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Description
200911766 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新化合物、含有 及該等化合物於治療中之用、有=化合物之醫藥組合物 化合物之方法。”用途。本發明亦係關於製備該等 【先前技術】 疼痛病狀之當前治療方案利用開拓極其有限範圍之藥理 學機制的化合物。一類化人你槪植μ AI x' α物類鸦片刺激内源性腦内哪系
統；來自此類別之-實例為嗎啡驗（崎細）。類鸦片類 別之化合物具有限制其用途之若干缺陷，例如致唱吐及致 便秘作用及對哞吸能力的負面影響。第二大類止痛劑， C〇X-UC〇X_2類型之非類固醇消炎止痛劑，亦具有障 礙，諸如在重度疼痛病狀中功效不足，且長期使用COP 抑制劑引起黏膜潰瘍。其他當前用藥之止痛作用之機制未 充分表徵及/或具有有限治療潛力。 已知阻斷神經十多數類型之納通道的局部麻醉劑適用於 減輕人體之小區域中之疼痛且適用於阻斷自周邊至中樞神 經系統之神經傳導。其亦可以最後提及之方式使用以藉由 在脊髓處滴注局部麻醉劑之溶液來阻斷感官信號轉導。然 而’歸因於其高毒性、尤其心臟毒性，其不可如一般適用 之止痛劑一樣用於全身投藥。因此，對疼痛信號傳導中所 涉及之納通道之更具選擇性的調節劑仍存在需要。 迄今已選殖且功能上表現了九種鈉通道亞型（wood JN， Baker M.. Current Opinion in Pharmacology 2001, i5 17. 132695.doc 200911766 以）。其在整個肌肉組織及神經組織甲有差別地表現且顯 不相異生物物理學特性。所有電壓閘控鈉通道（NaV s)之 特徵在於對鈉離子超過對其他離子之高度選擇性且在於其 電壓依賴性閘控β #由應㈣傳分析’已顯示編碼納通道
NaVl .7之基因的突變（使此蛋白質具非功能性）可使人類變 得對疼痛幾乎不敏感（Cox jj等人2〇〇6, 44令⑽心 898)。 熟知神經中之電壓閘控鈉通道在神經痛中起關鍵作用 (Baker MD及 Wood JN. rr⑼办 & 2001，22, 27-31)。周邊神經系統損傷在初始損傷消除後通 吊產生持續長時間之神經痛。神經痛之實例包括（但不限 於）.疱疹後神經痛、三又神經痛、糖尿病性神經病、慢 1"生下彦痛、幻肢痛、由癌症及化學療法產生之疼痛、慢性 盆腔疼痛、複雜區域疼痛症候群及相關神經痛。在人類患 者中以及在神經痛之動物模型中已顯示，對初級傳入感覺 神經7L之損害可引起神經瘤形成及自發性活性，以及回應 通常無害刺激之誘發活性。Navl 7在人類神經瘤中表現， 該等神經瘤為通常存在於慢性疼痛狀態中之腫脹及過敏性 神經及神經末梢（jcia 2002，144，803- 810)。 在周邊神經損傷之大鼠模型中，受損神經中之異位活性 對應於疼痛之行為跡象。在此等模型中，靜脈内應用鈉通 道阻斷劑及局部麻醉劑利多卡因（Hd〇caine)可在不影響一 般行為及運動功能之濃度下抑制異位活性且逆轉觸覺異常 132695.doc 200911766 疼痛（Mao J及 Chen LL，2〇〇〇，87，。 除神經痛以外’鈉通道阻斷劑在治療癲癎症及心律失常 中具有臨床用it。來自動物模型之新近證據表明納通道阻 斷劑亦可適用於在由中風或神經系統損傷引起之缺血情況 下及在患有多發性硬化症（MS)之患者中進行神經保護。 EP1258484揭示某些LpA(溶血磷脂酸）受體拮抗劑。 US20060194850揭示具有LpA抑制作用之某些化合物。 【發明内容】 根據本發明，提供一種式I化合物，
冬一 其中： R為風、齒基、氰基、C丨·4烧基、C2.4稀基、C2-4炔基、Cl.3 烧氧&、C3_6環燒基、Ci4氣烷基、Ci6氣烧氧基、經 ^基' Cl-3院氧基_Cl4院基或Ci6氣基烧基； R及R3係各自獨立選自函*、Cm烧基、C2 4稀基、C2 4快 甘 71炫> 基、C〗_4氟院基、Cw烧氧基、C1-4H烧氧基 及氛基； R為II或可視情況經Ci3烷氧基、鹵基或氰基取代之烷 基； R為函素、cK4燒基、c2 4烯基、c2_4炔基、c3-6環烷基、 132695.doc 200911766 匸3-1〇雜壤烧基、Ci_6敗烧基、Ci.6氟烧氧基、CN、（^ 3烧氧 基<^_3烷基、羥基Cw烷基或氰基Cw烷基； m為0至3 ; A為NH或Ο ; L為Cw伸烷基’其中各伸烷基氫可視情況經尺6取代； 烧基、c2.4烯基、C2.4炔基、（：3_6環烷基、C3 ι〇雜 環烷基、Cw氟烷基、Cl·6氟烷氧基、氰基' Cy烷氧基_ C]_3坑基、C,_6羥烷基4Cl.6氰基烷基；
Μ為C6_10芳基或c5-10雜芳基，其各 或多個取代基R7取代； — R7為羥基、函基、氰基、硝基、Ci6烷基、&炔基、& 烷氧基、C丨-6烷氧基烷基、2氟甲氧基、二氟甲氧基、單 取代或多取代Cl.6氟院基、單取代或多取代Ci6氟烧氧基、 胺甲醯基、胺續酿基、Cl.6氰基烧基、苯基、k環烧基、 c3.6環烧氧基、C5.6雜環烧基、C5.6雜環烧氧基、C56雜芳 基、c】-6烧氧M基、Ci 6烧酿基、Ci 4燒酿氧&、〇為〇至2 之院基）n胺甲酿基、3為〇至“院基s(〇)a、單取 代或多取代c“6氟院基s〇2〇、nr9r1〇i_(Ci_6烧基）胺績酿 基或W-(C丨·6烷基；>2胺磺醯基；且 R9及Rle係各自獨立選自氫或q ^基； 以及其醫藥整L ι* -ί> 、 接又之鹽或異構體，或該異構體之 鹽； 以下化合物除外： 胺基）苯基]甲基]-l-[3-(2,6-二氯苯 • 3_[[2,6-雙（二甲基 I32695.doc 200911766 基）-5-曱基-丨，2_噁唑_4_基]脲； • 二氣苯基）曱基]_3_[3_(2,6_二氣苯基）·5_甲基-1，2-。惡嗤-4·基]脲； • 1-[3-(2,6-二氣苯基）_5_曱基-1,2_噁唑-4_基]_3_[3,3,3_三 氟-2-(1Η-吡咯_2·基）丙基]脲； • ^[3-(2,6-二氣苯基）_5_甲基-丨，2_噁唑-4_基]_3·(3_咪唑_ 1-基丙基）脲； • Ν·[3·(2,6-二氣苯基）-5_甲基_U2_噁唑_4•基]胺基曱酸[3_ (2,5_二甲基吡略-1-基）嘆吩-2-基]甲酯； • N_[3_(2-氣-6-氟-苯基）_5-甲基-1,2-噁唑-4-基]胺基甲酸 [3-(2,5-二曱基吡咯_丨_基）噻吩_2_基]曱酯； • Ν·[3-(2,6-二氣苯基）_5-甲基-1,2-噁唑-4-基]胺基曱酸 (2,3,4,5,6-五甲基笨基）甲酯； • Ν-[3-(2,6-二氣苯基）_5·曱基]，2_噁唑_4_基]胺基曱酸（2_ 氯-6-氟-苯基）甲酯； • Ν_[3-(2,6-二氯苯基）-5-甲基-1，2-噁唑-4-基]胺基曱酸 (3,5·二氣苯基）曱酯；及 Ν [3-(2,6-二氣苯基）_5_甲基噁唑_4_基]胺基甲酸 (2,6_二氯0比啶-4-基）甲酯。 本發明之一實施例係關於式I化合物，其中R1為Cl_4烷 基，諸如曱基、乙基、丙基或丁基。 在又—實施例中，尺1為(：1·3烷氧基Gw烷基，諸如甲氧 基甲基、乙氧基甲基或甲氧基乙基。 在本發明之另一實施例中，R】為氫。 132695.doc 200911766 本發明之又一實施例係關於式I化合物，其中R2為鹵 素，諸如氯或氟。 在再一實施例中’尺為。！·4烧基，諸如甲基、乙基、丙 基或丁基。 本發明之一實施例係關於式I化合物，其中R3為鹵素， 諸如氣或氟。 在另一實施例中’ R3為C〗_4烷基，諸如甲基、乙基、丙 基或丁基。 本發明之另一實施例係關於式I化合物，其中R4為氫， 或匸！^烧基，諸如曱基、乙基、丙基或丁基。 本發明之再一實施例係關於式I化合物，其中A為Ο。又 一實施例係關於式I化合物，其中A為NH。 本發明之一實施例係關於式I化合物，其中L為Cw伸烷 基，諸如亞甲基、伸乙基、伸丙基或伸丁基。 本發明之一實施例係關於式Ϊ化合物，其中Μ為(：6_1〇芳 基。在另一實施例中，Μ為苯基。 本發明之再一實施例係關於式丨化合物’其中1^為〇51〇雜 芳基。在另一實施例中，Μ為吡啶基或咪唑基。 本發明之一實施例係關於式Ϊ化合物，其中R7為函基、
Cl-6烧基、Cw烷氧基、單 環 、單取代或多取代CU6氟烷氧基、c3
在再一實施例中，R7為甲氧基、 NR9r!〇 , J立进目虱或（：丨_4烷基。 諸如氯、氟或溴。 基、乙氧基、正丙氧基、異 132695.doc 200911766 丙氧基、正丁氧基或異丁氧基。 在再一實施例中，R7為甲基、乙基、正丙基、異丙基、 正丁基或異丁基。 在另一實施例中，R7為胺基或二曱基胺基。 在再一實施例中’ R7為環戊氧基或4_四氫哌喃氧基。 在另一實施例中，R7為吼唑基或咪唑基。 本發明之一實施例係關於式！化合物，其中： R1為氫、Cw烷基、Cw烷氧基Cw烷基、d.4氟烷基、氯 基或氟基； R及R係各自獨立選自鹵基或4院基； R4為氫或Cw烷基； m為0 ; A為NH或〇 ; 1^為C〗-4伸烷基，其中各伸烷基氫可視情況經R6取代； 以為心^烷基； Μ為Cwo芳基或c5_1()雜芳基； R為鹵基、Cw烷基、C!·6烷氧基、單取代或多取代c16氟 烷氧基、C3_6環烷基、（：3_6環烷氧基、c5_6雜環烷氧基、c5.6 雜芳基或NR9R1G ;且 R及R係各自獨立選自氫或C】_4院基。 本發明之再一實施例為選自以下者中之任一者之化合 物： N-[3-(2,6-二氣苯基）-5-乙基-丨，]-噁唑_4_基]胺基甲酸（2_氯_ 6-氟-苯基）甲酯； 132695.doc •12· 200911766 N [3 (2,6 _氣苯基）_5_甲基噁唑·心基]胺基曱酸（2_氣 苯基）甲酯； N-[3_(2,6_二氣苯基）_5·甲基·1，2-噁唑-4-基]胺基甲酸（2,5-二氣苯基）甲酯； Ν [3 (2,6 一氯苯基）_5_曱基噁唑基]胺基甲酸（3_二 甲基胺基苯基）曱酯； N-[3-(2,6-一氣苯基）·5_甲基十卜惡嗤^基]胺基甲酸（6丙_ 2-基氧基吡啶-3-基）甲酯； Ν-[3-(2,6-一氣苯基）_5_甲基_丨，2_噁唑_4·基]胺基甲酸…環 戊氧基吡啶-3-基）曱酯； Ν-[3-(2,6·一氯苯基）_5_甲基噁唑_4·基]胺基甲酸…甲 基咪唑-4-基）甲酯； N [3-(2-氯-6-氟-苯基）_5-甲基基]胺基甲酸（2_ 氯-6-氣-苯基）曱醋； N-[3-(2,6_ 一氯苯基）_5_甲基_丨，2_噁唑_4_基曱基·胺基 甲酸（2-氣-6-氟-苯基）甲酯； Ν_[3-(2,6·二氣苯基）_5·甲基_丨，2_噁唑_4_基]_n_甲基胺基 甲酸（6 -丙-2 -基氧基η比咬-3-基）甲g旨； Ν-[3·(2,6-二氣苯基）-5-(甲氧基甲基）！，2-喔唾_4_基]胺基甲 酸（2 -氯苯基）甲醋； 1^-[3-(2,6-二氣苯基）1，2_噁唑-4-基]胺基甲酸（2-氣-6-氟-苯 基）甲酯； 1 -[3-(2,6- 一 亂苯基）-5 -甲基-1，2-0惡0坐-4 -基]-3-[(3 -氣苯基） 甲基]脲； 132695.doc -13 - 200911766 3-[(2-氯-6-氟-苯基）曱基]-l-[3-(2,6-二氯苯基）-5-曱基-1，2-°惡。坐-4-基]脲； 3-[(2,4-二氯苯基）甲基]-l-[3-(2,6-二氯苯基）-5-甲基-1，2-噁 唑-4-基]脲； 1-[3-(2,6-二氯苯基）-5-甲基-1,2-噁唑-4-基]-3-[(4-丙-2-基 苯基）曱基]脲； 1-[3-(2,6-二氣苯基）-5-甲基-1,2-噁唑-4-基]-3-[(2-曱氧基吡 啶-3-基）甲基]脲； 1-[3-(2,6-二氯苯基）-5-甲基-1，2-噁唑-4-基]-3-[(4-吡唑-1-基苯基）甲基]脲； 1-[3-(2,6-二氯苯基）-5-甲基-1，2-噁唑-4-基]-1-曱基-3-[(4-。比唑-1-基苯基）曱基]脲； 1-[3-(2,6-二氯苯基）-5-曱基-1,2-噁唑-4-基]-3-[(2-曱氧基吡 咬-3-基）甲基]-1-甲基-腺； 1-[3-(2,6-二氯苯基）-5-甲基-1,2-噁唑-4-基]-1-甲基-3-[[6-(噁烷-4-基氧基）。比啶-3-基]甲基]脲； N-[3-(2,6-二曱基苯基）-5-曱基-1,2-噁唑-4-基]胺基甲酸（2-氣_6-說-苯基）曱醋； 3-[(2-氯-6-氟-苯基）甲基]-l-[3-(2,6-二曱基苯基）-5-甲基-1,2-噁唑-4-基]脲； 1-[3-(2,6-二曱基苯基）-5-曱基-1,2-噁唑-4-基]-3-[(6-丙-2-基氧基。比啶-3-基）甲基]脲； 1-[3-(2,6-二甲基苯基）-5-曱基-1,2-噁唑-4-基]-3-[(4-吡唑-1-基苯基）甲基]脲； 132695.doc -14- 200911766 N-[3-(2,6-二甲基苯基）1,2-噁唑-4-基]胺基甲酸（4-溴苯基） 曱酯； Ν_[3·(2,6-二甲基苯基）1，2-噁唑-4-基]胺基曱酸（3_二甲基胺 基苯基）甲醋； 1·[3-(2,6-二氣苯基）_5_(甲氧基甲基）異噁唑-4-基]-3-{[6-(四氫-2//-哌喃_4_基氧基）吡啶_3_基]曱基}脲； 1-[3-(2,6-二曱基苯基）_5_甲基異噁唑_4_基甲基_3·[4_ 比唑小基）节基]腺； 1_[3-(2,6-二甲基苯基）-5-甲基異噁唑-4-基]-3-[(6-異丙氧基 吡啶-3-基）甲基]·卜甲基脲；及 卜^气2,6-二甲基苯基）-5-甲基異噁唑-4-基]-1-甲基_3-{[6-(四氫-2/ί-哌喃_4_基氧基）„比啶_3_基]甲基}脲。 為避免疑義，應瞭解，在本說明書中iCk'意謂具有1 個、2個、3個、4個、5個或6個碳原子之碳基。 在本說明書中’除非另有規定，否則術語”烷基”包括直 鍵院基與支鏈烷基且可為（但不限於）甲基、乙基、正丙 基、異丙基'正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正 戍基、異戊基、新戊基、正己基或異己基。術語Ci4烷基 為具有1至4個碳原子之烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、 異丙基或第三丁基。 在本說明書中，除非另有規定，否則術語，，稀基”包括直 鏈烯基與支鏈烯基。術語”C2_6烯基"為具有2至6個碳原子 及一或兩個雙鍵之烯基，諸如乙烯基、烯丙基、丙烯基、 丁烯基、巴豆基（crotyl)、戊烯基或己烯基。丁烯基可為 132695.doc -15- 200911766 (例如）丁烯-2-基、丁烯_3_基或丁烯_4_基。 在本說明書中’除非另有規定，否則術語”炔基"包括直 鍵块基與支鏈炔基。術語”C2-6炔基”為具有2至6個碳原子 及一或兩個參鍵之炔基，諸如乙炔基、炔丙基、戊炔基或 己炔基。丁炔基可為（例如）丁炔-3-基或丁炔-4-基。 除非另有規定，否則術語，，烷氧基，，係指通式_〇_R之基 團，其中R係選自烴基。術語”Cw烷氧基，，可包括（但不限
ϋ 於）.甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第 二丁氧基、異丁氧基、環丙基甲氧基、環戊基甲氧基、烯 丙氧基或炔丙氧基。 除非另有規定，否則術語"烷醯基”係指通式_c(〇)_R2 基團，其中R係選自烴基。術語"Ci —烷醯基"可包括（但不 限於）：乙醯基、丙醯基或丁醯基。 在本說明書中，除非另有規定，否則術語"環烷基"係指 視情況經取代、部分或完全飽和之單環、雙環或橋式煙環 系統。術語”C3 — 1G環烷基”可為（但不限於）環丙基、環丁 基、環戊基或環己基。 W活磙厂元乳巷你指經由氧基之〇原子與分子之其餘部 分連接之環烧基。 在本說明書中’除非另有規定，否則術語”雜環烧基”係 指視情況經取代、部分或完全飽和之單環、雙環或橋式炉 環系統且其進一步包含一吱吝個" 及夕個選自〇、N或s之雜原子。 術語"Ch丨〇雜環烷基”可為（作不限於 不限於）N·^咯啶基、N-嗎啉 基、N-吡唑啉基、N-吲哚啉基或N_噁唑啶基。 132695.doc • 16 - 200911766 術5吾雜環烷氧基"係指經由 & 乳丞之〇原子與分子之其餘 部为連接之雜環烷基。 單獨或作為字尾或字首使用” ύ t 何方基”係指具有一或 多個具有5至14個碳原子之具芳族特徵之多元不飽和碳環 的煙基。術語U基"可為（而不限於）苯基、萘基及類 似基團。 當在本文中使用時，術語"芳氧基"包括CV】0芳氧基，諸 如苯氧基、萘氧基及類似基團。為避免疑義，本文中所提 及之芳氧基係經由氧基之⑽子與分子之其餘部分連接。 除非另有規定，否則芳基及芳氧基可經一或多個包括 -OH、_基、氰基、硝基、Ci.说基、Ci4氧基或胺續酿 基之取代基取代。 單獨或作為字尾或字首使用之術語"雜芳基”係指芳環， 其中環中之5-U個原子中之一或多者為除碳外之展諸 如二、S及〇。各雜芳基可經由該雜芳基之碳原子或經由該 雜芳基之一個氮原子與分子之其餘部分鍵結。 術語"C6_1Q雜芳基"可為（但不限於比啶基、咪唑美、吡 i基、秦基、啥嘛基、喧咬淋基或朵基。 術語'’雜芳氧基"係指經由氧基之0原子與分子之其餘部 分連接之雜芳基。 ^ ° 在本說明書中，除非另有規定，否則術語”胺，，或，，胺某" 係指通式-NRR’之基團，其中R及R，係獨立地選自畫 基。 Us ^ 在本說明書中，除非另有規定，否則術語”鹵基"及，，鹵 132695.doc 200911766 素”可為氟、碘、氣或溴。 為避免疑義，應瞭解，伸烷基鏈L中之各伸烷基氫可視 情況且獨立地經一或兩個取代基R6取代。 亦應瞭解，Μ可視情況且獨立地經一或多個取代基R7取 代。
帶有取代基R2及R3之苯環可另外帶有〇個、i個、2個或3 個取代基R5。當m = 〇時，其意謂該苯環不帶有任何取代 基R5。當m = 1時，其意謂該苯環帶有一個可處於可用於 取代之任何位置處之取代基R5。當m = 2時，其意謂該苯 環帶有兩個可處於三個可用於取代之位置中之任一者處之 取代基R5。當m = 3時，其意謂該苯環帶有三個取代基 R5。各取代基R5可相同或彼此不同。 應瞭解，貫穿本說明書，本發明化合物之環上之取代基 的數目及性質將經選擇以避免空間上不合需要之組合。 為避免產生疑義，應瞭解，當在本說明書中基團係由 ，上文所定義，或，定義於上文，所限定時，該基團涵蓋首次出 現且最寬泛之定義以及彼基團之各個及所有特定定義。 本發明係關於如上文所定義之式〗化合物以及其醫藥學 上可接受之鹽。用於醫藥調配物中之鹽將為醫藥學上可接 受之鹽。 λ 本發明化合物之適用醫藥學上可接受之鹽之實例為(例 如）酸加成鹽，諸如與無機酸或有機酸 〜战之鹽。適用鹽 之又一實例為鹼金屬鹽，諸如鹼土金屬睫· 屬1 ’或與有機鹼形 成之鹽。 132695.doc 18· 200911766 根據本發明適用之其他醫藥學上可接受之鹽及製備此等 鹽之方法可見於（例如）Remington，s Pharmacemicai㈣咖 (第 18版，Mack Publishing Co.)中。 本發明之化合物可展示互變異構現象。所有互變異構形 式及其混合物皆包括於本發明之範疇内。措詞，，互變異構 現象”係指酮形式與烯醇形式之間的化學平衡，其中烯醇 形式及酮形式為彼此之互變異構體。 本發明之化合物亦可含有一或多個不對稱碳原子且由此 可展不光學異構現象，諸如一或多個對映異構體及/或非 對映異構體。非對映異構體可使用例如層析或分步結晶之 習知技術分離。各種立體異構體可藉由使用習知（例如分 步結晶或HPLC)技術分離化合物之外消旋或其他混合物來 分離。或者，所要光學異構體可藉由在將不產生外消旋作 用或差向異構作用之條件下或藉由衍生作用使適當光學活 性起始物質與（例如）同對掌性酸反應，接著藉由習知方式 (例如HPLC、經二氧化矽層析）分離非對映酯來製造。所有 立體異構體皆包括於本發明之範疇内。 本發明之化合物已藉助於電腦軟體（ACDLabs 8.0或 9.0/Name(IUPAC))命名。 製備方法 本發明之一態樣為一種製備式I化合物或其鹽之方法。 貫穿該等方法之描述’應瞭解’適當時，以熟習有機合 成技術者易於理解之方式將合適之保護基添加至各種反應 物及中間物中且隨後將其自該等反應物及中間物移除。使 132695.doc 200911766 用該等保護基之習知程序以及合適保護暴之實例描述於 (例如）"Grew? Μ 价发⑽zc 六⑶ P.G.M.妒他，n.Gr⑽，如皮，鹰7中。其他 合適反應之參考及描述描述於有機化學之教科書中’例如 ”Advanced Organic Chemistry、，' March ’ 第 4 版 McGraw
Hili (1992)氣、'Organic Synthesis”，Smith, McGraw Hill, 。對於雜環化學之代表性實例’參見（例如） ''Heterocyclic Chemistry'' , J. A. Joule, K. Mills, G. F. Smith，第 3 版 Chapman and Hall (1995) ' 第 189-224 頁及 ’、Heterocyclic Chemistry'、，T. L· Gilchrist，第2版Longman Scientific and Technical (1992) > 第248-282 頁。 除非另有規定，否則術語”室溫"及”周圍溫度"應意謂 16°C至25°C之溫度。 縮寫：
Boc 第三丁氧基羰氧基 DMF MiV-二甲基甲醯胺 DMSO 二曱亞礙 Μ 莫耳濃度 NCS Ν-氣代丁二醢亞胺 PG 保護基 THF 四氫呋喃 本發明之一實施例係關於一種分別根據方法Α及方法Β 製備式I化合物之方法，其中除非另有規定，否則各取代 基係如上文對於式I所定義。 132695.doc 20· 200911766
方法A 藉以式la化合物係自式u , ^ 曰玩11之馱獲付，其中各取代基係如 上文對於式I所定義，或為權π斗.τ儿人丨， 我次在獲侍式la化合物之後可轉化成該
式II化合物市售可得或可易於由文獻中所述之程序來合 成，例如如流程1中所描述（參見，例如j⑽〇/
Chemistry 1980, ^5, 39l6^J〇urnal of Organic Chemistry 2006, 71, 3221) 〇 流程1
〇 1)NH4Q 2)Nci* r2 a
R1 — C〇2Me 驗 R1
R1
式la化合物之合成可藉由對式II之酸使用庫爾提斯型重 4非反應（Curtius type rearrangement reaction)以得到式 匕 合物來獲得。將式II化合物、醇或胺及二苯基磷醯基疊氮 化物在溶劑（通常為二噁烷）中混合，且在70°C至200。(：之溫 132695.doc 21 200911766 度下在5分鐘至16小時時段期間（通常在i8〇°c下歷時5分鐘） 於微波供箱中加熱。
方法B 藉以目標式I化合物係自式Ia化合物藉由使用文獻_所述 之標準方法引入R4取代基而獲得，例如：
式lb化合物可藉由將式Ia化合物溶解於諸如DMs〇之非 質子性溶劑中且在〇t至室溫之溫度下（諸如〇。〇之溫度下） 將其用諸如氫化鈉之鹼處理5分鐘，其後添加諸如碘曱烷 之烷化試劑來製備。當B〇c經保護時，亦可使式比化合物 脫保護成第二胺，可接著將其用合適之胺及諸如n，n,_羰 基二咪唑之偶合試劑處理以得到式沁化合物。
方法C 藉以式lb化合物係、自各取代基係如上文對於式工所定義 之式m之胺藉由纟例如N，N，，基二味唑之幾基化試劑存 在下用胺R7MLNH2處理而獲得。
132695.doc •22· 200911766 式III化合物可易於由文獻中所述之程序（例如如流程2中 所描述）來合成，其中各取代基係如上文對於式I所定義。
OH
Ph2PON3
NEt3 t-BuOH
ill
TFA
醫藥組合物 根據本發明之一實施例，提供一種醫藥組合物，其包含 作為活性成份的治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上 可接又之鹽與一或多種醫藥學上可接受之稀釋劑、賦形劑 及/或惰性載劑相結合。
^藥組合物可呈適合（例如）以錠劑、丸劑、糖漿、散 :、顆粒或膠囊之形式經口投藥之形式，適合以無菌溶 、懸浮液或乳液之形式非經腸注射(包括靜脈内注射、 #肌肉内'主射、血管内注射或輸注)之形式，適 & (例如）以軟膏、目上μ斗、文 、片或礼膏之形式局部投藥之形式或適 °(^如）以检劑之形式經直腸投藥之形式。 知賦Ϊ述組合物可依習知方式，制-或多種習 ’醫樂學上可接受之稀釋劑及/或惰性載劑來製 J32695.doc -23- 200911766 備。 本發明之化合物在哺乳動物（包括人類）治療中之合適日 劑量為經口投藥之約0.1至100毫克/公斤體重，及非經腸投 藥之約0.01至250毫克/公斤體重。 活性成份之典型日劑量在寬範圍内變化且將視諸如相關 適應症、所治療疾病的嚴重性、投藥途徑、患者之年齡、 體重及性別及使用中之特定化合物的各種因素而定，且可 由醫師來確定。
/ 、 KJ 醫藥用途 預期本發明之化合物適用於治療。如本文所述及所主張 之式!化合物或其醫藥學上可接受之鹽以&其相應活性代 謝物在鈉通道NaV1.7處展4度效能且與其他基本納通道 相比，對此通道亦展示選擇性。因此，預期本發明之化合 物適用於治療與c纖維中所存在之NaV17及其他鈉通紅 調相關之病狀。 本發明之化合物可用於在哺乳動物(包括人類)中產生納 通道抑制作用。 不赞明之一實 , ----，〜祅 < 製造用於治療NaV1.7介導之病症的藥劑中之用途。 預期本發明之式I化合物適用 、 W用於，口療疼痛病症，諸如： 急性疼痛；慢性疼痛；神經痛，諸如 邊如糖尿病性神經病；與 關卽炎及類風濕性疾病相關之發炎 ^ ^ 鉍犬Γ生厚痛，下背痛；術後 與包括癌症、心絞痛、腎或膽絞痛、月，經、肌肉纖 維疼痛、Τ背痛、術後疼痛、癌症疼痛、内臟痛（諸如慢 I32695.doc -24- 200911766 性盆腔疼痛）、膀胱炎、IBS、姨腺炎、缺血性 之各種病狀相關之疼痛。 屌風 士發明之另-態樣為式ί化合物用於治療諸如偏頭 血管性頭痛的用途。 本發明之再一態樣為式1化合物用於治療與紅斑性肢 痛、牛皮癖"區吐、尿失禁及膀胱過度活動症相關之 病狀的用途。 、 本發明之另一實施例為式1化合物用於治療癲癇症之用 途。 π 本發明之-實施例係關於如上文所定義之式!化合物用 於治療與關節《、肌肉纖維疼痛、下背痛、術後疼痛、癌 症疼痛、内臟痛（諸如慢性盆腔疼痛）、膀胱炎、、騰 腺炎或缺血性疼痛相關之疼痛病狀的用途。 本發明之一實施例係關於如上文所定義之式丨化合物於 治療中之用途。 ，本發月之另一實施例係關於如上文所定義之式工化合物 製造用於治療疼痛病症之藥劑的用途，該疼痛病症為諸 如：急性疼痛；m痛；神經痛，諸如糖展病性神瘦 病；與關節炎及類風濕性疾病相關之發炎性疼痛；下背 痛；術後疼痛；與包括癌症、心絞痛、腎或膽絞痛、月 經、肌肉纖維疼痛、下背痛、術後疼痛'癌症疼痛、内臟 痛（諸如慢性盆腔疼痛）、膀胱炎、IBS、膦腺炎、缺血性 疼痛或痛風之各種病狀相關之疼痛。 本發明之另-態樣為式丨化合物製造用於治療諸如偏頭 132695.doc -25· 200911766 痛之血管性頭痛之藥劑的用途。 本發明之再一態樣為式I化合物製造用於治療與紅斑性 肢痛、牛皮癬、嘔吐、尿失禁及膀胱過度活動症相關之疼 痛病狀之藥劑的用途。 本發明之另一實施例為式I化合物製造用於治療痛癇症 之藥劑的用途。 本發明之另一實施例係關於一種治療以下疼痛病症中之 任一者之方法，諸如：急性疼痛；慢性疼痛；神經痛，諸 如糖尿病性神經病；與關節炎及類風濕性疾病相關之發炎 性疼痛；下背痛；術後疼痛；與包括癌症、心絞痛、腎或 膽絞痛、月經、肌肉纖維疼痛、下背痛、術後疼痛、癌症 疼痛、内臟痛（諸如慢性盆腔疼痛）、膀胱炎、IBS、騰腺 炎、缺血性疼痛或痛風之各種病狀相關之疼痛；藉以將如 上文所定義之式I化合物投與需要該治療之個體。 本發明之另一態樣為一種治療諸如偏頭痛之血管性頭痛 之方法’藉以將如上文所定義之式J化合物投與需要該治 療之個體。 本發明之再一態樣為一種治療與紅斑性肢痛、牛皮癬、 嘔吐、尿失禁及膀胱過度活動症相關之疼痛病狀之方法， 藉以將如上文所疋義之式〗化合物投與需要該治療之個 體。 本毛明之另一實施例為一種治療癲癇症之方法，藉以將 如上文所疋義之式〗化合物投與需要該治療之個體。 本發明之再一實施例為一種用於治療疼痛病症之如上文 132695.doc -26- 200911766 所定義之式i化合物’該 、網历屁為诸如：急性疚 性疼痛；神經痛，諸如播性疼痛，慢 ^ , 糖尿病性砷經病；與關節炎及類風 癌症、心絞痛、腎或膦 括 。紋扁月經、肌肉纖維疼痛、皆 痛、術後疼痛、癌症疼痛、 膀胱炎、㈣、騰腺炎二痛(绪如‘陵性盆腔疼痛)、 、、性疼痛或痛風之各種病狀相 關之疼痛。
本發明之另—態樣為―種用於治療諸如偏頭痛之血管性 頭痛的如上文所定義之式I化合物。 本發明之再一態樣為一種用於治療與紅斑性肢痛、牛皮 癬"區吐、尿失禁及膀胱過度活動症相關之疼痛病狀的如 上文所定義之式I化合物。 本發明之另一實施例為一種用於治療癲癇症之如上文所 定義之式I化合物。 本發明之另一實施例為選自以下者之任一化合物： • 3-[[2,6-雙（二甲基胺基）苯基]甲基]小[3(2,6二氯苯 基）-5_甲基-1，2-噁唑-4-基]脲； • 1_[(2,6-二氣笨基）甲基]-3-[3-(2,6-二氣苯基）_5-曱基_ 1，2-噁唑_4-基]脲； • 二氯苯基）-5-甲基 _1，2-»惡。坐·4·基]_3_[3,3,3-三 就-2-(1Η-吡咯-2-基）丙基]脲； • 1_[3-(2,6-二氯苯基）-5-甲基_1，2-°惡嗤_4-基]_3-(3-味0坐_ 1-基丙基）脲； • [3-(2,6-二氯苯基）-5 -曱基-1，2-°惡哇_4_基]胺基甲酸[3_ 132695.doc •27- 200911766 (2,5-二曱基吡咯_丨_基）噻吩_2•基]甲酯； • Ν·[3-(2-氯苯基）_5_甲基_1，2_嚼嗤_4-基]胺基甲酸 [3-(2,5-二甲基吡咯_丨_基）噻吩_2_基]曱酯； Ν [3_(2’6- 一氣苯基）-5-曱基·1，2-噁唑-4-基]胺基甲酸 (2,3,4,5,6-五曱基苯基）曱酯； Ν [3 (2’6-一氯笨基）-5 -甲基-1,2-噁嗤-4-基]胺基甲酸（2_ 氣-6-氟-苯基）曱酿； N [3 (2’6· 一氣苯基）-5-曱基-1，2-噁唑-4-基]胺基甲酸 (3,5 -二亂苯基）曱醋；及 N [3 (2,6 一氣笨基）-5 -甲基-1,2-噁唑-4-基]胺基甲酸 (2,6 - <一亂。比σ定-4 -基）曱醋； 其用於治療中’諸如用於包括上文對於式j化合物所揭示 之各病症的疼痛病症的治療中。 在本說明書之情形中，除非有與此相反之特定指示，否 則術語”治療”包括預防。應據此來解釋術語"治療,，。 在本說明書中，除非另有規定，否則術語，，抑制劑"及 ”拮抗劑"意謂由任何方式部分或完全地阻斷引起由配位體 產生反應之轉導路徑的化合物。 除非另有規定，否則術語”病症”意謂與NaV17活性相關 之任何病狀及/或疾病。 組合 如本文所定義之疼痛治療可以單一療法應用或除本發明 之化合物以外還可涉及投與其他止痛劑或施以輔助療法。 該療法可（例如）包括與本發明之化合物組合之以下類別之 132695.doc •28· 200911766 疼痛減輕成份中之一或多者： a) 類鴉片止痛劑，例如嗎鹼、凱托米酮 (ketobemidone)或芬太尼（fentanyl); b) NSAID或COX-1/2類別之止痛劑，例如布洛芬 (ibuprofene)、萘普生（naproxene)、塞内昔布 (celecoxib)或乙醯水楊酸，及其含有供氧化氮基團之 類似物； c) 止痛佐劑’諸如阿米替林（amitriptyline)、丙σ米嗓 f \ (imipramine)、度洛西汀（dul〇xetine)或美西律 (mexiletine)； d) NMDA拮抗劑’例如氯胺嗣（ketamine)或右美沙芬 (dextrometorfan)； e) 鈉通道阻斷劑，例如利多卡因； f) 抗驚厥劑，例如痛痙寧（carbarnazepine)、托吼g旨 (topiramate)或拉莫三嗪（lam〇trigine); f g)抗驚厥/止痛胺基酸，諸如加巴喷丁（gabapentin)或普 瑞巴林（pregabalin); h)大麻驗（cannabinoid)。 該組合之各活性化合物可同時、個別或依序投與。 【實施方式】 實例 一般方法 所有起始物質市售可得或描述於文獻中。NMR光譜在於 400 MHz下操作且配備有Varian 4〇〇 atb pFG探針之 132695.doc -29- 200911766
Varian Mercury Plus 400 NMR光譜儀上記錄；或在對於質 子於400 MHz下操作且對於碳-13於100 MHz下操作且配備 有具Z梯度之5 mm BBO探針的Varian Unity + 400 NMR光 譜儀上記錄；或使用供樣本注射用之BEST 21 5液體處理 器，在對於質子於400 MHz下操作且對於碳-13於100 MHz 下操作且配備有具Z梯度之3 mm流動注射SEI 4/0-13(：探 針頭的Bruker av400 NMR光譜儀上記錄；或在對於質子於 400 MHz下操作且對於碳-13於100 MHz下操作且配備有具 Z梯度之4核探針的Bruker DPX400 NMR光譜儀上記錄。使 用以下參考信號：TMS δ 0.00，或DMSO-d6 δ 2.49、 CD3OD δ 3.31或CDC13 δ 7·25之殘留溶劑信號（除非另有指 示）。共振多重性以s、d、t、q、m及br分別表示單峰、雙 重峰、三重峰、四重峰、多重峰及寬峰。 質譜於以下儀器中之一者上記錄： A)由 Waters Alliance 2795 HPLC、Waters PDA 2996二 極體陣列偵測器、Sedex 75或85 ELS偵測器及ZQ單一四極 質譜儀組成之LC-MS系統。該質譜儀配備有以正離子模式 或負離子模式操作之電噴霧離子源（ES)。分別將毛細管電 壓設定為3.2 kV且將錐孔電壓設定為30 V。質譜儀以0.3 s 之掃描時間在m/z 1 00-700之間掃描。二極體陣列偵測器自 200 nm掃描至400 nm。將ELS偵測器之溫度調整至40°C且 壓力設定為1.9巴（bar)。在以1 ml/min之流動速率運作之乂-Terra MS C8，3·0 mm><50 mm，3.5 pm(Waters)上進行分 離。應用以 100% A(A :於 5% CH3CN 中之 l〇 mM NH4OAc， 132695.doc -30- 200911766 或於 5% CH3CN 中之8 mM HCOOH)起始，以 100% B(B: CH3CN)終止之線性梯度。將管柱烘箱溫度設定為40°C。 B) 由 Waters 樣本管理器 2777C、Waters 1525 μ二元 泵、Waters 1500管柱烘箱、Waters ZQ單一四極質谱儀、 Waters PDA2996二極體陣列偵測器及Sedex 85 ELS偵測器 組成之LC-MS。該質譜儀配備有以正離子模式或負離子模 式操作之電喷霧離子源（ES)。質譜儀以0.3 s之掃描時間在 m/z 100-700之間掃描。分別將毛細管電壓設定為3.4 kV且 將錐孔電壓設定為30 V。二極體陣列偵測器自200 nm掃描 至400 nm。將ELS偵測器之溫度調整至4(TC且壓力設定為 1.9巴。對於分離而言，應用以i00〇/o a(A :於5% CH3CN中 之 10 mM NH4OAc，或於 5% CH3CN中之 8 mM HCOOH)起 始且以100% B(B : CH3CN)終止之線性梯度。所使用之管 柱為以1 ml/min之流動速率運作之Gemini C18，3.0 mmx50 mm，3 pm(Phenomenex)。將管柱烘箱溫度設定為40°C。 C) 由 Waters 樣本管理器 2777C、Waters 1525 μ 二元 泵、Waters 1500管柱烘箱、waters ZQ單一四極質譜儀、 Waters PDA2996二極體陣列偵測器及Sedex 85 ELS偵測器 組成之LC-MS。該質譜儀組態有大氣壓化學電離（Apci)離 子源’該離子源進一步配備有大氣壓光電離（APPI)裝置。 質譜儀以正離子模式掃描，在APCI模式與APPI模式之間 切換。使用0.3 s之掃描時間將質量範圍設定為w/z 12〇_ 800。將APPI反射極及APCI電暈分別設定為0.86 kV及0.80 μΑ。另外，對於APCI模式與APPI模式而言，去溶劑化溫 132695.doc -31 - 200911766 度（3 00°C)、去溶劑化氣體（400 L/Hr)及錐孔氣體（5 L/Hr)為 怪定的。使用 Gemini 管柱 C18，3.0 mm><50 mm，3 μπι (Phenomenex)進行分離且以1 ml/min之流動速率運作。使 用以 100% A(A :於 5% MeOH 中之 10 mM NH4OAc)起始且 以100% B(MeOH)終止之線性梯度。將管柱烘箱溫度設定 為 40°C。 製備層析在具有二極體陣列偵測器之Waters自動純化 HPLC上運作。管柱：XTerra MS C8，19x300 mm，10 μιη。梯度·_ CH3CN/於 5% CH3CN 中之 0.1 M NH4OAc，於 MilliQ Water中，在13分鐘内自20% CH3CN運作至60% CH3CN。流動速率：20 ml/min 〇或者，在具有Shimadzu SPD-10A UV-可見偵測器之配備有Waters Symmetry®管柱 (C18，5 μηι，100 mmxl9 mm)之半製備型 Shimadzu LC-8A HPLC上達成純化。梯度：CH3CN/0.1%三氟乙酸，於 MilliQ Water中，在20分鐘内自35% CH3CN運作至60% CH3CN 〇流動速率：10 ml/min 〇或者，使用另一管柱：
Atlantis C18 19x100 mm，5 μηι管柱。梯度：CH3CN/於 5% CH3CN 中之 0.1 M NH4OAc，於 MilliQ Water 中，在 15 分鐘 内自0% CH3CN運作至35-50% CH3CN。流動速率：15 ml/min ° 在於2450 MHz下產生連續照射之Creator™、Initiator™或 Smith Synthesizer™單一模式微波腔中進行微波照射。使用 Merck 矽膠 60(0.040-0.063 mm)或採用 Combi Flash® Companion™系統使用RediSep™正相急驟管柱進行管柱層 132695.doc -32- 200911766 析。 方法1 :經由庫爾提斯重排製備實例1-8、11-1 8及22-28之 一般程序 將相應羧酸（〇·4 mmol)、二苯基磷醯基疊氮化物（11〇 mg，0.4 mmol)、三乙胺（0.4 mmol)及醇或胺（〇.8 mmol)在 二噁烷（1 mL)中混合且於1 80°C下在微波烘箱中加熱5分 鐘。藉由製備型HPLC純化反應混合物得到胺基甲酸酯或 脲。 方法2 :經由以N，N'-羰基二咪唑形成脲製備實例19_21及 29-31之一般程序 將相應第一胺（33·7 mg，0.19 mmol)溶解於DMF(0.5 mL) 中且添加N，N’-羰基二咪唑（3 1.5 mg，0.19 mmol)。將混合 物在室溫下攪拌20分鐘’接著添加第二胺（5〇 mg，〇 19 mmol)且將混合物在8(TC下攪拌16小時。藉由製備型HPLC 純化獲得產物脲。 中間物 中間物1
〇\ 3-(2,6-二曱基苯基）ι，2-噁唑·4_甲酸甲酯 將（ΝΖ)-Ν·[氯-(2,6-二曱基苯基）次曱基]骇（162 g，8 8 mmo卜根據㈣·c c/^㈣.价少198〇,仏州6中 所述之方法製備）及[(E)_2_f氧幾基乙稀基]4_硝基苯甲酸 132695.doc -33· 200911766 酯（1.85 g，7.3 mmol，根據J〇w而，〇/細㈣听以 2000, 37, 75中所述之方法製備）在無水二氣甲烷 (12 mL)中混合且經由注射器緩慢添加三乙胺（3 〇 ， 22.0 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16小時，接著由水稀 釋且使相分離。將有機層經無水Ν“δ〇4乾燥，過濾且於真 空中濃縮。藉由管柱層析法使用（庚烷··乙酸乙酯=1〇〇:〇至 50:50梯度）純化粗物質得到呈黃棕色固體狀之甲酯（〇79 g ’ 39%產率）。NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm) 9.08 (s 1 Η)，7.27 (s，1 Η)，7.12 (d，2 Η)，3.73 (s，3 Η), 2.10 (s, 6 Η) ; MS (ESI) m/z 232 [Μ+Η]。 中間物2
3-(2,6-二曱基苯基）ι，2_噁唑_4_曱酸 kj 將醋中間物1(0.416 g，1.8 mmol)在濃乙酸（1.8 mL)與濃 鹽酸（1.5 mL)之混合物中回流3小時。於真空中移除溶劑且 用水處理殘餘物。藉由過濾收集所得粉紅色固體（〇.347 g，89%產率）。iH NMR (400 MHz, DMSO-A) δ (ppm) 9 72 ' (s, 1 Η), 7.26 (t, 1 Η), 7.13 (d, 2 Η), 2.00 (s5 6 Η) ; Ms (ESI) w/z 21 8 [M+H]。 中間物3 132695.doc -34- 200911766
3-(2,6-二氣苯基）^2-噁唑-4-甲酸 藉由與對於合成中間物1及2所述之方法相同之方法製備 標題化合物；MS (ESI) fn/z 258 [Nl+HJ 〇 中間物4
ο η 3-(2,6-一甲基苯基）-5-甲基-1，2-嗔嗤-4-甲酸甲酿 將（ΝΖ)-Ν-[氣-(2,6-二甲基苯基）次？基]骇（134 g，73 mmo 卜根據 /⑽r„a/ C/zew ⑷ 7 1980,仏 3916 中
所述之方法製備）及丁-2-炔酸甲酯（0.72 g，73 mm〇1)在無 水四氫呋喃（15 mL)中混合，冷卻至〇°c且設定於沁氣氛 下。經由注射器緩慢添加三乙胺（2 〇 mL，14 6 mm〇〇且將 所得漿料回流5天。其後經矽藻土過濾冷混合物且於真空 中移除溶劑。藉由管柱層析法（庚烷：乙酸乙酯=1〇〇:〇至 90:1 0梯度）純化殘餘油得到呈無色油狀之產物（1 6 g ，88% 產率）。4 NMR (400 MHz，CDCl3) s (ppm) 7.24 (s，1 H), 7.10 (d, 2 H), 3.66 (s, 3 H), 2.79 (s, 3 H), 2.10 (s, 6 H)； MS (ESI) m/z 246 [M+H] 〇 中間物5 132695.doc •35· 200911766
3-(2,6-二甲基苯基）5甲基·噁唑·4甲酸 藉由與對於合成巾間物2所述之方法相同之方法自中間 物 4 製備標題化合物。1H NMR (400 MHZ，CDC13) δ (ppm) 7·24 (d, 1 Η), 7.10 (d5 2 Η), 2.79 (s, 3 Η), 2.1〇 (s, 6 Η)；
Ms (ESI) w/z 232 [M+H]。
中間物6
3_(2,6-二氣苯基）_5_(甲氧基甲基口口噁唑_4甲酸甲酯 藉由對於合成中間物4所述之方法使用[氣_(2,卜 氣笨基）-人甲基]胲（根據心狀似/ c办㈣⑴π
198〇，仏3916中所述之方法製備）及4_甲氧基丁 _2_炔酸曱 酉旨（根據九w加/ 〇/ j邮门·ca” ㈤a,⑷少1988, 7川， 860中所述之方法製備）來製備標題化合物。咕nmr (4⑻ MHz, CDC13) δ (ppm) 7.43-7.45 (m, l H), 7.42 (br. s., 1 H), 7.34-7.39 (m, 1 H)，4.96 (s，2 H)，3.72 (s，3 H)，3.55 (s, 3 H) ; MS (ESI) m/z 316 [M+H]。 中間物7 132695.doc -36 - 200911766
3-(2,6-二氣苯基）-5-(甲氧基甲基）1，2-嗓嗅_4•甲酸 藉由與對於合成中間物2所述之方法相同之方法自中間 物6製備標題化合物。MS (ESI) m/z 302 [M+H]。 中間物8
6-環戊氧基吼咬-3-甲酸 在〇C下將環戊醇（0.662 g，7.7 mmol)添加至第三丁醇卸 (0.864 g，7.7 mmol)之四氫呋喃（1〇 mL)溶液中。5分鐘 後’添加市售6-氣吼啶-3-曱腈（0.97 g，7.0 mmol)。將混 合物溫至室溫且攪拌1 6小時，其後將鹽水添加至反應混合 物中且由乙酸乙酯萃取。將有機層經無水Na2s〇4乾燥，過 /慮且濃縮。在100 C下將所得櫻紅色油（0.94 g，5.0 mmol) 在4 M NaOH水溶液中攪拌16小時。用4 M鹽酸水溶液處理 冷混合物’且藉由過濾收集所得沈澱物，將其用水洗滌且 於真空中乾燥得到呈白色固體狀之酸（〇.793 g，54。/〇產 率）。NMR (400 MHz，DMSO〇 δ (ppm) 8.70 (d，1 H)， 8.10 (dd, 1 H), 6.82 (d, 1 H) 5.43 (m, 1 H), 1.90-2.00 (m, 2 H), 1.65-1.74 (m, 4 H), 1.55-1.65 (m, 2 H) ； MS (ESI) m/z 208 [M+H] ° 132695.doc •37- 200911766 中間物9
HO m (6-環戊氧基吡啶-3-基）甲醇 將氫化鋰鋁（31.3 mg，0.83 mmol)懸浮於無水四氫吱喊 (1.5 mL)中且冷卻至0°C。逐份添加酸中間物8(〇.114 g， 0.55 mmol)且將混合物在室溫下欖拌2小時，接著冷卻回 〇°C，且添加水（0.017 mL) ’接著添加15% NaOH水溶液 (0.017 mL)，隨後添加水（0.053 mL)。將所得白色沈澱物 濾出且用乙酸乙酯洗滌。於真空中移除溶劑得到呈無色油 狀之醇（0.059 g，64%產率）；NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm) 8.13 (d, 1 Η), 7.60 (dd, 1 Η), 6.70 (d, 1 Η), 5.36-5.42 (m, 1 Η), 4.62 (d, 2 Η), 1.92-2.02 (m, 2 Η), 1.75-1.85 (m, 4 H)，1.52-1.72 (m，3 Η) ; MS (ESI) w/z 194 [M+H] 〇 中間物10
(6-丙-2-基氧基"Λ啶-3-基）甲酵 使用對於合成中間物8及9所述之方法經由相應酸製備標 題化合物。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ (ppm) 8.11 (d, 1 Η), 7.60 (dd, 1 Η), 6.69 (d, 1 Η), 5.30 (s, 1 Η), 4.62 (s, 2 H)，1.70 (br. s·，1 η), 1.35 (d, 6 H)。MS (ESI) m/z 168 [M+H]。 中間物11 132695.doc -38- 200911766
3·(2,6·二氯苯基）_N，5_二甲基巧，2_嚼嗤.心胺 步驟1 :
v,/ 將市售3-(2,6-二氣·苯基)_5_甲基_異噁唑酸⑽经， 1:.3麵。1)、三乙胺（2 54社，ΐ83_^及二笨基麟酿基 逢氮化物（5,〇3 g’ 18.3 mmGl)於第三丁醇中之等莫耳混合 物在回流下加熱6小時。其後’反應混合物顯示單一產： 形成。蒸發溶劑且藉由管柱層析法以於己烷中之1〇%至 30%乙酸乙g旨溶離來純化粗殘餘物得到所要產物^， 82.7%產率）。lH NMR (_ MHz，CDCl3) δ (ppm) 7 3_7 45 (m，3H)，6.8 (bs，1H), 2.42 (s，3H)，1.35 (s，9H) ; MS (ESI) w/z 344 [M+H]。 步驟2 : 將氫化鈉（於礦物油中之60%懸浮液，0.614 g，15 4 mmol)添加至來自步驟丨之B〇c經保護之胺（4.5 g，π 6 mmol)於THF(50.0 mL)中之溶液中。30分鐘後，添加碘甲 烧（1.5 mL，1 7.6 mmol)。將反應混合物在室溫下授拌16小 時且接者添加水（10.0 mL)。用乙酸乙醋（3x50 mL)萃取混 合物。將有機層組合’用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥， 過濾且於真空中濃縮以得到第三胺（4.6 g，定量產率）。 NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm) 7.3-7.45 (m, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1·39 (s，9H) ; MS (ESI) w/z 358 [M+H]。 132695.doc •39- 200911766 步驟3 : 將自步驟2所獲得之胺基甲酸酯（1〇 g，2 8〇 mm〇1)溶解 於二氣曱烷（14.0 mL)中且設定於n2氣氛下，接著冷卻至 〇 C °經由注射器添加三氟乙酸（1 5i ，19.6 mmol)，接 著將混合物溫至室溫且攪拌2天。由水稀釋混合物且使相 为離。將有機層用水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃 縮以得到呈橘黃色油狀之標題產物（〇·72 g，99%產率）。ιΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm) 7.45 (s, 2 Η), 7.37 (s, 1 H)，2.68 (s, 3 H)，2.53 (s, 3 H) ； MS (ESI) m/z 257 [M+H]。 中間物12
[6-(噁烷-4-基氧基）吡啶-3-基】甲烷胺 將市售6·(四氫-2H-哌喃-4-基氧基）菸鹼腈（1.47 g，7.20 mmol)溶解於曱醇（50 0 mL)中且於5〇。〇下在連續流氫化設 備（H-Cube)中使用Pd/C(10%標準濾筒）以1.3 mL/min流速氫 化。蒸發溶劑後，獲得呈黃色油狀之標題產物（1.3 g，87% 產率）；MS (ESI) w/z 209 [M+H]。 中間物13
3-(2,6-二甲基苯基）_ΛΓ，5-二甲基異噁唑-4-胺 132695.doc -40· 200911766 由與對於合成中間物1 1所述> + 5製備標題化合物。 法相同之方法自中間物 !H NMR (400 MHz, CDCl^ s , PPm) 7.28-7.32 (m，1 Η) 7·15 (d，2 H)，2,71 (s，3 H)，2 61 r ' h 2·61 (s, 3 H), 2.15 (s, 6 H)； MS (ESI) w/z 217 [M+H]。 實例1
Ν-【3·(2,6-二苯基）-5-乙基_1，2_嚼唾_4_基】胺基甲酸（2氣_ 6-氟-苯基）甲酯 藉由一般方法1使用市售3-(2,6-二氣笨基）_5_乙基_丨，2_噁 唑-4-甲酸及（2-氣-6-氟-苯基）甲醇製備標題化合物；1h NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm) 7.32 (d, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.20-7.26 (m, 1 H), 7.16-7.20 (m, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 6.91 (t, 1 H), 5.68 (s, 1 H), 5.18 (br. s., 2 H), 2.78 (br. s., 2 H), 1.28 (br. s·，3 H) ; MS (ESI) m/z 443 [M+H]。 實例2
N-[3-(2,6-二氯苯基）·5_甲基-1，2_鳴唾_4-基】胺基甲酸（2-氣 苯基）甲酯 132695.doc -41 200911766 藉由一般方法1使用市售3_Γ2 ，-—*氣苯基）-5 -甲基-12-〇萃 唑-4-甲酸及（2_氯苯基）甲醇製 ；，^
攝^靖化合物。1η NMR (400 MHz，CDC13) δ (ppm) 7 33 7.22-7.29 (m，3 H)，7.10-7.20 (m 5.11 (s, 2 Η), 2.39 (br. s. 〇 (d，1 H)，7.31 (s，1 H)， ，2 H)，5.82 (br, s.，1 H)， H) ； MS (ESI) m/z 411 [M+H]。 實例3
N-[3-(2,6-二氣苯基）-5-甲基-i，2_噁唑_4基】胺基甲酸（25-二氯苯基）甲酯
藉由一般方法1使用市售3-(2,6-二氣苯基）_5_甲基。，二^惡 唑-4-甲酸及（2,5-二氣笨基）曱醇製備標題化合物。iH NMR
(400 MHz，CDC13) δ (ppm) 7.36 (s，2 H)，7.30 (s，1 H)，7.23 (s, 2 H), 7.17 (s, 1 H), 5.88 (br. s., 1 H), 5.10 (s, 2 H), 2.44 (br. s·，3 H) ; MS (ESI) m/z 440 [M+H]。 實例4
1\-[3-(2,6-二氣苯基）-5-甲基-1，2-嗜峻_4_基】胺基甲酸（3_二 甲基胺基苯基）甲酯 132695.doc -42- 200911766 藉由一般方法1使用市售3-(2,6- 二氣笨基）-5-甲基-1,2-噁
H)，2.94 (s，6 H)，2.51 [M+H] 〇 實例5
N-[3-(2,6-二氣苯基）-5·甲基-l，2-噁唑基】胺基甲酸（6_丙_ 2-基氧基咕啶-3-基）甲酯 藉由一般方法1使用市售3-(2,6·二氣苯基）_5_甲基-u-噁 嗤-4-曱酸及中間物10製備標題化合物。NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm) 8.08 (br. s.，1 H)，7.50 (br. s·，1 H)， L· 7.30-7.44 (m，3 H)，6.63 (d，1 H)，5.76 (s，1 H)，5.24-5.35 (m，1 H)，5.01 (br. s.，2 H)，2.49 (br. s·，3 h)，1.35 (d，6 H) ; MS (ESI) m/z 436 [M+H]。 實例6
Ν-[3-(2,6·二氣苯基）-5-甲基-1，2-鳴唾_4·基]胺基甲酸（6_環 132695.doc •43· 200911766 戍氣基。比咬-3-基）甲西旨 藉由一般方法1使用士 k 用市售3-(2,6-二氣苯基）-5-曱基-1，2-噁 〇坐_4_曱酸及中間物9匍 衣爾標題化合物。1H NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm) 8.Ο9 、Dr. s,，1 H)，7.53 (br. s·，1 H)，7.35 (s, 3 H), 6.64 (d, 1 H) 5.72 (br. s.，1 H)，5.35-5.43 (m，1 H)，5.01 (br. s·，2 H) 2 47 h 47 (br. s.，3 H), 1.90-2.04 (m，2 H)， 1.73-1.86 (m, 4 Η) ] <Δ , ^ ^4-1·7。（m，2 H) ; MS (ESI) m/z 462 [M+H]。 實例7
-4-基]胺基甲酸（3-甲 N-丨;3-(2,6-二氣苯基）-5-甲基_i，2_嗔唾 基咪唑-4-基）甲酯 藉由一般方法1使用市售3-(2,6-二氣笼|c m w 机本基）-5-甲基-1，2-噁 口坐_4_曱酸及（3·甲基咪唾·4-基）甲醇盤供 呼灰備標題化合物。ιΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm) 7.16-7 <：、 Λ52 (m, 5 Η), 6.12 (br. s.，1 Η)，5.11 (br. s.，2 Η)，3.58 (br 0 、r. s,，3 H)，2.50 (s，3 H) ; MS (ESI) w/z 381 [M+H]。 實例8
132695.doc -44- 200911766 N-【3-(2-氣-6-氣-苯基）-5-甲基-1，2-β惡嗤_4-基]胺基甲酸（2-氣氟-苯基）甲酿 藉由一般方法1使用市售3-(2-氣-6-氟-苯基）_5_甲基-丨，2_ °惡嗤-4-甲酸及（2-氯-6-氟-苯基）甲醇製備標題化合物。〗h NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm) 7.37-7.44 (m, 1 Η), 7.28- 7.34 (m, 2 H)，7· 19-7.24 (m, 1 Η), 7· 1 1 (t，1 η) 7 〇2 (t 1 Η), 5.89 (br. s·, 1 H)，5.28 (br. s.，2 H)，2.50 (br. s·, 3 Η); MS (ESI) m/z 413 [M+H]。 實例9
Ν-[3-(2,6·二氣苯基）-5-甲基-1，2-噁唑_4_基】_N_甲基胺基 甲睃（2-氣-6-氟-苯基）甲酯
在2 mL微波瓶中，於室溫下將市售n_[3_(2,6-二氣苯基 5-甲基-1，2-噁唑-4-基]胺基曱酸（2_氣_6_氟_苯基）甲酯（43 mg，0.1 mm〇l)在DMF(0.6 mL)中攪拌且添加氫化鈉（25 mg，0.105 mmol)。將混合物設定於乂氣氛下且5分鐘後經 由注射器添加碘曱烷（10 μί，0.15 mm〇i)。將混合物在室 溫下攪拌I.5小時且接著添加O.i mL水且藉由製備型HpLc 純化知到呈無色油狀之產物（3 1 mg，7〇%產率）。1h NMR (400 MHz，CDC13) δ (ppm) 7.25-7.42 (m, 4 H)，7.20 (s, 1 H), 7.00 (t, 1 H), 5.25 (s, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H) ; MS (ESI) w/z 443 [M+H]。 132695.doc 45· 200911766 實例ι〇
N-[3-(2,6-二氣苯基）_5_甲基-i，2_噁唑-4-基】·Ν-甲基·胺基 甲酸（6-丙-2-基氧基吡啶_3-基）甲酯 使用與合成實例9所用方法相同之方法自實例5(26 mg， 0_ 06 mmol)製備標題化合物（17 mg，63 %產率，無色油 H NMR (400 MHz, CDCI3) δ (ppm) 8.04 (d, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.28-7.40 (m, 3 H), 6.60 (d, 1 H), 5.24-5.35 (m, 1 H), 4.95 (s, 2 H), 3.05 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 1.36 (d, 6 H)； MS (ESI) m/z 450 [M+H]。 實例11
N-【3-(2,6 -二氣苯基）-5-(甲氧基甲基）1，2 -嚼嗤-4-基]胺基甲 酸（2-氯苯基）甲酯 藉由一般方法1使用中間物7及市售（2-氣苯基）甲醇製備 標題化合物。NMR (400 MHz，CDC13) δ (ppm) 7.44 (d 1 Η), 7.42 (s, 1 Η), 7.34-7.40 (m, 2 Η), 7.21-7.31 (m, 3 Η) 6.00 (br. s., 1 H), 5.21 (s, 2 H), 4.69 (br. s., 2 H), 3.45 (s, 3 132695.doc -46 - 200911766 Η) ; MS (ESI) m/z 442 [M+H]。 實例12
N-[3_(2,6-二氣苯基）1，2-噁唑-4-基】胺基甲酸（2-氣-6-氟-苯 基）甲酯 藉由一般方法1使用酸中間物3及市售（2-氯-6-氟-苯基）甲 醇製備標題化合物。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm) 9.06 (s, 1 H), 7.38-7.48 (m, 3 H), 7.30 (s, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.04 (t, 1 H), 6.01 (br. s., 1 H), 5.40 (s, 2 H) ； MS (ESI) w/z 415 [M+H]。 實例13
l-[3-(2,6-二氯苯基）_5_甲基_ι，2·療峻-4-基】_3_【(3氣苯基） 甲基]脲 藉由一般方法1使用市售3-(2,6-二氣苯基）·5_甲基 °坐-4-甲酸及（3-乱本基）甲烧胺製備標題化合物。nmr (400 MHz, CDC13) δ (ppm) 7.39 (s, 3 H), 7.20-7.26 (m 1 …，…v1 (s, 1 H)， 2 H), 2.51 (s, 3 H) ； MS (ESI) H)，6.95 (s，1 H)，6.91 (d，1 H)，6.80 (d，1 H)，5.43 (s，1 m 4.90 (br. s., 1 H), 4.31 (d, 132695.doc -47· 200911766 m/z 394 [M+H]。 實例14
3-【(2-氣-6-|L-苯基）甲基】-l-[3-(2,6-二氣苯基）-5-甲基_ι，2_ 噁唑-4-基】脲 藉由一般方法1使用市售3-(2,6-二氯苯基）-5-曱基-丨,2^惡 唑-4-甲酸及（2-氯-6-氟-苯基）甲烷胺製備標題化合物。〗H NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm) 7.36 (s, 3 Η), 7.19-7.25 (m, 1 Η), 7.16 (s, 1 Η), 6.94-7.00 (m, 1 Η), 5.59 (s, 1 Η), 4.87 (t, 1 Η), 4.49 (dd, 2 Η), 2.43 (s, 3 Η) ； MS (ESI) m/z 428 [M+H]° 實例15
唑-4-基】脲
NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm) 7 30 . ’ （s，3 H)，7.35 (d，1 H)，7.12 (d，1 H)，7.11 (s，i H), 5.5〇 1 5 1 H), 5.01 (t, 1 H), 132695.doc ·48· 200911766 4.35 (d, 2 Η), 2.48 (s, 3 Η) ； MS (ESI) m/z 445 [M+H] 〇 實例16
l-[3-(2,6-二氣苯基）-5·甲基-i，2-噁唑-4_基】_3_[(4_丙_2_基 苯基）甲基】脲 藉由一般方法1使用市售3-(2,6-二氯苯基）-5-甲基_ι，2-噁 唑-4-甲酸及（4-丙-2-基苯基）甲烷胺製備標題化合物。〗H NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm) 7.34-7.40 (m, 3 Η), 7.14 (s, 2 Η), 7.07 (s, 2 Η), 5.57 (s, 1 Η), 4.86 (t, 1 Η), 4.26 (d, 2 H)，2.88 (s，1 H)，2.47 (s，3 H)，1.24 (d，6 Η) ; MS (ESI) w/z 418 [M+H]。 實例17
l-[3-(2,6-二氣苯基）-5-甲基_ι，2·嗔峻_4_基】_3_【(2_甲氧基0比 啶-3-基）甲基]脲 藉由一般方法1使用市售3-(2,6-二氣苯基）-5-曱基噁 唑-4-甲酸及（2-甲氧基吡啶_3_基）曱烷胺製備標題化合物。 H NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm) 8.07 (dd, 1 H) 7 34- 7.43 (m，4 H)，6.80 (dd，1 H)，5.41 (br. s·，1 H)，5.16 (t, i 132695.doc •49- 200911766 Η), 4.27 (d, 2 Η), 3.91 (s, 3 Η), 2.45 (s, 3 Η) ； MS (ESI) 所/z 407 [M+H]。 實例18
1-[3-(2,6-二氯苯基）-5-甲基-1，2-0惡唾-4_基】_3_【(4_吼峻_1· 基苯基）甲基】脲 藉由一般方法1使用市售3-(2,6-二氯苯基）_5_甲基-丨，2-噁 唑-4-曱酸及（4-°比唑-1-基苯基）曱烧胺製備標題化合物。ιΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm) 7.90 (d, 1 Η), 7.73 (d, 1 Η), 7.54-7.59 (m, 2 Η), 7.30-7.39 (m, 3 Η), 7.20 (d, 2 Η), 6.48 (s, 1 Η), 6.15 (br. s., 1 H), 5.07 (br. s., 1 H), 4.32 (d, 2 H)，2.48 (s，3 H) ; MS (ESI) m/z 442 [M+H]。 實例19
1 -[3-(2,6-二氣苯基）·5-甲基-1，2-噁唑-4-基】-1-甲基-3-[(4-咕唑-1-基苯基）甲基】脲 藉由一般方法2使用中間物11及市售（4-吡唑-1-基苯基） 甲烷胺製備標題化合物。1H NMR (40〇 MHz，CDC13) δ (ppm) 7.91 (d, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.57-7.62 (m, 2 H), 7.37 132695.doc •50- 200911766 (br. s., 3 H), 7.26 (s5 2 H), 6.47 (s, 1 H), 5.01 (t, 1 H), 4.34 (d, 2 H), 3.13 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H) ； MS (ESI) m/z 456 [M+H]。 實例20
l-[3-(2,6-二氯苯基）-5-甲基_1，2-鳴峻-4-基]-3-丨(2-甲氧基《Λ 啶-3·基）甲基]-1-甲基-脲 藉由一般方法2使用中間物11及市售（2-甲氧基吼啶-3-基）甲烧胺製備標題化合物。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ (ppm) 8.07 (dd, 1 H), 7.44 (dd, 1 H), 7.39 (s, 3 H), 6.81 (dd, 1 H)，5.27 (t，1 H)，4.26 (d，2 H), 3.90 (s，3 H)，3.04 (s，3 H)，2.38 (s，3 H) ; MS (ESI) m/z 421 [M+H]。 實例21
l-[3-(2,6-二氣苯基）-5-甲基-1，2-噁唑-4-基】-1-甲基-3-[[6-(噁烷-4-基氧基）吡啶-3-基】甲基】脲 藉由一般方法2使用中間物1 1及12製備標題化合物^ NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm) 7.93 (d，1 H)，7.42 (dd，1 132695.doc •51 200911766 H)，7.36 (s，3 H)，6.63 (d，1 H)，5.18-5,26 (m，1 Η), 4.89 (t， 1 H), 4.22 (d, 2 H), 3.95-4.03 (m, 2 H), 3.57-3.66 (m, 2 H), 3.10 (s，3 H)，2.45 (s，3 H)，2.02-2.11 (m，2 H)，1.73-1.85 (m，2 H) ; MS (ESI) m/z 491 [M+H]。 實例22
N-丨3-(2,6-二甲基苯基）-5-甲基-1，2-喔唾基】胺基甲酸（2_ 氣_6_氟-苯基）甲酯 藉由一般方法1使用酸中間物5及市售（2-氯-6-氟-苯基）甲 醇製備標題化合物。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm) 7.26-7.33 (m, 1 H), 7.22 (s, 2 H), 7.09 (d, 2 H), 6.99-7.05 (m, 1 H), 5.56 (br. s., 1 H), 5.29 (s, 2 H), 2.51 (br. s., 3 H), 2.10 (br. s·，6 H) ; MS (ESI) w/z 389 [M+H]。 ί 實例23
3-[(2-氱-6-氟-苯基）甲基]-143_(2,6-二甲基苯基）-5-甲基· 1，2-噁唑-4-基】脲 藉由一般方法1使用中間物5及市售（2-氯-6-氟-苯基）曱燒 胺製備標題化合物。 132695.doc •52- 200911766 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm) 7.16-7.26 (m, 3 H), 7.06 (d, 2 H), 6.96-7.02 (m, 1 H), 5.30 (s, 1 H), 4.77 (t, 1 H)，4.52 (dd，2 H), 2.45 (s，3 H)，2.06 (s, 6 H)。 MS (ESI) m/z 388 [M+H]。 實例24
l-[3-(2,6-二甲基苯基）-5-甲基-1，2-噁唑-4-基]-3-[(6-丙-2-基氧基吼啶-3-基）甲基】脲 藉由一般方法1使用中間物5及（6-丙-2-基氧基吡啶-3-基） 甲炫胺（根據/Wppon GdMah/n· 1997，22(3)，230-232 製備）來製備標題化合物。NMR (400 MHz，CDC13) δ (ppm) 7.93 (s, 1 H), 7.34 (dd, 1 H), 7.24 (t, 1 H), 7.07 (d, 2 H), 6.60 (d, 1 H), 5.23-5.32 (m, 2 H), 4.62 (br. s., 1 H), 4.23 (d, 2 H), 2.47 (s, 3 H), 2.07 (s, 6 H), 1.35 (d, 6 H)； MS (ESI) m/z 395 [M+H]。 實例25
l-[3-(2,6-二甲基苯基）-5-甲基-1，2-噁唑-4-基】-3-[(4-*比唑-1-基苯基）曱基】脲 132695.doc -53- 200911766 藉由一般方法1使用中間物5及市售（4-吡唑-1-基苯基）甲 烷胺製備標題化合物。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ (ppm) 7.89 (d，1 Η)，7·67 (d，1 Η)，7.51-7.56 (m，2 Η)，7.21 (t，1 Η), 7.15 (d, 2 Η), 7.05 (d, 2 Η), 6.47 (s, 1 Η), 5.86 (s, 1 Η), 5.06 (t, 1 Η), 4.29 (d, 2 Η), 2.46 (s, 3 Η), 2.06 (s, 6 Η)； MS (ESI) w/z 402 [Μ+Η]。 實例26
N-[3-(2,6-二甲基苯基）1,2-噁嗤-4·基I胺基甲酸（4-溴苯基） 甲酯 藉由一般方法1使用酸中間物2及市售（4-溴苯基）曱醇製 備標題化合物。 NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm) 8.98 (s，1 H)，7.5〇 (d，2 Η)，7.30 (s，1 Η)，7.24 (d, 2 Η)，7.16 (d，2 Η)，5.94 (br. s·, 1 H)，5.12 (s，2 H)，2.12 (s，6 H)。 MS (ESI) m/z 401 [M+H]。 實例27
N-丨3-(2,6-二甲基苯基）1，2-噁唑-4·基]胺基甲酸（3-二甲基胺 基苯基）甲醋 132695.doc -54· 200911766 藉由一般方法1使用中間物2及市售（3-二曱基胺基苯基） 曱醇製備標題化合物。NMR (400 MHz，CDC13) δ (ppm) 9·00 (s，1 Η)，7.29 (s，1 Η), 7.24 (t，1 Η)，7.15 (d，2 Η), 6.71 (s，3 Η)，5.95 (br. s.，1 Η)，5·12 (s，2 Η), 2.95 (s，6 Η)， 2.12 (s，6 Η) ; MS (ESI) m/z 366 [Μ+Η] ο 實例28
l-[3-(2,6-二氣苯基）_5_(甲氧基甲基）異噁唑-4基】-3-{[6-(四氩-2好-哌喃_4·基氧基）吡啶-3-基】甲基}脲 藉由一般方法1使用中間物7及12製備標題化合物。]Η NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm) 7.94 (d，1 Η)，7.35-7.45 (m, 4 H), 6.64 (d, 1 H), 5.61 (s, 1 H), 5.26 (t, 1 H), 5.18-5.24 (m, 1 H), 4.59 (s, 2 H), 4.23 (d, 2 H), 3.95-4.03 (m, 2 H), 3.57-3.65 (m, 2 H), 3.41 (s, 3 H), 2.01-2.10 (m, 2 H), 1.73-1.83 (ms 2 H) ； MS (APPI/APCI) m/z 507, 509 [M+H]。 實例29
工·丨3-(2,6_二甲基苯基）-5-甲基異噁唑-4-基】-1-甲基-3·[4- 132695.doc -55- 200911766 (1丑·吼唑-1-基）节基]脲 藉由一般方法2使用中間物13及市售4-(1Η-吡唑-卜基）苄 胺製備標題化合物。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ (ppm) 7.93 (d, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.64 (d, 2 H), 7.29 (d, 2 H), 7.24 (d，1 H)，7.08 (d，2 H)，6.48-6.50 (m，1 H)，4.90 (t，1 H), 4.38 (d, 2 H), 2.95 (s, 3 H), 2.41 (s, 3 H), 2.10 (br. s., 6 H) ; MS (ESI) w/z 416 [M+H]。 實例30
1-丨3-(2,6-二甲基苯基）-5-甲基異噁唑-4-基]-3-[(6-異丙氧基 "比啶-3-基）甲基]-1-甲基脲 藉由一般方法2使用中間物13及6-丙-2-基氧基吡啶-3-基） 曱烧胺（根據 /ν'ογαλτΜ 1997，230-232 製備）來製備標題化合物。NMR (400 MHz，CDC13) δ (ppm) 7.97 (d, 1 Η), 7.42 (dd, 1 Η), 7.23 (t, 1 Η), 7.06 (d, 2 Η), 6.62 (d, 1 Η), 5.22-5.32 (m, 1 Η), 4.74 (t, 1 Η), 4.26 (d, 2 Η), 2.92 (s, 3 Η), 2.40 (s, 3 Η), 2.07 (br. s., 6 H), 1.35 (d, 6 H) ; MS (ESI) w/z 409 [M+H]。 實例31
132695.doc •56- 200911766 l-[3-(2,6-二甲基苯基）-5-甲基異噁唑-4-基卜ι甲基_3_{[6_ (四氫-2/Γ-哌喃_4_基氧基）咕啶-3-基】甲基}脲 藉由一般方法2使用中間物13及12製備標題化合物。ιΗ NMR (400 MHz，CDC13) δ (ppm) 7.96 (d，1 H)，7.44 (dd, 1 H), 7.24 (t, 1 H), 7.07 (d, 2 H), 6.67 (d, 1 H), 5.18-5.26 (m, 1 H), 4.75 (t, 1 H), 4.26 (d, 2 H), 3.95-4.04 (m, 2 H), 3.58 -3.66 (m, 2 H), 2.92 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 2.07 (br. s., 8 H)，1.74 - 1.85 (m, 2 H) ; MS (ESI) m/2 451 [M+H]。 生物測試 電壓閘控鈉通道於細胞株中之表現： 如此項技術中所熟知，選殖編碼所需電壓閘控鈉通道之 全長蛋白質的基因且在合適啟動子下，於合適之細胞株中 表現。採用如此構築之穩定細胞株，用以鑑別對電壓閘控 鈉通道具活性之合適化合物。合適之篩選檢定如下。
Li +流入檢定 將表現所需電壓閘控鈉通道之細胞株依合適之細胞密度 (例如於96孔盤中之40000個細胞/孔，或於384孔盤中之 20000個細胞/孔）塗於習知96孔或384孔組織盤中。接著使 用合適之市售洗滌器（例如EL4〇5洗滌器），用合適之無Na 緩衝液重複洗滌細胞，直至自孔移除所有組織培養基為 止。合適之無Na緩衝液可具有以下組成（mM):氣化膽鹼 137、KC1 5.4、MgS〇4 〇·81、CaCl2 〇 95、葡萄糖 5 55 及 HEPES 25(ρΗ 7·4)，但亦可具有其他合適之組成。所有洗 條步驟完成後，將細胞在合適之無他緩衝液中培育15分 132695.doc •57· 200911766 鐘。接著，移除無Na緩衝液且將細胞與富含以〇之緩衝液 一起在371下培育60分鐘。Licl緩衝液亦富含卸離子，對 細胞產生去極化刺激。該緩衝液可具有以下組成（mM):
LiCl 100. KC1 5〇.MgS〇4 0.81.CaCl2 0.95 ^^5.55 及HEPES 25(PH 7.4)，但亦可具有其他合適之組成。為增 強信雜比，可將有效濃度（例如1〇〇 μΜ)之電壓閑控納通道 開放劑藜蘆定（Veratridine)或任何其他合適之電壓閑控鈉 通道開放劑添加至培養基中，以增強信號摘測。此外且亦 為了增強信雜比，亦可將有效濃度（例如1〇 ^/ml)之合適 蠍毒（scorpion venom)添加至培養基中以延遲通道失活。 為了發現所需電壓間控鈉通道之調節劑，可在檢定中補充 來自化合物庫之化合物。將所需化合物添加至富含Li之溶 液中，各孔中添加-種。培育時段結束時，用無他緩衝液 重複洗務細胞直至移除所有細胞外⑽為止。經由將細胞 與曲拉通（trit〇n)(1%) 一起培育15分鐘或經任何其他合適之 方法♦解細胞。接著將所得溶胞物加至原子吸收分光光度 計中，由此定量上文所述之程序期間之以流入量。 所述狀可以㈣原子吸收分光光㈣使㈣孔格式、 384孔格式或任何其他f知盤格式之盤來運作。所述檢定 可應用於表現電壓閘控鈉通道(1次單元中之任意給定一或 多：以及電壓閘控鈉通道α次單元之-與任意一或多個卢 次單元之任意給定組合的細胞株。 必要時可藉由經瞬間共轉染或經由建立經穩定共轉染 之細胞株表現合適之鉀漏出離子通道(例如TREK-”來進一 132695.doc -58- 200911766 步使所選細胞株超極化。漏出κ電流之成功表現可使用傳 先、田胞内電生理學’以全細胞膜片鉗、穿孔膜片鉗或習知 雙電極電壓甜驗證。經修飾以成功表現所需電壓間控納通 道連同經轉染之合適卸漏出離子通道的所選細胞株可接著 用於如上文所述使用原子吸收光譜法進行篩選。 全細胞電壓鉗電生理學檢定 穩定表現所需電壓閘控納通道之細胞中之納電流的電生 理學記錄證實活性且提供特定影響該等通道之化合物之效 能的功能量測。 可使用 w〇nWorks HT、IonW〇rks Quattr〇、㈣叫聰 之自動膜片j甘電生理學平台或任何其他合適之平台進行電 生理學研究。將表現所需電㈣控納通道之細胞株塗於如 由自動膜片钳平台之製造商提供之適當孔組織盤中。根據 由自動膜片財台之製造商給出之說明書應用適合於該等 實驗之細胞外及細胞内緩衝液。經由整合於平台中之移液 系統將表現所s電壓閘控納通道蛋白質之細胞暴露於藥 物使帛合適之電麼刺激方案來活化所需電I間控納通道 蛋白質。合適之刺激方案可由八個電壓脈衝租《，各者針 對-20 mV且長度為5〇 ms ’且在_9〇 ^^或…心之電位下 由330 ms時間間隔彼此分離’但亦可具有其他合適之來 數。 / 亦可使用如文獻中所述之標準膜片鉗技術之全細胞組熊 進行電生理學研究。在此檢定中，藉由f知微灌流系統: 表現所需人類電壓閘控鈉通道蛋白質之細胞暴露於藥物， 132695.doc •59· 200911766 且使用合適之電壓刺激方案來活化電壓閘控鈉通道。 實例 在全細胞電壓鉗電生理學檢定中測試上述實例之標題化 合物且發現其展示小於10 μηι之IC5〇值。 實例 號 NaV1.7 pIC50 1 7.9 2 7.6 3 6.9 4 7.2 5 7.7 6 7.5 7 5.2 8 7.1 9 6.5 10 6.7 11 --------- 6.5 12 6.2 13 5.4 14 7.3 15 6.6 16 7.2 17 6.2 活體内實驗 18 6.6 19 6.1 20 6.3 21 6.8 22 7.9 23 7.4 24 6.7 25 5.9 26 5.7 27 5.2 28 5.9 29 5.0 30 5.9 31 5.4
本發明之化合物當藉由；I 身，主射給與小鼠或大鼠時在福 馬林（formalin)測試中可特里卜 J将呉性減少疼痛行為。此測試為 人類之臨床疼痛的公認槿创 模型其涉及疼痛感受器活化、炎 症、周邊敏感化及中樞斂 子敏感化之凡素（A Tj0lSen等人〜〜 132695.doc 200911766 7外2, 5 1，5)。可由此推斷本發明之化合物適用作減輕各種 起源之疼痛的治療劑。 式I化合物可在大鼠中之關節内FCA(弗氏完全佐劑 CPfeund's complete adjuvant))測試（發炎性疼痛之模 ^l)(Iadaro!a 等人 Brain Research 1988，455, 205-12)中及在 大取中之Chung神經損傷測試（神經痛之模型）(尺化及 50，3J5)中顯示止痛活性。在不產生導 &神、、屋纖維中傳導阻斷之組織濃度的給藥之後可在動物模 型中獲得止痛作用。因此，止痛作用不可由K〇rneaThi〇 之2開案中所提及之化合物之局部麻醉特性來解釋。全身 扠藥後之止痛功效並非具有局部麻醉作用之藥物的一般特 轉靖等人British J〇urnal❼物遍如測』165_ 132695.doc -61 -
Claims (1)
- 200911766 十、申請專利範圍： 1 · 一種式I化合物，Μ 其中：R為氣、_基、氰基、Cm烷基、C2-4烯基、C2.4炔基、 Cl·3烧氧基、C3-6環烷基、CN4氟烷基、CN6氟烷氧基、 Cl-6經烧基、Cl3烷氧基_Ci 4烷基或ci6氰基烷基； R2及R3係各自獨立選自鹵基、C〗4烷基、c：2_4烯基、C2_4 快基、CM環烷基、Cl_4氟烷基、Cl3烷氧基、Cl.4氟烷 氧基及氰基； R4為氫或可視情況經Cl_3烷氧基、鹵基或氰基取代之Cl_4 烷基； R為鹵素、CN4烷基、C2-4烯基、C2_4炔基、C3_6環烷 基、c3_1()雜環烧基、c!-6氟烧基、Cw氟炫氧基、CN、 C!-3烷氧基CN3烷基、羥基C〗-6烷基或氰基Cl.6烷基； m為0至3 ; A為NH或0 ; 1為C i ·4伸烧基，其中各伸烧基氫可視情況經R6取代； R6為Ci-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3_6環烷基、c3.10 雜環烷基、CN6氟烷基、C〗-6氟烷氧基、氰基、Cl_3烷氧 132695.doc 200911766 基-Cw烷基、Cw羥烷基或Cl.6氰基烷基； Μ為C6-1Q方基或C5.l〇雜芳基，其各自視情況經一或多個 取代基R7取代； R7為羥基、鹵基、氰基、硝基、CN6烷基、C2-6炔基、 C!-6烷氧基、Ci_6烷氧基烷基、三氟甲氧基、二氟甲氧 基、單取代或多取代Cw氟烷基、單取代或多取代CN6氟 烷氧基、胺甲醯基、胺磺醯基、Cl_6氰基烷基、苯基、 Cw環院基、C3_6環烷氧基、c5.6雜環烷基、c5.6雜環烷 f \ % 氧基、C5-6雜芳基、（:N6烷氧羰基、d.6烷醯基、（：Μ烷 酿氧基、π為〇至2之烷基）η胺甲醯基、a為〇至2之 Cm烧基S(〇)a、單取代或多取代Cl 6氟烷基S〇2〇、 χτ·ρ 9τ^ 1 0 , r 、烷基）胺磺醯基或烷基）2胺磺醯 基；且 R及R係各自獨立選自氫或烧基； 以及其醫藥學上可接受之鹽或異構體，或該異構體之 鹽； U 以下化合物除外： • 3_[[2,6-雙（二甲基胺基）苯基]甲基]小[3 (2,6_二氯苯 - 基）_5·甲基·1，2-«惡嗤-4-基]腺； [(2’6~一氣苯基）甲基]_3·[3-(2,6-二氣苯基）-5 -甲基_ 1，2-噁啥_4·基]脲； [(2,6-二氣苯基）-5 -甲基 _ι，2-噁唑 _4_基]-3-[3,3,3· 三氟-2-(1Η·吡咯_2_基）丙基]脲； [(2’6~二氣苯基）-5-甲基_ι，2-噁唑_4_基]-3-(3-咪 132695.doc 200911766 。坐-i-基丙基）脲； • Ν·[3-(2,6-二氣苯基;)_5_甲基噁唑_4_基]胺基曱酸 [3-(2,5-二曱基吡咯_卜基）噻吩_2_基]甲酯； 1^[3-(2-氯-6-氟-苯基）_5_甲基_1，2_噁唑_4_基]胺基甲 馱[3-(2,5-二甲基吡咯·丨_基）噻吩_2_基]甲酯； • Ν·[3-(2,6-二氯苯基）_5_甲基噁唑_4_基]胺基甲酸 (2,3,4,5,6-五甲基苯基）甲酯； • n~[3-(2’6-二氯苯基）_5_甲基噁唑·4·基]胺基曱酸 (2_氣-6-氟-苯基）甲酯； • ν_[3-(2,6-二氯苯基）_5_甲基-丨，^噁唑_4_基]胺基甲酸 (3,5-二氯苯基）甲酯；及 • N-[3-(2,6-二氣苯基）-5-甲基q，]-噁唑·4_基]胺基甲酸 (2,6_二氯吡啶-4-基）甲酯。 2·如請求項1之化合物，其中： R1為氫、Cw烷基或Cl_3烷氧基Cn4烷基、4氟烷基、 氣基或氟基； R2及R3係各自獨立選自_基或Ci.4烷基； R4為氫或Ci_4烧基； m為0 ; A為NH或〇 ; [為匚!·4伸烷基，其中各伸烷基氫可視情況經R6取代； 以為心^烷基； Μ為C6_1()芳基或C5-1()雜芳基； R為鹵基、Ci _6烧基、c!_6烧氧基、單取代或多取代Ci·6 132695.doc 200911766 氟院氧基、C3·6環烷基、C：3·6環烷氧基、c5_6雜環烷氧 基、C5_6雜芳基或NR9R1Q ;且R9及R10係各自獨立選自氫 或C 1 -4燒基。 3·如請求項2之化合物，其中R1為甲基、乙基、丙基或丁 基。 4. 如請求項1或2之化合物，其中Ri為氫。 5. 如請求項1或2之化合物，其中R1為曱氧基甲基、乙氧基 甲基或甲氧基乙基。 6. 如請求項1-5中任一項之化合物，其中R2為氣或氟。 7. 如請求項1-5中任一項之化合物，其中R2為甲基、乙基、 丙基或丁基。 8'如請求項丨-7中任一項之化合物，其中R3為氣或氟。 9.如請求項1-7中任一項之化合物，其中R3為甲基、乙基、 丙基或丁基。 10·如凊求項1-8中任一項之化合物，其中R4為氫。 11 ·如請求項1 -8中任一項之化合物，其中R4為曱基、乙基、 丙基或丁基。 12’如a月求項丨_丨i中任一項之化合物其中a為〇。 13’如印求項丨中任一項之化合物其中a為nh。 ’ 咐來項1 -13中任一項之化合物，其中L為亞曱基、伸 乙基、伸丙基或伸丁基。 15·如印求項中任一項之化合物，其中Μ為苯基。 1 6 .如自青 YE 1 t Λ I 八項丨-丨4中任一項之化合物，其中Μ為吡啶基或咪 唑基。 132695.doc 200911766 17.如清求項1-16中任一項之化合物，其中R7為鹵基。 18·如叫求項17之化合物，其中R7為氣、氟或溴。 19·如叫求項卜16中任一項之化合物，其中R7為二甲基胺 基。 2〇.如吻求項1 ·16中任一項之化合物，其中R7為甲氧基、乙 氧1基·正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基或異丁氧基。 21. 如請求項丨_16中任一項之化合物，其中R7為甲基、乙 基、正丙基、異丙基、正丁基或異丁基。 22. 如請求項卜16中任一項之化合物，其中R7為環戊氧基或 4·四氫哌喃氧基。 23·如凊求項丨_16中任一項之化合物，其中R7為吡唑基或味 17坐基。 24.如前述請求項中任一項之化合物，其係選自以下者中之 任一者： N [3 (2,6-二氣苯基）-5-乙基-1，2-°惡0坐-4-基]胺基甲酸（2_ 氯-6-氟-苯基）甲酯； N-[3-(2,6-二氣苯基）-5-甲基-1，2-噁唑-4-基]胺基甲酸（2_ 氣苯基）甲酯； N-[3-(2,6-二氣苯基）-5-甲基-1，2-噁唑-4-基]胺基甲酸 (2’5 - —·'氣苯基）曱S旨， N-[3-(2,6-二氣苯基）-5-甲基-1，2-噁唑-4-基]胺基甲酸（3-二曱基胺基苯基）甲酯； N-[3-(2,6-二氣苯基）-5-甲基-1,2-噁唑-4-基]胺基曱酸（6_ 丙-2-基氧基吼啶-3-基）甲酯； 132695.doc 200911766 N-[3-(2,6-二氯苯基）-5-甲基-1,2-噁唑-4-基]胺基甲酸（6-環戊氧基0比啶-3-基）甲酯； N-[3-(2,6-—亂苯基）-5 -曱基-1,2-°惡嗤-4-基]胺基甲酸（3· 甲基咪η坐-4-基）甲酯； Ν-[3-(2-氯-6-氟-苯基）-5 -曱基-1，2-。惡嗤-4-基]胺基甲酸 (2-氣-6-氟-苯基）曱醋； N-[3-(2,6-—氣苯基）-5-甲基-1，2-°惡。坐-4-基]-N-曱基·胺展 甲酸（2 -氯-6-氣-苯基）甲g旨；Ν-[3-(2,6·二氣苯基）-5-甲基-1,2-噁唑-4-基]-N-甲基-胺美 甲酸（6 -丙-2-基氧基。比σ定-3-基）甲g旨； N-[3-(2,6-二氣苯基）-5-(甲氧基甲基）1，2_噁唑_4_基]胺基 甲酸（2-氣苯基）曱酯； A N-[3-(2,6- —氣苯基）1，2H4-基]胺基甲酸（2_氣_6_敦_ 苯基）甲酯； _ WM2,6-二氯苯基）-5-甲基-丨，2_。惡唾_4_基]_3-[( 基）曱基]腺； 3.氣-6- I苯基）甲基]]例2，卜二氯苯基）_5_甲美、 1,2-噁唑-4-基]脲； 土 3-[(2,4-二氣苯基）甲基卜叩-从二氣苯基）_5_甲基 噁唑-4-基]脲； ，- 1·[3-(2,6-二氣苯基）_5_ 甲基-un心基]_3_[士两_2 苯基）甲基]脲； 私 1-[3-(2,6 - 一 氣笨基）·5 -甲基-1 啦啶-3-基）曱基]脲； ，2-噁唑-4-基]-3-[(2-甲氧基 132695.doc -6 - 200911766 * » 1-[3-(2,6-二氣苯基）_5-曱基_1,2-噁唑-4-基]-3-[(4-吡嗤_卜 基苯基）甲基]脲； 1-[3-(2,6-二氣苯基）_5·甲基q，〉噁唑_4_基]_卜甲基_3-[(4-。比唑-1-基苯基）曱基]脲； 1-[3-(2,6-二氯苯基）·5_甲基_1>2_噁唑_4_基]_3_[(2_甲氧基 吼啶-3-基）甲基]-1-曱基_脲； 1-[3-(2,6-二氣苯基）_5_甲基_1，2_噁唑_4_基]_1_甲基-3-[[6-(噁烷-4-基氧基）吡啶_3•基]甲基]脲； Ν_[3-(2,6-二甲基笨基）_5_曱基“，八噁唑_4_基]胺基甲酸 (2-氣-6-氟-苯基）曱醋； 3-[(2-氯-6-氟-苯基）甲基二曱基苯基）甲基-1,2-噁唑-4-基]脲； 1-[3-(2,6-二曱基苯基）_5_曱基_1，2_噁唑_4_基]_3_[(6-丙-2· 基氧基。比啶-3-基）甲基]脲； 1-[3-(2,6-二甲基苯基）_5_曱基d，〉噁唑_4_基]_3_[(4-吡 唑-1-基苯基）曱基]脲； N-[3_(2,6-二甲基苯基）丨，2_噁唑基]胺基甲酸（‘溴苯 基）甲酯； ， N-[3-(2,6-二甲基苯基）U2_噁唑_4_基]胺基甲酸二甲基 胺基苯基）甲酯； 1 l-[3-(2,6-二氣苯基）·5_(甲氧基甲基）異噁唑_4_基卜3^[6_ (四氫-2//-派喃_4-基氧基）吡啶_3_基]曱基）脲； 1-[3-(2,6-二甲基苯基）_5_曱基異噁唑_4•基]_丨·甲基_3_[4 (1//-吡唑-1-基）苄基]脲； 132695.doc 200911766 l-[3-(2,6-二曱基苯基）_5_甲基異噁唑_4_基]_3_[(6_異丙氧 基0比。定-3-基）曱基]-1-曱基脲；及 1-[3-(2,6-二曱基苯基）_5_曱基異噁唑-曱基-3_ (四氫-2H-哌喃-4-基氧基）吼啶-3-基]甲基}脲。 25‘如前述請求項中任一項之化合物，其係用於治療中。 26· —種如請求項“Μ中任一項之化合物之用途，其係 製造用於治療疼痛病症之藥劑。 ’' 、 27. 種/Q療疼痛病症之方法，其係將如請求項及 項，化合物投與需要該疼痛治療之個體。~24中住〜 28. 如吻求項K24中任_項之化合物，其係用於乂 症。 療疼痛病 132695.doc 200911766 ' 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：132695.doc
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