TW200914003A - Imidazopyridinones - Google Patents

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200914003 九、發明說明： 【發明所届之技術領域3 本發明係關於咪唑并°比啶酮，關於其用於藥物之 用途，關於含有該等化合物之組成物，關於其製備 • 5 方法及用於此等方法之中間物。 C先前技術3 類鐸受體(TLR)屬於一次穿膜蛋白質，其特徵為有一個 胞外富含白胺酸之功能部位及一個胞質尾部其含有定名該 鐸/IL-1受體(TIR)功能部位之一個保留區。TLR主要係於免 10 疫細胞（例如樹狀細胞、T淋巴細胞、巨噬細胞、單核細胞、 及天然殺手細胞）上表現，TLR係作為先天性免疫系統的關 鍵部分。TLR屬於一組結合至病原相關分子模式之模式辨 識受體(PRR)(例如參考Ulevitch，R. J.，自然综論：免疫學， 4，512-520，2004 ;及 Akira, S·，Takeda, K”及 Kaisho, T·, 15 Annual Rev. Immunol·, 21，335-376, 2003)。TLR的名稱係衍 生自黑腹果繩(Drosophila melanogaster)基因鐸(Toll)之同源 序列，鐸基因出現於果蠅，對於保護果蠅免於真菌性感染 扮演關鍵性角色(Hoffmann, J. A.,自然，426,33-38, 2003)。 於哺乳動物系統中已經識別出11種TLR ;於其它脊椎動物 2〇已經找到非哺乳動物TLR。全部TLR顯然於辨識病原有機體 存在的一種特異性或一組特異性分子決定子可作為同質二 聚體或非同質二聚體，該等決定子包括細菌細胞表面脂多 醣、脂蛋白、細菌性鞭毛蛋白、得自細菌及病毒之DNA及 病毒性RN A。對T L R活化之細胞反應涉及—個或多個轉錄 200914003 因子之活化，結果導致細胞激素及共同刺激分子諸如干擾 素類、TNF-α、介白素類、MIP-1及MCP-1其可促成對病原 入侵的殺滅與清除等之製造及分泌。藉由活化TLR，應可 誘導或刺激免疫細胞啟動免疫反應。特定言之，TLR7涉及 5 多項病症(例如參考Kanzler等人，自然醫學2007年，13卷， 第5期，552-559頁），包括病毒性感染（例如HCV或HBV)、 癌症及腫瘤及T2殺手細胞(TH2)媒介的疾病，如此TLR7激 動劑具有用於此等疾病之治療的潛力。TLR於先天性免疫 力及適應性免疫力的調節上也扮演關鍵性角色（例如參考 10 Parker等人，臨床與實驗免疫學2007, 199-207)。 據稱可誘導干擾素α因而可治療病毒性疾病之若干咪 °坐并π比啶酮類由W02007/028129為已知。 但仍持續需要提供屬於良好藥物候選者之新穎TLR7 激動劑。特定言之，此等化合物須可與TLR7強力結合同 15時對其它丈體顯示極低親和力，顯示作為TLR7激動劑之功 月b活性。TLR7須可由胃腸道吸收，代謝上安定且具有有利 的藥力學性質（例如快速作用起點及極少「食物影響」）。藥 物必須為無毒且顯示極少副作用。此外，理想的藥物候選 者須具有良好水中溶解度，以安定之非吸濕性且容易調配 20 的物理形式存在。 發明人今日發現一系列屬於TLR7激動劑之咪唑并吼 啶酮類。 【勞^明内容_】 因此，根據本發明之第一面相，提供一種式⑴化合物 200914003

NH

或其藥學上可接受之鹽或其溶劑合物，其中 ^為3員至8員飽和雜環基其中—個環成貝為_Q_;以及 R2為苯基絲，各自視需要可㈣Q%院基取 5 代。 除非另行指示，否則烷基可為直鏈或分支，可含有1至 6個碳原子且較佳為丨至4個碳原子。烧基之實例包括甲基、 乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、戊 基及己基。 10 財發明之—個實施例中，R1為四氫。底喃基或四氫吱 喃基。於另一個實施例中，R1為四氫旅喃基。於另一個實 施例中，R1為四氫哌喃_4_基。 於本發明之另一個實施例中，R2為吡啶基，視需要可 經以CVC4烷基取代。於本發明之另一個實施例中，R2為吡 15啶基，視需要可經以甲基取代。於前述實施例中，r2較佳 為0比咬-3-基，亦即：

於另一個實施例中，R2為6-曱基-吡啶-3_基，亦即： 200914003 CH0 於本發明之另 種化合物： 個實施例中，提供選自於下列中之一 、妝基甲基·吡 5 10

負疋&〒基）_6-(四氫-味喃-4-基甲 土 ，—氧·咪唑并[4,5-c>比唆-2-鲖； 4-胺基小(6_甲基， 美甲I甲基)·6·(四心夫喃-3-R/S-土 土）_，_二氫-咪唑并[4,5-c]吡啶_2·嗣； 4其胺基邻·甲基哪3基甲基)_6_(四氫㈣从基 土）-1，3-二氫-咪唑并[4,5_4吡啶_2_酮； 4_胺基邻_甲基m基甲基)《四氫.吱喃祕基 氧基)-1，3-二氫_咪唑并[4,5_c]n比啶_2_酮； ^胺基-H6-甲基，咬_3_基甲基)冬(四氯·咬喃_2抓 基甲氧基)-1，3-二氫十坐并[4,5_φ比咬_2_剩； ^ 4胺基-1-(6-曱基·吼咬_3_基曱基)6_(四氯_七南_2也基 15甲氧基)]，3_二氫-α米唾并[4,5-φ比咬-2-酮； 胺基1-(6-甲基比咬各基甲基)_6_(四氣咬喃-2S基 曱氡基)-1，3-一氩-咪唾并[4,5_c]n比咬_2_酮； 或其藥學上可接受之鹽或其溶劑合物。 以4-胺基-1-(6_曱基_吡啶_3_基曱基)_6 (四氫_哌喃_4基 2〇甲氧基)_1，3_二氫-咪唑并[4,5-c]吼啶-2-酮或其藥學上可接 叉之鹽或其溶劑合物為本發明之較佳化合物。 圖式簡單說明 200914003 第1圖顯不4-胺基-1 -(6-甲基-0比σ定-3-基甲基）-6-(四氮-°底喃-4-基甲氧基)-1,3-二氫-咪唾并[4,5-c]吼咬-2-酮A型之 PXRD圖樣。 第2圖顯不4 -胺基-1 - (6-曱基-0比σ定-3-基甲基）-6-(四鼠_ 5 °底喃-4-基甲氧基)-1,3-二氫-咪嗤并[4,5-c]11比咬-2-酮B型之 PXRD圖樣。 【實施方式3 式（I)化合物之藥學上可接受之鹽類包含其酸加成鹽類 及驗加成鹽類。 10 適當酸加成鹽類係由形成無毒鹽類之酸所形成。其實 例包括乙酸鹽、己二酸鹽、天冬酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸 鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺 酸鹽、擰檬酸鹽、賽克拉梅(cyclamate)、乙二石黃酸鹽、乙 磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖庚酸鹽、葡萄糖 15 酸鹽、葡萄糖搭酸鹽、六氟碟酸鹽、海本酸鹽（hibenzate)、 鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥 乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、 曱磺酸鹽、曱基硫酸鹽、萘曱酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸 鹽、硝酸鹽、歐羅泰特(orotate)、草酸鹽、棕櫚酸鹽、巴母 20 酸鹽(pamoate)、填酸鹽/填酸氫鹽/璃酸二氫鹽、焦麩胺酸 鹽、糖精酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、 曱苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽及羥萘甲酸鹽。 適當鹼鹽係由可形成無毒鹽之鹼所形成者。實例包括 銘、精胺酸、本贊辛(benzathine)、#5、膽驗、二乙基胺、 9 200914003 二醇胺、甘胺酸、離胺酸、鎂、甲基葡萄糖胺、醇胺、鉀、 鈉、三氟甲胺及鋅等鹽。 也可形成酸及鹼之半鹽例如半硫酸鹽及半鈣鹽。 熟諳技藝人士瞭解前述鹽類包括其中抗衡離子為旋光 5 性者例如d-乳酸鹽或1-離胺酸鹽或外消旋性者例如dl-酒石 酸鹽或dl-精胺酸鹽。 有關適當鹽類之綜論請參考「藥學鹽類手術：性質、 選擇及用途」，作者Stahl及Wermuth(威利公司 (wiley-VCH)，德國威海，2002年）。 10 一種式（I)化合物之藥學上可接受之鹽可經由三種方法 中之一者或多者而製備： ⑴經由式（I)化合物與期望之酸或鹼反應； (ii)經由使用期望之酸或鹼而由式（I)化合物之適當前 驅物移除酸-或鹼-不穩定性保護基；或 15 (iii)經由與適當酸或鹼反應或利用適當離子交換管柱 而將式（I)化合物之一種鹽轉成另一種鹽。 全部三種反應典型皆係於溶液中進行。所得鹽可沉澱 出，藉過濾收集或可藉蒸發去除溶劑回收。所得鹽中之解 離程度可由完全解離變化至幾乎未解離。 20 式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽可呈未經溶劑合形 式及溶劑合形式存在。「溶劑合物」一詞用於此處係說明包 含式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽與一種或多種藥學上 可接受之溶劑分子例如乙醇之分子錯合物。「水合物」一詞 係用該溶劑為水時。根據本發明之藥學上可接受之溶劑合 10 200914003 物包括其中結晶化溶劑經同位素取代者，例如d2〇、d6-丙 銅及 d6-DMSO。 目前一般接受的有機水合物之分類為定義分離位置、 通道或金屬離子配位水合物，參考藥學固體之多形性，作 - 5 者 K· R. Morris (編者 H_ G. Brittain，馬塞戴克（Marcel • Dekker)，1995年）’以引用方式併入此處。分離位置水合物 為其中經由介入有機分子而隔開水分子不會彼此接觸。通 道水合物中，水分子係位在晶格通道内而位於其它水分子 (旁。於金屬離子配位水合物中，水分子係鍵結至金屬離子。 10當溶劑或水緊密結合時，錯合物將具有與濕度無關之經過 明確界定的化學計算學。但當溶劑或水為脆弱結合時，例 如於通道溶劑合物或吸濕性化合物，水/溶劑含量將依據濕 度及乾燥條件決定。於此種情況下，並無任何固定的化學 計算學。 15 本發明化合物可呈由完全非晶形至完全結晶性之連續 固體狀態存在。「非晶形」一詞係指材料於分子層面缺乏長 U 範圍次序，依據溫度而定可具有固體或液體之物理性質。 典塑地，此等材料不會產生分開的X光繞射圖樣，同時具有 固體之性貝，較為正式稱作為液體。當加熱時，出現由固 20體性質轉成液體性質’係以狀態的改變為特徵，典型為第 二級（「玻璃轉換」）。「結晶」一詞係指材料於分子層面有 規則次序内部結構而獲付具有經過界定峰之獨特X光繞射 圖樣之固相。此種材料當充分加熱時也具有液體性質，作 由固體轉成液體之變化係以相變化為特徵，典型為第一級 200914003 (「熔點」）。 本發明範圍内也含括式⑴化合物或其藥學上可接受之 鹽之多組分式錯合物（鹽類及溶劑合物除外），其中該藥物及 至少另一種組分係以化學計算量或非化學計算量存在。此 5 類錯合物包括融合物（藥物-宿主包涵體錯合物）及共晶。共 晶典型係定義為透過非共價交互作用而共同結合之中性分 子成分之結晶錯合物，但也可為中性分子與鹽之錯合物。 共晶可經由熔體結晶、經由從溶劑再結晶、或經由各組分 共同物理性研磨而製備，參考Chem Commun，17, 10 1889-1896 ’ 作者〇· Almarsson及M. J. Zaworotko (2004)，以 引用方式併入此處。有關多組分式錯合物之一般综論請參 考J Pharm Sci，64 (8)，1269-1288，作者Haleblian (1975年8 月）’以引用方式併入此處。 本發明化合物當置於適當條件時可呈介晶態（中間相 15或液晶）存在。介晶態係介於真正結晶態與真正液態（熔解或 溶液）中間。由於溫度改變所引起的介晶稱作為「向熱」， 係由於加入第二組分諸如水或另一個溶劑所導致，稱作為 「易溶性」。可能形成易溶性中間相之化合物被描述為「兩 親性」，包含具有離子性（諸如_C〇〇-Na+、_C〇〇-K+、或 20 -s〇3_Na+)或非離子性（諸如-N-N+(CH3)3)極性頭基之分子。 有關進一步資訊請參考晶體與偏光顯微鏡，作者N. H. Hartshorne 及 a. Stuart，第 4 版（愛德華阿諾（Edward Arnold) ’ 1970年），以引用方式併入此處。 後文述及本發明化合物皆包括式⑴化合物或其藥學上 12 200914003 可接受之鹽、溶劑合物或其多組分式錯合物或式⑴化合物 之藥學上可接受之鹽之藥學上可接受之溶劑合物或多組分 式錯合物。 本發明之較佳化合物為式⑴化合物或其藥學上可接受 - 5 之鹽或其溶劑合物。 - 本發明化合物可呈前驅藥投予。如此若干本身具有極 少或不具有藥理活性之式⑴化合物之衍生物當投予體内或 投予體表時例如將藉水解裂解而轉成具有期望活性之式（I) f _ 化合物。此等衍生物稱作為「前驅藥」。[有關前驅藥使用 10 之進一步資訊可參考「前驅藥作為新穎遞送系統」，第14 期，ACS研討會系列（THiguchi及WStella)及「藥物設計之 生物可逆載劑」，派嘉蒙出版社(Pergamon Press)，1987年（編 者EBRoche，美國藥學會)]。 前驅藥之製造係經由以例如於「前驅藥之設計」，作者 15 H Bundgaard (艾塞維爾（Elsevier)，1985年)所述之熟諳技藝 人士稱作為「前驅部分」之若干部分置換式（I)化合物中所 ί; 存在之適當官能基而製造。 前驅藥之實例包括式(I)化合物之醯胺，其中視情況而 定，式（I)化合物之4-胺基官能基之一個氫或兩個氫可由 20 ((VCM烷醯基所置換。 根據前述實例及其它前驅物類別之實例之置換基團之 進一步實例可參考前述參考文獻。 於本發明之範圍也包括式(I)化合物之代謝物，亦即當 藥物投予時可於活體内形成化合物。根據本發明之若干代 13 200914003 謝物之實例包括 ⑴當式(I)化合物含有甲基時，其羥基曱基衍生物(-ch3 -> -ch2oh); (ii) 當式（I)化合物含有苯基(Ph)部分時，其酚衍生物 5 (-Ph > -PhOH)； (iii) 當式（I)化合物含有π比咬基(Pyr)部分時，其經基°比咬 基衍生物(-Pyr > -PyrOH); 含有一個或多個非對稱碳原子之本發明化合物（例如 當R1為四氫呋喃基)可呈兩種或多種立體異構物存在。當結 10 構異構物透過低能障而交互轉換時，可能出現互變異構化 作用（「互變異構」）。如此於例如含有酮基之本發明化合物 中可能呈質子互變異構形式；或於含有芳香族部分之化合 物中呈所謂之價互變異構形式。單一化合物可有多於一類 型異構化。 15 特別，本發明化合物具有酮基-烯醇互變異構化如下：

於本發明範圍内包括本發明化合物之全部立體異構物 及互變異構形式，包括具有多於一類型互變異構之化合物 及其中一者或多者之混合物。 20 習知個別對映異構物之製備/分離技術包括使用例如 掌性高壓液相層析術(HPLC)而由適當光學純質前驅物進行 14 200914003 掌性合成，或由外消旋物（或鹽或衍生物之外消旋物）進行光 學分割獲得。 另外’外消旋物（或外消旋前驅物)可與適當旋光性化合 物例如醇反應；位於式⑴化合物含有酸性部分或鹼性部分 5時與驗或酸諸如1-苯基乙基胺或酒石酸反應。所得非對映 異構物混合物可藉層析術及/或分段結晶分離；非對映異構 物中之一者或二者可利用熟諳技藝人士眾所周知之手段轉 成相對應之純質對映異構物。 本發明之掌性化合物（及其掌性前驅物）可於非對稱性 10樹脂上使用動相使用層析術典型為Η P L C而以對映異構豐 富形式獲得’該動相包含烴典型為庚烷或己烷含有0%至 5〇%體積比異丙醇，典型由2%至20%及〇%至5〇%體積比烷 基胺典型為0.1%二乙基胺。洗提物之濃度獲得該豐富化混 合物。 15 立體異構物混合物可藉熟諳技藝人士已知之習知技術 分離；例如參考「有機化合物之立體化學」，作者E.L.Eliel 及S.H. Wilen (咸利公司，紐約，1994年）。 本發明之範圍包括本發明化合物之全部晶體形式，包 括外消旋物及其外消旋混合物。立體異構堆集物也可藉前 20文說明之習知技術分離。 本發明之範園包括本發明之全部藥學上可接受之經同 位素標記之化合物，其中一個或多個原子經以含相同原子 序但與自然界主要的原子量或質量數不同的原子量或質量 數存在之原子置換。 15 200914003 適合含括於本發明化合物之同位素之實例包括下列之 同位素：氫諸如2h及3h'碳諸如uc、13c及14〇氯諸如36α、 氟諸如18f、碘諸如⑵丨及125〗、氮諸如13ν及15ν、氧諸如|5〇、 17〇及18〇、磷諸如32Ρ、及硫諸如35s。 5 若干經放射性標記之式（I)化合物例如摻混放射性同位 素者可用於藥物及/或酶基質組織分布研究。鑑於其容易結 合且方便檢測，以放射性同位素氚亦即3H及碳_i4亦即14c 特別可用於此項目的。 以較重的同位素諸如氘亦即2H取代可獲得代謝安定性 10較高之治療優點，例如於活體内之半生期延長或劑量需求 減低’因此於某些情況下為較佳。 以正子發射同位素諸如丨1C、18F、丨5〇及取代可用於 檢驗酶基質受體占據情況之正子發射斷層掃描術(ρ Ε τ)研 究。 15 經放射性標記之式⑴化合物通常可藉熟諳技藝人士之 習知技術製備，或使用適當放射性標記試劑置換先前採用 之未經標記之試劑而以類似於附隨之實例及製備例所述方 法製備。 ^ 於本發明範圍内也包括如後文定義之中間化合物、其 20全部鹽類、溶劑合物及錯合物及如前文對式(I)化合物定義 之全部鹽類之溶劑合物及錯合物。本發明包括前述各種類 之全部多形物及其晶體。 當製備根據本發明之式(I)化合物時，熟諳技藝人士例 行選擇可對此項目的提供最佳特徵組合之中間物形式。此 16 200914003 等特徵包括中間物形式之熔點、溶解度、口 結果該產物容易於分離時純化。&力0工性及產率。 个㈣化合物可籍技藝界已知 之化合物之任何方法製備。特定兮之，八有類似結構 5 10 15 20 參照後ί反應圖1所述程序製備，物 備，或藉任一種類似方法製備。 /裝 所述之不同順序進 者或多者來提供期 須瞭解可能需要或期望以與反應圖 行轉換，或需要或期望修改轉換中之— 望之本發明化合物。 ™蟄人士瞭解可能需要或期望於本發明化 合物合成之任何階段保護-個或多個敏感基團因= 期望之副反應。特別可能詩或期望保護絲。於本發明 化合物製備上使用之保護基可以習知方式使用。例如參考 enes有機合成保護基」，作者The〇d〇ra %加咖及

Peter G M Wuts ’第4版（約翰威利父子公司，2〇〇6年），特別 第7章（「胺基之保護」），以引用方式併入此處，也描述此 等保護基之去除。胺基保護基第三丁氧基羰基、节氧基羰 基、苄基及乙醯基特別可用於製備式（1)化合物及其中間物。 除非另行指示，否則如下反應圖1中之Ri及R2係定義如 此處。各個LGi可相同或相異，為適合於步驟(e)協助藉氨 來源進行芳香族親和取代之離去基 。此專離去基包括_素 諸如氣及磺酸酯諸如曱苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸 S旨。LG2為步驟(d)中協助藉胺基進行脂肪族親和取代之離 去基此種離去基也包括_素諸如溴及續酸酯諸如甲笨石黃 17 200914003 酸I旨、甲石黃酸i旨及三氟曱績酸醋。PG為烧氧基叛基（例如 乙氧基羰基）胺基保護基，係用來於反應圖1之早期合成步 驟保護胺基；以及於步驟h於環化反應中與胺基反應來提供 期望的式⑴咪唑并吡啶酮；熟諳技藝人士可選擇其它適當 5 保護基，諸如前述「Greene’s有機合成保護基」所述之該等 保護基。 反應圖1

10 a)式（XI)胺可於熟諳技藝人士已知之習知硝化條件下 處理來提供相對應之式(X) (N-硝基)胺。方便的硝化 條件述於後文製備例1。 18 200914003 b)於熟諳技藝人士已知之習知條件下，式(χ)(Ν-硝基) 胺重排成為相對應之式(IX)異構物硝基化合物。習知 重排係於酸性條件下進行，例如參考W02005026164 第41-42頁之程序所述之類似化學。 • 5 c)式（IX)胺中之胺基可於熟諳技藝人士已知之習知條 - 件下保護來獲得相對應之式（VIII)經保護之衍生 物。方便地胺基係呈胺基甲酸烷酯形式保護，經由 使用強驗諸如驗金屬驗(例如氫化鈉、第三丁氧化鉀 〆 或二異丙基醯胺鋰)於醯化劑諸如氣甲酸烷酯或芳酯 10 (例如氯甲酸乙酯或氰基曱酸酯）或酸酐諸如烷基酸 酐或芳基酸酐（例如乙酐）存在下處理式（IX)胺而進 行保護。 d)式(VIH)化合物可於熟諳技藝人士習知條件下，以式 (VII)化合物諸如苄基鹵（例如苄基溴）或鹵甲基吼啶 ： 15 (例如5_(氣曱基）_2•甲基吡啶）烷化獲得相對應之式 (VI)化合物。方便地，烷化係使用溫和鹼諸如鹼金屬 1/ 碳酸鹽（例如碳酸鉀或碳酸鈉）；於碘化物來源諸如鹼 金屬碘化物（例如碘化鈉）存在下；及於有機溶劑諸如 極性質子惰性有機溶劑(例如丙酮)執行。 20 e)式（VI)化合物可於熟諳技藝人士已知之習知條件 下，使用氨來源諸如氨或錄鹽（例如乙酸銨)處理而獲 得相對應之式(V)胺Μ。方便之反應條件係說明於 後文製備例6及7。 〇式(V)胺基。比。定中之:^可於熟諳技藝人士習知條件 19 200914003 下透過反應使用式(ιν)醇置換來獲得相對應之式(ΙΠ) 醚。方便地，置換係於強鹼諸如鹼金屬鹼(例如氣化 鈉、第三丁氧化鉀或六曱基二矽胺烷化鈉）存在下； 及於有機溶劑諸如_(例如四氫咬喃）執行置換。 5 g)式（m)化合物中之硝基可於熟諳技藝人士習知條件 下還原而獲得相對應之式(II)胺。習知還原可藉金屬 諸如鐵或錫以及於酸諸如無機酸（例如鹽酸）存在下 執行。於一個替代例中，還原可藉於過渡金屬催化 劑諸如鈀、鉑或鎳存在下氫化以及於溶劑諸如醇(例 10 如乙醇)執行。於另一個替代例中，還原可藉金屬氫 化物諸如鹼金屬氫化物（例如氫化鋰鋁）或連二硫酸 鈉及於溶劑諸如醚（例如乙醚）；及於減溫例如由_78 它至〇°(：執行。 h)經由於習知條件下使用質子酸處理可環化式（11)胺 15 成為相對應之式⑴咪唑并吡啶酮。方便地，質子酸 為有機酸諸如乙酸或曱酸或無機酸諸如鹽酸，反應 係於周圍溫度之升溫諸如升溫(例如4〇_80。〇進行。 於本發明之另一面相中，提供一種製備式⑴化合物之 方法，包含於習知環化條件下，使用質子酸處理式(II)化合 20 物或其鹽或溶劑合物。 於本發明之另一面相中，提供式(ΙΠ)或(H)化合物或其 藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 式(XI)、（VII)及(IV)化合物為市售可得，由參考文獻為 已知或容易藉熟諳技藝人士眾所周知之方法製備。 20 200914003 意圖供藥用之本發明化合物可呈結晶產物或非晶產物 投予，或可呈由全然非晶形至全然結晶性之連續固體狀態 投予。例如可藉沉澱、結晶、凍乾、喷乾、或蒸乾等方法 而呈固體塞劑、散劑、或薄膜劑獲得。微波乾燥或射頻乾 5 燥也可用於此項目的。 本發明化合物可單獨投予或組合一種或多種其它本發 明化合物投予，或組合一種或多種其它藥物（或呈其任一種 組合)投予。通常係呈與一種或多種藥學上可接受之賦形劑 之調配物投予。「賦形劑」一詞於此處用來說明本發明化合 10 物以外之任何成分。賦形劑之選擇有相當大程度係依據多 項因素決定，諸如特定投藥模式、賦形劑對溶解度及安定 性之影響、及劑型本質。 於另一個面相中，本發明提供一種包含本發明化合物 連同一種或多種藥學上可接受之賦形劑之藥學組成物。 15 適合用於遞送本發明化合物之藥學組成物及其製備方 法為熟諳技藝人士顯然易知。此等組成物及其製備方法例 如可參考「雷明頓製藥科學」，第19版(默克出版公司，1995 年）。 適當投藥模式包括經口、經腸道外、經局部、吸入/鼻 20 内、直腸/陰道内、及經眼/經耳投予。 適當用於前述投藥模式之調配物可調配成即刻釋放及 /或改性釋放。改性釋放調配物包括延遲釋放、持續釋放、 脈衝式釋放、控制釋放、標靶釋放及規劃釋放。 本發明化合物可經口投予。經口投藥涉及吞服，讓化 21 200914003 合物進入胃腸道，或可使用經頰投藥或舌下投藥來讓化合 物由口中直接進入血流。適合經口投藥之調配物包括固體 調配物諸如錠劑、含有顆粒、液體、或粉末之膠囊劑、菱 形錠（包括液體填充菱形錠）、咀嚼錠、多重顆粒劑及奈米顆 5粒劑、凝膠劑、固體溶液劑、微脂粒、薄膜劑、卵形錠、 噴霧劑；液體調配物及頰用/黏膜黏著貼片劑。 液體調配物包括懸浮液劑、溶液劑、糖漿劑及酏劑。 此等調配物可用作為軟膠囊劑或硬膠囊劑中之填充劑，典 型包含載劑諸如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維 10素、或適當油類及一種或多種乳化劑及/或懸浮劑。液體調 配物也可藉重新調製固體諸如由藥包重新調製而製備。 本發明化合物也可以快速溶解、快速崩散劑型使用諸 如述於治療專利之專家選項11 (6)，981-986,作者Liang及 Chen (2001年）。 用於錠劑劑型，依據劑量而定，藥物可占劑型由！重量 百分比(wt%)至80 wt%，更典型由5 wt%至60 wt%。除了藥 物之外，錠劑通常含有崩散劑。崩散劑之實例包括乙醇酸 澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羧曱基纖維素鈣、交聯甲基纖 維素鈉、交聯普維龍(crospovidone)、聚乙烯基吡咯啶酮、 2〇甲基纖維素、微晶纖維素、經低碳烷基取代之經丙基纖維 素、澱粉、預膠化澱粉及褐藻酸鈉。大致上，崩散劑包含i wt%至25 wt%較佳由5 wt%至20 wt%劑型。 黏結劑通常係用來對錠劑調配物提供内聚性質。適當 黏結劑包括微晶纖維素、明膠、糖類、聚乙二醇、天然樹 22 200914003 膠或合成樹膠、聚乙烯基吡咯啶酮、預膠化澱粉、羥丙基 纖維素及羥丙基甲基纖維素。錠劑也含有稀釋劑諸如乳糖 (一水合物、喷乾一水合物、無水物等）、甘露糖醇、木糖醇、 右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纖維素、澱粉及二鹼基磷 5 酸I弓二水合物。 ^ 錠劑視需要也包含界面活性劑諸如硫酸月桂酯鈉及波 麗索貝（polysorbate) 80及滑動劑諸如二氧化《夕及滑石。當存 在有界面活性劑時，界面活性劑可組成錠劑之0.2 wt%至5 ( wt%，而滑動劑可組成錠劑之0·2 wt%至1 wt%。 10 錠劑通常也含有潤滑劑諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬 脂酸鋅、反丁烯二酸硬脂酯鈉、及硬脂酸鎂與硫酸月桂脂 納之混合物。潤滑劑通常係組成組成物由0.25 wt%至10 wt%，較佳由0.5 wt%至3 wt%。其它可能之成分包括抗氧化 劑、著色劑、嬌味劑、保藏劑及口味遮蓋劑。 ' 15 錠劑之實例可含有高達約80%藥物，由約10 wt%至約 90 wt%黏結劑，由約0 wt%至約85 wt%稀釋劑，由約2 wt% '1/ 至約10 wt%崩散劑，及由約0.25 wt%至約10 wt%潤滑劑。 錠劑摻合物可直接壓縮或藉輥輪壓縮來形成錠劑。錠劑摻 合物或摻合物部分另外可於打錠前經過濕造粒、乾造粒或 20 炫體造粒、炫體凝固、或擠製。最終調配物包含一層或多 層且可經包衣或未經包衣；甚至可經囊封。錠劑調配物討 論於「製藥劑型：錠劑」，第1集，作者H. Lieberman及L. Lachman (馬塞戴克，紐約，1980年）。 供本發明之目的之用之經適當改性之釋放調配物係說 23 200914003 明於果國專利案第wo6，％4號。其它適當釋放技術之細節 諸如南能分散液及滲透壓包衣顆粒劑可參考「線上製藥技 術」25(2)，1-14 ’作者Verma等人(2〇〇1年）。D且鳴樹膠劑之 使用來達成控制式釋放係說明於w〇漏5298。 5 本發明化合物也可直接射血流、肌肉、或内部器官。 其它腸道外投藥技術包括動脈内、腹内、鞘内、室内、尿 道内、胸骨内、顧内、肌肉及皮下。適當腸道外投藥用裝 置包括注射針（包括微針）注射器、無針注射器及輸注技術。 腸道外調配物典型為水性溶液劑，其可含有賦形劑諸 1〇如鹽類、碳水化合物及緩衝劑（較佳緩衝至pH 3至pH 9)，但 用於某些用途更適合調配成無菌非水溶液劑或調配成乾燥 劑型來結合適當載媒劑諸如無菌不含熱原水使用。 於無菌條件下，例如藉凍乾製備腸道外調配物方便使 用熟諳技藝人士眾所周知之標準製藥技術達成。 5 用於製備腸道外溶液劑之式⑴化合物之溶解度可使用 適當配方技術提升，諸如摻混溶解度提升劑。腸道外投藥 用s周配物可配方成即刻釋放及/或改性釋放。改性釋放調配 物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝式釋放、控制式釋放、 仏乾釋放及規劃釋放。本發明化合物可調配成固體、半固 20體、或觸變性液體呈植入沉積物投藥提供活性化合物之改 性釋放。此等調配物之實例包括堂藥支架及聚(dl_乳酸-共 t合乙醇酸）酸(PGLA)微球。 本發明化合物也可局部投予皮膚或黏膜，亦即經皮膚 投藥或穿皮投藥。典型用於此項目的之調配物包括凝膠 24 200914003 劑、水凝膠劑、洗劑、溶液劑、乳膏劑、軟膏劑、撒布粉 劑、敷料、發泡劑、薄膜劑、皮膚貼片、糊料、植體、海 綿、纖維、繃帶及微乳液。也可使用微脂粒。典型載劑包 括酒精、水、礦油、液體石堪、白軟石蝶、甘油、聚乙二 5 醇及聚丙二醇。可摻混滲透加強劑例如J Pharm Sci, 88 (10), 955-958，作者Finnin及Morgan (1999年 10月）。 其它局部投藥手段包括藉電穿孔、離子泳、聲子泳、 聲波泳及微針注射或無針注射（例如粉末注射 (Powderject)、生物注射(Bioject)等）注射。 10 本發明化合物也可經鼻内投藥或藉吸入投藥，典型係 呈乾粉形式（單獨或呈混合物，例如與乳糖之乾摻合物，或 呈混合組分粒子例如混合磷脂類諸如磷脂膽鹼）而由乾粉 吸入器投予；或呈喷霧劑而由加壓容器、幫浦、喷霧器、 細霧器（較佳為使用電流體力學產生細霧之細霧器）、或霧化 15 器使用或未使用適當推進劑諸如1，1，1，2-四氟乙烷或 1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烧投予。供鼻内使用，散劑可包含生物 黏著劑諸如曱殼聚糖或環糊精。 加壓容器、幫浦、喷霧器、細霧器、或霧化器含有本 發明化合物之溶液或懸浮液，包含例如乙醇、水性乙醇、 20 或其它適當分散劑、增溶劑、或延長釋放活性成分、推進 劑作為溶劑及選擇性界面活性劑諸如三油酸山梨聚糖、油 酸、或寡乳酸。 於用於乾粉調配物或懸浮液調配物之前，藥物經過微 粉化成為適合藉吸入遞送之大小（典型係小於5微米）。此種 25 200914003 尺寸可藉任一種適當微粉化方法達成，諸如螺旋喷射研 磨、流體床喷射研磨、超臨界流體加工而形成奈米粒子、 高壓均化、或喷乾。 用於吸入器或吹入器之膠囊劑（例如由明膠或羥丙基 5 曱基纖維素製造）、泡囊劑及卡匣可經調配而含有本發明化 合物、適當粉末基劑諸如乳糖或澱粉及效能改性劑諸如1-白胺酸、甘露糖醇或硬脂酸鎂之粉末混合物。乳糖可為無 水或呈一水合物形式較佳為後者。其它適當賦形劑包括右 旋聚糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗 10 糖及海藻糖。 用於細霧器使用電流體動力學來產生細霧之適當溶液 調配物每次作動時可含有1微克至20毫克本發明化合物，每 次作動量可由1微升至100微升。典型調配物包含式（I)化合 物、丙二醇、無菌水、乙醇及氣化納。也可使用其它溶劑 15 來替代丙二醇包括甘油及聚乙二醇。 可添加適當矯味劑諸如薄荷醇及左旋薄荷醇或甜味劑 諸如糖精或糖精鈉至意圖供吸入/鼻内投藥之本發明之該 等調配物。 以乾粉吸入器及氣霧劑為例，單位劑量係利用閥門遞 20 送經過計量之數量決定。根據本發明之單位劑量典型係配 置成投予一個經計量之劑量或「一喷」含有1微克至100毫 克式（I)化合物。總每日劑量典型係於1微克至200毫克之範 圍，可以單劑投予或更常見於一日間平分多劑投予。 本發明化合物可經直腸或經陰道諸如呈栓劑、子宮 26 200914003 托权微生物劑、陰道環或浣腸劑劑型。可 劑基劑，但·適當也可使用多_代。L °脂為傳統检 本發明化合物典型係呈於等張且Ρ Η經★周軚 水之微粉化_液或減之滴_散接^之無菌食鹽 匕適合用於眼部及耳部投藥之調配物包括軟艮或耳其 为解植體(例如可吸收凝膠海綿、膠原蛋白^可生物 如聚石夕氧)植體、糊料、透鏡及顆粒狀或囊狀系^可吸收(例

10 米微粒或微脂粒。聚合物諸如交聯聚㈣酸’、、=乙諸t不 玻尿酸、纖維素聚合物例如㈣基甲基纖維素二醇、 維素、或甲基纖維素、或雜多酶聚合物例如^基纖 gum)也可與城·如纽？㈣—祕現/ m 也可藉離科輕。 ㈣魏物 本發明化合物可與可溶性巨分子實體諸如環糊精及盆 適當衍生物或含聚乙二醇聚合物組合，來改良其溶解度了 15溶解速率、σ味遮蓋、生物湘率及/或安定性供用於^ 任一種投藥模式。

發現藥物-環糊精錯合物通常可用於大部分劑型及投 藥途徑。可使用包涵體錯合物及非包涵體錯合物。至於與 藥物直接錯合之替代之道，可使用環糊精作為辅助添加 20劑’亦即作為載劑、稀釋劑、或增溶劑。最常用於此等目 的者為α-、β-及γ-環糊精’其實例可參考國際專利申請案 WO 91/11172、WO 94/02518及WO 98/55148。 供人類病人投藥，本發明化合物之總每日劑量典型係 於1毫克至10克諸如10毫克至1克例如25毫克至500毫克之 27 200914003 範圍，當然係取決於投藥模式及藥效。舉例言之，經口投 藥需要由5G毫克至1GG毫克之總每日劑量。總每日劑量可以 單Μ或平勿多劑投予，依據醫師的裁斷也可落入本文所舉 之典型範圍以外。此等劑量係依據具有平均體重為約6〇千 5克至7〇千克之平均人類計算。醫師容易決定體重落至本範 圍以外之個體諸如嬰兒及老人之使用劑量。 如岫文說明，經由激動TLR7，應該可誘導或刺激免疫 細胞回應於例如病毒性感染（諸如Hcv或HBV)、癌症及腫 瘤及T2助手細胞(TH2)媒介之疾病啟動免疫反應。如此本發 10明化合物由於於動物體具有藥理活性亦即TLR7激動作用 而有用。特定言之，本發明化合物可用於屬於TLR7激動劑 適應症之邊等病症之治療。較佳動物為哺乳類，更佳為人 類。 於本發明之又一面相，提供本發明化合物用作為藥物 15 之用途。 於本發明之又一面相，提供本發明化合物用於TLR7激 動劑之適應症之病症之治療。 於本發明之又一面相，提供本發明化合物用於製備 TLR7激動劑之適應症病症之治療用藥之用途。 20 於本發明之又一面相，提供一種適用TLR7激動劑之動 物（較佳為哺乳類更佳為人類）之病症之治療方法，包含對該 動物投予治療有效量之本發明化合物。 適合使用TLR7激動劑之病症包括病毒性感染諸如由 腺病毒、危療病毋（遠如HSV-I、HSV-II、CMV、或VZV)、 28 200914003 症病毒(諸如正疫病毒諸如天花或牛痘或傳染性軟疲）、小 謹病毒(例如鼻病毒或腸病毒）、正黏液病毒(例如流行性 感冒病毒）、副黏液病毒(例如副流行性感冒病毒、月思腺炎病 毒、麻療病毒、或呼吸道融合赫(RSV))、冠病毒（例如 -5 SARS)、乳突財(諸如乳頭狀瘤財諸如料纽器:庞、 • 尋常疲、或扁平疲之該等病毒）、肝病毒（例如B型肝炎病 毒）、黃病毒(例如C型肝炎病毒或登革病毒）、反錄病毒(諸 如豆狀病毒諸如ΗIV)或絲狀病毒（例如伊波拉病毒或馬爾 Γ 堡病毒）所引發之感染；細菌性感染諸如由埃希氏菌 10 (Escherichia)、腸桿菌（Enter〇bacter)、沙門氏菌 (Salmonella)、葡萄球菌（staphyi〇c〇ccus)、克雷白氏菌 (Klebsiella)變形囷（Proteus)、假單胞菌（Pseudomonas)、 鏈球菌（Streptococcus)、披衣菌（Chlamydial)等屬細菌所引 發之感染；真菌性感染諸如念珠菌病、麴菌病、組織胞漿 ' 15菌病、隱球菌性腦膜炎；及寄生蟲感染諸如原蟲感染（例如 癌疾）。 U 本發明化合物可用於治療病毒性感染諸如C型肝炎病 毒(HCV)感染特別令人感興趣。 適合使用TLR7激動劑之其它病症包括腫瘤或癌症包 20括癌瘤、肉瘤或白血病諸如鱗狀細胞癌、腎細胞癌、卡波 西氏肉瘤、黑素瘤、腎細胞癌、骨髓性白血病、慢性淋巴 細胞性白血病、多發性骨髓瘤、非何杰金氏淋巴瘤。 適合使用TLR7激動劑之其它病症包括T-助手細胞(Th2) 媒介之疾病（例如參考Dabbagh等人，Curr Opin Infect Dis 29 200914003 2003, 16:199-204， 以引用方式併入此處），包括但非限 位性疾病糾異録皮膚以、嗜伊紅血球增多 喘、過敏、過敏性鼻炎。 於異、氣 動劑之病症 化諸如結症及敵紋。 包括皮膚受損或老 又有其它TLR7激動劑適應症包括自體 隆氏病及發炎性腸病。 免疫病諸如克 、本發明化合物也可用作為疫苗輔劑特別係、用於病毒性 感染或腫瘤或癌症。本發明化合物用作為疫苗輔劑之用途 10用於HCV及HIV感染之治療特別令人感興趣。 組贫冶療之一部分投 種或多種額外治療劑 本發明化合物可單獨投予或作為組合治療 予。如此組合投予本發明化合物及一 也含括於本發明之範圍。此等組合提供顯著優點，包括病 人順從性、容易投藥及協同活性。

外治療劑之藥學組成物。 於一個實施例中，本發明之組合物包括本發明化合物 及一種或多種其它可用於HCV之治療劑。此等額外治療劑 包括HCV融合抑制劑諸如E1拮抗劑或E2拮抗劑；HCVNS2

20 抑制劑；HCV NS3 抑制劑（例如 VX-950、SCH-503034、 ITMN-191) ; HCVNS4A抑制劑；HCVNS4B抑制劑；HCV NS5A抑制劑（例如A-831) ; HCV NS5B抑制劑（例如 PSI-6130、法洛皮西塔賓（vai〇picitabine)、HCV-796、 11-1479、〇5-9190或6-環戊基_6-(2-(2,6-二乙基吡啶_4-基）乙 30 200914003 基)-3-((5,7-二曱基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基）甲基)-4-羥基-5,6-二氩哌喃-2-酮）；11(：¥金屬蛋白酶抑制劑；11(：¥ 螺旋酶抑制劑；HCV p7抑制劑；肌胺酸一磷酸去氫酶 (IMPDH)抑制劑（例如凡拉米丁（viramidine)、美拉米普迪 5 (meremepodib));干擾素諸如PEG化干擾素(例如PEG干擾素 a-2a及PEG干擾素a-2b)或長效作用干擾素（例如阿布費隆 (albuferon)或羅帝隆（locteron));抗體諸如單株抗體（例如 XTL-6865、塔法辛（Tarvacin))或多株抗體（例如西法西爾 (civacir));免疫調節劑例如免疫刺激劑（例如SCV-07);凋亡 10 蛋白酶抑制劑（例如IDN-6556);環親和素(cyclophilin)抑制 劑（例如 Debio-025、SCy-635、NIM-811) ; α-葡萄糖苔酶I 抑制劑（例如賽葛希維爾（celgosivir));反訊息化合物（例如 AVI-4065) ; RNA合成酶抑制劑（例如蘇芙（Suvus)、尼塔左 山尼（Nitazoxanide));及核苷類似物（例如利巴威林 15 (Ribavarin))。 於又一個實施例中’本發明之組合物包括本發明化合 物及一種或多種TLR激動劑。此等額外TLR激動劑包括 TLR3激動劑；TLR7激動劑諸如其它本發明化合物 ANA-975、SM276001 或 N-[4-(4-胺基-2-乙基-1H-咪唑并 20 [4,5_c]喳琳-1-基）丁基]曱確醯胺；雙重TLR7/TLR8激動劑諸 如瑞西奎木(resiquimod) ; TLR8激動劑；或TLR9激動劑諸 如艾堤隆(actilon)。 於又一個實施例中，本發明之組合物包括本發明化合 物及可用於ΗIV之治療之一種或多種額外治療劑。此等組合 31 200914003 可用於治療HCV-HIV共同感染。可用於治療hiv之藥劑包 括蛋白酶抑制劑；反錄酶抑制劑諸如NNRTI及NRTI ;入侵 抑制劑諸如CCR5拮抗劑、gp 12〇與CD4交互作用抑制劑、 及gp41抑制劑；接合酶抑制劑；戊間二烯化抑制劑；RNaseH 5 抑制劑；及成熟抑制劑。 蛋白酶抑制劑之實例包括安普那維（amprenavir); CGP-73547 ’ CGP-61755 ;莫西那維(mozenavir);那維尼費 (nelfinavir)，瑞妥那維（ritonavir);薩奎那維（saquinavir); 洛平那維（lopinavir) ; TMC-126 ;阿塔薩那維（atazanavir); 10 帕林那維（palinavir) ; GS-3333 ; KN 1-413 ; KNI-272 ; LG-71350 ； CGP-61755 ； PD 173606 ； PD 177298 ； PD 178390 ； PD 178392 ； U-140690 ； ABT-378 ； DMP-450 ； AG-1776 ; MK-944 ; VX-478 ;印地那維（indinavir);堤帕 那維（tipranavir) ; TMC-114 ; DPC-681 ; DPC-684 ;福山普 15 那維(fosamprenavir)鈣；WO 03/053435揭示之苯磺醯胺衍生 物；R-944 ; R0-〇3-34649 ; VX-385 ; GS-224338 ; OPT-TL3 ; PL-100 ； PPL-100 ； SM-309515 ； AG-148 ； DG-35-VIII ； DMP-850 ； GW-5950X ； KNI-1039 ； L-756423 ； LB-71262 ； LP-130 ； RS-344 ； SE-063 ； UIC-94-003 ； Vb-19038 ； A-77003 ； 20 BMS-182193 ; BMS-186318 ; SM-309515 ; JE-2147 ;及 GS-9005。 NNRTI之實例包括：伊法維瑞（efavirenz) ; HBY-097 ; 尼維拉平（nevirapine) ; TMC-120(達皮維林（dapivirine)); TMC-125、伊特拉維林(etravirine);德拉維丁（delavirdine); 32 200914003 DPC-083 ; DPC-961 ;卡普維林（capravirine);瑞皮維林 (rilpivirine) ; 5-{[3,5-二乙基-1-(2-經基乙基）-1Η-吼。坐-4-基] 氧基}間苯二甲腈，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物； GW-678248 ; GW-695634 ; MIV-150 ;卡拉諾萊（caianolide); 5 及三環嘧啶酮衍生物例如揭示於WO 03/062238。 CCR5拮抗劑之實例包括：TAK-779 ; SC-351125 ;安 可維洛（ancriviroc);維可維洛（vicriviroc);馬拉維洛 (maraviroc) ; PRO-140 ;阿普拉維洛(aplaviroc) ; AMD-887 ; CMPD-167 ; 1-内向-{8-[(3S)-3-(乙醯胺基）-3-(3-氟苯基）丙 10 基]-8-叮二環[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基，4,5,6,7-四氫_1^口米〇坐 并[4,5-cp比啶-5-羧酸曱酯、或其藥學上可接受之鹽或其溶 劑合物；3-内向-{8-[(3S)-3-(乙醯胺基）-3-(3_氟苯基）丙 基]-8-吖二環[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-4,5,6,7-四氫_3H_咪唑 并[4,5-cp比啶-5-羧酸甲酯、或其藥學上可接受之鹽或其溶 15劑合物；1-内向-{8-[(3S)-3-(乙醯胺基）·3_(3_氟苯基）丙 基]-8-吖二環[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-4,5,6,7-四氫-1Η_咪唑 并[4,5-cp比啶-5-羧酸乙酯、或其藥學上可接受之鹽或其溶 劑合物；及N-{(lS)-3-[3-内向-(5-異丁醯基_2·甲基_4 5 6 7_ 四氫-1H-咪唑并[4,5-c]nt啶-1-基）-8-吖二環[3 2丨]辛_8_ 2〇基]-1-(3-II苯基）丙基}乙醯胺）、或其藥學上可接受之睡或 其溶劑合物。 入侵及融合抑制劑之實例包括：BMS_8Q6 ; BMS-488043 ; 5-{(lS)-2-[(2R)-4-苯甲醯基_2_ 甲基_π底啡小 基]-1-曱基-2-酮基-乙氧基}-4-曱氧基比啶_2_羧酸曱醯 33 200914003 胺；及4-{(lS)-2-[(2R)-4-苯甲醯基-2-曱基-哌畊-1-基]-K甲 基-2-酮基-乙氧基}-3-甲氧基-Ν-甲基-苄醯胺；因福維泰 (enfuvirtide) (Τ-20);西福維泰（sifuvirtide) SP-01A; Τ1249 ; PRO 542 ; AMD-3100 ;可溶性CD4 ; JP 2003171381 揭示之 5 化合物；及JP 2003119137揭示之化合物。 HIV接合酶抑制劑之實例包括：L000870810 ; GW-810781 ; WO 03/062204揭示之1，5-°奈啶-3-羧醯胺衍生 物；WO 03/047564揭示之化合物；WO 03/049690揭示之化 合物；WO 03/035076揭示之5-羥基嘧啶-4-羧醯胺衍生物； 10 MK-0518 ; WO 03016315揭示之（5-(1,1-二酮基塞％〇山 -：2-基)-N-(4-氟节基)-8-經基-1，6-°奈唆_7-叛酿胺；3-(4-氟节 基）-7-羥基-1-(哌啶-1-基甲基）·3,7,8,9-四氫-6H-吡咯并 [2,3-c]-1,7-°奈咬-6-酮或其藥學上可接受之鹽或其溶劑合 物；及GS-9137(JTK-303)。 15 戊間二烯化抑制劑之實例包括HMG CoA還原酶抑制 劑諸如史塔丁類（statins)(例如阿妥法史塔丁 (atorvastatin))。 成熟抑制劑包括3-0-(3’3’-二曱基丁二醯基）貝土里酸 (betulic acid)(又稱作PA-457)及cxHGA。 20 於又一個實例中，本發明之組合物包括本發明化合物 及選自於下列中之一種或多種額外藥劑：抗真菌劑諸如唾 (例如福康唑（fluconazole)、福斯福康唑（fosfluc〇naz〇le)或福 瑞康唑（voriconazole))或康定類（candin)(例如安尼杜拉福 金(anidulafungin));及抗g劑諸如巨環抗菌劑（例如阿吉索 34 200914003 黴素(azithromycin));抗癌劑諸如干擾素(例如干擾素α)、道 §若魯冰心（daunorubicin)、朵索魯冰心（doxorubicin)、或太平 洋紫杉（paclitaxel)及細胞巨病毒(CMV)視網膜炎治療劑諸 如西朵夫維（cidofovir)、福米維森（foinivirsen)、福卡奈 5 (foscarnet)、嘉西可羅維(ganciclovir)或乏賽特(valcyte)。 於又一實施例中，本發明之組合物包括本發明化合物 及一種或多種提升身體免疫系統之額外治療劑。提升身體 免疫系統之治療劑包括低劑量環鱗醯胺；胸腺刺激素；維 生素類及營養補充物諸如抗氧化劑（例如維生素A、C、E ; 10 β-胡蘿蔔素；鋅；硒；麩胱甘肽；輔酶Q-10 ;及伊屈那西 (echinacea));及疫苗類諸如免疫刺激複體(ISc〇M)，其包 含多元體抗原5呈現及辅劑組合之疫苗調配物。 根據本發明之額外用途組合包括本發明化合物與下列 之組合：CCR1拮抗劑諸如BX-471 ; β腎上腺素受體激動劑 15諸如薩米特洛(salmeter〇l);皮質類固醇激動劑諸如丙酸福 體卡松（fluticasone) ; LTD4拮抗劑諸如蒙堤路卡 (montelukast);蕈毒驗拮抗劑諸如漠化堤左平(ti〇tr〇pium); PDE4抑制劑諸如西洛米拉（cil〇milast)或羅福米拉 (roflumilast)，COX-2抑制劑諸如希樂撰（ceiecoxib)、凡德操 2〇 (valdecoxib)或羅斐操（rofecoxib) ; α-2-δ配體諸如嘉巴潘亭 (gabapentin)或普嘉巴林(pregabalin) ; TNF受體調節劑諸如 TNF-α抑制劑（例如阿達里木馬（adalimumab));或免疫抑制 劑諸如環孢靈（cyclosporine)或巨環化合物諸如塔克里木 (tacrolimus)。 35 200914003 也含括於本發明範圍内者為本發明化合物與一種或多 種可減慢本Μ化合物之代謝速率之額外治療劑之組合 物，藉此獲得病人暴露的提高。增加暴露之方式稱作為追 加（加強）。具有可提高本發明化合物之效果’或降低達成未 5經加強劑量相同功效所需的劑量。本發明化合物之代謝包 括由P450 (CYP450)酶特別為CYp3A4進行之氧化程序以 及藉UDP葡萄醛糖基轉移酶及硫酸化酶軛合。如此可用於 提高病人暴露於本發明化合物之藥劑為可作用為胞色素 P450 (CYP450)酶的至少一種同質異形體之抑制劑。可有利 10地抑制之CYP450之同質異形體包括但非限KCYpiA2、 CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19及CYP3A4。可用於抑制CYp 3A4之適當作用劑包括瑞妥那維、薩奎那維、凱妥可那左 (ketoconazole)、叫3,4_二氟节基)善甲基_2 {[(4甲氧基吼 咬-3-基)胺基]績醯基丨节醯胺及Ν_(1_(2·(5_(4_氣节基)冬(吼 15啶_4_基比唑-1-基）乙醯基)哌啶-4-基）甲磺醯胺。 於前述組合中，本發明化合物可與其它治療劑同時、 循序或分開投予。 於本發明之範圍内兩種或多種藥學組成物（其中至少 一種含有本發明化合物）可方便地以適合用於共同投予該 2〇組成物之套件組形式組合。如此，本發明之套件組包含兩 種或多種分開藥學組成物，其中至少—者含有本發明化合 物以及分別持有該等組成物之裝置諸如容器、 分隔金屬馆包農。此種套件組之實例為用於錢劑、膠㈣ 等包裝用之眾所周知的泡胞罩板包裝。本發明之套件組特 36 200914003 別適合用於投予不同劑型’例如口服劑型及腸道外劑型用 來於不同的劑量間隔投予分開組成物，或用於滴定分離個 別組成物。為了輔助病人之順從性，套件組典型包含投藥 指示且可設置有所謂之記憶輔助。 5 於另一個面相中，本發明提供一種藥學製品（諸如呈套 件組形式），包含本發明化合物連同一種或多種額外治療劑 作為用於適合使用TLR7激動劑之該等病症之治療上同 時、分開或循序使用之組合製劑。

須瞭解此處述及處理包括治癒性處理、姑息性處理及 10 預防性處理。 將藉下列非限制性實例舉例說明本發明，其中使用下 列縮寫及定義： 阿博赛(Arbocel) 過濾劑’得自德國瑞騰美蘇公司（J.

Rettenmaier & Sohne) 15 APCI* 大氣壓化學解離(正掃描) br 寬 開羅派克(Chiralpak) AD-H以掌性靜相填充之層析管柱，包含 戊糖參{3,5-二甲基苯基胺基曱酸酯} 塗覆於5μΜ二氧化矽凝膠上，得自掌性 20 技術公 _ (Chrial Technologies)歐洲 δ 化學位移 d 雙峰 DCM 二氯甲烷 dd 雙峰·之雙峰 DMSO 二甲亞讽 EtOAc 乙酸乙酯 37 200914003 10 ES+ 電喷霧游離正掃描 'H NMR 質核磁共振光譜術 HPLC 高效液相層析術 IPA 異丙醇 LC-MS 液相層析術-質譜術 LRMS 低解析度質譜術 m 多峰· m/z 質譜峰 q 四峰 s 單峰 t 三峰 TBME 第三丁基曱基醚 THF 四氫σ夫喃 實例1 15 4-胺基-1-(6-甲基-η比啶-3-基甲基）-6-(四氫-哌喃-4-基甲氣 基）-1,3-二氫-p米。坐并f4,5-cl口比咬-2-酮

[2,3 -二胺基- 6-(四氮-α底喃-4 -基曱氧基）-。比σ定-4-基]-(6-甲基-吡啶-3-基曱基）-胺基甲酸乙酯（30.5克）溶解於乙酸 20 (300毫升）及加熱至40°C歷3小時。然後所得混合物冷卻至室 38 200914003 溫及於減壓下去除溶劑，與曱醇共沸蒸餾留下紅色油。添 加乙醚（150毫升)獲得懸浮液，懸浮液經過超音波振盪及激 烈攪拌1小時。懸浮液經過濾獲得橙色固體。固體攝取於曱 醇(7〇毫升）及添加乙醚(50毫升）。淺桃紅色沉澱經過濾出及 5於乾燥器内乾燥。然後溶解於約1升熱IPA ,然後讓其冷卻 - 至至溫。然後混合物冷卻至_2〇。〇歷16小時。過濾出淺桃紅 色固體及以乙醚(200毫升）洗滌，獲得標題化合物（I) 2克) 呈淺桃紅色粉末。 i 'Η NMR (DMSO D6, 400MHz) δ 10.05 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.58 (br, s, 2H), 4.82 (br, s, 2H), 3.90 (q, 2H), 3.85-3.80 (m, 2H), 3.30-3.20 (m, 2H) 2.40 (s, 3H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.25-1.15 (m, 2H).LC-MS (ES+) 1.32 min, m/z 370 [MH]+。 15 實例2 ' 生甲I-叫设儿基甲基）-6-(四j,祛喃-3-R/S-其甲 | :： 見基)-1，3-二氧-口来p坐并「4,5-(：1口比0定_2_酮

[2,3-二胺基-6-(四氫-呋喃-3-R/S-基甲氧基）-咄啶-4-20 基]_(6_曱基-吼啶-3-基甲基)-胺基甲酸乙酯（164毫克）溶解 39 200914003 於乙酸(5毫升）及加熱至80°C歷2小時。所得混合物冷卻至室 溫’於減壓下去除乙酸留下褐色固體。固體攝取入乙醚（15 毫升）’形成褐色沉澱，沉澱經過濾及又以三份乙_(各5毫 升）洗滌。沉澱於減壓烤爐内乾燥獲得褐色固體.此材料溶 5解於曱醇’載荷至二氧化石夕凝膠上及藉自動化管柱層析術 純化，梯度洗提（100% DCM至2%曱醇/DCM)獲得標題化合 物(52毫克），呈灰白色固體。 *H NMR (CD3OD, 400MHz) 58.40 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.0 (s, 2H), 4.15-4.05 (m, 1H), 10 4.05-3.95 (m, 1H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H) 2.70-2.60 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.10-2.00 (m，1H), 1.75-1.65 (m, 1H)丄RMS (ES+) m/z 356 [MH]+。 實例3 4-胺基-1-(6-甲皋-吡啶·3_基甲某四氪_咭喃_3_§*_某甲 15 氣基）-1,3-二氫来砷并|~4,5-c1吼啶-2-酮（「S* I指示絕#的 但未經界定的立艚彳卜.學、

MM

4-胺基-1-(6-曱基比啶_3_基甲基(四氫·呋喃_3_R/S_ 基甲氧基）-l，3-二氫-味唑并[4,5_c]吼啶_2_酮（3〇毫克）攝取 20於甲醇(5毫升），使用開羅派克AD-H固相，以1:1曱醇：乙 40 200914003 醇混合物以18毫升/分鐘流速洗提，溶液通過製備規模之掌 性HPLC。於7.60分鐘收集產物，獲得標題化合物(1〇毫克） 呈白色固體，具有>99.5% ee。 ]H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 8.40 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), - 5 7.25 (d, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.0 (s, 2H), 4.15-4.05 (m, 1H), - 4.05-3.95 (m, 1H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H) 2.70-2.60 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.10-2.00 (m, 1H)，1.75-1.65 (m，1H).LRMS (ES+) m/z 356 [MH]+。 f 實例4 10 4-胺基-1-(6-曱基比啶_3_某甲基）_6_(四氣_呋喃_3_r*_某甲 墓基)-1,3-二氧-咪唑并「4.5-cl吡啶-2-酮（「R* ,指示絕掛的 但未經界定的立艚彳h學、

4-胺基-1-(6-甲基-咄啶_3_基甲基)_6_(四氫-呋喃_3_r/s_ 15基甲氧基)-1，3-二氫-咪唑并[4,5-c]吼啶-2-酮（30毫克）攝取 於曱醇(5毫升），使用開羅派克AD_H固相，以1:1甲醇：乙 醇混合物以18毫升/分鐘流速洗提，溶液通過製備規模之掌 性>^1^。於8.34分鐘收集產物，獲得標題化合物（11毫克） 呈白色固體’具有95% ee。 *H NMR (CD3OD, 400ΜΗζ) δ 8.40 (s, 1Η), 7.65 (d, 1H), 41 20 200914003 7.25 (d, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.0 (s, 2H), 4.15-4.05 (m, 1H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H) 2.70-2.60 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 1H)_LRMS (ES+) m/z 356 [MH]+。 實例5 生-胺基-1-(6-甲某-p比〇定-3_基甲基)-6-(四氤-g失喘-2-R/S-某甲_ 乳基）-1,3-二氫-p来η坐养|~4,5-cl°比0定-2-¾

[2,3- —胺基-6-(四氫-咬σ南-2-R/S-基甲氧基）-〇比咬_4_ 10基]_(6_曱基比啶-3-基曱基）-胺基甲酸乙酯（171毫克）溶解 於乙酸(5毫升)及加熱至8〇。(：歷2小時。所得混合物冷卻至室 溫’於減壓下藉蒸發去除乙酸留下褐色固體。固體攝取入 乙醚（15毫升）及濕磨。形成褐色沉澱，沉藏經過濾及又以三 份乙醚（各5毫升）洗滌。沉澱於真空烤爐内乾燥獲得標題化 15合物（101毫克），呈褐色粉末。 'H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 8.40 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.0 (s, 2H), 4.20-4.10 (m, 2H), 4.10-4.05 (m, 1H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.80-3.75 (m, 1H), 2-50 (s, 3H), 2.10-1.85 (m, 3H), 1.75-1.65 (m, 1H).LRMS 20 (ES+) m/z 356 [MH]+。 42 200914003 實例6

：_2-R-某甲氧

標題化合物係使用實例5之知 同方法製備，但使用對映 純質之[2,3_二胺基-6-(四基甲氧基）_ ^定冰 基]-(6-甲基定冬基甲基)-胺基曱酸乙酿來置換其中所引 述之胺基曱酸乙酯。 'H NMR (CD3OD，400MHz) δ 8.40 (s，1H), 7 7〇 (d，1H) 10 7.30 (d, 1H), 5.90 (s，1H), 5.0 (s, 2H), 4.20-4.10 (m，2H)， 4.10-4.05 (m, 1H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.80-3.75 (m, 1H),

2.50 (s，3H)，2.10-1.85 (m, 3H)，1.75-1.65 (m，1H)丄RMS (ES+) m/z 356 [MH]+。 實例7 15 4-胺某-1-(6-甲基-°比啶-3-篡甲基）-6-(四氫-咕喃-2-S-基甲fi 某 V1.3-二氪-咪唑# r4.5-cl 吡啶-2-¾

43 200914003 標題化合物係使用實例5之相同方法製備，但使用對映 純質之[2,3-二胺基-6-(四氫-0夫喃-2-S-基甲氧基)_〇比咬_4_ 基]-(6-曱基-吼°定-3-基甲基)-胺基曱酸乙酿來置換其中所引 述之胺基甲酸乙酯。 'H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 8.40 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.0 (s, 2H), 4.20-4.10 (m, 2H), 4.10-4.05 (m, 1H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.80-3.75 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.10-1.85 (m, 3H), 1.75-1.65 (m, 1H).LRMS (ES+) m/z 356 [MH]+。 10 實例8 4_胺基-1-(6-甲基-咄啶-3-某甲基)-6-(四氪-哌咗_4_其甲气 基)-1,3-二氫-咪唾并[4.5-(；1°比°定-2-酮镑酴鹽

4-胺基-1-(6-甲基-咄啶_3_基曱基)_6_(四氫_哌喃_4_基甲 15氧基)_1，3_二氫-味唑并[4,5-十比啶-2-酮（50.0毫克）懸浮於乙 腈（1_〇毫升)及加入1N鹽酸溶液(〇2毫升）。獲得澄清溶液， 於室溫攪拌15分鐘，此時由混合物中沉澱出白色固體。混 合物又攪拌30分鐘然後過濾出固體。固體以乙腈（〇5毫升) 洗滌，於過濾襯墊上乾燥短時間，然後於5(rc於真空烤爐 2〇乾燥。如此獲彳于標題化合物(20毫克），呈白色固體。 44 200914003 !H NMR (DMSO D6, 400MHz) δ 8.8 (s, 1H), 8.41 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.15 (d, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.45 (m, 2H)丄C-MS (ES+) 1.33 min, m/z 370 [MH]+。 實例9 4-胺基-1-(6-甲基-p比咬-3-基甲基）-6-(四氮-呢°南-4-基甲氧 基)-1,3-二氫-咪唑并「4,5-cl吡啶-2-酮（多晶形

得自製備例22之[2,3-二胺基-6-(四氫-<»底喃_4_基甲氧 基)-°比啶-4-基]-(6-甲基-吼啶-3-基甲基)-胺基曱酸乙酯之乙 醇性溶液(323克於1600毫升）進給至反應容器及於氮下授 拌。乙酸(44.5毫升）進給至容器，内容物回流加熱至發現完 全反應（約2小時）。反應混合物緩慢冷卻至5°c及又授掉2小 時。所得漿液經過濾及以乙醇(2x323毫升）洗滌，獲得粗產 物呈桃紅色固體。分離之桃紅色固體於5(rc於減壓下乾燥 15小時獲得257克，88%。 粗產物再度進料至反應容器及進給乙醇（1286毫升）^所 得聚液回流加熱2小時，以1小時時間冷卻至$ 及於此溫度 又攪拌2小時。桃紅色漿液經過濾及以乙醇(2χ128毫升）洗蘇 獲得桃紅豆固體’進一步於50X：於減壓下乾燥12小時獲得 45 200914003 標題化合物（256克，99%)。 NMR (CD30D D4, 400MHz) δ 8.40 (s，1H), 7.65 (dd, 1Η), 7.25 (d, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.90 (m, 4H), 3.40 (m, 2H) 2.50 (s, 3H), 2.05-1.90 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 5 l_38(m, 2H)。 PXRD分析（容後詳述）顯示標題化合物為單一多晶形， 定名為B型。 實例10 4-胺某-1-(6-甲基-吼啶-3-基甲基）-6-(四氫-哌喃-4-基甲氣 10 某)-1,3-二氤-咪唑并f4,5-cl吡啶-2-酮（多晶形A型）

[2,3-二胺基-6-(四氮-α辰喃-4-基甲氧基)-n比σ定-4-基]-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-胺基甲酸乙酯（405毫克)於乙醇(4.5毫 升）及乙酸（0.5毫升）之溶液於80°C加熱至完全反應（約2小 15 時）。反應混合物於減壓下濃縮，與甲醇共沸蒸餾。所得褐 色固體溶解於甲醇（約10毫升）及冷藏隔夜。所得漿液經過 濾，以甲醇洗滌及於40°C於減壓下乾燥2小時，獲得257克 (88%)標題化合物呈灰白色固體。 !H NMR (DMSO D6, 400ΜΗζ) δ 10.05 (s, 1Η), 8.41 (d, 20 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 5.90 (s, 1H),5.58 (br, s, 2H), 4.82 (br,s,2H), 3.90 (q, 2H), 3.85-3.80(m, 2H), 3.30-3.20 (m, 46 200914003 2H) 2.40 (s, 3H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.25-1.15(m, 2H).LC-MS (ES+) 1.32 min, m/2 3?〇 [MH]+ 0 PXRD分析（容後詳述）顯示標題化合物為單一多晶 形，定名為A型。 5 製備例1 2,6-二氣-4-(N-石亩某)胺基-口比咬

2,6-二氯-4-胺基-η比啶(43.8克)於氮氣氣氛下於〇。[攝取 於硫酸(620毫升）’以1小時時間以溫度不會上升超過〇之 10 速率逐滴添加確酸（12毫升）。一旦添加全部;g肖酸，紅/撥色 溶液於0 °C攪拌1小時然後小心倒至碎冰（2 · 4升）上伴以攪 拌。藉過濾收集沉澱，然後再懸浮於水（1升)及再過濾一次。 固體以五氧化二磷於乾燥器内乾燥隔夜，獲得標題化合物 (52.83克）呈灰白色固體。 15 4 NMR (CDC13, 400MHz) δ 10.4 (s，1H), 7.40 (s，2H). LC-MS (ΑΡ+) 2·56 min, m/z 209 [ΜΗ]+。 製備例2 2,6-二風胺某-5-石肖基-〇比〇定 CI 0

20 硫酸(550毫升）加熱至50°C然後移開加熱浴。以45分鐘時 47 200914003 間分成數份添加2,6_二氯_4_(Ν·硝基)胺基-11比啶(52.83克）至 溫熱的硫酸，添加速率讓反應混合物溫度維持於46°C至48 °C間。添加完成時’反應再度溫熱至5 0 C。3 0分鐘後，讓 所得混合物冷卻至室溫然後以激烈授掉緩慢倒至碎冰(3升) 5上。藉過濾收集沉澱，然後懸浮於水（1升）及再度過濾。固 體溶解於乙酸乙酯（400毫升），移至分液漏斗，殘餘水相經 移除，隨後以水（1〇〇毫升）、飽和礙酸氫鈉溶液（1〇〇毫升）及 食鹽水（100毫升）洗滌剩餘之有機相。然後有機相經脫水(硫 酸鎂），於減壓下去除溶劑，獲得標題化合物(34.82克）呈淺 10 黃色固體。 'H NMR (CDC13，400MHz) δ 6.70 (s，1H)，5.70 (s， 2Η)丄RMS (ES+) m/z 209 [ΜΗ]+。 製備例3 二乱-3-石Α基比咬-4-基)-胺基甲酸^^西宫

15 氣甲酸乙酯（17_4毫升)於無水2-甲基THF (50毫升）之溶 液於0°C以1小時時間逐滴添加至2,6-二氯-4-胺基-5-硝基_ °比咬(34_5克）及三乙基胺(46毫升)於無水2-甲基THF (450毫 升）之經冷卻（0°C)之溶液，添加速率係維持讓反應溫度不會 20升高超過5°C。結果所得混濁之亮黃色溶液於〇°c攪拌45分 鐘，然後讓其溫熱至室溫。於室溫又攪拌2小時後，加水(2〇〇 48 200914003 笔升）淬熄反應，混合物移至分液漏斗。分離各層，水層以 乙酸乙酯（3 X 1〇〇耄升）萃取，組合萃取物以食鹽水（1〇〇毫升) 洗滌及脫水(硫酸鎂）。去除溶劑然後獲得黏稠橙色油，由其 中以2日時間結晶出固體化合物。由混合物中過濾出固體， 5以冷甲醇(3 x 25毫升）洗滌及於減壓下蒸發乾燥，獲得標題 ' 化合物，呈透明淡黃色晶體（丨2.43克）。然後濾液經組合及 濃縮獲得深撥色油。油藉自動化管柱層析術純化（二氧化 矽；10%至30%乙酸乙酯於戊烷之梯度洗提），獲得第二批 ( 料標題化合物，呈黃色固體（4.07克）連同第三批料(21.94 10克）。全部批料經組合獲得標題化合物(36.51克）呈黃色結晶 固體。 4 NMR (CDC13, 400MHz) δ 8.40 (s, 1H)，8.10 (br，s， 1H)，4·30 (q, 2H), 1.35 (t, 3H)。 LC-MS (ES+) 2.98 min, m/z 280 [MH]+ ° J 15 製備例4 (2,6-二氣-3-石肖基-p比咬-4-基）-(6-甲基比°定-3-某甲美）胺基 I'} 曱酸乙酯

CH3 碳酸鉀(25_1克)於室溫於氮氣氣氛下添加至(2,6-二氣-3-20 硝基-吡啶-4-基)-胺基曱酸乙酯（25.5克）及5-(氣曱基)-2-曱 49 200914003 丙酮(365毫升)之溶液。溶液轉成深褐色及 基t定（12.9克)於 見^刀里—次添加職化鈉（16·4克），反應混合物於室溫 授拌3日。於減壓下蒸發去除溶劑，留下褐色固體。粗產物 攝取於乙酸乙醋(5⑻毫升)及加水(500毫升）。分離各相，水 相進一步以乙酸乙酯（2 χ 250毫升）萃取。組合有機萃取物以 水(2 x 250毫升）洗滌，脫水(硫酸鎂），過濾及於減壓下藉蒸 發去除溶劑留下深褐色膠狀物。藉管柱層析術純化(二氧化 石夕，以20%乙酸乙酯於庚烧及增加至4〇%乙酸乙酯於庚炫洗 提），獲得標題化合物(22.8克）呈綠色油。 ]H NMR (CDC13, 400MHz) δ 8.40 (s, 1Η), 7.60 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.25 (q, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.25 (t, 3H).LC-MS (ES+) 2.12 min, m/z 385 [MH]+ 製備例5 至基_-(2,6-二氣-3-硝基-吡啶-4-基）-胺某甲酸乙酯

苄基溴(2.33毫升)逐滴添加至(2,6-二氣-3-硝基-吡啶-4-基)_胺基甲酸乙酯（4.57克）及碳酸鉀(4.51克）於乙腈（40毫升) 之經攪拌之懸浮液，反應混合物於室溫於氮下攪拌16小 時。混合物於減壓下濃縮，然後分溶於乙酸乙酯（50毫升） 20 及水(50毫升）。分離各層，有機層以飽和氯化銨(50毫升）、 50 200914003 水(50毫升）及食鹽水(50毫升）洗條。組合有機層經脫水(硫酸 鎂）及於減壓下蒸發獲得黃色油。油吸附於二氧化石夕上及於 二氧化矽管柱(330克，瑞迪赛普(Redisep))藉自動化管柱層 析術純化，以乙酸乙酯：庚烷於10:90等梯度洗提一個管柱 5 體積，然後經歷6個管枉體積將梯度由10:90增加至30:70。 組合期望洗提分及蒸發獲得標題化合物（5.96克）呈黃色油。 H NMR (CDCI3, 400ΜΗζ) δ 7.40-7.30 (m, 3H), 7.25-7.20 (m, 2H), 6.88(s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.20 (q, 2H),1.25 (t, 3H)丄C-MS (ES+) 3.62 min, m/z 370 [MH]+。 10 製備例6 (2-胺基-6 -亂-3-站基-p比°定-4-基）-(6-曱基-n比°定-3-某甲ι)脸 基甲酸乙酯

氨（325毫升）添加至（2,6_二氯_3_硝基-吡啶·4_基)_(6甲 15基-吼。定-3_基甲基）胺基甲酸乙酯（50.1克）於2-甲基_THF (325¾升）之溶液。反應容器經密封及溶液於室溫檀拌小 時。添加乙酸乙酯（500毫升）及水(500毫升）及分離各相。水 相又以乙酸乙酯（2 X 250毫升）萃敢及組合萃取物經脫水(硫 酸鎮）’過濾及於減壓下藉蒸發去除溶劑留下橙色泡沐體。 20添加TBME(5〇毫升），去除溶劑留下深黃色固體。固體於熱 51 200914003 TBlVlE (8〇毫升）内調整為漿液及回流授掉30分鐘。混合物冷 卻呈室溫，固體經過濾留下黃色粉末。此程序重複三次獲 得黃色粉末(37克）’組合遽液於減壓下蒸發留下褐色油（11 克）。然後固體分成三批（1 X 克，1 X 12克，1 x〗5克），對 5各批進行下述程序〔材料溶解於8〇% DCM 20%丙酮（約100 毫升）之回流中的混合物。溶液通過燒結的二氧化矽管柱， 以80% DCM 10%丙酮10%庚烷（10升）洗提至收集得全部目 測可見之黃色帶。洛劑於減壓下藉蒸發移除獲得3批次黃色 泡沫體。組合濾液（11克）藉自動化管柱層析術純化，以80% 10 DCM 10%丙酮庚烷洗提，獲得又一批產物呈黃色固 體。全部批次經組合獲得標題化合物(4〇克）呈黃色固體。 NMR (丙酮D6, 400MHz) δ 8_45 (s，1H)，7.65 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.18 (br, s, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.00 (br, s, 2H), 4.15 (br, q, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.18 (br, t, 3H).LC-MS (ES+) 15 0.98 min，m/z 366 [MH]+。 製備例7 (2-胺基-6-13-確基-吼啶-4-基）-书其_胺基甲酴产瞄

氨(7M於甲醇，1毫升）添加至节基_(2,6_二氯_3_确基』比 2〇啶-4-基)_胺基甲酸乙酯（5〇〇毫克）於2-甲基-THF (3毫升）之 52 200914003 溶液。反應容器經密封，溶液於室溫擾拌48小時。反應混 合物吸附於二氧化矽上，於二氧化矽管柱(40克，瑞迪賽普） 上，以乙酸乙酯：庚烧經10個管柱體積梯度由1〇:9〇線性增 加至40:60洗提，藉自動化管柱層析術純化。期望洗提分經 5組合及蒸發成為黃色膠狀物，於刮擦時固化，如此獲得標 題化合物(304毫克）呈黃色固體。 'H NMR (DMSO D6, 400ΜΗζ) δ 7.60 (br, s, 2H), 7.35-7.20 (m, 5H), 6.59 (s, 1H), 4.85 (br, s, 2H), 4.00 (q, 2H), 1.05 (t, 3H).LC-MS (ES+) 3.24 min, m/z 351 [MH]+。 l〇 製備例8 i2-胺基-3-硝基-6-(四氫-啵喃-4-某甲1某v咣啶-4·基 甲基-吡啶-3-基甲某胺某甲醅Λ舷

CH3 於室溫於氮下，氫化鈉（60%於礦油分散液，7.52克）逐 15 份添加至（四氫-哌喃-4-基）甲醇(21.8克)於THF (350毫升）之 溶液，所得懸浮液攪拌30分鐘。然後加入(2-胺基-6-氯 硝基-吼啶-4-基）-(6-曱基-咄啶-3-基甲基）-胺基曱酸乙酯 (34.0克)於THF (150毫升）之溶液，深紅色反應混合物於室 溫攪拌16小時。於減壓下蒸發去除溶劑，所得膠狀物分洛 20 於乙酸乙酯（750毫升）及水(5〇〇毫升）。添加食鹽水（100毫升) 53 200914003 及分離各相。有機相經收集，水相以乙酸乙酯（2 χ 250毫升) 洗滌。然後組合有機相經脫水(硫酸鎂）及於減壓下去除溶劑 獲得橙色油。油攝取於DCM (250毫升），去除溶劑留下橙色 泡沫體。添加TBME (250毫升）及於減壓下去除溶劑獲得橙 5 色固體。固體於熱TBME (150毫升）調成料漿及回流攪拌30 分鐘。懸浮液冷卻至室溫及過濾，獲得標題化合物(35.3克) 呈橙色粉末。 巾 NMR (DMSO D6, 400MHz) δ 8.30 (s, 1H)，7.75 (br， s, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.90-4.60 (br, 10 d, 2H), 4.10 (d, 2H), 4.05 (br, q, 2H), 3.80 (d, 2H), 3.30-3.20 (m, 2H) 2.40 (s, 3H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.30-1.20 (m, 2H), 1.05 (br, t, 3H).LRMS (ES+) m/z 446 [MH]+。 製備例9 15『2,3-二胺某-6-(四氫-11 底喃-4-基甲氣基）-吡啶-4-基1-(6-甲基- 吼啶-3-基曱基胺基甲酸乙酯 NH2 n\NH2

6^〇 ^n^^ch3 CH3 [2-胺基-3-石肖基-6-(四鼠-α底喃-4-基曱氧基）-0比σ定-4_ 基]-(6-曱基-吼啶-3-基甲基)-胺基曱酸乙酯（20_0克）攝取於 20 乙醇（800毫升）及加熱至40°C歷30分鐘。大部分材料經溶 54 200914003 解。加入Pd/C (4.00克），混合物於40 psi氫壓下加熱至40°C4 小時。綠色溶液經阿博賽過濾，濾餅以乙醇（約1.5升）洗滌 至大部分顏色皆洗掉。於減壓下蒸發去除溶劑留下黃褐色 泡沫體。材料再溶解於乙醇(200毫升），材料經矽藻土過濾 5 去除殘餘鈀催化劑。濾餅以甲醇(200毫升）洗滌至色彩被洗 掉。於減壓下蒸發去除溶劑，獲得標題化合物（15 6克），呈 褐色油，其未經進一步純化即用於次一步驟。 LC-MS (ES+) 0.72 min, LRMS m/z 416 [MH]+。 製備例10 10 胺基-3-硝基-6-(四I,-呋喃-3-R/S-甚甲氫篡）-吡啶-4- 基L16-甲基比啶-3-基甲某)-胺基甲酸λ醢 NH. Ο

ch3 氫化鈉（55毫克）添加至（r/s-四氫-吱喃_3_基)_甲醇（79 Μ升)於THF (10毫升)之溶液，所得混濁混合物於室溫攪拌5 5刀4里。添加(2·胺基各氯-3-石肖基-0比啶-4-基)-(6-甲基-吼啶-3-基甲基)-胺基甲酸乙酯（200毫克），深紅色混合物於室溫攪 拌3小時。添加水（1〇毫升)及食鹽水（1〇毫升），混合物萃取 入乙酸乙酯（3 X 20毫升）。組合有機萃取物經脫水（硫酸 鈉）’過濾及於減壓下藉蒸發去除溶劑留下褐色油。粗產物 2〇载何至二氧化矽凝膠上及藉管柱層析術純化(梯度洗提20% 55 200914003 乙酸乙酯於庚烷至100%乙酸乙酯經30分鐘），獲得標題化合 物(220毫克）呈黃色泡沫體。 'H NMR (CDC13, 400ΜΗζ) δ 8.35 (s, 1H), 7.60 (br, s, 1H),7.09 (d, 1H), 6.60 (br, s, 2H), 5.78 (s, 1H), 4.95 (br, d, 1H), 5 4.50 (br, d, 1H), 4.20-4.00 (m, 4H), 3.85-3.75 (m, 2H), 3.74-3.65 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H) 2.65-2.55 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.05-1.95 (m, 2H), 0.90 (br, t, 3H)丄RMS (ES+) m/z 432 [MH]+。 製備例11 Γ2,3·二胺基-6-(四氤-呋喃-3-R/S-某甲氣基）-吼啶-4-基1-(6-1〇 甲基-吡啶-3-某甲某胺基甲酸乙酯

Pd/C (22毫克）添加至[2-胺基-3 -硝基-6-(四氮-咬喃 -3-R/S-基曱氧基)-吼咬-4-基]-(6-曱基-吼啶-3-基甲基)-胺基 甲酸乙酯（220毫克）於乙醇（1〇毫升）之溶液。反應混合物於 15 40 psi氫壓下於40°C加熱2小時。混合物經阿博赛過濾及於 減壓下藉蒸發去除溶劑，獲得標題化合物(2〇2毫克）呈綠色 油，其未經進一步純化即供使用。 LC-MS (ES+) 0.69 min, LRMS m/z 402 [MH]+。 製備例12 20 胺基-3-硝基-6-(四氫-口失喃-2-R/S-其甲氣基）-吡0定-4_ 基甲基-°比〇定-3-基甲基)-胺某甲酸a酷 56 200914003

氫化鈉 〇59微升)於THF (10毫升)之溶液，所得混濁混合物於室严 攪拌5分鐘。添加(2_胺基_6_氯_3_硝基咄啶_4基)_(6_甲基| 5 t定-3_基甲基)_胺基甲酸乙酿(2〇〇毫克）’混合物轉成壯 色觀察得發泡。所得混合物於室溫攪拌3小時。添加水⑽ 毫升)及食鹽水（10毫升）’混合物萃取入乙酸乙酯（3 X如毫 升）。組合有機萃取物經脫水(硫酸鈉），過濾及於減壓下藉 瘵發去除溶劑留下褐色油。粗產物載荷至二氧化矽凝膠上 1〇及藉管柱層析術純化（梯度洗提40%戊烷/乙酸乙酯至1〇〇% 乙酸乙酯經30分鐘），獲得標題化合物（169毫克）呈黃色泡沫 體。 、’’ iH NMR (CD3OD, 400MHz) δ 8·30 (s，1H)，7.65 (d, 1H) 7·10 1Η), 5.85 (br, s, 1Η), 5.00-4.95 (br, d, 1H), 15 4-65-4.60 (br, d, 1H), 4.30-4.25 (m, 1H), 4.20-4.00 (m, 4H), 3.90-3.70 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.65-1.60 (m, 1H), 1.10 (br, t, 3H) ° LC-MS (ES+) 1.28 min, LRMS (ES+) m/z 432 [MH]+。 _製備例Π 20 胺基-6-(四氣-4咗-2-R/S-某甲氧基）-吡咜-4_芊 57 200914003 甲基-吼啶-3-基曱基)-胺基甲酸乙酯

Pd/C (22毫克）添加至[2-胺基-3-硝基-6-(四氫-呋喃 -2-R/S-基甲氧基)-"比啶-4-基]-(6-甲基-吼啶-3-基曱基)-胺基 5 曱酸乙酯（220毫克）於乙醇（5毫升）之溶液。反應混合物於40 psi氫壓下於40°C加熱90分鐘。冷卻至室溫後，混合物經阿 博賽過濾及於減壓下藉蒸發去除溶劑，獲得標題化合物 (173毫克）呈黃色泡沫體，其未經進一步純化即用於此一步 驟。 10 LC-MS (ES+) 1.81 min, LRMS m/z 402 [MH]+。 製備例14 「2-胺基 -3-石由基~ _6_(四歲_ 口夫喃-2-R-基甲氧基）-口比0定_4_ 基1-(6-甲基-吼啶-3-基甲基)-胺基曱酸乙酯 NH, Ο

標題化合物係以類似製備例12所述方式製備，但本例 中係使用對映純質之(R-四氫-呋喃-2-基)-甲醇。 58 200914003 LRMS (ES+) m/z 432 [MH]+。 製備例15 f2,3-二胺基-6-(四II-呋喃-2-R-某甲氣基）-吡啶-4-某1-(6-甲 基-吼啶-3-基甲基)-胺基甲酸乙酯

標題化合物係以類似於製備例13所述方式製備，但於 本例中使用對映純質之[2-胺基-3-石肖基-6-(四氮-0夫喃-2-R_ 基甲氧基)_σ比α定-4-基]-(6-甲基-0比°定-3-基甲基)-胺基甲酸乙 酉旨。 10 LRMS m/z 402 [MH]+。 製備例16 「2-胺基-3_石南基- 6-(四乱-口夫喃-2-S-基曱氧基)_口比口定-4-基 曱基-吼啶-3-基甲基)-胺基甲酸乙酯

15 標題化合物係以類似製備例12所述方式製備，但本例 中係使用對映純質之(S-四氫-呋喃-2-基)-甲醇。 59 200914003 LRMS (ES+) m/z 432 [MH]+。 製備例17 Γ2,3-二胺基-6-(四ft-口參嘀_2-S-某甲氣基}定基甲 .基比定-3-基甲某V胗基甲酸乙酯

5 標題化合物係以類似於製備例13所述方式製備，但於 本例中使用對映純質之[2_胺基-3-硝基-6-(四氫-呋喃ϋ 基甲氧基)-η比啶_4-基]-(6-甲基-吼啶-3-基甲基)-胺基甲酸乙 酯。 LRMS m/z 402 [MH]+。

製備例IS 12,6-_ 13-石肖某-η比喷-4_某胳基甲酸乙醋_

第三丁氧化鉀(2.64莫耳，297克）於THF (2.64升）之1M 溶液逐滴添加至6_二氣_4_胺基_5_硝基_D比啶（5〇〇克）於THF (2·5升）之經冷卻（-20。〇之溶液，維持添加速率，讓反應内 溫維持於-2(TC至-15。(：。所得紅色懸浮液於_2〇°C至_15。〇攪 60 15 200914003 拌1小時。氯曱酸乙酯（313克)於THF (1000毫升）之溶液以1 小時時間徐緩添加至混合物’將内溫維持於-20T至-15°C。 所得褐色懸浮液於-20°C至-15°C攪拌30分鐘。製備第三丁氡 化鉀(4.57莫耳，512克）於THF (4.6升）之1M溶液，以3小時 5時間徐緩添加至反應混合物’再度維持内溫於-20°C至-15 - °C。所得深褐色懸浮液以1小時時間溫熱至2〇。(：及於此溫度 維持2小時。反應混合物冷卻至5°C ’徐緩添加1M水性檸檬 酸(5升）至反應混合物，將内溫維持低於2〇°c ^所得二相混 (、 合物於20X：攪拌1小時及以乙酸乙酯（2.5升）洗蘇。分離各 10相，有機相以飽和水性碳酸氫鈉溶液(5升）洗滌，接著以飽 和水性氣化鈉溶液(5升）洗滌。有機層經分離及於4〇t：於減 壓（約250毫巴）濃縮至約1升(2毫升/克），獲得標題化合物， 呈於乙酸乙酯之溶液。加入丙酮（9.0升，18毫升/克），混合 物直接用於製備例19。 〜 15 'H NMR (CD3ODD4, 400ΜΗζ) δ 8.24 (s, 1H),4.25 (q, 2H)，1.30 (t，3H)。 C 製備例19 (M-二氣-3-石肖基-吼。定-4-其早_心1_3_&¥某)_胺基 甲酸乙酯

61 200914003 碳酸鉀（663.4克）於2(rc於氮氣氣氛下添加至得自製備 例18之(2,6-二氣-3-硝基_。比咬_4_基)·胺基曱酸乙略於:酸 乙醋：丙酮（約672克於Η)升乙酸乙顆：丙嗣)n ^ 鈉（1080克)於2G°C添加至㈣妥之溶液，接著添加5 (氯甲 基)-2-甲基t定鹽酸鹽(427.3克）。所得燈色懸浮液加熱至冗 C及於此溫度檀拌4小時。反應混合物冷卻至5它於匕、 度攪拌1小時然後過濾。濾餅以丙isj(2毫升/克）、先供，纟人 有機萃取物於減壓下於贼紐至乾，獲得暗褐色膠狀固 體。添加二氯曱烧(1013毫升，Μ毫升/克)至該固體^斤得 漿液授拌1小時溶解。此溶液藉自動化管柱層析術純化 爾堤吉（Biotage)二氧化矽卡匣，15〇升，5千克二氧化石夕 CV=8.6升），以甲苯：乙酸乙醋2 :丨洗提。期望之^ =經 組合及蒸發，獲得標題化合物，呈深紫色油（592克，64%)。 製備例20 10 15仏胺棊-6-氣-3-硝基-吼咬-4-基基甲某) 胺基甲酸己酷

氫氧化銨溶液（770毫升）於周圍溫度進給至（2,6_二氣 -3-硝基-咄啶_4_基H6_甲基-吼啶_3_基甲基)_胺基甲酸乙酯 20 (592克）於2·甲基-THF (2000毫升）之經攪拌之溶液。反應混 合物於周圍溫度攪拌6小時，又於周圍溫度進給一份氫氧化 62 200914003 銨溶液(770毫升），反應混合物又攪拌15小時。於周圍溫度 進給第三份氫氧化銨溶液(77〇毫升）至反應容器，反應又攪 拌4小時。於反應完成時，有機層經分離及以2〇%水性氯化 鈉溶液(3000毫升）洗滌。有機層經分離及於35它於減壓下濃 5縮成1000毫升。進給TBME (7500毫升），該程序再重複兩 次。所得稠厚料漿冷卻至及於此溫度攪拌60分鐘，過濾 及以TBME (300毫升）洗務。分離的黃色固體進一步於 於減壓下乾燥15小時，獲得標題化合物(423克，75%)。 'H NMR (CDC13, 400ΜΗζ) δ 8.40 (s, 1H), 7.60 (br, s, 10 1H), 7.15 (d, 1H), 6.40 (s, 3H), 5.00-4.70 (br, m, 2H), 4.15 (br，m, 2H), 2_55 (s, 3H), 1.20 (br, m, 3H)。 製備例21 i2-胺基-3-硝基-6-(四—氫-哌喃-4-基甲氣甚v时啶_4_篡W6_ 甲甚-咕晗-V篡甲基）-胺基甲酸乙％

(2-胺基-6-氯-3-硝基-咄啶-4-基)·(6_甲基_咄啶_3_基甲 基)-胺基甲酸乙酯（400克）及（四氫°底喃-4-基）甲醇（152克)於 四氫呋喃（2〇〇〇毫升）之溶液於0_5 經1小時時間緩慢進給 至氩化鈉（96克)於四氫呋喃(2000亳升)之懸浮液，維持内溫 20於0-5°C。所得紅色混合物於〇-5°C攪拌1小時，讓其以15_30 63 200914003 分鐘時間溫熱至周圍溫度。反應混合物於周圍溫度攪拌至 完成。反應溫度藉緩慢加水(400毫升)淬熄，進給氯化鈉溶 液(20%w/v，3000毫升），内容物攪拌15_2〇分鐘及分離各 層。水相以乙酸乙酯（2000毫升）萃取，組合有機相於減壓下 5濃縮成800毫升。進給TBME (5000毫升）及所得混合物再度 於減壓下濃縮至800毫升。此項程序又重複二次。所得橙色 料漿冷卻至0-10°C，攪拌2小時，過濾，以tbME(200毫升) 洗滌。分離之橙色固體進一步於5〇。(：於減壓下乾燥15小時 獲得標題化合物(421克，86%)。 10 分離之燈色固體於回流中的2-丙醇（3368毫升）再結 晶，冷卻至周圍溫度，過濾及於5〇t於減壓下乾燥16小時 獲得365克(87%回收率）。 NMR (DMSO D6, 400MHz) δ 8_30 (s, 1H), 7_80 (br，s, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.95-4.60 (br, d, 15 2H), 4.10 (d, 2H), 4.00 (br, q, 2H), 3.82 (d, 2H), 3.35-3.25 (m, 2H) 2.40 (s, 3H), 1.95 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), l.〇5 (br, m, 3H)。 製備例22 『2,3-二胺基-6-(四氫-呢喃_4·基甲氧某)_咕晗冰某·μ(6_甲華-20 吡啶-3-基甲基胺某甲酴Λ酷

64 200914003 [2-胺基-3-硝基-6-(四氫-哌喃_4_基甲氧基）-»比啶_4_ 基]-(6-甲基-吼唆-3-基甲基)_胺基曱酸乙酯（365克）溶解於 甲醇（7300宅升）及於氫氣氣氛（2〇pSi)於40 °C與10% Pd(OH)2/碳(37克）共同攪拌3小時。反應混合物經過濾，以 — 5甲醇(2xl100毫升）洗滌，液體於4〇t：於減壓下濃縮至700毫 . 升。進給乙醇(3700毫升）’混合物再度於40。(：於減壓下濃縮 至700毫升。此程序再重複一次及進給乙醇(9〇〇毫升），獲得 標題化合物之終乙醇性溶液（16〇〇毫升），其直接用於實例9。 C : 4_胺基-1-也_-甲基-味^3-基甲基四j.-哌喃-4-某甲氣 10 基二氫-咪0坐并[~4,5-cl吼啶-2-_之多晶形 發現4-胺基-1-(6-曱基-吡啶·3_基甲基)_6_(四氫_哌喃-4_ 基甲氧基)-1，3-二氫-咪唑并[4,5-c]吡啶_2_酮以兩種無水多 晶形結晶，定名為A型及B型。此二晶形可藉其粉末X光繞 射圖樣區別。 二 15 特徵化 ^ (a)粉末X光繞射（PXRm 〔 PXRD圖樣係使用布魯克-AXS公司（Bmker-AXS Ltd.) D4粉末X光繞射計，裝配自動試樣更換器、θ θ測角計、自 動光束發散裂隙、及PSD凡泰克(Vantec)-1檢測器測定，該 20繞射計係對剛玉標準品(NIST:SRM 1976 XRD)之尖峰2Θ位 置校準。試樣安裝於低背景石夕晶圓試驗件座上準備進行分 析。試驗件旋轉同時接受銅κ_αι 乂光（波長= 1·54〇6埃）照 射，X光管係於40千伏特/30毫安培操作。於2度至55度之加 範圍’以每0.018度階為〇·2秒計數，使用連續模式操作之測 65 200914003 角計來進行分析。尖峰係使用布魯克_編公司評估軟體選 定。 如‘曰技藝人士已知，後文列舉之多個尖峰之相對強 度可能因多仙素而改變，該等因素諸如晶體於χ光束中之 定向效應，或接受分析之材料純度或試樣之結晶度程度。 對試樣高度變化，尖峰也將位移，叫峰位置將維持實質 上如所界定之位置。 10 15 熟諳技藝人士瞭解根據布拉格方程式也θ，使 用不同波長測量將導致不同的位移。❹其它波長所產生 之額外Ρ獅圖樣須被視為本發明之結晶材料之pxRD圖樣 之其它代表例，如此也屬於本發明之範圍。 A型之PXRD圖樣顯示於第m。主㈣峰位置及相對 強度列舉於表1。A型顯示特徵繞射峰於7·6、13·3 ' 15.3及 25.0度2θ(±〇·1 度）。 Β型之PXRD圖樣顯示於第2剧 ^ 第2圖。主要2Θ峰位置及相對 強度列舉於表2。B型顯示特徵繞射♦於7.3、17.9、2〇.3、 24.0及24.3度2Θ(±0·1 度）。 66 200914003 表1.對4-胺基-1-(6-甲基-吼啶-3-基甲基)-6-(四氫-哌喃_4_ 基甲氧基l·1,3·二氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮A型PXRD圖樣觀 察得繞射峰之2Θ峰位置(±0.1度)及繞射峰之相對強度。 角2Θ(度） 強度(％) 角2Θ(度） 強度(％) 角2Θ(度） 強度(％) 7.6 100 19.4 1.7 26.0 4.1 8.3 0.9 19.8 0.6 27.3 1.2 .—~ 9.0 0.7 21.1 8.8 28.5 0.6 ~"11.6 0.6 21.9 0.8 30.8 2.1 11.8 1.2 22.4 0.6 33.2 1.4 Γ3.3 0.7 22.6 0.5 38.8 0.7 14.1 1.2 23.0 4.7 15.3 12.9 23.3 0.6 16.0 1.2 23.7 0.9 17.6 0.6 25.0 4.3 19.2 1.0 25.5 0.7 表2.對4-胺基-1-(6-甲基-咄啶-3-基甲基)-6-(四氫-哌喃 -4-基甲氧基l·1,3-二氫米0坐并[4,5_c]0比咬_2_酮B型PXRD圖 樣觀察得繞射峰之2Θ峰位置(±0_1度)及繞射峰之相對強度。 角2Θ(度） 強度(％) 角2Θ(度） 強度(％) 角2Θ(度） 強度(％) 7.3 100 22.0 32.7 36.1 3.6 10.2 1.0 23.1 28.2 37.0 2.8 12.0 2.5 24.0 27.9 37.5 2.9 14.0 4.3 24.3 70.1 38.5 2.5 —14.5 16.3 25.2 8.2 41.2 4.1 15.8 9.0 26.2 8.5 43.1 2.5 17.5 3.0 28.6 7.8 43.8 4.3 17.8 39.5 29.4 17.2 """"45.4 11.6 _ 19.5 3.2 31.0 4.0 """"47.2 3.1 20.3 40.5 31.7 24.1 50.4 2.5 —20.7 21.9 32.7 4.0 67 10 200914003 生物資料 本發明化合物激動TLR7活性之能力係藉如後文詳細 說明之PBL/HCV複製子生物檢定分析驗證，其中使用下列 縮寫： 5 EMCV:腦心肌炎病毒 IRES :内部核糖體進入部位

Huh: Huh-7人肝癌細胞系7 (用於產生Hcv複製子細胞 系之親代細胞） luc :蟲螢光素酶 10 ubi :泛素 neo :新黴素 ET :麩胺酸、蘇胺酸(於用於檢定分析之複製子中細胞 培養適應性突變） RPMI-FCS :羅斯威爾公園紀念研究所(PBL之細胞培養 15 基)-胎牛血清 PBL:周邊血液淋巴細胞

PBL含有類漿細胞樹狀細胞次族群，此乃於感染期間 天然干擾素產生性細胞，因此為暸解干擾素誘導劑概況的 絕佳模型。至於極端敏感的抗病毒生物檢定分析，取自PBL 2〇 之上清液檢定分析HCV複製子系統中之抗病毒活性。抗病 毒EC50值係定義為適用至PBL可獲得當經過界定數量之 PBL培養基轉移至含HCV複製子細胞系時導致HCV複製子 濃度減少50%之試驗化合物濃度。雖然含HCV複製子細胞 對PBL經調理之培養基全然有反應’但無法對已知之TLR 68 200914003 激動劑諸如瑞西奎木及伊米奎木（imiquimod)直接產生反 應。 HCV複製子(Huh-5-2 [13891uc-ubi-neo-NS3-3，/ ET])為 HCV複製之試管内模型，其中蟲螢光素酶通報子結合入 5 HCV序列，且穩定維持於人肝癌細胞系Huh-7。螢火蟲蟲螢 光素酶通報子表現為蟲螢光素酶-泛素-新黴素磷酸轉移酶 融合蛋白質’藉宿主蛋白酶裂解來釋放出蟲螢光素酶。複 製子也含有内部EMCV IRES，驅動HCV NS3-5B多蛋白的 轉譯’其中攜帶細胞培養調適之突變來允許高選殖效率。 10業已顯示蟲螢光素酶係與存在於宿主細胞之HCV RNA濃 度成正比。螢火蟲蟲螢光素酶活性係使用普米嘉公司 (Promega)製造之亮-葛羅(Bright_G1〇)蟲螢光素酶檢定分析 系統檢測。 典型地，1至3毫克試驗化合物溶解K1〇〇%(v/v)DMs〇 15至終濃度通常為1、4或10 mM或更高，取決於檢定分析中 要求的起始濃度。由進料製備化合物於1〇〇% DMSO之初步 3倍一系列稀釋系列。然後稀釋系列進一步使用完全 RPMI-FCS稀釋1〇〇倍。檢定分析iDM〇s終濃度為〇 1%， 於100% DMSO稀釋系列之試驗化合物為ι/1〇〇〇。 20 PBL係以5xl〇5/孔/90微升播種於先前製備之含化合物 檢定分析孔板(96孔透明底TC級）準備及培養24小時。

LucUbiNeo HCV複製子細胞以1〇4/孔/9〇微升播種。培養 24小時。於24小時後，1〇微升培養基由pBL檢定分析孔板 移至HCV複製子孔板及又培養48小時。 69 200914003 實例號碼 1 2 3 4 5 6 7 8 EC5〇(nM) (n=實驗數 目） 105 111 104 108 55 98 106 113 108 90 59 282 329 185 158 87 112 119 (n= 18) 128 23 187 863 1220 1320 (η = 6) 1140 107 1160 399 414 489 (η = 6) 1470 1250 2070 3270 1670 2100 (η = 6) 1160 475 1430 1040 583 1010 737 698 1240 1160 3700 (η =11) 1940 >4000 >4000 1470 >4000 1250 1580 >4000 1920 1000 1450 (η =11) 54 60 91 40 1240 913 3420 (η = 7) 112 87 (η=2) 期望本發明化合物對TLR7具有比其它已知之TLR更高 之選擇性。也期望本發明化合物對TLR7具有優於對細胞激 5 酶及/或嘌呤激性受體諸如腺苔或磷酸二酯酶受體之選擇 性。 測試實例1化合物發現具有TLR7之選擇性優於對已知 之TLR2-5及7-9之選擇性。 此外，測試實例1且發現對TLR7之選擇性優於細胞激 10 酶、磷酸二酯酶受體及腺苔受體。 C圖式簡單說明3 第1圖顯不4-胺基-1-(6-曱基比0定-3-基曱基)-6-(四鼠· °辰11南-4-基曱氧基）-1,3-二氫-味。坐并[4,5-〇]11比°定-2-酮八型之 PXRD圖樣。 15 第2圖顯不4 -胺基-1 - (6-甲基-0比0定-3-基甲基）-6-(四鼠_ 70 200914003 °底喃-4-基甲氧基)-l,3-二氫-°米唾并[4,5-c]σ比σ定-2-酮B型之 PXRD圖樣。 【主要元件符號說明】 (無） 71

Claims (1)

1. 200914003 、申請專利範圍： —種式⑴化合物 或其藥學上可接受之鹽或其溶劑合物其中： R1為3員至8員飽和雜環基，其中—個環成員為 ;以及 R2為苯基或⑽基，各自視需要可經以Cl%产其 取代。 几土 10 2.如申請專利範圍第i項之化合物，其中四氫吸喃基 或四氫呋喃基。 土 3·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R丨為四氫喻喃 基。 15 R1

   4·如前述申請專利範圍各項中任一項之化合物其中r2 為。比啶基，視需要可經wc]_c4烷基取代。 •如則述申請專利範圍各項中任一項之化合物，其中R2 為吡啶基，視需要可經以曱基取代。 .如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R2 為吼°定-3-基’視需要可經以CrC4烷基取代。 7 如申凊專利範圍第5或6項之化合物，其中R2為吡啶 基，視需要可經以甲基取代。 8’如申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其係選自於： 72 20 200914003 5 10 15 20 4-胺基-1-(6-曱基“比咬_3_基甲基)_6_(四氣』底喃_4_ 基甲氧基)-1,3-二氫-咪唑并[4,5_c]吡啶_2_酮； 4-胺基-1 -(6-甲基-吡啶_3_基甲基）_6_(四氫-呋喃 -3-R/S-基甲氧基)-1，3-二氫-咪唑并[4,5_c]吡啶_2_蜩； 4-胺基-1-(6-甲基^比啶_3_基甲基）_6_(四氫-呋喃 -3-S-基曱氧基)-1,3-二氫米唑并[4,5_φ比啶么酮； 4-胺基-1-(6-甲基比啶_3_基甲基）_6_(四氫-呋喃 -3-R-基甲氧基)-1，3-二氫米唑并[4,5_c]n比咬; 4-胺基-1-(6-甲基♦定_3_基甲基）_6_(四氣咬喃 2 R/S-基甲氧基)_1，3_二氫_„米唾并[4,5_小比咬_2_綱； 4-胺基-1 -(6-甲基“比啶_3_基甲基)_6_(四氫-呋喃 -2-R-基甲氧基)_ι，3_二氫今坐并[4,5_小比。定_2_綱； 4-胺基小(6-甲基_咄啶_3·基甲基)_6_(四氫-呋喃 -2-S-基甲氧基)]，3_二氫.咪唾并[4,5寸比唆; 或其藥學上可接受之1«溶劑合物。 一種藥學組成物’包含如申請專利範圍第Μ項中任一 項所定義之式⑴化合物或其藥學上可接受之鹽或其六 劑合物，連同一種或多種藥學上可接受之賦形劑厂 10.如申請專利範圍第9項之藥學組成物，包括一種或多種 額外治療劑。 u.t申請專利範圍第1至8項中任-項定義之式⑴化合物 或其藥學上可接受之鹽或其溶劑合物，其係用作為藥 物。 12·如申請專利範圍第1至8項中任一項定義之式⑴化合物 9. 73 200914003 或其藥學上可接受之鹽或其溶劑合物，其係用於適合使 用TLR7激動劑之病症之治療。 13. 如申請專利範圍第12項之化合物，其中適合使用TLR7 激動劑之病症為由選自於腺病毒、范療病毒、癌病毒、 5 小RN A病毒、正黏液病毒、副黏液病毒、旭病毒、乳突 病毒、乳頭狀瘤病毒、肝病毒、黃病毒、反錄病毒及絲 狀病毒之病毒所引發之感染。 14. 如申請專利範圍第13項之化合物，其中適合使用TLR7 激動劑之病症為C型肝炎。 10 15. —種如申請專利範圍第1至8項中任一項定義之式（I)化 合物或其藥學上可接受之鹽或其溶劑合物用於製備一 藥物之用途，該藥物係用於治療其中適合使用TLR7激 動劑之病症。 16. —種於動物體治療適合使用TLR7激動劑之病症之方 15 法，包含對該動物投予治療有效量之如申請專利範圍第 1至8項中任一項定義之式（I)化合物或其藥學上可接受 之鹽或其溶劑合物。 17. —種製備式（I)化合物之方法，包含於習知環化條件下， 使用質子酸處理式（II)化合物，其中R1及R2係如前文定 20 義及PG1為烷氧基羰基， 74 200914003

   (ii) 以及視需要可將如此製備之式（I)化合物轉成其藥 學上可接受之鹽或其溶劑合物。 18. —種式(III)或(II)化合物；或其藥學上可接受之鹽或其溶 劑合物。 75