TW200911768A - Di-substituted amides for enhancing glutamatergic synaptic responses - Google Patents

Description

200911768 九、發明說明 相關申請案 本專利申請案主張2007年5月17曰申請的美國臨時 專利申請案號U.S. 60/930,633和2007年7月2日申請的 U-S· 60/958,069之優先權利益，本文中引用該專利申請案 之全文以供參照。 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關使用於預防和治療腦血管不全（ cerebral insufficiency)之化合物、醫藥組成物和方法， 包括增進作用於反應各種行爲之腦網絡中的突觸之受體。 這些腦網絡涉及基本功能例如呼吸，至更複雜的功能例如 曰己憶和認知。於不冋腦區域間之神經元活動（n e u r ο n a 1 activities )的不平衡導致許多病症，包括精神障礙和神經 性疾病（neurological disorder)，包括記憶障礙、帕金森 氏症、精神分裂症、注意力缺失和情感（affective)或情 感（mo 〇 d )障礙、呼吸抑制和其中涉及趨神經因子不足之 病症。在一特別方面中，本發明係有關有效治療該等症狀 之化合物，和使用這些化合物於該治療的方法。 【先前技術】

在哺乳動物前腦中之許多位置的突觸之麩胺酸釋放刺 激二種類型的突觸後離子型麩胺酸受體。這些類型通常稱 爲 AMPA和N-甲基-D-天冬胺酸（NMDA )受體。AMPA 200911768 受體媒介電壓獨立性快速興奮性突觸後電流（快速EPSC )，而NMDA受體產生電壓依賴性慢興奮性電流。在海馬 或皮質之切片中所進行之硏究指示AMPA受體媒介之快速 EPS C通常爲主要成份，尤其在大部分麩胺酸能突觸，和 AMPA受體之活化通常爲NMDA受體活化之先決條件。 AMPA受體表現於中樞神經系統各處。在新皮質之淺 層、在海馬的各主要突觸區中、和紋狀體複合體中發現高 濃度之這些受體，如Monaghan等人，在Brain Research (324: 160-164(1984))中所報告。在動物和人中之硏 究指示這些結構組織複雜的知覺-動作過程和提供高級-次 序行爲之基質（substrates)。因此，在該等認知活動之主 體的腦網絡反應中 AMPA 受體媒介傳導。除此之外， AMPA受體表現於調節用於控制呼吸的吸氣驅動反應之腦 區域 （Paarmann 等人，神經化學雜誌 （Journal of Neurochemistry ) ，74 : 1335-1345 ( 2 0 0 0 ) ° 爲了上述理由，調整且藉此增進AMPA受體之作用 的藥物可具有心智操作（intellectual performance)以及 反轉由藥劑例如類鴉片和鴉片劑、或其他方法誘發的呼吸 抑制之顯著利益。該等藥物也應促進記憶編碼。實驗硏究 (例如該等 Aral 和 Lynch 之報告，Brain Research 598 : 173-184 ( 1992)，指示增加AMPA受體媒介之突觸反應 的大小增進長效增益（LTP )之誘導。LTP穩定增加突觸 接觸（synaptic contact)之強度，其依照在學習期間發生 於腦中已知類型的重複生理活動。 200911768 增進麩胺酸受體之AMPA亞型的作用之化合物促進 LTP之誘導和藉由許多典範測量之學習工作的習得。參見 (例如）Granger 等人，突觸 1 5 : 3 26-3 29 ( 1 993 ); Staubli 等人，PNAS 91 ·· 777-7 8 1 ( 1 994 ) ; Aral 等人，

Brain Res. 63 8 ： 3 43 -3 46 ( 1 994 ) ； Staubli 等人，PNAS 91 ： 11158-11162 ( 1994) ； Shors 等人，N euro sci. Let. 1 8 6 : 1 5 3 - 1 5 6 ( 1 995 ) ； Larson 等人，J Neurosci. 15 : 8023-8030 ( 1995) ; Granger 等人，突觸 22 : 332-337 ( 1996) ； Aral 等人，JPET 278 ： 627-638 ( 1996) ； Lynch 等人，Internat. Clin. P sychopharm. 11 ： 1 3- 1 9 ( 1 996 )； Lynch 等人，Exp. Neurology 1 45 : 8 9-92 ( 1 9 9 7 )；

Ingvar 等人，Exp. Neurology 1 46 : 5 5 3 -5 59 ( 1 997 )； H amp s ο n，等人，J. Neurosci. 1 8 : 2748-2763 ( 1 998 )； Porrino 等人，P L o S Biol 3 ( 9 ) : 1-14 ( 2006)和 Lynch 和 Rogers，美國專利 5,747,492。有相當多的證據顯示 LTP爲記憶之基質。例如，在動物中阻斷LTP之化合物干 擾記憶形成，和某些中斷人之學習的藥物拮抗LTP之穩定 性，如 del Cerro 和 Lynch 戶斤幸艮告，Neuroscience 49: 1-6 ( 1 992 )。學習簡單的工作誘導在海馬中之LTP，其封閉 由高頻率刺激所產生的LTP( Whitlock等人，Science 313 :1 093 - 1 097 ( 2 006 ))和維持LTP持續空間記憶的機制 (Pastalkova > 等人，Science 313： 1141-1144 ( 2006)) 。學習領域之顯著重要性爲發現在中年動物用正AMP A-型 麩胺酸受體調節劑活體內治療回復基底樹突LTP之穩定性 200911768 (Rex，等人，J. Neurophysiol. 96 ： 6 7 7-68 5 ( 2006 )) ο 增進AMPA受體之作用的藥物可有效地反轉類鸦片_ 和巴比妥酸鹽-誘導之呼吸抑制而沒有反轉痛覺缺失反應 (analgesic response ) ( Ren等人，美國呼吸暨重症照護

期干IJ ( American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine) ’174:1384-1391 ( 2006)。因此這些藥物可 用於預防或反轉類鴉片·誘導之呼吸抑制和用於減輕其他 形式的呼吸抑制包括鎭靜劑使用和睡眠呼吸中止症（sleep apnea)。興奮性突觸傳導提供一主要路徑，藉該路徑趨 神經因子在特定腦域內被增加。同樣地，已發現AMP A受 體功能藉由調節劑之增效作用增加趨神經因子（ neurotrophins )(特別是腦衍生之趨神經因子、或BDNF )之含量。參見（例如）Lauterborn，等人，J. Neurosci. 20:8-21 ( 2000) ; Gall’ 等人，美國專利 6,030,968;

Lauterborn，等人，JPET 307 : 297-305 ( 2003 ):和

Mackowiak’ 寺人，神經藥理學（Neuropharmacology) 43 :1-10(20 02 )。其他的硏究已經將BDNF含量連接至許 多神經性疾病（neurological disorder)，例如帕金森氏症 、注意力缺失過動症（ADHD )、自閉症、脆性X染色體 症候群、和蕾特氏症（RTT )。參見（例如）O’Neill，等 人，歐洲藥理學雜誌（Eur_ J. Pharmacol.) 486: 1 63- 1 74 (2004) ; Kent，等人，Mol. Psychiatry 10 : 939-943 ( 2005 ) ; Riikonen，等人，小兒神經醫學期刊（J. Child 200911768

Neurol. ) 1 8 : 693 -697 ( 2003 )和 Chang，等人，Neuron 49: 341-348 (2006)。因此，AMPA受體增效劑可用於治 療這些疾病，以及其他由於麩胺酸能不平衡或趨神經因子 不足之神經病。 選擇性促進AMPA受體之化合物的原型已被Ito等人 描述於 J. Physiol. 424: 533-543 ( 1990) 。這些作者發現 促智藥（nootropic drug)茴拉西坦（aniracetam) (N -大 茴香醯基-2-吡咯啶酮）增加表現於爪蟾卵母細胞（ Xenopus oocytes)的腦AMPA受體媒介之電流而不影響γ-丁胺酸（GABA )、海人酸（KA )、或NMDA受體之反應 。茴拉西坦（aniracetam)灌注至海馬之切片也顯示實質 上增加快速突觸電位的大小而不改變靜止膜性質。因爲已 確認在許多海馬中的位置茴拉西坦增進突觸反應，且對 NMDA-受體媒介之電位沒有影響（Staubli等人， Psychobiology 1 8 : 3 77-3 8 1 ( 1 990 )和 Xiao 等人，Hippocampus 1 : 373-380 ( 1991) ) ° 已發現茴拉西坦（aniracetam )具有極端地迅速的開 始和沖失，且可重複地應用而沒有明顯持續效果，其爲行 爲相關藥物之令人想要的特徵。然而，茴拉西坦確實存在 一些缺點。茴拉西坦之周邊投予不可能影響腦受體。藥物 僅在高濃度（約1〇〇〇βΜ)工作，和在人的周邊投予之後 約 80%之藥物轉化成大茴香醯基-GABA ( Guenzi和 Zanetti，J. Chromatogr. 5 3 0： 3 97-406 ( 1 990 ))。已發 現代謝物大茴香醯基-GABA具有小於茴拉西坦之活性。除 -10- 200911768 了這些爭議之外’茴拉西坦（aniracetam)具有對在腦中 其他神經傳導物和酵素目標之過多的推定效果，其使任何 所宣稱之治療藥效果的機制不確定。參見（例如）Himori ，等人，Pharmacology Biochemistry and Behavior 47 : 219-225 ( 1994) ; Pizzi 等人，J· Neurochem· 61 : 683- 689 ( 1993 ) ; Nakamura 和 Shirane，Eur. J. Pharmacol. 380 : 81-89 ( 1999 ) ; Spignoli 和 Pepeu，Pharmacol. Biochem. Behav. 27 ： 49 1 -495 ( 1 98 7 ) ； Hall 和 Von

Voigtlander，神經藥理學（Neuropharmacology ) 26 : 1573-1 579 ( 1 987 );和 Y oshimoto 等人，J. Pharmacobiodyn. 1 0 : 730-735 ( 1 987 ) 〇 一不顯示茴拉西坦（aniracetam )之低效力和固有不 穩定特性的 AMP A受體-增進化合物之類型已被描述（ Lynch和 Rogers，美國專利 5，747,492)。這些化合物， 稱爲“安帕凱（Ampakines ) ”R，可爲經取代之苯甲醯胺， 其包括（例如）6_ (哌啶-1-基羰基）喹嚯啉（CX516 ; AmpalexR )。典型地，它們在化學上比茴拉西坦（ aniracetam)更穩定且顯示改良之生物利用率。在用以檢 測用於治療記憶障礙、精神分裂症和抑鬱之有效藥物的動 物試驗中 CX516是有效的。在三個分開臨床試驗中， CX5 16顯示改良各種形式之人記憶的效力之證據（Lynch 等人，Internat. Clin· Psychopharm. 11 : 13-19 ( 1996) Lynch 等人，Exp · Neurο 1ogy 1 45 : 8 9 - 92 ( 1 99 7 );

Ingvar 等人，Exp. Neurology 146: 553-559 ( 1997))。 -11 - 200911768 在評估產生認知增進之可能性的體外和活體內模型中 ’已發現另一種類之安帕凱（AmPakines) ’苯並曉類 ，具有非常高的活性（Rogers和Lynch ;美國專利號 5,73 6,543 )。經取代苯並噚嗪類爲具有與彈性苯甲醯胺（ C X 5 1 6 )不同受體調整性質之硬苯甲醯胺類似物。 已發現在注意力缺失過動症（ADHD )、精神分裂症 和認知之動物模型中某些經取代之2 · 1 _ 3苯並D碧二唑化合 物比前述 US 2002/0055508 和 US 2002/0099050 中所揭示 之化合物顯著且令人驚訝地更有效。此新類型之N,N_二取 代醯胺（I)顯示增進AMP A媒介之麩胺酸能突觸反應的 顯著活性。

【發明內容】 在一方面中，本發明包括一種以結構I顯示且描述於 下列實施方式之第Π段中之化合物。在d -安非他命刺激 之運動分析中已發現此類化合物之投予增進AMPA媒介之 麩胺酸能突觸反應且顯著改良齧齒動物之行爲。已證明此 行爲分析在評估用於治療精神分裂症和ADHD之鎭神藥的 效力是有效的。該等化合物在活體內增加麩胺酸能突觸反 應上顯著且令人驚訝地比前述化合物更有效。此活性轉變 爲醫藥化合物和對應使用方法，包括治療方法，與先前技 -12- 200911768 藝組成物比較，其利用顯著較低濃度之本化合物。除此之 外，本發明範圍內之化合物與前述化合物比較，證明改良 之藥物動力學性質且具有良好口服生物利用率。 本發明化合物增加AMPA受體-媒介之反應的能力使 該等化合物可用於各種目的。這些包括促進取決於麩胺酸 受體之行爲的學習、治療AMPA受體或利用這些受體的突 觸之數目或效率減少之症狀、和增進興奮性突觸活動以便 回復腦分區之間的不平衡或增加趨神經因子之含量。 在另一方面中，本發明包括一種治療罹患低麩胺酸能 症狀或興奮性突觸（excitatory synapses)之數目或強度 或AMPA受體之數目不足而致使記憶或其他認知機能受損 害的哺乳動物個體之方法。該等症狀也可引起皮質/紋狀 體不平衡、導致精神分裂症或精神分裂症樣行爲（ schizophreniform behavior ) 〇 在另一方面中，本發明包括一種減少或抑制具有呼吸 抑制之個體的呼吸抑制之方法，其包含將一用量之本發明 化合物投予至該個體，該用量足以減少或抑制呼吸抑制。 在本發明之一體系中，該個體爲人類。在另一體系中，該 個體爲哺乳動物。也主張一種用於減少或抑制呼吸抑制之 方法’其包含將一用量之本發明化合物與類鴉片止痛劑合 倂投予至該個體；該等鴉片劑之例子包括但不制於阿芬太 尼（alfentanil)和酣太尼（fentanyl)。 在另一方面中，本發明包括一種減少或抑制具有睡眠 呼吸中止症（sleep apnea )之個體的呼吸相關睡眠障礙或 -13- 200911768 睡眠呼吸中止症（sleep apnea)之方法，其包含將一用量 之本發明化合物投予至該個體，該用量足以減少或抑制呼 吸相關睡眠障礙。 根據該等方法，該類個體係以在醫藥上可接受的載體 中之有效量的以結構I顯示且描述於以下實施方式之第II 段中的化合物治療。當閱讀以下實施方式連同所附圖式時 ，本發明之這些和其他目的及特徵將變得更明顯。 【實施方式】 I.定義 下列術語具有下列意義，除另有指示。其他用以描述 本發明之術語具有與熟習該項技者通常使用之術語相同的 定義。 術語“烷基”如使用在本文中係指一種包含碳和氫之完 全飽和單價基團，且其可爲直鏈、分支或環狀。烷基基團 之例子爲甲基、乙基、正-丁基、正-庚基、異丙基、2-甲 基丙基。 術語“環烷基”如使用在本文中係指一種環中包含最多 至8個碳和氫之完全飽和單價基團。環烷基基團之例子爲 環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基。 術語“雙環烷基“如使用在本文中係指一種雙環中包含 最多至10個碳和氫之完全飽和單價基團。雙環烷基基團 的例子爲雙環〔2.2.2〕辛基、雙環〔2.2.1〕庚基和雙環 〔2.2.3〕壬基和雙環〔3.2.1〕辛基。 -14- 200911768 術語“氮雜雙環烷基”如使用在本文中係指一種雙環中 包含最多至10個碳和氫及1個氮原子之完全飽和單價基 團。氮雜雙環烷基基團的例子包括1-氮雜雙環〔2.2.2〕 辛基、2-氮雜雙環〔2.2.2〕辛基、1-氮雜雙環〔2.2.1〕庚 基、2-氮雜雙環〔2.2.1〕庚基和1-氮雜雙環〔3.2.1〕辛 基。 術語“烯基”如使用在本文中係指一種包含一或二個不 飽和位置的包含碳和氫之單價基團，且其可爲直鏈、分支 或環狀。烯基基團的例子爲乙烯基、正-丁烯基、正-庚烯 基、異丙烯基、環戊烯基、環戊烯基乙基和環己烯基。 術語“經取代之烷基”係指如剛描述的烷基，其包括一 或多個官能基團例如包含1-6個碳原子之低級烷基、芳基 、經取代之芳基、醯基、鹵素（也就是，烷基鹵，例如， CF3 )、醯胺基（amido )、硫醯胺基、氰基、硝基、炔基 、疊氮基、羥基、烷氧基、烷氧基烷基、胺基、烷基和二 烷胺基、醯基胺基（acyUmino)、醯氧基、芳氧基、芳氧 基烷基、羧烷基、甲醯胺基、硫基、硫醚類、飽和及不飽 和環烴類、雜環等等。 術語“芳基”係指一種具有單環（例如，苯基）或多稠 合環（例如，萘基）的經取代或未經取代之單價芳族基。 其他例子包括環中具有一或多個氮、氧、或硫原子之雜環 芳環基團，例如nf唑基、異嘴唑基、吡唑基、噻唑基、噻 二唑基、四唑基、噠嗪基、嘧啶基、苯並呋喃基、苯並噻 吩基、苯並咪唑基、苯並喝唑基、苯並噻唑基、喹啉基、 -15- 200911768 異喹啉基、咪唑基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、噻吩基和 引哄基。 在術語“經取代之芳基、經取代之芳㊣、經取代之雜 芳基、或經取代之雜芳族，，中所用“經取代”在此表示可存 在一或多個取代基，該等取代基係選自原子和基團，其當 存在時不妨礙化合物作爲AMPA受體功能之增效劑（ potentiator)。可存在於經取代之芳族或雜芳族基團的取 代基之例子包括但不限制於基團例如（Ci_C7)烷基、（ 山-C7 )醯基、芳基、雜芳基、經取代之芳基和雜芳基、 鹵素 '氰基、硝基、醯胺基（任意地經—或二個Cl_C7烷 基基團取代）、硫醯胺基（任意地經一或二個Ci_C7烷基 基團取代）、疊氮基、炔基、（Cl-C7 )烷基鹵類（例如 ，CF3 )、羥基、（Cl_c7 )烷氧基、（c2_c8 )烷氧基烷 基、胺基、（c^-c?)烷基和二烷胺基、（Cl-c7)醯基胺 基、（G-C7)醯氧基、芳氧基、（Cl-C7)芳氧基烷基、 (Ci-C?)羧烷基、甲醯胺基、硫基、（Cl-c7)硫醚類、 飽和及不飽和（C3-C8)環烴類、（c3-c8)雜環類等等。 應注意本文中所示之各取代基本身可被取代。 “雜環 ”C heterocycle 或 heterocyclic)係指其中一或 多個碳原子已被一或多個雜原子例如氮、氧或硫置換之碳 環。雜環類的例子包括但不限制於哌啶、吡咯啶、嗎福啉 、硫嗎福啉、哌嗪、四氫呋喃、四氫吡喃、2 -吡咯啶酮、 (5 -戊內醯胺、5 -戊內酯和2·酮基哌嗪。 術語“經取代之雜環”係指如剛剛所述之雜環基，其包 -16- 200911768 含一或多個官能基團例如低級烷基、醯基、芳基、氰基、 鹵素、酸胺基、硫隨胺基、疊氮基、經基、院氧基、院氧 基烷基、胺基、烷基胺基和二烷胺基、醯基胺基、醯氧基 、芳氧基、芳氧基烷基、羧烷基、甲醯胺基、硫基、硫醚 類、飽和及不飽和環烴類、雜環類等等，如本文中另外所 描述。 術語“化合物”如使用在本文中係指任何本文中所揭示 之特定化學化合物。在本文中其使用範圍內，該術語通常 係指單一化合物，但在某些例子中也可指所揭示化合物之 立體異構物及/或光學異構物（包括對映體純（ enantiopure)化合物，富含對映體之化合物和消旋混合物 )° 術語“有效量”係指所選擇之式I化合物在其意欲使用 的上下文範圍內產生所意欲之結果（例如，藉由增加 AMPA受體活性增進麩胺酸能突觸反應）的量。所使用之 精確量將視所選擇之特定化合物和其所意欲之用途、個體 之年齡和重量、投予之路徑、等等而改變，但也可容易地 藉由例行實驗決定。在治療症狀或疾病狀態之情形中，有 效量爲用以有效治療特定症狀或疾病狀態之量。 術語“醫藥上可接受的載體”係指一種對於所投予之個 體沒有不可接受毒性之載體或賦形劑。醫藥上可接受的賦 形劑由E.W. Martin描述於“Remington氏醫藥科學，，中。 胺化合物之“醫藥上可接受的鹽”，例如該等在本發明 中所打算者，爲一種具有無機陰離子例如氯離子、溴離子 -17- 200911768 、碘離子、硫酸根離子、亞硫酸根離子、硝酸根離子 '亞 硝酸根離子、磷酸根離子、等等、或有機陰離子例如醋酸 根離子、丙二酸根離子、丙酮酸根離子、丙酸根離子、反 丁烯二酸根離子、桂皮酸根離子、甲苯磺酸根離子、等等 作爲相對離子之銨鹽。 術語“病人”或“個體”使用在說明書各處以描述用根據 本發明化合物或組成物治療或提供本發明化合物或組成物 的使用之動物，通常爲哺乳動物，包括人類。對於特定動 物（尤其是（例如）人類個體或病人）爲特異性的症狀或 疾病狀態之治療或使用，術語病人或個體係指該特定動物 0 術語“感覺動作問題（sensory-motor problems) ”用以 描述一種在病人或個體中由不能以包括運動和行動的直接 適當身體反應之方式整合得自五種已知感覺之外部資訊引 起之問題。 術語“認知工作”或“認知機能”用以描述包括思考或了 解之病人或個體的努力或過程。頂葉、顳葉和額葉之聯繫 皮質（association cortices )的不同功能，其佔大約所有 人腦組織的75%，反應很多在知覺輸入和運動輸出之間繼 續的資訊處理。聯繫皮質的不同功能時常稱爲認知，其照 字面上表示我們藉其知道世界的過程。選擇性注意特定刺 激、辨識和識別這些有關的刺激特徵及計劃和經歷反應是 與認知有關的人腦媒介之一些過程或能力。 術語“腦網絡”用以描述經由神經細胞的突觸活動彼此 -18- 200911768 溝通的腦之不同解剖區域。 術語“ AM P A受體”係指在一些膜中所發現之蛋白質的 聚集體，其在反應麩胺酸或AMPA ( DL- α -胺基-3-羥基-5-甲基-4-異嚀唑丙酸）但不是NMDA之結合中允許正離 子越過膜。 術語“興奮性突觸”用以描述一種細胞間連接，在此被 一個細胞釋放的化學信使引起另一個細胞的外膜的去極化 作用。興奮性突觸描述一種具有比底限電位更正之反轉電 位（reversal potential)的突觸和結果，在此類突觸中， 神經傳導物增加興奮性突觸後電位將會產生之可能性（一 個神經原將會激動產生動作電位）。反轉電位和底限電位 決定突觸後興奮和抑制。如果突觸後電位（“PSP”）之反 轉電位比動作電位底限更正，則傳導物之作用被興奮且產 生興奮性突觸後電位（“EPSP”）和神經原激動動作電位。 如果突觸後電位之反轉電位比動作電位底限更負，則傳導 物之作用被抑制且可產生抑制性突觸後電位（IP SP )，因 此減少突觸將激動動作電位的可能。突觸後作用的一般規 則爲：如果反轉電位比底限更正，則刺激產生；如果反轉 電位比底限更負則抑制發生。參見（例如）第7章， NEUROSCIENCE > Dale P u r v e s 編輯，S i n aue r A s s o c i at e s， Inc.，Sunderland，MA 1 997 o 術語“動作工作（motor task)，，用以描述病人或個體 所作的努力，其包括運動或行動。 術語“感知工作（p e r c e p t u a 1 t a s k ) ”用以描述對知覺 -19- 200911768 輸入投入注意之病人或個體的行爲。 術語“突觸反應”用以描述在一個細胞中由於與其近距 離接觸之另一個細胞的化學信使之釋放的生物物理反應。 術語“低麩胺酸能症狀”用以描述一種其中麩胺酸（或 相關的興奮性胺基酸）媒介之傳導減少至正常含量以下之 狀態或症狀。傳導由麩胺酸之釋放、結合至突觸後受體和 通道開口整合至該等受體組成。低麩胺酸能症狀之終點爲 減少的興奮性突觸後電流。其可由三種上示傳導的階段引 起。被認爲是低麩胺酸能症狀且可用根據本發明之化合物 、組成物和方法治療之症狀或疾病狀態包括（例如）失憶 、癡呆、抑鬱、注意障礙、性功能障礙、運動障礙，包括 帕金森氏症、精神分裂症或精神分裂症樣行爲（ schizophreniform behavior)、記憶和學習障礙，包括該 等起因於老化、創傷、中風和神經退行性疾病之障礙。例 如該等與藥誘發之狀態、神經性毒劑、阿茲海默症和老化 關之病、呼吸抑制和睡眠呼吸中止症（sleep apnea)。這 些症狀被一般技藝人士快速地辨認和診斷。 術語“皮質-紋狀體（cortico-striatal )不平衡”用以描 述一種其中神經元活動在互連皮質中和根本紋狀體複合物 之平衡背離正常所發現的狀態。，活動’可藉由電子記錄或 分子生物技術評估。不平衡可藉由將這些測量應用至二結 構或藉由功能（行爲或生理）標準而建立。 術語“情感障礙（a f f e c t i v e d i s 〇 r d e r )，’或“情感障礙（ mood disorder ) ”描述當心情惡劣或興高采烈過度地強烈 -20- 200911768 和繼續超過應激性生活事件的預期衝擊，或內因性地出現 時之症狀。如使用在本文中，術語“情感障礙”包含如（例 如）精神疾病診斷與統計手冊第四版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders ’ DSM IV ) ’第 317-391頁）中描述之所有類型的情感障礙。 術語“精神分裂症”用以描述一種爲通常類型之精神病 的症狀，其特徵在於思考過程中的障礙，例如迷惑和幻覺 、從其他人們和外界廣泛退出個人興趣，和投入於他或她 自己中。精神分裂症現在被認爲是一組精神障礙而非單一 實體，且在反應性和進行性精神分裂症之間進行區別。如 使用在本文中，術語精神分裂症或“精神分裂症樣”包括所 有類型之精神分裂症，包括不臥床的精神分裂症（ ambulatory schizophrenia)、僵直型精神分裂（catatonic schizophrenia)、青春型分裂症（hebephrenic schizophrenia) 、潛伏型精神分裂症（latent schizophrenia)、進行性精 神分裂症（process schizophrenia)、假神經性精神分裂 症（pseudoneurotic schizophrenia)、反應性精神分裂症 (reactive schizophrenia )、單純型精神分裂症（simple schizophrenia )、及類似於精神分裂症但本身不—定診斷 爲精神分裂症之相關精神障礙。精神分裂症和其他精神障 礙可使用精神疾病診斷與統計手冊第四版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM IV)) 第 293.81 、 293.82 、 295.10 > 295.20 、 295.30 ^ 295.40 、 295.60、 295.70、 295.90、 297.1、 297.3、 298.8 節中制定 -21 - 200911768 的指引診斷。 術語“腦功能”用以描述對外部刺激和內在動機過程之 感知、整合、過濾和反應的組合工作。 術語“受損”用以描述一種工作小於正常之程度的功能 。受損功能可被顯著地影響以致於幾乎不能進行功能，事 實上非存在的或以顯著小於正常之方式工作。受損功能也 可被次最佳化。功能的損害之嚴重性因病人和欲治療之症 狀而改變。 術語“呼吸抑制”如使用在本文中係指各種以減少呼吸 頻率和對腦和脊髓運動神經元之吸氣驅動性爲特徵之症狀 。明確言之，呼吸抑制係指一種其中與產生活動之呼吸節 律有關的骨髓神經網路不反應血液中PC 02之累積含量（ 或減少P〇2之含量）且後來在刺激控制肺肌系之運動神經 元下之症狀。 術語“睡眠呼吸中止症（s 1 e e p a p n e a ) ”如使用在本文 中係指呼吸相關睡眠障礙（breathing-related sleep disorder )，其有二類型：中樞性和阻塞性。中樞性睡眠 呼吸中止（Central sleep apnea)定義爲在睡眠期間引起 所有的呼吸努力之停止的神經病況，通常具有血氧飽和的 減少，如果腦幹中樞控制呼吸停工則沒有呼吸努力和沒有 呼吸。人們藉由自動呼吸反射從睡眠中清醒，所以可導致 得到很少睡眠。阻塞性睡眠呼吸中止（Obstructive sleep apn e a )以在睡眠期間由於上呼吸道之阻塞和塌陷而重複 中止呼吸接著醒覺來呼吸爲特徵。在呼吸中止期期間繼續 -22- 200911768 呼吸努力。 術語“前驅藥”如使用在本文中係指於母形式爲藥理上 不活性但在人或動物血漿中快速地代謝成藥理活性形式之 代謝上不穩定的衍生物。如使用在本文中前驅藥的例子包 括但決不被限制於含羥基之部分的酯衍生物，該等酯類包 括但不被限制於該等從經取代或未經取代之天然或非天然 胺基酸形成者。 II.本發明之化合物 在一方面中’本發明有關具有增進AMPA受體功能之 性質的化合物。這些化合物具有下列結構工：

其中： W爲氧、硫或CH = CH ; X、Y和Z係獨1Δ地選自由· N、或-c R組成之群組 其中： -Nr1 R 爲 H、-Br、-C1、 、-Ci-C6分支或非分支烷基 其中： N〇2、-OR1、 其可未經取代或經取代， R1 爲 Η、

可未經取代或經取代之-C , -C

-23- 911768 卜0或s， A爲Η、难 基、可未輕^或經取代之-C”C6分支或非分支院 未經取代或經取代：：代：<2·。6分支或非分支烯基、可 代或經取代. 文块基、可未經取 3 · C7运院基、可未經取件1卜 c7烷基環烷甚、 — 代或經取代之-C3- 未經取代或經取代之院基芳甚、之方基或雜環基、可 基雜環基， 可未經取代或經取代之烷 在 1、2、3、4、5、或6; γ:爲可未經取代或經取代之-c3-c7環产甚 代或經取代；> r P /兀基、可未經取 取代之-CcC7氮雜環烷基 之-C7-C1G _撰户| 了未1取代或經取代 0 -環烷基、可未經取代或經 雙環烷甚、HT 土卩- 取代之-C 7 - C ! 0氮雜 1未經取代或經取代之芳 經取代之雜環基： 或可未經取代或

B 爲-〇、C-Ra、〇、N C = 〇、s = 〇 或 §。· Η、鹵素（較佳地F) 、、 - 2， 取代或經取代之-Cpc：6 p π 烷基、氰基、或未經 1 y烷基基團；且 當 B 爲 〇、S、h〇、s = 〇 或 s〇 果D存在，當B爲_^、 、J D不存在，或者如 H、鹵素（較佳地F) 、〇Rb或N時，D鍵結至B且爲 。6分支或非分支院基、可未終：未經取代或經取代之-Cl_ 或非分支嫌基、可未經取代或工代或經取代之-C2_C6分支 ^ ^ ^ ^ ^，签取代之-C2-C6分支或非分 支炔基、可未經取代或經取 枰输滅前化々苌其 ^ C3-C7環烷基、可未經取 代2 |工取代之方基、可未經取 取代之雜環基、可未 •24- 200911768 經取代或經取代 > 雜ρ t t取代之殘垸基、可未經取代或 、可未經取代或經取代之殘雜 2殘方基 之碌酿基产甚… 經取代或經取代 之黃醯基&基、可未經取代或經取代之碌酿 代 ，經取代或經取代之擴醯基雜芳基；㈣ $基、或可

Rb爲Η、可爲未經取代或經取代之分支或非分 基基團、或可未經取代賴取代之似棱 或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、前驅藥 polymorph)。 夫（ 較佳體系包括根據下式„之化合物：

N / 0、

N

II 其中： A爲可未經取代或經取代之_Ci_C6分支或 — 刀文屍基、 未經取代或經取代之_ c 3 _ c 7環烷基； η爲0、1、2、或3;及 Β 爲 C-Ra、C = 〇 或 〇 ; R/爲Η、-OH、烷基或ρ;及 D不存在（當B爲〇時），或者當Ra爲η或烷基時〇 、 Η或ΟΗ’或者當Μ爲！：時D爲F’或其醫藥上可接受的 鹽、溶劑合物、或多晶型（polymorph)。 一較佳體系包括根據下式III之化合物： -25- 200911768 °

D 0 NIA 其中： A爲可經取代或未經取代之C ! -C6烷基， B 爲 C-Ra、〇 或 c = 〇 ; m h ' p ' _0H或烷基；及 D不存在（當B爲〇時）’或者當R1h或燒基時D爲 Η或OH’或者當尺3爲ρ時〇爲F，或其醫藥上可接受的 鹽 '溶劑合物、或多晶型（polymorph)。 另—較佳體系包括根據下式IV之化合物：

其中： A爲可經取代或未經取代之c , -C6烷基， η爲〇、1或2，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、或多 晶型（po lymorph )。 另一較佳體系包括根據下式V之化合物： -26- 2 200911768

其中： A爲可經取代或未經取代少^ ^ 取代之Cl-C6烷基 R爲H、F、或（^-c#院基，

Η、F ' C N、 可經取代或未經取 代之雜環基、或 OR3 R3爲Η、可經取代或未經 一 代之（Vq烷基，或其醫藥上 可接受的鹽、溶劑合物、或多 BB^· Polymorph)。 另一較佳體系包括根據下式νι之化合物··

其中： Λ爲可經取代或未經取代之Cl-C6烷基， R爲H、S Cl_C4烷基’或其醫藥上可接受的鹽' 溶劑合 物、或多晶型（polymorph)。 另一較佳體系包括根據下式VII之化合物： -27- 200911768

其中： B 爲 C-Ra、O 或 C = 0 ; 以爲H、F、-OH或烷基；及 D不存在（當B爲Ο時），或者當Ra爲Η或烷基時D爲 Η或ΟΗ，或者當以爲F時D爲F，或其醫藥上可接受的 鹽、溶劑合物、或多晶型（ρ 〇 1 y m 〇 r p h )。 在另一較佳體系中化合物包括根據下式VIII :

11 VII 其中： B 爲 C - Ra、Ο 或 C = Ο，

Ra爲H、F、-OH或烷基；及 D不存在（當B爲0時），或者當Ra爲Η或烷基時D爲 Η或ΟΗ，或者當以爲F時D爲F，或其醫藥上可接受的 鹽、溶劑合物、或多晶型（polymorph)。 另一較佳體系包括根據下式IX之化合物： -28- 200911768

IX 其中： A爲可經取代或未經取代之C ! -C6烷基， R1爲Η、或Ci-Q烷基， R2爲Η、或可經取代或未經取代之C ! - C 6烷基， R3爲Η、或可經取代或未經取代之C ! -C6烷基， R4爲Η、或可經取代或未經取代之C i - C 6烷基，或其醫藥 上可接受的鹽、溶劑合物、或多晶型（Ρ Ο 1 y m 〇 r p h )。 在另一方面中，本發明提供選自下列之式I-IX化合 物： N-環庚基-N-甲基-〔2,1,3〕-苯並愕二唑-5-甲醯胺； N- ( 4,4-二甲基環己基-N-甲基-〔2,1,3〕-苯並嘌二唑-5-甲醯胺； N_甲基_N_螺〔2·5〕辛_6_基-〔2,丨，3〕-苯並嚀二唑_5_甲醯 胺； N-環己基-N-甲基-〔2,1，3〕-苯並嘌二唑-5-甲醯胺； 1環戊基-心甲基-〔2,1，3〕-苯並嘌二唑-5-甲醯胺； N -環丁基-N -甲基-〔2,1,3〕-苯並d碧二唑-5-甲醯胺； N-環己基-〔2,1,3〕-苯並嚯二唑-5-甲醯胺； N-環戊基-〔2,1,3〕-苯並嘌二唑-5-甲醯胺； -29- 200911768 N-環丁基-〔2,1,3〕-苯並Df二唑-5-甲醯胺； N-(順式-4-氰基環己基）-N-甲基-〔2,1,3〕-苯並二唑-5 -甲醯胺； N-(反式-4-氰基環己基）-N-甲基-〔2，1,3〕-苯並嚯二唑-5 -甲醯胺； N_甲基-N-四氫- 2H-吡喃-4-基-〔2,1,3〕-苯並of二唑-5-甲 醯胺； N-D3 -甲基-N-四氫- 2H -吡喃-4-基-〔2，1，3〕-苯並嘌二唑- 5-甲醯胺； N-(四氫-2H -吡喃-4-基）-〔2,1,3〕-苯並of二唑-5-甲醯 胺； N-(四氫-2H -吡喃-3-基）-〔2，1,3〕-苯並嗜二唑-5-甲醯 胺； N-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-3-基）-〔2，1,3〕-苯並嘌二唑-5 -甲醯胺； N-乙基-N-四氫-2H-吡喃-4-基-〔2，1,3〕-苯並噚二唑-5-甲 醯胺； N-環己基-N-乙基-〔2,1,3〕-苯並嚀二唑-5-甲醯胺； N-(環己基甲基）-N-甲基-〔2，1，3〕-苯並嚀二唑-5-甲醯 胺； N-苯甲基-N-甲基-〔2,1,3〕-苯並嚀二唑-5-甲醯胺； N -甲基-N-(四氫呋喃-2-基甲基）-〔2,1，3〕-苯並嘌二唑-5 -甲醯胺； N-甲基-N-吡啶-3-基-〔2，1,3〕-苯並of二唑-5-甲醯胺； -30- 200911768 N-甲基-N-苯基-〔2,1,3〕-苯並愕二唑-5-甲醯胺； N-環丙基-N-四氫- 2H-吡喃-4-基-〔2,1，3〕-苯並噚二唑- 5-甲醯胺； N-四氫-2H-吡喃-4-基-N-(2,2,2-三氟乙基-)-〔2，1,3〕-苯並愕二唑-5 -甲醯胺； 4-〔 （ 〔2,1,3〕-苯並嚯二唑-5-基羰基）（甲基）胺基〕 哌啶-1-甲酸三級-丁酯； N_甲基-N -哌啶-4-基-〔2,1,3〕-苯並噚二唑-5-甲醯胺鹽酸 鹽； N-甲基-N- ( 1-甲基哌啶-4-基）-〔2，1,3〕-苯並嚀二唑- 5-甲醯胺； N- ( 1-乙醯基哌啶-4-基）-N-甲基-〔2,1，3〕-苯並。碧二唑-5 -甲醯胺； N- ( 1-甲醯基哌啶-4 -基）-N -甲基-〔2，1,3〕-苯並嚀二唑-5 -甲醯胺； N -甲基-N-〔 1-(甲基礦釀基）峨U疋-4-基〕-〔2，1，3〕-苯 並d碧二唑-5 -甲醯胺； N-甲基-N-(四氫- 2H-吡喃-4-基）-〔2,1，3〕-苯並噻二唑-5 -甲醯胺； N -甲基-N-(四氫- 2H-硫吡喃-4-基）-〔2，1,3〕-苯並谔二 唑-5 -甲醯胺； N-甲基-N- ( 1-氧化基四氫-2H-硫毗喃-4-基）-〔2,1,3〕-苯並嘌二唑-5 -甲醯胺； N-甲基-N-(l,l-二氧化基四氫-2H-硫吡喃-4-基）-〔2,1,3 -31 - 200911768 〕-苯並嘌二唑—5 -甲醯胺； N-甲基-N-四氫- 2H-吡喃-4-基喹嚯啉-6-甲醯胺； N-甲基-N-(4-酮基環己基）-〔2，1,3〕苯並nf二唑-5-甲 醯胺； N-〔 4-(羥亞胺基）環己基〕-N-甲基-〔2，1,3〕-苯並嚀二 唑-5 -甲醯胺； N-〔4-(甲氧基亞胺基）環己基〕-N-甲基-〔2，1,3〕-苯並 嘌二唑-5 -甲醯胺； 1(4,4-二氟環己基）-：^-甲基-〔2,1，3〕-苯並嘌二唑-5-甲醯胺； N- ( 4-氟環己-3-烯-1-基）-N-甲基-〔2，1，3〕-苯並嘌二唑-5 -甲醯胺； N- (4-反式-羥環己基）-〔2,1,3〕-苯並嚀二唑-5-甲醯胺 » N-(反式-4-羥基-4-甲基環己基）-〔2,1,3〕-苯並嚯二唑-5 -甲醯胺； N-(順式-4-經基-4-甲基環己基）-N -甲基-〔2，1，3〕-苯並 D碧二唑-5 -甲醯胺； N-(反式-4-羥基-4-甲基環己基）-N-甲基-〔2,1,3〕-苯並 d碧二唑-5-甲醯胺； N-(順式-4-羥基-4-乙基環己基）-N-甲基-〔2,1，3〕-苯並 嘌二唑· 5 -甲醯胺； N-(反式-4-羥基-4-乙基環己基）-N-甲基-〔2,1,3〕-苯並 嘻二唑-5-甲醯胺； -32- 200911768 N-(順式-4-乙炔基-4-羥環己基）-N-甲基-〔2，1,3〕-苯並 锷二唑-5 -甲醯胺； N-(順式-4-丁 -3-烯-1-基-4-羥環己基）-N-甲基-〔2,1,3 〕-苯並D骂二唑-5-甲醯胺； N-(反式-4-丁 - 3-烯-1-基-4-羥環己基）-N-甲基-〔2,1,3 〕-苯並嘌二唑·5_甲醯胺； .(4-反式-羥環己基）-1^-甲基-〔2,1,3〕-苯並愕二唑-5-甲醯胺； Ν- ( 4-反式-羥環己基）-N-D3-甲基-〔2，1，3〕-苯並嚀二 唑-5 -甲醯胺； N-(反式-4-甲氧基環己基）-N-甲基-〔2,1，3〕苯並嚀二 唑-5 -甲醯胺； N-(反式-4-甲氧基環己基）-N-甲基-〔2，1，3〕-苯並nf二 唑-5-硫代甲醯胺 N- ( 4-順式-羥環己基）-N-甲基-〔2,1，3〕-苯並嘌二唑- 5-甲醯胺； N -甲基-N-〔反式-4-(2H-四唑-2-基）環己基〕-〔2，1，3 〕-苯並嘌二唑-5-甲醯胺； N-(反式-4-疊氮基環己基）-N-甲基-〔2,1,3〕-苯並嘌二 唑-5-甲醯胺； N-(反式-4-胺基環己基）-N-甲基-〔2,1，3〕-苯並二唑-5 -甲醯胺； N-(順式-3-羥環己基）-N-甲基-〔2,1，3〕-苯並嚀二唑- 5-甲醯胺； -33- 200911768 N-(反式-3-羥環己基）-N-甲基-〔2，1，3〕-苯並锷二唑- 5-甲醯胺； N-甲基-N-(3-酮基環己基）-〔2,1,3〕-苯並嘌二唑-5-甲 醯胺； N -甲基-N- ( 3,3-二氟環己基）-〔2,1,3〕-苯並d碧二唑- 5-甲醯胺； N- ( 2-羥環己基）-N-甲基-〔2，1,3〕-苯並嘌二唑-5-甲醯 胺； N-甲基-N-(2-酮基環己基）-〔2，1，3〕-苯並嘌二唑-5-甲 醯胺； N -甲基-N- (2,2-二氟環己基）-〔2,1,3〕-苯並嚯二唑- 5-甲醯胺； N-(2-羥基四氫-2H -吡喃-4-基）-〔2,1,3〕-苯並d碧二唑-5 -甲醯胺； N-(2-酮基四氫-2H-吡喃-4-基）-〔2，l,3〕-苯並D碧二唑-5 -甲醯胺； Ν·甲基-N-(2-酮基四氫-2H-吡喃-4-基）-〔2,1,3〕-苯並 嚀二唑-5 -甲醯胺； >^-(2-羥基四氫-2只-吡喃-4-基）-.甲基-〔2，1，3〕-苯並 d碧二唑-5 -甲醯胺； Ν,Ν·二甲基甘胺酸反式-4-〔 （ 2，1,3-苯並。碧二唑-5-基羰基 )(甲基）胺基〕環己基酯鹽酸鹽； 1-丙胺酸反式-4-〔（2,1,3-苯並嚀二唑-5-基羰基）（甲基 )胺基〕環己基酯鹽酸鹽； -34- 200911768 N- ( R)-四氫呋喃-3-基-〔2, 1,3〕-苯並d琴二唑-5-甲醯胺 N-甲基-N-(R)-四氫呋喃-3-基-〔2,1，3〕-苯並嘌二唑-5-甲醯胺； 甘胺酸反式_4_〔 苯並锷二唑-5-基羰基）（甲基） 胺基〕環己基酯鹽酸鹽； N-2- ( 4-嗎福啉基）乙基-〔2,1,3〕-苯並嚀二唑-5-甲醯胺 » N-甲基-N-2- ( 4-嗎福啉基）乙基-〔2,1 ,3〕-苯並nf二唑-5 -甲醯胺鹽酸鹽； N-甲基-N-四氫- 2H-吡喃-4-基-〔2，1,3〕-苯並α萼二唑-5-硫 代甲醯胺； L-纈胺酸反式-4-〔 （2，1，3-苯並嚀二唑-5-基羰基）（甲基 )胺基〕環己基酯鹽酸鹽； N,N-二甲基甘胺酸反式-4-〔 （2,1，3-苯並嘌二唑-5-基羰基 )(甲基）胺基〕-1-甲基環己基酯鹽酸鹽； N_甲基-N_四氫-2H-吡喃-4-基甲基-〔2,1，3〕-苯並of二唑-5 -甲醯胺； 甘胺酸反式_4_〔 （ 2,1,3-苯並嗜二唑_5_基羰基）（甲基） 胺基〕-1-甲基環己基酯鹽酸鹽。 ΠΙ.合成 本發明化合物之合成較佳地藉由下列流程進行。也可 使用藉由依賴存在於該技藝中之類似方法的替代合成。在 -35- 200911768 該流程中’步驟A和B ’用以製備N_甲胺類4 ( A = Me ) ’係使用標準條件進行’例如將胺類1溶解在適當有機溶 劑（例如二氯甲烷）中，加鹼（例如NEt3或在水中之 NaHC03)和然後力口入苯甲氧羰基氯（cbz-Cl)在有機溶 劑例如二氯甲烷中之溶液，其導致胺甲酸苯甲酯2的形成 (步驟A)。然後在適當有機溶劑例如四氫呋喃（T H F ) 中用例如鋁氫化鋰（L i A1Η 4 )還原胺甲酸酯2以產生胺類 4 ( A = Me ’步驟Β)。或者’胺類4可藉由使用標準條件 (例如Pd/C在適當溶劑例如乙醇中）在胺（aNH2 )存在 下藉由丽類3的速原胺化作用製備，如步驟c中所示。釀 氣8a係用4 -胺基-3-硝基苯甲酸5開始合成，藉由首先使 用次氯酸鈉在乙醇中於氫氧化鉀存在下氧化以產生中間物 6(步驟D)和然後用亞磷酸三乙酯（p(〇Et) 3)在一適 當溶劑（例如乙醇）中還原6，以產生苯並呋咕甲酸（ benzo furazan carboxylic acid ) 7，如步驟 E 中戶斤示。在步 驟F中藉由將苯並呋咕甲酸7與亞硫醯氯在甲苯中回流而 轉變成醯氯8a。使用標準醯胺偶合條件例如1 -乙基-3-( 3 -二甲胺基丙基）碳二亞胺（EDCI) 、〇 -苯並三唑-N,N，N’，N’-四甲基-脲陽離子（uranium)-六氟磷酸鹽（ HBTU) 、N-羥基苯並三唑（H0BT)、二甲基胺基吡啶（ DMAP )和三乙胺在適當溶劑例如二氯甲烷中，苯並呋咕 甲酸7可使用胺類1和4而分別地轉變成醯胺類9 a和1 〇 a (步驟G)。或者，使用標準偶合條件，醯氯8 a可與胺 類1和4在鹼（例如三乙胺）存在下在作爲溶劑之二氯甲 -36- 200911768 烷或在水和二氯甲烷中之水性碳酸氫鈉中分別轉變成醯胺 類9a和10a (步驟H)。苯並噻二唑醯胺類9b和l〇b係 使用標準偶合條件在鹼例如三乙胺存在下於作爲溶劑之二 氯甲烷中，或在水和二氯甲烷中之水性碳酸氫鈉而從商業 上可得之苯並噻二唑醯氯8b分別地與胺類1和4反應而 製備（步驟Η )。喹nf啉-6-甲醯氯8c係使用標準步驟藉 由商業上可得之3,4-二胺基苯甲酸與乙二醛之縮合作用接 著與亞硫醯氯和催化量之DMF —起在甲苯中回流而製備 。藉由使用前述標準步驟，令8c與胺類1和4偶合反應 而將8c轉化至醯胺類9c和l〇c (步驟H)。或者，醯胺 類1 Oa-c可從醯胺類9a-c用適當鹼例如氫化鈉在溶劑例如 N，N-二甲基甲醯胺（DMF )中之去質子化接著用烷化劑（ RX )處理以產生1 0 a- c而製備（步驟I )。硫代醯胺類1 1 可使用標準步驟從醯胺類1 0製備，例如藉由使1 〇與五氧 化二磷在適當溶劑例如甲苯中反應（步驟j )。 IV.治療方法 根據本發明一方面中，提供一種治療罹患低麩胺酸能 症狀或興奮性突觸之數目或強度或AMPA受體之數目不足 的哺乳動物個體之方法。在該個體中，記億或其他認知機 能可能被損害、或皮質/紋狀體不平衡可能發生，導致失 憶、癡呆、抑、注意障礙（a 11 e n t i ο n d i s o r d e r s )、性功 能障礙、運動障礙、精神分裂症或精神分裂症樣行爲（ schizophreniform behavior)。根據本發明可治療之記憶 -37- 200911768 障礙和學習障礙包括該等起因於老化、創傷、中風和神經 退行性疾病之障礙。神經退行性疾病的例子包括但不限制 於該等與藥物誘發之狀態、神經性毒劑、阿茲海默症、和 老化有關之病。這些症狀係此技術領域中具有通常技術者 所能夠辨認和診斷且藉由將有效量的一或多種根據本發明 化合物投予至病患而治療。 流程

-38- 200911768 在另一方面中，本發明提供一種減少或抑制具有呼吸 抑制之個體該症狀之方法，其包含將某量之本發明化合物 投予至該個體，該量係足以減少或抑制呼吸抑制。在本發 明另一方面中，提供一種減少或抑制呼吸抑制之方法，其 包含將某量之本發明化合物與鴉片劑合倂投予至該個體； 該等鴉片劑之例子包括但不制於阿芬太尼（alfentanil)和 酚太尼（fentanyl )。 在另一方面中，本發明提供一種減少或抑制具有睡眠 呼吸中止症（sleep apnea)之個體的呼吸相關睡眠障礙或 睡眠呼吸中止症（sleep apnea)之方法，其包含將某量之 本發明化合物投予至該個體，該量係足以減少或抑制呼吸 相關睡眠障礙。 在本發明中，該治療方法包含將在醫藥上可接受的載 體中之有效量的具有下式I之化合物投予至該需要治療之 個體：

其中： w爲氧、硫或CH = CH; X、Y和Z係獨立地選自由_N、或_Cr組成之群組， 其中： R 爲 Η、-Br、_C1、_F、_CN、_N〇2、_ > -NR'2 、-Cl-C0分支或非分支烷基，其可未經取代或經取代， -39 - 200911768 其中：

Rl爲H、可未經取代 ， 乂代或經取代之-Cl-Cs分支或非分支院基 F = 〇 或 s， 基二I:::二^或經取代之〜6分支或非分支院 未經取代或經取代=取代之_C2'C6分支或非分支烧基、可 代或經取代之_c C2-C6分支或非分支炔基、可未經取 c7烷基環烷基、3可C:環烷基、可未經取代或經取代之-c3- 未經取代或經取代之 》次雑環基、可 基雜環基， 基方基、可未經取代或經取代之烷 (Λ 、、4、5、或 6: 爲可未經取代或經取代 代或經取代$ e > 3 7 烷基、可未經取 之A-Cj❶雙環烷基q 兀基、可未經取代或經取代 可未經取代或經取代之C Γ 卜 -環院基、可未經取代或經取 7· ϋ雜 經取代之雜環基； 基或可未經取代或 Β 爲♦、C_Ra、〇、Ν、$ c = 〇 …爲Η、鹵素（較佳地 / 〇2 ’ 取代或經取代之-C,_C6烷基基團；且7"、基、或未經 當 B 爲 〇、s、c = 〇、s = () 果D存在，當B爲……c D不存在，或者如 Η、歯素（較佳地F)、〇Rb、可或二時，D鍵結至”爲 c 未經取代或經取代之Γ 支或非分支㈣、可未經取代或經取代…二 -40. 200911768 或非分支烯基、可未經取 支炔某B 或經取代之-C2- 支炔基、可未經取代或經取代 代或經取代之芳 可未經取代或經取代之 經取代或經取代之羧烷甚 β k基、可未經取代或經 、可未經取代或經取代之竣雜芳基 '可未經 之磺醯基烷基、可未經取代或經取代之磺醯 未經取代或經取代之磺醯基雜芳基；而

Rb爲Η、可爲未經取代或經取代之分支或非 基基團、或可未經取代或經取代之-C2-C7醯; 或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、前驅 polymorph) ° 在本發明中’該治療方法包含將在醫藥 體中之有效量的具有如前定義之式UdX的 需要治療之個體。 在大部分例子中根據本發明之化合物顯 利用率’至少部分是由於本發明化合物所顯 物動力學。因此，本發明化合物可有利地調 且特別是口服劑型之醫藥組成物。 如上所示，根據本發明方法治療個f AMPA受體活性，且因此可用以促進取決於 行爲的學習，和用以治療其中AMPA受體， 體之突觸的數目或效率減少的症狀’例如記 法也可用於增進興奮性突觸活性以便回復腦 平衡，其本身可在精神分裂症或精神分； C 6分支或非分 ;基、可未經取 雜環基、可未 取代之羧芳基 取代或經取代 基芳基、或可 分支-CrC?烷 _基團； 藥或多晶型（ 上可接受的載 化合物投予至 示增進之生物 示之增進的藥 配成各種劑型 I可用於增進 AMPA受體之 或利用這些受 憶損害。該方 分區之間的不 I症樣行爲（ -41 - 200911768 schizophreniform behavior)、或如上所述之其他行爲中 顯現。頃發現根據該方法投予之化合物在增進AMPA受體 活性方面比前述化合物更有效，如下述活體內試驗所示。 V.生物活性 A.活體內AMPA受體功能之增進。 根據本發明方法使用本文中所述化合物增加AMPA受 體媒介之突觸反應。 本發明化合物之電生理作用係根據下列步驟在麻醉動 物中活體內試驗。使用H a m i 11 ο η注射栗投予苯巴比妥（ phenobarbital )將動物維持在麻醉下。將刺激和記錄電極 分別地插入海馬之穿緣通路（perforant path)和齒狀回（ dentate gyrus)。一旦植入電極，使用以 3/分鐘遞送至刺 激電極之單一單相脈衝（1 00微粆脈衝期間）引起誘發反 應之穩定基線。監測場EPSPs直到達成穩定基線（約20-3 0分鐘），其後腹膜內注射試驗化合物的溶液和記錄誘發 場電位。藥物投予之後記錄誘發電位大約2小時或直到場 EP S P之掁幅回至基線。在後面例子中，通常也用適當劑 量之相同試驗化合物進行W投予。在上述活體內電生理 分析中分析本發明化合物和代表試驗化合物之數據顯示在 表1第1欄中。在大鼠齒狀回（dentate gyrus )中本發明 之化合物以i.p.量之後在增加場EPSP之掁幅方面顯著比 C X5 16 ( 1 -(喹噚啉-6 -基羰基）哌啶；美國專利 5,773,434、US2002/0055508 ’ 其於 50 毫克 / 公斤 i.p 產生 -42- 200911768 場EPSP之掁幅的9%增加）更有效。 表1

化合物實例編號 1活體內電生理學 2d-安非他命刺激之運動的抑制 4 17% 80% 5 15% NT 6 10% 37% 11 12% NT 12 20% 66% 17 12% 23% 25 10%3 NT 33 16%3 NT 36 5%3 NT 37 18% 100% 40 18% 84% 41 18% 67% 45 19% 122% 51 21% 100% 53 17% 94% 54 18%3 NT 56 19% NT 73 13% NT 1.在大鼠之齒狀回（dentate gyrus )中以1 Ompk i.p.的場 EPSP之掁幅的％增加 2. 在老鼠中以18 mpk i.p.的d-安非他命刺激之運動的％抑制 3. 靜脈內劑量 NT =未測試 B.行爲測試：d-安非他命刺激之運動的抑制 根據下列步驟分析本發明化合物抑制d-安非他命之刺 激運動活性的能力。將雄CD1老鼠，25- 3 0克體重，帶進 -43- 200911768 實驗室內和使環境適應至少3 0分鐘。將每隻老鼠放進具 有自動地監測動物活動之紅外光束排列的測試箱。使老鼠 在測試箱中習慣20分鐘，和然後送回它們的家籠。在d-安非他命注射（2 m p k )之前。用在適當媒液中之試驗化合 物將老鼠腹膜內劑量5分鐘。d-安非他命注射十分鐘之後 ’測試老鼠的運動活性總計1 5分鐘。用電腦收集數據和 表示爲“任意運動單位”。藉由比較用試驗化合物治療之組 别與媒液控制組分析所有的數據。試驗化合物之數據顯示 於表1第2欄中。數據顯示爲在老鼠中急性投予2毫克/ 公斤d-安非他命誘發之高活動性的％抑制。試驗化合物產 生統計上顯著的d-安非他命刺激之運動的抑制。 VI.投予、劑量和調配物 如上所示，本發明之化合物和方法增加AMPA受體媒 介之麩胺酸能突觸反應，且可用於治療低麩胺酸能症狀。 它們也可用於治療由興奮性突觸（excitatory synapses) 之數目或強度或AMPA受體之數目不足引起的症狀例如記 憶或其他認知機能之損害。它們也可用於治療皮質/紋狀 體不平衡引起之精神分裂症或精神分裂症樣行爲（ schizophreniform behavior)，和用於促進取決於 AMPA 受體之行爲的學習。 在用本化合物、醫藥組成物和方法治療之個體中，記 憶或其他認知機能可被損害或皮質/紋狀體不平衡可發生 、導致失億、癡呆、抑鬱、注意障礙（attention disorders -44 - 200911768 )、性功能障礙、運動障礙、精神分裂症或精神分裂症樣 行爲（schizophreniform behavior)。根據本發明可治療 之記憶障礙和學習障礙包括該等起因於老化、創傷、中風 和神經退行性疾病之障礙。神經退行性疾病的例子包括但 不限制於該等與藥誘發之狀態、神經性毒劑、阿茲海默症 、和老化有關之病。這些症狀由該一般技藝人士快速地辨 認和診斷且藉由將有效量的一或多種根據本發明化合物投 予至病患而治療。 通常，根據標準醫藥實務，化合物之投予的劑量和路 徑將根據個體之大小和症狀決定。所使用之劑量含量可廣 泛地改變，且可由熟習該項技術者輕易地決定。典型地， 使用毫克最多至克量之量。該組成物可藉由各種徑，例如 口服、經皮、周圍神經或腸胃外投予至個體，即，藉由靜 脈內、皮下、腹膜內、或肌肉內注射，其中，包括經頰、 直腸和經皮投予。根據本發明之方法打算治療之個體包括 人、寵物、實驗用動物、等等。 包含根據本發明化合物之調配物可於固體、半-固體 、冷凍乾燥粉之形式、或液體劑型，例如（例如）錠劑、 膠囊、粉劑、持續釋放調配物、溶液、懸浮液、乳液、栓 劑、乳霜、軟膏、洗劑、噴霧劑、貼片或類似物，較佳地 於適合於精確劑量的簡單投予之單位劑型。 根據本發明之醫藥組成物包含有效量的一或多種根據 本發明之化合物和典型地包括習知醫藥載體或賦形劑且可 額外地包括其他藥劑、載體、佐劑、添加劑等等。較佳地 -45- 200911768 ，組成物將爲約〇 . 5至7 5重量％或更多本發明之化合物或 化合物等，且剩餘物基本上由適當醫藥賦形劑組成。對於 口服投予，該等賦形劑包括醫藥等級之甘露醇、乳糖、澱 粉、硬脂酸鎂、鈉糖精、滑石粉、纖維素、葡萄糖、明膝 、蔗糖、碳酸鎂、等等。如果需要，組成物也可包含較小 量之非毒性輔助物質例如濕潤劑、乳化劑、或緩衝劑。 液體組成物可藉由將化合物（約0.5%至約20重量％ 或更多）和任意的醫藥佐劑溶解或分散在載體（如（例如 )鹽水溶液、右旋糖水溶液、甘油、或乙醇）以形成溶液 或懸浮液而製得。爲了用於口服液體製劑，組成物可製備 成溶液、懸浮液、乳液、或糖漿、以液體形式或適合於水 化在水或生理食鹽水中之乾燥形式供應。 當組成物以用於口服投予之固體製劑使用時，該製劑 可爲錠劑、粒劑、粉劑、膠囊或類似物。在錠劑調配物中 ，組成物典型地與添加劑例如賦形劑例如醣或纖維素製劑 、黏合劑例如澱粉糊或甲基纖維素、塡充劑、崩散劑（ disintegrator )、和其他典型地使用於製造醫藥製劑的添 加劑一起調配。 腸胃外投予用之注射組成物將典型地包含在適當i.v. 溶液（例如滅菌生理食鹽溶液）中之化合物。組成物也可 調配成在脂質或磷脂中、在微脂體懸浮液中，或在水性乳 液中之懸浮液。 製備該等劑型之方法爲已知或對於熟習該技術者顯而 易知的；例如，參見Remington氏醫藥科學（第17版， -46- 200911768

Mack出版公司’ 1985)。欲投予之組成物將包含某量之 所選擇的化合物，在個體中產生增加之AMPA受體通道電 流的醫藥有效量。 下實例說明但以任何方式不意欲限制本發明。除非另 有指示’所有的溫度以°C給予。除非另有指示，所有的 NMR光譜爲4 NMR光譜且以氘氯仿或氘化DMSO作爲溶 劑、使用四甲基矽烷作爲內標準而獲得。所有實例化合物 之名稱遵照ACD Labs之電腦軟體ChemSketch所提供之 IUPAC命名法。

I.化學方法 中間物1 〔2，1，3〕-苯並嘌 在安裝機械攪拌、回流冷凝器、溫度計和氮入口之3 升反應器中’將KOH(72.46克）溶解在乙醇（250毫升 )和水（250毫升）中。加入4 -胺基-3-硝基苯甲酸（100 克）和將在3 0分鐘內橙色懸浮液加熱至6 5 - 7 0。(：。在相同 溫度下攪拌所得懸浮液45分鐘和在30分鐘內冷卻至Ot： 土 5°C。在1.5小時內於〇°C ±5。(：下逐滴加入商業上可得之次 氯酸鈉（448.93克）的（13% w/w)溶液。在相同溫度下 攪拌反應混合物2小時且以TLC ( CHC13 1 〇〇/丙酮2/乙酸 -47- 200911768 1 )控制。在15分鐘內於0°c ±5°C下加入水（3 5 0毫升） 以產生細黃色懸浮液。然後用6N HC1溶液（239毫升） 酸化反應混合物直到達到0·5<ρΗ<1。加入氯化鈉（58.44 克）和在氮下於0 °C ±5 °C攪拌所得懸浮液1. 5小時。藉由 過濾收集固體’用3x400毫升水洗滌和乾燥（4(rc，30毫 巴’ 1 2小時）以產生8 3 · 6克（8 8 8 %產率）之〔2，1,3〕-苯並d碧二唑-5 -甲酸N -氧化物。 在安裝機械攪拌、溫度計、添加漏斗、回流冷凝器和 氮入口之2升反應器中，將〔2,1,3〕-苯並二唑-5-甲酸 N-氧化物（80克）溶解在絕對乙醇（8 00毫升）中。在 10分鐘內於70 °C ±2 °C下將亞磷酸三乙酯（1 14.05克）加 至溶液。將所得混合物加熱至回流（7 6 - 7 8。(：）且保持2 小時。以TLC ( CHC13 100/丙酮2/乙酸1 )監測反應顯示 完全反應。在真空（30毫巴，40 °C)下除去溶劑，其產生 黑色油（180克）。加水（400毫升）和用乙酸乙酯（400 和160毫升）萃取混合物。用850毫升包含NaOH之水（ 9·5<ρΗ<10)萃取有機相。分離水相和用乙酸乙酯（3x240 毫升）萃取。於5°C ±2°C下將水相酸化（78毫升6Ν HC1 )至1<ρΗ<2 ’其產生黃色產物之結晶，將其過濾和乾燥 (40 °C ’ 30毫巴，12小時）以產生65.56克（90 %產率） 〔2，1，3〕-苯並喝二唑-5-甲酸：ιηρ=160-16Τ：，'H NMR( 3 00 MHz > DMSO ) 5 1 3.8 ( s, 1 H ) ； 8.57 ( s, 1 H ) ； 8.56 (d，1 H，J = 0 _ 6 Hz ) ； 7.87 ppm ( d, 1H, J = 0.6 Hz)。 -48- 200911768 中間物2 〔2,1,3〕-苯並nf二唑-5-羰基氯

在安裝機械攪拌、溫度計、添加漏斗、回流冷凝器和 氮入口之500毫升反應器中，將〔2，1，3〕_苯並!]碧二嗖_5_ 甲酸（28克）懸浮在甲苯（245毫升）中。將亞硫醯氯（ 3 9 · 4克）和D M F ( 0.3 5毫升）加至此懸浮液。將所得混 合物加熱至回流且保持3小時。安裝短路徑管柱和蒸飽掉 甲苯（大氣壓，124毫升）以除去過量試劑。冷卻之後蒸 餾掉殘餘甲苯，其產生稠油。蒸餾此油（9〇 t , 2 mm Hg )以除去雜質且靜置時產物結晶（7 9 _ 8 %產率）,mp ； 55-5 8。(：。 實例1 N -環庚基-N -甲基-〔2,1，3〕-苯並d碧二哩-5_甲醢胺

將甲胺（2.5毫升之在乙醇中的33 %溶液）和220毫 克之Pd/C (10%)加至環戊酮（1.12克，1〇毫莫耳）在 40毫升之乙醇中的溶液，和在5〇 psi下氫化混合物過夜 。過濾固體和在真空下濃縮混合物以產生淡黃色油。將此 -49- 200911768 物質和1.2毫升之三乙胺溶解在10毫升之二氯甲烷中及 慢慢地加入〔2,1，3〕-苯並嚯二唑-5-羰基氯（ 730毫克，4 毫莫耳）的溶液。攪拌混合物2小時之後，用1N HC1和 濃NaHC03溶液洗滌有機相，經過硫酸鎂乾燥，且然後在 真空下濃縮以在與乙醚一起硏磨之後產生白色固體（405 毫克 >37%) 。Mp: 80-81 °C - *H NMR( 300 MHz> CDC13 ，旋轉異構體）57.93 (m, 1H) ； 7.80 ( s, 1H ) ； 7.43-7.37 ( m, 1H ) :4.75-4.60 和 3.70-3.55 (m + m, 1H); 3.01 和 2.87 ( s + s, 3 H ) ； 2.00-1.20 ppm ( m, 12 H )。 實例2 N- ( 4,4-二甲基環己基-N-甲基-〔2，1,3〕-苯並嘻二唑- 5-甲醯胺

將甲胺（藉由加熱甲胺鹽酸鹽（1 0克）和氫氧化鈉粒 (18克）的混合物而產生）冷凝（乾冰阱）於4,4_二甲基 環己酮（1.0克，7.9毫莫耳）在40毫升之甲醇和20毫升 之THF中的溶液。加入10% Pd/C ( 400毫克）和在室溫 下氫化混合物過夜。過濾固體，和在真空下濃縮混合物。 將此物質和三乙胺（2毫升）溶解在氯仿（5 0毫升）中和 在室溫下慢慢地加入〔2,1,3〕-苯並d骂二唑-5-羰基氯（ 900毫克，4.9毫莫耳）在氯仿（40毫升）中的溶液。攪 -50- 200911768 拌混合物1小時之後，用IN HC1和濃NaHC03溶液洗滌 有機相，經過硫酸鈉乾燥，和在真空下濃縮以產生油，其 使用以用氯仿/乙酸乙酯/己烷（1〇 : 20 : 70 )溶析之矽凝 膠層析法純化，以在從甲基-第三-丁醚（MTBE ) /己烷結 晶之後產生白色固體（38毫克）。Mp=143-5°C，4 NMR (3 00 MHz，CDC13，旋轉異構體）（5 7.91 ( d，1H, J = 8.7 Hz) ； 7.8 1 ( sb, 1H ) ； 7.45-7.36 ( m, 1H ) ； 4.52-4.35 和 3.45-3.30 ( m + m，1H) ; 3.04 和 2.89(s + s, 3H)和 1.95-0.80 ppm ( m, 14H) 實例3 『甲基-1^-螺〔2.5〕辛-6-基-〔2，1，3〕-苯並〇1二唑-5-甲驢 胺

在室溫下，將胺甲酸苯甲基酯螺〔2.5〕辛-6_基醋（ 1.1克，3_85毫莫耳）在THF ( 40毫升）中的溶液慢慢地 加至在THF ( 40毫升）中之LiAlH4 ( 1 _〇克），和擾拌混 合物2小時。然後用冰/水冷卻混合物和加入己烷（3 5毫 升）’接著小心加入氫氧化鈉（1克）在水（4毫升）中 的溶液。加入矽藻土，過濾混合物和在真空中濃縮濾液。 將二乙胺（2毫升）在氯仿（6 〇毫升）中的溶液加至殘餘 物接者加入〔2,1，3〕-苯並喝二哩-5 -羰基氯（ 704毫克，6 -51 - 200911768 毫莫耳）在氯仿（1 0毫升）中的溶液。攪拌混合物1小時 之後’用1 Ν硫酸和濃N a H C 0 3溶液洗滌有機相，用氯仿 (1 〇〇毫升）再萃取水相，和合倂之有機相經過硫酸鎂乾 燥，在真空下濃縮及在用溶析乙酸乙酯/己烷（ 30: 70) 之矽凝膠上層析以在從二氯甲烷/ΜΤΒΕ結晶之後產生白色 固體（410 毫克，37%產率）：Mp=l〇7-109°C，4 NMR( 300 MHz，CDC13，旋轉異構體）占 7.91 (d，1H，J = 9.3 Hz )；7.82 ( s, 1H ) ； 7.47-7.3 5 ( m, 1H ) ; 4.66-4.50 和 3.5 5 -3.40 ( m + m, 1H ) ; 3.05 和 2.91(s + s，3H) ； 2.10-1.55 和 0.99-0.86 ( m，8H)和 0.40-0.20 ppm ( m, 4H)。 實例4 N-環己基-N-甲基-〔2，1，3〕-苯並d碧二唑-5-甲醯胺

將苯甲氯甲酸酯（2.4毫升，1 7.4毫莫耳）慢慢地加 至環己胺（4毫升’ 17.4毫莫耳）和三乙胺（3毫升）在 50毫升之二氯甲烷中的溶液及在室溫下攪拌混合物過夜。 用IN HC1和濃NaHC03溶液萃取溶液，有機相經過硫酸 鎂乾燥’和在真空下濃縮以產生2.8 5克的白色固體。將 固體溶解在THF (50毫升）中，慢慢地加至在乙醚（50 毫升）中之LiAlH4 ( 1.09克）和將混合物加熱至70。(：經 1小時。然後用冰/水浴冷卻混合物，加入己烷（4 0毫升 -52- 200911768

)，接著小心加入氫氧化鈉（5克）在1 〇毫升之水中的溶 液。加入矽藻土和過濾混合物，接著在在真空下濃縮。將 〔2,1，3〕-苯並嚯二唑-5-羰基氯（1.095克，6毫莫耳）慢 慢地加至所得殘餘物在三乙胺（3毫升）和二氯甲烷（50 毫升）中的溶液。攪拌混合物1小時之後，用1N H C1和 濃NaHC03溶液洗滌有機相，經過硫酸鎂乾燥，和在真空 下濃縮以產生白色固體（1.45克）。在用氯仿/乙酸乙酯 (4: 1)溶析之矽凝膠上層析該物質以產生白色固體（ 406 毫克，26 °/〇 產率）。Mp = 134-5°C，LC-MS，MH + = 260 ;4 NMR(300 MHz，CDC13，2 個旋轉異構體）67.91 (d，1H, J = 9 · 3 Hz ) ; 7.81 ( s, 1H) ； 7.45-7.36 (m, 1H );4.6-4.45 和 3.5-3,3 (m + m，3H) ; 3.01 和 2.87( s + s， 1H) ； 1.95- 1.00 ppm ( m, 10H)。 實例5 N-環戊基-N-甲基-〔2，1，3〕-苯並噚二唑-5-甲醯胺

標題化合物係使用實例2所述之步驟從環戊酮和〔 2，1，3〕-苯並愕二唑 _5_ 羰基氯製備。！^=110-111。(：，[(：-MS，MH、246 ;NMR ( 3 00 MHz，CDC13，2 個旋轉異 構體）5 7.91 ( d，1H, J = 9.3 Hz ) ； 7.83 ( s, 1H ) ； 7.42 (d, 1H, J = 9.3Hz) ; 5.1-4.9 和 4.15-3.95 (m + m，1H); 2.995 ( s, 3H) ； 2.1-1.40 ppm ( m, 8H)。 200911768 實例6 N-環丁基-N -甲基-〔2,1,3〕-苯並of二唑-5-甲醯胺

標題化合物係根據實例4所述之步驟從環丁胺鹽酸變 和〔2,1，3〕-苯並n碧二唑-5-羰基氯製備。Mp = 51-2°C， MS > MH + = 232 ； 1H NMR ( 3 00 MHz，CDC13，2 個旋轉輿 構體）（5 7.91 ( d，1H, J = 9.0 Hz ) ; 7.81 ( s, 1H) ; 7·42 (d, 1 H, J = 9.0Hz ) ; 5 · 1-4.9 和 4.3 5-4.1 5 ( m + m，1 H )： 3.110 ( s, 3H) ； 2.40-1.40 ppm ( m, 6H) 實例7 1環己基-〔2,1，3〕-苯並_二唑-5-甲醯胺

將〔2,1，3〕-苯並Df二唑-5-羰基氯（730毫克，4漆 莫耳）在二氯甲烷（1 〇毫升）中的溶液加至環己胺（1 ^ 升）和三乙胺（1.7毫升）在二氯甲烷（20毫升）中的溶 液。攪拌混合物1小時之後’用IN HC1和濃NaHC〇3溶 液洗滌有機相’經過硫酸鎂乾燥’和在真空下濃縮。殘餘 物與乙醚一起硏磨以產生白色固體（26 5毫克，產率=27% )。Mp = 1 72- 1 73 〇C ' 'H NMR ( 3 00 MHz，CDC13 ) δ 8.15 -54- 200911768 (s，1H )，7.90 ( d，1H, J = 9.0 Hz ) ； 7.82 ( d，J = 9.0 Hz, 1 H ) ; 6.09( “s”，NH, 1H)，4.05-3.97 (m，1H)和2.09- 1.18 ppm ( m, 10H)。

此化合物係使用實例7所述之步驟從環戊胺製備。Mp :169-170。。， *H NMR ( 3 00 MHz，CDC13 ) δ 8.17-8.14 ( m, 1 Η ) , 7.90 ( dd, 1 H, J = 9,0 和 0.6 Η z ) ; 7 _ 8 1 ( dd， J = 9.0 和 0.9 Hz，1H) ; 6.25 (“s”，NH, 1H)，4.50-4.35 ( m，1H)和 2.16-1.45 ppm (m, 8H)。 3 lx 2 \_~ t 基 9 丁 例. 實N-

!力 NIH 胺 醯 標題化合物係使用實例7所述之步驟從環丁胺製備。 Mp ： 175-176 t： ， !H NMR ( 3 00 MHz， CDC13 ) 5 8.20- 8_17(m，1H)，7.90(dd，J = 9.0 和 0_9 Hz, 1H) ； 7.82 ( dd, J = 9.0 和 0.9 Hz, 1H) ; 6.46( “s “，NH，1H),4.70- 4.50 ( m, 1H)和 2.50-1.60 ppm ( m, 6H)。 -55 - 200911768 實例1 〇和實例11 Ν-(順式-4-氰基環己基）-Ν-甲基-〔2,1，3〕-苯並喝二唑_ 5 -甲醯胺和Ν-(反式-4-氰基環己基）-Ν-甲基-〔2，1，3〕-苯並of二唑·5 -甲醯胺

將甲基-(4-酮基環己基）胺甲酸三級丁基酯（4·54 克’ 20毫莫耳）和異氰甲苯磺醯基甲烷（5.07克，26毫 莫耳）溶解在無水四氫呋喃（100毫升）中和冷卻至〇°C 。慢慢地加入三級-丁醇鉀（5 · 1 6克，46毫莫耳）且使混 合物加熱至2 〇 °C和攪拌3小時。將反應混合物蒸發至乾和 分佈在乙酸乙酯（丨5〇毫升）和水（50毫升）之間。分離 有機層，經過硫酸鎂乾燥和蒸發。在用乙酸乙酯/己烷（ 66 : 34 )溶析之矽凝膠上層析粗產物以產生1.43克之甲 基-(4-氰基環己基）胺甲酸三級丁基酯。 將甲基-(4 -氰基環己基）胺甲酸三級丁基酯（710毫 克’ 3晕旲耳）溶解在—氯甲院（20晕升）中和加入三氟( 乙酸（3毫升）。2小時之後蒸發溶劑，將殘餘物再溶解 在於二嘌烷中之4N HC1 ( 3毫升）溶液和蒸發溶劑。將二 氯甲烷（30毫升）和NEts (2毫升）加至殘餘物接著加入 〔2，1，3〕-苯並π碧一哩-5-親基氯（548毫克，3毫莫耳） 在二氯甲烷（1〇毫升）中的溶液。在室溫下攪拌混合物1 -56- 200911768 小時之後，用IN HC1和濃NaHC〇3溶液洗滌有機相，經 過硫酸鎂乾燥，和在真空下濃縮。在用乙酸乙酯/氯仿（1 :1 )溶析之矽凝膠管柱上純化物質以產生1 70毫克的呈 白色固體和較小極性的異構體之N-(順式-4-氰基環己基 )-N -甲基-〔2，1，3〕-苯並 二唑-5-甲醯胺。Mp = 222-223 t 4 NMR(300 MHz，CDC13，旋轉異構體）57.93( d, 1H, J = 9.0 Hz) ； 7.85 ( s, 1H ) , 7.42 ( d, J = 9.0 Hz, 1H );4.65-4.50 和 3.55-3.40 和 3.15-2.80 (m, 5H)和2.20-1.30 ppm ( m, 8H )。 從乙醚結晶之後獲得呈白色固體之較大極性N-(反 式-4-氰基環己基）-心甲基-〔2，1，3〕-苯並嚀二唑-5-甲醯 胺（180 毫克）。Mp=180-181°C，4 NMR( 300 MHz， CDC13，旋轉異構體）(5 7.93 ( d, 1H, J-8.7 Hz) ； 7.83 ( s, 1H ) , 7.42 ( d, J = 8.7 Hz, 1H ) ； 4.60-4.45 和 3.60-3.40 和 3.05-2.80 ( m, 5H)和 2.50-1.40 ppm ( m，8H)。 實例12 N-甲基-N-四氫- 2H-吡喃-4-基-〔2，1，3〕-苯並nf二唑-5-甲 醯胺

將甲胺（藉由加熱甲胺鹽酸鹽（1 〇克）和氫氧化鈉粒 (1 8克）的混合物而產生）冷凝（乾冰阱）於四氫-4H-吡 -57- 200911768 喃-4 -酮（1·0克，10毫莫耳）在甲醇（50毫升）的溶液 中。加入10% Pd/C ( 3 5 0毫克）和在室溫下氫化混合物7 小時。過濾固體，和在真空下濃縮濾液。將殘餘物溶解在 氯仿（7 0毫升）和三乙胺（2毫升）中和慢慢地加入〔 2,1，3〕-苯並噚二唑-5-羰基氯（ 5 00毫克，2_73毫莫耳） 在氯仿（10毫升）中的溶液。攪拌反應混合物3 0分鐘之 後，用100毫升之水和硫酸（—pH2)萃取有機相和用氯 仿（100毫升）再萃取水相，經過硫酸鎂乾燥’和在真空 下濃縮以產生油。藉由用乙酸乙酯/己烷（75: 25)和氯 仿/丙酮（8 5 : 1 5 )溶析之矽凝膠層析法純化粗產物以在 從乙酸乙酯結晶之後產生呈白色固體之標題產物。 Mp=160-2。。，LC-MS，MH + = 262 ;】H NMR ( 300 MHz， CDC13，2 個旋轉異構體）(5 7.93 ( d, 1H, J = 9.0 Hz )； 7.84 ( s, 1H ) ； 7.42 ( d, 1H, J = 9.0Hz) ; 4.90-4.70 和 4.20-3.10 ( m + m, 5H) ； 2.927 (s, 3H) ； 2.1-1.5 ppm ( m, 4H )。 實例13 103-甲基-：^-四氫-211-吡喃-4-基-〔2，1，3〕-苯並〇1二唑-5- 甲醯胺

化合物係根據實例1 2之步驟從D3-甲胺和四氫-4H-吡 喃-4-酮製備。Μρ= 1 65- 1 66ΐ：。NMR ( 3 00 MHz，CDC13 -58- 200911768 ，2 個旋轉異構體）（57_93(d, 1H，J = 9.〇 Hz) ； 7.84 ( s, 1H) ； 7.42 (d， 1H, J = 9.0Hz ) ； 4.90-4.70 和 4.20-3.10( m + m, 5H)和 2.1-1.5 ppm ( m，4H)。 實例14 N-(四氫-2H-吡喃-4·基）-〔2，1，3〕苯並嘻二唑_5-甲醯 胺

將羥胺鹽酸鹽（5 · 5 6克）' 乙酸鈉（6.5 6克）和四 氫- 411-¾喃-4-酮（4克，40毫莫耳）在乙醇（1〇〇毫升） 的混合物中回流過夜。過濾固體和蒸發溶劑。將殘餘物質 懸浮在1 〇 〇毫升之無水T H F中和傾析。慢慢地加入 L i A1Η 4 ( 6 0 7克）和回流混合物1小時。用丨〇 %氫氧化鈉 使冷卻混合物溶液停止反應，加入矽藻土，和過爐固體。 蒸發溶劑和將殘餘物再溶解於二氯甲烷（1 〇毫升）和三乙 胺（1毫升）中。將此混合物慢慢地加至〔2，1 ,3〕-苯並 4 一哩-5-鑛基氯（365 _；克’ 2.0毫莫耳）在二氯甲院（ 1〇毫升）中的溶液且在室溫下攪拌0·5小時。用1N HC1 (100毫升）和NaHC〇3( 100毫升）溶液洗滌混合物和用 二氯甲烷（100毫升）再萃取水層。合倂之有機物經過硫 酸鎂乾燥，和在真空下濃縮以產生白色固體（410毫克） 。Mp = 204-205 〇C ’ 1H NMR ( 300 MHz > CDC13) δ 8.20-8.18 ( m，1Η)，7.92 ( dd，1Η，J = 9.3 和 1.2 Hz) ； 7.8 2 ( 200911768 dd, 1H, J = 9_3 和 1_2 Hz) ； 6.25-6.10 ( m, NH, 1 H )； 4.33-4.17 ( m, 1H) , 4.07-4.00 ( m, 2H) , 3.59-3.51 ( m, 2H ) , 2.07-2.03 ( m, 2H )和 1.69-1.58 ppm ( m, 2H)。

N-(四氫- 2H-吡喃-3-基）-〔2,1，3〕-苯並嘌二唑- 5-甲醯胺係使用實例7所述之步驟從3 -胺基四氫吡喃鹽酸鹽 和〔2，1,3〕-苯並嚜二唑-5-羰基氯製備。Mp = 204-205 °C， *H NMR ( 3 00 MHz ' CDC13 ) (5 8.24 -8.1 0 ( m, 1H ) , 7.93 (dd, 1H, J:9.0 和 0.9 Hz) ； 7.84 ( dd, 1H, J = 9.0 和 1.2 Hz) ； 6.70- 6.60 ( m, NH, 1H ) ； 4.24-4.22 ( m, 1 H ), 3.86-3.60 ( m，4H)和 1.97-1.61 ppm ( m, 4H)。 實例16 N-甲基-N-(四氫- 2H-吡喃-3-基）-〔2,1,3〕-苯並□碧二唑-5-甲醯胺

將N -(四氫-2 Η -吡喃-3 -基）-〔2,1 , 3〕-苯並Df二唑- -60- 200911768 5 -甲酿胺（371毫克’ 1.5毫莫耳）加至氣化鈉（216毫克 ，9毫莫耳）在無水DMF ( 5毫升）中的懸浮液，接著加 入碘甲烷（1 · 〇毫升）和在2 0 °C下攪拌混合物1小時。在 真空下蒸發溶劑，加入二氯甲烷（30毫升）和用IN HC1 (100毫升）和NaHC〇3溶液（1〇〇毫升）洗滌有機相。 用二氯甲烷（1 0 0毫升）再萃取水相，有機物經過硫酸鎂 乾燥和在真空下濃縮以在與乙醚一起硏磨之後產生呈白色 固體之標題化合物（186毫克）。Mp·· 134-135 °C，4 NMR ( 3 00 MHz，CDC13 ) (5 7.93 ( d, 1H, J = 9.0 Hz )； 7.83 ( s, 1 H ) ； 7.40 ( d, 1H, J = 9.0 Hz ) ； 4.70-3.20 ( m, 4H)，3.01 ( sb, 3H)和 2.10-1.50 ppm ( m, 4H)。 實例17 N -乙基-N -四氣- 2H-B比喃-4-基-〔2,1,3〕-苯並每二哇-5-甲 醯胺

將乙胺鹽酸鹽（815毫克，10毫莫耳）、1毫升之 NEt3和10%Pd/C ( 3 5 0毫克）加至四氫-4H-吡喃-4-酮（ 1.0克，10毫莫耳）在甲醇（60毫升）中的溶液。在室溫 下氫化混合物過夜（18小時）。過濾固體，用甲醇（20 毫升）洗滌和在真空下濃縮。將殘餘物溶解在氯仿（70毫 升）和NEt3 ( 2毫升）中且慢慢地加入和〔2，1,3〕-苯並 -61 - 200911768 □碧二唑_5_羰基氯（ 600毫克，3.28毫莫耳）在氯仿（l〇 毫升）中的溶液。攪拌〇 · 5小時之後，用水（1 〇 〇毫升） 和H2S04(— pH2)和NaHC〇3溶液（10〇毫升）洗滌混合 物。用氯仿（1 〇〇毫升）萃取水相和合倂之有機物經過 MgSCU乾燥和在真空下濃縮以產生油。在用乙酸乙酯/己 烷（75 : 2 5 )和氯仿/丙酮（8 5 : 1 5 )溶析之矽凝膠上層 析，在從乙醚結晶之後產生白色固體（470毫克）。 Mp=102-104°C，LC-MS，MH + = 276; 4 NMR( 300 MHz， CDC13’ 2 個旋轉異構體）5 7.93(d，1H, J = 9.0 Hz)； 7.80 ( s, 1 H ) ； 7.3 8 ( d, 1 H, J = 9.0Hz ) ; 4.75-4.45 和 4.15-3.90 和 3.75 -3.0 5 ( m + m + m，7H) ; 2.04- 1.05 ppm ( m, 7 H )。 實例18 N-環己基-N-乙基-〔2，1，3〕-苯並瘦二哩·5_甲醯胺

標題化合物係使用實例1 7所述之步驟從乙胺鹽酸鹽 和環己酮製備。矽凝膠層析之後單離呈白色固體之產物。 Mp = 51-2°C > LC-MS 1 MH + = 274 ； *H NMR ( 300 MHz > CDCb > 2 個旋轉異構體）<57.91(d，1H，J二 9.0 Hz); 7.78 ( s, 1H ) ； 7.76( d, 1H, J = 9.0Hz ) ; 4,4-4.3 和3.55_ 3.2 ( m + m, 3H) ； 1 9 5 - 0.9 5 pp m ( m, 1 3 H )。 -62- 200911768 實例19 N-(環己基甲基）-N-甲基-〔2，1，3〕-苯並噚二唑-5-甲醯 胺

標題化合物係使用實例4所述之方法從環己基-4-甲胺 製備和單離爲白色固體。Mp = 71-2°C ，LC-MS，MH + = 274 ;1H NMR(300 MHz，CDC13，2 個旋轉異構體）57_94-7.78 ( m, 2H ) ; 7.48-7.3 8 ( m, 1H ) ； 3.43 + 3.16 ( d + d, 2H ) ; 3.10 和 3.01( s + s，3H) :1.90-1.55 和 1.47-0.95 和 0_73-0_57 ppm ( m + m + m，11H)。 實例20 N-苯甲基-N-甲基-〔2,1,3〕-苯並嚀二唑-5-甲醯胺

根據前述步驟從N-苯甲基-N-甲胺和〔2,1，3〕-苯並嚀 二唑-5-羰基氯製備。單離N-苯甲基-N-甲基-〔2,1,3〕-苯 並嚀二唑-5-甲醯胺，呈白色固體。]^?=105-106 °(：，[(：-MS，MH + = 26 8 ; NMR ( 3 00 MHz，CDC13，2 個旋轉異 構體）d 7.96-7.86 (m, 1Η ) ； 7.9 0 ( d, 1 Η, J = 9.6Hz )； -63- 200911768 7.43 -7.3 0 ( m, 5H) ； 7.19-7.13 ( m, 1H) ； 4.78 + 4.5 6 ( s + s, 2 H ) ; 3.11 和 2.94 ppm ( s + s，3 H )。 實例21 N-甲基-N-(四氫呋喃-2-基甲基）-〔2，1,3〕-苯並嗜二唑-5 -甲醯胺 Ο

〇、

N 如實例7和1 6之製備所述藉由四氫呋喃-2-甲胺和〔 2,1,3〕-苯並嚀二唑-5-羰基氯之反應的產物之N-甲基化作 用製備。單離N-甲基-N-(四氫呋喃-2-基甲基）-〔2,1,3 〕-苯並n碧二唑-5-甲醯胺，呈淡黃色油。LC-MS， MH + = 262 ； iH NMR ( 3 00 MHz，CDC13，2 個旋轉異構體 )(5 7.94-7.8 5 ( m, 2H ) ； 7.51-7.44 ( m, 1H ) ； 4.31-3.22 (m，5H) ; 3.18 和 3.14( s + s，3H) ； 2.1 8-1,25ppm ( m, 4H )。

使用實例4所述之實驗步驟從3 -胺基吡啶製備。單離 -64- 200911768 N_甲基-N_吡啶-3-基-〔2，1,3〕-苯並愕二唑-5-甲醯胺，呈 黃色油。LC-MS，MH + = 2 5 5 ; ’H NMR ( 3 00 MHz，CDC13 )δ 8.44 ( d, 1 Η, J = 4.8 Hz) ； 8.39 ( d, 1 H, J = 2.1 Hz)； 7.74 ( s, 1 H ) ； 7.72 ( d, 1H, J = 9Hz) ； 7.5 1 ( dd, 1H, J = 8.4 和 2.1 Hz) ； 7.35 ( d, 1H, J = 9Hz ) ； 7.27 ( dd, 1H, J = 8.4 和 4.8 Hz) ； 3.56 ppm ( s, 3H)。 實例23 N_甲基-N -苯基-〔2,1,3〕-苯並d碧二唑-5-甲醯胺

使用實例7所述之步驟從N-甲基苯胺和〔2，1，3〕-苯 並nf二唑-5-羰基氯製備。單離N-甲基-N-苯基-〔2,1,3〕-苯並D碧二唑-5-甲醯胺，呈黃色油。LC-MS，MH + = 254; 4 NMR ( 3 00 MHz，CDC13 ) (5 7.74 ( s， 1H) ； 7.64 ( d, 1H,

J = 9.6 Hz) ； 7.34 ( d, 1H, J = 9.6 Hz ) ； 7.29-7.09 ( m, 5H )；3.54 ppm ( s, 3H)。 實例24 1環丙基-1四氫-2}1-吡喃-4-基-〔2,1,3〕-苯並嘌二唑-5- 甲醯胺 -65- 200911768

N-環丙基-N-四氫-2H-吡喃-4-基-〔2，1，3〕-苯並α碧二 唑-5-甲醯胺係使用實例17所述之步驟從四氫-4Η-吡喃-4-酮和環丙胺製備和單離，呈白色固體。Mp=108-109 °C ， LC-MS，MH + = 2 8 8 ； ]H NMR ( 3 00 MHz，CDC13 ) 5 7.91 (t， 1H， J: =1 . .0 和 1 · 0 Hz: ,1H) > 7.76 ( dd, J = 9 · 2 和 1 . 0 Hz, 1H) = 7. 51 ( dd, J =9. 2和1 • 0 Hz, 1H) ；4.50-4.39 ( m, 1H ) ; 4. 11-4.06 ( m, 2H ) 3.58 -3 • 49 (m, 2H )； 2.70 -2.60 ( m ,1H ); 2 .28 -2.12 ( m, 2H :) » 1 .90- 1 .8 5 ( m, 2H ) ；0. 7 5 -0 • 53 ppm ( m, 4H ) 0 實例25 N-四氫-2H-毗喃 _4-基-N-(2,2,2-三氟乙基-)-〔2,1，3〕-苯並d碧二唑-5-甲醯胺

標題化合物係使用實例1 7所述之步驟從四氫-4H-吡 喃-4-酮和 2,2,2-三氟乙胺製備和單離，呈白色固體。 Mp- 1 34- 1 3 5 〇C，LC-MS，MH + = 3 3 0 ； 'H NMR ( 3 00 MHz， CDC13 ) <5 7.79 ( dd，J = 9.2 和 1 ·0 Hz, 1H ) ; 7.91-7.85 ( m，1 H ) ; 7.40(dd，J = 9.2 和 1.0 Hz，1H ) ； 4.20-3.8 5 ( -66 - 200911768 πι, 5 Η ) > 3.35*3.15 (m5 2Η) ，2,02-1.65 ρρηι ( m，4Η) ο 實例26 4-〔 （ 〔2，1，3〕-苯並嚀二唑-5-基羰基）（甲基）胺基〕 哌啶-1 -甲酸三級丁酯

甲胺（藉由加熱1 〇克的甲胺鹽酸鹽和1 8克的氫氧化 鈉的混合物產生）冷凝於B 〇 c - 4 -哌啶酮（3 · 5克，1 7.6毫 莫耳）在甲醇（3〇毫升）和THF ( 30毫升）中之溶液。 加入10%Pd/C ( 600毫克）和在室溫下氫化混合物is小時 。過濾固體，用甲醇（2〇毫升）洗滌和在真空下濃縮。將 殘餘物溶解在氯仿（5 0毫升）和NEt3 ( 4毫升）中，和慢 慢地加入〔2,1, 3〕-苯並嗶二唑-5 -羰基氯（2 · 1克，〖i . 5 毫莫耳）在二氯甲烷（20毫升）中的溶液。攪拌混合物j 小時之後，用水（100毫升）和 H2S04 ( — pH2 )和 NaHC〇3溶液（100毫升）洗滌有機相。用氯仿萃取水相 (100毫升），合倂有機物，乾燥（MgS04)和在真空下 濃縮以產生油。藉由用乙酸乙酯/己烷（40 : 60 ) — ( 6〇 :40 )溶析之矽凝膠層析法純化粗產物以在從MTBE/己烷 結晶之後產生白色固體（3.14克）。Mp = 98-100 °C，LC_ MS > MH + = 361 ； JH NMR ( 3 00 MHz，CDC13 ) δ 7.93 ( d, -67- 200911768 J = 9.0 Hz, 1 H ) ； 7.84 ( s, 1 H ) ； 7.42 ( d, J = 9.0 Hz, 1 H ) ；4.80-3.40 ( m, 5H ) ； 3 .10-2.85 ( m, 3H ) ； 1.90- 1.60 ( m, 4H ) ； 1.47 ppm ( s, 9H ) 〇 實例27 N_甲基-N_哌啶-4-基-〔2，1，3〕-苯並〇§二唑-5-甲醯胺鹽酸 鹽

將4-〔（ 〔2,1,3〕-苯並α骂二唑-5-基羰基）（甲基） 胺基〕哌啶-1 -甲酸三級丁酯（1 _ 2克，3 . 3 3毫莫耳）溶解 在氯仿（30毫升）中和加入TF A (3毫升）且在室溫下攪 拌混合物2小時。在真空下濃縮混合物和將殘餘物溶解在 氯仿（30毫升）、乙醇（30毫升）和濃HC1 ( 1毫升）中 。在真空下濃縮混合物以產生固體，其用氯仿、乙醇和 THF的混合物洗滌以產生淡白色固體（920毫克）。Mp >260。。’ lU NMR ( 3 00 MHz > DMSO ) 5 9.04-8.78 ( m, 2H ) ； 8.20-8.05 (m, 2H) ； 7.62-7.52 ( m, 1H) ； 4.70-4.50 和 3.88-3.72 (m, 1H) ; 3.30-2.70 (m, 7H)和 2.20-1.80ppm ( m, 4H)。 實例28 N-甲基-N- ( 1-甲基哌啶-4-基）-〔2,1,3〕-苯並α·§二唑- 5- -68 - 200911768 甲醯胺

如實例16所述藉由N_甲基_N_哌啶_4_基-〔n” -苯並嘴二哩_5_甲醯胺之N_甲基化作用製備和從乙酸甲酯/ 一氯甲院結晶之後單離爲淺褐色固體。Mp>26(TC，LC-MS > MH + = 27 5.2 ； 'H NMR ( 3 00 MHz ' CDC13 ) δ 7.28-7.20 (m，2H) ； 6.67( d, 3 = 9.6 Hz, 1H ) : 3.70-6.57 和2.90- 2.70 ( m, 1H ) ; 3.70-1.95 ppm (m，14H)。 實例29 N- ( 1-乙醯基哌啶-4_基）-N_甲基-〔2，l53〕·苯並噚二唑-5 -甲醯胺

將N -甲基-N-哌啶-4-基-〔2,1，3〕-苯並ο碧二唑-5-甲醯 胺鹽酸鹽（0.58克，1.9毫莫耳）懸浮在氯仿（50毫升） 中’和加入乙酸酐（2毫升）和三乙胺（4毫升）。攪拌1 小時之後，用水（100毫升）和 H2S04 ( — pH2 )及 NaHC03溶液（1〇〇毫升）洗混合物。用氯仿（2x100毫 升）萃取水相和乾燥（MgS04 )合倂之有機物和在真空下 濃縮。藉由用乙酸乙酯/氯仿/甲醇（50: 45: 5)溶析之矽 -69- 200911768 凝膠層析法純化殘餘物以在從乙酸乙酯/MTBE/己烷 毫克）結晶之後產生白色固體。Mp= 1 73 - 1 75 °C，4 (3 00 MHz ， CDC13) <5 7.93 ( d, J = 9.0 Hz, 1H ) ； / s, 1H) ； 7.42( d, J = 9.0 Hz, 1H ) ; 4.90-4.70 和 3.80 ( m, 5H ) ; 2.89 ( sb，3H ) ； 2.13 ( sb, 3H ), 1.60ppm ( m, 4H ) ° 實例30 N- ( 1-甲醯基哌啶-4-基）-N-甲基·〔 2,1,3〕-苯並噚 (470 NMR .85 ( 4.05-1.95- 二唑-

將N-甲基-N-哌啶-4-基-〔2，1，3〕-苯並of二唑-5 胺鹽酸鹽（〇·5克’ I·7毫莫耳）懸浮在氯仿（20毫 和THF (20毫升）中且加入三乙胺（6毫升）。在室 攪拌甲酸（1毫升）和乙酐（1毫升）的混合物1.5 和然後慢慢地加至懸浮液。攪拌混合物1小時之後’ 水（100 毫升）和 H2s〇4 ( — PH2 )和 NaHC03 溶液 毫升）洗滌。用氯仿（2xl〇〇毫升）萃取水相和乾 MgS04 )合倂之有機物’在真空下濃縮’和藉由用乙 酯/氯仿/甲醇（5G : 45 : 5 )溶析之砍凝膠層析純化以 白色固體（341 毫克）° Mp = 163-165 °C ’ *H NMR MHz，CDC13 ) (5 8.05 ( s, 1H) , 7.93 ( d, J-9.3 Hz, -甲醯 :升） :溫下 小時 其用 (100 燥（ 酸乙 產生 (300 1H) -70- 200911768 ；7.86 ( s, 1 η ) ; 7.42 ( d, J = 9.3 Hz, 1H) ; 4.90-4.45 和 3.85-2.60 (爪，5H) ; 2.88( sb，3H);和 1.95-1-60 PPm (m, 4H )。 實例31 N-甲基-N-〔 i -(甲基磺醯基）哌啶-4_基〕-〔2，1，3〕-苯 並n碧一哩-5 ·甲醯胺

將N-甲基-N-哌啶_4_基-〔2，1，3〕-苯並〇§二唑_5-甲酸 胺鹽酸鹽（0.38克，1.3毫莫耳）懸浮在氯仿（70毫升） 中和加入三乙胺（2毫升）。加入甲烷磺醯氯（〇 · 1 4克’ 1.26毫莫耳）在氯仿中（1〇毫升）的溶液和在20 °C下攪 拌混合物2小時。用水（5 0毫升）和Η 2 S Ο 4 ( — PH 2 )和 NaHC〇3溶液（5〇毫升）洗滌混合物且用二氯甲烷（2x50 毫升）再萃取水相。乾燥（MgS〇4 )合倂之有機物，在真 空下濃縮’和在用二氯甲烷/ THF( 85: 15)溶析之矽凝膠 管柱上純化粗產物以在從MTBE/己烷結晶之後產生白色結 晶產物（ 204 毫克）。Mp=177-179T：，iH NMR( 300 MHz ’ CDC13) «5 7.93 ( d, J = 9.3 Hz, 1H ) ； 7.85 ( s, 1H )； 7.42 ( d, J = 9.3 Hz, 1H ) ; 4.75-4.46 和 4.10-3.90 和 3.10-2-40 ( m, 5H ) ; 2.9 2 ( s，3 H )，2.8 3 ( s，3 H )和 2.1 Ο-ΐ · 7 〇 ppm ( m ， 4 H ) 。 -71 - 200911768 實例32 N -甲基-N-(四氫- 2H-D比喃-4-基）-〔2，1，3〕-苯並噻二哩· 5 -甲醯胺

將N -甲基四氫喃-4-胺（0.4克，3.4毫莫耳） 、〔2，1，3〕-苯並噻二唑-5-甲酸（0.23克，1_4毫莫耳） 、DMAP ( 0.2 克 ’ 1.6 毫莫耳）、HOBT ( 0.2 克，1 _5 毫 莫耳）、三乙胺（1.0毫升）和EDCI(1克，6_4毫莫耳 )溶解在DMF ( 3 0毫升）中。在室溫下攪拌混合物1 8小 時和然後在真空下濃縮。加入氯仿（1 0 〇毫升）和用水（ 100 毫升）和 H2S04(—pH2)和 NaHC03 溶液（1〇〇 毫升 )洗滌混合物。用氯仿（1 〇〇毫升）萃取水相和乾燥（ MgS04)合倂之有機物，在真空下濃縮，和在用氯仿/THF (9 0 : 1 0 )溶析之矽凝膠管柱上純化粗產物，以產生呈油 之產物，其靜置時結晶。Mp= 1 06- 1 08 °C ，4 NMR ( 300 MHz，CDC13，旋轉異構體）58_06(d, J = 9.0 Hz，1H)； 8.0 1 ( s, 1H ) ; 7.60 ( d, J = 9.0 Hz, 1H ) ; 4.92-4.75 和 4.15-3.10 ( m, 5H ) ; 3.10-2.80 ( m，3H)和 2.05-1.50 ppm ( s, 4H )。 實例3 3 -72 - 200911768 N -甲基-N-(四氫- 2H-硫吡喃-4-基）-〔2，1,3〕-苯並噶二 唑」5 -甲醯胺

四氫- 2H-硫吡喃-4-酮（1.0克，8.6毫莫耳）溶解在 甲醇（40毫升）中，和加入在乙醇之甲胺（3.3毫升之 3 3 %溶液）和在室溫下攪拌混合物1小時。將混合物冷卻 至- 78t和加入LiBH4(0.34克）在THF(10毫升）中之 懸浮液和攪拌1 8小時同時加熱至室溫。加水（1毫升）且 然後蒸發和將殘餘物溶解在氯仿（20毫升）中。加入三乙 胺（2毫升）和將混合物冷卻至0°C，慢慢地加入〔2,1,3 〕-苯並噚二唑-5-羰基氯（1.28克，7毫莫耳）在氯仿（ 15毫升）中的溶液。攪拌混合物0.5小時和然後用水（ 100毫升）和HC1(— pH2)和NaHC03溶液（100毫升） 洗滌。用氯仿（1 〇 〇毫升）萃取水相和乾燥（M g S Ο 4 )合 倂之有機物且在真空下濃縮以在與乙醚一起硏磨之後產生 白色固體（1_6 克）°Mp = 155-156 °C，4 NMR( 300 MHz ，CDC13’ 旋轉異構體）6 7.92(d，J = 9.3 Hz，1H) ； 7.83 (sb，1H) ； 7.40 ( d, J = 9.3 Hz, 1H ) ; 4.60-4.45 和 3.50. 3.30 ( m, 1 H ) ; 3.10-2.40 (m, 7H)和 2.20-1.85 ppm (s， 4H )。 實例34 -73- 200911768 〔 2，1，3 〕- N-甲基-N- ( 1-氧化基四氫-2H_硫吡喃-4-基 苯並D碧二唑-5 -甲醯胺

將N-甲基-N-(四氫-2H-硫吡喃-4-基）-〔2,1，3〕-苯 並d碧二唑-5-甲醯胺（0.83毫克，3毫莫耳）溶解在THF( 30毫升）和甲醇（20毫升）中。加入過碘酸鈉（0_71克 )在水（3 0毫升）中的溶液和攪拌混合物過夜。蒸發溶劑 和藉由用氯仿/THF/甲醇（60 : 20 : 20 )溶析之矽凝膠層 析法純化產物，以產生二種楓異構體。單離呈白色固體之 較小極性異構體（0.35 克）。Mp = l 72- 1 73 °C，4 NMR ( 300 MHz，CDC13，旋轉異構體）5 7.94 (d，J = 9.3 Hz, 1H )；7.87 ( sb, 1 H ) ； 7.43 ( d, J = 9.3 Hz, 1H ) ； 4.80-4.65 和 3.70-3.50 ( m，1H) ； 3.0 ( s, 3H ) ,3.3 0- 1.60 ppm ( m, 8H )。單離呈具有較小極性異構體之2 : 1混合物的較大 極性異構體（0.45 克）°Mp=145-146 °C，4 NMR(300 MHz，CDC13，旋轉異構體）（5 7.96-7.85 ( m, 2H) ； 7.45- 7.39 ( m, 1H ) ; 4.80-4.65 和 3.70-3.40 (m，1H) ; 3.0( s, 3 H ) , 3.3 0- 1.70 ppm ( m, 8H)。 實例3 5 - N-甲基-N- ( 1，1-二氧化基四氫- 2H-硫毗喃-4-基）-〔2，1,3 〕-苯並嚯二唑-5-甲醯胺 -74- 200911768

將N -甲基-N_ (四氫_2H_硫啦喃-4-基）-〔2，1，3〕-苯 並n骂二唑-5-甲醯胺（克，1.8毫莫耳）溶解在氯仿（ 40毫升）中和加入間-氯過氧苯甲酸（0.93克）且攙拌1 小時。用N a 2 c 0 3溶液（1 〇 〇毫升）洗、滌混合物，M g S Ο 4 乾燥經過和蒸發且從二氯甲烷/乙醚結晶殘餘物以產生白 色固體（44 毫克）。Mp = 238-239°C，4 NMR(300 MHz ，CDC13) <5 7.95(d, J = 9.0 Hz，1H) ； 7.8 7 ( s b, 1H )； 7.4 1 ( d, J = 9.〇 Hz, 1H ) ； 4.90-4.70 ( m, 1 H ) ； 3.35-3.10 (m, 4 H ) ； 2.97 ( s, 3H) ； 2.60-2.10 ppm ( m, 4H )。 實例36 N-甲基-N-四氫_2H-吡喃_4_基喹d碧啉-6_甲醯胺

將 DMAP ( 0.49 克，4 毫莫耳）、HOBT ( 0.54 克，4 毫莫耳）、NEt3 ( 1 .6毫升）和EDCI ( 1 .26克）加至喹嗜 啉-6-甲酸（〇_7克，4毫莫耳）和N -甲基四氫- 2H -吡喃- 4- 胺（0.7克，6毫莫耳）在DMF ( 6毫升）和二氯甲烷（6 毫升）中之懸浮液。在室溫下攪拌反應混合物4小時和然 後在真空下濃縮。在用氯仿/甲醇/三乙胺（95: 5: 0.5) -75- 200911768 溶析之矽凝膠管柱上純化粗產物以產生油（1 · 5克），其 與二氯甲烷/乙醚一起硏磨時形成淺褐色固體。Mp= 130-1 3 1 °C，LC-MS，MH + = 272 ; 1 Η N M R ( 3 0 0 Μ Η z，C D C13 ) 5 8.91 ( s, 2H ) ; 8.18( d，J = 8.4 Hz, 1H) ； 8.11 ( s, 1H )；7.79( d, J = 8.4 Hz, 1H ) ； 4.95-3.5 0 ( m, 5H ) ； 3.07 和 2.91 ( s + s, 3H ) ； 2.02- 1.65 ppm ( m, 4H )。 實例3 7 N-甲基-N-(4-酮基環己基）-〔2，1，3〕-苯並d碧二唑-5_甲 醯胺

將1,4-環己二酮單乙二醇縮酮（3.12克，20毫莫耳 )、甲胺鹽酸鹽（1.35克’ 20毫莫耳）和三乙胺（2.42 克）溶解在甲醇（80毫升）中和加入1〇% Pd/C(l克） 且混合物在室溫下於5 0 P SI氫化2小時。過濾固體’用甲 醇（4 0毫升）洗滌和在真空下濃縮混合物。將產物溶解在 氯仿（75毫升）中和加入三乙胺（4毫升）接著慢慢加入 〔2，1，3〕-苯並d導二唑-5-羰基氯（2.74克，15毫莫耳）在 氯仿（1 5毫升）中的溶液。攪拌混合物之後1小時’用水 (100毫升）和HC1(— pH2)和NaHC03溶液（100晕升 )洗滌混合物。用氯仿（1 〇〇毫升）萃取水相和乾燥（ MgS04)合倂之有機物且在真空下濃縮以產生呈黃色固體 -76- 200911768 之產物（4.2克）。將此物質溶解在THF ( 3 0毫升）中， 和加入2N HC1 ( 40毫升）及攪拌混合物過夜。蒸發THF 和用二氯甲烷（1 0 0毫升）萃取殘留水相，用水（1 0 0毫 升）及飽和 NaHC03溶液（100毫升）洗滌，和經過 Mg S04乾燥。在真空下蒸發溶劑以產生淺褐色固體（3.5 克），其從二氯甲烷/乙醚結晶以產生白色固體。Mp= 183-1 84〇C，LC-MS，MH + = 274; ]H NMR ( 3 00 MHz，CDC13, 旋轉異構體）（57.95 (d，J = 9.0 Hz, 1H) ; 7.87 (m, 1H) ;7.40( “d “，J = 9.0 Hz，1H) ; 5.10-4.95 和 4.10-3.90( m, 1H) ; 2.93( “s “，3H) ； 2.70- 1.95 ppm ( s, 8H )。

將N-甲基-N-(4-酮基環己基）-〔2，1，3〕-苯並nf二 唑-5 -甲醯胺（0 · 4 1克，1 · 5毫莫耳）溶解在氯仿（1 0毫升 )中，加入羥基胺鹽酸鹽（〇 · 6 3克）和三乙胺（1 · 6毫升 )，和攪拌混合物過夜。蒸發溶劑和殘餘物在矽凝膠上用 氯仿/乙酸乙酯（3 : 2 )溶析之層析產生白色固體（0.37 克）。Mp= 1 97- 1 9 8 °C ， 'H NMR ( 3 00 MHz，CDC13 ) δ 8.49 ( s, 1H ) ； 7.93 ( d, J = 9.0 Hz, 1H ) ； 7.86 ( m, 1H ) -77- 200911768 ;7.43( d，J = 9.0 Hz，1H) ; 4.90-4,70 和 3.80-3.35 (m， 1H ) ； 2.99 和 2.88( s + s, 3H) ； 2.80- 1.5 0 ppm ( s, 8H ) o 實例39 N-〔 4-(甲氧基亞胺基）環己基〕-N-甲基-〔2,1,3〕-苯並 嚀二唑-5 -甲醯胺

N-甲基_N-(4_酮基環己基）-〔Hj〕_苯並嚀二唑-5 -甲醯胺（0.41克，1.5毫莫耳）溶解在氯仿（10毫升） 中，加入甲氧基胺鹽酸鹽（0.75克）和三乙胺（1.6毫升 )，及攪拌混合物過夜。蒸發溶劑和殘餘物在矽凝膠上用 氯仿/乙酸乙酯（3 : 2 )溶析之層析產生白色固體（〇. 3 2 克）。Mp=167-168 °C ， NMR ( 3 00 MHz > CDC13 ) δ 7_93 ( d, J = 9.3 Hz, 1 Η ) ； 7.84 ( m, 1H ) ; 7 · 4 2 ( d，J = 9 · 3

Hz, 1H ) ; 4.85-4.70 和 3.80-3.30 (m, 1H) ； 3.83 ( s, 3H );2.99 和 2.88(s + s，3H) ； 2.60- 1.60 ppm ( s, 8H )。 實例4 0和實例4 1 N-(4,4-二氟環己基）-N-甲基-〔2,1，3〕-苯並of二唑-5-甲醯胺和1^-(4-氟環己-3-烯-1-基）-?^-甲基-〔2,1,3〕-苯 並二唑-5-甲醯胺 -78- 200911768

/N Ο

、N 將N-甲基-N-(4-酮基環己基）-〔2,1，3〕-苯並嗶二 唑-5-甲醯胺（1.5克’ 5.5毫莫耳）溶解在二氯甲烷（5〇 毫升）中和冷卻至0 °C。慢慢地加入三氟化二乙基胺基硫 ，“DAST”（ 1 .8毫升，2_4當量）和在室溫下攪拌混合物3 小時。用二氯甲烷（1 〇〇毫升）稀釋溶液和慢慢地加入 NaHC03溶液直到達成PH9。用鹽水洗滌有機相’經過 MgS04乾燥和蒸發。在用己烷/乙酸乙酯（65: 35)溶析 之矽凝膠上層析粗產物以在與乙醚一起硏磨之後產生呈·白 色固體之N-(4,4-二氟環己基）-N-甲基-〔2,1，3〕-苯並 of 二唑-5-甲醯胺（0.32 克）。Mp=137-138 °C，LC-MS， MH + = 296;NMR(300 MHz’ CDC13’ 旋轉異構體）5 7.93 ( d, J-9.0 Hz, 1H ) ； 7.84 ( s, 1H ) ； 7.41 ( d, J = 9.0

Hz, 1H ) ; 4.75-4.60 和 3.65-3.55 (m，1H) ; 3.01 和 2.91 (s + s, 3 H ) ； 2_30-l .60 ppm ( s, 8H )。 單離第二個產物爲N-(4-氟環己-3-烯-1-基）-N-甲 基-〔2,1,3〕-苯並嚀二唑-5-甲醯胺，在與乙醚一起硏磨之 後呈白色固體（0·1 克）。Mp =117-118 °C ’ LC-MS， MH + = 276; j NMR(300 MHz，CDC13，旋轉異構體）δ 7.93 ( d, J-9.0 Hz, 1 H ) ； 7.84 ( s, 1H ) ; 7 _ 4 1 ( d，J = 9 _ 0

Hz, 1H ) ； 5.3 0-5.00 ( m, 1H ) ; 4.90-4.70 和 3.80-3.65 (

m 5 1H ) ; 3.02 和 2.92 ( s + s, 3 H ) ; 2.60-1.80 ppm ( s, 6H -79- 200911768 實例42 N- ( 4-反式-羥環己基）-〔2，1,3〕-苯並嗜二唑-5-甲醯胺

將 DMAP ( 0.24 克，2.0 毫莫耳）、HOBT ( 0.27 克， 2.0毫莫耳）和三乙胺（1.6毫升）加至反式4 -胺基環己 醇鹽酸鹽（0.46克，3.0毫莫耳）和〔2,1，3〕-苯並嗜二 唑-5-甲酸（0.33克，2.0毫莫耳）在氯仿中（1〇毫升）的 混合物。攪拌10分鐘之後，加入在DMF ( 3毫升）中之 EDCI ( 1.26克，6.6毫莫耳）和將混合物加熱至45 °C經2 小時。在真空下除去溶劑和藉由用乙酸乙酯/氯仿（3 : 1 )溶析之矽凝膠層析法純化粗產物以在與乙酸乙酯一起硏 磨之後產生白色固體（0.4克）。Mp = 2 42-243 °C，4 NMR (300 MHz > DMSO + CDCh ) δ 8.41-8.39 ( m, 1Η ) ，7.95 (dd，J = 9.3 和 1.2 Hz，1H ) ; 7 · 8 5 ( d，J = 9.3 Hz, 1H )； 7.82 ( “ s”，NH，1H)，4.00-3.88 ( m, 1H)，3.70-3.50( m， 2H ) ; 2.15-1.95 (m，4H) ； 1.5 5 - 1.3 5 ppm ( m, 4H )。 實例43 N-(反式-4-羥基-4-甲基環己基）-〔2，1，3〕-苯並Df二唑-5 -甲醯胺 -80- 200911768

使用實例42所述之方法從反式-4_胺基-甲基環己醇 製備。單離呈白色固體之產物。]^ = 208-209。〇，4 NMR (3 00 MHz - DMSO + CDCI3 ) 5 8.18-8.16 ( m, 1H) , 7.91 (d, J = 9.6 Hz, 1H ) ; 7.82(dd，J = 9.6 和 0.9 Hz, 1H)； 6-10 ( “s”，NH, 1H) , 4.05-3.90( m，1H)，2.0 0-1.50( m, 8 H ) ; 1 2 9 ppm ( s，3 H )。 實例44和實例45 N-(順式-4 -羥基-4-甲基環己基）_N_甲基-〔2,u〕-苯並 唱二唑-5-甲醯胺和N-(反式-4·羥基-4 -甲基環己基）-N-甲基-〔2，1，3〕-苯並n碧二唑-5-甲醯胺；

將10¼ Pd/C(l克）加至1,4 -環己二酮單乙二醇縮酮 (5.0克，32毫莫耳）、甲胺鹽酸鹽（2.16克，32毫莫耳 )和三乙胺（6_7毫升）’在甲醇（1〇〇毫升）中的混合 物且在室溫下（5〇 PSI )氫化混合物2小時。過濾固體， 用甲醇（40毫升）洗滌和在真空下濃縮。將殘餘物溶解在 甲醇（10毫升）、THF(50毫升）和2N HC1(65毫升） 中且攪拌1 8小時。加入氫氧化鈉溶液（濃）至pH 1 〇，用 -81 - 200911768 二氯甲烷（5x100毫升）萃取水相，乾燥（MgS04) 之有機物和在真空下濃縮以產生 4-N-甲基胺基環己 4.97克）。將此物質慢慢地加至碳酸二-三級-丁酯（ 克）在二氯甲烷（80毫升）中之溶液和攪拌混合物2 。用水洗滌混合物，經過M g S Ο 4乾燥，在真空下蒸發 用乙酸乙酯/己烷（ 30: 70)溶析之矽凝膠上層析殘 以產生呈白色固體之三級丁基-(4 -環己酮）甲基胺甲 (6.14克）。於-7(TC下將溴化甲鎂（6毫莫耳）加至 酮（0.91克，4_0毫莫耳）在無水THF ( 100毫升） 溶液和攪拌混合物1小時。將混合物倒進2N NH4C 1 中且使用檸檬酸將pH調整至7。用二氯甲烷（5x100 )萃取水相，乾燥（MgS04 )合併之有機物和蒸發以 油（1克），其在用乙酸乙酯/己烷（1 : 1 )溶析之矽 上層析以產生呈無色油且較小極性異構體之三級丁基 式-4-羥基-4-甲基環己基）甲基胺甲酸酯（0.42克） 呈白色固體之三級丁基（反式-4-羥基-4-甲基環己基 基胺甲酸酯（0.4克）。三級丁基（順式-4-羥基-4-甲 己基）甲基胺甲酸酯（〇·42克）溶解在二氯甲烷（1 升）中和加入TFA (2毫升），及攪拌3小時。在真 蒸發溶劑和將殘餘物溶解在二氯甲烷（10毫升）和濃 (1毫升）中。蒸發溶劑和在高真空下乾燥物質過夜 殘餘物溶解在DMF(5毫升）和氯仿（3毫升）中， 入〔2，1，3〕-苯並嚀二唑-5-甲酸（〇_28克，1·7毫莫 ' DMAP ( 0_21 克，1 .7 毫莫耳）' ΗΟΒΤ ( 0.23 克 合倂 酮（ 8.38 小時 和在 餘物 酸酯 前述 中的 溶液 毫升 產生 凝膠 (順 ，和 )甲 基環 0毫 空下 HC1 。將 和加 耳） -82- 200911768 毫莫耳）和三乙胺（1 .4毫升）。0.1小時之後，加入 EDCI ( 1.07克，5.6毫莫耳）和在45 °C下攪拌2小時之後 ’蒸發溶劑。該殘餘物在用乙酸乙酯/氯仿（3 : 1 )溶析 之矽凝膠上進行層析以在與乙醚一起硏磨之後產生呈白色 固體之N-(順式-4-羥基-4-甲基環己基）-N-甲基-〔2，1，3 〕-苯並 d萼二唑-5-甲醯胺（0.34 克）。Mp = 154-155 °C > 'Η NMR ( 3 00 MHz ， CDC13 ) δ 7.91 ( d, J = 9.3 Hz， 1H)， 7.82 ( sb, 1H ) ； 7.46-7.3 7 ( m, 1 H ) ; 4.60-4.45 和3.50- 3.30 ( m，1H)，3_05 和 2.91( s + s，3H) ； 2.10-1 .00 ( m, 8 H )和 1.29 和 1.16ppm(s + s，3H)。 N-(反式-4-羥基-4-甲基環己基）-N-甲基-〔2，1，3〕-苯並愕二唑-5-甲醯胺係使用上述步驟從三級丁基（反式-4-羥基-4-甲基環己基）甲基胺甲酸酯製備和單離呈白色固 體。Mp= 1 7 5 - 1 7 6 〇C ，1 ^ NMR ( 3 00 MHz，CDC13 ) <5 7.92 (d，J = 9.0 Hz，1H )，7.82 ( s，1H ) ； 7.40 ( d, J = 9.0 Hz, 1H) ; 4.60-4.45 和 3.60-3.40 (m，1H) , 3.02 和 2.90( s + s, 3H ) ； 1.90- 1.20 ( m, 8H )和 1.31 ppm ( s, 3H)。 實例4 6和實例4 7 N-(順式-4-羥基-4-乙基環己基）-N-甲基-〔2，1，3〕-苯並 嚀二唑-5-甲醯胺和N-(反式-4-羥基-4-乙基環己基）-N-甲基-〔2，1,3〕·苯並nf二唑_5_甲醯胺 -83- 200911768

這些化合物係使用實例44和45所述之方法使用溴化 乙鎂製備。單離呈白色固體之N-(順式-4-羥基-4-乙基環 己基）-N-甲基-〔2，1，3〕-苯並嚀二唑-5-甲醯胺。 Mp= 1 45 - 1 46 〇C，*H NMR ( 3 00 MHz，CDC13 ) (5 7.91 ( d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.82 (sb, 1H) ； 7.46-7.37 (m, 1H)； 4.60- 4.45 和 3.50-3.30 (m，1H)，3.05 和 2.91 (s + s，3H) 和 2.10-0.80 ppm (m, 13H)。 單離呈白色固體之N-(反式-4-羥基-4-乙基環己基）-N -甲基-〔2,1，3〕-苯並□碧二唑-5-甲醯胺。Mp=l 1 0-1 1 1 °C > *H NMR ( 3 00 MHz > CDC13) <5 7.92 ( d, J = 9.0 Hz, 1H ) ,7.82 ( s, 1H ) ； 7.40 ( d, J = 9.0 Hz, 1H ) ； 4.60-4.45 和 3.60- 3.40 ( m，1H)，3.00 和 2.89( s + s，3H)和 1.95-0.90 ppm ( m, 13H) 。 實例48 N-(順式-4-乙炔基-4-羥環己基）-N-甲基-〔2，1，3〕-苯並 nf二唑-5 -甲醯胺

使用實例44和45所述之方法使用溴化乙炔鎂製備和 -84- 200911768 單離呈白色固體。Mp=160-161°C ，4 NMR( 300 MHz， CDCI3 ) (5 7.92 ( d, J = 9.0 Hz, 1H ) ，7.83 ( sb, 1 H )； 7.46-7.3 6 ( m, 1H ) ; 4.65-4.50 和 3.60-3.40 ( m, 1H), 3.03 和 2.90(s + s, 3H) ； 2.60 ( s, 1H )和 2.30-1.35 ppm (m, 8H )。 實例49和實例50 N-(順式-4-丁 -3-烯-1-基-4-羥環己基）-N -甲基-〔2,1,3 〕-苯並嚯二唑-5 -甲醯胺和N -(反式-4 - 丁 - 3 -烯-1 -基-4 -羥 環己基）-N-甲基-〔2,1,3〕·苯並d碧二唑-5_甲醯胺

標題化合物係使用實例44和45所述之方法使用溴化 丁 -3-烯-1-基鎂製備。 I 單離呈白色固體之N-(順式-4-丁 -3-烯-1-基-4-羥環 己基）-N-甲基-〔2,1,3〕-苯並of二唑-5 -甲醯胺。 M p = 1 4 3 - 1 4 4 °C，*H NMR ( 3 00 MHz，CDC13 ) <5 7.91 ( d,

J = 9.3 Hz, 1H ) , 7.82-7.79 ( m, 1H ) ； 7.46-7.3 7 ( m, 1H )；5.95-5.70 (m, 1H) ； 5. 1 5-4.90 ( m, 2H ) ； 4.60-4.45 和 3.50-3.30 (m，1H)，3.05 和 2.91( s + s，3H)和2.60· 1.10 ppm ( m, 12H) 。 單離呈白色固體之N-(反式-4-丁 -3-烯-1-基-4-羥環 己基）-N-甲基-〔2,1,3〕-苯並嘻二唑-5 -甲醯胺。 -85- 200911768

Mp= 1 45- 146°C，4 NMR ( 300 MHz，CDC13) 5 7.92 ( d， J = 9.0 Hz, 1H) , 7.82 ( s, 1H) ； 7.40 ( d, J = 9.0 Hz, 1H) ；5.95 -5.8 0 ( m, 1H) ； 5.12-4.98 ( m, 2H) ； 4.60-4.45 和 3.60-3.40 (m，1H) , 3.01 和 2.90( s + s，3H)和 2.25-1.20 ppm ( m, 1 2H )。 實例51 N- (4-反式-羥環己基）-N-甲基-〔2,1,3〕-苯並nf二唑-5- 甲醯胺

將反式-4-胺基環己醇鹽酸鹽（60.6克，0.40莫耳） 和NaHC03 ( 140克）溶解在水（700毫升）中。加入乙酸 乙酯（500毫升）和使用機械攪拌器快速地攪拌混合物同 時慢慢地加入氯甲酸乙酯（48毫升）在乙酸乙酯（200毫 升）中的溶液。攪拌混合物過夜和然後加入乙酸乙酯（1 升）和水（5 0 0毫升）以溶解沈澱物。用乙酸乙酯（2 X 5 0 〇 毫升）萃取水相和用2N HC1洗滌合倂之有機相，經過 Na2S04乾燥，和蒸發溶劑’以產生白色固體（73.7克） 。將此物質溶解在無水THF ( 600毫升）中和將溶液慢慢 地（〜1小時）加至LiAlH4 ( 29.6克）在THF ( 600毫升 )中之懸浮液。在20 °C下攪拌過夜之後’在冰浴中冷卻混 合物和慢慢地加入氫氧化鈉（77克）在水（50毫升）中 -86- 200911768 的溶液。1小時之後，加入一些矽藻土和過濾混合物和用 二氯甲烷洗滌。乾燥（Mg S04 )濾液和在真空下蒸發以產 生白色固體之反式-4-甲基胺基環己醇（45.9克）。 反式-4-甲基胺基環己醇（37.1克，0.28莫耳）、〔 2,1，3〕-苯並嚀二唑-5 -甲酸（42.7克，〇_26莫耳）、 DMAP ( 32 克，0_26 莫耳）、Η Ο B T ( 1 1 克，0 _ 〇 8 莫耳） 和三乙胺（54毫升）溶解在二氯甲烷（75〇毫升）中和15 分鐘之後，加入EDCI( 100克，0.52莫耳）及回流混合 物 2小時。用2N HC1 ( 5 00毫升）和NaHC03溶液（500 毫升）洗滌混合物，經過M g S 0 4乾燥和然後在真空下濃縮 。該殘餘物在矽凝膠上使用乙酸乙酯/氯仿（3 : 1 )作爲 溶析液進行層析以在與乙酸乙酯一起硏磨之後產生呈白色 固體之標題產物（37克）。Mp=170-171 °C ，LC-MS， MH + = 276 ； *H NMR ( 3 00 MHz，CDC13，旋轉異構體）<5 7.92 ( d, J = 9.0 Hz, 1H ) ； 7.82 ( s, 1H ) ; 7.40 ( d, J = 9.0

Hz, 1H ) ; 4.60-4.40 和 3.70-3.40 (m, 2H) ; 2.99 和 2.87 (s + s, 3H ) ； 2.20- 1.05 ppm ( s,8H )。 實例52 Ν· ( 4-反式-羥環己基）-N-D3-甲基-〔2,1,3〕-苯並n碧二 唑-5-甲醯胺

-87- 200911768

使用實例51所述之步驟用LiAlD4代替LiAlH4製備 標題化合物。Mp=170-171〇C，NMR( 300 MHz，CDC13 ，旋轉異構體）57.92(d，J = 9_0 Hz, 1H) ； 7.82 ( s, 1H )；7.40 ( d, J-9.0 Hz, 1 H ) ; 4.60-4.40 和 3.70-3.40 (m， 2H )和 2.20- 1 .05 ppm ( s, 8H )。 實例53 1(反式-4-甲氧基環己基）->^甲基-〔2,1,3〕-苯並嚀二 唑-5 -甲醯胺

將氫化鈉（〇 · 1 2克，4.8毫莫耳）接著碘甲烷（1 . 1毫 升）加至N-(4-反式-羥環己基）-N-甲基-〔2，1，3〕-苯並 嚀二唑-5-甲醯胺（0.55克，2.0毫莫耳）在DMF(5毫升 )中的溶液，和在4(TC下攪拌混合物2小時。蒸發DMF 和該殘餘物在矽凝膠上用乙酸乙酯/氯仿（3 : 1 )溶析進 行層析以產生白色固體（0.42克）。Mp=143-144 °C ，4 NMR ( 300 MHz，CDC13，旋轉異構體）<5 7.92 ( d, J = 9.0 Hz, 1Η ) ； 7.82 ( s, 1Η ) ； 7.40 ( d, J = 9.0 Hz, 1H )；

4.60-4.40 和 3.60-3.00 (m，2H) ; 3.37 和 3.29( s + s, 3H )；2_99 和 2.88 ( s + s，3H ) ； 2 · 3 0 - 0 _ 9 5 pp m ( s，8 H )。 實例54 -88- 200911768 N-(反式-4-甲氧基環己基）-N-甲基-〔2，1，3〕-苯並d碧二 唑-5-硫代甲醯胺

N-(反式-4-甲氧基環己基）-N-甲基-〔2,1，3〕-苯並 nf二唑_5_甲醯胺（0.91克，3.2毫莫耳）和五硫化二磷（

1 .42克）在甲苯（40毫升）中回流3小時。冷卻混合物 ，通過2公分矽凝膠層過濾和用二氯甲烷洗滌。蒸發溶劑 和與乙醚一起硏磨產生黃色固體（0.11克）〇Mp=137-138 °C ，4 NMR ( 3 00 MHz，CDC13，旋轉異構體）5 7.89-7.83 ( m, 1H ) ； 7.5 8-7.5 5 ( m, 1H ) ; 7.36-7.30 ( m, 1H );5.50-5.40 和 3.90-3.75 和 3.50-3.00 (m, 2H) ； 3.44 和 3.38( s + s，3H) ; 3.27 和 3.04( s + s，3H) ; 2.30-0.95 ppm ( s, 8H) 。 實例5 5 N- ( 4-順式-羥環己基）-N-甲基-〔2,1,3〕-苯並of二唑- 5-甲醯胺

將N-(4-反式-羥環己基）-N-甲基-〔2,1，3〕-苯並嚀 二唑-5-甲醯胺（1.26克，4.57毫莫耳）、4-硝基苯甲酸 -89- 200911768 (1.50克，9毫莫耳）和三苯膦（2·36克，9毫莫耳）溶 解在THF ( 6 0毫升）中。慢慢地加入二乙基偶氮二甲酸酯 (DIAD、1_82克，9毫莫耳）在THF(3毫升）中之溶液 和攪拌混合物過夜。用NaHC03溶液（1〇〇毫升）洗滌混 合物，用乙酸乙酯（2x100毫升）萃取水相，經過Na2S04 乾燥和濃縮。在矽凝膠管柱上使用乙酸乙酯/己烷（3: 1 —1 : 1 )作爲溶析液純化該殘餘物以產生呈白色固體之4-硝基苯甲酸酯（1 · 4克）。將此物質懸浮在無水甲醇（1 5 0 毫升）中和加入鈉（0·4克）在無水甲醇（50毫升）中的 溶液。在20 °C下攪拌1小時之後，用濃HC1酸化混合物 和在矽凝膠上蒸發（1〇克）。粗產物在矽凝膠上用氯仿 /THF/甲醇（80 : 1 7 : 3 )溶析進行層析以在從二氯甲烷 /MTBE結晶之後產生白色固體（0.67克）。Mp = 177-179 °C，LC-MS，MH + = 276 ; 'H NMR ( 3 00 MHz ’ CDC13，旋 轉異構體）67.91(d，J = 9.6 Hz，1H) ； 7.82 ( s, 1H )； 7.40 ( d, J = 9.6 Hz, 1H) ; 4.65-4.48 和 4.17-3.92 和 3.55-3.37 ( m, 2H ) ; 3.0 5 和 2.9 1 ( s + s，3 H ) ； 2.22- 1.25 ppm (s, 8H )。 實例56 N-甲基-N-〔反式-4- ( 2H-四唑-2-基）環己基〕-〔2,1,3 〕-苯並嚀二唑-5 -甲醯胺 -90- 200911768

將N- ( 4-順式-羥環己基）-N-甲基-〔2，1,3〕-苯並嚀 二唑-5-甲醯胺（0.28克，1.0毫莫耳）、1H -四唑（0.14 克，2毫莫耳）和三苯膦（0.52克，2毫莫耳）溶解在 THF ( 25毫升）中和慢慢地加入DIAD ( 0.40克，2毫莫 耳）在THF ( 5毫升）中之溶液及攪拌混合物3小時。在 真空下蒸發混合物和在矽凝膠管柱上使用乙酸乙酯/己烷 /氯仿（3 5 : 5 0 : 1 5 )作爲溶析液純化該殘餘物，接著用 溶析甲苯/丙酮（80 : 20 )層析，以在從二氯甲烷/MTBE/ 己烷結晶之後產生白色結晶產物（0.06克）。Mp = l 72-175 °C ，NMR( 300 MHz，CDC13，旋轉異構體）5 8.49( sb, 1H )，7.94 ( d，J = 9.3 Hz, 1H ) ； 7.86 ( s, 1H ) ； 7.43 (d, J = 9.3 Hz, 1H ) ； 4.85-4.60 和 3.75-3.60 (m, 2H); 3.10-2.90 ( m, 3H) ; 2.50-1.80 ppm ( s，8H)。 實例5 7 N-(反式-4-疊氮基環己基）-N-甲基-〔2,1,3〕-苯並喝二 唑-5-甲醯胺

將DIAD (2.0毫升，10毫莫耳）在THF ( 5毫升）中 -91 - 200911768 的溶液慢慢地加至N- ( 4-順式-羥環己基）-N-甲基_〔 2,1，3〕-苯並噚二嗖-5-甲醯胺（0.55克，2.0毫莫耳）、 疊氮基磷酸二苯酯（2.2毫升’ 1〇毫莫耳）和三苯隣（ 2.62克，10毫莫耳）在THF(50毫升）中之冷卻（_25C )溶液，和在-2 51：下攪拌混合物2小時和在20 °C下攪拌 3小時。加入水（4〇毫升）和用乙酸乙酯（2x100毫升） 萃取。經過MgS04乾燥合倂之有機物’在真空下濃縮，和 在矽凝膠上用溶析之乙酸乙酯/己烷/氯仿（2 : 1 : 1 )層析 殘餘物以在與乙醚一起硏磨之後產生呈白色固體之產物（ 0.29 克）。Mp=149-150°C，4 NMR( 300 MHz，CDC13， 旋轉異構體）57.92(d，J = 9.3 Hz，1H) ; 7.82(s，1H) :7.40 ( d, J = 9.3 Hz, 1H ) ; 4.60-4.40 和 3.60-3.10 (m， 2H) ; 2.99 和 2.88( s + s，3H) ； 2.20-1.10 ppm(s, 8H) 實例58 ^(反式-4-胺基環己基）-1^-甲基-〔2，1，3〕-苯並嗜二哩_ 5_甲醯胺

N / 〇、 將N-(反式-4-疊氮基環己基）-N-甲基-〔2，1,3〕-苯 並嚶二唑-5 -甲醯胺（0.1 8克’ 〇 . 6毫莫耳）溶解在吡啶（ 4毫升）中，加入Ph3P(0.26克’ 1.0毫莫耳），和在室 -92- 200911768 溫下攪拌混合物1小時。慢慢地加入濃氨溶液（6毫升） 和在2CTC下攪拌混合物2小時，真空下蒸發和在矽凝膠上 用氯仿/甲醇/三乙胺（90 : 1 0 : 1 )溶析純化粗產物，以在 與乙醚一起硏磨之後產生白色固體（0.067克）。Mp=145-146 °C，*H NMR( 300 MHz，DMS0 + CDC13，旋轉異構體 )<5 7.93 ( d, J = 8.7 Hz, 1H ) ； 7.8 2 ( s, 1H ) ； 7.41 ( d, J = 8.7 Hz, 1H) ; 4.60-4.50 和 3.55-3.35 和 2.80-2.55 (m， 2H ) ； 3.00 和 2.88 ( s + s，3H ) ； 2.10-0.90 ppm ( s, 8H ) 實例59和實例60 N-(順式-3-羥環己基）-N-甲基-〔2，1，3〕-苯並nf二唑- 5-甲醯胺和N-(反式-3-羥環己基）-N-甲基-〔2,1,3〕-苯並 嚀二唑-5 -甲醯胺

標題化合物係使用實例5 1所述之步驟從（3-酮基環 己基）胺甲酸苯甲基酯製備。藉由用乙酸乙酯/氯仿（3: 1 )溶析之矽凝膠層析法分離順式-和反式·異構體。較小極 性異構體 ’ mp=159-160°C，4 NMR( 300 MHz，CDC13, 旋轉異構體）57.90(d，J = 9.3 Hz, 1H) ; 7.83(s，1H) ；7.4 1 ( d, J = 9.3 Hz, 1H ) ; 4.95-4.80 和 4_37-3_95(m， 2H ) ; 2.99 和 2_87 ( s + s，3H ) ； 2.20- 1.25 ppm ( s, 8H ) 。較大極性異構體，mp=l31-132°C，^HNMRCSOOMHz， -93- 200911768 CDC13，旋轉異構體）ά 7.92 ( d, J = 9.0 Hz, 1H ) ； 7.83 ( s, 1 H ) ； 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H) ; 4.65-4.50 和 3.90-3.37 (m, 2H ) ； 3.02 和 2.89( s + s，3H) ； 2.20- 1.00 ppm (s，8H)。 實例6 1 N-甲基-N- ( 3-酮基環己基）·〔 2,1,3〕-苯並d碧二唑-5-甲 醯胺

將N- ( 3-羥環己基）-N-甲基-〔2，1,3〕-苯並锷二唑-5 _甲醯胺（〇 · 3 8克，1 · 3 8毫莫耳）溶解在二氯甲烷（1 0 毫升）中和加入PCC ( 3克）和在20°C下攪拌混合物3小 時。在矽凝膠上蒸發溶劑和產物在矽凝膠上用乙酸乙酯/ 氯仿（3 : 1 )溶析進行層析以在與乙醚一起硏磨之後產生 呈白色固體之標題產物（0.19克）。Mp=164-165 t，4 NMR( 300 MHz，CDC13，旋轉異構體）5 7.93(d，J = 9.3 Hz, 1H ) ； 7.84 ( s, 1H ) ； 7.40 ( d, J = 9.3 Hz, 1H )； 4.90-4.67 和 4.00-3.75 ( 111，11〇;3_00(31)，3}1);2_71-1.30 ppm ( s, 8H) ° 實例62 N-甲基-N- (3,3-二氟環己基）-〔2,1,3〕-苯並Df二唑- 5- -94- 200911768 甲醯胺

使用實例40的製備所述之方法製備。Mp=l 19-120 °C ，4 NMR ( 300 MHz，CDC13，旋轉異構體）5 7.93 ( d, J = 9.0 Hz, 1 H ) ； 7.84 ( s, 1H ) ； 7.41 ( d, J = 9.0 Hz, 1H ) ;4.80-4.60 和 3.85-3.70 ( m，1H) ； 2.94 ( sb, 3 H )； 2.40- 1.2 5 ppm ( s, 8 H )。 實例63 N- ( 2-羥環己基）-N-甲基-〔2,1,3〕-苯並d碧二唑-5-甲醯 胺

使用實例5 1所述之步驟從（2-酮基環己基）胺甲酸 苯甲基酯製備。只觀察到一種異構體。Mp= 1 48 - 1 49 °C，4 NMR ( 300 MHz，CDC13，旋轉異構體）5 7.92-7.86 ( m, 2H ) ； 7.5 1 -7.46 ( m, 1 Η ) :4.50.4.38 和 3.75-3.35 (m， 2H ) ； 3.05 和 2.94( s + s, 3H) ； 2.42- 1.00 ppm ( s, 8H ) 實例64 -95- 200911768 N-甲基-N-(2-酮基環己基）-〔2，1，3〕-苯並嚯二唑-5-甲 醯胺

使用實例61所述之方法從N- ( 2-羥環己基）-N-甲 基-〔2,1,3〕-苯並愕二唑-5-甲醯胺製備。Mp=144-145 °C ，4 NMR ( 300 MHz，CDC13，旋轉異構體）5 7.94-7.74 (m, 2H ) ； 7.5 3 -7.3 0 ( m, 1H ) ; 5.30-5.20 和 4.20-4.10 (m, 1Η ) ; 3.04 和 2.94( s + s, 3H) ； 2.62- 1.5 0 ppm ( s, 8H )。 實例65 N-甲基-N- ( 2J-二氟環己基）-〔2，1，3〕-苯並嚯二唑-5-甲醯胺

使用實例40的製備所述之方法製備。Mp=101-102°C ，4 NMR ( 300 MHz，CDC13，旋轉異構體）δ 7.95-7.77 (m, 2H ) ； 7.48 ( m 1 Η ) ; 5.10-4.90 和 3.80-3.60 (m， 1Η ) ； 3_17 和 3.03( s + s，3Η) ; 2.30-1.10 ppm (s，8Η) 實例66和實例67 -96- 200911768 N- ( 2·經基四氫- 2H -卩比喃-4-基）-〔2，1，3〕-苯並u碧二π坐_ 5-甲醒胺和Ν- ( 2 -嗣基四氫- 喃-4-基）-〔2，1，3〕-苯 並嚀二唑-5-甲醯胺

在〇〇C下將〔2，1，3〕-苯並〇§二0坐-5-甲酿氯（1.82克 ’ 1 〇毫莫耳）在二氯甲烷（2〇毫升）中的溶液慢慢地加 至3-胺基戊烷-1，5-二酮（2.38克，20毫莫耳）（Helv. Chim.Acta 1964， 47(8) ， 2145-2153)和三乙胺（4 毫 升）在二氯甲院中（3 0毫升）之溶液，和攪拌混合物1小 時。加入甲醇（30毫升）和4N碳酸鉀溶液（20毫升）的 混合物和攪拌3小時。在矽凝膠上蒸發混合物和藉由用乙 酸乙酯/氯仿/甲醇（60: 30: 10)溶析之矽凝膠層析法純 化以從二氯甲烷/乙酸乙酯/乙醚結晶之後產生呈白色固體 之N- ( 1，5-二羥戊烷-3-基）-〔2，1，3〕-苯並禮二唑-5_甲 醯胺（Mp : 87-88 °C )。將懸浮在氯仿中（20毫升）之1 (1，5 -二羥戊烷-3 -基）-〔2，1，3〕-苯並π驾二唑-5 ·甲醯胺（ 0.5克，1.9毫莫耳）加熱至 45°C和加入過碘烷（ periodinane)(戴斯馬丁（Dess Martin)試劑；1_6 克） 和攪拌1小時。在矽凝膠上蒸發反應混合物和藉由用乙酸 乙酯/氯仿（60: 40)溶析之層析法純化以在與乙醚一起 硏磨之後產生呈白色固體和二種成分之較小極性（Rf : 0.55)的N-(2-羥基四氫- 2H-吡喃-4-基）-〔2，1，3〕-苯並 -97- 200911768 nf 二唑-5-甲醯胺（0.12 克）。Mp = 9 卜 92°c，NMR( 3 00 MHz’ CDC13 ) 5 8.22 ( s, 1H ) ； 7.96-7.81 ( m，2H) ;7.10-7.00 和 6.40-6.05 (m，2H) ; 4.65-4.40 (m，1H) ;4.15-3.70 ( m，2H)和 2.15-0.60 ppm ( m, 4H)。

較大極性成分（Rf: 0.45; 〇·〇35克）被確認爲N-( 2 -嗣基四氫- 2H-姐喃-4-基）-〔2,1，3〕-苯並唱二哩-5-甲醯 胺。Μρ=157-158。。，*H NMR ( 3 00 MHz > CDC13 ) δ 8.42-8.3 6 ( m, 1 Η ) ； 7.95-7.86 ( m, 2H ) ； 7.74-7.66 ( m, 1 H

)；4.77-4.3 6 ( m, 3H ) ; 3.02(dd，J = 7.2 和 17.7 Hz，1H );2.72( dd, J = 4.5 和 17.7 Hz，1H)和 2.38-2.07 ppm ( m, 2 H ) 0 實例68 N -甲基-N- ( 2-酮基四氫- 2H-吡喃-4-基）-〔2，1，3〕-苯並 嚯二唑-5 _甲醯胺

將5,6-二氫-2H-吡喃-2-酮（1 ·〇克，10.2毫莫耳）溶 解在3毫升之甲胺在乙醇中的3 3 %溶液中和加熱至5 5 °C過 夜。蒸發溶劑，將殘餘物溶解在甲醇（20毫升）和濃HC1 (20毫升）中且在95 °C下加熱混合物2.5小時。將混合 物蒸發至乾，將殘餘物溶解在THF ( 20毫升）、二氯甲烷 (20毫升）和三乙胺（3毫升）中和加入〔2,1,3〕-苯並 -98- 200911768 嚀二唑-5-甲醯氯（2.0克，11毫莫耳）在二氯甲烷（5毫 升）中的溶液。攪拌混合物0.75小時之後，用IN HC1和 濃NaHC03溶液洗滌混合物，經過硫酸鈉乾燥，和在真空 下濃縮。在矽凝膠管柱上使用乙酸乙酯/己烷/二氯甲烷（ 70 : 20 : 1 0 )純化該殘餘物，以在從二氯甲烷/甲醇結晶 之後產生白色固體之N-甲基-N-(2-酮基四氫-2H-吡喃-4_ 基）-〔2,1,3〕-苯並嘌二唑-5 -甲醯胺（0.21克）。 Mp=169-171°C，NMR(300 MHz，CDC13，旋轉異構體 )δ 7.97 ( d, J = 9.0 Hz, 1H ) ; 7.90 ( s，1H ) ; 7.40 ( d， J = 9.0 Hz, 1 H ) ； 5. 1 0-4.40 ( m, 3H ) ； 3.01 ( s, 3H )； 3.00-2.74 ( m, 2H)和 2.60-2.10 ppm ( s，2H)。 實例69 N- ( 2-羥基四氫-2H-吡喃-4-基）-N-甲基-〔2,1,3〕-苯並 嚀二唑-5 -甲醯胺

在室溫下將乙酐（3毫升）和吡啶（3毫升）的溶液 逐滴加至N-(l,5-二羥戊-3-基）-〔2，1,3〕-苯並噚二唑-5 -甲醯胺（參見實例66; 0.9克，3·4毫莫耳）在氯仿（ 20毫升）中的懸浮液，且攪拌混合物2小時。加入氯仿（ 50毫升）和用IN HC1及飽和碳酸氫鈉溶液洗滌混合物， 乾燥（MgS04 )和蒸發。該殘餘物在矽凝膠上用乙酸乙酯/ -99- 200911768 氯仿（3 : 2 )溶析進行層析’以產生呈淡3 (1,5-二乙醯氧基戊-3-基）-〔2,1,3〕-苯並 胺。將氫化鈉（〇. 4 9克’ 2 0毫莫耳）加至 (2.4克，6.8毫莫耳）在DMF (40毫升） 室溫下攪拌混合物0.25小時。加入碘甲烷< 在6 0 °C下加熱混合物〇. 5小時及蒸發溶劑。 在氯仿（100毫升）中，用1N HC1及飽和 洗滌，乾燥（M g S Ο 4 )和蒸發。該殘餘物在 層析以產生呈棕色油之N-( 1,5-二乙醯氧進 甲基-〔2，1，3〕-苯並噶二唑-5-甲醯胺。 將10毫升之3N碳酸鉀溶液加至N-(l 戊-3-基）-N -甲基-〔2,1,3〕-苯並 nf 二唑-5. 克，3.8毫莫耳）在甲醇（10毫升）中的溶 下攪拌混合物 2小時。在真空下蒸發甲醇 解在氯仿（100毫升）中，用1NHC1及飽 液洗滌，乾燥（MgS04 )和蒸發。粗產物在 酸乙酯/氯仿/甲醇（1 : 1 : 8% )溶析進行層 一起硏磨之後產生呈淡黃色固體之二醇（ Mp = 9 0-9 1 °C。

N- ( 1,5-二羥戊-3-基）-N-甲基-〔2，1, 唑-5-甲醯胺如實例66和67所述與過碘烷（ 反應而產生呈淡黃色固體之N-( 2-羥基四： 基）-N-甲基-〔2,1,3〕-苯並of二唑-5-甲醯月 ，'H NMR ( 300 MHz > CDC13 ) (5 7.92 ( d, J I色固體的N-喝二唑-5 -甲醯 前述二乙酸酯 中的溶液和在 :1.0毫升）， 將殘餘物溶解 碳酸氫鈉溶液 矽凝膠上進行 ^ 戊-3-基）-N- ，5-二乙醯氧基 -甲醯胺（1 . 3 7 液，和在室溫 和將殘餘物溶 和碳酸氫鈉溶 矽凝膠上用乙 析以在與乙醚 :0.42 克）。 3〕-苯並d碧二 periodinane) 氫-2 Η -吡喃-4 -丨安。Mp = <9(TC = 9Hz, 1 Η )； -100- 200911768

7.85 ( s, 1H) , 7.41 ( d, J = 9Hz, 1H) ； 6.40-6.05 ( m, 1H )；5.20-4.75 ( m, 1H ) ； 4.20-3.60 (m, 3H) , 3.10-2.80 (m, 3H ),和 2.25- 1.50 ppm ( m，4H )。 實例70 N,N -二甲基甘胺酸反式·4_〔 （ 2，1,3 -苯並嘌二唑_5·基羰基 )(甲基）胺基〕環己基酯鹽酸鹽

將Ν,Ν -二甲基甘胺酸（〇·52克，5.0毫莫耳）、 DMAP ( 0.244 克，2.0 毫莫耳）、Η Ο Β Τ ( 0.2 7 克 ’ 2 · 0 毫 莫耳）和EDCI(1.15克’ 6.1毫莫耳）加至Ν-(4 -反式· 羥環己基）-Ν -甲基-〔2,1，3〕-苯並of二哩-5 -甲醯胺（ 0.55克，2.0毫莫耳）在DMF( 10毫升）中的溶液和在 4 5 °C下加熱混合物過夜。在真空下蒸發溶劑和將殘餘物溶 解在氯仿（1 〇 〇毫升）中，用水洗滌’乾燥（M gs 0 4 )和 蒸發。粗產物在矽凝膠上用乙酸乙酯/氯仿/甲醇（1 : 1 : 10%)溶析進行層析以產生白色固體，mP=174-175 °C。產 物溶解在二嚀烷中之4N HC1中和然後蒸發至乾以產生鹽 酸鹽。Mp = 252-25 3 °C，4 NMR ( 3 00 MHz，D20，2-旋轉 異構體）<5 8.03 -7.99 ( m，2H )，7.52-7.49 ( m，1Η ), 4.43-4.34 (m，0.5Η)，4.10 和 4.03 (s, 3Η) , 3.60-3.40 ( m, 0.5Η ) , 3.02-2.9 1 ( m, 9Η ),和 2.2 2 - 1.2 0 ρρ m ( m， -101 - 200911768 8H )。 實例71 (甲基 L-丙胺酸反式-4-〔 （2，1，3-苯並of二唑_5·基羰基） )胺基〕環己基酯鹽酸鹽

將CDI ( 0.32克，2毫莫耳）加至N-(三級-丁氧羰 基）-L-丙胺酸（0_38克，2.0毫莫耳）在氯仿（20毫升） 中的溶液和在室溫下攪拌混合物1 .5小時。加入N - ( 4 -反 式-羥環己基）-^甲基-〔2,1,3〕-苯並噹二唑-5-甲醯胺（ 0.5 5克，2 · 0毫莫耳）和攪拌混合物過夜。加水（5 0毫升 )和硫酸（->pH2)和用二氯甲烷（2x70毫升）萃取。用 碳酸氫鈉溶液（50毫升）洗滌合倂之有機物，乾燥（ NaS04 )和蒸發。該殘餘物在矽凝膠上用乙酸乙酯/己烷（ 7 0 : 3 0 )溶析進行層析以產生呈泡沫之產物（〇 · 5 5克）。 將此物質溶解在氯仿（20毫升）中，加入TFA ( 3毫升） ’和攪拌混合物1小時。蒸發溶劑及加入氯仿（3 0毫升） 和在二嗜烷（3毫升）中之4N HC1。蒸發溶劑以產生呈無 色油之標題化合物，其在靜置時固化而產生低熔化固體（ 0_59 克）。NMR(300 MHz，D20，2-旋轉異構體）（5 8.03 -7.98 ( m, 2H) , 7.52-7.49 (m, 1H) , 4.94-4.64 (m, 1H)，4.43-4.34 (m，0.5H)，4.20-4.10 和 4.10-4.00 (q, -102- 200911768 J = 7.2Hz, 1H)，3.60-3.44 (m, 0.5H)，3.01 和 2.90( s， 3H)，和 2.20-1.20 ( m, 8H) ，1.55 和 1.45 ppm (d, J = 7.2Hz, 3H )。 實例72 1(1〇-四氫呋喃-3-基-〔2,1,3〕-苯並禮二唑-5-甲醯胺

以類似於實例1之製備所述方法從中間物2和（R )-(+)-四氫-3-呋喃胺對-甲苯磺酸鹽製備。單離呈白色固 體之標題化合物接著從乙醚/乙酸乙酯再結晶。Mp = 157-1 5 8 °C，]H NMR( 300 MHz’ CDC13) δ 8.20 ( s, 1H)， 7.92 ( dd, J=l_2 和 9.3Hz，1Η ) ，7.82 ( dd，J=1.2 和 9·3Ηζ， 1Η ) ， 6.48 ( br s, 1Η ) , 4.60-4.64 ( m, 1H ) , 4.10-3.80 ( m, 4 H )，2.50-2.38 ( m，1H) , 2.03 - 1.94 ppm ( m, 1H)。 實例73 N -甲基-N-(R)-四氫呋喃-3-基-〔2，1,3〕-苯並噚二唑- 5-甲醯胺

使用實例16所述之方法從N- ( R)-四氫呋喃-3-基-〔2,1，3〕-苯並嘌二唑-5-甲醯胺製備。將標題化合物單離 -103- 200911768 爲淡黃色油。4 NMR(300 MHz，CDC13，旋轉異構體） 5 7.93 ( d, J = 9.3 Hz, 1 H ) ，7.84 ( s, 1H ) ，7.42 ( d, J = 9.3Hz, 1H) , 5.5-5.25 ( m, 0.5H) , 4.5 6-4.3 0 ( m, 0.5H ),4.18-3.5 (m, 4H) , 3.16-2.90 (br s, 3H) , 2.52-1.90 ppm ( m, 2H) 。 實例74 甲基） 甘胺酸反式_4_〔 （ 2,1，3_苯並嚀二唑_5_基羰基） 胺基〕環己基酯鹽酸鹽

標題化合物係如實例71所述從N- ( 4-反式-羥環己基 )-N_甲基-〔2,:^3〕_苯並嚀二唑_5_甲醢胺製備和單離爲 白色固體。Mp = 245-246 °C (分解），'H NMR( 300 MHz ，D20，旋轉異構體）58.05 (d，J = 9_3Hz，1H) , 8.00(s， 1H ) , 7.5 1 (dd, J = 2.5 和 9.3Hz, 1H ) , 4.98-4.64 ( m, 1H ),4.4 8 - 4.3 7 和 3 · 6 0 - 3.4 4 ( m,總計 1 H ) , 3 · 9 2 和 3 _ 8 2 ( s,總計 2H ) , 3.02 和 2.92 ( s，總計 3 H )，2 · 0 3 - 1.2 0 p p m (m, 8H )。 實例75 N - 2 - ( 4 -嗎福琳基）乙基-〔2,1 , 3〕-苯並嚯二唑-5 -甲醯胺 -104- 200911768

使用實例1所述之方法從中間物1和4- ( 2-胺基乙基 )嗎福啉製備和單離爲白色結晶固體。Mp= 1 45 - 1 4 8 °C，^ NMR ( 3 00 MHz，CDC13 ) 5 8.19 ( br s，1Η )，7.93 ( dd, J=1.2 和 9.3Hz，1H)，7.85(dd，J=1.5 和 9·3Ηζ, 1H)， 6.92 ( br s, 1 H )，3.7 7 - 3 _ 7 3 ( m，4 H )，3 · 6 2 3 _ 5 6 ( m, 2 H )，2.64 ( t，J = 5_8Hz，2H ) , 2.55-2.5 1 ppm ( m, 4H )。 實例76 N -甲基-N-2- ( 4 -嗎福琳基）乙基-〔2，1，3〕-本並一卩坐_ 5 -甲醯胺鹽酸鹽

使用所述實例16之方法從N-2- ( 4-嗎福啉基）乙基-〔2,1，3〕-苯並嚯二唑-5-甲醯胺製備。將該鹽酸鹽單離爲 淡白色固體。Mp = 210-212°C，1H NMR( 300 MHz，D20) (5 8.12 ( s, 1H ) , 8.05 ( d, J = 9.4Hz，1H ) ，7.59 ( d, J = 7.4Hz, 1H )，4.57-4.18 ( m, 2H) , 4.03 ( t, J = 6.3Hz, 2H ),4.00-3.40 ( m, 6H) , 3.59 ( t, J = 6.3Hz, 2H) , 3.13 ppm ( s, 3 H )。 實例77 105- 200911768 N-甲基·Ν-四氫- 2H-吡喃-4-基-〔2,1,3〕-苯並d碧二唑-5-硫 代甲醯胺

標題化合物係使用實例5 4所述之步驟從N-甲基-N-四 氫-2 Η -吡喃-4 -基-〔2，1，3〕-苯並嚀二唑-5 -甲醯胺製備和 單離爲黃色固體。Mp=174-175 °C ，4 NMR( 300 MHz， CDC13，旋轉異構體）5 7.89 和 7.86 ( dd，J=1.2 和 9·3Ηζ, 總計 1Η)，7.58( d，J=1.2Hz, 1H)，7.36 和 7.33 (dd, J=1.5 和 9.3Hz,總計111),5.78-5.64 ( 111，0,511)，4.20-3.04 (m，2.5H)，3.63-3.55 (m, 1H)，3.48 和 3.08( s， 總計 3H) , 3.20-3.14 (m, 1H)，2.17-1.54 ppm (m, 4H) o 實例7 8 L-纈胺酸反式-4-〔 （2,1,3-苯並嚀二唑-5-基羰基）（甲基 )胺基〕環己基酯鹽酸鹽

標題化合物係如實例71所述從N- ( 4-反式-羥環己基 )-N-甲基-〔2,1,3〕-苯並嘌二唑-5-甲醯胺製備和單離爲 -106- 200911768 白色固體。Mp = 257-258 °C (分解），NMR( 300 MHz ，D20，旋轉異構體）δ 8.06-7.93 (m, 2H) , 7.53-7.47 ( m，1H)，4.94-4.70 (m，1H) , 4.43-4.35 和 3.60-3.46 (m， 總計 1 H )，4.0 0 和 3 _ 8 9 ( d，J = 3.6 H z，總計 1 H )，3.0 2 和 2.91 ( s，總計 3H) , 2.43-1.62 (m，8H)，1.40-1.20 ( m, 1H) , 1.10-0.92 ppm ( m, 6H)。 實例79 N,N-二甲基甘胺酸反式-4-〔 （2,1，3-苯並of二唑-5-基羰基 )(甲基）胺基〕-1·甲基環己基酯鹽酸酯鹽

在0°C下將二甲基苯胺（0.44克，3_6毫莫耳）和然 後氯乙醯氯（0.23毫升，2.9毫莫耳）加至N-(反式-4-羥 基-4-甲基環己基）-N-甲基-〔2,1,3〕-苯並唁二哩-5-甲醯 胺（0_7克’ 2.4毫旲耳）在氯仿（1〇鼋升）中的溶液， 和將混合物加熱至室溫和攪拌過夜。用1N HC1和碳酸氫 鈉溶液洗滌反應混合物，經過M g S Ο 4乾燥和蒸發。該殘餘 物在矽凝膠用乙酸乙酯/氯仿（5: 2)溶析上進行層析以 產生氯乙醯基加成物。將二甲胺（3毫升之在甲醇中的 33%溶液）加至前述產物（0.275克，0.75毫莫耳）在氯 仿中（1 5毫升）的溶液，和在室溫下攪拌混合物過夜。蒸 發混合物和將殘餘物分溶在氯仿和水之間及用碳酸氫鈉溶 -107- 200911768 液洗滌有機層，乾燥（MgS04 )和蒸發。藉由在矽凝膠上 用乙酸乙酯/氯仿/甲醇（1 : 1 . 5 : 7% )溶析之層析法純化 殘餘物。鹽酸鹽係藉由將4N HC1在二嚀烷中的混合物加 至產物在氯仿中的溶液而製得。在真空下除去溶劑和從甲 醇/乙醚再結晶產物以產生呈淡白色固體之標題化合物（ 0.13 克）。Mp = 201 -202〇C，*H NMR ( 300 MHz，D20，2-旋轉異構體）c5 8.07(d，J = 9.3Hz，1H)，8.02(s，1H)， 7.53 ( d，J = 9.3Hz，1 H ) , 4.4 5 - 4.3 7 和 3 · 6 3 - 3.5 0 (二個 m， 總計 1 H )，4 _ 0 9 和 4 _ 0 0 (二個 s ,總計 2 H )，3.0 5，3 _ 0 0 , 2 · 9 5 和 2.9 1 (全部 s，總計 9 Η )，2 _ 4 0 -1 _ 5 6 ( m，8 Η ), 1.69 和 1.63 ppm (二個 s，總計 3H)。 實例80 心甲基-\-四氫-211-吡喃-4-基甲基-〔2,1，3〕-苯並〇1二唑-5 -甲醯胺

將四氫-2H-吡喃-4-甲酸甲酯（5毫升，40.0毫莫耳） 加至甲胺（藉由加熱甲胺鹽酸鹽和氫氧化鈉粒的混合物產 生）在THF(30毫升）中的溶液和在彈式反應器中於11〇 °C下加熱混合物過夜。蒸發溶劑，將殘餘物溶解在THF ( 100毫升）中，和加入LiAlH4(4.6克，121毫莫耳）， 和在7 0 °C下加熱混合物1小時。混合物冷卻至〇 °C，加入 濃NaOH溶液和蒸發THF。將氯仿（1〇〇毫升）加至餘物 -108- 200911768 中和過濾所產生之固體且在真空中濃縮濾液以產生呈棕色 油之N -甲基-N-四氫- 2H-吡喃-4-基甲胺。將前述胺（1克 ，7 · 8毫莫耳）溶解在二氯甲烷（5 0毫升）中，且慢慢地 加入三乙胺（4毫升）和〔2,1,3〕-苯並嚀二唑_5_羰基氯 (I.7克，9.3毫莫耳）在二氯甲烷中（20毫升）之溶液 。在室溫下攪拌混合物1小時，用IN HC1 ( 20毫升）， 及飽和碳酸氫鈉溶液（20毫升）洗滌混合物，乾燥（ MgS04 )和蒸發。用乙酸乙酯/氯仿（3 : 1 )溶析之矽凝膠 層析法純化殘餘物以產生呈棕色油之標題化合物。1 Η NMR ( 300 MHz，CDC13，2-旋轉異構體）<5 7.93 ( d， J = 9.3Hz, 1Η ) , 7.83 ( br s, 1Η ) , 7.3 8-7.45 ( m, 1Η ), 4.10-3.90 ( m，2Η)，3-52-3.20 (m, 4Η) , 3.13 和 3.05( 二個 s，總計 3H) ,2.18-1.80 (m, 1Η ) , 1.73 - 1.40 ppm ( m，4 Η )。 實例81 (甲基） 甘胺酸反式_4-〔 （ 2,1，3-苯並噁二哩-5-基羰基） 胺基〕-1-甲基環己基酯鹽酸鹽

將N-(反式-4-羥基-4-甲基環己基）-N-甲基-〔2,1，3 〕-苯並噚二唑-5-甲醯胺（0.49克，2.0毫莫耳）懸浮在 THF (40毫升）中和加入二甲基苯胺（〇.3毫升，2.2毫莫 -109- 200911768 耳）。加入溴乙醯溴（0.2毫升，2.4毫莫耳）之前在70 °C下加熱混合物0 · 1小時和在7 0 °c下攪拌3小時。在加入 氯仿（50毫升）之前冷卻混合物至室溫和用水（50毫升 )、1 N HC1 ( 25毫升）及飽和碳酸氫鈉溶液（25毫升） 洗漉。有機相經過Mg S04乾燥，蒸發和藉由在矽凝膠上用 乙酸乙酯/氯仿（1 : 1 )溶析之層析法純化殘餘物以產生 呈白色固體之溴乙醯基衍生物（0.63克，76%; Mp=133-13 4〇C )。 將疊氮化鈉（0.5 9克，9毫莫耳）加至前述乙醯溴（ 0.61克，1.5毫莫耳）在DMF (8毫升）中的溶液和在50 t下加熱混合物3小時。在真空下除去DMF和將殘餘物 分溶在氯仿和水之間。用IN HC1及飽和碳酸氫鈉溶液洗 滌氯仿萃取物，乾燥（Mg S04 )和蒸發以產生所要之疊氮 化物。將吡啶（5毫升）和三苯膦（0.63克，2.4毫莫耳 )加至此物質（0.56克，1.5毫莫耳）且在加入濃氫氧化 銨溶液（1 〇毫升）之前在室溫下攪拌混合物0.5小時和在 室溫下攪拌另2小時。在真空下除去吡啶和藉由用乙酸乙 酯/己烷（1: 1)接著氯仿/甲醇/三乙胺（90: 10: 3)溶 析之層析法在矽凝膠上純化殘餘物以產生呈黃色固體之反 式-4-〔（2,1,3-苯並〇§二唑-5-基羰基）（甲基）胺基〕-1-甲基環己基甘胺酸酯（0.42克）。如前所述製備鹽酸鹽 鹽且單離爲呈白色固體。Mp =188-189 t。4 NMR( 300 MHz，D20，2-旋轉異構體）<58.05(d, J = 9.3 Hz，1H ), 7.99 ( s, 1H) ，7.50( d, J = 9.3Hz, 1H) ，4.45-4.37 和 -110- 200911768 3 · 6 3 - 3 · 5 0 (二個 m，總計 1 η )，3.8 4 和 3,7 i (二個 s，總 g十 2 Η )，3 . 〇 3 和 2 9 3 (二個 s，總計 3 H )，2.4 〇 · i 5 6 ( m 8H)，1.66 和 1.5 9 ppm (二個 s，總計 3H)。 II.生物方法 實例82 活體內電生理學 本發明化合物之電生理作用係根據下列步驟在麻醉動 物中活體內試驗。 藉由使用 Hamilton 注射泵投予苯巴比妥（ phenobarbital )而將動物維持在麻醉下。將刺激和記錄電 極分別地插入海馬之穿緣通路（perf〇rant path)和齒狀回 (dentate gyrus )。一旦植入電極，使用以3/分鐘遞送至 刺激電極之單一單相脈衝（1 00微粆脈衝期間）引起誘發 反應之穩定基線。監測場EPSPs直到達成穩定基線（約 2 0-30分鐘），其後腹膜內注射試驗化合物的溶液和記錄 誘發場電位。藥物投予之後記錄誘發電位大約2小時或直 到場EPSP之掁幅回至基線。在後面例子中，通常也用適 當劑量之相同試驗化合物進行iv投予。 實例83 d_安非他命刺激之運動的抑制 將雄CD1老鼠，25-30克體重’帶進實驗室內和使環 境適應至少30分鐘。將每隻老鼠放進具有自動地監測動 -111 - 200911768 物活動之紅外光束排列的測試箱。使老鼠在測試箱中習慣 20分鐘，和然後送回它們的家籠。在d-安非他命注射之 前，用在適當媒液中之試驗化合物將老鼠腹膜內劑量5分 鐘。d-安非他命注射十分鐘之後，測試老鼠的運動活性總 計1 5分鐘。用電腦收集數據和表示爲“任意運動單位”。 藉由比較用試驗化合物治療之組别與媒液控制組分析所有 的數據。用ANOVA進行統計分析接著

Dunnet氏卜試驗^ 其中P小於0_05被認爲是顯者不同的）。 而本發明已參考特定方法和體系描述，應了解可進打 各種修正而沒有離開本發明。 -112-

Claims (1)

1. 200911768 十、申請專利範圍

   其中： W爲氧、硫或CH = CH; X、Y和Z係獨立地選自由_N、或_CR組成之群組， 其中： R 爲 H、_Br、-C1、-F、-CN、-N02、-OR1、_SR1、_NRl 、· c丨-c 6分支或非 其中： Rl 爲 Η、 代 分支烷基，其可未經取代或經取 可未經取代或經取代之_Cl_C6分支或非分支烷基 F = 0 或 S， :爲H、或可未經取代或經取代之-Cl-C6分支” 基、可未經取代或經取代 支次非分支烷 未經取代或經取代之 代或經取代之心々環 《非分支炔基、可未經取 C7烷基環烷基、可未：：、可未經取代或經取代之-C3-未經取代或經取代之經取代之芳基或雜環基、可 基雜壤基， Μ、可未經取代或經取代之Γ ㈣、1、2、~、5、或6; 兀 ~ 113- 11768 0 爲可未經取彳+ 収代或經取代之Γ 代或經取代之_Cd_r 3~C7環烷基、可未經取 7氮雜環产某 之-C 7 - C i Q雙環院基、 兀 可未經取代或經取代 雙環烷基、可未,可未經取代或經取代之-C7-C^氮雜 不工収代或經取代％ 經取代之雜環基； 方基，或可未經取代或 B 爲-C=、 C.Ra、 〇、 N s “Η、齒素（較佳地”、:二二或心 取代或經取代之_c h基、氰基、或未經 叫 1 C 6垸基基團；且 二;在°:1、:;。，。一時則…在，或者如 H、國素(二^ 或非分支稀基、可未經取 二代之：：分支 支炔其取代之-C2-C6分支或非分 可未經取代或經取代之 代或經取代之芳某 _ ”C7環烷基、可未經取 _取代曾 W未經取代或經取代之雜㈣、可未 $工取代或經取什，# 0 ^ 、可未㈣、、一可未經取代或經取代之殘芳基 I取代或經取代之竣_ 之擴驢基产甚Μ 未經取代或經取代 未裨！ 未經取代或經取代之擴酷基芳基、或可 :代或經取代之磺酿基雜芳基：而R、 Η ::Γ經取代之分支或非—基團、或： 糸二取代或經取代之-C1_Ct醯基基團； 或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、前驅藥或多晶刑（ P〇1ym〇rpl〇 。 夕日日土 ( -114- 1 ·如申請專利範圍第1項之化合物’其係根據式„ 200911768 之化合物：

   其中： A爲可未經取代或經取代之-Ci-Q分支或非分支烷基、可 未經取代或經取代之-C3-C7環烷基； η爲0、1、2、或3;及 Β 爲 C-Ra、C = 0 或 Ο ; 以爲Η、OH、烷基或F;及 D不存在，或者當R/爲Η或烷基時D爲Η或OH，或者 當113爲F時D爲F，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物 、或多晶型（polymorph )。 3.如申請專利範圍第1項之化合物，其係根據式III

   其中： A爲可經取代或未經取代之C丨-C 6烷基， B 爲 C-Ra、Ο 或 C = 0 Ra爲Η、F、-OH或烷基；及 -115- 200911768 D不存在（富B爲0時），或者當113爲11或烷基時D爲 Η或OH’或者當以爲ρ時〇爲F，或其醫藥上可接受的 鹽、溶劑合物、或多晶型（p〇lym〇rph)。 4 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其係根據式IV

   其中： A爲可經取代或未經取代之c ^ _C6烷基， η爲〇、1或2,或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物 '或多 晶型（polymorph )。 5.如申sra專利範圍第1項之化合物，其係根據式v

   V 其中： A爲可經取代或未經取代之c丨_C6烷基， R1爲Η、F、或Ci_c4烷基， p 2 ® Η、F、Γ Μ 、可經取代或未經取代之雜環基、或0R -116 - 200911768 R3爲Η、可經取 可接受的鹽、溶劑合物代…院基，或其醫藥上 ^ 或多晶型（polymorph)。 6.如申請專利範 _ W圍桌1項之化合物，其係根據式VI QH

   其中： A爲可經取代难φ滅 又八琢未經取代之Cl-C6烷基， R爲Η或c^c：4烷基，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合 物、或多晶型（polymorph)。 7·如申請專利範圍第丨項之化合物，其係根據式VII

   VII 其中： B 爲 C-Ra、〇 或 c = 0 ; 113爲H、F、_〇H或院基；及 D不存在（當b爲〇時）’或者當113爲Η或烷基時D爲 Η或ΟΗ，或者當以爲F時D爲F，或其醫藥上可接受的 鹽、彳谷劑合物、或多晶型（polymorph)。 -117- 200911768 8.如申請專利範圍第1項之化合物，其係根據式

   其中： B 爲 C-Ra、〇 或 c = 0 ; 113爲H、F、-OH或烷基；及 D不存在（當B爲〇時），或者當以爲η或烷基時d爲 Η或ΟΗ，或者當Ra爲F時D爲F，或其醫藥上可接受的 鹽、溶劑合物、或多晶型（p〇lym〇rph)。 9 _如申請專利範圍第1項之化合物，其係根據式IX

   3 IX 其中： A爲可經取代或未經取代之c】-c 6烷基， R爲1^、或（^1-〇4院基， r2爲H、或可經取代或未經取代之C , - C 6烷基， R3爲Η、或可經取代或未經取代之c ! _ c6烷基， R4爲Η、或可經取代或未經取代之c ^ c 6烷基，或其醫藥 -118- 200911768 上可接受的鹽、溶劑合物、或多晶型（polymorph)。 1 〇 . —種根據式I - V 11之化合物，其爲： N-環己基-N-甲基-〔2,1，3〕-苯並嚀二唑-5-甲醯胺； 1環戊基-1甲基-〔2,1，3〕-苯並嚀二唑-5-甲醯胺； N-(反式-4-氰基環己基）-N-甲基-〔2，1,3〕-苯並嚀二唑-5 -甲醯胺； N-甲基-N-四氫- 2H-吡喃-4-基-〔2，1,3〕-苯並嚀二唑-5-甲 醯胺； N -甲基-N- ( 4 -酮基環己基）-〔2，1，3〕-苯並of二唑-5-甲 醯胺； N-(反式-4-羥基-4-甲基環己基）-N-甲基-〔2,1，3〕-苯並 nf二唑-5 -甲醯胺； N- (4-反式-羥環己基）-N-甲基-〔2,1，3〕-苯並嚯二唑- 5-甲醯胺。 1 1 . 一種根據式IX之化合物，其爲： N，N-二甲基甘胺酸反式-4-〔（ 2,1,3-苯並嚀二唑-5-基羰基 )(甲基）胺基〕環己基酯鹽酸鹽； L-丙胺酸反式-4-〔 （2,1,3-苯並嚀二唑-5-基羰基）（甲基 )胺基〕環己基酯鹽酸鹽； L-纈胺酸反式_4_〔 （2，1,3-苯並D·!二唑_5_基羰基）（甲基 )胺基〕環己基酯鹽酸鹽； N，N-二甲基甘胺酸反式-4-〔 （2,1，3_苯並嚀二唑-5-基羰基 )(甲基）胺基〕-1-甲基環己基酯鹽酸鹽； 甘胺酸反式_4_〔 （ 2，1，3_苯並嘌二唑-5-基羰基）（甲基） -119- 200911768 胺基〕-1 -甲基環己基酯鹽酸鹽； 甘胺酸反式-4-〔 （ 2，1，3-苯並嘌二唑-5-基羰基）（甲基） 胺基〕環己基酯鹽酸鹽。 1 2 . —種根據式I -1X之化合物，其爲： N-環庚基-N-甲基-〔2，1,3〕-苯並nf二唑-5-甲醯胺； N- ( 4,4-二甲基環己基-N-甲基-〔2,1,3〕-苯並nf二唑- 5-甲醯胺； 1甲基_^螺〔2.5〕辛-6-基-〔2，1，3〕-苯並嚯二唑-5-甲醯 胺； N-環丁基-N-甲基-〔2,1,3〕-苯並嚀二唑-5-甲醯胺； N-環己基-〔2,1,3〕-苯並d碧二唑-5-甲醯胺； N -環戊基-〔2,1，3〕-苯並噚二唑-5-甲醯胺； N-環丁基-〔2,1，3〕-苯並of二唑-5-甲醯胺； N-(順式-4-氰基環己基）-N-甲基-〔2，1,3〕-苯並嚀二唑-5 -甲醯胺； N-D3-甲基-N-四氫-2H-吡喃-4-基-〔2,1,3〕-苯並η碧二唑-5-甲醯胺； Ν-(四氫- 2Η -吡喃-4-基）-〔2,1，3〕-苯並nf二唑-5-甲醯 胺； N-(四氫-2H -吡喃-3-基）-〔2,1，3〕-苯並of二唑-5-甲醯 胺； N-甲基_Ν·(四氫-2H-吡喃-3-基）-〔2，1,3〕-苯並嚀二唑-5 -甲醯胺； Ν -乙基-Ν -四氫- 2Η -毗喃-4-基-〔2，1，3〕-苯並d碧二唑-5-甲 -120- 200911768 醯胺； N-環己基-N-乙基-〔2,1，3〕-苯並嚀二唑-5-甲醯胺； N-(環己基甲基）-N-甲基-〔2,1,3〕-苯並嘌二唑-5-甲醯 胺； N-苯甲基-N-甲基-〔2,1,3〕-苯並嚯二唑-5-甲醯胺； N-甲基-N-(四氫呋喃-2-基甲基）-〔2，1，3〕-苯並噚二唑-5 -甲醯胺； N-甲基-N-吡啶-3-基-〔2,1,3〕-苯並嚯二唑-5-甲醯胺； N-甲基-N-苯基-〔2,1，3〕·苯並嘌二唑-5-甲醯胺； N-環丙基-N -四氫- 2H-吡喃-4-基-〔2,1,3〕-苯並d碧二嗖- 5-甲醯胺； N -四氫- 2H-吡喃-4-基-N- ( 2,2,2-三氟乙基）-〔2,1，3〕-苯 並d碧二唑-5 -甲醯胺； 4-〔 （ 〔 2,1,3〕-苯並噚二唑-5-基羰基）（甲基）胺基〕 哌啶-1 -甲酸三級丁酯； N-甲基-N-哌啶-4-基-〔2，1,3〕-苯並嚀二唑-5-甲醯胺鹽酸 鹽； N -甲基- N-(l -甲基哌啶-4-基）-〔2,1，3〕-苯並d碧二唑- 5-甲醯胺； 1(1-乙醯基哌啶-4-基）-1甲基-〔2,1,3〕-苯並噁二唑_ 5 -甲醯胺； 1(1-甲醯基哌啶-4-基）-1甲基-〔2，1，3〕-苯並11碧二唑-5 -甲醯胺； 1甲基4-〔1-(甲基磺醯基）哌啶-4-基〕-〔2,1,3〕-苯 -121 - 200911768 並噚二唑-5 -甲醯胺； N -甲基-N-(四氫- 2H-毗喃-4-基）-〔2,1,3〕-苯並噻二唑-5 -甲醯胺； N-甲基-N-(四氫- 2H-硫吡喃-4-基）-〔2,1,3〕-苯並nf二 唑-5 -甲醯胺； N-甲基-N-(l-氧化基四氫-2H-硫吡喃-4-基）-〔2,1,3〕-苯並嘌二唑-5 -甲醯胺； N -甲基-N- ( 1,1-二氧化基四氫- 2H-硫吡喃-4-基）-〔2，1,3 〕-苯並嚀二唑_5_甲醯胺； N-甲基-N-四氫- 2H-吡喃-4-基喹d碧啉-6-甲醯胺； 1〔4-(羥亞胺基）環己基〕-1甲基-〔2，1，3〕-苯並锷二 唑-5 -甲醯胺； N-〔4-(甲氧基亞胺基）環己基〕-N-甲基-〔2，1,3〕-苯並 Df二唑-5 -甲醯胺； 1(4,4-二氟環己基）->^-甲基-〔2,1,3〕-苯並嚀二唑-5-甲醯胺； N-(4-氟環己-3-烯-1-基）-N-甲基-〔2，1，3〕-苯並af二唑-5 -甲醯胺； &(4-反式-羥環己基）-〔2，1，3〕-苯並嚯二唑-5-甲醯胺 N-(反式-4-羥基-4-甲基環己基）-〔2,1,3〕-苯並噚二唑-5 -甲醯胺； N-(順式-4-羥基-4-甲基環己基）-N-甲基-〔2,1,3〕-苯並 d導二唑-5 -甲醯胺； -122- 200911768 N-(順式-4-羥基-4-乙基環己基）-N-甲基-〔2,1，3〕-苯並 嚀二唑-5 -甲醯胺； N-(反式-4-羥基-4-乙基環己基）-N-甲基-〔2，1，3〕-苯並 曙二唑-5 -甲醯胺； N-(順式-4-乙炔基-4-羥環己基）-N-甲基-〔2,1,3〕-苯並 愕二唑-5 _甲醯胺； N-(順式-4 -丁 -3 -稀-1-基-4 -經環己基）-N-甲基-〔2，1，3 〕-苯並嚯二唑_5_甲醯胺； N-(反式-4-丁 -3-烯-卜基-4-羥環己基）-N -甲基-〔2,1,3 〕-苯並噚二唑-5 -甲醯胺； >^-(4-反式-羥環己基）->^-03-甲基-〔2，1，3〕-苯並嘌二 唑-5 -甲醯胺； N-(反式-4-甲氧基環己基）-N-甲基-〔2,1，3〕-苯並嘌二 唑-5 -甲醯胺； N-(反式-4-甲氧基環己基）-N-甲基-〔2，1,3〕-苯並嚀二 唑-5-硫代甲醯胺； N- ( 4-順式-羥環己基）-N-甲基-〔2,1,3〕-苯並nf二唑- 5-甲醯胺； N -甲基-N-〔反式-4- ( 2H·四唑-2-基）環己基〕-〔2,1，3 〕-苯並锷二唑_5_甲醯胺； N-(反式-4-疊氮基環己基）-N-甲基-〔2，1,3〕-苯並噚二 唑-5 -甲醯胺； N-(反式-4-胺基環己基）-N-甲基-〔2，1,3〕-苯並嚀二唑-5 -甲醯胺； -123 - 200911768 N-(順式-3-羥環己基）-N-甲基-〔2,1,3〕-苯並嚯二唑- 5-甲醯胺； N-(反式-3-羥環己基）-N-甲基-〔2,1，3〕-苯並噶二唑- 5-甲醯胺； N_甲基_N-(3-酮基環己基）_〔2，1，3〕-苯並of二唑-5-甲 醯胺； N-甲基-N- ( 3,3-二氟環己基）-〔2,1,3〕-苯並噚二唑- 5-甲醯胺； N-(2-羥環己基）-N-甲基-〔2,1,3〕-苯並噚二唑-5-甲醯 胺； N_甲基-N-(2-酮基環己基）-〔2,1,3〕-苯並。碧二唑-5-甲 醯胺； N-甲基-N-(2,2-二氟環己基）-〔2,1，3〕-苯並嘌二唑- 5-甲醯胺； N- ( 2 -羥基四氫-2H -吡喃-4-基）-〔2，1,3〕-苯並嚀二唑-5-甲醯胺； N- ( 2 -酮基四氫-2H -吡喃-4-基）-〔2，1，3〕-苯並d碧二唑-5 -甲酿胺； N -甲基-N- ( 2 -嗣基四氣- 2H-D比喃-4-基）-〔2，1，3〕-苯並 □碧二唑-5 -甲醯胺； N-(2-羥基四氫- 2H-吡喃-4-基）-N-甲基-〔2，1,3〕-苯並 nf二唑-5 -甲醯胺； N-(R)-四氫呋喃-3-基-〔2，1,3〕-苯並n碧二唑-5-甲醯胺 -124- 200911768 N -甲基-N- ( R)-四氯咲喃-3-基-〔2，1，3〕-苯並t]碧二哩- 5-，曱醯胺； ψ N-2- ( 4-嗎福啉基）乙基-〔2，1，3〕-苯並嚀二唑-5-甲醯胺 j N -甲基- N-2-(4-嗎福啉基）乙基-〔2,1,3〕-苯並噚二唑-5 -甲醯胺鹽酸鹽； N -甲基-N -四氫- 2H -吡喃-4-基-〔2,1,3〕-苯並d琴二唑-5-硫 代甲醯胺； 丨' N -甲基-N -四氫- 2H -吡喃-4-基甲基-〔2,1,3〕·苯並η碧二唑-5 -甲醯胺。 13. —種醫藥組成物，其包含有效量的根據申請專利 範圍第1 -1 2項之化合物與醫藥上可接受的載體、添加劑 或賦形劑。 1 4 .根據申請專利範圍第1 3項之組成物，其中該化 合物佔該組成物之約〇 . 5至約7 5重量％而該載體、添加劑 ( 或賦形劑佔該組成物之約25%至約95.5%。 i. 1 5 .根據申請專利範圍第1 3項之組成物，用於治療 罹患低麩胺酸能症狀或興奮性突觸（excitatory synapses )之數目或強度或AMPA受體之數目不足而致使記憶或其 他認知機能受損害的哺乳動物個體。 1 6 .根據申請專利範圍第1 3項之組成物’用於治療 罹患低麩胺酸能症狀或興奮性突觸（excitatory synapses )之數目或強度或AMPA受體之數目不足而致使導致精神 分裂症或精神分裂症樣行爲（schizophreniform behavior -125- 200911768 )之皮質/紋狀體不平衡發生的哺乳動物個體。 1 7 .根據申請專利範圍第1 5項之組成物，其中該症 狀爲精神分裂症° 1 8 .根據申請專利範圍第1 5項之組成物，其中該症 狀爲帕金森氏症。 1 9 .根據申請專利範圍第1 3項之組成物，用於治療 所需要患者的ADHD。 20.根據申請專利範圍第1 3項之組成物，用於治療 所需要患者的蕾特氏症（Rett syndrome)。 2 1 .根據申請專利範圍第1 3項之組成物，用於治療 所需要患者的脆性X染色體症候群。 2 2 .根據申請專利範圍第1 3項之組成物，用於治療 所需要患者的呼吸抑制。 2 3 .根據申請專利範圍第2 2項之組成物，另外包含 鵃片劑或類鴉片止痛劑。 24.根據申請專利範圍第22項之組成物，另外包含 麻醉劑例如丙泊酣（p r ο ρ 〇 f ο 1 )或巴比妥酸鹽。 2 5.根據申請專利範圍第13項之組成物，用於治療 所需要患者的呼吸相關睡眠障礙或睡眠呼吸中止症（sleep apnea) 。 26.根據申請專利範圍第1 3項之組成物，用於治療 所需要患者的阿茲海默症。 2 7.根據申請專利範圍第26項之組成物，另外包含 乙醯膽鹼酯酶抑制劑。 -126- 200911768 2 8 . —種根據申請專利範圍第1 -1 2項之化合物於製 造用於治療哺乳動物個體的藥物之用途，其中該個體罹患 低麩胺酸能症狀或興奮性突觸（excitatory synapses )之 數目或強度或AMPA受體之數目不足致使記憶或其他認知 機能受損害。 29. —種根據申請專利範圍第1-12項之化合物之用 途，係用於製造用來治療精神分裂症的藥物。 30. —種根據申請專利範圍第1-12項之化合物之用 途，係用於製造用來治療帕金森氏症的藥物。 3 1 . —種根據申請專利範圍第1 -1 2項之化合物之用 途，係用於製造用來治療ADHD的藥物。 3 2 . —種根據申請專利範圍第1 -1 2項之化合物之用 途，係用於製造用來治療蕾特氏症（Rett syndrome)的藥 物。 3 3 . —種根據申請專利範圍第1 -1 2項中任一項之化 合物之用途，係用於製造用來治療認知障礙的藥物。 3 4 . —種根據申請專利範圍第1 -1 2項中任一項之化 合物之用途，係用於製造用來治療呼吸抑制的藥物。 3 5 . —種根據申請專利範圍第1 -1 2項中任一項之化 合物之用途，其與鵝片劑倂用於製造用於治療呼吸抑制的 藥物。 3 6 . —種根據申請專利範圍第1 -1 2項中任一項之化 合物之用途，係用於製造用來治療呼吸相關睡眠障礙（ Breathing-related sleep disorder)或睡眠呼吸中止症（ -127- 200911768 sleep apnea )的藥物。 3 7 . —種根據申請專利範圍第1 -1 2項中任一項之化 合物之用途，係用於製造用來治療脆性X染色體症候群的 藥物。 3 8 . —種根據申請專利範圍第1 - 1 2項中任一項之化 合物之用途，係用於製造用來治療阿茲海默症的藥物。 -128- 200911768 為符 圖件 表元 代之 定圖 指表 :案代 圖本本 表' ' 代 /-N 定一二 指 /(V /IV ' 七 圖明 }說 單 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：