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TW200916103A - Therapeutic compositions and methods - Google Patents

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TW200916103A
TW200916103A TW097123981A TW97123981A TW200916103A TW 200916103 A TW200916103 A TW 200916103A TW 097123981 A TW097123981 A TW 097123981A TW 97123981 A TW97123981 A TW 97123981A TW 200916103 A TW200916103 A TW 200916103A
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TW
Taiwan
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pharmaceutically acceptable
acceptable salt
methoxy
chloro
dihydroquinoline
Prior art date
Application number
TW097123981A
Other languages
English (en)
Inventor
Brian P Kearney
Anita A Mathias
Original Assignee
Gilead Sciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gilead Sciences Inc filed Critical Gilead Sciences Inc
Publication of TW200916103A publication Critical patent/TW200916103A/zh

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Description

200916103 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明包括有用於治療病毒感染之方法、組成物及套 組，該治療係藉由共同投予6- ( 3-氯-2-氟苯甲基）-1-〔 (2S) -1-羥基-3-甲基丁 -2-基〕-7-甲氧基-4-側氧基-1，4-二氫喹啉-3 -羧酸或其醫藥上可接受之鹽與洛匹那韋（ lopinavir)或其醫藥上可接受之鹽。 【先前技術】 包括化合物6-(3-氯-2-氟苯甲基）-l-〔 （2S) -；!-羥 基-3-甲基丁 -2-基〕-7-甲氧基-4-側氧基-1，4-二氫喹啉- 3- 羧酸（本化合物）之4-側氧基喹啉系列被證實爲抗人類免 疫缺乏病毒（Η IV)劑。參見2003年11月20日提出申請 之美國專利申請序號第1 0/492,83 3號，其以美國專利申請 公告案第 2005/023 98 1 9號公告。特別地，本化合物被敘 述爲具有對抗HIV之整合酶蛋白的抑制活性。該HIV屬 於反轉錄病毒家族且爲後天性免疫缺乏症候群（AIDS )之 病原體。因此，減少體內的HIV之病毒量、病毒基因組或 複製之醫藥劑可有效治療或預防AIDS。 當所需之藥物劑量增加時，可使治療成本及不希望的 副作用可能性皆增加。因此，對使用減少之本化合物劑量 來有效達成可接受之抗病毒效應之方法及組成物有需求。 【發明內容】 -4- 200916103 已確定本化合物在人類中的全身性暴露量係在投予本 化合物與以諾億亞（ritonavir)助推之洛匹那韋（LPV/r) 時予以改進。與以諾億亞助推之洛匹那韋投予之85±10毫 克本化合物用量經計算具有相當於與單獨的〗50毫克本化 合物用量之全身性暴露量。 因此，在本發明的一個具體實施例中’其係提供一種 治療人類中的病毒感染之方法，其包含將6_( 3 -氯氟 苯甲基）-l-〔 （2S) -1-羥基-3-甲基丁 - 2-基〕_7_甲氧基- 4-側氧基-1,4-二氫喹琳-3-羧酸或其醫藥上可接受之鹽’洛 匹那韋或其醫藥上可接受之鹽，及一種抑制細胞色素p-4 5 0之化合物（例如’諾億亞）投予人類。 在一個具體實施例中，本發明亦提供一種醫藥組成物 ，其包含6-(3·氯-2-氟苯甲基）-卜〔（2S) -1-羥基-3-甲 基丁 - 2-基〕-7 -甲氧基-4-側氧基-1,4 -二氫喹啉-3-羧酸或其 醫藥上可接受之鹽；洛匹那韋或其醫藥上可接受之鹽；及 一種醫藥上可接受之載劑或稀釋劑。 在一個具體實施例中，本發明提供化合物6 - ( 3 -氯-2-氟苯甲基）-卜〔（2S) -1-羥基-3-甲基丁 -2-基〕-7-甲氧 基-4 -側氧基-1，4 -二氫喹啉-3 -羧酸或其醫藥上可接受之鹽 之用途，其用於製造用以治療在人類中的病毒感染之藥劑 ，該治療包含將本化合物或其醫藥上可接受之鹽’洛匹那 韋或其醫藥上可接受之鹽’及一種抑制細胞色素P-450之 化合物（例如，諾億亞）投予人類。 在一個具體實施例中’本發明提供洛匹那韋或其醫藥 -5- 200916103 上可接受之鹽之用途，其係用於製備在投予人類之後有用 於改進6_(3-氯-2-氟苯甲基）-l-〔 （2S) -1-羥基-3-甲基 丁 -2-基〕-7-甲氧基_4_側氧基―1，4-二氫喹啉_3·羧酸或其醫 藥上可接受之鹽的藥物動力學之藥劑。 在—個具體實施例中，本發明提供在投予人類之後用 於改進6-(3·氯·2·氟苯甲基）-l-〔 （2S) _卜經基_3_甲基 丁 - 2-基〕-7 -甲氧基-4-側氧基-1，4_二氫喹啉_3_殘酸或其醫 藥上可接受之鹽的藥物動力學之洛匹那韋。 在一個具體實施例中，本發明提供一種套組，其包含 :(1) 6-(3-氯-2-氟苯甲基）-l-〔 （2S) -1-羥基-3-甲 基丁 - 2-基〕-7 -甲氧基-4-側氧基-1,4·二氫喹啉-3-羧酸或其 醫藥上可接受之鹽；（2)洛匹那韋或其醫藥上可接受之 鹽；（3) —或多種容器；及（4)關於投予6-(3-氯-2-氟苯甲基）-l-〔 （2S) -1-羥基-3-甲基丁 -2 -基〕-7 -甲氧 基-4 -側氧基-1,4 -二氫喹啉-3-羧酸或其醫藥上可接受之鹽 與洛匹那韋或其醫藥上可接受之鹽的處方資料。 在一個具體實施例中，本發明提供一種套組’其包含 ：(1)含有85±10毫克6-(3-氯-2-氟苯甲基）-1-〔（28 )-1-經基-3-甲基丁 -2 -基〕-7 -甲氧基-4 -側氧基-1，4 -二氫 喹啉-3 -羧酸或其醫藥上可接受之鹽的單位劑型；（2 )洛 匹那韋或其醫藥上可接受之鹽；（3) 一或多種容器；及 (4 )關於投予6· ( 3-氯-2-氟苯甲基）-1·〔 （ 2S ) -1·羥 基-3 -甲基丁 -2 -基〕-7 -甲氧基_4·側氧基_1，4 -二氫喹啉·3-羧酸或其醫藥上可接受之鹽與洛匹那韋或其醫藥上可接受 -6- 200916103 之鹽的處方資料。 在一個具體實施例中，本發明提供化合物6_ ( 3 _氯_ 2- 氟苯甲基）-l-〔 （2S) -1-羥基-3-甲基丁-2-基〕-7-甲氧 基-4-側氧基-1，4-二氫喹啉-3-羧酸或其醫藥上可接受之鹽 之用途，其係用於製造用以抑制在人類中的反轉錄病毒整 合酶活性之藥劑，該抑制包含將本化合物或其醫藥上可接 受之鹽，洛匹那韋或其醫藥上可接受之鹽，及一種抑制細 胞色素P-45 0之化合物（例如，諾億亞）投予人類。 在一個具體實施例中，本發明提供用於抑制在人類中 的反轉錄病毒整合酶活性之6- ( 3 -氯-2-氟苯甲基）-1-〔 (2S) -1-羥基-3-甲基丁 -2-基〕-7-甲氧基-4-側氧基-1，4-二氫喹啉-3-羧酸或其醫藥上可接受之鹽；洛匹那韋或其醫 藥上可接受之鹽：及一種抑制細胞色素P-450之化合物。 在一個具體實施例中，本發明提供洛匹那韋或其醫藥 上可接受之鹽與一種抑制細胞色素P-450之化合物（例如 ，諾億亞）或其醫藥上可接受之鹽的組合之用途，其係用 於製備在投予人類之後有用於減低介於約40-60%之6-( 3- 氯-2-氟苯甲基）-卜〔（2S) -1-羥基-3-甲基丁 -2-基〕-7-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3_羧酸或其醫藥上可接 受之鹽用量的人類用之藥劑。
在一個具體實施例中，本發明提供在投予人類之後用 於減低介於約40-60%之6-(3-氯-2-氟苯甲基）-l-〔 （2S )-1-羥基-3-甲基丁 -2-基〕-7-甲氧基-4-側氧基-1，4-二氫 喹啉-3-羧酸或其醫藥上可接受之鹽用量的洛匹那韋或其醫 200916103 藥上可接受之鹽與一種抑制細胞色素P-45 0之化合物（例 如，諾億亞）或其醫藥上可接受之鹽的組合。 在一個具體實施例中，本發明提供6- (3-氯-2-氟苯 甲基）-l-〔 （2S) -1-羥基-3-甲基丁 -2-基〕-7-甲氧基- 4- 側氧基-1，4-二氫喹啉-3-羧酸或其醫藥上可接受之鹽；洛 匹那韋或其醫藥上可接受之鹽；及一種抑制細胞色素Ρ-45〇之化合物之用途，其用於預防性或治療性治療在人類 中的病毒感染。 在一個具體實施例中，本發明提供用於預防性或治療 性治療在人類中的病毒感染之6- (3 -氯-2-氟苯甲基）-1-〔（2S) -1-羥基-3-甲基丁 -2-基〕-7·甲氧基-4-側氧基-1，4-二氫喹啉-3-羧酸或其醫藥上可接受之鹽；洛匹那韋或 其醫藥上可接受之鹽；及一種抑制細胞色素Ρ-450之化合 物。 在一個具體實施例中，本發明提供一種含有（a )化 合物 6- (3-氯-2-氟苯甲基）-1-〔 （2S)-1-羥基-3-甲基 丁 - 2-基〕-7-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸或其醫 藥上可接受之鹽之抗病毒劑（類），本化合物係與（b) 洛匹那韋或其醫藥上可接受之鹽及（c ) 一種抑制細胞色 素P-450之化合物組合使用，用於預防性或治療性治療在 人類中的病毒感染。 在一個具體實施例中，本發明提供一種化合物6- ( 3-氯-2-氟苯甲基）-l-〔 （2S) -1-羥基-3-甲基丁 -2-基〕-7- 甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸或其醫藥上可接受 -8 - 200916103 之鹽’其係與洛匹那韋或其醫藥上可接受之鹽及一種抑制 細胞色素P-45 0之化合物組合使用，用於預防性或治療性 治療在人類中的病毒感染。 在一個具體實施例中，本發明提供洛匹那韋或其醫藥 上可接受之鹽與一種抑制細胞色素P_45 0之化合物（例如 ’諾億亞）或其醫藥上可接受之鹽的組合之用途，其用於 製備在投予人類之後有用於改進6- (3-氯-2-氟苯甲基）_ 1-〔 （2S)-1-羥基-3-甲基丁 -2-基〕-7-甲氧基-4-側氧基_ 1，4-二氫喹啉-3-羧酸或其醫藥上可接受之鹽的藥物動力學 之藥劑。 本發明的詳細說明 如本文所使用之術語a共同投予〃係指二或多種劑互 相於24小時期間內投予，例如成爲臨床治療攝生法的一 部分。在其他的具體實施例中，t共同投予〃係指互相於 2小時內投予。在其他的具體實施例中，、共同投予〃係 指互相於3 0分鐘內投予。在其他的具體實施例中，a共 同投予〃係指互相於1 5分鐘內投予。在其他的具體實施 例中’ a共同投予〃係指在同時投予，成爲單一調配物的 —部分或成爲以相同或不同途徑投予的多重調配物。 術語 '、洛匹那韋〃係指（2S ) -N-〔 （2S,4S,5S)-5_ { 〔2- (2,6 -二甲基苯氧基）乙醯基〕胺基} -4 -羥基-1，6- 二苯基己-2-基〕-3 -甲基-2- ( 2-側氧基-1，3-二吖Π并烷（ diaZinan)-丨-基）丁醯胺。 -9- 200916103 術語，諾億亞〃係指〔3-羥基-5-〔 3-甲基-2-〔甲基-〔（2-丙-2-基-1,3-噻唑-4-基）甲基〕胺甲醯基〕胺基丁 醯基〕胺基-1,6 -二苯基己-2-基〕胺基甲酸1,3 -噻唑-5-基 甲酯。 術語 ''單位劑型〃係指適合於人類患者用之單一劑量 的物理離散單位，諸如膠囊、錠劑或溶液，每一單位含有 經計算以產生治療效應之預定量的一或多種活性成份（類 )與至少一種醫藥上可接受之稀釋劑或載劑，或其組合之 結合。 若必要時，本化合物的有效日用量可在整天以適當的 間隔分開投予之二、三、四、五、六或更多個副用量投予 ，視需要以單位劑型。 本化合物在血流中的濃度可以血漿濃度（毫微克/毫 升）測量。用於測定血漿濃度之藥物動力學參數包括’但 不限於所觀察之最大血漿濃度（Cmax )、在給藥間隔結束 時所觀察之血漿濃度或"波谷〃濃度（Ctau或（：„>,„)、在 從時間0點起上升至最後可定量之時間點的血漿濃度時間 曲線下的面積（AUC ) ( AUCo-t )、從時間〇點至無限大 的AUC ( AUC〇_inf)、在投予之後所觀察之最大血漿濃度 的時間（Uax)及本化合物在血漿中的半衰期（U/2) ° 根據本發明之方法，伴隨食物投予本化合物亦增加 本化合物之吸收。本化合物之吸收可藉由在投予本化合物 之後在血流中隨時間達到的濃度來測量。藉由伴隨食物投 予本化合物而增加吸收亦可藉由本化合物增加的CmaX及/ -10- 200916103 或AUC〇-inf來證明，該增加係與如果本化合物未伴隨食物 投予時的該値比較。典型地，蛋白酶抑制劑係伴隨食物投 予。 抑制細胞色素P-450之化合物 如本文所使用之 ''抑制細胞色素P-4 5 0之化合物"包 括藉由細胞色素P4 5 0降低化合物1之代謝作用的化合物 ’特別地藉由細胞色素P450 3A降低化合物1之代謝作用 的化合物。因此，該術語包括細胞色素P450與用於細胞 色素P450之基質的抑制劑及藉由細胞色素P450降低化合 物1之代謝作用的其他化合物。許多該等化合物爲已知的 化合物：參見例如 http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm ；及國際專 利申請公告案第WO 2008/010921號。 代表性化合物包括西咪替丁（ cimetidine )、氟喹諾 酮（fluoroquinolone)、氟伏沙明（fluvoxamine)、噻氯 匹定（ticlopidine)、塞替派（thiotepa)、噻氯匹定、吉 非貝齊（gemfibrozil)、孟魯司特（montelukast)、氟西 汀（fluoxetine)、氟伏沙明、酮康哩（ketoconazole)、 蘭索拉哩（lansoprazole)、奧美拉哩（omeprazole)、噻 氯匹定 '胺碘酮（amiodarone)、氟康哩（fluconazole) 、異煙肼（isoniazid)、胺碘酮、安非他酮（buproprion )、(chlorpheniramine )、西咪替丁 、氯米帕明（ clomipramine)、度洛西汀（duloxetine)、氟西汀、氟哌 -11 - 200916103 丁苯（haloperidol)、美沙冬（methadone)、米貝拉地爾 (mibefradil )、帕羅西汀（paroxetine)、奎尼丁 （ quinidine )、諾億亞、雙硫盡（disulfiram )、克濾、滿（ indinavir)、奈非那韋（nelfinavir)、胺碘:酮、西咪替丁 、克拉黴素（clarithromycin )、地爾硫（diltiazem ) '紅 黴素、氟伏沙明、適撲諾（itraconazole)、酮康哩、（ mibefradil)、奈法扎酮（nefazadone)、醋竹桃黴素（ troleandomycin)及維拉帕米（verapamil)。 有用於本發明之方法的細胞色素P-450抑制劑的特殊 副組別包括酮康唑、適撲諾、克拉黴素、泰利黴素（ telithromycin )、克據滿、奈非那韋、沙奎那維（ saquinavir )、奈法扎酮、紅黴素和諾億亞及其醫藥上可 接受之鹽。 有用於本發明之方法的細胞色素P - 4 5 0抑制劑的另一 特殊副組別包括ΗIV蛋白酶抑制劑克濾滿、奈非那韋、沙 奎那維及諾億亞。 一種阻斷細胞色素P-4S0活性且有用於本發明之方法 的特殊藥物爲諾億亞或其醫藥上可接受之鹽。可根據本發 明使用之諾億亞的特殊用量爲100±50毫克諾億亞或其醫 藥上可接受之鹽。可根據本發明使用之諾億亞的特殊用量 爲100±2 5毫克諾億亞或其醫藥上可接受之鹽。可根據本 發明使用之諾億亞的特殊用量爲100±10毫克諾億亞或其 醫藥上可接受之鹽。 一種阻斷細胞色素Ρ-45 0活性且有用於本發明之方法 -12- 200916103
的其他特殊藥物記述在國際專利申請公告案第 WO 2008/0 1 092 1號中。在本發明的一個特殊具體實施例中 抑制細胞色素P-45 0之化合物爲下式化合物：
或其醫藥上可接受之鹽。 方法 在一個具體實施例中，本發明提供一種治療或預防疾 病、病症及病況之方法。疾病、病症或病況之實例包括， 但不限於反轉錄病毒感染’或結合反轉錄病毒感染之疾病 、病症或病況。反轉錄病毒爲RNA病毒且通常被歸類成 α反轉錄病毒、/5反轉錄病毒、（5反轉錄病毒、ε反轉錄 病毒、7反轉錄病毒、慢病毒及泡沫病毒家族。反轉錄病 毒之實例包括’但不限於人類免疫缺乏病毒（HIV)、人 類Τ淋巴性病毒（HTLV)、勞斯肉瘤病毒（RSV)及禽 白血病毒。通常’成熟病毒之蛋白質的反轉錄病毒基因組 編碼的三種基因：gag (群專一性抗原）基因，其編碼病 毒之核心及結構蛋白質；p〇l (蛋白酶）基因，其編碼病 毒之酵素，包括反轉錄酶、蛋白酶及整合酶；及env (外 殼鞘）基因’其編碼反轉錄病毒表面蛋白質。 反轉錄病毒係藉由特別將RNA與pol產物之複合物釋 -13- 200916103 放至宿主細胞中而附接及侵入宿主細胞。反轉錄酶接著從 病毒RNA產生雙股DNA。雙股DNA引入宿主細胞的核中 且以病毒整合酶整合至宿主細胞基因組中。當整合之病毒 DNA藉由宿主細胞聚合酶而轉換成mRNA及使病毒形成 所必要之蛋白質藉由病毒蛋白酶作用而產生時’則形成來 自整合之DNA的初期病毒。病毒顆粒進行出芽且從宿主 細胞釋放，以形成成熟病毒。 在一個具體實施例中，本發明包含投予約85毫克（ 例如，± 1 〇毫克、5毫克或2毫克）本化合物。 在一個具體實施例中，本發明包含投予約1 75毫克（ 例如，±25毫克或1 〇毫克）本化合物。 在一個具體實施例中，本發明包含投予約17〇毫克（ 例如，±25毫克或10毫克）本化合物。 在一個具體實施例中，本發明包含投予約400毫克（ 例如，±150毫克、100毫克、50毫克或10毫克）洛匹那 韋或其醫藥上可接受之鹽。 在一個具體實施例中，本發明包含投予約800毫克（ 例如，±150毫克、100毫克、50毫克或10毫克）洛匹那 韋或其醫藥上可接受之鹽。 組成物 活性劑可以任何習知方式投予人類。雖然有可能使活 性劑以原料化合物投予，但是其較佳地以醫藥組成物投予 。、、含有本化合物之醫藥組成物〃係指含有本化合物或其 -14- 200916103 醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物，伴隨一或多種醫藥上可 接受之載劑或稀釋劑及視需要其他的治療劑及/或組份。 鹽、載劑或稀釋劑在與其他成份可相容之意義上應爲可接 受的且無害於其接受者。口服投予之載劑或稀釋劑之實例 包括玉米澱粉、乳糖、硬脂酸鎂、滑石粉、微結晶纖維素 、硬脂酸、聚維酮（povidone)、交聯聚維酮（ Crospovidone)、磷酸氫鈣、澱粉甘醇酸鈉、羥丙基纖維 素（例如，低碳取代之羥丙基纖維素）、羥丙基甲基纖維 素（例如，羥丙基甲基纖維素2 9 1 0 )及月桂基硫酸鈉。 醫藥組成物可藉由任何適合的方法製備，諸如藥學技 藝中熟知的該等方法，例如該等在 Gennaro等人之 Remington’s Pharmaceutical Sciences (第 18 版，Mack Publishing Co., 1 990 )，尤其於 Part 8: Pharmaceutical Preparations and their Manufacture 中所述之方法。該等 方法包括使本化合物與載劑或稀釋劑及視需要一或多種附 加成份完成結合之步驟。該等附加成份包括本技藝中習知 的該等成份，諸如塡充劑、結合劑、賦形劑、崩散劑、潤 滑劑、著色劑、調味劑、甜味劑、保存劑（例如，抗微生 物保存劑）、懸浮劑、增稠劑、乳化劑及/或濕潤劑。 醫藥組成物可提供受控制、緩慢釋放或持續釋放之劑 (例如，本化合物）經一段時間。受控制、緩慢釋放或持 續釋放之劑（例如，本化合物）可使劑在人類血流中維持 比習知的調配物更長一段時間。醫藥組成物包括’但不限 於包衣藥錠、藥片、溶液、藥粉及膠囊’並包括在不溶於 -15- 200916103 體液之介質中的本化合物之分散液，或治療化合物的釋放 係由於機械、化學或酵素活性而發生在醫藥組成物降解之 後。 本發明的醫藥組成物可具有例如藥九、膠囊、溶液、 藥粉或藥錠形式，每一者含有預定量之本化合物。在本發 明的具體實施例中，醫藥組成物具有藥錠形式，其包含本 化合物與在本文實例中所利用及敘述之藥錠的組份。 用於口服投予之細藥粉或藥粒可包括稀釋劑、分散劑 及/或表面活性劑，並可存在於例如水或糖漿中，以無水 狀態存在於膠囊或小藥囊中，或存在於非水溶液中或其中 可包括懸浮劑之懸浮液中，或存在於其中可包括結合劑及 潤滑劑之藥錠中。 當以液體溶液或懸浮液形式投予時，則調配物可包括 本化合物及純化水。在液體溶液或懸浮液中的視需要之組 份包括適合的甜味劑、調味劑、保存劑（例如，抗微生物 保存劑）、緩衝劑、溶劑及其混合物。調配物的組份可提 供一種以上的功能。例如，適合的緩衝劑亦可充當調味劑 與甜味劑。 適合的甜味劑包括例如糖精鈉、蔗糖及甘露醇。可使 用二或多種甜味劑之混合物。甜味劑或其混合物因此典型 地以總組成物重量計從約0.0 0 1 %至約7 0 %之量存在。適合 的調味劑可存在於醫藥組成物中，以提供櫻桃氣味、棉花 糖氣味及其它使醫藥組成物更容易爲人類攝取之適合的氣 味。調味劑或其混合物因此典型地以總組成物重量計約 -16- 200916103 0.0 0 0 1 %至約5 %之量存在。 適合的保存劑包括例如苯甲酸甲酯、苯甲酸丙醋、苯 甲酸鈉及氯化烷基二甲基苯甲胺。可使用二或多種保存劑 之混合物。保存劑或其混合物因此典型地以總組成物重量 計約0.0001%至約2%之量存在。 適合的緩衝劑包括例如檸檬酸、檸檬酸鈉、磷酸、磷 酸鉀及各種其他的酸與鹽類。可使用二或多種緩衝劑之混 合物。緩衝劑或其混合物典型地以總組成物重量計約 0.0 0 1 %至約4 %之量存在。 適合於液體溶液或懸浮液之溶劑包括例如山梨醇、甘 油、丙二醇及水。可使用二或多種溶劑之混合物。溶劑或 溶劑系統典型地以總組成物重量計約1 °/◦至約90%之量存 在。 醫藥組成物可與佐劑共同投予。例如，非離子界面活 性劑，諸如聚氧乙烯油醚及正-十六烷基聚乙烯醚，可伴 隨醫藥組成物投予或倂入其中，以人爲方式增加腸壁的滲 透性。酵素抑制劑亦可伴隨醫藥組成物投予或倂入其中。 在一個具體實施例中，本發明提供一種包含6 - ( 3 -氯-2-氟苯甲基）-l-〔 （2S) -1·羥基-3-甲基丁 - 2-基〕-7- 甲氧基-4 -側氧基-1,4 -二氫唾啉-3-羧酸或其醫藥上可接受 之鹽：洛匹那韋或其醫藥上可接受之鹽；及一種醫藥上可 接受之載劑或稀釋劑的醫藥組成物。 在本發明的一個具體實施例中，醫藥組成物包含85士 10毫克6- ( 3-氯-2-氟苯甲基）-1-〔 （ 2S ) -1-羥基-3-甲 -17- 200916103 基丁 - 2-基〕-7 -甲氧基-4-側氧基-1,4 -二氫喹啉-3-殘 醫藥上可接受之鹽。 在本發明的一個具體實施例中，醫藥組成物包 毫克6-(3-氯-2-氟苯甲基）-1-〔（28)-1-羥基 丁 -2 -基〕-7 -甲氧基-4-側氧基-1，4 -二氨唾琳-3-殘酸 藥上可接受之鹽。 在本發明的一個具體實施例中，醫藥組成物包 毫克6-(3-氯-2-氟苯甲基）-1-〔（28)-1-羥基 丁 - 2-基〕-7-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 藥上可接受之鹽。 在本發明的一個具體實施例中，醫藥組成物包 25毫克 6-(3-氯-2-氟苯甲基）-l-〔 （2S) -1-羥 基丁 - 2-基〕-7-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧 醫藥上可接受之鹽。 在本發明的一個具體實施例中，醫藥組成物包 10毫克6-(3-氯-2-氟苯甲基）-l-〔 （2S) -1-羥 基丁 -2-基〕-7-甲氧基-4-側氧基-1，4-二氫喹啉-3-羧 醫藥上可接受之鹽。 在本發明的一個具體實施例中，醫藥組成物包 150毫克6-(3-氯-2-氟苯甲基）-1-〔（25)-1-羥 基丁 ·2 -基〕-7 -甲氧基-4-側氧基-1,4 -二氫喹啉-3-羧 醫藥上可接受之鹽。 在本發明的一個具體實施例中，醫藥組成物包 100毫克6-(3-氯-2-氟苯甲基）-l-〔 （2S)-卜羥 酸或其 含 85±5 -3-甲基 或其醫 含 85±2 -3-甲基 或其醫 含 175土 基-3-甲 酸或其 含 1 75士 基-3-甲 酸或其 含 400土 基-3 -甲 酸或其 含 400土 基-3 -甲 -18- 200916103 基丁 - 2-基〕-7-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸或其 醫藥上可接受之鹽。 在本發明的一個具體實施例中，醫藥組成物包含400土 5〇毫克6-(3-氯-2-氟苯甲基）-l-〔 （2S) -1-羥基-3-甲 基丁 - 2-基〕-7 -甲氧基-4 -側氧基-1,4 -二氫喹啉-3-羧酸或其 醫藥上可接受之鹽。 在本發明的一個具體實施例中，醫藥組成物包含400土 10毫克6-(3-氯-2-氟苯甲基）-卜〔（23)-1-羥基-3-甲 基丁 - 2-基〕-7 -甲氧基-4-側氧基-1,4 -二氫喹啉-3-羧酸或其 醫藥上可接受之鹽。 在本發明的一個具體實施例中，醫藥組成物包含8 00土 5〇毫克6-(3-氯-2-氟苯甲基）-卜〔（28)_卜羥基-3-甲 基丁 - 2-基〕-7 -甲氧基-4-側氧基-1,4_二氫喹啉-3-羧酸或其 醫藥上可接受之鹽。 在本發明的一個具體實施例中’醫藥組成物包含8 00土 20毫克6· ( 3-氯-2-氟苯甲基）-卜〔（2S ) -1-羥基甲 基丁 - 2-基〕-7 -甲氧基-4-側氧基-1，4 -二氫喹啉羧酸或其 醫藥上可接受之鹽。 在本發明的一個具體實施例中’醫藥組成物包含100土 5〇毫克洛匹那韋或其醫藥上可接受之鹽° 在本發明的一個具體實施例中’醫藥組成物包含1 〇〇土 25毫克洛匹那韋或其醫藥上可接受之^ ° 在本發明的一個具體實施例中，醫藥組成物包含1 〇〇士 1〇毫克洛匹那韋或其醫藥上可接受之鹽° -19* 200916103 套組 在一個具體實施例中，本發明提供一種套組，其包含 • (1)含有6-(3-氯-2-氣苯甲基）-1-〔（28)-1-經基_ 3-甲基丁 -2-基〕-7-甲氧基-4-側氧基-1，4-二氫喹啉-3-羧酸 或其醫藥上可接受之鹽；（2)洛匹那韋或其醫藥上可接 受之鹽；（3) —或多種容器；及（4)關於投予6-(3-氯-2-氣本甲基）-l-〔 （2S) -1-經基-3-甲基丁 - 2-基〕-7- 甲氧基-4-側氧基-1，4-二氫喹啉-3-羧酸或其醫藥上可接受 之鹽與洛匹那韋或其醫藥上可接受之鹽的處方資料。 在一個具體實施例中，套組包含85±10毫克6-(3-氯-2-氟苯甲基）-l-〔 （2S) -1-羥基-3-甲基丁 -2-基〕-7- 甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸或其醫藥上可接受 之鹽。 在一個具體實施例中，套組包含85±5毫克6- ( 3-氯-2-氟苯甲基）-卜〔（2S) -1-羥基-3-甲基丁 -2-基〕-7-甲氧 基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸或其醫藥上可接受之鹽 〇 在一個具體實施例中，套組包含8 5 ±2毫克6- ( 3-氯-2-氟苯甲基）-；l-〔 （2S) -1-羥基-3-甲基丁 -2-基〕-7-甲氧 基-4-側氧基-1,4-二氫喹咐-3-羧酸或其醫藥上可接受之鹽 〇 在一個具體實施例中，套組包含175±25毫克6-(3_ 氯-2-氟苯甲基）-l-〔 （2S) -1-羥基-3-甲基丁 -2-基〕-7- -20- 200916103 甲氧基-4-側氧_ 之鹽。 在一個具體 氯-2-氟苯甲基） 甲氧基-4-側氧塞 之鹽。 在一個具體 韋或其醫藥上可 在一個具體 韋或其醫藥上可 在一個具體 韋或其醫藥上可 在一個具體 韋或其醫藥上可 在一個具體 韋或其醫藥上可: 在一個具體 韋或其醫藥上可: 在一個具體 色素P-450之化 之鹽。 在一個具體 或其醫藥上可接: 在一個具體 ,^二氫喹啉_3 -羧酸或其醫藥上可接受 =-1 ? ^ 實施例中，套組包含丨75±1〇毫克6-(3-
,「（ 2S ) -1-羥基-3-甲基丁 -2-基〕-7--1 - L 二氫喹啉-3-羧酸或其醫藥上可接受 ：-1^ 實施例中’套組包含4〇〇± 150毫克洛匹那 接受之鹽。 實施例中’套組包含4〇〇± 100毫克洛匹那 接受之鹽。 實施例中’套組包含4〇〇±5〇毫克洛匹那 唼受之鹽。 實施例中’套組包含400±10毫克洛匹那 接受之鹽。 實施例中，套組包含8〇〇±5〇毫克洛匹那 妾受之鹽。 賣施例中，套組包含8〇〇±2〇毫克洛匹那 妾受之鹽。 實施例中，套組進—步包含一種抑制細胞 合物（例如，諾億亞）或其醫藥上可接受 賣施例中’套組包含1 0 0 土 5 0毫克諾億亞 t之鹽。 竇施例中，套組包含10 0 士 2 5毫克諾億亞 -21 - 200916103 或其醫藥上可接受之鹽。 在一個具體實施例中，套組包含1〇〇±1〇毫克諾億亞 或其醫藥上可接受之鹽。 在一個具體實施例中，本發明提供一種套組，其包含 • (1)含有6-(3-氯-2-每本甲基）-1-〔（28)-1-經基_ 3-甲基丁 - 2-基〕-7-甲氧基-4-側氧基-1，4-二氫喹啉-3-羧酸 或其醫藥上可接受之鹽之單位劑型；（2)洛匹那韋或其 醫藥上可接受之鹽；（3) —或多種容器；及（4)關於投 予 6- ( 3-氯-2-氟苯甲基）-1-〔 （ 2S ) -1-羥基-3-甲基丁 - 2- 基〕-7-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸或其醫藥 上可接受之鹽與洛匹那韋或其醫藥上可接受之鹽的處方資 料。 在一個具體實施例中，單位劑型包含85± 10毫克6-( 3 -氯-2-氣本甲基）-l-〔 （2S) -1-經基-3-甲基丁 - 2-基〕- 7-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸或其醫藥上可接 受之鹽。 在一個具體實施例中，單位劑型包含8 5 ±5毫克6-( 3 -氯- 2- ¾本甲基）-l-〔 （2S) -1-經基-3-甲基丁 - 2-基〕- 7-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸或其醫藥上可接 受之鹽。 在一個具體實施例中，單位劑型包含85±2毫克6-( 3- 氯-2-氟苯甲基）-l-〔 （2S) -1-羥基-3-甲基丁 -2-基〕- 7-甲氧基-4-側氧基-1，4-二氫喹啉-3-羧酸或其醫藥上可接 受之鹽。 -22- 200916103 在一個具體實施例中，單位劑型包含175±25毫克6-(3 -氣-2-氣苯甲基）-l-〔 （2S) -1-經基-3-甲基丁 -2 -基 〕-7-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸或其醫藥上可 接受之鹽。 在一個具體實施例中，單位劑型包含175± 10毫克6-(3-氯-2-氟苯甲基）-l-〔 （2S) -1-羥基-3-甲基丁 -2-基 〕-7-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸或其醫藥上可 接受之鹽。 在一個具體實施例中，套組包含單位劑型，其包含 400±150毫克洛匹那韋或其醫藥上可接受之鹽。 在一個具體實施例中，套組包含單位劑型，其包含 400±100毫克洛匹那韋或其醫藥上可接受之鹽。 在一個具體實施例中，套組包含單位劑型，其包含 400±50毫克洛匹那韋或其醫藥上可接受之鹽。 在一個具體實施例中，套組包含單位劑型，其包含 4 0 0± 10毫克洛匹那韋或其醫藥上可接受之鹽。 在一個具體實施例中，套組包含單位劑型，其包含 8 0 0± 5 0毫克洛匹那韋或其醫藥上可接受之鹽。 在一個具體實施例中，套組包含單位劑型，其包含 8 0 0±2 0毫克洛匹那韋或其醫藥上可接受之鹽。 在一個具體實施例中，套組進一步包含單位劑型，其 一種抑制細胞色素P-45 0之化合物（例如，諾億亞）或其 醫藥上可接受之鹽。 在一個具體實施例中，套組包含單位劑型，其包含 -23- 200916103 10 0±50毫克諾億亞或其醫藥上可接受之鹽。 在一個具體實施例中，套組包含單位劑型，其包含 100±2 5毫克諾億亞或其醫藥上可接受之鹽。 在一個具體實施例中，套組包含單位劑型，其包含 100±10毫克諾億亞或其醫藥上可接受之鹽。 本發明現以下列的非限制性實例說明。 【實施方式】 實例 實例1 :在洛匹那韋/r與本化合物之間的藥物動力學交互 作用 測定洛匹那韋/r ( LPV/r )與本化合物共同投予之效應 。該硏究評估共同投予之本化合物與LPV/r之安全性及穩 定態藥物動力學。 方法 使兩組內的健康受檢者隨意聽從兩種連續1 4天的& 療之一：在第1組中接受本化合物/r( 125/100毫克qd) 及本化合物（125毫克QD) +LPV/r( 400/100毫克bid) ，或在第2組中接受LPV/r (400/100毫克BID)及本化合 物（125 毫克 QD) +LPV/r(40 0/100 毫克 BID)。關於幾 何平均比率（GMR )(共同投予：單獨）的90%信賴區間 (CI)不足的PK變更範圍就本化合物而言爲7〇-143%及 就LPV而言爲80-125 %。 -24- 200916103 結果 32位登記的受檢主中有27位完成硏究。最慣常的治 療相關之不良事件爲GI病症（在LPV/r±本化合物中〜62% )及頭痛（在本化合物/r之治療中〜44% )。藥物動力學結 果如下： % GMR (90% CI) 本化合物(n= 14) LPV(n=13) RTV(n=13) AUCtau 175 (150, 204) 96.6 (85.3,109) 103 (87.0,121) Cmax 152(129, 179) 99.2(88, 112) 114(86,9,149) Ctau 238 (181,313) 92.3 (78.7, 108) 88.3 (74.4,105) 本化合物暴露量係在與LPV/r共同投予時評估，當本 化合物經由醛糖酸化作用與氧化代謝作用進行生物轉變時 ，有可能經由以LPV介導之UGT1 A 1/3代謝物抑制作用。 本化合物之減少用量係經由使用 WinNonlin (美國加 州 Mountain View 之 Pharsight Corporation)之隔室模式 模擬各種用量合倂來自上述結果所觀察與洛匹那韋之藥 物-藥物交互作用數據來做選擇。考慮使用藥物動力學（ 生物-)等效性比較（美國加州 Mountain View之 Pharsight Corporation )’在接受及未接受洛匹那韋之患 者中達到相等的本化合物暴露量。亦考慮使具有極端的（ 低或高）暴露量異常値之個體數量減至最少。因此，預期 85毫克及1 50毫克本化合物用量與洛匹那韋/r提供類似於 不與洛匹那韋的〗5〇毫克及300毫克以諾億亞助推之用量 的全身性暴露量（AUC )。當與本化合物共同投予時， LPV及RTV暴露量未變更；使LPV波谷濃度維持在建議 -25- 200916103 之標的波谷濃度之上。因此’可將減少約4 〇 _ 6 0 %用量之 本化合物與洛匹那韋投予’同時維持相等的暴露量。 結論 當本化合物與洛匹那韋共同投予時，可投予減少用量 之本化合物（例如8 5 ± 1 0毫克）以達成相當大之全身性暴 露量。咸信洛匹那韋係藉由阻斷本化合物之UGT 1 A 1 /3代 謝路徑而改進本化合物之藥物動力學暴露量。 進行類似的硏究，以測定5種不同的蛋白酶抑制劑對 本化合物之藥物動力學之效應。該等硏究使用各種諾億亞 用量（100毫克QD至200毫克BID)。在測試的5種蛋 白酶抑制劑之中，發現有3種對本化合物之藥物動力學沒 有效應。發現5種之中只有2種（包括洛匹那韋）對本化 合物具有改進之藥物動力學效應。 實例2:6-(3-氯-2-氟苯甲基）_卜〔（23)_1-經基-3-甲 基丁 - 2-基〕-7-甲氧基-4-側氧基-1，4-二氫唼啉_3_羧酸之調 配物的代表性實例 -26- 200916103 表1 組份 功能 每一錠劑之量 本化合物 藥物物質 125.0毫克 甘露醇USP 稀釋劑 67.4毫克 膠態二氧化矽NF 助滑劑 15.7毫克 月桂基硫酸鈉NF 界面活性劑 6.1毫克 交聯聚維酮NF 崩散劑 15.6毫克 羥丙基甲基纖維素2910 USP 結合劑 12.6毫克 純化水” USP 結合劑 交聯羧甲纖維素鈉NF 崩散劑 61.7毫克 硬脂酸鎂NF 潤滑劑 2.3毫克 錠劑總重量 306.4毫克 純化水在加工期間移除。 先將本化合物以噴射磨機微粒化。將微粒化化合物與 甘露醇、交聯聚維酮及膠態二氧化矽在聚乙烯（PE )袋中 混合，並接著通過5 00微米篩子三次。將羥丙基甲基纖維 素29 1 0單獨藉由攪拌溶解在純化水中，並加入月桂基硫 酸鈉及溶解。將甘露醇/交聯聚維酮/膠態二氧化矽/本化合 物之混合物放入流化床成粒器中及使用羥丙基甲基纖維素 /月桂基硫酸鈉溶液成粒。在成粒之後，將濕粒在相同的 成粒器中乾燥。將乾燥之顆粒通過500微米篩子。 接著將過篩之顆粒與交聯羧甲纖維素鈉在摻合機中混 合，並將硬脂酸鎂加入摻合機中及混合。將顆粒使用旋轉 製錠機壓縮成錠劑。 將本文所引述的所有參考資料，包括發表案、專利申 請書及專利倂入本文以供參考。 術語''一個"（“a”及“an”）及 '、該〃（“the”）與在 -27- 200916103 敘述本發明的上下文中（包括下列的專利說明書）的類似 指示對象被解釋爲涵蓋單數及複數二者，除非本文有其他 另外的表明或以內文明確地反駁。術語"包含〃、、'具有 ”、"包括〃及w含有〃被解釋爲開放式術語（亦即表示 %包括，但不限於〃）’除非有其他註明。本文的數値範 圍之引用意圖做爲個別指稱落在範圍內的每一單獨之數値 的速記法，除非本文有其他另外的表明，若每一單獨之數 値於本文個別引用時，將該數値倂入說明書中。本文所述 之所有方法可以任何適合的次序執行，除非本文有其他另 外的表明或以內文明確地反駁。任何及所有實例的使用， 或本文所提供之舉例表達方式（例如，〜諸如〃）僅意圖 更詳述本發明，並不具有對本發明範圍的限制，除非有其 他另外的主張。在說明書中沒有任何表達方式應被解釋成 表明任何未主張之元素作爲本發明實施所必要的。 在說明書內的具體實施例提供本發明之具體實施例的 說明，並不應該被解釋成限制本發明的範圍。熟習的技術 人員認知許多其他的具體實施例由申請專利之本發明所包 含，並意圖使說明書及實例被認爲是舉例而已，由下列的 申請專利範圍表明本發明真正的範圍及精神。 -28-

Claims (1)

  1. 200916103 十、申請專利範圍 1. —種化合物6-(3-氯-2-氟苯甲基）-】_〔 （2S) _ 1-羥基-3-甲基丁 -2-基〕-7-甲氧基-4-側氧基_丨，4_二氫喹 啉-3-羧酸或其醫藥上可接受之鹽；洛匹那韋（lQpinavir } 或其醫藥上可接受之鹽；及抑制細胞色素P-4 50之化合物 之用途’其係用於預防性或治療性治療在人類中的病毒感 染。 2. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中將85±10 毫克該6-(3-氯-2-氟苯甲基）-l-〔 （2S) -1-羥基-3-甲基 丁 -2-基〕-7-甲氧基-4-側氧基- I，4-二氫喹啉-3-羧酸或其醫 藥上可接受之鹽投予人類。 3. 根據申請專利範圍第1項之用途’其中將175±25 毫克該6-(3-氯-2-氟苯甲基）-l-〔 （2S) -1-羥基-3-甲基 丁 - 2-基〕-7 -甲氧基-4-側氧基-1,4 -二氫喹啉-3-羧酸或其醫 藥上可接受之鹽投予人類。 4. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中將400±1 50 毫克該洛匹那韋或其醫藥上可接受之鹽投予人類。 5. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中將800±50 毫克該洛匹那韋或其醫藥上可接受之鹽投予人類。 6. 根據申請專利範圍第1項之用途’其中該抑制細 胞色素P-45 0之化合物爲諾億亞（ritonavir)或其醫藥上 可接受之鹽。 7. 根據申請專利範圍第1項之用途’其中將100土50 毫克該諾億亞或其醫藥上可接受之鹽投予人類° -29 - 200916103 8. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中將該6-( 3 -氯-2-每本甲基）-l-〔 （2S) -1-經基-3-甲基丁 -2-基〕· 7-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸或其醫藥上可接 受之鹽與該洛匹那韋或其醫藥上可接受之鹽共同投予。 9. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中將該6-( 3 -氯-2-氣本甲基）-l-〔 （2S) -1-經基-3-甲基丁 - 2-基〕- 7-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸或其醫藥上可接 受之鹽及該洛匹那韋或其醫藥上可接受之鹽各自於15分 鐘內投予。 1 〇.根據申請專利範圍第1項之用途，其中將包含該 6- (3-氯-2-氣本甲基）-1-〔（28)-1-經基-3-甲基丁-2-基 〕-7-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸或其醫藥上可 接受之鹽及該洛匹那韋或其醫藥上可接受之鹽的單一劑型 投予。 11. 根據申請專利範圍第6項之用途，其中將該6-( 3 -氣-2-氣本甲基）-l-〔 （2S) -1-經基-3-甲基丁 - 2-基〕· 7- 甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸或其醫藥上可接 受之鹽與該諾億亞或其醫藥上可接受之鹽共同投予。 12. 根據申請專利範圍第6項之用途，其中將該6-( 3-氯-2-氟苯甲基）-l-〔 （2S) -1-羥基-3-甲基丁 -2-基〕- 7-甲氧基-4-側氧基-1，4-二氫喹啉-3-羧酸或其醫藥上可接 受之鹽及該諾憶亞或其醫藥上可接受之鹽各自於1 5分鐘 內投予。 1 3 .根據申請專利範圍第6項之用途，其中將包含該 -30- 200916103 6-(3-氯-2-氟苯甲基）-1-〔（28)-1-羥基-3. 〕-7-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸每 接受之鹽及該諾憶亞或其醫藥上可接受之鹽庚 予。 14. 根據申請專利範圍第6項之用途’丰 那韋或其醫藥上可接受之鹽與該諾憶亞或其_ 之鹽共同投予。 15. 根據申請專利範圍第6項之用途，ί 那韋或其醫藥上可接受之鹽及該諾憶亞或其崔 之鹽各自於15分鐘內投予。 1 6 ·根據申請專利範圍第6項之用途，美 洛匹那韋或其醫藥上可接受之鹽及該諾憶亞每 接受之鹽的單一劑型投予。 1 7.根據申請專利範圍第1 -1 6項中任一 其中將該6- ( 3-氯-2-氟苯甲基）·1-〔 （ 2S ) 基丁 -2-基〕-7-甲氧基_4_側氧基-Μ-二氫喹啉 醫藥上可接受之鹽經口服投予。 1 8 .根據申請專利範圍第1 -1 6項中任一 其中將該洛匹那韋或其醫藥上可接受之鹽經口 19.根據申請專利範圍第1-16項中任一 其中將該抑制細胞色素Ρ-4 5 0之化合物或其| 之鹽經口服投予。 2 0 ·根據申請專利範圍第1 -1 6項中任一 其中該病毒爲人類免疫缺乏病毒（HIV)。 -甲基丁 -2-基 3其醫藥上可 ί單一劑型投 C中將該洛匹 事藥上可接受 〔中將該洛匹 €藥上可接受 [中將包含該 5其醫藥上可 •項之用途， -1-羥基-3-甲 -3-羧酸或其 -項之用途， 服投予。 -項之用途， I藥上可接受 •項之用途， -31 - 200916103 21. —種醫藥組成物，其包含6- (3-氯-2-氟苯甲基 )_卜〔（2S ) -1-羥基-3-甲基丁 - 2-基〕-7-甲氧基-4-側氧 基_1，4 -二氫喹啉-3-羧酸或其醫藥上可接受之鹽；洛匹那 韋或其醫藥上可接受之鹽；及醫藥上可接受之載劑或稀釋 劑。 22. 根據申請專利範圍第21項之組成物，其包含85 土 1〇毫克該6-(3-氯-2-氟苯甲基）-l-〔 （2S) -1-羥基- 3- 甲基丁 - 2-基〕-7-甲氧基-4-側氧基-1，4-二氫喹啉-3-羧酸或 其醫藥上可接受之鹽。 23 .根據申請專利範圍第2 1項之組成物’其包含1 75 土2 5毫克該6-(3-氯-2-氟苯甲基）-1-〔（23)-1-經基·3-甲基丁 -2-基〕-7-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸或 其醫藥上可接受之鹽。 24. 根據申請專利範圍第2 1 -23項中任一項之組成物 ,其包含400±150毫克該洛匹那韋或其醫藥上可接受之鹽 〇 25. 根據申請專利範圍第21-23項中任一項之組成物 ,其包含800± 50毫克該洛匹那韋或其醫藥上可接受之鹽 〇 26. 根據申請專利範圍第2 1 -23項中任一項之組成物 ,其進一步包含1〇〇±5〇毫克諾憶亞或其醫藥上可接受之 隨 。 rrrL· 27. —種化合物6- ( 3-氯-2-氟苯甲基）-1-〔 （ 2S )- 卜羥基_3_甲基丁 _2·基〕甲氧基-4-側氧基_1，4_二氫喹 -32- 200916103 啉-3-羧酸或其醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製造用 以治療在人類中的病毒感染之藥劑，該治療包含將該化合 物或其醫藥上可接受之鹽，該匹那韋或其醫藥上可接受之 鹽，及抑制細胞色素P-45 0之化合物投予人類。 28·根據申請專利範圍第27項之用途，其中將85±10 毫克該6-(3-氯-2-氟苯甲基）-1-〔（23)-1-經基-3-甲基 丁 - 2-基〕-7-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸或其醫 藥上可接受之鹽投予。 29.根據申請專利範圍第27項之用途，其中將175土 25毫克該6-(3-氯-2-氟苯甲基）-1-〔（28)-1-經基-3-甲基丁 - 2-基〕-7-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉_3_羧酸或 其醫藥上可接受之鹽投予。 3 0.根據申請專利範圍第27項之用途，其中將400土 150毫克該洛匹那韋或其醫藥上可接受之鹽投予。 31.根據申請專利範圍第27項之用途，其中將800土 25毫克該洛匹那韋或其醫藥上可接受之鹽投予。 3 2 ·根據申請專利範圍第2 7項之用途，其中該抑制 細胞色素P-45 0之化合物爲諾億亞或其醫藥上可接受之鹽 〇 33.根據申請專利範圍第32項之用途，其中將100土 50毫克該諾億亞或其醫藥上可接受之鹽投予人類。 3 4 _根據申請專利範圍第2 7 - 3 3項中任一項之用途， 其中將該6-(3-氯-2-氟苯甲基）-l-〔 （2S) -1-羥基-3-甲 基丁 - 2-基〕-7-甲氧基-4_側氧基-1,4_二氫喹啉-3-羧酸或其 -33- 200916103 醫藥上可接受之鹽與該洛匹那韋或其醫藥上可接受之鹽共 同投予。 35. 根據申請專利範圍第34項之用途，其中將該6- (3-氯-2-氟苯甲基）-l-〔 （2S) -1-羥基-3-甲基丁 -2-基 〕-7-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸或其醫藥上可 接受之鹽及該洛匹那韋或其醫藥上可接受之鹽各自於15 分鐘內投予。 36. 根據申請專利範圍第27-3 3項中任一項之用途， 其中將包含該6-(3-氯-2-氟苯甲基）-l-〔 （2S)-卜羥基- 3-甲基丁 - 2-基〕-7-甲氧基-4-側氧基-1，4-二氫喹啉-3-羧酸 或其醫藥上可接受之鹽及該洛匹那韋或其醫藥上可接受之 鹽的單一劑型投予。 37. 根據申請專利範圍第27-3 3項中任一項之用途， 其中將該6-(3-氯-2-氣本甲基）-1-〔（28)-1-經基-3-甲 基丁 -2-基〕-7-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸或其 醫藥上可接受之鹽與該抑制細胞色素P-45 0之化合物共同 投予。 3 8 .根據申請專利範圍第3 7項之用途，其中將該6 -(3-氯-2-氟苯甲基）-l-〔 （2S) -1-羥基-3-甲基丁 -2-基 〕-7-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸或其醫藥上可 接受之鹽及該抑制細胞色素P-45 0之化合物各自於1 5分 鐘內投予。 3 9.根據申請專利範圍第27-3 3項中任一項之用途， 其中將包含該6-(3-氯-2-截本甲基）-1-〔（28)-1-經基- -34- 200916103 3 -甲基丁 - 2-基〕-7-甲氧基-4-側氧基-1，4-二氫喹啉-3-羧酸 或其醫藥上可接受之鹽及該抑制細胞色素P - 4 5 0之化合物 的單一劑型投予。 40.根據申請專利範圍第27-33項中任一項之用途， 其中將該洛匹那韋或其醫藥上可接受之鹽與該抑制細胞色 素P-450之化合物共同投予。 4 1 .根據申請專利範圍第40項之用途，其中將該 '洛 匹那韋或其醫藥上可接受之鹽及該抑制細胞色素P-45〇之 化合物各自於15分鐘內投予。 42.根據申請專利範圍第27-3 3項中任一項之用途’ 其中將包含該洛匹那韋或其醫藥上可接受之鹽及該抑Μ $ 胞色素Ρ-450之化合物的單一劑型投予。 4 3.根據申請專利範圍第27-3 3項中任一項之用途’ 其中將該6-(3-氯-2-氟苯甲基）-l-〔 （2S) -1-羥基-3-甲 基丁 - 2-基〕-7-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫唼啉-3-羧酸或其 醫藥上可接受之鹽經口服投予。 4 4.根據申請專利範圍第27-3 3項中任一項之用途’ 其中將該洛匹那韋或其醫藥上可接受之鹽經口服投予° 45.根據申請專利範圍第27-3 3項中任一項之用途’ 其中將該抑制細胞色素P-450之化合物經口服投予。 4 6.根據申請專利範圍第27-3 3項中任一項之用途’ 其中該病毒爲人類免疫缺乏病毒（HIV )。 47. 一種套組，其包含：（1)6- (3-氯-2·氟苯甲基 )-l-〔 （2S) -1-羥基-3-甲基丁 -2-基〕-7-甲氧基-4-側氣 -35- 200916103 基 匹 ( 羥 3- 接 毫 丁 藥 25 甲 其 其 其 其 其 5 0 β宜醫藥卜可培受之鹽；（2)洛 -I,4-二氫喹啉·3·羧酸或，、霤上」按 那韋或其醫藥上可接受之鹽；（3) 一或多種容器：及 Ο關於投予該氟苯甲基）+〔 （2S) -1· 甘·^ ，宜Τ 7-甲氧基·4·側氧基-1，4·二氮唾琳_ 基-3 -甲基丁 - 2 -基J - / 夕鹽與該洛匹那韋或其醫藥上可 竣酸或其醫藥上可接受Z 受之鹽的處方資料。 48.根據申請專利範圔第47項之套組，其包含85±1〇 克該6-(3-氯-2-氟苯甲基）小〔（2S) ·翔基-3·甲基 _2_基〕_7_甲氧基_4_側氧基-1，4-二氫喹啉-3·羧酸或其醫 上可接受之鹽。 4 9.根據申請專利範圍第4 7項之套組，其包含1 7 5 土 毫克該6-(3-氯-2-氟苯甲基）-1-〔（23)-1-羥基_3· 基丁 - 2-基〕-7-甲氧基-4-側氧基-1，4 —二氫喹啉_3·羧酸或 醫藥上可接受之鹽。 50.根據申請專利範圍第47-49項中任一項之套組’ 包含400±15〇毫克該洛匹那韋或其醫藥上可接受之鹽。 5 1.根據申請專利範圍第4 7 - 4 9項中任一項之套組， 包含800±50毫克該洛匹那韋或其醫藥上可接受之鹽 52. 根據申請專利範圍第47-49項中任一項之套組 進一步包含抑制細胞色素P·450之化合物。 53. 根據申請專利範圍第47-49項中任一項之套組 進一步包含諾億亞或其醫藥上可接受之鹽。 54. 根據申請專利範圍第53項之套組’其包含1〇0一 毫克該諾億亞或其醫藥上可接受之鹽° -36- 200916103 5 5 . —種洛匹那韋或其醫藥上可接受之鹽與抑制細胞 色素P-450之化合物或其醫藥上可接受之鹽的組合之用途 ’其係用於製備在投予人類之後有用於改進6- (3·氯-2-氟苯甲基）-1·〔 （2S) -1-羥基-3-甲基丁 -2-基〕-7-甲氧 基-4-側氧基-1，4-二氫喹啉-3-羧酸或其醫藥上可接受之鹽 的藥物動力學之藥劑。 5 6 根據申請專利範圍第2 1項之醫藥組成物，其係 用於治療在人類中的病毒感染。 57. —種抗病毒劑（類），其包含（a) 6-(3 -氯- 2-氟苯甲基）-l-〔 （2S) -1-羥基-3-甲基丁 -2 -基〕-7 -甲氧 基-4-側氧基-1,4 -二氫喹啉-3-羧酸或其醫藥上可接受之鹽 ;(b)洛匹那韋或其醫藥上可接受之鹽；及（^)抑制細 胞色素P - 4 5 0之化合物，以組合用於預防性或治療性治療 在人類中的病毒感染。 58. —種抗病毒劑（類），其包含（a) 6-(3-氯-2-氟苯甲基）-l-〔 （2S) -1-羥基-3-甲基丁 -2 -基〕-7 -甲氧 基-4-側氧基-1，4 -二氫喹啉-3-羧酸或其醫藥上可接受之鹽 ，其與（b )洛匹那韋或其醫藥上可接受之鹽及（^ )抑制 細胞色素P-4 5 0之化合物組合使用，用於預防性或治療性 治療在人類中的病毒感染。 59. …種化合物6- ( 3-氯-2-氟苯甲基）·1-〔 （ 2S ) · 1-羥基-3-甲基丁 -2-基〕-7-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹 啉-3-羧酸或其醫藥上可接受之鹽，其與洛匹那韋或其醫藥 上可接受之鹽及抑制細胞色素Ρ-4 5 0之化合物組合使用， -37- 200916103 用於預防性或治療性治療在人類中的病毒感染 -38- 200916103 七、 指定代表圖： (一） 、本案指定代表圖為：無 (二） 、本代表圖之元件符號簡單說明：無 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：無
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