200918072 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域3 發明領域 本發明是有關於一種用於良性前列腺增生（benign 5 Prostatic hyperplasia, BPH)以及下泌尿道症狀(lower urinary tract symptoms, LUTS)的組合式療法（combination therapy)。更特別地，本發明是有關於藉由鬆弛在前列腺 (prostate)以及膀胱(bladder)中的平滑肌而不會顯示出副作 用的情況下用以治療或預防良性前列腺增生以及下泌尿道 10 症狀的一種組成物以及一種方法。 L· 發明背景 良性前列腺增生(benign prostate hyperplasia, BPH)是 一種具有一前列腺腫大(prostate enlargement)(由前列腺細 15 胞的不正常生長所造成)之症狀的疾病。BPH頻繁地發生在 五十歲或更年長的男性當中。BPH的盛行率(prevalence rate) 隨著年齡增加而急劇地增高，因而高度地影響到生活的品 質。 一般而言，BPH伴隨有下泌尿道症狀，其成因是由於 20 前列腺的解剖學阻塞（anatomical obstruction)以及藉由ocl-受體來收縮在前列腺中的平滑肌而造成的功能性阻塞 (functional obstruction)(The Korean Journal of Urology, vol. 483, 2007)。 藉由該等阻塞所造成的主要症狀包括：窄流（narr〇w 5 200918072 stream)、尿流微弱（weak urine stream)、解尿遲疑 (hesitancy)、間歇尿（intermittency)、排尿後滴漏 (postvoid-dribbling)或餘尿感（residual urine sense)。 治療方法被區分為前列腺切除術（prostatectomy)以及 5 藥物療法(drug therapy)。在症狀沒有嚴重到足以進行前列 腺切除術或者病患偏好非手術性治療（n〇n-〇perative treatment)，或者對於病患而言手術性治療是不適合的情況 下’藥物療法廣泛地被使用。 視藥物的標的位址(target site)，該等藥物被區分為一 10 種藉由直接地減少前列腺的尺寸來降低機械性阻塞 (mechanical obstruction)的藥物，以及一種藉由鬆弛在前列 腺以及膀胱頸(bladder neck)中的平滑肌來改善動力學阻塞 (dynamic obstruction)的藥物。 前者的群組包括一種含有5ot-還原酶抑制劑系列 15 (5a-reductase inhibitors series)的藥物，並且有非那雄胺 (finasteride)以及度他雄胺（dutasteride)作為典型的藥物 (typical drugs) ° 後者的群組包括一種含有α_腎上腺素受體拮抗劑 (α-adrenergic receptor antagonist)的藥物，並且有坦索羅辛 20 (tamsulosin)、阿夫唾嗪(alfuzosin)、多沙峻嗓(doxazosin)、 0底哇°秦（prazosin)、。引》朵拉明（ind〇ramjn)、特拉。坐嗪 (terazosin)、西洛多辛（sii〇(josin)以及類似物作為典型的藥 物。 5α_還原酶抑制劑藉由藥物作用（drug work)而花費3個 200918072 月或更長的時間來減少前列腺的尺寸，並且需要被服用歷 時大約一年以顯示出最大的效用。此外，它可能造成一性 功能障礙（sexual dysfunction)[諸如勃起障礙（erectile dysfunction)] ° 5 α_腎上腺素受體拮抗劑藉由作用在oc-受體上並且包括 鬆弛平滑肌而快速地改善該等症狀。然而，它非專一性地 作用在除了前列腺平滑肌(prostatic smooth muscle)以外之 處’因而誘發副作用[諸如昏倒(swoon)、疲憊感（sense 〇f lassitude)以及嗜睡（sieepiness)]。更甚者，已經被報導的是： 10 α-腎上腺素受體拮抗劑可能造成一性功能障礙[包括逆行 性射精(retrograde ejaculation)]。 BPH、下泌尿道症狀以及勃起障礙的發生率（incidence frequency)隨著年齡增加而為較高的。此外，更近來的臨床 研究報導··第5型碟酸二醋酶(phosphodiesterase type 5)的抑 15制劑顯示出BPH以及下泌尿道症狀這兩者的治療效力 (treating efficacy)，它作為一種用於該等疾病之藥物而引人 注意（Urol Clin N Am 2005 32:511-525; BJU Int 2002 90:836-839; Expert Opin Drug Metab Toxicol 2006 2:609-617)。 20 特別地，在現存藥物(existing drugs)的減少副作用以及 增加治療效用方面，第5型鱗酸二酯酶的抑制劑隨著增高的 期待（increasing expectation)而被注意到作為〆種用於BPH 以及下泌尿道症狀的藥物。 另一方面，本案發明人合成出以化學式(I)來表示的新 7 200918072 穎的n比°坐并喊咬酮化合物（pyraz〇l〇pyrimidin〇ne compound)，並且在WO 00/027848中揭露該化合物作為第5 型填酸二酯酶的抑制劑(PDE 5抑制劑）的一個用途。
5 此外，當本案發明人持續地研究該化合物要被用來作 為PDE 5抑制劑時，他們發現到：以化學式⑴來表示的吡唑 并嘧啶酮化合物顯示出在BPH以及下泌尿道症狀之治療或 預防上的優異效用（excellent effect)，並且已提申pct申請 案以及韓國專利申請案（W〇 07/114534以及 10 KR10-0792126B1)。 在組合cx-腎上腺素受體拮抗劑的其間，某些被用作為 PDE 5抑制劑的吡唑并嘧啶酮化合物由於在全身性血壓 (systemic blood pressure)上的快速下降（rapid drop)而造成 昏倒(swoon)，並且因而當使用…腎上腺素受體拮抗劑時應 15 該要非常小心。 例如，當伐地那非（Vardenafil)(現存PDE 5抑制劑中的 一者)與α-腎上腺素受體拮抗劑組合而被使用時，某些病患 顯示出低血壓，並且伐地那非（Vardenafil)不能在a-腎上腺 200918072 素受體拮抗劑投藥之後的6小時内被投藥。 依據近來在藥物交互作用（drug interaction)上的臨床試 驗結果，當伐地那非在投藥10 mg的特拉嗤嗪(Tetrazocin) 以及0.4 mg的坦索羅辛（Tamsulosin)之後被投藥時，它顯示 5 出一範圍介於一為5至8 mmHg的最大收縮壓（maximum systolic pressure)以及一為4至6 mmHg的最大舒張壓 (maximum diastolic pressure)之間的平均最大降低(average maximum reduction)。據報導：當特拉唾噃或坦索羅辛與 PDE 5抑制劑組合而被投藥時，它顯示出一為起立性低血壓 10 (orthostatic hypotension)的副作用。 【明内^： J 發明概要 本發明的一具體例提供一種用於BPH以及LUTS的組 合式療法(combination therapy)。 15 本發明的另一具體例提供用以治療或預防BPH以及 LUTS的一種組成物以及一種方法，其藉由於不會顯示出副 作用的情況下鬆弛在前列腺以及膀胱中的平滑肌而具有更 優異的效用。 本案發明人發現到：一特定的吡唑并嘧啶酮化合物 20 (pyraz〇l〇pyrimidinone compound)(作為一 PDE 5抑制劑）以 及0C-腎上腺素受體拮抗劑（a_adrenergic receptor antagonist) 的組合式投藥（combinational administration)顯示出 BPH 以 及LUTS之治療或預防的較佳效用，並且在副作用（諸如血 壓的下降）上賦予較高的安全性(safety)而完成了本發明。 9 200918072 依據本發明的一具體例，所提供的是一種用以治療或 預防良性前列腺增生以及下泌尿道症狀的組成物，其包含 有呈一有效數量的一個以下列化學式（I)來表示的吡唑并嘧 啶酮化合物以及(X-腎上腺素受體拮抗劑：
依據另一具體例，所提供的是一種治療或預防良性前 列腺增生以及下泌尿道症狀的方法，其包含有將一有效數 量的以化學式（I)來表示的吡唑并嘧啶酮化合物以及α-腎上 腺素受體拮抗劑投藥給一有這個需要的病患。 10 【實施方式】 較佳實施例之詳細說明 在本發明被揭露以及被描述之前，應該被瞭解的是： 本發明不限於特定的構形（configurations)、方法步驟 (process steps)，以及此處所揭露的材料(materials)，並且該 15 等構形、方法步驟，以及材料可以被改變。亦應被瞭解的 是：此處所採用的專有名詞（terminology)僅供用於描述特定 具體例之用，而不是意欲要限制本發明的範圍，本發明的 範圍將僅受隨附的申請專利範圍以及它的等效者 10 200918072 (equivalents)所限制。 除非明確地作相反描述，術語“包含有（c〇mprise)”以及 變化[諸如“包含有（comprises)”或‘‘包含有（comprising)，，]、 “包括（include)”以及“包括(including)，，將被瞭解的是：在沒 5 有限制的情況下要包括任一種構成要素（constituent element)[或構成組分（constituent component)]，而不是要排 除其它未明確地被描述的構成要素（或構成組分）。 如此處所用的，術語“組合式投藥（c〇mbinati〇nal administration)以及變化[諸如“組合式療法（c〇mbinati〇nai 10 therapy)以及組合以…而被投藥（administered in combination with)”]意指，例如，以相同的組成物[包括一個 以化學式（I)來表示的吡唑并嘧啶酮化合物以及义腎上腺素 受體拮抗劑]或者以分開的組成物[分別地包括一個η比唾并 σ密咬酮化合物以及α-腎上腺素受體拮抗劑]來同時地投藥 15 一個吡唑并嘧啶酮化合物以及(X-腎上腺素受體拮抗劑；以 及思4a ’例如，在會讓兩種活性劑（active agents)同時停 留在身體内的間隔(interval)下，依序地投藥一個吨唑并。密 啶酮化合物以及α-腎上腺素受體拮抗劑。 依據本發明的具體例，所提供的是用以治療或預防良 2〇性前列腺增生以及下泌尿道症狀的一種組成物以及一種方 法。 該組成物包含有呈一有效數量的以化學式⑴來表示的 5-[2-丙基氧基-5-(1-甲基-2-吡咯啶基乙基胺磺醯基）苯 基]-1-曱基-丙基-1，6-二氫-7H-。比唾并（4,3-d)嘲咬-7-酮以及 200918072 OC-腎上腺素受體拮抗劑。 該治療或預防的方法是一種含有呈一有效數量的—個 以化學式（I)來表示的Ί比嗤并。密咬酮化合物以及α_腎上腺素 受體拮抗劑的組合式投藥。 5 如藉由下面示範性具體例所完全支持的，本案發明人 顯示：該具有化學式（I)的吡唑并嘧啶酮化合物（作為_PDe 5抑制劑）以及α-腎上腺素受體拮抗劑的組合式投藥藉由協 同效應（synergistic effect)而表現出ΒΡΗ以及LUTS之治療或 預防的較佳效用’並且在副作用（諸如血壓的下降)上賦予較 10 南的安全性。 該等藥物，例如，藉由鬆弛在前列腺中的平滑肌以及 尿道平滑肌而協同地降低尿道壓力（urethral pressure)，並且 因而顯示出針對BPH以及LUTS之治療或預防的優異效用。 因此，該組成物以及該方法可被適當地用於BPH以及 15 LUTS的治療或預防。 以化學式（I)來表示的吡唑并嘧啶酮化合物（作為一種 PDE5抑制劑）以冑度的選擇性來強力地抑做de5，並且顯 不出在身體内經改善的溶解度(impr〇 ved 8〇1仙山⑼快速的 吸收（rapid absorption)、高度的生物可相容性㈨灿 2〇 bi〇aVailability)以及高度的分布體積㈨非distdbuti〇n volume) ° 特別地，相較於具有相同藥物機制的1-{[3-(6,7-二氫小 曱基-7-側氧_3_丙基魯吼唾并_[4场密咬_5基)4乙氧基 苯基μ黃醯基}檸檬酸鹽或者K{[3_(1，4·二氮i甲基冰側氧 12 200918072 --7-丙基咪唑並[5，1-卬1,2,4]三_-2-基)-4-乙氧基苯基]績醯 ' 基-4-11 底D井單氯化氫，該α比唾并嘴咬酮化合物的特徵在於在 身體内有3倍長的半衰期（half life)。 §亥n比唾并鳴。定酮化合物（pyraz〇l〇pyrimidinone 5 compound)具有158-161°C的熔點，以及大約6.5的pKa!和大 約12.5的pKa2，對水的低溶解度但對醋酸、甲醇或氯仿等 的高溶解度，並且是呈一為白色或淡黃色-白色 (yellowish-white)粉末的形式，而不是水合物（hydrate)或溶 f 劑合物（solvate)。 10 以化學式⑴來表示的σ比哇并嘴咬酮化合物可藉由三個 合成步驟（如被揭露於WO 00/027848以及韓國專利案第 0353014號）而被製備。 該吡唑并嘧啶酮化合物的一個示範性製備方法被詳細 地描述。 15 首先，4-[2-丙基氧基-5-(氯磺醯基)苯曱醯胺基]-1-甲基 -3-丙基-5-胺曱醯基。比唾被製備，例如，藉由將一數量的 ί: 4-[2-丙基氧基苯曱醯胺基]-1-曱基-3-丙基-5-胺甲醯基吡唑 添加至一數量之經冷卻至0 °C的氯續酸（chlorosulfonic acid)，攪拌該反應混合物、過濾、清洗並且乾燥。 20 接著，4-[2-丙基氧基-5-(1-曱基-2-吡咯啶基乙基胺磺醢 基）苯甲醯胺基]-1-甲基各丙基-5-胺甲醯基吡唑從該反應 產物被合成。例如，在〇 °C下，被溶解在二氯甲烷 (dichloromethane)中之一數量的4-[2-丙基氧基-5-(氣項醯基) 苯曱醯胺基]-1-甲基-3-丙基-5-胺曱醯基吡唑是隨著2-(2-胺 13 200918072 乙基）-ι-曱基吡咯啶的添加而被攪拌。在該反應被終止之 後，所形成的溶液是使用二氯甲烷而被稀釋，並且有機溶 劑層被取得、清洗、乾燥、濃縮以及過濾以獲得4-[2-丙基 氧基-5-(1-曱基-2-吡咯啶基乙基胺磺醯基）苯曱醯胺基]-1-5 甲基3-丙基-5-胺甲醯基吡唑。 該具有化學式⑴的吡唑并嘧啶酮化合物是藉由將4-[2-丙基氧基-5-(1-甲基-2-吡咯啶基乙基胺磺醯基）苯曱醯胺 基]-1-曱基-3-丙基-5-胺曱醯基吡唑溶解在特丁醇(t-butanol) 中，並且隨著特丁醇钟(potassium t-butoxide)的添加來授拌 10 而被製備。在該反應被終止之後，所形成的溶液被執行冷 卻(cooling)、稀釋(diluting)、清洗(washing)、乾燥（drying)、 在真空下蒸德、移除溶劑以及石夕膠管柱層析法（silica gel column chromatography)，俾以獲得具有化學式（I)的化合 物。 15 在依據本發明之具體例的該組成物以及該方法中，例 如，如被詳細地描述的，該具有化學式（I)的化合物與α-腎 上腺素受體拮抗劑一起被包括在一組成物中，或者組合以 oc-腎上腺素受體拮抗劑而被投藥以供ΒΡΗ以及LUTS的治 療或預防。 20 在該具有化學式(I)的吡唑并嘧啶酮化合物與α-腎上腺 素受體拮抗劑一起被包括在一組成物中，或者組合以〇c-腎 上腺素受體拮抗劑而被投藥的情況下，相較於各個藥物單 獨的投藥，它大量地減少藉由藥物交互作用所造成的副作 用[例如，血壓下降或性功能障礙（包括逆行性射精）等]，並 14 200918072 且藉由NO cGMP途徑以及α-腎上腺素受體拮抗劑而戲劇性 地增進在前列腺以及膀胱中的平滑肌的鬆弛(relaxati〇n)。 因此’該具有化學式（I)的σ比唾并β密°定酮化合物以及〇c_腎上 腺素受體拮抗劑的組合式投藥顯示出針對ΒΡΗ以及LUTS 5 之治療或預防的優異效用。 相較於與傳統的治療或預防的藥學組成物或方法，本 發明的組成物以及方法被有效地應用於BPH以及LUTS的 治療或預防。 該具有化學式（I)的吡唑并嘧啶酮化合物可與α_腎上腺 10素文體拮抗劑一起被包括在一組成物中，或者組合以(χ-腎 上腺素受體拮抗劑而被投藥，其中該仏腎上腺素受體拮抗 劑是對一熟習本技藝之通常人士而言所熟知的任一者。 該α-腎上腺素受體拮抗劑的實例可以是被用於治療或 預防剛列腺肥大（pr〇static hypertrophy)的任—者諸如 15 (R)-5-{2-[2-(2-乙氧基苯氧基）乙胺基]丙基}_2_甲氧基苯石黃 酿胺[坦索羅辛（tamsul〇sin)]或者丨_(3經丙 基)-5-{ 2R-2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基）苯氧基]乙胺基]丙基}_7_ 吲哚琳醯胺[西洛多辛（sil〇d〇sin)]以及它們的一混合物，但 不限於它們。 2〇 該組成物是呈各種不同之要被口服地(orally)、經腸地 (enteral丨y)、非經腸道地(parenterally)以及等等投藥的配方 而被形成’並且該等配方是依據熟知的方法以及對一熟習 本技藝者而言係為已知的組分而被獲得。較佳地，該組成 物疋呈口服配方[諸如一膠囊（capsule)或錠劑（tablet)]而 15 200918072 被形成。 此外，該組成物視該等配方而進一步包括稀釋劑 (diluents)或賦形劑（excipients)，諸如廣泛地被使用的填充 劑（filler)、延展劑（extender)、結合劑(binder)、潤濕劑（wetting 5 agent)、崩解劑（disintegrant)以及界面活性劑（surfactant)。 被應用於該等具體例的組成物以及方法之活性劑的數 量以及投藥（administration)與劑量（dosage)可藉由一熟習本 技藝者視體重、年齡、性別、健康條件、膳食(diet)、投藥 週期（administration period)' 投藥方法、排泄速率（excret〇ry 10 rate) ’以及疾病的嚴重性而被適當地選定。 例如，該組成物可包含有25至200 mg (較佳地25至100 mg，更佳地50至100 mg)之具有化學式⑴的吡唑并嘧啶酮化 合物，以及0.1至50 mg (較佳地0.1至25 mg，更佳地〇.1至10 mg)的ex-腎上腺素受體拮抗劑。 15 並且，依據該具體例的方法，對於一位具有70 kg體重 的成人’每日被投藥的劑量以組合的方式而可為25至2〇〇 mg/日（較佳地25至1〇〇 mg/日，更佳地5〇至1〇〇 mg/日）的吼 唑并嘧啶酮化合物以及(^至刈mg/日（較佳地〇1至25 mg/ 曰，更佳地0.1至10 mg/日）的a-腎上腺素受體拮抗劑。該劑 2〇 量一日可被投藥1次或數次。 另外’ β亥組成物的單位劑型（unit d〇sage form)可包括25 至200 mg/日（較佳地25至100 mg/日，更佳地50至1〇〇 mg/日） 的吡唑并嘧啶酮化合物以及(U至50 mg/日（較佳地〇丨至25 mg/曰，更佳地0.1至10 mg/日）的①腎上腺素受體拮抗劑。 16 200918072 此外，對於-熟習本技藝者而言，從上面的描述而可詳知 的疋.包括呈各種不同數量之活性劑以及它們的單位劑型 的組成物可依據每按照該組成物所施賴單位時間門隔 (例如，6小時、12小時、1日或2日）之-被投藥的數量而被 5形成。 如前所述，當該等具體例的組成物以及方法以組合的 方式而包含有-適當數量或劑量的活性劑時，它們可:― 較少數量或#1量的活性㈣顯示出之針對Bp叫社咖 的治療或預防的較佳制，並且在副作用[諸如轉下降或 ⑴性功能障礙（包括逆行性射精)]上賦予較高的安全性。/ 本發明參照下面的實施例而進-步被更詳細地說明。 然而’這些實施例不應被解釋為要以任何方式來限制本發 明的範圍。 實施例1 ·關於以化學式(I)來表示的吼嗤并喊咬網化合物以 15 及α_腎上腺素受體拮抗劑在鬆弛大鼠前列腺的平 滑肌上之效用的評估 當以化學式（I)來表示之吡唑并嘧啶酮化合物以及 (R)-5-{2-[2-(2-乙氧基苯氧基）乙胺基]丙基卜2_甲氧基苯磺 酿胺[坦索羅辛(Tamsulosin)](作為a-腎上腺素受體持抗劑） 20單獨的或以組合的方式而被使用時，它們在鬆弛大鼠前列 腺的平滑肌上的個別效用是依據下面的實驗而被評估並且 被比較。 具有300-400 g體重的雄性史-道二氏大鼠 (Sprague-Dawley rat)被犧牲’並且前列腺被取出以及被轉 17 200918072 移至被維持冰冷的Krebs-Henseleit緩衝液（Krebs-Henseleit buffer)中。前列腺組織的背側葉（dorsolateral lobes)被橫切 以分開具有尺寸為2x10 mm之前列腺組織腺體（prostatic tissue gland)(每1隻大鼠有4個組織）。 5 該等被分開之組織被轉移至器官浴槽（organ bath)[其 中 95% 〇2以及5% C〇2被投放（emitted)並且Krebs-Henseleit 緩衝液(37°C)被含有]，組織腺體的兩端被分別地固定至浴 槽底部（bath floor)以及張力轉換器（force transducer)[被連 接至波動描寫器（polygraph)(Grass Instruments)]。各個組織 10在〇.2標準張力下被穩定歷時1小時，並且接而以1 μΜ的脫 羥腎上腺素(phenylephrine)予以處理以誘發前列腺組織的 收縮。在收縮穩定之後，具有化學式⑴的吡唑并嘧啶酮化 合物是單獨的或者組合以坦索羅辛來進行處理，並且接而 進行收縮程度(contraction degree)的測量（表丨）以及鬆弛程 15 度(relaxation degree)[對收縮程度的反比]的評估。 18 200918072 表1 :在鬆弛大鼠前列腺組織上的效用的評估 具有化學式（I)的化合物 坦索羅辛 收縮程度（％) 濃度 處理 濃度 處理 試驗1 0 μΜ 無 0 ηΜ 無 100 試驗2 3 μΜ 有 0 ηΜ 無 92.6+2.2 試驗3 10 μΜ 有 0 ηΜ 無 77.1±2.5 試驗4 30 μΜ 有 0 ηΜ 無 62.2±3.1 試驗5 0 μΜ 無 0.25 ηΜ 有 90.8±1.4 試驗6 3 μΜ 有 0.25 ηΜ 有 71.5±9.4 試驗7 10 μΜ 有 0.25 ηΜ 有 47.7+14.7 試驗8 30 μΜ 有 0.25 ηΜ 有 39.6+9.4 試驗9 0 μΜ 無 1 ηΜ 有 78.8±2.0 試驗10 3 μΜ 有 1 ηΜ 有 41.8±5.7 試驗11 10 μΜ 有 1 ηΜ 有 32.0±14·9 試驗12 30 μΜ 有 1 ηΜ 有 28.1±4.8 試驗13 0 μΜ 無 4 ηΜ 有 43.6±4.2 試驗14 3 μΜ 有 4 ηΜ 有 23.4±4.4 試驗15 10 μΜ 有 4 ηΜ 有 12.3±17.4 試驗16 30 μΜ 有 4 ηΜ 有 6.1±4.0 在表1中，數據藉由使用4個組織腺體(被使用於該藥物 的各個濃度）而被獲得，並且數值是收縮程度的百分比（對鬆 弛程度的百分比的反比）的平均值士標準誤差。 5 如表1中所示，相較於具有化學式（I)的吼11坐并°密D定酮化 合物或坦索羅辛任一者的單獨投藥，它們的組合式投藥表 現出在鬆弛於前列腺中的平滑肌上的協同效應（synergistic effect) ° 因此，當該包括具有化學式(I)的π比α坐并°密σ定酮化合物 10 以及坦索羅辛的組合物，以及該組合式投藥的方法被施用 時，在鬆弛前列腺的平滑肌上的協同效應。該結果證實： 組合式投藥賦予針對ΒΡΗ以及LUTS的治療或預防的優異 效用。 實施例2:關於以化學式(I)來表示的吡唑并嘧啶酮化合物以 15 及α_腎上腺素受體拮抗劑在鬆弛大鼠膀胱的平滑 19 200918072 肌上的效用的評估 在具有化學式(I)的吡唑并嘧啶酮的單獨投藥、N-硝基-精胺酸甲基醋（N-nitro-L-arginine methyl ester, L-NAME)[作為一氧化氮抑制劑(nitric oxide inhibitor)]的預 5 處理(pre-treatment) ’以及具有化學式(I)的吡唑并嘧啶酮與 坦索羅辛（作為α-腎上腺素受體拮抗劑）的組合式投藥的情 況下，該等處理在鬆弛大鼠膀胱的平滑肌上的效用是依據 下面的實驗而被評估並且被比較。 具有200-250 g體重的雄性史-道二氏大鼠 10 (Sprague-Dawley rat)被犧牲，並且前列腺被取出以及被轉 移至被維持冰冷的Krebs-Henseleit緩衝液（Krebs-Henseleit buffer)。膀胱是以2 mm的尺寸被垂直地切下並且被轉移至 器官浴槽[其中95% Ο:以及5% C02被投放並且 Krebs-Henseleit緩衝液(37°C)被含有]，組織腺體的兩端被分 15別地被固定至浴槽底部以及張力轉換器[被連接至波動描 寫器]。各個組織被穩定歷時1小時，並且接而以1〇-5 M的礙 醯膽鹼(carbachol)予以處理以誘發前列腺組織的收縮。在收 縮穩定之後，該組織被進行具有化學式(I)的吡唑并喊咬酮 (ΙΟ·8 Μ至10_4 M)的單獨投藥、L-NAME (HT4 M)(作為一氧 2〇化氮抑制劑）的預處理，以及具有化學式(I)的吡唑并哺咬酮 與坦索羅辛（1(Τ4 Μ)(作為α-腎上腺素受體拮抗劑）的組合式 投藥，並且接而執行鬆弛程度（表2)的測量與評估。 20 200918072 表2 :在鬆弛大鼠膀胱組織上的效用的評估 處理 具有化學式⑴的化合物的澧廇 1〇·"Μ 10_/Μ 10bM 10·5Μ 104Μ 具有化學式（I)的化合物 0.0±0.0 0.0±0.0 2.0±1.1 7.2±1_6 17.4+3.7 L-NAME (10—4M)以及具 有化學式（I)的化合物 0.0±0.0 0.0±0.0 0.0±0.0 〇.〇±〇.〇 0.0+0.0 坦索羅辛（1〇·4Μ)以及具 有化學式（I)的化合物 13.0±1.1 13.0±0.9 15·0±1,3 20.1±3.6 32·3±3.2 在表2中，數據是藉由使用4個組織腺體(被使用於該藥 物的各個濃度）而被獲得，並且數值是鬆弛程度的百分比的 平均值±標準誤差。 5 如表2中所示，當具有化學式(I)的吼°坐并嘧咬酮被單獨 投藥時，鬆弛效用（relaxation effect)在一為UT6 Μ的濃度下 開始被表現，並且在一為1CT4 Μ的濃度下有大約Π.4%的鬆 弛程度。 另一方面，當具有化學式(1)的°比唑并嘧啶酮在坦索羅 10 辛（作為一代表性的α-腎上腺素受體抬抗劑）的處理之後被 使用時，大鼠膀胱的平滑肌的鬆弛在該π比唑并嘧啶酮的各 個濃度下被大量地增加。此外，L-NAME (作為一氧化氮抑 制劑）的預處理會去除吡唑并嘧啶酮在膀胱平滑肌上的鬆 弛效用。 15 因此，當該包括具有化學式(I)的咐》°坐并喷咬酮以及坦 索羅辛的組合物’以及組合式投藥的方法被施用時，在鬆 弛膀胱的平滑肌上的協同效應。結果證實：組合式投藥誘 發一針對ΒΡΗ以及LUTS之治療或預防的優異效用。 實施例3:關於以化學式(I)來表示的吡唑并嘧啶酮化合物以 20 及01•腎上腺素受醴拮抗劑在鬆弛大鼠前列腺的平 21 200918072 滑肌上的效用的評估 當以化學式（I)來表示的π比唾并。密η定酮化合物以及1 _(3_ 羥丙基）-5-{2R-2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基）苯氧基]乙胺基}丙 基}-7-吲哚啉醯胺[西洛多辛（Silodosin)](作為α-腎上腺素受 5 體拮抗劑）單獨的或以組合的方式而被使用時，它們在鬆弛 大鼠前列腺的平滑肌上的個別效用是依據下面的實驗而被 評估並且被比較。 具有300-400 g體重的雄性史-道二氏大鼠 (Sprague-Dawley rat)被犧牲，並且前列腺被取出以及被轉 10 移至被維持冰冷的Krebs-Henseleit緩衝液（Krebs-Henseleit buffer)。前列腺組織的背側葉被橫切以分開具有尺寸為 2x10 mm之前列腺組織腺體(每丨隻大鼠有4個組織）。該等被 分開之組織被轉移至器官浴槽[其中95% 〇2以及5% C〇2被 投放並且Krebs-Henseleit緩衝液(37。〇被含有]，組織腺體的 15兩端分別地被固定至浴槽底部以及張力轉換器[被連接至 波動描寫器]。 各個組織被穩定歷時1小時，並且接而以1〇-5 M的碳醯 膽驗(carbachol)予以處理以誘發前列腺組織的收縮。在收縮 穩定之後，具有化學式（I)的吼。坐并鳴咬酮是以一為3χ1〇_6 20 Μ、10_5μ，以及3χ10'5μ的濃度單獨的或組合以西洛多辛 (0.1 ηΜ、1 ηΜ ’以及10 ηΜ)(作為α_腎上腺素受體拮抗劑） 來進行處理，並且接而執行收縮程度的測量（表3)以及鬆弛 程度（對收縮程度的反比）的評估。 如表3中所示，當具有化學式（1)的吡唑并嘧啶酮組合以 22 200918072 呈各種不同濃度的西洛多辛（作為一代表性的α -腎上腺素 受體拮抗劑）而被投藥時，在鬆弛前列腺的平滑肌上的協同 效應被證實。 表3 :在鬆弛大鼠前列腺組織上的效用的評估 具有化學式（I)的化合物 西洛多辛 收縮程度（％) 濃度 處理 濃度 處理 試驗1 0 μΜ 無 0 ηΜ 無 100 試驗2 3 μΜ 有 0 ηΜ 無 92_6±2_2 試驗3 10 μΜ 有 0 ηΜ 無 77.1±2.5 試驗4 30 μΜ 有 0 ηΜ 無 62.2±3.1 試驗5 0 μΜ 無 0.1 ηΜ 有 90.8±1.4 試驗6 3 μΜ 有 0.1 ηΜ 有 71.5±9.4 試驗7 10 μΜ 有 0.1 ηΜ 有 47.7±14.7 試驗8 30 μΜ 有 0.1 ηΜ 有 39.6±9.4 試驗9 0 μΜ 無 1 ηΜ 有 82·0±1.7 試驗10 3 μΜ 有 1 ηΜ 有 56.6±4.2 試驗11 10 μΜ 有 1 ηΜ 有 44.7±4.1 試驗12 30 μΜ 有 1 ηΜ 有 38.8±4.7 試驗13 0 μΜ 無 10 ηΜ 有 46_9±1.6 試驗14 3 μΜ 有 10 ηΜ 有 19.8±6.6 試驗15 10 μΜ 有 10 ηΜ 有 13.2±4.1 試驗16 30 μΜ 有 10 ηΜ 有 3.2+1.4 5 在表3中，數據是藉由使用4個組織腺體(被使用於該藥 物的各個濃度）而被獲得，並且數值是收縮程度（對鬆弛程度 的反比）的百分比的平均值±標準誤差。 實施例4 :安全性試驗1 年齡為19至50歲的28位健康男性依據隨機列表而被區 10 分為4個群組，並且按照（a)安慰劑與安慰劑（群組A)，（b)安 慰劑與具有化學式(I)的吡唑并嘧啶酮(群組B)，（c)坦索羅辛 與安慰劑（群組C)，以及(d)坦索羅辛與具有化學式(I)的吡唑 并嘧啶酮(群組D)而被投藥，俾以評估具有化學式(I)的吡唑 并嘧啶酮以及坦索羅辛的組合式投藥在安全性上的效用。 23 200918072 安全性評估（safety evaluation)是藉由觀察生命徵象 (vital signs)[舒張血壓（diastolic blood pressure)、脈搏率 (pulse rate)、體溫]、臨床實驗室試驗（clinical laboratory testing)、心電圖（electrocardiogram)、副作用（adverse 5 reactions)[諸如主觀症狀(subjective symptom)以及客觀症狀 (objective symptom)]而被執行。此外，藥物交互作用在吡 唑并嘧啶酮的藥物動力學上的效用被觀察。結果被顯示在 表4與表5中。 表4 :呈仰臥姿勢(supine position)之生命徵象的試驗結果 群組A 群組B 群組C 群組D 舒張血壓 平均 116.0 112.4 112.3 112.1 CV(%) 9.6 8.9 8.6 8.2 收縮血壓 平均 64.5 61.6 63.0 61.4 CV(%) 11.1 10.9 10.7 9.8 脈搏率 平均 58.9 60.2 57.7 64.9 CV(%) 12.9 13.4 12.7 14.1 群組A ·戈~慰劑+安慰劑。 : iSS+f ί化學式⑴的"比唾并。密°定®。 且1辛+,具有化學式（D的°比°坐并痛咬_ CV . i 異係數（coefficient 〇f variati〇n)。 10 15 呈仰队姿勢之生命徵象的臨床試驗結果證實：具有化 學式(I)的吡唑并嘧啶酮以及坦索羅辛的組合式投藥，相較 於坦索羅辛單獨的投藥所具者，平均收縮與舒張血壓的降 低沒有被觀察到呈臨床顯著性(clinical significance)。 作為一個比較群組C和群組D的Cmax、AUCinf、Tmax以及 Tl/2的結果’兩個鮮組沒有顯示出統計學上顯著的差異。 24 20 200918072 表5 :藥物動力學參數 T〇iax (小時） c imax AUCinf Tl/2 (小時） 群組B 1.5 617.0±169.1 4726.9±1263.1 9.7±1·7 群組D ~ 1.1 ^23.7±199.6 |Τ911_3±1260·3 9.9±2.3 Τπ cr AUC, 在投§之後達至一最大血漿濃度的時間 在投樂之後的最大炱漿濃度 inf 在血漿濃度相對於時間曲線之下的面積，它藉由如下之無限 時間的外推法而被計算出：AUC,nf = AUC丨ast + C丨asl / λζ。 AUClast :在血漿濃度-時間曲線之下的面積，它是依據梯形法 (trapezoidal method)而▲可测量的時間終點（final point of tjjne)被計算出。特別地，該面積在增加血漿濃度之區域是依 *線性梯形法，而在減少血漿燊度之區域是依據log-線性梯 形總和法，加上排除小於LLOQ之濃度值而被計算出。
Clast :在可測量的時間終點的血漿濃度。 λζ、 t|/2 * f 除速率常數（elimination rate c〇nstant)(Xz)以及半衰期（t】,，）。 f衣期從1η(2)/λζ而被計算出，以及排除速率常數是從血政濃 芒手間曲線的末端l〇g_線性區域（terminal log-linear region) 的線性回歸分析（linear regression analysis)而被獲得。 10 15 安全性以及藥物動力學結果證實：相較於吡唑并嘧啶 酮單獨的投藥（群組B)，坦索羅辛以及咕。坐并嘯咬酮的組合 式投藥（群組D)不會造成在安全性變化以及藥物動力學結 果上的顯著差異。 20 實施例5 :安全性試驗2 年齡為19至50歲的9位健康男性依據隨機列表而被區 分為3個群組’並且按照(a)安慰劑與具有化學式⑴的吡唑并 嘧啶酮(群組A) ’（b)安慰劑與西洛多辛（群組B)，以及(幻西 洛多辛與具有化學式⑴的吡唑并嘧啶酮（群組c)而被投 25藥，俾以評估具有化學式⑴的吡唑并嘧啶酮以及西洛多辛 的組合式投藥在安全性上的效用。 安全性評估是藉由觀察生命徵象(舒張血壓、_率、 體溫）、臨床實驗室試驗、心電圖、副作用（諸如主觀徵兆與 客觀徵死）而被執行。此外，藥物-藥物交互作用在吡唑并嘧 30咬_藥物動力學上的效用被觀察。結果被顯示在表6與表 25 200918072 7中。 表6:呈仰臥姿勢之生命徵象的試驗,
- ——1 iaB :· imn'(i)的吡唑并嘧啶嗣。 ?4c變:n多辛+具枝學式⑴的射并。 呈仰臥姿勢之生命徵象的臨床試驗結果證實：〇比唾并 射酮以及©洛多辛的組m相較於西洛多辛單獨 10 的投藥所具者，平均收縮與舒張血壓的降低沒有被觀察到 呈Sa床顯著性。 表7 :藥物動力學參數
clast:在可測量的時間終點的血漿濃度。 作為藥物動力學結果的—結果，Cmax、AUCinf、Τ_以 及Τ"2沒有顯示出統計學上顯著的差異。 安全性以及藥物動力學的結果證實：相較於西洛多辛 26 200918072 或^比°坐并°密π定目同單獨的投藥，西洛多辛以及σ比β坐并°密α定酮 的組合式投藥不會誘發在安全性變化以及藥物動力學結果 上的顯著差異。 c圖式簡單說明3 (無） 【主要元件符號說明】 (無） 27