TW200916091A - Neramexane for the treatment of nystagmus - Google Patents

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200916091 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明關於診斷患有眼球震顫之個體的治療，其包含 投予該個體有效量之1 -胺烷基環己烷衍生物（諸如奈美胺 )或其醫藥上可接受之鹽（諸如奈美胺甲磺酸鹽）。 【先前技術】 本發明關於治療受眼球震顫所苦之病患的方法。眼球 震顫被定義成重複且非自願眼睛移動（亦即震動）。該等 顫動可爲水平、垂直或扭曲，或三種方式之任何組合。眼 球震顫有時亦被稱爲眼睛顫動或震動幻視症。 迄今已歸類出四十種以上的眼球震顫副類型。眼球震 顫可具有先天性或後天性型式，並可基於移動方向及/或 速度或潛在疾病而進一步歸類。幼兒性或先天性眼球震顫 可爲自發性或與眼睛病症（諸如視網膜疾病，包括白化症 、視網膜脫落、早期先天性白內障或青光眼及視神經異常 )有關聯。後天性眼球震顫與許多神經性、眼科或代謝/ 毒性疾病（諸如多發性硬化症、中風、頭部創傷、網前庭 障礙、腦部腫瘤、梅尼爾氏（ΜέηίέΓε )症、高沙可夫（ W e r n i c k e - Κ 〇 r s a k 〇 f f )症候群、腦病、側髓症候群、無虹 膜症、視神經發育不全症、努南（Ν ο ο n a η )症候群及家族 性腦中葉硬化症候群）有關聯。眼球震顫包括垂直向下眼 球震顫、垂直向上眼球震顫、上下動眼球震顫、週期交替 性眼球震顫及後天擺動性眼球震顫。 -5- 200916091 目前沒有任何經核准用於治療眼球震顫之藥物。在英 國的神經病學醫師及眼科醫師中發表之後天性眼球震顫之 藥理管理的硏究（Choudhuri等人之Eye, 2006)披露顯然 最常使用貝可芬（baclofen)及蓋巴噴汀（gabapentin)， 接著爲氯硝西泮（clonazepam)及各種其他藥物，包括卡 馬西平（carbamazepine)、苯海索（benzhexol)、恩丹 西酮（ondansetrone)、布斯哌隆（buspirone)、美金鋼 (memantine)及肉毒桿菌毒素；然而，大部分的醫師評 估蓋巴噴丁及貝可芬的平均治療效應爲2 5 %或更少的視覺 敏銳度改善，且僅少數分級之眼球震顫的徵候改善高於2 5 %。因此，對用於眼球震顫之改善的藥物治療法存有需求 〇 奈美胺（亦已知爲1-胺基-1,3,3,5,5-五甲基環己烷） 爲口服活性之1 -胺烷基環己烷之類別成員，並發現有用於 各種疾病的治療法，尤其用於某些神經性疾病，包括阿耳 滋海默氏症及神經病性疼痛。奈美胺及其衍生物被詳細地 揭示於美國專利第6,034,134號及第6,071,966號中，將 該專利之主題倂入本文以供參考。咸信奈美胺之治療作用 與抑制在神經細胞的N -甲基-D -天冬胺酸酯（N M D A )受 體上之過量的麩胺酸酯效應有關，就該理由而言，該化合 物亦被分類成NMDA拮抗劑或NMDA受體拮抗劑。更特 別地，奈美胺顯露爲一低至中親和性的非兢爭性N M D A -受體拮抗劑’咸信以選擇性阻斷與異常的麩胺酸酯傳送有 關連之興奮毒性效應。 -6- 200916091 根據發表之報導，沒有任何以奈美胺在診斷患有眼球 震顫之病患中的臨床硏究。NMDA受體拮抗劑美金鋼證明 在由於多發性硬化症的後天擺動性眼球震顫中具有活性（ Starck 等人之 J. Neurol.，1997，244，9-16 及 Starck 等人之 J. Neruol·, 1 999, 246 (Suppl· 1)，41)，並且最近的臨床 硏究（McLean 等人之 Ann. Neurol., 2007，61，1 3 0- 1 3 8 ) 亦證明NMD A受體拮抗劑美金鋼可有效治療先天自發性及 後天性眼球震顫。 【發明內容】 本發明關於診斷患有眼球震顫之個體的治療，其包含 投予該個體有效量之1-胺烷基環己烷（諸如奈美胺）或其 醫藥上可接受之鹽（諸如奈美胺甲磺酸鹽）。 本發明進一步的觀點關於1 -胺烷基環己烷衍生物（諸 如奈美胺）或其醫藥上可接受之鹽（諸如奈美胺甲磺酸鹽 )於製造供治療診斷患有眼球震顫之個體用的藥劑上之用 途。 本發明進一步的觀點關於一種用於治療眼球震顫之醫 藥組成物’其包含治療上有效量之1 -胺烷基環己烷衍生物 (諸如奈美胺）或其醫藥上可接受之鹽（諸如奈美胺甲磺 酸鹽）及至少一種醫藥上可接受之載劑或賦形劑。 本發明進一步的觀點關於一種用於治療眼球震顫之醫 藥組成物’其包含在立即或改良釋放型調配物中的治療上 有效量之1 -胺烷基環己烷衍生物（諸如奈美胺）或其醫藥 200916091 上可接受之鹽（諸如奈美胺甲磺酸鹽）。 本發明進一步的觀點關於診斷患有眼球震顫之個體的 治療，其包含投予該個體1 _胺烷基環己烷衍生物（諸如奈 美胺）或其醫藥上可接受之鹽（諸如奈美胺甲磺酸鹽）及 已顯示有效治療眼球震顫之額外的醫藥劑。 本發明進一步的觀點關於診斷患有眼球震顫之個體的 治療，其包含投予該個體1 -胺烷基環己烷衍生物（諸如奈 美胺）或其醫藥上可接受之鹽（諸如奈美胺甲磺酸鹽）及 選自美金鋼、蓋巴噴汀、赦癲易（vigabatrin )、普蓋巴 林（p r e g a b a 1 i η ) 、4 -胺基啦；D定、3,4 -二胺基耻D定、貝可芬 、莨菪鹼及氯硝西泮之醫藥劑。 本發明進一步的觀點關於一種含有與其他用於眼球震 顫之治療法組合的治療上有效量之1 -胺烷基環己烷衍生物 (諸如奈美胺）或其醫藥上可接受之鹽（諸如奈美胺甲磺 酸鹽）及視情況至少一種醫藥上可接受之載劑或賦形劑的 醫藥組成物。 本發明進一步的觀點關於一種含有與已顯示有效治療 眼球震顫之額外的醫藥劑組合的治療上有效量之1 -胺烷基 環己烷衍生物（諸如奈美胺）或其醫藥上可接受之鹽（諸 如奈美胺甲磺酸鹽）及視情況至少一種醫藥上可接受之載 劑或賦形劑的醫藥組成物。 本發明進一步的觀點關於一種含有與已顯示有效治療 眼球震顫的治療上有效量之額外的醫藥劑組合的治療上有 效量之1 -胺烷基環己烷衍生物（諸如奈美胺）或其醫藥上 200916091 可接受之鹽（諸如奈美胺甲磺酸鹽）及視情況至少一種醫 藥上可接受之載劑或賦形劑的醫藥組成物。 本發明進一步的觀點包括一種含有治療上有效量之1 -胺烷基環己烷衍生物（諸如奈美胺）或其醫藥上可接受之 鹽（諸如奈美胺甲磺酸鹽）、選自美金鋼、蓋巴噴汀、貝 可芬、赦癲易、普蓋巴林、4-胺基吡啶、3,4-二胺基吡啶 、莨菪鹼及氯硝西泮之醫藥劑及至少一種醫藥上可接受之 載劑或賦形劑的醫藥組成物。 本發明進一步的觀點包括一種含有在立即或改良釋放 型調配物中的治療上有效量之1 -胺烷基環己烷衍生物（諸 如奈美胺）或其醫藥上可接受之鹽（諸如奈美胺甲磺酸鹽 )及選自美金鋼、蓋巴噴汀、赦癲易、普蓋巴林、4-胺基 吡啶、3,4-二胺基吡啶、貝可芬、莨菪鹼及氯硝西泮之醫 藥劑的醫藥組成物。 在本發明進一步的觀點中，亦即在眼球震顫的治療期 內，將治療上有效量之1 -胺烷基環己烷衍生物（諸如奈美 胺）或其醫藥上可接受之鹽（諸如奈美胺甲磺酸鹽）經由 間隔治療法投予，亦即在其廣意的觀點中，以每天投予爲 期至少三（3 )個月的第一期，接著爲期至少一（1 )個月 的第二期，其中該1 -胺烷基環己烷衍生物（諸如奈美胺） 或其醫藥上可接受之鹽（諸如奈美胺甲磺酸鹽）係以0-75 %之治療上有效用量之用量投予。 1 -胺烷基環己烷衍生物（諸如奈美胺）或其醫藥上可 接受之鹽（諸如奈美胺甲磺酸鹽）以及本文所指定之藥劑 -9- 200916091 可根據以上討論之投予方式投予。在一個具體實施例中， 使衍生物/藥劑尤其適合提供病患關於投予方式的個別資 料。關於特殊的投予方式的個別資料可經由例如在包裝中 或上之個別資料、劑型，諸如其外觀，例如經由藥錠顏色 或藥錠形式及/或包裝單及/或病患資料提供。 在本發明進一步的觀點中，治療上有效量之1-胺烷基 環己烷衍生物（諸如奈美胺）或其醫藥上可接受之鹽（諸 如奈美胺甲磺酸鹽）係以每天投予爲期至少三（3 )個月 ，接著爲期至少一個月，其中1 -胺烷基環己烷衍生物係以 大於〇至75%之治療上有效用量之用量投予，諸如20-75 % (例如，25% ' 30%、35 % ' 40%、45%、50%、55% 、60%、65% 或 70% )，或諸如 25-50%。 在投予治療上有效用量與投予0-75%之治療上有效用 量（諸如大於0-75%或20-75%，諸如20-50%)之間的 1 -胺烷基環己烷衍生物（諸如奈美胺）或其醫藥上可接受 之鹽（諸如奈美胺甲磺酸鹽）的用量減少可以逐步執行。 每天50毫克奈美胺甲磺酸鹽之用量可以12.5毫克之步階 減少至2 5毫克之用量，其中將3 7.5毫克之用量例如投予 至少一週。可將每天7 5毫克奈美胺甲磺酸鹽例如減少至 25毫克/天之用量。該減少可以12.5毫克步階執行，其中 可將62.5毫克/天、50毫克/天及37_5毫克/天之用量例如 各投予至少一週。另一選擇地’可將每天75毫克奈美胺 甲磺酸鹽之用量例如減少至5 0毫克/天之用量。該減少可 以1 2.5毫克歩階執行，其中可將6 2.5毫克/天之用量例如 -10- 200916091 投予至少一週。在進一步的具體實施例中，可將每天75 毫克奈美胺甲磺酸鹽之用量例如減少至12.5毫克/天之用 量。該減少可以1 2.5毫克步階執行，其中可將62.5毫克/ 天之用量、50毫克/天之用量、37.5毫克/天之用量及25 毫克/天之用量例如各投予至少一週。 本發明進一步的觀點關於受眼球震顫折磨之個體的治 療方案，其包含投予該個體治療上有效量之1-胺烷基環己 烷衍生物（諸如奈美胺）或其醫藥上可接受之鹽（諸如奈 美胺甲磺酸鹽），其中治療上有效量之1 -胺烷基環己烷衍 生物係以每天投予爲期至少三（3 )個月，接著爲期至少 一個月，其中該1-胺烷基環己烷衍生物係以0至75%之 治療上有效用量之用量投予，諸如大於0-75%，或20-75 %或25-50%，在眼球震顫復發之後重複該治療方案。 在一個具體實施例中，在用量減少至維持用量之前， 患有眼球震顫復發之病患以治療上有效用量持續至少三個 月，諸如至少一年。 另一選擇地，治療方案可在指定期間之後重複，諸如 在投予0 · 7 5 %，或大於0 _ 7 5 %，或2 0 - 7 5 % (諸如2 5 - 5 0 % )之治療上有效用暈之用量爲期三（3 )至六（6)個月（ 例如，3、4、5或6個月）之後。 在本發明進一步的觀點中，治療上有效量之1 -胺烷基 環己烷衍生物（諸如奈美胺）或其醫藥上可接受之鹽（諸 如奈美胺甲磺酸鹽）係以每天投予爲期至少三（3 )個月 的第一期，接著爲期至少一個月的第二期（諸如至少三（ -11 - 200916091 3)個月），其中1-胺烷基環己烷衍生物不在該（第二） 期之後以重複之治療方案投予。治療或不治療的該期間次 序可重複數次，通常取決於治療之受藥者內的症狀進度而 定。 治療方案可在指定期間之後重複，諸如在爲期三（3 )至六（6)個月（例如，3、4、5或6個月）之後。 根據本發明，用量減少以及用量增加可以逐步執行。 在本發明進一步的觀點中，將治療上有效量之奈美胺 或其醫藥上可接受之鹽（諸如奈美胺甲磺酸鹽）投予受藥 者，其中治療上有效量之該化合物係以每天投予爲期至少 三（3)個月，接著爲期至少一（1)個月，其中該化合物 係以0-75%或大於0-75% (諸如20-75%)之治療上有效 用量之用量投予，若必要時重複治療。 在本發明進一步的觀點中，奈美胺甲磺酸鹽在第一期 期間以約5毫克至約1 5 0毫克/天爲範圍投予，或在第一 期期間以約5毫克至約100毫克/天爲範圍投予，或在第 一期期間以約5毫克至約75毫克/天爲範圍投予，或在第 一期期間以約5 0毫克/天投予’或在第一'期期間以約7 5 毫克/天投予。 在本發明進一步的觀點中，1 -胺烷基環己烷衍生物（ 諸如奈美胺）或其醫藥上可接受之鹽（諸如奈美胺甲磺酸 鹽）係以一天投予一次，一天投於兩次（b · i · d _ )或一天 投予三次。投予可經由立即釋放型調配物或改良釋放型調 配物達成。 -12- 200916091 本發明進一步的觀點關於上述指定之衍生物/用途， 其中1 -胺烷基環己烷衍生物（諸如奈美胺）或其醫藥上可 接受之鹽（諸如奈美胺甲磺酸鹽）係以提供快速且安全獲 得有效用量之滴定方式投予。 本發明進一步的觀點關於上述指定之衍生物/用途， 其中該滴定方式包含1 -胺烷基環己烷衍生物（諸如奈美胺 )或其醫藥上可接受之鹽（諸如奈美胺甲磺酸鹽）經爲期 4至5週之向上滴定（up-titration)，以達成有效用量。 在本發明進一步的觀點中，滴定方式包含1 -胺烷基環 己烷衍生物（諸如奈美胺）或其醫藥上可接受之鹽（諸如 奈美胺甲磺酸鹽）經爲期4至5週之向上滴定，以達成每 天5至150毫克之有效用量。 在本發明進一步的觀點中，滴定方式包含1 -胺烷基環 己烷衍生物（諸如奈美胺）或其醫藥上可接受之鹽（諸如 奈美胺甲磺酸鹽）經爲期4至5週之向上滴定，以達成每 天50至75毫克之有效用量。 在本發明進一步的觀點中，滴定方式包含1 -胺烷基環 己烷衍生物（諸如奈美胺）或其醫藥上可接受之鹽（諸如 奈美胺甲磺酸鹽）以每週間隔增加2 5毫克或1 2.5毫克步 階之向上滴定。 在本發明進一步的觀點中，1 -胺烷基環己烷衍生物爲 奈美胺或其醫藥上可接受之鹽（諸如奈美胺甲磺酸鹽）。 在本發明進一步的觀點中，滴定方式包含奈美胺或其 醫藥上可接受之鹽（諸如奈美胺甲磺酸鹽）經爲期4週之 -13- 200916091 向上滴定，以達成每天5 0毫克之有效用量，同時使副作 用減至最低。 在本發明進一步的觀點中，奈美胺或其醫藥上可接受 之鹽（諸如奈美胺甲磺酸鹽）係根據下列時程投予：在第 一週以每天12.5毫克之用量每天一次；在第二週以每天 兩次，其中每次用量爲12.5毫克；在第三週以每天兩次 ，其中一次用量爲12.5毫克及另一次用量爲25毫克；及 在第四週以每天兩次，其中每次用量爲25毫克。 在本發明進一步的觀點中，奈美胺或其醫藥上可接受 之鹽（諸如奈美胺甲磺酸鹽）係根據下列時程投予：在第 一週以每天12.5毫克之用量每天一次；在第二週以每天 兩次，其中每次用量爲12.5毫克；在第三週以每天兩次 ，其中一次用量爲12.5毫克及另一次用量爲25毫克；及 在第四週以每天兩次，其中每次用量爲25毫克，其中在 週期間投予混合用量，含有較高濃度之用量係以第二個曰 用量投予。 在本發明進一步的觀點中，滴定方式包含奈美胺或其 醫藥上可接受之鹽（諸如奈美胺甲磺酸鹽）的向上滴定， 該滴定方式容許奈美胺或其醫藥上可接受之鹽（諸如奈美 胺甲磺酸鹽）經爲期5週的向上滴定，以達成每天7 5毫 克之有效用量，同時使副作用減至最低。 在本發明進一步的觀點中，奈美胺或其醫藥上可接受 之鹽（諸如奈美胺甲磺酸鹽）係根據下列時程投予：在第 一週以每天12.5毫克之用量每天一次；在第二週以每天 -14- 200916091 兩次，其中每次用量爲12.5毫克；在第三週以每天 ，其中一次用量爲12.5毫克及另一次用量爲25毫克 在第四週以每天兩次，其中每次用量爲25毫克；及 五週以每天兩次，其中每次用量爲37.5毫克，其中 期間投予混合用量，含有較高濃度之用量係以第二個 量投予。 在本發明進一步的觀點中，奈美胺或其醫藥上可 之鹽（諸如奈美胺甲磺酸鹽）係根據下列時程以每天 的改良釋放型調配物形式投予：在第一週以1 2.5毫 用量每天一次；在第二週以25毫克之用量每天一次 第三週以37.5毫克之用量每天一次；在第四週以50 之用量每天一次，該受藥者具有至多90公斤體重， 上述之外，就具有超過90公斤體重之受藥者而言，J 毫克之用量每天一次。 在本發明進一步的觀點中，含有奈美胺或其醫藥 接受之鹽（諸如奈美胺甲磺酸鹽）之組成物係根據下 程以每天一次的改良釋放型調配物形式投予：在第一 25毫克之用量每天一次；在第二週以50毫克之用量 一次，該受藥者具有至多90公斤體重，除了上述之 就具有超過90公斤體重之受藥者而言，以75毫克之 每天一次。 在進一步的觀點中，本發明關於上述指定之滴定 中之至少一者，其中含有奈美胺甲磺酸鹽之組成物係 該等時程投予。如果其另一醫藥上可接受之鹽、溶劑 兩次 :及 在第 在週 曰用 接受 一次 克之 ;在 毫克 除了 •X 75 上可 列時 週以 每天 外， 用量 方式 根據 化物 -15- 200916091 、異構物、共軛物、前藥或衍生物（諸如奈美胺鹽酸鹽） 係根據個別的滴定方式投予時，則等莫耳量之其另一醫藥 上可接受之鹽、溶劑化物、異構物、共軛物、前藥或衍生 物（諸如奈美胺鹽酸鹽）亦可適合。 本發明進一步的觀點關於診斷患有眼球震顫之個體的 治療，其包含投予該個體有效量之奈美胺或其前藥、衍生 物或醫藥上可接受之鹽。 本發明進一步的觀點關於診斷患有眼球震顫之個體的 治療，其包含投予該個體約5毫克至約150毫克/天之範 圍內，約5毫克至約1 0 0毫克/天之範圍內，約5毫克至 約75毫克/天之範圍內，約50毫克/天或約75毫克/天之 奈美胺或其醫藥上可接受之鹽（諸如奈美胺甲磺酸鹽）。 本發明進一步的觀點關於奈美胺或其醫藥上可接受之 鹽（諸如奈美胺甲磺酸鹽）於製造供治療眼球震顫用的藥 劑上之用途，其中所製造之藥劑係以約5毫克至約1 5 0毫 克/天之用量，約5毫克至約100毫克/天之範圍內的用量 ，約5毫克至約7 5毫克/天之範圍內的用量，約5 0毫克/ 天之用量或約75毫克/天之用量投予。 本發明進一步的觀點關於奈美胺或其醫藥上可接受之 鹽（諸如奈美胺甲磺酸鹽）於製造供治療眼球震顫用的藥 劑上之用途 本發明進一步的觀點關於用於治療眼球震顫之醫藥組 成物，其包含治療上有效量之奈美胺或其醫藥上可接受之 鹽（諸如奈美胺甲磺酸鹽）及至少一種醫藥上可接受之載 -16- 200916091 劑或賦形劑。 本發明進一步的觀點關於用於治療眼球震顫之醫藥組 成物，其包含在立即或改良釋放型調配物中的治療上有效 量之奈美胺或其醫藥上可接受之鹽（諸如奈美胺甲磺酸鹽 )° 本發明進一步的觀點關於奈美胺或其醫藥上可接受之 鹽（諸如奈美胺甲磺酸鹽）於製造供治療眼球震顫用的藥 劑上之用途，其中所製造之藥劑係提供在立即或改良釋放 型調配物中的奈美胺或其醫藥上可接受之鹽（諸如奈美胺 甲磺酸鹽）。 本發明進一步的觀點關於診斷患有眼球震顫之個體的 治療，其包含投予該個體奈美胺或其醫藥上可接受之鹽（ 諸如奈美胺甲磺酸鹽）及已顯示有效治療眼球震顫之額外 的醫藥劑。 本發明進一步的觀點關於診斷患有眼球震顫之個體的 治療，其包含投予該個體奈美胺或其醫藥上可接受之鹽（ 諸如奈美胺甲磺酸鹽）及已顯示有效治療眼球震顫之額外 的醫藥劑，其中奈美胺或其醫藥上可接受之鹽（諸如奈美 胺甲磺酸鹽）及額外的醫藥劑係共同或以單一調配物投予 〇 本發明進一步的觀點關於與已顯示有效治療眼球震顫 之額外的醫藥劑組合的奈美胺或其醫藥上可接受之鹽（諸 如奈美胺甲磺酸鹽）於製造供治療眼球震顫用的藥劑上之 用途。 -17- 200916091 本發明進一步的觀點關於診斷患有眼球震顫之個體的 治療，其包含投予該個體奈美胺或其醫藥上可接受之鹽（ 諸如奈美胺甲磺酸鹽）及選自美金鋼、蓋巴噴汀、赦癲易 、普蓋巴林、4-胺基吡啶、3,4-二胺基吡啶、貝可芬、莨 菪鹼及氯硝西泮之醫藥劑。 本發明進一步的觀點關於與選自美金鋼、蓋巴噴汀、 赦癲易、普蓋巴林、4-胺基吡啶、3,4-二胺基吡啶、貝可 芬、萇菪鹼及氯硝西泮之額外的醫藥劑組合的奈美胺或其 醫藥上可接受之鹽（諸如奈美胺甲磺酸鹽）於製造供治療 眼球震顫用的藥劑上之用途。 本發明進一步的觀點關於一種含有與其他用於眼球震 顫之治療法組合的治療上有效量之奈美胺或其醫藥上可接 受之鹽（諸如奈美胺甲磺酸鹽）及視情況至少一種醫藥上 可接受之載劑或賦形劑的醫藥組成物。 本發明進一步的觀點包括一種含有治療上有效量之奈 美胺或其醫藥上可接受之鹽（諸如奈美胺甲磺酸鹽）、選 自美金鋼、蓋巴噴汀、貝可芬、赦癲易、普蓋巴林、4-胺 基吡啶、3,4-二胺基吡啶、莨菪鹼及氯硝西泮之醫藥劑及 視情況至少一種醫藥上可接受之載劑或賦形劑的醫藥組成 物。 本發明進一步的觀點包括一種含有在立即或改良釋放 型調配物中的治療上有效量之奈美胺或其醫藥上可接受之 鹽（諸如奈美胺甲磺酸鹽）及選自美金鋼、蓋巴噴汀、赦 癲易、普蓋巴林、4-胺基吡啶、3,4-二胺基吡啶、貝可芬 -18- 200916091 、莨菪鹼及氯硝西泮之醫藥劑的醫藥組成物。 本發明進一步的觀點關於奈美胺或其醫藥上可接受之 鹽（諸如奈美胺甲磺酸鹽）於製造供治療眼球震顫用的藥 劑上之用途，其中所製造之藥劑用於以一天投予一次、一 天投予兩次（b.i.d.)或一天投予三次奈美胺或其醫藥上 可接受之鹽（諸如奈美胺甲磺酸鹽）。 本發明之活性成分（1 -胺烷基環己烷衍生物（諸如奈 美胺）或其醫藥上可接受之鹽（諸如奈美胺甲磺酸鹽）） 或組成物可用於治療眼球震顫，其中使藥劑適合用於或經 適當地製備用於如本文所揭示之特殊的投予方式（例如， 間隔治療、維持治療法、一天投予一次、一天投予兩次或 一天投予三次）。就該目的而言，包裝單及/或病患資料 包括對應之資料。 本發明的詳細說明 本文所使用之術語''治療"意謂減輕或緩和受藥者中 的疾病或症狀的至少一種徵候。在本發明的意義範圍內， 術語''治療〃亦表示遏止、拖延疾病的肇始（亦即在疾病 的臨床表現之前的期間）及/或減低疾病發展或惡化的風 險。 如本文所使用之術語"眼球震顫"包含疾病的先天性 及後天性型式，包括其副類型。術語眼球震顫進一步包含 疾病的病理性型式及從毒性或代謝原因所引起之眼球震顫 ，包括其副類型。術語眼球震顫亦包括眼睛顫動或震動幻 -19- 200916091 視症。此外，眼球震顫亦包含垂直向下眼球震顫、垂直向 上眼球震顫、上下動眼球震顫、週期交替性眼球震顫及後 天擺動性眼球震顫。在屬於A先天性眼球震顫〃分類範圍 內所述及之症狀/疾病包括（但不限於此）自發症、白化 症、無虹膜症、來伯氏（L e b e r )先天性黑障、雙側視神 經發育不全症、雙側先天性白內障 '桿狀細胞單色視覺、 視神經或黃斑疾病、持續性晶狀體血管膜、隱性眼球震顫 及眼球震顫阻滯症候群。在屬於"病理性眼球震顫〃定義 範圍內的疾病/症狀的實例包括（但不限於此）周邊性眼 球震顫、位置性眼球震顫、以凝視誘發之眼球震顫、搖頭 後眼球震顫、自發性眼球震顫以及中樞性眼球震顫。在屬 於"後天性眼球震顫〃定義範圍內的症狀/病症包括（但 不限於此）良性陣發性位置性眩暈、頭部創傷、中風、梅 尼爾氏症及其他平衡病症、多發性硬化症、腦腫瘤、高沙 可夫症候群、腦病、側髓症候群、視神經發育不全症、努 南症候群、家族性腦中葉硬化症候群、上規管骨缺損症候 群、圖利歐（tullio)現象、歐那氏（Horner)症候群。在 屬於"從毒性或代謝原因所引起之眼球震顫〃定義範圍內 的症狀/病症包括（但不限於此）以酒精、鋰、巴比妥酸 鹽、苯妥因、水楊酸鹽、苯並二氮呼、LSD、苯環己哌啶 、胺基糖苷、抗痙攣藥物、鎭靜劑、亞甲二氧基甲基安非 它命、韋尼克氏（Wernicke)腦病、維生素B不足。 此外，1 -胺烷基環己烷衍生物（例如奈美胺）或其醫 藥上可接受之鹽（諸如奈美胺甲磺酸鹽）通常亦可用於治 -20- 200916091 療眼睛病症/疾病。該等眼睛疾病包括（但不限於此）高 眼壓、青光眼、低眼壓青光眼、糖尿病性視網膜病變、年 齡相關之黃斑退化、糖尿病性黃斑水腫、缺血性視神經病 變、視神經創傷、視神經炎、視網膜靜脈阻塞、視網膜動 脈阻塞、視網膜水腫、視網膜缺血、由例如光凝術及意外 雷射損傷所造成的視網膜損害。 此外，該1 -胺烷基環己烷衍生物（例如奈美胺）或其 醫藥上可接受之鹽（諸如奈美胺甲磺酸鹽）亦可用於治療 上斜肌肌纖維顫動。 本文所使用之術語1 -胺烷基環己烷衍生物係敘述1 ·胺 烷基環己烷或從1 -胺烷基環己烷所衍生物之化合物，例如 1-胺烷基環己烷之醫藥上可接受之鹽類。 本發明之1 -胺烷基環己烷衍生物可以通式（1)代表：

其中 R* 爲·（CHOn-CCWN-NRSR9’ 其中n + m = 〇、1或2， 兵屮R主R7係獨立選自氫及C卜6院基’其中及R9係 獨立選自氫及Cl6烷基或一起代表低碳伸烷基- (CH2)x-， 其中X爲2至5 (含）， 及其光學異構物、鏡像異構物、水合物及醫藥上可接之鹽 -21 - 200916091 根據本發明所使用之1 -胺烷基環己烷的非限制性實例 包括： 1-胺基-1,3,5-三甲基環己烷， 1-胺基-1(反），3(反），5-三甲基環己烷， 1-胺基-1(順），3(順），5-三甲基環己烷， 1-胺基-1，3,3,5-四甲基環己烷， 1-胺基-1，3,3,5,5-五甲基環己烷（奈美胺）， 1-胺基-1,3,5,5 -四甲基-3-己基環己烷， 1-胺基-1，5,5-三甲基·3,3-二乙基環己烷， 1-胺基-1,5,5-三甲基-順-3-乙基環己烷， 1-胺基-(18,53)順-3-乙基-1,5,5-三甲基環己烷， 1-胺基-1，5,5-三甲基-反-3-乙基環己烷， 1-胺基-(111,55)反-3-乙基-1,5,5-三甲基環己烷， 1-胺基-1-乙基-3,3,5,5-四甲基環己烷， 1-胺基-1-丙基-3,3,5,5-四甲基環己烷， N-甲基-1-胺基-1，3,3,5,5-五甲基環己烷， N-乙基-1-胺基-1，3,3,5,5-五甲基環己烷， N - (1，3，3，5，5 -五甲基環己基）吡咯啶， 3 , 3，5，5 -四甲基環己基甲胺， 1-胺基丙基-3,3,5,5-四甲基環己烷， 1-胺基-1,3,3,5(反）-四甲基環己烷（軸胺基）， 3-丙基-1,3,5,5-四甲基環己胺半水合物， 1-胺基-1,3,5,5 -四甲基-3-乙基環己烷， 1-胺基-1，3,5-三甲基環己烷， -22- 200916091 卜胺基-1，3-二甲基-3-丙基環己烷， 1-胺基-1,3(反），5(反）-三甲基-3(順）-丙基環己烷， 1-胺基-1,3-二甲基-3-乙基環己烷， 1-胺基-1，3,3-三甲基環己烷， 順-3-乙基-1(反）-3(反）-5-三甲基環己胺， 卜胺基-1，3(反）-二甲基環己烷， 1，3,3-三甲基-5,5-二丙基環己胺， 1-胺基-1-甲基-3(反）-丙基環己烷， 1-甲基·3(順）-丙基環己胺， 1-胺基-1-甲基-3(反）-乙基環己烷， 1-胺基-1,3,3-三甲基-5(順）-乙基環己烷， 1-胺基-1，3,3-三甲基-5(反）-乙基環己烷， 順-3-丙基-1，5,5-三甲基環己胺， 反-3-丙基-1，5,5-三甲基環己胺， Ν-乙基-1，3,3,5,5-五甲基環己胺， Ν-甲基-1-胺基-1，3,3,5,5-五甲基環己烷， 1- 胺基-1-甲基環己烷， Ν，Ν-二甲基-1-胺基-1,3,3,5,5-五甲基環己烷， 2 - ( 3 , 3，5,5 -四甲基環己基）乙胺， 2- 甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環己基）丙-2-胺， 2-(1，3,3,5,5-五甲基環己基）-乙胺半水合物， N-(l,3,3,5,5-五甲基環己基）-吡咯啶， 1-胺基-1,3(反），5(反）-三甲基環己烷， 1-胺基_1，3(順），5(順）-三甲基環己烷， -23 - 200916091 1-胺基-(111，85)反-5-乙基-1,3,3-三甲基環己烷， 1-胺基-(1 S,SS)順-5-乙基-1,3,3-三甲基環己烷， 1-胺基-1，5,5-三甲基-3(順）-異丙基環己烷， 1-胺基-1,5,5-三甲基-3(反）-異丙基環己烷， 1-胺基-1-甲基-3(順）-乙基環己烷， 1-胺基-卜甲基-3(順）-甲基環己烷， 1-胺基-5,5-二乙基-1,3,3-三甲基環己烷， 1-胺基-1,3,3,5,5-五甲基環己烷， 1-胺基-1，5,5-三甲基-3,3-三乙基環己烷， 1-胺基-卜乙基-3,3,5,5-四甲基環己烷， N-乙基-1-胺基-1，3,3,5,5-五甲基環己烷， N-(l,3,5-三甲基環己基）吡咯啶或哌啶， N - [ 1，3 (反）-5 (反）-三甲基環己基]吡咯啶或哌啶， N-[l，3(順）-5(順）-三甲基環己基]吡咯啶或哌啶， >4-(1，3,3,5-四甲基環己基）吡咯啶或哌啶， >1-(1,3,3,5,5-五甲基環己基）吡咯啶或哌啶， N-(l，3, 5,5 -四甲基-3-乙基環己基）吡咯啶或哌啶， 1^-(1，5,5-二甲基-3,3-二乙基環己基）卩比略[1定或峨[1定， N-(l，3,3-二甲基-順-5 -乙基環己基）姬略卩.定或脈π定， N-[(1S,SS)順-5-乙基-1，3,3-三甲基環己基]吡咯啶或哌啶 N - ( 1，3，3 -二甲基-反-5 -乙基環己基）卩比略d定或哌u 定， N-[(1R,SS)反-5-乙基，3,3-三甲基環己基]吡咯啶或哌啶， N - ( 1 -乙基-3，3，5，5 -四甲基環己基）批B各卩定或哌卩定， N-(l -丙基- 3,3,5,5 -四甲基環己基）卩比略卩定或脈卩定， -24- 200916091 1(1，3,3,5,5-五甲基環己基）吡咯啶， 及其光學異構物、非鏡像異構物、鏡像異構物、水合物、 其醫藥上可接之鹽類及混合物。 奈美胺（1 -胺基-1，3，3 , 5，5 -五甲基環己烷）揭示於美 國專利第6,〇34，134號及第6,071，966號中。奈美胺可根 據本發明以任何其醫藥上可接受之鹽類、溶劑化物、異構 物、共軛物、前藥及衍生物形式使用，應瞭解在本說明書 中任何論及的奈美胺亦指該等鹽類、溶劑化物、異構物、 共軛物、前藥及衍生物。 奈美胺之醫藥上可接受之鹽類包括（但不限於此）酸 加成鹽類，諸如該等以氫氯酸、甲基磺酸、氫溴酸、氫碘 酸、過氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、 乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、 檸檬酸、苯甲酸、碳酸、肉桂酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙 烷磺酸、羥乙烷磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、環己烷胺 磺酸、水楊酸、對-胺基水楊酸、2-苯氧基苯甲酸及2-乙 醯氧基苯甲酸所製得之鹽。所有該等鹽類（或其他類似鹽 類）皆可以習知的方式製備。鹽的性質不重要，其先決條 件係不具毒性且實質上不干擾所欲之藥理活性。 在本文以習知的醫藥意義所使用之術語、、類似物〃或 ''衍生物〃係指在結構上類似於論及之分子（諸如奈美胺 )’但是以標靶及控制方式改良之分子，以替代之取代基 置換論及之分子的一或多個特殊的取代基，藉此產生在結 構上類似於論及之分子的分子。類似物的合成及篩選（例 -25- 200916091 如，使用結構及/或生化分析）爲醫藥化學中熟知的藥物 設計方法，用於驗明可具有經改善或偏重之特點的已知化 合物的略改良型式（諸如在特殊標靶之受體類型上較高的 效力及/或選擇性，較大的哺乳類血-腦障壁穿透能力、較 少的副作用等）。 適用於用量或量之術語 '"治療上有效"係指在投予需 要其之哺乳類時足以引起所欲活性之化合物或醫藥組成物 的量。 如與本發明之組成物連接使用之術語"醫藥上可接受 〃係指在投予哺乳類（例如，人類）時具有身體耐受性且 典型地不產生不適宜的反應之分子實體及該等組成物的其 他成分。如本文所使用之術語 '' 醫藥上可接受〃亦或另外 意謂由聯邦或州政府或在美國藥典或其他廣泛認定之藥典 中所列之管理局核准用於哺乳類及更特別用於人類中。 適用於本發明之醫藥組成物的術語"載劑"係指與活 性化合物（例如，奈美胺）投予之稀釋劑、賦形劑或媒劑 。該等醫藥載劑可爲無菌液體，諸如水、食鹽水溶液、葡 萄糖水溶液、甘油水溶液及油，包括該等石油、動物、植 物或合成來源之油，諸如花生油、大豆油、礦物油、芝麻 油及類似物。適合的醫藥載劑敘述在A. R. Gennaro的第 2〇 版 ’’Remington’s Pharmaceutical Sciences” 中。 術語 '、約（about)"或 ' 約（approximately)"經 常意謂在20 %之既定値或範圍內，或者在10%之內’包 括在5 %之內。另一選擇地，尤其在生物系統中’術語'' -26- 200916091 約（about ) 〃意謂在約對數範圍內（亦即大小等級）， 包括在既定値的2倍値之內。 術語 ''滴定方式"意謂一種如本文所討論之治療病患 的疾病或症狀之治療方法，其中將例如具有有用於治療該 等症狀之醫藥組成物形式的一或多種1 -胺烷基環己烷衍生 物的至少兩種不同的劑量（用量）以逐步方式以每天一次 或每天多次的方式投予，且其中在治療初期投予較低用量 及在後續的治療週期投予較高用量。在其中不同的劑量於 同一天投予的該等治療週中，滴定方式可視情況提供在早 上投予較低劑量及在晚上投予較高劑量，藉此使一天的最 富成效的數小時期間以藥物誘發之副作用減至最低。 亦提供與本發明之方法結合的醫藥組成物，其包含治 療上有效量之1-胺烷基環己烷衍生物（諸如奈美胺）或其 醫藥上可接受之鹽（諸如奈美胺甲磺酸鹽）。本發明之組 成物可進一步包含載劑或賦形劑（全部皆爲醫藥上可接受 )。可將組成物調配成一天投予一次、一天投予兩次或一 天投予三次。 根據本發明，1 -胺烷基環己烷衍生物（諸如奈美胺） 之劑型可爲根據下列之固體、半固體或液體調配物。 可將1 -胺烷基環己烷衍生物（諸如奈美胺）以含有習 知的醫藥上可接受之無毒性載劑的單位劑型調配物經口服 、局部、非經腸或黏膜（例如，頰內、吸入或直腸）投予 。在投予小兒科受藥者的另一具體實施例中，可將1 -胺烷 基環己烷衍生物（諸如奈美胺）調配成調味液體（例如， -27- 200916091 薄荷味道）。可將1 -胺烷基環己烷衍生物 或其醫藥上可接受之鹽（諸如奈美胺甲磺 藥錠或類似物形式，或呈半固體或液體罰 R. Gennaro 的第 20 版 Remington’s S c i e n c e s )經口服投予。 可將以藥錠或膠囊形式經口投予之1 生物（諸如奈美胺）或其醫藥上可接受之 甲磺酸鹽）與醫藥上可接受之無毒性賦性 合劑（例如，預膠凝之玉米澱粉、聚乙烯 丙基甲基纖維素）；塡充劑（例如，乳糖 、甘露醇、山梨醇及其他還原糖及非還原 素、硫酸鈣或磷酸氫鈣）；潤滑劑（例如 石粉或二氧化矽、硬脂酸、硬脂基反丁烯 甘油酯、硬脂酸鈣及類似物）；崩散劑（ 粉或澱粉乙醇酸鈉）：或濕潤劑（例如， 、著色及調味劑、白明膠、甜味劑、天然 阿拉伯膠、黃蓍膠或藻酸鹽）、緩衝鹽、 聚乙二醇、蠟及類似物。 藥錠可以濃縮之糖溶液包衣，該糖溶 拉伯膠、白明膠、滑石粉、二氧化鈦及類 地，藥錠可以聚合物包衣’該聚合物溶解 有機溶劑或有機溶劑之混合物中。在特殊 ，將奈美胺調配在立即釋放型（IR )或己：： )藥錠中。立即釋放型固體劑型允許大部 (諸如奈美胺） 酸鹽）以膠囊、 i配物（參見a · Pharmaceutical 胺烷基環己烷衍 鹽（諸如奈美胺 劑結合，諸如結 基吡咯啶酮或羥 、蔗糖、葡萄糖 糖、微結晶纖維 ，硬脂酸鎂、滑 二酸鈉、山嵛酸 例如，馬鈴薯源 月桂基硫酸鈉） 及合成膠（諸如 羧甲基纖維素、 液可包括例如阿 似物。另一選擇 在可輕易揮發之 的具體實施例中 ί良釋放型（MR 分或全部的活性 -28- 200916091 成分經短時間釋放，諸如60分鐘或更短，並使藥物儘可 能快速吸收（奈美胺的立即釋放型調配物被揭示在美國發 表之申請案第2006/0002999號及第2006/0 1 9884號中，將 其主題倂入本文以供參考）。改良釋放型固體口服劑型允 許活性成分經延長的期間持續釋放，成就於同樣延長的時 間間隔維持治療上有效的血漿水平及/或改良活性成分的 其他藥物動力學性質（奈美胺的改良釋放型調配物被揭示 在美國申請序號第11/604,986號中，將其主題倂入本文以 供參考）。 可將活性物質與例如植物油或聚乙二醇摻合，用於調 配軟膠囊。硬膠囊可包括活性物質之顆粒，使用上述用於 藥錠之賦形劑，例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉 (例如，馬鈴薯澱粉、玉米澱粉或分枝澱粉）、纖維素衍 生物或白明膠。亦可將藥物的液體或半固體塡充至硬膠囊 中。 亦可將本發明之組成物引入例如從聚乙醇酸/乳酸（ PGLA )製造之微球或微膠囊中（參見例如美國專利第 5,814,344 號、第 5,100,669 號及第 4,849,222 號；PCT 發 表案第WO 95/11010號及第WO 93/07861號）。生物相容 性聚合物可用於達成藥物的控制釋放，包括例如聚乳酸、 聚乙醇酸、聚乳酸與聚乙醇酸之共聚物、聚ε己內酯、聚 羥基丁酸、聚原酯、聚縮醛 '聚氫吡喃、聚丙烯酸氰酯及 水凝膠之交聯或兩親媒性嵌段共聚物° 亦可使用具有半固體或液體形式之1 -胺烷基環己烷衍 -29- 200916091 生物（諸如奈美胺）或其醫藥上可接受之鹽（諸如奈美胺 甲磺酸鹽）的調配物。1 -胺烷基環己烷衍生物（諸如奈美 胺）或其醫藥上可接受之鹽（諸如奈美胺甲磺酸鹽）可構 成介於〇 · 1與9 9重量％之間的調配物，更特別地，就延 長注射之調配物而言’介於〇 _ 5與2 0重量％之間，及就 適合於口服投予之調配物而言’介於與50重量％之 間。 在本發明的一個具體實施例中，1 -胺烷基環己烷衍生 物（諸如奈美胺）或其醫藥上可接受之鹽（諸如奈美胺甲 磺酸鹽）係以改良釋放型調配物投予。改良釋放之劑型係 藉由減少相反的藥物反應發生率而提供用於改善病患順從 性及確保有效且安全的治療法之方式。與立即釋放之劑型 相比，改良釋放之劑型可用於拖延在投予之後的藥理作用 且減少藥物在整個劑量間隔內的血漿濃度變化性，藉此消 除或減少銳峰。 改良釋放之劑型可包括以藥物包衣或含有藥物之核心 。接著將核心以改良釋放之聚合物包衣，藥物分散在該聚 合物內。改良釋放之聚合物逐漸崩散，隨時釋放藥物。因 此，在組成物曝露於水性環境（亦即胃腸道）時，組成物 的最外層有效地減慢及藉此調節藥物跨過包衣層擴散。藥 物的淨擴散速度主要取決於胃液穿透包衣層或基質的能力 及藥物本身的溶解度而定。 在本發明的另一具體實施例中，將i -胺烷基環己烷衍 生物（諸如奈美胺）或其醫藥上可接受之鹽（諸如奈美胺 -30- 200916091 甲石黃酸鹽）調配在口服液體調配物中。用於口服投予之液 體製劑可採取例如溶液、糖漿、乳液或懸浮液形式，或可 以在使用前與水或其他適合的媒劑重組的乾產物呈現。用 於□服投予之製劑可經適當地調配，以供予經控制或延後 釋放之活性化合物。奈美胺之口服液體調配物被敘述在 PCT國際申請案第PCT/US2004/03 7026號中，將其主題倂 入本文以供參考。 1 -胺院基環己烷衍生物（諸如奈美胺）或其醫藥上可 ί妾受之鹽（諸如奈美胺甲磺酸鹽）可與醫藥上可接受之無 毒性惰性載體（例如，乙醇、甘油、水）；懸浮劑（例如 ’山梨醇糖獎、纖維素衍生物或氫化食用脂肪）、乳化劑 (例如’卵磷脂或阿拉伯膠）、非水性媒劑（例如，杏仁 油、油狀酯、乙醇或分餾之植物油）、保存劑（例如， 對-經基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸）及類似物組合，供 以液體形式的口服投予。亦可加入穩定劑，諸如抗氧化劑 (ΒΗΑ、ΒΗΤ、沒食子酸丙酯、山梨酸鈉、檸檬酸），以 穩定劑型。例如，溶液可包括約〇. 2重量％至2 0重量％ 之奈美胺’其餘爲糖及乙醇、水、甘油與丙二醇之混合物 。該等液體調配物可視情況包括著色劑、調味劑、作爲增 稠劑之糖精及羧甲基纖維素或其他賦形劑。 在另一具體實施例中，將治療上有效量之1 -胺烷基環 己烷衍生物（諸如奈美胺）或其醫藥上可接受之鹽（諸如 奈美胺甲磺酸鹽）以含有保存劑、甜味劑、溶解劑及溶劑 之口服溶液投予。口服溶液可包括一或多種緩衝劑、調味 -31 - 200916091 劑或額外的賦形劑。在進一步的具體實施例中，將薄荷或 其他調味加入奈美胺衍生物口服液體調配物中。 1 -胺烷基環己烷衍生物（諸如奈美胺）或其醫藥上可 接受之鹽（諸如奈美胺甲磺酸鹽）可方便從使用適合的推 進器（例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷 、二氧化碳或其他適合的氣體）之加壓包或噴霧器以霧劑 噴霧表現形式輸送，供吸入投予。在加壓霧劑的例子中， 劑量單位可藉由提供輸送計量之閥決定。在吸入器或吹入 器中使用的例如白明膠之膠囊或藥匣可經調配而含有化合 物與適合的粉末基底（諸如乳糖或澱粉）之粉末混合物。 用於注射的非經腸施予之溶液可在活性物質的水溶性 醫藥上可接受之鹽的水溶液中製備，較佳地具有約〇 _ 5重 量％至約1 〇重量％之濃度。該等溶液亦可包括穩定劑及/ 或緩衝劑，並可方便以各種劑量單位安瓶提供。 用於直腸施予之劑量單位可爲溶液或懸浮液，或可製 備成含有奈美胺與天然脂肪基底之混合物的栓劑或保留型 灌腸形式或含有活性物質與植物油或石蠟油之摻合物的直 腸膠囊。 可將本發明之調配物以非經腸輸送，亦即藉由靜脈內 (i-v.)、腦室內（i.c.v.)、皮下（s.c.)、腹膜內（i.p_ )、肌肉內（i.m.)、真皮下（s.d_)或皮內（i.d.)投予 ，藉由經由例如快速注射或連續灌注的直接注射。用於注 射之調配物可以具有添加保存劑之單位劑型呈現，例如安 瓶或多次用量容器。另一選擇地，活性成分可具有在使用 -32 - 200916091 前與適合的媒劑（例如，無菌的無熱源水）重組的粉末形 式。 本發明亦提供一種含有一或多個含有1-胺烷基環己烷 衍生物（諸如奈美胺）或其醫藥上可接受之鹽（諸如奈美 胺甲磺酸鹽）及視情況更多的調配物成分之容器的醫藥包 或套組。在特殊的具體實施例中，奈美胺係以口服溶液（ 2毫克/毫升）提供，使用2茶匙容量注射器（劑量 KORC ® )投予。每一口服注射器具有用於量測的藍色影線 標記，以注射器右邊的線（尖端向下）代表茶匙單位及在 左邊的線代表毫升單位。 最適宜的治療上有效量可由實驗決定，考慮實際投予 藥物的投予模式、針對投予之適應症、所牽涉之受藥者（ 例如，體重、健康、年齢、性別等）及負責之醫師或獸醫 師的優先選擇與經驗。 用於直腸投予之劑量單位可爲溶液或懸浮液，或可製 備成含有奈美胺或其醫藥上可接受之鹽（諸如奈美胺甲磺 酸鹽）與天然脂肪基底之混合物的栓劑或保留型灌腸形式 或含有活性物質與植物油或石蠟油之摻合物的直腸膠囊。 本發明之組成物的毒性及治療效率可在實驗動物中以 標準的醫藥程序測定，例如藉由測定LD 5 0 (使5 0 %之群 體致命的用量）及ED50 (使50%之群體治療有效的用量 )。在治療與毒性效應之間的用量比爲治療指數且可以 LD50/ED50之比表示。以展現大的治療指數之組成物較佳 -33- 200916091 在人類的治療中’適合的本發明活性化合物日用量針 對口服投予爲約0.01-10毫克/每公斤體重及針對非興腸投 予爲0.001-10毫克/每公斤體重。就成人而言，適合的奈 美胺日用量係在每天約5毫克至約150毫克之範圍內，諸 如每天約5毫克至約120毫克，約5毫克至約]〇〇毫克， 或約5毫克至約50毫克。就4-14歲的小兒科受藥者而言 ’可將奈美胺以約0.5毫克/天至高達1〇毫克/天之最大用 量的口服液體劑型投予。 在人類的治療中’適合的本發明活性化合物日用量針 對口服投予爲約0.0 1 - 1 0毫克/每公斤體重及針對非興腸投 予爲0.001-10鼋克/每公斤體重。例如，就成人而言，適 合的奈美胺甲磺酸鹽日用量係在每天約5毫克至約150毫 克之範圍內’諸如每天約5毫克至約120毫克，約5毫克 至約100毫克，或約5毫克至約75毫克，或約5毫克至 約50毫克’諸如25毫克或5〇毫克。可投予在約2〇毫克 至約150¾克，諸如25毫克至1〇〇毫克（例如，30毫克 、35毫克、40毫克、45毫克、50毫克、55毫克、60毫 克、65晕克、7〇毫克、75毫克、8〇毫克、85毫克、90 毫克或95毫克）’諸如5〇毫克至75毫克之範圍內的奈 美胺甲擴酸鹽日用量’作爲本發明之治療上有效量。等莫 耳量之其另.醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、異構物、共 轭物、前藥或衍生物（諸如奈美胺鹽酸鹽）亦適合。就4-1 4歲的小兒科受藥者而言，可將奈美胺（例如，奈美肢甲 磺酸鹽）以約0.5毫克/天至高達10毫克/天之最大用量的 -34- 200916091 口服液體劑型投予。 治療期可爲短期，例如數週（例如，8 -14週）或長期 ，直到巡診醫施認爲不再需要進一步投予爲止。 可將1 -胺烷基環己烷衍生物（諸如奈美胺）或其醫藥 上可接受之鹽（諸如奈美胺甲磺酸鹽）以單治療法或與用 於治療眼球震顫處方的另一劑組合投予。 適用於本文所使用之活性成分的術語 > 組合〃係定義 含有兩種活性劑（例如，含有1 -胺烷基環己烷衍生物（諸 如奈美胺）或其醫藥上可接受之鹽（諸如奈美胺甲磺酸鹽 )及用於治療眼球震顫處方的另一劑）之單一醫藥組成物 (調配物）或兩種共同投予之單獨的醫藥組成物，各含有 活性劑（例如，含有奈美胺或用於治療眼球震顫處方的另 一劑之醫藥組成物）。 在本發明的意義範圍內所使用之術語'''共同投予〃係 指同時投予在一個組成物中或同時投予在不同的組成物中 ，或相繼投予1 -胺烷基環己烷衍生物（諸如奈美胺）或其 醫藥上可接受之鹽（諸如奈美胺甲磺酸鹽）及第二種活性 劑（例如，闬於治療眼球震顫處方的另一劑）。然而，關 於被視爲"共同〃的相繼投予，1·胺烷基環己烷衍生物（ 諸如奈美胺）或其醫藥上可接受之鹽（諸如奈美胺甲磺酸 鹽）及第二種活性劑必須在所得有利效應仍容許治療哺乳 類中的眼球震顫之時間間隔內單獨投予。 【實施方式】 -35- 200916091 實例 下列的實例說明本發明，非限制其範圍。 實例1 :用於治療眼球震顫之奈美胺的雙盲安慰劑控制之 貫驗 該實驗企劃的目標係進行評定奈美胺作爲眼球震顫治 療之效率的臨床試驗。與安慰劑治療之病患相比，可預期 以奈美胺治療之眼球震顫病患證明在主要（例如，視覺敏 銳度）及次要（例如，眼球震顫強度及擴大之眼球震顫視 覺敏銳度功能[NAFX]、閱讀能力等）結果的改善。 硏究設計 該硏究的主要目標係硏究與安慰劑相比而以高達75 毫克之日劑量治療先天自發性眼球震顫之安全性及效率。 另外，包括多達2 0位受後天性眼球震顫所苦之M S病患 的副組別且以探索方式分析。在兩種病患組別中，使用兩 期交叉設計（各7週的兩個治療期，以清除期分開）評定 與安慰劑相比之治療效應。 將硏究設計成使用兩期交叉設計之隨機雙肓安慰劑控 制之實驗硏究。將適合的病患隨機指派成交叉實驗的兩種 治療順序中之一（順序A - Β或Β - A )，亦即以奈美胺（A )及配合之安慰劑藥錠（B )之雙盲治療。 分析的統計程序及群體 爲了參與硏究的合格性，病患必須符合下列準則： -36- 200916091 病患患有先天性眼球震顫（沒有任何除了眼球震顫之 外的病·’主要分析群體）或在MS之後的後天性眼球震顏 (僅以探索分析）： 篩選介於1 8與8 0歲（含）之間的男性或女性門診病患 i 患有6/9或更低（$ 6/9 )之計量視覺敏銳度（VA )之 病患； 可能分娩之女性（最後一次月經在登記之前一年之內） :在基準線的陰性懷孕試驗；在整個硏究期間以無菌手 術或使用醫學上可接受之避孕方法； 先天自發性眼球震顫病患：平靜無事的肉眼神經性檢查 M S病患：以M c D ο n a 1 d準則爲基準確認之'、多發性硬化 症〃診斷； 正常的視網膜電圖（ERG )結果及以視覺誘發之電位（ VEP )測試；可接受之病史結果（限定可接受期）； 具有提供書面通知同意的病患； 期望及願意配合排程應診、給藥方式（特別爲安慰劑） 及其他的硏究要求之病患； _篩選正常的身體檢查結果、心電圖（ECG )結果及安全 的實驗室，或由硏究員判斷沒有臨床意義的不正常發現 » 在登記之前屈光狀態，並在需要時，在基準線視覺敏銳 度測量之前憑處方配製及接受新眼鏡或隱形眼鏡。 -37- 200916091 將符合下列準則之病患排除硏究之外： 多發性硬化症病患：癲癇發作病史或心律不整病史（以 ECG證實）：出現急性復發之病患； 出現急性視神經炎之病患； 影響內耳前庭組織的疾病； 具有除了先天自發性眼球震顫及/或後天眼球震顫（二 期M S )之外的神經性病症之證據的病患，包括（但不 限於此）癲癇症、視神經核病症，如良性陣發性位置性 眩暈（BBPV )、網前庭神經炎、梅尼爾氏症、上規管 骨缺損症候群、網前庭暴症或上斜肌肌纖維顫動； 由於腫瘤損傷之眼球震顫（例如’腦下腺腫瘤）； 由於除了 M S之外的發炎過程之眼球震顫； 患有已知的高血壓或不耐受於奈美胺、金鋼烷胺（ amantadine)美金鋼之病患， 攝取未容許之附隨藥劑之病患（例如，鎭靜劑、抗痙攣 藥物、干擾GABA能系統之藥物’包括貝可芬、氯硝西 泮、蓋巴噴汀、普蓋巴林及赦癲易；NMDA拮抗劑’包 括金鋼烷胺及美金鋼：莨菪鹼：鉀通道阻斷劑，包括4 _ 胺基吡啶及3,4-二胺基吡啶；鈉通道阻斷劑，包括拉莫 三曉（lamotrigine)); 曝露於蓋巴噴汀或美金鋼之前； 同時參與另一臨床試驗， 在篩選之前的兩個月之內參與臨床硏究及/或接受硏究 化合物之病患； -38- 200916091 患有臨床重要且活動性肺、胃腸道、腎、肝、內分泌或 心血管系統疾病之病患（患有臨床上控制穩定之高血壓 及/或糖尿病之病患可登記）； 目前正進行治療之腫瘤學診斷（血液學或固體腫瘤）、 在過去6個月之內完成治療或仍具有活動性疾病之證據 的病患， 已知或懷疑之酒精或藥物成癮； 硏究場所或大學醫學生之僱員或僱員之直系親屬（可獲 得棄權）； 以硏究員的意見阻止病患登記的任何其他狀況。 用於評估每一位病患之排程應診如下： 應診1(初期篩選）：在簽署同意書之後，受藥者進 行肉眼神經性及眼科評估。評估視覺敏銳度與次要參數， 包括眼球震顫及閱讀速度。用於硏究之病患資格係經由檢 視入選/排除準則來評估。 應診2 (第一個七週順序之基準線）：以檢視入選/排 除準則爲基準評估受藥者的硏究資格。利用受藥者來檢視 硏究程序與伴隨之藥劑。評估視覺敏銳度與次要參數，包 括眼球震顫及閱讀速度。登記於硏究中的受藥者及藥劑的 分配敘述如下。 應診3 :該應診發生在第一個3週向上滴定順序結束 時。以受藥者進行從最後應診以來的附隨藥劑與相反事件 之發生的檢視。評估視覺敏銳度與次要參數，包括眼球震 -39- 200916091 顫及閱讀速度。藥劑的分配敘述如下。 應診4:該應診發生在第一個4週固定用量雙盲順序 結束時。以受藥者進行從最後應診以來的附隨藥劑與相反 事件之發生的檢視。評估視覺敏銳度與次要參數，包括眼 球震顫及閱讀速度。 應診5 (第二個七週順序之基準線）：在四週清除期 之後，利用受藥者來檢視硏究程序與伴隨之藥劑。評估視 覺敏銳度與次要參數，包括眼球震顫及閱讀速度。藥劑的 分配敘述如下。 應診6 :該應診發生在第一個3週向上滴定順序結束 時。以受藥者進行從最後應診以來的附隨藥劑與相反事件 之發生的檢視。評估視覺敏銳度與次要參數，包括眼球震 顫及閱讀速度。藥劑的分配敘述如下。 應診7 :該應診發生在第一個4週固定用量雙盲順序 結束時。以受藥者進行從最後應診以來的附隨藥劑與相反 事件之發生的檢視。評估視覺敏銳度與次要參數，包括眼 球震顫及閱讀速度。 應診8 :該應診發生在最後用量之後3 0天。評估視覺 敏銳度與次要參數，包括眼球震顫及閱讀速度。 奈美胺之投予 將2 5毫克奈美胺甲磺酸鹽之改良釋放型藥錠及配合 之安慰劑藥錠以膜包衣藥錠投予。 將奈美胺（或安慰劑）向上滴定至最大75毫克之日 -40- 200916091 用量，其係以2 5毫克之日用量開始爲期一週及在以週間 隔下以25毫克之步階增加劑量。 治療係在硏究第1天的早上以門診病患爲基準開始。 開始的日用量爲25毫克奈美胺，進行7天（每日早上1 個藥錠爲期1週）。然後，將奈美胺日用量增加至50毫 克再爲期7天（每日早上2個藥錠爲期1週）。未於第2 週結束時經歷任何用量限制的反作用之病患向上滴定至每 日75毫克奈美胺經至多28天（每日早上3個藥錠爲期4 週）。使不耐受於用量水平之病患接受減少至最後完全耐 受之用量的劑量經爲期7週的總排定治療期的剩餘期°例 如，允許不耐受於75毫克用量之病患返回至50晕;克用量 。接著要求病患停留在5 0毫克用量經爲期7週的總排定 治療期的剩餘期。劑量攝生法係示於表1。 表1-奈美胺之投予 3週向上滴定 4週雙盲期 第1週 第2週 第3週 第4至7週 25毫克/天 50毫克/天 75毫克/天 75毫克/天 效率 視覺敏銳度（V A )係藉由在臨床試驗之架構中測量 在眼球震顫之藥物治療法的結果之標準。使用距離視覺敏 銳度測量來評估視覺，因爲其相對簡單且客觀。在該硏究 中，使用最小之解析角度之對數（L〇gMAR )作爲主要回 -41 - 200916091 應變數。 主要結果 在治療7週之後，從基準線變化的最佳橋正之視覺敏 銳度。 次要結果 從基準線變化在增加凝視怪癖下的視覺敏銳度 回應器的次數/頻率 從基準線變化的眼球震顫強度 從基準線變化的擴大之眼球震顫視覺敏銳度功能（ NAFX ) 從基準線變化的閱讀速度 硏究員評定以5_級VrS(〇 =最差，1=差，2 =未改變’ 3 =好，4 ==最好）爲基準之眼球震顫強度變化 以5-級VRS (0 =最差，1 =差，2 =未改變，3 =好’ 4 =最 好）爲基準評定之震動幻視症的病患主觀變化（MS病 患） _由男/女病患本身之視覺障礙（疾病相關之QoL)的自 我評定’例如視覺功能問卷V F 1 4。 數據分析 所有的CIN受藥者的效率分析係在TPP副組別上進行 ’亦即完成兩個硏究期及不具有在盲檢之前由主辦者定義 -42- 200916091 之明顯的方案偏離的所有隨機之受藥者。描述之分析係就 TPP及FAS副組別二者來執行。 關於視覺敏銳度的主要效率參數及次要效率參數係使 用 ANCOVA法分析，該分析方法同時適應於受藥者之間 及在具有作爲固定效應之治療、期間及順序，作爲隨機效 應之受藥者及作爲共同變數之基準線値的受藥者因子範圍 內（亦即混合模式）二者。 使用相同的模式分析從基準線變化的眼球震顫強度、 NAFX、閱讀速度及以 VF-14問卷測量之視覺障礙。關於 在1.2公尺的眼球震顫強度及NAFX，在所述之模式中計 算及分析在零點測量値及在零點各一邊的兩個測量値的曲 線下之面積（AUC )。 提供每一順序的分類變數之交叉頻率表。治療效應的 試驗係經由 Mainland-Gart試驗以適當地二分之非二元變 數（例如，在眼球震顫強度變化的硏究員評定）來執行。 就MS病患的所有效率分析僅以所述方式執行。 在兩種病患組別中，使用兩期交叉設計（各7週的兩 個治療期，以清除期分開）評定與安慰劑相比之治療效應 討論 奈美胺之治療組別證明主要結果（諸如視覺敏銳度） 及次要結果（諸如眼球震顫強度及擴大之眼球震顫視覺敏 銳度功能、閱讀能力等）的改善，其係與安慰劑組別相比 -43- 200916091 本發明不限於以本文所述之特殊具體實施例的範圍。 事實上，除了本文所述的該等之外’本發明的各種具體實 施例由先前的敘述爲那些熟悉本技藝者所明白。意圖使該 等具體實施例落在所附之申請專利範圍內。 將本文所引用的各種專利' 申請案、發表案、試驗方 法、文獻及其它材料倂入本文以供參考。 -44 -

Claims (1)

1. 200916091 十、申請專利範圍 1. 一種用於治療眼球震顫之1 -胺烷基環己烷衍生物。 2 . —種1 -胺烷基環己烷衍生物於製造供治療眼球震顫 用的藥劑上之用途。 3 ·根據申請專利範圍第1或2項之衍生物/用途’其中 該1-胺烷基環己烷衍生物爲奈美胺（Neramexane)。 4 .根據申請專利範圍第3項之衍生物/用途’其中該 1 -胺烷基環己烷衍生物爲奈美胺之醫藥上可接受之鹽。 5 .根據申請專利範圍第4項之衍生物/用途，其中該奈 美胺之醫藥上可接受之鹽爲奈美胺甲磺酸鹽。 6. 根據申請專利範圍第1或2項之衍生物/用途’其中 該1-胺烷基環己烷衍生物將以約5毫克至約150毫克/天 之用量投予。 7. 根據申請專利範圍第6項之衍生物/用途，其中該用 量係在5毫克至1〇〇毫克/天之範圍內’或其中該用量係 在5毫克至75毫克/天之範圍內’或其中該用量爲75毫 克/天，或其中該用量爲50毫克/天。 8 .根據申請專利範圍第1或2項之衍生物/用途，其中 該1 -胺烷基環己烷衍生物將被一天投予一次、一天投予兩 次（b.i_d_)或一天投予三次。 9. 根據申請專利範圍第8項之衍生物/用途，其中該 1 -胺烷基環己烷衍生物將被一天投予三次。 10. 根據申請專利範圍第9項之衍生物/用途，其中該 1 -胺烷基環己烷衍生物將以立即釋放型調配物或改良釋放 -45- 200916091 型調配物投予。 11.根據申請專利範圍第1或2項之衍生物/用途，其 中該1 -胺烷基環己烷衍生物與顯示有效於治療眼球震顫之 額外的醫藥劑組合。 1 2 .根據申請專利範圍第1 1項之衍生物/用途，其中該 額外的醫藥劑係選自貝可芬（baclofen )、蓋巴噴汀（ gabapentin )、赦癲易（vigabatrin )、普蓋巴林（ pregabalin)、美金鋼（memantine) 、4-胺基啦 u定、3,4- —'fee基卩比卩疋、良若驗或氯硝西泮（clonazepam)。 1 3 · —種用於治療眼球震顫之醫藥組成物，其包含治 療上有效量之1 -胺院基環己院衍生物及至少一種醫藥上可 接受之載劑或賦形劑。 1 4 ·根據申請專利範圍第1 3項之醫藥組成物，其中該 1 -胺烷基環己烷衍生物爲奈美胺或其醫藥上可接受之鹽。 1 5 . —種醫藥組成物’其包含與顯示有效於治療眼球 震顫之額外的醫藥劑組合的治療上有效量之奈美胺或其醫 藥上可接受之鹽及視情況至少一種醫藥上可接受之載劑或 賦形劑。 1 6 ·根據申請專利範圍第1或2項之衍生物/用途，其 中該治療上有效量之1 -胺烷基環己烷衍生物將以每天投予 爲期至少三（3)個月的第一期，接著爲期至少一（1 )個 月的第二期，其中該1-胺烷基環己烷衍生物將以0-75%之 治療上有效用量之用量投予。 1 7.根據申請專利範圍第1 6項之衍生物/用途，其中在 -46 - -75% 200916091 該第二期期間，該1 -胺烷基環己烷衍生物將以大於〇 之治療上有效用量之用量投予，或其將以20-75 %之 上有效用量之用量投予，或其將以25-5 0 %之治療上 用量之用量投予。 1 8 ·根據申請專利範圍第1 7項之衍生物/用途，其 該第二期期間，該1 -胺烷基環己烷衍生物將不在該第 之後以重複治療投予。 1 9 ·根據申請專利範圍第1或2項之衍生物/用途 中該衍生物將以提供快速且安全獲得有效用量之滴定 予以投予。 2 〇 ·根據申請專利範圍第1 9項之衍生物/用途，其 奈美胺或其醫藥上可接受之鹽係根據下列時程投予： 一週的每天25毫克之用量每天一次，在第二週的每: 毫克之用量每天一次’及視情況在第三週的每天7 5 之用量每天一次。 治療 有效 中在 二期 ，其 方式 中該 在第 ζ 50 毫克 -47- 200916091 七 指定代表圖 (一） 、本案指定代表圖為：無 (二） 、本代表圖之元件代表符號簡單說明：無 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：無