TW200911803A

TW200911803A - 6-phenyl-1H-imidazo [4,5-c] pyridine-4-carbonitrile derivatives

Info

Publication number: TW200911803A
Application number: TW097122685A
Authority: TW
Inventors: Jia-Qiang Cai; Zoran Rankovic; Philip Stephen Jones; David Jonathan Bennett; Xavier Fradera
Original assignee: Organon Nv
Priority date: 2007-07-16
Filing date: 2008-06-18
Publication date: 2009-03-16
Also published as: EP2178873A1; CN101842373A; RU2485119C2; EP2178873B1; CA2693887A1; CL2008002082A1; ECSP109966A; AU2008277679A1; HK1142323A1; RU2010105234A; BRPI0813587A2; ZA200909132B; KR20100043235A; ATE492546T1; DE602008004167D1; AR067530A1; IL202769A0; ES2356279T3; AU2008277679B2; JP2010533675A

Description

200911803 九、發明說明【發明所屬之技術領域】本發明係關於具有通式I之6 -苯基-1H 吡啶-4 -甲腈衍生物、關於包含該衍生物之還關於此等衍生物用於製備供治療疾病之醫疾病係：與組織蛋白酶S及/或組織蛋白酶，諸如：動脈硬化、肥胖症；炎症及免疫疾風濕性關節炎、牛皮癖、癌症；以及慢性疼經痛。【先前技術】半胱氨酸蛋白酶係代表一群以酶的催化氨酸殘基爲特徵的胜肽酶，且此等蛋白酶係常降解及分解作用（processing)有關的。疾患或疾病係半胱氨酸蛋白酶之異常活性（現或活化增強）所造成的結果。半胱氨酸組如，組織蛋白酶B、K、L、S、V、F，係一彼等涉及各種疾患，包括：炎症、自動免疫類風濕性關節炎、牛皮癬、氣喘、骨關節炎、腫瘤、冠狀疾病、動脈硬化、及感染性疾組織蛋白酶S高度表現於淋巴組織之抗 antigen presenting cells) ’ 主要在溶酶體 ρ al·，Science, 5，7 8 9，1 996 ; Riese, et al.， 357，1996)。於抗原呈現細胞內，組織蛋£ -咪唑並[4，5 - c ] 藥學組成物且藥的用途，該 K有關的疾病患，諸如，類痛，諸如，神位置上有半胱與蛋白質的正有許多病因性諸如，過度表織蛋白酶，例群溶酶體酶，疾病，例如，、骨質疏鬆症病。原呈現細胞（ ^ ( Bromme et Immunity, 4，白酶s在藉由 200911803 不變異鏈（其係與主要的組織相容性第II型複體有關）之降解來進行的抗原呈現中，扮演了主要角色。缺乏組織蛋白酶S的小鼠在大多數的方面，係健康且正常的，但是在免疫功能上有缺陷且對於膠原蛋白所引起之關節炎的進展顯不出顯者的抗性（Nakagawa et al·, Immunity, 10, 207, 1 999； Shi et al, Immunity, 1 0, 1 9 7, 1 999； Yang et al·，174，1 729，2005 )。組織蛋白酶S抑制劑在氣喘模式內係有效的（Riese et al·, J. Clin. Invest. 101，2 3 5 1, 1 99 8)。將不變鏈降解阻斷應可減少抗原呈現至尤其是 CD4細胞且因而減少其他免疫抑制藥物（諸如，類固醇）的非所要副作用。最近的專利文獻（Johnson & Johnson, US 200 7/0 1 1 77 8 5 )已顯示，組織蛋白酶s的抑制劑在離體分析中會阻斷人類之數個粗製抗原萃出物的呈現，因而支持組織蛋白酶S抑制劑用於治療某些過敏症狀（諸如，類風濕性關節炎、牛皮癬）的用途。與大多數其他溶酶體蛋白酶（彼等僅在酸性條件下有活性）不同的，組織蛋白酶s的活性展現出寬廣的最適p Η，其延伸至鹼性p Η。此特性使得組織蛋白酶S同時可在溶酶體之內及溶酶體之外作用（Broemme et al., Febs Lett., 2 86, 1 8 9, 1 99 1 )。細胞外組織蛋白酶S之寬廣pH特性及高彈性蛋白酶活性亦對於細胞外基質架構的重塑有貢獻。結果，組織蛋白酶S 已獲證實可降解細胞外基質的所有主要組成份且涉及會導致動脈硬化、肥胖症、肺氣腫及慢性阻塞性肺疾病及癌症的病因性反應（Shi, et al., Atherosclerosis, 186，411, 200911803 2 0 0 6 ； Clement e t al., Clin C h e m Lab Med., 45(3), 328, 2 0 0 7 ； Chang et al., J Cancer Mol., 3 ( 1 ), 5, 2007 ; Shi et al., Immunity, 10，1 97, 1 9 9 9； Zheng et al., J Clin. Invet.， 106，1 0 8 1, 2.000 ; Libby et al., J Clin Invest 102，5 76, 1 998 ； Sukhova et al, ibid, 111, 897, 2003 ) ° 有報告指出，在動脈硬化及糖尿病患者體內，血漿中組織蛋白酶S之量有顯著的增加且組織蛋白酶S活性的調節可治療性應用於患有此等一般疾病之病患的治療（Shi，et al., Atherosclerosis, 1 8 6, 4 1 1, 2006 ; Clement et al·， Clin Chem Lab Med., 45(3)，3 2 8, 2007 )。組織蛋白酶 S 亦顯示出與下列有關：疼痛（WO 2003 0202 7 8; Clark et al., PNAS, 1 04, 1 065 5，2007 );癌症過程，例如，血管新生、轉移、生長及細胞增殖（Johnston et al.，Am J Path., 163，1 75, 2003 ； Kos et al., Brit J Cancer, 8 5, 1 1 93, 200 1 )° 其他半胱氨酸蛋白酶，例如，組織蛋白酶K，具有強力的膠原溶解、彈性蛋白酶及明膠酶活性（Brornme et al·, J. Biol, Chem，271，2 1 26-2 1 3 2，1 996 )且主要係表現於破骨細胞（81'01111116311(^〇1<^111〇1〇，：81〇1，（1：1^111.1-1〇卩卩-Seyler, 3 76，3 79-3 84，1 99 5 )。其會裂解重要的骨基質蛋白質[包括第 1及 11型膠原蛋白（Kaffienah et al·， Biochem. J. 3 3 1, 727-73 2, 1 998 )]、明膠、造骨蛋白及骨結合素，且因而涉及正常骨細胞生長及重塑所需之細胞外基質代謝作用（Bossard et al·，J_ Biol. Chem. 271，12517- 200911803 1 2524, 1 996 )。抑制組織蛋白酶K應會造成蝕骨細胞細胞所介導之骨質流失現象的減少。因此，組織蛋白酶Κ 可代表供治療男人之疾病狀態（諸如，骨質疏鬆症、癌症、骨關節炎）的新治療藥劑。3111^〇〃&61&1(厂（：1丨11· Invest. 102，5 76-5 83, 1 998 )已證明轉移至且累積於進展中之人類動脈硬化斑塊的細胞（巨噬細胞）亦會合成出強力的彈性蛋白酶組織蛋白酶K及S。基質的降解，尤其係在如是斑塊的纖維蓋上所發生的，係動脈硬化病灶不穩定化（lesion destabilization)的重要過程。因此，細胞外基質組成份膠原蛋白及彈性蛋白（彼等賦予病灶之纖維蓋結構完整性）的代謝作用，可決定性地影響動脈硬化（諸如，動脈硬化性斑塊破裂所造成的冠狀動脈栓塞）的臨床表徵。在傾向於破裂之斑塊位置上的組織蛋白酶K及/ 或S的抑制，因此，代表了預防如是事件的有效方式。在國際專利申請案 WO 03/020278 (Novartis Pharma GMBH )中，4-胺基-嘧啶-2-甲腈衍生物已被揭示爲組織蛋白酶 K及/或S的抑制劑，然而結構與其相關的4-胺基-嘧啶-2-腈衍生物最近在 WO 04/000 8 1 9 (ASTRAZENECA AB) 中被揭示爲組織蛋白酶 S抑制劑。同樣地，在 W〇 03/02072 1 ( Novartis Pharma GMBH )及 WO 04/000843 ( ASTRAZENECA AB )中，已揭示吡咯並嘧啶類爲組織蛋白酶K及/或S抑制劑。最近，在國際專利申請案WO 05/085210 ( Ono Pharmaceutical Co.)中，經甲腈取代之含氮的二環芳族系統被揭示爲半胱氨酸蛋白酶抑制劑，可 -8- 200911803 用於治療骨質疏鬆症。對於其他的組織蛋白酶抑制劑’尤其係對於抑制組織蛋白酶s具有較佳之抑制活性（與對於組織蛋白酶κ相對之下）的化合物，仍有需求。【發明內容】爲了達到該目標’本發明提供了具有通式I之6-苯基-1Η-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈衍生物

或其藥學上可接受的鹽類，其中 R,示Η或（Ch )烷基； R2示Η或（Cm )烷基； R 3示鹵素或（C 1 - 4 )烷基，任意經一或多個鹵素所取代； R4示η、鹵素或CN ; X 示 CH2、0 或 S ; η 示 1 - 5 ; Υ係選自OH、CN' (Ci.3)烷基羰基、NR5R6及Ζ’ -9 - 200911803 其中， Z示飽和之含有1-3個選自〇、s及NR7之雜原子的 5- 或6-員雜環’該環可經0H、酮基、（C!.3)烷基、羥基（C ! -3 )烷基或（C ! ·3 )烷氧基（C 1 ·3 )烷基所取代；或是其中， ζ示含有1-3個選自0、Ν之雜原子的芳族5 -或 6- 員雜環，該環可經ΟΗ、（0_3)院基或羥基（Cm)烷基所取代； R5及R6獨立示H、（C3.8)環院基或（Cl-6)烷基’ 任意經鹵素、〇H、CF3、（C3-8)環院基、（Cu)院基氧基、CONR14R15、NR14R15、S02R16、含有 1-3 個選自 0 、S及N之雜原子的5 -或6_員雜芳基、或是含有選自〇、 S或NR8之雜原子的5-或6_員飽和雜環基所取代；或是 Κ·5及Κ·6連同彼等所鍵結的氮—起形成4-10員飽和的雜環，任意進一步包含1-3個選自◦、3及NR·9的雜原子，該環任意經OH、酮基、（Cl- 4)院基、經基（Cl- 3)太兀基、（C3-8)環院基、CONRioRii或NRmRh所取代； R7示H、（Ci-3)院基或經基（Cl-3)院基； R8示H、（Ci-3)烷基或羥基（Cu)烷基； R9示H、（Cu)烷基、（C3.8)環烷基、羥基（Cb3 )烷基、（Ch3)烷氧基（Cu)烷基、（Cu)烷基羰基、（Ci-6)烷氧基羰基、CONR12RI3、CH2CONR12R13 或是含有1-3個選自0、S及N之雜原子的5 -或6 -員雜芳基； Rio及Rll獨立不Η或（C!-3)院基； -10- 200911803

Ri2及R13獨立示Η或（Cu)院基；或是 R1 2及R1 3連同彼等所鍵結的氮一起形成4 -8員飽和的雜環，任意進一步包含選自0及s的雜原子；

Ri4及Rl5獨立示Η或（C丨·3)烷基；或是 R14及R15連同彼等所鍵結的氮一起形成4-8員飽和的雜環，任意進一步包含選自〇及s的雜原子： R16示（Cm )烷基。本發明之6 -苯基-1 Η -咪唑並[4，5 - c ]吡啶-4 ·甲腈衍生物係組織蛋白酶S及組織蛋白酶Κ的抑制劑，因此可用於製備醫藥，供治療骨質疏鬆症、動脈硬化、炎症及免疫疾病（諸如，類風濕性關節炎、牛皮癬、氣喘）、以及慢性疼痛（諸如，神經痛）。式I定義中所用到的「（ C! 4)烷基」一詞係指具有 1-6個碳原子之有支鏈或無支鏈的烷基，如己基、戊基、 3 -甲基-丁基、丁基、異丁基、第三丁基、丙基、異丙基、乙基及甲基。「（Ci-4)院基」一詞係指具有1-4個碳原子之有支鏈或無支鏈的烷基，如丁基、異丁基、第三丁基、丙基、異丙基、乙基及甲基。「Ci-3院基」一詞係指具有1-3個碳原子之有支鏈或無支鏈的烷基，如丙基、異丙基、乙基及甲基。在「Ci.3烷基羰基」及「（ Cl-3 )烷氧基（Cl-3 )烷基」等詞中，（C^3)烷基在每次出現時係具有前述定義 -11 - 200911803 「羥基（C ! ·3 )烷基」一詞係指經羥基所取代之如前文所定義的（山-3 )烷基。較佳的羥基（Cu )院基係經甲基。在「（C】-6)烷基」、「（1.6)烷基羰基」及「（ Ci-6)烷氧基羰基」等詞中’ （C!_6)烷基具有前文所定義的意義。「（C3-8)環院基」一詞係指具有3-8個碳原子的環院基，諸如，環辛基、環庚基、環己基、環戊基、環丁基及環丙基。「（C6_1G)芳基」一詞係指自具有6-10個碳原子之衍生自芳族基團的原子團，例如’苯基及萘基。在式I的定義中，Z可爲含有1-3個選自0、S及 NR7之雜原子的飽和5-或6-員雜環。如是雜環（其係經由碳原子來連接）的例子有：嗎福啉基、六氫吡嗪基、六氫口比H疋基、啦略D疋基、硫嗎福琳基、4 -硫嗎福咐基、六氣_ I，4-氧氮雜環庚烯基、1，4-二氮雜環庚基、咪唑啶基、四氫呋喃基以及四氫噻唑基。在式I的定義中，Z可爲含有1-3個選自〇、s及N 之雜原子的芳族5_或6 -員雜環。如是芳族雜環（其係經由碳或氮原子來連接）之例子有·’吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噻吩基、噁二唑基等等。較佳的環有：2 -吡啶基、3 _吡聢基、1，3-噻唑-2-基、1，2-噁唑-3-基、咪唑-i_基、四氫苯並咪唑-1-基以及5-甲基-異噁唑-3-基。 -12- 200911803 在式Ϊ的定義中，R5及R6可連同彼等所鍵結的氮〜起形成4 - 1 0員飽和的雜環，諸如，氮雜環丁烷、吡咯唆 ’六氫吡啶、或是1H -氮雜環庚三烯環。如是的環可含有 1-3個選自〇、S、及NR9的額外雜原子，而形成諸如下列的環：嗎福啉、硫嗎福啉、4-二酮基-4-硫嗎福啉、六氫-1,4 -氧氮雑运庚嫌、六氫批嗪、ι，4_二氮雜環庚院、咪哩陡或四氫噻唑環。在此等環的定義中亦包括螺環系統，諸如’ 1-酮基2,8 -二氮雜-螺[4,5]癸-8-基、2,4 -二酮基_ 1，3,8 -二氮雜-螺[4,5]癸-8-基、2,4 -二酮基-1,3,8 -三氮雜_ 螺[4,5]癸-3-基、6,9-二氮雜-螺[4,5]癸-9-基等等；還包括稠和的環系統，諸如，六氫-吡咯並[丨，2 - a]吡曉-2 -基等等〇用方< R_5及之疋義以及R9之定義中的「5 -或6 -員雜芳基」一詞係指具有1-3個選自氮、氧及硫之雜原子的芳族5 -或6 -員環。如是雜芳基的例子有：吡啶基、咪哩基、吡唑基、嘧啶基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噻吩基、噁二唑基等等。較佳的雜芳基有：2_吡啶基、3 -吡啶基、1，3 -噻唑-2 -基、1，2 -噁唑-3 -基以及 5 -甲基-異噁唑-3-基。在式I的定義中，R 1 2及R ! 3可與彼等所鍵結的氮一起形成4-8員飽和的雜環，諸如，氮雜環丁烷、吡咯啶、六氫吡啶或1H-氮雜環庚三烯環。如是環可進一步包含一個選自〇及S的雜原子，而形成諸如下列的環：嗎福啉、硫嗎福啉、六氫-1,4-氧氮雜環庚烯或四氫噻唑環。 -13- 200911803 在式I的定義中，Ri4及R1S可與彼等所鍵結的氮一起形成4-8員飽和的雜環’諸如’氮雜環丁烷、吡咯啶、六氫吡啶或1H-氮雜環庚三烯環。如是環可進一步包含一個選自〇及S的雜原子’而形成諸如下列的環：嗎福啉、硫嗎福啉、六氫-1，4 -氧氮雜環庚烯或四氫噻唑環。「鹵素」一詞係指F、c 1、B r '或I。當鹵素係烷基上的取代基時，則以F較佳。較佳之經鹵素取代的院基係三氟甲基。在本發明中，較佳的化合物係根據式I之其中Rl示 Η者。其他較佳的式I化合物係其中R3示CF3且r4示η 者。同樣爲較佳者之本發明化合物係其中X示Ο且η示1 或2或3者。特別較佳之本發明化合物係其中γ示Nr5r6 者。尤其較佳之本發明6 -苯基-1H-咪哩並定- 4-甲腈衍生物係： - 6-[4-(3-一甲胺基丙氧基）-3-(二氣甲基）—苯基]-1-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈； - 1-甲基-6-[4- ( 3-吡咯啶-1-基丙氧基）_3-(三氟甲基）-苯基]-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈； - 6-[4- ( 3-N，N -一乙胺基-丙氧基）-3-(三氣甲基 )-苯基]-1-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈； - 1-甲基-6-[3-(三氟甲基）-4-(3-(3,3,4-三甲基六氫吡嗪-1-基）-丙氧基）-苯基]-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈； -14- 200911803 - 6-{4-[3-(3,3-二甲基六氫吡嗪-1-基）-丙氧基]-3-(三氟甲基）-苯基}-1-甲基-111-咪唑並[4,5-(；]吡啶-4-甲腈； • 6-{4-[3-(順式-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-基）-丙氧基]-3-(三氟甲基）-苯基}-1-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈； - 1-甲基- 6-{4-[3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基）-丙氧基]-3-(三氟甲基）-苯基}-1Η-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈 » - 6-{4-[3-(4-乙基六氫吡嗪-1-基）-丙氧基]-3-( 三氟甲基）-苯基}-1-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈 » - 1-甲基-6- ( 4-{3-[4- ( N-甲胺基羰基）-六氫吡啶-1-基]-丙氧基}-3-(三氟甲基）-苯基）-1H-咪唑並 [4,5-c]吡啶-4-甲腈； - 6-{4-[3- ( 2 -乙基-咪唑-1-基）-丙氧基]-3-(三氟甲基）-苯基}-1_甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈； - 6-{4-[2-(順式- 3,5-二甲基-六氫吡嗪-1-基）-乙氧基]-3-(三氟甲基）-苯基}-卜甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡 D定-4 -甲腈； - 1-甲基-6-{4-[2-(8-甲基-2,4-二酮基-1,3,8-三氮雜-螺[4.5]癸-3-基）-乙氧基]-3-(三氟甲基）-苯基}-111-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈； - 1-甲基-6-[4-(吡啶-2-基-甲氧基）-3-(三氟甲 -15- 200911803 基）-苯基]-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈； - 6-{4-[3- ( 4 -乙基-六氫批嗪-I-基）-丙氧基]-3-(三氟甲基）-苯基}-1Η-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈； - 1-甲基-6-{3-(三氟甲基）-4-[(3-(S)-異丙基六氫吡嗪-1-基）-丙氧基]-苯基}-1Η-咪唑並[4,5-c]吡啶_4-甲腈氫氯酸鹽； - 6- ( 4- ( 2- ( 1-乙基六氫Π比B定-4-基）乙氧基）-3-(三氟甲基）苯基）-1-甲基-111-咪唑並[4,5-(：]吡啶-4-甲腈2,2,2-三氟乙酸鹽；及 - 1-甲基-6- [4- ( 6 -甲基-吡啶基甲氧基）-3 -三氟甲基-苯基]-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈；或是彼等之藥學上可接受的鹽類。在另一態樣中，本發明提供藥學組成物’其包含具有通式I的6-苯基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈衍生物、或其藥學上可接受的鹽類，以及與之摻合的藥學上可接受的助劑。其中112示Η之通式I所示的6-苯基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶·4-甲腈衍生物可藉由流程1、2及3所示的方法製備而得。4-胺基-2,6-二氯基-3-硝基吡啶（Π )與氰化銅進行選擇性氰化反應（參見流程1 )，產生4-胺基-6-氯基-3 -硝基吡啶（111.)，在硝基藉由氫化反應（採用P d / C -H2 )或藉由採用以SnCl2或Fe爲主之還原劑所進行的還原反應之後，由（ΠΙ)可產生6-氯基-3,4-二胺基-吡啶-2· 甲腈（VI )。 -16- 200911803 流程1

3,4-二胺基吡啶衍生物（IV )與原酸酯所進行之由路易士酸（諸如，三氟甲磺酸釔）或質子酸（諸如，乙酸）所催化的環化反應，可提供所要求的咪唑並吡啶中間物（ V)，其中心具有前文所定義的意義。然後，藉由四氫哌喃基（THP)，將化合物（V)的咪唑並吡啶NH保護起來，而得到與N3經取代之產物混合在一起的化合物（v j )。此位向異構物之混合物可直接使用而無需分離，因爲在去除THP保護基之後，該二異構物皆會產生相同的化合物。流程2

式（Ο化合物之6-苯基取代基的組成單元，亦即，式（ΧΠ )之硼酸衍生物，可如流程2所示地合成而得。 -17- 200911803 式（V11 )之2 -經取代的苯酚（其中r3具有如前文所定義的意義）與溴或另一溴化劑進行溴化反應，可得到4 -溴基苯酚衍生物（VIII )爲產物。（VIII)與羥烷基鹵化物及碳酸鉀（作爲鹼）進行羥烷基化反應，可提供式（IX ) 化合物，其羥基接著在標準條件下，被ΤΗP基保護起來，而得到式（X )化合物。後者與丁基鋰進行鋰化反應，接著與硼酸三異丙酯反應，並且用稀釋於水中的乙酸進行 —般處理程序，而得到高產率的式（XI )硼酸衍生物。然後，藉由在1M氫氯酸（於甲醇中）中，將式（XI)化合物加熱，去除THP保護基，而得到高產率的式（XII )硼酸衍生物。流程

R5

藉由採用在式VI (流程1 )及式ΧΠ (參見流程2 ) 所示關鍵中間物之間所進行之經鈀催化的鈴木偶合反應（

Suzuki coupling reaction) ’如流程3所不的’可丫守到式 200911803 (XIII)所不6 -苯基-1H -咪哗並[4,5-c]卩ϋ卩定-4-甲腈衍生物。於一氯甲院或四氫呋喃或NMP中，使用三異丙基乙胺作爲驗，令此等化合物中的醇官能與甲烷磺醯氯反應，可提供式（XIV )所示的甲烷磺酸鹽衍生物，由此衍生物與第二級或初級胺或其他親電子化合物的反應，可得到式（ xv )化合物。移除四氫哌喃基保護基，可得到式（XVI) 所示化合物，其乃根據式I且其中Y示NR5R6且X示〇的本發明化合物。其中R·2示（Cu)烷基之通式I所示6-苯基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-4-甲腈衍生物，可藉由流程4所示的合成途徑製備得。於適當溶劑（諸如，乙腈或二甲基甲醯胺）中’以適當的烷基鹵及鹼（諸如，碳酸鉀），對4_胺基-6 -氯基-2 -氰基· 3 -硝基吡啶（11 )進行N -烷基化，可得到式（XVII )化合物爲產物。接著，藉由借助載於碳上的鈀或採用3!1(：12或Fe/H +所進行的氫化反應，將硝基還原，可得到高產率的式（XVIII )化合物。然後，藉由化合物（XVIII )在加溫下，與原酸酯進行經酸（諸如，乙酸三氟甲烷磺酸釔）催化的縮和，可製備得化合物（XIX ) 。用式（XII)之硼酸衍生物，對式（XIX)化合物進行鈴木偶合反應，可得到式（XX )化合物。然後由化合物（ XX)，製備得式（XXI)之甲烷磺酸酯並且用胺或其他氮親離子化合物，取代該磺酸酯，而提供式（XXII )化合物，其乃其中之Y示nr5r6且X示〇之根據本發明之式（I )的化合物。 -19- 200911803 流程4

(111) (XVII) (XVIII) (XIX)

其中X示亞甲基（CH2)之通式I所示的6-苯基-1H-咪唑並[4,5 - c ]吡啶-4 -甲腈衍生物可如流程5所示地製備而得。

CN

-20- (XXIX) 200911803 採用鈀觸媒，用丙烯酸甲酯對4-氯基-2-三氟甲基苯基碘進行海克反應（Heck reaction)，可得到式（χχΐν )之經取代的桂皮酸甲酯，其在以載於碳上的鈀作爲觸媒進行氫化後，可得到高產率之式（XXV )所示的3- ( 4-氯基-2-三氟甲基苯基）丙酸甲酯，然後，用氫化二異丁基鋁予以還原，可產生對應之式（XXVI )所示的醇，接著，將該醇轉化爲對應之式（XXVII )所示的硼酸衍生物。 (XXVII )與式（XIX )化合物之間的鈴木偶合反應，可產生式（XXVIII )化合物，其可藉由使用前文所述的方法，被轉化爲式（XXIX )之甲烷磺酸酯並且接著被轉化爲式（XXX )所示之本發明化合物。本發明之通式I所示6-苯基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4_甲腈衍生物可如流程6所示地，經由式（XXXIV )之中間酚衍生物製備而得。該中間物係以4 -溴基-2 -三氟甲基酚（VIII )爲起始物製備而得的：在將酚的羥基保護成甲氧基乙氧基甲氧基（MEMO )醚（XXXI )之後，藉由前文 (流程2 )所述的方法，將該化合物轉化爲式（X X XI工）之硼酸衍生物。接著與式（XIX )化合物進行鈴木偶合反應’而得到式（XXXIII )化合物，然後使用稀釋的含水氫氯酸’自該化合物移除MEMO基團。可藉由烷基化、光延反應（Mitsunobu reaction)或採用技藝上已知的其他方法，將結果所得到的式（XXXIV )中間化合物衍生化，以製備其他其中R示Y-[CH2]n-的式（XXXV)化合物或 200911803 流程6

CN

就式（XXXV )化合物而言，其中R含有初級或第二級胺、醇或羧酸’此等官能基可能需要被暫時保護起來。適當的保護基係技藝上已知者，例如，可見於Wuts， P.G.M. and Greene, T.W. : Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999 。結果所得到的初級或第二級胺、醇或羧酸接著可用於其他衍生反應’如流程7所示者，諸如，烷化反應或還原性烷化反應。 -22- 200911803

(XXXVII)

(XXXVI) CN

(XXXVll!) 其中 R4並非質子之通式I所示6-苯基-1H-咪唑並 [4,5-c]吡啶-4-甲腈衍生物可經由式（χχχιν)之中間物製備而得，如流程8所示。在R4位置上，用對應的試劑將式（XXXIV )化合物鹵化及氰化，可採用來自文獻的標準條件來完成，而得到式（XXXIX )的化合物。如流程8 所示且如前文所詳述之（XXXIX )的衍生化反應，經由式 (XXXX )及（XXXXI )中間物，可導致產生所要的最終式（XXXXII )產物。流程8

(XXXXI) (XXXXII) 製備其中之R1或R2或R4或R5或R6基團含有鹼性 -23- 200911803 胺基氮原子之通式1所示6_苯基_1H_味哩並定-4-甲腈衍生物時’如是之氮將被暫時保護起來’諸如’例如，被酸不安定的第三丁氧基羰基（B〇C)保護基所保護。對於在合成過程中將被暫時保護起來之官能基而言·適當的其他保護基係技藝上已知的，例如’可見於 Wuts， P.G.M. and Greene, T.W. : Protective Groups in Organic >S：v η i ft e …，T h i r d E d i t i ο n , W i 1 e y，N e w Y o r k，1 9 9 9。本發明之 6-苯基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈衍生物（其可呈自由鹼的形式）可以藥學上可接受鹽類的形式，自反應混合物單離出來。該藥學上可接受的鹽類（諸如，酸加成鹽類）還可進一步藉用有機或無機酸處理式I的自由鹼而得到，該有機或無機酸係諸如（但不侷限於）：氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、順丁烯二酸、丙二酸、甲烷磺酸、反丁烯二酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸及抗壞血酸。其中出現有羧酸根基團之式I所示6 -苯基-1H-咪唑並 [4,5 - c ]吡啶-4 -甲腈衍生物的適當鹽類可爲鹼金屬鹽類，諸如，鈉、鉀或鋰鹽，或是可爲與有機鹼（諸如，三甲基胺、三乙基胺等等）之組合所得到的鹽類。本發明之化合物可呈溶劑化的形式，亦可呈未溶劑化的形式（包括水合形式）。一般而言，溶劑化形式與未溶劑化形式係同等的且意圖涵蓋於本發明的範圍內。本發明之化合物不但可呈非晶形形式’亦可呈多晶形形式。一般而言’就本發明所預期的用途來看，所有的物理形式皆係 -24 - 200911803 同等的，且皆意圖包括在本發明的範圍內。本發明之6-苯基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈衍生物及彼等之鹽類在一或多個側鏈上含有一個不對稱中心，且因而可以純鏡像異構物、或鏡像異構物之混合物、或是含有非鏡像異構物之混合物的形式獲得。非對稱合成的方法（純立體異構物藉以形成的方法）係技藝上已知者，例如，有不對稱誘導或是以不對稱中間物爲起始物的合成法、鏡像選擇的媒觸轉化反應、使用在不對稱介質上進行之層析法的立體異構物或鏡像異構物的分離法。此等方法係，例如，記載於少 ( edited by A.N.

Collins, G. N. Sheldrake and J. Crosby, 1 9 9 2; John Wiley )者。經發現，本發明之化合物係人類組織蛋白酶S及組織蛋白酶K的抑制劑，且因而在本發明之一進一步的態樣中，可用於治療，尤其可用於製備供治療下列疾病的醫藥 :自體免疫疾病、慢性阻塞性肺病、疼痛、癌症、肥胖症、骨質疏鬆症、動脈硬化以及依賴組織蛋白酶S及K的相關疾患，諸如，類風濕性關節炎、牛皮癣、氣喘及IBD 〇本發明之化合物可經腸或非經腸投藥，且對於人類而 g ’每日劑量宜爲0.001-100 rng/kg (體重），較佳爲 0.01-10 mg/kg (體重）。本發明之化合物可與藥學上適當的助劑混合在一起’例如，下列標準參考書所記載的助齊lj ： Gennaro et al.， Remington，s Pharmaceutical Sciences -25- 200911803 (20th ed·，Lippincott Williams & Wilkins, 2 0 00，尤其可參見 Part 5 '· Pharmaceutical Manufacturing )，而壓製成固體劑量單位（諸如，九劑、片劑）、或是加工爲囊劑或栓劑。藉助於藥學上適當的液體，本發明之化合物亦可以溶液、懸浮液、乳液的形式（例如，用作爲注射用製劑）、或是噴液劑（例如，用作爲噴鼻劑），來施用。就劑量單位（例如，片劑）的製造而言，預期會使用到習用的添加劑，諸如，塡料、著色劑、高分子黏合劑以及類似物。一般而言，任何不會干擾活性化合物之功能的藥學上可接受添加劑皆可使用。可以適量與組成物一起投藥的適當載體包括：乳糖、澱粉、纖維素衍生物以及類似物、或是彼等的混合物。【實施方式】藉由下列的實施例，可進一步例示本發明。方法通用化學程序：所有的試藥係購自普通的商業來源或是根據文獻的程序，採用商業來源而合成得。質子NMR ( 4 NMR)係於 Bruker DPX 400光譜儀上測得的，且係參考於內部TMS 。質譜係於 Shimadzu LC-8A (HPLC) PE Sciex API 150 EX LCMS上記錄得的。分析逆相LCMS分析法係於LUNA C18管柱上（5 // m ; 30x4.6 mm )，於梯度條件下（90% -26- 200911803 水/ 0.1 %甲酸至9 〇 %乙腈/ 0.1 %甲酸）的流速下進行的。縮寫二甲基甲醯胺（DMF) 、N-甲基吡咯氯甲烷（DCM)、二甲亞颯（DM SO)、 )、1，2-二甲氧基乙烷（DME)、高壓液 )、二異丙基乙基胺（DIPEA )、三乙胺 (br)、單峰（s)、重峰（d)、三重I 酸（TFA )、第三丁氧羰基（Boc)、甲 ) '三氟甲烷磺酸根（TfO )、甲氧基 MEMO )、四氫哌喃（THP ) 、N-氯基琥 )、強陽離子交換樹脂（SCX )、強陰; SAX )、氘化 DMSO ( DMSO )、氘化甲氘化氯仿（CDC13 )、甲基（Me )、乙基 (iPr )。實施例1 6-[4- ( 3-羥基丙氧基）-3-(三氟甲基）-咪唑並[4,5 - c ]吡啶-4 -甲腈，在4 ml /分鐘啶（NMP)、二四氫呋喃（THF 態層析法(HPLC ：(TEA )、寬峰 I ( t )、三氟乙烷磺酸根（MsO 乙氧基甲氧基（珀醯亞胺（NCS 睢子交換樹脂（醇（CD3OD )、 (Et )、異丙基苯基-1-甲基-1H- 27- 200911803

Cl ci

no2 nh2

CN CuCN

N02 nh2 CN Mel K2C03

NO 2 SnCI2

NH

CN

NH2 NH I

HO(CH2)3l

K2C03

A: 4-胺基-6-氯基-3-硝基-吡啶-2-甲腈將 4 -胺基-2,6 - _氯基-3-硝基-啦旋（17·5 g，84.1 mmol)及氯化銅（I) (15.1 g，168.3 mmol)於 170 ml 1-甲基-2·吡咯啶酮所形成之已攪拌過的懸浮液放下至已預熱至1 8 0 °C的油浴中，並且予以持續攪拌1 2小時。令該混合物冷卻並且用乙酸乙酯（700 ml )及水（700 ml ) 予以稀釋，且對結果所產生的懸浮液進行過濾。分離出有機層並且用水（500 ml)及0_1N HC1(500 ml)予以進一步的清洗。令有機層經硫酸鈉乾燥，予以過濾並且於減壓下進行濃縮，得到一棕色的固體’用乙醚及二氯甲烷予以清洗後，可得到4-胺基-6-氯基-3-硝基-吡啶_2·甲腈（8 g -28- 200911803 1H NMR ( DMSO) δ 8.8-7.7 ( bs, 2H ) ' 7. 18 ( s, 1 H )。 B: 6-氯基-4-甲胺基-3-硝基-吡啶-2-甲腈在8 0 °C下，將4 -胺基-6 -氯基-3 -硝基-吡啶-2 -甲腈（ 12.5 g )、碳酸鉀（17_4 g )及碘基甲烷（22.5 g )於乙腈 (1 5 0 ml )所形成之已攪拌過的混合物加熱3小時。在此時點，添加另一份的碘基甲烷（22.5 g);在攪拌的同時，將該混合物另外加熱2小時。然後，用乙酸乙酯（500 ml )稀釋該混合物並且用水（150 ml )稀釋該混合物。令有機層經硫酸鈉乾燥，於減壓下移除溶劑，而得到預期的產物4-甲胺基-6-氯基-3-硝基-吡啶-2-甲腈（13 g )。 *H NMR ( CD3〇D ) δ ： 7.2 ( s, 1Η ) ，3.02 ( s, 3H) 。Μ Z m / z 2 1 3 ( Μ + Η )。 C : 3-胺基6-氯基-4-甲胺基-吡啶-2-甲腈將氯化錫（II )二水合物（21 g)添加至6-氯基-4-甲胺基-3-硝基-吡啶-2-甲腈（6.6 g)於乙醇（150 ml )所形成的懸浮液中。在室溫下，將該混合物攪拌3小時。先後將乙酸乙酯（1000 ml)及10%含水氫氧化銨（200 ml) 添加至前述紅棕色的溶液中。分離出有機層，用乙酸乙酯 (5x200 ml )清洗膠黏的固體瀘墊（s〇lid pad )。然後，用飽和的氯化鈉水溶液（2x200 ml )清洗合倂的有機層，令其經硫酸鈉乾燥’去除溶劑後得到呈棕色固體的預期產 -29- 200911803 物（5.7 g)。 'H NMR ( CD3〇D ) δ 6.45 ( s, 1Η ) ，2.89 ( s，3 Η D : 6 -氯基-1-甲基-1H -咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈於微波爐內，在150°C下，將3-胺基-6-氯基-4-甲胺基-吡啶-2-甲腈（1.8 g)於 DCM(5 ml)、乙酸（1.5 ml )及原甲酸三乙酯（10 ml)所形成的懸浮液加熱30分鐘。然後，用乙酸乙酯（200 ml)稀釋該混合物，用10 %碳酸鈉（1 00 ml )予以清洗，令其經硫酸鈉乾燥，於減壓下去除溶劑，然後將DCM ( 5 ml )添加至殘留物中，有某些產物會析出（crashed out)，藉由過濾法予以收集（ 0-5 g )，然後，在矽膠上，對剩餘物進行層析（採用55 :45乙酸乙酯-庚烷作爲洗提劑），而得到另外〇.8 g的預期產物（產物總共爲1 · 3 g )。 ]H NMR ( CDCh ) 5 ： 8.1 ( s, 1Η ) > 7.6 ( s, 1Η ) ，3.93 ( s, 3Η) 。MS m/z 193 ( Μ + Η )。 Ε: 3-(4·溴基-2-(三氟甲基）-苯氧基）丙醇將3 -碘基丙醇（11.23 g)添加至4 -溴基- 2-(三氟甲基）-酚（15 g)及碳酸鉀（17.2 g)於乙腈（150 ml)所形成的混合物中。將前述混合物回流4小時’然後用乙酸乙酯（500 ml)及水（300 ml)予以稀釋。分離出有機層，令其經硫酸鎂乾燥，於減壓下移除溶劑後’得到預期的 -30- 200911803 產物，其夠純淨而可直接用於下一個步驟（1 8.6 g )。 JH NMR ( CDC13 ) 5 : 7.67 ( d, 1 Η ) ，7.58 ( dd, 1 Η )，6.90 ( dd, 1Η ) ，4.18 ( t, 2Η ) ，3.87 ( q, 2H )， 2.07( tt, 2H )。 F: 2-[3-(4-溴基-2-(三氟甲基）-苯氧基）-丙氧基]-四氫- 2H-哌喃在室溫下，將3- ( 4-溴基-2-(三氟甲基）-苯氧基）丙-1-醇（12 g) 、3,4-二氫-2H-哌喃（6.75 g)以及對甲苯磺酸水合物（0.76 g )於THF ( 100 ml )所形成的混合物攪拌1小時，然後，用1 〇%碳酸鈉（50 ml )予以稀釋並且用乙酸乙酯（2x150 ml )進行萃取。然後，令有機層經硫酸鈉乾燥，於減壓下去除溶劑後，得到預期的產物（ 15 g )。 lU NMR ( CDCI3 ) (5 : 7.67 ( d, 1Η ) ，7.56 ( dd, 1 Η )，6.90 ( dd, 1Η ) ，4.56 ( dd, 1Η ) ，4.15 ( t, 2H )， 3.75-4.0 ( m，2H) ，3.4-3.65 ( m，2H) ，2.10 ( m，2H) ，1 .4-2.0 ( m，6H )。 G: 4- (3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基）-丙氧基）-3-(三氟甲基）-苯基硼酸

在- 7 8°C下、N2氣氛中，於3分鐘期間，將BuLi ( 2_5 Μ，19.1 ml)逐滴地添加至2-(3-(4-溴基-2-(三氟甲基）苯氧基）丙氧基）四氫- 2H-哌喃（16.6 g)於THF -31 - 200911803 所形成的溶液中。於-78 t下攪拌了另於-78t下，在3分鐘期間，逐滴地添 11 ml)。在-7 8 °C下，將該混合物另外後，令其緩慢地溫熱至室溫，並且在f 分鐘。然後，用乙酸（1 〇% (於水中）合物，用乙酸乙酯（200 ml)予以萃取 5 )進行清洗，令其經硫酸鈉乾燥，於將殘留物納入甲苯中，然後，於真空中微量的乙酸（重複三次，直到沒有乙 NMR顯示該產物含有3組產物峰，推及三聚體。 *H NMR ( CDC13 ) <5 ： 7.8-8.4 ( 3 6.9-7.2 ( 3xd，1H ) ，4.6 ( m，1H ) ，3 2.1-2.3 ( m，2H) ，1.4-1 .9 ( m, 6H )。 H : 4- ( 3-羥基丙氧基）-3-(三氟甲基將4- ( 3-(四氫- 2H -哌喃-2-基氧; 三氟甲基）苯基硼酸（30.6 g)添加至醇中），並且在50°C下，將該混合物力丨，於減壓下移除溶劑及H C1，將殘留物於下一個步驟，無需進一步純化。質子產物峰，推測爲單體及二聚體或三聚體 (0.7 ml) +CD3OD ( 0.2 ml) ) δ '· Ί. 2Η) ’ 7.0 (2xd，1Η) ，4.22 (t，2H) 外的1 0分鐘後’ ;加硼酸三異丙酯（ .攪拌2 0分鐘，然溫下予以攪拌3 0 ，2 0 m 1 )驟熄該混 :，用鹽水（lOOmlx 減壓下移除溶劑’ 移除溶劑，以去除酸的味道爲止）° 測爲單體、二聚體 Xs 及 3xd，2Η )， .4-4.3 ( m, 6Η )， )-苯基硼酸基）丙氧基）-3-( 氫氯酸（1Μ，於甲 ]熱4 0分鐘。然後 f ( 20.3 g )直接用 NMR顯示有2組。'H NMR ( CDCh 7-8.0 ( 2xd 及 2xs, ，3_86 ( t，2H)， -32- 200911803 3.48 ( tt, 2H )。 I: 6-[4-(3-羥基苯氧基）-3-(三氟甲基）-苯基]-1-甲基-1 Η -咪唑並[4,5 - c ]吡啶-4 -甲腈在l〇〇°C下、Ν2氣氛中，將6-氯基-1-甲基-1Η-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈（6 g) ' 4- ( 3-羥基丙氧基）-3-( 三氟甲基）苯基硼酸（12.3 g)、參（二亞苄基丙酮）二鈀（1.42g)、三環己基膦（l_05g)及磷酸三鉀（13.2g )於二噁烷（60 ml )及水（24 ml )所形成的混合物加熱 4小時。然後，用乙酸乙酯稀釋（400 ml )該混合物，分離出有機層並且於減壓下移除溶劑，然後，將甲醇（5 0 ml )添加至殘留物中，產物結晶析出，用過濾法進行收集 (7.7 g)。 'H NMR ( DMSO ) δ 8.67 ( s, 1 Η ) ，8.60 ( s，1H )，8.43 ( d, 1H ) ，8.37 ( s, 1H) ，7.41 ( d, 1H )， 4.55 ( t, 1H ) ' 4.25 ( t, 2H ) ，3.99( s, 3H) ，3.58(q， 2H ) ，1.92 ( tt, 2H) 。MS m/z 3 77 ( M + H )。實施例2 a 6_[4-(3-二甲胺基丙氧基）-3-(三氟甲基）-苯基]-1-甲基-1 Η -咪唑並[4,5 - c ]吡啶-4 -甲腈H C 1鹽 -33- 200911803

CN

A :甲烷磺酸 3-[4- ( 4-氰基-1-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-6-基）-2-(三氟甲基）苯氧基]丙酯將甲烷磺醯氯（2.65 g )逐滴地添加至6_ [4- ( 3-羥基丙氧基）-3-(三氟甲基）-苯基]-1-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈（6.7 g)及二異丙基乙基胺（9.7 ml)於 NMP ( 40 ml )所形成的溶液中。在室溫下，將該混合物攪拌3小時。在添加冰（10 0 g )後，利用過濾法收集固體產物，用冰乙醇（20 ml )予以清洗，而得到甲烷磺酸 3-[4- ( 4-氰基-1-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]毗啶-6-基）-2-( 三氟甲基）丙酯（7.4 g )。

lU NMR ( DMSO ) <5 ： 8.69 ( s, 1H ) ，8.62 ( s，1H )'8.45 ( d, 1H ) ， 8.41 ( s， 1H ) ， 7_47 ( d， 1H )， 4.40 ( t, 1 H ) - 4.32 ( t, 2H ) > 3.99 ( s, 3H ) > 3.18 ( s, 3H ) ，2.2 1 ( tt，2H )。 B: 6-[4-(3-二甲胺基丙氧基）-3-(三氟甲基）-苯基]-1- 甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈HC1鹽於微波條件下，在l〇〇t下，將甲烷磺酸3-[4- ( 4-氰 -34- 200911803 基-1-甲基-1H-咪唑並[4,5-C]吡啶-6-基）-2-(三氟甲基）苯氧基]丙酯（300 mg)、以及二甲胺（2M，於THF中， 1 · 6 5 m 1 )於Ν Μ P ( 3 m 1 )所形成的混合物加熱2 0分鐘。然後’利用HPLC純化產物，而得到呈TFA鹽的6-[4-( 3-二甲胺基丙氧基）-3-(三氟甲基）-苯基]-1-甲基_1H_ 咪唑啶[4,5-c]吡啶-4-甲腈。然後，將前述TFA鹽溶於甲醇（3 ml)並且令其通過強陽離子交換（SCX)管柱。在用甲醇清洗而去除TFA殘留物之後，用2M氨（於甲醇中 )清洗產物。去除溶劑後，可得到6-[4- ( 3-二甲胺基丙氧基）-3-(三氟甲基）-苯基]-1-甲基-1H-咪唑並[4,5-c] 吡啶-4 -甲腈的自由鹼。然後，將該自由鹼溶於THF-Me〇H(5: 1，4 ml)中，並且添力卩2M HC1 (於乙醚中， 1ml)。於減壓下去除所有的溶劑後，可得到呈白色固體的6-[4-(3-二甲胺基丙氧基）-3-(三氟甲氧基）-苯基]- 1-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈HC1鹽（110 mg) 〇 !H NMR ( CD3〇D ) δ ： 8.52 ( s, 1Η ) ，8.62 ( s，1H )> 8.3 5-8.45 ( m, 3H ) - 7.36 ( d, 1H ) > 4.35 ( t, 2H ) ，4.04(s，3H) ，3.39(t，2H) - 2.97 ( s, 6H ) ，2.33( tt，2H) 。MS m/z 404 ( M + H ) 〇採用適當的第二級胺衍生物，進一步應用實施例2a 所記載的程序，製備得呈TFA鹽、自由鹼HC1鹽的下列化合物： -35- 200911803 2b : 1-甲基- 6- [4- ( 3-嗎福琳-4-基丙氧基）-3-(二氣甲基 )-苯基]-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈TFA鹽

NMR ( CD3〇D ) <5 ： 8.44 ( s, 1 Η ) ，8.28-8.4 ( m, 3H ) ，7.31(d, 1H) ，4.33(t，2H) ，4.1(br，2H)， 4.02 (s，3H) ，3.8(br, 2H) ，3_55(br，2H) > 3.42 ( t, 2H ) ，3.22( br, 2H ) ，2.35 ( tt, 2H ) 。MS m/z 446 ( M+l )。 2c : 1-甲基- 6-[4- ( 3-吡咯啶-1-基丙氧基）-3-(三氟甲基 )-苯基]-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈TFA鹽 'H NMR ( CD3〇D ) δ ： 8.44 ( s, 1 Η ) ，8.3-8.4 ( m， 3Η ) ，7.32 (d, 1Η ) ，4.32 ( t, 2H ) ，4.02 ( s, 3H )， 3.7 ( br, 2H ) ，3.45(t，2H) ，3_15(br，2H) ，2.32( tt, 2H ) ，2_2 ( br, 2H) ，2.1 ( br，2H) 。MS m/z 43 0 ( M + H )。 2d : 6-{4-[3- ( ( S ) -2-羥基甲基-吡略啶-1-基）-丙氧基 ]-3-(三氟甲基）-苯基}-l-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]毗啶-4- 甲腈TFA鹽類 'H NMR ( CD3〇D ) 5 ： 8.44 ( s, 1 Η ) ，8.3-8.4 ( m， 3H ) > 7.30 ( d, 1H ) ，4.30(m，2H) ，4.02(s，3H)， -36- 200911803 3.91 ( dd, 1Η ) ，3.6-3.8 (m，4H) > 3.3 ( m, (m，2H) ，2.25(m, 1H) ，2.17(m，lH) 1 H ) ，1.95(m，lH) °MSm/z 460 (M + H)。 2e__ 6-{4-[3-( (R) -2-經基甲基-啦略 H疋 ]-3-(三氟甲基）-苯基}-l-甲基-1H-咪唑並[4, 甲腈TFA鹽 1H NMR ( CD3〇D ) ά 8.44 ( s, 1Η ) ，8_3-)，7.30 ( d, 1 H ) > 4.30 ( m, 2H ) ，4.02 ( 3.9 1 ( dd, 1 H ) ，3.6-3.8 (m, 4H) ，3.3 (m, (m, 2H ) > 2.25 ( m, 1H ) ，2_17(m，lH) 1H ) ，1.95(m，lH) °MSm/z460 (M + H)。 2f: ：1-甲基- 6- {4-[3- (4 -甲基六氫吡啶-卜基） (三氟甲基）-苯基}-1Η-咪唑並[4,5-c]吡啶鹽 *H NMR ( CD3OD ) δ : 8.44 ( s, 1 Η )， 3Η ) > 7.30 ( d, 1 Η ) ，4_31(t，2H) > 4.02 1 3.61 ( brd, 2H ) ，3.32 ( t, 2H ) ，3.02 ( tbr， (tt, 2H ) ，l_95(dbr，2H) > 1 .74 ( m, 1H ) 2H ) ，1.0 ( d, 3H) 。MS m/z 45 8 ( M + H )。 2g: 6-{4-[3-(N-乙基-N-甲胺基）-丙氧基]-3-)-苯基}-l-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈 2H ) > 2.35 ，2.0 6 ( m， s)-丙氧基 5 - c ]啦陡-4- -8.4 ( m, 3H :s, 3H )， 2H ) » 2.35 ，2 · 0 6 ( m , -丙氧基]-3 -卜甲腈 TFA 8.3-8.4 ( m, (s, 3H )， 2H ) > 2.3 ，1.4 7 ( m , (三氟甲基 TFA鹽 -37- 200911803

*H NMR ( CD3〇D ) (5 8.44 ( s, 1H ) - 8.3-8.4 ( m, 3H )'7.32 ( d, 1H ) > 4.32 ( t, 2H ) > 4.02 ( s, 3H ) > 3.47 (m, 1 H ) ，3.2-3.4 (m，3H) ，2.94(s，3H) ，2.33(m, 2H ) ，1.38(t，3H) °MSm/z418(M + H)。 2h : 6-{4-[3- ( N-異丙基-N-甲胺基）-丙氧基]-3-(三氟甲基）-苯基}-卜甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈TFA鹽 'H NMR ( CD3〇D ) 5 ： 8.45 ( s, 1 Η ) > 8.3-8.4 ( m, 3H ) ，7.31(d，lH) ，4.32(t, 2H) - 4.02 ( s, 3H ) > 3.69 ( m, 1H ) > 3 .5 ( m, 1 H ) > 3 .3 ( m, 1H ) > 2.87 ( s, 3H ) > 2.3 ( m, 2H ) ，l_40(d，3H) ，1.38(d，3H)。 MS m/z 43 2 ( M + H )。 2i: 6-{4-[3-(N-環己基-N-甲胺基）-丙氧基]-3-(三氟甲基）-苯基}-l-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈TFA鹽 *H NMR (CD3OD) (5 ： 8 .45 ( s, 1 H )， 8.3- 8.4 ( m, 3H )， 7.3 1 ( d, 1H )， 4.32 ( t, 2H ) ，4.02 (s, 3H )， 3 _ 5 ( m , 1H) ，3 · 3 ( m , 2H )， 2.9 ( s, 3 H )， 2.3 (m，2 H )'2.1 (m, 2H ) ，1 · 9 5 ( m. 2H )， 1.75 ( m, 1H )， 1.2-1.65 ( m, 5H) 。MS m/z 472 ( M + H)。

2j ·· 6-{4-[3- ( 4-經基六氣卩比Π定-1-基）-丙氧基]-3-(二氣甲基）-苯基}-1-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈 TFA 鹽 -38- 200911803 ln NMR ( CD3OD ) (5 ： 8.45 ( s, 1Η )， 3H ) > 7.32 ( d, 1H ) > 4.32 ( t, 2H ) -4.1( 4.02 ( s, 3H ) ，3.85(m, 0.5H) > 3.66 ( m, (m, 1 H ) > 3 .35 ( m, 3H ) - 3 . 1 2 ( tbr, 1 H ) 2H ) ' 2.2 ( m, 1H ) > 2.0 ( m, 2H ) > 1.75 MS m/z 460 ( M + H )。 2k: 6_{4-[3-(N-異丙基-N-2-甲氧基乙胺基） (三氟甲基）-苯基}-l-甲基-1H-咪唑並[4,5-腈TFA鹽 'Η NMR ( CD3OD ) δ ： 8.4 5 ( s, 1Η )， m, 3 Η ) > 7.34 ( d, 1 Η ) ，4.33(t，2H) ，4· ，3.65-3.9 (m，3Η) ，3.25-3.55 (m, 4Η)，

Hs 重疊，s, 3H) > 2.35 ( m, 2H ) > 1.40 ( d m/z 47 6 ( M + H )。 21: 6-{4-[3-(N，N-雙（2-甲氧基乙基）胺基 3-(三氟甲基）-苯基}-l -甲基-1H-咪唑並[4 甲腈TFA鹽 'H NMR ( CD3OD ) δ 8.44 ( s, 1 Η )， 3H ) > 7.3 1 ( d, 1Η ) > 4.32 ( t, 2H ) > 4.02 3.77 ( t, 4H ) ，3.5-3.65 (m，6H) ，3_42(s， (m, 2H ) 。MS m/z 492 ( M + H )。 8.3- 8.4 ( m, t, 0.5H )， 1 H ) > 3.45 丨，2.35 ( m, (m, 1 H )。 -丙氧基]-3-•c]吡啶-4-甲 8.35-8.45 ( 03 ( s, 3H ) 3.46 (與 m ,6H ) 。MS )-丙氧基]_ ,5 - c ] DJ± U定-4- 8.3- 8.4 ( m, (s, 3H)， 6H ) ，2.33 -39- 200911803 2m: 6-{4-[3-(N-2-羥基乙基-N-異丙胺基）-丙氧基]-3-(三氟甲基）-苯基}-1-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4 -甲腈TFA鹽 [Η NMR ( CD3〇D ) 5 ： 8.45 ( s, 1 Η ) > 8.3 5 - 8.4 5 ( m, 3Η ) > 7.33 ( d, 1Η ) > 4.33 ( t, 2H ) - 4.02 ( s, 3H )

，3.75-3.95 (m, 3H) > 3.35-3.5 ( m, 3H ) > 3.25 ( m, 1H )，2.35 ( m，2H ) ，1.41 ( d, 6H ) 。M S m / z 4 6 2 ( M + H 2n : 6-{4-[3-(順式- 2,6-二甲基嗎福啉-4-基）-丙氧基]-3-(三氟甲基）·苯基}-1-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈TFA鹽 *H NMR ( CD3OD ) (5 ： 8.44 ( s, 1 Η ) > 8.28-8.4 ( m, 3Η ) ，7_31(d, 1Η) ，4.32(t, 2H) > 4.02 ( s, 3H )， 3.9 ( m, 2H ) ，3.56 ( d, 2H ) ，3.4 ( t，2H) ，2.78 ( t, 2H ) > 2.36 ( m, 2H ) ，1.27 ( d, 6H ) 。MS m/z 474 ( M+ 1 )。 2〇 : 6-{4-[3- ( 4-酮基-咪唑啶-1-基）-丙氧基]-3-(三氟甲基）-苯基}-1-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈TFA鹽 ]H NMR ( CD3OD ) 5 ： 8.44 ( s, 1 Η ) - 8.28-8.4 ( m, 3Η ) > 7.3 1 ( d, 1H ) ，4.32(t，2H) ，4.02(s，3H)， 3.97 (s, 2H) ，3.55(t，2H) ，2.32(m, 2H) 。MS m/z 445 ( M+ 1 )。 -40- 200911803 21):6-{4-[3-(1-酮基-2,8-二氮雜-螺[4_5]癸-8-基）-丙氧基]-3-(三氟甲基）-苯基}-l -甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈TFA鹽

1H NMR ( CD3〇D ) 6 8.45 (s, 1H) ，8.3-8.4 ( m， 3H ) ，7.33(d, 1H) ，4_33(t，2H) > 4.02 ( s, 3H )， 3.7 ( m, 2 H ) 1 3.55 ( m, 1 H ) ，3_4(m, 3H) 1 3.15 ( m, 1H ) > 2.37 ( m, 2H ) ，1.8-2.3 (m，6H) 。MS m/z 513 ( M + H )。 2q : 6-{4-[3- ( 2,4-二酮基-1，3,8-三氮雜-螺[4.5]癸-8-基 )-丙氧基]-3-(三氟甲基）-苯基}-1-甲基-1H-咪唑並 [4,5-叫吡啶-4-甲腈丁？八鹽

Y 'H NMR ( CD3〇D ) δ 8.4 6 ( s, 1Η ) > 8.3 5 - 8.45 ( m, 3Η ) ，7.36 ( d, 1Η ) ，4.34 ( t, 2Η ) ，4.03 ( s, 3H ) ，3.6-3.85 (m，2H) ，3.45(m， 1H) ，3_2(m, 1H)- -41 - 200911803 2.35 ( m, 3H ) ，2.1 ( m, 1H) 。M S m / z 5 2 8 ( M + H )。 2r · 1-甲基- 6- {4-[3- ( 5 -嗣基-[1,4] _氣雑 $哀庚-1-基）-丙氧基]-3-(三氟甲基）-苯基}-l-甲基-1H-咪唑並[4,5_c]吡啶-4 -甲腈T F A鹽 'H NMR ( CD3〇D ) 5 : 2.36 ( m, 2H) ，2.86 ( m，2H )，3.3 8 -3.62 ( bm, 4H ) ，3_44 ( t，2H ) ，3 .58 ( m，2H )，4.02(s，3H) ，4.33(t，2H) ，7_35(d, 1H) > 8.39 (m, 1H ) - 8.40 ( s, 2H ) ，8.45 ( s, 1H) 。MS m/z 473 (M+ 1 )。 28:1-甲基-6-{4-[3-(2-甲基-1-酮基-2,8-二氮雜-螺[4.5] 癸-8-基）-丙氧基]-3-(三氟甲基）-苯基}-l-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈TFA鹽

*H NMR ( CD3〇D ) δ ： 1 .74-2.22 ( bm, 6H ) ，2.35 (m, 2H ) ，2.86(s，3H) - 3.15 ( m, 1H ) ，3.34-3.56 ( bm, 5H ) ，3.62-3.78 ( bm, 2H ) ，4.02 ( s, 3H ) ，4.33 ( t, 2H) ，7_35(d, 1H) ，8.37(m，lH) ，8_40(s，2H) ，8_45(s, 1H) °MSm/z 527 (M+l)。 2t. 1-甲基- 6- {4-[3-( (R) -2 -甲基-六氣批H疋-1-基）-丙 -42- 200911803 氧基]-3-(三氟甲基）-苯基}-l-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈TFA鹽

!H NMR ( CD3OD ) ό 8.43 ( s, 1Η ) ，8.34 (寬 s, 3Η )，7.30 ( d, 1Η ) ，4.32 ( m, 2Η ) ，4.0 1 ( s, 3H )， 3.75 ( m, 0.5H ) ，3.60(m，2H) ，3.35(m，lH) > 3.30 (m, 0.5H) ，3_12(m, 1H) ，2.35(m，lH) - 2.25 ( m, 1H ) ，2_02 ( m，2H) ，1.80 ( m, 2H) ，1.65 ( m，2H) ，1.44 ( d, 2H ) ，1.40 ( d, 1 H ) 。MS m/z 45 8 ( M+1 )。 2u: 6-[4-(3-N,N-二乙胺基-丙氧基）-3-(三氟甲基）-苯基]-1-甲基-1 Η-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈HC1鹽

'H NMR ( CD3〇D ) δ ' 8.7 6 ( s, 1Η ) ，8.51 ( s, 1H )，8.43 ( s，1H ) ，8.41 ( d, 1H ) ，7.37 ( d, 1H )， 4.34 (t，2H) > 4.08 ( s, 3H ) ，3.41(t，2H) ，3.31(q, 4H ) - 2.30 ( m, 2H ) > 1.3 8 ( t, 6H ) 。MS m/z 43 2 ( M+ 1 )。採用適當的初級胺衍生物，進一步應用實施例2a所記載的程序，製備得呈TFA鹽、中性化合物或HC1鹽的 -43- 200911803 下列化合物：實施例3 a 3a: 6-[4-(3-N-甲胺基-丙氧基）-3-(三氟甲基）-苯基]-1_甲基_1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈TFA鹽 NMR ( CD3〇D ) (5 ： 8.44 ( s, 1Η ) ，8.28-8.4 ( m， 3Η ) ，7.31(d, 1Η) ，4_32(t，2H) > 4.02 ( s, 3H )， 3.25 ( t, 2H) ，2.78 ( s, 3H) > 2.28 ( m, 2H ) 。MS m/z 3 90 ( M+ 1 )。 3b: 6-[4-(3-N-環丁胺基-丙氧基）-3-(三氟甲基）-苯基]-1-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈TFA鹽 NMR ( CD3〇D ) δ ·· 8.4 4 ( s, 1 Η ) ，8.28-8.4 (m, 3Η ) ，7.31 ( d, 1Η ) ，4.32 ( t，2H ) > 4.02 ( s, 3H )， 3.85 ( m, 1H ) ，3_17 ( t，2H) ，2_47 ( m，2H) > 2.15- 2.3 1 ( m, 4H ) ，1.95 (m, 2H) 。MS m/z 430 (M + H)。

3c: 6-{4-[3-(2,2-二氟基-乙胺基）-丙氧基]-3-(三氟甲基）-苯基}-1-甲基-1H-咪唑並[4,5_c]吡啶-4-甲腈TFA鹽 ]H NMR ( CD3〇D ) δ ： 2.32 ( m, 2Η ) - 3.3 8 ( m, 2H )> 3.49( q, 2H ) ，3.64(t, 2H) > 4.00 ( s, 3H ) > 4.38 (t, 2H ) ，6.30 ( m, 3H ) ，7.35 ( d, 1H ) ，8_39 ( dd, 1 H ) ，8.40 ( s，2H) ，8.45 ( s，1H) 。MS m/z 440 ( M+1 -44- 200911803 3d: 1-甲基- 6-(4-{3-[(吡啶-2-基甲基）-胺基]-丙氧基 } - 3 -(三氟甲基）-苯基）-1 Η -咪唑並[4,5 - c ]吡啶-4 -甲腈 TFA鹽

*H NMR ( CD3〇D ) 5 ： 2.35 ( m, 2H ) ，3.38 ( m，2H )，4.02 ( s, 3H ) ，4.35 ( t, 2H) ，4.45 ( s, 2H ) ，7.34

(d，lH) ，7.42(m，lH) ，7.48(d, 1H) > 7.87 ( m, 1H )> 8.37 ( dd, 1H ) ，8.38 ( s, 2H ) ，8.44 ( s, 1 H )， 8.62 ( d, 1 H ) 。MS m/z 467 ( M+1 )。 3e: 6_{4-[3-( (R)-第二丁胺基）-丙氧基]-3-(三氟甲

基）-苯基}-：[-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈TFA鹽 *H NMR ( CD3〇D ) (5 ： 1.04 (t，3H ) ，l_35(d, 3H )> 1 .60 ( m, 1H ) ，1.70 ( m, 1H) ，2 _ 2 7 ( m, 2 H )， 3.26 (m，3H) ，4.02(s，3H) > 4.34 ( t, 2H ) - 7.34 ( d, 1H ) ，8.38(dd，lH) ，8.39(s，2H) ，8.45(s，lH)。 MS m/z 43 2 ( M+l )。 3f: 6_{4-[3-( (R) -2-羥基-丙胺基）-丙氧基]-3-(三氟

甲基）-苯基}-l-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈 TFA 鹽

lU NMR ( CD3OD ) 5 ： 1.25 ( d, 3H ) ，2.30 ( m, 2H )，3.05 ( dd, 2H ) ，3.31 ( m, 2H ) ，4.02 ( s, 3H)， 4.05 ( m, 1H ) > 4.33 ( t, 2H ) ，7.33(d，lH) ，8.37( -45 - 200911803 dd, 1Η ) > 8.38 ( s, 2H ) > 8.45 ( s, 1H ) 。MS m/z 43 4.5 (M+ 1 )。 3g: 6-{4-[3-( (S) -2-甲氧基-1-甲基-乙胺基）-丙氧基 ]-3-(三氟甲基）-苯基}-l -甲基-1H-咪唑並[4,5-c]毗啶- 4-甲腈TFA鹽

1H NMR ( CD3OD ) δ ·· 1.37 ( d, 3H ) > 2.28 ( m, 2H )' 3.3 1 ( m, 2H ) ，3.43(s, 3H) > 3.46-3.5 6 ( m, 2H ) ，3.67 ( dd, 1H ) ，4.02 (s, 3H ) ，4.33 ( t, 2H ) ，7.33

(d, 1H ) - 8.37 ( dd, 1H ) ，8.38(s, 2H) ，8.45(s，lH )。M S m/z 4 4 8 ( M+1 )。 3h: 1-甲基- 6-{4-[3-(l-甲基-六氫吡啶-4-基胺基）-丙氧基]-3-(三氟甲基）-苯基}-1Η-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈 TFA鹽

*H NMR ( CD3〇D ) δ ： 2.00 ( m, 2Η ) ，2.30 (m，2H )，2_41(m，2H) ，2.91(s，3H) > 3.0 7-3.22 ( m, 2H ) ，3.35 (m，2H) ，3.53 (m，1H) ，3.68 (m，2H) > 4.02

(s, 3 H ) ，4.34(t，2H) > 7.33 ( d, 1H ) ，8.37(dd，lH )，8.39 ( s, 2H) ，8.45 ( s, 1H) 。M S m/z 4 7 3 ( M +1 ) -46 - 200911803 3i: 1_ 甲基 _6_[4-(3-{[(S) -1-(四氫呋喃-2-基）甲基]-胺基}-丙氧基）-3-(三氟甲基）-苯基]-1H-咪唑並[4,5-c] 吡啶-4 -甲腈T F A鹽

]H NMR ( CD3〇D ) 5 ： 1 .6 5 ( m, 1 Η ) ，l_98(m，2H )，2_15 ( m, 1H) ，2.29 ( m, 2H) ，3 · 0 0 - 3 · 2 6 ( m, 2 H )> 3.3 1 ( m, 2H ) > 3.83 ( m, 1H ) ，3.94(m，lH)， 4.02 ( s, 3H ) ，4.17(m, 1H) ，4_33(t, 2H) - 7.33 ( d, 1H ) » 8.37 ( dd, 1H ) ，8.38(s，2H) > 8.44 ( s, 1H )。 MS m/z 460 ( M+1 )。 3j: 6-(4-{3-[(l-羥基-環丙基甲基）-胺基]-丙氧基}-3-(三氟甲基）-苯基）-1-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈TFA鹽 'H NMR ( CD3〇D ) δ : 0.74 ( t，1 Η ) - 0.91 ( t, 1Η )，2.32 ( m，2H ) ，2.97 ( s, 2H) ，3.35 ( m, 2H)， 4.02 ( s, 3H ) ，4.34 ( m, 2H ) ，7.35 ( d, 1 H ) ，8.39 ( dd, 1 H ) ，8.40 ( s, 2H ) ，8.45 ( s, 1H ) 。MS m/z 446 ( M+ 1 )。 3k: 6_{4-[3-(4-羥基-環己基胺基）-丙氧基]-3-(三氟甲基）-苯基}-1-甲基_1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈TFA鹽 NMR ( CD3OD ) (5 ： 1.3 2- 1.52 ( m, 4H ) > 2.07 (

m，2H) ，2.16(m，2H) ，2.26(m，2H) ，3.13(m，lH )，3_30 ( m，2H ) ，3.57 ( m, 1H ) - 4.02 ( s, 3H )， -47- 200911803 4.36 ( t， s, 2H) 2H ) ，7.35 ( d, 1H ) ，8.39 ( dd, 1H ) 8.45 ( s, 1H ) 。MS m/z 474 ( M + l )。 8.41 實施例4 a 1_甲基-6-{3-(三氟甲基）-4-[3-(3,3,4-三甲基六氫吡嗪_ 1-基）-丙氧基]-苯基}-l-甲基咪唑並[4,5-c]吡啶-4·甲腈氫氯酸鹽

於1 2 0 °C、微波的條件下，將甲烷磺酸3 - ( 4 - ( 4 -氰基-1-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-6-基）-2-(三氟甲基）苯氧基）丙酯（200 mg)、及1,2,2 -三甲基-六氫吡嗪（ 226 mg )於NMP ( 2 ml )所形成的混合物加熱20分鐘。然後，用HPLC純化產物，得到呈TFA鹽的1-甲基_6_{3_ (三氟甲基）_4-[3_(3,3,4 -三甲基六氫批嗪基）-丙氧基；I-苯基}-1Η-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈。然後，將前述 TFA鹽溶解於甲醇（3 ml)並且令其通過強陽離子交換管柱。在用甲醇清洗而去除TFA殘留物之後’用2M氨（於甲醇中）清洗產物。去除溶劑後，可得到1-甲基-6-{3-( 三氟甲基）-4-[3-(3,3,4-三甲基六氫吡嗪-1-基）·丙基]· 苯基}-1Η·咪唑並[4,5-c]吡啶_4_甲腈。接著，將該自由鹼溶解於THF-甲醇（5 : 1，4 ml )中並且添加2M HC1 (於乙醚中，1 ml )。於減壓下去除所有的溶劑後，可得到呈 -48- 200911803 白色固體的1-甲基-6-{3-(三氟甲基）-4-[3- ( 3,3,4-三甲基六氫毗嗪-1-基）-丙氧基]-苯基}-1Η-咪唑並[4,5-c]吡口定-4-甲腈氫氯酸鹽（125 mg)。 *H NMR ( CD3〇D ) δ 8.7 3 ( s, 1Η ) > 8.50 ( s, 1Η )，8.42 ( s，1Η ) - 8.40 ( d, 1Η ) ，7.38 ( d, 1H )， 4.35 (t，2H) ，4.08(s，3H) > 3.2-4.0 ( br, 4H,六氫吡

嗪環 Hs) > 3.7 ( sbr, 2H ) - 3.45( t, 2H ) ，2.93(s，3H )，2.4 ( m，2H) ，1_62 ( s, 6H) 。M S m/z 4 8 7 ( M + H ) o 使用適當的六氫吡嗪衍生物，進一步應用實施例4 a 所記載的程序，製備得下列呈TFA鹽、自由鹼或HC1鹽的化合物： 4b: 6-{4-[3-(3,3-二甲基六氫吡嗪-1-基）-丙氧基]-3-( 三氟甲基）-苯基}-1_甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈氫氯酸鹽此反應係於室溫下進行72小時。 *H NMR ( CD3OD ) δ : 8.64 ( s，1H ) ，8.46 ( s, 1 H )，8.42 ( s, 1H ) ^ 8.40 ( d, 1H ) > 7.38 ( d, 1H )， 4.36 (t, 2H) ，4_06(s，3H) ，3.66(sbr，2H) ，3.45( t, 2H ) ，3.3-3.7 (br，4H，六氫吡嗪環 Hs) - 2.45 ( m, 2H ) ，1.62 ( s，6H) 。M S m/z 4 7 3 ( M + H )。 4c : 6_{4-[3-(順式- 3,5-二甲基六氫吡嗪-1-基）-丙氧基]- -49- 200911803 3-(三氟甲基）·苯基}-l -甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4- 甲腈氫氯酸鹽此反應係於室溫下進行72小時。 *H NMR ( CD3〇D ) 5 ： 8.64 ( s, 1 Η ) ，8.47 ( s, 1Η )，8.44 ( s, 1 H ) ，8.42 ( d, 1H ) ，7.40 ( d, 1H )， 4.40 (t，2H) > 4.08 ( s, 3H ) ，3.95(d，2H) ，3.90(m， 2H ) ，3.56(t, 2H) ，3_27(m，2H) ，2.48(m，2H)， 1.51 ( d, 6H ) 。MS m/z 473 ( M + H )。 4d : 1-甲基-6-{4-[3-(六氫吡嗪-1-基）-丙氧基]-3-(三氟甲基）-苯基}-1Η-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈氫氯酸鹽此反應係於室溫下進行72小時。 1H NMR ( CD3OD ) δ 8.85 ( s, 1Η ) ，8.53 ( s，1Η )，8.42 ( s, 1 Η ) ，8.40 ( d, 1Η ) ，7.39 ( d, 1H )， 4.3 8 ( t, 2H ) ，4_10(s，3H) ，3.7(br, 2H) ^ 3.55 ( t, 2H ) > 3.2-4.0 ( br, 8H,六氫吡嗪 Hs) ，2.45(m，2H) 。MS m/z 445 ( M + H )。 4e: l-甲基-6-{4-[3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基）-丙氧基]-3-(三氟甲基）-苯基}-1Η_咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈氫氯酸鹽 NMR ( CD3OD ) 5 ： 8.59 ( s, 1H ) ，8.45 ( s，1H )，8.42 ( s, 1 H ) ，8.40 ( d, 1 H ) ，7.39 ( d, 1 H )， 4.3 7 ( t, 2H ) ，4.05(s, 3H) ，3.2-4.1 (br, 8H,六氫吡 -50- 200911803 嗪 Hs) ，3.5(m, 2H) ，3.05(s，3H)，。MS m/z 459 ( M + H )。 4f: 6_{4-[3-(4-乙基六氫吡嗪-1-基）-丙_ 甲基）-苯基}_1_甲基-1H-咪唑並[4,5-c]毗酸鹽 *H NMR ( CD3〇D ) <5 ： 8.84 ( s, 1H ) )，8.41 ( s, 1H ) ，8.40 ( d，1H ) > 7.3 4.3 8 ( ΐ, 2Η ) ，4.10(s，3H) - 3.2-4.1 ( b 嗪 Hs) > 3.55 ( t, 2H ) ，3_40(q, 2H)，，1_44 ( t, 3H) 。MS m/z 473 ( M + H )。 4g : 6- ( 4-{3-[4- ( 2-羥基乙基）-六氫吡曉 }-3-(三氟甲基）-苯基）-1-甲基-1H -咪唑 4-甲腈氫氯酸鹽 'H NMR ( CD3OD ) (5 ： 8.71 ( s, 1Η ) )，8.42 ( s，1 Η ) ，8.40 ( d，1 Η ) ，7.3 4.3 8 ( t, 2H ) > 4.07 ( s, 3H ) > 3.96 ( m, (b r，8 H,六氫吡嗪 H s ) ，3 _ 5 4 ( t，2 Η ) )，2.45 ( m, 2H) 。MS m/z 4 8 9 ( M + H )( 4h : 甲基-6- ( 4-{3-[4- ( 2 -甲氧基乙基）基]-丙氧基}-3-(三氟甲基）-苯基）-1H 吡啶-4-甲腈TFA鹽 2.45 ( m, 2H ) 萬基]-3-(三氟啶-4-甲腈氫氯，8.52 ( s, 1Η 丨 9 ( d, 1 Η ) > > r , 8 Η ,六氫吡 2.45 ( m, 2Η ) :_1-基]-丙氧基並[4，5 - c ]卩比D疋_ ，8.49 ( s, 1 Η 9 ( d, 1Η )， 2Η ) - 3.2-4.1 ，3.47 ( m, 2Η ) -六氫卩J；t曉-1 --咪唑並[4,5-c] -51 - 200911803 'H NMR ( CD3OD ) 5 ： 8.44 ( s, 1 Η ) > 8.3-8.4 ( m, 3H ) > 7.32 ( d, 1H ) ，4.30(t, 2H ) - 4.02 ( s, 3H)， 3.7 1 ( t, 2H ) > 3.45 ( m, 2H ) > 3.40 ( s, 3 H ) > 3.2-3.5 (br, 8H ) ，3.17(t, 2H) - 2.25 ( m, 2H ) °MSm/z503 (M + H)。 4i : 6-{4-[3- ( 4-異丙基六氫吡嗪-1-基）-丙氧基]-3-(三氟甲基）-苯基} -1 -甲基-1 Η -咪唑並[4，5 - c ]吡啶-4 -甲腈 TFA鹽

*H NMR ( CD3OD ) (5 ： 8.44 ( s, 1Η ) ，8.3-8.4 ( m， 3Η ) - 7.30 ( d, 1H ) ，4.31(t, 2H) ，4.02(s, 3H) > 3.3-3.7 ( br，9H,六氫吡嗪 Hs + i-PrCH) ，3.23 (t, 2H )，2.30 ( m, 2H ) ，1.40 ( d, 6H ) 。MS m/z 48 7 ( M + H 4j: 1-甲基-6-(4-{3-[4-(2-甲氧基乙基）-六氫吡嗪-1-基 ]-丙氧基}-3-(三氟甲基）-苯基）-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4 -甲腈T F A鹽 'H NMR ( CD3OD ) (5 ： 8.44 ( s, 1Η ) ，8.3-8.4 ( m, 3H) * 7.32 ( d, 1H ) ，4.30(t，2H) ，4.02(s, 3H) > 3.71 ( t, 2H ) > 3.45 ( m, 2H ) > 3.40 ( s, 3H ) ，3.2-3.5 (br，8H) ，3.17(t，2H) ，2.25(m，2H) 。MS m/z 503 (M + H)。 -52- 200911803 4k: 1-甲基- 6-(4-{3-[4-(2-嗣基-2-批略D定-1-基-乙基）-六氫毗嗪-1-基]-丙氧基}-3-(三氟甲基）-苯基）-1H -咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈TFA鹽 ]H NMR ( CD3〇D ) δ : 8.45 ( s，1Η ) ，8.3-8.4 ( m， 3H ) ，7.30(d, 1 Η ) > 4.32 ( m, 2H ) > 4.02 ( s, 3H )， 3.76 ( s, 2H) > 3.45 ( q, 4H ) ， 3.40 ( m, 5H ) ， 3.31 ( m，5H) ，2.3(m,2H) ，2.0(m，2H) ，l_9(m,2H)。 MS m/z 5 5 6 ( M + H )。 41 : l·甲基-6-{4-[3- ( 4-嘧啶-2-基-六氫毗嗪-1-基）-丙氧基]-3-(三氟甲基）-苯基}-1Η-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈 TFA鹽 'H NMR ( CD3〇D ) δ : 8.44 ( s，1H) ，8.42 ( d，2Η )> 8.3-8.4 ( m, 3H ) ，7_33(d，lH) > 6.74 ( t, 1H )， 4.34 ( t, 2H ) ，4.02( s, 3H) ，3.0-3.7 (br，8H，六氫吡曝 Hs) ，3.45 (t，2H) ，2.3 7 (m，2H) 。MS m/z 523 ( M + H )。 4m. 1-甲基- 6- {4-[3-(4-耻H疋-2-基-六氣B比嗦-1-基）-丙氧基]-3-(三氟甲基）-苯基}-1Η-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈TFA鹽 NMR ( CD3OD ) δ : 8.46 ( s, 1Η ) ，8.3 5 - 8.4 5 ( m, 3H ) ，8.17(dd, 1Η ) ，7_80(t, 1H ) - 7.37 ( d, 1H )-7.10 ( d, 1H ) > 6.91 ( t, 1H ) ，4_36(t，2H) - 4.03 -53- 200911803 (s，3H) ，3.7-4.1 (br，8H，六氫吡嗪 Hs) - 3.45 ( t, 2H ) - 2.40( m, 2H ) 。M S m/z 5 2 2 ( M + H )。 4n: 1-甲基- 6-{4-[3-(3-酮基-六氫吡嗪-1-基）-丙氧基]-3-(三氟甲基）-苯基}-1Η-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈 'H NMR ( DMSO ) δ 8.4 6 ( s, 1Η ) - 8.69 ( s, 1H )，8.62 ( s, 1H) ，8.35-8.5 ( m, 2H ) ，7.52 ( d, 1H) ，4.25(t，2H) ，3.99(s, 3H) ，3_2(br，2H) ，2.98( br, 2H ) ，2.6 ( br, 4H ) ，2.0 ( br, 2H ) 。MS m/z 45 9 ( M + H )。 4〇 : 6-{4-[3- ( 4-乙醯基六氫吡嗪-1-基）-丙氧基]-3-(三氟甲基）-苯基}-1_甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4 -甲腈 TFA鹽 'H NMR ( CD3〇D ) 5 ： 8.43 ( s, 1 Η ) ，8.3-8.4 ( m, 3H ) > 7.28 ( d, 1H ) ，4.32(t，2H) ，4_01(s, 3H)， 3.1-3.7 (br, 8H,六氫吡嗪 Hs) ，3.45(t，2H) ，2.38( m, 2H ) ，2.17(s, 3H) 。MS m/z 487 (M + H)。 4p : 6- ( 4-{3-[4-(乙氧羰基）六氫吡嗪-1-基]-丙氧基}-3-(三氟甲基）-苯基）-1-甲基-111-咪唑並[4,5-(：]吡啶-4-甲腈TFA鹽 ]H NMR ( CD3〇D ) 5 ： 8.4 4 ( s, 1 Η ) > 8.3-8.4 ( m, 3Η ) > 7.30 ( d, 1 Η ) ，4_32(t, 2H) > 4. 1 9 ( q, 2H )， -54- 200911803 4.02 ( s, 3H ) > 3. 1-3.7 ( br, 8H,六氫吡嗪 Hs) ，3.43( t，2H) ，2.38(m，2H) ，：l.29(t，3H) °MSm/z517( M + H )。 4q : 6- ( 4-{3-[4-(二甲胺基羰基）-六氫吡嗪-1-基]-丙氧基}-3-(三氟甲基）-苯基）-1-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈TFA鹽

'H NMR ( CD3〇D ) δ - 2.36 ( m, 2H ) ，2.91 ( s，6H )> 3.2 9-3.3 2 ( m, 7H ) ，3_43(m, 3H) ，4.02(s，3H) ，4.33(t, 2H) ，7.33(d，lH) > 8.37 ( m, 1H ) > 8.38 (s, 2H ) > 8.45 ( s, 1H ) °MSm/z516(M+l)。 4 r : 1 -甲基-6 - { 4 - [ 3 - ( 4 -吡啶-4 -基-六氫吡嗪-1 -基）-丙氧基]-3-(三氟甲基）-苯基}-1Η-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈 TFA鹽 !H NMR ( CD3〇D ) 5 : 2.39 ( m, 2H ) ，3.44 ( m, 2H )，3.54 ( bs，4H ) ，4.02 ( s, 3 H ) ，4.07 ( bs, 4H )， 4.36 ( t, 2H ) > 7.3 1 ( d, 2H ) ，7.35(d，lH) ，8.27(d, 2H ) ，8.39(dd，lH) > 8.4 1 ( s, 2H ) ，8‘45(s, 1H)。 MS m/z 522 ( M+1 )。 4S : 1-甲基- 6- {4-[3- ( 6 -甲基-6,9-二氮雜-螺[4_5]癸-9-基 )-丙氧基]-3-(三氟甲基）-苯基}111-咪唑並[4,5-c]吡啶-4·甲腈TFA鹽 -55- 200911803 f3c

CN

2TFA *H NMR ( CD 2.02 ( bm, 4H )， > 2.73 ( t, 2H )， t, 2H ) ，7.33 ( d，，8.45 ( s, 1 H )。 4t : 6-{4-[ ( R ) -3 基]-3-(三氟甲基： 4-甲腈TFA鹽 3〇D ) (5 ： 1.62- 1.84 ( bm, 4H ) ，1.84- 2.08 ( m, 2H ) > 2.5 8 -3.00 ( bm, 6H ) 2.82 ( s, 3H ) ，4.02 ( s，3H ) > 4.28 ( 1 H ) ，8.36 ( dd, 1H ) ，8.39 ( s，2H ) MS m/z 5 13 ( M+l )。 -(六氫吡咯並[l，2-a]吡嗪_2_基）-丙氧 )-苯基} - ；l -甲基-1 Η -咪唑並[4,5 - c ]吡啶·

lH NMR ( CD： bm, 5H ) ，2.80 ( )，3.18(m，1H) )，4.02 ( s，3H ) (m, 1 H ) > 8.38 ( (M+l )。實施例5 a ,OD ) δ ：1.88 ( m ，1H) ' 2.08-2.3 〇 ( t，1H) ，2_95 ( t, 1H ) 5 3.06 ( m, 2H ，3.30 丨〔m, 2H ) ，3.40 -3.65 ( b m， 4H ，4.30 ( t, 2H) ’ 7.32 ( d? 1H ) ，ϊ !.35 s, 2H ) ，8 · 4 5 ( s ，1H) 。M S m / z 485 -56- 200911803 1-甲基-6- ( 4-{3-[4- ( N-甲胺基羰基）-六氫吡啶-丨_基]· 丙氧基}-3-(二氟甲基）苯基）_1H_咪唑並[4,5_c]吡啶_ 4-甲腈氫氯酸鹽

在微波的條件下’於12(TC，將甲烷磺酸3_[4_ ( 4_氰基-1_甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-6-基）-2-(三氟甲基）-苯氧基]丙酯（83 mg)、以及N_甲基六氫吡啶_4_甲醯胺 (78 mg )於NMP ( 1 ml )所形成的混合物力口熱2〇分鐘。然後’用Η P L C純化產物，而得到預期的產物，呈τ F A 鹽的卜甲基-6- ( 4-{3-[4- ( N-甲胺基羰基）-六氫吡啶-i-基]-丙氧基}-3-(三氟甲基）-苯基）-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈。然後，將該TFA鹽溶解於甲醇（3 ml )並且令其通過強陽離子交換管柱。用甲醇予以清洗，以去除 TF A殘留物’用2M氨（於甲醇中）清洗產物。在去除溶劑後，可得到1-甲基-6- ( 4-{3-[4- ( N-甲胺基羰基）-六氫吡啶-1-基]-丙氧基}-3-(三氟甲基）-苯基）-1H-咪唑並 [4,5-c]吡啶_4_甲腈的自由鹼。將此自由鹼溶解於1^?-MeOH ( 5 ·_ 1，4 ml )，然後添加2Μ HC1 (於乙醚中，1 ml )。於減壓下去除所有溶劑後，可得到呈白色固體的 1-甲基- 6-(4-{3-[4-(N-甲胺基羰基）-六氫吡啶-1-基]-丙氧基}-3-(三氟甲基）-苯基）-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4 -甲腈氫氯酸（64 mg) 。4 NMR(CD3OD) <5 : 8.66( 200911803

s, 1 Η ) ' 8.48 ( s, 1H ) - 8.42 ( s, 1H ) > 8.40 ( d, 1H ) ，7.33(d, 1H) > 4.3 3 ( t, 2H ) ，4.06(s，3H) ，3.70( dbr, 2H) ，3.49(br，lH) ，3_37(t, 2H) ，3.08(t, 2H )，2.74(s,3H) > 2.55 ( m, 1 H ) ，2.35(m, 2H) >2.1 (m, 2H ) - 2.0 ( m, 2H ) 。M S m / z 5 0 1 ( M + H )。採用適當的胺衍生物，進一步應用實施例5a所記載的程序，製備得呈TFA鹽、自由鹼或HC1鹽的下列化合物： 5b · 6- ( 4-{3-[ ( R) -2-(胺親基）-卩比略U疋-1-基]-丙氧基 }-3-(三氟甲基）-苯基）-1-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4 -甲腈T F A鹽

'H NMR ( DMSO ) 5 ： 8.71 ( s, 1H ) ，8.64 ( s，1H )，8.48(d, 1H) - 8.42 ( s, 1H ) ，8_12(s, 1H) ' 7.88 (s，lH) ，7.42(d，lH) ，4.35(m，2H) ，4.12(m, 1H

)，3.99 ( s，3H) ，3.69 (寬 m，1H) ，3.38 (寬 m，2H )，：3.25(寬 m，lH) > 2.49 ( m, 1H ) ，2.18(m，2H) > 2.08 ( m, 1 H ) - 1 . 88 ( m, 2H ) 。M S m/z 4 7 3 ( M + 1 ) 實施例6 a 6-(4_{3_[^(2-二甲胺基乙基）-1甲胺基]-丙氧基}-3- (三氟甲基）-苯基）-1-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈TFA鹽 -58- 200911803

於微波條件下’在1 0 〇，將甲烷磺酸3 - ( 4 · ( 4 -氰基-1-甲基-1H-咪唑啶[4,5_c]吡啶-6_基）-2-(三氟甲基）苯氧基）丙酯（20 mg)、以及N，N，，N，-三甲基乙二胺（ 22 mg )於NMP ( 1 ml )所形成的混合物力□熱20分鐘。然後，用HPLC純化產物，而得到呈TFA鹽的6- ( 4-{3-{N-(2-二甲胺基乙基）-N-甲胺基}-丙氧基}-3-(三氟甲基 )-苯基）-1-甲基-1H-咪唑啶[4,5-c]吡啶_4·甲腈。 JH NMR ( CD3〇D ) δ ' 8.45 ( s, 1Η ) ’ 8.2 8 - 8.3 8 ( m, 3Η)，7_30(d，1Η) ’ 4_32(t, 2Η) ，4.02(s，3Η) ,3.70( m, 4H ) ’ 3.48 ( t, 2H) ’ 3.03 ( s，3H) ’2.98 (s，6H ) > 2.39 ( ηι, 2H ) 。MS m/z 46 1 ( M + H )。採用適當的二肢衍生物’進一步應用貫施例6 a所5己 TFA鹽、自由鹼或HC1鹽的化載的程序，製備得下％ M 合物：基6 ( IP-IN- ( 2_嗎福琳_4_基·乙基）-胺基]- 丙氧基}-3-(三 _甲棊）-苯基）-1H-咪唑並[4,5-e]吡啶- 4-甲腈TFA鹽

2TFA -59- 200911803 'H NMR ( CD3OD ) δ : 8.44 ( s，1 Η ) ，8.2 5 - 8.3 8 ( m, 3Η ) ，7.29 ( d, 1Η ) ，4.33 (t，2H ) ，4.01 ( s, 3H ) ，3.94 ( t, 4H ) ，3.58 ( t, 2H ) ，3.51 ( t, 2H ) ，3.3-3.45 ( m, 6H ) ，2.32 ( m，2H) 。M S m / z 4 8 9 ( M + H )。 6 c : 1 -甲基-6 - ( 4 - { 3 - [4 -(吡咯啶-1 -基）-六氫吡啶-1 -基 ]-丙氧基}-3-(三氟甲基）-苯基）-1H-咪唑並[4,5-c]吡陡-4 -甲腈T F A鹽 1H NMR ( CD3OD ) δ : 8.45 (s, 1 Η ) ，8.3 5 - 8.4 3 ( m, 3H) > 7.32 ( d, 1H ) ，4_33(t，2H) ，4_03(s，3H) ，3.7(m, 2H) > 3.48 ( m, 1H ) > 3.3 8 ( t, 2H ) ，3.7(

br, 2H ) ，3.15 ( br, 4H ) ，2.5(m，2H ) - 2.35 ( m, 2H )，2.0-2.3 ( m, 6H ) 。MS m/z 5 1 3 ( M + H )。 6(!:6-[4-(3-[1，4]二氮雜環庚-1-基-丙氧基）-3-(三氟甲基）-苯基）-1-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈TFA鹽 *H NMR ( CD3OD ) 5 : 8.3 3 - 8.4 5 ( m, 4H ) > 7.32 ( d, 1 Η ) ，4.34(t，2H) > 4.02 ( s, 3H ) ，3_76(m，2H) ，3.68(m, 2H) ，3.57(m, 2H) > 3.47 ( 4H ) ，2.35( m, 4H ) 。M S m/z 4 5 9 ( M + H )。 6e: 1-甲基-6-{4-[3-(4-甲基-[1,4]二氮雜環庚-1-基）-丙氧基]-3-(三氟甲基）-苯基丨-ΙΗ-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈TFA鹽 -60- 200911803 ln NMR ( CD3OD ) (5 ： 2.33 ( m, 4H ) ，2.99 ( s，3H )，3.40 ( t, 2H ) ，3.51 ( bs, 4H ) ，3.75 ( s, 4H )， 4.02 ( s, 3H ) ，4.33 ( t, 2H ) ，7.34 ( d, 1 H ) ，8.37 ( dd, 1H ) ，8.39 ( s, 2H ) ，8.45 ( s, 1H ) 。MS m/z 473 ( M+l )。 6【：6-{4-[(111,58)-3-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基 )-丙氧基]-3-(三氟甲基）-苯基）-1-甲基-1H-咪唑並 [4,5-c]吡啶-4-甲腈TFA鹽

NMR ( CD3OD ) δ 2.01 ( m, 4H ) ，2.10 ( m，2H

)，2.48(d，2H) > 2.68 ( t, 2H ) ，2.93(d，2H) > 3.99 (bs, 2H ) ，4.03 ( s, 3H ) ，4.28 ( t, 2H) ，7.34 ( d, 1H )，8.37 ( m, 1H) ，8.39 ( s，2H) ，8.44 ( s，1H) 。MS m/z 47 1 ( M+1 )。 6g : 6-{4-[3- ( ( S ) -3-二甲胺基-吡咯啶-1-基）-丙氧基 ]-3-(三氟甲基）-苯基）-1-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈TFA鹽

NMR ( CD3OD ) 5 ： 2.35 ( m, 3H ) ，2_66 (m，1H )，2_98 ( s, 6H ) ，3.30 ( m，2H ) ，3.50 ( m, 2H )， 3.70-4.00 ( bm, 2H ) ，4.02(s，3H) > 4.1 8 ( m, 1 H )， 4.33 (t，2H) ，7.33(d，lH) > 8.36 ( m, 1 H ) ，8.38(s， -61 - 200911803 2H ) > 8.45 ( s, 1H ) °MSm/z 473 (M+l)。 6h : 6-{4-[3- ( ( R ) -3-二甲胺基-吡咯啶-1-基）-丙氧基 ]-3-(三氟甲基）-苯基）-1-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4 -甲腈T F A鹽

NMR ( CD3〇D ) δ 2.35 ( m, 3Η ) > 2.66 ( m, 1H )，2.96 ( s, 6H ) ，3.30 ( m, 2H ) ，3.50 ( m, 2H )， 3.70-4.00 ( bm, 2H ) ，4.02 ( s, 3H) ，4_18 ( m, 1H)， 4.3 3 ( t, 2H ) > 7.3 3 ( d, 1H ) - 8.36 ( dd, 1 H ) ，8.38( s, 2H ) ，8.45 ( s，1H) 。M S m / z 4 7 3 ( M + 1 )。實施例7a 1-甲基- 6- {4-[3- ( 2 -甲基-咪唑-1-基）-丙氧基]-3-(三氟甲基）-苯基）-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈TFA鹽

在微波條件下，於120°C，將甲烷磺酸3- ( 4- ( 4-氰基-1-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-6-基）-2-(三氟甲基）丙酯（20 mg)、及2 -甲基咪唑（22 mg)於NMP(1 ml )所形成的混合物加熱50分鐘。然後，利用HPLC將產物純化，而得到預期的產物，呈TFA鹽的1-甲基-6-{4-[3- ( 2-甲基-咪唑-1-基）-丙氧基]-3-(三氟甲基）-苯基 )-1 Η -咪唑並[4，5 - c ]吡啶-4 ·甲腈。 -62- 200911803 *H NMR ( CD3OD ) (5 ： 8.48 ( s, 1H ) ，8.3 5 -8.45 ( m, 3H ) > 7.54 ( d, 1H ) > 7.48 ( d, 1 H ) ，7_35(d，lH) ，4.43(t，2H) ，4.31(t，2H) > 4.06 ( s, 3H ) ，2.68( s, 3 H ) ，2_48 ( m, 2H) 。M S m/z 4 4 1 ( M + H )。採用適當的起始物，進一步應用實施例7a所記載的程序，製備得下列呈TFA鹽的化合物： 7b : 6-{4-[3- ( 2 -乙基-咪唑-1-基）-丙氧基]-3-(三氟甲基）-苯基）-1-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈TFA鹽 *H NMR ( CD3OD ) 5 : 8.45 ( s，1 Η ) ，8.3 5 -8.44 ( m，3H) ^ 7.54 ( d, 1H ) ，7.48(d，lH) > 7.35 ( d, 1H ) ，4.42 ( t, 2H ) ，4.29 ( t, 2H ) - 4.03 ( s, 3H ) ，3.04 ( q, 2H ) ，2.68(s，3H) ，2.43(m, 2H) ，：l_39(t,3H) 。MS m/z 45 5 ( M + H )。 7〇:1-甲基-6-{4-[3-(4,5,6,7-四氫-苯並咪唑-1-基）-丙氧基]-3-(三氟甲基）-苯基）-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈TFA鹽

NMR ( CD3OD ) 5 ： 8.56 ( s, 1H ) ，8_45 ( s，1H )，8.35-8.43 (m，3H) > 7.32 ( d, 1H ) ，4_35(t，2H) ，4.28 ( t，2H) ，4.03 ( s, 3H) ，2.65 ( m, 4H) > 2.37 (m, 2 H ) > 1.90 ( m, 4H) 。M S m / z 4 8 1 ( M + H )。實施例8 -63- 200911803 6-[4- ( 2 -羥基乙氧基）-3-(三氟甲基）-苯基]-1-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]毗啶-4-甲腈

A: 2-(4-溴基- 2-(三氟甲基）苯氧基）-乙醇將2·溴基乙醇（23.3 g )添加至4-溴基-2-(三氟甲基）-酚（30 g)及碳酸鉀（34.4 g)於乙腈（200 ml)所形成的混合物中。將前述混合物回流8小時，然後添加另外一份2-溴基乙醇（8 g )並且繼續進行回流另外6小時。在用乙酸乙酯（500 ml)稀釋後，先後用水（3〇〇 ml) 及0 · 1 Μ氫氧化鈉（2 0 0 ml )清洗該混合物。令有機層經硫酸鎂乾燥，於減壓下移除溶劑，藉由加熱，令殘留物納入庚烷內，2-(4-溴基-2-(三氟甲基）-苯氧基）_乙醇結晶析出，利用過濾法予以收集（1 7 g )。 NMR ( CDC13 ) δ : 7.69 ( d, 1Η ) ，7.59 ( dd，1Η )’6.90(d，lH) - 4.15 ( t, 2H) > 3.97( t, 2H )。 B: 2-(2-(4-溴基- 2-(三氟甲基）-苯氧基）-乙氧基）- -64 - 200911803 四氫-2H-哌喃在室溫下，將2- (4 -溴基- 2-(三氟甲基）苯氧基）乙醇（16 g ) 、3,4-二氫- 2H-哌喃（9 5 g )及對甲苯磺酸水合物（0.5 g )於THF ( 100 mi )所形成的混合物攪拌i 小時，然後，用5 %碳酸氫鈉（3 0 0 m 1 )予以稀釋並且用乙酸乙酯（500 ml )進行萃取。然後，令有機層經硫酸鈉乾燥，於真空中移除溶劑，而得到預期的產物（2 1 g )。 1H NMR ( CDC13 ) δ 7.67 ( d, 1 Η ) ，7.58 ( dd，1Η ) ，6.93 ( d，1 Η ) ，4.71 ( m, 1 Η ) ，4.23 ( t, 2H) ，4.08 (m, 1H) > 3.75-3.95 ( m, 2H ) ，3.53(m，1H) ，1_5- 1.9 ( m, 6H )。 C : 4- ( 2 -四氫-2H -哌喃-2 -基氧基）-乙氧基）-3-(三氟甲基）-苯基硼酸於- 78C、N2中’在3分鐘期間，將BuLi(2.5M，6 ml)逐滴地添加至2-(2-(4 -溴基- 2-(三氟甲基）苯氧基）乙氧基）四氫- 2H -哌喃（5 g)於THF(50 ml)所形成的溶液中。於-7 8 °C下另外攪拌了 1 〇分鐘後，在-7 8 °C 下，於2分鐘期間，添加硼酸三異丙酯（3 . 8 ml )。在 7 8 °C下，將該混合物攪拌另外的3 0分鐘，然後緩慢增溫至室溫並於室溫下攪拌3 0分鐘。然後，用乙酸（1 〇%，於水中，20 ml )驟熄混合物，用乙酸乙酯（300 ml )予以萃取，用水（200ml x3 )清洗，經硫酸鈉乾燥，於減壓下移除溶劑，將殘留物納入甲苯中並且於減壓下移除溶劑， -65- 200911803 以取出微量的乙酸（重複三次，直到無乙酸的氣味爲止） (4.5 g )。 'H NMR ( CDC13 ) 5 ： 8.3 8 ( m, 1Η )，8.33(m，1Η )> 7.16 ( m, 1H ) ’ 4.74 ( m, 1H) ，4.22 ( m，2H)， 4.08 ( m, 1H) ’ 3 _ 9 2 - 3.8 0 ( m，2 H ) 1 3.56-3.50 ( m, 1H )，1.90-1.68 (m，2H) ，1.65-1.48 (m，4H)。 D: 4-(2-羥基乙氧基）-3-(三氟甲基）-苯基硼酸將4- ( 2-(四氫- 2H -哌喃_2 -基氧基）乙氧基）-3-( 三氟甲基）苯基硼酸（8g)添加至氫氯酸（iM，於甲醇中），並且在6 0 °C下，將該混合物加熱6 0分鐘。然後，於減壓下，移除溶劑及HC1，並且將殘留物（5.52 g)用於下一個步驟，無需進一步純化。 1H NMR ( CDC13 ( 0.7ml ) +CD3〇D ( 0.2 ml ) ) (5 7.97 ( s, 1 H ) ，7.88(d，1H) > 7.0 ( d, 1 H ) > 4.19 ( t, 2H ) ，3.98 ( t, 2H )。 E: 6-[4-(2 -經基乙氧基）_3_(三氟甲基）-苯基]-1-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈在 N2中、100°c下，將 6 -氯基-1-甲基-1H-咪唑並 [4，5-c]吡啶-4-甲腈（0.75 g) 、4- (2 -羥基乙氧基）-3-( 三氟甲基）苯基硼酸（1.46 g)、參（二亞苄基丙酮）鈀 (0.18 g)、三環己基膦（〇.13g)及磷酸三鉀（1.65 g) 於二噁烷（7.5 ml )所形成的混合物加熱3小時。然後’ -66- 200911803 用乙酸乙酯（100 ml)稀釋該混合物，分離出有機層並且於減壓下移除溶劑’然後’在砂膠上，對殘留物進行層析，採用D C Μ - M e Ο Η ( 3 % )作爲洗提劑，而得到6 - [ 4 - ( 2 -經基乙氧基）-3-(二氟甲基）-苯基]-1-甲基_ιη·咪哗並 [4,5-c]吡啶-4-甲腈（0.17 g)。

•Η NMR ( DMSO ) δ 8.65 (s, 1H) > 8.60 ( s, 1H )，8.40 ( d, 1H) - 8.39 ( s, 1 H ) ，7.43 ( d，1H) > 4.9 (t, 1H) ’4.25(t，lH) ，3.97(s，3H) - 3.30 ( m, 1H )。MS m/z 3 63 ( M + H )。實施例9a

6-{4-[2-(6,9-二氮雜-螺[4.5]癸-9-基）-乙氧基]-3-(三氟甲基）-苯基}-l-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈TFA 鹽

A:甲烷磺酸2-(4-(4-氰基-1-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-6-基）-2-(三氟甲基）苯氧基）乙酯將甲磺醯氯（〇·23 ml )逐滴地添加至6- ( 4- ( 2-羥基 -67- 200911803 乙氧基）-3-(三氟甲基）-苯基）-1-甲基-1 Η-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈（〇.77g)及二異丙基乙基胺（1.2ml)於 NMP ( 6 ml )所形成的溶液中。於室溫下，將該混合物攪拌3小時。在添加冰水（2 0 m 1 )後，利用過濾法收集固體產物，用冰乙醇（20 ml )予以清洗，而得到甲烷磺酸 2- ( 4- ( 4-氰基-1-甲基-1H·咪唑並[4,5-c]吡啶-6-基）-2-(三氟甲基）苯氧基）乙酯（0.89 g) 。iH NMR(DMSO )(5 : 8.72 ( s, 1H ) ，8.64 ( s，1H) - 8.47 ( d, 1H )， 8.43 ( s, 1Η ) . 7.48 ( d, 1Η ) ，4.58(t，2H) ，4.51(t， 2H) ’ 3.99 ( s, 3H) ，3.23 ( s，3H) 。MS m/z 441 ( M+1 B : 6-{4-[2- ( 6,9 -二氮雜-螺[4.5]癸-9-基）-乙氧基]-3-( 三氟甲基）-苯基}-；!-甲基-1H-咪唑並[4,5_c]吡啶-4-甲腈 TFA鹽於室溫下，將甲烷磺酸2-(4-(4-氰基-1-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-6-基）_2_(三氟甲基）苯氧基）乙酯（ 2〇 mg)、以及 6,9-二氮雜-螺[4.5]癸烷（33 mg)於 NMP (1 ml )所形成的混合物攪拌72小時。然後，用HPLC 純化產物，得到所預期的產物，呈TFA鹽的6-{4-[2-( 6,9-二氮雜-螺[4.5]癸-9-基）-乙氧基]-3-(三氟甲基）-苯基}-1-甲基-1H-咪唑並[4,5^]吡啶-4-甲腈。4 NMR( CD3〇D ) δ ： 8.45 ( s, 1H ) 5 8.3-8.43 ( m, 3H ) ，7.34 ( d, 1H ) > 4.36 ( t, 2H ) J 4.02( s, 3H ) ，3.26(t，2H) -68- 200911803 ，3.02 ( t，2H ) ，2.90 ( br, 2H ) ，2.77 ( s, 2H ) ，2.05 (m, 2 H ) ，1.6-1.9 (m, 6H) 。MS m/z 485 ( M + H)。採用適當的胺衍生物，進一步應用實施例9a所記載的程序，製備下列呈TFA鹽、自由鹼或HC1鹽的化合物 9b: 6-{4-[2-(3,3-二甲基-六氫吡嗪-1-基）-乙氧基]-3-( 三氟甲基）-苯基}-1_甲基-1H-咪唑並[4,5-c]毗啶-4-甲腈 TFA鹽

*H NMR ( CD3〇D ) δ ·· 8.4 5 ( s, 1 Η ) ，8.3-8.43 (m， 3Η ) ' 7.34 ( d, 1Η ) ，4.36(t，2H) ，4_02(s，3H)， 3.28 ( t, 2H ) ，3.02 ( t，2H) ，2.92( br, 2H ) ，2.75 ( s, 2H ) ，1.42 ( s，6H) 。M S m / z 4 5 9 ( M + H )。 9c: 1-甲基- 6- {4-[2-(六氫吡嗪-1-基）·乙氧基]-3-(三氟甲基）-苯基}-1Η-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈TFA鹽 NMR ( CD3CN ) δ : 8.60 ( s, 1 Η ) ，8_56 ( d, 1 Η )，8_48(s，lH) ，8.45(s, 1Η) ，7.51(d, 1H) - 4.72

(t, 2H ) ，4_14 ( s，3H) ，3 . 5 8 - 3 _ 7 3 ( m，1 0 H ) 。MS m/z 43 1 ( M + H )。 -69- 200911803 9d : 6-{4-[2-(順式- 3,5-二甲基-六氫吡嗪-1-基）-乙氧基 ]-3-(三氟甲基）-苯基}-1-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶- 4- 甲腈 'H NMR ( CDC13 ) 5 : 8.28 ( d, 1Η ) ，8.22 ( s，1 Η )> 8.08 ( s, 1 Η ) ，7.87(s，lH) ，7_12(d, 1Η) ^ 4.28 (t, 2H ) - 3.99 ( s, 3H ) - 3.49 ( s, 1H ) > 2.85 -3.05 ( m, 6H ) ，1_88 ( t, 2H) ，1.09 ( d, 6H) 。MS m/z 45 9 ( M + H )。

9e ： 6-{4-[2· -(4-異丙基-六氫吡嗪- 1 -基） -乙氧基]-3- (三氟甲基）-苯基} - 1 -甲基-1 Η- •咪唑並 [4,5-c] 吡啶 -4-甲腈 'Η NMR ( CDCls ) δ : 8.27 ( d, 1Η )， 8.22 ( s ，1Η )， 8.08 ( s ，1 Η ) ，7 _ 87 ( s, 1H) ' 7.11 (d, 1 Η )， 4.28 (t, 2Η )， 3.99 ( s, 3Η ) > 2.92 ( t, 2H )， 2.5-2.8 (br, 9H, 六氫吡嗪 Hs+異丙基 CH ) ，1.08 (d, 6Η )= > MS m/z 473 ( M + H)。實施例l〇a 1-甲基- 6-{4-[2- ( 2-甲基-咪唑-卜基）-乙氧基]-3-(三氟甲基）-苯基}-1Η-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈TFA鹽

採用微波，在120°C下，將甲烷磺酸2- ( 4- ( 4-氰基- -70- 200911803 甲基—1H_咪唑並[4,5-c]吡啶-6-基）-2-(三氟甲基）苯氧基）乙酯（20 mg )、以及 2-甲基咪唑（20 mg )於 NMP ( lml )所形成的混合物加熱40分鐘。然後，用 HPLC純化產物，而得到預期的產物，呈TFA鹽的1-甲基_6_{4-[2- ( 2 -甲基-咪唑-1-基）-乙氧基]-3-(三氟甲基 )-苯基}-1Η-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈。 !H NMR ( CD3〇D ) 5 ： 8.45 ( s, 1 Η ) ，8.3-8.43 ( m， 3H ) > 7.6 1 ( d, 1 Η ) > 7.50 ( d, 1 Η ) > 7.37 ( d, 1 Η )， 4.69 ( t, 2H ) - 4.59 ( t, 2H ) > 4.02 ( s, 3H ) ，2.75 ( s, 3H ) 。MS m/z 427 ( M + H )。採用適當的胺/咪唑衍生物，進一步應用實施例l〇a 所記載的程序，製備得下列呈TFA鹽、HC1鹽或中性化合物的化合物： 10b: 1-甲基- 6- {4-[2-(4,5,6,7 -四氫-苯並咪唑-1-基）-乙氧基]-3-(三氟甲基）-苯基丨-ΙΗ-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈TFA鹽

*H NMR ( CD3OD ) 5 : 8.76 ( s, 1H) ，8.46 ( s，1H )，8.3-8.43 ( m, 3H ) ，7.36 ( d, 1 H ) ，4.66 ( t，2H) ，4.55 ( t, 2H ) ，4.02 ( s, 3H ) ，2.76 ( m, 2H ) ，2.68 (m, 2H ) ，1 .8 5-2.05 ( m，4H ) 。M S m / z 4 6 7 ( M + H )。 -71 - 200911803 10c: b甲基-6-{4-[2-(4-(2-甲氧基乙基）-六氫吡嗪-卜基）-乙氧基]-3-(三氟甲基）-苯基}-：^-咪唑並[4,5-c]吡口定-4 -甲腈 'H NMR ( CDC13 ) δ : 8.27 ( d, 1 Η ) ， 8.22 ( s, 1Η )> 8.08 ( s, 1Η ) - 7.87 ( s, 1H ) > 7.11 ( d, 1H ) - 4.28

(t, 2H ) - 3.99 ( s, 3H ) > 3.53 ( t, 2H ) ，3.36(s，3H )> 2.92 ( t, 2H ) > 2.5-2.8 ( br, 1 OH ) 。MS m/z 4 89 ( M + H )。 lOd : 6- ( 4-{2-[4- ( 2-羥基乙基）-六氫吡嗪-1-基]-乙氧基}-3-(三氟甲基）-苯基）-1-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈 'H NMR ( CDC13 ) δ : 8.27 ( d，1 Η ) > 8.22 ( s, 1 Η )，8.08(s, 1H) ，7_87(s，lH) > 7.12 ( d, 1 H ) ，4_28 (t, 2H ) ， 3.99 ( s, 3H ) ，3.65 ( t, 2H ) ，2.92 ( t, 2H )，2.5-2.8 ( br, 10H ) 。M S m/z 4 7 5 ( M + H )。 10e : 1_甲基_6_ ( 4-{2-[4-(吡啶-4-基）-六氫吡嗪-1-基]-乙氧基}-3-(三氟甲基）-苯基）-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈

NMR ( DMSO ) 5 ： 8.72 ( s, 1H ) ，8_64 ( s, 1H )，8_44 ( m，1H ) ，8_42 ( s，1 H ) ，8.15 ( d，2H )， 7.49 ( m, 1H ) ，6.83(d，2H) ，4.37(m, 2H) > 3.99 ( -72 - 200911803

s, 3H ) ，3_30 ( m, 4H) > 2.84 ( m, 2H ) > 2.66 ( m, 4H )。MS m/z 5 08 ( M+l )。實施例11 1_甲基_6_{4-[2-(8-甲基-2,4-二酮基-1，3,8-三氮雜-螺 [4.5]癸-3-基）-乙氧基]-3-(二氣甲基）-本基}-1Η -味D坐並[4，5 - c ]吡啶-4 -甲腈

將8-甲基_1，3, 8-三氮雜-螺[4.5]癸-2,4-二酮（40 mg )於DMF(0.6 mL)所形成的溶液，添加至甲烷磺酸2-(4- ( 4-氰基-1-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-6-基）-2-( 三氟甲基）苯氧基）乙酯（50 mg)於DMF(0.4 mL)、 K2C03 ( 41mg )及碘化四丁基銨（TBAI，26 mg)所形成的溶液中。在90 °C下’將該混合物攪拌14小時。藉由製備 HPLC (HPLC:管柱 Xbridge MS C18 30x100 mm’ 5 β m ，洗提劑：A: NH4HCO3’ 10 mmol，ρΗ = 9.5/Β:乙腈’ 焦點梯度（focused gradient) /8 分鐘 /50 mL/ 分鐘），直接純化該粗製的混合物’而得到1 -甲基-6 - {4 - [2 - ( 8 -甲基-2,4-二酮基-1，3,8-三氮雜-螺[4.5]癸-3-基）-乙氧基]-3-(三氟甲基）-苯基}-1Η-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈（20

'H NMR ( DMSO) (5 ： 8.77 ( brs, 1H) ，8_72 ( s, 1H -73- 200911803 )，8.64 ( s，1 Η ) ，8.43 ( m，1H ) ，8.39 ( s，1 H )， 8.16 (brs，1H) ，7_47(m, 1H) ，4.41 (m, 2H) ，3_99 (s, 3H ) ，3_81 ( m, 2H) ，2.73 ( m, 2H) > 2.33 ( m, 2H ) ，2_23(s, 3H) ，l_86(m，2H) ，1.51(m, 2H)。 MS m/z 52 8 ( M + l )。實施例1 2 6-{4-[2- ( 2,4-二酮基-1,3,8-三氮雜-螺[4.5]癸-3-基）-乙氧基]-3-(三氟甲基）-苯基}-1-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡淀-4 -甲腈

將8-第三丁氧羰基-1,3,8-三氮雜-螺[4.5]癸-2,4-二酮 (75 mg )於DMF ( 1 mL )所形成的溶液添加至甲烷磺酸 2- ( 4- ( 4-氰基-1-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-6-基）-2-(三氟甲基）苯氧基）乙酯（90 mg)於DMF(1 mL)、 K2C03 ( 8 3 mg )及TBAI ( 48 mg )所形成的溶液中。在 9 0 °C下，將該混合物攪拌一整夜。於減壓下移除溶劑。令殘留物分溶於乙酸乙酯（50 ml )及飽和的Na2C03溶液（ 2 0 ml )中。令有機層經硫酸鈉乾燥，進行過濾並且於減壓下濃縮，可得到3-(2-(4-(4-氰基-1·甲基-1H-咪唑並 [4,5-(：]吡啶-6-基）-2-三氟甲基-苯氧基）-乙基）-2,4-二酮基-1，3,8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁酯（70 mg -74- 200911803 )。將此產物溶解於甲醇（2 mL )並且添加HC1於異丙醇中的5N溶液（0.05 ml )。在6 0 °C下，將該混合物攪拌 2小時，然後，於減壓下蒸發溶劑。利用製備HPLC ( HPLC:管柱 Xbridge MS C18 30x100 mm，5//m，洗提劑 :A: NH4HC03，10 mmol，ρΗ = 9·5/Β:乙腈，焦點梯度 / 8分鐘/ 5 0 mL /分鐘），直接純化該粗製的產物，而得到 6-{4-[2- ( 2,4-二酮基- U3,8-三氮雜-螺[4.5]癸-3-基 )-乙氧基]-3-(三氟甲基）-苯基}-1-甲基-1H-咪唑並 [4,5-c]吡啶-4-甲腈（23 mg )。

!Η NMR ( DMSO ) δ 8.82 (brs, 1H) > 8.71 ( s, 1H

)，8.64 ( s, 1H ) > 8.43 ( m, 1H ) > 8.38 ( s, 1H )， 7.47 ( m, 1 H ) > 4.4 1 ( m, 2H ) > 3.89 ( s, 3H ) ，3.80( s，3H ) ，2.87 ( m, 2H) ，2.71 ( m, 2H ) ，1.73 (m, 2H )> 1.38 ( m, 2H) 。MS m/z 514 (M+l)。實施例13a 1-甲基- 6-{4-[2- ( 6-甲基-吡啶-2-基）-乙氧基]-3-(三氟甲基）-苯基}-1Η-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈氫氯酸鹽 -75- 200911803

A: 4-溴基-1-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基）-2-三氟甲基-苯將氫化鈉（在礦油中的60重量％分散液，0.96 g )添加至4 -溴基-2-三氧甲基-酉分（5.0 g)於無水THF ( 200 ml )所形成的溶液中，並且將該混合物攪拌3 0分鐘。然後添加1-氯基甲氧基-2-甲氧基-乙院（2.85 ml)並且在室溫下，將該混合物攪拌1小時。於減壓下，將溶劑移除。將殘留物納入水及第三丁基甲基醚中，用鹽水清洗有機層，令其經硫酸鈉乾燥並且於減壓下進行濃縮，而得到呈油狀物的4-溴基-1-(2_甲氧基-乙氧基甲氧基）-2-三氟甲基-苯（6 · 4 g )。

!H NMR ( CDCls ) (5 ： 7.69 ( m, 1H ) ，7.53(m，1H )，7.19 ( m，1 H ) ，5.33 ( s，2H) ，3.83 ( m, 2H)， 3.55 ( m, 2H ) ，3 _37 ( s, 3H )。 B: 4- (2-甲氧基-乙氧基甲氧基）-3-三氟甲基-苯基-硼酸於氮氣氛中，-78 t下，將正丁基鋰（2.5M，於己烷 -76- 200911803 中，91.2 ml)逐滴地添加至4-溴基-1-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基）-2-三氟甲基-苯（30 g)於無水THF (335 ml) 所形成的溶液中。然後，於-7 8 °C下，將該混合物另外攪拌30分鐘。然後’在氮氣氛中，-78 °C下，緩慢地添加硼酸三異丙酯（1 〇 1 ml )，接著，令該混合物緩慢地溫熱至室溫並且在該溫度下予以攪拌一整夜。在添加水（300 ml )之後，用乙酸乙酯（3 0 0 m 1 X 3 )萃取該混合物。令合倂的有機層經硫酸鈉乾燥。於減壓下去除溶劑後，在矽膠上，對殘留物進行層析，採用DCM-MeOH作爲洗提劑，得到4- (2-甲氧基-乙氧基甲氧基）-3-三氟甲基-苯基-硼酸 (14.4 g )。 JH NMR ( CDC13 ) 5 ： 8.3 8 ( m, 1 Η ) ' 8.33 ( m, 1H )’ 7_42 ( m, 1H ) ，5.46 ( s，2H) ，3.86 ( m，2H)， 3.56 ( m, 2H) ，3.38 ( s, 3H)。 C: 6- (4- (2 -甲氧基-乙氧基甲氧基）-3_三氟甲基-苯基 )-1 -甲基-1 Η -咪唑並[4，5 - c ]吡啶—4 -甲腈於氮氣氛中，100°C下，將6-氯基-1-甲基-1Η-咪哩並 [4,5-。]吡啶-4-甲腈（5.9§) 、4- (2-甲氧基-乙氧基甲氧基）-3-二氟甲基-苯基-硼酸（9.92 g)、憐酸鉀（ll.lg) 、參（二亞苄基丙酮）二鈀（丨.4 g)及三環己基膦（ lOSg)於二噁烷（190 ml)及水（60 ml)所形成的混合物’加熱2小時。在冷卻至室溫後，用乙酸乙酯（5 〇〇 m! X 2 )萃取該混合物，並且令合倂的有機層經硫酸鈉乾燥， -77- 200911803 接著’在減壓下移除溶劑。然後，將甲醇（2 〇 m 1 )添加至該殘留物中’並且利用過濾法收集得固體產物，6_ ( 4_ (2-甲氧基-乙氧基甲氧基）-3-三氣甲基-苯基）·卜甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈（8_95g)。

*H NMR ( CDC13 ) ^ : 8.27 ( m, 1H ) > 8.19 ( m, 1H )，8.10 ( s, 1Η ) 1 7.88 ( s, 1Η ) ，7.42 ( m，1Η ) ’ 5.44 ( s, 2H ) ，3.99 ( s，3H) - 3.88 ( m, 2H ) ，3_58 ( m, 2H ) > 3.38 ( s, 3 H ) 。M S m/z 4 0 7 ( M+1 )。 D: 6-(4_羥基-3 -三氟甲基-苯基）-1-甲基-1H-咪唑並 [4,5-c]吡啶-4-甲腈將6- (4- (2 -甲氧基-乙氧基甲氧基）-3 -三氟甲基-苯基）-1 -甲基-1 Η -咪唑並[4，5 - C ]吡啶-4 -甲腈（7 · 5 g )添加至THF(300 ml)及1M HCI (含水）之混合溶劑中。將該混合物加熱至6 5 t，直至所有的起始物完全消失爲止。在添加了飽和的氯化鈉溶液（2 0 〇 m 1 )之後’用乙酸乙酯（3 00 mlx3 )萃取該混合物，然後’令合倂的有機層經硫酸鈉乾燥，於減壓下去除溶劑，並且於乙醚中將殘留物磨碎。利用過濾法，收集得產物’ 6_ ( 4_經基三氟甲基-苯基）-1-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶_4_甲腈（5.9 g) 0 'Η NMR ( CD3OD ) δ 8.45 ( s, 1Η ) ' 8.34 ( s, )，8.29 ( s，1Η)，8·20 ( m，1Η)，7·09 ( m, 1Η)， 4.04 (s，3H) 〇MSm/z319(M+l) ° -78- 200911803 E: 1-甲基- 6-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基）-乙氧氟甲基）-苯基}-1Η-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈< 於氮氣氛中，室溫下，邊攪拌邊將偶氮基丙酯（80 mg)添加至6-(4-羥基-3-三氟甲基甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈（42 mg) 脂上的三苯基膦（3 mmol/g，130 mg)及2-U定-2-基）乙醇（54 mg)於DCM(2 ml)所形中。然後，將該混合物搖晃8小時。在濾除樹壓下將濾液濃縮，並且利用HP LC純化殘留物 TFA鹽的1-甲基- 6-{4-[2- ( 6-甲基-吡啶-2-基 3-(三氟甲基）-苯基}-1Η-咪唑並[4,5-c]吡啶-後，使用實施例2所敘述的程序，將該鹽轉化 HC1 鹽。 'H NMR ( CD3OD ) δ 8.52 ( s, 1 Η ) ，8. 4Η ) ' 7.92 ( d, 1Η ) - 7.82 ( d, 1Η) ，7.39( 4.63 ( t, 2H ) > 4.03 ( s, 3H ) ，3_61 (t，2H) 3 H ) °MSm/z 438 (M+l)。採用適當的醇衍生物，進一步應用實施例的程序，製備得下列呈TFA鹽、中性化合物g 化合物： 1 3 b : 1 -甲基-6 - { 4 - [ 2 - ( 5 -甲基-吡啶-2 -基）-乙三氟甲基）-苯基}-111-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲丨基]-3-(三氧氯酸鹽二甲酸二異 -苯基）-1-、結合於樹 (6 -甲基-吡成的混合物脂後，於減，而得到呈 )-乙氧基]_ 4-甲腈。然爲自由鹼及 .35-8.5 ( m ? :d，1H )，，2.8 3 ( s， 13a所記載 =HC1鹽的氧基]-3 -( 猜氫氯酸鹽 -79- 200911803 'H NMR ( CD3OD ) (5 ： 8.68 ( s, 1 Η ) ，8.59 ( s, 1Η )> 8.35-8.5 ( m, 4H ) ，8.03(d，lH) ，7_38(d，lH) ，4.64(t，2H) ，4.04(s, 3H) ，3_60(t，2H) ，2.57( s, 3H ) 。MS m/z 43 8 ( M+1 )。 13c: 1-甲基-6-[4-(吡啶-2-基·甲氧基）-3-(三氟甲基 )-苯基]-1 Η-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈氫氯酸鹽

lH NMR ( DMSO ) 5 ： 8.72 ( s, 1H ) ，8.69 ( d, 1H )> 8.64 ( s, 1 H ) ，8.45-8.5 (m，2H) > 8.03 ( t, 1 H )， 7.66 ( d, 1H ) ，7.55 ( d, 1H) ，7.49 ( t，1H) > 5.49 ( s, 2H ) ，3.99(s，3H) °MSm/z410(M+l)。 13d: 1-甲基-6-{4-[2-(吡啶-2-基）-乙氧基]-3-(三氟甲基）-苯基}-1Η-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈氫氯酸鹽

!H NMR ( DMSO ) 5 ： 8.80 ( d, 1H ) ，8.70 ( s，1H )-8.63 ( s, 1H ) ，8.45(dd，lH) > 8.3-8.4( m, 2H ) > 7.9 ( d, 1H ) > 7.76 ( t, 1H ) ，7.5(d，lH) ，4.67(t, 2H ) ， 3_99 ( s, 3H) ，3.5 1 ( t, 2H ) 。M S m/z 4 2 4 ( M + 1 13e: 1-甲基-6-{4-[2-(4-甲基-噻唑-5-基）-乙氧基]-3-( 三氟甲基）-苯基}-1Η-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈 ln NMR ( DMSO ) (5:8 .86 ( s, 1 H )，： 8.72 ( s, 1 H ) -8.64 ( s, 1Η ) ，8.44 ( d, 1 H )， 8.40 ( s, 1 H ) ，7 .44 -80- 200911803 (d, 1Η ) ， 4.38 ( t, 2H ) ，3.99 ( s, 3H ) ，3.29 ( t, 2H )，2_37 ( s，3H) 。MS m/z 444 ( M+1 )。 13f: 6-[4-(l，5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲氧基）-3-(三氟甲基）-苯基} -1 -甲基-1 Η -咪唑並[4,5 - c ]吡啶-4 -甲腈 lH NMR ( DMSO ) 5 ： 8.72 ( s, 1Η ) > 8.64 ( s, 1H )，8.43 ( d, 1H ) ，8.40 ( s, 1 H ) ，7.59 ( d, 1H )， 6.11 ( s, 1 H ) ，5.19(s, 2H) > 3.99 ( s, 3H ) ，3.72(s, 3 H ) > 2.24 ( s, 3H ) °MSm/z427(M+l)。 13g_ 1-甲基- 6- {4-[(S) -5 -嗣基-2-啦略D疋-2-基-甲氧基]_ 3-(三氟甲基）-苯基}-1Η-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈

*H NMR ( DMSO ) <5 ： 8.73 ( s, 1 Η ) ，8_65 ( s，1H )，8.46(d，lH) ，8.43(s, 1H) > 7.71 ( s, 1H ) > 7.45

(d, 1H ) ' 4.16 ( s, 2H ) ，3_99(s，3H) ，3.95(br，lH )，1.9-2.4 (m, 4H) °MSm/z416(M+l)。 13h: 1-甲基- 6-[4-(四氫呋喃-3-基-甲氧基）-3-(三氟甲基）-苯基}-1Η-咪唑並[4,5-C]吡啶-4-甲腈 *H NMR ( DMSO ) ά ： 8.72 ( s, 1Η ) ，8.65 ( s, 1 Η )，8.44 ( d，1Η ) ，8.41 ( s，1 Η ) ，7.45 ( d，1Η )， 4.2 1 ( dd, 1 Η ) ，4.18 ( dd, 1 Η ) ，3.99 ( s, 3Η ) ，3.80 (m, 2H ) > 3.7 1 ( dd, 1 H ) > 3.67 ( dd, 1 H ) ，2.70(m, 1H ) > 2.06 ( m, 1H ) ，1.72(m, 1H) 。MS m/z 403 ( -81 - 200911803 M+ 1 )。 13i: 6-[4-(3-氰基丙氧基）-3-(三氟甲基）-苯基]-1-甲基-1 Η -咪唑並[4,5 - c ]吡啶-4 -甲腈 NMR ( DMSO ) δ 8.73 ( s, 1 Η ) ，8.65 ( s, 1Η )，8.45 ( d，1H ) ，8.42 ( s, 1H ) ，7.47 ( d, 1H )， 4.28 (t，2H) ，3.99(s，3H) ，2_67(t，2H) > 2.11 ( m, 2H ) 。MS m/z 3 86 ( M+ 1 )。 13j: 1-甲基- 6- [4-(4-酬基-戊氧基）-3-(二氣甲基）-苯基]-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈 lH NMR ( DMSO ) ά ： 8.72 ( s, 1 Η ) ，8.64 ( s, 1Η )，8.45 ( d, 1H ) ，8.41 ( s, 1H ) ，7.42 ( d, 1H )， 4.1 8 ( t, 2H ) ，3_99(s，3H) ，2.64(t, 2H) ，2.12(s, 3H ) ，1.95 ( m，2H) 。M S m/z 4 0 3 ( M + 1 )。 13k: 6_[4-(4-氰基苄氧基）-3-(三氟甲基）-苯基]-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈 JH NMR ( DMSO ) δ ： 8.7 3 ( s, 1Η ) ，8.65 ( s，1Η )，8.46 ( d, 1Η ) ，8.45 ( s, 1H ) - 7.95 ( d, 2H )， 7.67 ( d, 2H ) ，7.52(d，lH) > 5.50 ( s, 2H ) > 3.99 ( s, 3H ) 。MS m/z 43 4 ( M+l )。 131 : 1-甲基- 6- {4-[3- ( 2 -嗣基-D比略D定-1-基）-丙氧基]-3- -82- 200911803 (三氟甲基）-苯基}-1Η-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈 !H NMR ( CD3OD ) 5 : 8.47 ( s, 1Η ) > 8.38 ( s, 1H+1H ) ，8.35(d，lH) ，7.30(d, 1H) ，4_23(t, 2H) > 4.05 ( s, 3H ) ，3 .5-3.6 ( m, 4H ) ，2.41 ( t，2H)， 2.05-2.2 ( m，4H) 。MS m/z 444 ( M+l)。 13m: 1-甲基- 6- {4-[2-(2-酮基-吡咯啶-1-基）-乙氧基]-3-(三氟甲基）-苯基} - 1 Η -咪唑並[4，5 - c ]吡啶-4 -甲腈 !H NMR ( CDCI3 ) δ : 8.23-8.3 1 ( m，2Η ) ，8.08 ( s, 1 Η ) > 7.87 ( s, 1H ) ，7_ll(d，lH) > 4.29 ( t, 2H ) ，3.98(s，3H) ，3.75(t, 2H) ，3.64(t，2H) > 2.40 ( t，2H) > 2.06 ( m, 2H ) 。MS m/z 430 (M+l)。實施例14a 1-甲基- 6- {4-[2-(六氫吡啶-4-基）-乙氧基]-3-(三氟甲基 )-苯基}-1Η-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈氫氯酸鹽

CN CN

於氮氣氛中、室溫下，在攪拌的條件下，將偶氮基二甲酸二異丙酯（ 380 mg)添加至6- (4 -羥基-3 -三氟甲基-苯基）-1-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈（ 3 00 mg) -83- 200911803 、結合在樹脂上的二苯基鱗（3 mmol / g’ 630 mg)以及 4- (2-羥基乙基）六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯（430 mg)於 D C Μ ( 2 m 1 )所形成的混合物中。然後’將該混合物搖晃 8小時。在濾除樹脂後，於減壓下濃縮濾液，令殘留物再溶解於D C Μ ( 5 m 1 )中，然後，將三氟乙酸（3 m I )添加至該溶液中。在室溫下攪拌1 〇分鐘後’於減壓下移除所有的溶劑及過量的三氟乙酸。將殘留物溶於Ν Μ P ( 5 m 1 ) 中並且利用HPLC進行純化，而得到呈TFA鹽的；1 -甲基-6-{4-[2-(六氫吡啶-4-基）-乙氧基]-3-(三氟甲基）-苯基} -1 Η -咪唑並[4，5 - c ]吡啶-4 -甲腈。使用實施例2所記載的程序，將該鹽類轉化爲自由鹼及HC1鹽（230mg)。

'H NMR ( CD3〇D ) δ 8.73 ( s, 1H ) - 8.47 ( s, 1H )，8.40 ( s，1H) > 8.39 ( d, 1H ) > 7.35 ( d, 1H ) ’ 4.29 (t，2H) > 4.07 ( s, 3H ) ’3.42 (dm，2H) ，3.00( t, 2H ) > 2.06 ( d, 2H ) ，1.98(m, 2H) ’ 1.90(t，2H) '1 . 50 ( m, 2H ) 〇MSm/z43〇(M + l)。採用適當的醇衍生物，進一步應用實施例1 4 a所記載的程序，製備得下列化合物： 14b: 1-甲基-6- {4-[(六氫啦H定基）-甲氧基]二氟甲基）-苯基}-1Η-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈 1 H NMR ( DMSO ) δ 8.71 ( s , 1 Η ) ，8.64(s，lH)

> 8.44 ( d, 1Η ) ，8.41 ( s, 1Η) > 7.42 ( d, 1H ) ，4.02 (d，2H) ，3.98 ( s，3H) ，3.00 ( d，2H) ，2.55 ( m，2H -84- 200911803

。MS )’1.90(m，lH) ’1.75(d，2H)，i.25(m,2H) m/z 416 ( M+l)。實施例15 -1 H- 6-[4- ( 3 -羥基丙基）-3-(三氟甲基）-苯基]_丨_甲基咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈

A: 3-(4 -氯基-2-(三氟甲基）-苯基）-丙烯酸（e) 酯在室溫下，將4 -氯基-1-碘基_2_(三氟甲基）-苯 g)、丙稀酸甲酯（6.74 g)、氯化四丁基銨（14 g) 酸銷（0.22 g)及碳酸鉀（13.6 g)於 dMF( 150 ml 形成的混合物攪捽4小時。在用乙醚（1 L )稀釋後， (5 X 2 0 0 m 1 )清洗該混合物’然後’令其經硫酸鈉乾且於減壓下移除溶劑。在砂膨上’對殘留物進行層析用5 : 1庚院：乙酸乙醋作爲洗^5劑’而得到3 - ( 4 -着 2-(三氟甲基）_苯基）_丙烯酸（E)-甲酯（丨3 §)。 -85- -甲 (15 、乙 )所用水燥並，採 R基- 200911803 'H NMR ( CDC13 ) δ : 7.99 ( d, 1Η ) ，7.70 ( s, 1Η )-7.65 ( d, 1H ) * 7.56 ( d, 1H ) - 6.4 ( d, 1H ) > 3.83 (s, 3H )。 B: 3-(4-氯基-2-(三氟甲基）-苯基）-丙酸甲酯在氣球氫氣壓（balloon hydrogen pressure)下，將 3-(4-氯基-2-(三氟甲基）苯基）丙烯酸（E)-甲酯（5 g )及載於碳上的鈀（10%，乾的，2g )於乙酸乙酯（50 ml )所形成的混合物攪拌3小時。過瀘後，將瀘液濃縮，而得到3-(4-氯基-2-(三氟甲基）-苯基）丙酸甲酯（5 g )0

'Η NMR ( CDCI3 ) δ : 7.62 ( s, 1Η ) ，7.45 ( d，1H )'7.30 ( d, 1 H ) ，3.69(s，3H) ，3.10(t，2H) > 2.61 (t, 2H )。 C: 3-(4-氯基-2-(三氟甲基）-苯基）丙-i-醇於氮氣氛中、-7 8 °C下，在1 0分鐘期間，將氫化二異丁基鋁（20%’於甲苯中，34 ml)逐滴地添加至3- (4 -氯基- 2-(三氟甲基）苯基）丙酸甲酯（5 g)於DCM(150 ml )所形成的溶液中。在-7 8 °C下，將該混合物攪拌1小時，然後令其溫熱至室溫。然後，將該混合物小心地倒入碎冰（500 g)上。在添加了 5M HC1而達到pH 2之後，用DCM( 200mlx3)萃取該混合物’然後，令合倂的DCM 層經硫酸鈉乾燥’接著，在減壓下移除溶劑。殘留物夠乾 -86- 200911803 淨而可用於下一個步驟（4.5 g)。

!H NMR ( CDCI3) δ 7.60 ( s, 1H) ' 7.44 ( d, 1H )，7.30(d，lH)，3.71 (t，2H)，2.85(t，2H) ’1.87 (m, 2H )。 D : 3- ( 4_ ( 4,4,5,5 -四甲基_1，3,2 -二氧雜硼雜環戊_2_基 )-2-(三氟甲基）苯基）丙-1-醇在801下，將3- (4 -氯基- 2-(三氟甲基）苯基）丙-1-醇（1 g)、參（二亞苄基丙酮）二鈀（〇·192 g)、三環己基膦（0.141 g )、乙酸鉀（0.62 g)、以及 4,4,4’，4，，5,5,5，，5，-八甲基- 2,2，-二-1，3,2 -二氧雜硼雜環戊院（bis(pinacolato)diboron) (1.17g)於無水一嚼院（ 15ml )所形成的混合物加熱6小時。在用乙酸乙酯（1〇〇 ml )稀釋後，用水（100 ml )、鹽水（1〇〇 ml )清洗，然後，經硫酸鎂乾燥，於減壓下去除溶劑，並且在矽膠上，對殘留物進行析層，使用庚烷：乙酸乙酯（4 : 1 )作爲洗提劑’而得到3- ( 4- ( 4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基）-2-(三氣甲基）苯基）丙-1-醇（1 g)。 NMR ( CDCI3 ) (5 ： 8.06 ( s, 1Η ) > 7.9 ( d, 1Η ) J 7.37 ( d, 1H ) ，3_72(t,2H) ，2.9(t，2H) - 1 .9 ( m, 2H ) ’ 1 .35 ( s，12H )。 £:6-[4-(3-羥基-丙基）-3-(三氟甲基）-苯基]-1-甲基-1H-咪唑並[4,5_c]吡啶-4_甲腈 -87- 200911803 將6-氯基-卜甲基_1H-咪唑並[4,5_C]吡啶_4_甲腈（ 1.29g) 、3 - ( 4- ( 4,4,5,5，-四甲基-1，3,2_二氧雜硼雜環戊- 2-基）-2-(三氟甲基）苯基）丙小醇（2·432g)、參（二亞苄基丙酮）二鈀（0.3 07 g)、三環己基膦（〇.22 5 g )及磷酸鉀（2.417 g)懸浮於二噁烷（2〇 ml)及水（8 ml)中。將該反應混合物置於氮氣氛下，並且予以加熱回流（1 1 0。(：）1 · 5小時。令該混合物冷卻至室溫’然後’用乙酸乙酯（500 mL)予以稀釋’令其通過砂藻土過據並旦用水（200 mL )予以清洗。令有機層經硫酸鈉乾燥敢旦於減壓下蒸發溶劑。用乙醚清洗固體殘留物，而得到6_[^ (3 -羥基丙基）-3-(三氟甲基）-苯基]_1_甲基--咏^ 並[4，5 - c ]吡啶-4 -甲腈（1 · 5 g )。 1 Η *H NMR ( CD3〇D ) 5 ： 8.46 ( s, 1Η ) ，8.45 ( s， )’ 8.44 ( s，1H) ，8.31 ( d, 1H) > 7.60 ( d, lH ) ’ 4.04 ( s，3H) . 3.66 ( t, 2H ) > 2.94 ( t, 2H ) ，l.9〇 ( m’ 2H )。實施例1 6 a N甲基- 6- {4-[3- ( 3 -酮基-六氫吡嗪-1-基）-丙基]-3-(二氟甲基）-苯基}-1Η-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈 -88- 200911803

A: 6_(4-(3-溴基丙基）-3_(三氣甲基）苯基）小甲基-1H-咪唑並[4,5-叫吡啶-4_甲月目將6-[4- ( 3-羥基丙基）I (三氟甲基）_苯基]甲基-1Η-咪哩並[4,5-小比啶I甲腈㈠.3 g)至於THF ( 36 m 1 )中，溫和加熱至所有的物質都溶解爲止，然後，於冰浴中，予以冷卻至〇 t：。先後添加四溴化碳（2.4 g )及三苯基膦（1.9 g)。在下’將該混合物擾泮15分鐘’ 然後，於室溫下攪拌2 〇分鐘’德：到#狀的懸浮'液變爲 '澄清溶液爲止。用DCM( l〇〇ml)稀釋該反應混合物並且用水（1 0 0 ml X 2 )予以清洗。令有機層經硫酸鈉乾燥並且於減壓下蒸發溶劑。然後對殘留物進行層析（1 0 0 g s i 0 2管柱，1: 1乙酸乙酯/庚烷至乙酸乙酯梯度），而得到呈白色固體的6- (4- (3 -溴基丙基）-3-(三氟甲基）-苯基 )-1-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈（1_2 g)。

!H NMR ( DMSO ) 5 : 8.77 ( s, 1H) ，8_66 ( s，1H )，8.46 ( s，1Η ) ，8.40 ( d，1H ) ，7.69 ( d，1H )， 4.00 ( s, 3H ) ，3_65(t，2H) ，2_95(t，2H) ^ 2.17 ( m, 2H )。 -89- 200911803 B:卜甲基_6_{4-[3-(3-酮基-六氫吡嗪-1-基）-丙基]-3-三氟甲基-苯基}-1Η-咪唑並[4,5-c]吡啶_4_甲腈於微波器中，在l〇〇°C下，將6- ( 4_ ( 3-溴基丙基）-3-(三氟甲基）-苯基）-1-甲基-111-咪唑並[4,5-(：]吡啶-4-甲腈（50 mg )及2-酮基六氫吡嗪（103 mg )(於DMF ( 75 0 // 1 )中）加熱25分鐘。藉由鹼性相（basic phase ) 製備LCMS進行純化，得到1-甲基- 6-{4·[3- ( 3-酮基-六氫吡嗪-1-基）-丙基]-3-三氟甲基-苯基丨-ΙΗ-咪唑並[4,5-c] 口比陡-4 -甲腈（1 5 m g )。

'Η NMR ( CDsOD ) 5 : 8.45 ( s, 1H ) ，8.43 ( s，1H )，8.42 ( s, 1H ) ’ 8.29 ( d, 1H ) ， 7.60 ( d, 1H )， 4.03 ( s, 3H ) > 3.34 ( t, 2H ) > 3 . 1 2 ( s, 2H ) > 2.91 ( t, 2H) ，2.70(t，2H) ，2.56(t, 2H) ，1.90(m，2H)。 MS m/z 443 ( M+1 )。採用適當的胺衍生物，進一步應用實施例1 6a所記載的程序，藉由實施例2所記述的方法，製備得下列呈TFA 鹽、自由鹼或HC1鹽的化合物： 16b: 6-[4-(3-二甲胺基）-丙基]-3-(三氟甲基）-苯基]-卜甲基_1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈 NMR ( CD3OD ) 5 ： 8.45 ( s, 2H ) ，8.43 ( s，1 Η )，8.29 ( d, 1Η ) ，7.60 ( d, 1Η ) ，4_03 ( s, 3H )， 2.88 ( t, 2H ) ，2.57(t, 2H) ，2.35(s, 6H) ，1.90(m， -90- 200911803 2H ) 。MS m/z 3 8 8 ( M+ 1 )。 16c : 1-甲基- 6-[4- ( 3-嗎福啉-4-基-丙基）-3-(三氟甲基 )-苯基]-1 Η -咪唑並[4,5 - c ]吡啶-4 -甲腈 'Η NMR ( CD3〇D ) 5 ： 8.4 5 ( s, 1Η ) ，8.44(s, 1Η )，8_42 ( s，1H ) * 8.30 ( d, 1H ) ，7.60 ( d，1H )， 4.03 ( s, 3H ) ，3.72(t，4H) ，2_90(t, 2H) ，2.54(m, 6H ) > 1 .92 ( m, 2H ) 。MS m/z 430.6 (M+l)。 16d : 1-甲基- 6- {4-[3- ( 4 -甲基-六氧卩比嗓-1-基）-丙基]-3-(三氟甲基）-苯基}-1Η-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈

1H NMR ( DMSO ) δ 8.76 (s, 1Η) ，8.65 ( s, 1 H )，8.43 ( s, 1H ) ， 8.39 ( d, 1H ) ， 7.68 ( d, 1H ) > 4.00 (s, 3H) ，2.83(t，2H) ，2.36(m，10H) ，2.16( s, 3 H ) ，l_77(m，2H) 。MS m/z 443 (M+l)。 16e: 6-(4-{3-[4-(2-甲氧基-乙基）-六氫吡嗪-1-基]-丙基}-3-(三氟甲基）-苯基）-1-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈TF A鹽

!H NMR ( DMSO ) δ ： 8.7 8 ( s, 1Η ) ，8_67(s，1H )，8_48 ( s, 1H ) ，8.45 ( d，1H ) > 7.71 ( d, 1H )， 4.0 1 ( s, 3H ) ，3.63(t，2H) ，3.30(s，3H) ，3_28(寬 m, 8H ) ，3.21(寬 m，2H) ，3.09(寬 m，2H) ，2.86( t，2H) > 1 .99 ( m, 2H ) °MSm/z487.5 (M+l)。 -91 - 200911803 16f : 6- ( 4-{3-[N- ( 2-二甲胺基-2-酮基-乙基）-N-甲胺基 ]-丙基}-3-(三氟甲基）-苯基）-1-甲基-1H-咪唑並[4,5-c] 啦症-4 -甲腈 *H NMR ( DMSO ) <5 : 8.7 5 ( s，1 Η ) ，8.65 ( s, 1Η )，8.43 ( s，1H ) ，8.39 ( d, 1H ) ，7.67 ( d, 1H )， 4.00 ( s, 3 H ) ，3_23(s，2H) ，3.03(s，3H) > 2.82 ( m, 5H ) ，2_51(寬 m, 2H) ，2.25(s，3H) > 1 .78 ( m, 2H ) 。MS m/z 4 5 9 ( M+l )。採用酸性HPLC，可純化得下列呈TFA鹽的化合物： 16g : 1-甲基- 6- [4- ( 3 -六氫吡嗪-1-基-丙基）-3-(三氟甲基）-苯基]-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈TFA鹽

NMR ( DMSO ) 5 ： 8.79 ( s, 1H ) > 8.67 ( s, 1H )，8.48 ( s, 1 H ) ，8.44 ( d, 1 H ) ，7.7 1 ( d, 1 H )， 4.01 ( s, 3H ) ,3.35(寬 m，8H) ，3.19(寬 m，2H)， 2.87 ( t, 2H) ，2.01 (寬 m，2H) 。M S m/z 4 2 9.4 ( M +1 實施例1 7 1-甲基- 6- {4-[2- ( 2 -嗣基嚼哩D疋-3-基）-乙氧基]-3-(二氣甲基）-苯基}-1Η-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈 -92- 200911803

將氫化鈉（60%，於石蠟油中，13.6mg )添加至在 NMP ( 1 ml )內的噁唑啶-2-酮（29.7 mg )中。於室溫下攪拌1〇分鐘後，添加甲烷磺酸2- ( 4- ( 4-氰基-1-甲基-1H-咪唑並[4,5_c]吡啶-6-基）-2-(三氟甲基）苯氧基）乙酯（10 0 mg )，並且在室溫下，將該混合物攪拌14小時。使用HPLC直接純化該混合物，得到1-甲基- 6-{4-[2-( 2-酮基噁唑啶-3-基）-乙氧基]-3-(三氟甲基）-苯基}-1Η-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈（10 mg)。

NMR ( DMSO ) (5 ： 8.70 ( s, 1Η ) ，8.63 ( s，1H )，8.45 ( d，1H ) ，8.41 ( s，1H ) ，7_47 ( d, 1H )， 4.37 (t，2H) ，4_27(t，2H) ，3.99(s, 3H) > 3.67 ( t, 2H ) ，3.61 ( t, 2H ) 。MS m/z 43 2 ( M+l )。實施例18a 1_甲基- 6_{4_[3- ( 2-酮基六氫吡嗪-1-基）-丙氧基-3-(三氟甲基）-苯基]-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈氫氯酸鹽 -93- 200911803

將氫化鈉（60%，於石蠟油中’ 22 mg )添加至在 NMP(2 ml)內的3 -酮基六氫吡嗪-卜甲酸第三丁酯（1〇6 mg )中。在室溫下攪拌1〇分鐘後’添加甲烷磺酸3- ( 4-(4 -氰基-1-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-6-基-2-(三氟甲基）-苯氧基）丙酯，並且在室溫下’將該混合物攪拌14 小時。在經乙酸乙酯（5 0 m 1 )稀釋後’用水（2 0 m 1 )清洗該混合物。分離出有機層，於減壓下移除溶劑，然後，將D C M : T F A的1 : 1混合物（4 m 1 )添加至殘留物中。於室溫下攪拌5分鐘後，於減壓下移除所有的溶劑，將殘留物納入甲醇（2 ml )並且用HPLC進行純化，而得到呈 TFA鹽的1-甲基-6-{4-[3-(2-酮基六氫吡嗪-1-基）-丙氧基]-3-(三氟甲基）-苯基}-1Η-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈。採用前文所述的方法（實施例2 )，將該TFA鹽轉化爲 HC1 鹽。 1 H NMR ( MeOD ) δ 8.5 3 ( s, 1 Η ) ，8.42 ( s, 1Η) ，8.40(s, 1H) - 8.3 7 ( d, 1 H ) 5 7.35 ( d, 1H ) > 4.26 (t, 2H ) > 4.04 ( s, 3H ) ，3.83(s，2H) > 3.65-3.8 ( m, -94 - 200911803 4H ) > 3.56 ( t, 2H ) ，2.18 ( m，2H) 。MS m/z 45 9 ( M+ 1 )。使用甲烷磺酸 2- ( 4- ( 4-氰基-1-甲基-1H-咪唑並 [4，5-c]吡啶-6-基）-2-(三氟甲基）苯氧基）乙酯，進一步應用實施例18a所記載的程序，製備得下列呈TF A鹽的化合物：

18b: 1-甲基-6-{4-[2-(2-酮基六氫吡嗪-1-基）乙氧基]-3-(三氟甲基）-苯基丨-ΙΗ-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈TFA 鹽 'H NMR ( DMSO ) <5 ： 8.71 ( s, 1H ) ，8.64 ( s, 1H )，8.46 ( d, 1Η ) ，8.44 ( s, 1 Η ) ，7.45 ( d, 1Η )， 4.36 (t，2H) ，3.99(s，3H) ，3_80(t, 2H) ，3_77(s， 1 H ) ，3_70(d，2H) > 3.4 1 ( t, 2H ) °MSm/z 445 (M+l 實施例1 9 6-{4-[3- ( 3,3 - 一甲基-2-醒基/、氣啦曉-1-基）-丙氧基]-3_ (三氟甲基）-苯基}-l-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈TFA鹽 -95- 200911803

A : 2,2-二甲基-3-酮基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁酯將二碳酸二第三丁酯（4 g)添加至3,3 -二甲基六氫吡嗪-2-酮氫氯酸鹽（3g )及 DIPEA ( 3 ml )於 DCM-MeOH ( 100ml-30ml)所形成的溶液中。在室溫下，將該混合物攪拌2天，然後，用水（1 〇〇 m 1X 2 )予以清洗，令有機層經硫酸鈉乾燥，去除溶劑，接著，在矽膠上，對殘留物進行層析，使用9 : 1 D C Μ :甲醇作爲洗提劑，而得到2,2 -二甲基-3-酮基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁酯（3.6 g) *H NMR ( CDC13 ) δ 3.2-3.35 ( br, 2Η ) ，3.35-3.4 (br，2H) ，1.50 ( s ) ，1.47 ( s ) ，1.44 ( s )。 B: 6-{4-[3-(3,3 -二甲基-2-酮基六氫吡嗪-1-基）-丙氧基 ]-3-(三氟甲基）-苯基}-l-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈TFA鹽使用2,2 -二甲基-3-酮基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁酯， -96-

200911803 應用實施例1 8 a所記載的程序，製備得呈TF A鹽 [3-(3,3 - _甲基-2 -嗣基六氣啦曉-1-基）-丙氧基氟甲基）-苯基}-1-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶- 4-'H NMR ( CD3〇D ) δ 8.45 ( s, 1 Η ) > 8.3 m，3H) - 7.32 ( d, 1H ) ，4.26(t，2H) ，4.02( > 3.6-3.75 ( m, 6H ) ，2.17(m，2H) ，l_62(s， MS m/z 4 87 ( M+ 1 )。實施例20a 6-[4- ( 3-嗎福啉-4-基-丙氧基）-3-(三氟甲基） 1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈

CN ΝΛγΝΗ2 c 丨乂^^ΝΗ2 的 6-ΜΗ- ( 三甲腈。 5-8.43 ( :s, 3Η ) 6Η )。 -本基]-

CN CN

A : 6-氯基-1Η-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈將3,4 -二胺基-6 -氯基吡啶甲腈（p i c ο I i η ο n i 3.2g )、原甲酸三乙酯（16 ml)及 AcOH(5_4 合物置於DCM ( 16 ml )中，於微波器中，在1 rile )( 11)之混 (TC 下， -97- 200911803 予以加熱1 5分鐘。蒸發掉溶劑，將殘留物溶於乙酸乙酯 (2 5 0mL )，並且用水（1 50 mL )予以清洗。令有機層經硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑，而產生6·氯基_1H_咪哩並[4,5-c]吡啶-4-甲腈（2.2 g )。

!H NMR ( DMSO ) δ ： 8.72 ( s, 1H ) ，8_06 ( s，1H B : 6-氯基-1-(四氫- 2H-哌喃-2-基）-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4 -甲腈將6-氯基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈（ 620 mg) 及對甲苯磺酸單水合物（1 〇mg )懸浮於乙酸乙酯（1 0 ml )中，並且予以加熱至60°C。逐滴地添加3,4-二氫-211-哌喃（0.48 ml)並且在60 °C下，將該反應液攪拌一整夜。用5mL氫氧化銨驟熄該反應液，然後添加水（i〇〇mL ) 及乙酸乙酯（200 mL)。分離出有機層，令其經硫酸鈉乾燥並且在減壓下蒸發溶劑。將粗製的產物溶於最少體積的乙酸乙酯並且添加庚烷。利用過濾法來收集結果所得到的棕色固體，而得到6 -氯基-1-(四氫- 2H-_喃-2-基）-1H-咪唑並[4，5 - c ]吡啶-4 -甲腈（6 3 0 m g )。 lH NMR ( DMSO ) 5 ： 8.92 ( s, 1H ) ，8.30 ( s，1H )，5_80(d，lH) > 4.05 ( m, 1H ) ，3.75(m, 1H)， 2-19 ( m, 1H) - 2.11 ( m, 1H) ，1.62(m，4H)。 C: 6-[4-(3-羥基丙氧基）-3-(三氟甲基）_苯基]_卜（四 -98- 200911803 氫-2H-哌喃-2-基）-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶_4_甲腈將6-氯基_ι_ (四氫_2H-脈喃_2_基）“η-咪哩並[4,5-c]吡啶-4-甲腈（；i.4g) 、4- ( 3-羥基丙氧基）_3_ (三氟甲基）本基硼酸（2.2 g)、參（二亞苄基丙酮）二鈀（〇_25g)、二環己基膦（〇.18g)及磷酸鉀（2g)添加至二嗤院（20 ml )及水（6 ml )中’並且於氮氣氛中，將該混合物加熱回流2小時。用乙酸乙酯（2〇0 mL )稀釋該反應混合物’令其過濾通過砂藻土，並且用水（15〇 mi)進行清洗。令有機層經硫酸鈉乾燥並且於減壓下蒸發溶劑。利用快速層析法’對粗製的產物進行純化，採用乙酸乙酯 :庚院作爲洗提劑’而得到6-[4-(3 -經基丙氧基）-3-( 二氟甲基）-苯基]-1-(四氫-2H -脈喃-2 -基）-1H-咪哩並 [4，5 - c ]吡 D定-4 -甲腈（1 · 5 g )。 MS m/z 447 ( M+l )。〇-甲垸擴酸3-(4-(4-氰基-1-(四氫_2}^；-峨喃_2-基）- 1H-咪唑並[4,5-c]卩比U定-6-基）_2_(三氟甲基）苯氧基）丙酯將甲院礦酸氯（0.2 ml)添加至6- (4- (3 -翔基丙氧基）_3-(二氣甲基）本基）-1-(四氮-2H -脈喃_2-基）_ 1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈（ 670 mg)及 DIPEA(1.4 ml )於NMP (7.5 ml)所形成之在〇°C下的溶液中。於室溫下，將該混合物攪拌45分鐘，然後用乙酸乙酯（75ml )予以稀釋並且先後用飽和的碳酸氫鈉（70 ml)及水（2 -99- 200911803 x4 0 ml )進行清洗。令有機層經硫酸鈉乾燥並且於減壓下蒸發溶劑，而得到甲烷磺酸3· ( 4_ ( 4-氰基-1-(四氫- 2H-哌喃-2-基）-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-6-基）-2-(三氟甲基 )苯氧基）丙酯（720 mg)。 MS m/z 5 2 5 ( M+l )。 E: 6-{4-[3-(3,3-二甲基-2-酮基六氫吡嗪-1-基）-丙氧基 ]-3-(三氟甲基）-苯基}-1-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶- 4-甲腈TFA鹽於微波器中，在l2〇°C下，將甲烷磺酸3-(4-(4-氰基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基）-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-6-基 )-2-(三氟甲基）苯氧基）丙酯（23 mg )及嗎福啉（20 # 1)於NMP ( 5 00 // 1)所形成的混合物加熱20分鐘。然後，添加含水的 HCl(2M，500/il)，並且在50 〇C下，將該混合物攪拌2小時。然後，用製備HPLC純化該混合物’而得到產物’呈TFA鹽的6-[4- ( 3-嗎福啉-4-基-丙氧基）-3-(三氟甲基）-苯基]-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈’然後，使用實施例2所記載的方法，將其轉化爲自由鹼。 !H NMR ( DMSO ) (5 ： 8.66 ( s, 1Η ) > 8.47 ( s, 1 Η )，8.38 ( d，1Η ) ，8·34 ( s，1Η ) - 7.40 ( d, 1Η )， 4.24 (t，2H) ，3.57(^m，4H) ，2.45(t，2H) > 2.37 (寬 m, 4H) ，1.92(m，2H) 。MS m/z 432 (M+l)。藉由使用適當的胺，進—步應用實施例20a所記載的 -100- 200911803 程序，製備得下列呈TFA鹽、自由鹼或HC1鹽的化合物 20b: 6-[4-(3-乙胺基-丙氧基）-3-(三氟甲基）-苯基]-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈TFA鹽

'H NMR ( CD3OD ) 5 ： 8.53 ( s, 1H ) > 8.36 ( m, 2H )，8.30(s, 1H) > 7.35 ( d, 1H ) ，4.33(t，2H) - 3.26

(t，2H) ，3.12(q，2H) > 2.28 ( m, 2H ) ，1.34(t, 3H )。MS m/z 3 90 ( M+1 )。 2 0 c : 6 - { 4 - [ 3 - ( ( R ) - 2 -羥基甲基-吡略啶-；!-基）-丙氧基 ]-3-(三氟甲基）-苯基}-1Η-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈

NMR ( DMSO ) ¢5 ： 8.66 ( s, 1Η ) ，8.47 ( s，1H )，8.38 ( d, 1 H ) ，8.34 ( s, 1H ) ，7.4 1 ( d, 1H )， 4.25 (m，2H) ，3.40(m, 1H) ，3.25(m, 1H) ，3.15(

m, 1H) > 3.05 ( m, 1H ) - 2.60 ( m, 1H ) ，2.49(m, 1H )，2_31(m, 1H) > 1 .95 ( m, 2H ) ，1.85(m, 1H)， 1.70 ( m, 1 H ) ，1.60 (m，2H) 。MS m/z 446 (M+l)。 20d : 6-[4- ( 3-過氫-1,4-氧氮雜庚烯-4-基-丙氧基）-3-( 三氟甲基）-苯基]-1H-咪唑並[4,5_c]吡啶-4-甲腈TFA鹽

*H NMR ( CD3〇D ) δ ： 8.53 ( s, 1H ) ，8.36 ( s，1H )，8.33 ( d, 1H) ，8.31 ( s，1H) > 7.35 ( d, 1H )， 4.33 ( t, 2H ) ，3.94(寬 m，4H) ，3.63(寬 m, 2H)， -101 - 200911803 3.48 ( t, 2H ) ，3·36(寬 m, 2H) ，2·35(寬 m, 2H) ’ 2.19(寬 m，2H) °MSm/z 446 (M+l)。 20e : 6-{4-[3- ( 3,3 - —每基-卩ϋ 略 B疋-1-基）-丙氧基]-3-( 三氟甲基）-苯基}-1Η-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈TFA鹽

*H NMR ( CD3〇D ) 5 ： 8.53 ( s, 1H ) ，8_36 ( s, 1H )，8.34 ( d, 1 Η ) ，8_31 ( s, 1Η ) ，7.35 ( d, 1 Η ) > 4.33 ( t, 2Η ) ，3·95(寬 m，2H) ,3.75(寬 m，2H)， 3.49 ( t, 2H ) ，2.69 ( m, 2H) ，2.32 ( m，2H) 。MS m/z 45 2.5 ( M+l )。 20f: 6-{4-[3-(4 -乙基-六氫吡嗪-1-基）-丙氧基]-3-(三氟甲基）-苯基}-1Η-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈 ]H NMR(DMSO) ： 8.6 4 ( s, 1 Η ) > 8.45 ( s, 1Η )，8.3 8 ( d, 1Η ) ，8.34 ( s，1 Η ) ，7.39 ( d, 1 Η )， 4.22 ( t, 2H ) ，2.45(t，2H) ，2·39(寬 m, 8H) > 2.3 1 (m, 2H ) ，1_91 (m, 2H) ，0_98 (t，3H) 。MS m/z 459 (M+l )。 20g: 6-(4-{3-[4-(2-甲氧基-乙基）-六氣D比曉-1-基]-丙氧基}-3-(三氟甲基）-苯基丨-ΙΗ-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈 *H NMR ( DMSO ) δ 8.66 ( s, 1 Η ) ，8_46 ( s, 1Η )，8.3 5 ( d, 1Η ) ，8.33 ( s, 1Η ) ，7.39 ( d, 1Η )， -102- 200911803 4.22 ( t, 2H ) ，3.41(t，2H) ，3.22(s，3H) ，2.46(寬 m, 12H ) ，l_91(m，2H) °MSm/z489 (M+l)。 20h : 6- ( 4-{3-[4- ( 2 -酮基-2-吡咯啶-1-基-乙基）-六氫吡嗪-1-基]-丙氧基}-3-(三氟甲基）-苯基）-1H-咪唑並 [4,5-c]吡啶-4-甲腈 !H NMR ( DMSO ) δ 8.66 ( s. 1 Η ) ，8.46 ( s, 1Η )，8.35 ( d, 1H ) ，8.33 ( s, 1H ) ，7.40 ( d, 1H )， 4.23 ( t, 2H ) ，3.46(t，2H) ，3.25(m，2H) - 3.06 ( s,

2H ) ，2_47(m, 2H) ，2_40(寬 m, 8H) > 1.91 ( m, 2H )，1.84 ( m, 2H) ，1.74 ( m, 2H) 。M S m/z 5 4 2 ( M +1 )° 20i : 6-{4-[3- ( 4-經基-六氣D比B疋-1-基）-丙氧基]-3-(二氟甲基）-苯基}-1Η-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈TFA鹽

'H NMR ( CD3〇D ) c5 ： 8.52 ( s, 1Η ) ，8.31 ( s，1H )，8.28 ( d, 1H ) ，8.26 ( s, 1H ) ，7.30 ( d, 1H )， 4.3 1 ( t, 2H ) ，4.12(寬 s，0.5H) ，3.88(寬 m, 0.5H)

，3.62 (寬 d, 1H) ，3.45 (寬 d，1H) ，3.35 (寬 m, 3H )，3.11(寬 t，1H) ，2.32(寬 m, 2H) ，2.18(寬 d， 1 H ) ，1.98 (寬 m，2H) ，1.71 (寬 m，1H) 。MS m/z 446 ( M+ 1 )。 20j: 6-{4-[3-( (S) -3 - _甲胺基-耻略D疋-1-基）-丙氧基 -103- 200911803 ]-3-(三氟甲基）·苯基}-1Η-咪唑並[4,5-c]吡啶_4_甲腈 *H NMR ( DMSO ) δ 8.65 ( s, 1H ) ，8.46 ( s, 1 H )，8.3 8 ( d, 1 H ) ， 8.34 ( s, 1H ) ，7.39 ( d, 1H )， 4.23 ( t, 2H ) ，2.80 ( m，1 H ) ，2.70 ( t, 1 H ) ，2.61 ( m, 3 H ) 1 2.47 ( m, 1 H ) ，2.38(m，lH) > 2.16 ( s, 6 H )，1.92 ( m, 3H) ，1_60 ( m，1H) 。M S m/z 4 5 9 ( M+1 )° 實施例2 1 6-{3-氯基- 4-[3-(六氫吡嗪-1-基）丙氧基]-5-(三氟甲基 )-苯基} -1 -甲基-1 Η -咪唑並[4,5 - c ]吡啶-4 -甲腈

A · 6 - ( 3 -氣基-4 -經基-5-二氣甲基-本基）-1-甲基-1 Η -味唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈將氯基琥珀醯亞胺（84 mg )添加至6- ( 4-羥基-3-三氟甲基-苯基）-1-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈（ 200 mg )於DMF ( 4 ml )所形成的溶液中。在室溫下，將該混合物攪拌24小時，然後，添加乙酸乙酯（50 ml )及 -104- 200911803 水（20 ml )，並且用水（2x20 ml )及鹽水（20 ml )清洗有機層，然後，令其經硫酸鈉乾燥，進行過濾並且於減壓下濃縮，得到粗製的6- ( 3-氯基-4-羥基-5-三氟甲基-苯基 )-1_甲基_1Η·咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈（165 mg)，其受到起始物的污染。在未進一步純化的情況下，將該物質用於下一步驟。 MS m/z 3 5 3 ( M+l )。 B: 4-(3-羥基-丙基）-六氫吡嗪-1-甲酸第三丁酯將二碳酸二第三丁酯（1.50 g)添加至3- ( 1-六氫吡嗓）-丙醇（1.00 g )於THF ( 50 ml )所形成之在〇°C下的溶液中。於室溫下，將該混合物攪拌一整夜，然後，於減壓下去除溶劑，而得到4- ( 3-羥基-丙基）-六氫吡嗪_1_ 甲酸第三丁酯（1.66 g)。 'H NMR ( CD3CN ) δ : 3.81 ( m, 2H ) ，3.43 ( m，4H )，2.62 ( m，2H) > 2.47 ( m, 4H ) > 1.73 ( m, 2H )， 1.45 (s,9H)。 C : 4- ( 3-溴基-丙基）-六氫吡嗪-1-甲酸第三丁酯於氮氣氛中，將三苯基膦（〇_94 g)於THF(4 ml) 所形成的溶液緩慢地添加至4- ( 3 -羥基-丙基）·六氫吡嗪-1-甲酸第三丁酯（0_80 g)及四溴基甲烷（i.i9g)於 THF ( 1 5 ml )所形成的混合物中。在室溫下，將該混合物攪拌1 6小時，然後，添加乙酸乙酯（1 〇〇 m 1 )及碳酸 -105- 200911803 鈉飽和溶液（3 0 ml )，並且用鹽水清洗有機層，然後，令其經硫酸鈉乾燥，進行過濾並且於減壓下濃縮。在矽膠上，對殘留物進行層析（洗提劑：環己烷/乙酸乙酯 8 / 2 )，得到4- ( 3-溴基-丙基）-六氫吡嗪-1-甲酸第三丁酯（0.66 g)。

'H NMR ( CD3CN ) δ 3.47( m, 2H ) ，3.42 ( m, 4H )，2.48 ( m，2H) ，2_38 ( m，4H) > 2.02 ( m, 2H )， 1.46 ( s, 9H )。 D : 4-{3-[2-氯基-4- ( 4-氰基-1-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-6-基）-6-三氟甲基-苯氧基]-丙基}-六氫吡嗪-1-甲酸第三丁酯將4· (3-溴基-丙基）-六氫吡嗪-1-甲酸第三丁酯（ 172 mg)添加至6- ( 3-氯基-4-羥基-5-三氟甲基-苯基）-甲基_1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈（165 mg)及碳酸鉀 (1 3 0 mg )於乙腈（1 5 ml )所形成的混合物中。將該混合物回流4小時，然後添加乙酸乙酯（5 0 ml )及水（3 0 ml)，並且用鹽水清洗有機層，接著令其經硫酸鈉乾燥，進行過濾並且於減壓下濃縮，而得到粗製的產物，4 - { 3 -[2·氯基-4- ( 4-氰基-1-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-6-基 )-6 -三氟甲基-苯氧基]-丙基}-六氫吡嗪-1-甲酸第三丁酯。MS m/z 579 ( M+1)。 E: 6-{3 -氯基- 4- [3-(六氫卩比嗪-1-基）-丙氧基]-5-(三氟 -106- 200911803 甲基）-苯基}-l -甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈將4·{3-[2-氯基-4- (4-氰基-卜甲基-1H-咪唑並[4,5-c] 吡啶-6-基）-6-三氟甲基-苯氧基]-丙基卜六氫吡嗪-1-甲酸第三丁酯形式的粗製產物溶於甲醇（7 ml)並且添加HC1 於異丙醇所形成的5 N溶液（7.6 m I )。在室溫下，將該混合物攪拌3小時，然後，於減壓下蒸發溶劑。利用製備 HPLC(HPLC:管柱 xbridge MS C18 30x100mm，5ym，洗提劑：A : NH4HC〇3，10 mmol，pH = 9.5/ B :乙腈，焦點梯度/ 8分鐘/ 5 0 mL/分鐘），直接將粗製產物純化’ 得到6-{3-氯基- 4- [3-(六氫卩曉-1-基）-丙氧基]_5_ (二氟甲基）-苯基}-1-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈。 'H NMR ( CDC13 ) δ 8.34 ( s, 1Η ) ，8.16 ( s，1Η )> 8. 1 3 ( s, 1Η ) ，7.91(s，lH) - 4.20 ( t, 2H ) > 4.01 (s, 3H ) ，2.93 ( t, 4H ) ，2.60 ( t, 2H ) ，2_49 ( br，4H )，2.09 ( t，2H) 。MS m/z 479 ( M + H ) 。MS m/z 479 ( M + l )。採用適當的起始物’進一步應用實施例7 a所記載的程序，製備得下列化合物：實施例2 2 6- (4- (3- (3 ,5 -二甲基-1H -吡唑-1-基）丙氧基）-3-(三氟甲基）苯基）-1-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4_甲腈 -107- 200911803

CN

*H NMR ( DMSOd6 ) ¢5 : 8 · 7 2 ( s, 1 H ) ，8.64 ( s，1H )，8.44 ( d，1H ) ，8.43 ( s, 1 H ) ，7.41 ( d，1H )， 5.79 ( s, 1H ) ，4_17(t，2H) ，4.10(t，2H) - 3.99 ( s, 3H ) ，2.19(m, 2H) ，2.15(s, 3H) ，2.09(s, 3H)。 MS m/z 45 5.2 ( M+l )。採用適當的六氫吡嗪衍生物，進一步應用實施例4a 所記載的程序，製備得下列呈TFA鹽、自由鹼或HC1鹽的化合物：實施例23 1-甲基-6-{3-(三氟甲基）-4-[(3-(S)-異丙基六氫吡嗪-卜基）-丙氧基]-苯基}-1Η-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈氫氯酸鹽

(m, 2H ) ，4.09 ( s，3H) ，3_93 ( m，2H) ，3_76 ( m，

1 H ) ，3_67(m, 2H) ，3.45-3.6 (m, 3H) ，3_37(t，lH -108- 200911803 )，2.45(m, 2H) ，2_10(m, 1H) > 1 . 1 6 ( d, 3H ) > 1.14 ( d, 3 H ) °MSm/z 487 (M + l)。實施例2 4 6-(4-(2-(1-乙基六氫吡啶-4-基）乙氧基）-3-(三氟甲基）苯基）-1-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈2,2,2-三氟乙酸鹽

f3c oh 於室溫下，於乙腈（1 ml )中，將1-甲基- 6-{4-[2-( 六氫吡啶-4-基）-乙氧基]-3-(三氟甲基）-苯基}-111-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈氫氯酸鹽（20 mg )、乙基碘（10 mg )及碳酸鉀（20 mg )攪拌20小時。藉由過濾法移除固體後，利用HPLC純化濾液，而得到呈TFA鹽的6-{4-[2- ( 1-乙基六氫吡啶-4-基）乙氧基]-3-(三氟甲基）苯基 }-1-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈。

NMR ( CD3〇D ) δ ： 8.45 ( s, 1H ) ，8.38 ( s, 2H )' 8.37 ( d, 1 Η ) > 7.33 ( d, 1Η ) ，4.28(t，2H) - 4.02 (s, 3 H ) ，3_62(m, 2H) ，3.18(q，2H) ，2.95(m，2H )，2_14(m, 2H) ，2.0(m, 1H) > 1 .9 ( m, 2H ) > 1.55 (m, 2H ) > 1.3 5 ( t, 3H ) °MSm/z458 (M+l)。採用適當的醇衍生物，進一步應用實施例1 3 a所記載的程序，製備得下列呈TFA鹽、中性化合物或HC1鹽的 -109- 200911803 化合物：實施例25a 1_甲基- 6- [4- ( 6 -甲基-卩比D疋-2-基甲氧基）-3-二每甲基-苯基]-1 Η -咪唑並[4，5 - c ]吡啶-4 -甲腈

'Η NMR ( DMSO ) 5 : 8 _ 7 4 ( s, 1 Η ) ，8.65 ( s, 1Η )> 8.44( d, 2H ) ' 7.78 ( t, 1H ) > 7.52 ( d, 1 H ) > 7.3 1 (d, 1 H ) > 7.23 ( d, 1 H ) ，5.40 ( s, 2H ) ，3.99 ( s, 3H )，2.50 ( s, 3H) 。MS m/z 424.0 ( M+1 )。實施例25b 1-甲基- 6-[4-(嘧啶-2-基甲氧基）-3-三氟甲基-苯基]-1H-咪唑並[4,5 - c ]吡啶-4 -甲腈

]H NMR ( DMSO ) δ 8.86 ( d, 2Η ) - 8.70 ( s, 1 Η )，8_64 ( s，1H) ，8.42 ( s，1H) ，8.35 ( d, 1H) - 7.49 -110- 200911803

(t，lH) > 7.38 ( d, 1H ) ，5.56(s, 2H) ，3.98(s，3H )。MS m/z 41 1 .0 ( M+l )。實施例25c 6-(4-( (5-異丙基異噁唑-3-基）甲氧基）-3-(三氟甲基）苯基）-1-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈

'H NMR ( CDC13 ) ¢5 ： 8.2 8 ( 1H, s ) ，8.23( 1H, d )，8.10 ( 1H, s) ，7.88 ( 1 H, s) ，7.24 ( 1H, d) ，6.12 (1H, s) ，5.31(2H, s) ，3.99(3H, s) > 3.08 ( 1H, m )> 1.32( 6H, d ) °MSm/z442(M+l)。實施例25d 6-(4-( (3-異丙基異噁唑-5-基）甲氧基）-3-(三氟甲基）苯基）-1 -甲基-1 Η -咪唑並[4,5 - c ]吡啶-4 -甲腈

'Η NMR ( CDC13 ) (5 ： 8.27 ( 1H, s ) ，8.26 ( 1H, d )，8.09 ( 1 H，s ) > 7.89 ( 1 H, s) > 7.18 ( 1 H, d) - 6.27 -111 - 200911803 (1H, s ) ’ 5.30 ( 2H, s ) ’ 4_00 ( 3H，s ) ，3.08 ( 1H, m )，1.30( 6H, d ) 。MS m/z 442 ( M+1 )。實施例25e 6- ( 4- ( ( 3 -異丙基-1，2,4-噁二唑-5-基）甲氧基）-3-( 三氟甲基）苯基）-1-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈

*H NMR ( CDC13 ) (5 ： 8.29 ( 1H, d ) ，8_26 ( 1H，s )> 8.10 ( 1 H, d ) ，7.89 ( 1Η, s) > 7.23 ( 1 H, d )， 5.44 ( 2H, s ) ，4.00 ( 3H, s ) ， 3.15 ( 1H, m ) ， 1.35 ( 6 H , d ) 。M S m/z 4 4 3 ( M + 1 )。實施例26 組織蛋白酶S分析程序本發明化合物之抑制活性係於活體外，藉由如下文所述地測量重組人類組織蛋白酶S的抑制作用，而獲得證實將1 0 # 1之1 0 0 // Μ受試化合物的溶液[於分析緩衝液 (100mM 乙酸鈉 pH5_5，5mM EDTA，5mM 二硫蘇糖醇）中，該分析緩衝液含有10%二甲亞颯（DMS0)加上之受質 Z-Val-Val-Arg-AMC (三肽 N-苄氧羰基-Val-Val- -112- 200911803

Arg-OH的7-醯胺基香豆素衍生物）於分析緩衝液中的 250/zM溶液]以及45"1分析緩衝液，添加至384孔的平底微量培養盤內。然後，將2 5 /z 1之活化重組人類組織蛋白酶S於分析緩衝液中的2 mg/1溶液添加至孔內，所產生的最終抑制劑濃度爲1 0 // Μ。在 2 0分鐘時，採用 390ηΜ激發，於440ηΜ下測量所釋離出之胺甲基香豆素的螢光，藉以測定酶活性。藉由對此活性與未含有抑制劑之溶液的活性進行比較，來計算酶活性百分比。接著對化合物進行劑量反應曲線分析，以決定活性化合物的IC50 値（其中，I C 5 〇値係造成5 0%酶活性之抑制的受試化合物濃度）。本發明之化合物對於抑制人類組織蛋白酶S的 pIC5G(IC5Q濃度之負對數）通常係大於6。大多數的本發明化合物具有大於7的pIC5〇，諸如實施例1、2a、2c、 2 u ' 4a、4b、4c、4e、4f、5a、 7b' 9d、 11、 12、 13c、 20f ° 實施例2 7 組織蛋白酶K分析程序本發明化合物之抑制活性係於活體外，藉由如下文所述地測量重組人類組織蛋白酶K的抑制作用’而獲得證實：將5 # 1之1 0 0 // Μ受試化合物的溶液[於分析緩衝液 (100mM 乙酸鈉 pH5_5，5mM EDTA，5mM 二硫蘇糖醇）中，該分析緩衝液含有10%二甲亞颯（DMSO )加上10 /z 1 -113- 200911803 之受質 Z-Phe-Arg-AMC (二狀 N-苄氧羰基-Phe-Arg-〇H 的 7-醯胺基香豆素衍生物）於分析緩衝液中的100 " M溶液] 以及25 # 1分析緩衝液，添加至3 84孔的平底微量培養盤內。然後，將1 〇 # 1之活化重組人類組織蛋白酶K於分析緩衝液中的1 mg/1溶液添加至孔內，所產生的最終抑制劑濃度爲1〇"Μ。在10分鐘時，採用390nM激發，於 440nM下測量所釋離出之胺甲基香豆素的螢光，藉以測定酶活性。藉由對此活性與未含有抑制劑之溶液的活性進行比較，來計算酶活性百分比。化合物接著進行劑量反應曲線分析，以決定活性化合物的IC5〇値（其中’ IC5〇値係造成5 〇 %酶活性之抑制的受試化合物濃度）。本發明之化合物對於抑制人類組織蛋白酶K的P1 C 5 Q ( 1C 5 〇濃度之負對數）係小於7。 -114-

Claims

200911803 十、申請專利範圍 1.一種具有通式I之6-苯基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4- 甲腈衍生物 Y

R1 R4 式I 其中： R!示Η或（Cm )烷基； R2示Η或（Cm )烷基； R3示鹵素或（C ! -4 )烷基，任意經一或多個鹵素所取代； R4示Η、鹵素或CN ; X 示 CH2、Ο 或 S ; η 示 1 - 5 ； Υ係選自OH、CN、( C,.3 )烷基羰基、NR5R6及Z，其中， Z示飽和之含有1-3個選自0、S及NR7之雜原子的 5-或6-員雜環，該環可經OH、酮基、（（^_3 )烷基、羥基（C!-3 )烷基或（Cu )烷氧基（Cy )烷基所取代；或是其中， Z示含有1-3個選自0、S及N之雜原子的芳族5-或 -115- 200911803 6-員雜環’該環可經〇H、（ Cu )烷基或羥基（Cl_3 )烷基所取代； R5及R6獨立示Η、（ C3.8 )環烷基或（Cl.6 )烷基，任意經鹵素、〇H、CF3、（ C3-8 )環烷基、（Cm )烷基氧基、CONR14R15、NR14R15、s〇2r16、含有 1_3 個選自〇、呂及N之雜原子的5 -或6·員雜芳基、或是含有選自〇、 S或NRS之雜原子的5-或6-員飽和雜環基所取代；或是 Rs及Re連同彼等所鍵結的氮一起形成4 -1 〇員飽和的雜環，任意進一步包含1-3個選自〇、s及NR9的雜原子 ’該環任意經OH、酮基、（C i _4 )烷基、羥基（C, _3 )烷基、（c3-8)環烷基、conr1qRii或nUh所取代； R7示Η、（ Cm )烷基或羥基（Cl 3 )烷基； R8示Η、（ Cu )烷基或羥基（Cl_3 )烷基； R9示Η、（ Cm )烷基、（C3-7 )環烷基、羥基（Cl.3 )烷基、（Cu )烷氧基（Cl-3 )烷基、（Cm )烷基羰基、(Ci-6 )烷氧基羰基、CONRI2R13、CH2CONR12R13 或是含有1-3個選自0、S及N之雜原子的5-或6-員雜芳基； R1〇及Rii獨立示Η或（Cm)烷基； R!2及R丨3獨立示Η或（Cb3)烷基；或是 2及Ri3連同彼等所鍵結的氮一起形成4-8員飽和的雜環，任意進一步包含選自0及S的雜原子；尺14及R15獨立示Η或（Ci-3)院基；或是 Rm及R15連同彼等所鍵結的氮一起形成4-8員飽和的雜環，任意進一步包含選自〇及s的雜原子； -116- 200911803 R16示（Cu )烷基；或其藥學上可接受的鹽類。 2.如申請專利範圍第1項之6-苯基-1H-咪唑並[4,5-C] 吡啶-4-甲腈衍生物，其中，R!示Η。 3 .如申請專利範圍第2項之6 -苯基-1 Η -咪唑並[4,5 - c ] 吡啶-4_甲腈衍生物，其中，R3示CF3且R4示Η。 4_如申請專利範圍第3項之6-苯基-1Η-咪唑並[4,5-c] 口比陡-4 -甲腈衍生物，其中，X示Ο且η示1或2或3。 5. 如申請專利範圍第4項之6-苯基-1Η-咪唑並[4,5-c] 吡啶-4-甲腈衍生物，其中，Y示NR5R6。 6. 如申請專利範圍第4項之6-苯基-1H-咪唑並[4,5-c] 口比D定-4 -甲腈衍生物，其中，Y示Z且其中Z示卩比D定基。 7. 如申請專利範圍第1項之6-苯基-1H-咪唑並[4,5-c] 吡啶-4-甲腈衍生物，其係選自： - 6-[4-(3-二甲胺基丙氧基）-3-(三氟甲基）-苯基]-1 -甲基-1 Η -咪唑並[4,5 - c ]吡啶-4 -甲腈； - 1-甲基- 6-[4- ( 3-吡咯啶-1-基丙氧基）-3-(三氟甲基）-苯基]-1Η-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈； - 6-[4-(3-N，N-二乙胺基-丙氧基）-3-(三氟甲基 )-苯基]-1 -甲基-1 Η -咪唑並[4,5 - c ]吡啶-4 -甲腈； - 1-甲基- 6-[3-(三氟甲基）-4- ( 3- ( 3,3,4-三甲基六氫吡嗪-1 -基）-丙氧基）-苯基]-1 Η -咪唑並[4,5 - c ]吡啶-4 -甲腈； - 6-{4-[3- ( 3,3-一甲基六氣[1比嗦-1-基）-丙氧基]- -117- 200911803 3-(三氟甲基）-苯基}-l -甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4- 甲腈； - 6-{4-[3-(順式-3,5 - 一甲基六氣卩比曝-1-基）-丙氧基]-3-(三氟甲基）-苯基}-1-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡 D疋-4 -甲腊， - 1-甲基-6-{4-[3- ( 4_甲基六氫吡嗪-1-基）-丙氧基]-3-(三氟甲基）-苯基}-1Η-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈 » - 6-{4-[3- ( 4-乙基六氫吡嗪-1-基）-丙氧基]-3-( 三氟甲基）-苯基}-1-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈 » - 1-甲基-6- ( 4-{3-[4· ( N-甲胺基羰基）-六氫吡啶-1-基]-丙氧基}-3-(三氟甲基）-苯基）-1H-咪唑並 [4,5-c]吡啶-4-甲腈； - 6-{4-[3- ( 2 -乙基-咪唑-1-基）-丙氧基]-3-(三氟甲基）-苯基}-1-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]毗啶-4-甲腈； 6-{4-[2-(順式-3,5 - 一甲基-六氣卩仕曉-1-基）-乙氧基]-3-(三氟甲基）-苯基}-1-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈； - 1-甲基-6-{4-[2-(8-甲基-2,4-二酮基-1,3,8-三氮雜-螺[4_5]癸-3-基）-乙氧基]-3-(三氟甲基）-苯基}-1Η-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈； - 1-甲基- 6- [4- ( D比D疋-2-基-甲氣基）-3-(二氣（甲基）-苯基]-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈； -118- 200911803 - 6-{4-[3- ( 4 -乙基-六氫吡嗪-i_基）-丙氧基]_3_ (二氟甲基）·苯基}-1Η-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈； - 1-甲基-6-{3-(三氟甲基）-4-[(3-(S)-異丙基六氫啦嗦基）·丙氧基]-苯基}-1Η-咪唑並[4,5-c]吡啶-4_ 甲腈氫氯酸鹽； _ 6_ (4-(2-( 1-乙基六氫吡啶-4-基）乙氧基）- 3-(二氟甲基）苯基）-丨_甲基_1H_咪唑並[4,5_c]吡啶-4_ 甲腈2,2,2-三氟乙酸鹽；以及 - 1_甲基_6-[4- ( 6 -甲基-吡啶-2-基甲氧基）-3 -三氟甲基_苯基咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈；或是彼等之藥學上可接受的鹽類。 8 ·如申請專利範圍第丨_ 7項中任一項之6 _苯基_丨η _咪哇並[4 d-c]^啶-4_甲腈衍生物，其係用於治療。 9 ·—種申請專利範圍第1 - 7項中任一項之6 -苯基-1 Η · 味D坐並[4,5-c]_啶-4_甲腈衍生物的用途，其係用於製備醫藥’供治療骨質疏鬆症、動脈硬化、炎症及免疫疾患（諸如’類風濕性關節炎、牛皮癬）、以及慢性疼痛（諸如，神經痛）。 1 0 . —種藥學組成物，其包含如申請專利範圍第〗_ 7 項中任一項之6 -苯基-1 Η -咪唑並[4，5 - c ]吡啶-4 -甲腈衍生物或其藥學上可接受的鹽，以及與其摻合之藥學上可接受的助劑。 1 1 .如申請專利範圍第1 - 7項中任一項之6 -苯基-1 Η -咪唑並[4,5-c]吡啶-4_甲腈衍生物，其係用於治療骨質疏 -119- 200911803 鬆症、動脈硬化、炎症及免疫疾患（諸如，類風濕性關節炎、牛皮癣）、以及慢性疼痛（諸如，神經痛）。 -120- 200911803 無 • · 明說單無簡 ••號為符圖件表元代之定圖 :指表圖案代表本本定一二匕日 'VwX /IV 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：式（I) CN