TW200918107A - Oral pharmaceutical dosage form and manufacturing method thereof - Google Patents

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200918107 九、發明說明： 發明領域 本發明你Μ 組合物心：於—種口服醫藥劑型’其包含與前列腺素 組合物，1作Γ顆粒形式之非類固醇消炎藥物（NSAID) 薄膜包t。士劑型之最外層部分之無前列腺素之可選 、本發明亦提供製備該劑型之方法，其包含以下 =二=備NSAID組合物及前列腺素組合物二該等

:以形成醫藥劑型，及視情況以不含前列腺素之 溥版包衣包覆該劑型。 發明背景 非類固醇消炎藥物（通常縮寫成NSAID)為具有鎮痛、 解’、、、及消炎作用之藥物_其減少疼痛、發燒及發炎。大多數 said充虽酶％加氧酶之非選擇性抑㈣，抑制環加氧酶 與環加氧酶_2 (c〇x_2)同功酶。環加氧酶催 化化生四稀酸（其本身藉由鱗脂酶八2來源於細胞鱗脂雙分 子層）形成前列腺素及凝血脂素（thromboxane)e前列腺 素（尤其）充當發炎過程中之信使分子。NSAID通常指定 用於治療存在疼痛及發炎之急性或慢性病狀。 NSAID之廣泛使用意謂該等相對安全之藥物之副作用 已變得愈加普遍eNSAID相關之兩大藥物不良反應（ADR) 係關於該等試劑之胃腸（GI)作用及腎作用QNSAID，諸 如雙氯芬酸納（diclofenac sodium)(化學名稱為「2_(2,6_ 二氣苯基）胺基]苯乙酸，單鈉鹽」）引起對胃腸道（git) 之雙重損傷-酸性分子直接刺激胃_;且生理學環加氧 200918107 每' (〇χ·1)之抑制降低保護性前列腺素之含量。該等作 用為^里依賴性的，且在許多情況下足以嚴重到造成潰瘍 穿孔上胃腸道出血及死亡之風險，進而限制NsaID療法 之使用。 别列腺素（諸如米索前列醇（misoprostol))已用於預 D引起之月十一指腸潰瘍（DrUg Ther Perspect (

15(5):1ίΜ2’ 2〇〇〇)。米索前列醇藉由增加黏液及碳酸氫鹽 產生且藉由增加到達胃之血流量來保護胃黏膜。其僅被批 准用於預防NS AID誘導之潰瘍。 美國專利第5,6G1,843號揭示了—種醫藥旋劑組合物， 其包括選自雙氯芬酸及吡羅昔康（pir〇xicam)之圓〇之 核心’其中該核心由前列腺素（米索前列醇）之外包衣 (mantle coating)圍繞。g先前鍵劑組合物提供傳_ Am 達成其治療價i (諸如在系統中減緩發炎）之便利，限制 了與該NSAID療法相關之溃瘍產生之不良副作用。 在較高溫度條件下，雙氯芬酸鈉將發生差向異構化且 轉化為8-異構物。然而，當以經基丙基甲基纖維素中之八 散系統之形式存在時，冑氯芬酸納穩定得多。此外 芬酸納容易被濕氣及光破壞且伴有變色現象。目此，_ 明之具體實例中之一者提供—錄4^ ^ 種匕I覆口服醫樂劑型，其勹 含與前列腺素組合物組合之多層玻 、匕 層球形顆粒形式之非類固醇 消炎藥物（NSAID )組合物，及作A f 久作為该劑型之最外層部分 薄膜包衣’其中該薄膜包衣不含前丨

3珂列腺素。在—具體實例 中，可將本發明之NSAID球开Β χτ U 尺圯顆粒，即NSAID包覆核心依 6 200918107 次以第一保護層腸溶衣及第二保護層包覆以保護其免受濕 氣及光破壞且使其易於傳遞至小腸中。前列腺素（米索前 列醇）組合物可以粒子形式存在以與NSAID球形顆粒一2 混合且製錠’或以懸浮液形式存在以包覆snsaid球形顆 粒上升;^成包覆粒子而進一步填充至膠囊中。 根據本發明之具體實例中之一者，NSAID(雙氯芬酸鈉） 可由多層包衣保護，且可減少由濕氣及光造成之破壞。經

口2予本發明之劑型之後，米索前列酵調配物分散且分布 於胃壁上形成保護層，且雙氯芬酸納組合物被傳遞至小腸 中發揮其消炎功能。 發明概要 配物 本發明提供一種口服醫藥劑型，#包含與前列腺素調 組合之顆粒形式之非類固醇消炎藥⑯（nsaid)組合 物，其中該顆粒包含至少-内部部4分及至卜奶仙藥物 部分。

在某些實施例中，本發明係關於一種包覆口服醫藥劑 型’其包含與前列腺素組合物組合之多層球形顆粒形式之 非類固醇消炎藥物（NSAID)組合物，及作為該劑型之最外 層部分之薄膜包衣’其中該薄骐包衣不含前列腺素。 在本發明之一具體實例中，NSAID藥物部分之活性成 份選自由以下各物組成之群：雙編、網基布洛芬 (ket〇Pr〇fen) 、°引°朵美辛（ind_ethacin)、。塞洛芬酸 (心）、°比羅昔康、氟比洛芬（flubiprofen )、 替諾昔康（tenoxieam)、美傻西康（melQxieam)及其鹽及 7 200918107 混合物。在另—具體實例中，NSAID藥物部分之活性成份 為雙氣芬酸鈉。 在本發明之一具體實例中，前列腺素調配物之活性成 伤k自由以下各物組成之群：前列腺素E1、前列腺素E1 類似物及其混合物。在另一具體實例t，前列腺素調配物 之/舌性成份為米索前列醇。 在本發明之一具體實例中 _ - - - - 丄〜…^锻物邵分可另夕卜包 :至少-賦形齊卜黏合劑及乳化劑。在本發明之另一具體 實例中，冑列腺素調配物可另外包含至少一賦形劑、乳化 劑及崩解劑。 ,、，一 L樣中，本發明提供一種口服醫藥錠劑，其爸 含與米索前列醇調配物組合之雙氣芬酸鈉顆粒組合物：^ 中該劑型另外包含至少—無前列腺素薄膜包衣，該益前歹 =薄膜包衣封裝雙氯芬酸納顆粒及米索前列醇調· …酸鈉顆粒另外包含至少一内部部分、藥物部分q

-保護層、腸溶衣及第二保護層’其中該藥物部分圍繞… 内部部分，該第一保護層圍繞該藥物 弟一保濩層，遠腸溶衣圍繞該薄膜包衣， ^ 層包覆於該腸溶衣上。 一保句 在另-態樣中’本發明提供一種製備口 方法’其包含以下步驟：U)製備包含至少一 41型》 至少-NSMD藥物部分之顆粒；（b)製備包含至::：分! 或懸浮液形式之調配物；（c)將步驟（ 一粒’ 之前列腺素調配物以混合、製錠或粒子包费”乂驟（匕 设之方式組合； 200918107 及（d )以不含前列腺音夕鴣b6 ^ a 之錠劑或 佩京之溥膜包衣包覆步驟（ 粒子。 去具體實例中’步驟（〇中之經合方式為將顆粒與 刖列腺素調配物混合以形成混合物來製錠。在另—具體實 〗中。亥3 NSAID顆粒係藉由將内核與⑽剔藥物部分之 混合物製錠而以包覆核心錠劑形式產生。 圖式簡單說明

，圖1顯示本發明之一具體實例之多I NSAID顆粒之構 里NS AID藥物層圍繞内核，且依次以保護層、腸溶衣及 第二保護層包覆該NSAID包覆核心。 圖2顯示經口投予一具體實例中之包覆錠劑及對照藥 物（其為Pfizer之Arthr〇tec 75 Tablet)之後雙氣芬酸鈉之 相應血漿濃度概況。 圖3顯示經口投予一具體實例中之包覆錠劑及對照藥 物（其為Pfizer之Arthr〇tec 75 Tablet)之後米索前列醇之 灰漿濃度概況。 發明之詳細說明 在本發明之一具體實例中，提供一種口服醫藥劑型， “包含與用於預防由非類固醇消炎藥物（NS AID )誘導之胃 Ώ 丄

一指腸潰瘍之前列腺素調配物組合的用於減輕發炎症 狀的NSAID (諸如雙氣芬酸鈉）組合物。在本發明之另— /、独·實例中，口服醫藥劑型包含用於減輕發炎症狀之非類 口 ^消炎藥物（NS AID)組合物及至少一用於預防由NS AID 誘暮田 之胃及十二指腸潰瘍之酸抑制劑調配物。上述酸抑制 9 200918107 劑可選自由以下各物組成之群：H2阻斷劑，諸如甲腈咪胍 (cimetidine )、雷尼替丁 （ ranitidine )、乙溴替丁 (ebrotidine )、哌布替丁 （ pabutidine )、拉呋替丁 (lafutidine )、拉伏替丁 （ l〇xtidine )及法莫替丁 (famotidine)。上述酸抑制劑亦可選自質子泵抑制劑，諸 如奥美拉唑（omeprazole )、埃索美拉唑（es〇mepraz〇le )、 蘭索拉唑（ians〇praz〇ie)、泮托拉唑（pant〇praz〇le)及雷 貝拉 °坐（rabeprazole)。

雙氯芬酸鈉為-種用於治療骨關節炎及類風濕性關節 炎之苯基乙酸NSAID，其藉由抑制環加氧酶且因此阻斷由 花生四烯酸合成前列腺素，或藉由抑制脂肪加氧酶且進一 步阻斷花生四烯酸轉化為白三稀而進行作用。冑氣芬酸納 可溶於甲醇及乙醇且微溶於水，但極難溶於氣仿。雙氯芬 酸釣在⑼七代下溶融^同時分解。雙氣芬酸鋼容易被濕 氣及光破壞且伴有變色現象。 雙氣芬酸納可由胃腸道完全吸收，其中約I·/。進入 體循環。在經口投予單劑5〇mg之情況下，Η小時 測到最大血聚濃度’其中缘值為1.5 "齡超過9〇%之 ^性成份與血Μ白質結合。雙氣芬酸納主要在肝臟中代 且在膽汁分泌之後以葡綱酸鹽或硫酸鹽結合形式 =除’其中2/3隨尿液排除且咖隨糞便排「余。雙氯芬酸 鈉之半衰期為約1-2小時。 、_ 在本發明之具體實例中，上述前列腺乂 醇。米索前列醇，化學名稱⑷11α，16 6’甲、其别列 t丞-16-甲基_9_氧 10 200918107 前列院-UE•烯小酸〒酿（⑷methyl lla,16-dihydr〇Xy.16.methyI.9.〇x〇pr〇st_i3E_e^i ^ ^ 為-種合成前列腺素E1衍生物。米索前列醇對胃黏膜之保 護功能在於抑制胃酸分泌，刺激黏液分泌 泌及提高黏膜中之血流量。fHC〇3刀 L π 木索刖列醇可溶於水且在室溫 下極不穩定。其對ρΗ值及溫度極為敏感。 …米索前列醇在經口投^之後被迅速吸收，15.3〇分鐘之 後罝測到最大血漿濃度，在3()分鐘⑽制胃酸>泌。在^ 内吸收之後’米索前列醇去酉旨化為米索前列醇酸（活性代 謝物）。約64-73%米索前列醇於24 +時内隨尿液排除，且 15%隨糞便排除。米索前列醇之排除半衰期為約20.40分鐘。 本發明之口服醫藥劑型包含兩個主要部分，艮p嶋⑴ 組合物及前列腺素調配物。NSAm組合物可以具有多 型之顆粒形式形成，其包含·· (1)作為該組合物最内層部分之内部部分； (2 )圍繞該内部部分之NSAID藥物部分； (3 )覆蓋s亥NSAID藥物部分之第一保護層； (4 )圍繞該第—保護層之可選腸溶衣·，及 (5)可選第二保護層，其包覆於該腸溶衣上。 本發明中所用之内部部分可在流化床離心型粒化機 (―Glatt )中製備或可自商業生產者以内部可食用核心妒式 獲得：：為劑型内部部分之惰性核心選自由以下各物組^ 之群.庶糖、丨殿粉、滑石、微晶纖維素或其混合物。 在一具體實例中，NSAID藥物部分可包含至少—作為 200918107 活性成份之NSAID、賦形如 ^ Α , . 劑、黏合劑及乳化劑。在本發明 中，NSAID藥物部分夕、'工L， ％令赞明 ’十成份可為選自由以下各物 之群之至少一成員：雙 分初，，且成 燹虱分&C、輞基布洛芬、叫丨 噻洛芬酸、吡羅昔康、蠢士次—^ I本杲辛、 其鹽。 &比洛分、替諾昔康、美儂西康及 〃體實例中’ NSAID帛物部分可另外包含崩解 劑。崩解劑可為一種醣類， 類似物。NSAID荜㈣八了^^、^糖、甘露糖及其

朵物邛分可另外包含滑動劑。本發明中所 用之例示性滑㈣1為滑石及膠體二氧化石夕。 本發明中所用之乳化劑可選自聚乙稀（20)脫水山半 t醇單義、…。、聚乙稀聚丙稀聚合物及月桂基硫 〜 所用之黏合劑可包括聚乙烯基吡咯啶酮、 經基纖維素、録丙基甲基纖維素及其類似物。 NSAID組合物之保護層可由經基丙基甲基纖維素、經 基丙基織維素、甲基纖維素或其混合物形成。該保護層可 另外包含遮光劑’例如氧化鈦。形成腸溶衣之材料可包括 甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲醋聚合物、甲基丙稀酸-丙稀酸乙 t 口物#苯—甲酸經基甲基纖維素及乙酸纖維素。 用於製備NSAID組合物之溶劑可包括醇（諸如乙醇、 丙醇）及純水。 在具體貫例中，NS AID組合物可如下製備： h將聚乙稀基Μ °定酮及聚乙烤（2G)脫水山梨糖醇單 油酸醋溶解於純水中，且將乙醇添加至所得溶液中； 2 · N S AID藥物部分之製備：使雙氯芬酸納（活性成份）、 12 200918107 澱粉、滑石粉及膠體二氧化矽之混合物通過6〇目篩一次且 通過40目篩兩次； 3 ’第一保護層之製備：將羥基丙基甲基纖維素在攪拌下 冷解於純水中’繼而添加聚乙二醇且攪拌至完全溶解； _ 4.腸溶衣之製備：將甲基丙稀酸.丙稀酸乙_聚合物與 片τ樣二乙酿及純水混合； 5.第二保護層之製備：將經基丙基甲基纖 溶解於純水中’繼而添加聚乙二醇且授掉至完全溶= 添加已通過325目筛一次之氧化鈦； 6·將内部部分置於微粒機中，且以步驟 I:;:::，，且隨—製備:= ；!:之粉末以黏合於内部部分上。重複包覆及黏合之 I作以獲得含NSAm藥物顆粒。 7.將步驟6中所獲得之含则 離心型粒化機（Glatt)中， 置於-化床 之溶液喷灑包覆。乾烤之後=中所製備之保護層 藥物層之顆位Λ 保護層包覆之含⑽仙 "視Ν况，將顆粒以步驟4中所f備之 衣混合物喰遛日5舜 丁 W聚街之腸溶 物m包覆’且乾燥以獲得最 衣之多層構型之顆粒。視““有腸溶 P ^ ^ ^扣达 將夕層顆粒以步驟5中所 1備之弟二保護層之中所 另-保護層包覆之多層顆粒。。覆乾燥之後，獲得由 二具:::二前列腺素調配物可如下製備： .將未索,」列醇（於羥基甲基 形式）在㈣下溶解於純水巾 ’、中之^放粉末 ，，谨而添加聚乙烯（20)脫 13 200918107 水山2梨糖醇單油㈣且充分混合； 2·將包含乳糖、澱粉及微晶纖維素之赋形劑之混合物通 過60目篩—+ "人且通過40目篩兩次； 將π動劑（膠體二氧化碎）、潤滑劑（硬脂酸鎮）及 父聯之及維_ ( p r 〇 v i d ο n e ))之混合物通過6 〇目 篩一次且通過4〇目篩兩次； v驟2中所獲得之混合物置於超混合機中’且添加 步驟1中所媒曰 k仔之ί谷液。充分混合之後，將混合物以1 6目 篩/…磨次，且隨後在50°C下乾燥丨及 夺步驟4中所獲得之經研磨顆粒與步驟3中之混合物 此口，且將該混合物以2 5目篩研磨三次。 i. .在某些具體實例中，提供以錠劑形式存在之有或無薄 膜匕衣之口服醫藥劑型。本發明之旋劑可藉由以下步驟產 王八析如上製備之多層雙氣芬酸鈉顆粒與米索前列醇粒子 及以1 8目碎研磨该混合物三次，隨後製疑。所獲得 之錠劑均具有73〇mg之重量、12」^之直徑、6_12 kg/cm2 更又5.6 6.0 m/m之厚度、<5 min之崩解時間及 之脆度。 在另一具體實例中’本發明接徂 月杈供一種包覆錠劑，其包 含雙氯芬酸鈉顆粒、米索前列醇勒_早B价* 子位子及作為該錠劑最外層 部分之薄膜包衣。該薄膜包衣通當人i k吊不含刖列腺素。薄膜包 衣可包含成膜齊丨’諸如經基丙基，基纖維素及經基丙基織 維素；增塑劑’諸如聚乙二醇、檸檬酸三乙醋及三乙酸甘 油酯；及遮光劑，諸如氧化欽。 14 200918107 包覆錠劑可如下產生： 薄膜包衣之製備：將羥基丙基甲基纖維素溶解於純水 中…ik後添加聚乙二醇且攪拌至完全溶解，將已通過325 目自帛次之氧化鈦添加至所得溶液中，且繼而添加異丙醇 以形成均質懸浮液； 2 ·將上述錠劑置於鍍膜機中，且以步驟1中所製備之懸 浮’夜喷灑包覆。在乾燥之後，獲得具有薄膜包衣之包含雙 氯芬酸顆粒及米索前列醇粒子的包覆錠劑。 本务月之包覆鍵劑可在任何合適粒化機中產生，該粒 化機諸如流化床離心型粒化機（Glatt)、流化床喷灑粒化 機（Huttlin )及其類似物。此外，本發明之包覆錠劑展現符 5第29版美國藥典（Amei^can pharmac〇p〇eia )中所列規則 之溶出率概況。 甘某些具體實例中，本發明之口服醫藥劑型可在硬明 心耵囊中膠囊化，其中將NS AID組合物及前列腺素調配物 與惰性固體稀釋劑（例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土）混合。 在另具體實例中，以包覆粒子形式之口服醫藥劑型填充 膠囊’該包衣粒子由NS AID組合物、前列腺素調配物及薄 月果包衣組成，其中NSAID組合物以前列腺素調配物包覆， 該薄膜包衣實質上作為包覆粒子之最外層部分而存在。 在某些具體實例中’本發明之口服醫藥劑型可以雙層 鍵劑形式存在。該雙層錠劑係由NS AID核心錠劑、前列腺 素層及薄膜包衣組成。在雙層錠劑之製備過程中，nsaid 顆粒以包覆核心錠劑形式產生’其係藉由將内部部分與 15 200918107 NSAID藥物部分製錠 < %合物，且依次以第一保護層、腸 溶衣及第二保護層包霜3 & 匕復遠包覆核心錠劑達成。 本發明之口服醫鳋兔，， 条Μ型適用於減輕由NS AID引起之胃 黏膜損傷。藉由多層句十 巧 ^ ^ 双之保護，可減少濕氣及光對雙氯

分酸納之破壞。經口招；I ^ , 卞本發明之劑型之後’米索前列醇 调配物言先分散且分布田 子 b ^ t± 仍月壁上形成保護層，且雙氣芬酸 鈉組合物被傳遞至小腸中 ^ 兔揮其消炎功能、。 貫施例

本發明進一步藉由夂 制| y I _ + 乡 以下詳細描述本發明之劑型之 製備的例不性貫施例予 a, ^ ηΒ 界疋。以下例示性實施例係為幫 助理解本發明而描述，而 應視為特定地限制本文中所述 及申Μ專利範圍所主張之本發明。 實施例1.包覆錠劑之製備 包覆錠劑組合物經製浩4 表備包含與前列腺素調配物（粒子） 組合且藉由編衣組份包覆之NSAID顆粒。 該包覆錠劑具有以下組成物。 調配物 nsaidS^ SHUi積（ml) 内部部分 NSAID藥物部分： 雙氣芬酸納 玉米;殿粉 羥基乙酸澱粉鈉 膠體二氧化矽 聚維酮（PVPK-30) 乙細20脫水山梨糖醇單油酸酉旨 (吐溫80) 乙醇（酒精） 522.5 g 765 g 300 g 150 g 62.5 g 57.5 g 12.5 g 460 ml 16 200918107 純水 690 g 保護層： 羥基丙基甲基纖維素（H.P.M.C) 50 g 聚乙二醇（P.E.G.6000) 5 g 純水 71〇g 腸溶衣： 甲基丙烯酸/曱基丙烯酸甲酯聚合物 400 g (Eudragit L100) 檸檬酸三乙酯 80 g 滑石粉 40 g 乙醇（酒精） 3600 ml 純水 400 g 第二保護層： 羥基丙基甲基纖維素（H.P.M.C) 50 g 聚乙二醇（P.E.G.6000) 5 g 純水 71〇g 前列腺素調配物（粒子） 米索前列醇（H.P.M.C 1%分散液） 52.5 g 乳糖 73 g 玉米澱粉 343.875 g 微晶纖維素（Avicell01 ) 542.025 g 膠體二氧化矽 41.975 g 硬脂酸鎂 9.125 g 交聯聚維酮 109.5 g 吐溫80 28 g 純水 477 g 薄膜包衣： 羥基丙基甲基纖維素（H.P.M.C) 55 g 聚乙二醇（RE.G.6000) 5.4 g 二氧化鈦 14.6 g 純水 165 g 異丙醇 935 ml 製備方案： A. NSAID顆粒之製備 17 200918107 1，NSAID藥物部分： 將聚乙烯基吡咯啶酮及聚氧乙烯

充分混合；

且通過40目_兩次；

混合物粉末以黏合於内部部分上。 7 ’且以步驟1中所製備 添加步驟2中所製備之 包覆且乾燥（50°C)之 後’獲得含NS AID藥物層顆粒。 2. 第一保護層： (1 )將羥基丙基甲基纖維素在攪拌下溶解於純水中， 繼而添加聚乙二醇且攪拌至完全溶解； (2 )將含NS AID藥物層顆粒置於流化床離心型粒化機 (Glatt)中’且以前述步驟（丨）中所製備之保護層之溶液 嘴灑包覆。包覆且乾燥之後’獲得包覆有保護層之含AID 藥物層顆粒。 3. 腸溶衣： (1 )將乙醇與純水混合，且將檸檬酸三乙酯添加至乙 醇/水混合物中’隨後添加甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯聚合物且 在稅掉下浴解，添加滑石且充分混合； C 2 )將含第一保護層顆粒置於流化床離心型粒化機 (Glatt )中，且以前述步驟（1 )中所製備之腸溶衣之懸浮 18 200918107 獲得最外層部分具有腸溶 液喷灑包覆。包覆且乾燥之後 衣之多層顆粒。 4 ·第二保護層·· 保護層製備之第二 得由另一保護層包 視情況，將多層顆粒 M頰似於第一 保護層之溶液噴灑包覆。 Φ ^ ‘之後，獲 覆之多層顆粒。 B •前列腺素調配物（粒 、放子）之製備 L將米索前列醇（於羥其 暴甲基纖維素中之1 %分散液形 式）在攪拌下溶解於純水 八T ’繼而添加聚氧乙烯20脫水山 梨糖醇單油酸酯且充分混合，· 一 將乳糖玉米贏粉及微晶纖維素之混合物通過6 0目 篩一次且通過4〇目篩兩次； 3 ·將膠體—氧化石夕、硬脂酸鎂及交聯聚維酮（交聯之聚 維酮）之混合物通過6〇目篩一次且通過4〇目篩兩次； 4.將步驟2中所獲得之混合物置於超混合機中 (S Y RM 1 2 0 )，且添加步驟}中所獲得之溶液。充分混合 之後，將混合物以16目篩濕磨（Quadro , 1 945 ) —次，且 隨後在50°C下乾燥； 5 ·將步驟4中所獲得之經研磨顆粒與步驟3中之混合物 混合’且將所得混合物以25目篩研磨三次。 C .雙氣芬醆與米索前列醇之混合錠劑之製備： 將經保護含雙氯芬酸鈉顆粒（625 g )與含米索前列醇 粒子（1200 g )混合。將所得混合物以1 8目篩研磨三次， 且隨後在製錠機中製錠。所獲得之錠劑均具有如下特徵： 19 200918107 其重量為約730 mg ;直徑A】ο τ , ^ 马i2.1 m/m ;硬度為6至12 kg/cm ，厚度為5.6至6.0 m/m ;崩纽Β主叫达c、 朋解時間為5分鐘以内. 且脆度低於0.8 %。 ’ D.最終薄膜包覆錠劑之製餚 1·將經基丙基甲基纖維素錢拌τ溶解於純水中，且产 後添加聚乙二醇且攪拌至完全溶解。將已通過325目篩2 次之氧化!太添加至所得溶液中’且繼而添加 均質懸浮液； 也 2.將步驟C中所產峰之抑亦丨γ 生之錠Μ ( 1 825 g)置於鍍膜機中， 且以步驟1中所製備之懸浮 〜汁收赁/成包覆。在乾燥之後，班 得包含雙氯芬酸顆粒及乎含二 又 — 卞及木索則列醇粒子之薄膜包覆錠劑。 實施例2.包覆錠劑之製備 包覆錠劑組合物經制供— 氣備包含與則列腺素調配物（粒子） 组合且藉由薄膜包衣_ 、衣、，且份包覆之NSAID顆粒。 該包覆鍵劑具有以下組成物。 調配物 NSAIDl^i 内部部分： NS AID藥物部分 雙氯芬酸鈉 (其構型為層狀） 玉米殿粉 經基乙酸殿粉納 膠體二氧化矽 聚維S同（PVPK-30) 吐溫8 0 乙醇（酒精） 純水 第一保護層： 重量（g)或體積（ml) 573 g 918g 60 g 60 g 75 g 60 g6g 480 ml 720 g 60 g 20 200918107 羥基丙基曱基纖維素（H.P.M.C) 聚乙二醇（P.E_G.6000) 6 g 純水 852 g 腸溶衣： 曱基丙烯酸/丙烯酸乙酯聚合物 3100g (Spraypol L30D-55 ) 擰檬酸三乙酯 186 g 純水 775 g 第二保護層： 羥基丙基曱基纖維素（H.P.M.C) 60 g 聚乙二醇（P.E.G.6000) 6g 純水 852 g 前列腺素調配物（粒子）： 米索前列醇（H.P.M.C 1%分散液） 52.5 g 乳糖 73 g 玉米澱粉 338.4 g 微晶纖維素（Avicel 101) 547.5 g 膠體二氧化矽 41.975 g 硬脂酸鎂 9.125 g 交聯聚維酮 109.5 g 吐溫80 28 g 純水 500 g 步驟C所產生錠劑（ 1825g)之薄膜包衣： 羥基丙基甲基纖維素（H.P.M.C) 55 g 聚乙二醇（P.E.G.6000) 5.4 g 二氧化鈦 14.6 g 純水 165 g 異丙醇 1210 ml 製備方案： A. NSAID顆粒之製備： 如實施例1中所述製備NS AID藥物層、保護層及經保 護含雙氣芬酸鈉顆粒。藉由將已通過1 00目篩一次且與檸 檬酸三乙酯及純水完全混合之曱基丙烯酸/丙烯酸乙酯聚合 物混合來製備腸溶衣懸浮液。 21 200918107 B ·前列腺素調配物（粒子）之製備 如實施例1中所述製借前列腺素粒子。 c.混合錠劑之製備 將經保護含雙氯芬酸鈉顆粒（ 625 g)與含 粒子（1200 g)混合。將所得混合物以 ’、剐列醇 曰師研麻—， 且隨後在製錠機中製錠。 二二人， D.最終薄臈包覆錠劑之製備 f

實施例1中所述製備包含雙氣芬酸顆 醇粒子之薄膜包覆錠劑 ^ 削 實施例3 ·包覆錠劑之製備 包覆旋劑組合物經製備包含與前列腺素調配物（粗子） 組合且藉由薄膜包衣組份包覆之NS AID顆粒。 該包覆錠劑具有以下组成物。 s周配物 重量（g)或雙5_^ NSAID顆粒 内部部分 592.5 g NSAID藥物部分： 雙氣芬酸鈉 765 g 玉米殿粉 50 g 羥基乙酸澱粉鈉 50 g 膠體二氧化矽 62.5 g 聚維酮（PVPK-30) 5〇g 吐溫80 5g 乙醇（酒精） 600 m] 純水 400 g 第一保護層： 羥基丙基曱基纖維素（H.P.M.C) 75 g 聚乙二醇（P.E.G.6000) 7.5 g 純水 1070 g 腸溶衣： 22 200918107

Spraypol L30D-55 2083.3 g 擰檬酸三乙酯 125 g 純水 417 g 第二保護層： 羥基丙基甲基纖維素（H.P.M.C) 75 g 聚乙二醇（P.E.G6000) 7.5 g 二氧化鈦 lOg 純水 1070 g 前列腺素調配物（粒子）： 米索前列醇（H.P.M.C 1%分散液） 53.5 g 乳糖 109.5 g 玉米澱粉 328.9 g 微晶纖維素（Avicel 101) 547.5 g 膠體二氧化矽 41.975 g 硬脂酸鎂 9.125 g 交聯聚維酮 91.25 g 吐溫80 18.25 g 純水 535 g 步驟C所產生鍵劑（1825g)之薄膜包衣： 羥基丙基曱基纖維素（H.P.M.C) 55 g 聚乙二醇（P.E.G6000) 5.4 g 二氧化鈦 14.6 g 純水 165 g 異丙醇 1210ml 製備方案： A. NSAID顆粒之製備 如實施例1中所述製備藥物層、保護層及經保護含雙 氣芬酸鈉顆粒。如實施例2中所述製備腸溶衣之懸浮液。 如下製備第二保護層之懸浮液：將羥基丙基甲基纖維素在 攪拌下溶解於純水中，隨後添加聚乙二醇且攪拌至完全溶 解，且添加已通過325目篩一次之氧化鈦以形成懸浮液。 B. 前列腺素調配物（粒子）之製備 23 200918107 如實施例1中所述製備前列腺素粒子。 c.混合錠劑之製備 將經保護含雙氯芬酸鈉顆粒（625 g)與含米索前列醇 粒子（1200 g )混合。將所得混合物以丨8目篩研磨三次， 且隨後在製錠機中製旋。 D.薄膜包覆錠劑之製備 如實施例1中所述製備包含雙氣芬酸 fen ο,. 醇粒子之薄膜包覆錠劑。 木索剐列 實施例4.膠囊之製備 膠囊組合物經製備包含填充至膠囊中 素調配物（作為外膜）之NSAID顆粒。 則列腺 該包覆錠劑具有以下組成物。 660.5 g 765 g 60 g 60 g 63 g 49.5 g 6g 549 ml 396 g 75g 7.5 g 1070 g 2000 g 調配物 NSAID 顆粒— 内部部分 NS AID藥物部分：

雙氣芬酸鈉 玉米澱粉 羥基乙酸澱粉鈉 膠體二氧化矽 聚維酮（PVPK-30) 吐溫80 乙醇（酒精） 純水 弟一保護層： 羥基丙基甲基纖維素（H.P.M.C) 聚乙二醇（P.E.G6000) 純水 腸溶衣：

Spraypol L30D-55 24 200918107 擰檬酸三乙酯 g 純水 4〇〇 g 第二保護層： 羥基丙基曱基纖維素（H.P.M.C) 75 g 聚乙二醇（P.E.G.6000) 7.5 g 二氧化鈦 9g 純水 1070 g 前列i素調配物（懸浮液）: ^~ 米索前列醇（H.P.M.C1%分散液）2l4g 玉米殿粉 90 g 吐溫80 105 g 一氧化欽 15 g 純水 2520 g 18g A· NSAID顆粒之製備 p如實施例i中所述製備藥物層、保護層及經保護含雙 〜分酸鈉顆粒。如實施例2 * ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ 如每 τ〜4表希腸溶衣之懸洋液〇

3中所述製備第二保護層之懸浮液。 β•前列腺素調配物（懸浮液）之製備 將米索前列醇（於羥基 式）在_姓π Τ基義維素中之：[%分散液形 山犁糖萨。σ 繼而添加聚氧乙烯20脫水 4糖％早油酸酯且充分，、曰人， 卜 合’且隨後夭Λ p、s 此〇。添加玉米澱粉且充分混 段心加已通過325日益 液； 師—次之氧化鈦以形成懸浮 酸鈉顆粒置於流化床離心型粒化機 B中所製備 獲得包覆有 將經保護含雙氣芬 jGlatt)中，且以步驟 賣灑包覆。乾燥之後， 之米索前列醇之懸浮液 米索前列醇藥物層之含 25 200918107 雙氣芬酸鈉顆粒。將滑石添加至顆粒中且充分混合。 c.膠囊填充 將藉由步驟B.獲得之包覆有米索前列醇藥物層之含雙 氯芬酸鈉顆粒在第2號膠囊中以每膠囊300 mg之量膠囊化 (BOSH，GKF-400 )。 實施例5 .包覆核心錠劑之製備 包覆核心錠劑組合物經製備包含與前列腺素調配物 (粒子）組合且由薄膜包衣組份包覆之NS AID核心。 〔 該包覆核心錠劑具有以下組成物。 調配物_ 重量（g)或體積（ml) NS AID顆粒 NS AID藥物部分： 雙氯芬酸鈉 765 g 玉米澱粉 375 g 微晶纖維素（Avicel 101 ) 243 g 膠體二氧化矽 15 g 硬脂酸鎮 15g 聚維酮（PVPK-30) 12 g 交聯聚維酮 75 g 純水 300 g 第一保護層： 羥基丙基甲基纖維素（H.P.M.C) 60 g 聚乙二醇（P.E.G6000) 6g 二氧化鈦 4.5 g 純水 750 g 腸溶衣： Spraypol L30D-55 425 g 檸檬酸三乙酯 25.5 g 純水 85 g 第二保護層： 羥基丙基甲基纖維素（H.P.M.C) 52.5 g 聚乙二醇（P.E.G.6000) 4g 26 200918107

--〜660 g 前列腺素調配物（粒子）： - 2l〇g 730 g 1368 g 2555 g 182.5 g 36.5 g 365 g 73 g 2330 g llOg 10.8 g 29,2 g 330 g 2420 ml 米索前列醇（H.P.M.C1%分散液） 乳糖 玉米澱粉 微晶纖維素（Avicel 101 ) 膠體二氧化矽 硬脂酸鎂 交聯聚維酮 吐溫80 純水 步驟C所產生核心錠劑（7300g)之薄膜包衣 羥基丙基甲基纖維素（H.P.M.C)

聚乙二醇（P.E.G.6000) —氧化欽 純水 異丙醇 製備方案： A. NSAID包覆錠劑之製備 1 ·將聚維酮在攪拌下溶解於純水中； 2.將雙氣芬酸鈉與玉米激粉之混合物通過6〇目締/次 且通過40目篩兩次； 3.將硬脂酸鎮、膠體二氧切及交聯聚維酮之混合物通 過60目篩一次且通過4〇目篩兩次； 將混合物以1 6 4·將步驟2中所獲得之混合物置於超混合機中，且添加 步驟1中所獲得之溶液。充分混合之後， 篩濕磨一次，且隨後在5 〇。〇下乾燥； 5,將步驟4中所獲得之經研磨顆粒與步驟3中戶 混合物與微晶纖維素混合，且將所得 斤產生 二七· D物从25目篩研磨 27 200918107 6.將步驟4中所獲得之經研磨顆粒在製錠機中製鍵。所 獲知之錠劑均具有1 50 mg之重量、7.4 m/m之直彳$ η kg/cm2之硬度、3.5-3·7 m/m之厚度、<15 min之崩解時間 及<0.8%之脆度。 7. 將以上所獲得之含雙氯芬酸鈉錠劑置於鍍膜機中，且 以保護層之懸浮液喷灑包覆。在乾燥之後，獲得包含雙氣 兮酸納之弟二保護層包覆核心|定劑。 二 8. 將步驟7中所獲得之塞-位嗜@ ^西

κ第—保濩層包覆錠劑置於鍍膜 機中且以腸溶衣懸浮液噴灑包覆。在 、 设隹礼&之後，獲得具有 %溶衣之包覆掠心錠劑。 9. 將具有腸溶衣之包覆錠劑第_ ^ d 乂弟—保濩層包覆以產咔 經保護含雙氯芬酸鈉錢劑。 Β.前列腺素調配物（粒子）之製備 如實施例1中所述製備前列腺素粒子。 C.製錠 將經保謾含雙 巧灰劑（1780 g)及 粒子（5520 g)在多層製旋機中^别幘 劑均具有730叫之重量、12彳 戶斤後仔之包覆核心錠

之廍声、,< /〇1之直徑、6-12 kg/cV 之更度 5.6-6,0 m/m之厚度® 之脆度。 min之崩解時間及<0.8% D.薄犋包覆錠劑之製備 將步驟C中所產生之核心錠 中，且以如實施例1中所述譽備^ 300 g)置於鍍膜機 燥之後，獲得包含雙氣芬酸顆^H夜噴m包覆。在乾 ，、及米索前列醇粒子之薄膜 28 200918107 包覆核心錠劑。 實施例6.包覆核心錠劑之製備 包覆核心鍵劑組合物經製備包含與前列腺素調配物 (粒子）組合且由薄膜包衣組份包覆之NS AID核心。 該包覆核心錠劑具有以下組成物。 調配物 重量（g)或體積（ml) NSAID顆粒 NS AID藥物部分： 雙氣芬酸鈉 765 g 玉米澱粉 375 g 微晶纖維素（Avicel 101 ) 243 g 膠體二氧化矽 15g 硬脂酸鎮 15 g 聚維酮（PVPK-30) 12 g 交聯聚維酮 75 g 純水 300 g 第一保護層： 羥基丙基甲基纖維素（H.P.M.C) 60 g 聚乙二醇（P.E.G.6000) 6g 二氧化鈦 4.5 g 純水 750 g 腸溶衣： Spraypol L30D-55 375 g 檸檬酸三乙酯 25.5 g 純水 75 g 第二保護層： 羥基丙基曱基纖維素（H.P.M.C) 52.5 g 聚乙二醇（P.E.G.6000) 4g 純水 660 g 前列腺素調配物（粒子）： 米索前列醇（H.P.M.C 1%分散液） 21〇g 乳糖 730 g 玉米澱粉 1388 g 微晶纖維素（Avicel 101 ) 2555 g 29 200918107 膠體二氧化矽 182.5 g 硬脂酸鎂 36.5 g 交聯聚維酮 365 g 吐溫80 73^ ' 純水 2330 g —~ 步驟C所產生核心錠劑（7300g)之薄膜包衣 羥基丙基曱基纖維素（H.P.M.C) ll〇g 一 聚乙二醇（P.E.G.6000) 10.8 g 〜 二氧化鈦 29.2 g 〜 純水 330 g 製備方案： A, NS AID包覆錠劑之製備 1.以如實施例5中所述之方法獲得含雙氣芬酸鈉錠 浏。各旋劑具有1 50 mg之重量、7.4 m/m之直徑、5_7 kg/cm2 之硬度、3.5-3.7 m/m之厚度、<15 min之崩解時間及<〇 8% 之脆度；

2.如實施例5中所述依次保護層、腸溶衣及第二 保護層執行包覆程序，且獲得經伴 付，·^保。蔓含雙虱芬酸鈉錠劑。 B ·則列腺素调配物（粒子）之势備 如實施例1中所述製備前列腺素粒子。 C·製錠 如貫施W 5中所述製旋且獲得包含 納錠劑（丨78〇 g )及含米争 ’、。蔓3又氯芬酸 6 糸則列醇粒子（5 〇 r、、 心錠劑。 ϋ g)之包覆核 D 薄膜核心包覆錠劑之製備 如實施例5中所述製備包含雙 氯芬醆顆 教及米索前列 30 200918107 醇粒子之薄膜包覆核心錠劑。 >谷出率概況測試· 根據第29版美國藥典（〇卜1(^61^〇3〇心11111〇61叮6〇1-l'elease Tablets;第683頁，2006)中所述之標準方案測定 實施例1至實施例6中所製備之醫藥劑型及商業產品 (Arthrotec 7 5 Tablet，Pfizer )中雙氯芬酸鈉及米索前列醇 之溶出率。相應結果分別列於表丨及表2中。（雙氯芬 酸鈉：介質：0· IN HC1 2 hr—PH6.8 1 hr ;裝置2(攪拌槳）： 100 rpm，偵測器：278 nm。米索前列醇：H20 500ml。裝置 2 (攪拌槳）·· 50 rpm。LC/MS/MS)。 表1.雙氯芬酸鈉之溶出率 ^及 pH 值 實施例 0.1N HC1 (120 min) lOOrpm pH6.8 (45 min )100 rpm 1 1.13% 90.4% 2 2.47% 103.97% 3 L77% ~ 105.02% 4 1.39% 110.64% 5 0.0% 94.01% 6 0.0% ~ 104.04% 商業產品 0.04%~ ' 89.59% 如表1中所列之結果所示，由本發明之方法產生之醫 樂劑型與邊商業產品相比，可提供優良或令人滿意之雙氣 芬酸鈉溶出率。 31 200918107 表2.米索前列醇之溶出率

笼十,】表2中所列之結果所示，由本發明之方法產生之較 销劑型與該商業產品相比產生之商 前列醇溶出率。 了R優良或令人滿意之米索 血装濃度概況測試： 對於以實施例丨之包覆錠劑中之雙氯芬酸納及 1 %之血漿濃度概況形式呈現之藥物吸收 :、 ^ ^ t ^ #J ( Arthrotec ?5 Tablet > ΡΓ .. 75 Tablet，Pf⑽）進行對比。圖2 ° 顯不其結果。（雙氣芬酸鈉：介質：〇mΗα2 PH6.8lhr。裝置 2(授拌槳）：100^。相哭· 278 米索前列醇：H2〇 500m卜裝置2(擾拌紫）： 。

LC/MS/MS)。 P 如圖2中所不，實施例1中所製備之包覆贫劑盘該商 業產品減’展現令人滿意之雙氯芬酸鋼吸收率。本明 之發明者藉由實施本發明而達成生物等效性測試且獲得優 32 200918107 良吸收率結果。圖3中顯示類似結果。實施例1中所製備 之包覆鍵劑與該商業產品相比’展現極佳之米索前列醇吸 收率。 以上描述僅被視作對本發明之原理之說明。對於熟習 :項技術者應顯而易見，在不背離本發明之目的及利益的 情況下可對姑n 一， 變及等 '、法作出許多改變。因此，所有合適改 ’人切皆可去 本發明之r ▲慮為屬於由隨附中請專利範圍所界定之 庫已*壽之内。 33

Claims (1)

1. 200918107 十、申請專利範圓： 1 · 一種口服醫藥劑型’其包含與前列腺素調配物組合 之顆粒組合物’其中該顆粒組合物以顆粒形式包含内部部 分及NSAID藥物部分。 2 ·如申凊專利範圍第1項之口服醫藥劑塑，其另外包 含作為該劑型之最外層部分的薄膜包衣’其中該nsaid藥 物部分圍繞該内部部分。 3. 如申請專利範圍第2項之口服醫藥劑型，其中該薄 ( ' 膜包衣不包含前列腺素。 4. 如申凊專利範圍第3項之口服醫藥劑型，其中該顆 粒組合物另外包含作為該顆粒組合物之最外層部分的第一 保護層。 5. 如申凊專利範圍第4項之口服醫藥劑型，其中該顆 粒組合物為多層的。 6. 如申請專利範圍帛4項之口服醫藥劑型，其中該顆 ^ 粒組合物另外包含腸溶衣及第二保護層，其中該腸溶衣圍 I繞該第一保護層’且該第二保護層包覆於該腸溶衣上。 7·如申凊專利範圍帛i項之口服醫藥劑型，其中該 NS AID藥物部分之活极士、八，ώ丄 ^ 右性成份選自由以下各物組成之群：雙 氯芬酸（diclofenac)、酮基布洛芬（ket〇pr〇fen)、吲哚 美辛（indomethacin)、噻洛芬酸（tiapr〇fenic acid)、吡 羅昔康（piroxicam)、氟比洛芬（flubipr〇fen)、替諾昔 康（tenoxicam)、美儂西康（mei〇xicam)及其鹽及混合 物0 34 200918107 8·如申請專利範圍第7項之口服醫藥劑型，苴中該 NSAID樂物部分之活性成份為雙氯芬酸鈉。 :如申請專利範圍…之口服醫藥劑型，其中該前 列腺素調配物之活性成份選自由以下各物組成之群：前列 腺素Ε1、前列腺素E1類似物及其混合物。 10.如申請專利範圍第！項之口服醫藥劑型，其中該前 列腺素調配物之活性成份為米索前列醇（—。—)。

   / 11 ·如申5青專利範圍第7項之口服醫藥劑型，其中該 NSAID藥物部分另外包含賦形劑、黏合劑及乳化劑。 12.如申明專利範圍第丨丨項之口服醫藥劑型，其中該 刖列腺素調配物另外包含賦形劑、乳化劑及崩解劑。 13. 如申請專利範圍第12項之口服醫藥劑型，其中腸 /谷衣該第及/或該第二保護層另外包含至少一遮光劑。 14. 如申請專利範圍第13項之口服醫藥劑型，其中該 遮光劑為氧化鈦。 15. 如申請專利範圍第1項之口服醫藥劑型，其係以包 覆錠劑之形式存在。 16. 如申請專利範圍第1項之口服醫藥劑型，其中該顆 粒組合物及該前列腺素調配物在錠劑中混合。 17. 如申請專利範圍第1項之口服醫藥劑型，其中該顆 粒組合物分散於該前列腺素調配物中。 18. 如申請專利範圍第15項之口服醫藥劑型，其中該 顆粒組合物係呈包覆核心錠劑之形式。 19. 如申請專利範圍第1項之口服醫藥劑型，其係以包 35 200918107 覆粒子形式存在，其中該顆粒組合物以該前列膝素調配物 包覆。 2〇·如申請專利範圍帛19項之口服醫藥劑型，其"亥 包覆粒子進一步填充至膠囊中。 21. —種口服醫藥錠劑，其包含顆粒組合物、米索前列 醇調配物及無前列腺素薄膜包衣，其中該無前列腺素薄膜 包衣封裝該顆粒組合物及該米索前列醇調配物，該顆粒组 合物包含内部部分、含雙氯芬酸鈉之藥物部分、第一保護 層、腸溶衣及第二保護層，其中該藥物部分圍繞該内部部 '’邊第-保護層圍繞該藥物部分，該腸溶衣圍繞該第一 保濩層，且該第二保護層包覆於該腸溶衣上。 22. 一種製備如申請專利範圍第i項之口服醫藥劑型之 方法’其包含以下步驟： 合物；U)製備包含内部部分及NSAID藥物部分之顆粒組 物；（b)製備包含前列腺素之粒子或懸浮液形式之調配 辛㈣二)將步驟(:)之顆粒組合物與步驟⑴之前列腺 素调配物以混合、製錠或粒子包覆之方式組合；及 (d)將步驟（e)之錠劑或粒 膜包衣包覆。 歸子以不含前列腺素之薄 =申請專利範圍第22項之方法，其中該咖 _基布洛芬，朵美辛，芬酸 ：^酸、 維9康、氟比洛芬、 36 200918107 替諾曰康、美儂西康及其鹽及混合物。 其中該NSAID藥 其中該前列腺素 之群：前列腺素 其中該前列腺素 其中該顆粒組合 24·如申请專利範圍第23項之方法， 物刀之’舌性成份為雙氣芬酸鈉。 25_如申请專利範圍第22項之方法， 凋配：之活性成份選自由以下各物組成 E1則列腺素E1類似物及其混合物。

   26. 如申請專利範圍第22項之方法， 調配物之活性成份為米索前列醇。 27. 如申請專利範圍第22項之方法， 物為多層球形顆粒。 申請專利範圍第22項之方法’其中該步驟⑴ 中之組合方式為將該顆粒與該前列腺素調配物混合以形 製鍵:之混合物。 29·如申凊專利範圍第28項之方法，其中該顆粒係藉 :將該内部部分與該NSAm藥物部分製錠之混合物，且依 人、第保°蔓層、腸溶衣及第二保護層包覆該錠劑以包覆 核心錠劑形式產生。 3 0.—種口服醫藥劑型，其包含與酸抑制劑調配物組合 之顆粒組合物，其中該顆粒包含内部部分及NSAID藥物部 分，s亥NSAEO藥物部分圍繞該内部部分，該劑型另外包 含不含刖列腺素且為該劑型之最外層部分的薄膜包衣。 3 1 如申請專利範圍第3〇項之口服醫藥劑型，其中該 酸抑制劑選自由以下各物組成之群：H2阻斷劑或質子泵抑 制劑。 37 200918107 32.如申請專利範圍第3 1項之口服醫藥劑型，其中該 H2阻斷劑選自由以下各物組成之群：甲猜味胍 (cimetidine )、雷尼替丁 （ ranitidine )、乙溴替丁 (ebrotidine )、哌布替丁 （ pabutidine )、拉吱替丁 (lafutidine )、拉伏替丁 （ l〇xtidine )及法莫替丁 (famotidine ) ° 3 3 ·如申請專利範圍第31項之口服醫藥劑型，其中該 酸抑制劑為選自由以下各物組成之群之質子泵抑制劑：奥 美拉唑（omeprazole)、埃索美拉唑（es〇mepraz〇le)、蘭 索拉唑（lansoprazole)、泮托拉唑（pant〇praz〇le)及雷 貝拉唾(rabeprazole ) 〇 十一、圖式： 如次頁 38