TW200914452A - Derivatives of 4-(N-azacycloalkyl) anilides as potassium channel modulators - Google Patents
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200914452 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於會調節鉀通道之新穎化合物。此化合物可 用於治療與預防受鉀離子通道活性所影響之疾病與病症。 一種此類症狀為發作病症。 本申請案係依美國專利法§ 119⑷第35條請求關於2007年 6月13曰提出申請之美國臨時申請案號60/934,396之優先權， 其係以全文併於本文供參考。 【先前技術】 已發現瑞提加賓（retigabine) (N-[2-胺基-4-(4-氟基苄胺基）苯 基]胺甲基酸乙酯](美國專利案號5,384,330)為在兒童中發作 病症之一種有效治療藥物。Bialer, M.等人，癬#砰龙1999, 34, 1-41。亦已發現瑞提加賓可用於治療疼痛，包括神經病原 性疼痛。Blackburn-Munro 與 Jensen，五狀P/zamaco/. 2003, 460, 109-116。 一種被稱為”良性家族性新生兒搐搦”之癲癇形式係與 KCNQ2/3通道中之突變有關聯。Biervert，C.等人，Sc/ewce 1998, 27, 403-06 ; Singh, N_A_ 等人，愚，·1998, 18, 25-29 ; Charlier, C. 等人，Ato. Ge㈣· 1998, 18, 53-55 ’ Rogawski，#.經科學 之廣勢 2000, 23, 393-398。後續研究已確立瑞提加賓作用之主要位置 為 KCNQ2/3 通道。Wickenden，A_D.等人，M?/_ P/zarwaco/. 2000, 58, 591-600 ; Main, M.J.等人，Mo/. /Vzarmco/· 2000, 58, 253-62。瑞提加 賓已被証實會在靜息膜電位下增加通道之傳導，且會結合 KCNQ2/3 通道之活化作用閘門。Wuttke，T.V·等人，Mo/. P/zflrmaco/. 132252 200914452 2005, 67, 1009-1017。 認定瑞提加賓作為鉀通道調節劑已促進在與瑞提加賓有 關聯化合物中搜尋其他舒通道調節劑。數項此種搜尋已被 報告於專利文獻中，最特別是下列：WO 2004/058739 ; WO 2004/80950 ; WO 2004/82677 ; WO 2004/96767 ; WO 2005/087754 ;及 W02006/029623。 【發明内容】 於一項具體實施例中，本發明係提供式I化合物
其中W與Z之至少一個為N; 其中後文以”胺環”所表示之部份基團
為下文基團A或B之一
，其中Ar為1,2-稠合六員環芳族基團，帶有
如下文定義之取代基&與R2，且含有零或一個環氮原子； B 132252 200914452
，其中Ar為1，2-稠合六員環芳族基團，帶有如下 文定義之取代基心與112，且含有零或一個環氮原子； 其中R]與R2係獨立為Η、CN、鹵素、CH2CN、OH、N02、 ch2f、chf2、cf3、cf2cf3、Cl_C6烷基、c(=0)Ci_C6烷基、 NH-C〗-C6 烷基、NHCtCOC! -C6 烷基、C(=〇)n(CH3 )2、C(=〇)N(Et)2、 CdNH-C〗-C6 烷基、（：(=0)0(：】-C6 烷基、〇C(=0)Cl _C6 烷基、 OC! -c6 烷基、sq -c6 烷基、c3 -c6 環烷基、（ch2 )m c3 _c6 環烷基、 c3-c6環烯基、（CH2)mC3-C6環烯基、c2_c6烯基、c2_c6炔基、 Αη、（CH2)mAri、苯基、吡啶基、吡咯基、（CH2)m咪唑基' (CH2)，)^畊基、呋喃基、嘧吩基、（CH2)m^唑基、（cH^m異 ^ ^ (CH2)m，t ^ . (CH2)m^ ^ ^ . (CH2)m^ ^ . (chV). 峨略基、（CH2)mP比。定基或仰‘哺$基’該環烧基與該環稀 基係視情況含有一或兩個獨立選自〇、N&s之雜原子，且 該烷基、環烷基、環烯基、烯基、炔基、 -基、異十坐基”塞唾基、異她、苯基、：：、 吡啶基或嘧啶基係視情況被一或兩個基團取代，取代基獨 立選自〇H、函素、氰基、甲基、乙基或三氟甲基，立中爪 為零、或娜和彼等所連接之環碳原子一起形成 5-或6-員稠合環，該環可為飽和、不飽和或芳族，其係視情 況含有-或兩個獨立選自〇、咖之雜原子，且其係視情 況被齒素、巧叫狀基取代；r^h、_素㈣㈣ 烧基^與〜係獨立為H、CN、*素、cF3、〇CF3、OCl_C3 132252 200914452 烷基或q -Q烷基，所有該q -C3烷基與該Ci _C6烷基視情況 被一或兩個基團取代，取代基獨立選自OH、鹵素、q 烷基、oq-q烷基或三氟甲基；χ = 〇或s; γ為〇或8; 或〇;化為匸丨-心烷基、（CHR^wC^-Q環烷基、（CHR6)WCH2C3-C6 % 烷基、CH2(CHR6)WC3-Cy^烷基、Cr6=ch_C3_C6環烷基、 ch=cr6 -c3 -c6 環烷基、(CHr6 )w C5 夂環烯基、Ch2 (CHR丄% % 烯基、C2-C6 烯基、c2-C6 炔基、Ari、（CHR6)wAr】、 CH2 (CHR6 )w Αη 或（CHR6 )w CH2 Ari，其中 w = 〇 3，Ari 為 5_ 至 i〇_ 員單或雙環狀芳族基團，視情況含有i _ 4個獨立選自N、〇 及s之％雜原子，為氫或Ci &烷基；其中全部環烷基與 %烯基係視情況含有一或兩個獨立選自N、〇及s之環雜原 子八中在Rl，R2，R3，汉4，R5，R_6或Ari中之全部烷基、環烷 基、稀基、環烯基、雜環烧基、雜環稀基、块基、芳基及 雜芳基係視情況被—或兩個取代基取代，取代基獨立選自
R2
I 132252 200914452 其中W與Z之至少一個為n; 其中後文以”胺環"所表示之部份基團 R,
為下文基團A或B之
A
，其中Ar為1，2-稠合六員環芳族基團，帶有 如下文定義之取代基心與^’且含有零、—或兩個環 子； μ
\ ，其中Ar為丨，2_稍合六員環芳族基團，帶有如下 文定義之取代基心與尺2，且含有零、一或兩個環氮原子； 其中心與心係獨立為H、CN、_素、ch2CN、OH、n〇2、 CH2F、chf2、CF3、CF2CF3、Ci_c6烧基、CK))Ci Cw基2、 NH-Cl -C6 烧基、NHC(=0)Cl -c6 烧基、C(=0)N(CH3 )2、c(,N(Et)2、 CK^NH-CrCe 烷基、（：(=0)0(：〗-C6 烷基、〇c(=〇)c丨-c6 烷基、 OC] -c6 烷基、sc! -c6 烷基、c3 -c6 環烷基、（Ch2 )m c3 _c6 環烷基' C3-C^烯基、（CH2)mC3-C6環烯基、c2-C6烯基、c2-c6炔基、 、（CH2)mAri、苯基、吡啶基、吡咯基、（CH2)m味唑基、 (⑶丄吡畊基、呋喃基、嘧吩基、（CH2)m噚唑基、（CH2)n^ Π2252 -11 - 200914452 咩唑基、（CH2)m4唑基、（CH2)m異噻唑基、（CH2)m苯基、（CH2k 吡咯基、（CH2)„^t啶基或（CH2)m嘧啶基，該環烷基與該環稀 基係視情況含有一或兩個獨立選自〇、N及s之雜原子，且 該烧基、環烧基、環烯基、稀基、炔基、咪嗤基、峨畊基、 呤唑基、異噚唑基、噻唑基、異嘧唑基、苯基、吡咯基、 峨α定基或13密σ定基係視情況被一或兩個基團取代，取代基獨 立選自ΟΗ、鹵素 '氰基、曱基、乙基或三氟甲基，其中爪 為零、1或2 ;或心與&和彼等所連接之環碳原子一起形成 5-或6-員稠合環，該環可為飽和、不飽和或芳族，其係視情 況含有一或兩個獨立選自〇、N及S之雜原子，且其係視情 況被鹵素、cf34Ci-c3烷基取代；r，為H、鹵素、CF34Ci_C3 烧基’ R3與r4係獨立為Η、CN、鹵素、CF3、OCF3、〇(：丨_c3 烧基或Cl — C6烧基，所有該C1-C3烷基與該C丨_c6烷基視情況 被一或兩個基團取代，取代基獨立選自OH、鹵素、Ci _c3 烧基、〇Cl_C3烷基或三氟甲基；x = 〇或S; Y為Ο或s; q=i 或 〇 ’ R5 為 -c6 烷基、（chr6 )w c3-c6 環烷基、（CHr6 )w Ch2 C3 七6 環烷基、CHdCHR^CVC^烷基、CR6=CH_C3_Cyf 烷基、 CH—CR6 _C3 _C6 環烷基、（CHR6 )w Q _C6 環烯基、CH2 (CHR6 )w q % % 烯基、C2-C6 烯基、C2-C6 炔基、Ari、（CHR6)wAri、 CH2(CHR6)wAri 或（chr6)wCH2 Αη ’其中 w = 〇 _ 3，Ar,為 5-至 i〇_ 員單或雙環狀芳族基團，視情況含有1 - 4個獨立選自N、〇 及S之％雜原子；心為氫或Ci a烷基；其中全部環烷基與 環烯基係視情況含有一或兩個獨立選自N、0及S之環雜原 子v、中在Ri，Κ·2，尺3，^，&，心或Ari中之全部烧基、環燒 132252 -12· 200914452 基1基、環婦基、雜環烧基、雜環缔基、快基、芳基及 雜方基係視情況被-或兩個取代基取代，取代基獨立選自 c】-c3 烧基、齒素、0H、0Me、SMe、CN、cH2Mzwf 其中全部環院基與雜環院基係另外視情況被無論是環外碳 -碳雙鍵錢基取代；且其中浠基與炔基亦另外視情況被苯 基或C3-C6環烧基取代，及所有其藥學上可接受之鹽。此種 化合物為鉀通道調節劑。 於另—項具體實施例中，本發明係提供—種組合物，其 包含藥學上彳接受之載劑及下列之至少一 # : i)藥學上有 效置之式I化合物，與ii)其藥學上可接受之鹽、醋或前體藥 物。 於又另一項具體實施例中，本發明係提供一種預防或治 療受鉀通道調節所影響之疾病或病症之方法，其包括對有 而要之病患投予治療上有效量之式〗化合物或其鹽、酯或前 體藥物。 ^ 本發明係包括本發明化合物之所有互變異構物與鹽，以 及所有立體異構形式。本發明亦包括其中一或多個原子係 被其放射性同位素置換之所有本發明化合物。 本發明係提供或意欲涵蓋上文式I化合物，其中 ⑺q-R5 為各下列者：nhc(=o)r5、nhc(=o)or5、nhc(=s)r5、 NHC(=S)SR5、NHC〇=S)OR5 及 nhc(=o)sr5。 因此’於一項具體實施例中，本發明係提供式I化合物， 其中 NH-C(=X)-(Y)q_R5 為 NHC(=〇)R5。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式I化合物，其中 132252 200914452 NH-C(=X)-(Y)q-R5 為 NHC(=S)R5 〇 於另一項具體實施例中，本發明係提供式I化合物，其中 NH-C(=X)-(Y)q-R5 為 NHC(=S)SR5。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式I化合物，其中 NH-C(=X)-(Y)q-R5 各為 NHC(=0)〇R5。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式I化合物，其中 NH-C(=X)-(Y)q-R5為NHC(=S)OR5。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式I化合物，其中 NH-C(=XHY)q-R5 為 NHC(=0)SR5。 於一項亞屬具體實施例中’本發明係提供式I化合物，其 中胺環為基團A ，且NH-C(=X)-(Y)q-R5為NHC(=0)R5或 NHC(=S)R5。 於另一項亞屬具體實施例中’本發明係提供式I化合物， 其中胺環為基團A，且NH-C(=XHY)q-R5為NHC(=0)SR5或 NHC(=S)OR5 〇 於另一項亞屬具體實施例中’本發明係提供式〗化合物， 其中胺環為基團A，且NH-C(=X)-(Y)q-R5為NHC(=0)0R5或 NHC(=S)SR5。 於另一項亞屬具體實施例中’本發明係提供式I化合物， 其中胺環為基團B，且丽_C(=X)_⑺q_R5為NHC(=〇)R5或 NHC(=S)R5。 於另一項亞屬具體實施例中，本發明係提供式I化合物， 其中胺環為基團B，且NH-C(=XHY)q _R5為NHC(=0)SR5或 NHC(=S)OR5 ο 132252 • 14- 200914452 於另一項亞屬具體實施例中，本發明係提供式i化合物， 其中胺環為基團B，且NH-C(=X)-(Y)q-R5為NHC(=0)0R5或 NHC(=S)SR5。 於另一項亞屬具體實施例中，本發明係提供下文式IA1 化合物。
IA1 於另一項亞屬具體實施例中，本發明係提供下文式IA2 化合物。
於另一項亞屬具體實施例中，本發明係提供下文式IA3 化合物。
IA3 於另一項亞屬具體實施例中，本發明係提供下文式IA4 化合物。 132252 -15 - 200914452
於另一項亞屬具體實施例中，本發明係提供下文式IA5 化合物。
於另一項亞屬具體實施例中，本發明係提供下文式IB1 化合物。
IB1 於另一項亞屬具體實施例中，本發明係提供下文式IB2 化合物。
IB2 於另一項亞屬具體實施例中，本發明係提供下文式IB3 化合物。 132252 -16- 200914452
ΙΒ3 本發明係提供下文式ΙΒ4 於另一項亞屬具體實施例中 化合物。
ΙΒ4 本發明係提供下文式ΙΒ5 於另一項亞屬具體實施例中 化合物。
R5
IB5
於-項更特殊亞屬具體實施例中，本發明係提供任何式 ΙΑ1-ίΑ5化合物，其中W與Z均為N。 於另一項更特殊亞屬具體實 式IA1-IA5化合物，其中WgN 於另一項更特殊亞屬具體實 式IA1-IA5化合物，其中…為匸 於另一項更特殊亞屬具體實 式ΙΑΛ-ΙΑ5化合物，其中R，為只 施例中，本發明係提供任何 ，且Z為C。 施例中，本發明係提供任何 ，且Z為N。 施例中，本發明係提供任何 、鹵素、CT3或曱基。 132252 -17· 200914452 式麗A5化合物=具體實施例中，本發明係提供任何 於另-項更接均❹，且R，為H、F或曱基。 式刪B5化合體實施例中’本發明係提供任何 物，其中|與2均為N。 二特殊亞屬具體實施例中，本發明係提供任何 5物，其中，且。 於另一項更特殊亞屬具體實施财，本發明
式则5化合物，其中W為。，且Z為N。 、於另-項更特殊亞屬具體實施例中’本發明係提供任何 式IB1-IB5化合物，其中R，為H、齒素、cf3或甲基。 ；貞更特殊亞屬具體實施例中，本發明係提供任何 式职-脱化合物，其中均為n，且r，為h、f或甲基。 於—項更特殊亞屬具體實施例中，本發明係提供或意欲 涵蓋任何式IA1_IA5化合物，其中X為〇，q叫，γ為〇二且 R5 為 Ci -c6 炫基、（CHR6 )w c3 _c6 環烧基、（CHr6 )w CH2 Q 夂環燒 基或 CHdCHR^wQ-Cy^烷基。 於又更特殊亞屬具體實施例中，本發明係提供或意欲涵 蓋任何式IA1-IA5化合物，其中X為〇; q = i; γ為〇;心為c】& 烷基、（CHR6)WC3-C6 環烷基、（CHR6)WCH2C3-C6 環烷基或 CH2(CHR6)WC3-C6 環烷基；且 R^h、CF3或鹵素。 於又更特殊亞屬具體實施例中’本發明係提供或意欲涵 蓋任何式IA1-IA5化合物，其中X為〇; q=1; γ為〇; %為被 甲氧基、甲硫基或鹵素取代之q -C6烷基；且心為η、CF3 或鹵素。 132252 -18- 200914452 於另一項亞屬具體實施例中’本發明係提供或意欲涵蓋 任何式IA1-IA5化合物，其中X為〇，q=1，γ為〇，且心為 CR6=CH-C3-C6環烷基、CHCR^-CVQ環烷基、（CHR6)WC5-C6 環烯基、ch2(chr6)wc5-c6環烯基、C2-C6烯基或c2-c6炔基。 於另一項更特殊亞屬具體實施例中，本發明係提供或意 名人’函蓋任何式IA1-IA5化合物，其中X為〇，，γ為〇， 且 R5 為 Ar!、（CHR6)wAri、CHdCHI^XvArAKHR^CI^Arj。 於另一項更特殊亞屬具體實施例中’本發明係提供或意 欲涵蓋任何式IA1_IA5化合物，其中X為〇，q=l ,Υ為S， 且 R5 為 C! -C6 烷基、（CHR6 )w C3 -C6 環烷基、（CHR6 )w CH2 C3 -C6 環燒基或CH2 (chr6 )w c3 -c6環烷基。 於另一項更特殊亞屬具體實施例中，本發明係提供或意 欲涵蓋任何式IA1_IA5化合物，其中X為〇，q=l，Y為S， 且心為CR6=CH-C3-C6環烷基、CH=CR6-C3-C6環烷基、 (CHR6 )w c5 -c6 環烯基、ch2 (CHr6 )w c5 _c6 環烯基、c2 _c6 烯基或 c2 -C6炔基。 於另一項更特殊亞屬具體實施例中’本發明係提供或意 欲涵蓋任何式认1-1八5化合物，其中X為0，q=i，Y為S， 且 R5 為 Ari、（CHR6)wAri、CH2(CHR6)wAr丨或（CHR6)wCH2Ari。 於另一項更特殊亞屬具體實施例中，本發明係提供或意 欲涵盍任何式IA1_IA5化合物，其中χ為〇 , q =零且^為
Cl _C6 烷基、（CHR6 )w C3 -C6 環烷基、（CHR6 )w CH2 C3 -c6 環烷基或 ch2(chr6)wC3_C6環烷基。 於另一項更特殊亞屬具體實施例中，本發明係提供或意 132252 -19- 200914452 欲涵蓋任何式IA1_IA5化合物，其中χ為〇;£}=零；R5為 烷基 ' (CHR6)wC3-C6 環烷基、（CHR6)wCH2C3_C6 環烷基或 CH2(CHR6)WC3-C6環烷基；且&為鹵素。 於另項更特殊亞屬具體實施例中，本發明係提供或意 欲涵蓋任何式IA1-IA5化合物，其中X為〇; (1 =零；r5為 烷基' (CHR^wC^q環烷基、（CHR6)wCH2C3_C6環烷基或 C^CCHR^wC^-C6環烷基；R·為鹵素或^七烷基；且心為鹵 素。 於另一項更特殊亞屬具體實施例中，本發明係提供或意 欲涵蓋任何式认1-1八5化合物，其中X為〇，q =零，且心為 CR6=CH_C3_C6環烷基、ch=civc3-c6環烷基、（CHR6)wC5_C6 矛、希基CH2 (chr6 )wC5 -C6環稀基、c2 -C6稀基或c2 -C6炔基。 於另一項更特殊亞屬具體實施例中，本發明係提供或意 欲涵蓋任何式IA1_IA5化合物，其中X為〇，（？=零，且化為
Ari、（CHR^wAq、CHdCHR^Ai^CHRdwC^Ar!。 、另項更特殊亞屬具體實施例中，本發明係提供或意 欲涵蓋任何式IA1_IA5化合物，其中χ為s,q=1，Y為〇， ^ R5 為 CrQ 烷基、（CHR6)wC3_C6 環烷基、（CHR6)wCH2C3 _C6 環燒基或CH2 (CHR6 )w C3 -C6環烷基。 ;另項更特殊亞屬具體實施例中，本發明係提供或意 欲涵蓋任何式IA1-IA5化合物，其中χ為s，q=l Y為〇， 且 R5 為 cr6=ch-c3-c6 環烷基、ch=cr6-c3-c6 環烷基、 )w c5 _c6 環烯基、Ch2 (CHR6 )w c5 _c6 環烯基、Q q 烯基或 c2 -C6炔基。 132252 -20- 200914452 於另一項更特殊亞屬具體實施例中，本發明係提供或意 右人’函盍任何式1A1-IA5化合物，其中X為S，q = 1 , γ為〇 , 且心為 Ari、（CHR6)wAri、CH2(CHR6 )wCH2Ari。 於另一項更特殊亞屬具體實施例中，本發明係提供或意 欲涵蓋任何式认1-认5化合物’其中X為S , q =零，且^為
Cl Α 烧基、（CHR6 )W C3 A 環烷基、（CHR6 )w CH2 C3 -C6 環烷基或 eH2(c：HR6)wC3-c6環烷基。 於另一項更特殊亞屬具體實施例中，本發明係提供或意 欲涵蓋任何式IA1-IA5化合物，其中X為S , q =零，且心為 cr6=ch-c3-c6環烷基、CH=CR6_C3_C6環烷基、（CHR6)wC⑸ %烯基、ch2(chr6)wc5-c6環烯基、c2-c6烯基或c2_c6炔基。 於另一項更特殊亞屬具體實施例中，本發明係提供或意 欲涵盍任何式IA1-IA5化合物’其中X為s，q =零，且尺5為 Αη、（CHR6)wAri、CH2(CHR6)wAr^(CHR6)wCH2Ari。 於另一項更特殊亞屬具體實施例中，本發明係提供或意 欲涵蓋任何式IAHA5化合物，其中X為S，q=1，γ為s, 且心為^夂烷基、（CHR6)wC3_C6環烷基、（CHR6)wCH2C⑸ 環烷基或CH2 (CHR6 )w c3 -c6環烷基。 於另一項更特殊亞屬具體實施例中，本發明係提供或意 欲涵蓋任何式IA1-IA5化合物，其中X為S，q=1，Ygs， 且 R5 為 CR6=CH-C3-C6 環烷基、CH=CR6-C3-C6 環烷基、 (CHR6 )w c5 -c6 環烯基、ch2 (CHR6 )w c5 _c6 環烯基、c2 烯基或 C2 -C6炔基。 於另一項更特殊亞屬具體實施例中，本發明係提供或意 132252 •21 · 200914452 欲涵蓋任何式IA1-IA5化合物，其中X為S，q=i，Ygs, 且 R5 為 ΑΓι ' (CHR6)wAri、cH2(CHR6)wAt^(CHR6)wCH2Ari。 於一項更特殊亞屬具體實施例中，本發明係提供或意欲 涵蓋式IA-1化合物，其中χ為〇，q = i , γ為〇，且心為& 烷基、（CHR6)wC3.C6 環烷基、（CHR6)WCH2C3_C6 環烷基或 eH2(CHR6)WC3-C6環烷基。 於又更特殊亞屬具體實施例中，本發明係提供或意欲涵 蓋任何式IA-1化合物，其中又為〇; q=1; 丫為〇;且心為被 甲氧基、甲硫基或鹵素取代之c丨_c6烧基。 於另一項更特殊亞屬具體實施例中，本發明係提供或意 欲涵蓋式IA-1化合物，其中X為〇, q=1，丫為〇,且心為 cr6=ch-c3-c^ 烷基、CH=CR6_C3_c^t 烷基、（CHR6)wC5 _C6 環烯基、〇12(〇1116；^(：5-(：6環烯基、c2-c6烯基或c2-c6炔基。 於另一項更特殊亞屬具體實施例中，本發明係提供或意 欲涵蓋式IA-1化合物，其中χ為〇，q = J，丫為〇，且&為
Ar!、（CHR6)wAri、CHdCHRdwArACCHRdwCf^Ari。 於另一項更特殊亞屬具體實施例中，本發明係提供或意 欲涵蓋式iA-i化合物，其中χ為0，q=1，Y&s,aR5*
Cl -C6 院基、（chr6 )w c3 -c6 環烷基、（CHR6 )w CH2 C3 -C6 環烷基或 ch2 (chr6 )w C3 -C6 環烧基。 於另一項更特殊亞屬具體實施例中，本發明係提供或意 欲涵蓋式IA-1化合物，其中χ為〇，q = i , γ為s ,且尺5為 CR6=CH-C3-C6環烷基 ' CH=CR6_C3_C6環烷基、（CHR6)wC5_c6 壞歸基、CHJCHRdwCVCV^烯基、c2-c6烯基或c2-c6炔基。 132252 -22- 200914452 另工頁爭 .. 、 、尺特殊亞屬具體實施例中，本發明係提供或意 奴叫二式IA_1化合物’其中X為〇，q = 1，Y為S，且115為 Αη、、CH2(CHR6)為或 。 於另一項更特殊亞屬具體實施例中，本發明係提供或意 "㈡i式1a 1化合物，其中X為〇，q =零，且r5為c! -c6烷 基、（CHR6)wC3<：6環烷基、（CHRWrQ環烷基或 €H2((：HR6)wC3-C6環烷基。
於另一項更特殊亞屬具體實施例中，本發明係提供或意 欲涵蓋式1A_1化合物，其中X為〇，q =零，且心為 CR6=CH_C3_C6環烷基、CH=CR6-C3-C6環烧基、（Chr6)wc5_C6 裒稀基CH2(CHR6)WC5-C6環烯基、C2-C6烯基或（]2-(：6炔基。 於另一項更特殊亞屬具體實施例中，本發明係提供或意 欲涵蓋式IA-1化合物，其中χ為〇 , q =零，且r5為、 (CHR6)wAr! ^ C^CCH^^Ar^iCHRe^C^Arj 〇 於另項更特殊亞屬具體實施例中’本發明係提供或意 欲涵蓋式IA-1化合物，其中χ為s，q = i，丫為〇，且心為 ci -c6 烷基、（CHR6 )wC3 環烷基、（CHR6 )wCH2 q _C6 環烷基或 CH2(CHR6)WC3-C6環烷基。 於另一項更特殊亞屬具體實施例中’本發明係提供或意 欲涵蓋式IA-1化合物，其中X為s，q = 1，γ為〇，且心為 CR6=CH-C3-C6 環烷基、ch=cr6-c3-c6 環烷基、（CHR6XvC5_c6 環稀基、ch2(chr6)wc5-c6環烯基、c2-c6烯基或c2_c6炔基。 於另一項更特殊亞屬具體實施例中’本發明係提供或意 欲涵蓋式IA-1化合物’其中X為S，q = 1，Y為〇，且心為 132252 -23- 200914452 ΑΓΐ、（CHR6)wAri、CH2(CHR6)wAi^(CHR6)wCH2Ari。 於另一項更特殊亞屬具體實施例中，本發明係提供或意 欲涵盍式IA-1化合物，其中χ為s，q =零，且&為& &烷 基、（CHR6)wC3'C6 環烷基、（CHIMwCHA-C6 環烷基或 • CH2(CHR6)WC3-C^f烷基。 於另一項更特殊亞屬具體實施例中，本發明係提供或意 欲涵蓋式IA-1化合物，其中χ為s，q =零，且心為cr6=chC3_C6 ( 環烷基、ch=cr6-C3-c6 環烷基、（CHR6)wC5_C6 環烯基、 CH2(CHR6)WC5-C6環烯基、c2_c6烯基或 c2_c6炔基。 於另一項更特殊亞屬具體實施例中，本發明係提供或意 欲涵蓋式IA-1化合物，其中χ為s ’ q =零，且R5為、 (CHR6)wAri、CHdCHRdwAi^eHDwCt^Aq。 於另一項更特殊亞屬具體實施例中，本發明係提供或意 欲涵蓋式IA-1化合物，其中χ為s，q =丨，γ為s，且^為q 烷基、（CHR6)wC3-c6 環烷基、（chr6)wch2c3-c6 環烷基或 {j CH2(CHR6)wC3-C^ 烷基。 於另員更特殊亞屬具體貫施例中，本發明係提供或意 欲涵蓋式IA-1化合物，其中χ為s，q = i，Y*s，且心為 。 CR6 =ch-c3 -c6 環烷基、CH=CR6 _c3 _c6 環烷基、（CHR6 k Q % .環烯基、CH2(CHR6)WC5-C6環烯基、C2_Q烯基或c2_c6炔基。 於另一項更特殊亞屬具體實施例中，本發明係提供或意 欲涵蓋任何式IA1_IA5化合物，其中X為S，q=i，Y為s， 且 R#Ari、（CHR6)wAr丨、CH2(CHR6)wAi^(CHR6)wCH2Ari。 於另一項更特殊亞屬具體實施例中，本發明係提供或奄 132252 •24- 200914452 欲涵蓋式ffi化合物，其中x為〇，q = J，γ為〇，且R5為Cl <6 烷基、（CHR6)wC3-C6 環烷基、（CHR6)WCH2C3-C6 環烷基或 CH2(CHR6)WC3-C6環烷基。 於另一項更特殊亞屬具體實施例中’本發明係提供或意 欲涵蓋式IB化合物，其中χ為〇，q = !，γ為〇，且心為 CR6=CH_C3-C6環烷基、CH=CR6-C3-C6環烷基、（chr6)wc5-c6 環烯基、ch2(chr6)wc5-c6環烯基、c2-c6烯基或c2-c6炔基。 於另一項更特殊亞屬具體實施例中，本發明係提供或意 欲涵蓋式IB化合物，其中χ為〇，q = i，γ為〇，且r5為Ari、 (CHR6)wAri、CH2(CHR6)wAri 或(CHR6)wCH2Ar丨。 於另一項更特殊亞屬具體實施例中，本發明係提供或意 欲涵蓋式ro化合物，其中X為0 , q=1，丫為8，且化為^乂 烧基、（CHR6)wc3-c6 環烷基、（chr6)wch2c3-c6 環烷基或 CH2(CHR6)WC3-C4烷基。 於另一項更特殊亞屬具體實施例中，本發明係提供或意 欲涵蓋式IB化合物，其中X為〇，q = i , γ為s，且為 cr6=ch-c3-c6環烷基、CH=CR6_C3_C6環烷基、（CHR6)WC5_C6 環烯基、ch2(chr6)wc5-c6環烯基、c2-c6烯基或c2_c6炔基。 於另一項更特殊亞屬具體實施例中，本發明係提供或意 欲涵蓋式ffi化合物，其中X為0，q = 1，γ為S，且r5為ΑΓι、 (CHR6 )w Ar!、CH2 (CHR6 )w ΑΓι 或（CHR6 )w CH2 Αη。 於另一項更特殊亞屬具體實施例中，本發明係提供或意 欲涵蓋式ffi化合物’其中X為〇，q =零，且r5為Cl _c6烷基、 (CHR6 )w c3 -c6 環烷基、（CHr6 )w Ch2 C3 _c6 環烷基或 Ch2 (CHR6 )w 132252 -25- 200914452 C3-C6環烷基。 於另帛更特殊亞屬具體實施例中，本發明係提供或意 :涵蓋式IB化合物’其中x為〇，q =零，且r5為Cr6=CH-C3-c6 衣燒基CH—CR6-C3-C6環燒基、（CHR6)wC5 _C6環稀基、 ch2(Chr6)wC5_c6環稀基、C2_C6烯基或C2_C6炔基。 於另項更特殊亞屬具體實施例中，本發明係提供或意 欲涵蓋式IB化合物，其中χ為〇，q =零，且〜為私、 Χν Αη、CH2 (CHR6 )w Ar!或（CHR6 )w Ch2 ΑΓι。 於另帛更特殊亞屬具體實施例中’本發明係提供或意 欲涵蓋式m化合物，其中XW，q=卜丫為〇，且〜為以 烷基、（chr^-q環院基、（CHR6)wCH2C3_c6環烧基或 CH2(CHR6)WC3-C6環烷基。 於另一項更特殊亞屬具體實施例中，本發明係提供或意 欲涵蓋_化合物，其中Xy，q叫，丫為〇，且仏為 CR6=CH-C3-C6m^& , CH=CR,-C3-C6it^^ , (CHR6)WC5-C6 壞歸基、Ch2(CHr6)wC5_C6環稀基、w烯基或块基。 於另-項更特殊亞屬具體實施例中，本發明係提供或意 欲涵蓋式IB化合物，其中X為S，q=1，Y^qR5^、 (CHR6)wAri、CH^CHR^wAi^CCHR^o^Ar】。 於另-項更特殊亞屬具體實施例中’本發明係提供或意 欲涵蓋式迅化合物’其中X^，q =零，且R^Ci舰、
(CHR6)WC3-C6環燒基、（CHR6)wCH2C3_C6環烧基或CH2(哪6)w C3 _C6環烧基。 W 於另-項更特殊亞屬具體實施例中，本發明係提供或意 132252 -26· 200914452 欲涵蓋式IB化合物，其中乂為8，9 =零，且R5&CR6=CHC3_C6 環燒基、ch=cr6-c3-c6環烷基、（chr6)wc5_c6環烯基、 CH2(CHR6)WC5-C6環烯基、c2_c6烯基或 C2_C6炔基。 於另一項更特殊亞屬具體實施例中，本發明係提供或意 欲涵蓋式IB化合物，其中χ為s，q =零，且r5為Ar_i ' (CHReXvAr!、CHdCHRdwAi^CCHR^Ct^Ari。
於另一項更特殊亞屬具體實施例中，本發明係提供或意 欲涵蓋式ffi化合物，其中X為S，q=1，¥為8，且心為^夂 烷基、（CHR6)WC3-C6 環烷基、（CHR6)WCH2C3-C6 環烷基或 CH2 (CHR6 )w C3 -c6 環烧基。 於另一項更特殊亞屬具體實施例中，本發明係提供或意 欲涵蓋式IB化合物，其中χ為s，q = i ’ γ為s，且^為 cr6=ch-c3-c6 環烷基、ch=cr6-c3-c^ 烷基、（CHR6)wC5_C6 環晞基、ch2(chr6)wc5_C6環稀基、C2_C6烯基或c2_c6块基。 於另一項更特殊亞屬具體實施例中，本發明係提供或意 右人涵蓋式IB化合物，其中χ為s，q = i，γ為s，且心為An、 (CHR6)wAri、CH2(CHR6)wAri 或(CHR6)wCH2Ari。 π乃一孭更特殊 欲涵蓋式 ΙΑ1、ΙΑ2、ΙΑ3、ΙΑ4 或1Β5化合物，其中X為0，q 基或（CHR6)WC3-C6環烷基。 IA5、IB1、ffi2、IB3、IB41，Y為ο，且I為c丨-C6烷 於另一項更特殊亞屬具體實施例中，本發明係提供或意 右人涵盍式 IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、lm、lm、如、iB4 或ΪΒ5化合物，其中x為s,a=i ,γ或Q p D 〇 八甲入马s，q l，y為s，且r5aCi_C6烷基 132252 -27- 200914452 或（CHR6)WCVC6環烷基。 二1更特殊亞屬具體實施例中’本發明係提供或意 欲涵蓋式IA1 ' ΤΛ 、1Α3、ΙΑ4、ΙΑ5、ΙΒ1、ΙΒ2、ΙΒ3、ΙΒ4 或IB5化合物，复中 上 “甲入為8,9=:1，¥為0，且115為（：1-(：6烷基 或（CHR6)WC3_C6環烷基。 、、；另貞更特殊亞屬具體實施例中，本發明係提供或意 欲涵蓋式IA1、；fA9 τλο f ί 、ΙΑ3、ΙΑ4、ΙΑ5、ΙΒ1、ΙΒ2、ΙΒ3、ΙΒ4 或IB5化合物，发巾γ^ > ” τ Α 為 〇，q= ί，υ 為 s，且 r5 為 q -c6 烷基
或（CHR6)wC3-C6環烷基 D 、、；貞更特殊亞屬具體實施例中，本發明係提供或意 欲涵蓋式 IA1、IA2、ΤΔ·3 ΤΛ 1Α3、ΙΑ4、ΙΑ5、ΙΒ1、、ffi3、ΙΒ4 或化合物，立中χ我 八τ λ為〇，q =零，且r5為q -c6烷基或 (CHR6 )w c3 -c6 環烷基。 〃:又更特殊亞屬具體實施例中，本發明係提供或意欲涵 蓋式 IA1、IA2、IA3、IM、ΙΑ5、ΐβΐ、脱脱、脱或脱 产勿八中X為〇，q =零，且R5為C5-C6烷基、CH2-C5-C6 %烷基、CH2CH2_N_四氫吡咯基或CH2CH2-C5-CVf烷基。 立；另項又更特殊亞屬具體實施例中，本發明係提供或 w 奴涵蓋式 IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IB1、ΓΒ2、IB3、IB4 或B5化合物，其中x為〇，q = 1，Y為〇，且R5為C5 -C6烷基、 CH2 cs -C6環烷基或ch2 ch2 -N-四氫吡咯基或CH2 CH2 -C5 -C6環 烷基。 於另—項更特殊亞屬具體實施例中’本發明係提供或意 奴 /函盖式 IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IB1、IB2、IB3、IB4 132252 -28 - 200914452 或IB5化合物’其中&為鹵素；&為η、鹵素或Cl_c4烷基； X為〇 ;且R5為Cl_C6烷基、（CHR^q-Q環烷基、 (CHR6 )w CH2 C3 -Q 環烷基或 CH2 (CHR6 )w C3 -C6 環烷基。 於另一項更特殊亞屬具體實施例中，本發明係提供或意 欲涵蓋式 IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IB1、ffi2、IB3、；[B4
或K5化合物，其中心為鹵素或鹵甲基；r2為η、鹵素或^ _Q 烧基；X為〇 ;且Rs為Ci_Q烷基、（CHR6)w(VC6環烷基、 (CHR6 )w CH2 C3 _c6 環烷基或 CH2 (CHR6 )w c3 -c6 環烷基。 於另一項更特殊亞屬具體實施例中，本發明係提供或意 欲涵蓋式 IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IB1、ro2、IB3、IB4 或化&物’其中1^為鹵素或鹵甲基；r2為η、鹵素或q -C4 烷基，R’為鹵素、曱基或鹵甲基；X為〇;且心為^—^烷基、 (c®6 )w c3 -c6 環烷基、（CHR6 )W ch2 c3 _c6 環烷基或 Ch2 (CHR6 )w C3-C6環烷基。 於另一項更特殊亞屬具體實施例中，本發明係提供或意 "人’函盍式 IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、；[B1、m2、IB3、IB4 或1化合物，其中χ為〇叫=零，且^為。-^烷基、Ch2CH2_ 環戊基或下文基團之一： ch2ch
ch2ch
Η、
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NH ch2ch
132252 -29- 200914452 〇 〇Η2〇Η2-^ΝΗ CH2CH2"^X0 0Η2^η2-<^ΝΗ ch2ch2-<^] 於另一項更特殊亞屬具體實施例中，本發明係提供或意 欲涵蓋式 IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IB1、IB2、ffi3、IB4 或IB5化合物，其中心為鹵素或鹵甲基；R2為Η、鹵素或q -C4 烷基；X為Ο;且115為上文基團之一。 於另一項更特殊亞屬具體實施例中，本發明係提供或意 欲涵蓋式 ΙΑ1、ΙΑ2、ΙΑ3、ΙΑ4、ΙΑ5、ΙΒ1、ΙΒ2、ΙΒ3、ΙΒ4 ί 或ΙΒ5化合物，其中X為S，q =零，且R5為Ci -C6烷基或 (CHR6)WC3-Cpf、烷基。 於另一項亞屬具體實施例中，本發明係提供或意欲涵蓋 式 IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、ffil、ffi2、IB3、IB4 或 ffi5 化 合物，其中 & 為 Η、CN、鹵素、CH2CN、OH、N02、CH2F、 CHF2、CF3、CF2CF3、CVQ 烷基或 CbCOCrQ 烷基。 於另一項亞屬具體實施例中，本發明係提供或意欲涵蓋 式 IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IB1、IB2、IB3、EB4 或 IB5 化 I 合物，其中 R,為 ¢:(=0)(^ -C6 烷基、NHC^COC! -C6 烷基、 C(=0)N(CH3)2、C(=0)N(R)2、CpCONH-CVQ烷基、（：(=0)0(：】-C6 烷基或0(:(=0)(^ -c6烷基。 於另一項亞屬具體實施例中，本發明係提供或意欲涵蓋 式 IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IB1、IB2、IB3、IB4 或 IB5 化 合物，其中心為OC! -C6烷基、SCi -c6烷基、c3 -c6環烷基、 (CH2 )m C3 -C6 環烷基、C3 -C6 環烯基、（CH2 )m c3 -c6 環烯基、c2 -c6 烯基或c2-c6炔基。 132252 30· 200914452 於另一項亞屬具體實施例中，本發明係提供或意欲涵蓋 式 IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、EB1、IB2、IB3、IB4 或 IB5 化 合物，其中心為苯基、吡啶基、吡咯基、（CH2)m吡畊基、（CH2)m 咪唑基、（CH2)m崎唑基、（CH2)m異噚唑基、（CH2)m^唑基、 (CH2 )m吡啶基、（CH2 )m異嘧唾基、（CH2 )m苯基、（CH2 )m吡咯 基或啶基。 於另一項更特殊亞屬具體實施例中，本發明係提供或意 欲涵蓋式 IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IB1、IB2、IB3、IB4 或IB5化合物，其中&為(:(=0)(^ -C6烷基、NHCtCOC! -C6烷基、 C(=0)N(CH3)2、C(=0)N(Et)2、CpCONH-CVQ 烷基、CpOpq-Q 烷基或0(:(=0)(^ -C6烷基，且R5為C5 -C6烷基或CH2 -c3 -c6環烷 基。 於另一項更特殊亞屬具體實施例中，本發明係提供或意 欲涵蓋式 IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IB1、IB2、ΓΒ3、ffi4 或IB5化合物，其中烷基、SCVQ烷基、（：3-(：6環 烷基、（CH2)mC3-C6環烷基、C3-C6環烯基、（CH2)mC3-C6環烯 基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，且R5為C5-C6烷基或CH2-C3-C6 環烧基。 於另一項更特殊亞屬具體實施例中，本發明係提供或意 欲涵蓋式 IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IB1、IB2、IB3、IB4 或IB5化合物，其中&為苯基、吡啶基、吡咯基、（CH2)„^ 嗤基、（(:氏:^吡畊基、（CH2)m哼嗤基、（CH2)m異噚嗤基、（CH2)m 嘍唑基、（CH2)m異嘧唑基、（CH2)m苯基、（CHJ，!：咯基、（CH2)m 吡啶基或（CH2)m嘧啶基，且R5為C5-C6烷基或CH2-C3-C6環烷 132252 -31 - 200914452 基。 於項更特殊亞屬具體實施例中，本發明係提供或意欲 涵盍任何式IA1-IA5化合物，其中χ為〇，q=1，丫為〇，且 &為Ari4CH2-Ari，其中Αη為未經取代之苯基、經單取代之 苯基、未經取代之吡啶基或未經取代之吡咯基。 於另工員更特殊亞屬具體實施例中，本發明係提供或意 欲涵蓋任何式ΙΑ1-ΙΑ5化合物，其中X為〇, 9=零，且心為 Αη或CH2_Ari ’其中Αη為未經取代之苯基、經單取代之苯 基、未經取代之吡啶基或未經取代之吡咯基。 於另-項亞屬具體實施例中，本發明係提供或意欲涵蓋 式1Α或1Β化合物，其中Ri與I係形成稠合苯基，Χ為〇，q = 1，γ為〇，且心為^—^烷基或（CHR6)wC3_C6環烷基。 於另一項亞屬具體實施例中，本發明係提供或意欲涵蓋 式IA或IB化a物’其中尺丨與〜係开》成稠合峨咬基，X為〇， q 1，Y為〇，且R5為C丨-C6烷基或（(：^〇16)*(：3-(：6環烷基。 於另一項亞屬具體實施例中’本發明係提供或意欲涵蓋 式 IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、lm、Im、m3、脱或脱化 &物其中R,為素、q -Q烧基、單-函基Ci 烧基、CN、 二-鹵基 CVC6 烷基、cf3、CN 或 aCi_c6 烷基，且 R^C5_C6 烷基或CH2 -C3 -c6環烷基。 於另-項更特殊亞屬具體實施例中’本發明係提供或意 欲涵蓋式 IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IB1、、IB3、脱 或IB5化合物’其中Rl為函素、氰基、％或甲氧基，r^h 或甲基，R，為Η、_素或甲基，且仏為C5_Q烧基或CH2 _C3_C6 132252 -32· 200914452 環烷基。 於另一項更特殊亞屬具體實施例中，本發明係提供或意 欲涵蓋式1、IA2、IA3、IA4、IA5、IB1、ιΒ2、IB3、IB4 或IB5化合物，其中R,為鹵素、CF3或q _C3烷基。 於另一項更特殊亞屬具體實施例中，本發明係提供或意 欲涵蓋式 IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IB1、、IB3、IB4 或ffi5化合物，其中心為鹵素；&為H或曱基，R，為H、鹵 素或曱基；且R5為CVQ烷基或CH2_C5_Cpt烷基。 於另一項更特殊亞屬具體實施例中，本發明係提供或意 欲涵蓋式 IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、lm、m2、Ιβ3、ib4 或IB5化合物，其中Ri為鹵素；為H或甲基，1^為1^、鹵 素或甲基’且Rs為CH2 -C4 -烧基或CH: -C5 -烧基。 於另一項亞屬具體實施例中，本發明係提供式“匕合物， 其中R】或Rs為CHaAr!或，其中Αη為苯基、吡啶 基、吡咯基、咪唑基、呤唑基或嘧唑基。 於另一項亞屬具體實施例中，本發明係提供式合物， 其中R〗與％係形成吡咯并、咪唑并、噚唑并或嘧唑并。 於另一項亞屬具體實施例中，本發明係提供式〗化合物， 其中R】或R5為CH2 Ar】或CH2 CH2 -Ar!，其巾Αη為異》号。坐基或 異嘧唑基。 於另一項亞屬具體實施例中，本發明係提供式〗化合物， 其中Rl或R5為CH2 Ari或ch2CH2，，其中-為心林基或異 0奎P林基。 於另-項亞屬具體實施例中，本發明係提供式工化合物， 132252 -33- 200914452 其中R!或Rs為CH2Ari或C^CIVAr!，其中Ari為嘧啶基或嘌 呤基。 於另一項亞屬具體實施例中，本發明係提供式I化合物， 其中R!或Rs為CH2 Ari或，其中Ari為吲哚基、異 丨嗓基或苯并咪。坐基。 於一項更特殊具體實施例中，本發明係提供式I化合物， 其中R丨或Rs為CH2 Ar丨或CH2 CH2 -Ar!，其中Ar丨為_笨基。 於另一項更特殊具體實施例中，本發明係提供式j化合 物，其中K或R5為CH2Ari或CH2CH2_Ari，其中炝丨為二_笨 基或二i吡啶基。 於另一項更特殊具體實施例中，本發明係提供或意欲涵 盍式I化合物，其中Ari為單_或二_鹵嘍吩基、單-或二-函呋 喃基、單-或二-齒苯并嘍吩基或單-或二_商苯并呋喃基。 於另一項更特殊具體實施例中，本發明係提供或意欲涵 蓋式I化合物，其中心或尺5為CH2Ari或CH2CH2_Ari，其中^ 為鄰-、間-或對-二甲苯基或鄰_、間_或對-對甲氧苯基。 於另-項更特殊具體實施例中，本發明係提供或意欲涵 蓋式I化合物，其中R]或為CH2 Ari或CH2CH2_Ari，其中^ 為間-或對-氱基笨基或間-或對_氰基曱基苯基。 於另一項更特殊具體實施例中，本發明係提供式丨化合 物’其中&或R5為CH2Ari或CH2CH2_Ari，其中Μ為C2_CA 基苯基。 於另一項更特殊具體實施例中，本發明係提供式丨化合 物”中 I 或 R5 為 Ci^Ar,或 Ct^CHrAr!，其中 ΑΓι 為 3,5-二氯 132252 •34- 200914452 苯基或3,5-二氟苯基。 於一項更特殊具體實施例中’本發明係提供式I化合物， 其中 R!或 R5 為 Αη 、 （CHR^Ar! 、 CHdCHR^Ar!或 (CHR^XvCI^Ari，其中Aq為苯基或峨π定基，％與r4為η或 q -C6娱:基、未經取代或被一或兩個選自〇Η、〇Me之基團取 代；Ri為CN、CH2 CN或鹵素；q為1;且X與γ均為〇。 於另一項亞屬具體實施例中，本發明係提供式j化合物， 其中 R5 為 Αη、（CHR6)wAr丨、CHdCHR^Ar!或（CHRdwCP^Aq， 其中Aq為笨基或！τ比咬基’ r〗為ρ、ch2F、CHF2、CF3或 CF2CF3 ’ q為1，且X與γ均為〇。 於一項更特殊具體實施例中，本發明係提供式丨化合物， 其中 & 或 R5 為 Αη 、 （CHR6)wAri 、 CH2(CHR6)wAri 或 (CHRJwCI^Ar! ’其中Αη為苯基或吡啶基，心為〇(^_(：6烷基 或(：(=0)(：〗-C6烷基，q為1，且X與γ均為〇。 於一項更特殊具體實施例中，本發明係提供式〗化合物， 其中 Ri 或 R5 為 Αη、（CHR6)wAri、CHdCHR^wAq 或 (CHR6)WCH2 Αη ’其中Ar!為苯基或峨啶基，&為c(=〇)〇Ci ^ 烷基或〇c(=0)ci-c6烷基，q為1，且X與Y均為0。 於一項更特殊具體實施例中，本發明係提供式合物， 其中 R5 為 Aq、（CHR6)wAri、CHWCHR^ArAfHR^wO^Ar^ ’ 其中Αη為笨基或㈣基’ Ri^2_C6烯基或快基，q為 1 ’且X與Y均為〇。 於一項更特殊具體實施例中，本發明係提供式工化合物， 其中-中 R5 為 Ar! 、（CHR^wAr! 、CH2(CHR6)wAri 或 132252 -35- 200914452 (CHR6)WCH2 Ar] ’ Ari為苯基或峨咬基，Ri為sc「c6烧基，c 為1 ’且X與Y均為0。 於一項更特殊具體實施例中，本發明係提供式Hb合物， ^ tR5^Ari > (CHR6)wAri ^ CH2 (CHR6 )w ΑΓι ic (CHR6 )w CH2 Αη , 其中Αη為笨基或吡啶基，烷基，
Cj -C6烷基，q為零，且χ為〇。 於一項更特殊具體實施例中，本發明係提供式〗化合物， 其中 ΜΑη、（CHR^Ar!、CHdCHR^Aq 或（CHR6)wCH2Ari， 其中私為苯基或吡啶基；&與心為11或（：1_^烷基；&為 C!-C6烷基；q為i ;且又為〇。 於項更特殊具體實施例中，本發明係提供式j化合物， 其中 R5 為 Αη、（CHR6)wAri、CH2(CHR6)wAri 或（CHR6)wCH2 Ari， 其中Ar!為苯基或吡啶基，&與仏為Η或c厂^烷基，心為 CN、CH2CN或鹵素，£1為1 , γ為〇 ’且乂為〇。 ' 於另一項具體實施例中，本發明係提供式j化合物，其中 R5 為 Αη、（CHR6)wAri、CH2(CHR6)wAri 或（CHR6)wCH2Ari，其 中炝1為嘍吩基、呋喃基、苯并嘍吩基或苯并呋喃基；r3與 尺4係獨立為Η、甲基或乙基；且心為Ci_Q烷基^ (CHR6 )w C3 -C6 環烧基。 於另一項具體實施例中’本發明係提供式I化合物，其中 R5 為 ΑΓι、（CHR6)wAri、CH2(CHR6)wAri 或（CHR6)wCH2Ar〗，其 中Ari為吡咯基、咪唑基、P号唑基或噻唑基；I與比係獨立 為H、曱基或乙基；且化為心七6烷基或（chr6)wc3-c6環烷基。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式I化合物，其中 132252 -36- 200914452 R5 為 Αη、（CHR6)wAri、CH2(CHR6)wAri 或（CHR6)wCH2Ari，其 中Ar〗為異P号唑基或異嘧唑基；&與R4係獨立為Η、曱基或 乙基；且Rs為CpC6烷基或（CHR6)WC3-C6環烷基。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式I化合物，其中 R5為C〗-Q烷基，其中烷基係被一或兩個基團取代，取代基 獨立選自 OH、〇Me、OEt、F、CF3、C1 或 CN。
於另一項具體實施例中，本發明係提供式I化合物，其中 R5為（CHR6 )w C3 -c6環烧基，其中w為1或2，且r6為Η或曱基， 及其中 ％ 烧基係被 Me、OH、OMe、OEt、F、CF3、C1 或 CN 取代。 於一項更特殊具體實施例中’本發明係提供式I化合物， 其中&為（CH：2 )w -C：5 -Q環烷基或（CH2 )w -C5 -C6雜環烷基。 於另一項具體實施例中’本發明係提供式I化合物，其中 Rs為CH=CH-C3 -C：6環烷基或雜環烷基，其中碳_碳雙鍵具有E 組態。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式】化合物，其中 Rs為CH=CH-C3 -C6環烷基或雜環烷基，其中碳-碳雙鍵具有z 組態。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式j化合物，其中 Rs為C^-CHCH-q-C6環烷基或雜環烷基，其中碳-碳雙鍵具 有E組態。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式j化合物，其中 &為CH2CH=CH-C3-C6環烷基或雜環烷基，其中碳-碳雙鍵具 有Z組態。 132252 -37. 200914452 於另一項具體實施例中’本發明係提供式i化合物，其中 R_5為CH=CH-CH2 -C：3 -Q環炫基或雜環烧基，其中碳-碳雙鍵具 有E組態。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式I化合物，其中 心為CH=CH-CH2-(：3-C6環烷基或雜環烷基，其中碳_碳雙鍵具 有Z組態。 於另一項更特殊具體實施例中，本發明係提供式丨化合 物其中R5為（chr0 )w C：3 -C；6環院基或雜環烧基，其中環烧基 或雜環烷基係經單取代。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式I化合物，其中 尺5為CH=CH-CH2 -C：3 -C：6環烷基或雜環烷基或CH=CH_C3 %環烷 基或雜環烷基，其中環烷基或雜環烷基係經單取代。 於另一項具體實施例中’本發明係提供式I化合物，其中 化為仏-仏烷基。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式J化合物，其中 q為零’且Rs為CHrC4·烧基或CH2-C5-烧基。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式J化合物，其中 R5為C2 -C6炔基。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式J化合物，其中 R5為C2-C6烯基。 於一項更特殊具體實施例中，本發明係提供式IA1、IA2、 IA3、IA4或IA5化合物，其中X為〇，r2、R，及為H，且q = 零。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式IB1、IB2、m3、 132252 -38- 200914452 IB4或IB5化合物，其中χ為〇，&、R，及r^h，且^零。 於一項更特殊具體實施例中，本發明係提供式以丨、IA2、 IA3 ΙΑ4或1A5化合物，其中X為〇，r2與R，為H , &與心 為甲基或甲氧基，且q =零。 於另一項具體實施例中’本發明係提供式IB1、、iB3、 IB4或IB5化合物，其中χ為〇，R^R，為H ,心與^為曱基 或甲氧基，且q =零。
於項更特殊亞屬具體實施例中，本發明係提供或意欲 涵蓋任何式roi-ros化合物，其中χ為〇; q=1; 丫為〇;且士 為CVQ烷基、CH2_C3_Q環烷基、CH=CH_C3 _C6環烷基或 CH=CH-CH2-C3-(Vf、烷基。 本發明係提供或意欲涵 於又更特殊亞屬具體實施例中 盎任何式IB1-IB5化合物，其令又為〇; q叫；丫為〇;且心 為被曱氧基、曱硫基或鹵素取代之q _C6烷基。 於一項更特殊具體實施例中，本發明係提供式iAl、M2、 IA3、IA4或IA5化合物，其中χ^〇，心與汉，為h，心盘r 為甲基或甲氧基，心為。％烷基，且q =零。 4 於另一項具體實施例中，本發明係提供SIB1、IB2、IB3、 IB4或1B5化合物，其中X為〇，心與尺，為H， 或甲氧基，R5為C5 -c6烷基，且q =零。 發明詳述 R3與R4為甲基 於本文中使用之雜環烧基一詞表示飽和碳環族部份基 團，其中一或多個環碳原子係被選自Ο、N及S之原子： 換。於本文中使用之雜提，膝甘 _ ± oo <雜％烯基一詞表示單-或多不飽和碳環 132252 -39- 200914452 族部份基團，其中一或多個環碳原子係被選自Ο、N及S之 原子置換。於本文中使用之雜芳基一詞表示單-或雙環狀芳 族環系統，具有一或多個等於Ο、N及/或S之環原子。 預言實例 下文實例係意欲說明-而非限制-被本發明所涵蓋化合物 之範圍。
132252 -40- 200914452
132252 -41 - 200914452
CF, OH
〇
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132252 -43 - 200914452
132252 •44- 200914452
〇 132252 -45 - V200914452
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Cl
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化合物之製備
作為潛在KCNQ通道開啟劑之化合物之製備 段落I.式VIII化合物之製備係概述於圖式1中。 圖式1 :
段落II.式XI化合物之製備係概述於圖式2中。 132252 49- 200914452 圖式2 :
段落III.式XIV化合物之製備係概述於圖式3中。
圖式3 :
ζΛ^ΝΗ2 (RsC0)20 x" CH2CI2.鹼 IV
段落IV.式XV化合物之製備係概述於圖式4中。
段落V.式XVI化合物之製備係概述於圖式5中。 132252 50- 200914452
圖式5 :
段落VI.式XX化合物之製備係概述於圖式6中。 圖式6 :
【實施方式】
實例
實例1 : N-(6-(3,4-二氫異哇啉-2(1H)-基）-2,4-二甲基吡啶-3-基）-3,3-二甲基丁醯胺：
步驟1. 2,4-二甲基菸鹼酸，la之合成
co2h la 132252 -51 - 200914452 將2,4-二曱基於驗酸乙酯（3.58克，20毫莫耳）與NaOH水溶 液（10M，20毫升）在乙醇（20毫升）中之混合物於室溫下攪拌 24小時。使混合物冷卻至〇°c，並添加甲醇（2⑻毫升），接著 為HC1水溶液（10M)，以調整pH至7。濾出所形成之沉澱物 (NaCl)。 使過渡物濃縮至留下大約20毫升，且再一次添加曱醇 (100笔升）’以使殘留氯化鈉沉澱。重複沉殺作用（NaCl)，直 到自反應混合物之甲醇性溶液移除所有Naci為止。使混合 物濃縮至乾涸’產生la (3.01克，19,9毫莫耳，99%)。
lb 步驟2. 2,4-二曱基-3-胺基!I比α定，ib之合成 將la (0.98克，6.5毫莫耳）與二氯化亞硫醯（5毫升）之混合 物加熱至60。〇，歷經丨小時。使混合物濃縮至乾涸。然後， 使混合物溶於丙酮（10毫升）中，接著添加NaN3(〇65克，1〇 笔莫耳）與水（5毫升）。將溶液加熱至7〇它，歷經丨小時。自 反應混合物蒸發丙酮，將其以鹽水洗滌，並以醋酸乙酯萃 取。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，濃縮，及層析，產生讣（〇·585 克，4_79毫莫耳，74%)。 步驟3. 6-溴基_2,4_二甲基各胺基吡啶，u之合成 132252 -52- 200914452
於叱下’將漠在二氯甲垸中之溶液（〇96克在5毫升中） 添加至轉585,4.79毫莫耳）在二氯曱烧（25亳升）中之溶液 内’歷經5分鐘。使混合物溫埶至 、 皿热主至酿，並攪拌2小時。將
混合物以鹽水洗滌，以醋酸乙酯萃 日平取及層析，產生3c (0.364 克，1.81毫莫耳，38%)。 步驟4. N-(6-溴基-2,4-二甲基吡啶3其、 τ丞比疋-3-基）-3,3_二甲基丁醯胺
Id之合成 ’
於lc (0.364克，ui毫莫耳）與吡啶价158毫升，2毫莫耳） 在一氯甲烷(5笔升)中之混合物内，添加第三-丁基氯化乙醯 (0.242克’ 1·8笔莫耳）。將混合物於室溫下攪掉2小時。將混 口物以皿水洗滌’並以醋酸乙酯萃取。使有機層以Μ幼ο# 脫水乾燥，濃縮’及層析，產生ld(〇361克，164毫莫耳， 91%) 〇 乂 驟 5· N_(6-(3,4-二氫異喳啉-2(1H)-基）-2,4-二甲基吡啶-3_ 基）-3,3-二甲基丁醯胺之合成 132252 -53 - 200914452
於管件中，使Id (0.299克，1.0毫莫耳）、1,2,3,4-四氳異4 4 (0.20克，1.5毫莫耳）在甲苯（1〇毫升）中之混合物藉由氮流動 15分鐘而脫氣。於此混合物中，添加參（二氯苯亞曱基丙酮） 鈀（0) (0·〇46克，〇.〇5毫莫耳）、2_二環己基膦基-2'-(n，N-二甲胺 基）聯苯(0.06克，0.15毫莫耳）及第三-丁醇鉀（0.168克，1.5毫 莫耳）。將管件在微波照射（Biotage Initiator®)下，於l〇〇°c下加 熱2小時。使反應混合物冷卻至室溫，以水洗滌，並以醋酸 乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥，濃縮， 及層析，產生標題產物（0.278克，0.79毫莫耳，79%)。1H NMR (CDC13, 400 MHz) 5 1.14 (s, 9H), 2.19 (s, 3H), 2.27 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.93 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.66 (s, 2H), 6.39 (s, 1H), 6.49 (bs, 1H), 7.15-7.19 (m, 4H). 實例2:>1-(6-(6-氟基-3,4-二氫異〇奎1»林-2(出)-基）-2,4-二甲基17比 啶-3-基）-3,3-二甲基丁醯胺
於管件中，使Id (0_65克’ 2.15毫莫耳）、6_氟基^3,4,氫 異喳啉（0_348克’ 2.6毫莫耳）在甲苯（15毫升）中之混合物藉 由氮流動15分鐘而脫氣。於此混合物中，添加參（二氯苯亞 甲基丙酮）鈀（〇) (0.052克，〇·〇55毫莫耳）、2_二環己基鱗基 -2'-(N，N-二甲胺基）聯苯（0.08克，0.2毫莫耳）及第三·丁醇钟 132252 -54- 200914452 (0.437克，3.9毫莫耳·）。將管件在微波照射（Biotage Initiator®) 下，於100°C下加熱6小時。使反應混合物冷卻至室溫，以 水洗滌，並以醋酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，以MgS04 脫水乾燥，濃縮，及層析，產生標題化合物（0.584克，1.58 毫莫耳，73%)。W NMR (CDC13, 400MHz) 5 1.14 (s，9H)，2.19 (s， 3H), 2.27 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.91 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 6.38 (s, 1H), 6.50 (bs, 1H), 6.85-6.92 (m, 2H), 7.09-7.16 (m, 1H). 實例3 : N-(2,4-二甲基-6-(6-(三氟甲基）_3,4·二氫異喳啉_2(ih)_ 基）吡啶-3-基）-3,3-二甲基丁醯胺
於管件中，使Id (0.374克’ 1.25毫莫耳）、6_三氟曱基_1,2,3,4-四氫異喹啉（0.301克，1.5毫莫耳）在甲苯（15毫升）中之混合 物藉由氮流動15分鐘而脫氣。於此混合物中，添加參（二氣 笨亞曱基丙酮）|巴（0) (0.037克，0.04毫莫耳）、2-二環己基膦基 -2'-(N，N-二甲胺基）聯苯（0_06克，〇15毫莫耳）及第三_丁醇鉀 (0.336克，3.0毫莫耳）。將管件在微波照射（Bi〇tage initiat〇r®) 下，於100 C下加熱6小時。使反應混合物冷卻至室溫，以 水洗滌，並以醋酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，以MgS〇4 脫水乾燥，濃縮，及層析，產生標題化合物（〇 326克，〇 78 笔莫耳 ’ 63%)。4 NMR (CDC13,400MHz) δ 1.14 (s, 9H)，2.19 (s, 3Η), 2.27 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.91 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 6.2 Hz, 132252 -55- 200914452 2H), 4.62 (s, 2H), 6.39 (s, 1H), 6.55 (bs, 1H), 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 2H) 7 24 (s, 1H). ’ ’ 實例4 : N-(2-(3,4-二氫異喳啉_2(1]9)_基M,6_二甲氣基嘧啶j 基）-3,3-二甲基丁酷胺
步驟1. 2-氯基-4,6-二甲氧基·5_硝基嘧啶，4a之合成
4a 於oc下’將二氟甲烧績軒（4·25克，15毫莫耳）添加至四 甲基硝酸銨（2_04克，15毫莫耳）在二氯甲烷（4〇毫升）中之殮 浮液内，歷經15分鐘。使混合物溫熱至室溫，並攪拌2小時^ 然後，將2-氯基-4,6-二甲氧基嘧啶之溶液（1.75克，在1〇毫升 中，10宅莫耳）添加至混合物中，歷經3〇分鐘。將混合物攪 拌2天。將反應混合物倒入冰浴中，以NaHC〇3水溶液洗滌， 並以二氯甲烷萃取。以鹽水洗滌有機層，濃縮至乾涸，產 生 4a (2.13 克，9_73 毫莫耳，97%)。 步驟2. 2-(4,6-二曱氧基_5_硝基嘧啶_2_基）-1，2,3,4-四氫異嗜 啉，4b之合成 132252 -56- 200914452 p—
於0 C下’將1，8-二氮雙環并[5.4.0]十一 -7-烯（0.304克，2毫 莫耳）添加至4a (0.438克，2毫莫耳）與1,2,3,4-四氫異喹啉（0.293 克’ 2.2毫莫耳）在DMF (3毫升）中之混合物内，歷經5分鐘。 將混合物於室溫下再攪拌5分鐘。將混合物以鹽水洗滌，以 醋酸乙酯萃取’及層析，產生4b (0_592克，1.87毫莫耳，94%)。 步驟3. 2-(3,4-二氫異喹啉_2(1H)-基）-4,6-二曱氧基嘧啶-5-胺， 4c之合成
使Raney®-錄在4b之曱醇性溶液（〇_57克，在50毫升中，h8 毫莫耳）之懸浮液於50 psi之氫大氣下振盪12小時。過渡混 合物’並使濾液濃縮，且使用於下一步驟，無需進一步純 化（0_51 克，1.78 毫莫耳，99%)。 步驟4· N-(2-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基）_4,6-二甲氧基鳴咬_5 基）-3,3-二甲基丁醯胺，4d之合成
4d 132252 -57- 200914452 於4C (0.219克，0.76毫莫耳）與吡啶（0.06克，0.76毫莫耳） 在二氯甲烷（5毫升）中之混合物内，添加第三-丁基氣化乙醯 (0-102克’ 〇,76毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌1小時。將 此合物以鹽水洗務，並以醋酸乙醋萃取。使有機層以MgS04 脫水乾燥’濃縮’及層析，產生標題化合物（〇·262克，〇 73 毫莫耳，96%)。iH NMR (CDC13, 400MHz) 5 1.10 (s，9Η)，2.20 (s，
2H), 2.90 (tj j = 5.8 Hz, 2H), 3.92 (s, 6H), 4.01 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.87 (s, 2H), 6.14 (s, 1H), 7.15-7.19 (m, 4H). 實例5 : N-(4,6-二甲氧基-2-(6-(三氟甲基）_3,4_二氫異喳啉 •2(1H)-基）σ密啶_5_基）_3,3_二甲基丁醯胺
步驟1.參考實例4 步驟2. 2-(4,6-二曱氧基-5-硝基嘧啶_2_基三氟曱 基）-1,2,3,4-四氫異喹啉，5b之合成
5b 於0 C下’將1，8-二氮雙環并[5.4.0]十—_7_烯（ο·克，4.4毫 莫耳）添加至4a (0.438克’ 2毫莫耳）與6_(三氟甲基H，2,3,4_ra 氫異4啉鹽酸鹽（0.487克，2.05毫莫耳）在131^ (5毫升）中之 扣合物内，歷經5分鐘。將混合物於室溫下再攪拌5分鐘。 132252 -58- 200914452 將混合物以鹽水洗滌，以醋酸乙酯萃取， (0.76克’ 1.98毫莫耳’ 99%)。 折產生5b 異喳啉-2(1 H)- 步驟3_ 4,6-二甲氧基·2_(6_(三氟甲基）_3,4_二氣 基）鳴°定-5-胺，5c之合成
F
使Raney®-鏡在Sb之甲醇性溶液（〇 76克，在5〇毫升中，1 % 毫莫耳）中之懸浮液於5〇 psi之氫大氣下振心小時。過渡 混合物，並錢液濃縮，且使用於下_步驟，&需進―步 純化（0.69克’ 1.96毫莫耳，99%)。 步驟4· N-(4,6-二甲氧基邻_(三氟甲基）_3,4_二氫異喹啉 -2(1H)-基）嘧啶-5-基）-3,3-二甲基丁醯胺之合成
於5e (0_69克，1_96毫莫耳）與吡啶（〇 156克，2 〇毫莫耳）在 二氯甲烷（20毫升）中之混合物内，添加第三_丁基氣化乙醯 (0.269克，2.0毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌}小時。將混 合物以鹽水洗猶；，並以醋酸乙酯萃取。使有機層以MgS〇4 脫水乾燥’濃縮，及層析’產生標題化合物（〇 657克，；1.45 宅莫耳，72%)。4 NMR (CDC13, 400MHz) (5 1.10 (s，9H)，2.20 (s, 2H), 2.95 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.92 (s, 6H), 4.04 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.92 (s, 2H), 6.18 (s, 1H), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.44 (d, J - 7.8 Hz, 1H). 實例6:：^-(2-(3,4-二氫異喳啉-2(111)-基）-4,6-二甲基嘧啶-5- 132252 -59· 200914452 基）-3,3-
步驟1. 2-羥基-4,6-二曱基嘧啶-5-
羧酸乙酯， 如之合成
6a
將二乙醯醋酸乙酯（17.22克，1〇〇毫莫耳）、尿素（9·61克， 160毫莫耳）及HC1 (10Μ，4毫升）在乙醇（4〇〇毫升）中之混合 物加熱至90。(：，歷經12小時。使混合物濃縮至留下2〇〇毫升’ 然後冷卻至-2(TC，以使其沉澱。將混合物於室溫下過濾， 獲得6a ’為固體顆粒（5.32克，2.71毫莫耳，27%)。 步驟2. 2-氯基-4,6-二甲基嘧啶-5-羧酸乙酯6b之合成
Cl\ , 〜口 "Λι
6b 將氯化碟醯（2.8毫升’ 30毫莫耳）添加至6a (1.47克，7.5毫 莫耳）、苄基三乙基氯化銨（1.71克，7.5毫莫耳）及Ν,Ν-二曱 本月女（1.82克，15毫莫耳）在乙赌（3〇毫升）中之混合物内。使 忍合物回流5小時。將混合物倒入冰水中，並以NaHC03中 和。以醋酸乙酯萃取溶液。將有機層以鹽水洗滌，以MgS〇4 脫水乾燥，濃縮，及層析，獲得6b (1.02克，4.75毫莫耳，63%)。 步驟3· 2-(3,4_二氫異p奎淋_2(1H)-基）-4,6-二甲基。密咬-5-缓酸 132252 -60- 200914452 乙酯，6c之合成
於 〇°C 下’將 1,8-二氮雙環并[5.4.0]十一 -7-烯（1·086 克，7.15 毫莫耳）添加至6b (1.02克’ 4.75毫莫耳）與l，2,3,4-四氫異喳啉 (0.95克’ 7.13¾莫耳）在DMSO (5毫升）中之混合物内，歷經5 分鐘。將混合物於室溫下再攪拌5分鐘。將混合物以鹽水洗 條，以醋酸乙酯萃取，及層析，產生6c (143克，4·5毫莫耳’ 95%)。 步驟4· 2-(3,4·二氫異喳啉_2(1Η)-基）-4,6-二曱基嘧啶-5-羧酸， 6d之合成
使6c (1.43克’ 4.5毫莫耳）與Na〇H水溶液（1〇M，20毫升） 在乙醇（20毫升）中之混合物回流6小時。於混合物中添加 100毫升水，然後，以二氣甲烷（100毫升）洗滌混合物。以鹽 酸使水相中和至PH=6。在PH=6下使產物沉澱。於過濾後， 獲付6d，為自色粉末（1.10克，3.88毫莫耳，86%)。 步驟5· 2-(3,4-二氫異喳啉_2(1H)_基）_4,6·二曱基嘧啶_5_胺，6e 之合成 132252 -61 - 200914452
於冷（-20°C )二氯化亞硫醯（5毫升）中，添加9d (〇·8克，2 82 歷經1小時。蒸發過量二 宅莫耳）。將混合物加熱至7〇。(2， 氯化亞硫醯。使殘留物溶於THF 毫升）與丙酮（3毫升）中， 然後’將疊氮化三甲基矽烷（〇·55毫升，4 25毫莫耳）添加至 混合物中。將混合物加熱至7(rc，歷經2小時。以鹽水洗滌 反應媒質，以醋酸乙酯萃取。使有機層以MgS〇4脫水乾燥， 濃縮’及層析，產生6e (0.028克，0.11毫莫耳，4%)。 步驟6. N-(2-(3,4-二氫異p奎琳·2(1Η)-基）-4,6-二甲基。密咬-5-基）-Ν-(3,3-二甲基丁醯基）_3,3_二甲基丁醯胺，6f之合成
於6e (〇·〇28克，0.11毫莫耳）與吡啶（〇.〇3克，0.4毫莫耳）在 二氣甲烷（2毫升）中之混合物内’添加第三-丁基氯化乙醯 (0.053克’ 0.4毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌5小時。將混 合物以鹽水洗滌’並以醋酸乙酯萃取。使有機層以MgS〇4 脫水乾燥’濃縮，及層析’產生6f (0.031克，0.07毫莫耳， 63%)。 132252 • 62· 200914452 步驟7. N-(2-(3,4-二氫異喳啉-2(1H)-基）-4,6-二甲基嘧啶-5-基）-3,3-二甲基丁醯胺之合成
將氫氧化銨水溶液（30%，1毫升）添加至6f (0.031克，〇.〇7 毫莫耳）在曱醇（1毫升）中之溶液内，並攪拌20小時。將混 合物以鹽水洗滌，且以醋酸乙酯萃取。使有機層以MgS04 脫水乾燥，濃縮，及層析，產生標題化合物（0.019克，0.054 毫莫耳 ’ 77%)。NMR (CDC13, 400MHz) (5 1· 11 (s, 9H), 2.23 (s, 2H), 2.30 (Sj 6H), 2.91 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.89 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 7.8, 3.4 Hz, 4H). 實例7:斗(6-(6-氟基-3,4-二氫異4啉_2(1印-基）-2,4-二甲基吡 咬-3-基）-2-(2-甲氧基乙氧基）乙醯胺 步驟1· N-(6-溴基-2,4-二甲基吡啶_3_基）-2-(2-曱氧基乙氧基） 乙酿胺之合成 △Vo 〜。、 7d 於lc (0.5114克，2.54毫莫耳）與吡啶（〇·22毫升，2 78毫莫耳） 在一氣曱烷（5毫升）中之混合物内，添加2_(2_甲氧基乙氧基） 氯化乙醯（0.425克，2·78毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌土過 夜。將混合物以鹽水洗務，纟以醋酸乙酷萃取。使有機層 以MgS〇4脫水乾燥，濃縮，及層析，產生？d(〇·72克，2刀^ 莫耳，90%)。 · 132252 -63 - 200914452 步驟2.>1-(6-(6-氟基-3,4-二氫異喳啉-2(111)-基）-2,4-二曱基吡 °定-3-基）-2-(2-甲氧基乙氧基）乙酸胺
於管件中，使7d (0.245克，0.77毫莫耳）、6-氟基-1,2,3,4-四 • 氫異喳啉（0.丨876克’ 1.0毫莫耳）在甲苯（5毫升）中之混合物 藉由氮流動15分鐘而脫氣。於此混合物中，添加參（二氯苯 f ' 亞甲基丙酮）鈀⑼（0.025克，0.027毫莫耳）、2-二環己基膦基 -2’-(N，N-二甲胺基）聯苯（〇.〇4克，〇.i毫莫耳）及第三_丁醇鉀 (0.336克’ 3·0毫莫耳）。將管件在微波照射（Bi〇tage Initiat〇r®) 下，於100°C下加熱6小時。使反應混合物冷卻至室溫，以 水洗滌’並以醋酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，以MgS〇4 脫水乾燥’濃縮’及層析’產生標題化合物（0.259克，0.668 毫莫耳 ’ 87%)。NMR (CDC13, 400 MHz) (5 2.19 (s, 3H), 2.36 (s， 3H), 2.92 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.62 (dd, J = 4.3, 2.2 Hz, 2H), ί / 3.80-3.84 (m, 4H), 4.19 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 6.85-6.91 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 8.21 (bs, 1H). 實例8 : N-(2,4-二甲基-6-(6-(三氟甲基）_3,4_二氫異喹啉_2(1H)_ 基 >比啶-3-基）-2-(2-甲氧基乙氧基）乙醯胺
於管件中，使7d (0.2克，〇.6毫莫耳）、6_三氟曱基_1，2,3,4-四虱異嗜啦（0.209克，0.88毫莫耳）在曱苯（5毫升）中之混合 132252 -64 - 200914452 物藉由氮流動15分鐘而脫氣。於此混合物中，添加參（二氯 苯亞曱基丙酮）把（〇) (0.025克，0.027毫莫耳）、2-二環己基膦 基-2’-(N,N-二曱胺基）聯苯(〇.〇4克，0·1毫莫耳）及第三-丁醇鉀 (0.224克，2.0毫莫耳）。將管件在微波照射（Biotage Initiator®) 下，於100°C下加熱6小時。使反應混合物冷卻至室溫，以 水洗滌，並以醋酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，以MgS04 脫水乾燥，濃縮，及層析’產生標題化合物（0.262克，0.6 毫莫耳，95%)。β NMR (CDC13, 400 MHz) 5 2.18 (s，3H)，2.35 (s, 3H), 2.96 (t, J - 5.5 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.62 (dd, J = 3.8, 1.6 Hz, 2H), 3.78-3.84 (m, 4H), 4.17 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.41 (s, 1H), 7.27 (d, J = 7.7,1H), 7.40 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.25 (bs, 1H). 貫例 9 : N-(2,4-二曱基-6-(7-(三氟甲基）-3,4_二氫異 + 4 _2(ih)_ 基）吡啶-3-基）-3,3-二甲基丁醯胺
將雙（二苯亞甲基丙酮）|巴（4毫克，〇_〇69毫莫耳）與（2，_二環 己基鱗烷基-聯苯-2-基）-二甲胺（6.5毫克，0.014毫莫耳）添加 至無水甲苯（1 Φ升，以氬滌氣）中，並於氬氣下攪拌15分鐘。 然後添加第三-丁醇鉀（34毫克，0.3毫莫耳）、ld (5〇毫克，〇.17 毫莫耳）及3-(三氟甲基）-5,6,7,8-四氫_1,6_喑啶（28毫克，〇14毫 莫耳），且將反應混合物在8(TC下攪拌過夜。接著，使反應 混合物冷卻至室溫，濃縮，及藉Bi〇tage純化（75%醋酸乙醋： 己烷）’而得標題化合物，為固體。iHNMR(DMs〇_d6,4〇〇MHz) 132252 -65- 200914452 5 1.03 (s, 9H), 2.09 (s, 3H), 2.15 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 3.03 (t, J =： 4 Hz 2H), 3.92 (t, J = 4 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.75 (s 1H), 9.02 (s, 1H). 實例 10: N-(6-(7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶 _6(5h)_基）_2,4·二甲美 p比啶-3-基）-3,3-二甲基丁醯胺
將雙（二苯亞甲基丙酮）把（5毫克，〇 〇〇9毫莫耳）與（2，_二琿 己基磷烷基-聯苯-2-基）-二曱胺（9毫克，0.018毫莫耳）添加至 無水曱笨（1窀升，以氬滌氣）中，並於氬氣下攪拌15分鐘。 接著添加第三-丁醇鉀（46毫克，0.41毫莫耳）、ld (66毫克， 0.22毫莫耳）及5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶（25毫克，〇·19毫莫 耳），且將反應混合物在8(TC下攪拌過夜。然後，使反應混 合物冷卻至室溫，濃縮，及藉Biotage純化（75。/。醋酸乙酯： 己烷），而得標題化合物，為固體。！ H NMR (CD%，4〇〇 δ 1.15 (s, 9Η), 2.21 (s, 3H), 2.28 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 3.06 (t, J - 4 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 4 Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 6.48 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.01 (s, 1H). 實例11 . N-(2,4-二甲基_6-(2-(三氟甲基）_7,8_二氫吡啶并[4,3_d] 嘧啶-6(5H)-基）吡啶_3_基）_3,3_二曱基丁醯胺
將雙（二苯亞曱基丙酮你（4毫克，〇.〇7毫莫耳）與（2，_二環己 132252 -66- 200914452 基碟烷基-聯苯-2-基）-二甲胺（6.5毫克，〇·〇14毫莫耳）添加至 無水甲苯（1毫升’以氬滌氣）中’並於氬氣下攪拌15分鐘。 接著添加第三-丁醇鉀（34毫克，0·31毫莫耳）、ld (5〇毫克， 0.18毫莫耳）及2_(三氟甲基>5,6,7,8_四氫吡啶并[4,3_d]嘧啶（28 毫克’ 0.14毫莫耳），且將反應混合物在8〇。〇下擾拌過夜。 然後’使反應混合物冷卻至室溫’濃縮，及藉Bi〇tage純化
(75 /〇醋酸乙醋.己院），而得化合物9，為固體。1 η nmr (CDC13, 400 MHz) (? 1.14 (s, 9H), 2.21 (s, 3H), 2.28 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 3.17 (t, J -4 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 4 Hz, 2H), 4.83 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 8.70 (s, 1H). 生物學結果 本發明化學式之化合物係在下述檢測中藉由度量铷釋 出’而被評估為鉀通道調節劑。 方法：使PC-12細胞在37°C及5% C02下，於經補充1〇°/0馬 血清、5%牛胎兒血清、2 mM麩醯胺、1〇〇 u/毫升青黴素、 100 U/毫升鏈黴素之DMEM/F12培養基中生長。將其在4〇,〇〇() 個細胞/井之密度下覆蓋於聚_D_離胺酸塗覆之96_井細胞培 養物微板中，並以1〇〇毫微克/毫升NGF_7s分化2_5天。關於 此檢測’係將培養基吸出，並將細胞以〇2毫升在洗滌缓衝
劑（25 mM Hepes，pH 7.4, 150 mM NaCl，1 mM MgCl2，0_8 mM
NaHjO4, 2 mM CaCl2)中洗滌一次。然後，將細胞裝填〇·2毫 升Rb+裝填緩衝劑（洗滌緩衝劑加上5 4 mM RbCl2 , 5 mM葡萄 糖）’並在37°C下培養2小時。將所附著之細胞以緩衝劑（與 裝填緩衝劑相同，但含有5 4 mM KQ代替RbC1)快速地洗 務三次’以移除胞外Rb+。緊接於洗滌之後，將具有或未具 132252 -67- 200914452 有化合物之0.2毫升去極化作用緩衝劑（洗滌緩衝劑加上μ mM KC1)添加至細胞中’以使钟離子通道之射流活化^於室 溫下培養10分鐘之後，小心地移除上層清液，並收集。藉 由添加0.2毫升溶胞緩衝劑（去極化作用緩衝劑加上〇以
Triton X-100)使細胞溶解，且亦收集細胞溶胞產物。若所收 集之試樣未立即藉由原子吸收光譜學（參閱下文）分析關於
Rb+含量，則將其儲存於下，對於後續Rb+分析不會有任 何負面作用。
Rb於上層清液（Rb+Sup)與細胞溶胞產物（Rb'ys)中之濃 度，係在製造者所定義之條件下，使用ICR8000火焰原子吸 收光冶儀（Aurora Biomed 公司，vancouver, b.C.)定量。—份 〇 毫升試樣係經由以等體積之Rb+試樣分析緩衝劑稀釋，及注 入空氣-乙炔火焰中，而自動地自微滴定板處理。於試樣中 之Rb+量係藉由在78〇毫微求下之吸收，使用作為光源之扣 心陰極燈與P则測器進行度量。在試樣分析緩衝劑中： 蓋範圍0-5毫克/升Rb+之校準曲線，係以各組板產生。百分 比Rb+射流（F)係藉由[Rb+ 刀 L Sup/ (Kb Sup+ Rb Lys)] χ 1〇〇0/〇^ 義。 LUVh)/(db)]xlo〇% 定義 化合物之作用⑹係藉由 古其中尽為於化合物存在下’在去極化作用緩衝劑中之射 流’巧為基底緩衝劑中之射流，而&為去極化作用緩衝劑 中之射流，及巧為於化合物存在下，在去極化作用緩衝劑 中之射流。將作用⑹與化合物濃度關係作圖，以計笞％ 值，其係為關於最大Rb+射流之5〇%之化合物濃度^結^ 132252 68- 200914452 係示於下文。說明：A : EC50 = 1 nM - 50 nM ; B : EC50 = 50 nM -100 ηΜ ; C : EC50 = 100 - 200 ηΜ。 表1 舉例化合物之活性
132252 •69-
Claims (1)
- 200914452 十、申請專利範圍： 1· 一種式I化合物其中貿與2之至少一個為N;其中下文部份基團為基團A或B之一 A有 子 ’其中Ar為1,2-稠合，、員環芳族基團，帶 如下文疋義之取代基心與’且含有零或一個環氮原 B其中Ar為1,2-稠合六員環芳族基團，帶有如 下文定義之取代基尺1與尺2，且含有零或一個環氮原子； 其中Ri與R2係獨立為Η、CN、鹵素、CH2CN、〇H、N02、 CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、q-Q 烷基、cpoxvQ 烷基、 NH-C! -C6 烷基、NHCPO% -C6 烷基、C(=0)N(CH3 )2、C(=0)N(Et)2 132252 200914452 、（:烧基、CK))0Cl_C6烷基、〇c(=〇)c] _C6烷基、 OCrQ烷基、SCl_C6烷基、〇3七6環烷基、（CH2)mC3_C6環烷 基、c3-cv_t烯基、（CH2)mC3_c6環烯基、C2_q烯基、c2_c6 快基、Ar!、（CHJmAr〗、苯基、吡啶基、吡咯基、（αί2)〆米 唾基、（CH2)』呼基、吱喃基、，塞吩基 ' ㈣)〆号唑基、阳丄 異咢唑基、（CH2 )m噹唑基、（CH2 )m異p塞唑基、（ch2 )m苯基、 (匸吒‘吡咯基、（CH2)n^t啶基或（CH2)m嘧啶基，該環烷基與 δ玄環烯基係視情況含有一或兩個獨立選自〇、N及s之雜 原子，且該烷基、環烷基、環烯基、烯基、炔基、咪唑基、 扯啡基、十坐基、異十坐基”ta坐基、H坐基、苯基、 吡咯基、吡啶基或嘧啶基係視情況被一或兩個基團取代， 取代基獨立選自OH、鹵素、氰基、甲基、乙基或三氣甲 基，其中m為零、！或2 ;或Ri與&和彼等所連接之環碳原 子一起形成5-或6-員稠合環，該環可為飽和、不飽和或芳 族，其係視情況含有一或兩個獨立選自〇、N及s之雜原 子，且其係視情況被鹵素、烷基取代；R，為h、 鹵素CF3或C! -C：3烷基；&與&係獨立為H、CN '鹵素、 cf3 ocf3 oc! -c3烧基或q. c6烧基，所有該Ci _c3烧基與 該Α_(：6烷基視情況被一或兩個基團取代，取代基獨立選 自〇Η、齒素、Cl_C3烷基、〇Ci_C3烷基或三氟甲基； 或S; Υ為〇或s; q = w〇; r^Ci_C6烷基、（酸以3弋 ^ 烷基、（CHR6)WCH2C3-C6 環烷基、CH2(CHR6)wC3_C6 環烷 基、CR6=CH-C3_C6 環烷基、CH=CR6_C3_C6 環烷基: (CHR6)w(VC6環烯基、CH2(CHR6)wc5-c6環烯基、c2_c6烯基、 132252 200914452 c2-c6炔基、ΑΓι、（CHR6)wAri、CH2(CHR6)wAri 或（chr丄呵知 ’其中w = ，Ari為5_至㈣單或雙環狀芳族基團，視 情況含有卜4個獨立選自N、〇及S之環雜原子；R6為氫或 CA烧基；其中全部環院基與環稀基係視情況含有一或兩 個獨立選自N、0及s之環雜原子；其中在Ri，R2，R3，R4，R5丨中之全部烷基、環院基、稀基、環稀基、雜環烧 基、雜環烯基、炔基、芳基及雜芳基係視情況被一或兩個 取代基取代，取代基獨立選自Ci_c3院基、由素、〇H 〇Me、 其中全部環烧基與雜環烷 SMe、CN、CH2F及三氟甲基 且 取 基係另外視情況被無論是環外碳-碳雙鍵或羰基取代； 其中烯基與炔基亦另外視情況被苯基或環烷基 代；及其藥學上可接受之鹽。 其中基團2.如請求項1之化合物，其係為式IA-1化合物IA1 132252 200914452 4.如請求項3之化合物，其係為式IA-la化合物IA-la 5. 如請求項4之化合物，其中R3與R4係獨立為Η、鹵素、曱 基、甲氧基或三氟曱基。 6. 如請求項5之化合物，其中R'與R2係獨立為Η、鹵素、甲 基或三氟曱基。 7. 如請求項6之化合物，其中R5為C3-C6烷基或CH2-C3-C6-環烷 基，且其中R5係視情況被鹵素、羥基或甲氧基取代。 8. 如請求項7之化合物，其中心為Η、F、曱基或三氟曱基。 9. 如請求項8之化合物，其中W與Ζ均為Ν。 10. 如請求項8之化合物，其中W與Ζ之一為Ν，而另一個為C。 11. 如請求項9或10之化合物，其中R3與R4係獨立為Η、曱基 或甲氧基。 12. 如請求項3之化合物，其係為式IA-lb化合物13. 如請求項12之化合物，其中R3與R4係獨立為Η、鹵素、曱 基、曱氧基或三氟曱基。 14. 如請求項13之化合物，其中R/與R2係獨立為Η、鹵素、曱 132252 200914452 基或三氟曱基。 15.^求項14之化合物，其中〜為V或ch2-C3-C6-環 :二且其中化係視情況被南素、羥基或甲氧基取代。 17=項15之化合物，其中…-、甲基或三氣甲基。 w.如衲求項16之化人 $ σ物，其中W與Z均為N。 18.如請求項16之化合 1〇 ^ t 初其中貿與2之一為N，而另一個為C。㈣求項擊之化合物，其中_係獨立㈣、甲基 或甲氧基。 其係為式IA2化合物IA2 。 2〇·如請求項2之化合物， 21.如請求項20之化合物，其中X為〇，丫為0,且q為〇或卜 月求項21之化合物’其中與R“系獨立為η、鹵素、甲 基、曱氧基或三敦甲基。 23.如凊求項22之化合物，其中R，與〜係獨立為η、鹵素、曱 基或三氟甲基。 士 π月求項23之化合物’其中〜為^々烧基或cH2_C3_c64 烷基，且其中r5係視情況被鹵素、羥基或曱氧基取代。 25. 如請求項24之化合物’其中j^h、f、曱基或三I甲基。 26. 如睛求項25之化合物，其中w與z均為n。 27. 如請求項25之化合物，其中貿與2之一為n，而另一個為c。 28. 如請求項26或27之化合物，其中R^R4*、獨立為H、甲基 132252 200914452 或甲氧基。 29.如請求項2之化合物，其係為式IA3化合物其中X為〇，γ為〇，且q為〇或1。 30·如請求項29之化合物 31·如請求項30之化合物，其中心與&係獨立為H、鹵素、甲 基、甲氣基或三氟甲基。 32.如請求項31之化合物，其中R，與化係獨立為H、鹵素、甲 基或三氟曱基。 33·如請求項32之化合物，其中化為。'烷基或CH2_C3_q4 烷基，且其中Rs係視情況被鹵素、羥基或甲氧基取代。 34_如請求項33之化合物，其中Ri為Η、F、甲基或三氟甲基。 35·如請求項34之化合物，其中w與Z均為N。 36. 如請求項34之化合物，其中界與乙之一為N，而另一個為c。 37. 如凊求項35或36之化合物，其中R3與心係獨立為Η、甲基 或甲氧基。 38’如印求項2之化合物，其係為式ΙΑ4化合物如請求項38之化合物，其中X為Ο，Υ為〇,且q為〇或1。 132252 200914452 40. 如請求項39之化合物，其中R3與R4係獨立為Η、函素、甲 基、甲氧基或三氟甲基。 41. 如請求項40之化合物’其中R，與化係獨立為Η、_素、甲 基或三氟甲基。 42. 如請求項41之化合物，其中R^C3_c6烧基或cH2_C3_c6_環 院基’且其中r5係視情況被鹵素、經基或甲氧基取代。 43. 如靖求項42之化合物’其中Ri為η、f、曱基或三氟甲基。 44. 如請求項43之化合物，其中〜與2均為Ν。 45. 如凊求項43之化合物，其中w與ζ之一為Ν，而另一個為c。 士明求項44或45之化合物，其中心與係獨立為H、甲基 或曱氧基。 47·如凊求項2之化合物，其係為式IA5化合物IA5 。 8.如求項47之化合物，其中X為〇，Y為Ο，且q為0或1。 士 °月求項48之化合物，其中R3與R4係獨立為H、鹵素、甲 基、甲氧基或三氟甲基。 士 Π月求項49之化合物，其中R'與R2係獨立為H、鹵素、甲 基或三氟甲基。 l如β求項50之化合物，其中為C3-C6烷基或CH2-C3-C6-環 土’且其中Rs係視情況被鹵素、羥基或甲氧基取代。 5 2 -^0 士主· 明，項51之化合物，其中Ri為H、F、甲基或三氟曱基。 132252 200914452 . 53·如明求項之化合物，其令w與Z均為N。 54·如凊求項52之化合物，其中W與Z之一為N，而另一個為C。 55.如明求項53或54之化合物，其中心與心係獨立為h、甲基 或甲氧基。 56’種面藥組合物’其包含如請求項1之式I化合物，伴隨著 藥學上可接受之載劑。58. —種化合物，其具有以下结構式：59. —種化合物，其具有以下、结構式：132252.doc 200914452 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：132252
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