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TW200914431A - Novel morpholine compounds - Google Patents

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Publication number
TW200914431A
TW200914431A TW097146633A TW97146633A TW200914431A TW 200914431 A TW200914431 A TW 200914431A TW 097146633 A TW097146633 A TW 097146633A TW 97146633 A TW97146633 A TW 97146633A TW 200914431 A TW200914431 A TW 200914431A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
alkyl
phenyl
compound
methyl
Prior art date
Application number
TW097146633A
Other languages
English (en)
Inventor
Paul Vincent Fish
Malcolm Christian Mackenny
Alan Stobie
Florian Wakenhut
Gavin Alistair Whitlock
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32482498&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW200914431(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of TW200914431A publication Critical patent/TW200914431A/zh

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Description

200914431 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 取之新穎嗎福啉化合物 ’及其在醫藥上之用途 本發明係關於會抑制單胺再攝 其製法，含有彼等之醫藥組合物 【先前技術】 单胺類正腎上腺素（去甲腎上腺素）與血清素（5-HT)作為 神經遞質，具有多種神經系統作用。此等單胺類係於釋入 突觸裂隙後’被神經元吸收。正腎上腺素與血清素係藉由 其個別正腎上腺素與血清素輸送子，自突觸㈣被吸收。 會抑制正腎上腺素及/或灰清素輸送子之藥物已被用以 治療多種神㈣統病症。例如，已發現血清素輸送子抑制 #1 a ^ .T (fluoxetine) ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ t ^ ^ ^ 症。正腎上腺素再攝取抑制劑阿托冑西、;丁（at〇m〇xetine)已被 許可用於治療注意力不足活動過度病症(A〇HD卜此外，正 腎上腺素與血清素輸送子抑制劑米那西普蘭（miinaei_正 被發展用於治療纖維肌痛。 於此項技藝中，對於料正腎上腺素輸送子抑制劑、企 清素輸送子抑·及會抑制正腎上腺素與企清素輸送子兩 者之化合物有現行需要，以用於治療病症，包括adh〇、尿 失禁病症、抑營、一般化隹磨、由— G黑慮病症、纖維肌痛及疼痛。 【發明内容】 本發明係關於會抑制單胺再攝取之新穎嗎福啉化合物， 其製法’含有彼等之醫藥組合物，及其在醫藥上之用途。 本發明化合物展示作為血清素與去甲腎上腺素再攝取抑 136446.doc 200914431 制劑兩者之活性，因此’ 例如，本發明化合物 夕種冶療領域上具有利用性。 ° 可用於治療皇中择臺、奎 能調節之病症，·更特別是其中二金早扣輸送子功 素之再攝取抑制之病 μ素或去甲腎上腺 甲腎上腺素兩者之再:取广尤其是其中係牵連血清素與去 根據第-方面，之病症，譬如尿失禁。 . 月係提供如下文在整數1至1〇中定 義之式I化合物之用途。 υ Τ疋
C 整數1:式（I)化合物在藥劑 乳動物中用於治療…臺；;用途該樂劑係在哺 、，、中係牵連皁胺輸送子功能調節之病 症，其中該病症係選自泌尿病症、疼痛、早浪、ADHD及纖 維肌痛’且式（I)化合物係為： 汽1
X^~(R3)n 與其藥學上及/或獸醫上可接受之衍生物 其中： R1為Η或烷基； R2為芳基、het、（CH2 )z芳基或R4，其中各芳基、het及R4基 團係視情況被至少一個取代基取代，取代基獨立選自C! -6 烷基、C卜6烷氧基、OH、鹵基、CF3、〇CF3、OCHF2、0(CH2)yCF3、 CN、CONH2、CONCHfu烷基、CON(CV6 烷基）2、羥基-Q-6 烷基、C1M烷氧基-Ch烷基、（V4烷氧基-Ch烷氧基、SCF3、 136446.doc 200914431 cv6烷基-S02-、cw烷基-s_c卜4烷基、CH烷基_s_、Ci 4烷 基 NR丨 QRn 及 NR1()R11 ; 各R係獨立選自C卜g烷基、〇16烷氧基、〇H、鹵基、π〗、 〇CF3、0CHF2、0(CH2)yCF3、CN、CONH2、CON(H)(V6烷基、 CON%·6院基h、經基_q·6烷基、Ci 4烷氧基_Ci_6烷基、〔η 烷氧基-CV4烷氧基、SCf3、Ci6烷基s〇2、ο#烷基_s_Ch 烷基、匚1_4烷基各、（：1.4烷基服1〇1^1及他1〇1111; 11為"於〇與4間之整數，其中當11為2時，兩個R3基團與彼 等所連接之苯裱一起，可表示苯并稠合雙環狀環，包含經 稠合至5·或6-員碳環族基團之苯基或經稠合至5•或6_員雜 環族基團之苯基，含有至少一個N、〇或8雜原子； R為經稠合至5-或6-員碳環族基團之苯基或經稠合至5_或 6-員雜環族基團之苯基，含有至少—個]^、〇或3雜原子； R10與R11為相同或不同，且係獨立為}1或(：1_4烷基； y為1或2 ; Z為整數1至3 ; 芳基為苯基、萘基、蒽基或菲基；及 het為芳族或非芳族4_、5•或6_員雜環，其含有至少一個n、 〇或s雜原子，視情況稠合至5_或6_員碳環族基團或第二個 4-、5-或6-員雜環，其含有至少一個N、〇或s雜原子； 其條件是，該化合物不為2-[(2_乙氧基苯氧基）(苯基）曱基]嗎 福p林。 整數2:根據整數丨化合物之用途，其中…為^。 整數3.根據整數丨或整數2化合物之用途，其中R2為芳基 136446.doc 200914431 或het，各視情況被至少一個取代基取代，取代基獨立選自 CV6烷基、CV6烷氧基、OH、鹵基、CF3、OCF3、〇CHF2、 0(CH2)yCF3、CN、CONH2、烷基、CONCCh烷基)2、 羥基-c〗_6烷基、cv4烷氧基-(^-6烷基、cv4烷氧基-Cm烷氧 基、SCF3、c】_6烷基-S〇2-、Ch烷基-S-Ch烷基、Ch烷基 -S-、Ch 烷基 NR1。!^1 及 NR1QRn。 整數4 :根據整數3化合物之用途，其中R2為苯基、吡啶 基或噻唑，其中各苯基、吡啶基及嘍唑基團係視情況被至 少一個取代基取代，取代基獨立選自Cl_6烷基、Ci 6烷氧 基、OH、鹵基、CF3、〇CF3、OCHF2、0(CH2 )y CF3、CN、CONH2、 c〇N(H)cv6烷基、C0N(Ci_6烷基）2、羥基·烷基、Ci 4烷 氧基-C〗-6烷基、Cb4烷氧基-Ch烷氧基、SCF3、C!-6烷基 及 nr1 〇r" 〇 整數5:根據整數4化合物之用途，其中R2為苯基。 整數6:根據整數1至5中任一項化合物之用途，其中R2 之選用取代基係選自Cl_6烧基；Cl_6燒氧基、〇Η、函基、 cf3、ocf3、〇CHf2、cn及c1M炫氧基_Ci-6院基。 整數7:根據整數！至6中任一項化合物之用途，其中各 R3係獨立選自C]_6烷基、。卜6烷氧基、〇H、商基、洱、ο%、 〇CHF2、CN及Ch烷氧基_Ci6烷基，或當n為2時，兩個 ，彼等所連接之苯環—起，可表示苯并稠合雙環狀 私’包含經稍合至5_或6_員碳環族基團之苯基或經祠合至 5_或6_員雜環族基團之苯基，含有至少-個Ν、〇或S雜原 I36446.doc 200914431 子。 整數8 :根據整數7化合物之用途，其中各r3係獨立選自 Cb6烷基、（：卜6烷氧基、OH、鹵基、％、〇α?3、〇CHp2、 CN及(^4烷氧基_Cl_6烷基。 整數9 :根據整數8化合物之用途，其中各R3係獨立選自 C】-3 院基、Cl_3 院氧基、OH、F、α、Cf3、〇α?3、〇αΐρ2、 ^^及口以烷氧基心㈠烷基。 整數10 :根據整數1至9中任一項化合物之用途，其中η 為1、2或3。 其中η為2或3。 種治療泌尿病症 整數11 .根據整數1〇化合物之用途， 根據本發明之第二方面，其係提供一 疼痛、早洩、ADHD或纖維肌痛之方法，其包括對需要此種 治療之哺乳動物病患投予治療上有效量之如整中 任一項所定義之式I化合物。 根據本發明之第三方面，其係提供一種製備如整數丄至 ::中任-項所定義之式!化合物之方法，此方法包括 (0使式VIII化合物：
OH PG
VIII 適當條件 八中PG為適當保言蔓基，與式（R3)nPh〇H紛化合物在 下反應，接著，按需要去除保護·，或 ⑼使式XVII化合物環化： 136446.doc -10· 200914431
XVII
HN^O 以提供式XVIII化合物， (R3)n
接著’自嗎福啉酮基團移除羰基氧(=〇)。 根據本發明之第四方面，其係提供式Ia化合物：
R1 與其藥學上及/或獸醫上可接受之衍生物， 其中： ^、^。…、^、芳基及‘均如上文整⑴ 至10中任一項關於式I之定義； 1 6烧基Cu貌氧基、鹵基、％、、 〇(CH2)yCF3、CN、羥基七i _6烷基、q _4烷氧基&烷基、〔η 烧乳基_Ch院氧基、SCF3、Cl.6貌基卿、q•▲基各Ch 烧基或C〗-4烷基-S-;且 136446.doc 200914431 R6、R7及R8各獨立選自H、Ch烷基、烷氧基、鹵基、 CF3、〇CF3、〇chf2、0(CH2)yCF3、CN、經基_Ci 6烧基、Ci 4 烧氧基_Cl·6院基、C!-4炫氧基-Ch烧氧基、SCf3、Cl.6燒基 -S〇2-、Ch烧基-S-Ch烧基或Ci-4烧基_s_; 或R6、R7或R8其中兩個與彼等所連接之苯環—起，可表示 :并稠合雙環狀環，包含經稠合至5_或6_員碳環族基團之 本基或經稠合至5-或6_員雜環族基團之苯基，含有至少一 個N、〇或s雜原子， 其條件是，R6、RqR8中至少—個不為h。 於本發明第四方面之某些具體實施例中，R5為Cl.6烧基、 C, - 6烧氧基、_基、CF3、叫、◦咖2、⑶或q ·4院氧基-cΗ 燒基。 於進-步具體實施例中，R6、R\R8各獨立選自H、Ci-6 烷基、q_6烷氧基、齒基、CF3、ο%、獅2、cn及〔η 院氧基-Cl.6烧基。當然，本發明係特別包括具有如前文段 落中所定義之限制定義，以及如此段落中所定義r6、r7 及r8之限制定義之化合物。 本發明第四方面之又進一步具體實施例係包括其中 二化合物。再一次，此種化合物亦可包含如前述兩個段 洛中所定義R5及/或R6、R^r8之更_定義。 ^進—步具體實施例中’係提供根據本發明第四方面 之化合物，其中： R1為 H; R2為笨基’視情況被至少-個取代基取代，取代基選自Ch 136446.doc -12· 200914431 烧基、Ci-6 烧氧基、OH、鹵基、CF3、OCF3、〇CHF2 及 CN; R5為Cu烷基、C卜6烷氧基、〇CF3或〇CHF2 ;及 R6、R7及R8各獨立選自Η與函基。 於本發明第四方面範圍内之特殊實例化合物包括： 2-[(4-氣基-2-乙氧基苯氧基)(苯基）甲基]嗎福琳； 2-[(4-氯基-2-甲氧基苯氧基X苯基）甲基]嗎福啉； 2-[[4-氣基-2-(一氣曱氧基）苯氧基](苯基）甲基]嗎福p林； 2-[(4-氯基-2-甲氧基苯氧基)(苯基）甲基]嗎福啉； 2-[(4-氯基-2-乙氧基苯氧基）(苯基）曱基]嗎福p林； 2-[(3-氯基-2-乙氧基苯氧基)(苯基）甲基]嗎福琳； 2-[(4-氯基-2-氟基苯氧基)(苯基）甲基]嗎福，林； 2-[(2,3-二氟苯氧基)(苯基）甲基]嗎福啉； 2-[(4-氯基-2-甲基苯氧基)(苯基）甲基]嗎福p林； 2-[(2,4-二氟苯氧基)(苯基）甲基]嗎福啉； 2-[(3-氣基-2-1基苯氧基)(苯基）甲基]嗎福p林； 2-[(2-氯基-4-氟基苯氧基)(苯基）甲基]嗎福啉； 2-[[4-氯基-2-(三氣甲氧基）苯氧基](苯基）甲基]嗎福p林； 2-[(2,3-二氯苯氧基）(苯基）甲基]嗎福啉； 2- [(2,4-二氣苯氧基）(苯基）甲基]嗎福啉； 5-氣基-2-[嗎福啉-2-基（苯基）曱氧基]苯甲腈； 3- 曱氧基-4-[嗎福p林-2-基（苯基）曱氧基]苯甲腈； 8-[嗎福啉-2-基（苯基）曱氧基 >查啉； 2-[(3-氯基-2-甲氧基苯氧基)(苯基）曱基]嗎福啉； 2-[(4-氟基-2-曱氧基苯氧基）(苯基）甲基]嗎福啦； 136446.doc -13- 200914431 2-{苯基[3-(三氟甲氧基）苯氧基]甲基）嗎福啉； 2-[[4-氣基_2-(三氟甲氧基）苯氧基](苯基）曱基]嗎福啉； 2- [(4-氟基_2_曱基苯氧基)(苯基）甲基]嗎福啉； 3- 氣基-4-·{[嗎福啉_2_基（苯基）曱基]氧基}苯曱腈； 2-[[2-氣基_4-(三氟甲基）苯氧基](苯基）曱基]嗎福啉； 2_[(2,5-二氯苯氧基）(苯基）甲基]嗎福啉； 2-[(3-氣苯氧基)(苯基）甲基]嗎福啉； 2-[(2-氣基-3,5-二氟苯氧基)(苯基）曱基]嗎福啉； 2-[(4-氯基-2-甲氧基苯氧基）(4-氟苯基）甲基]嗎福啉；及 2-[(4-氯基-2-曱氧基笨氧基)(3_氟苯基)曱基;]嗎福啉。 於本發明範圍内之其他化合物包括： 2·[(2,3-一氯苯氧基）(苯基）曱基]嗎福ρ林； 2_[(2,4-一氣苯氧基)(苯基）甲基]嗎福ρ林； 2_[(2,3-一氣本氧基）(V比°定-2-基）甲基]嗎福ρ林； 2-[(2,3-二氯苯氧基)(苯基）甲基]嗎福啉； 2-·(苯基[2-(三氟曱氧基）苯氧基]曱基}嗎福啉； 2_[[2-(一氟曱氧基）本氧基](苯基）甲基]嗎福ρ林； 2-[(4-氯基-2-甲氧基苯氧基)(苯基）甲基]嗎福啉； 2-[(3-氣基-2-乙氧基苯氧基)(ρ比咬-2-基）曱基]嗎福琳； 2-[(2,4-二氯苯氧基）(吡啶-2-基）甲基]嗎福啉； 2-[(3-氯基-2-乙氧基苯氧基)(吡啶-2-基）曱基]嗎福ρ林； 2-[(2,3-二氟苯氧基)(4-氣苯基）甲基]嗎福ρ林； 2-[[4-氯基-2-(甲氧基曱基）苯氧基](苯基）曱基]嗎福p林； 2-[苯基（2,3,4-三氟苯氧基）曱基]嗎福P林； 136446.doc •14- 200914431 2-[(5-氟基-2-甲氧基苯氧基）(苯基）曱基]嗎福啉； 2-[(2-甲氧基-4-曱基苯氧基)(苯基）甲基]嗎福啉； 2-[(3-氯基-4·氟基苯氧基）(苯基）曱基]嗎福啉； ' 2-[苯基（2,3,5-三氟苯氧基）曱基]嗎福啉； 2-[(4-氣基-2-甲氧基苯氧基)(2-氟苯基）甲基]嗎福啉； 5- {[嗎福啉-2-基（苯基）曱基]氧基}異喳啉； 2-[(4-氣基-3-甲氧基苯氧基)(苯基）甲基]嗎福啉； 6- {[嗎福啉-2-基（苯基）甲基]氧基}喳啉； f 2-[(2,3-二氟苯氧基）(3-氟苯基）曱基]嗎福啉； 2-[(4-氟基-2-甲氧基苯氧基)(3-氟苯基）曱基]嗎福啉； 7- {[嗎福啉-2-基（苯基）曱基]氧基}喳啉； 7-{[嗎福啉-2-基（苯基）曱基]氧基}異喳啉； 2-[(4-氟基-2-曱氧基苯氧基）(4-氟苯基）甲基]嗎福啉； 2-[(4-氣基-3-曱基苯氧基)(苯基）甲基]嗎福啉； 2-[(2,4-二氯苯氧基）(3-氟苯基）甲基]嗎福啉； 2-[(2-氯基-4-氟基苯氧基)(3-氟苯基）曱基]嗎福啉；
I 2-[(2,4-二氟苯氧基)(3-氟苯基）曱基]嗎福啉； 2-[(4-氯基-2-曱氧基苯氧基)(2-氟苯基）甲基]嗎福啉； 2-[(2,5-二氟苯氧基)(苯基）曱基]嗎福啉； 2-[(3-氯基-2-曱基苯氧基)(苯基）曱基]嗎福啉； 2_[(2_氯基-5-氟基苯氧基)(苯基）曱基]嗎福啉； 2-[(5-氟基-2-甲基苯氧基）(苯基）曱基]嗎福啉； 2-[(5-氣基-2-曱基苯氧基）(苯基）曱基]嗎福啉； 2-[(2-氯基-3-氟基苯氧基)(苯基）甲基]嗎福啉； 136446.doc -15· 200914431 2-[(3-說基-2-甲氧基苯氧基)(苯基）甲基]嗎福p林，·及 2_[[2-(二氟曱氧基)-4-氟基苯氧基](苯基）甲基]嗎福琳。 於第五方面’本發明係提供式Ib化合物：
或其藥學上可接受之鹽；其中： 兩個以確認之碳均具有S構形； R為Η或C!_6烧基； R2為苯基或吡啶基，其係視情況被一至三個取代基取代， 取代基獨立選自C】_6烷基、（：丨-6烷氧基、OH、鹵基、〇?3、 〇CF3、0CHF2 或 CN ; η為整數一至五；及 R3係獨立選自C卜6烷基、c丨-6烷氧基、〇Η、鹵基、CF3、〇CF3、 OCHF2 或 CN ; 其條件是’該化合物不為2_[(2_乙氧基苯氧基）(苯基）甲基]嗎 福P林。 於式1b化合物之某些具體實施例中，R2為苯基，其係視 情況被一至三個取代基取代，取代基獨立選自氟基、氣基、 甲基或曱氧基，R3為甲氧基、氣基、溴基、氟基、曱基、 CF3、正-丙基或CN ’及尺1為11。於式Ib化合物之其他具體實 施例中’ η為整數一至三，R2為苯基，其係視情況被一至三 個取代基取代，取代基獨立選自氟基、氯基、甲基或曱氧 136446.doc -16- 200914431 基；R3為甲氧基、氯基、溴基、氟基、甲基、CF3、正_丙 基或CN;及R1為Η。於式lb化合物之又其他具體實施例中， 該化合物係選自包括： (2S)-2-[(lS>(4-氣基-2-甲氧基苯氧基)(苯基）甲基]嗎福啉； (2S)-2-[(lS)-(2,3-一氟本氧基)(3-氟苯基）甲基]嗎福琳； (2S)-2-[(lS)-(3-氣基-2-氟基苯氧基）苯基曱基]嗎福啦； (2S)-2-[(lS)-(3-氟苯基)-鄰-甲苯氧基_甲基]嗎福p林； (2S)-2-[(lS)-(2-氣基-4-氟基苯氧基）-(3甲氧苯基）曱基]嗎 ( 福琳ί (2S)-2-[(lS)-(3-氟苯基）(2-甲氧基-4-甲基苯氧基）_曱基]嗎 福啦； (2S)-2-[(lS)-(4-氣基-2-曱氧基苯氧基）(吡啶·2_基）曱基]嗎 福0林； (2S)-2-[(lS)-(2·氯基-4-氟基苯氧基）_(3_氟苯基）曱基]嗎福 啉；及 (2S)-2-[(lS)-(4-氟基-2-曱氧基苯氧基）(3-氟苯基）甲基]嗎福 於式lb化合物之一項具體實施例之中者為（2$_2_叩8)_(4_氣 基-2-曱氧基苯氧基)(苯基）曱基]嗎福啉，或其藥學上可接受 之鹽。另一種式lb化合物為（2S)-2-[(lS)-(4-氣基-2-甲氧基苯氧 基）(苯基）曱基]嗎福啉。（2S)_2_K1S)_(4_氯基_2_曱氧基苯氧 基）(苯基）曱基]嗎福啉可為苯磺酸鹽_ (2S)_2_[(1S)_(4_氣基_2_曱 氧基苯氧基)(苯基）甲基]嗎福啉苯磺酸鹽。（2S)-2-[(lS)-(4-氣基 -2-曱氧基苯氧基）(苯基）甲基]嗎福啉苯磺酸鹽可以結晶形式 136446.doc 200914431 存在。 於某些具體實施例中’結晶性（2S)-2-[(lS)-(4-氣基-2-甲氧基 苯氧基）(苯基）甲基]嗎福啉苯磺酸鹽具有χ_射線粉末繞射 光譜，包括下列2-Θ值±0_1，使用CuKa放射度量：16.6、18,9 及 22.4。 於某些具體實施例中’結晶性（2S)-2-[(lS)-(4-氣基-2-曱氧基 苯氧基）(苯基）甲基]嗎福啉苯磺酸鹽具有χ_射線粉末繞射 光譜，包括下列2-Θ值±0.1，使用CuKa放射度量：16,6、18.9、 19.4、 22.4 及 22.9。 於某些具體實施例中，結晶性（2S)-2-[(lS)-(4-氯基-2-甲氧基 苯氧基）(苯基）甲基]嗎福啉鹽酸鹽具有X-射線粉末繞射光 譜’包括下列2-Θ值±0.1，使用CuKa放射度量：20.1、20.9、 23.5、 24.2 及 24.7。 於某些具體實施例中，結晶性（2S)-2-[(lS)-(4-氯基-2-甲氧基 苯氧基）(苯基）曱基]嗎福啉樟腦磺酸鹽具有X-射線粉末繞 射光譜，包括下列2-Θ值±0.1，使用CuKa放射度量：12.1、15.1、 16.4、18.1 及 25.70。 於某些具體實施例中，結晶性(2S)-2-[(lS)-(4-氯基-2-曱氧基 苯氧基）(苯基）甲基]嗎福啉檸檬酸鹽具有X-射線粉末繞射 光譜，包括下列2-Θ值±0.1，使用CuKa放射度量：11.7、19.7、 22_7 及 24.5。 於某些具體實施例中，結晶性（2S)-2-[(lS)-(4-氯基-2-甲氧基 苯氧基）(苯基）曱基]嗎福啉酒石酸鹽具有X-射線粉末繞射 光譜，包括下列2-Θ值±0.1，使用CuKa放射度量：13.1、20.0、 136446.doc -18- 200914431 21.9 及 22.9。 於某些具體實施例中，結晶性（2S)-2-[(lS)-(4-氯基：甲氧基 苯氧基）(苯基）曱基]嗎福啉反丁烯二酸鹽具有χ_射線粉末 繞射光谱’包括下列2-Θ值± 0· 1，使用CuKa放射度量：18 4、 20.0、 23.9 及 27.4。 於某些具體實施例中，結晶性（2S)-2-[(lS)-(4-氣基-2-甲氧基 苯氧基）(苯基）曱基]嗎福啉氫溴酸鹽具有X-射線粉末繞射 光譜，包括下列2-Θ值±0.1，使用CuKa放射度量：20.5、2U、 23.1、 23.8 及 25.4。 於某些具體實施例中，結晶性(2S)-2-[(lS)-(4-氯基：甲氧基 笨氧基）(苯基）曱基]嗎福啉乙烷二磺酸鹽具有χ_射線粉末 繞射光譜，包括下列2-Θ值±0.1，使用CuKa放射度量：3 4、 4.7、5.2、18.5 及 19.9。 於某些具體實施例中，結晶性（2S)-2-[(lS)-(4-氯基_2-甲氧基 苯氧基）(苯基）曱基]嗎福啉琥珀酸鹽具有X-射線粉末繞射 光譜，包括下列2-Θ值±0_1，使用CuKa放射度量·. 11>8、18 2、 20.0 及 23_50。 式lb化合物可存在於組合物中，其包含：治療上有效量 之根據式lb之化合物或其藥學上可接受之鹽及藥學上可接 受之載劑。 式lb化合物可使用於藥劑製造上，該藥劑係用於治療選 自包括以下之病症：ADHD、純正壓力失禁、壓力尿失禁、 抑鬱、一般化焦慮病症、纖維肌痛及疼痛。於特定具體實 施例中，該化合物為（2S)-2-[(lS)-(4-氯基-2-甲氧基苯氧基）(苯 136446.doc -19- 200914431 基）甲基]嗎福啉或其藥學上可接受之鹽。 、根據本發明之第六方面’其係提供如上文所定義之式Ia 或1b化合物，作為醫藥使用。 ' $本發明之第七方面，其係提供式I、匕或Ib化合物， '“α療其中係牵連哺乳動物中之單胺輸送子功能調 病症。 ::本發明之第八方面，其係提供如上文定義之式^或 、物在藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療其中係 連哺乳動物中之單胺輸送子功能調節之病症。 ’、 =發明第八方面之具體實施例係包括治療其中係牵連哺 ;物中之灰清素或去甲腎上腺素調節之病症。 =步具體實施例係包括治療其中係牵連血清素與去甲 腎上腺素s周節之病症。 =步具體實施例係包括藥劑之製造， :中用於治療泌尿病症、抑營、疼痛、早茂、 或纖維肌痛，特別是在哺s
.CT 在寿礼動物十治療尿失禁，嬖如QSI
或SUI，及治療纖維肌痛。 。女GSI 时根據本發明之第九方面，其係提供—㈣療其 單胺輸送子功能調節病症 .....連 心技予治療上有效量之如上 ’、扃 本發明第九方面之I體實；;；義之式W合物。 牵連血清辛或去甲係包括一種治療其令係 思d次去甲月上腺素調節病症之方法。 步具體實施例包括一種治療其中係牵 甲腎上腺素調節病症之方法。 3京/、去 I36446.doc -20- 200914431 又進一步具體實施例包括一種治療泌尿病症、抑#、疼 痛、早洩、ADHD或纖維肌痛之方法，其包括對需要此種治 療之病患投予治療上有效量之如上文定義之式以化合物， 特別是尿失禁，譬如GSI或SUI，及纖維肌痛。 於第十方面本發明係提供治療選自包括以下病症之方 法：ADHD、純正壓力失禁、壓力尿失禁、抑鬱、一般化焦 慮病症、纖維肌痛及疼痛，纟包括對有需要之哺乳動物投 f 予治療上有效量之式Ib化合物與藥學上可接受之載劑。於 =些具體實施例中，該化合物為(2S)_2_[(1雜氯基_2_甲氧基 苯氧基)(苯基）甲基]嗎福P林或其藥學上可接受之鹽。於立他 具體實施例中’該病症為纖維肌痛，…化合物為 _導氣基·2·甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]嗎福琳或其 樂學上可接受之鹽。 根據本發明之第十一 義之式la化合物之方法 物： 方面，其係提供一種製備如上文定 ’此方法包括無論是（丨）使式vm化合
其中PG為適當保護基’與下式紛化合物： 136446.doc 200914431
DS
R8
R r' 在適當條件 化合物環化 下反應’接著，按需要去除保護；或(ii)使式XVIIa
以提供式XVIIIa化合物： \
h R
xviiia & 接著，自嗎福啉酮基移除羰基氧卜⑺ 取代基R4係於上文被定義為 園夕我為鉍稠合至5-或6-員碳環族基 團之本基或經稠合至5_或6_員 員雜％族基團之苯基，含有至 少一個N、0或s雜；。θ “ 4 是’有關上文所提及之任何且 體實施例，心為_合至6_以 h 合至或6·貞雜«基團之苯基，含有至^之本基或經稠 子。 3有至少一個N或〇雜原 於式I或式la化合物之上述定義中 方基一詞係意謂苯 136446.doc •22- 200914431 土萘基蒽基或菲基。但是，有關上 體實施例，"芳基"可為苯基或茶基。 心及之任何具 het 係於上文被定義為芳族或 環，其含有至少—彻、〇心雜原子，視情'兄^6-貝雜 或6-員碳環族基團，或 /、，二稠合至5- 印及第一個4-、5-或6-員雜環，|人女s 少一個N、〇或S雜原子。作 、3有至 m Ψ ^ u,, 冑上文所提及之任何且 體實施例士可為芳族或非芳族5•或6_員雜環，= 少-個N或⑽原子，視情況經稠合至& 碳= 或二: 雜環’其含有至少一個…雜原子； :方矢或非方族5-或6_員雜環，其含有至少—㈣雜原子， 視情況經稠合至5_或6_員碳環族基團，或第二個5_或"雜 ，’其含有至少-個Ν雜原子。於前述定義中，第—個雜 %可稠合之第二個雜環可為無論是芳族或非芳族。” 於式I或la化合物中，當R2含有環烷基、芳基或細時，圮 可視情況被至少一個取代基取代，取代基獨立選自口 6烷 基、匸卜6烧氧基、〇H、鹵基、cf3、CN。 或者’ R2可為芳基，5_或6_員芳族或非芳族雜環，含有 至少一個N或Ο雜原子，或·((：Η2)ζ芳基，其中z為整數1至3， 且方基係如上文定義。 根據本發明之進一步方面，當於活體内形成時，係提供 式I、la或lb化合物之一或多種新陳代謝產物。 所明樂學上及/或獸醫上可接受之衍生物，係指式I、& 或lb化合物之任何藥學上或獸醫上可接受之鹽或溶劑合 物。 136446.doc -23· 200914431 對醫藥或獸醫用途而言，上文所指稱之鹽係為藥學上或 獸醫上可接受之鹽，但已發現其他鹽可使用於例如式卜以 或ib化合物及其藥學上或獸醫上可接受鹽之製備上。 前文所提及之藥學上或獸醫上可接受之鹽，包括其酸加 成與驗鹽。 適當酸加成鹽係製自會形成無毒性鹽之酸。實例包括醋 酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、重碳酸鹽/碳酸 鹽、酸性硫酸鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、乙烷二 嶒酸鹽、半乙烷二磺酸鹽、乙烷磺酸鹽 '反丁烯二酸鹽、 葡庚糖酸鹽 '葡萄糖酸鹽、醛糖酸鹽、高苯甲酸鹽、鹽酸 鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺 酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲 烷4酸鹽、甲基硫酸鹽、2_萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、 乳清酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/氫磷酸鹽/二氫磷酸鹽、 蔗糖酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽及甲苯績酸鹽。 適當鹼鹽係製自會形成無毒性鹽之鹼。實例包括鋁、精 胺酸、苄星（benzathine)、鈣、膽鹼、二乙胺、二醇胺、甘胺 酸、離胺酸、鎂、葡甲胺、油胺、鉀、鈉、丁三醇胺及鋅 鹽。 關於適當鹽之回顧’可參閱"醫藥鹽手冊：性質、選擇及 用途"，由 Stahl 與 Wemrnth 編著（Wiley-VCH，Weinheim，Germany, 2002)。 式ϊ、la或Ib化合物之藥學上可接受之鹽可容易地以下述 方式製成，將化合物之溶液與所要之酸或鹼按適當方式混 136446.doc -24· 200914431 合在-起。鹽可自溶液沉澱，並藉過濃收集，或可藉溶劑 之蒸發而回收。在鹽中之離子化程度可從完全離子化改變 至幾乎未離子化。 根據本發明之藥學上可接受之溶劑合物包括式I、Mib ' 化合物之水合物與溶劑合物。 一亦在本發明之範圍内者為複合物，譬如籠合物、藥物 ::主夾雜複合物，與前文所提及之溶劑合物成對比，其中 厂2物與宿主係以化學計量或非化學計量之量存在。亦被包 本發月中者為醫藥複合物，其含有兩種或多種有機及/ 或無機成份，其可呈化學計量或非化學計量之量。所形成 之複合物可經離子化、部份離子化或未經離子化。關於此 種複合物之回顧，可參閱Haleblian之JPharm Sd，觸，I·-· (1975 年 8 月）。 式I、la或比化合物可在化合物中之任何官能基上經改 質以提供其藥學上或獸醫上可接受之衍生物。此種衍生 I 物之實例係描述於：現代藥物，第19卷，第9期，1983，第 499-538頁’化學上之主題，第”章，第3〇6_316頁；及在"前體 藥物之設計"，H. Bundgaard，Elsevier，1985,第1章中（其中文件之 揭示内容係併於本文供參考），且包括：醋類、碳酸醋類、 半酿類、麟酸醋类員、確基醋类員、硫酸醋類、亞賊類、醯胺 類、磺醯胺类員、胺基曱酸酯類、㈤氮化合物、磷醯胺類、 糖誓類、醚類、縮醛類及縮酮類。 熟諳此藝者將進一步明瞭的是，可將某些部份基團，在 此員技藝中稱為”前部份基團"，例如由H. Bundgaar(j在”前體 136446.doc •25· 200914431 藥物之設計”(同前出處)中所述，置於適當 種官能基存在於本發明之化合物内時。 田 式!、!_化合物可含有一或多個對掌中心。此種化合 物係以多種立體異構物形式（例如 f ^二、、士 對先學異構物或對 :，、構物形式)存在。除非另有指明，否則應明瞭的 發㈣涵蓋本發明化合物之所有異構物，包括所有幾何、 互t：異構及光學形式，以及其混合物 旋混合物卜 &(例如互變異構或外消 式hhiUb化合物可以—或多種互變異構形式存在。所 有互變異構物及其混合物係被包含在本發明之範圍内。例 如’對2-經基㈣基之請求，亦涵蓋其互變異構形式 酮基。 2明瞭的是，本發明係包括式之放射性標識化 合物。 式I、la或lb化合物及其藥學上與獸醫上可接受之衍生物 亦能夠以超過-種結晶形式存在’此為一種稱為多晶型現 象之特徵。所有此種多晶形式(”多晶型物")係被涵蓋在本發 明之範圍内。多晶型現象-般可發生作為對溫度或壓力或 兩者上之改變之回應，且亦可由於結晶化作用過程上之變 異而造成。多晶型物可藉由各種物理特徵辨別，且典型上 係使用化合物之X·射線繞射圖樣、溶解度行為及熔點 別多晶型物。 除非另有指I否則任何燒基可為直鏈或分枝狀，且具 有1至8個碳原子，譬如1至6個碳原子或1至4個碳原子，例 136446.doc -26 - 200914431 如甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、異-丁基、第 二-丁基或第三-丁基。於烷基含有一個以上碳原子之情況 中，其可為不飽和。因此，Cl_6院基一言司係包括c2 6稀基與 C2-6块基。同樣地，c]_8烧基-詞係包括^稀基與Cm块 基，及C】-4烷基一詞包括C2_4烯基與c2-4炔基。 齒素一詞係用以表示氟、氣、溴或峡。 f 除非另有指出’否則het一詞係包括任何芳族、飽和或不 飽和^义或卜員雜環’其含有至高⑽選㈣^及^雜 原子。此種雜環族基團之實例包括吱淹基”塞吩基”比洛 基、二氫峨洛基、四氫p比嘻基、味唾基、二氧伍園基、号 峻基”塞唾基、啼唾基、二氫咪唑基、四氫味唾基”比嗤 基、二氫㈣基、四氫坐基、異十坐基、異喧唾基"号 二唾基、三唑&、喧二吐基、哌味基”比。定基、六氫㈣ 基、-氧陸圜基、嗎福琳基、二硫陸園基、硫代嗎福啦基、 Μ基 基、㈣基、六氫㈣基、環丁颯基、四嗤 基、三唯基、-氮七園稀基、氧氮七圜稀基、硫氮七園稀 基、二氮七圜烯基及料基。此外，雜環—詞係包括經 稍合之雜環基’例如笨并咪4基、苯并^基"米唾并峨 。定基、苯并㈣基、苯并㈣基、^㈣絲、苯并唉 鳴基、㈣基”奎唾琳基、如若琳基、二氫口塞唾。定基、苯 并違唾基、鄰笨二曱醯 # 土 本并一氮七圜基、叫丨嗓基 及異啊基。het、雜環基及雜環_語應以類似方式解釋。 2:?疑惑i除非另有指出，否則"經取代”-詞係意謂 ? $夕個經疋義之基團取代。於基團可選自多種替代基 136446.doc -27- 200914431 團之情況中，所選定之基團可為相同或不同。再者，π獨立 地”一詞係意謂在一個以上之取代基係選自多種可能取代 基之情況下’此等取代基可為相同或不同。 於後文中，式I、la或lb化合物及其藥學上與獸醫上可接 受之衍生物、前述之放射性標識類似物、前述之異構物及 前述之多晶型物，均可被稱為”本發明化合物”。 於本發明之一項具體實施例中，本發明化合物為式〗、la 〆 或1b化合物之藥學上與獸醫上可接受之衍生物，譬如式工、 ( 1&或比化合物之藥學上或獸醫上可接受之鹽或溶劑合物 (例如式I、la或lb化合物之藥學上或獸醫上可接受之鹽）。 於本發明之又進一步具體實施例中，其係提供式I、la或 lb化合物，其係為血清素及/或去曱腎上腺素單胺再攝取之 抑制劑，具有SRI或NRI Ki值為200 nM或較低。於進一步具 體實施例中，此化合物具有SRI及/或胃幻值為1〇〇nM或較 低。於再進一步具體實施例中，化合物具有SRI或NRI Ki值 為50nM或較低。於又進一步具體實施例中，化合物具有sri 與NRI Κι值為50 nM或較低。於又再進一步具體實施例中， 化合物具有SRI與_ Ki值為25 nM或較低。 不希望被理論所束缚，咸信本發明化合物在前文所提及 適應徵中之利用性，係為其合併SRI與NRI活性之結果。 詳細說明 根據圖式1，式I化合物： 136446.doc •28· 200914431
(R3)n 可以多種方式製成。下文途徑係說明製備此等化合物之— 種此類方式；熟練人員將明瞭其他途徑可同樣地為可行。 通式（I)之外消旋化合物’其中R1 = Η，且R2與R3均如本文 中所述’可根據反應圖式1製成。
X =〇CH3或H 通式（II)化合物可藉由處理步驟⑴-於環境溫度下，在尚 當溶劑譬如甲醇或乙醇中，與醛Arc(0)H反應10_24小時，k 製自乙醇胺。典型條件包括甲醇中之1Gt量乙醇胺與 、·υ虽 J36446.doc -29· 200914431 量路，於室溫下歷經〗8小時。 通式（III)化合物可藉由處理步驟 氦A硼Λ仆抽十-，* W M適當還原劑譬如 氰基硼虱化鈉或二乙醯氧基硼 „ 或者’於適當氫化 觸媒言如乳化始或Pd/C存在下， 毖如甲ri ^ , 飞虱還原，在適當溶劑 白~ 6㈣四Μ喃中’於環境溫度下4-8小時，製 自通式（Π)化合物。典型條件包括丨 气名伽，儿a / * 罝化合物（π)，於30 psi 虱軋/、巩化翻（觸媒）存在下，在 小時。 T _中，於室溫下歷經4
或者，當Χ=Η時，化合物（ΙΠ)為市購可得。 介Γί(ιν)化合物可藉由處理步驟㈣於適當驗譬如氫氧 鈉或Ν-甲基嗎褐啉存在下’在適當兩相系統譬如二氯甲 烧或四氫㈣與水中’於環境溫度下，與氣化氯乙醯反應 3-1Μ、時’製自通式(111)化合物。典型條件包括μ當量化合 物⑽、L0-L3當量氣化氣乙醯及1〇當量氫氧化鈉在二氣 甲烷與水中，於室溫下歷經3小時。 通式(V)化合物可藉由處理步驟(叫_於環境溫度下’在適 當溶劑譬如乙醇或甲醇中’與適當驗譬如氫氧化鉀或碳酸 鉋反應4-90小時，製自通式(IV)化合物。典型條件包括ι〇 當量化合物（Ivmu)當量聽㈣在甲醇中，於室溫下歷 經6小時。 ，通式（VI)化口物可藉由反應步驟(v) _以適當驗，視情況為 當場產生，譬如鐘二異丙基胺或納六甲基二石夕氮院脫質子 化，並於適當溶劑譬如四氫呋喃存在下，在低溫下，與適 當醛R2CHO反應1-6小時，製自通式（V)化合物。典型條件包 136446.doc •30- 200914431 括1，0當量化合物（V)、1.0-2.0當量已產生之鋰二異丙基胺及 1.0-2.0當量醛R2 CHO在四氫呋喃中，於_78。〇下歷經3小時。 通式（VII)化合物可藉由反應步驟（vi) _以適當還原劑譬如 四風吱喃中之蝴烧、氣化鐘銘或Red A1TM，在適當溶劑孽如 四氫呋喃、甲醇或乙醚中，於環境溫度下還原2_48小時， 製自通式化合物（vi)。典型條件包括10當量化合物（1¥)與4〇 當量蝴烧在四氫吱喃中’於室溫下歷經48小時。 通式（viii)化合物可藉由處理步驟（vii)製自通式（νπ)化合 物-芳基可視情況以保護基PG譬如t_B〇c或cbz取代。可於 適當氫供體譬如1-曱基-1，4-環己二烯或甲酸銨，與氫化觸媒 譬如10% Pd/C存在下’藉由氫化作用移除芳基，並可將"自 由態"嗎福11林在適當溶劑譬如曱醇或乙醇中，於高溫下，以 保護基之來源譬如二碳酸二-第三丁酯，處理3_24小時。典 型條件包括1.0當量化合物（VII)、3.0-3.5當量1-甲基_1，4_環己 二烯、10% Pd/C及I.0-1.2當量二碳酸二-第三丁酯在乙醇中， 於回流下加熱2-8小時。 通式（VIII)化合物亦可在其立體化學上接受逆轉成為更 佳非對映異構物（Vlllb)，如圖式3中所示。 通式（IX)化合物可藉由處理步驟（Viii) _於適當膦譬如三_ 正-丁基膦或二苯膦與適當偶氮化合物譬如偶氮二幾酸二 異丙酯、偶氮二羧酸二-第三-丁酯或1'IM禺氮雙（N，N-二甲基 甲醯胺）存在下，在溶劑譬如甲苯、四氫呋喃或N，N_二甲基 甲醯胺中’於25-115。〇間之溫度下，與適當酚（R3)nPh-〇H之 Mitsunobu反應’歷經148小時，製自通式（VIII)化合物。典型 136446.doc 31 200914431 條件包括l.o當量化合物（vm)、丨0_2 0當量（R3)nPh_〇H、1〇_i 5 當量二-苯膦及1.0-1.3當量偶氮二羧酸二異丙酯在甲苯中， 於25°C下歷經18小時。 通式（I)化合物可藉由處理步驟（ix)製自通式（ιχ)化合物_ 可使用如"有機合成上之保護基"，T.W. Greene與Ρ. Wutz中所 述之標準操作法，達成化合物（IX)之脫保護作用。當 PG = t-BOC時’典型條件包括1〇當量化合物（ιχ)，於鹽酸 (4Μ在一氡陸園中）存在下，在二氣甲烷中，於室溫下歷 、盈18 j時或者，當pg =苄基時，典型條件包括丨〇當量化 合物（IX)、2·〇當量氯甲酸氣乙酿及1.0當量Proton sponge1^ 二氣曱烷中’於室溫下歷經18小時。 或者通式⑴之同對掌性化合物，其中Rl = H，且R2與R3 均如本文中所述，亦可根據反應圖式2製成。 ”'員示達成（1R，2R)非對映異構物之同對掌性途徑，但 、曰匕β者將明瞭（1S，2S)非對映異構物亦可使用類似途徑 136446.doc -32· 200914431 ο
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PG ο\LG R30 ρ2_ Η ό Μ (χ 2 R ,ί Λ. "νΛ οLG R30 ό
I R30/〇 丫 R2 (ii〇 R3。〆0 丫R {iv) R30/〇Y、R2
圖式2 PG·=三甲基矽烷或第三-丁基二甲基矽烷 LG =曱烷磺酸酯或曱苯磺酸酯 通式（X)化合物係無論是市購或可按文獻中所述製成。 136446.doc •33- 200914431 ι式（χι)化0物可藉由處理步驟⑻-於適當鹼譬如氫氧 化鈉或氫氧化鉀’與適當相轉移觸媒譬如甲基三-正-丁基氯 化銨或四丁基氯化銨存在下，在兩相溶劑系統譬如二氣曱 烷與水中，於尚溫下與適當酚（(R3)nPh_〇H)反應丨_1〇小時，製 自通式(X)化合物。典型條件包括1.G當量化合物(X)、2.〇當 量紛(R3)nPh-〇H、過量之氫氧化納及甲基三.正_丁基氣化: (觸媒）在二氣甲烷與水（5〇 : 5〇)中，於回流下加熱7小時。 通式（XII)化合物可藉由處理步驟（xi) _使用如在"有機合 成上之保護基"，T.W. Greene與p. Wutz中所述之標準操作法， 引進適當保護基，製自通式(ΧΙ)化合物。當pG =三烷基矽烷 基譬如三甲基氯基矽烷或第三_ 丁基二甲基氯基矽烷，且較 佳為二甲基氯基矽烷時，典型條件包括1〇當量化合物 (XI)、1.1-1.2當里三乙胺及U-12當量三曱基氣基矽烷在醋酸 乙酯中，於0°C下歷經30分鐘。 通式（XIII)化合物可藉由處理步驟（xii) ·使醇轉化成適當 脫離基譬如曱烷磺酸酯或曱苯磺酸酯，而製自通式（χπ)化 合物’其方式是於適當鹼譬如三乙胺或吡啶存在下，在適 當溶劑譬如醋酸乙酯或乙醚中’於環境溫度下與氯化磺醯 譬如氣化曱苯磺醯或氯化曱烷磺醯反應30—60分鐘。典型條 件包括1.0當量化合物（XII)、U-U當量三乙胺及i.W.2當量 乳化曱院績酸在醋酸乙酉旨中，於室溫下歷經3〇分鐘。 通式（XIV)化合物可藉由處理步驟（xiii) _可使用如在"有機 合成上之保護基"，T.W. Greene與P· Wutz中所述之標準操作 法’達成化合物（ΧΠΙ)之脫保護作用，製自通式（χπΙ)化合物。 136446.doc -34- 200914431 當PG' = TMS時’典型條件包括丨〇當量化合物（χπι)與過量稀 鹽酸在醋酸乙酯中，於室溫下歷經3〇分鐘。 通式（xv)化合物可藉由處理步驟（χίν) _於適當鹼譬如濃 氫氧化鈉或鉀溶液，與相轉移觸媒譬如曱基三_正_丁基氣化 銨或四丁基氯化銨存在下，在適當溶劑譬如〒苯或二甲苯 中，於環境溫度下環氧化3〇_6〇分鐘，製自通式（χιν)化合物。 典型條件包括1.0當量化合物（XIV) ' 4 〇_5 〇當量5Μ氫氧化鈉 溶液及甲基二_正·丁基銨（觸媒）在甲苯中，於25°c下歷經30 分鐘。 通式（XVI)化合物可藉由處理步驟（χν) _在適當溶劑譬如 甲醇或乙醇中，於高溫下，與氫氧化銨溶液反應12_48小時， 製自通式（XV)化合物。典型條件包括1〇當量化合物（χν)與 過量氫氧化銨溶液在甲醇中，於4〇〇c下歷經48小時。 通式（XVII)化合物可按圖式1中所述，藉由處理步驟邱) 製自通式（XVI)化合物。 通式（XVIII)化合物可按圖式1中所述，藉由處理步驟（iv) 製自通式（XVII)化合物。 通式（I)化合物可按圖式i中所述，藉由處理步驟(vi)製自 通式（XVIII)化合物。 圖式3顯示達成非對映異構物（R*S)之途徑，但熟諳此藝 者將明瞭此途徑亦可適用於（R*R*)非對映異構物之單離。 136446.doc •35· 200914431
(IXX) (Vllib) 圖式3 通式（Villa)化合物可按圖式丨中所述製成。 通式（IXX)化合物可藉由處理步驟（xvi) _於適當觸媒譬如 『過訂酸四丙基按’與脫水劑譬如分子筛、硫酸鎂或硫酸鈉 存在下，在適當溶劑譬如二氣甲烷或乙腈中，於環境溫度 下，與適當氧化劑譬如4_甲基嗎福啉N_氧化物反應12_24小 時’製自通式（Villa)化合物。典型條件包括丨〇當量化合物 (Villa)、1.0-2.0當量4-曱基嗎福啉N_氧化物及過釕酸四丙基銨 ，於分子篩存在下，在二氯曱烷中，於室溫下歷經18小時。 通式（Vllib)化合物可藉由處理步驟（xvii) _在適當溶劑譬如 乙醚或四氫呋喃中，於環境溫度下，以適當選擇性還原劑 ( 譬如硼氫化鋅還原1-18小時，製自通式（Ιχχ)化合物。典型 條件包括1.0當量化合物（Ιχχ)、〇3當量硼氮化辞（自ι 〇當量 乳化鋅與2.0當量石朋氫化鈉產生）在乙鍵中，於室溫下歷經 18小時。 ' 熟練技術人員將明瞭的是，其中R1不為氣之式工化合 以類似方式製成。 除非本文中另有提供，否則： CDI係意謂N，N，_羰基 二口来口坐； 136446.doc -36- 200914431 WSCDI係意謂1-(3-二曱胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸 s& ; rm. ， DCC係意謂N，N'-二環己基碳化二亞胺； ' HOAT係意謂1-羥基-7-氮苯并三唑； HOBT係意謂1-羥基苯并三唑水合物；
Hunig氏驗係意謂N-乙基二異丙基胺；
Et3 N係意謂三乙胺； NMM係意謂N-曱基嗎福啉； C DIBAL係意謂氫化二異丁基銨；
Dess-Martin過蛾烧係意謂二乙酿氣基-1，1-二氮-1,2-苯 并碘氧伍圜-3(1H)-酮； BSA係意謂N，0-雙（三曱基矽烷基）乙醢胺；
Boc係意謂第三-丁氧羰基； CBz係意謂苄氧羰基；
MeOH係意謂甲醇；
EtOH係意謂乙醇； 1 EtOAc係意謂醋酸乙酯； THF係意謂四氫咬喃； DMSO係意謂二甲亞颯； DCM係意謂二氯曱烷； DMF係意謂Ν,Ν-二曱基曱醯胺；
AcOH係意謂醋酸；及 TFA係意謂三氟醋酸。 上述某些中間物係為新穎化合物，且應明瞭的是，本文 136446.doc -37- 200914431 中斤有新穎中間物係欲被認為是本發明之進一步方面。 外消旋化合物可無論是使用預備之HPLC與具有對掌固 定相之管柱分離’或利用熟諳此藝者已知之方法解析而產 生個別對掌異構物。此外，對掌性中間化合物可被解析， 並用以製備本發明之對掌性化合物。 本七月化口物可具有之優點是，相較於先前技藝之化人 物，係為更有效，具有較長作_，具有較寬廣範圍之: 性’係為更安定，具有較少副作肖，或係為更具選擇性， 或具有其他較有用性質。 本發明化合物係、為有用的’因其在哺乳動物（包括人類） 中具有藥理學活性H其可使用於治療或預防其中係 牽連單胺輸送子功能調節之病症，更特別是其中係牵連血 清素或去甲腎上腺素之再攝取抑制之病症，及尤其是其中 係牵連血清素與去曱腎上腺素再攝取之抑制者。
因此，本發明化合物可在年長者中用於治療尿失学，链 如純正壓力失禁卿）、壓力尿失禁_或尿失禁；膀胱活 動過度（OAB)，包括原發性迫肌不安定性、神經病學疾病（例 如巴金生氏病、多發性硬化、脊髓損傷及中風)續發之迫肌 動k度A膀胱流出阻塞(例如溫和前列腺增生(b阳)、 尿道狹窄或狹窄）續發之迫肌活動過度；夜間遺尿；歸因於 上述症狀組合（例如純正壓力失禁伴隨著膀胱活動過度）之 尿失禁；及尿徵候，譬如頻尿與尿急。 此等化合物亦可用於治療大便失禁。 蓉於式la與lb化合物之前文所提及藥理學活性，故其亦 136446.doc -38- 200914431 可用於/口療抑鬱’譬如主要抑鬱、復發抑鬱、單一偶發抑 鬱、亞徵候簇對徵抑鬱、癌症病患中之抑鬱、巴金生氏病 〜中之抑鬱、心肌梗塞後抑鬱、兒科抑鬱、兒童濫用引致 P鬱不孕婦女中之抑鬱、分娩後抑鬱、月經前焦慮及 脾氣暴躁老人徵候簇。 此外，本發明化合物可用於治療患有具一或多種共存症 狀、疾病或病症之抑鬱或焦慮、，或患有創傷後壓力病症之 病…°亥與抑鬱共存之症狀、疾病或病症，包括但不限於 焦慮與睡眠病症，包括失眠，單獨或合併。 該症狀、疾病或病症可選自：一般性焦慮病症、主要抑 營病症、心境惡劣、月經前不安病症、具有共存焦慮之抑 營、創傷後壓力病&、恐懼病症、特殊恐怖症、迷乳性強 辽病症（OCD)、邊緣人格病症、睡眠病症（包括失眠）、精神 病、猝發、運動困難、亨丁頓氏或巴金生氏疾病之徵候、 痙攣狀態、由於癲癇所造成猝發之壓抑、大腦絕血、厭食、 昏厥發作、運動減退、頭顱損傷、老人病學病患中之大腦 功犯惡化、化學品依賴性、早洩、月經前徵候簇（pMs)所關 聯之心情與食慾病症、熱閃感覺、癌症、後心肌梗塞、免 疫回應之調節、免疫系統病症、狹窄之預防、進食行為之 修正、阻斷性碳水化合物癖、晚黃體期不安病症，注意力 不足活動過度病症（ADHD)，具有或未具有共發焦慮，煙草 脫瘾有關聯之徵候、廿四小時節奏病症、精神活性物質藍 用與賴藥性、精神分裂，症、性慾倒錯、性機能障礙，壓力 相關疾病與藉由憤怒、排斥敏感性作為表象之人格病症， 136446.doc -39- 200914431 低精神或身體能量，廿四小時節奏病症，人格病症，包括 邊緣與不喜歡社交人格病症、疑病，晚黃體期不安病症、 精神活性物質使用病症、性病症及精神分裂症，以及相關 徵候，包括壓力、憂慮、精神或身體能量缺乏、體型病症、 身體化病症、轉化病症、身體畸形病症；青光眼或眼睛高 血壓、老年癡呆症及記憶力減弱之其他形式，神經變性疾 病、肌萎縮性側索硬化、小腦機能障礙、因主動脈交又夾 持所引致之脊髓損傷病理生理學上之麩胺酸酯神經毒性， 相關於外傷性傷害尤其是脊髓、頭顱或頭顱_脊髓傷害之神 丄病損傷粒線體疾病，包括Keams-Sayre徵候簇、MERRp 徵候簇、MELAS徵候簇及Leber氏疾病，腦血管病症，神經 -AIDs ’包括涉及癡呆症、認知病症、肌病、眼睛病症及與 HIXM病毒㈣聯之所有神經病徵候之病症，在正被保持於 ACE抑制劑上之病患令所發現之咳漱，溫和定位眩晕，炎 性疾病’與古柯驗或其他精神運動性興奮劑之使用或使用 後遺症㈣聯之生理學症狀，呈所有其各種形式之躁狂， 無論是急性或慢性、單一或復發，兩極病症，苯環力定 (phencyCidineXPCP)^^ . ^ # ^ ^ ^ ^ ^ ^ ± ^ ^ ? 藥物所引致、電氣休克所引致、光所引致、巴旦杏所激起 及聲音所產生之猝發，屮斗& /么咖ώ ^出生則後窒息，阿耳滋海默氏疾病， 情感疾病包括循環精神病’以防止循環精神病之偶發事 件’伴隨著展示之刺激性、注意散漫及不良判斷之躁狂， ⑲㈣’“患―之人們’以防止兩極病症之偶 發事件’酒精脫應徵候蔟之影響，包括震顫、隹慮，、、主立 136446.doc 200914431
力不足病症（ADHD)，具有或未具有共發焦慮，搐搦、中風、 絕血（為防止神經元傷害）、肥胖之急性與慢㈣療、部份 展開猝發、原發性-般化緊張陣攣猝發，焦慮病症，譬如 恐懼病症，具有或未具有空室恐怖，纟具有恐懼病症病歷 之空室恐'怖，動物及其他恐怖症，社會恐怖症，包括一般 化與非-般化亞型，料觀念㈣迫行為病症、急性壓力 病症、—般化或物f所引致之焦慮病症、㈣官能症、搐 搦及抑鬱或兩極病症，例如單一偶發或復發主要抑臀病 症、心境,€、劣病症、兩極！與兩極IIit狂病症、循環精神病 症，心臟病症，譬如心肌梗塞、絞痛、中風、肺血管栓塞、 短暫絕血性發作、深靜脈血栓形成、冠狀介人程序（心臟手 術或血管手術）後之企栓形成再閉塞、末梢血管血栓形成、 徵候鎮X、心臟衰竭、纟中發生至少一種冠狀動脈變窄之 病症’睡眠至息、、抑鬱、季節性情感病症與心情惡劣、逃 避人格病/症、社會恐怖症；記憶病症，包括癡呆症、健忘 病症及與年齡有關聯之記憶力減弱；進食行為病症，包括 神、’、二〖生厭&與貪食神經質，肥胖、致類神經病症狀所引致 之巴金生氏徵候簇及遲發運動困難，内分泌病症，譬如高 催乳激素症，血管痙攣（特別是在大腦血管分佈上）、氣喘、 動脈粥瘤硬化、口吃、慢性疲勞 '酒精激用、食慾病症、 體重減輕、空室恐怖、健忘、停止吸煙、菸鹼脫瘾徵候簇 徵候、與月經前徵候簇有關聯之抑鬱心情及/或碳水化合物 癖、心情失調、食慾失調，或會助長與菸鹼脫癮、月經前 不安病症、拔毛癖有關聯之再犯傾向之失調，抗抑鬱劑中 I36446.doc -41 - 200914431 :後之徵候、攻擊性/間歇性爆發病 費、強迫性別、精神活性物質使用病症^博:迫消 神活性物質濫用病症與迷亂性強迫乏’精 營共存。 ^疋皁獨或呈任何組合，或與抑 焦慮病症包括恐懼病症’具有或未具有空 !=病=:空室恐怖，特定恐怖症，包括心動物 :“症’杜會焦慮，社會恐怖症，包括社會焦 ^觀念與強迫行為病症及相關範圍之病症，壓 括創傷後壓力病症、急性壓力病症及慢性壓力病症，以2 一般化焦慮病症。 蓥於本發明化合物之前文所提及之藥理學活性，故其亦 可用於治療認知病症，譬如癡呆症，特別是變性癡呆症(包 括老年療呆症、阿耳滋海默氏疾病、Piek氏病、Η〜。η 氏舞蹈病、巴金生氏病及Creutz臟_Jakob疾病）與血管療呆症 (包括多梗塞癡呆症），以及與顱内空間佔據損傷、創傷、 感染及相關症狀（包括HIV感染）、新陳代謝作用、毒素、缺 氧症及維生素缺乏有關聯之癡呆症；與老化有關聯之溫和 認知力減弱，特別是與年齡有關聯之記憶力減弱丨八^乃、 健忘病症及與年齡有關聯之認知力衰退（ARCD);精神病 症’譬如精神分裂症與躁狂；焦慮病症，譬如一般化焦慮 病症、恐怖症（例如空室恐怖症、社會恐怖症及單純恐怖 症）、恐懼病症、迷亂性強迫病症、創傷後壓力病症及混合 136446.doc -42- 200914431
焦慮；人格病症’譬如逃避人格病症與注意力不足活動過 度病症(ADHD广性機能障礙’譬如早茂、男性勃起機能障 礙(MED)及女J·生性機能障礙卿乂例如女性性覺醒病症 (FSAD));月經前徵候簇；季節性情感病症(SAD);進食病症， 譬如神經性厭食與貪食神經質；肥胖；食慾遷抑；對藥物 或濫用之物質上瘾所造成之化學品依賴性，譬如對菸鹼、 酒精、古㈣、海洛因、苯巴比妥及苯并二氮七園類上痛； 脫瘾徵候竊，譬如可源自前文所提及之化學品依賴性者； 頭痛’譬如偏頭痛、群集頭痛、慢性陣發性偏頭痛、與血 官病症有關聯之頭痛、與化學品依賴性或化學品依賴性所 造成之脫瘾徵候簇有關聯之頭痛，及緊張頭痛；疼痛；巴 金生氏病疾病，譬如巴金生氏病中之癡呆症、致類神經病 症狀所引致之巴金生氏徵候簇及遲發運動困難）；内分泌病 症’譬如高催乳激素症；金管痙攣，譬如在大腦血管分佈 中；小腦失調症㈠土萊德氏徵候簇；拔毛癖；竊癖；感情 不安定性；病理學喊叫；睡眠病症（昏倒）；及休克。 鑒於本發明化合物之前文所提及之藥理學活性，故其亦 可用於/α療夕種其他症狀或病症，包括低金壓；胃腸道病 症（涉及能動性與分泌上之改變），譬如刺激性腸徵候義 (IBS)、腸隔(例如手術後腸隔與敗血病期間之腸隔）、胃輕 癱（例如糖尿病胃輕癱）、消化性潰瘍、胃與食管回流疾病 (GORD或其同物異名GERD)、胃腸氣脹，及其他功能性腸病 症s如/肖化不良（例如非潰癌性消化不良(NUD))與非心臟 病胸痛（NCCP);及纖維肌痛徵候鎮。 136446.doc •43- 200914431 鑒於本發明化合物之前令& & 月j文所k及之藥理學活性，故其亦 可用於治療疼痛。例如來自恶度 自勞傷/扭傷之疼痛、手術後疼痛 (於任何型式之手術程岸徭 後之疼痛）、創傷後疼痛、灼傷、 心肌梗塞、急性胰腺炎及腎 用、”人痛。亦為一般性地由於治療 交互作用譬如化學療法表，卜 A — 士 ’、 '、 、免疫療法、激素療法及放射 療法所致之癌症相關急性瘃 ;眉徵候族。其他實例包括腫瘤 相關疼痛（例如骨頭疼痛、 頭痛/、面up疼痛、内臟疼痛）或 與癌症療法（例如化學療法德〜 一 ’、後徵候族、慢性手術後疼痛徵候 簇、放射後徵候簇）有關聯夕、皮、皮 _ ώ 關聊之疼痛，可歸因於脫出或斷裂之 椎間盤或腰面關節、醬敬 々 #骼關即、脊髓旁肌肉或後縱韌帶異 常之背痛。 、 、此外纟發明化合物可用於治療神經病原性疼痛。此係 被定義為在神經系統中，因原發性損害或機能障礙所引發 或造成之疼痛（驗定義）。神經傷害可因創傷與疾病所造 成…此”神經病原性疼痛”一詞係涵蓋具有不同病原學 之許夕病症° #包括但不限於糖尿病患者之神經病、癌療 後神經痛、背痛、癌症神經病、化學療法所引致之神經病、 HIV神經病、幻想肢疼痛、腕隨道徵候鎮、慢性酒精中毒、 甲狀腺機能減退症、三又神經痛、尿毒症、創傷所引致之 神經病或維生素不足。 其他類型之疼痛包括但不限於： 人J·生疼痛’譬如關節炎疼痛，包括風濕性關節炎私）與 骨關節炎（0Α),及炎性腸疾病（IBD); 肌肉骨骼病症’包括但不限於肌痛、纖維肌痛、脊椎炎、 136446.doc -44 - 200914431 血清陰性(非風濕性)關節病、非關節風濕病、失養病、糖 原分解作用、多肌炎、膿性肌炎； 中樞疼痛或”丘腦疼痛"’如藉由因神經系統之損傷或機 能障礙造成之疼痛所定義者’包括但不限於中樞中風後疼 痛、多發性硬化、脊趙損傷、巴金生氏病及癲癇； 心臟與血管疼痛，包括但不限於絞痛、心肌梗塞形成、 僧帽瓣狭H炎、雷諾氏現象、硬皮病、«肌絕血； 内臟疼痛與月腸病症，包括與月經困難有關聯之疼痛、 骨盆疼痛、膀胱炎及騰腺炎； -頭部疼痛，包括但不限於偏頭痛、有先兆之偏頭痛、無 先兆之偏頭痛、群集頭痛、緊張型頭痛；及 口面疼痛’包括但不限於牙痛、顳骨與下頷肌筋臈疼痛。 特別令人感興趣之病症包括失禁，特別是尿失禁，聲如 混合失禁，_SUI;疼痛；纖維肌痛；抑症， 譬如強迫觀念與強迫行為病症與創傷後壓力病症；人格病 症’譬如ADHD ;性機能陸游· n 戮把障礙，及化學品依賴性與化學品依 賴性所造成之脫瘾徵候镇。 因此，根據進一步方面，本發明係提供： 1)本發明化合物’用於人類或獸醫醫藥上； 料發明化合物m«巾係㈣單胺輸送子功能 調卽之病症’譬如尿失禁； ^本發τ物在藥劑製造上之錢，該藥劑係用於治 療，、中係牵連早胺輸送子功能調節之病症； iv)本發明化合物’用於治療其中係牵連血清素或去甲腎 136446.doc -45- 200914431 上腺素調節之病症； V)本發明化合物在藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治 療其中係牵連血清素或去甲腎上腺素調節之病症；
Vi)本發明化合物，用於治療其中係牽連血清素與去甲腎 上腺素調節之病症； VU)本發明化合物在藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治 療其中係牽連A清素與去甲腎上腺素調節之病症；
V111)本心明化合物’用於治療尿失禁，譬如⑶丨或_ ; lx)本發明化合物在藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治 療尿失禁，譬如GSI或SUI ; X)本發明化合物，用於治療抑鬱或焦慮； xi)本發明化合物在藥劑製造上之用途’該藥劑係用好 療抑鬱或焦慮； α XII) —種治療其中係牵連單 、 〜丁 Μ训心丁切此碉即病症之方 法，其包括對需要此種治療之病患投予治療上有效 發明化合物： 、㈣-種治療其中係牵連血清素或去甲腎上腺素調節病 症之方法’其包括對需要此種治療之病患投予治療上 量之本發明化合物； Μ ^ 、㈣-種治療其中係牵連血清素與去甲腎上腺素調節病 症之方法’ 4包括對需要此種治療之病患 量之本發明化合物； 靨上有效 ㈣、一種治療尿失禁譬如GSI或SUI之方法，其包括 此種’口療之病患投予治療上有效量之本發明化合物；及 136446.doc -46- 200914431 xvi) —種治療抑鬱或焦慮之方法，其包括對需要此種治療 之病患投予治療上有效量之本發明化合物。 應明瞭的是，本文中對於治療之所有指稱，係包括治癒、 舒減及預防治療，除非另有明確述及。 本發明化合物可單獨或作為組合療法之一部份投藥。若 投予治療劑之組合，則活性成份可無論是相繼或同時以個 別或合併之醫藥配方投藥。 關於補助療法之適當藥劑之實例，包括： 雌激素催動劑或選擇性雌激素受體調制劑（例如HRT治 療劑或拉索西吩（lasofoxifene)); <2-腎上腺素能受體催動劑，譬如苯丙醇胺或R-450 ; α-腎上腺素能受體拮抗劑（例如驗妥拉明（phentolamine)、多 氧嗤辛（doxazasin)、塔蘇羅辛（tamsulosin)、特拉 °坐辛（terazasin) 及哌唑畊（prazasin)，包括選擇性a! L-腎上腺素能受體拮抗劑 (例如WO 98/30560之實例19); /5-腎上腺素能催動劑（例如胺哮素（clenbuterol)); 頌簟驗受體拮抗劑（例如托帖洛定（tolterodine)或氧布替寧 (oxybutinin))，包括繩蕈驗M3受體拮抗劑（例如達里吩那新 (darifenacin));
Cox抑制劑，譬如Cox-2抑制劑（例如塞拉庫西比（celecoxib)、 羅費庫西比（rofecoxib)、維德庫西比（valdecoxib)、培瑞庫西比 (parecoxib)或依托庫西比（etoricoxib)); 速激肽受體拮抗劑，譬如神經激肽拮抗劑（例如NK1、NK2 或NK3拮抗劑）； 136446.doc -47- 200914431 /?3受體催動劑； 5ΗΤι配位體（例如丁螺旋酮（buspirone)); 5HT!催動劑，譬如催坦（triptan)(例如沙馬催坦（sumatriptan) 或那拉催坦（naratriptan)); 多巴胺受體催動劑（例如阿樸嗎啡，在其作為醫藥使用上 之陳述内容，可參閱US-A-5945117)，包括多巴胺D2受體催動 劑（例如普瑞米普唆（premiprixal)，Pharmacia Upjohn化合物編號 PNU95666 ;或羅賓尼羅（ropinirole)); 褪黑激素受體催動劑（例如曬黑素II); PGE受體拮抗劑； PGE1催動劑（例如阿普史達迪（alprostadil)); 其他單胺輸送抑制劑，譬如去曱腎上腺素再攝取抑制劑 (例如瑞玻西汀（reboxetine))、血清素再攝取抑制劑（例如色他 林（sertraline)、氟西汀（fluoxtine)或帕西；丁（paroxetine))，或多巴 胺再攝取抑制劑； 5-HT3受體拮抗劑（例如翁丹西從（ondansetron)、葛來尼西從 (granisetron)、搓比西從（tropisetron)、氮謝特隆（azasetron)、多拉 西從（dolasetron)或阿羅些東（alosetron)); 磷酸二酯酶（PDE)抑制劑，譬如PDE2抑制劑（例如赤蘚式 -9-(2-羥基-3-壬基）-腺嘌呤或EP 0771799之實例100，併於本文 供參考），且特別是PDE5抑制劑（例如席墊那費（sildenafil); l-{[3-(3,4-二氫-5-甲基-4-酮基-7-丙基咪唑并[5，l-f]-as-卓啩-2-基）-4-乙氧苯基]績酿基} -4-乙基六風p比11井，意即間塾那費 (vardenafil)，亦稱為BayerBA38-9456;或 IcosLilly 之 IC351，參閱 136446.doc -48- 200914431
本發明化合物亦可作為組合療法之一部份投藥，伴隨著 一或多種可用於治療纖維肌痛之一或多種標記之藥劑，以 治療纖維肌痛，該藥劑係選自包括：非類固醇消炎劑（後文 NSAID) ’ 譬如 p比氧胺（piroxicam)、若克梭丙吩（loxoprofen)、二 可吩拿克（diclofenac)，丙酸類，譬如那丙新（naproxen)、氟雙 丙吩、菲諾丙吩（fenoprofen)、酮基丙吩（ketoprofen)及異丁苯丙 酸（ibuprofen)，酮洛拉克（ketorolac)、尼美沙利得（nimesulide)、 乙酿胺吩（acetominophen)，滅酸Θ旨類，譬如甲滅酸、朵美 薩辛（indomethacin)、沙林達克（sulindac)、炎爽痛（apazone)，ρ比 °坐°弄類，譬如苯基保泰松（phenylbutazone)，柳酸鹽，譬如阿 斯匹靈，COX-2抑制劑，譬如CELEBREX® (塞拉庫西比 (celecoxib))與依托庫西比（etoricoxib):類固醇、可體松、潑尼 松、NEURONTIN®、LYRICA®，肌肉鬆弛劑，包括環苯雜林 (cyclobenzaprine)與太札尼定（tizanidine);二氫可待因酮、右旋 丙氧吩、利多卡因、類阿片、嗎D#、芬太尼（fentanyl)、搓馬 嗓（tramadol)、可待因、帕西;;丁（Paroxetine)(PAXIL®)、苯曱二氮 萆、非莫西汀（Femoxetine)、胺曱酿ft萆、米那西普蘭 (Milnacipran)(IXEL®)、Vestra®、溫拉發辛（Venlafaxine)(EFFEXOR®)、 136446.doc -49- 200914431 杜奥西汀（Duloxetine)(CYMBALTA®)、托比西從（Topisetron) (NAVOBAN®)、干擾素 a (Veldona)、環苯雜林(Cyclobenzaprine)、 CPE-215、奥貝酸（oxbate)鈉（XYREM®)、CelexaTM(西塔洛蘭 (citalopram) HBr)、ZOLOFT® (色他林（sertraline) HC1)、抗抑鬱劑、 三環狀抗抑费劑、阿米催替林（Amitryptyline)、氟西汀 (Fluoxetine)(PROZAC®)、托皮拉美（topiramat)、約西塔洛蘭 (escitalopram)，苯并二氮七圜烯，包括苯曱二氮萆、溴p比二 氮萆與苯四氮萆、米安斯林（mianserin)、可洛米胺 (clomipramine)、丙咪p井、托皮拉美（topiramat)及諾三替林 (nortriptyline)。 因此，於進一步方面，本發明係提供一種組合，其包含 本發明化合物，伴隨著其他治療劑。 對人類用途而言，本發明化合物可單獨投藥，但於人類 療法中，一般係與關於所意欲投藥途徑與標準醫藥實務所 選定之適當醫藥賦形劑、稀釋劑或載劑混合投藥。 例如，本發明化合物可以經口方式、面頰方式或舌下方 式，呈片劑、膠囊（包括軟凝膠膠囊）、卵狀小體、酏劑、 溶液或懸浮液之形式投藥，其可含有矯味或著色劑，供立 即-、延遲-、修正-、持續-、雙重-、受控-釋出或搏動傳 輸應用。本發明化合物亦可經由海綿體内注射投藥。本發 明化合物亦可經由快速分散或快速溶解劑型投藥。 此種片劑可含有賦形劑，譬如微晶性纖維素、乳糖、檸 檬酸鈉、碳酸鈣、二鹽基性磷酸鈣、甘胺酸及澱粉（較佳為 玉米、馬鈴薯或木薯澱粉），崩解劑，譬如澱粉乙醇酸鈉、 136446.doc -50- 200914431 交聯羧τ基纖維素鈉及某些複合矽酸鹽’及粒化黏合劑， 譬如聚乙烯基四氫吡咯嗣、羥丙甲基纖維素（h?mc)、_丙 基纖維素（HPC)、蔗糖、明膠及阿拉伯膠。此外，可包含、 滑劑，譬如硬脂酸鎂、硬脂酸、正廿二烷酸甘油酯及滑石W 亦可採用同樣類型之固體組合物，作為明膠膠囊中之填 料。關於此點，較佳賦形劑包括乳糖、澱粉、纖維素、乳 糖或高分子量聚乙二醇。關於含水懸浮液及/或酏劑，本= 明化合物及其藥學上可接受之鹽可併用各種增甜或矯味 劑、著色物質或染色齊卜乳化及/或懸浮劑，及稀釋劑，譬 如水、乙醇、丙二醇及甘油及其組合。 修正釋出與搏動釋出劑型可含有賦形劑，譬如關於立即 釋出劑型所詳述者，伴隨著充作釋出速率改f劑之其他賦 形劑，此等係經塗覆於裝置之本體上及/或包含於其中。釋 出速率改質劑包括但並非只限於羥丙甲基纖維素、甲基纖 維素、叛甲基纖維素鈉、乙基纖維素、纖維素醋酸醋、聚 氧化乙婦、蒼耳膠、碳聚體（⑽㈣、絲甲基丙稀酸醋 共聚物、氫化萬麻油、巴西棕櫊蠟、石蠟、纖維素醋酸酞 酸酿、羥丙甲基纖維素顏s旨、甲基丙烯酸共聚物及其混 合物。修正釋出與搏動釋出劑型可含有一種釋出速率改質 =形劑或其組合。釋出速率改f賦形劑可存在於劑型内， 意即基質β，及/或於劑型丨，意即在*面或塗層上兩者。 快速分散或溶解劑量配方（FDDF)可含有下列成份·•天冬 醯苯丙胺酸"旨、乙醯二曱磺胺鉀、擰檬酸、交聯羧甲基 纖維素納、交聯波威酮（crosp〇vid〇ne)、二抗壞錢、丙稀酸 136446.doc -51 · 200914431 乙=、乙基纖維素、明膝、經丙甲基纖維素、硬脂酸鎮、 甘路醇、F基丙烯酸甲s旨、薄荷矮味劑、$乙二醇、煙霧 狀矽=、二氧化矽、澱粉羥基乙酸鈉、硬脂基反丁烯二醆 =、花楸醇、木糖醇。於本文中用以描述聊之分散或溶 =香，係依所使㈣物之溶解度而$，意即在藥物為不 -性之情況下，可製成快速分散劑型，而在藥物為可溶性 清:兄下’可製成快速溶解劑型。
本發明化合物亦可以非經腸方式投藥，例如靜脈内方 式：動脈内方式、腹膜腔内方式、鞘内方式、室内方式、 二道二方式、胸骨内方式、顱内方式、肌内方式或皮下方 式或其可藉由灌注技術投藥。關於此種非經腸投藥，其 係最良好地以無菌水溶液形式使用，其可含有其他物質:、 例=足夠之鹽或葡萄糖’以使得溶液與血液等滲。若必要， :::應適當地經緩衝(較佳係至pH值為3至％。於無菌條 I備適當非經腸配方，係容易地藉由熟諳此藝者所習 知之標準醫藥技術達成。 關於口服與非經腸投予人類病患，本發明化合物或^ 3 '合劑合物之曰服劑量含量通常為10至500毫克（於單一 分離劑量中）。 、平成 口此，例如，本發明化合物或其鹽或溶劑合物之片 :囊可含有5毫克至25〇毫克活性化合物’供單獨投藥 二兩個或多個’按適當方式而定。無論如何，醫神將 年：合任何個別病患之實際劑量，且其將隨著特定病 齡、體重及回應而改變。上述劑量為一般情況之舉 136446.doc -52- 200914431 當然可以有個別情況’纟中需要較高或較低劑量範圍，且 其係在本發明之範圍内。熟練人員亦將明瞭的是，於某些 症狀（包括ΡΕ)之治療中，本發明化合物可以單一劑量服 用，在”按需要而定”之基礎（意即按需要或想要而定）上。 實例片劑配方 一般而言，片劑配方典型上可含有約〇.〇1毫克與5〇〇毫克 間之根據本發明化合物（或其鹽），而片劑充填重量可涵蓋 ί 從5〇毫克至1000毫克之範目。關於1〇毫克片劑之實例配方 係說明如下： % w/w 10.000* 64.125 21.375 3.000 1.500 成份 化合物之自由態鹼或鹽 乳糖 澱粉 交聯羧甲基纖維素鈉 硬脂酸鎂 且係以自由態鹼 *此量典型上係根據藥物活性作調整 之重量為基準。 本發明化合物亦可以鼻内方式或藉吸人投藥，且可合宜 ^以乾粉吸人||之形式或氣轉噴霧呈現形式，自加麼容 2栗、喷霧或霧化罐傳輸，並利用適當推進劑，例如二 乳-鼠甲&、三氯氟甲院、二氯四氟乙炫，氫氟院，譬如 U’U四氟基乙烷（HFA 134A [商標])或丨山丨以奸七氟丙户 (HFA227EA [商標])，二氧化碳或其他適當氣體。在加壓氣 溶膠之情況中，可經由提供閥Η，決定劑量單位，以傳輪 I36446.doc •53· 200914431 經計量之量。加壓容器、栗、嘴霧或霧化罐可含有活性化 合物之溶液或懸浮液，例如使用乙醇與推進劑之混合物作 為溶劑，其可另外含有潤滑劑，例如三油酸花楸聚糖s旨。 膠囊與藥筒(例如製自明膠）’供使用於吸入器或吹入号 中，可經調配，以包含本發明化合物與適當粉末基料譬如 乳糖或殿粉之粉末混合物。 曰氣溶膠或乾粉配方較佳係經安排，以致使各經計量之劑 量或”噴煙，，含有^ 50毫克本發明化合物，供傳輸至病 患。以氣溶膠之整體日服劑量係在克之範圍内其 可以單一劑量或更通常於整天以分離劑量投藥。 本發明化合物亦可經調配，以經由霧化器傳輸。供霧化 益裝置用之配方可含有下列成份作為增溶劑、乳化劑或懸 子劑：水、乙醇、甘油、丙二醇、低分子量聚乙二醇、氣 化納、氟碳類、聚乙二醇轉類'三油酸花楸聚糖醋、油酸。 或者，本發明化合物可以栓劑或子宮托之形式投藥，或 Γ以凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳膏'軟膏或撒粉形 ^局部塗敷。本發明化合物亦可以皮膚方式或經皮方式投 =例如利用皮膚貼藥。其亦可經由眼睛、肺或直腸途徑 投藥。 對眼科用途而言，化合物可在等渗、經pH調整之益菌越 水中被調配成微粉化懸浮液，或較佳係在等渗、經阳調整 之無菌鹽水令被調配成溶液，視情況併用防腐劑，链如氣 化辛燒氧錄。或者，其可被調配於軟膏譬如石壤油t。 對以局部方式塗敷至皮膚而言，本發明化合物可被調配 136446.doc -54- 200914431 成適當軟膏’含有活性化合物，經懸浮或溶解於例如具有 一或多種下列物質之混合物中：礦油、液體石蠟油、白纖 油、丙二醇、聚氧化乙烯聚氧化丙烯化合物、乳化用堪及 水。或者’其可被調配成適當洗劑或乳膏，經懸浮或溶解 於例如—或多種下列物質之混合物中：礦油、單硬脂酸花 楸聚糖酯、聚乙二醇、液態石蠟、聚花楸酸酯60 '鯨蠟基 -曰類織、錄壤硬脂基醇、2-辛基十二醇、节醇及水。 f #本發明化合物亦可與環糊精合併使用。已知環糊精會與 藥物分子形成失雜與非夾雜複合物。藥物-環糊精複合物之 形^修改藥物分子之溶解度、溶解速率、生物利用率及/ 或女疋性質。藥物_環糊精複合物—般可用於大部份劑型與 二=。作為與藥物直接複合之一種替代方式，環糊精 乍為輔助添加劑使用，例如作為載劑、稀釋劑或增溶劑。 及γ-環糊精係為最常肖’且適當實例係描述於 αΑ_91/11172、W〇-A-_2518 及 w〇_A_98/55148 中。 、 “對於口服或非經腸投予人類病患而言，式（ι) 毕學上可垃爲膝 职/及其 接又鹽之日服劑量含量係為_至30毫克/八斤 (在單一或分離劑量中 A斤 片〗里甲）且較佳係在〇〇1至5 圍内。因此，片_含h -次兩個或多個投藥，按適當方式而士化：物，供單獨或 將決定最適合任何特定病 二。“如何’醫師 心貫際劑1，且盆將陆益杜— 病患之年齡、體重及回應而 、·隨耆特疋 般情況之舉例，且可以有…二：v上述劑量僅為- 言正，而其係在本發明之範圍内/ 乂 低劑量之例 136446.doc -55- 200914431 口服投藥為較佳。 對於獸醫用途而言，本發明化合 方根據一般勦®眘敌机— 恭M適當可接受之配 “獸*實務投樂，且獸醫外科醫師 配 動物為最適當之服藥使用法與投藥途徑。 特定 因此’根據進—步方面，本發明係提供—種醫藥 ”含有本發明化合物與藥學上可接， 劑。 W稀釋劑或栽 上文所指之組合亦可会官从征切 J J σ且地經呈現，供使用於醫藥配方 之形式中，且因此，包合如卜令十放Α ^ 如上文疋義之組合而伴隨著藥學 上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑之醫藥配方，係包含本： 明之進-步方面”匕種組合之個別成份可無論是相繼或同 時，以個別或合併之醫藥配方投藥。 备本發明化合物與第二種治療劑合併使用時，各化合物 之劑量可與當該化合物單獨使用時不同。適當劑量係容易 地為熟諳此藝者所明瞭。 本發明係藉下述非限制性實例說明，其中可使用下列縮 寫與定義 APCI 大氣壓化學電離作用 Arbacel® 過渡劑 br 寬廣 BOC 第三-丁氧羰基 CDI 羰基二咪唑 δ 化學位移 d 二重峰 136446.doc •56- 200914431
Δ DCCI DCM DMF DMSO ES+ ES' h HOAT HOBT HPLC m/z min MS
q s t TBTU Tf TFA THF TLC 加熱 二環己基碳化二亞胺 二氯曱烷 N，N-二曱基甲醯胺 二曱亞砜 電喷霧電離作用正掃描 電噴霧電離作用負掃描 小時 1-羥基-7-氮苯并三唑 1-羥基苯并三唑 高壓液相層析法 質譜吸收峰 分鐘 質譜 N-曱基嗎福啉 核磁共振 四重峰 單重峰 三重峰 四氟硼酸2-(1Η-苯并三唑-1-基）-1,1,3,3-四曱基錁 三氣甲烧石黃酿基 三氟醋酸 四氫吱喃 薄層層析法 136446.doc -57- 200914431 ts+ 熱喷霧電離作用正掃描 WSCDI 1-(3-二曱胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 後文之製備與實例係說明本發明，但並非以任何方式限 • 制本發明。所有溫度係以°C表示。關於製備1-79與實例 • 1-36，係使用下列條件：急驟式管柱層析係使用Merck矽膠 60 (9385)進行。固相萃取（SPE)層析係使用Varian Mega Bond Elut (Si)藥筒（Anachem)，於15 mmHg真空下進行。薄層層析法（TLC) 係於Merck石夕膠60板（5729)上進行。溶點係使用Gallenkamp I MPD350裝置測定，而未經校正。NMR係使用Varian-Unity Inova 400MHz nmr 光譜儀或 Varian Mercury 400MHz nmr 光譜儀進行。質 譜係使用Finnigan導航器單一四極電喷霧質譜儀或Finnigan aQaAPCI質譜儀進行。 本發明化合物可合宜地在處理後，以自由態鹼形式單 離，但本發明化合物之藥學上可接受之酸加成鹽類可使用 習用方式製成。本發明化合物之溶劑合物（例如水合物）可 在前文所提及之處理步驟之一之處理程序期間形成。 〆 v 在化合物係以關於前文實例所述之方式製成之情況中， 熟練人員將明瞭的是，雖然如此，可能必須或需要採用不 同處理或純化條件。 【實施方式】 製備1 4-(4-甲氧基苄基）嗎福啉-3-酮 136446.doc •58- 200914431
將乙醇胺（22.42克，367毫莫耳）添加至對-曱氧基苯曱醛 (50克’ 367毫莫耳）在曱醇（5〇〇毫升）中之溶液内，並將溶液 於20 C下搜掉16小時。然後，使反應混合物於減壓下蒸發， 而得黏稠橘色油。將氧化鉑（6.5克，28.6毫莫耳）添加至此油 已溶於甲醇（1升）中之溶液内，並將混合物於3〇psi氫氣下擾 拌4小時。然後’使反應混合物經過矽藻土過濾，以甲醇洗 務過，及使濾液在真空中濃縮，而得無色油。使此油溶於 二氣甲烷（200毫升）與水（500毫升）之混合物中，並使用滴液 漏斗，同時添加氣化氣乙醢（137.4克，1.22莫耳）在二氣甲烷 (600毫升）中，與氫氧化鈉（4862克，122莫耳）在水(5〇〇毫升） 中之溶液，歷經2小時。於整個添加中，係以冰浴使反應溫 度保持於20°C下。於攪拌1小時後，分離水層，並以二氯曱 烧（2x400毫升）萃取。將合併之有機萃液以1M氫氧化鈉溶 液、2M鹽酸、水及鹽水洗滌。然後，使有機相以硫酸鎂脫 水乾燥，並於減壓下蒸發，而得黃色液體。使此液體溶於 曱醇（2.1升）中，並分次添加氫氧化鉀（98.4克，I.%莫耳）。 將所形成之懸浮液於20t下攪拌6小時，然後過濾，以甲醇 洗滌。使濾液於減壓下蒸發，並使殘留物於鹽酸（〇5M，6〇〇 毫升）與二氣曱烷（600毫升）之間作分液處理。分離有機層， 以硫酸鎂脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物自熱環己 烷/醋酸乙酯再結晶’獲得標題化合物，為無色固體，65% 136446.doc -59- 200914431 產率，158·8 克。1HNMR(CDC13,400ΜΗζ)δ : 3·21 (m，2H)，3.77 (s, 3H), 3.79 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 6.83 (d, 2H), 7.17 (d, 2H). MS ES+m/z222 [MH]+. 製備2 N-苄基-3-氣-N-(2-羥乙基）丙醯胺 HO、 /Cl
、人o 將氫氧化鈉（10.56克，264毫莫耳）在水（200毫升）中之溶 液，添加至N-苄基乙醇胺（37.6毫升，263毫莫耳）在二氣曱烷 (150毫升）中之溶液内。使混合物冷卻至0°C，並逐滴添加氣 化氯乙醯（20毫升，264毫莫耳），歷經3小時期間。將所形 成之混合物於室溫下攪拌18小時。然後，使混合物以2M鹽 酸酸化至pH2，並分離液層。以二氯甲烷（2x150毫升）萃取 水層，並使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空 中濃縮。以乙醚研製，獲得標題化合物，為白色固體，82% 產率，49.0 克。1 HNMR (CDC13,400ΜΗζ)δ : 1.22 (m, 1H)，3·60 (m，2H), 4.14 (s, 2H), 4.68 (m, 4H), 7.18-7.42 (m, 5H). MS APCI+ m/z 228 [MH]+. 製備3 4 -卞基嗎福*^林-3 -嗣 136446.doc -60- 200914431 η
使氫氧化鉀（12.06克，215毫莫耳）在乙醇(2〇〇毫升）中之懸 浮液溫熱，直到溶液形成為止，然後，將溶液添加至製備2 之產物（49克，215毫莫耳）在乙醇（200毫升）中之溶液内，並 將混合物於室溫下攪拌90小時。接著，添加另外之乙醇（2〇 毫升）中之氫氧化鉀（2.41克，43毫莫耳），並使混合物音振 30分鐘。然後，將混合物過濾，以醋酸乙酯洗滌，及使濾 液於減壓下蒸發。使殘留物溶於醋酸乙酯中，並以水洗滌， 及將水層以酷酸乙酯再萃取（Χ2)。使合併之有機溶液以硫酸 鈉脫水乾燥，並於真空中濃縮，而得標題產物，為淡黃色 油，81%產率，41.16 克。1HNMR(CDC13,400MHZ)5 : 3.27(m，2H)， 3.83 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 7.22-7.40 (m, 5H). MS APCI+m/z 192 [MH]+. 製備4與5 將正-丁基鋰（2.5M，在己烷中，4.32毫升，1〇·8毫莫耳）添 加至二異丙基胺（1.65毫升，117毫莫耳）在四氫呋喃（6毫升） 中之冰冷溶液内，並將混合物攪拌30分鐘，使溫度上升至 25°C。然後，使反應混合物冷卻至-78°C，並逐滴添加製備i 之產物（2克’ 9毫莫耳）在四氫p夫喃（18毫升）中之溶液。將 反應混合物攪拌30分鐘，保持内部溫度低於-7〇°C。逐滴添 加4-氟基苯甲醛（1.21毫升，11.25毫莫耳），並將混合物於_78 136446.doc • 61 · 200914431 °C下再攪拌一小時。以異丙醇（5毫升）使反應物淬滅，並使 其溫熱至-30°C，此時，添加氣化銨溶液（25毫升）。藉由添 加2M鹽酸使所形成之沉澱物溶解，並將反應混合物以乙醚 (3x100毫升）萃取。使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，並 於真空中濃縮’而得黏稠褐色油。使此油於石夕膠上藉管柱 層析純化，以醋酸乙酯：戊烷33 : 66至66 : 33溶離，首先獲 得製備4之化合物，為白色固體，14%產率，426毫克。然 後進一步溶離’獲得製備5之化合物，18%產率，546毫克。 製備4 (2S*)-2-丨(lR*)-(4-氟苯基）(羥基）甲基卜 4-(4-甲氧基苄基）嗎福啉-3-酮
^NMRCCDC^, 400MHz) δ ： 2.90 (d, 1Η), 3.16 (m, 1Η), 3.73 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.96 (m, 1H), 4.19 (d, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.70 (d, 1H), 5.10 (m, 1H), 6.79 (d, 2H), 6.87 (d, 2H), 7.00 (m, 2H), 7.42 (m, 2H). MS APCI+ m/z 345 [MH]+. 製備5 (2R*)-2-[(lR*)-(4-氟苯基）（羥基）曱基卜 4-(4-甲氧基苄基）嗎福琳-3-嗣 136446.doc -62- 200914431
1HNMR(CDC13,400MHz)5 ： 3.03 (d, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.89 (m, 1H), 4.18 (d, 1H), 4.56 (d, 2H), 4.94 (d, 1H), 6.85 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.40 (m, 2H) MS APCI+m/z 345 [MH]+
製備6至11 下文所示之下列通式化合物係使用類似關於製備4與5 所述之方法，製自製備1之產物與適當搭。
使用關於製備4與5所述之禺4 1 K層析條件分離非對映里構 物。表1表示具有（1R*，2S*)相對打贼儿组 A 八
;對立體化學之化合物，而表2 表示具有（1R*，2R*)相對立體化學之化合物。 136446.doc -63- 200914431
數據 產率 'HNMRCDMSO-De, 400MHz) δ: 3.09(d, 1Η), 3.59(m, 1H), 3.75(m, 4H), 3.95(m, 1H), 4.27(m, 1H), 4.37(d, 1H), 4.65(d, 1H), 5.21 (d, 1H), 6.89(d, 2H), 7.21 (m, 3H), 7.30(d, 2H), 7.40(d, 2H) MS APCI+ m/z 328 [MH]+ 'HNMRiCDCIg, 400MHz) δ: 2.92(d, 1H), 3.20(m, 1H), 3.78(m, 4H), 3.97(m, 1H), 4.23(d, 1H), 4.48(d, 1H), 4.52(d, 1H), 4.70(d, 1H), 5.17(d, 1H), 6.78(d, 2H), 6.90(d, 2H), 6.90(m, 1H), 7.18-7.38(m, 3H) ^HNMRiCDCIs, 400MHz) δ: 2.94(d, 1H), 3_28(m, 1H), 3.75(m, 1H), 3.96(m, 1H), 4.31 (d, 1H), 4.56(d, 1H), 4.79(d, 1H), 5.21 (d, 1H), 6.98(m, 2H), 7.20-7.40(m, 6H), 7.47(d, 2H) MS APCI+ m/z 298 [ΜΗΓ 48% 53% 57% 136446.doc 64- 200914431 表 2-(lR*，2R*) 編號 R1 數據 產率 9 h3c〆 'HNMRiDMSO-De, 400MHz) δ: 2.89(m, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.73-4.00(m, 4H), 4.18(m, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.66(d, 1H), 5.10(m, 1H), 5.54(m, 1H), 6.79(d, 2H), 6.90(d, 2H), 7.18-7.38(m, 5H) 20% 10 V Η〆 η X 'HNMRiCDaOD, 400MHz) δ: 2.92-3.09(m, 2H), 3.66-3.80(m, 4H), 3.85-3.94(171, 1H), 4.04-4.19(m, 1H), 4.53(d, 1H), 4.70(d, 1H), 5.24(d, 1H), 6.78(d, 2H), 6.90(d, 2H), 7.00(m, 1H), 7.14-7.30(m, 3H) 82% 11 0 ( 'HNMRiCDCIa, 400MHz) δ: 3.05(d, 1H), 3.39(m, 1H), 3.67(m, 1H), 3.89(m, 1H), 4.27(d, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.99(d, 1H), 7.18(m, 2H), 7.22-7.40(m, 6H), 7.45(d, 2H) MS APCI+ m/z 298 [MHf 21% 製備12 (lR*)-(4-氟苯基）[(2S*)-4-(4-甲氧基芊基）嗎福啉-2-基】 甲醇
將硼烷（1M，在四氫呋喃中，32.2毫升，32.3毫莫耳）逐滴 添加至製備5 (2·79克，8·〇7毫莫耳）在四氫呋喃（2〇毫升）中之 冰冷溶液内，並將反應混合物於室溫下攪拌48小時。Tic分 136446.doc -65- 200914431 析顯示在此段時間後仍然有起始物質留下’因此於24小時 門隔下，添加另一份棚烧（1M，在四氫咬痛中，，8.1毫升， 8.10毫莫耳），歷經72小時期間。然後，使反應混合物冷卻 至0°c，藉由小心添加曱醇使反應淬滅，及在減壓下蒸發。 使殘留物再溶於甲醇中，並將混合物於回流及85。〔下加 熱。然後’使反應混合物冷卻至室溫，並於減壓下蒸發。 使殘留物於1M氫氧化鈉溶液（100毫升）與醋酸乙酯（1〇〇毫 升）之間作分液處理，並將水層以醋酸乙酯（2χ1〇〇毫升）再萃 取。使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，並於真空中漢 縮，而得無色油。使此油於矽膠上藉管柱層析純化，以乙 謎：戊烧10: 90至100: 〇溶離，獲得標題化合物，35%產率， 0.936 克。1HNMR(CDC13,400ΜΗζ)δ : 2.18 (m，2H)，2_60(d，2H), 3.31 (d, 1H), 3.51 (d, 1H), 3.73 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.97 (m, 1H), 5.82 (d} 1H), 6.83 (d, 2H), 7.00 (m, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.30 (m, 2H) MS APCI+m/z 332 [MH]' 製備13至19 下文所示之下列通式化合物係使用類似關於製備12所述 之方法’製自適當嗎福啉_3_酮。表3表示具有（1R*,2R*)相對 立體化學之化合物’而表4表示具有（ir*，2S)相對立體化學 之化合物。
136446.doc -66 - 200914431 表 3-(lR*，2R*) 編號
W 數據 產率 13
'HNMRiCDCIa, 400ΜΗζ) δ: 2.16(m, 1H), 2.42(d, 1H), 2.57(d, 1H), 3.26(d, 1H), 3.47(d, 1H), 3.64(m, 3H), 3.78(s, 3H), 3.94(m, 1H), 4.56(d, 1H), 6.82(d, 2H), 7.01 (m, 2H), 7.15(d, 2H), 7.30(m, 2H) MS ΑΡΟΓ m/z 332 fMHf 定量 14
'HNMRiCDaOD, 400MHz) δ: 1.40(m, 1H), 1.52(m, 1H), 1.97(m, 1H), 2.13(m, 1H), 2.42(d, 1H), 2.60(d, 1H), 3.30-3.40(m, 2H), 3.78(s, 3H), 3.89(m, 1H), 4.58(d, 1H), 6.81 (d, 2H), 6.97(m, 1H), 7.14-7.20(m, 4H), 7.30(m, 1H) MSAPCrm/z332 ΓΜΗΓ 定量 15
o 'HNMRiCDCIa, 400MHz) δ: 2.02-2.18(171, 2H), 2.45(d, 1H), 2.58(d, 1H), 3.24(d, 1H), 3.50(m, 1H), 3.68(m, 2H), 3.80(s, 3H), 3.95(m, 1H), 4.58(d, 1H), 6.82(d, 2H), 7.17(d, 2H), 7.22- 7.40(m, 5H) MSAPCI+m/z314『ΜΗΓ 定量 16
ό 'HNMRiCDCIs, 400MHz) δ: 2.00-2.20(m, 2H), 2.46(m, 1H), 2.59(m, 1H), 3.30(d, 1H), 3.54(m, 1H), 3.68(m, 2H), 3.94(171, 1H), 4.59(d, 1H), 7.20-7.40(m, 10H) 85% 136446.doc 67- 200914431 表 4-(lR*，2S*) 編號 w 數據 產率 17
Ο 'HNMRiCDCb, 400ΜΗζ) δ: 2.10- 2.24(m, 2Η), 2.57(m, 2Η), 3.25(d, 1H), 3.41- 3.55(m, 1H), 3.69(m, 2H), 3.80(s, 3H), 3.99(m, 1H), 4.88(d, 1H), 6.82(d, 2H), 7.10- 7_40(m, 7H) MS APCI+m/z 314 [MHf 定量 18
a 'HNMRiCDsOD, 400MHz) δ: 2.62(m, 2H), 2.88(d, 1H), 3.43(d, 2H), 3.50-3.64(m, 2H), 3.78(s, 3H), 4.01- 4,14(m, 2H), 4.56(d, 1H), 6.71-7.03(m, 3H), 7.03- 7.44(m, 5H) MS APCI+m/z 332 [MHf 定量 19
o ^NMRiCDCb, 400MHz) δ: 2.14-2.30(m, 2H), 2.52- 2.69(m, 2H), 3.35(d, 1H), 3.59(d, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.82(m, 1H), 3.96(m, 1H), 4.89(d, 1H), 7.20-7.40(m, 10H) MS APCI+ m/z 284 [ΜΗΓ 定量 製備20 {(2S*)-2-[(lR*)-(4-氟苯基）（羥基）甲基】嗎福啉-4-基}醋酸 第三-丁酯
將二碳酸二-第三-丁酯（661毫克，3·03毫莫耳）、1-甲基-1，4-環己二烯（1.08毫升，9.65毫莫耳）及10% Pd/C (138毫克），添加 至製備12之產物（0.92克，2.78毫莫耳）在乙醇（14毫升）中之 136446.doc -68- 200914431 溶液内，並將混合物於回流下加熱3小時，及在室溫下加熱 18小時。然後，使反應混合物經過Arbocel®過滤·，以乙醇洗 滌’及使濾液在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉管柱層 析純化’以戊烷：醋酸乙酯83 : 17至50 : 50溶離，獲得標題 化合物，為白色固體，84%產率，651毫克。^NMRCCDCl^ 400MHz) δ ： 1.40 (s, 9H), 2.77 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.53 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 7.04 (m, 2H), 7.31 (m, 2H). 製備21 (2S*)-2_[(1R*)-羥基（苯基）甲基】嗎福啉_4-叛酸第三-丁酯
將二碳酸二-第三-丁酯（6.8克，31·2毫莫耳）、1·曱基·ι，4_ 環己二烯（12毫升，106.8毫莫耳）及10% Pd/C (2.5克），添加至 製備17之產物（9克，28.7毫莫耳）在乙醇（15〇毫升）中之溶液 内，並將混合物於回流下加熱8小時，及在6〇。(：下加熱18小 時。然後，添加另一份10% Pd/C (1克），並將混合物於回流 下加熱5小時’及在60°C下加熱18小時。接著，使已冷卻之 反應混合物經過Arbocel®過濾，以乙醇洗滌，及使濾液在真 空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉管柱層析純化，以戊烷： 乙醚90 : 10至0 : 100溶離，獲得標題化合物，為白色固體， 定量產率。 136446.doc -69- 200914431 替代方法 將氣化鋅（1M，在乙醚中，5〇毫升，5〇毫莫耳）添加至硼 氫化鈉（3_7克，97.5毫莫耳）在乙醚（2〇〇毫升）中已冷卻至ye 之懸浮液内。然後，將混合物於25它下攪拌48小時，接著 迢置，直到沉澱物沉藏至反應容器之底部為止。將一部份 (75耄升）上層清液層移除，並逐滴添加至製備79之產物〇4 3 克’ 49.1毫莫耳）在乙醚（1〇〇毫升）中之冰冷溶液内。將混合 物於室溫下攪拌18小時，然後冷卻至〇°c。添加醋酸乙酯與 氯化銨溶液（50毫升），並分離液層。將有機溶液以鹽水洗 蘇’並於真空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉管柱層析純化， 以醋酸乙酯：戊烷25 : 75至50 : 50溶離，而得標題化合物， 為白色固體，60%產率，8.65 克。iHNMR(CDCl3,400MHz)5 : 1.38 (s, 9H), 2.78-2.97 (m, 2H), 3.45-3.60 (m, 2H), 3.70-3.92 (m, 3H), 4.86 (m, 1H), 7.26-7.40 (m, 5H), MS ES+m/z 316 [MNa]+. 製備22 (2S>2-【（1R，(3_氟苯基）（羥基）甲基】嗎福啉_4_羧酸第三_ 丁酯
標題化合物係使用類似製備21之方法製自製備18之產 物’為白色固體，3〇q/〇產率 D iHnmR(CDC13,400MHz)S : 1.40 (s, 9H), 2.50 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 3.48-3.61 (m, 2H), 3.62- 136446.doc -70· 200914431 3.96 (m，3H)，4.83 (d，1H)，6.97 (m，1H)，7.11 (m，2H)，7.31 (m，1H). MSAPCI+m/z312[MH]+. 製備23 {(2R*)-2-[(lR*)-(4·氟苯基）（羥基）甲基】嗎福啉_4_基丨醋酸
第三-丁酯 將二碳酸二-第三-丁酯（1.63克，7.45毫莫耳）、1-曱基_丨，4_ 環己二烯（2.66毫升，23·7毫莫耳）及10% Pd/C (340毫克），添加 至製備13之產物（2_25克，6.77毫莫耳）在乙醇（34毫升）中之 溶液内’並將混合物於回流下加熱3小時，及在室溫下加熱 18小時。然後’添加另一份二碳酸二-第三叮酯（295毫克， 1.35毫莫耳）、1-甲基-1，4-環己二烯（0.76毫升，6.77毫莫耳）及 ( 10% Pd/C (68毫克），並將混合物於回流下加熱5小時。然後， 使反應混合物冷卻至室溫，經過Arbocel®過濾，以乙醇洗務， 及使濾液在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉管柱層析純 化，以戊烷：醋酸乙酯75 : 25溶離，獲得標題化合物，為 白色固體，660/〇產率，1.39克。111丽11(匚0(：13,400廳2)3: 1.34 (s, 9H), 2.98 (m, 2H), 3.41 (m, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.97 (d, 1H), 4.54 (d, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.30 (m, 2H). MS APCI+m/z 312 [MH]+. 製備24 136446.doc 71 200914431 (2R*)-2-[(lR*)-羥基（苯基）甲基]嗎福啉_4_羧酸第三-丁酯
將二碳酸二-第三-丁酯（4克，18.3毫莫耳）、1-曱基-1，4-環 己二烯（6_7毫升，60毫莫耳）及1〇% Pd/C (845毫克），添加至製 備15之產物（5.3克，16.9毫莫耳）在乙醇（85毫升）中之溶液 内，並將混合物於回流下加熱3小時。然後，使反應混合物 冷卻至室溫，經過Arbocel®過濾，以乙醇洗滌，及使濾液在 真空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉管柱層析純化，以戊烷： 乙醚60 : 40至0 : 100溶離，獲得標題化合物，為白色固體， 67%產率，3,3 克。1«[^111(00(：13,400^41^)(5:1.39(5,911)，2.62-2.78 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 3.41-3.60 (m, 3H), 3.81 (d, 1H), 3.98 (d, 1H), 4.57 (d, 1H), 7.28-7.40 (m, 5H). MS APCI+ m/z 294 [MH]+. 製備25 (2R*)-2-[(lR*)-(3-氟苯基）(羥基）甲基1嗎福啉-4-羧睃第三- 丁酯
136446.doc -72- 200914431 標題化合物係使用類似關於製備24所述之方法’製自製 備 14 之產物，90% 產率。1H NMR (CDC13，400MHz) δ : 1.38 (s, 9H)， 2.61-2.76 (m, 1H), 2.83-2.98 (m, 1H), 3.41-3.64 (m, 3H), 3.78 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 4.59 (d, 1H), 7.01 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.35 (m, 1H). MS APCI+ m/z312[MH]+. 製備26 (2R”-2-[(lR”-(4-氯基-2-曱氧基苯氧基）（苯基）甲基]嗎福 啉-4-羧酸第三-丁酯
將二本膦（2.39克，9·10毫莫耳）與2-曱氧基-4-氯紛（1·58毫 升’ 13毫莫耳），添加至製備21之產物（191克，6,50毫莫耳） 在甲苯（33毫升）中之溶液内。使混合物冷卻至ye，並逐滴 添加偶氮二羧酸二異丙酯（1.6毫升，813毫莫耳）。將反應混 合物於0°C下攪拌30分鐘，並於室溫下攪拌18小時。然後， 將混合物以醋酸乙酯（350毫升）稀釋，並以氫氧化鈉 (2x200毫升）與1〇%碳酸鉀溶液（2〇〇毫升）洗滌。使有機層以 硫酸鎂脫水乾燥，並於真空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉 管柱層析純化，以戊烷：乙醚100: 〇至85: 15溶離，而 題化合物， 為無色穆質’ 76¾產率，2_14克。iHNMR(CDCl3 I36446.doc •73· 200914431 400MHz) (5 ： 1.40 (s, 9H), 2.77 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.83 (m, 5H), 3.96 (m, 1H), 5.09 (d, 1H), 6.65 (m, 2H), 6.79 (d, 1H), 7.26-7.39 (m, 5H). MS APCI+ m/z 434 [MH]+. 製備27至53 下文所示之下列通式化合物係使用類似製備26之方法， 製自適當Boc-保護之嗎福啉與適當酚。各反應之進展係藉 由tic分析監測，且若需要，則將反應混合物於規則間隔下， 以另外量之偶氮二羧酸二異丙酯、三苯膦及酚處理，直到 所有起始物質已被消耗為止。 表5表示具有（1R'2R*)相對立體化學之化合物，而表6表 示具有（1R*,2S+)相對立體化學之化合物。
ch3 表 5-(lR*，2R*) 編號 Ra 數據 產率 27 V F Υ Cl 'HNMRiCDCIa, 400ΜΗζ) δ: 1.41(s，9H),2.76(m, 1H), 2.95(m, 1H),3.54(m, 1H), 3.71 (m, 2H),3.78(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.96(m, 1H), 5.07(d, 1H), 6.62(m, 2H), 6.78(s, 1H), 7.08(m, 2H), 7.33(m, 2H) MS APCI+m/z 452 [MHf 62% 136446.doc • 74- 200914431 28
'HNMFKCDCb，400MHz) δ: 1.41(s(9H),2.78(m, 1H), 2.95(m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.84(m, 6H), 3.94(d, 1H), 5.09(m, 1H), 6.61-6.70(m, 2H),6.80(s, 1H), 6.97(m, 1H), 7.12(m, 2H), 7.27(m, 1H) MS APCI+m/z452[MHT 定量 29 o
'HNMRiCDCb, 400MHz) δ: 1.40(s, 9H), 2.79(m, 1H), 2.96(m, 1H), 2.57(m, 1H), 3.81 (m, 6H), 3.99(d, 1H) 5.14(d, 1H), 6.39(d, 1H), 6.58(m, 1H), 6.65(d, 1H), 7.27-7.40(m, 5H) MS ES+ m/z 440 [MNal+ 75% 30 ό
^HNMR(CDCI3i 400MHz) δ: 1.40(s, 9^,2.63-3.03(171, 2H), 3.49-3.60(m, 2H), 3.75-3.85(m, 2H),3.94(d, 1H), 5.25(d, 1H),5.49(s, 1H), 6.96(m, 1H), 7.08(m, 2H), 7.29-7.46(m, 5H) MS APCI+ m/z 470 [MHf 81% 31 0 u
F
、F 'HNMRiCDCb, 400MHz) δ: 1.42(s, 9H),2.73(m, 1H), 2.91 (m, 1H), 3.58(m, 1H), 3.84(m, 4H), 5.28(d, 1H), 6.62(d, 1H), 7.25-7.38(m, 6H), 7.59(s, 1H) MS APCI+m/z 472 [MH]+ 95% 32 o
'HNMRtCDCb, 400MHz) δ: 1.38(s, 9H), 2.50(m, 1H), 2.89(m, 1H), 3.40-3.60(m, 2H), 3.72-4.05(m, 3H), 5.22(d, 1H),6.98(d, 1H), 7.08(m, 1H),7.19(d, 1H), 7.28-7.42(m, 5H) MSES+m/z510 [MNaf 34% 33 o
'HNMRiCDCb, 400MHz) δ: 1.41(s，9H)，2.30(s, 3H), 2.68(m, 1H), 2.90(m, 1H), 3.56(m, 1H), 3.70-3.88(m, 3H),3.95(m, 1H), 5.10((1, 1H), 6.55(d, 1H), 6.90(d, 1H), 7.07(s, 1H), 7.22-7.38(m, 5H) MSES+m/z440 [MNar 51% 136446.doc -75- 200914431 34 ο
'HNMRiCDCU, 400MHz) δ: 1.42(s, 9H), 2.29(S, 3H), 2.66(m, 1H), 2.90(m, 1H), 3.56(m, 1H)，3.62(m,2H), 3.73(d, 1H) 3.95(m, 1H), 5.05(d, 1H),6.55(m, 1H), 6.63(m, 1H), 6.80(d, 1H), 7.33(m, 5H) MSAPCI_m/z400 丨Μ-ΗΓ 48% 35 o
36 'HNMFKCDCIa, 400MHz) δ: 1.40(s, 9H),2.69(m, 1H), 2.90(m, 1H), 3.56(m, 1H), 3.84(m, 4H), 5.18(d, 1H), 6.35(d, 1H), 6.45(m, 1H), 7.34(m, 5H) MS APCI+ m/z 440, 442 jMH]4 85% o HNMR(CDCI3i 400MHz) δ: 1.41(s, 9H),2.70(m, 1H), 2.90(m, 1H), 3.57(m, 1H), 3.74(d, 1H), 3_84(m,3H), 5.18(d, 1H),6.78(s, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.23(d, 1H), 7.30-7.40(m, 5H) MS APCI+ m/z 438, 442 92% 37 (ΜΗΓ o
HNMR(CDCI3, 400MHz) δ: 1.41(s, 9H), 2.73(m, 1H), 2.93(m, 1H), 3.43(m, 1H), 3.53(m, 1H), 3.78(m, 2H), 3.93(d, 1H),5.10(d, 1H), 6.74(d, 1H),6.84(d, 1H), 6.90(s, 1H), 7.06(m, 1H), 7.30-7.42(m, 5H) MS APCI'm/z 402 fM-HT 52% 38 ό
'HNMRiCDCb, 400MHz) δ:~ 1.41 (s, 9H), 2.71 (m, 1H), 2.90(m, 1H), 3.58(m, 1H), 3.85-3.99(m, 4H), 5.21 (d, 1H), 6.70(d, 1H), 6.98(m, 2H), 7.27-7.40(m, 5H) MS APCI+m/z438 ΓΜΗΓ 79% 39 ό
'HNMRiCDgOD, 400MHz) δ: 1.40(s, 9H), 2.74(m, 1H), 2.89(m, 1H), 3.52(m, 1H), 3.68(d, 1H), 3.80(m, 2H), 3.92(d, 1H), 5.38(d, 1H), 6.90(d, 1H), 7.08(d, 1H), 7.30-7.42(m, 6H) MSAPCI+m/z438 [ΜΗΓ 69% 136446.doc -76- 200914431
^NMRiCDCb, 400MHz) δ: 1.40(s，9H), 2.70(m, 1H), 2.95(m, 1H), 3.50-3.70(m, 2H), 3.77-3.90(m, 2H), 3.96(m, 1H), 5.16(d, 1H), 6.58-6.83(m, 3H), 7.22-7.40(m, 5H) MSES+m/z428 fMNaf ^NMRiCDCIa, 400MHz) δ: 1.40(s, 9H), 2.70(m, 1H), 2.98(171, 1H), 3.60(m, 2H), 3.82(m，2H), 3.99(m，1H), 5.04 (d, 1H), 6.60(m, 1H), 6.80(m, 2H), 7.25-7.40(m, 5H) MSES+m/z428 _al+ 'HNMRiCDCIa, 400MHz) δ: 1.40(s, 9H), 2.62(m, 1H), 2.95(m, 1H),3.58(m, 2H), 3.84(m,2H)，3.98(m, 1H), 5.09(d, 1H),6.77(m, 1H), 6.85(m, 1H),7.03(m, 1H), 7.28- 7.40(m, 5H) MS ES+ m/z 444 fMNaf ^NMRiCDCb, 400MHz) δ: 1.42(s,9H),2.71(m, 1H), 2.90(m, 1H), 3.60(m, 1H), 3.70-4.00(m, 4H), 5.12(d, 1H), 6.71 (m, 2H),7.07(m, 1H), 7.21-7.41 (m，5H) MSAPCrm/z422 fMHf 'HNMRiCDCb, 400MHz) δ: 1.40(s,9H),2.72(m, 1H), 2.95(m, 1H), 3.53-3.70(m, 2H), 3.83(m, 2H), 3.98(m, 1H),5.13(d, 1H),6.70-6.85(m, 2H), 6.90(m, 1H), 7.28- 7.40(m, 5H) MS ES+ m/z 444 [MNaf 'HNMRiCDCIs, 400MHz) 6: 1.40(s, 9H),2.68(m, 1H), 2.89(m, 1H),3.60(m, 2H), 3.91 (m, 3H), 5.18(m, 1H), 6.80(d, 1H), 7.22-7.40(m, 6H), 7.49(s, 1H) MSES+m/z451 [MNa]+ 88% 定量 94% 定量 93% 定量 136446.doc -77- 81%200914431
'HNMRCCDCIs, 400MHz) δ: 1.40(s, 9H)，2.71(m, 1H), 3 2.94(m, 1H), 3.53-4.00(m, 8H), 5.20(d, 1H), 6.73(d, 1H), 7.05(m, 2H), 7.24-7.40(m, 5H), MS ES+ m/z 447 [MNa]+ 'HNMRiCDCIa, 400MHz) δ: 1.41(s, 9H),2.70(m, 1H), 2.90(m, 1H)，3.57(m, 1H), 3.65-3.98(m, 4H), 5.25(d, 1H),6.80(d, 1H), 7.26(s, 1H), 7.30-7.42(m, 5H), 7.62(s, 1H) MSAPCI+m/z429 [MH]+ ^NMRiCDCb, 400MHz) δ: 1.39(s, 9H), 2.58(m, 1H), 3.00(m, 1H), 3.60-3.90(m, 3H), 3.99(m, 1H), 4.16(m, 1H) 5.47(d, 1H),6.97(d, 1H), 7.21-7.38(m, 5H), 7.42(m, 1H),7.50(d, 2H),8.10(d, 1H), 9.02(s, 1H) MS ES+ m/z 443 _af 'HNMRiCDCb, 400MHz) δ: 1.40(s, 9H),2.73(m, 1H), 2.92(m, 1H), 3.58(m, 2H), 3.79(m, 2H), 3.95(d, 1H), 5.10(d, 1H),6.76(m( 3H), 7.14(m, 1H), 7.25-7.40(m, 5H) MS APCI+ m/z 454 [MH]+ 定量 56% 76% 製備34 :使粗產物於矽膠上藉由另一管柱層析而進一步 純化，以二氣甲烷：曱醇：0.88氨溶離，而得標題化合物。 136446.doc 78- 200914431 表 6-(lR*，2S*) 編號 50
W 數據
'HNMRiCDCb, 400MHz) δ: 1.44(s, 9H),2.93(m, 2Η), 3.44(m, 1H),3.67(m, 2H), 3.80(s, 3H), 3.83(m, 1H), 4.39(d, 1H), 4.96(m, 1H), 6.53(d, 1H), 6.65(m, 1H), 6.79(d, 1H), 6.99(m, 2H), 7.32(m, 2H) MS APCI+ m/z 452 [MH]+ 產率 42% 51 0、
'HNMRiCDCb, 400MHz) δ: 1.45(s, 9H), 2.95(m, 2H), 3.46(m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.84(s, 5H), 4.30(d, 1H), 5.00(m, 1H), 6.57(d, 1H), 6.67(m, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.97(m, 1H), 7.14(m, 2H), 7.30(m, 1H) MS APCr m/z 452 ΓΜΗΓ 定量 52 o
'HNMRiCDCb, 400MHz) δ: 1.41(s, 9H), 2.95-3.08(m, 2H), 3.50(m, 1H),3.70(m, 1H),3.87(d, 2H),4.07(d, 1H),5.11(m, 1H),6.62 (m, 2H),6.96(d, 1H),7.15(s, 1H),7.29-7.40(m, 5H) MS APCI+ m/z 470『ΜΗΓ 84% 53 .〆 o
^NMRiCDCIa, 400MHz) δ: 1.41(s, 9H),2.96(m，3H), 3.70(m, 1H), 3.88(m, 1H), 4.21 (m, 2H),5.05(d, 1H), 6.68(d, 1H), 7.01(d, 1H), 7.19-7.40(m, 6H) MSAPCrm/z488 ΓΜΗΓ 20% 製備54 4-氣基-2-(二氟甲氧基）酚
OH
將二氣化硫醯（2.65毫升，33毫莫耳）分次添加至2-(二氟曱 136446.doc -79- 200914431 氧基）酚(4.9克，30.6毫莫耳）、氯化鋁（31.3毫克，0.234毫莫 耳）及苯硫醚（5滴）之混合物中。將反應混合物於室溫下搜 拌18小時，而得深褐色溶液。然後，使粗產物於；g夕膠上藉 管柱層析純化，以戊烷：醋酸乙酯98 : 2至0 : 1〇〇溶離，產 生一些標題化合物，為無色油。使殘留之溶離份於石夕膠上 藉管柱層析再純化，以戊烷：乙醚：醋酸乙酯90 : 1〇 : 〇至 70 : 30 : 〇至〇 : 0 : 100溶離，而得另一數量之標題化合物， 獲得合併之產率為 62% ’ 3.72 克。1HNMR(CDC13,400MHz> (5 : ^ 5.44 (s, 1H) 6.55 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.12 (m, 2H). 製備55 3 -氣基-2-甲氣基苯甲睃甲g旨
使3-氣基-2-羥苯甲酸（5.5克’ 31.9毫莫耳）蛾化甲烧（8·6毫 升’ 138毫莫耳）與碳酸鉀（27·5克’ 198毫莫耳）懸浮於Ν,Ν_二 曱基曱醯胺（45毫升）中，並將混合物於8〇。〇下加熱is小時。 添加另外之碘化甲烷（4毫升’ 64.2毫莫耳），並將混合物於 80 C下再加熱5小時。然後，使混合物冷卻至室溫，以水稀 釋，及以醋酸乙酯萃取（x2)。將合併之有機萃液以水洗滌 (x2) ’以硫酸鈉脫水乾燥’及在真空中濃縮，而得標題化合 物’為褐色油，定量產率，6.83克。1 H NMR (CDC13，400MHz) δ ： 3.95 (m, 6Η), 7.09 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.70 (d, 1H). 136446.doc -80 · 200914431 製備56 4-氯基-2·乙氧基苯甲酸乙酯 广ch3 0丫。广 ch3 φτ°
Cl 標題化合物係使用類似製備55之方法，製自4-氯基柳酸 與碘化乙烷，為橘色油’ 98%產率。1 η NMR (CDC13，400MHz) (5 ： 1.37 (t, 3H), 1.48 (t, 3H), 4.09 (q, 2H), 4.34 (q, 2H), 6.95 (m, 2H), 7.72 (d, 1H). 製備57 3-氯基-2-乙氧基苯甲酸乙酯
標題化合物係使用類似製備55之方法，製自3-氯基柳酸 與碘化乙烷’為黃色油’ 92%產率。1H NMR (CDC13，400MHz) δ ： 1.42 (m, 6Η), 4.10 (q, 2H), 4.38 (q, 2H), 7.09 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.70 (d，1H) 製備58 (3-氣基-2-甲氧苯基）甲醇 I36446.doc -81 - 200914431
將氫化二異丁基鋁（1M，在二氣甲烷中，70毫升，70毫莫 耳）添加至製備55之產物（6.83克，34毫莫耳）在二氯曱烷（130 毫升）中之溶液内，並將混合物於-78°C下攪拌45分鐘，及在 室溫下攪拌1小時。分次添加氯化銨溶液（20毫升），並將混 合物攪拌5分鐘。添加2M鹽酸（20毫升），並將混合物再攪 拌5分鐘。然後，將混合物與過量之硫酸鈉一起攪拌10分 鐘，並過濾，以二氯曱烷洗滌。使濾液於真空中濃縮，而 得標題化合物，為黃色油，97%產率。1 HNMR(CDC13，400MHz) (5 ： 1.90 (brs, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.77 (s, 2H), 7.07 (m, 1H), 7.22-7.38 (m, 2H) 製備59 (3 -氣基-2-乙氧苯基）甲醇 γΟΗ
標題化合物係使用類似製備58之方法，製自製備57之產 物。使粗產物於石夕膠上藉管柱層析進一步純化，以戍炫： 乙醚90 : 10至60 : 40溶離，獲得標題化合物，為無色油，91% 產率。1HNMR(CDC13,400MHz)(? : 1.46(t, 3H)，1.98(brs, 1H)，4_10 (d, 2H), 4.72 (s, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.24-7.35 (m, 2H). MS ES+m/z 209 [MNa]+. 136446.doc -82- 200914431 製備60 (4-氯基-2-乙氧苯基）甲醇
將製備56之產物（5.5克，24.1毫莫耳）逐滴添加至氫化鋰鋁 (1M，在四氫呋喃中，48毫升，48毫莫耳）在四氫呋喃（3〇毫 升）中之冰冷溶液内。使混合物溫熱至室溫，並撥拌3小時。 然後，使混合物再冷卻至〇。(3 ’並小心添加水（2毫升）、1M 氫氧化鈉溶液（2毫升）及水（6毫升）。將混合物以乙醚稀 釋，過濾’及使濾液在真空中濃縮，而得標題化合物，為 白色固體，定量產率。iHNMR(CDCl3,400MHz) (5 _· l.44(t，3H)， 1.62 (s, 1H), 4.08 (q, 2H), 4.65 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.19 (d, 1H). MS APCI+ m/z 186 [MH]+. 製備61 3-氣基-2-曱氧基苯甲醛 H^°
'η3 將一氧化錳（16克，184耄莫耳）添加至製備58之產物（5石8 克，33毫莫耳）在二氯甲烷（3〇〇毫升）中之溶液内並將混合 物於45t下加熱2.5小時’及在室溫下加熱18小時。然後， 使混合物經過Arbocele®過遽，以 濾，以二氯曱烷洗滌，及使濾液在 136446.doc -83· 200914431 真空中濃縮，而得標題化合物，為黃色油，92°/。產率，5.2 克。1HNMR(CDCl3,400MHz)d : 4.02 (s,3H)，7.19 (m，lH)，7.63 (d， 1H), 7.79 (d, 1H), 10.40 (s, 1H). 製備62 3 -氣基-2-乙氧基苯甲搭
標題化合物係使用類似製備61之方法，製自製備59之產 物，為無色油，91%產率。]ΗΝΜΙΙ(€〇α3,400ΜΗζ) 5 : 1.48 (t, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 10.40 (s, 1H). MS APCI+m/z 185 [MH]+. 製備63 4 -氣基-2-乙氧基苯甲搭
Cl 標題化合物係使用類似製備61之方法，製自製備60之產 物，為黃色固體，73%產率。iHNMRCCDC^/OOMHz) 5 : 1.44 (t, 3H), 4.10 (q, 2H), 7.00 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 10.40 (s, 1H). 製備64 3-氣基-2-甲氧基紛 136446.doc -84- 200914431
OH
將間-氯過苯f酸（5〇-55%，U4克，4〇9毫莫耳）添加至製 備61之產物（5.2克，30_5毫莫耳）在二氯甲烷（12〇毫升）中^ 溶液内，並將混合物於室溫下攪拌18小時。然後，將反應 混合物以二氯甲烷稀釋，並以亞硫酸鈉、碳酸氫鈉溶液洗 滌，及在減壓下蒸發。使殘留物溶於甲醇（12〇毫升）中，添 加二乙胺（0.5毫升），及將混合物在室溫下攪拌18小時。然 後，使混合物於真空中濃縮，並使殘留物溶於1M氫氧化鈉 溶液中，及以乙醚洗滌（X2)。使用濃鹽酸使水相酸化至pH卜 並以乙醚萃取（x2)。使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥， 並於真空中濃縮，而得標題化合物，為褐色油，62%產率， 3 克。丨 H NMR (CDC13，400MHZ) δ : 3.98 (s，3H)，6.89-6.99 (m, 3H)· 製備65 4-氣基-2-乙氧基酚
C! 標題化合物係使用類似製備64之方法，製自製備62之產 物。使粗製化合物於矽膠上藉管柱層析再純化，以戊烷： 二乙基乙醚100 : 〇至90 : 10溶離，獲得標題化合物，為褐色 固體，44% 產率。1H NMR (CDCl3，4〇〇ΜΗζ) δ : i 42 (ί，3H)，4 〇9 (m， 2H), 5.57 (s, 1H), 6.82 (m, 3H). MS APCI'm/z 171 [M-H]' 136446.doc -85- 200914431 製備66 3 -氣基-2 -乙氧基紛
標題化合物係使用類似製備64之方法，製自製備63之產 物，為無色油，86%產率。WNMRCCDClh^OMHzW : 1,42 (t, 3H), 4.18 (q, 2H), 5.77 (s, 1H), 6.82-6.97 (m, 3H). MS APCI'm/z 171 [M-Η]' 製備67 {(2R*)-2-【（lR*)-(3-氣基-2-甲氧基苯氧基）（苯基）甲基]嗎 福啉-4-基}醋酸第三-丁酯
將偶氮二羧酸二-第三-丁酯（230毫克，1毫莫耳）分次添加 至製備21 (260毫克，0.9毫莫耳）與64 (300毫克，ι·9毫莫耳） 之產物及4-(二苯基膦基）吡啶（285克，1.03毫莫耳）在曱苯（8 毫升）十之溶液内，並將混合物於室溫下攪拌48小時。然後， 添加另外之4-(二苯基膦基）吡啶（60毫克，0.23毫莫耳）與偶氮 二羧酸二-第三-丁酯（50毫克，0.22毫莫耳），並將混合物再 攪拌30分鐘。接著，將混合物以乙醚稀釋，以1Μ氫氧化納 136446.doc • 86· 200914431 溶液與2M鹽酸洗滌（x2)。使有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥， 並於真空中濃縮，而得標題化合物，定量產率。1H NMR (CDC13,400MHz) δ ： 1.42 (s, 9Η), 2.70 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.66 (d, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.95 (m, 4H), 5.13 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.25-7.40 (m, 5H). MS ES+m/z 456[MNa]+ 製備68 (2R*)-4-苄基-2-[(lR*)-(4-氣基-2-乙氧基苯氧基）（苯基）甲 基】嗎福琳
將製備19 (700毫克’ 2.47毫莫耳）與65 (853毫克，4.94毫莫 耳）之產物、偶氮二羧酸二-第三-丁酯（851毫克，4·94毫莫耳） 及三丁基膦（1，23毫升，4.94毫莫耳）在曱苯（2〇毫升）中之懸 浮液’於回流下加熱30小時’然後，於室溫下授拌6〇小時。 將反應混合物以乙醚稀釋’並以2Μ氫氧化鈉溶液洗滌。使 有機層以硫酸鈉脫水乾燥，並於真空中濃縮，而得褐色油。 使此油於石夕膠上藉管柱層析純化，以環己烧：醋酸乙自旨98 : 2至65 : 35溶離’而得標題化合物，40%產率，404毫克。 1 H NMR (CDC13,400ΜΗζ) δ ： 1.39 (t, 3Η), 2.10 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 136446.doc -87- 200914431 3.35 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.99 (m, 4H), 5.11 (d, 1H), 6.68 (m, 2H), 6.79 (M.l-H), 7.18-7.40 (M10H). MS APCI+m/z 438 [MH]+. 製備69 (2S*)-4-苄基-2-【(lR*)-(4-氯基-2-乙氧基苯氧基）（苯基）甲 基]嗎福啉
標題化合物係使用類似製備68之方法，製自製備16之產 物與2-曱氧基-4-氣酚，為淡黃色油，54°/。產率。iHNMRCCDClh 400MHz) δ ： 2.13-2.30 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.83 (d, 1H), 5.02 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.20-7.42 (m, 10H). 製備70 (2S*)-4-苄基-2-丨（lR*)-(2,4-二氯苯氧基）（苯基）甲基】嗎福
136446.doc -88 - 200914431 將製備16之產物（500毫克，丨乃毫莫耳）與2,4·二氯酚（595 毫克’ 3.50亳莫耳）、偶氮雙（]^_二甲基甲醯胺你⑻毫 克，3.50毫莫耳）及三丁基膦（〇 8毫升，3 5〇毫莫耳）在甲苯（1〇 毫升）中之懸浮液，於回流下加熱3〇小時，然後，於室溫下 攪拌60小時。將反應混合物以乙醚稀釋，並以2M氫氧化鈉 溶液洗滌。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，並於真空中濃縮。 使殘留物於矽膠上藉管柱層析純化，以環己烷：醋酸乙酯 80 · 20溶離’而得標題化合物，為淡黃色油，53%產率，4〇〇 (d, 1H), 3.18 (d, 1H) 3.42 (d, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.80-3.98 (m, 2H), 5.11 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.21-7.39 (m, 11H). 製備71 (2S*)-4-苄基-2-[(lR*)-(4·氣基_2_乙氧基苯氧基）（苯基）甲 基]嗎福琳
標題化合物係使用類似製備68之方法，製自16與65之產 物，為無色油，49%產率。hNMR^CDCh^OOMHzM : 1.39(t, 3H), 2.15 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.97 (m, 4H), 5.01 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.64 (d, 136446.doc -89· 200914431 1H), 6.79 (s, 1H), 7.22-7.40 (m, 10H). MS APCI+m/z 438 [MH]+ 製備72 (2S*)-4-苄基-2-[(lR*)-(3-氱基-2_乙氧基苯氧基）（苯基）甲 基】嗎福琳
標題化合物係使用類似製備68之方法，製自16與66之產 物’為無色油，40°/。產率。iHNMR(CDCl3,400MHz)5 : 1.33 (t, 3H), 2.18 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.80-3.97 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 5.18 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.77 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.22-7.40 (m, 10H). MS ES+m/z 460 [MNa]+. 製備73 (2S，3R)-3-(4-氯基_2-甲氧基苯氧基）_3_苯基丙烷_12_二醇
將一氯甲烧（30毫升）與三丁基曱基氯化銨（水中之75〇/〇， 〇.5毫升’ 5莫耳％) ’添加至4-氣基-2-甲氧基酚（8·1毫升，66.6 毫莫耳）在1Μ氫氧化鈉溶液（3〇毫升）中已加熱至⑼它之懸 子液内。逐滴添加二氣甲烷（15毫升）中之（2S，3S)-3-苯基縮水 136446.doc -90- 200914431 甘油（5克，33·3毫莫耳），並將混合物於40°C下攪拌2小時， 及在75°C下攪拌90分鐘。使二氯曱烷蒸餾出，並將反應混 合物於75°C下再加熱5小時。然後，將混合物以醋酸乙酯稀 釋，並以2M氫氧化鈉溶液洗滌。使有機層以硫酸鎂脫水乾 燥，並於真空中濃縮。以乙醚/戊烷之混合物研製殘留物， 獲得標題化合物，61°/。產率，6.27 克。1 H NMR (CDC13，400MHz) δ : 3.47 (m，2H)，3.70 (m，lH)，3.89 (s，3H)，5,22 (d，lH)，6,52 (d，lH)，6.67 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.30-7.43 (m, 5H). MS APCI+m/z 326 [MNH4 ]+. 製備74 甲烷磺酸（lS，2R)-2-(4-氣基-2-甲氧基苯氧基）-i_(羥甲 基）-2-苯基乙g旨
使製備73之產物（5.9克，19.11毫莫耳）與三乙胺（3 2毫升， 22.93尾莫耳）懸浮於醋酸乙酯（6〇毫升）中，並使混合物冷卻 至〇 c。逐滴添加氣基三甲基矽烷（2 54毫升，2〇.〇7毫莫耳）， ’及在室溫下攪拌25分鐘。
並將混合物於(TC下攪拌5分鐘， 然後，使混 (1-77毫升， 22.93毫莫耳 拌25分鐘。 136446.doc •91 · 200914431 鐘。然後，將混合物以醋酸乙酯稀釋，並將有機相分離， 及以碳酸氫鈉溶液與鹽水洗滌。使有機層以硫酸鎂脫水乾 燥’並於真空中濃縮。使殘留物與曱苯共沸，而得標題化 合物，為無色油’定量產率，7.9克。1 H NMR (CDC13,400MHz) δ ： 2.52 (s,3H), 3.75 (s,3H), 4.00 (m,2H), 4,82 (m, 1Η), 5.19 (d, 1Η), 6.42 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.20-7.35 (m, 5H). MS APCI+m/z 404
將5M氫氧化鈉溶液（17毫升，85毫莫耳）與三丁基甲基氯 化銨（水中之75%，0.5毫升，10莫耳。/。），添加至製備74之產 物（7.39克，19.11毫莫耳）在曱苯（38毫升）中之溶液内，並授 拌混合物，歷經30分鐘。然後，將混合物以曱苯與鹽水稀 釋。將有機層分離，並以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥， 及在真空中？辰縮，而得標題化合物，為無色油，定量產率， 6.7 克。1 HNMR (CDC13，400MHZ) δ : 2.70 (m，1H)，2.83 (m，1H)，3.49 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.84 (d, 1H), 6.10 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.30-7.45 (m, 5H). 製備76 (lR，2R)-3-胺基-1-(4-氣基_2 -甲氧基苯氧基）-1-苯基丙_2_醇 136446.doc •92- 200914431
將製備75之產物（6.7克，19毫莫耳）在曱醇（45毫升）中之 /谷液’逐滴添加至濃氫氧化銨溶液中，歷經1〇分鐘期間。 將所形成之混合物於室溫下攪拌48小時。然後，將混合物 以二氣曱烷與曱醇之混合物（95 : 5)稀釋，並裝填至矽膠管 柱上。以二氣曱烷：醋酸乙酯1〇〇 : 〇至〇 : 1〇〇溶離，接著為 醋酸乙酯：曱醇：0.88氨80 : 20 : 2 ’獲得標題化合物，為 白色固體 ’ 68% 產率。1 H NMR (CDC13，400MHz) δ : 2.55-2.73 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.95 (m, 1H)4.82 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.30-7.42 (m, 5H). MS APCI+m/z 308 [MH]+. 製備77 2-氣-N-[(2R，3R)-3-(4-氣基-2-甲氧基苯氧基）_2_羥基-3-苯 基丙基】乙酸胺
H3C、rt / 將四氫呋喃（18毫升）中之氣化氯乙醯（869微升，10.91毫莫 耳），逐滴添加至製備76之產物（3.8克’ 10.8毫莫耳）在四氫 呋喃（36毫升）中已冷卻至_5°C之溶液内。將混合物攪拌20分 136446.doc -93- 200914431 鐘’然後，以水（30毫升）使反應淬滅，及在減壓下蒸發。 使殘留物溶於醋酸乙酯中，並以水及鹽水洗務，且使有機 層以硫酸鎖脫水乾燥’及在真空中濃縮。然後，使殘留物 與甲苯共沸，而得標題化合物，97%產率，4.95克。1 H NMR (CDC13,400MHz) δ ： 3.25 (m, 1Η), 3.35 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.04 (s, 2H), 4.13 (m, 1H), 4.70 (d, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.02 (brs, 1H), 7.32-7.42 (m, 5H). MS APCI' m/z 420 [MCI]'. 製備78 (6R)-6-[(R)-(4-氣基-2-甲氧基苯氧基）（苯基）甲基】嗎福啉 -3-酮
將第三-丁醇鉀（3.24克，28.84毫莫耳）在異丙醇（30毫升） 中之溶液，逐滴添加至製備77之產物（3,96克，10.3毫莫耳） 在甲笨（10毫升）與異丙醇（2〇毫升）之混合物中之冰冷溶液 内。當溫度上升至室溫時，將反應混合物攪拌1小時。然後， 以2M鹽酸使混合物酸化至pH 6 ’並使溶劑於減壓下蒸發。 接著’將含水殘留物以甲苯（100毫升）稀釋，並以碳酸氫鈉 溶液與鹽水洗滌。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，並於真空 中濃縮’而得標題化合物，為淡褐色泡沫物，88%產率。 -94- 1 H NMR (CDC13,400MHz) δ ： 3.00 (m5 1Η), 3.35 (m, 1H), 3.84 (s5 3H), 136446.doc 200914431 4.15-4.22 (m, 1H)4.31 (m, 2H),5.18(d, 1H), 6.30 (brs, 1H), 6.66 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 7.28-7.40 (m, 5H). MS APCI+m/z 348 [MH]+. 製備79 2-苯甲醮基嗎福啉-4-羧酸第三-丁酯
將乙腈（50毫升）與4-曱基嗎福啉N-氧化物（9克，76.70毫莫 耳）’添加至製備24之產物（15克，51.13毫莫耳）在二氯甲烷 (150毫升）中之溶液内。添加分子篩（4A，25克），並使反應 混合物冷卻至0°C。然後，分次添加過釕酸四丙基敍（720毫 克’ 4莫耳％)，並將混合物於室溫下攪拌18小時。使反應 混合物經過矽膠墊過濾兩次，以醋酸乙酯洗滌，及使合併 之濾液在真空中濃縮，而得標題化合物，為白色固體，96% 產率，14.35 克。1 H NMR (CDC13，400MHz) δ : 1.45 (s，9H)，3.07 (m， 2H)，3.70 (m, 1H)，3.87 (d，1H)，4.03 (m，1H)，4.22 (m，1H)，4.76 (d, 1H)， 7.45 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 8.00 (d, 2H). MS APCI+ m/z 314 [MNa]+. 實例1 (2R*)-2-[(lR*)-(4-氯基-2-曱氧基苯氧基）（苯基）曱基] 嗎福啉鹽酸鹽 136446.doc •95- 200914431
將鹽酸(4M ’在二氧陸圜中，25毫升）添加至製備26之產 物（2.1克，4.84毫莫耳）在二氯曱烷（25毫升）中之溶液内，並 將混合物於室溫下攪拌18小時。然後，使反應混合物於真 空中》辰縮，而得白色泡沫物，定量產率。1H NMR (CE>3 〇D， 400MHz) δ ： 3.05-3.20 (m, 3H), 3.25 (d, 1H), 3.78-3.87 (m, 4H), 4.08-4.20 (m5 2H), 5.31 (d, 1H), 6.70 (m, 2H), 6.95 (s, 1H)} 7.28-7.44 (m, 5H). MS APCI+m/z334 [MH]+. 實例2至21 下文所示之下列通式化合物係使用類似實例1之方法， 製自適當BOC保護之起始物質。表7表示具有（ir*，2r*)相對 立體化學之化合物’而表8表示具有（1R*，2S*)相對立體化風 之化合物。
136446.doc -96 200914431 表 7-[(lR*，2R*)異構物] 編號
R 3a 數據 產率 2
F
'HNMR(CD3OD, 400MHz) δ: 3.09(m, 2H), 3.23(m,.2H), 3.77(m, 1H),3.87(s, 3H), 4.12(m, 2H), 5.34(d, 1H), 6.73(m, 2H), 6.96(d, 1H), 7.09(m, 2H), 7.42(m, 2H) MS APCI+ m/z 352 [MHf 微量分析實測值（％); C(54.84), H(5.45), N(3.38); Ci8H19CIFN03.HCI.0.50 H20 需要(％); C(54.45), Η(5·33), N(3.53) 68% 3
F
，HNMR(CD3OD，400MHz) δ: 3.13(m, 2H), 3.27(m, 3H), 3.86(s, 3H), 4.10-4.16(m, 2H), 5.36(d, 1H), 6.74(m, 2H), 6.99(d, 1H), 7.06(171, 1H), 7.20(m, 1H), 7.37(m, 2H) MS APCI+m/z 352 [MH]+ 77% 4 〇
'HNMR(CDCI3i 400MHz) δ: 3.00- 3.15(171, 3H), 3.23-3.32(m, 1H), 3.84(m, 1H), 4.08-4.21 (m, 2H), 5.49(d, 1H), 6.88(m, 2H), 7.01- 7.12(m, 2H), 7.33-7.48(m, 5H) MS ES+ m/z 370 fMH]+_ 定量 5 \ 〇
^NMRiCDaOD, 400MHz) δ: 3.00-3.20(m, 3H), 3.22-3.33(m, 1H), 3.85(m, 1H),4.18(m, 2H), 5.38(d, 1H), 6.96(m, 2H), 7.18(m, 1H), 7.30-7.42(m, 5H) MS ES+ m/z 322 [MH]+ 96% 6 〇
'HNMR(CD3OD, 400MHz) δ: 3.03-3.20(m, 3H), 3.35(m, 1H), 3.83(m, 1H), 4.10-4.28(m, 2H), 5.42(d, 1H), 6.73-6.93(m, 3H), 7.31-7.48(m, 5H) MS ES+ m/z 306 [MH]+ 微量分析實測值（％); 0(57.99), H(5.34), N(3.96); C17H17F2N02.HCI.0.50 h2o 需要（％); C(58.21), H(5.46), N(3.99)_ 定量 I36446.doc -97- 200914431 7 8 9 10 11 Ο o o o o
WNMFKCDjjOD, 400MHz) δ: 3.00-3.20(m, 3H), 3.22-3.35(m, 1H), 3.88(m, 1H), 4.10-4.23(m, 2H), 5.34 (d, 1H), 6.70(m, 1H), 6.91 (m, 2H), 7.30-7.44(m, 5H) MS ES+ m/z 306 [MH]+ ^NMRiCDgOD, 400MHz) δ: 3.01-3.21 (m, 3H), 3.29(m, 1H), 3.89(m, 1H),4.17(m, 1H), 4.23(m, 1H), 5.42 (d, 1H), 6.85-7.00(m, 3H), 7.30-7.45(m, 5H) MS ES+ m/z 322 [ΜΗΓ THNMR(CD3OD, 400MHz) δ: 3.08(m, 1H), 3.10-3.28(m, 2H), 3.35(m, 1H), 4.03(m, 1H), 4.17(m, 1H),4.62(m, 1H), 5.82(d, 1H), 7.42(m, 3H), 7.58(d, 1H), 7.63(d, 2H), 7.78(m, 1H), 7.89(d, 1H), 8.19(m, 1H), 9.21(d, 1H), 9.26(d, 1H) MS APCI+ m/z 321 fMHf 'HNMRiCDaOD, 400MHz) δ: 3.02-3.18(m, 3H), 3.28(m, 1H), 3.85(m, 1H),3.91(s, 3H), 4.14(m, 1H),4.22(m, 1H),5.39 (d, 1H), 6.75(d, 1H), 6.85(m, 1H), 6.95(d, 1H), 7.30-7.50(m, 5H) MSAPCI+m/z334 fMHf ^HNMFKCDaOD, 400MHz) δ: 2.30(s, 3H),2.99(m, 1H), 3.10(m, 2H), 3.22(d, 1H), 3.82(m, 1H), 4.15(m, 2H) 5.28(d, 1H),6.64(m, 2H), 6.83(d, 1H), 7.37(m, 5H) 微量分析實測值（％); C(62.61), H(6.38), N(4.31); C18H2〇FN02.HCI. 0.50 H20 需要(％);C(62.34XH(6.39), N(4.04)_ 定量 99% 99% 90% 定量 136446.doc 98- 200914431
Cl ^NMRiCDaOD, 400MHz) δ: 3.10(m, 3H), 3.25(s, 1H), 3.82(m, 1H),4.17(m, 1H), 4.22(m, 1H), 5.62(d, 1H), 7.04(d, 1H),7.38(m, 5H), 7.48(d, 1H),7.80(S, 1H) 微量分析實測值（％); 0(57.88), H(5.15), N(7.31); Ci8H17CIN2〇2.HCI.0.50 H20 需要（％);C(57.77),H(5.12), N(7.48) 定量 、HNMR(CD3OD, 400MHz) δ:定量 3.09(m, 3H),3.25(d, 1H), 3.80(m, 1H),4.12(m, 2H), 5.38(d, 1H),6.61(d, 1H), 6.63(m, 2H),7.14(m, 1H) 7.38(m, 5H) 微量分析實測值（％); 0(58.78), H(5.74), N(4.07); Ci7H17CIN02.HCI.0.50 H20 需要（％);C(58.63>,H(5.50), N(4.02)__ 'HNMRiCDgOD, 400MHz) δ: 3.02-3.38(m, 4H), 3.85(m, 1H), 4.19(m, 2H),5.52(d, 1H), 6.85(d, 1H), 7.06(m, 2H), 7.30-7.42(m, 5H) MS APCI+m/z 339 [MH]+ 微量分析實測值（％); C(54.20), H(4.99), N(3.78); C17H17CI2N02.HCI.需要 (%); C(54.49), H(4.84), N(3.74) ^HNMRiCDaOD, 400MHz) δ: 3.01-3.30(m，4H),3.82(m, 1H), 4.19(m, 2H),5.50(d, 1H), 6.89(d, 1H), 7.09(m, 2H), 7.32-7.42(m, 5H) MS APCI+m/z 339 [MH]+ ^NMRiCDaOD, 400MHz) δ: 3.09(m，3H)，3.25(d, 1H), 3.82(m, 1H), 4.17(m,2H), 5.54(d, 1H), 6.92(m, 2H), 7.38(m, 6H) 微量分析實測值（％); C(54.01), H(5.06), N(3.57); C17H17CI2N02.HCI 0.25 H20 需要(％);C(53.85), Η(4·92)， N(3.69) 定量 定量 136446.doc -99- 200914431 17 〆 F 1HNMR(CD3OD, 400MHz) δ:~~ 3.10(m, 3H), 3.26(d, .1H), 3.64(m, 1H), 4.15(m, 1H), 4.23 (m, 1H),5.62(d, 1H), 7.05(d, 1H), 7.40(m, 6H), 7.68(s, 1H) 微量分析實測值（％); 0(52.45), H(4.50), N(3.38); CieH17CIF3NO2.HCI.0.25 H20 需要(％);C(52_38)，H(4_52), N(3.39) 80% 18 i J 'HNMR(CD3〇D, 400MHz) δ: 3.08(m, 3H), 3.26(d, 1H), 3.63(m, 1H), 4.17(m, 2H), 5.53(d, 1H), 6.62(m, 1H), 6.70(m, 1H),7.41(m, 5H) 微量分析實測值（％); 0(54.18), H(4.57), N(3.67); c17h16cif2no2.hci 需要 (%); 0(54.27), H(4.55), N(3.72) 定量 表 8-[(lR*，2S*)異構物] 編號_FT19
__ 'HNMRiCDgOD, 400MHz) δ: 3.10-3.20(m, 1H), 3.23-3.38(m，2H)，3.48(d, 1H), 3.80(m，1H),4.10(m, 2H), 5.42(d, 1H), 6.87(m, 2H), 7.08(m, 1H), 7.20(s, 1H), 7.30-7.46(m, 5H) yS ES+ m/z 370 [MH1+ 'HNMRiCDaOD, 400MHz) δ: 3.20(m, 3H), 3.63(d, 1H), 3.72(m, 1H), 3.83(s, 3H), 4.03(m, 2H), 5.16(d, 1H), 6.67(m, 2H), 6.97(s, 1H), 7.06(m, 2H), 7.40(m, 2H) MSAPCI+nVz352 [MH]+ 微量分析實測值（％); 0(54.95), H(5.43), N(3.35); Ci8H19CIFN03.HCI. 0.25 H20 需要（％);C(55.04), H(5.26), N(3.57) 產率 45% 54% 136446.doc 100- 200914431 21
(X
'HNMRiCDgOD, 400MHz) δ: 3.14-3.26(m, 3H), . 3.63(d, 1H), 3.75(m, 1H), 3.87(s,3H), 4.01-4.20(m, 2H), 5.22(d, 1H), 6.72(m, 2H),6.98(d, 1H), 7.05(m, 1H), 7.19(m, 1H), 7.36(m, 2H) MSAPC)+m/z352 fMHf 定量 實例22與23 使實例1之產物於Chiralpak AS-HT M管柱上，藉對掌性HPLC 純化，以異丙醇：己烷：二乙胺20 : 80 : 0.1溶離。使有關 聯之溶離份於減壓下蒸發，並使殘留物於矽膠上藉管柱層 析純化，以二氯曱烷：甲醇：0.88氨90 : 10 : 1溶離。將鹽 酸（10毫升，在乙醚中）添加至粗製化合物在二氯曱烷中之 溶液内，並使反應混合物於真空中濃縮。然後，使殘留物 與乙醚共沸，而得化合物22。對掌性HPLC管柱之進一步溶 離，獲得第二種化合物，使其以類似化合物22之方式純化， 而得化合物23。 實例22 (2S)-2-丨（lS)-(4-氣基-2-曱氧基苯氧基）（苯基）甲基]嗎福啉 鹽酸鹽
1 H NMR (CD3 OD, 400ΜΗζ) δ ： 3.05-3.20 (m, 3H), 3.25 (d, 1H), 3.78- 136446.doc -101 - 200914431 3.87 (m, 4H), 4.08-4.20 (m, 2H), 5.31 (d, 1H), 6.70 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.28-7.44 (m, 5H). MS APCI+m/z 334 [MH]+. [a]D = +14.4 (c=0.20, 在 MeOH 中）.產率：298 毫克（19%)(>99.5%ee，藉對掌性 HPLC). , 實例23 (2R)-2-[(lR)-(4-氣基-2-甲氧基苯氧基）（苯基）甲基】嗎福啉 鹽酸鹽
1 H NMR (CD3 OD, 400ΜΗζ) δ ： 3.05-3.20 (m, 3H), 3.25 (d, 1H), 3.78- 3.87 (m, 4H), 4.08-4.20 (m, 2H), 5.31 (d, 1H), 6.70 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.28-7.44 (m, 5H). MS APCI+m/z 334 [MH]+. [a]D= -14.8 (c=0.20, 在MeOH中）.產率：216毫克（13%)(96.4%ee,藉對掌性HPLC). 替代方法 將製備78之產物（3.37克，8.77毫莫耳）在曱苯（20毫升）中 之溶液，逐滴添加至Red A1T M之冰冷溶液（65重量％，在曱苯 中，15毫升）中，並將混合物於5°C下攪拌1小時。然後，將 2M氫氧化納溶液小心添加至反應混合物中，使溫度上升至 45°C。將混合物以甲苯（50毫升）稀釋，並將有機相分離，以 10%碳酸鉀溶液洗滌，及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠 上藉管柱層析純化，以醋酸乙酯：曱醇：0.88氨100 : 0 : 0 136446.doc -102- 200914431 至90: 10: 1溶離，接著為二氯甲烷：甲醇：0.88氨90 : 10 : 1，而得標題化合物，為膠質，1.86克（58%產率）(>99.5%ee， 藉對掌性HPLC)。ANMRCCDCl；^ 400MHz) δ : 2.54-2.68 (m，2H)， 2.75-2.91 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.90-4.01 (m, 2H), 5.05 (d, 1H), 6.65 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.24-7.35 (m, 5H). MS APCI+m/z 334 [MH]+ 實例24 5-氣基·2-【（1ΙΙ*)·(2ΙΙ*)-嗎福啉-2-基（苯基）甲氧基]苯甲腈 鹽酸鹽
使製備45之產物（600毫克，h4〇毫莫耳）溶於三氟醋酸（8 宅升）與二氯甲烷（4毫升）之混合物中，並將混合物於室溫 下攪拌4小時。然後，使反應混合物於減壓下蒸發，並使殘 留物溶於二氯甲烷中，以碳醆氫鈉溶液洗滌（χ2)，及在真空 中農鈿’而得無色油。使此油於矽膠上藉管柱層析純化， 以二氯曱烧：甲醇：〇.88氨刚：G:。至9():⑺：i溶離。使 有關聯之溶離份於減壓下蒸發，並使殘留物溶於二氣甲烧 中。添加m鹽酸（10毫升，在乙鱗中），並使溶液於直空中 =，而得標題化合物，為自色固體，42%產率。ih臟 (CD3〇D,4〇OMHz)a ： 3.07-3,0^3^3,9(.^),3,3(.^),4,7 136446.doc -103 - 200914431 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 5.58 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.30-7.53 (m, 6H), 7.63 (s, 1H). MS ES+ m/z 329[MH]+ 實例25至31 下文所示之下列通式化合物係使用類似實例24之方法， 製自適當經BOC保護之起始物質。表9含有顯示（1R' 2R*)相 對立體化學之化合物，而表10含有顯示（1R'2S*)相對立體 化學之化合物。
1
NH HCI 表 9(1R*，2R*) 136446.doc -104- 200914431 f 編號 25 26 27 28 29 "R^
R 3a o o o ό o
σ
_M_ ^NMRiCDaOD, 400MHz) δ: 2.30(s, 3H), 2.98-3.19(m, 3H), 3.21-3.37(m, 1H), 3.88(m, 1H), 4.09-4.21 (m, 2H), 5.35(d, 1H), 6.65(d, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.11(s, 1H), 7.30-7.42(m, 5H) MS ES+m/z318 [MH]+ 'HNMR(CD3〇D, 400MHz) δ: 3.01-3.19(m, 2H), 3.22-3.32(m, 2H), 3.79-3.90(m, 4H), 4.18(m, 1H), 4.21 (m, 1H), 5.45(d, 1H), 6.90(d, 1H), 7.12(m, 1H), 7.27(m, 1H), 7.28-7.42(m, 5H) MS APCI+m/z 325 [MH]+ ^NMRiCDgOD, 400MHz) δ: 2.77(m, 1H), 2.89(m, 1H), 3.08(171, 1H), 3.23(m, 1H), 3.82(m, 1H), 4.07(m, 1H), 4.32(m, 1H), 5.34(d, 1H), 7.30(m, 1H), 7.39-7.52(m, 7H) MS APCI+m/z 388 [ΜΗΓ ^HNMR(CD3OD, 400MHz) δ: 3.01*3.20(m, 4H), 3.83(m, 1H), 4.18(m, 2H), 5.45(d, 1H), 6.89(m, 2H), 7.19(m, 1H), 7.30-7.45(m, 5H) MS APCI+m/z 322 [MH]+ 'HNMRiCDgOD, 400MHz) δ: 3.09-3.21 (m, 4H), 3.78-3.88(m, 4H), 4.14(m, 2H), 5.25(d, 1H), 6.42(m, 1H), 6.75(m, 2H), 7.30-7.42(m, 5H) MSAPCI+m/z318 [MH]+ 微量分析實測值（％); 0(61.03), H(6.03), N(3.90); C18H2〇FN03.HC丨需要（％); C(61.10), H(5.98), N(3.96) 產率 34% 96% 47% 60% 82% I36446.doc 105- 200914431 30 o
'HNMRiCDCIs, 400MHz) δ: 3.01-3.20(m, 3H), 3.30(m, 1H), 3.83(m, 1H), 4.12(m, 2H>, 5.40(d, 1H), 6.79(m, 2H), 6.88(d, 1H), 7.25(m, 1H), 7.30-7.45(m, 5H) MSAPCI+m/z354 [MH]+ 微量分析實測值（％); 0(55.36), H(5.08), N(3.53); C18H18F3N〇3.HCI f # (%); C(55.46), H(4.91), N(3.59) MSAPCI+m/z354 ΓΜΗΓ 定量 實例29與30 :使自由態鹼純化（於矽膠上管柱層析，以二 氣甲烷：曱醇：0.88氨95 : 5 : 0.5溶離），然後，製備鹽酸鹽。 表 10(1R*，2S*) 編號 R1 數據 產率 31 〇 φτΥ Cl ^NMRiCDCb, 400MHz) δ: 3.29(m, 3H), 3.48(d, 1H), 3.79(m, 1H), 4_10(m, 2H), 5.45(d, 1H), 6.94(d, 1H), 7.18(d, 1H), 7.30-7.45(m, 6H) MSAPCI+m/z488 [MH]+ 定量 實例32 (2R*)-2-[(lR*)-(4-氣基-2-乙氧基苯氧基）（苯基）甲基】嗎福 啉鹽酸鹽
d 將氣曱酸氣乙酯（0.20毫升，1.85毫莫耳）添加至製備68之 產物（400毫克，0.92毫莫耳）與Proton sponge® (198毫克，0.92毫 莫耳）在二氯曱烷（20毫升）中之溶液内，並將混合物於室溫 136446.doc -106- 200914431 下攪拌18小時。然後，將混合物以二 擰檬酸洗滌。分離水層，並以二氯甲 之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，及在 物於石夕膠上藉管柱層析純化，以二氣 氣甲烧稀釋，並以5% 並以二氯甲烷再萃取，且使合併 ’且使合併 燥，及在減壓下蒸發。 ，及在減壓下蒸發。使殘留 以二氣甲烷：甲醇：0.88氨 乃：5: 0.5至90: 10: 1溶離。使有關聯之溶離份於真空中濃 縮，並使殘留物溶於曱醇（5毫升）中。添加鹽酸（1M，在乙 醚中），並使溶劑於減壓下蒸發。然後，使殘留物與二氣甲 院（x3)、乙醚（χ3)及二-異丙基醚共沸，而得標題化合物，為 白色固體 ’ 50%產率，178毫克。WNMRCCDCbjOOMHzM : 1.43 (t, 3H), 3.02-3.27 (m, 4H), 3.81 (m, 1H), 4.08 (q, 2H), 4.18 (m, 2H), 5.30 (d, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.28-7.45 (m, 5H). MS APCI+m/z 348 [MH]+.微量分析實測值（％) ; c(59_25), H(6.29)， N(3.53); C19H22C1N03.HC1.需要（％); C(59.38)，H(6.03)，N(3.64). 實例33 (2S*)-2-[(lR*)-(4-氯基-2-乙氧基苯氧基）（苯基）甲基】嗎福 啉鹽酸鹽
136446.doc -107- 200914431 將氯甲酸氯乙酯（0.25毫升，2.28毫莫耳）添加至之產物製 備 71 (500 毫克，1.14 毫莫耳）與 pr〇t〇n 5；p〇nge®(245 毫克，1 14 毫 莫耳）在二氯甲烷（20毫升）中之溶液内，並將混合物於室溫 下攪拌18小時。然後，將混合物以二氣甲烷稀釋，並以5% 檸檬酸洗滌。分離水層，以二氯甲烷萃取，並使合併之有 機溶液以硫酸鈉脫水乾燥，及在減壓下蒸發。接著，使殘 留物溶於甲醇中，並於回流下加熱3小時。使溶劑於減壓下 蒸發，並使殘留物溶於1M氫氧化鈉溶液中，及以二氣甲烷 萃取。分離水層，並以二氯甲烷再萃取，且使合併之有機 萃液以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮。然後，使殘留 物於矽膠上藉管柱層析純化，以二氣曱烷：f醇：〇 88氨 95 . 5 . 0.5至90 . 10 : 1溶離。使有關聯之溶離份於真空中濃 縮，並使殘留物溶於曱醇（5毫升）中。添加鹽酸（1M，在乙 醚中），並使〉谷劑於減壓下蒸發。然後，使殘留物與二氣曱 烷（x3)、乙醚（χ3)及二-異丙基醚共沸，而得標題化合物，為 白色固體 ’ 54%產率，214毫克。lHNMR(CD3〇D，4〇〇MHz)§ : 1.45 (t, 3H), 3.10-3.28 (m, 3H), 3.64 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 4.06 (m, 4H), 5.19 (d, 1H), 6.67 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.22-7.42 (m, 5H). MS APCI+m/z 348 [MH]+ 微量分析實測值; C(59.38)，H(6.13)，N(3.55); C19H22ClN〇3.HCl. f ^.(〇/0) ； C(59.38), H(6.03), N(3.64). 實例34至36 下文所示之下列通式化合物係使用類似實例M之方法， 製自適W下基保護之起始物質。所有化合物均顯示 (1R*，2S*)相對立體化學，且係以表η表示。 136446.doc 200914431 編號
R 34 α〇' Cl 35
36
數據 miMRiCDgOD, 400MHz) δ: 1.45(t, 3H), 3.16(m, 1H), 3.30(m, 1H), 3.49(m, 2H), 3.82(m, 1H), 4.04-4.20(m, 4H), 5.19(d, 1H), 6.73(d, 1H), 6.82(m, 1H), 6.96(s,1H), 7.30-7.50(m, 5H) MS APCI+ m/z 348 [MH]+ 微量分析實測值（％〉； 0(59.12), H(6.03), N(3_64); C19H22CIN03.HCI.需要(％); 0(59,38), H(6.03), N(3.64) nHNMR(CD3OD, 400MHz) δ: 3.20(m, 1H), 3.30(m, 2H), 3.62(d, 1H), 3.80(m, 1H), 4.10(m, 2H), 5.48(d, 1H), 6.85(d, 1H), 7.10(d, 1H), 7.30-7.42(m, 6H) MS ES+ m/z 338『ΜΗΓ 'HNMRiCDCIa, 400MHz) δ: 3.00-3.32(m, 3H), 3.64(d, 1H), 3.84(s, 3H), 4.00(m, 2H), 4.25(m, 1H), 5.07(d, 1H), 6.50(d, 1H), 6_63(d, 1H), 6.80(s, 1H), 7.21-7.39(m, 5H), 10.03(brs, 2H) MS ES+ m/z 334ΓΜΗΓ_ 產率 定量 69% 34%
實例36A 實例1-36化合物之NRI Kj與SRI Ki值係按下述測定。所有化 合物在血清素輸送子下均展示Ki值低於200 nM，而在去曱 腎上腺素輸送子下，Ki值低於200 nM。 生物學活性 136446.doc -109- 200914431 化合物係按下述，經由其競爭並抑制[3 Η]尼索西汀 (Nisoxetine)之結合至人類去曱腎上腺素輸送子、[3Η]西塔洛 蘭（Citalopram)之結合至人類血清素輸送子及[3H]WIN-35428之 結合至人類多巴胺輸送子之能力，而測試生物學活性。 ⑴ 細胞膜製劑 將以無論是人類血清素輸送子（hSERT)、去曱腎上腺素 輸送子（hNET)或多巴胺輸送子（hDAT)安定地轉染之人 類胚胎腎臟細胞（HEK-293)，於標準細胞培養技術下培 養（使細胞生長於37°C及5% C02下，無論是在Dulbecco氏 變性Eagle培養基（DMEM)中，經補充10%經透析牛胎兒 血清（FCS), 2mM L-麩醢胺及250微克/毫升基因素（hSERT 與hNET細胞），或在DMEM-培養基中，經補充5% FCS, 5% 新生牛血清，2mM L-麩醯胺及2.5毫克/毫升嘌呤黴素 (hDAT細胞））。採集細胞，藉離心粒化，及再懸浮於冰 冷細胞膜製備緩衝劑中。然後，使細胞懸浮液均化， 藉由低速離心移除大的微粒子物質，及使上層清液再 離心（35,000 X克，於4°C下歷經30分鐘）。使經粒化之細 胞膜再懸浮於細胞膜製備緩衝劑中，度量蛋白質濃度 (Sigma蛋白質套件），及將細胞膜懸浮液以數液份冷凍 儲存。 (ii) 抑制劑功效之測定
於檢測之前’使含有個別人類輸送子蛋白質之細胞膜 預偶合至適當閃爍親近檢測（SPA)珠粒，意即對於hNET 與 hDAT 為 PVT WGA SPA 珠粒（Amersham)，而對於 hSERT 136446.doc •110- 200914431 f 為YSi WGA SPA珠粒（Amersham) ’以使配位體耗乏降至最 低，並使對於相應[3 Η]配位體之檢測窗口達最大。使已 再懸浮於檢測緩衝液（1_5χ)中之SPA珠粒（〜50毫克/毫 升）與細胞膜（典型上為每毫克珠粒5-40微克細胞膜）， 經由在4 C下培養並溫和振盪2小時而預偶合。於偶合 後’將珠粒/細胞膜藉離心收集，並洗滌，且再懸浮於 檢測緩衝液（1.5x)中，及在檢測所需要之濃度（典型上 為5-40毫克珠粒/毫升）下溫和攪拌。亦於檢測之前，將 各[3H]配位體在檢測緩衝液（ι.5χ)中稀釋，而得儲備液 濃度為3x最後檢測濃度（典型最後濃度=12nM [3H]尼索 西，汀（沖視贫响(八111奶11啦)，2.5_[3印西塔洛蘭（(：如1〇卿111) (Amersham)及 lOnM [3 HJWIN-35428 (Perkin Elmer)，其係藉由 閃爍計數確認）。最後，使所有待測化合物在4mM下溶 於100%DMSO中，並在水中之1%DMS〇内稀釋下降，而 得適當試驗濃度。 檢測係於384-井NBS板（Costar)中進行。關於各項檢 測，係將20微升任一種待測化合物、標準抑制劑（正對 照組）或化合物媒劑（水中之DMS〇 ;於各檢測井中最後 DMSO濃度為0.25%)之適當稀釋液，添加至2〇微升阳 配位體之適當儲備液中。然後，添加2〇微升其相應之 珠粒/細胞膜製劑，並將板密封，接著培養，及振盪丄 小時。然後’使檢測板於室溫下再培養至少6小時（至 達成平衡）’伴隨著暗適應，接著直接閃爍計數。 待測化合物之功效係以IC5〇值（相對於最大 (只 有化 136446.doc 200914431
合物媒劑）與最小（藉由標準抑制劑完全抑制）回應，抑 制經放射線標識配位體之專一性結合至個別輸送子蛋 白質達50%，所需要之待測化合物濃度）定量。對各化 合物導出Ki值’其方式是使用Cheng-Prusoff方程式，及 以實驗方式度量之自由態配位體濃度，以及使用於檢 測中之細胞膜批料之Kd，使lC5〇值轉化（典型Kd值： 〜30nM尼索西汀'〜8nM西塔洛蘭及〜l5nM WIN-35428)。 (iii) 細胞膜製備緩衝劑 HEPES (20 mM) HEPES 1個完全蛋白酶抑制劑片劑（Roche)/ 50毫升 pH 7.4於室溫下，儲存於4°C下 檢測緩衝液（1 ·5χ檢測濃度） HEPES (30 mM)
NaCl (180 mM) pH 7.4於室溫下，儲存於4°C下 (iv) 檢測參數之摘述
Hnet檢測 hSERT檢測 hDAT檢測 輸送子細胞膜 / SPA珠粒類型 hNET / PVT WGA hSERT / Ysi WGA hDAT / PVT WGA 配位體/濃度 3 Η-尼索西汀 (12ηΜ) 3H-西塔洛蘭 (2.5nM) 3 H-WIN-35428 (lOnM) 培養時間 (小時） 7 7 7 實例37 (2S)-2-[(lS)-(2-氣基-4-氟基苯氧基）-(3-氟苯基）甲基1 136446.doc 112 200914431 嗎福啉鹽酸鹽
KBr + BU4NCI + TEMPO + NaOCI
於500毫升燒瓶中’添加5.0克（23毫莫耳）(S)-2-經甲基-嗎福 p林-4-缓酸第三-丁酯（i)(Beard研究）、0.219克KBr (1.84毫莫耳）、 0.3518 克（1.27 毫莫耳）Bu4NC1、54 毫克（0.35 毫莫耳）TEMPO (2,2,6,6-四甲基-1-六氫？比咬基氧基自由基）、ι5〇毫升二氣甲院 及50毫升1M碳酸氫鈉溶液。攪拌此兩相溶液，並在〇〇c浴 中冷卻。於此兩相溶液中，逐滴添加5〇毫升1〇%次氣酸鈉、 50毫升飽和NaCl溶液及25毫升1M碳酸氫鈉之混合物，歷經 約45分鐘。將溶液攪拌過夜。分離液層，並以二氣甲烷洗 滌水層。然後，使水層慢慢酸化（以濃HC1)至pH值2。將水 層以二氯甲烧萃取兩次，並使合併之有機層以硫酸鈉脫水 乾燥。藉過濾移除乾燥劑，並於減壓下移除溶劑，產生16〇 克（6.92毫莫耳）（S)-嗎福p林-2,4-二羧酸4-第三-丁酯2，為白色/ 黃色固體。繼續使用此酸而無需進一步純化。
將1.60克（6.92毫莫耳）(s)·嗎福啉_2,4_二羧酸4-第三-丁酯置 於100毫升燒瓶中。於此燒瓶中，添加30毫升無水二氯甲烷、 1.18毫升（6.78毫莫耳）二異丙基乙胺、662毫克（6 78毫莫耳） N，0-二曱基羥基胺鹽酸鹽及137克（7.12毫莫耳）丨_[3_(二甲胺 基）丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（EDC_HCi)。將混合物攪拌 136446.doc -113 - 200914431 5小時。將反應混合物以二氯甲烷稀釋，以水洗滌三次，以 飽和NH^Cl水溶液洗滌一次，然後，以鹽水洗滌一次。使二 虱甲烷層以硫酸鈉脫水乾燥。藉過濾移除乾燥劑，並於減 壓下移除溶劑。使粗製物質藉管柱層析純化，使用1: 1己 烷/醋酸乙酯作為溶離劑。此程序提供1〇8克（3·94毫莫耳） (S)-2-(甲氧基-甲基-胺曱醯基）_嗎福啉斗羧酸第三-丁酯3，為 透明油。
於250毫升燒瓶中，添加414克（151毫莫耳）(8)·2_(甲氧基_ 曱基··胺曱醯基）-嗎福啉羧酸第三-丁酯與4〇毫升無水THp (四氫呋喃）。使混合物冷卻至_78它，並慢慢添加3〇毫升1M (3〇毫莫耳）3-氟苯基溴化鎂。將混合物於下攪拌3〇分 鐘’然後，轉移至-20°C浴中’並攪拌1小時。使反應混合 物冷卻回復至_78它，並以飽和水溶液使反應淬滅。 然後’使反應混合物溫熱至2(TC，並於減壓下移除thf。使 所形成之粗製物質於水與二氯曱烷之間作分液處理。收集 二氣甲烷層’並萃取水層，以二氣曱烷洗滌三次。使合併 之二氣甲烷層以MgS〇4脫水乾燥。藉過濾移除乾燥劑，並於 減壓下移除溶劑。使所形成之粗製物質藉管柱層析純化， 使用3: 1己烷/醋酸乙酯作為溶離劑。此程序提供3·83克（12 4 毫其耳）(S)-2-(3-氟-苯甲醯基）-嗎福啉-4-羧酸第三_丁酯4，為 白色固體。 136446.d〇i -114- 200914431
Zn(BH4)2 -2〇0C】 THF
於250毫升燒瓶中’添加2.13克（6·89毫莫耳）酮4與40毫升 無水THF。使所形成之溶液於-20°C浴中冷卻。慢慢添加THF 中之15毫升0.5 Μ (7.5毫莫耳）硼氫化鋅（Zn(BH4)2)溶液，並將 所形成之混合物攪拌1小時。藉由添加飽和氯化銨水溶液使 反應物淬滅。使反應混合物溫熱至2〇。(：，並於減壓下移除 THF。使所形成之粗製物質於水與二氯甲烷之間作分液處 理。收集二氯甲烷層’並將水層以二氣曱烷萃取兩次。使 合併之二氣甲烷層以MgS04脫水乾燥。藉過濾移除乾燥劑， 並於減壓下移除二氯甲烧。使所形成之粗製油藉管柱層析 純化，使用4 : 1 25%二氣曱烷·己烷/醋酸乙酯之混合物。此 程序提供1.46克（1.66毫莫耳）(2S)-2-[(lR)-(3-氟苯基）-羥基-曱 基]-嗎福啉-4-羧酸第三-丁酯5，為白色固體。
於50毫升燒瓶中，添加400毫克（1.29毫莫耳）(2S)-2-[(lR)-(3-氟苯基）-羥基-甲基]-嗎福淋-4-羧酸第三-丁酯5與15毫升曱 苯。於此溶液中’添加543微升（5.14毫莫耳）2-氯基-4-氟基酚 與876毫克（3.34毫莫耳）三苯膦。使此混合物在0°C浴中冷 卻’並慢慢添加622微升（3.21毫莫耳）偶氮二羧酸二異丙酯 (DIAD)。使混合物慢慢溫熱至室溫過夜（藉由冰之熔解）。 136446.doc -115- 200914431 擾拌混合物’直到對掌性醇5已不再可藉由薄層層析法㈣ 到為止。於減愿下移除甲苯，並將所形成之粗製油使用管 柱層析直接純彳匕，且9: !己炫/醋酸乙醋作為溶離劑。此程 序提供州毫克6卿2_科(2_氯基领基苯氧基)_(3_氣苯幻 甲基]嗎福啉斗羧酸第三·丁酯），為泡沫物。
HCI
於含有340毫克（0.77毫莫耳）(2S)-2-[(lS)-(2·氯基_4_氟基苯氧 基）-(3-氟苯基）曱基]嗎福啉_4_羧酸第三-丁酯⑹之毫升燒 瓶中，添加乙醚中之15毫升二氯甲烷與155毫升（31毫莫耳） 2 M HC1。將燒瓶加蓋，並攪拌過夜。然後，於減壓下移除 溶劑，留下308毫克（0.82毫莫耳）其鹽酸鹽7 ((28)_2_[(18)_(2_氯 基-4-氟基笨氧基）-(3-氟苯基）甲基]嗎福琳鹽酸鹽），為帶黃色 固體。 實例38-79 實例38-79之化合物係以類似實例37化合物之合成方式製 成0 實例 編號 化合物 38 (2S)-2-[(lS)-(4-氯基-2-曱氧基苯氧基）(苯基）曱基]嗎福啉 鹽酸鹽 39 (2S)-2-[(lS)-(2,3-二氟苯氧基χ3_氟苯基）曱基]嗎福啉鹽 酸鹽 40 (2S)-2-[(lS)-(2-曱氧基斗曱基苯氧基）苯基甲基]嗎福啉 鹽酸鹽 136446.doc -116- 200914431 41 (2S)-2-[(lSM2-氯基-5-氟基苯氧基）(3_氟苯基）曱基]嗎福 p林鹽酸鹽 42 (2S)-2-[(lS)-(2-甲氧基-4-曱基苯氧基）4_氟苯基]甲基]嗎 福琳鹽酸鹽 43 (2R)-2-[(lR)-(2-甲氧基甲基笨氧基）4_氟苯基]甲基]嗎 福琳鹽酸鹽 44 (2S)-2-[(ib)-(4-氯基-2-氟基苯氧基）(3_氟苯基）曱基]嗎福 琳鹽酸鹽 45 乳基甲氧基苯氧基）(3_氟苯基）甲基]嗎 福11林鹽酸鹽 46 (2S)-2-[(lS)-(4-乱基-2-甲氧基苯氧基）(3_氟苯基）甲基]嗎 福林鹽酸鹽 47 (2S)-2-[(lS>(2,6-二氟苯氧基）_(3_氟笨基）曱基]嗎福啉鹽 酸鹽 48 虱基-3,5-二氟苯氧基）(3-氟苯基）甲基]嗎 褐啦鹽酸鹽 49 (2S)-2-[(lS)-(3-氟本基氧基-曱基1嗎福啉鹽酸鹽 50 氣基甲氧基苯氧基）(3-敦苯基〉甲基]嗎 福琳鹽酸鹽 51 (2S)-2-[(lS)-(3-氟苯基）_(2-曱氧基_5_甲基苯氧基）曱基]嗎 福啦鹽酸鹽 52 (2S)-2-[(lS)-(3-亂本基）(4-氟基_2_曱氧基苯氧基）曱基]嗎 福p林鹽酸鹽 53 (^S)-24(iS)-(2-氯基-5-氟基苯氧基）(3_氯苯基）甲基]嗎福 琳鹽酸鹽 54 (2S)-2-[(lS)-(4-亂基-2-甲氧基笨氧基）_間_曱苯基_甲基 嗎福琳鹽酸鹽 55 (2S)-2-[(lS)-(2-曱乳基冬甲基苯氧基） 嗎福啉鹽酸鹽 T ^J 56 (2S) 2 [(lS)-(2-氯基-4-氟基苯氧基）_間_甲苯基 福啉鹽酸鹽 1 + 土丫丞J馬 57 (=ϊ:基' 58 =(1ί(2,4·一甲氧基本乳基)-間甲苯基-甲基]嗎福 ------ 136446.doc -117· 200914431 59 (2S)-2-[(lS)-(2-氣基-5-氟基苯氧基）_間_曱苯基_甲基]嗎 福琳鹽酸鹽 60 (2S)-2-[(lS)-(2-氯基-6-氟基苯氧基氟苯基）甲基]嗎福 琳鹽酸鹽 61 (2S)-2-[(lS)-(4-氣基_2_甲氧基苯氧基）(3_甲氧苯基）甲基] 嗎福p林鹽酸鹽 62 (2S)-2-[(lS)-(2-甲氧基_4_甲基苯氧基）(3_甲氧苯基）甲基] 嗎福P林鹽酸鹽 63 (2S)-2-[(lS)-(2-氯基_4_氟基苯氧基）_(3_甲氧苯基）甲基]嗎 福琳鹽酸鹽 64 (2S)-2-[(lS)-(2,4-二氟苯氧基）(3_氟笨基）甲基]嗎福啉鹽 酸鹽 65 (2S)-2-[(lS)-(3_氟笨基）(2,4,6-三氟苯氧基）甲基]嗎福啉鹽 酸鹽 66 (2S)-2-[(lS)-(3-氟苯基)(2-丙基苯氧基）甲基]嗎福啉鹽酸鹽 67 (2S)-2-[(lS)-(3-氟笨基）(4_三氟甲基苯氧基）甲基]嗎福啉 鹽酸鹽 68 (2S)-2-[(lS)-(4-氟基-2-甲氧基苯氧基）(3_曱氧苯基）甲基] 嗎福p林鹽酸鹽 69 (2S)-2-L(lS)-(2-氣基-5-氟基苯氧基）(3_甲氧苯基）甲基]嗎 福啉鹽酸鹽 + π 土厂 70 (2S)-2-[(lS)-(2-漬基-4-氟基苯氧基）(3_甲氧苯基）甲基]嗎 福琳鹽酸鹽 71 (2S)-2-[(lS)-(4-乱苯基）(4-氟基_2_甲氧基苯氧基）甲基] 福啉鹽酸鹽 η 土」1 72 (2S)-2-L(lS)-(2·氯基-4-氟基苯氧基氣苯基）甲基]嗎福 啉鹽酸鹽 73 (2S)=2-[(lS)-(4-氣基-2-甲氧基苯氧基）(4_氯苯基）甲基]嗎 福1#鹽酸鹽 74 (n2i(is)-<>氣基_4_氟基苯氧基）(4_氟苯基）甲基]嗎福 p林鹽酸鹽 75 (2-s):2i(1^i4-氯本基)_(2_甲氧基甲基苯氧基）曱基]嗎 褐啉鹽酸鹽 76 氣基氟基笨氧基）(4-氣苯基）甲基]嗎福 琳鹽酸鹽 136446.doc -118- 200914431
(2S)-2-[(lS)-(3-氧苯基)(2_ 甲 福琳鹽酸鹽 氧基_4_甲基苯氧基>曱基]嗎 實例80
反丁烯二酸鹽
第三-丁酯係以類似實例37化合物之合成中，用於製備 (2S)-2-[(lS)-(2-氣基-4-氟基苯氧基)_(3_氟苯基）甲基]嗎福啉冰羧 酸第二-丁酯之方式製成。使(2S)-2-[(lS)-(3-氯基-2-氟-苯氧基）_ 苯基-甲基]-嗎福啉-4-羧酸第三-丁酯（0.54克，1.28毫莫耳）溶 於10毫升二氣甲烷中’冷卻至0°c，並添加4毫升三氟醋酸 (TFA)。移除冰浴，並將反應混合物於室溫下攪拌1小時。 於減壓下移除溶劑與酸。於殘留之油中，添加15毫升Η2〇 與15毫升CH2C12。使兩相混合物振盪，並收集水層。藉由 添加1.0 M NaOH溶液將混合物之pH值調整至13。使用15毫升 CH2 Cl2萃取水相。將有機相以20毫升Η2 Ο洗務，並以Na2 S04 脫水乾燥。於減壓下移除溶劑，提供0.41克（1.24毫莫耳） (2S)-2-[(lS)-(3-氣基-2-氣-苯氧基）-本基-曱基]_嗎福琳’為油狀 物。然後，使（2S)-2-[(lS)-(3-氯基-2-氟-苯氧基苯基-甲基]-嗎 福啉溶於5毫升丙酮中。將所形成之溶液添加至144毫克 136446.doc -119- 200914431 (1.24毫莫耳）反丁烯二酸在3〇毫升丙酮中之溶液内，並於室 溫下授拌。白色沉澱物逐漸顯現。藉過濾收集沉澱物，以5 毫升丙酮洗滌達四次，及在真空下乾燥至少24小時，而得 0.46克（1.05毫莫耳）(2S)-2-[(lSH3-氣基·2-氟-苯氧基）_苯基-曱 基]-嗎福啉反丁烯二酸鹽。 實例81-102 實例81-102之化合物係以類似實例80化合物之合成方式 製成 0 實例 編號 化合物 81 (2S)-2-[(lS)-(2,3^氣苯氧基）苯基甲基]嗎福啉反丁烯二 酸鹽 82 (2S)-2-[(lS)-(3-氯基·2-甲基苯氧基）苯基曱基]嗎福啉反 丁烯二酸鹽 83 (2S)-2-[(lS)-(2-氣基-3,5-二氟苯氧基）苯基曱基]嗎福啉反 丁烯二酸鹽 84 (2S)-2-[(lS)-(5-氣基-2-曱氧基苯氧基）苯基甲基]嗎福啉 反丁烯二酸鹽 85 (2S)-2-[(lS)-(五氣苯基氧基）(苯基）甲基]嗎福P林反丁浠 二酸鹽 86 (23)-2-[(18)-苯基-(2,4,6-三氟苯氧基）曱基]嗎福啉反丁烯 二酸鹽 87 (2S)-2-[(lS)-(2-氣基-5-曱基苯氧基）苯基甲基]嗎福p林反 丁烯二酸鹽 88 (2S)-2-[(lS)-(2-氣基-5-三氟曱基苯氧基）苯基曱基]嗎福 啉反丁烯二酸鹽 89 t(2S)-2-[(lS)-(2,5-二氣笨氧基）苯基甲基]嗎福啉反丁烯二 酸鹽 90 (2S)-2-[(lS)-(3-氟基-2-氟基苯氧基）苯基甲基]嗎福I»林反 丁烯二酸鹽 91 (28)-2-[(18)-苯基-(3,4,6-三氣-2-甲氧基苯氧基）甲基]嗎福 136446.doc -120- 200914431 啉反丁烯二酸鹽 92 (2S)-2-[(lS)-(3-氣基_2·甲氧基苯氧基）苯基甲基]嗎福啉 反丁烯二酸鹽 93 谈)-2-[(18)-(4>二氣·2_曱氡基苯氧基）苯基甲基]嗎福啉 反丁烯二酸鹽 94 (2S)-2-[(lS)-(4-漠基-2-甲氧基苯氧基）苯基甲基]嗎福,林 反丁烯二酸鹽 ^ 95 (2S)-2-[(lS)-五氯苯基氧基苯基曱基]嗎福啉反丁烯二 酸鹽 96 (2S)-2-KlS)-(2-氣基-4-甲氧基苯氧基）苯基甲基]嗎福啉 反丁烯二酸鹽 97 (2S)-2-[(iSH2_氣基-5-曱氧基苯氧基）苯基甲基]嗎福啉 反丁烯二酸鹽 98 苯基-(2,4,6_三氣苯氧基）甲基]嗎福啉反丁烯 二酸鹽 99 (2S)-2-[(lS)-(2-曱氧基-4-三氟甲基苯氧基）苯基甲基]嗎 福琳反丁稀二酸鹽 100 (2S)-2-[(lS)-(4-氯基-2-曱氧基笨氧基）(3_氯苯基）甲基]嗎 福啉反丁烯二酸鹽 101 (2S)-2-[(lS)-(3-氯苯基）(2-甲氧基_4_曱基苯氧基）甲基]嗎 福琳反丁烯二酸鹽 102 (2S)-2-[(lS)-(2-氣基-4-氟基苯氧基χ3_氣苯基）甲基]嗎福 啉反丁烯二酸鹽 實例103 (2S)-2-【(lS)-(4-氣基-2-甲氧基苯氧基吡啶_2_基）曱 基】嗎福啉反丁烯二酸鹽
於2-碘基吡啶（6.73克，32.8毫莫耳）在THF (四氫呋喃）(150 毫升）中之溶液内’添加乙基氣化鎂在ΤΗρ中之2·〇Μ溶液 136446.doc • 121 - 200914431 (15.9毫升’ 3L9毫莫耳）’歷經15分鐘。將溶液於室溫下攪 拌30分鐘。將此混合物逐滴添加至（2S)-2-·{[曱氧基（曱基）胺 基]羰基}嗎福啉-4-羧酸第三-丁酯在THF (100毫升）中之冷（_4〇 °C浴中）溶液内’歷經60分鐘。將混合物於_4(TC下再攪拌30 分鐘。將飽和NK^Cl水溶液（15〇毫升）添加至冷溶液中，移 除冷浴，及使反應物溫熱至室溫。分離液層’並以飽和 NaHC〇3水溶液（100毫升）洗滌有機層。使有機層以Na2 s〇4脫 水乾燥’過濾’及在減壓下濃縮。使殘留物藉矽膠層析純 化’以己烷中之20-50% EtOAc溶離，提供（2S)-2-(吡啶-2-基羰 基）嗎福11林-4-缓酸第三-丁酯，為白色固體（4.38克）。1H NMR (400 MHz,氣仿-D) δ ppm 1.4 (s，9Η) 2.9 (bs，1Η) 3.1 (ddd，J=13,4, 10.9, 3.5 Hz, 1H)3.7 (td, J=11.2, 2.9 Hz, 1H)3.9 (d, J=11.4Hz, 1H)4.1 (d, J=11.3 Hz, 1H) 4.5 (d, J=12.6 Hz, 1H) 5.4 (d, J=7.7 Hz, 1H) 7.5 (ddd, J=7.6,4.8, 1.1 Hz, 1H) 7.9 (td, J=7.7S 1.5 Hz, 1H) 8.1 (d, J=7.9 Hz, 1H) 8.7 (d, J=4.1 Hz, 1H). MS(APCI) 293.1 (M+l).
N I Boc 於手套箱中，將（2S)-2-(吡啶-2-基羰基）嗎福啉-4-羧酸第三-丁酯（4.3 克 ’ 15 毫莫耳）、K2CO3(0.508 克）及二氯[(S)-(-)-2,2，-雙 (二苯基膦基）-1，1'_二萘基][(2S)-(+)-l，i-雙（4-甲氧苯基）-3-曱基 -1,2-丁 二胺]釕（11)(0.033 克）在異丙醇（ΐρΑχ80 毫升）與 THF (20 毫升）中合併。將混合物於Η2大氣（5〇 pSi)下攪拌16小時，然 後過遽’及在減壓下濃縮。使殘留物藉石夕膠層析純化，以 136446.doc » 122- 200914431 己烷中之40-75% KOAc溶離，提供（2S)-2-[(lR)-經基㈣啶-2-基） 甲基]嗎福啉-4-羧酸第三-丁酯，為白色固體（4.1克）。 1 H NMR (400 MHz，甲醇-D4) δ ppm 1.4 (s, 9H) 2.9 (bs, 2H) 3.4 (td, J= 11.7, 3.0 Hz, 1H) 3.6 (ddd, J=10.5, 5.9, 2.5 Hz, 1H) 3.8 (m, 2H) 3.9 (dt, J= 13.2, 2.1 Hz, 1H) 4.7 (d, J=5.8 Hz, 1H) 7.3 (ddd, J=7.6, 4.9, 1.2 Hz, 1H) 7.5 (d, J=7.9 Hz, 1H) 7.8 (td, J=7.7, 1.8 Hz, 1H) 8.5 (dt, J=4.9, 0.9 Hz, 1H). MS(APCI) 295.1 (M+l).
於三乙胺（2,4毫升，17.3毫莫耳）與（2S)-2-[(lR)-羥基（峨啶-2-基）甲基]嗎福啉-4-羧酸第三-丁酯（4.0克，14毫莫耳）在CH2C12 (140毫升）中之冷（-10°C )溶液内，添加氣化曱烷磺醯（1.22毫 升，15,6毫莫耳）在CH2C12(10毫升）中之溶液。使混合物溫熱 至室溫，然後攪拌，直到藉薄層層析法無起始醇殘留為止。 添加水（100毫升），並將混合物迅速攪拌1分鐘，此時添加 飽和NaHC03水溶液（5毫升），及將混合物再攪拌一分鐘。分 離液層，並以CH2C12(100毫升）萃取水層。將合併之有機層 以鹽水洗滌，以Na2 S04脫水乾燥，及濃縮成油，其係於靜 置時固化，而得（2S)-2-[(lR)-[(曱磺醯基）氧基](吡啶-2-基）曱基] 嗎福啉-4-羧酸第三-丁酯（5.0克）。^NMRGOOMHz，甲醇_〇4)δ ppm 1.4 (s, 9H) 3.0 (s, 2H) 3.1 (s, 3H) 3.5 (td, J=11.6, 2.9 Hz, 1H) 3.8 (m, J=13.4, 2.9, 1.4, 1.4 Hz, 1H) 3.9 (m, 1H) 4.0 (m, 1H) 5.6 (d, J=5.0 Hz, 1H) 7.4 (ddd, J=7.6, 4.9, 1.1 Hz, 1H) 7.6 (dt，J=7.9, 1.0 Hz, 1H) 7.9 (td，J=7.8， 136446.doc •123· 200914431 1.8 Hz, 1H) 8.6 (ddd, J=4.9, 1.7, 0.9 Hz, 1H). MS(APCI) 373.1 (M+l).
將（2S)-2-[(lR)-[(曱磺醯基）氧基](吡啶·2-基）甲基]嗎福啉-4-羧 酸第三-丁酯（0.375克，1.0毫莫耳）、4-氣基-2-曱氧基酚（0.216 克，1.35毫莫耳）、K2CO3(0.56克，4.0毫莫耳）及第三-丁醇(〇.1〇 f 毫升，1.0毫莫耳），在曱苯（10毫升）中合併，並加熱至l〇5t。 24小時後，添加另外之4-氯基-2-曱氧基酚（0.100克）、K2C03 (0.56克）及第三-丁醇（0.20毫升）。將混合物再加熱24小時（總 計48小時），然後，冷卻至室溫，及過濾。矽膠層析，以己 烷中之15-50% EtOAc溶離，提供（2S)-2-[(lS)-(4-氯基-2-曱氧基苯 氧基）(吡啶-2-基）甲基]嗎福啉-4-羧酸第三-丁酯，為油狀物 (0,245 克）。1 H NMR (400 MHz,氣仿-D) δ ppm 1.4 (s，9H) 3.0 (t，J= 12.4 Hz, 1H) 3.5 (t, J=11.7 Hz, 1H) 3.8 (d, J=15.5 Hz, 5H) 3.9 (d, J=11.5 Hz, V 2H) 5.2 (d, J=4.4 Hz, 1H) 6.6 (d, J=8.7 Hz, 1H) 6.7 (m, 1H) 6.8 (s, 1H) 7.2 (m, 1H) 7.5 (d, J=7.9 Hz, 1H)7.6 (t, J=7.1 Hz, 1H) 8.6 (d, J=5.0 Hz, 1H). MS (APCI) 435.1 (M+l).
於（2S)-2-[(lS)-(4-氣基-2-曱氧基苯氧基）(吡啶-2-基）甲基]嗎 136446.doc -124- 200914431 不田啉斗羧酸第三-丁酯（〇 223克，0.5〗毫莫耳）在CH2C12(5毫升） 中之溶液内，添加乙醚中之2.0ΜΗα(20毫升，40毫莫耳）。 將混合物於室溫下攪拌18小時，然後，在減壓下濃縮。使 殘留物於5%Na0H水溶液（10毫升）與CH2CI2(50毫升）之間作 分液處理。使有機層以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及在減壓 下濃縮。使殘留物溶於IPA(3毫升）中，並以IPA中之〇.2?^反 丁稀一酸（2.3笔升，0.9當量）處理。將此溶液於室溫下擾拌 15分鐘，然後，在減壓下濃縮。使殘留物懸浮於乙腈〇〇毫 " 升）中，溫熱至回流，然後，冷卻至室溫。過濾所形成之固 體，並以冷乙腈洗滌，提供（2S)-2-[(lS)-(4-氣基-2-曱氧基苯氧 基）(吡啶-2-基）甲基]嗎福啉，為反丁烯二酸鹽（〇16〇克）。 1 H NMR (400 MHz，甲醇-D4) δ ppm 3.1 (td，J=12.4, 3.8 Hz，1H) 3.2 (m, 1H) 3.2 (m, 2H) 3.7 (m, 4H) 4.0 (ddd, J=12.7, 4.0, 1.1 Hz, 1H) 4.2 (dt, J=8.8, 4.5 Hz, 1H) 5.3 (d, J=4.4 Hz, 1H) 6.6 (dd, J=9.1, 2.9 Hz, 1H) 6.6 (s, 2H) 6.7 (m，1H) 6.9 (d，J=2.8 Hz，1H) 7.3 (ddd，J=7.6, 4.9, U Hz，1H) 7.5 (dt，J=7.9, 0.9 Hz, 1H) 7.8 (td, J=7.7, 1.9 Hz, 1H) 8.5 (ddd, J=4.9, 1.7, 0.9 Hz, 1H). ί 1 MS (APCI) 335.1 (M+l). 實例 104-106 實例104-106之化合物係以類似實例l〇3化合物 ((2S)-2-[(lS)-(4-氯基-2-曱氧基苯氧基）(吡啶-2-基）曱基]嗎福啉 之合成方式製成，為反丁烯二酸鹽。 實例 編號 化合物 104 (2S)-2-[(lS)-(4-氯基-2-氟基苯氧基）(吡啶-2-基）曱基]嗎福 啉反丁烯二酸鹽 136446.doc • 125- 200914431 105 (2S)-2-[(lS)-(2-氯基-4-敦基苯氧基）(?比。定_2_基）甲基]嗎福 啉反丁烯二酸鹽 106 (2S)-2-[(lS)-(2-氯基-4-曱氧基苯氧基）(p比咬_2_基）曱基]嗎 福啉反丁烯二酸鹽 實例107 (2S)-2-[(lR)-(4-氯基-2-甲氧基苯氧基）(苯基）甲基】嗎 福啉鹽酸鹽
N Boc 使（2S)-2-本曱酿基嗎福琳-4-缓酸第三-丁 g旨（1.4克，4.8毫莫 耳）溶於EtOH (50毫升）中，並在冰浴中冷卻。然後，以一份 添加NaBH4(0.41克，10.8毫莫耳），並將混合物於〇〇c下搜拌 30分鐘，接著’以飽和NH4C1水溶液（50毫升）使反應淬滅。 將混合物攪拌5分鐘’然後，溫熱至室溫。接著，將混合物 以100毫升乙醚萃取三次。使合併之有機層以Nas s〇4脫水乾 燥，過濾，及在減壓下濃縮’提供（2S)-[(2R)-[經基（苯基）甲基]] 嗎福〇林-4-羧酸第三-丁酯與（2S)-[(2S)-[經基（苯基）甲基]]嗎福，林 -4-羧酸第三-丁酯，2·5對1比例。
Boc 將知自上文之（2S)-2-[經基（苯基）曱基]嗎福琳冰缓酸第三_ 丁酯（1.4克，4.8毫莫耳）與三苯膦（3.3克，12毫莫耳）及4_氣 基-2-甲氧基酚（3.〇克，19毫莫耳）在45毫升曱苯中合併，並 136446.doc -126- 200914431 於冰浴中冷卻。逐滴添加偶氮二羧酸二異丙酯（2 3毫升，12 毫莫耳）’然後’使混合物慢慢溫熱至室溫，及攪拌18小時。 使混合物於減壓下濃縮，並使殘留物藉矽膠層析純化，以 己烷中之5% -30% EtOAc溶離，提供（2S)-2-[(R)-(4-氯基-2-甲氧基 苯氧基）(苯基）甲基]嗎福啉_4-羧酸第三-丁酯與（2S)-2-[(S)-(4-氯 基-2-曱氧基苯氧基）(苯基）甲基]嗎福琳_4_羧酸第三_丁酯，個 別為透明油。
使得自上文之（2S)-2-[(R)-(4-氯基-2-曱氧基苯氧基X苯基）甲 基]嗎福琳-4-缓酸第三-丁 g旨（1.〇克，2.3毫莫耳）溶於CH2 Cl2 (10 亳升）中’並以醚中之2M HC1 (3毫升，6毫莫耳）處理，然後， 於室溫下攪拌18小時。於減壓下濃縮，並自EtOAc/MeOH再 結晶’提供（2S)-2-[(lR)-(4-氯基-2-甲氧基苯氧基）(苯基）曱基] 嗎福啉鹽酸鹽，為白色固體。1HNMR(400MHz，曱醇-D4)5 ppm 3.2 (m, 3H) 3.6 (m, 1H) 3.7 (td, J=12.6, 3.4 Hz, 1H) 3.9 (s, 3H) 4.1 (m, 2 H) 5.2 (d5 J=6.2 Hz, 1H) 6.7 (m, 2H) 7.0 (d, J=2.0 Hz, 1H) 7.3 (m, 5H). MS( APCI) 334.1 (M+l). 實例108 (2R)-2-[(lS)-(4-氣基-2-甲氧基苯氧基）（苯基）甲基】嗎 福琳盥後鹽 136446.doc -127- 200914431
(2R)-2-[(lS)-(4-氯基-2=曱氧基苯氧基）(苯基）甲基]嗎福p林鹽 酸鹽係以類似實例化合物之製備方式，使用（2R)-2-苯曱 醯基嗎福琳-4-羧酸第三-丁酯製成。1 H NMR (400 MHz，甲醇 -D4) δ ppm 3.2 (m, 3H) 3.6 (m, 1H) 3.7 (td, J=12.6, 3.4 Hz, 1H) 3.9 (s, 3H) 4.1 (m, 2H) 5.2 (d, J=6.2 Hz, 1H) 6.7 (m, 2H) 7.0 (d, J=2.0 Hz, 1H) 7.3 (m, 5H). MS(APCI) 334.1 (M+l). 實例109 (2R)-2-[(lR)-(4_氣基-2-甲氧基苯氧基）(苯基）甲基】嗎 福啉琥珀酸鹽
(2R)-2-[(lR)-(4-氣基-2-曱氧基-苯氧基苯基·曱基]_嗎福啉_4_ 羧酸第三-丁酯係以類似實例1〇7中（2S)_2七R)_(4_氯基_2甲氧 基苯氧基）(苯基）甲基]嗎福啉-4-羧酸第三-丁酯之製備方式， 使用（2R)-2-苯甲醯基嗎福啉_4_羧酸第三-丁酯製成。使 (2R)-2-[(lR>(4-氯基-2-甲氧基·苯氧基）_苯基·甲基]_嗎福啉冰羧 酸第二-丁酯溶於CH2%中。將與〇中之2ΜΗα添加至溶液 中，並於室溫下攪拌過夜。將反應物以CH2%稀釋，並以 5% Na0H中和。此物質之矽膠層析（5% MeOH : CH2 Cl2， 136446.doc 1000 -128- 200914431 毫升）’獲得（2R)-2-[(lR)-(4-氯基-2-甲氧基苯氧基）(笨基）甲基] 嗎福琳’為透明油（230毫克）。使此油溶於約5毫升乙鍵中。 添加琥轴酸（81毫克）之1毫升溶液’並於室溫下授拌混合 物。約5分鐘後，沉澱物形成。過濾沉澱物，並以乙醚洗滌， 及在真空烘箱中乾燥，提供256毫克（2R)-2-[(lR)-(4-氣基-2-甲 氧基苯氧基）(苯基）甲基]嗎福啉琥珀酸鹽，為白色固體。 1 H NMR (400 MHz，曱醇-D4) δ ppm 3.1 (m，3Η) 3.2 (m，1Η) 3.8 (ddd， J=13.0, 12.0, 2.5 Hz, 1H) 3.9 (s, 3H) 4.1 (ddd, J=10.8, 5.0, 2.5 Hz, 2H) 5.3 (d，J=5.1 Hz，1H) 6.7 (m, 1H) 6.7 (m, 1H) 7.0 (d, J=2.3 Hz，1H) 7.4 (m, 5H). MS(APCI) 334.1 (M+l). 實例37-109 136446.doc -129- 200914431 實例 編號 MS與燃燒 分析(CHN) (計算值， 實驗值） NMR 37 [M+1]= 340 NMR (400 MHz,氯仿-D) δ ppm 3.00 (s, 2 Η) 3·29 (d, J=12.28 Hz, 1 H) 3.40 (d, J=11.89 Hz, 1 H) 4.06 (m, 2 H) 4.41 (m, 1 H) 5.17 (d, J=3.70 Hz, 1 H) 6.63 (m, 1 H) 6.75 (m, 1 H) 7.03 (m, 1 H) 7.09 (m, 3 H) 7.33 (m, 1 H) 10.17 (s, 2 H). 38 MS(APCI) M+1= 334.1 Ή NMR (400 MHz,曱醇-D4) d ppm 3.1 (m, 3 H} 3.2 (m，1 3.8 (m, 1 H) 3.8 (s, 3 H) 4.1 (m, J=10.9, 5.3,3.1,2.8 Hz, 2 H) 5.3 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 6.7 (m, 2 H) 6.9 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.3 (m, 5 H) 39 [M+1]=324 NMR (400 MHz,氣仿-D} δ ppm 3_00 (m, 2 H) 3.34 (m, 2 H) 4.08 (m, 2 H) 4.41 (d, J=7.80 Hz, 1 H) 5.22 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 6.54 (t, J=7.60 Hz, 1 H) 6.80 (m, 2 H) 7.03 (m, 1 H) 7.11 (m, 2 H) 7.33 (m, 1 H) 10.17 (bs, 2 H) 40 MS (APCI) M+1 =314.2 Ή NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.2 (s, 3 H) 2.9 (m, 3 H) 3.2 (d, J=12.5 Hz, 1 H) 3.7 (ddd, J=12.3,2.3 Hz, 1 H) 3.8 (s, 3 H) 4.0 (eld, J=13.2, 3.0 Hz, 1 H) 4.1 (m, 1 H) 5.3 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 6.5 (ddd, J=8.2,2.0,0.8 Hz, 1 H) 6.7 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 6.8 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.3 (m, 5 H) 9.1 (bs, 2 H) 41 [M+1]= 340 ’H NMR (400 MHz,氯仿-D) δ ppm 3.00 (d, J=1.76 Hz, 2 3.30 (d, J=11.91 Hz, 1 H) 3.40 (d, J=11.91 Hz, 1 H) 4.06 (m, 2 H) 4.41 (dd, J=9.96, 2.93 Hz, 1 H) 5.21 {d, J=3.90 Hz, 1 H) 6.41 (dd, J=9.96,2.73 Hz, 1 H) 6.61 (ddd, J=8.78,7.81,2.73 Hz, 1 H) 7.06 (m, 3 H) 7.31 (m, 2 H) 10.16 (s,2H) 42 M+1 (332) 0(62.04,61.85 ), H(6.30,6.21), N(3.81,3.66) NMR (400 MHz,氯仿-D) d ppm 2.2 (s, 3 Η) 3·1 (m, 1 H) 3.2 (t, J=10.1 Hz, 1 H) 3.3 (d, J=10.2 Hz, 1 H) 3.4 (d, J=12.1 Hz, 1 H) 3.8 (s, 3 H) 4.0 (t, J=12.0 Hz, 1 H) 4.1 (m, 1 H) 4.3 (d, J=10.3 Hz, 1 H) 5.1 (d, J=3.7 Hz, 1 H) 6.5 (m, 2 H) 6.7 (s, 1 H) 7.0 (t, J=8.6 Hz, 2 H) 7.3 (m, 2 H) 43 • M+1 (332) 0(62.04,61.93 ), H(6.30,6.6.22) ,N(3.81,3.74), CK9.64.9.66) Ή NMR (400 MHz,氣仿-D) d ppm 2.2 (s, 3 H) 3.1 (d, J=12.1 Hz, 1 H) 3.2 (m, 1 H) 3.3 (d, J=12.3 Hz, 1 H) 3.4 (d, J=12.1 Hz, 1 H) 3.8 (s, 3 H) 4.0 (t, J=12.1 Hz, 1 H) 4.1 (m, 1 H) 4.3 (d, J=10.5 Hz, 1 H) 5.1 (d, J=3.9 Hz, 1 H) 6.5 (m, 2 H) 6.7 (s, 1 H) 7.0 (t, J=8.6 Hz, 2 H) 7.3 (m, 2 H) 44 [M+1 ]= 340. 1H NMR (400 MHz,氣仿-D) δ ppm 3.00 (m, 2 H) 3.32 (m, 2 H) 4.06 (m, 2 H) 4.38 (d, J=7.42 Hz, 1 H) 5.15 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 6.69 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 6.88 (dt, J=8.88,1.90 Hz, 1 H) 7.06 (m, 4 H) 7.32 (m, 1 H) 10.13 (s, 2 H) 136446.doc 130- 200914431 45 [M+1]= 352 1H NMR (400 MHz,氣仿-D) δ ppm 3.08 (m，2 H) 3.29 (m, 1 H) 3.37 (m, 1 H) 3.84 (s, 3 H) 4.05 (m, 2 H) 4.32 (m, 1 H) 5.09 (s, 1 H) 6.59 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 6.68 (m, 1 H) 6.82 (d, J=2.34 Hz, 1 H) 7.00 (m, 1 H) 7.09 (d, J=8.39 Hz, 2 H) 7.30 (td, J=7.81, 5.86 Hz, 1 H) 10.11 (s, 2 H) 46 [M+1]= 336 1H NMR (400 MHz,氯仿-D> δ ppm 3.06 (m, 1 H) 3_15 (m, 1 H) 3.29 (m, 1 H) 3.38 (m, 1 H) 3.84 (s, 3 H) 4.06 (m, 2 H) 4.32 (m, 1 H) 5.05 (s, 1 H) 6.40 (td, J=8.35, 2.83 Hz, 1 H) 6.51 (m, 2 H) 7.00 (td, J=8.35, 2.05 Hz, 1 H) 7.11 (t, J=7.13 Hz, 2 H) 7.29 (m, 1 H) 10.12 (m, 2 H) 47 [M+1]= 324. Ή NMR (400 MHz,甲醇-D4) d ppm 3·14 (m, 3 H) 3.26 (d, J=12.88 Hz, 1 H) 3.82 (td, J=12.59, 2.73 Hz, 1 H) 4.16 (m, 2 H) 5.36 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 6.90 (m, 2 H) 7.00 (m, 1 H) 7.08 (m, 1 H) 7.24 (m, 2 H) 7.36 (m, 1 H) (NH-質子，被溶劑吸收峰遮蔽） 48 [M+1]= 358 1H NMR (400 MHz,氯仿-D) δ ppm 2.98 (m，2 Η) 3·33 (m, 2 Η) 4.07 (m, 2 H) 4.42 (m, 1 H) 5.21 (d, J=4.10 Hz, 1 H) 6.25 (dt, J=9.86, 2.10 Hz, 1 H) 6.54 (td. J=8.64, 2.64 Hz, 1 H) 7.08 (m, 3 H) 7.36 (ddd, J=8.98, 7.81, 5.66 Hz, 1 H) 10.20 (m, 2 H) 49 [M+1 ]=302 ’H NMR (400 MHz,氣仿-D) δ ppm 2.31 (s, 3 H) 2.95 (m, 2 H) 3.27 (d, J=12.10 Hz, 1 H) 3.34 (m, 1 H) 4.04 (d, J=9.76 Hz, 2 H) 4.36 (m, 1 H) 5.21 (d, J=3.90 Hz, 1 H) 6.51 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 6.83 (m, 1 H) 6.98 (m, 2 H) 7.05 (d, J=9.37 Hz, 1 H) 7.11 (t, J=6.05 Hz, 2 H) 7.30 (m, 1 H) 10.13 (m, 2 H) 50 [M+1]= 336 ’H NMR (400 MHz,氣仿-D) δ ppm 3.05 (m, 2 H) 3.28 (d, J=12.88 Hz, 1 H) 3.39 (m, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 4.08 (m, 2 H) 4.35 (dd, J=10.35, 3.12 Hz, 1 H) 5.27 (d, J=4.49 Hz, 1 H) 6.61 (m, 2 H) 6.90 (td, J=8.39, 6.05 Hz, 1 H) 6.98 (td, J=8.30, 2.15 Hz, 1 H) 7.15 (d, J=7.61 Hz, 1 H) 7.25 (m,2H) 10.11 (m, 2 H) 51 [M+1 ]=332 1H NMR (400 MHz,氯仿-D) δ ppm 2.13 (s, 3 H) 3.08 (m, 1 H) 3.15 (m, 1 H) 3.29 (d, J=12.49 Hz, 1 H) 3.42 (d, J=11.91 Hz, 1 H) 3.82 (s, 3 H) 4.03 (m, 2H) 4.31 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 5.14 (d, J=3.32 Hz, 1 H) 6.50 (s, 1 H) 6.72 (m, 2 H) 6.99 (m, 1 H) 7.14 (m, 2 H) 7.30 (m, 1 H) 10.02 (bs, 1 H) 10.19 (bs,1 H) 52 [M+1]=352.1 Ή NMR (400 MHz,甲醇-D4) δ ppm 3.15 (m, 2 H> 3.24 (m, 1 H) 3.30 (m, 1 H) 3.78 (m, 1 H) 3.85 (s, 3 H) 4.12 (m, 2 H) 4.83 (b, 2 H) 5.27 (d, J=4.29 Hz, 1 H) 6.45 (td, J=8.43,2.83 Hz, 1 H) 6.77 (m, 2 H) 7.32 (m, 3 H) 7.46 (S, 1 H) 53 [M+1]=356_0 ’H NMR (400 MHz,曱醇-D4) δ ppm 3.11 (m, 2 H> 3*25 (m, 1 H> 3.48 (m, 1 H) 3.82 (td, J=12.62,2.44 Hz, 1 H) 4.17 (m, 2 H) 4.84 (b, 2 H) 5.55 (d, J=4.87 Hz, 1 H) 6.70 (m, 2 H) 7.37 (m, 3 H) 7.45 (m, 2 H) -131 - 136446.doc 200914431 54 [M+11=348.1 W NMR (400 MHz,甲醇-D4> δ ppm 2_31 (s, 3 H) 3.10 (m, 2 H) 3.24 (m, 1 H) 3.48 (m, 1 H) 3.81 (m, 1 H) 3.85 (s, 3 H) 4.13 (ddd, J=10.62, 5.07, 2.63 Hz, 2 H) 4.84 (b, 2 H) 5.25 (d, J=5.26 Hz, 1 H) 6.70 (m, 2 H) 6.95 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.18 (m, 4 H) 55 [M+1 )=328.2 M NMR (400 MHz,甲醇-D4) δ ppm 2.20 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 3.10 (m, 2 H) 3.21 (m, 2 H) 3.78 (dd, J=12.96, 2.44 Hz, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 4.11 (m, 2 H) 4.84 (b, 2 H) 5.20 (d, J=5.07 Hz, 1 H) 6.51 (m, 1 H) 6.62 (d, J=8.38 Hz, 1 H) 6.77 (s, 1 H) 7.11 (m, 1 H) 7.19 (m, 3 H) 56 [M+1 ]=336.1 W NMR (400 MHz,甲醇-D4) δ ppm 2_32 (s, 3 H) 3.05 (m, 1 H) 3.12 (m, 2 H) 3.26 (m, 1 H) 3.83 (td, J=12.62,2.63 Hz, 1 H) 4.17 (m, 2 H) 4.84 (b, 2 H) 5.37 (d, J=5.46 Hz, 1 H) 6.86 (m, 2 H) 7.17 (td, J=8.14, 5.36 Hz, 3 H) 7.25 (m, 2 H) 57 [M+11=332.1 nH NMR (400 MHz,甲醇-D4) δ ppm 2.31 (s, 3 H) 3.12 (m, 3 H> 3.24 (m, 1 H) 3.81 (m, 1 H) 3.84 (s, 3 H) 4.12 (ddd, J=10.38, 5.02, 2.73 Hz, 2 H) 4.84 (b, 2 H) 5.19 (d, J=5.07 Hz, 1 H) 6.42 (td, J=8.48, 2.92 Hz, 1 H) 6.74 (m, 2 H) 7.13 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 7.21 (m, 3 H) 58 [M+1]=344.1 ]H NMR (400 MHz,甲醇-D4) δ ppm 2,31 (s, 3 H) 3.13 (m, 3 H} 3.21 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.80 (m, 1 H) 3.82 (s, 3H) 4.12 (m, 2 H) 4.83 (b, 2 H) 5.12 (d, J=5.07 Hz, 1 H) 6.24 (dd, J=8.77, 2.92 Hz, 1 H) 6.52 (d, J=2.92 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 7.20 (m, 3 H) 59 [M+1]=336.1 M NMR (400 MHz,甲醇-D4) δ ppm 2.33 (s, 3 3.09 (m, 3 H) 3.23 (m, 1 H) 3.83 (td, J=12.62,2.24 Hz. 1 H) 4.17 (m, 2 H) 4.84 (b, 2 H) 5.43 (d, J=5.46 Hz, 1 H) 6.66 (m, 2 H) 7.21 (m, 2 H) 7.27 (m, 2 H) 7.34 (m, 1 H) 60 [M+11=340, 342 H NMR (400 MHz,氣仿-D) d ppm 2.88 (m, 1 H) 2.98 (m, 1 H) 3.25 (d, J=12.30 Hz, 2 H) 4.06 (d, J=7.42 Hz, 2 H) 4.42 (dd, J=10.64,4.98 Hz, 1 H) 5.34 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 6.89 (m, 2 H) 7.00 (td, J=8.35,2.44 Hz, 1 H) 7.07 (m, 1 H) 7.16 (m, 2 H) 7.27 (td, J=8.05, 5.76 Hz, 1 H) 10.14 (bs, 2 H). 61 [M+1]=364.1 NMR (400 MHz,甲醇-D4) δ ppm 3.11 (m，3 H) 3_22 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 3.81 (m, 1 H) 3.85 (s, 3 H) 4.13 (m, 2 H) 4.83 (b, 2 H) 5.27 (d, J=5.07 Hz, 1 H) 6.72 (m, 2 H) 6.88 (dd, J=8.48,2.44 Hz, 1 H) 6.96 (m, 3 H) 7.26 (t, J=7.80 Hz, 1 H) 62 .[M+.t】:344.2 NMR <400 MHz,甲醇-D4) δ ppm 2.21 (S, 3 H) 3.12 (m, 3 H) 3.22 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 3.81 (m, 1 H) 3.84 (s, 3 H) 4.13 (m, 2 H) 4.83 (b, 2 H) 5.23 (d, J=4.87 Hz, 1 H) 6.52 (d, J=8.19 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=8.19 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=1.56 Hz, 1 H) 6.85 (dd, J=8.19,2.34 Hz, 1 H) 6.97 (m, 2 H) 7.24 (t, J=7.90 Hz, 1 H) 63 [M+1]=352.1 ΐΐ NMR (400 MHz,曱醇-D4) δ ppm 3.05 (m, 1 H)-3.13 (m, 2 H) 3.26 (m, 1 H) 3.77 (s, 3 H) 3.84 (m, 1 H) 4.17 (m, 2 H) 4.84 (b, 2 H) 5.40 (d, J=5.26 Hz, 1 H) 6.88 (m, 3 H) 6.97 (dd, J=3.90, 2.14 Hz, 2 H) 7.18 (dt, J=8.14, 1.39 Hz, 1 H) 7.27 (m, 1 H) -132- 136446.doc 200914431 64 [M+1]= 324 Ή NMR (400 MHz,氣仿-D} d ppm 3.01 <m, 2 H) 3.32 (m，2 H) 4.07 (m, 2 H) 4.38 (m, 1 H) 5.10 (d, J=3.90 Hz, 1 H) 6.63 (m, 1 H) 6.73 (m, 1 H) 6.81 (ddd, J=11.06, 8.24,2.92 Hz, 1 H) 7.03 (td, J=8.29,2.34 Hz, ί H) 7.10 (m, 2 H) 7.32 (td, J=7.99,5.85 Hz, 1 H) 10.16 (s, 2 H) 65 [M+1]=342 Ή NMR (400 MHz,氣仿-D) d ppm 3·00 (m, 2 H} 3.25 (m, 2 H) 4.10 (m, 2 H) 4.38 (m, 1 H) 5.13 (d, J=4.68 Hz, 1 H) 6.59 (m, 2 H) 7.04 (m, 1 H) 7.14 (m, 2 H) 7.30 (m, 1 H) 10.18 (s, 2 H). 66 [M+1]= 330 4 NMR (400 MHz,氣仿-D) d ppm 0.99 (t, J=5_56 Hz, 3 H> 1.67 (m, 2 H) 2.67 (m, 2 H) 2.95 (m, 2 H) 3.26 (m, 2 H) 4.07 (m, 2 H) 4.38 (dd, J=2.44, 1.46 Hz, 1 H) 5.19 (s, 1 H) 6.52 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 6.85 (t, J=7.32 Hz, 1 H) 6.98 (m, 2 H) 7.05 (d, J=8.39 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=7.22 Hz, 2 H)7.30(m,1 H)10.12(s,2H) 67 [M+1]= 356 NMR (400 MHz,氣仿-D) d ppm 2.98 (m, 2 H) 3.32 (m, 2 4.07 (m, 2 H) 4.37 (m, 1 H) 5.24 (s, 1 H) 6.87 (d, J=8.39 Hz, 2 H) 7.06 (m, 3 H) 7.33 (m, 1 H) 7.46 (d, J=8.00 Hz, 2 H) 10.18 (s, 2 H) 68 [M+1]=348.1 ’H NMR (400 MHz,甲醇-D4) δ ppm 3.11 <m, 2 H) 3.23 (m, 1 H} 3.76 (s, 3 H) 3.80 (dd, J=12.96,2.63 Hz, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 4.13 (m, 2 H) 4.83 (b, 2 H) 5.21 (d, J=5.07 Hz, 1 H) 6.43 (m, 1 H) 6.76 (m, 2 H) 6.87 (m, 1 H) 6.97 (m, 2 H) 7.25 (t, J=7.9〇 Hz, 1 H) 69 [M+1]=352.1 b NMR (400 MHz,甲醇-D4} δ ppm 3.10 (m, 3 H) 3,26 <m, 1 H) 3.77 (s, 3 H) 3.84 (td, J=12.67, 2.53 Hz, 1 H) 4.17 (m, 2 H) 4.83 (b, 2 H) 5.46 (d, J=5.46 Hz, 1 H) 6.65 (m, 1 H) 6.73 (dd, J=10.43, 2.83 Hz, 1 H) 6.91 (ddd, J=8.29, 2.53, 0.88 Hz, 1 H) 6.98 (m, 2 H) 7.32 (m, 2 H) 70 [M+1]=396.0 ’H NMR (400 MHz,曱醇-D4) δ ppm 3.09 (m, 2 H) 3.20 (s, 1 H) 3.26 (d, J=12.87 Hz, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 3.84 (td, J=12.67, 2.53 Hz, 1 H) 4.18 (m, 2 H) 4.83 (b, 2 H) 5.42 (d, J=5.26 Hz, 1 H) 6.90 (m, 3 H) 6.97 (dd, J=4.48, 2.92 Hz, 2 H) 7.31 (m, 2 H) 71 [M+1 ]=352.1 1H NMR (400 MHz,甲醇-D4) δ ppm 3·13 (m, 2 H) 3-25 (m, 2 H) 3.78 (m, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 4.11 (m, 2 H) 4.83 (b, 2 H) 5.25 (d, J=3.70 Hz, 1 H) 6.43 (td, J=8.53, 2.83 Hz, 1 H) 6.75 (m, 2 H) 7.37 (m, 4 H) 72 [M+1]=356.0 1H NMR (400 MHz,甲醇-D4> δ ppm 3.10 (m, 2 H) 3.24.(m, 2 H) 3.83 (m, 1 H) 4.10 (d, J=0.78 Hz, 1 H) 4.21 (m, 1 H) 4.83 (b, 2H) 5.47 (s, 1 H) 6.88 (m, 2 H) 7.17 (d, J=7.80 Hz, 1 H) 7.37 (t, J=7.51 Hz, 4 H) 73 .[M+1]=368.0 ’H NMR (400 MHz,甲醇-D4) δ ppm 3.11 (m, 2 H) 3.22 (m, 2 H) 3.78 (m, 1 H) 3.84 (s, 3 H) 4.10 (m, 2 H) 4.83 (b, 2 H) 5.32 (s, 1 H) 6.70 (m, 2 H) 6.95 (d, J=1.17 Hz, 1 H) 7.36 (m, 4 H) 74 [M+1]= 340 M NMR (400 MHz,氯仿-D) d ppm 3.00 (m, 2_H} 3.34 (m, 2 H) 4.06 (m, 2 H) 4.39 (d, J=5.85 Hz, 1 H) 5.16 (s, 1 H) 6.62 (dd, J=9.06, 4.78 Hz, 1 H) 6.74 (m, 1 H) 7.06 (m, 3 H) 7.31 (dd, J=8.09, 5.17 Hz, 2 H) 10.14 (S, 2 H) -133 - 136446.doc 200914431 75 [M+1]=348.1 i NMR (400 MHz,甲醇-D4} δ ppm 2_21 (s, 3 H) 3.12 (m, 2 3.23 (m, 1 H) 3.78 (m, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 4.11 (m, 2 H) 4.83 (b, 2 H) 5.27 (d, J=4.48 Hz, 1 H) 6.52 (dt, J=8.14,1.00 Hz, 1 H) 6.63 (d, J=7.99 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=1.75 Hz, 1 H) 7.36 (m, 4 H) 76 [M+1 )=356.0 ’H NMR (400 MHz,甲醇-D4) δ ppm 3_13 (m, 4 H) 3.81 (m，1 H) 4.14 (m, 2 H) 4.83 (b, 2 H) 5.41 (d, J=4.87 Hz, 1 H) 6.92 (m, 2 H) 7.17 (dd, J=11.01,2.24 Hz, 1 H) 7.39 (m, 4 H) 77 [Μ+1]=417·9 W NMR (400 MHz,甲醇-D4> δ ppm 3.09 (m, 2 H) 3.26 (m, 2 H> 3.82 (td, J=12.62,2.44 Hz, 1 H) 4.12 (dd, J=13.06,3.51 Hz, 1 H) 4.18 (ddd, J=11.26,4.73,2.14 Hz, 1 H) 4.84 (s, 2 H) 5.53 (d, J=4.87 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=8.97 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J=8.97, 2.53 Hz, 1 H) 7.39 (s, 4 H) 7.56 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 78 [M+1]= 313. Ή NMR (400 MHz,氣仿-D) d ppm 3.00 (m, 2 H) 3.35 (d, J=11.31 Hz, 1 H) 3.54 (d, J=7.80 Hz, 1 H) 4.07 (m, 2 H) 4.49 (d, J=7.60 Hz, 1 H) 5.40 (s, 1 H) 6.73 (d, J=8.58 Hz, 1 H) 7.02 (m, 2 H) 7.11 (d, J=8.38 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=7.41 HZ, 1 H) 7.35 (m, 2 H) 7.53 (dd, J=7.70,1.27 Hz, 1 H) 10.05 (bs, 1 H) 10.25 (bs, 1 H) 79 [M+1]= 332 1H NMR (400 MHz,氣仿-D) δ ppm 2.23 (s, 3 H) 3.07 (m, 1 H> 3.19 (m, 1 H) 3.29 (d, J=12.30 Hz, 1 H) 3.42 (d, J=12.30 Hz, 1 H) 3.84 (m, 3 H) 4.00 (t, J=11.71 Hz, 1 H) 4.08 (m, 1 H) 4.30 (d, J=9.37 Hz, 1 H) 5.08 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 6.50 (dd, J=8.20,1.17 Hz, 1 H) 6.56 (m, 1 H) 6.66 (d, J=1.56 Hz, 1 H) 6.98 (m, 1 H) 7.13 (m, 2 H) 7.29 (m, 1 H) 10.03 (m, 1 H) 10.20 (m, 1 H) 80 [M+1]=322.1 ’H NMR (400 MHz,甲醇-D4) δ ppm 3.03 (m, 2 H) 3.11 (dd, J=12.20, 4.00 Hz, 1 H) 3.22 (dt, J=12.93,1.24 Hz, 1 H) 3.82 (td, J=12.54, 2.64 Hz. 1 H) 4.11 (dd, J=13.08, 3.12 Hz, 1 H) 4.17 (ddd, J=9.66, 5.66, 3.81 Hz, 1 H) 4.86 (b, 3 H) 5.39 (d, J=5.47 Hz, 1 H) 6.67 (s, 2 H) 6.88 (m, 2 H) 6.96 (m, 1 H) 7.37 (m, 5 H) 81 [M+1]=338.0 NMR (400 MHz,曱醇-D4) δ ppm 3.04 (m, 2 H) 3.12 (m，1 H> 3.21 (m, 1 H) 3.82 (td, J=12.54,2.44 Hz, 1 H) 4.10 (dd, J=12.88, 3.51 Hz, 1 H) 4.18 (ddd, J=11.13, 5.27,2.34 Hz, 1 H) 4.85 (b, 3 H) 5.49 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 6.68 (s, 2 H) 6.84 (dd, J=6.15, 3.61 Hz, 1 H) 7.04 (m, 2 H) 7.35 (m, 5 H) 82 [M+1]=318.1 ’H NMR (400 MHz,曱醇-D4) δ ppm 2.36 (S, 3 H> 2.96 (dd, J=t2.59, 11.22 Hz, 1 H) 3.08 (mt 2 H) 3.21 (m, 1 H) 3.82 (td, J=12.49, 2.54 Hz, 1 H) 4.11 (m, 1 H) 4.16 (ddd, J=8.35, 5：51,2.73 Hz, 1 H) 4.85 (b, 3 H) 5.35 (d, J=5.47 Hz, 1 H) 6.65 (m, 1 H) 6.68 (s, 2 H) 6.90 (m, 2 H) 7.34 (m, 5 H) 83 [M+1 ]=340.1 W NMR (400 MHz,曱醇-D4) δ ppm 3.06 (m, 3 H> 3.22 (m, 1 H) 3.82 (td, J=12.59,2.54 Hz, 1 H) 4.11 (dd, J=12.88,3.32 Hz, 1 H) 4.19 (ddd, J=10.59, 5.61,2.93 Hz, 1 H) 4.86 (b, 3 H) 5.50 (d, J=5.66 Hz, 1 H) 6.61 (m, 4 H) 7.37 (m, 5 H) -134- 136446.doc 200914431 84 [M+1]=334.1 ’H NMR (400 MHz,甲醇-D4) δ ppm 3.08 (m, 3 H) 3.21 (m, 1 H) 3.79 (dd, J=12.79, 2.64 Hz, 1 H) 3.84 (s, 3 H) 4.13 (m, 2 H) 4.85 (b, 3 H) 5.32 (d, J=5.08 Hz, 1 H) 6.67 (s, 2 H) 6.77 (d, J=2.34 Hz, 1 H) 6.87 (m, 2 H) 7.36 (m, 5 H) 85 [M+1]=360.1 nH NMR (400 MHz,甲醇-D4) δ ppm 2.79 (m, 1 H) 2.94 (m, 1 H) 3.08 (td, J=12.49, 3.90 Hz, 1 H) 3.19 (m, 1 H) 3.82 (td, J=12.40, 2.54 Hz, 1 H) 4.11 (d, J=15.81 Hz, 1 H) 4.22 (ddd, J=10.98, 6.78, 2.34 Hz, 1 H) 4.85 (b, 3 H) 5.29 (d, J=6.83 Hz, 1 H) 6.68 (s, 2 H) 7.42 (m, 5 H) 86 [M+1 ]=324.1 nH NMR (400 MHz,甲醇-D4) δ ppm 2.89 (m, 1 H) 2.96 (m, 1 H> 3.09 (td, J=12.49, 3.90 Hz, 1 H) 3.21 (dt, J=12.83,1.20 Hz, 1 H) 3.82 (td, J=12.44, 2.64 Hz, 1 H) 4.11 (dd, J=12.88, 3.32 Hz, 1 H) 4.19 (ddd, J=10.93, 6.25, 2.54 Hz, 1 H) 4.85 (b, 3 H) 5.22 (d, J=6.25 Hz, 1 H) 6.67 (s, 2 H) 6.78 (m, 2 H) 7.38 (m, 5 H) 87 [M+1 ]=318.1 NMR (400 MHz,曱醇-D4> δ ppm 2.14 (s, 3 Η) 3·05 (m, 2 H) 3.18 (m, 2 H) 3.81 (td, J=12.49,2.54 Hz, 1 H) 4.10 (dd, J=12.88, 3.51 Hz, 1 H) 4.17 (ddd, J=11.13, 5.17,2.24 Hz, 1 H) 4.85 (b, 3 H) 5.46 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 6.69 (m, 4 H) 7.18 (d, J=8.00 Hz, 1 H) 7.36 (m, 5 H) 88 [M+1 )=372.1 ^ NMR (400 MHz,曱醇-D4) δ ppm 3.08 (m, 3 H) 3.22 (m, 1 H> 3.83 (td, J=12.49, 2.54 Hz, 1 H) 4.12 (dd, J=12.88, 3.12 Hz, 1 H) 4.21 (ddcl, J=9.61, 5.61,3.90 Hz, 1 H) 4.85 (b, 3 H) 5.56 (d, J=5.47 Hz, 1 H) 6.68 (s, 2 H) 7.17 (m, 2 H) 7.39 (m, 5 H) 7.54 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 89 [M+1 )=338.0 ’H NMR (400 MHz,甲醇-D4) δ ppm 3.06 (m, 3 H) 3.22 (m, 1 H) 3.81 (td, J=12.49, 2.54 Hz, 1 H) 4.16 (m, 2 H) 4.85 (b, 3 H) 5.48 (d, J=5.47 Hz, 1 H) 6.68 (s, 2 H) 6.90 (m, 2 H) 7.37 (m, 6 H) 90 [M+1]=322.1 Ή NMR (400 MHz,甲醇-D4) d ppm 3.03 (m，2 H) 3.11 (dd, J=12.20, 4.00 Hz, 1 H) 3.22 (dt, J=12.93,1.24 Hz, 1 H) 3.82 (td, J=12.54, 2.64 Hz, 1 H) 4.11 (dd, J=13.08,3.12 Hz, 1 H) 4.17 (ddd, J=9.66, 5.66,3.81 Hz, 1 H) 4.86 (b, 3 H) 5.39 (d, J=5.47 Hz, 1 H) 6.67 (s, 2 H) 6.88 (m, 2 H) 6.96 (m, 1 H) 7.37 (m, 5 H) 91 [M+1 】=402.0 ’H NMR (400 MHz,甲醇-D4) δ ppm 2.87 (d, J=7.03 Hz, 2 H) 3.04 (td, J=12.59, 3.90 Hz, 1 H) 3.16 (S, 1 H) 3.80 (m, 4 H) 4.05 (dd, J=12.98, 3.03 Hz, 1 H) 4.24 (q, J=6.64 Hz, 1 H) 4.85 (b, 3 H) 5.52 (d, J=6.64 Hz, 1 H) 6.68 (s, 2 H) 7.09 (s, 1 H) 7.35 (m, 3 H) 7.42 (m, 2 H) 92 [M+1]=334.1 M NMR (400 MHz,甲醇-D4) δ ppm 2.87 (d, J=7.42 Hz, 2 H) 3.00 (dd, J=12.01,3.81 Hz, 1 H) 3.06 (m, 1 H) 3.76 (td, J=12.15, 2.83 Hz, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 4.07 (m, 2 H) 4.84 (b, 3 H) 5.30 (d, J=5.86 Hz, 1 H) 6.65 (s, 2 H) 6.78 (m, 2 H) 6.91 (m, 1 H) 7.35 {m, 3 H) 7.43 (m, 2 H) 93 [M+1]=368.0 NMR (400 MHz,曱醇-D4) δ ppm 3·02 (m, 2 H) 3.10 (m, 1 H) 3.17 (m, 1 H) 3.77 (m, 1 H) 3.85 (s, 3 H) 4.11 (t, J=9.66 Hz, 2 H) 4.84 (b, 3 H) 5.32 (d, J=5.47 Hz, 1 H) 6.68 (s, 2 H) 6.90 (s, 1 H) 7.07 (s, 1 H) 7.36 {m, 5H) -135- 136446.doc 200914431 94 [M+1 ]=378.0 ’H NMR (400 MHz,甲醇-D4) δ ppm 3.07 (巾，3 H) 3.20 (m, 1 H> 3.78 (dd, J=12.79,2.64 Hz, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 4.12 (m, 2 H) 4.85 (b, 3 H) 5.29 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 6.67 (m, 3 H) 6.83 (dd, J=8.59, 2.34 Hz, 1 H) 7：06 (d, J=2.15 Hz, 1 H) 7.35 (m, 5 H) 95 [Μ+1]=441·9 TH NMR (400 MHz,甲醇-D4) δ ppm 2.61 (m, 1 H) 2.82 (m, 1 H) 3.00 (m, 1 H) 3.12 (m, 1 H) 3.74 (m, 1 H) 3.92 (m, 1 H) 4.37 (m, 1 H) 4.84 (b, 3 H) 5.49 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 6.69 (s, 2 H) 7.44 (m, 3 H) 7.53 (m, 2 H) 96 [M+1]=334.1 TH NMR (400 MHz,甲醇-D4) δ ppm 3.05 {m, 2 H} 3.17 (m, 2 H) 3.67 (s, 3 H) 3.82 (td, J=12.59,2.54 Hz, 1 Η) 4：10 (ςΓϋ,'ϋ^Ζ.ββ, 3.12 Hz, 1 H) 4.17 (ddd, J=11.08, 5.12, 2.15 Hz, 1 H) 4.85 (b, 3 H) 5.33 (d. J=5.08 Hz, 1 H) 6.63 (dd, J=9.18, 2.93 Hz, 1 H) 6.67 (s, 2 H) 6.80 (d, J=8.98 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=3.12 Hz, 1 H) 7.35 (m, 5 H) 97 [M+1]=334.1 NMR (400 MHz,曱醇-D4) δ ppm 3.05 (m, 2 H) 3.20 <m, 2 H) 3.61 (8, 3 H) 3.82 (td, J=12.49, 2.54 Hz, 1 H) 4.11 (dd, J=12.79, 3.22 Hz, 1 H) 4.17 (ddd, J=11.13, 5.08,2.34 Hz, 1 H) 4.85 (b, 3 H) 5.44 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 6.43 (td, J=7.91,2.73 Hz, 2 H) 6.68 (s, 2 H) 7.20 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.37 (m, 5 H) 98 [M+1]=372.0 h NMR (400 MHz,曱醇-D4) δ ppm 2.71 (d, J=1.56 Hz, 1 H) 2.82 (m, 1 H) 3.02 (td, J=12.59, 3.90 Hz, 1 H) 3.17 (m, 1 H) 3.80 (td, J=12.59, 2.54 Hz, 1 H) 3.98 (dd, J=12.88, 3.71 Hz, 1 H) 4.37 (ddd, J=11.22, 7.22, 2.44 Hz, 1 H) 4.86 (b, 3 H) 5.45 (d, J=7.22 Hz, 1 H) 6.67 (S, 2 H) 7.40 (m, 5 H) 7.50 (m, 2 H) 99 [M+1]=368.1 1 NMR (400 MHz,曱醇-D4) δ ppm 3.08 (m, 3 H) 3.19 (m, 1 H} 3.82 (td, J=12.43,2.63 Hz, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 4.15 (m, 2 H) 4.85 (b, 3 H) 5.43 (d, J=5.46 Hz, 1 H) 6.68 (s, 2 H) 6.89 (d, J=8.38 Hz, 1 H) 7.01 (m, 1 H) 7.16 (d, J=1.75 Hz, 1 H) 7.37 (m, 5 H) 100 [M+11=368.0 ^ NMR (400 MHz,甲醇-D4) δ ppm 3.07 (m, 2 H) 3.21 (m, 2 H) 3.77 (m, 1 H) 3.85 (s, 3 H) 4.10 (d, J=12.48 Hz, 2 H) 4.84 (b, 3 H) 5.31 (d, J=4.48 Hz, 1 H) 6.68 (d, J=0.97 Hz, 2 H) 6.74 (s, 2 H) 6.97 (m, 1 H) 7.32 (m, 3 H) 7.44 (m, 1 H) 101 [M+11=348,1 NMR (400 MHz,甲醇-D4) δ ppm 2.21 (s, 3 H} 3.12 (m, 2 H) 3.23 (m, 1 H) 3.78 (m, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 4.10 (m, 2 H) 4.85 (b, 3 H) 5.26 (d, J=4.48 Hz, 1 H) 6.53 (dd, J=8.19,1.36 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=7.99 Hz, 1 H) 6.68 (s, 2 H) 6.78 (d, J=1.75 Hz, 1 H) 7.30 (m, 3 H) 7.45 (d, J=1.36 Hz, 1 H) 102 (M+1 )=356.0 NMR (400 MHz,曱醇-D4) δ ppm 3.07 <td, J=12.57, 4.09 Hz, 2 H) 3.21 (d, J=12.67 Hz, 2 H) 3.80 (m, 1 H) 4.14 (m, 2 H) 4.85 (b, 3 H) 5.44 (d, J=4.87 Hz, 1 H) 6.68 (s, 2 H) 6.88 (m, 2 H) 7.20 (m, 1 H) 7.34 (m, 3 H) 7.44 (s, 1 H) 136446.doc 136· 200914431 103 MS(APCI) M+1= 335.1 Ή NMR (400 MHz,曱醇-D4> d ppm 3.1 (m，2 H) 3.2 (m, 2 H} 3.7 (ddd, J=12.9, 11.5, 2.8 Hz, 1 H) 3.8 (s, 3 H) 4.0 (ddd, J=12.7, 3.8,1.6 Hz, 1 H) 4.2 (ddd, J=10.2, 4.2, 3.1 Hz, 1 H) 5.3 (d, J=4：2 Hz, 1Ή) 6.7 (s, 2 H) 6.7 (m, 2 H) 7.0 (dd, J=1.6,0.6 Hz, 1 H) 7.3 (ddd, J=7.6.4.9,1.2 Hz, 1 H) 7.5 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.8 (td, J=7.7, 1.7 Hz, 1 H) 8.5 (ddd, J=4.9,1.7, 0.9 Hz, 1 H) 104 MS(APCI) M+1= 323.0 Ή NMR (400 MHz,曱醇-D4) d ppm 3.1 (m, 4 H> 3.7 (ddd, J=12.8, 11.6, 2.S Hz, 1 H) 4.1 (add, J=12.9, 3.7,1.2 Hz, 1 H) 4.2 (dt, J=8.4, 4.8 Hz, 1 H) 5.4 (d, J=4.7 Hz, 1 H) 6-7 (s, 2 H) 6.8 (t, J=8.8 Ηζ, .1 H) 7.0 (ddd, J=8.8, 2.5,1.6 Hz, 1 H) 7.2 (dd, J=11.0, 2.5 Hz, 1 H) 7.4 (ddd, J=7.6, 4.9, 1.1 Hz, 1 H) 7.5 (dt, J=7.8,1.0 Hz, 1 H) 7.8 (td, J=7.8,1.8 Hz, 1 H) 8.6 (ddd, J=4.9,1.6, 0.9 Hz, 1 H) 105 MS(APCI) M+1= 323.0 Ή NMR (400 MHz,甲醇-D4) d ppm 3_1 (m, 1 H) 3.2 (m, 1 H} 3.2 (m, 2 H) 3.7 (m, 1 H) 4.0 (ddd, J=12.8,3.8,0.9 Hz, 1 H) 4.2 (m, J=13.2,7.3, 7.1,4.5 Hz, 1 H) 5.4 (d, J=4.5 Hz, 1 H) 6.6 (s, 2 H) 6.8 (dd, J=9.2, 4.9 Hz, 1 H) 6.8 (ddd, J=9.2, 7.9, 3.0 Hz, 1 H) 7.2 (dd, J=8.2, 2.9 Hz, 1 H) 7.3 (ddd, J=7.6, 4.9, 1.1 Hz, 1 H) 7.5 (dt, J=7.9, 0.9 Hz, 1 H) 7.8 (td, J=7.8,1.7 Hz, 1 H) 8.5 (ddd, J=4.9,1.7,1.0 Hz, 1 H) 106 MS(APCI) M+1= 335.1 NMR (400 MHz,曱醇-D4) d ppm 3.1 (td, J=12.4· 3.8 Hz, 1 H> 3.2 (m, 1 H) 3.2 (m, 2 H) 3.7 (m, 4 H) 4.0 (ddd, J=12.7,4.0,1.1 Hz, 1 H) 4.2 (dt, J=8.8, 4.5 Hz, 1 H) 5.3 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 6.6 (dd, J=9.1,2.9 Hz, 1 H) 6.6 (s, 2 H) 6.7 (m, 1 H) 6.9 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 7.3 (ddd, J=7.6,4.9,1.1 Hz, 1 H) 7.5 (dt, J=7.9, 0.9 Hz, 1 H) 7.8 (td, J=7.7,1.9 Hz, 1 H) 8.5 (ddd, J=4.9, 1.7, 0.9 Hz, 1 H) 107 MS(APCI) M+1= 334.1 'H NMR (400 MHz,甲醇-D4} d ppm 3·2 (m, 3 H) 3.6 (m, 1 H} 3.7 (td, J=12.6, 3.4 Hz, 1 H) 3.9 (s, 3 H) 4.1 (m, 2 H) 5.2 (d, J=6.2 Hz, 1 H) 6.7 (m, 2 H) 7.0 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.3 (m, 5 H) 108 MS(APCI) M+1 = 334.1 Ή NMR (400 MHz,甲醇-D4) d ppm 3.2 (m, 3 H) 3.6 <m, 1 H> 3.7 (td, J=12.6, 3.4 Hz, 1 H) 3.9 (s, 3 H) 4.1 (m, 2 H) 5.2 (d, J=6.2 Hz, 1 H) 6.7 (m, 2 H) 7.0 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.3 (m, 5 H) 109 MS(APCI) M+1= 334.1 NMR (400 MHz,甲醇-D4) d ppm 2.9 (d, J=6.6 Hz, 1 2.9 (s, 1 H) 3.0 (m, 1 H) 3.1 (m, 1 H) 3.7 (m, 1 H) 3.8 (s, 3 H) 4.0 (m, 2 H) 5.2 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 6.7 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H) 6.7 (m, 1 H) 6.9 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.3 (m, 5 H) 實例110
實例37-74與79-109之化合物係按下述測試其NET與SERT • 137- 136446.doc 200914431 結合活性。 hNET受體結合： 製備以人類去甲腎上腺素輸送子cDNA轉染之HEK-293細 胞之細胞糊劑。以Polytron均化器，於設定7下’使細胞糊劑 再懸浮於400至700毫升Krebs-HEPES檢測缓衝液（25 mM HEPES，122mMNaCl，3mMKCl, 1.2mMMgS04, 1.3mMCaCl2 及 llmM葡萄糖，pH7.4)中，歷經30秒。將細胞膜之液份（5毫克 /毫升蛋白質）儲存於液態氮中，直到使用為止。 、 此結合檢測係被設立在Beckman深井聚丙烯板中，具有總 體積250微升，含有：藥物（10_5M至1(Γ12Μ)、細胞膜及50pM [】2 51]-RTI-55 (Perkin Elmer，NEX-272 ;比活性 2200 Ci/ 毫莫耳）。 經由在室溫下溫和攪拌90分鐘培養此反應物，並使用 Brandel 96-井板採集器，經過Whatman GF/C濾板，藉過濾使其 終止。將閃爍流體（100微升）添加至各井中，並使用Wallac Trilux Beta板計數器測定經結合之t12 51]-RTI-55。待測化合物 係以一式兩份操作，且專一性結合係被定義為於10 /zM去鬱 : 敏（desipramine)存在與不存在下之結合間之差異。
Excel與GraphPad Prism軟體係用於數據計算與分析。IC5 〇值 係使用Cheng-Prusoff方程式轉化成Kj值。hNET之Kj值（nM)係 報告於下文表1中。 hSERT受體結合 製備以人類血清素輸送子cDNA轉染之HEK-293細胞之細 胞糊劑。以Polytron均化器，於設定7下，使細胞糊劑再懸浮 於 400 至 700 毫升 Krebs-HEPES 檢測緩衝液（25 mMHEPES， 136446.doc -138- 200914431 122 mM NaCl，3 mM KCl，1.2 mM MgS04，1.3mM CaCl2 及 11 mM 葡萄 糖，pH 7.4)中，歷經30秒。將細胞膜之液份（〜2.5毫克/毫升蛋 白質）儲存於液態氮中，直到使用為止。檢測係被設立於以 . 0.1%PEI預先塗覆之FlashPlate中，總體積為250微升，含有： 藥物（10_5M 至 1(T12M)、細胞膜及 50pM[]25I]-RTI-55(Perkin Elmer，NEX-272 ;比活性2200 Ci/毫莫耳）。於室溫下培養反 應物，並溫和攪拌90分鐘，及藉由移除檢測體積使其終止。 將板加蓋，並使用Wallac Trilux Beta板計數器測定經結合之 ' t1 25I]-RTI-55。待測化合物係以一式兩份操作，且專一性結 合係被定義為於10 //M西塔洛蘭存在與不存在下之結合間 之差異。
Excel與GraphPad Prism軟體係用於數據計算與分析。IC5 〇值 係使用Cheng-Prusoff方程式轉化成％值。hSERT之Ki值（nM)係 報告於下文表1中。 136446.doc -139- 200914431 表1 實例 ▲號 NET K, (nM) SERTK{ (nM) 實例 咸號 NETK! (nM) SERT Κι (nM) 實例 泰號 NETK, (nM) SERT Κι (nM) 37 13.1 52.2 60 1.91 313.6 87 18.0 184.2 38 7.6 38.7 61 20.14 38.05 88 420.0 759.9 39 3.77 142.5 62 15.27 152.8 89 20.3 171.0 40 4.3 157.8 63 3.21 124.4 S0 4.4 127.2 41 7.3 125.8 64 13.83 510.5 91 228.1 26·7 42 11.4 69.2 65 15.69 511.3 92 86.8 71.7 43 1696.0 4.7 66 19.88 1035 93 164.2 70.0 44 33.3 74.8 67 390.4 35.55 94 12.1 22.3 45 10.5 30.0 68 20.05 408 95 587.0 39,6 46 15.1 222.0 69 7.92 687.1 96 25.7 47.0 47 6.9 967.2 70 11.85 110.6 97 42.5 133.9 48 16.5 80.0 71 28.55 77.68 98 755.2 49.6 49 6.8 193.7 72 91.65 78.9 99 187.9 35.8 50 8.0 1068.0 73 75.74 14 100 32.97 32.9 51 26.6 1036.0 74 18.63 138.3 101 19.4 67.1 52 5.49 193.6 79 12.6 100.2 102 48.28 221.8 53 26.57 344.4 80 4.4 127.2 103 12.8 101 54 23.73 41.74 81 7.1 26.4 104 21.1 486 55 20.38 109 82 11.9 12.1 105 3.5 621 56 13.59 151.5 83 8.9 222.5 106 13.8 216 57 19.67 544.5 84 10.1 436.8 107 182.6 10.3 58 42.89 474.3 85 10.9 385.3 108 2022.0 14.6 59 10.35 524 86 14.3 652.4 109 97.9 0.92 實例111 (2S)-2-[(lSH4_氣基-2-曱氧基苯氧基)(苯基）甲基]嗎福啉苯磺 酸鹽
(2R，3S)-3-(4-氣基-2-甲氧基苯氧基)-3-苯基丙烷-1,2-二醇 使氫氧化鈉（1.44克，36毫莫耳）溶於水（75毫升）中。添加 4-氯基-2-曱氧基酚（12克，76毫莫耳），並使混合物溫熱至70 136446.doc -140- 200914431 °C。於此溶液中’添加（2R，3R)-苯基縮水甘油（5·4克，36毫莫 耳）。將混合物於70°C下攪拌2.5小時，然後，冷卻至室溫， 及倒入5% NaOH水溶液（1〇〇毫升）中。將溶液以毫升 CI^Cl2萃取三次。將合併之有機層以5% Na〇H水溶液（100毫 升）與鹽水（100毫升）洗滌’然後，以Na2S04脫水乾燥。於減 壓下過濾並濃縮，提供油性固體，使其懸浮於甲苯（75毫升） 中’及在60°C下攪拌5分鐘。使此懸浮液在冰浴中冷卻，然 後過濾’提供（2R，3S)-3-(4-氣基-2-甲氧基苯氧基）_3_苯基丙烷 -1,2-一醇（8.4 克），為白色固體。1hn]vir(4〇〇mHz,氣仿-D)6 ppm 1.6 (s, 2H) 2.8 (dd, 3=9A, 3.7 Hz, 1H) 3.0 (ddd, J=7.4, 2.0, 1.9 Hz, 1H) 3.7 (m, 1H) 3.9 (s, 3H) 3.9 (m, 2H) 5.2 (d, J=4.3 Hz, 1H) 6.5 (d, J=8.6 Hz, 1H) 6.7 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1H) 6.9 (d, J=2.3 Hz, 1H) 7.3 (m, 5H)
(lS，2S)-3-胺基-1-(4-氣基-2·甲氧基苯氧基苯基丙_2醇 使（2R，3S)-3-(4-氯基_2_甲氧基苯氧基）_3_苯基丙烷-丨，2•二醇 (23克’ 74毫莫耳）懸浮於呢叫，毫升）中。添加三乙胺 (12.5毫升，89毫莫耳），並使稍微混濁溶液冷卻至（内 部）。逐滴添加氣基三曱基矽烷（9 9毫升，78毫莫耳）在 CHAGO毫升）中之溶液，歷經45分鐘。將混合物於據下 再攪拌10分鐘，此時，藉TLC(薄層層析法）無起始二醇殘 留，產生矽烷基醚（(1S，2R>1_(4_氣基_2_曱氧基苯氧基Η—苯基 -3-[(三曱基石夕院基）氧基]丙：醇）。 136446.doc -141 - 200914431 於矽烷基醚之冷溶液中，添加三乙胺（12·5毫升，89毫莫 耳）。然後，逐滴添加氯化曱烷磺醯（6 9毫升，89毫莫耳） 在CH2C12(30毫升）中之溶液’歷經15分鐘。將混合物於_3〇 - °C下再攪拌45分鐘，此時，藉TLC無起始矽烷基醚殘留， 產生甲烧石黃酸酯（曱烧續酸（lR，2S)-2-(4-氯基-2-曱氧基苯氧 基）-2-苯基-1-{[(三甲基矽烷基）氧基]甲基}乙酯）。 於曱烷磺酸酯之冷溶液中，添加1]VIHC1 (75毫升）。使混合 物溫熱至室溫’並再攪拌1小時。將有機層分離，並以1〇% " NaHC〇3水溶液洗滌，然後’於減壓下濃縮成油（甲烷磺酸 (lR，2S)-2-(4-氣基-2-甲氧基苯氧基)小(羥曱基)_2_苯基乙酯）。 於為產生（(2R)-2-[(S)-(4-氯基-2-曱氧基苯氧基）(苯基）曱基] 環氧乙烧）之油之曱苯（150毫升）溶液中，添加四丁基氣化銨 (1克’ 3.7 cs莫耳）、水（5〇毫升）及5〇% NaOH水溶液（20克，250 毫莫耳）。將兩相混合物於室溫下迅速攪拌18小時。分離有 機層’並以鹽水洗滌。使溶液於減壓下濃縮至其原先體積 之四分之一。添加MeOH (300毫升），並使溶液於減壓下再一 ί ' 、曲 次濃縮’至其原先體積之四分之一。 將上述溶液以MeOH(250毫升）稀釋，並以濃ΝΗ4ΟΗ(250毫 升）處理。使非均相混合物溫熱至40°C，並於該溫度下授拌 3小時’於此段時間内，混合物變成均勻。使溶液冷卻至室 溫’並再攪拌18小時。添加CH2C12(200毫升），並分離液層。 將水層以300毫升CH2C12萃取兩次。使合併之有機層於減壓 下》農縮成糊劑，使其懸浮於醚（300毫升）中。將此懸浮液以 HC1水溶液（5〇〇毫升，pH4)處理 ，並於室溫下迅速攪拌，直 136446.doc •142· 200914431 到所有固體溶解為止。分離液層，並以5% NaOH水溶液使水 層呈鹼性。將所形成之沉澱物於300毫升CH2C12中萃取兩 次。使有機溶液於減壓下濃縮成膠狀固體，使其懸浮於甲 苯（150毫升）中，及再濃縮，提供（lS，2S)-3-胺基-1-(4-氯基-2-曱氧基苯氧基）-1-苯基丙-2-醇（20克），為白色固體。^NMR (400 MHz，氯仿-D) δ ppm 2.7 (dd，J=13.0, 6·7 Hz，1H) 2.8 (m，1H) 3.9 (s， 3H) 4.0 (td, J=6.8, 3.7 Hz, 1H) 4.8 (d, J=7.2 Hz, 1H) 6.5 (d, J=8.6 Hz, 1H) 6.7 (dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1H) 6.8 (d, J=2.3 Hz, 1H) 7.3 (m, 5H). MS(APCI) 308.1 (M+l).
2-氱-N-[(2S，3S)-3-(4-氯基-2-甲氧基苯氧基)-2-羥基-3-苯基丙基】 乙醯胺 使（lS，2S)-3-胺基-1-(4-氣基-2-曱氧基苯氧基）-1-苯基丙-2-醇 (20克’ 65毫莫耳）懸浮於甲苯（200毫升）中。將Na2C03水溶 液（11克’在150毫升水中）添加至混合物中。使經迅速擾拌 之混合物在冰浴中冷卻。逐滴添加氯化氯乙醯（5.4毫升，67 毫莫耳）在甲苯（30毫升）中之溶液，歷經10-15分鐘。將混合 物於0°C下再攪拌10分鐘，然後，溫熱至室溫，及再攪拌L5 小時。分離液層，並以水及鹽水洗滌有機層。以甲苯洗蘇 合併之水層。使合併之有機層以Na2S04脫水乾燥，過濾， 及在減壓下濃縮，提供2-氯-N-[(2S，3S)-3-(4-氣基-2-甲氧基苯氧 136446.doc -143 - 200914431 基）-2-羥基-3-苯基丙基]乙醯胺，為濃稠油（25克）。 1 H NMR (400 MHz，氯仿-D) δ ppm 3.2 (ddd，J=13.8, 6.9, 5.3 Hz，1H) 3.4 (ddd, J=13.8, 5.8, 3.9 Hz, 1H) 3.9 (s, 3H) 4.0 (s, 2H) 4.1 (m, 1H) 4.7 (d, J= 7.8 Hz, 1H) 6.5 (d, J=8.6 Hz, 1H) 6.7 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H) 6.9 (d, J=2.3 Hz, 1H) 7.0 (m, 1H) 7.4 (m, 5H). MS(APCI) 420.0 (M+36(HC1) 382.1 (M-2).
(6S)-6_[(S)-(4-氯基-2-甲氧基苯氧基)(苯基）曱基】嗎福啉-3-酮 使得自上文之2-氯-N-[(2S，3S)-3-(4-氯基-2-甲氧基苯氧基）-2-羥基-3-苯基丙基]乙醯胺（25克，65毫莫耳）溶於異丙醇（200 毫升）中。於其中逐滴添加第三-丁醇鉀（15克，130毫莫耳） 在異丙醇（200毫升）中之溶液，歷經1小時。將混合物於室 溫下再攪拌1_5小時，然後，以10% HC1水溶液酸化。使溶液 於減壓下濃縮，並使殘留物於水250毫升與1: 1 EtOAc: CH2C12 (500毫升）之間作分液處理。以EtOAc (200毫升）萃取水層， 並使合併之有機物質以Na2S04脫水乾燥，過濾，及在減壓 下濃縮，提供（6S)-6-[(S)-(4-氯基-2-甲氧基苯氧基）(苯基）甲基] 嗎福啉-3-酮，為濃稠油（22克）。WNMRGOOMHz，氣仿-D)S ppm 3.0 (dt, J=11.8, 3.5 Hz, 1H) 3.3 (m, 1H) 3.8 (s, 3H) 4.2 (ddd, J=10.4, 6.4, 3.2 Hz, 1H) 4.3 (d, J=17.0 Hz, 1H) 4.4 (m, 1H) 5.2 (d, J-6.2 Hz, 1H) 6.3 (s, 1H) 6.7 (m, 2H) 6.8 (d, J=2.1 Hz, 1H) 7.3 (m, 5H). MS(APCI) 348.1 (M+l). 136446.doc •144- 200914431
(2S)-2-KS)-(4·氣基-2_甲氧基苯氧基)(苯基）甲基】嗎福啉 使按上述製成之（6S)-6-[(S)-(4-氯基-2-曱氧基苯氧基）(苯基） 曱基]嗎福啉-3·酮（1.7克，4·9毫莫耳）溶於甲苯（75毫升）中。 於其中逐滴添加Red-Al (雙（2-曱氧基乙氧基）氫化鋁鈉，
Aldrich)之曱苯溶液（4.5毫升65%溶液，稀釋至15毫升，14.7 笔莫耳），歷經15分鐘。將混合物於室溫下授拌2小時，然 後’以5%NaOH水溶液（15毫升）使反應淬滅。分離液層，並 以甲苯（50毫升）洗滌水層。使合併之有機物質以ν% s〇4脫水 乾燥，過濾’及在減壓下濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化， 以CH2 CL中之5% - I5%異丙醇溶離，提供（2S)_2_[⑶_(4_氣基_2_ 曱氧基苯氧基)(苯基）甲基]嗎福啉（113克），為透明黏稠油。 1 H NMR (400 MHz，氣仿-D) δ ppm 2.0 (s，2H) 2.7 (m，2H) 2.9 (m，2H) 3.7 (td, J=11.2, 3.2 Hz, 1H) 3.8 (s, 3H) 4.0 (m, 2H) 5.1 (d, J=6.2 Hz, 1H) 6.6 (m5 2H) 6.8 (d, J=1.4 Hz, 1H) 7.3 (m, 5H). MS(APCI) 334.1 (M+l).
(2S)_2-[(lS)-(4-氣基-2-曱氧基苯氧基）(苯基）甲基】嗎福啉苯項 酸鹽 使按上述製成之（2S)-2-[(S)-(4·氯基-2-甲氧基苯氧基）(苯基） 136446.doc -145- 200914431 甲基]嗎福啉（7克’ 21毫莫耳）溶於異丙醇（5〇毫升）中，然後， 以第三-丁基甲基喊（1〇〇毫升）稀釋。接著，添加苯磺酸之異 丙醇溶液（3.5克’ 22毫莫耳，20毫升），並於室溫下攪拌混 - 合物。將所形成之沉澱物過濾’並自乙腈再結晶，提供 (2S)-2-[(1S>(4_氯基_2-甲氧基苯氧基）(苯基）甲基]嗎福啉苯磺 酸鹽（6.25克）’為微細針狀物。1 η ^]\収(4〇〇 MHz，氣仿_〇) § ppm 2.0 (s, 2H) 2.7 (m, 2H) 2.9 (m, 2H) 3.7 (td, J=11.2, 3.2 Hz, 1H) 3.8 (s, 3H) 4.0 (m, 2H) 5.1 (d, J=6.2 Hz, 1H) 6.6 (m, 2H) 6.8 (d, J=1.4 Hz, 1H) 7.3 (m, 5H). MS(APCI) 334.1 (M+l). 實例112 (2S)-2_[(lS)-(4-氣基-2-曱氧基苯氧基）（苯基）甲基】嗎福啉 反丁烯二酸鹽 (2S)-2-[(lS)(4-氣基_2·曱氧基·苯氧基）·苯基-甲基]•嗎福啉斗 羧酸第三-丁酯係以類似實例兕之合成中用於製備 (2S)-2-[(lS)-(2-氯基-4-氟基苯氧基)_(3_氟苯基）甲基]嗎福啉冰羧 酸第三-丁酯之方式製成。使（2S)_2_[(1S)(4_氣基冬甲氧基_苯氧 基）-苯基-甲基]-嗎福啉-4-羧酸第三_丁酯（〇 〇9克，〇 21毫莫耳） 溶於5毫升二氣曱烧中，冷卻至〇。〇，及添加2毫升三氣醋酸 (TFA)。移除冰浴，並將反應混合物於室溫下攪拌1小時。 於減壓下移除溶劑與酸。於殘留之油中，添加1〇毫升H2〇 與1〇毫升CH2%。使兩相混合物振盪，並收集水層。藉由 添加丨-2毫升溶液將混合物之阳值調整至^。使 用ίο毫升〇12(：12萃取水相。將有機相以10毫升h2〇洗條，並 以N^SO4脫水乾燥。於減壓下移除溶劑，提供⑽克（〇2〇 136446.doc -146- 200914431 毫莫耳）2_[(4_氯基_2_甲氧基_笨氧基）_笨基_甲基]_嗎福啉，為 油狀物。然後，使2-[(4-氯基-2_曱氧基_苯氧基）_笨基·曱基]_ 嗎福啉溶於1毫升丙酮中。將所形成之溶液添加至％毫克 (0.20毫莫耳）反丁烯二酸在5毫升丙酮中之溶液内，並於室 溫下攪拌。於約1分鐘内，白色似凝膠沉澱物顯現。藉過濾 收集沉澱物，以1毫升丙酮洗滌達三次，及在真空下乾燥， 而得89毫克（0.20毫莫耳X2S)-2-[(1SH4_氣基_2_甲氧基苯氧基） (苯基）曱基]嗎福啉反丁烯二酸鹽，為白色固體（熔點=135_139 °C)。 實例113 (2S)_2-[(S)-(4-氣基-2-甲氧基苯氧基）（苯基）甲基】嗎福啉苯 磧酸鹽 將大約146毫克苯磺酸添加至309毫克（2S)-2-[(S)-(4-氣基-2-曱氧基本乳基）(本基）曱基]嗎福p林（為透明油）中。添加大約2 毫升曱醇’並使溶液音振少於1分鐘。將溶液置於n2氣流 下’直到發現沉殿作用為止。然後，將此懸浮液置於4〇。〇 真空供箱下’歷經大約30分鐘（抽取真空，但壓力並未加以 控制）。添加大約15毫升異丙醇，並使懸浮液配成漿液，歷 經大約2小時。於0.2微升聚丙晞薄膜上，使用真空過遽收 集固體。使固體於4〇°C真空烘箱（大約1小時，抽取真空， 但壓力並未加以控制）中乾燥，而得（2S)-2-[(S)-(4-氯基-2-甲氧 基苯氧基）(苯基）甲基]嗎福P林苯績酸鹽。 實例114 (28)-2-[(8)-(4-氣基-2-甲氧基苯氧基）（苯基）甲基]嗎福淋鹽 136446.doc -147- 200914431 酸鹽 將6.05毫克濃HC1添加至I毫升MeOH中之10.25毫克 (2S)-2-[(S)-(4-氣基-2-曱氧基苯氧基）(苯基）曱基]嗎福啉内。將 溶液置於N2氣流下，直到溶劑已蒸發為止。發現白色固體 與凝膠之混合物。添加大約丨毫升甲基第三_丁基醚與大約 750微升異丙醇，並將溶液加蓋，及攪拌過夜。使用真空過 慮於0.2从米遽器薄膜上回收固體，然後，於下，在真 空烘箱中乾燥大約1小時，而得（28)_2_[(8)_(4_氣基冬曱氧基苯 氧基)(苯基）曱基]嗎福啦鹽酸鹽。 實例115 (2S)-2-[(S)-(4_氣基-2-甲氧基苯氧基）（苯基）甲基】嗎福啉樟 爛磺酸鹽 將MeOH中之800微升（2S)-2-[(S)-(4-氣基-2-甲氧基苯氧基X苯 基）曱基]嗎福啉（濃度=10.25毫克/毫升）添加至5 6毫克樟腦 石頁酸中。將溶液置於N2氣流下，直到溶劑已蒸發為止。有 透明凝膠殘留。添加大約i毫升甲基第三_丁基醚與2〇〇微升 異丙醇（IPA)，並使溶液音振約丨分鐘。發現白色沉澱物。 再添加400微升IPA，並將溶液攪拌過夜。將溶液置於^氣 流下，直到溶劑已蒸發為止，並使所形成之固體於牝充真 空烘箱中乾燥大約2小時，而得（2S)_2_[(S)_(4_氯基_2_曱氧基苯 氧基)(苯基）甲基]嗎福啉樟腦續酸鹽。 實例116 (2S)-2-[(S)-(4-氣基-2-甲氧基苯氧基）（苯基）甲基】嗎福啉檸 檬睃盥、（2S)-2-[(SH4-氣基_2_甲氧基苯氧基）（苯基）曱基】 136446.doc -148- 200914431 嗎福啉L-酒石酸鹽及（2S)_2_[(S)_(4_氣基_2•曱氧基苯氧 基）（苯基）甲基】嗎福林反丁稀二酸鹽 將（2S)-2-[(S>(4-氣基-2-曱氧基苯氧基）(苯基）甲基]嗎福啉在 MeOH中之500微升液份（濃度=31 7毫克/毫升），添加至5 7 毫克檸檬酸、4.5毫克L-酒石酸及3.5毫克反丁烯二酸中。然 後，將溶液置於N2氣流下，直到溶劑已蒸發為止。將大約 2毫升甲基第三-丁基醚添加至各小玻瓶中。接著，使各小 玻瓶音振約1分鐘。於所有小玻瓶中發現白色沉澱物。沉澱 物在檸檬酸溶液中形成濃稠膠質。將溶液再一次置於&氣 流下，直到溶劑已蒸發為止。在具有L_酒石酸與反丁烯二 酸之小玻瓶中發現固體。將大約丨5毫升二氣甲烷（DCM)以 吸量管吸取至所有小玻瓶中，並將溶液攪拌過夜。在所有 小玻瓶中發現固體。以0.2微米PTFE (聚四氟乙烯）薄膜濾 器，使用真空過濾回收固體。然後，使固體於4〇〇c下，在 真空烘箱中乾燥大約20分鐘，個別獲得（2S)-2-[(S)-(4-氣基_2_ 甲氧基苯氧基）(苯基）甲基]嗎福P林檸檬酸鹽、（28)_2_奶)_(4_氯 基-2-甲氧基苯氧基）（苯基）曱基]嗎福啉L_酒石酸鹽及 (2S)-2-[(S)-(4-氯基-2-曱氧基苯氧基）(苯基）甲基]嗎福啉反丁烯 二酸鹽。 實例117 (2S)-2-[(S)-(4-氣基-2-甲氧基苯氧基）（苯基）甲基】嗎福啉L_ 酒石酸鹽、磷酸鹽及檸檬酸鹽 將（2S)-2-[(S)-(4-氣基-2-甲氧基苯氧基）(苯基）甲基]嗎福啉在 MeOH中（濃度= 31.7毫克/毫升）之等莫耳液份（82〇微升、790 136446.doc -149- 200914431 Μ升及850微升）’個別添加至7.36毫克碟酸（mw = 98)、12 15 毫克檸檬酸（MW = 192)及10.25毫克L-酒石酸(MW =丨％)中。將 溶液置於&氣流下，直到溶劑已蒸發為止。將大約i毫升 甲基第三-丁基醚添加至各溶液中，並使溶液音振約5分 1里。將大約4毫升異丙醇添加至各溶液中，並使溶液再—次 音振（<1分鐘）。將溶液攪拌過夜，打開蓋子。在所有小玻 瓶中發現〉儿殿物u使用真空過濾，自殘留之溶劑收集固體， 並發現全部係於曝露至空氣時潮解。 實例118 (2S)-2-[(S)-(4-氣基-2-甲氧基苯氧基）（苯基）甲基]嗎福啉氫 溴酸鹽 將880微升MeOH中之(2S)-2-[(S)-(4-氣基-2-曱氧基苯氧基X苯 基）甲基]嗎福琳（濃度=31.7毫克/毫升）添加至11.85毫克濃 氫溴酸中。將溶液置於叫氣流下’直到溶劑已蒸發為止。 添加大約1毫升曱基第三_丁基醚，並將溶液置於通風櫥中 過仪’打開蓋子，蒸發溶劑。添加大約2毫升異丙醇，並將 懸浮液攪拌過夜，未覆蓋。蒸發溶劑，而得（2幻_2_[(8)_(4_氯 基-2-曱氧基苯氧基)(苯基）曱基]嗎福啉氫溴酸鹽，為白色固 體。 實例119 (2S)-2-[(S)_(4-氣基_2_甲氧基苯氧基）（苯基）甲基】嗎福啉乙 烷二磺酸鹽 將880微升MeOH中之（2S)-2-[(S)-(4-氯基-2-甲氧基苯氧基）(苯 基）甲基]嗎福啉（濃度= 31·7毫克/毫升），添加至134毫克乙 136446.doc -150· 200914431 烷二磺酸(MW=190)中。將溶液置於N2氣流下，直到溶劑已 蒸發為止。添加大約1毫升甲基第三_丁基醚，並使溶液音 振約5分鐘。添加大約4毫升異丙醇，並使溶液再一次音振 (<1分鐘）。將溶液攪拌過夜，打開蓋子。使用真空過濾， 自殘留之溶劑收集固體。使固體於連接至真空录之乾燥器 室中乾燥大約20分鐘，而得（2S)-2-[⑻-(4-氣基！曱氧基苯氧 基X苯基）甲基]嗎福淋乙烧二石黃酸鹽。 實例120 (2S)-2_【(S)_(4·氣基-2-甲氧基苯氧基）（苯基）甲基】嗎福啉琥 珀酸鹽 將830微升MeOH中之（2S)-2-[(S)-(4-氣基-2-甲氧基苯氧基)(苯 基）甲基]嗎福p林（濃度= 31.7宅克/毫升），添加至7.87毫克號 ί白酸中。將溶液置於N2氣流下，直到溶劑已蒸發為止。添 加大約1毫升二氣曱烷，並將小玻瓶留置於通風櫥中，打開 蓋子，歷經大約48小時。溶劑已蒸發，並有白色固體殘留 ((2S)-2-[(S)-(4-氣基-2-甲氧基苯氧基X苯基）曱基]嗎福啉琥拍酸 實例121 粉末X-射線繞射（PXRD) 實例113-116, 118及120化合物之實驗粉末χ_射線繞射，係 利用具有GADDS ( —般區域繞射偵測器系統）C2系統而具有 單一 Goebel反射鏡型態之BrukerD8 X-射線粉末繞射計進 行。掃描係以偵測器於15.0公分下操作。Θ1或準直管係在7〇 下’而Θ 2或偵測益係在17。下。掃描轴為2-ω ’具有寬度為3。。 136446.doc • 151 - 200914431 於各掃描結束時，Θ1係在10。下，而θ2係在14。下。試樣係 於40kV與40mA下，以CuKa輻射__人）操作，歷經6〇 秒。掃描係從6.4。積分至41。2Θ。試樣係於購自Gem Dug〇m (ρΑ 州立學院）之ASC-6試樣保持器中操作。將試樣置於試樣保 持益中央之腔穴中，並以刮勺弄平，與保持器表面同高。 所有分析均於室溫（一般為2(rc_3(rc)下進行。掃描係使用 DiffracPlus軟體，2〇〇3年出版，以Eva版本9 〇 〇 2進行評估。 (2S)-2-[(S)-(4-氣基-2-甲氧基苯氧基X苯基）甲基]嗎福啉乙烷 二續酸鹽（實例119)之實驗粉末X-射線繞射，係利用 11职1〇1伽11^+繞射計，以(：111<：〇:(4〇〇1八，4〇1^，人=1.5419入）放射 進行。繞射計具有ffiM可相容界面，並裝有6位置自動取樣 器。試樣係自小玻瓶分接’並在鋁保持器中壓縮於零背景 石夕上。保持器係購自Gem Dugout (PA州立學院）。試樣寬产為 5毫米。掃描係使用連續Θ/2Θ偶合掃描操作：3 〇〇0至45 〇〇〇在 2Θ中，掃描速率1°/分鐘：1.2秒/0.04。階層。狹縫〗與η係在〇 5〇 下，狹縫III在0.6°下。將試樣於室溫下儲存並操作。於數據 收集期間’使試樣在40 rpm下環繞垂直軸旋轉。掃描係使用
DiffracPlus軟體2003年出版，以Eva版本9.0.0.2評估。 得自光譜之角度（2Θ)值與強度值（為最高峰值之％)之摘 要’係報告於下文表2 ((2S)-2-[(S)-(4-氣基-2-曱氧基苯氧基)(苯 基）甲基]嗎福啉苯磺酸鹽）；表3 ((2S)-2-[(S)-(4-氣基-2-甲氧基笨 氧基）(苯基）曱基]嗎福啉鹽酸鹽）；表4 ((2S)-2-[(S)-(4-氣基-2-甲 氧基苯氧基）（苯基）曱基]嗎福琳樟腦項酸鹽）；表5 ((2S)-2-[(S)-(4-氣基-2-甲氧基苯氧基）(苯基）甲基]嗎福琳擰檬酸 136446.doc •152· 200914431 鹽）；表6 ((2S)-2-[(S)-(4-氣基-2-甲氧基苯氧基）(苯基）甲基]嗎福 啉L-酒石酸鹽）；表7 ((2S)-2-[(S)-(4-氯基-2-曱氧基苯氧基X苯基） 甲基]嗎福啉反丁烯二酸鹽）；表8 ((2S)-2-[(S)-(4-氣基-2-曱氧基 苯氧基)(苯基）甲基]嗎福啉氫溴酸鹽）；表9 (2S)-2-[(S)-(4-氣基 -2-甲氧基苯氧基）(苯基）曱基]嗎福啉乙烷二磺酸鹽）；及表1〇 (2S)-2-[(S)-(4-氣基-2-甲氧基苯氧基）(苯基）甲基]嗎福啉琥拍◎ 鹽）中。 表2 角度 (2Θ) 強度％ 角度 (2Θ) 強度％ 8.9° 11.1 19.9° 42.4 10.8° 15.8 20.6° 45.5 12.0° 14.9 21.5° 31.5 13.9° 19.3 22.4° 71.2 14.3° 23.8 22.9° 60.2 15.1° 14 23.9° 55.1 16.6° 59.1 25.7° 44.9 17.0° 40.3 27.0° 40.1 17.8° 54 28.5° 18.6 18.9° 100 31.0° 22.2 19.4° 68.4 表3 角度 (2Θ) 強度％ 角度 (2Θ) 強度％ 8.1° 31.1 24.2° 64.6 11.9° 24.3 24.7° 71.7 13.9° 17.8 25.6° 55.3 16.0° 40.8 27.6° 43.8 17.1° 51.6 28.9° 32.9 19.0° 27.5 30.4° 22 19.8° 57.9 31.5° 24.2 136446.doc -153 - 200914431 20.1° 71.3 32.8° 44.2 20.9° 100 35.7° 26.7 23.5° 58.2 37.4° 18.6 表4 角度 (2Θ) 強度％ 角度 (2Θ) 強度％ 12.1° 49.3 21.2° 39.4 13.6° 28.6 22.5° 44.9 15.1° 64.9 24.2° 26.2 16.4° 49.8 25.7° 46.9 17.5° 39.1 27.1° 29.8 18.1° 100 29.9° 16.9 18.9° 36 30.8° 19.4 19.7° 45.1 35.6° 21.5 20.4° 39.5 38.0° 19 表5 角度 (2Θ) 強度％ 角度 (2Θ) 強度％ 11.2° 36.3 19.7° 91.9 11.7° 83.5 20.9° 52.2 12.6° 40.5 22.7° 100 14.2° 34.1 24.5° 92.8 16.7° 58.2 25.9° 47.9 17.6° 49.9 28.1° 37.2 18.7° 58.2 表6 角度 (2Θ) 強度％ 角度 (2Θ) 強度％ 8.7° 22.9 20.9° 49.1 10.5° 15.3 21.9° 62.4 12.4° 26.6 22.9° 73 13.1° 100 23.9° 45.6 14.5° 36.3 24.7° 25.4 136446.doc -154- 200914431 15.9° 35.4 25.60 35.4 16.9° 22.6 26.6° 30.4 17.9° 41.5 27.10 25.2 18.4° 31.3 29.3° 27.2 19.30 36.7 31.0° 23.3 20.0° 50.6 32,9° 17.9 20.9° 49.1 37.30 19.4 21.90 62.4 表7 角度 (2Θ) 強度％ 角度 ΡΘ) 強度％ 12.0° 45.8 22.2° 48.9 13.7° 32 23.9° 81 15-0° 31.7 25.1° 34.5 15.7° 25.7 26.1° 34.9 18.4° 58.7 27.4° 49.4 19.4° 100 35.4° 24.6 20.0° 82.1 表8 角度 (2Θ) 強度％ 角度 (2Θ) 強度％ 10.6° 15.5 23.8° 75.3 11.9° 12.8 25.4° 63.9 13.8° 20.5 27.1° 23.2 14.8° 11.3 28.3° 21.2 16.8° 20.2 28.7° 23.5 17.5° 27.4 29.6° 32.6 19.2° 23.8 31.5° 21.6 19.7° 23.6 33.8° 29.5 20.5° 42.1 35.1° 18.6 21.1° 100 36.0° 13.6 23.1° 79.3 38.3° 14.3 136446.doc -155 - 200914431 表9 角度 (2Θ) 強度％ 角度 (2Θ) 強度％ 3.4° 100 18.5° 57.9 4.7° 53.8 19.9° 60.1 5.2° η 22.1° 47.3 6.6° 21.6 23.1° 30.6 8.5° 22.7 25.2° 32.5 9.5° 27 25.9° 31.4 11.8° 25.4 26.7° 21.3 13.8° 30.9 28.7° 18.3 15.9° 12.3 42.4° 13.9 17.0° 28.7 表10 角度 (2Θ) 強度％ 角度 (2Θ) 強度％ 11.8° 59.1 24.8° 27.2 13.8° 20.5 26.0° 20.8 14.8° 28.9 26.7° 20.4 15.7° 14.8 27.4° 47 18.2° 57.2 28.9° 20.8 19.4° 76.5 29.9° 16.3 20.0° 77.5 32.3° 17.4 22.6° 41 33.5° 13.8 23.5° 100 35.1° 20 24.8° 27.2 37.5° 12.3 26.0° 20,8 實例122 示差掃描卡計法 示差掃描卡計法（DSC)係於TA儀器DSC Q1000 V8.1建構261 上進行。試樣係以下述方式製成，將試樣稱重置於鋁淺盤 136446.doc -156- 200914431 中，然後，將其以經穿孔之鋁蓋（TA儀器之零件編號 900786.901 (底部）與900779.901 (頂部））覆蓋。此實驗係於環境 溫度下開始，並將試樣於1(rc/分鐘下，在氮氣務氣（流率 為50毫升/分鐘）下加熱至25{rc 。使用關於n 95/98/2000/NT/Me/XP 版本 3·8Β，建構 3 8 〇19 之伽彻aiMa_s 2000分析數據。樟腦磺酸鹽與Ηα鹽之DSC分析，係如同關 於苯磺酸鹽進行，惟試樣係從環境溫度掃描至2〇〇。〇 、 L-酒石酸鹽及擰檬酸鹽之DSC分析，係如同關於苯磺酸鹽進 行，惟試樣係從環境溫度掃描至175^。琥珀酸鹽與反丁烯 二酸鹽之DSC分析，係如同關於苯磺酸鹽進行，惟試樣係 從環境溫度掃描至15(TC。乙烷二磺酸鹽之Dsc分析係如同 關於苯磺酸鹽進行，惟試樣係從環境溫度掃描至3⑻。c。所 分析鹽之熔點開始溫度（。〇與物質之量係報告於表丨丨中： 表11 # 名稱 熔解峰 開始（°C ) 量 (毫克） I (2S)-2-[(S)-(4-氯基-2-甲氧基苯氧基） (苯基）甲基]嗎福0林苯確酸鹽 180.97 2.95 2 (2S)-2-[(S)-(4-氣基-2-曱氧基苯氧基） (苯基）曱基]嗎福p林鹽酸鹽 148.11 2.18 3 (2S)-2-[(S)-(4-氯基-2-甲氧基苯氧基） (苯基）甲基]嗎福啉樟腦磺酸鹽 162.03 2.54 4 (2S)-2-[(S)-(4-氯基-2-甲氧基苯氧基）—' (苯基）甲基]嗎福啉檸檬酸鹽 卜 119.29 2.66 5 (2S)-2-[(S)-(4-氯基-2-曱氧基苯氧基） (苯基）曱基]嗎福p林L-酒石酸鹽 92.68 1.52 6 — (2S)-2-[(S)-(4-氣基-2-甲氧基苯氧基） (苯基）甲基]嗎福啉反丁烯二酸鹽 ----------1 119.96 1.24 I36446.doc -157- 200914431 7 (2S)-2-[(S)-(4-氣基-2-曱氧基苯氧基） (苯基）甲基]嗎福啉氫溴酸鹽 106.48 2.75 8 (2S)-2-[(S)-(4-氣基-2-曱氧基苯氧基） (苯基）曱基]嗎福啉乙烷二磺酸鹽 189.23 2.68 9 (2S)-2-[(S)-(4-氯基-2-甲氧基苯氧基）~ (苯基）甲基]嗎福啉琥珀酸鹽 98.24 1.93 實例123 (2S)-2-[(S)-(4-氣基-2-曱氧基苯氧基）（苯基）甲基]嗎福琳之 苯磺酸鹽、HC1、乙烷二磺酸鹽及反丁烯二酸鹽之蒸氣吸 著分析 (2S)-2-[(S>(4-氣基-2-甲氧基苯氧基）(苯基）甲基]嗎福啉之苯 磺酸鹽、鹽酸鹽、乙烷二磺酸鹽及反丁烯二酸鹽吸收水蒸 汽之傾向，係在各種相對濕度（RH)下研究。苯磺酸鹽、鹽 酸鹽及乙烷二磺酸鹽係使用裝有CI電子有限公司，ci MK2, 1克微量天平，EdgeTech 2000型DEWPRIME DF露點濕度計與 JULABOUSA公司F25-HE冷凍與加熱循環器之VTI公司 SGA-100對稱性蒸氣吸著分析器進行分析。使用下述方法 60°C /分鐘 60分鐘 0.0100重量％，於2分鐘内 25〇C 180分鐘 0.0100重量°/〇，於5分鐘内 乾综溫度-加熱速率-最高乾燥時間 平衡標準-實驗溫度· 最高平衡時間 平衡標準- 階層（苯磺酸鹽與鹽酸鹽）_ 1〇, 3〇, 5〇, 7〇, 9〇, 7〇, 5〇, 3〇, 1〇 RH 層（乙烷二磺酸鹽10, 30, 50, 70, 90, 70 數據§己錄間隔- 1.00分鐘或0.0100重量％ (2S)_2_[(S)-(4-氯基-2-曱氧基苯氧基X苯基）甲基]嗎福啉乙烷 一 ％酸鹽吸收水之傾向係以類似方式，使用裝有CAHN儀器 I36446.doc -158- 200914431 公司，D-200數字記錄式天平、EdgeTech 2〇〇〇型dewrime df 露點濕度計及JULABOUSA公司F25-HD冷;東與加熱循環器之 VTI公司SGA-100對稱性蒸氣吸著分析器進行分析。使用下 述方法： f 乾燥溫度-加熱速率-最高乾燥時間-平衡標準-實驗溫度_ 最高平衡時間-平衡標準-RH階層-數據記錄間隔- 當與試樣之原始質量比 分比質量改變係報告於表 水莫耳數係報告於表12中
60°C 5°C /分鐘 120分鐘 0.0100重量％，於5分鐘内
25〇C 60分鐘 0.0100重量％，在5分鐘内 10 至 90 至 1〇 X 1〇 2.00分鐘或o.oioo重量％ 較時’於90%相對濕度（rh)下之百 12中。每總莫耳試樣之經計算吸 表12 鹽 於 90% RH 下之％質量 改變 於90% RH下之 每總莫耳試樣 之吸水莫耳數 苯磺酸鹽 0.64 0.17 HC1 3.8 0.77 1.32 乙烷二磺酸鹽 r 4.6 反丁稀二酸 2.8 0.69 實例124 (2S)-2-[(S)-(4-氯基-2-甲氧基苯氧基）(苯基）甲基]嗎福啉笨磺 酉文鹽之單晶結構係自按實例11〇中所製成之物質解析。於室 溫下，使用APEX(Bruker_AXS)繞射計收集數據。此結構係^ 斜方空間群P2l2l2丨中，以Z=4(a = 58〇86⑽A，b= 16755⑺入 136446.doc -159- 200914431 c=49.587(l5)A)解析。έ士椹、—、六+ . 、，·°構〉谷液在不對稱單位中含有兩個自 由悲形式之本《鹽抗卜將氫原子置於經計算之 位置中。晶體結構顯示每(2S)增(4·氯基冬甲氧基苯氧 基X苯基）甲基]嗎福啦分子有一個苯續酸鹽抗衡離子。 晶體結構（未示出）係與分子式⑽-2·__氣基_2_甲氧基 苯氧基X苯基)曱基]嗎福啉一致。最後模式係經精修至優異 吻口 0.959 其中 R!-0 0874(^2^0))，且讀2 ^ 。 (2S)-2-[(S)-(4·氯基_2_甲氧基苯氧基)(苯基）甲基]嗎福淋苯磺酸 瓜之絕對組態係測定自flack參數〇 〇1〇8 (估計〇 1279)對逆轉 結構之0.9798 (估計〇.丨298)。經計算之PXRD圖樣係得自 Material Studios軟體套組（圖19)。得自光譜之角度（2Θ)值與強 度值（為最高峰值之％)之摘要，係報告於下文表13中。 表13 角度 (2Θ) 強度％ 角度 (2Θ) 強度％ 8.9° 0 20.8 19.9° 30.6 10.7° 28.0 10.6° 30.7 12.0° 10.0 21.5° 14.1 13.9° 12.5 22.4° 42.3 14.3° 17.3 22.9° 41.2 15.1° 17.6 23.9° 33.9 16.6° Γ 70.35 25.7° 22.1 17.0° 32.9 27.0° 22.0 17.7° 42.0 28.5° 8.8 18.9° 100 31.0° 6.7 19.4° 47.2 實例124 可檢測本發明化合物治療纖維肌痛-例如在辣椒素所弓丨 I36446.doc -)60- 200914431 致之機械感覺異常之大自鼠模式巾疼叙能力（例如驗a， KA, (2002) #，㈣㈣見22 (13) : 5齡测）。例如，辣椒素所 引致之機械感覺異常之大白鼠模式係按下述進行.
於第〇天，將黑暗循環中之雄性史泊格多利（sprague_ Dawley)大白鼠（〜!50克）置於懸掛之金屬網底籠子中，並使其 在變暗、安靜室中適應環境〇.5小日夺。第〇天足掌縮回闕值 (PWT)係於左後足掌上’藉由v〇nFrey毛髮評估，使用汉咖 上下方法測得。於評估後，將右後足掌之足底肌肉以1〇〇微 升辣椒素（0.25〇/〇 (wA〇 ’在1〇%乙醇、i〇% Tween 8〇中，在無菌 鹽水中）注射。於第6天，測定每隻動物之左後足掌pWT(距 注射位置之對側）。於第6天預讀取為PWT $ u 7克之動物， 係被認為是感覺異常回應者，並重新分組，以致使各籠子 具有類似平均PWT值。於第7天，使回應者以皮下方式服用 1 〇毫克化合物/公斤體重或單獨之媒劑。媒劑為磷酸鹽緩衝 之鹽水，含有2°/。Cremophor® EL (BASF)»於服用單一劑量後J 小時’測定對側之PWT值’其中研究人員對服藥計劃係為 盲目。 對於每隻動物，自1小時PWT值減去第6天PWT值，而得 △ PWT值，其表示歸因於1小時藥物治療之pWT上之改變。 此外，自第0天PWT減去第6天PWT，而得存在於每隻動物 中之感覺異常之基線窗口。為測定針對媒劑對照組正規化 之每隻動物感覺異常之抑制％，故使用下式：感覺異常之 抑制°/。= 100 X [(APWT(藥物）-平均APWT(媒劑）)/ (基線平均 APWT(媒劑）)]。 136446.doc .161 - 200914431 感覺異常值之平的女 v ^ ^ . 句抑制百分比（對於各化合物經檢測之 八隻動物）係示於表丨 干。备與媒劑對照組比較時，發現高 於30/。抑制之數值係 評估）
承马有效的（藉由ANOVA與Dunnetts試驗 ----14 ——— 抑制％ --_ 80.3 --- 59 --—__ 21.1 -~~—^--- 54.6 ______46_ 46.1 ~~-___48_ 6.5 -----52 7 -___56 35.6 --- 62 40.5 ---70 27.3 79 99.5 80 40 _ 87 9.3 89 27.8 92 39 103 59.5 — 106 13.7 109 71.1 (2S)-2-[(lS)-(2-乙氧基苯氧 17 基)(苯基）甲基]嗎福p林 【圖式簡單說明】 圖1-9為以下物質之粉末x_射線繞射（PXRD)光譜： (2S)_2_[(S>(4-氣基-2-曱氧基苯氧基）(苯基）甲基]嗎福啉苯磺酸 鹽（圖1) ; (2S)-2-[(S)-(4-氣基-2-曱氧基苯氧基)(苯基）曱基]嗎福 136446.doc -162- 200914431 啉鹽酸鹽（圖2) ; (2S)-2-[(S)-(4-氯基-2-曱氧基苯氧基）(苯基）甲 基]嗎福啉樟腦磺醆鹽（圖3) ; (2S)_2_[(S)_(4_氯基_2_甲氧基苯氧 基）(苯基）曱基]嗎福啉擰檬酸鹽（圖4) ; (2S)_2_[(S)_(4_氣基_2_甲 氧基苯氧基）（苯基）曱基]嗎福啉L_酒石酸鹽（圖5); (2S)-2-[(S)-(4-氣基-2-甲氧基苯氧基X苯基）甲基]嗎福啉反丁烯 二酸鹽（圖6) ; (2S)-2-[(S)-(4·氯基-2-甲氧基苯氧基）(苯基）甲基] 嗎福啉氫溴酸鹽（圖7); (2S)_2_[(S)_(4_氯基_2_甲氧基苯氧基)(苯 基）甲基]嗎福啉乙烷二磺酸鹽（圖8);及（2S)_2_[(S)_(4_氣基_2_ : 曱氧基苯氧基)(苯基）曱基]嗎福琳琥珀酸鹽（圖9)。χ_軸為2_θ 標度’而y-軸為線性(Lin)計數。 圖10-18為以下物質之示差掃描卡計法熱分佈形態·· (2S)-2-[(S)-(4-氣基-2-甲氧基苯氧基）(苯基）甲基]嗎福啉苯磺酸 鹽（圖10); (2S)-2-[(S)-(4-氯基-2-甲氧基苯氧基)(苯基）甲基]嗎福 p林鹽酸鹽（圖11) ; (2S)-2-[(S)-(4-氣基-2-曱氧基苯氧基）(苯基）曱 基]嗎福啉樟腦磺酸鹽（圖12); (2S)-2-[(S)-(4-氯基-2-曱氧基苯氧 基）(苯基）曱基]嗎福啉檸檬酸鹽（圖13) ; (2S)-2-[(S)-(4-氣基-2-{ 甲氧基苯氧基X苯基）曱基]嗎福啉L-酒石酸鹽（圖14); (2S)-2-[(S)-(4-氯基-2-甲氧基苯氧基）(苯基）甲基]嗎福啉反丁烯 二酸鹽（圖15); (2S)-2-[(S)-(4-氣基-2-甲氧基苯氧基)(苯基）曱基] 嗎福啉氫溴酸鹽（圖16) ; (2S)-2-[(S)-(4-氯基-2-曱氧基苯氧 基）(苯基）曱基]嗎福啉乙烷二磺酸鹽（圖17);及（2S)-2-|XS)-(4-氣基-2-曱氧基苯氧基X笨基）曱基]嗎福啉琥珀酸鹽（圖。 圖19為以下物質之經計算粉末心射線繞射（PXRD)光譜： (2S)-2-[(S)-(4-氣基-2-甲氧基苯氧基）(苯基）甲基]嗎福啉苯磺酸 鹽。 136446.doc -163·

Claims (1)

  1. 200914431 十、申請專利範圍： 1. 一種式⑴化合物：
    或其藥學上可接受之鹽，其中： R1為Η或C〗_6烧基； R2為芳基、（cha芳基或r4,其中各芳基、（CH2)z芳基及 R4基團係視情況被至少一個取代基取代，該取代基獨立 選自C】-6院基、（^·6烧氧基、〇H、鹵基、cf3、〇CF3、 OCHF2、〇(CH2)yCF3、CN、CONH2、c〇N(H)CV6烧基、 C〇N(Cl_6烧基h、羥基_Cl·6烷基、Cl_4烷氧基_Ci6烷基、 ci-4烧氧基-Ci-4烧氧基、SCF3、Cw烷基_s〇2_、c1M烷基 院基、Cw 烧基，S-、Ch 烧基 NR1%1 丨及 NR10Rn ; 各R3係獨立選自C丨-6烷基、C丨-6烷氧基、〇H、鹵基、Cf3、 〇CF3、〇CHF2、0(CH2)yCF3、CN、C〇NH2、C〇N(H)C卜6 院基、COISKCm烧基）2、經基-Cb6院基、Cl_4烧氧基_Ci6 院基、Ch烧氧基-Ch烧氧基、SCF3、c,-6烷基S〇2、Ch 烧基-S-Ch烷基、Ch烷基-S-、Ch烷基nr1grii及 NR10rh ; n為介於0及4之間的整數’其中當n為2時，兩個R3基團與 彼等所連接之苯環一起，可表示笨并稠合雙環狀環，其 136446.doc 200914431 3經稠合至5-或6屋山 ^ 6 Q A 具兔環族基團之苯基或經稠合至5- 4 雜環族基團之 子. 土 ’其含有至少一個N、0或S雜原 R4為經稠合至5_哎 山 ^ Λ α 貝故環族基團之苯基或經稠合至5- 或6·貝雜環族基團之笑 子. 本基’其含有至少一個Ν、〇或S雜原 R】〇與R"為相同戍不π Α不问’且係獨立為Η或C〗_4烷基； y為1或2; z為整數1至3 ; 芳基為笨基、茶基、慈基或菲基；及 其限制條件是，該化合物不為2_[(2_乙氧基笨氧基）(苯基） 曱基]嗎福琳。 2.如請求項1之化合物’其中該化合物具式⑽：
    'R1 la 其中R為（1：卜6院基、c卜6烧氧基、鹵基、cp3、〇cf3、 6 烷基、Ch烷氧基-Ch烷氧基、SCF3、Cl.6貌基_s〇2_、 Cj-4烷基-S-Ch烷基4CW烷基-S-; R6、R7及R8各獨立選自H、Cl_6烷基、Cl-6烷氧基、鹵基、 CF3、0CF3、OCHF2、0(CH2)yCF3、CN、羥基 烷基、 C卜4院氣基- C]_6競*基、C卜4烧氧基-C卜4燒氣基、scf、c 136446.doc 200914431 烷基-S02-、Ch院基_s_Ci4烧基或^-4烧基_s_ ; 或R、R或R其中兩個與彼等所連接之苯環—起，可表 示苯并稍合雙環狀環’其包含經稠合至5_或6_員碳環族基 團之苯基或經稍合至5•或6•員雜環族基團之苯基，其含有 至^個1^、Ο或S雜原子；其限制條件是，r6、&7或汉8 中至少一個不為Η。 ’ 3.如請求項!之化合物’其中該化合物具式⑽： 0 lb 或其藥學上可接受之鹽；其中： 兩個以，，*，，識別之碳均具有8構形； R1為Η或Ch烷基； R為苯基，其係視情況被一至三個獨立選自以下之取代 基取代· C!-6烷基、Ci 6烷氧基、〇H、鹵基、％、〇CF3、 OCHF2 ^ CN ； η為0至4之間的整數；及 R係獨立選自〇卜6燒基、0卜6烧氧基、ΟΗ、鹵基、CF3、 〇CF3、OCHFdCN。 4.如明求項3之化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中nai 至3間之整數’ R2為苯基，其係視情況被一至三個獨立選 自以下之取代基取代：氟、氣、甲基或甲氧基；且尺3係 136446.doc 200914431 獨立選自曱氧基、氯、溴、說、 天齓、甲基、CF3、正丙基或CN ; 且R1為Η。 5. 如請求項4之化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中… 或3 ’ R2為苯基’其係視情況被-至三個獨立選自以下之 取代基取代：氟、氣、甲基或甲氧基；且R3係獨立選自 甲乳基、氣、演、敦、甲基、CF3、正丙基或CN;且… 為Η。 ί V 6. 如請求項3之化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中該化 合物係選自由以下組成之群： (2S)-2-[(1 SH4-氣基_2_曱氧基笨氧基）（苯基）甲基]嗎福 «林； (2S)-2-[(lS)-(2,3-二氟苯氧基）(3_氟苯基）甲基]嗎福啉； (2S)-2-[(lS)-(3-氣基-2-氟苯氧基）苯基甲基]嗎福啉； (2S)-2-[(lS)-(3-氟苯基）-鄰-曱苯氧基_曱基]嗎福啉； (2S)-2-[(l S)-(2_氣基-4-氟基苯氧基）_(3_甲氧苯基）曱基] 嗎福琳； (2S)-2-[(lS)-(3-氟苯基）(2-甲氧基甲基苯氧基）_甲基] 嗎福P林； (28)-2-[(18)-(2-氯基-4-氟基笨氧基）_(3-氟苯基）甲基]嗎 福p林； (2S)-2-[(lS)-(2-氟基-6-曱氧基苯氧基）(3-氟苯基）甲基]嗎 福11林；及 (28)-2-[(18)-(4-氟基-2-曱氧基苯氧基）(3-氟苯基）曱基]嗎 福p林。 136446.doc 200914431 7. —種化合物， 其為（2S)-2-[(lS)-(2-氟基_6_曱氧基苯氧 基）（3 -氟本基）甲基]嗎福p林，或其藥學上可接受之鹽。 8. —種式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽之用途，
    其中： R1為Η或Ch烷基； R2為芳基、（CH2)Z芳基或R4，其中各芳基、（CH2)z芳基及 R4基團係視情況被至少一個取代基取代，該取代基獨立 選自Ck烷基、Ck烷氧基、〇H、鹵基、CF3、OCF3、 OCHF2、0(CH2)yCF3、CN、CONH2、CONOTCu烧基、 CON(C!_6烷基）2、羥基-Cm烷基、Ch烷氧基-Cm烷基、 Ch烷氧基-Cm烷氧基、SCF3、Ck烷基-S02-、Ch烷基 -s-c卜4烷基、C卜4烷基-s-、Ch烷基NR1GR"及NR1GR"; 各R3係獨立選自Ch烷基、c卜6烷氧基、oh、鹵基、CF3、 〇CF3 ' OCHF2'0(CH2)yCF3 ' CN > CONH2 ' CON(H)C,.6 烧基、CON(Ci_6烧基）2、經基-Ci-6烧基、Ci-4烧氧基 烷基、Ch烷氧基-Ch烷氧基、SCF3、Cu烷基S02、Cm 烷基-S-C卜4烷基、（：卜4烷基-S-、Ch烷基NR1GRn及 NR10Rn ； n為介於0及4之間的整數，其中當n為2時，兩個R3基團與 I36446.doc 200914431 彼等所連接之苯環一起，可表示苯并稠合雙環狀環，其 包含經稠合至5-或6-員碳環族基團之苯基或經稠合至5_ 或6-員雜環族基團之苯基，其含有至少一個n、〇或g雜原 子； ’、 R為經稠合至5-或6-員碳環族基團之苯基或經稠合至5. 或6-員雜環族基團之苯基，其含有至少一個N、〇*s雜原 子； 為相同或不同，且係獨立為丨-4烷基； y為1或2 ; Z為整數1至3 ;且 芳基為苯基、莕基、蒽基或菲基， 其限制條件是’該化合物不為2_[(2.乙氧基苯氧基）（苯基) 曱基]嗎福琳， 其中該病 、疼痛、 其:、用以製備用於治療哺乳動物病症之藥物 症選自泌尿病症、純正壓力失禁、壓力尿失 早冷、抑t、泛焦慮病症、ADHD及纖維肌痛 9.如明求項8之用途，其中該化合物具式（lb):
    或其藥學上可接受之鹽；其中： 兩個以^ ” "今1¾兄丨丨+ 轟別之碳均具有8構形； 136446.doc 200914431 R1為Η或c〗-6烷基； R2為苯基，其係視情況被一至三個獨立選自以下之取代 基取代：C卜6烷基、Cl_6烷氧基、〇H、鹵基、CF3、〇CF3、 〇chf2^cn ; η為0至4間之整數；及 R3係獨立選自C卜6烷基、Cl-6烷氧基、〇Η、鹵基、CF3、 0CF3、OCHFACN。 10. 如請求項9之用途，其中n為i至3間之整數，R2為苯基， 其係視情況被一至三個獨立選自以下之取代基取代： 氟、氣、曱基或曱氧基；R3係獨立選自曱氧基、氯、溴、 氟、甲基、CF3、正丙基或CN ;且R1為Η。 11. 如清求項8之用途，其中該化合物或其藥學上可接受之鹽 係選自由以下組成之群： 氯基_2-甲氧基苯氧基）（苯基）曱基]嗎福 琳； (2S)-2-[(lSH2,3-二氟苯氧基）(3_氟苯基）曱基]嗎福啉； (2S) 2 [(lS)-(3-虱基-2-氟苯氧基）苯基曱基]嗎福ρ林； (2S)-2-[(lS)-(3-氟苯基）-鄰-曱苯氧基_曱基]嗎福啉； (2S)-2-[(lS)-(2-氯基-4-氟基笨氧基）_(3_甲氧苯基）甲基] 嗎福啉； (2S)-2_[(1S)_(3-氟苯基）(2-甲氧基_4_曱基苯氧基）_甲基] 嗎福啉； (2S)-2-[(lS)-(2-氯基-4-氟基笨氧基）_(3_氟苯基）甲基]嗎 福; 136446.doc 200914431 (2S) 2 [(ls)-(4-氟基_2_f氧基苯氧基χ3·亂苯基）甲基 福p林； ' 或其藥學上可接受之鹽。 12 13. 14. 15. .㈣求項8之料’其中該病症域維肌痛。 種用於治療哺乳動物病症之醫藥組合物，其包含治療 上有效I之如請求項丨之化合物，或其藥學上可接受之 鹽’及藥學上可接受之載劑’其中該病症選自泌尿病症、 純正壓力失禁、壓力尿失禁 '疼痛、早茂、抑鬱、泛焦 慮病症、ADHD及纖維肌痛。 如請求項13之組合物，其中該化合物為如請求項3之化合 物’或其藥學上可接受之鹽。 一種用於治療哺乳動物病症之醫藥組合物，其包含治療 上有效量之（2S)-2-[(l S)-(2-氟基_6_甲氧基苯氧基）(3氟 苯基）甲基]嗎福啉，或其藥學上可接受之鹽，及藥學上可 接受之载劑，其中該病症選自泌尿病症、純正壓力失禁、 壓力尿失禁、疼痛、早洩、抑鬱、泛焦慮病症、adhd及 纖維肌痛。 136446.doc
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