以鹽水洗滌脫水乾燥（MgS〇4) ’及在真空中濃縮。使殘留物藉急驟式層析純化（己炫至己院中之1 〇% EtOAc)，而得標題化合物，為黏稠液體：產量 11.8 克（22%)。咜 NMR (400 MHz，CDC13) 5 (ppm): 10.22 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45-7.29 (m, 5H), 7.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.32-4.14 (m, 2H), 3.92-3.78 (m, 2H) ; MS (ESI) : m/z = 334 (M+l,正）. 4-(2-爷氧基-乙氧基)_2_(44,5,5_四ψ基七），〕]二氧硼伍圜冬基)_ 苯甲越

一般程序5 : 4-(2-芊氧基乙氧基）-2-漠基苯甲越（ι·37克，4.10 毫莫耳）、B2pin2(1.56 克，6_15 毫莫耳）、KOAc (1_20 克，12.3 毫莫耳）、PdClddppf) · CH2C12(240毫克，8莫耳％)及無水二氧陸圜（13毫升）。純化：急驟式層析（己烷至己烷中之2〇%

EtOAc)。標題化合物係被單離成白色固體：產量9〇〇毫克 (70%) 〇 205 200911822 1 H NMR (400 MHz, CDC13) d (ppm) ： 10.37 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.6

Hz, 1H), 7.47-7.28 (m, 6H), 7.05 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.25 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 1.39 (s, 12H) ； MS (ESI) : m/z = 383 (M+l，正）_ 6-(2-爷氧基-乙氧基）3-硝基甲基-3H-苯并[c][l，2]氧棚伍圜-1-醇

一般程序8 : 4-(2-^氧基-乙氧基）-2-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-苯甲醛（900毫克，2.35毫莫耳）、MeN02(172 毫克，2.82毫莫耳）、NaOH (113毫克，2.82毫莫耳）及H20 (3 毫升）。純化：急驟式層析（10% EtOAc/己烷至40% EtOAc)。標題化合物係被單離成褐色液體：產量300毫克（38%)。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ： 9.45 (bs, 1H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.38-7.18 (m, 6H), 7.10 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 5.70 (dd, J =9.2, 2.5 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 13.5, 2.5 Hz, 1H), 4.61-4.38 (m, 3H), 4.23-4.06 (m, 2H), 3.88-3.68 (m, 3H) MS (ESI) : m/z = 342 (M-l,負）· 胺基甲基-6-(2-苄氧基-乙氧基)-3H_苯并[c][i，2]氧领伍圜-l-醇

一般程序12: 6-(2-苄氧基-乙氧基)3_硝基曱基_3Il·苯并[c][l，2] 氧硼伍圜-1-醇（500毫克’ 16.0毫莫耳）、阮尼Ni (u克，2當量 w/w)及 2M NH3EtOH (12 毫升）：產量 438 毫克（96%)。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ： 8.28 (bs, 3H), 7.44-7.33 (m, 2H), 7.33-7.17 (m, 5H), 7.07 (d5 J = 2.3 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 206 200911822 4.51 (s, 2H), 4.18-4.02 (m, 2H), 3.81-3.63 (m, 2H), 2.64-2.60 (m, 1H)； MS (ESI) : m/z = 314 (M+l,正）· 3_胺基甲基-6-(2-經基-乙氧基)-3H-苯并[c][l，2】氧棚伍園-1-醇，酷酸鹽(A30)

AcOH -nh2 使3-胺基曱基-6-(2-苄氧基-乙氧基）-3H-苯并[c][l,2]氧硼伍圜 -1-醇（334 宅克 ’ 1.06 宅莫耳）、10% Pd/C (330 毫克，1 當量 w/w) 及AcOH (15毫升）之混合物，於H2 (50 psi)大氣及室溫下振盪3 小時。經過矽藻土墊過濾混合物，並以EtOH洗滌。在真空中濃縮濾液，且將殘留物以Et20研製。使固體藉預備之HPLC (AcOH)純化，獲得A30，為白色固體：產量50毫克（17%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ： 7.30 (bs, 1H), 7.22 (bs, 1H), 7.02 (bs, 1H), 4.98 (bs, 1H), 3.98 (bs, 2H), 3.71 (bs, 2H), 2.98-2.96 (m, 1H)，2.65-2.63 (m，1H)，1.87 (s, 3H) ; MS (ESI) : m/z = 224 (M+l,正）； HPLC 純度：98.29% (MaxPlot 200-400 毫微米），96.81% (220 毫微米）_ 3-胺基甲基-6-(2-羥基-丙氧基)-3H-苯并[c]【l，2]氧硼伍園-1-醇酷 St B (A31) TO：

BnO(CH2)3OH Na2C03l DMSO 130 °C, 18 小時

207 200911822 4-(2-字氧基丙氧基-2-溴基苯甲酸

將2-溴基-4-氟-苯甲醛（3〇〇克，ι48毫莫耳）、Na2C〇3(78 31 克，738.8宅莫耳）及2-爷氧基丙醇（24.56克，147.8毫莫耳）在無水DMSO (300耄升）中之混合物加熱’並在13〇°c (浴溫）及 A下攪拌72小時。使反應混合物冷卻至室溫，並以H2〇稀釋，且以EtOAc萃取。將有機層以h20，接著以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，及在真空中濃縮。使殘留物藉急驟式層析純化（己烷至己烷中之30% EtOAc)，而得標題化合物：產量 3.84 克（7%)。 ^ NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 10.22 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42-7.20 (m, 5H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.16 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.10 (q, J = 6.2 Hz, 2H). 4-(2-爷氧基-丙氧基)-2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼伍圜-2-基）-

i 苯甲搭一般程序5 : 4-(2-芊氧基丙氧基-2-溴基笨甲醛（4.84克，13·9 毫莫耳）、B2pin2(5.27 克，20.8 毫莫耳）、KOAc (4.08 克，41.6 毫莫耳）、PdCl2 (dppf) · CH2 Cl2 (811 毫克，8 莫耳％)及 1，4-二氧陸圜（50 毫升）。純化：Biotage (2% EtOAc/ 己烷至 20% EtOAc/ 己烷之梯度液）：產量 4·0 克（70%)。1 H NMR (400 MHz，CDC13) (5 208 200911822 (ppm)： 10.36 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43-7.14 (m, 6H), 7.01 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.18 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.11 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 1.40 (s, 12H). 氧基-丙氧基)-3-石肖基甲基-3H-苯并[c][l，2]氧硼伍圜-1-醇

一般程序8 . 4-(2-爷氧基-丙氧基）-2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二 f 氧硼伍圜-2-基）-苯甲醛（3.0克，7.6毫莫耳）、MeN02(924毫克， 15.1毫莫耳）、NaOH (605毫克，15.1毫莫耳）及H20 (10毫升）。純化：急驟式層析（10% EtOAc/己烷至40% EtOAc):產量820毫克(30%)。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ： 9.46 (bs, 1H), 7.45 (d, J =： 8.2 Hz, 1H), 7.41-7.18 (m, 6H), 7.09 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 5.71 (dd5 J =9.2, 2.5 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 13.3, 2.7 Hz, 1H), 4.58-4.40 (m, 3H), 4.08 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.08-1.94 (m, 2H). \ . 胺基甲基-6-(2-羥基-丙氧基)-3H-苯并【c】【l，2】氧蝴伍園-1-醇醋· 酸鹽（A31>

一般程序13 : 6-(2-苄氧基-丙氧基）-3-硝基曱基-3H-苯并 [c][l，2]氧硼伍圜-1-醇（820 毫克，2.；29 毫莫耳）、20% Pd(OH)2(850 毫克’ 1當量w/w)及AcOH (4〇毫升）。純化：預備之HPLC : 產量120毫克（22%)。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ： 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 209 200911822 7.22 (s, 1H), 7.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.98 (bs, 1H), 4.04 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.56 (t, J - 6.2 Hz, 2H), 3.03-2.85 (m, 1H), 2.61 (dd, J = 12.9, 7.0 Hz, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.97-1.67 (m, 2H) ； MS (ESI) ： m/z - 238 (M+l,正）； HPLC 純度：97.44% (MaxPlot 200-400 毫微米），97.77% (220 毫微米）· 6-胺基-3-胺基甲基-3H-苯并〖c]丨 1，2]氧硼伍困-1-醇鹽酸鹽(A32)

6-硝基-3-硝基甲基-3H-苯并[c][l，2]氧硼伍圜-1-醇

OH 〇2Nm

In〇2 將3-硝基甲基-3H-苯并[c][l,2]氧硼伍圜-1-醇（20.0克，104毫莫耳）以少量分次添加至發煙HN〇3 (200毫升）中，並於-45°C (浴溫）下攪拌2小時。然後，將冷反應混合物倒入碎冰中，並使其溫熱至室溫。以EtOAc萃取水相。使EtOAc相在真空中濃縮，並將殘留物倒入碎冰中。過濾沉澱物，且以H20 洗滌。使固體溶於EtOAc中，脫水乾燥（Na2S04)，及在真空中濃縮，產生標題化合物：產量（14.3克，58%)。 NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ 9.87 (bs, 1Η), 8.57 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.92 (dd, J = 8.0, 2.8 210 200911822

Hz, 1H), 5.42 (dd, J = 13.6, 2.8 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 13.6, 8.0 Hz, 1H)； MS (ESI) m/z - 237 (M-l,負）. (1-羥基-3-硝基甲基-1，3-二氫-苯并[c][i，2]氧硼伍圜_6_基）_胺甲基酸第三-丁醋

使6-确基-3-硝基甲基-3H-苯并[c][l,2]氧棚伍圜-1-醇（2.38克， 10 毫莫耳）、10% Pd/C (250 毫克）及（Boc)2 Ο (10.9 克，50 毫莫耳）在EtOAc (50毫升）中之混合物’於H2 (50 psi)大氣及室溫下振盡1小時。使反應混合物經過石夕藻土過渡，並在真空中濃縮濾液。使粗產物藉Biotage急驟式層析純化（漸增Me〇H在 CH2C12中之梯度液）：產量2.0克（65%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ 9.47 (s, 1Η), 9.43 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 5.26 (dd, J = 14.0, 3.2 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 13.6, 9.2 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H) ； MS (ESI) m/z = 307 (M-l,負）.

6-胺基-3-胺基甲基-3H·苯并[c】丨 1，2】氧领伍圜-1-醇鹽酸鹽(A32) 一般程序12 : (1-羥基-3-硝基曱基-l，3-二氫•苯并[c][1,2]氧硼伍圜-6-基）-胺曱基酸第三-丁酯（1_25克，4.06毫莫耳）、h2〇中之阮尼Ni漿液（1茶匙（量藥））、EtOH中之2M NH3 (14.21毫升， 28.42宅莫耳）及EtOH (20毫升）。使殘留物溶於二氧陸圜（3〇宅升）與MeOH (數滴）混合物中，並添加二氧陸園中之HC1 211 200911822 (10毫升，40毫莫耳），且在室溫下攪拌16小時。過濾沉澱物，並以CH2C12洗滌，乾燥，產生900毫克粗製化合物。使粗製物溶於熱H20中，並添加MeCN。在添加期間，將溶液分離成兩層。將MeOH添加至溶液中，以製成透明溶液，且添加過量CH3 CN。使沉澱物沉降，並將液體傾析，且添加剛製成之MeCN，及重複相同程序，獲得A32，為淡黃色固體：產量400毫克（39%)。熔點 190-200°C (**);1HNMR(400 MHz,DMSO-d6)5(ppm): 8.29 (bs, 3H), 7.79 (d, J - 2.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 5.40 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 3.51-3.49 (m, 1H), 2.84-2.77 (m，1H) ; MS (ESI) m/z = 163 (M+l,正）；HPLC 93.40% (MaxPlot 200-400 毫微米），96% (220 毫微米）. N-(3-胺基甲基-1-羥基-1，3-二氫-苯并lcm，2]氧硼伍圜-6-基)-苯磺醯胺鹽酸盥（A33)

PH 10% Pd/C, Hz(50 psi) B、 EtOAc, rt,2小時 I -^ ^-NOo

6·硝基冬硝基甲基-3H-苯并[c][l，2]氧硼伍圜-1-醇 212 200911822

4將3-硝基甲基_3H_苯并[c][1，2]氧硼伍圜_丨醇⑼〇克，i〇4毫莫耳）以少量分次添加至發煙ΗΝ〇3(2〇0毫升）中，並在_45χ： (浴溫）下攪拌2小時。然後，將冷反應混合物倒入碎冰中，並使其溫熱至室溫。以Et0Ac萃取水相。使Et〇Ac相在真空中濃縮，並將殘留物倒入碎冰中。過濾沉澱物，且以巧〇洗務使固體洛於EtOAc中，脫水乾燥（Naz s〇4)，及在真空中濃縮’產生標題化合物：產量（14.3克，58%)。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： d 9.87 (bs, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.92 (dd, J = 8.0, 2.8 Hz, 1H), 5.42 (dd, J = 13.6, 2.8 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 13.6, 8.0 Hz, 1H)； MS (ESI) m/z = 237 (M-l，負）· (l-羥基-3-硝基甲基-1，3-二氫-苯并[c][i，2]氧硼伍圜_6_基）_胺甲基酸第三-丁酯

使6-硝基-3-硝基甲基-3H-苯并[c][l，2]氧硼伍圜_1_醇（2.38克， 10 毫莫耳）、10% Pd/C (250 毫克）及（Boc)20 (10.9 克，50 毫莫耳）在EtOAc(50毫升）中之混合物’於H2(50psi)大氣及室溫下振盪1小時。使反應混合物經過石夕藻土過遽，並在真空中濃縮濾液。使粗產物藉Biotage急驟式層析純化（漸增Me〇H在 CH2C12中之梯度液）：產量2.0克（65%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) · δ 9.47 (s, 1Η), 9.43 (s, 1H), 7.88 (s, 213 200911822 1H), 7.49 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.69 (dd, T = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 5.26 (dd, J = 14.0, 3.2 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 13.6, 9.2 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H) ； MS (ESI) m/z = 307 (M-l,負）· 6-胺基-3-硝基甲基-3H-苯并[c][1,2]氧硼伍圜小醇

一般程序11 : (1-羥基-3-硝基甲基-1,3-二氳-苯并[c][l，2]氧硼广伍園-6-基）-胺甲基酸第三_丁酯（2〇克，6.5毫莫耳）與二氧陸圜中之4N HC1 (16毫升）。使反應混合物在真空中濃縮，並以飽和NaHC〇3使殘留物中和7)。將反應混合物以EtOAc 萃取，且使合併之有機相脫水乾燥（Na2 s〇4)，及濃縮，而得標題化合物：產量1·〇6克（78%)。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： <5 9.25 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 5.21-5.16 (m5 3H), 4.36 (dd, J = 13.2, 9.6 Hz, 1H) ； MS (ESI) m/z = 309 (M+l,正）· N-(l-羥基-3-硝基甲基-二氫-苯并[c][1，2]氧硼伍圜_6基卜笨續醯胺

一般程序1 : 6-胺基-2 醇（1.06克，5.1毫莫耳）、吡啶（1.23毫升，15.3毫 (90%)。 6-胺基-3·硝基f基_3H_笨并Μ[1，2]氧硼伍圜] ‘莫耳）、氯化苯磺醯（〇.64毫升，51毫莫耳）、 15.3毫莫耳）及MeCN (50毫升）：產量1_6克 214 200911822 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 10.40 (s, 1H), 9_52 (s，1H)，7.75 (d， J = 8.0 Hz, 2H), 7.61-7.50 (m, 3H), 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.66 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 5.23 (dd, J = 13.2, 2.8 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 13.2, 8.8 Hz, 1H) ； MS (ESI) m/z = 347 (M-l,負）. N-(3-胺基甲基-1-羥基-1,3-二氫-苯并[c][l，2]氧硼伍圜-6-基）-苯磺醯胺鹽酸鹽（A33)

一般程序Π : N-(l-經基-3-石肖基甲基-1,3-二氫-苯并[c][l，2]氧棚伍圜-6-基）-苯績醯胺（1.6克，4.6毫莫耳）、Η2 Ο中之阮尼Ni 漿液（1.5茶匙（量藥））、2M NH3/EtOH (16.1毫升，32.2毫莫耳）及EtOH (50毫升）。純化：使殘留物溶於二氧陸圜（3〇毫升）與MeOH (數滴）之混合物中，並添加二氧陸圜中之4N HC1 (5.6毫升’ 22.4毫莫耳），且在室溫下攪拌16小時。濃縮混合物，並使殘留物溶於MeOH中。將溶液逐滴添加至Et2 Ο中，並藉由傾析，單離沉澱物，然後，使固體部份溶於H2〇中，及過濾混合物。使濾液凍乾，獲得A33，為淡黃色固體：產量 150 毫克（9%)。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ 10_48 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.17 (bs, 3H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63-7.53 (m, 4H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 3.42-3.35 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 1H) ； MS (ESI) m/z 319 (M+l) ; HPLC 純度：90°/。（220 毫微米）· 峨啶-2·磺酸(3-胺基甲基-i-羥基_i，3-二氩-苯并【也1，21氧硼伍圜 215 200911822

Λ 1. 一般程序12 2. 4 N HCI/二氧陸軋 rt，0/Ν -6-基)-醢胺鹽酸致(A34) h2n

HCI NH2 峨咬-2-績酸（i-羥基-3-硝基甲基-l，3-二氫-苯并⑷叩]氧硼伍園-6-基）·酿胺

一般程序1 :將氯化2-ρ比咬續醯鹽酸鹽（9〇5毫克，4.23毫莫耳）與吡啶（0.34毫升，4·23毫莫耳）在MeCN(3毫升）中之溶液添加至6-胺基-3-硝基甲基-3H-苯并[c][i，2]氧硼伍圜_ι_醇（0.88 克，4.23毫莫耳）、吡啶（1.03毫升，12.7毫莫耳）及MeCN (50 毫升）中：產量380毫克（26%)。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： J 10.67 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.71 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.05 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 13.6, 2.8 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 13.6, 9.6 Hz, 1H) ； MS (ESI) m/z = 350 (M-l, 負）峨啶-2-磺酸（3-胺基甲基小羥基-1>3·二氫-苯并[c][1，2]氧硼伍圜-6-基)-醢胺鹽酸鹽（A34) 216 200911822

一般程序12 :吡啶-2-磺酸（1-羥基-3-硝基甲基-l，3-二氫-苯并 [c][l，2]氧爛伍圜_6_基）_醯胺（349毫克，1.〇毫莫耳）、H2〇中之阮尼Ni襞液（0.5茶匙（量藥））、EtOH中之2M NH3 (3.5毫升，7.0 *莫耳）及EtOH (10毫升）。純化：使殘留物溶於二氧陸園（3〇毫升）與MeOH (數滴）之混合物中，並添加二氧陸圜中之41^ HC1 (5·6毫升’ 22.4毫莫耳）’且在室溫下攪拌16小時。濃縮混合物，及使粗製殘留物溶於MeOH中。將此溶液逐滴添加至Etz Ο中’並藉由傾析，單離所形成之沉澱物。使固體部份溶於％ Ο中’及過濾混合物。使濾液凍乾，獲得A34，為淡黃色固體：產量 100 毫克（31%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.68 (s, 1Η), 9.58 (bs, 1H), 8.71 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.10-8.04 (m, 4H), 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.24 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 3.50-3.25 (m, 1H), 2.78-2.68 (m, 1H) ； MS (ESI) m/z = 320 (M+l, 正）；HPLC 純度：88.76% (220 毫微米）. Ν-β-(3-胺基甲基-1-羥基-1，3-二氫-笨并iciiw〗氧硼伍圓-7_基氧基)-丙基】-乙醯胺鹽酸鹽（A35) 217 200911822

BocHN nlvoh NHBoc —般程序55：Br 一

MsCI, Et3N CH2CI2, rt, 2 小時 B〇cHN 〇Ms —般程序 4 - -

Ac2〇, Et3N, CH2Ci2, rt, 1小時

HCI ί

一般程序10 NHAc

N02 NHAc

甲烷磺酸3-第三-丁氧羰基胺基-丙S旨

BocHN^/^OMs \. 於(Tc (浴溫）下，將MsCl (6_5毫升，84毫莫耳）慢慢添加至 Et3N (16.0毫升，114毫莫耳）與（3-羥基-丙基）-胺曱基酸第三-丁酯（13.4克，76.5毫莫耳）在CH2C12 (200毫升）中之溶液内。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，然後，以H20 (100毫升）使反應淬滅。以CH2C12萃取水層，接著，使有機離份脫水乾燥（MgS04)，及在真空中濃縮。標題化合物係被單離成無色油：產量18.9克（98%)。 ^ NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 4.73 (bs, 1H), 4.30 (t, J = 5.9

Hz, 2H), 3.31-3.24 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.94 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H).

[3-(2-溴基-3-甲醯基苯氧基)-丙基]-胺甲基酸第三-丁醋 NHBoc

218 200911822 一般程序4 : 2-溴基-3-羥基-苯甲醛（15.0克，74.6毫莫耳）、甲炫磺酸3-第三-丁氧羰基胺基_丙酯（18 9克，74 6毫莫耳）、 Cs2C03(36_5克，112亳莫耳）及DMF (300毫升）。標題化合物係被單離成黏稠液體：產量22 〇克（82%)。 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 10.43 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 5.16 (bs, 1H), 4.15 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.42 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 2.13-2.05 (m, 2H), 1.44 (s, 9H). β-[3-甲酿基-2-(4,4,5,5-四甲基_[i，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-苯氧基]-丙基}-胺甲基酸苄基酿

一般程序5 : [3-(2-溴基-3-甲醯基苯氧基）-丙基]-胺曱基酸第三-丁酯（22.0 克 ’ 61_4 毫莫耳）、B2pin2(31.2 克，123 毫莫耳）、 KOAc (24.1 克，246 毫莫耳）、PdCl2(dppf) · CH2C12 (6.73 克，9.21 毫莫耳）及二氧陸圜（300毫升）。純化：急驟式層析（2〇% EtOAc 在己烷中）。標題化合物係被單離成白色泡沫物：產量11〇克（44%)。 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm)： 9.95 (s, 1H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.76 (bs, 1H), 4.05 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.32 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.45 (s, 12H), 1.43 (s, 9H).

[3-(1-羥基-3-硝基甲基-1,3-二氫-苯并[c][i，2]氧硼伍圜_7-基氧 219 200911822 基)-丙基]-胺甲基酸第三-丁醋

一般程序9: {3-[3-甲醯基-2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼伍圜 -2-基）-苯氧基]-丙基}-胺甲基酸苄基酯（11.0克，27.1毫莫耳）、 MeN02(2.9毫升，54毫莫耳）、CTAB (494毫克，1.35毫莫耳）、 25 mM NaOH (100 毫升）及 THF (5 毫升）。使用 1M NaHS03HCl (100毫升）使混合物酸化：產量6.0克（60%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ： 9.05 (s, 1H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.94-6.85 (m, 2H), 5.71 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 13.3, 2.7 Hz, 1H), 4.55 (dd, J - 13.3, 9.4 Hz, 1H), 4.05 (t，J = 6.3 Hz，2H), 3_09 (q，J = 6_6 Hz, 2H)，1.83 (五重峰，J = 6.6

Hz, 2H), 1.37 (s, 9H). 7-(3-胺基-丙氧基）-3-硝基甲基-3H-苯并[c][l，2]氧硼伍圜-i-醇鹽酸鹽

一般程序11 : [3-(1-羥基-3-硝基甲基-1，3-二氫-苯并[c][l,2]氧硼伍圜-7-基氧基）-丙基]-胺曱基酸第三·丁酯（3.0克，8.2毫莫耳）與二氧陸圜中之4M HC1 (20毫升）。純化：以Et20研製。標題化合物係被單離成白色固體2·32克（93%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ： 9.24 (bs, 1H), 7.91 (bs, 3H), 220 200911822 7.47 (t，J = 7.8 Hz, 1H)，7.10 (d，J = 7.4 Ηζ，1Η), 6·90 (d，J = 8.2 Hz, 1H) 5.72 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 13.5, 2.9 Hz, 1H), 4.54 (dd j =13_5, 9.2 Hz，1H)，4.13 (t, J = 5.9 Hz, 2H)，3.06-2.94 (m，2H)，2.02 (五重♦，J = 5.9 Hz，2H). N-[3-(l-經基-3-硝基甲基-1，3-二氫-苯并[c][l，2]氧硼伍圜基氧基）-丙基]-乙醯胺

於〇°C (浴溫）下，將Ac^O (1.16毫升，12.3毫莫耳）慢慢添加至EhN (2.33毫升，16.5毫莫耳）與7-(3-胺基-丙氧基）-3-硝基甲基-3H-苯并[c][l，2]氧硼伍圜-1-醇鹽酸鹽（1_69克，76_5毫莫耳）在CH2C12 (50毫升）中之溶液内。將反應混合物在室溫下攪拌 1小時，然後，以H20 (50毫升）使反應淬滅。將混合物以ch2C12 萃取，並使有機離份脫水乾燥（MgS04)，及在真空中濃縮，而得標題化合物，為黏稠液體：產量1.29克（75%)。 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 (ppm) : 9.13 (s，1H), 7.89-7.78 (m， 1H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 9.6, 2.5 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 13.3, 2.7 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 13.7, 9.4 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.23-3.15 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.82 (t, J - 6.5 Hz, 2H) ； MS (ESI) ： m/z = 307 (M-l,負）. 7-(3-乙醯胺基-丙氧基)小羥基-1，3-二氫-苯并[c][1,2]氧删伍圜 -3-基甲基]-胺甲基酸第三-丁醋 221 200911822

一般程序10 : N-[3-(l-經基-3-石肖基甲基-1,3-二氫-苯并[c][i,2] 氧硼伍圜-7-基氧基）-丙基]-乙醯胺（1_29克，4.18毫莫耳）、NiCl2 • 6H20 (995 毫克，4.18 毫莫耳）、NaBH4(953 毫克，25.2 毫莫耳）、Boc20 (1_82克，8_36毫莫耳）及MeOH (100毫升）。純化：急驟式層析（5% MeOH在CH2 C12中）。標題化合物係被單離成白色泡沫物：產量600毫克（38%)。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ： 8.81 (s, 1H), 7.86 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01-6.90 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.11-5.04 (m, 1H), 4.05 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.22 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.10-2.96 (m, 1H), 1.88-1.81 (m, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.37 (s, 9H) ； MS (ESI) ： m/z = 377 (M-l,負）. N-[3-(3-胺基甲基-1-羥基-1，3-二氫-苯并[c][i，2]氧硼伍圜_7_基氧基）-丙基]-乙醯胺鹽酸鹽（A35)

HCI 1叫一般程序11 : [7-(3-乙醯胺基-丙氧基）小羥基^二氫_苯并 [c][l，2]氧硼伍圜-3-基甲基]-胺甲基酸第三_丁酯（6〇〇毫克，丨％毫莫耳）、Et20中之1M HC1 (3毫升）及CH2C12(5毫升）。純化：以EkO研製，接著為預備之hplc。A35係被單離成白色固體：產量35毫克（7%)。 222 200911822 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6 + 1 滴濃 HCl) J (ppm) : 8.32 (bs, 3H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.45-3.32 (m, 1H), 3.18 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.78-2.63 (m, 1H), 1.84-1.76 (m, 5H) ； MS (ESI)： m/z = 279 (M+l,正）；HPLC 純度：99.03% (MaxPlot 200-400 毫微米），97.82% (220 毫微米）. 3-胺基甲基-7-(3-胺基-丙氧基)-3H-苯并【c】【l，2〗氧硼伍困-1-醇三氟醋酸鹽（A36)

[3-(3-胺基甲基-1-羥基-1,3-二氫-苯并[c][l，2]氧硼伍圜-7-基氧基)-丙基]-胺甲基酸第三-丁酯

一般程序12 : [3-(1-羥基-3-确基甲基-1，3-二氫-苯并[c][l，2]氧棚伍圜-7-基氧基）-丙基]-胺曱基酸第三-丁 i旨（1.0克，2.7毫莫耳）、阮尼Ni (2.0克，2當量w/w)、EtOH中之2M NH3 (5毫升）及無水EtOH (20毫升）：產量800毫克（88%)。 MS (ESI) : m/z = 337 (M+1，正）. 胺基甲基-7-(3-胺基-丙乳基笨并[c][1,2]氧棚伍圜-1· 醇；TFA 鹽（A36) 223 200911822 NH〇 J).

一般程序11 :將[3-(3-胺基甲基-1-羥基-1,3-二氫-苯并[c][l，2] 氧硼伍圜-7-基氧基）-丙基]-胺甲基酸第三-丁酯（700毫克，2.08 毫莫耳）與1，4-二氧陸圜中之4N HC1 (10毫升）在室溫下攪拌 18小時。純化：預備之HPLC (TFA):產量159毫克（14%)。熔點 136-138X： ; iHNMRGOOMHz, DMSO-d6) <5 (ppm): 9.11 (bs, 1H), 8.13 (bs, 3H), 7.90 (bs, 3H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.26-4.04 (m, 2H), 3.04 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.82 (bs, 1H), 2.17-1.94 (m, 2H) ； 1 9F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ： -74.08 (s) ； MS (ESI) ： m/z = 237 (M+l, 正）；HPLC 純度：98.44% (MaxPlot 200-400 毫微米），94.39% (220 毫微米）. 3-胺基曱基-7-(3-曱氧基-丙氧基)-3H-苯并[c]ll，21氧硼伍園-1-醇遵酸Μ (A38)

2-漠基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲搭 224 200911822

一般程序4: 2-溴基-3-羥基-苯甲醛（lo.o克，497毫莫耳）、 Cs2C〇3(32.41克’ 99.42毫莫耳）、1-演基_3_甲氧基丙烷（7 61克， 49.7毫莫耳）及無水DMF (100毫升）。反應條件：60°c (浴溫），歷經20小時。標題化合物係被單離成無色液體：產量1〇 5 克（77%)。 1 H NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 10.54 (s, 1H), 7.51 (d, J = 6.2

Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 6.1

Hz, 2H), 3.64 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.13 (qd, J = 6.1, 5.9 Hz, 2H). 3-(%甲氧基-丙氧基)-2-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基)- 苯甲路

一般私序5 . 2-漠·基-3-(3-曱氧基-丙氧基）-苯甲醒 (13.44克， 49_22 毫莫耳）、B2pin2 (18.74 克，73_83 毫莫耳）、KOAc (14.49 克， 147.66 毫莫耳）、PdCl2(dppf) · CH2C12(2.88 克，8 莫耳％)及無水 1，4-二氧陸圜（130毫升）。純化：急驟式層析（己烷至20% EtOAc)。標題化合物係被單離成白色固體：產量7.04克（50%)。 1 H NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 9.94 (s, 1H), 7.59-7.45 (m, 1H), 7.45-7.32 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.06 (qd, J = 6.2 Hz, 2H), 1.45 (s, 12H). 225 200911822 7-(3-甲氧基-丙氧基)-3-確基甲基-3H-苯并[c][l,2]氧棚伍圜-1-醇

一般程序8 : 3-(3-甲氧基-丙氧基）-2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼伍園-2-基）-苯甲醛（7.04克，22.0毫莫耳）、MeN02 (4.03克， 66.0毫莫耳）、NaOH (880毫克，22.1亳莫耳）及η2 Ο (30毫升）。純化：急驟式層析（己烷至20% EtOAc/己烷）：產量4.8克（78%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ： 9.03 (s, 1H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 13.3, 2.7 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 13.5, 9.2 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.04-1.86 (m, 2H) ； MS (ESI) ： m/z = 280 (M-l,負）.

[1-經基-7-(3-甲氧基-丙氧基w二氫-苯并[c]u 2]氧领伍圜各基甲基]-胺甲基酸第三-丁酯

般私序10 : 7-(3-曱氧基-丙氧基）_3_硝基甲基_3H_苯并 [c][l，2]氧硼伍園巧·醇（13〇克，462毫莫耳）、b〇C2〇 (2〇1克， 9.25 毫莫耳）、να ·犯2〇〇 32 克，5 % 毫莫耳）、·Η4(1〇4 克，27.5毫莫耳）及無水Me〇H(1〇毫升）。將粗製殘留物直接使用於下一反應，無需進一步純化。 3胺基甲基-7-(3-甲氧基—丙氧基）_3H-苯并问以习氧硼伍圜小 226 200911822 醇鹽酸鹽（A38)

·~般程序11 . [1-¾基-7-(3-甲氧基-丙氧基）-1,3-二鼠-本并 [c][l，2]氧硼伍圜-3-基甲基]-胺曱基酸第三-丁酯（2.0克，5.5毫莫耳）與1,4-二氧陸圜中之4N HC1 (20毫升）。純化：預備之 HPLC :產量540毫克（37%，歷經2個步驟）。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 (ppm) ： 8.85 (s, 1H), 8.29 (bs, 3H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.48 (t, J - 6.2 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.76-2.74 (m, 1H), 1.94 (q, J = 6.2 Hz, 2H) ； MS (ESI)： m/z = 252 (M+l,正）；HPLC 純度：98.90% (MaxPlot 200-400 毫微米），97.04 (220毫微米）；對Ci 2巧9BC1N04之分析計算值：C 50.12% ; Η 6·66% ; N 4.87% 實測值：C 50.30% ; Η 6.63% ; N 5.21%. C-(7,8-二氫-2H-1，6,9-三氧-9a-硼-苯并【cd】奠-2-基甲胺醋酸鹽 (Λ39)

AcOH NH2 7-(3-苄氧基·乙氧基)-3-硝基甲基-3Η-苯并[c][l, 2]氧硼伍圜-1-醇

227 200911822 一般程序8 : 3-(2-爷氧基-乙氧基）_2-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-苯甲醛（1.15克，30毫莫耳）、MeN02 (0.39毫克， 6毫莫耳）、NaOH (50毫克，0.15毫莫耳）、THF (5毫升）及Η2 Ο (50毫升）。純化：急驟式層析（10% EtOAc/己烷至30% EtOAc/ 己烷）：產量3.7克（61°/〇)。 1 H NMR {400 MHz，DMSO-d6+ D20 (〇.〇1 毫升）} 5 (ppm) : 7.49 (t， J = 7.8 Hz, 1H), 7.34-7.25 (m, 5H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.58-4.53 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.21 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 6.0 Hz, 2H)； MS (ESI) m/z = 342 (M_l，負）;MS (ESI): HPLC 純度 97.89% (MaxPlot) 與95.57% (220毫微米）. C-(7,8-二氳-2H-1,6,9-三氧-9a-硼-苯并[cd]蔞-2-基）-甲胺醋酸鹽 (A39)

AcOH NH〇一般程序13 : 7-(3-苄氧基-丙氧基）-3-硝基甲基-3H-苯并 [c][l,2]氧硼伍圜-1-醇（0.45 克，0.013 莫耳）、20% Pd(OH)2/C (50% 重量-潤濕）（50毫克）及冰AcOH (30毫升）。純化：預備之HPLC (〇_1% AcOH)。A39係被單離成具有0.75莫耳％ AcOH之灰色固體：產量0.1克（34%)。熔點 69-71°C ; 1 H NMR {400 MHz，DMSO-d6+ D20 (0.01 毫升）} δ (ppm) ： 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.19 (bs, 1H), 4.65 (bs, 1H), 4.40-4.10 (m, 3H), 3.05-2.90 (m5 228 200911822 1Η)，2.80-2.60 (m，1Η) ; MS (ESI) m/z = 206 (Μ+1,正）；HPLC 純度： 99.26% (MaxPlot)與 98.26% (220 毫微米）· 4-(1-羥基-3-硝基甲基-1，3-二氳·苯并[c】[l，2】氧硼伍園-7-基氧基丁腈（A40)

ί

一般程序9:4-[3-曱醯基-2-(4,4,5,5-四曱基-[1,3,2]二氧硼伍圜 -2-基）-苯氧基]-丁腈(2.0克，6.3毫莫耳）、MeN02 (0.68毫升，12 毫莫耳）、CTAB (116 毫克，0.32 毫莫耳）、0.025M NaOH (20 毫升）及THF (5毫升）。純化：沉澱作用：產量560毫克（32%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ： 9.08 (s, 1H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 9.4, 2.7 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 13.2, 2.7 Hz, 1H), 4.65-4.48 (m, 1H), 4.10 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.04 (五重峰，2H) ; MS (ESI) : m/z = 275 (M-l，負）；HPLC 純度：97.72% (MaxPlot 200-400 毫微米），96.62% (220毫微米）. 7-(4-胺基-丁氧基>-3-胺基甲基-3H-苯并lc】【l，2]氧硼伍園-1-醇鹽酸鹽（A41)

{4-[3-(第三-丁氧羰基胺基-甲基)-1_羥基-i，3-二氫-苯并[c][i，2] 氧硼伍圜-7-基氧基]-丁基}-胺甲基酸第三-丁醋 229 200911822

一般程序 10 : A40 (490 毫克，1.77 毫莫耳）、NiCl2 · 6H20 (632 毫克，2.66 毫莫耳）、NaBH4(807 毫克，21.3 毫莫耳）、Boc20 (1.54 克’ 7·08毫莫耳）及MeOH (20毫升）。純化：急驟式層析（30% EtOAc在己烷中）。標題化合物係被單離成白色泡沫物：產量420毫克（53%)。 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ： 8.76 (s, 1H), 8.73-8.66 (m, 1H), 8.82-8.65 (m, 2H), 7.42-7.33 (m, 1H), 7.43-7.32 (m, 1H), 6.92 (dd, J = 17.8, 7.2 Hz, 1H), 6.85-6.76 (m, 1H), 5.21-4.99 (m, 1H), 3.99 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.01-2.89 (m, 2H), 1.73-1.61 (m, 2H), 1.57-1.46 (m, 2H), 1.39-1.29 (m, 18H) ; MS (ESI) : m/z = 449 (M-l,負）. 7-(4-胺基-丁氧基）-3-胺基甲基-3H-苯并[c][l,2]氧硼伍圜-1-醇鹽酸鹽（A41)

2HCI NH2 一般程序11 : {4-[3-(第三-丁氧羰基胺基_曱基）_丨_羥基心义二氫-苯并[c][l，2]氧硼伍圜-7-基氧基]-丁基卜胺甲基酸第三-丁酯（420毫克，0.93毫莫耳）與Et20中之1M HC1 (5毫升）。純化：預備之HPLC。A41係被單離成白色固體：產量26〇毫克（86%)。熔點 145-146T： ; 4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8.93 (bs, 1H), 8.23 (bs, 3H), 8.01 (bs, 3H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.4 230 200911822

Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.21-3.95 (m, 2H), 2.95-2.72 (m, 2H), 1.92-1.60 (m, 4H) ； MS (ESI) ： m/z = 251 (M+l, 正）；HPLC 純度：87.79% (MaxPlot 200-400 毫微米），85.7% (220 毫微米）.

3-胺基甲基-7-(4-羥基-丁氧基)-3Η·苯并【c】[l，2]氧硼伍園-1·醇醋酸 Μ (Α42) nRn OBn OH

AcOH NH2 7-(4-爷氧基-丁氧基)-3-硝基甲基-3H-苯并[c][l,2]氧删伍圜-1-醇

一般程序9:3-(4-芊氧基-丁氧基）-2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼伍圜-2-基）-苯甲醛（2.0克，4.8毫莫耳）、MeN02 (0.51毫升，、 9.6 毫莫耳）、CTAB (87 毫克，0.24 毫莫耳）、0.025M NaOH (20 毫升）及THF (5毫升）。純化：沉澱作用獲得白色固體：產量 1.2 克（67%)。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm) ： 9.07 (s, 1H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38-7.24 (m, 5H), 7.06 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 9.6, 2.5 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 13.3, 2.7 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 13.5, 9.6 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.13-3.97 (m, 2H), 3.56-3.45 (m, 2H)，1.85-1.65 (m，4H) ; MS (ESI) : m/z = 370 (M-l，負）. 胺基甲基-7-(4-羥基-丁氧基)-3H-苯并[c][i,2]氧硼伍圜-i-醇 231 200911822 醋酸鹽（A42)

OH

!

AcOH NH2 一般程序13 : 7-(4-苄氧基-丁氧基）-3-硝基甲基-3H-苯并 [c][l,2]氧硼伍圜-1-醇（1.0克，2.7毫莫耳）、Pd(OH)2(1.0克）及 AcOH (20 毫升）。純化：預備之 HPLC (0_1% AcOH)。A42 係被單離成白色固體：產量250毫克（33%)。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + 1 滴濃 HC1) 5 (ppm) : 8.38 (bs，2H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.49-3.46 (m, J = 6.4 Hz, 4H), 2.77-2.62 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.78-1.70 (m, 2H), 1.65-1.45 (m, 2H); MS (ESI): m/z = 252 (M+l,正）；HPLC 純度：98.13% (MaxPlot 200-400 毫微米），96.65% (220 毫微米）.

[3-(3-胺基甲基-1-羥基-1，3-二氫苯并【c】【l，2】氧硼伍園-7-基氧基)-丙基]-胺甲基酸苄基酯鹽酸鹽（A43) 232 200911822

CbzHN

.OH

MsCI, Et3N, CH2CI2 0 °C 至 rt，2 小時 CbzHN仆OMs - 一般程序4 3

一般程序5

一般程序9

NHCbz

NHCbz NHCbz J) J) γ 3 OH 一般程序11 ϋ O OH B，0 HCI TDb r ίχ LnHBoc LnH2 CbzHN OMs 甲烷磺酸3-芊氧羰基胺基-丙醋

3 於0°C (浴溫）下，將MsCl (2_03毫升，26.3毫莫耳）慢慢添加至Et3N (4.9毫升，36毫莫耳）與4-芊氧基-丁 -1-醇（5.0克，24毫莫耳）在CH2C12(100毫升）中之溶液内。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，然後，以H20 (100毫升）使反應淬滅。將混合物以CH2 Cl2萃取，並使有機層脫水乾燥（MgS04)，及在真空中濃縮，而得標題化合物，為無色液體：產量6.58克 (96%)。 lH NMR (400 MHz, CDC13) (5 (ppm) ： 7.43-7.24 (m, 5H), 5.36 (bs, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.29 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.39-3.26 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.01-1.89 (m, 2H).

[3-(2-溴基-3-曱醯基苯氧基)-丙基]-胺曱基酸芊基酯 NHCbz

233 200911822 一般程序4 · 2->臭基-3-經基-笨甲酸（3.81克，19毫莫耳）、甲烷磺酸3-芊氧羰基胺基-丙酯（6.55克，22.8毫莫耳）、 Cs2C03(9.28克’ 28.5毫莫耳）及DMF (100毫升）。標題化合物係被單離成黏稠液體：產量6.93克（93%)。 NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 10.41 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41-7.30 (m, 6H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.56 (bs, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.20-4.12 (m, 2H), 3.54-3.46 (m, 2H), 2.17-2.07 (m, 2H). {3-[3-甲醯基-2-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-苯氧基]-丙基}-胺甲基酸苄基醋

一般程序5 : [3-(2-漠基-3-甲酸基苯氧基）-丙基]-胺甲基酸爷基酯（6.9 克 ’ 18 毫莫耳）、B2pin2(8_93 克，35.2 毫莫耳）、KOAc (6.90 克，70.4 毫莫耳）、PdC〗2 (dppf) · CH2 Cl2 (0.64 克，〇·87 毫莫耳）及二氧陸圜（200毫升）。純化：急驟式層析（2〇% Et0Ac在己烷中）。標題化合物係被單離成白色泡沫物：產量198克 (26%)。 1 H NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 9.94 (s, 1H), 7.52-7.31 (m, 7H), 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.13-5.04 (m, 3H), 4.06 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.41 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.43 (s, 12H).

[3-(1-羥基-3-硝基甲基-i，3-二氫-苯并[c][i，2]氧硼伍圜_7_基氧基)-丙基]-胺甲基酸节基酯 234 200911822

一般程序9:{3-[3-曱醯基-2-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜 -2-基）-苯氧基]•丙基胺甲基酸苄基酯（198克，4 5〇毫莫耳）、 MeN〇2(0.48毫升，9.0毫莫耳）、CTAB (82毫克，〇_32毫莫耳）、 0.025M NaOH (20毫升）及THF (5毫升）。純化：沉澱作用獲得白色固體：產量1.3克（75%)。 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ： 9.06 (s, 1H), 7.50-7.42 (m, 1H), 7.40-7.25 (m, 6H), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.71 (d5 J = 8.2 Hz, 1H), 5.36-5.25 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.61-4.46 (m, 1H), 4.11-3.99 (m, 2H), 3.24-3.14 (m, 2H), 1.93-1.80 (m, 2H). {3-[3-(第三-丁氧羰基胺基-甲基羥基-13-二氫-苯并[c][12] 氧硼伍圜-7-基氧基]-丙基}-胺甲基酸苄基醋

一般程序10 : [3-(1-經基-3-硝基曱基-1,3-二氫-苯并[c][l,2]氧硼伍圜-7-基氧基）-丙基]-胺甲基酸芊基酯（ο克，3.4毫莫耳）、NiCl2 · 6H20 (804 毫克，3.38 毫莫耳）、NaBH4(770 毫克， 20.3 毫莫耳）、Boc20 (1.47 克 ’ 6.76 毫莫耳）及 MeOH (20 毫升）。純化：急驟式層析（30% EtOAc在己烷中）。標題化合物係被單離成白色泡沫物：產量300毫克（19%)。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ： 8.73 (s, 1H), 7.43-7.24 (m, 235 200911822 7H), 7.02-6.94 (m, 1H), 6.90 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.09-5.01 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.02 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.20-3.11 (m, 3H), 3.05-2.93 (m, 1H), 1.89-1.78 (m, 2H), 1.35 (s, 9H) ； MS (ESI) ： m/z = 469 (M-l,負）· [3-(3-胺基甲基-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][l，2]氧硼伍圜-7-基氧基)-丙基]-胺甲基酸苄基酯鹽酸鹽（A43)

一般程序11 : {3-[3-(第三-丁氧羰基胺基-甲基）-l-羥基-1,3-二氫-苯并[c][l,2]氧硼伍圜-7-基氧基]-丙基}-胺曱基酸苄基酯 (300 毫克 ’ 0.63 毫莫耳）、Et20 中之 1M HC1 (2 毫升）及 CH2C12(2 毫升）。純化：預備之HPLC。A43係被單離成白色固體70毫克(29%)。 NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) <5 (ppm) ： 7.40-7.22 (m, 9H), 7.04 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.02-4.96 (m, 3H), 4.08-3.98 (m, 2H), 3.23-3.12 (m, 2H), 3.06-2.92 (m, 1H), 2.71-2.60 (m, 1H), 1.92-1.82 (m，3H); MS (ESI): m/z = 371 (M+l,正）；HPLC純度：97.01% (MaxPlot 200-400 毫微米），95.99% (220 毫微米）. Ν-[3-(3·胺基甲基-1-羥基-1，3-二氫-苯并【c】【l，2】氧硼伍園-7-基氧基)-丙基]-甲烷磺醢胺鹽酸鹽(A44) 236 200911822

MsCI, Et3N CH2Cl2, rt, 1 小時

N-[3-(l-經基-3-硝基甲基-1，3-二氫-苯并[c][l，2]氧蝴伍圜_7_基氧基)-丙基]-甲烧續酿月安

於0 C (浴溫）下’將MsCl (0.99毫升，13毫莫耳）慢慢添加至EtsN (2.85毫升’ 20.5毫莫耳）與7-(3-胺基-丙氧基）_3_硝基甲基-3H-苯并[c][l，2]氧硼伍圜-1-醇鹽酸鹽（ι·55克，5.12毫莫耳）在CH2C12(50毫升）中之溶液内。將反應混合物在室溫下擾拌 1小時’然後，以％ Ο (50毫升）使反應淬滅。將混合物以 CK^ci2萃取，並使有機離份脫水乾燥（MgS〇4)，及在真空中濃縮。使殘留物藉急驟式層析純化（3〇% EtOAc在己烷中），而得標題化合物’為黏稠液體：產量5〇〇毫克（28%)。 ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ： 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12-7.05 (m, 1H), 7.05-6.97 (m, 1H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.71 (dd, J =9.4, 2.7 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 13.7, 2.7 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 13.5, 9.2 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 1.99-1.86 237 200911822 (m, 2H) ； MS (ESI) ： m/z = 343 (M-l,負）.

[1-羥基-7-(3-甲烷磺醯基胺基-丙氧基）-1,3-二氫-苯并[c][i，2]氧硼伍圜-3-基甲基]-胺甲基酸第三-丁酉旨

一般程序10 · N-[3-(l-經基-3-石肖基甲基-1,3-二氣-苯并[c][l，2] 氧硼伍圜-7-基氧基）-丙基]-甲烷磺醯胺（500毫克，1.45毫莫耳）、NiCl2 · 6Η2 Ο (345 毫克，1.45 毫莫耳）、NaBH4 (330 毫克， 8.7毫莫耳）、Boc2 Ο (632毫克，2.90毫莫耳）及MeOH (50毫升）。純化：急驟式層析（5% MeOH在CH2C12中）。標題化合物係被單離成白色泡沫物：產量140毫克（23%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ： 8.77 (s, 1H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07-6.80 (m, 4H), 5.13-5.00 (m, 1H), 4.13-4.03 (m, 2H), 3.21-2.97 (m, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.97-1.87 (m, 2H), 1.37 (s, 9H) ； MS (ESI)： m/z = 413 (M-l,負）. N-[3-(3-胺基甲基-1-羥基-li3_二氳-苯并㈦[a]氧硼伍圜-7-基氧基)-丙基]-曱烷磺醯胺鹽酸鹽（A44)

一般程序11 : [1-羥基_7_(3_曱烷磺醯基胺基_丙氧基^丨义二氫-苯并[c][l，2]氧爛伍圜各基曱基]_胺甲基酸第三_丁酯（14〇毫克，0.33毫莫耳）、Et2〇中之1M HC1 (2毫升）及CH2C12(2毫升）。 238 200911822 純化：以Et20研製，接著為預備之HPLC。A44係被單離成白色固體：產量30毫克（25%)。 1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 + 1 滴濃 HC1) 5 (ppm) : 8.13 (bs, 3H)， 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.16-3.07 (m, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.84-2.74 (m, 1H), 1.95-1.86 (m, 2H)； MS (ESI)： m/z = 315 (M+l, 正）；HPLC 純度：84.60% (MaxPlot 200-400 毫微米），82.29% (220 毫微米）. 2-(3-胺基甲基-1-羥基-1，3-二氫-苯并[c】[l，2】氧硼伍困-7-基氧基甲基)-丙烷-1，3-二醇鹽酸鹽（A45)

(2,2-二甲基-[1，3]二氧陸圜-5-基)-甲醇

將2,2-二甲氧基丙烷（5.88克，56.5毫莫耳）、2-甲基-丙烷-1,3- 239 200911822 二醇（5·0克’ 47毫莫耳）及PTSA單水合物（〇·48克，2.3毫莫耳）在THF (100毫升）中之溶液，於室溫下攪拌過夜。在真空中濃縮混合物，而得標題化合物，為無色液體：產量6.87克 (99%)。 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 4.03 (dd, J = 11.7, 3.5 Hz, 2H), 3.84-3.73 (m, 4H), 2.49-2.39 (m, 1H), 1.90-1.80 (m5 1H), 1.45 (s, 3H), 1.40 (s, 3H). 甲烷磺酸2,2-二甲基-[1，3]二氧陸圜基甲醋

於0°C (浴溫）下’將MsCl (4_4毫升’ 56毫莫耳）慢慢添加至丑131^(9.8毫升’71毫莫耳）與（2,2-二曱基_[1,3]二氧陸園_5_基）_ 甲醇（6.87克’ 47.0毫莫耳）在Ch2C12(100毫升）中之溶液内。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，然後，以h2 〇 (1〇〇毫升）使反應泮滅。將混合物以CH2 Cl2萃取，並使有機離份脫水乾燥（MgS〇4)’及在真空中濃縮’而得標題化合物，為無色液體：產量10.02克（95%)。 1 H NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 4.42 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.13- 4.04 (m, 2H), 3.82-3.74 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.40 (s, 3H).

2-?M M- -3-(2,2-一甲基-[1，3]一氧陸圜-5-基甲氧基)_苯甲搭 240 200911822 一般程序4 : 2-溴基-3-羥基-苯甲醛（8.98克，44.7毫莫耳）、曱烷磺酸2,2-二甲基-[1，3]二氧陸圜-5-基甲酯（10.02克，44.68毫莫耳）、Cs2 C03 (21.8克’ 67.0毫莫耳）及DMF (100毫升）。純化：急驟式層析（20°/〇 EtOAc在己烷中）。標題化合物係被單離成黏稠液體：產量4.20克（29%)。 1 H NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 10.43 (s, 1H), 7.53 (d5 J = 7.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.26-4.08 (m, 4H), 4.01 (dd, J = 11.5, 4.5 Hz, 2H), 2.22 (dt, J = 11.2, 5.5 Hz, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.45 (s, 3H). 3-(2,2-二甲基-[1，3]二氧陸圜-5-基甲氧基)-2-(4-甲基-[1，3,2]二氧棚伍圜-2-基)-苯甲搭

一般程序5 : 2-溴基-3-(2,2-二甲基_[1，3]二氧陸圜-5-基甲氧基）-苯曱醛(4.10克，12.5毫莫耳）、B2pin2(6.34克，25.0毫莫耳）、KOAc (4.90 克，50_0 毫莫耳）、PdCl2(dppf) · CH2C12(0.91 克，1.3 毫莫耳）及二氧陸圜（200毫升）。純化：急驟式層析（30% EtOAc 在己烷中）。標題化合物係被單離成白色泡沫物：產量2.0 克(42%) 1 H NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm)： 9.95 (s, 1H), 7.49 (t, J = 7.8 Hz,

1H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.17-4.06 (m, 4H), 3.86 (dd, J = 11.9, 4.5 Hz, 2H), 2.12 (d, 1H), 1.27 (s, 15H), 1.24 (s, 3H) ； MS 241 200911822 (ESI) : m/z = 377 (Μ+l,正）_ 7-(2,2-二甲基-[1，3]二氧陸圜-5-基甲氧基)_3_硝基甲基_311_苯并 [c][l，2]-氧硼伍圜-1-醇

一般程序9 : 3-(2,2-二曱基_[1，3]二氧陸圜-5-基曱氧基）_2_(4-曱基-[1，3,2]一氧棚伍圜-2-基）-苯甲搭（2.0克，5.3毫莫耳）、 MeNO2(0_57毫升，11毫莫耳）、CTAB (97毫克，0.26毫莫耳）、 0.025M NaOH (50毫升）及THF (5毫升）。純化：沉澱作用：產量 0.45 克（25%)。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm) ： 9.09 (s, 1H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 13.7, 9.4 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.01-3.91 (m, 2H), 3.86-3.75 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.33 (s, 3H) ； MS (ESI) ： m/z = 336 (M-l,負）.

[7-(2,2-二甲基_[i，3]二氧陸圜_5_基甲氧基）小羥基-1，3-二氣-苯并[c][l，2]氧硼伍圜各基甲基]-胺甲基酸第三-丁酯

242 200911822 一般程序10 : 7-(2,2-二甲基-[1，3]二氧陸圜_5_基曱氧基）_3_罐基曱基-3H-苯并[c][i，2]_氧硼伍圜-1-醇（〇_45克，ι·3毫莫耳）、

NiC12 · 6H20 (317 毫克，1.33 毫莫耳）、NaBH4 (271 毫克，7.98 毫莫耳）、BoqO (580毫克，2.66毫莫耳）及MeOH (30毫升）。純化：急驟式層析（5% MeOH在(:¾%中）。標題化合物係被單離成白色泡沫物：產量150毫克（28%)。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ： 8.75 (s, 1H), 7.45-7.36 (m, 1H), 6.98-6.91 (m, 2H), 6.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.10-5.04 (m, 1H), 4.08-3.93 (m, 4H), 3.80 (dd, J - 12.1, 6.6 Hz, 2H), 3.09-2.98 (m, 1H), 2.12-2.06 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.35-1.31 (m, 6H). 2-(3-胺基甲基-l-經基-1}二氫·苯并[c][i，2]氧硼伍圜刀_基氧基曱基)-丙烷-1,3-二醇鹽酸鹽（A45)

般程序11 _ [7-(2,2-一甲基-[1,3]二氧陸圜-5-基甲氧基)-1-經基-1，3-二氫-苯并[c][l，2]氧硼伍圜-3-基甲基]-胺甲基酸第三-丁酯（150毫克，〇·37毫莫耳）、2N HC1 (10毫升）及MeOH (5·0毫升）。純化：預備之HPLC。Α45係被單離成白色固體：產量8〇毫克（71%)。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ： 8.29 (bs, 3H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 5.30-5.23 (m, 1H), 4.01-3.95 (m, 2H), 3.53-3.50 (m, 5H), 243 200911822 2.74-2.63 (m，1H)，2.01-1.93 (m，1H); MS (ESI): m/z = 250 (M-18，正）； HPLC 純度：96.01% (MaxPlot 200-400 毫微米），95.07% (220 毫微米）_ 3-胺基甲基-7_(3-羥基-丙氧基)-3!1-苯并〖(^11，21氧硼伍園-1-醇鹽

\. 酸鹽（A46)

苄氧基-丙氧基)-2-溴-笨甲醛(C)之合成

於化合物Α (15·0克，0.075莫耳）、B (12.0毫升，0.075莫耳）及三苯膦（19.6克，0.075莫耳）在200毫升無水THF中之5°C溶液内，逐滴添加DIAD (14.8毫升，0.075莫耳），歷經15分鐘期間。使所形成之溶液溫熱至室溫，歷經5小時期間，並在真空中蒸發溶劑。使殘留物溶於150毫升EtOAc中，並將有 244 200911822 機層以水、鹽水洗滌，且以Na2 S04脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使產物藉矽膠管柱層析純化（己烷至5% EtOAc/ 己烷之梯度液）’產生13.0克（50%產率）c [3-(3-苄氧基-丙氧基）-2-溴-苯甲醛]。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)10.41 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.2

Hz，1H)，7.32-7.25 (m，6H)，7.08 (d, J = 8.0 Hz，1H), 4.54 (s, 2H)，4.16 (t， J = 6.0 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.19-2.14 (m, 2H). 3_(3-爷氧基-丙氧基)-2-(4,4,5,5_四甲基-丨1，3,2】二氧硼伍園-2-基>-苯甲醛(D)

使化合物C (8.9克，0.025莫耳）、KOAc (7.5克，0.076莫耳）及雙（品吶可基）二硼（12·9克，〇_〇51莫耳）溶於50毫升無水 DMF中’並脫氣30分鐘。於其中添加PdCi2(dppf) · DCM (0 56 克’ 0·76毫莫耳）’並使内容物再一次脫氣分鐘，然後加熱至90°C，歷經4小時。添加另外量之PdCl2 (dppf) · DCM (〇 2 克，0.27毫莫耳），並再持續加熱2小時。使反應物冷卻至室溫’經過矽藻土過濾’及在真空中蒸發溶劑。使殘留物溶於DCM中，以鹽水洗滌，且使有機層以Na2 s〇4脫水乾燥，過渡’及在真空中濃縮。使產物藉矽膠管柱層析純化（己烷至5% EtOAc/己烷之梯度液），提供5 4克（53%產率）Β [3_(3_爷氧基-丙氧基）-2-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼伍園-2-基）-苯甲酸]0 245 200911822 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)9.91 (s, 1H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 5H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.08 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.11-2.08 (m, 2H), 1.44 (s, 12H). ESI+MS m/z 397 (M+H)+. 7-(3-苄氧基-丙氧基>-3-硝基甲基-3H-苯并丨c】丨1，2】氧硼伍園-1-醇 (E)

於NaOH (0.68克，0.017莫耳）在10毫升水中之冰冷溶液内，添加已溶於5毫升THF中之化合物D (6.8克，0.017莫耳）之溶液，15分鐘後，逐滴添加硝基曱烷（0.93毫升，0.017莫耳），並將内容物於室溫下攪拌過夜。在減壓下蒸發THF，並以 2N HC1使内容物酸化至pH-3。將水層以EtOAc萃取數次，且將合併之醋酸乙酯層以鹽水洗滌，以Na2 S04脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使產物藉矽膠管柱層析純化（10% EtOAc/己烷至30% EtOAc/己烧之梯度液），提供3.7克（55%產率）E [7-(3-芊氧基-丙氧基）-3-頌基甲基-3H-苯并[c][l，2]氧棚伍圜-1-醇]3.7克。 iH NMR (400 MHz, DMSO-d6+ D20 (0.01 毫升））（5 (ppm) 7·49 (t，J =7.8 Hz, 1H), 7.34-7.25 (m, 5H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.71 (d, J - 6.4 Hz, 1H), 5.23 (dd, J = 13.2, 2.4 Hz, 1H), 4.58-4.53 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.12 (t, J - 6.2 Hz, 2H), 3.63 (t, J - 6.0 Hz, 2H)，2.04-2.00 (m, 2H). ESI-MS m/z 356 [M-H]-· HPLC 純度：97.12% 246 200911822 (MaxPlot 200-400 毫微米）. 3-胺基甲基-7-(3-羥基-丙氧基)-3H_苯并⑷叩〗氧硼伍圓小醇 (Α46)

P^H)^AcOH H〇〇 J 4Spsi/g小時· 45%產率

NH2 AcOH o2n e

使化合物E (6.0克’ 0.016莫耳）溶於50毫升冰醋酸中，並於其中添加Pd(OH)2/碳（20%金屬含量，5〇%重量-潤濕）（5.2 克），且内容物設定在帕爾振盪器中，於45 pSi下氫化2小時。確認反應完成’並使内含物經過;5夕藻土過據。在減壓下，於環境溫度下蒸發溶劑，而產生膠黏物質。於其中添加三次15毫升無水甲苯’並蒸發，產生絨毛狀固體。純化係藉預備之HPLC達成（C18管柱，使用乙腈與0 1% Ac〇H/水溶液），提供1.5克（45%產率）化合物A46 [3-胺基曱基-7-(3-羥基-丙氧基）-3H-苯并[c][l，2]氧硼伍圜-1-醇]，具有〇 33莫耳％醋酸（藉 HNMR) 〇 β NMR (400 MHz，DMSO-d6+ D2〇 (〇.〇1 毫升））5 (ppm) 7.52 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 9.2, 2.4, 1H), 4.12 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.48 (dd, J = 13.2, 2.8 Hz, 1H), 2.80-2.74 (m, 1H), 1.92 (t, J = 6.2 Hz, 2H). ESI+MS m/z 238 [M+H]+ _HPLC 純度：95.67% (MaxPlot 200-400 毫微米）與96.22% (220單波長）. 7-(3-节氧基-丙氧基)·3-硝基甲基-3H-苯并[c】【l，2】氧爛伍園小醇 (A47) 247 200911822

BnO(CH2)3Br 〇Bn

一般程序6 OBn β)

3-(3-卞氧基-丙氧基)-2-輕基-苯甲搭

OBn

將NaH (2.95克，72.4毫莫耳）添加至2,3-二羥基苯曱醛（5.0 克，36毫莫耳）在無水DMSO (45毫升）中之冰冷溶液内。然後添加芊基-3-溴基丙醚（6.45毫升，36.2毫莫耳），並將混合物在室溫下攪拌12小時。使用IN HC1使混合物中和，然後以EtOAc萃取。將有機離份以H20洗滌，及在真空中濃縮。使殘留物藉急驟式層析純化（8:2己烷/EtOAc)，而得標題化合物，為褐色油：產量8.40克（81%)。 1 H NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 9.93 (s, 1H), 7.36-7.23 (m, 6H), 7.20-7.16 (m, 2H), 6.98-6.91 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.19 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.19-2.16 (m, 2H). 3-(3-苄氧基-丙氧基)-2-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基)-苯甲搭

248 200911822 一般程序6 : 3-(3-爷氧基-丙氧基）-2-經基-苯曱越（7.6克，26 毫莫耳）、吡啶（3.42毫升，42.5毫莫耳）、Tf20 (4,60毫升，27.9 毫莫耳）及CH2C12(200毫升）：產量8_6〇克（77%)。 1 H NMR (400 MHz，CDC13) (5 (ppm) : 10.23 (s，1H)，7.54-7.47 (m， 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36-7.22 (m, 6H), 4.52 (s, 2H), 4.23 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.21-2.17 (m, 2H). 一般程序5 :三氟-甲烷磺酸2-(3-芊氧基-丙氧基）-6-曱醯基苯酯（8.0克，19毫莫耳）、克，38.2毫莫耳）、KOAc (5.71 克，57.4 毫莫耳）、PdCl2(dppf)· CH2C12(1.39 克，1.89 毫莫耳）及無水二氧陸圜（160毫升）。純化：急驟式層析（9:1己烷 /EtOAc):產量4.80克（43%)- —部份品吶可污染，使用之而無需進一步純化。 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm)： 9.93 (s, 1H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.35-7.24 (m, 5H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.50 (s，2H)，4_10 (t，J = 6.3 Hz，2H)，3.67 (t，J = 6.3 Hz, 2H)，2.11 (五重峰， J = 6.2 Hz, 2H), 1.43 (s, 12H). 7-(3-芊氧基-丙氧基）-3-硝基甲基-3H-苯并[c][l，2]氧侧伍圜-1-醇（A47)

一般程序8:3-(3-爷氧基-丙氧基）_2-(4,4,5,5-四曱基-[1,3,2]二氧硼伍圜-2-基）-苯甲醛（36克，91毫莫耳）、MeN02 (16.6克，273 亳莫耳）、NaOH (3.64克’ 83毫莫耳）、h2〇 (18〇毫升）及THF (50 249 200911822 毫升）。純化：急驟式層析（1:1己烧/EtOAc)。A47係被單離成淡黃色油：產量15.9克（50%)。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ： 9.05 (s5 1H), 7.44 (t, J = 7.8

Hz, 1H), 7.35-7.20 (m, 5H), 7.06 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 9.4, 2.3 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 13.7, 2.7 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 13.3, 9.4 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.11 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.60 (t, J =6.3 Hz, 2H), 2.04-1.91 (m, 2H) i MS (ESI) · m/z = 356 (M-l,負）； HPLC 純度：99.35% (MaxPlot 200-400 毫微米），97.32% (220 毫微米）. 3-胺基甲基-7-(3·羥基-丙氧基)-3H-苯并[c]ll，2]氧硼伍園-1-醇盥酸鹽（M6)之替代合成法

一般程序 13 : A47 (0.50 克，1.4 毫莫耳）、20% Pd(OH)2/C (0.5 克，1:1 w/w)、AcOH (20毫升）及Η2 Ο (0.24毫升）。使濾液濃縮，並以4N HC1處理，而得標題化合物，為無色固體：產量0.22 克（47%) 〇 ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ： 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.97-6.90 (m, 1H), 6.86 (d, J - 8.2 Hz, 1H), 5.20 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.40 (dd, J = 13.3, 2.7 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 13.1, 9.2 Hz, 1H), 1.88-1.78 (m, 2H) ； MS (ESI) ： m/z = 238 (M+1,正）. 【1·經基經基-丙氧基二氫·苯并[c】[l，2]氧领伍園-3-基 250 200911822 甲基1·胺甲基酸第三-丁酯（A48)

HCI NH2

Bo〇2〇, NaOH ί-BuOH, rt, 12 小時

於5-10°C (浴溫）下，將NaOH (0_13克，3.2毫莫耳）在h2〇 (3 〇毫升）中之溶液添加至A46 (0.40克，1.5毫莫耳）在第三_丁醇 (2.0宅升）中之溶液内’然後授摔20分鐘。於5_i〇°c (浴溫）下，添加Boc2 Ο (0.31克’ 1·4毫莫耳），接著’使混合物溫熱至室溫，並擾拌5小時。將反應混合物以鹽水（5〇毫升）稀釋，且以CH2 Cl2 (2 X 50毫升）萃取。合併有機離份，以％〇 (2 X 50 毫升）’然後以鹽水（50毫升）洗滌，脫水乾燥（Na2s〇4)，及在真空中濃縮。使褐色膠黏性殘留物藉逆相預備之HPLC純化（AcOH) ’獲得（於凍乾後)A48，為白色凍乾物：產量151 毫克（65%)。 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ： 7.47-7.26 (m, 1H), 6.88 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.00 (bs, 1H), 4.01 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.65-3.47 (m, 2H), 3.38 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 13.1, 6.1 Hz, 1H), 1.24 (s, 9H) ； MS (ESI) ： m/z = 336 (M+l, 正），HPLC 純度：98.48% (MaxPlot 200-400 毫微米），98.01% (220 毫微米：). (S)-3-胺基甲基-7-(3-羥基-丙氧基)_3H_苯并【叫氧硼伍面+ 醇盥酸盥（A49) (3-爷氧基)-1-漠-丙貌(2) 251 200911822 PPh3, CBr4 -------^ CH2CI2, 0 〇C 至 rt, 18 小時

使1(160克，962.58毫莫耳）與三苯膦（277.72克，hl當量， 1058.83毫莫耳）之溶液溶於二氯甲烷（8〇〇毫升）中，並冷卻至〇°C (冰/水）。逐滴添加四溴化碳（351.16克，1.1當量，1058.83 毫莫耳）在二氯甲烧（200毫升）中之溶液，並將混合物在室溫下留置攪拌18小時。使二氣甲烷溶劑蒸發，獲得白色固體。將固體以過量己烷處理，攪拌1小時，濾出，及蒸發溶劑，而產生粗產物。使粗產物藉矽膠管柱層析，使用5_1〇%醋酸乙醋與己烧純化’獲得2 (199克，91%)，為無色液體。 3-(3-爷氧基-丙氧基)-2-M基-苯甲路⑷

9^* NatBuO / DMSO BnO

〇〇c 至 RT / ON 3 °

V

Bn、。八 2

於醛3 (27.47克，l當量，I% 88毫莫耳）在〇 5升無水DMS〇中之溶液内’分次添加第三-丁氧化鈉（42·3克，2 2當量， 440_31毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌3〇分鐘。形成褐色溶液。使反應混合物冷卻至0°c ,並逐滴添加溴化物（56 克，1_2當量，244.41毫莫耳卜將混合物在室溫下攪拌過夜。使90%醛3轉化成產物。使反應混合物酸化至pH〜3，然後於 EtOAc中萃取，及以水洗滌。濃縮有機層，使產物於矽膠管柱上純化（EtOAc:己烷80: 20)，而產生化合物4 (48克，8431〇/〇產率）（黏稠油）。二氟-甲烷磺酸2-(3-字氧基-丙氧基甲醢基苯醋（5) 252 200911822

於4 (48克，1.0當量，167.72毫莫耳）在200毫升無水DCM中之冰冷溶液内，添加吡啶（22毫升，1.62當量，272.11毫莫耳）。於反應混合物中，逐滴添加三氟甲烷磺酸酐（33毫升， 1.16當量，196.14莫耳）。將混合物於0°C下攪拌3小時。以500 毫升IN HC1使混合物反應淬滅。然後，將化合物於DCM (300 毫升）中萃取，並通過小矽膠管柱，及濃縮，而得化合物5 (57 克，82%產率），為淡黃色濃稠油。 3-(3-卞氧基-丙氧基)-2-(4,4,5,5-四甲基-丨1，3,2】二氧棚伍園_2_基) 苯甲醛⑹

將化合物5 (65克，1.0當量，155.5毫莫耳）、雙（品吶可基）二硼（86.9 克，2·2 當量，342.11 毫莫耳）、KOAc (45_7 克，3_0 當量，466.5毫莫耳）混合在一起，並添加600毫升二氧陸圜。使混合物以N2脫氣30分鐘，並添加PdCl2 (dppf) · DCM (5.7克， 0.05當量，7.77毫莫耳）。將所形成之漿液加熱至90°C過夜。蒸發溶劑，添加EtOAc，然後經過矽藻土墊過濾。接著，將有機層以水（2 X 150毫升）洗務，及蒸發溶劑。管柱層析，使用15% EtOAc/己烷，獲得化合物6 (37.1克，61%產率）。 253 200911822 7-(3-苄氧基-丙氧基)-3-硝基甲基-3H-苯并丨c】[l，2】氧硼伍園-1-醇 (Λ47)

6

CH3N02/Na0H - THF/ H20 / 0 °C-RT/ O/N

使化合物6 (36克，1.0當量，90.91毫莫耳）在50毫升THF中之溶液冷卻至0°C。添加硝基曱烷（16.6克，3.0當量，272.72 毫莫耳），接著為NaOH水溶液（3.64克，在180毫升H20中）。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。起始物質消失。藉由添加IN HC1提供環化作用，直到使溶液酸化為止，然後於 EtOAc中萃取。蒸發EtOAc，並將混合物以水研製，且傾析。管柱層析，使用50% EtOAc/己烷，獲得化合物A47 (15.9克， 50%產率）。 (R)與(S) 7-(3-苄氧基-丙氧基)-3-硝基甲基-3H-苯并氧· 伍困-1-醇

於25°C下，使4.82克（A47)經由對掌性HPLC，使用CHIRALPAK ADH管柱，及C02 :甲醇（86:14)作為溶離劑解析。UV偵測係在230毫微米下監控。收集兩種吸收峰，（S)-7-(3-芊氧基-丙氧 254 200911822 基）-3-硝基甲基-3H-苯并[c][l，2]氧删伍圜-1-醇與⑻_7-(3-爷氧基 -丙氧基）-3-硝基甲基-3H-苯并[c][l,2]氧硼伍圜-1-醇，並蒸發成黃色油類。使用CHIRALPAK ADH 4.6毫米内徑X 250毫米分析管柱，分析匯集溶離份，且相同流動相係提供（S)對掌異構物[0.7克(29%產率）]，具有滯留時間為6.11分鐘與98.2% ee。 (R) 對掌異構物[1.0克（41%產率）]具有滯留時間為8.86分鐘與 99.6% ee。 (S) -3-胺基甲基_7-(3_經基-丙氧基)-3H-苯并[〇1〖1，2]氧蝴伍園小醇（A49)

使（A47) (550毫克，1.57毫莫耳）溶於15毫升冰醋酸中。添加280毫克20重量％氫氧化把/礙（Pearlman氏觸媒），並將反應混合物以氫沖洗3x，且在55 psi下氫化3.5小時。經過石夕藻土過濾混合物，以移除觸媒，及以曱醇沖洗。使醋酸蒸發，獲得粗產物。HPLC純化獲得128毫克醋酸鹽（A49)。將醋酸鹽以10毫升2N HC1處理，並攪拌3小時。使此物質凍乾過夜，獲得93毫克（A49)之其鹽酸鹽（產率22%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm)： 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.82 (dd, J = 13.3, 9.0 Hz, 1H), 1.95-1.83 (m, 2H) ; MS (ESI) : m/z = 238 (M+l,正）；HPLC 純度： 98.74% (MaxPlot 200-400 毫微米），98.38% (220 毫微米）；對掌性 255 200911822 HPLC = 95.14% ee. (R)-3-胺基甲基-7-(3-羥基-丙氧基)-3H-苯并【c]〖l，2]氧硼伍園-1-醇（A50)

使（R)-7-(3-芊氧基-丙氧基）-3-硝基甲基-3H-苯并[c][l,2]氧棚伍圜-1-醇（0.70克，2·0毫莫耳）溶於20毫升冰醋酸中。添加350 f __ 毫克20重量％氫氧化把/碳（Pearlman氏觸媒），並將反應混合物以氫沖洗3x，且在55 psi下氳化3.5小時。經過石夕藻土過濾混合物，以移除觸媒，及以甲醇沖洗。使醋酸蒸發，獲得粗產物。HPLC純化獲得65毫克純化合物。於純化後，將此醋酸鹽與得自另外反應之物質合併，將此產物以2N HC1 (10 毫升）處理，並在室溫下攪拌3小時。使此物質凍乾過夜，獲得74毫克其（A50)之鹽酸鹽（產率14%)。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ¢5 (ppm)： 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 - (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.58 (t, J - 5.9 Hz, 2H), 2.83 (dd, J = 13.3, 8.6 Hz, 1H), 1.94-1.82 (m, 2H) ； MS (ESI) ： m/z = 238 (M+l,正）；HPLC 純度： 99· 12°/〇 (MaxPlot 200-400 毫微米），98.74% (220 毫微米）；對掌性 HPLC = 98.82% ee. 7-乙氧基-3-硝基甲基-3H-苯并【c】〖l，2】氧硼伍園-1-醇（A51)

256 200911822

乙氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基)-苯曱搭一般程序5:三氟-甲烷橫酸2-乙氧基-6-甲醯基苯酯（2.0克， 6.7 毫莫耳）、B2pin2(5.11 克 ’ 20.1 毫莫耳）、PdCl2(dppf) · CH2C12 (0.98克’ 1.3毫莫耳）、KOAc (1·97克，20·1毫莫耳）及二氧陸園（100毫升）。純化：急驟式層析（10% EtOAc/己烷）：產量1.05 克（57%)。 1 H NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm)： 9.93 (s, 1H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.46 (s, 12H), 1.42 (t, 3H)

7-乙氧基-3-硝基甲基-3H-苯并[c][l,2]氧硼伍圜-1-醇（A51) 一般程序9: 3-乙氧基-2-(4,4,5,5-四曱基-[1,3,2]二氧硼伍圜-2-基）-苯甲醛（1.05克，3.8毫莫耳）、MeNO2(0_26克，4.2毫莫耳）、 0_5% NaOH (2毫莫耳）及CTAC1 (8毫克）。將反應物在室溫下攪拌過夜。添加鹽水（20毫升），並以EtOAc (3 X 20毫升）萃取溶液。將合併之有機離份以1M HC1 (3 X 10毫升）洗滌。使有機層脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，獲得A51 :產量0.6 克(67%)。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ： 9.08 (s, 1H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J - 8.2 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 257 200911822 9.4, 2.7 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 13.3, 2.7 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 13.7, 9.4 Hz, 1H), 4.16-4.05 (m, 2H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H) ； MS (ESI) m/z = 236 (M+l，正）；HPLC : 99.14% (MaxPlot)，98.05% (220 毫微米）. 3-胺基甲基-7-乙氧基-3H-苯并lc]ll，21氧硼伍園-1-酵鹽酸鹽 (A52)

一般程序 13 : A51 (1.0 克，4.2 毫莫耳）、Pd(OH)2(0_3 克）及 AcOH (20毫升）。純化：預備之HPLC :產量103毫克（10%)。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ： 8.86 (bs, 1H), 7.59 (bs, 1H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J - 7.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.23 (dd, J = 8.2, 2.7 Hz, 1H), 4.14-4.07 (m, 2H), 2.80 (dd, J = 13.3, 8.6 Hz, 1H), 1.34 (t, J = 6.8 Hz, 3H) i MS (ESI) m/z = 208 (M+l,正）； HPLC : 97.28% (MaxPlot), 97.88% (220 毫微米）.

3-胺基甲基-7-甲氧基-3H-苯并IcUlM氧硼伍園-1-醇鹽酸鹽 (A53)

3-甲氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基)-苯甲醒· 258 200911822

一般程序6 : 2-羥基-3-甲氧基-苯甲醛（20克，0.13莫耳）、 Tf20 (33.2毫升，〇.2〇莫耳）、吡啶pi毫升，0.26莫耳）及CH2C12 (300毫升）。純化：急驟式層析（2 5% Et〇Ac/己烷）：產量1〇 3 克（28%)。 2Η NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm) · 10.26 (s, 1H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H) 一般程序5 :三氟-甲烷磺酸2_甲醯基_6-甲氧基-苯酯（575 克 ’ 20_2 毫莫耳）、B2pin2(15.4 克，60.7 毫莫耳）、PdCl2(dppf) · CH2C12(2.96 克，4_05 毫莫耳）、KOAc (5.96 克，60.7 毫莫耳）及 1，4-二氧陸圜（200毫升）。純化：急驟式層析（10% Et〇Ac/己烷）：產量4.5克（85%)。 1 H NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm)： 9.97 (s, 1H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.42 (s, 12H). 7-甲氧基-3-硝基甲基-3H-苯并[c][l,2]氧硼伍圜-1-醇

一般程序9: 3-甲氧基_2-(4,4,5,5-四甲基_[1，3,2]二氧硼伍圜_2_ 基）-苯甲醛（4_5克’ 17毫莫耳）、MeN02(1.36克，22_3毫莫耳）、 0.5% NaOH (0.2毫莫耳）及CTAC1 (8毫克）。將反應物在室溫下攪拌過夜，然後添加鹽水（20毫升）。以EtOAc (3 X 20毫升） 259 200911822 萃取溶液。將合併之有機層以1M HCl (3 x 10毫升）洗滌。使有機層脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得標題化合物：產量2.5克（61%)。 1 H NMR (400 MHz, CDC13) (5 (ppm)： 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J - 7.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.86 (dd, J = 9.8, 3.1 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.75 (dd, J = 13.5, 3.3 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 12.9, 8.9 Hz, 1H), 3.9 (s, 3H). 3-胺基甲基-7-甲氧基-3H-苯并[c][l,2]氧硼伍圜-1-醇鹽酸鹽 (A53)

一般程序13 : 7-甲氧基-3-硝基甲基-3H-苯并[c][l，2]氧硼伍圜 -1-醇（1·0 克，4.5 毫莫耳）、Pd(OH)2(0.3 克）及 AcOH (20 毫升）。純化：預備之HPLC。A53係被單離成白色固體：產量86毫克（10%)。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ： 8.99 (bs, 1H), 8.12 (bs, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 5.23 (dd, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.50-3.39 (m, 1H), 2.85-2.75 (m, 1H); MS (ESI) m/z = 194 (M+l，正）；HPLC: 95.13% (220 毫微米），98.79% (MaxPlot). 3-(1-胺基-乙基)-3H-苯并[c]【l，2】氧硼伍園-1-醇（A54) b(oh)2

EtN02l NaOH H20, rt, 30分鐘

3-(1-硝基-乙基）-3H-苯并[c][l，2]氧硼伍圜-1-醇 260 200911822

於室溫下’將NaOH(1.6克’ 41毫莫耳)在玛〇(2〇毫升)中溶液添加至2-甲醯篡笑其-叙Α ™ . 於室溫下，

41毫莫耳）。將混合物攪拌30分鐘，接著以2Ν Ηα使透明反應溶液酸化，並添加Et0Ac。分離有機層，以吒〇，然後以鹽水洗滌，脫水乾燥（Naz SO#)，及在真空中濃縮。藉急驟式層析純化（2:1己烷/Et0Ac)，獲得標題化合物，為無色油：產量6.72克（定量）。 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 7.78 (dd, J = 7.2, 2.9 Hz, 1H), 7.58-7.49 (m, 1H), 7.45 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 18.2, 7.6 Hz, 1H), 5.89 與 5.60 (d, J = 6.6 Hz 與 J = 3.5 Hz, 1H), 5.14 與 5.11 (s，1H)，4.83 與 4.70 (t，J = 6.8 Hz，1H)，1.711.59 (m，3H) ; MS (ESI) m/z = 2〇7 (M-l, 負）.

OH

3-(1-胺基-乙基)-3H-苯并[c][l，2]氧硼伍圜-1-醇(A54) 一般程序12 : 3-(1-硝基-乙基）-3H-苯并[c][l,2]氧硼伍圜-1-醇 (3.2 克，15 毫莫耳）、阮尼 Ni (30% w/w，1.0 克）、EtOH 中之 2M NH3(40 毫升）。純化：急驟式層析（10:10:1 CHCl3/MeOH/NH4OH)。 A54係被單離成白色固體：產量〇·25克（27%)。熔點 118-119°C ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm) : 2 種異 261 200911822 構物係被指定為；9·13 (bs，2H)，7.70 (d，J = 7.0 Hz, 1H), 7.54-7.39 (m， 2H)，7.39-7.24 (m，1H)，5.05-4.88 (m, 1H)，3.16 與 3.09-2.93 (m，1H)，0.99 與 0.75 (d，J = 10.2, 6.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 178 (M+l，正）；HPLC 純度：97.77% (2 種異構物，30.61% 與 67.16%) (MaxPlot 200-400 毫微米），98.07% (2種異構物，28.39%與69.68%) (220毫微米）, 對 C9H12BN02 · 0.1H2O 之分析計算值：C 60.30% ; Η 6.89% ; N 7.81%.實測值：c 60.27% ; Η 6.88% ; Ν 8.25%. 羥基-I，3-二氫-苯并[cl[l，2]氧硼伍園-3-基)·乙基卜胺甲基酸第三-丁酯（B〇cA54>

Boc20, KOH, i-BuOH H20, 0°c 至 rt, 15小時

將Η2 Ο中之KOH (0.5克’ 8.8毫莫耳）添加至A54 (1.3克，6.8 毫莫耳）在t-BuOH (20毫升）中之懸浮液内。將混合物在室溫下授拌10分鐘’然後冷卻至〇°C (浴溫）。分次添加BoC2〇 (1·5 克’ 7.1毫莫耳），並使所形成之溶液溫熱至室溫，且攪拌過夜。接著，使混合物在真空中部份濃縮，然後以CH2C12(4 X 80毫升）萃取。合併有機離份，以％〇洗滌，脫水乾燥 (NazSO4)，及在真空中濃縮。使殘留物藉急驟式層析純化 (100:1 Ct^C^/MeOH)，而得標題化合物，為紅色膠黏性凝膠：產量1.7克（93%)。 4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9.22 與 9.13 (s, 1H)，7.71-7.61 (m，1H)，7.47-7.27 (m，2H)，7.01 與 6.66 (d，J = 7.8, J = 8.6 Hz, 1Η), 5.12 與 5.05 (d，J = 3.1 Hz，J = 5.1 Hz, 1H)，4.12-4.00 (m，1H), 3.70-3.62 (m, 262 200911822 1H)，1.38 與 1_23 (s，9H)，0.95 與 0.78 (d，J = 6.6 Hz, J = 6.6 Hz，3H); MS (ESI) m/z = 277 (M-l,負）；HPLC 純度：98.35% (2 種異構物， 31.05% 與 67.30%) (MaxPlot 200-400 毫微米），97.43% (2 種異構物， 32.72%與64.71%) (220毫微米）；對q 4 H2 〇 BN04之分析計算值： C 60.68%; Η 7.27%; N 5.05%.實測值：C 60.86%; Η 7.75%; N 5.08%. [1-(1-羥基-1，3-二氫-苯并[(：]11，21氧硼伍園-3-基)-乙基1-胺甲基酸第三-丁酯非對映異構物A5S與Α56之分離

將[1-(1-羥基-1，3-二氫-苯并[c][l，2]氧删伍圜-3-基）-乙基]-胺曱基酸第三-丁酯（1.0克）之非對映異構物之2:1混合物藉逆相HPLC (MeCN : H20，使用含有0.1% AcOH之H20)分離，獲得較快速溶離之A55 (0.275克）與A56 (0.468克），兩者為白色凍乾物。 [1-(1-羥基-1,3-二氫-苯并[c][l,2]氧硼伍圜-3-基）-乙基]-胺甲基酸第三-丁酯（A55)

1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm) ： 9.11 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.4

Hz, 1H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.29 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.63 (bd, J = 8.2 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.03 (bs, 1H), 1.24 (s, 9H), 0.96 (d, J = 6.2 Hz, 3H)； MS (ESI)： m/z = 276 (M-l,負）；HPLC 純度：98.82% (MaxPlot 200-400 毫微米），96.11% (220毫微米）. 263 200911822 [1-(1-羥基-1,3-二氳-苯并[c][l，2]氧硼伍圜-3-基）-乙基]-胺甲基酸第三-丁酯（A56)

1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm) ： 9.24 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.68-3.63 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 0.78 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ； MS (ESI) ： m/z = 276 (M-l,負）；HPLC 純度：99.37% (MaxPlot 200-400 毫微米），98.65% (220 毫微米）；對 q 4H20BNO4 . 0.1H2O 之分析計算值：C 60.24% ; H 7.30% ; N 5.02%_ 實測值： C 59.92% ； H 7.34% ； N 5.23%. 3-(1-胺基-乙基)-3H-苯并[c][l，2]氧硼伍園-1-醇鹽酸鹽（A57)

一般程序11 : A55 (0.238克，0.860毫莫耳）、二氧陸圜中之 4N HC1 (8毫升）及二氧陸圜（8毫升）。純化：預備之HPLC (AcOH)。A57係被單離成白色凍乾物：產量56毫克（30%)。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm) ： 9.57 (bs, 1H), 7.81 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.78 (bs, 3H), 7.51 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 7.43-7.38 (m, 1H), 5.15 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.47-3.42 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 3H)； MS (ESI) m/z = 178 (M+l，正）；HPLC 純度：96.55% (MaxPlot 200-400 毫微米），98.30% (220毫微米）. 3-(1-胺基-乙基)-3H-苯并【c】[l，2]氧硼伍圜-1-醇（A58) 264 200911822

一般程序11 : A56 (0·406克，1.47毫莫耳）、二氧陸圜中之 4Ν HC1 (14毫升）及二氧陸圜（10毫升）。純化：逆相預備之 HPLC (0.1% AcOH)。Α58係被單離成白色凍乾物：產量124毫克(40%)。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ： 9.66 (bs, 1H), 8.45 (bs, 3H), 3-(1-胺基-丙基)-3H-苯并【c】【l，2】氧硼伍園-1-醇(A59)

7.84 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.38 (td, J = 7.0, 1.2 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.86-3.79 (m, 1H), 0.65 (d, J = 7.0 Hz, 3H)； MS (ESI) m/z = 178 (M+l,正）；HPLC 純度：98.23% (MaxPlot 200-400 毫微米），98.60% (220毫微米）. PrN02, NaOH B(〇H)2 h20, rt, 40分鐘

3-(1-硝基-丙基）-3H-苯并[c][l,2]氧硼伍圜-1-醇

9H

於室溫下，將NaOH (2.2克，56毫莫耳）在H20 (30毫升）中之溶液添加至醛（7.0克，47毫莫耳）中，並將反應混合物攪拌10分鐘。逐滴添加硝基丙烷（5.0毫升，56毫莫耳），並將混合物攪拌40分鐘。以2N HC1使透明反應溶液酸化，並添加EtOAc。分離有機層，以Η2 Ο，接著以鹽水洗務，脫水乾燥（Na2 S04)，及在真空中濃縮。使殘留物藉急驟式層析純化 265 200911822 (2:1己烷/EtOAc)，而得標題化合物，為無色油：產量8.8克 (85%)。 1 H NMR (400 MHz，CDC13) <5 (ppm) : 2 種異構物係被指定為· 7.77 (d，J = 7_4 Hz, 1H)，7.59-7.34 (m, 3H)，5.64 與 5.53 (d，J = 7.02 Hz 與 J = 5·1 Hz, 1H) 5.03-5.17 (bs，1H)，4.51 (ddd，J = 10.6, 6.9, 3.9 Hz，1H)， 2.34-2.06 (m, 2H), 1.05-0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 3-(1-胺基-丙基)-3H-苯并[c][l，2]氧硼伍圜-1-醇(A59)

一般程序12 : 3-(1-硝基-丙基）-3H-笨并[c][l,2]氧硼伍圜-1-醇 (4.7克，21毫莫耳）、阮尼Ni (30 %w/w，1_0克）及EtOH中之2M NH3(50 毫升）。純化：急驟式層析（10:10:1 CHCl3/MeOH/NH4OH)。 A59係被單離成淡粉紅色固體：產量0.25克（20%)。熔點 96-97°C ; NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm) : 2種異構物係被指定為；8.43 (bs, 3H), 7.89-7.69 (m，2H)，7.60-7.47 與 7.47-7.35 (m，2H)，5.54 與 5.34 (s，1H), 3.65 與 3.47 (bs，1H), 1.71 與 1.25 (dd, J = 15.0, 7·6 Hz，2H)，1_08 與 0_72 (t，J = 7.6 Hz, 3H) ; MS (ESI) m/z =192(]^+1,正）；1^[(：純度：91_65°/〇(2種異構物，41.87%與 49.78%) (MaxPlot 200-400 毫微米），98.07% (2 種異構物，43.34% 與 49.16%) (220毫微米），對q 〇Η14ΒΝ02 · 〇·2Η20之分析計算值： C 61.71%; Η 7.46%; Ν 7.20%.實測值：C 61.75%; Η 7.34%; Ν 7.33%. (S)-3-(胺基甲基)-3-甲基苯并〖c]丨 1，2]氧硼伍園醇鹽酸鹽 (Λ61) 266 200911822

於溴化曱基三苯基鱗（108克，303毫莫耳）在THF (75〇毫升）中之懸浮液内，在室溫下分次添加KOBu (112.24克，303毫莫耳）。於攪拌5分鐘後，將反應混合物以2'溴苯乙酮（50.3 克，253毫莫耳）處理。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，然後’以飽和氯化銨使反應淬滅。以Eta 〇萃取3χ，且將合併之有機層以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及在真空下蒸發。藉石夕膠層析純化（100%石油鍵），獲得43.8克（88%) 1-溴基 -2-(丙-1-烯-2-基）苯’為無色油。使AD混合-α (153.4克）溶於水（550毫升）與tBu〇H (55〇毫升）之兩相混合物中，並冷卻至〇。〇。添加溴基_2_(丙丨烯_2_ 基）苯(21.6克’ 1〇9毫莫耳），並將不均勻混合物在〇t：下授拌 18小時’以硫酸鈉（164克）使反應淬滅，溫熱至室溫，並再攪拌一小時。以DCM萃取5x，且使合併之有機層以MgS〇4 脫水乾燥’及在真空下蒸發。藉矽膠層析純化（5〇%石油_ /Et20) ’獲得19·2克（76%)⑸_2_(2_漠苯基）丙烷_丨，2二醇，為淡黃色油。使（S) 2 (2-漠本基）丙院一醇（12_1克，52.4毫莫耳）溶於ρ比啶（250毫升）中，並冷卻至〇r，然後添加氯化甲烷磺醯（4〇毫升，52.4毫莫耳）。使反應混合物溫熱至室溫，並攪掉2 小時。在真空下移除吡啶，且使殘留物在DCm與NaHC03水 267 200911822 溶液之間分配。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，及在真空装發，獲得粗製曱烧續酸鹽。將此物質與NaN3 (15.3克，235 6 毫莫耳）合併，溶於DMF(140毫升）中，及加熱至8〇χ：，歷經 18小時。添加水（450毫升）’並以500毫升Eta Ο萃取3χ。將合併之有機層以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及在真空下蒸發。藉石夕膠層析純化（10-20% Et；2 0/石油趟），獲得8J克（65%) (S)-l-疊氮基-2-(2->臭苯基）丙-2-醇，為橘色油。使（S)-l-疊氮基-2-(2-溴苯基）丙-2-醇（8.7克’ 34.0毫莫耳）與蝴 X 酸三異丙酯（9.4毫升’ 40.8毫莫耳）溶於170毫升甲苯中。使反應混合物以Dean/Stark裝置回流，以移除甲苯，並使殘留物溶於150毫升無水THF中。使此溶液冷卻至_78°c，並逐滴添加BuLi (25M，在己烷中，15.6毫升，39.1毫莫耳），且擾掉 30分鐘。使反應混合物溫熱至室溫，並將其攪拌3小時，接著以50毫升6M HC1使反應淬滅，及在真空下濃縮。將其以 100毫升DCM萃取3x。使合併之有機層以MgS〇4脫水乾燥， I : 及在真空下蒸發。藉矽膠層析純化（20-30% Et2〇/石油醚），獲得2.1克（30%) (S)-3-(疊氮基甲基）_3_甲基苯并[c][1，2]氧棚伍圜-1(3Η)-醇，為暗黃色油。使（S)-3-(疊氮基甲基）_3_甲基苯并[c][i，2]氧爛伍圜醇 (700毫克，3.45毫莫耳）與三苯膦（18克，6.9毫莫耳）溶於35 毫升乙如中。5分鐘後’添加濃鹽酸（6 9毫升）’並將反應混合物在室溫下攪拌24小時，然後在真空下濃縮。使殘留物溶於DCM中，且以20毫升2M HC1洗滌3x。使合併之水層在真空下蒸發至乾涸。將所形成之固體以Et〇H洗蘇，並過濾 268 200911822 以移除副產物，濃縮，及自乙腈結晶，獲得160毫克（20%) (S)-3-(胺基甲基）-3-甲基苯并[c][l，2]氧硼伍圜-1(3H)-醇鹽酸鹽，為白色固體。 ]H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm) ： 9.35 (s, 1H), 8.08 (bs, 3H), 7.85-7.83 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.56-7.23 (m, 3H), 3.40-3.33 (m, 1H), 3.07-3.03 (m, 1H), 1.52 (s, 3H). (S)-3-(胺基甲基)-7-(3-羥基丙氧基)-3-甲基苯并[c]〖l，2]氧硼伍園 -1(3H)-醇鹽酸鹽(A62)

7-(3-胺基丙基硫基）苯并[c][l，2】氧硼伍圜-1(3H)-醇醋酸鹽(A63) 269 200911822

2-(1-羥基-1，3-二氫苯并【c】[l，2】氧硼伍園-7-基硫基）醋酸(A64)

7-(3-羥丙基硫基）苯并【c】【l，2】氧硼伍圜-1(3H)-醇(A05) 270 200911822

1. BuLr 2. C02

Na/p比。定

Pd(OH)2/AcOH H2 45psi/2小時

3·胺基甲基-7·(3-羥基丙基硫基)-3H-苯并【c】【l，2】氧硼伍園-1-醇鹽酸鹽(A66)

1

Pd(OH)2 / AcOH H245psi/2小時 271 200911822 * 化合物 3 係為文獻製備-J. Heterocyclic Chem· 18(3), 639-640，1981. 3-胺基甲基-6_(2_羥基-乙基硫基)-3H-苯并〖印1，2]氧硼伍圜-1-醇 Ά酸鹽(A67)

Br CHO

THPO

Η

THPO

Br 一般程序5

Νθ2〇〇3ι DMSO CHO

2-(四氫-喊喃-2-基氧基）-乙硫醇可根據J. Med· Chem. 1999, 42, 706-721 產生。 3-胺基甲基-6-(3-羥基-丙基硫基)-3H-苯并〖c]ll，2]氧硼伍園-1-醇遵酸Μ (A68)

"CC THPO分 S'

THPO 分 S

Br 一般程序5

CHO Na2C〇3, DMSO

CHO -般程序8

THPO 分 S

OH / B. 一般程序 10 THPOJ>S -- V/3

•般程序11 NH Boc OH / B.

HCI NH2 3-(四氫-喊喃-2-基氧基）-丙烧-1-硫醇可根據J. Med. Chem. 1999, 42, 706-721 產生。 272 200911822 實例2 抗真菌劑與抗細菌劑MIC測試細菌之所有MIC測試均按照關於需氣菌（關於以需氣方式生長之細菌之稀釋抗微生物易感染性試驗之方法；公認標準-第七版）（M07-A7)與厭氧菌（厭氧菌之抗微生物易感染性測試之方法；公認標準-第七版）（M11-A7)之抗微生物測試之臨床與實驗室標準學會（CLSI)指引。酵母與絲狀真菌之MIC測試可按照關於酵母（M27-A2 NCCLS)與絲狀真菌（Pfaller等人，NCCXS刊物M38-A _關於絲狀真菌之培養基稀釋抗真菌劑易感染性測試之參考方法；公認標準.Wayne，PA : NCCLS ; 2002 (第22卷，編號16)之抗微生物測試之國家臨床實驗室標準委員會（NCCLS)指引。實例3 角蛋白檢測化合物對於角蛋白粉末之親和力可藉由Tatsumi,抗微生物劑與化學療法，46(12): 3797-3801 (2002)中所述之方法測定。實例4 關於測定化合物抑制細菌中tRNA合成酶之編輯功能部位之檢測此實例係說明關於測定特定化合物是否會抑制細菌中 ARS之編輯功能部位之代表性檢測。 [3 H]-異白胺酸誤帶電荷tRNAleu係以下述方式合成，將1 // Μ釀酒酵母編輯缺陷Cdc60p (C326F)在30°C下，於500微升50 mM Tris-HCl (pH 8.0), 60 mM MgCl2, 4 mM ATP, 1 mM DTT, 0.02% 273 200911822 (w/v) BSA，4毫克/毫升粗製大腸桿菌tRNA tRNA (R〇che)，〇丨應異白胺酸與5 mCi L-[4,5-3H]異白胺酸（1〇〇 ci/毫莫耳，GE保健）及20% (v/v) DMSO中培養1小時。藉由添加1〇微升1〇% (v/v)醋酸使反應停止，接著兩次酸性齡·（Sigma)萃取。移除上方水相中之誤帶電荷tRNA，並藉由添加兩份體積之96% (v/v)乙醇’及在-20°C下培養30分鐘而被沉殿。使沉澱物藉由在 13,200x克下離心分離30分鐘而形成丸粒，並將誤帶電荷 tRNA丸粒以70% (v/v)乙醇洗滌兩次，然後再懸浮於50 mM磷酸鉀緩衝劑pH 5.2中。於30°C下2小時培養後，藉由添加醋酸至0.17% (v/v)使反應終止。使異白胺醯基化之粗製tRNALeu藉由以酸性酚-氣仿萃取液（pH 4.3)萃取兩次，接著為乙醇沉澱而被純化。將tRNA 丸粒以70%乙醇洗滌兩次，脫水乾燥，然後再懸浮於50 mM 磷酸鉀（pH 5.0)中，並於-20°C下儲存。使液份以10% (w/v) TCA 沉澱，以定量ile-tRNALeu。轉移後編輯水解作用檢測係在30°C下，於50 mM Hepes (pH 8)，10 mM MgCl2, 30 mM KC1 中’以 3 Η-異白胺酸-tRNA 粗製物 (〜0.3 //Ci/毫升）進行。各反應係藉由添加150 nM酵素而被引發。在各時點下，將三份20微升液份之反應混合物，添加至200微升10% (w/v) TCA内，於微孔濾器板中，並在4°C下沉澱20分鐘》將沉澱物過濾，並以200微升5% (w/v) TCA洗滌三次，然後脫水乾燥，且添加20微升Supermix閃爍藥液。微孔遽器板係於Microbeta Trilux中計數。IC5 0係藉由會抑制50%活性之抑制劑之量測定，100%轉移後編輯係經由自野生型酵 274 200911822 素活性取得無酵素對照組之活性計算而得。將具有與未具有few基因插入物之帶有pUC衍生質粒之 to/C 乂麖#磨菌種之最低抑制濃度（MIC)作比較。若帶有/eW之額外複製物之菌種MIC大於對照組菌種多於2倍，則傾倒具有化合物MIC濃度四倍之LB瓊脂板。於含有4xMIC化合物之十個板上覆蓋1 X 101G 乂廣#磨。在37°C下培養1-2天，並選取十個菌落，且於4 X MIC LB瓊脂板上再形成條紋，以確認抗藥性。 ' 自十個乂麖#磨抗藥性突變體之每一個取得一個大菌落，並再懸浮於50微升PCR緩衝劑中。放大CDC60之編輯功能部位，使用校讀PCR酵素及下列引物，ggcaccgtggacgtacgacaacatcgc 與 gggaaacaccccagtcgcgcaggcgg ° 使用無論是Qiagen或Promega PCR清除套件，純化980 bp PCR 產物。順序放大突變DNA，並將其與野生型比較。若突變DNA 在編輯功能部位中帶有突變型，則抑制劑會經由編輯功能 ^ . 部位影響白胺醯基-tRNA合成酶。實例5 關於測定化合物抑制真菌中tRNA合成酶之編輯功能部位之檢測此實例係詳細說明關於測定經選擇化合物是否會抑制真菌中ARS之編輯功能部位之舉例檢測。 [3H]-異白胺酸誤帶電荷tRNAleu可以下述方式合成，將1// Μ釀酒酵母編輯缺陷Cdc60p (C326F)在30°C下，於500微升50 275 200911822 mM Tris-HCl (pH 8.0), 60 mM MgCl2, 4 mM ATP, 1 mM DTT, 0.02% (w/v) BSA, 16 _ 啤酒酵母 tRNA (Roche), 0·1 mM 異白胺酸與 5 mCi L-[4,5-3H]異白胺酸（100 Ci/ 毫莫耳，GE 保健）及 20% (v/v) DMSO中培養1小時。可藉由添加1〇微升10% (v/v)醋酸使反應停止，接著兩次酸性齡（Sigma)萃取。可移除上方水相中之誤帶電荷tRNA，並藉由添加兩份體積之96% (v/v)乙醇，及在-20°C下培養30分鐘而被沉澱。可使沉澱物藉由在 13,200x克下離心30分鐘而被粒化，並將誤帶電荷tRNA丸粒以70% (v/v)乙醇洗滌兩次，然後再懸浮於50 mM磷酸鉀緩衝劑pH 5.2中。於30°C下2小時培養後，可藉由添加醋酸至0.17% (v/v)，使反應終止。可使異白胺醯基化之粗製tRNALeu藉由以酸性酚 -氯仿萃取液（pH 4.3)萃取兩次，接著為乙醇沉澱而被純化。可將tRNA丸粒以70%乙醇洗滌兩次，脫水乾燥，然後再懸浮於50 mM磷酸鉀（pH 5.0)中，並於-20°C下儲存。可使液份以 10% (w/v) TCA 沉澱，以定量 ile-tRNALeu。轉移後編輯水解作用檢測可於25°C下，在50 mM Hepes (pH 7.5)，10 mM MgCl2, 30 mM KC1 中，以 3 H-異白胺酸-tRNA 粗製物 (〜0.3 eCi/毫升）進行。各反應可藉由添力口 150 nM酵素而被引發。在各時點下，可將三份20微升液份之反應混合物於微孔濾器板中，添加至200微升10% (w/v) TCA内，並在4°C下沉澱20分鐘。可將沉澱物過濾，並以200微升5% (w/v) TCA 洗務三次，然後脫水乾燥，且可添加20微升Supermix閃爍藥液。微孔渡器板可在Microbeta Trilux中計數。IC5 〇可藉由會抑 276 200911822 制50%活性之抑制劑之量測定，100%活性係經由自野生型酵素轉移後編輯活性取得無酵素對照組之活性計算而得。實例6 平衡透析平衡透析實驗可在含有50 mM Hepes-KOH (pH 8.0)，30 mM MgCl2及30 mM KC1之lx AARS緩衝劑中進行。實驗可使用5k MWCO DispoEquilibrium 透析器裝置（Harvard 裝置，Holliston，ΜΑ) 進行。於滲析膜之一個側面（側面A)上，在1至200 //M範圍之濃度下，以20微升添加本發明之[亞甲基-14C]化合物，2.04 GBq/毫莫耳（Amersham)。於薄膜之相反側面（側面Β)上，以20 微升添加30 重組Cdc60p (釀酒酵母細胞質LeuRS)與10 mM AMP (腺甞5'-單磷酸鹽，Sigma)。將試樣在室溫（21°C )下培養，同時振盪4.5小時，以確立本發明化合物平衡橫越薄膜。在平衡下，於滲析膜之各側面上之本發明化合物係藉由閃爍計數，使用Wallac MicroBeta Trilux 1450型液體閃燦計數器定量。結合至Cdc60p之本發明化合物之量係經由自[本發明之化合物]B減去[本發明之化合物]A而測得。 PPi交換檢測 PPi交換檢測可在經補充2 mM ATP與[3 2 P]PPi (105 cpm/微莫耳），2 mM白胺酸及7 nM重組Cdc60p，而含有50 mM Hepes-KOH (pH 8.0), 30 mM MgCl2 及 30 mM KC1 之 lx AARS 緩衝劑中進行。實驗亦可於本發明化合物（15 ^M)與tRNA (16 μΜ)存在或不存在下進行。於30°C下20分鐘培養後，反應可藉由添加ΑΤΡ 而被弓丨發。在不同時間間隔下，可將45微升反應混合物添 277 200911822 加至100微升2%過氯酸與0.1M Na4P2〇7中，以使反應淬滅。然後’放射性ATP可藉由添加3〇微升之經酸洗N〇rit a之5% 懸浮液，而被吸收至活性炭。可使此混合物經過GF/C玻璃濾器過濾，並以200微升蒸餾水洗滌2x，接著以2〇〇微升95〇/〇乙醇lx。可使濾器乾燥，並使用Wallac MicroBeta Trilux 1450型液體問燦計數器進行閃爍計數。經氚化誤帶電荷tRNAleu之合成 [3H]-異白胺酸誤帶電荷tRNAleu可以下述方式合成，將1μ Μ釀酒酵母編輯缺陷Cdc60p (C326F)在3(TC下，於500微升50 mM Tris-HCl (pH 8.0), 60 mM MgCl2, 4 mM ATP, 1 mM DTT, 0.02% (w/v) BSA，16 /iM 啤酒酵母 tRNA (Roche)，0.1 mM 異白胺酸與 5 mCi L-[4,5-3H]異白胺酸（100 Ci/ 毫莫耳，GE 保健）及 20% (v/v) DMSO中培養1小時。可藉由添加ι〇微升ι〇% (v/v)醋酸使反應停止，接著兩次酸性酚（Sigma)萃取。可移除上方水相中之誤帶電荷tRNA ’並藉由添加兩份體積之96% (v/v)乙醇，及在-20°C下培養30分鐘而被沉澱。可使沉澱物藉由在 13,200x克下離心30分鐘而被粒化，並可將誤帶電荷tRNA丸粒以70% (v/v)乙醇洗滌兩次，然後再懸浮於50 mM磷酸鉀缓衝劑pH 5.2中。轉移後編輯檢測可在30°C下，將[3H]-異白胺酸誤帶電荷tRNAleu受質（40 nM)添加至 50 mM Hepes-KOH pH 8_0, 30 mM KC1, 30 mM MgCl2， 0.02% (w/v) BSA，1 mM DTT, 2_4 nM 鹱濟摩母 Cdc60p 中，以開始反應，並將於設定時間點下取得之20微升液份，添加至冰 278 200911822 冷200微升10% (w/v)三氯醋酸（TCA)中。可將TCA沉澱物以200 微升冰冷5% (w/v) TCA洗滌兩次，並經過Multiscreen HTS HA濾器（Millipore)過滤。可將Optiphase (Perkin Elmer)閃爍藥液添加至此等濾器中，且TCA沉澱物係在Wallac MicroBeta Trilux 1450型液體閃爍計數器中計數。實例7 關於測定化合物抑制AARS合成活性之檢測可進行胺基醯化作用檢測，以藉由白胺醯基tRNA合成酶測定淨白胺酸/tRNALeu合成之速率。實驗可在經補充20 [14C]-白胺酸（Perkin-Elmer, 11.32 GBq/ 毫莫耳），16 //M 粗製酵母 tRNA, 0.02°/〇 BSA, 1 mM 二硫基蘇糖醇，2 nM 重組酵母 LeuRS (CDC60)及 2 mM ATP，而含有 lx AARS 緩衝劑（50 mM Hepes-KOH (pH 8.0)，30 mM MgCl2及30 mM KC1)之500微升反應混合物中進行。反應可在攝氏30度下進行。於時間零下，反應可藉由添加ATP開始。於不同時間間隔下，20微升液份可在96-井硝基纖維素膜濾板（Millipore Multiscreen HTS, MSHAN4B50)之單一井内，被添加至150微升10%三氯醋酸（TCA)中。可將各井以100微升5% TCA洗滌3x。然後，可使濾板在加熱燈下乾燥，且已沉澱之[14C]-白胺酸/tRNALeu複合物係藉由液體閃爍計數，使用Wallac MicroBeta Trilux 1450型液體閃燦計數器定量。本發明化合物之抑制作用可在添加ATP之前，經由將至高100 //M化合物添加在反應混合物中歷經20分鐘而測得。應明瞭的是，本文中所述之實例與具體實施例係僅供說 279 200911822 :二用峰而在明白後之各種修正或改變將為所由然心生’且欲被包含在本巾請案及:者 ==所有™ 一物【圖式簡單說明/對所有目的以其全文併入供參考。 =’、'員示關於本發明代表性化合物之Mlc數據。 "2顯示關於本發明代表性化合物之IC50數據。

280

Claims

200911822 十、申請專利範圍： 1. 一種化合物，其具有根據下式之結構：

H r3 其中 R*為選自Η與負電荷之成員； R3為選自Η、氰基、經取代或未經取代之硝基烧基及經取代或未經取代之胺基烷基之成員； Ra為選自Η與-YR5之成員，其中 Υ為選自〇與S之成員； R5為選自Η '經取代或未經取代之烧基及經取代或未經取代之雜烷基之成員，其附帶條件是，Ra與R3不能夠皆為Η ; 其附帶條件是，Ra與R*和彼等所連接之原子一起係視情況合併，以形成6-至10-員經取代或未經取代之雜環烷基環；及其附帶條件是，當R3為Η時，Ra不具有選自以下成員之結構：未經取代之爷氧基、-〇CH2 COOH、f氧基、乙氧基，其附帶條件是，當Ra為Η時，R3不為氰基，或其鹽。 2·如請求項1之化合物，其具有根據下式之結構： 200911822 Ra

OR* P 其中c*為碳原子，其附帶條件是，當R3不為H時，為立體中心，其具有選自（R)與（S)成員之組態。 3.如請求項1之化合物，其中R3為，其中 η為選自1至1〇之整數；各 R2 〇與各 R2 1 為獨立選自 Η、R2 6、OR2 6、NR2 6 R2 7、SR2 6、 -S(〇)R2 6 λ .S(〇)2R2 6 λ -S(〇)2NR2 6R2 7 , _C(〇)R2 7 , -C(0)0R2 7 、-c(o)nr26r27之成員， R22 與 R23 為獨立選自 Η、-S(〇)R28、_S(〇)2R28、 ~s(〇)2 NR2 8 R2 9 ' -C(0)R28 ' -C(〇)〇r2 8 , _C(0)NR28R29 > 硝基、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、、'、ι取代或未經取代之雜j哀烧基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基之成員，其中各R26、各R27、各R28及各R29為獨立選自Η、硝基、鹵素、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環院基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基之成員。 200911822 4·如請求項3之化合物，其中n為選自丨至5之整數。 5.如請求項4之化合物，其中η為1。 6_如請求項3之化合物，其中R2〇為經取代或未經取代之烷基。 ’其中R20為未經取代之烧基。 ’其中R20為Cl _c4未經取代之烷基。，其中R2 〇為甲基。，其中R2 1為Η。，其中R23為Η。 ’其中R3為選自氰基與-CH2N02之成 7.如請求項6之化合物 8·如請求項7之化合物 9·如請求項8之化合物瓜如請求項3之化合物如請求項3之化合物 12_如請求項3之化合物員。 13·如凊求項3之化合物，其中R2 2為選自_c(〇)R2 s與_c(〇)〇R2 s 之成員。 14·如請求項3之化合物，其中R28為選自經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基及經取代或未經取代之芳基之成員。 15.如請求項3之化合物，其中 R為選自-(CR3 〇R3 1 )mR3 2之成員，其中r3 2為選自經取代或未經取代之芳基、_NR33R34及OR33之成員，其中 «1為選自〇至10之整數；各R33與各R34為獨立選自Η、硝基、鹵素、氰基、經取代或未經取代之烧基、經取代或未經取代之雜院基、經取代或未經取代之環院基、經取代或未 200911822 經取代之雜環烧基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基之成員。 16·如，求項3之化合物其中R28為選自以下之成員

h〇-(CH3)3。 ^〇-(CH3)3 ο hnY〇~(ch3)3 μ^ΝΗ2 hP人ch3 及 NH〇 J-o-O 17·如請求項1之化合物，其中R5為： R10\ 12- R R 其中 a為選自1至10之成員；各RU與各RU為選自Η、經取代或未經取代之烷基、 ΟΗ及NH2i成員； R1 2為選自Η、R7、鹵素、氰基、曱脒基、OR7、NR7R8、 SR7、-N(R7)S(0)2R8、-C(0)R7、-C(0)OR7、-C(0)NR7R8 之成員，其中各R7與各R8為獨立選自Η、經取代或未經取代之烧基、經取代或未經取代之雜烧基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基之成員。 18·如請求項17之化合物，其中a為選自1至5之整數。 4 200911822 19.如請求項π之化合物，其中a為選自2至4之整數。 2〇·如請求項17之化合物，其中各Ru與各Rll為選自H、經取代或未經取代之烧基、ΟΗ及ΝΗ2之成員。 21. 如請求項20之化合物，其中各尺1〇與各Rll為選自η、經烷基及ΝΗ2之成員。 22. 如請求項17之化合物，其中至少一個ri 〇或rii為選自羥烷基與nh2之成員。 23·如請求項17之化合物，其中各Ri 〇與各r1 1為η。 24·如請求項17之化合物，其中R1 2為選自η、氰基、甲胲基、 -n(r7)s(o)2r8、OR7、NR7R8、-C(0)0R7、_C(0)NR7R82成員，各R7與各R8為獨立選自Η、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基之成員。 25. 如請求項24之化合物，其中各R7與各R8為獨立選自η、 -C(0)R9、-C(0)NHR9、經取代或未經取代之c〗-C4烧基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烧基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基之成員，其中R9為經取代或未經取代之匚丨-仏烷基。 26. 如請求項24之化合物，其中選自R7與R8之至少一個成員為獨立選自-C(0)R9與-C(0)NHR9之成員，其中R9為經取代或未經取代之（：丨-C4烧基。 5 200911822 27. 如請求項17之化合物，其中R12為選自OH、NH2、曱基、乙基、-nhs(o)2ch3、氰基、-nhc(o)ch3、-nhc(o)nhch2ch3、 -C(0)NH2、-C(0)0H、4-(甲氧基）苯基、苄基、-NHC(0)0CH2Ph、 -C(0)NHCH2 CH2 OH 及-C(NH2 )(NH)之成員。 28. 如請求項17之化合物，其中當R12包含OR7時，該R7包含羥基保護基；而當R12包含NR7R8時，R7或R8之至少一個包含胺基保護基。 29. 如請求項17之化合物，其中 R3為選自Η、-CH2NH2及-CH2N02之成員；且 R1 2為選自OH、NH2、甲基、乙基、-NHS(0)2CH3、氰基、 -NHC(0)CH3 ' -NHC(0)NHCH2CH3 > -C(0)NH2 ' -C(0)0H ' 4-(曱氧基)苯基、芊基、-NHC(0)0CH2Ph、-C(0)NHCH2 CH2 OH 及-C(NH2 )(NH)之成員。 30. 如請求項1之化合物，其中 R3為選自Η、-CH2NH2及-CH2N02之成員；且 Ra 為選自 Η、-0(CH2)3NH2、-0(CH2)30H、-OCH2CH3、 -o(ch2)3nhs(o)2ch3、-o(ch2)3cn、-o(ch2)3nhc(o)ch3 、-o(ch2)3nhch3、-o(ch2)3och3、-o(ch2)4oh、-och3、 -0(CH2)3NHC(0)NHCH2CH3 ' -0(CH2)3C(0)NH2 ' -0(CH2)3 C(0)0H ' -0(CH2)4NH2 ' -0(CH2)2NH2 ' -OCH2CH2CH(NH2) CH2 OH、-OCH2 Ph(4-甲氧基）、-0(CH2 )4 OCH2 Ph、-0(CH2 )3 NHC(0)0CH2 Ph、-OCH2 C(0)NH(CH2 )2 OH、_〇(CH2 )3 NHC(O) ch3、-o(ch2)3c(nh2)(nh)、-c(o)och3、-och2c(o)oh 200911822 及-OCH2 CH(CH2 OH)(CH2 )OH 之成員。 31. 如請求項30之化合物，其中當 R3 為 Η 時，Ra為選自-0(CH2)3NH2、-0(CH2)3NHS(0)2CH3 、-o(ch2)3cn、-o(ch2)3nhc(o)ch3、-o(ch2)3nhch3、 -o(ch2)4oh、-o(ch2)3nhc(o)nhch2ch3、-o(ch2)3c(o) nh2、-o(ch2)3c(o)oh、-o(ch2)4nh2、-o(ch2)2nh2、 -OCH2 CH2 CH(NH2 )CH2 OH、-OCH2 Ph(4-曱氧基）、-0(CH2 )4 OCH2Ph、_och2c(o)nh(ch2)2oh 及 _OCH2CHCH2OH) (CH2 )OH之成員；當 R3 為-CH2NH2 時，Ra 為選自 Η、-0(CH2)30H、-OCH2CH3、 -o(ch2)3och3、-och3、-o(ch2)4nh2、-o(ch2)3nhs(o)2 CH3、-0(CH2)3NHC(0)0CH2Ph、-0(CH2)3NHC(0)CH3、 -0((3¾ )3 NH2之成貝；而當 R3 為-CH2 N02 時，Ra 為選自-0(CH2 )3 CN 與-OCH2 CH3 之成員。 32. 如請求項30之化合物，其中當 R3 為 Η 時，Ra為選自-0(CH2)3NH2、-0(CH2)3NHS(0)2CH3 、-o(ch2)3cn、-o(ch2)3nhc(o)ch3、-o(ch2)3nhch3、 -o(ch2)4oh、-o(ch2)3nhc(o)nhch2ch3、-o(ch2)3c(o) nh2、-o(ch2)3c(o)oh、-o(ch2)4nh2、-o(ch2)2nh2、 -OCH2 CH2 CH(NH2 )CH2 OH 之成員，當 R3 為-CH2NH2 時，Ra 為選自 Η、-0(CH2)30H、-OCH2CH3、 -0(CH2)30CH3、-OCH3 之成員。 33. 如請求項30之化合物，其中 200911822 當 R3 為 Η 時，Ra 為選自-〇(CH2 )3 NH2、-0(CH2 )3 CN、 -o(ch2)3nhc(o)ch3、-0(CH2)3NHCH3 之成員·，而當 R3 為-CH2NH2 時，Ra 為選自 Η、-〇(CH2 )3 OH 及-OCH2 CH3 之成員。 34.如請求項1之化合物，其具有選自以下成員之結構

35· —種化合物，其具有根據選自以下成員之化學式之結構：

R*為選自Η與負電荷之成員； Rq為選自Η與-S02-Rb之成員； Rb為選自未經取代之苯基與未經取代之地咬基之成員； R3為選自Η、氰基、經取代或未經取代之硝基烷基及經取代或未經取代之胺基烷基之成員；或其鹽。 36.如請求項35之化合物，其具有根據選自以下成員之化學式之結構：

其中C*為碳原子，其附帶條件是，當R3不為Η時，C*為立體中心，其具有 200911822 選自（R)與（S)成員之組態。 37·如請求項i或35之化合物，其中R3為選自H、_CH2NH2及 -CH2N02之成員。 38.如請求項1或35之化合物，其中R*為η。 39·如凊求項2或36之化合物，其中R3不為Η，且c*立體中心係呈（S)組態。 40. 如請求項39之化合物，其中R3為_Ch2NH2。 41. 如晴求項1或35之化合物，其中該烷基為選自線性烷基與分枝狀烷基之成員，且其中該雜烷基為選自線性雜烷基與分枝狀雜烷基之成員。 42. —種組合物，其包含： a) 如請求項2或36之化合物之第一種立體異構物，其中R3不為Η ; b) 第一種立體異構物之至少一種其他立體異構物；其中第一種立體異構物係以對掌異構物過量為至少 80%存在，相對於該至少一種其他立體異構物。 43. 如請求項42之組合物，其中該對掌異構物過量為至少92%。 44. 如請求項42之組合物，其巾第—種立體異構物之立體中心係呈（S)組態。 45. 如請求項44之組合物，其中R3為_CH2NH2。 46，種組合物，其包含如請求項2或36之化合物其中以為Η，且C*立體中心係呈⑻組態及該組合物係實質上不含化合物之對掌異構物。 47’種組合物，其包含如請求項4〇之化合物，其中組合物係 200911822 2:::=:之對掌異構物。接受 4 3如睛求項1或35之化合物或其藥學上可 49 一二鹽，伴隨著至少—種其他治療活性劍。種醫樂配方，其包含：項1或Μ之化合物或其藥學上可接受之鹽；與 ^予上可接受之賤形劑。 f 如：求項49之醫藥配方，其中醫藥配方為單位劑型。儿—種於活體外抑制酵素之請灰法，其包括：使該酵素與上述 52 、、卜項之化合物接觸’藉以抑制該酵素。 •二求項51之方法’ #中酵素為_合成軏功能部位。 #匕3編 53·如請求項52之方法’其中酵素為白胺醯基蘭 54.-種於活體外殺死及/或防止微生物生長之方法= 括：使該微生物與有效量之如心 ’、匕總. 有效置之如凊求項Ϊ或3S之化合物接觸，精以殺死及/或防止該微生物之生長。钱 55·如請求項54之方法，纟中微生物為細菌。 56. —種如請求項i或35之化合物或其劑製備上之用途，該荜劑係在動4“ 接受之鹽於藥疾病。、乂樂以糸在動物中用於治療及/或預防 57. 如請求項56之用途，其中疾病為醫院獲得之感染。 58. 如請求項56之用途，其中疾病為肺炎。 ” 59. 如請求項56之用途，其中動物為人類。 6。·如請求項1或35之化合物’其中鹽為藥學上可接受之鹽。