TW200902508A

TW200902508A - Substituted phenoxy thiazolidinediones as estrogen related receptor-α modulators

Info

Publication number: TW200902508A
Application number: TW097107941A
Authority: TW
Inventors: Michael Gaul; Alexander Kim; Lily Lee Searle; Raymond Patch; Dionisios Rentzeperis; Guozhang Xu; Xizhen Zhu
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 2007-03-07
Filing date: 2008-03-06
Publication date: 2009-01-16
Also published as: CO6231008A2; US20090111855A1; AR065655A1; WO2008109727A1; CL2008000670A1; JP2010520306A; MX2009009517A; US7846953B2; IL200757A0; CN101679322A; US20110237625A1; BRPI0808445A2; US8344009B2; NI200900163A; EP2129668A1; NZ579372A; KR20090127410A; SV2009003367A; CA2679944A1; EA200970837A1

Description

200902508 九、發明說明：相互參照之相關申請案本申請案主張美國臨時申請案

60/893,453 號(2〇〇7 一併作為參考。【發明所屬之技術領域】本發明係關於某些新穎化合物、用於製備其化合物、組成物、中間產物及财物之方法、與用於治療例如癌症，關節炎，炎症性氣管性疾病、及代謝性異f之症狀。更具體而言，本發明化合物為雌激素相關受體a(ERR_a)調節劑，用於治療、改善、預防或抑制經ERR_a活性調控之疾病狀態、異常及症狀之進展。【先前技術】核受體為轉錄因子超家族之成員，此家族之成員共有結構上之相似性，並調節不同的一套生物效果(〇lefsky, j. M. J. Biol· Chem. 2001，276(40), 36863-36864)。配位體活化或抑制這些涉及代謝、分化及複製之控制基因的轉錄因子(Laudet, V. and H. Gronmeyer. The Nuclear Factbooks. 2002，San Diego : Academic Press)。目前，人類基因組計晝已確定此家族約48個成員，且同族配位體已被確定約其中之 28 個（Giguere，V. Endocrine Rev. 1999, 20(5), 689-725)。此蛋白質家族由模數結構功能域組成，其可與 200902508 家族成員交替而不會失去功能。典型核受體含有高變N 端、保留DNA結合功能域(DBD)、鉸鏈區、及保留配位體結合功能域(LBD)°DBD之功能為標定受體至特定DNA 序列(NHR反應元件或NREs) ’且LBD之功能為辨識出其同族配位體。在核受體之序列中，有區域涉及轉錄活化。 AF-1功爿b域位於N% ’且本質上活化轉錄(R〇chette-Egly; C. et al. Cell 1997, 90, 97-107 ； Rochette-Egly, C. et al. Mol. Endocrinol. 1992, 6, 2197-2209) ’ 同時 AF_2 功能域被嵌進 LBD ’且其轉錄活化為配位體依賴性(Wurtz，J.M. et al. Nat. Struct. Biol. 1996, 3, 87-94)。核受體可以單體、均二聚物或異二聚物存在’且結合於直接或倒置核苷酸重複區 (Laudct and Gronmeyer, 2002 > Aranda, A. and A. Pascual. Physiol. Rev. 2001, 81(3), 1269-1304) ° 此家族成員以活化或抑制基本生物狀態存在。基因活化之基本機制包括共調節蛋白質之配位體依賴性替換，這些共調節蛋白質被稱為共活化子或共抑制子（McKenna， L.J. et al. Endocrine Rev. 1999, 20, 321-344)。在抑制狀態之核受體被結合至其DNA反應元件，並與補充組蛋白去乙醒酶(HDACs)之共抑制子蛋白質有關（Jones, p.L. and Y.B.

Shi. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2003, 274, 237-268)。在促進劑存在下，共抑制子與共活化子交替，其依次補充轉錄因子’聚集進入ATP依賴性染色質•重塑複合物。組蛋白被高乙醯化，引起染色質單體攤開，並減低抑制。AF_2 功能域扮演配位體依賴性分子轉換，用於共調節蛋白質之 200902508 交替。在促進劑存在下，AF-2功能域受到構造的變化，且於LBD上存在一表面與共活化子蛋白質交互作用。在促進劑不存在或拮抗劑存在下，AF_2功能域存在一表面，其促進與共抑制子蛋白質交互作用。LBD上用於共活化子及共抑制子之交互作用表面重疊，並對於基因活化或抑制提供一保存分子機制，其經由此轉錄因子家族成員負責(Xu， H.E. et al. Nature 2002, 415 (6873), 813-817)。調控核受體生物活性之天然配位體已被鑑定約已知核受體之一半，對於未被鑑定之天然配位體之受體被稱為 ‘孤兒受體”。與孤兒受體相互作用之配位體或化合物的發現將加速理解核受體在生理學及疾病上扮演之角色，並使新的治療方法容易進行，雌激素相關受體(ERRs)組成這些受體的次類別，其中尚無配位體被鑑定。 ERR-α(亦已知為ERR_1)為一孤兒受體，其為孤兒核受體(ERR-a、β、γ)之雌激素受體相關次家族的三種經鑑定成員之第一種。ERR次家族與雌激素受體(ER_a及ER-β)有關’ ERR-α及ERR-β系首先經由低嚴苛度雜交篩選分離 (Giguere，V. et al. Nature 1988, 331, 91-94)，隨後發現 ERR-y(Hong, H. et al. J. Biol. Chem. 1999, 274, 22618-22626)。ERRs及ERs在其DBDs中被觀察到共有最尚同源之序列相似性，約6〇〇/0，且皆與傳統之DNA雌激素反應原件交互作用。近來生化證據建議，；gRRs及ERs 共有標的基因，包括PS2、乳鐵蛋白、芳香酶及骨調素 (osteopontin)，並共有共調節劑蛋白（Giguere，v. Trends in 200902508

Endocrinol. Metab. 2002, 13, 220-225 ； Vanacker, J.M. et al. EMBO J. 1999, 18, 4270-4279 ； Kraus, R.J. et al. J. Biol. Chem. 2002, 272, 24286-24834 ； Hong et al., 1999 ； Zhang, Z. and C.T. Teng. J. Biol. Chem. 2000, 275, 20387-20846)。因此’ ERR主要功能之一為調節雌激素反應基因之反應。類固醇荷爾蒙雌激素之效力最初在乳房、骨骼及子宮内膜被調整。因此，可與ERRs交互作用之化合物的確認應提供治療骨格相關疾病、乳癌及生殖上之利益。 ERR-α顯示存在於一般及乳癌組織(Ariazi, e.a. et al. ίο Cancer Res. 2002, 62, 6510-6518)。已有報告 ERR_a 在一般乳房組織之主要功能為一種雌激素反應基因之抑制劑，在乳癌或非雌激素反應之細胞株(ER—a陰性）中，ERR_a已被報告為一種活化狀態(Ariazietal.，2002)。因此，與ERR-a 父互作用之化合物對於治療ER_a陰性之乳癌及對於傳統 15 抗雌激素治療無反應者可為一種有用之藥劑，或於激素反應乳癌可使用作為添加劑，這些藥劑可經由在這些特定組織中降低ERR - a之生物活性而作為拮抗劑。許多更年期後婦女感受到骨質疏鬆症，其為一種由雖激素產生減少所造成之症狀，降低雌激素程度造成失增加（TUrner, R.T. et al. End〇crine Rev 1994

moo)。在骨質生長之合成代謝效果上，對於患有骨質疏鬆症之更年期後病患的雌激素管理已被關注(Paeifici R J.B〇neMmer.ReS. 1996, U⑻，1043-105!)，但分子機能未知，因為雌激素之作用被典型地調控時，在ER_a及叫 20 200902508 剃除之動物具有較少的骨骨各缺陷（Korach，K. S. Science 1994, 266, 1524-1 527 ； Windahl, S.H. et al. J. Clin. Invest. 1999, 104(7)，895-901) °ERR-a在骨骼中的表現被雌激素所調控（Bonnelye, E. et al· Mol. Endocrin. 1997，11 905-916 ; Bonnelye, E. et al. J. Cell Biol· 2001，153 10 15 971-984)。ERR-α於在成骨細胞分化階段期間被維持，在大鼠頭頂骨成骨細胞中ERR-a之過度表現(一種骨細胞分化之公認模式)造成骨小結形成增加，同時大鼠頭頂骨成骨細胞以ERR-a反義抑制（antisense)處理，造成骨小結形成減少。ERR-α亦調節骨調素’其為―種相信被包含於骨基質形成中之蛋Θ質’此’可經由增加其活性而調節err: 之化合物對於骨質密度再生可具有合錢謝絲，並且提供盈處於現彳了防止骨質流失但無合成代謝效果之方法。此類化合物可經由二種可能機制增加受體活性與蛋白質之結合，該蛋白質增強其活性或改善受體= 性；及Π)增加細胞内受體濃度及其隨後之活性。相反地，關於造成不正常骨生長之骨疾病，與取R_a作用生物活性之化合物可提供經由延緩骨生長而治 _ 與共活化劑蛋白質結合的拮抗作用“ ERR-a亦存在於心臟、脂肪及 PGC-1共活化劑家族之轉錄活性複^織、、’且形成具有量恒定性、粒線體之生源、肝_ 化劑影響能於脂肪酸β-氧化之基因(Kamei γ，生成作用及調節關 ’ · et Proc. Natl. Acad. 10 20 200902508

Sci. USA 2003, 100(21), 12378-12383)。ERR-α 調節中鏈醯基辅酶 A 去氫酶(medium chain acyl-CoA dehydrogenase ; MCAD)啟動子之表現，中鏈醯基輔酶A去氳酶為一種有關脂肪酸β-氧化起始反應之基因，其被相信在脂肪組織中 5 ERR-α經由MCAD之調節而調節能量消耗(Sladek, R. et al.

Mol. Cell. Biol. 1997, 17, 5400-5409 ； Vega, R.B. and D.P. Kelly. J_ Biol. Chem· 1997, 272, 31693-31699)。在大鼠頭頂骨成骨細胞中之反義抑制表現上，除了抑制骨小結形成之外，亦有增加包括aP2及PPAR-γ之脂肪細胞分化標幟 10 (Bonnelye, E. et al. Endocrinology 2002, 143, 3658-3670) ° 近來，ERR-α剃除模式已被描述，相對於野生型呈現降低的脂肪質量，且DNA片段分析資料指出，基因表現程度的改變涉及脂肪生成及能量代謝(Luo, J. et al. Mol. Cell. Biol. 2003, 23(22), 7947-7956)。最近，顯示 ERR_a 調節内 15 皮細胞氧化氮合成酶之表現，其為一種對於動脈硬化具有保護機制之基因（Sumi, D. and L.J· Ignarro, Proc Natl. Acad. Sci. 2003, 100, 14451-14456)。生化證據支持 ERR-α 涉及代謝怪定性及細胞分化成脂肪細胞。因此，與作用之化合物可影響能量恒定性，故可提供一種對於治療肥胖症 2〇及關於疾病適應症之代谢性徵候群的利益，包括動脈硬化及糖尿病（Grundy, S.M. et al· Circulation 2004, 109(3), 433-438) °

Lion Bioscience AG已揭示某些n比哇衍生物作為 ERR-α結抗劑之用途’以治療癌症、骨質疏鬆、月巴胖症、 11 200902508 脂質異常及心血管疾病，及用於調節生育力（歐洲公開之專利申請案1398029)。對於新的ERR-α反向激動劑（inverse agonist)有持續性需求’且對於用於治療以下症狀之ERR-α反向激動劑亦有需求’該症狀包括，但不限於骨相關性疾病、骨形成者、乳癌（包括抗雌激素治療無反應者）、軟骨形成、軟骨損傷、軟骨喪失、軟骨退化、軟骨損傷、僵直性脊椎炎、慢性背損傷、痛風、骨質疏鬆症、溶解性骨轉移、多發性骨髓瘤、軟骨肉瘤、軟骨發育異常、成骨不全症、骨軟化病、Paget 氏症、風濕性泛肌肉痛、假性痛風、關節炎、風濕性關節炎、傳染性關節炎、骨關節炎、乾癖性關節炎、反應性關節义、幼年關節炎、Reiter氏徵候群、反覆緊迫性損傷、牙周病、慢性炎症性氣管疾病、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、代謝性徵候群、肥胖症、能量恆定性異常、糖尿病知貝異常、心血管疾病、動脈粥狀硬化、高血糖症、血中葡萄糖濃度上升、及胰島素抗性。【發明内容】發明摘述在"午多具體實施例中’本發明提供一種使用作為例如 01反向’放動劑之新穎化合物，製備此類化合物之方法、含一或多種此類化合物之醫藥組成物、製備含一或多種此類化合物之醫藥組成物之方法、及此類化合物或醫藥組成物於製造治療、預防、抑制或改善-或多種與ERR-a 12 200902508 有關疾病的藥劑上之用途。本發明之一觀點特徵在於一種式（I)化合物，

(I) 其中 5 R!為i素、可選擇經取代Cw烷基、可選擇經取代Cw 烷氧基、或羥基； R2 選自經鹵素取代之Ci_3烷基、氰基、鹵素、-c(o)nh2、及-CCCOO-Cw烷基、或者是心與尺3連接在一起形成芳基，該芳基與尺2及R3連接之苯環稠合； 10 R3為Η、或者是R3與R2連接在一起形成芳基，該芳基與R3及R2連接之苯環稠合； R4 為鹵素、氰基、-C=CH、經鹵素取代之CN3烷基、 -CCCOO-Cw 烷基、-C(0)NH2、或4(02)-(^-4 烷基；及 X 為S或0 ; 15 或其光學異構物、對映體、非鏡像異構物、順反式異構物、外消旋物、前藥或醫藥可接受性鹽類。本發明另一觀點的特徵在於一種含至少一種式(I)化合物及至少一種醫藥可接受性載劑之醫藥組成物。本發明之特徵亦為一種以治療上有效量之至少一種式 20 (I)化合物製造藥劑之用途，該藥劑用於治療罹患或被診斷出經ERR-α活性調節之疾病、異常或症狀之病患，此疾 13 200902508 病、異常或症狀可包括骨相關性疾病、骨形成者、乳癌（包括抗雌激素治療無反應者）、軟骨形成、軟骨損傷、軟骨喪失、軟骨退化、軟骨損傷、僵直性脊椎炎、慢性背損傷、痛風、骨質疏鬆症、溶解性骨轉移、多發性骨髓瘤、軟骨 5 肉瘤、軟骨發育異常、成骨不全症、骨軟化病、Paget氏症、風濕性泛肌肉痛、假性痛風、關節炎、風濕性關節炎、傳染性關節炎、骨關節炎、乾癖性關節炎、反應性關節炎、幼年關節炎、Reiter氏徵候群、反覆緊迫性損傷、牙周病、慢性炎症性氣管疾病、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、 10 代謝性徵候群、肥胖症、能量恆定性異常、糖尿病、脂質異常、心血管疾病、動脈粥狀硬化、高血糖症、血中葡萄糖濃度上升、及胰島素抗性。該式(I)化合物之治療上有效量可約為0.1毫克/曰至約5000毫克/曰。本發明另一特徵為一種製備含混合任何式(I)化合物與 15 醫藥可接受性載劑之醫藥組成物的方法。本發明另外之具體化及優點將由以下詳細之討論、流程圖、實施例及申請專利範圍呈現。發明之詳細說明 2〇本發明係關於新穎ERR-α調節劑及其組成物，用於治療、改善、預防或抑制許多症狀，包括（但不限於)癌症、關節炎、炎症性氣管疾病、骨相關性疾病、代謝性異常、及其相關徵狀或併發症。本發明之一觀點特徵在於一種式（I)化合物， 14 200902508

其中

Ri為鹵素、可選擇經取代Cw烷基、可選擇經取代Cw 烷氧基、或羥基； 5 R2 選自經鹵素取代之Cw烷基、氰基、鹵素、-C(0)NH2、及-0(0)0-(^_4烷基、或者是R2與R3連接在一起形成芳基，該芳基與R2及R3連接之苯環稠合； R3為Η、或者是尺3與R2連接在一起形成芳基，該芳基與R3及R2連接之苯環稠合； 10 R4 為鹵素、氰基、-C三CH、經鹵素取代之Cw烷基、 -CCCOO-Cw 烷基、-C(0)NH2、或-8(02)-(^-4 烷基；及 X 為S或〇 ; 或其光學異構物、對映體、非鏡像異構物、順反式異構物、外消旋物、前藥或醫藥可接受性鹽類。 15 特別是，本發明包括一種式（I)化合物之順反式異構物’其具有下列結構： 15 200902508 〇

明確而言，Ri為OH、Cw烷基、Cu烷氧基、f、cn、或Br。更明確而言，&為_〇_CH3或_〇_Ch2Ch3。在一具體實施例中，&為_〇_(：113。明確而言，R2 為 CF3、-C(0)NH2、CN、-C(0)0-CH3、 Cl 或 Br。明確而言，R3為H。明確而言，R2與Rs連接在一起形成苯基，該苯基與尺2及R3連接之苯環稠合。明確而言，R2為CF3 ’且為ϊί，或者是r2與r3連接在一起形成苯基，該苯基與仏及R3連接之苯環稠合。明確而言，R4 為 Br、氰基、CF3、-CsCH、-C(0)0-CH3、 <(ο)κη2、或_s(〇2)_CH3。更明確而言，R4為氰基、 -C(0)〇-C3、或-C(0)NH2。明確而言，X為S。明確而言，本發明包括一種式⑴化合物，其中心為OH、Cl_3烷基、Cl 2烷氧基、F、α、或Br ; R2 為 CF3、_C(0)Nh2、CN、-C(0)0-CH3、C1 或 Br ;或 16 200902508 者是，R2與&連接在一起形成苯基，該苯基與^及 I連接之苯環稠合；

Rs為Η，或者是，I與&連接在一起形成苯基，該苯基與R3及R_2連接之苯環稠合； 5 R4 為 Br、氰基、CF3、-C三CH、-C(0)0_CH3、_c(〇)NH2、或-S(02)-CH3 ;及 X 為s ; 或其光學異構物、對映體、非鏡像異構物、外消旋物、順反式異構物、前藥或醫藥可接受性鹽類。 10 更明確而言，本發明包括一種式(I)化合物，其中

Ri為Cu烷氧基； ^ R2為CF3 ;或者是，R2與R3連接在一起形成苯基，該苯基與R_2及R_3連接之苯環稠合； R3為H，或者是，R3與R2連接在一起形成苯基，該苯 15 基與尺3及尺2連接之苯環稠合；尺4 為氰基、-C=CH、-C(0)〇-CH3、—c(〇)NH2、或 -s(o2)-ch3 ;及 X 為S。在一具體實施例中，本發明為一種式(J)化合物，其中 20 Ri 為-O-CH3， R2 為 CF3 ; R3 為 Η ; R4為氮基；及 X 為S。 17 200902508 本發明之具體實施例所提供之化合物係選自：

och3

〇

so2ch3 18 200902508

co2ch3 19 200902508

n F CF,

20 200902508

21 200902508

n F CF,

具體而言，本發明提供一種選自下列之化合物： 22 200902508

23 200902508

具體而言，本發明提供一種化合物：

具體而言，本發明提供一種化合物： 24 200902508

具體而言，本發明提供一種化合物：

5 本發明另一觀點之特徵為一種醫藥組成物，其包含至少一種式(I)化合物及至少一種醫藥可接受性載劑。明確而言，本發明之醫藥組成物可進一步包含至少一種添加劑、藥物、藥劑、抗體及/或抑制劑，用於治療、改善或緩和 ERR-α調節之疾病。更明確而言，本發明醫藥組成物包含 ίο 一選自下列之化合物：

25 200902508

S02CH3

26 200902508

27 200902508

〇

28 3 200902508

29 200902508

更明確而言，本發明醫藥組成物包含至少一種選自下列之化合物：

〇 OCH2CH3 r^ri

、CN

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本發明之特徵亦為一種以治療上有效量之至少一種式 (I)化合物製備藥劑之用途，該藥劑用於治療罹患或被診斷 5 出經ERR-α活性調節之疾病、異常或症狀之病患，本發明之特徵亦為一種以治療上有效量之至少一種式 (I)化合物製備藥劑之用途，該藥劑用於所需病患預防或缓和ERR-a-調節之症狀的進展。本發明之特徵亦為一種以治療上有效量之至少一種式 1〇 (I)化合物製備藥劑之用途，該藥劑用於所需病患治療前糖尿病症狀。此類疾病、異常或症狀可包括骨相關性疾病、骨形成者、乳癌（包括抗雌激素治療無反應者）、軟骨形成、軟骨喪失、軟骨退化、軟骨損傷、軟骨損傷、軟骨損傷、僵直 15 性脊椎炎、慢性背損傷、痛風、骨質疏鬆症、溶解性骨轉移、多發性骨髓瘤、軟骨肉瘤、軟骨發育異常、成骨不全症、骨軟化病、Paget氏症、風濕性泛肌肉痛、假性痛風、關節炎、風濕性關節炎、傳染性關節炎、骨關節炎、乾癖性關節炎、反應性關節炎、幼年關節炎、Reiter氏徵候群、反覆緊迫性損傷、牙周病、慢性炎症性氣管疾病、慢性支 31 20 200902508 k險性阻基性肺病、代謝性徵候群、肥胖症、能量 ^陡/、系、糖尿病、脂質異常、心血管疾病、動脈粥狀硬化、高血糖症、血中葡萄糖濃度上升、及胰島素抗性。艮據本發明之―觀點，所齡之化合物及組成物用於 1 =絲及赫之徵狀改善、治療及/或赫進展之抑關性疾病、f形成、軟骨形成、軟骨喪失、軟骨骨損傷、僵直性脊椎炎、慢性背損傷、痛風、骨 10 15 二溶骨轉移、多發性骨髓瘤、軟骨肉瘤、軟 =月兴吊、成骨不全症、骨軟化病、ρ_氏症、風渴 =肉=、假性痛風、關節炎、風濕性關節炎性 ::、骨關節炎、乾癬性關節炎、反應性關節炎‘ 關即尺、Reiter氏徵候群、及反覆緊迫性損傷。下列觀點，所揭示之化合物及組成物用於及或抑制：牙周病、慢性炎症性氣管疾病、慢性支^火及慢性阻塞性肺病。 1又丨王叉虱官炎、 /根據本發明另—觀點，所揭示之化合物及組乳癌之徵狀改善、治療及疾病進展之減緩及/或抑制。於根據本發明另一觀點，所揭示之化合物及下列相關症狀及疾病之徵狀改善、治療及疾病進f = 及/或抑制：代謝性徵候群、肥胖症、能量恆定性^緩展病、脂質異常、心4管疾病、動脈粥狀硬化、二糖血中葡萄糖濃度上升、及胰島素抗性。碟症、明綠而言’本發明之特徵為一種藥劑之用途，該藥劑 32 20 200902508 含有治療上有效量之(a)至少一種式⑴化合物，其與(b)至少一種添加劑合併投與’該添加劑選自第二ERR_a反向激動劑、ERR-a拮抗劑、葡糖激酶(gluc〇kinase)調節劑、抗糖尿病藥劑、抗肥胖症藥劑、脂質降低藥劑、抗拾塞藥劑、直接凝血抑制劑、及降血壓劑，該投與可為任何順序。更明確而言，（b)中之添加劑為一種不同於(幻中化合物之第二 ERR-α反向激動劑。更明確而言，（b)中之添加劑為一種抗肥胖症藥劑，選自CB1拮抗劑、單胺回收抑制劑、及脂肪酶抑制劑。更明確而言，（b)中添加劑選自利莫那班 (rimonabant)、諾美婷(Sibutramine)及羅氏鮮(〇distat)。本發明之特徵亦為一種用於治療或抑制—或多種經 ERR-:-„周即之症狀的方法，該方法包含投與所需治療之病患醫藥上有效量之本發明組成物。 15 20 料月另-具體實施例提供一種用於製造含混合任式(I)化合物及醫藥可接受性載劑之醫藥組成物的方法。本發明之特徵亦為包括，但不限於一或多種揭示之化 ^物、及醫藥可接受性載劑或賦形劑之醫藥組成物。在本發明另一具體實施例中，治療上有效量之至少一於製備—種治'療或改善所需治療病患的、、，工α_碰之症狀_劑，其中該治療上有效量之式⑴ 為:·1毫克/劑量至約5克/劑量。具體而』二Πί(Ι)化合物約為〇.5毫克/劑量至約1000毫克/ 克/劑量至約ΗΧ)亳克之式⑴化合物約為1毫見片丨里。在本發明另一具體實施例中， 33 200902508 式(i)化合物之每日劍量數為】至體實施例t，該治療上有效量 '^在本發明另一具克/公斤/日至约30毫克/公斤/日。物約為議1毫有效量之式(1)化合物約為_ =而言，該治療上公斤/曰。兄4斤/日至約2毫克/ 在本發明另—具體實施财，將 β -種式(I)化合物’用於製備一種抑：效直：至少的經嫩+調控之症狀進展的藥劑，所需治療病患之式(I)化合物料（U毫克、療上有效量毫^劑量。在本發…—具體實⑽ 療上有效量之式⑴化合 ;體只％例中，治毫克/公斤/日。更明確而^侧心公斤/日至約3〇物約為0.01毫克/公斤/ : ’ 5亥治療上有效量之式(1)化合 ,^ 見“斤/曰至約2毫克/公斤/曰。種具財_巾，轉上有效量之至少一禋式（I)化合物用於製備— 王夕病症狀的藥劑，豆中户:療所茜治療病患的前糖尿式⑴化合物約為，該f療上有效量之明另-具體實施例中，ϋ、力笔克/劑量。在本發劑量。在本發明另—呈體L) b合:之每日劑量數為1至3 ⑴化合物約為0.001毫克/"例中’该治療上有致量之式更明破而t分么成公斤/日至約3〇毫克/公斤/日。 α療上有致量之式⑴化合物約為〇.〇1毫克 200902508 /公斤/日至約2毫克/公斤/日本發明進一步描述如下 A)術語 -些術語定義如下，且其適用於本文之全部。 5 10 15 匕係才日自親本烷類之單一碳原子移除— 虱原子所銜生之飽和、支鏈或直鏈單價碳氫化合物殘基。典型烧基包括，但不限於曱基；乙基類，例如乙基；丙基類，例如丙小基、丙~2_基、環丙-1-基；丁基類，例如丁]_ 基:丁基、2_甲基-丙-1-基、2-曱基-丙-2-基、環丁_；μ 基等。在較佳具體實施例中，烷基為〇1_6烷基，以Ci 3者更佳。“烷氧基”殘基為由前述直鏈或支鏈烷基形成之氧醚。在一些具體實施例中，烷基或烷氧基各自經一至五個基取代，較佳為一至三個，其包括，但不限於酮基、胺基、烷氧基、羧基、羥基、及鹵素(F、Cl、Br或I)。芳基”一詞係指含由碳原子組成之安定六員單環或十員雙環或十四員三環之芳香環系統之芳基。芳基之實例包括’但不限於苯基或萘基。在一些具體實施例中，“芳基，，被取代，例如，“芳基，，可經例如可選擇經取代之C!_6烷基、 C2-6 烯基、C2_6 炔基、齒素、羥基、-CN、-C(0)0H、-CCCOO-Cm 烷基、-C(0)NR，R”、-SR，、-OR，、-C(0)R，、-N(R，)(R”）、 -S(0)2-R’、及_s(〇)2-N(R’)(R”），其中 R’及 R”各自選自 H、 Cw烷基、芳基、雜芳基、及/或雜環基。 “烯基”一詞係指具有至少一個碳-碳雙鍵之未飽和支 35 20 200902508 鏈、直鏈或環狀單價碳氫化合物殘基，其衍生自親本烯類之單一碳原子移除一氫原子。該殘基關於雙鍵可為順式或反式構造。典型烯基包括，但不限於乙烯基；丙烯基，例如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基、丙-2-烯-2-5 基、環丙-1-烯-1-基；環丙-2-烯-1-基；丁烯基，例如丁-1- 烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-曱基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基、環丁-1-烯-1-基、環丁-1-烯-3-基、環丁-1,3-二烯-1-基等；等等。在一些具體實施例中，烯基經一至五個 ίο 基取代，較佳為一至三個，其包括，但不限於酮基、胺基、烷氧基、羧基、雜環基、羥基及鹵素。 “炔基”一詞係指具有至少一個碳-碳三鍵之未飽和支鏈、直鏈或環狀單價碳氫化合物殘基，其衍生自親本炔類之單一碳原子移除一氫原子。典型快基包括，但不限於乙 15 快基，丙块基類’例如丙-1 -快-1 -基’丙-2-快-1 -基專，丁炔基類，例如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；等等。在一些具體實施例中，該炔基經一至五個基取代，較佳為一至三個，其包括，但不限於酮基、胺基、烷氧基、缓基、雜環基、羥基、及_素。 2〇 “雜芳基”一詞係指衍生自親本雜芳香環系統之單一碳原子移除一氫原子之單價雜芳香族殘基。典型雜芳基包括單環及雙環系統，其中一或二個環為雜芳香族，雜芳香族環可含有1-4個選自Ο、N及S之雜原子。實例包括，但 < 不限於衍生自之殘基σ卡嗤、味嗤、吲嗤、叫丨鳴、吲17井、異 36 200902508 5 10 15 20 口引嗓、異料、異料、異十坐、細m唾、嗓吟、t井“比唾、。荅_、㈣、口时、料、轉口井、喹唑啉、喹啉、喹喏啉、喹哼啉、噚四唑、噻二唑、噻唑、嗟吩、三〗、二苯并旅喃等。在一些具體實施射，“雜芳基”被取代’例如，“雜芳基，，可經例如可選擇經取代之C16 絲、c2-6烯基、c2.6炔基、鹵素、經基、CN、_c(〇)〇H、 -0:(0)0-(^.4 烷基、_c(〇)NR，R”_〇R,、_ 、 -N(R’)(R”）、-S(0)2-R’、&_s(〇)2_N(R，)(R，，）立中 r，及 r” 各自選自H、Cl.6•絲、絲、雜芳基、及/或雜環基。 “雑核基，，或“雜環，，-詞為由碳原子及由1至6個選自抑原子所組成之3_至8·貞細、或部分飽和钱，雜環基可連接於產^定結構之任何 ⑽、子或奴原小雜環基之實例包括，但不限於2_+坐淋、味唾咬；岭定、3L定、料唆、 :侧、哺相哪終，朵琳、四氫吱喃、Μ 咯。疋、3-吡咯啶、2_咪唑啉、2_咄唑些具體實施例中，“雜環基，，或“ 《呩_5。卢直衣土 4雜J衣各自被取代’例如“雜 Ϊ /\其％”可經例如可選擇經取代之h烧基、〜稀 ΐ ί ct、鹵素、酮基、魅、CN、c(_、-c_-c" S(〇) R? ^)NRR 〇R，' ~SR，'C(〇)r，' ' :)二、及-S(0)2_N(R)，其中 R，及 R，，各自選自 H、

Cn烧基、方基、雜芳基、及/或雜環基。接至無論單驗用以取代基之—部份係指連 s U之G-。例如，_亞胺及糖精為具有酮 37 5 10 15 以 200902508 基取代基化合物之實例。 :順反式異構物”-詞係指立體異構婦煙或環烧(或異原子颡似物’· hetero-anaiogues)，相對於參考平面，其在原子位置（或基)上相異：在順式異構物_，原子在n 在反式異構物中，原子在對侧。經取代”-詞係指-殘基之一或多個氯原子各自以相同或相異取代基置換。 “組成物”-詞欲包含含指定量之指定成分的產物，且直接或間接由合併指定量之指定成份產生之任何產物。本文所使用之‘‘病患，，一詞係尨叙札 h . 物，最佳為人類，其為治療、觀察或實驗之二哺礼動，欲指出’任何取代基或於分子特定位置上:變化的定義亚不影響其在該分子上其他位置之定義。須了解發明化合物上之取代基及取代模式可經由熟悉通常技術者選擇，以提供化學上穩定之化合物，且該化合物可經由技#上已知之技術及本文所提出之方法容易地合成。本文所使用之“反向激動劑，，一詞係指在具有激動劑不存在下減少受體活化之本質程度能力的化合物或物替代單單阻斷因激動劑結合於受體所引起的活化。、代謝性異常、疾病或症狀包括，但不限於糖尿病、肥胖症、及其相關之徵狀或併發症。包含此 IDDM(胰島素依賴型糖尿病）、NIDDM(非胰島素尿病）、IGT(葡萄糖耐受喪失）、抓(空腹血糖里 ' 径群x(或代謝性徵候群）、高血糖症、i中葡萄糖濃度上;^ 38 20 200902508 及胰島素抗性。例如IGT或IFG之;广此女病症狀，，或“前糖尿病狀態”。；、’、已知為“前糖尿對於所揭示醫藥組成物或所揭示藥物組 5周配於相同組成物中，決定治療及預防目的二热:冊义否方法係為技術上已知。關於治療目的，有效劑量的上有效™各活性化合物或_之量療研究員、獸醫師、醫師或其他臨床人員尋戍、、且&上’麵統、動物或人類誘導出生物或藥理反應、，包=織系病或異常徵狀的緩和。關於預防目的二療之疾 ^治人療上有效量”一詞係指各活心物二:: 里早獨或組合上’經研究員、獸醫師：，員探求，治療或抑制病患疾病異常之；床人本發明提供二或多種藥物之組合，其中X例f進展\因此， 15 20 自以治療或預防有效量投與；（b)至少—種:物(=藥物各獨投與時之局部治療或局部預防之量妙二單第二或額外藥物組合投與時為治療或預防本發明種）藥物，以單獨投與時之局、’或(c)一種(或多與，但當-起投與時為治療或予^或局相防之量合併投類（iJtJ射性=，，—詞料“”射接受性鹽類（Ref. 1__刪1 J. Ph_，1986, ％ 2

Pharm.Sci., 1997(Jan), 66, 1, j) , ^ .甘， …、而，其他熟悉技術者已類。代表性之有機或無機酸包括二获又/ 生處酸、氣破酸、過氣酸'硫酸：但::於綱、氨漠月自欠磷酸、乙酸、丙酸、 39 200902508 乙醇酸、乳酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯曱酸、苯乙醇酸、曱磺酸、羥基乙磺酸、苯磺酸、草酸、亞曱基雙羥萘酸、2-萘磺酸、對曱苯磺酸、環己烷胺基磺酸、水揚酸、葡萄糖二酸或三氟 5 乙酸。代表性之有機或無機鹼包括，但不限於鹼性或陽離子鹽類，例如Ν,Ν’-雙苄基申乙基二胺、氯普魯卡因 (chloroprocaine)、膽驗、二乙醇胺、乙二胺、Ν-曱基葡萄糖胺、普魯卡因、銘、弓、裡、鎮、卸、納及鋅。 ίο B)化合物代表性之本發明化合物列於下表I :

表I 結構化合物編號名稱〇 OCH3 CF3 0 1 4-[4-(2,4-二酮基-噻唑啶-5-亞基曱基)-2-曱氧基-苯氧基]-3-三氟曱基-苯甲腈 0 OCH3 Cl 0 2 5-[4-(2-氯-4-三氟曱基-笨氡基）-3-曱氧基-苯亞曱基]-噻唑啶-2,4-二酮 Q OCH3 Br HN^uy 成。2CH3 0 3 5-[4-(2-溴-4-曱磺醯基-苯氧基）-3-曱氧基-苯亞曱基]-噻唑啶-2,4-二酮 0 0CH3 Cl 0 4 5-[4-(2-氯-4-曱石黃酿基-笨氧基）-3· 曱氧基-苯亞曱基]-噻唑啶-2,4-二酮 40 200902508 0 5 5_[4-(4-溴、-2-二氟曱基-苯氧基）-3 甲氧基-苯亞曱基]-噻唑啶-2,4-二酮〇 ?CH3 CF3 . 〇 6 4-[4-(2,4-二酮基-噻唑啶-5-亞基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-3-二氣甲基-苯甲醯胺〇 och3 conh2 灿。xX, o 7 2-[4-(2,4-二酮基-噻唑啶-5-亞基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-5-三氟甲基- 苯甲醯胺〇 och3 cn hn^XJ^°iSCF3 〇 8 2-[4-(2,4-二酮基-噻唑啶-5-亞基甲基）-2-甲氧基-苯氧基]-5-三氟曱基-苯曱腈 0 〇ch3 co2ch3 -^xA°iSCF3 0 9 2-[4-(2,4-二酮基-噻唑啶-5-亞基曱基）-2-曱氧基-苯氧基]-5-三氟曱基-苯甲酸甲酯 0 ?ch3 cf3 HN^XXy°T^c〇2CH3 0 10 4-[4-(2,4-二酮基-噻唑啶-5-亞基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-3-三氟甲基-苯曱酸甲酯〇 11 4-[4-(2,4-二酮基-噻唑啶-5-亞基曱基)-2 -甲基-苯氧基]-蔡-1-曱猜 0 F CF3 0 12 4-[4-(2,4-二酮基-噻唑啶-5-亞基甲基）-2-氣-苯氧基]-3-二氣甲基-苯曱腈 41 200902508 〇 och2ch3 cf3 众 N ο 13 4-[4-(2,4-二酮基-噻唑啶-5-亞基甲基）-2-乙氧基-苯氧基]-3-三氟甲基-苯甲腈 0 CH3 cf3 HN^ui^5iCN 0 14 4-[4-(2,4-二酮基-噻唑啶-5-亞基曱基)-2-曱基-苯氧基]-3-二氣曱基-苯曱腈〇 OCH2CH3 o 15 4-[4-(2,4-二酮基-噻唑啶-5-亞基曱基)-2-乙氧基-苯氧基]-秦-1-甲猜〇 Br CF3 o 16 4-[2-溴-4-(2,4-二酮基-噻唑啶-5-亞基甲基）-苯氧基]-3-三氟曱基-苯曱腈 0 17 4-[4-(2,4-二酮基-噻唑啶-5-亞基曱基)-2-氟-苯氧基]-萘-1-曱腈〇 C! CF3 -^0r〇^LCN 〇 18 4-[2-氣-4-(2,4-二酮基-噻唑啶-5-亞基甲基）-苯氧基]-3-三氟甲基-苯曱腈妙A 0 19 4-[4-(2,4-二酮基噻唑啶-5-亞基曱基)-2-曱氧基苯氧基]奈-1-曱猜〇 OCH3 Br h{u5aSCF3 0 20 5-[4-(2-溴-4-三氟曱基苯氧基)-3-曱氧基苯亞曱基]噻唑啶-2,4-二酮 42 200902508 〇 OCH3 Cl 成 N ο 21 3-氯-4-[4-(2,4-二酮基噻唑啶-5-亞基甲基)-2-甲氧基苯氧基]苯甲腈 Ο OCH3 Βγ ΗΝ^Α。成 Ν ο 22 3 -溴-4-[4<2,4-二酮基噻唑啶-5-亞基甲基)-2-甲氧基苯氧基）苯曱腈 Ο ?CH3 r^f! -^xA°Xacn 〇 23 4-[4-(2,4-二酮基-哼唑啶-5-亞基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-萘-1-曱腈 0 〇CH3 r^i .0 24 4-[4-(24-二酮基-畤唑啶-5-亞基甲基)-2-曱氧基-苯氧基]-萘-1-羧酸甲酯〇〇ch3 hn^uS°XJC0NH2 0 25 4-[4-(2,4-二酮基-噚唑啶-5-亞基甲基）-2-甲氧基-苯氧基]-蔡-1-叛酸酿胺 0 CF3 cf3 0 26 4-[4-(2,4-二酮基-噻唑啶-5-亞基曱基）-2-三氟曱基-苯氧基]-3-三氟甲基-苯甲猜 0 o^' cf3 0 0 27 4-[4-(2,4-二酮基-噻唑啶-5-亞基甲基）-2-乙氧基-苯氧基]-3-二氟曱基- 苯曱醯胺 0 1 〒f3 ΗΝ^ό^Χ^叫 0 0 28 4-[4-(2,4-二酮基-噻唑啶-5-亞基甲基)-2 -曱基-苯氧基]-3-二氣曱基-苯甲醯胺 43 200902508

29 4-[4-(2,4-二酮基-噻唑啶-5-亞基曱基）-2-三氟甲氧基-苯氧基]-3-三氟甲基-苯甲腈

30 5-[4-(4-氣-2-三氟曱基-苯氧基）-3-曱氧基-苯亞曱基]-噻唑啶-2,4-二酮

31 5-[4-(4-氣-2-三氟曱基-苯氧基）-3-氟-苯亞曱基]-噻唑啶-2,4-二酮 C)合成本發明根據傳統有機合成方法及混合或組合之合成方法，提供一種製備揭示化合物之方法。流程圖1敘述提 5 議之合成路徑，利用流程圖、以下之準則及實施例，熟悉技術者可開發類似或相似之方法，以獲得本發明範圍内之化合物。這些方法為代表性合成流程圖，但非解釋為對於本發明範圍之限制。此外，一些化合物之結晶形式可存在多形體，且其欲 10 包含於本發明。此外，一些化合物可與水（即水合物）或一般有機溶劑形成溶劑化物，且此溶劑化物亦欲包含於本發明之範圍内。所述合成路徑之實例包括流程圖1、實施例1至31、及一般製程A-D。類似於這些實施例之標的化合物的化合 15 物可根據相似路徑製備，所揭示之化合物使用作為本文所述之藥劑。 44 200902508 本文所述之縮寫或縮寫字首包括： AIBN(2,2’-偶氮雙異丁腈）

Boc (胺基曱酸第三丁酯） BOP (苯并三唑-1-基氧基)叁(二曱基胺基)鱗六氟磷酸鹽） 5 BuLi (丁基鋰） DIBAL-H (氫化二異丁基鋁） DMAP (4-(二曱基胺基)吼啶） DME (乙二醇二曱醚） DMF (二曱基曱醯胺） ίο DMPU (1,3-二曱基-3,4,5,6-四氫-2(111)-嘧啶酮） DMSO (二曱亞礙） EDC (N-(3-二甲基胺基丙基)-Ν’-乙基碳二醯亞胺） EDCI (1-(3-二曱基胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽）

Et (乙基） 15 EtOAc (乙酸乙酯） h或hr (小時） HATU (0-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-Ν,Ν,Ν’,Ν’-四曱基脲六氟石粦酸酯) ΗΜΡΑ (六曱基磷醯胺） HOBt(l-羥基苯并三唑單水合物） 20 LCMS (具質譜儀之高壓液層析） LDA (二異丙基醯胺鋰） LHMDS (六曱基二矽胺化鋰）

Me (曱基）

Mg (毫克） 45 200902508 MOM (曱氧基甲基）

NaHMDS (六甲基二矽胺化鈉）

NaC^Bu (第三丁基醇鈉） NBS(N-溴丁二醯亞胺） 5 NMP (N-曱基°比p各σ定酮） rt或RT (室溫） SPE (固相萃取） TBTU (0-苯并三唑-1-基-N,N，N’，N’-四曱基脲六氟磷酸鹽) TEMPO (2,2,6,6-四曱基-1-哌啶氧基，游離基） ίο TFA (三氟乙酸） THF (四氫σ夫喃） TLC (薄層層析）一般規則

式（I)化合物（其中X、Ri、R2、R3、及R4如本文之定 46 200902508 義）可經由說明於絲圖丨中—般合成路 I的經基™及氟化芳基111(其二者可於商1上成獲= 或可由商業上獲得之起始物質製備）以例如在例如DMF之溶劑中，於較佳介於25七〇。^ 3汉’，可提供苯氧祕IV。在催化量之驗(例如 ϋ = 10 曱酸)存在™與環二嗣v之克萊文蓋(爾丨反: (Knoevenagel reactlon)可提供式(1)化合物。克萊文蓋爾反應-般在例如曱苯之非質子溶劑中’於較佳介於丨㈣航溫度間完成。路IV及環二_ v間之反應亦可以例如乙酸鈉之鹼，在例如乙腈之溶劑中’於較佳介於50_150。〇之高溫間完成’或在乙酸銨存在下，於乙酸中，在較佳介： 50-150°C之高溫間完成。、【實施方式】一般製程A:將含適當經取代苯甲醛（1幻克，1〇 86毫莫耳) 及氟化芳基（10.26亳莫耳）之DMF(15毫升）之溶液以 K2C〇3(2.83克，21.72毫莫耳）處理，並將混合物於8〇<t油冷中加熱12小時。將反應冷卻至RT並分佈於Et〇Ac與 H2〇之間，有機相以水清洗(3χ)，於Ν&28〇4上乾燥，並於真空中派縮。以矽凝膠層析(EtOAc/己烷)提供純產物。一般製程6:將噻唑啶-2,4-酮(2.55克，21.79毫莫耳)與來自製程A之醛(21_79毫莫耳)溶於甲苯（150毫升），並以苯甲酸(3·27亳莫耳)及哌啶(2.83毫莫耳)處理。將燒瓶裝上 47 200902508 回流12 而提供

Dean-Stark分離器（trap)，並將反應於13〇°c油浴中小時。冷卻至RT後，過濾收集產物並與己烷研磨純產物。一般製程C :將噻唑啶_2,4-酮（19克，0.16毫莫耳）、來自上述製程A之醛(0.098亳莫耳)及乙酸鈉(3〇毫克，〇 37真耳）懸洋於CH3CN(2毫升)並加熱至1〇5t(埶写將 ch3CN蒸發超過1(M2分鐘，然後使用二= CH3CN(2毫升）重複。將固體殘餘物冷卻至室溫 2 加酬2毫升），將混合物加熱至mno分鐘。糾= 冷卻至灯並過渡收集產物，溶於丙闕中，於 = 燥並於真空中濃縮，產生純產物。 4上乾 15 二般製程D:在㈣定·2,4，⑽毫克，i g毫莫耳)及來自 ‘程A之即.〇毫莫耳)現合物中，添加丽〇蛛〇毫莫耳）。，浮液於就升) t時。過渡收集產物，以水清洗，並與m〇Ac/己烧研磨丄提供純產物。實施例1

48 200902508 A. 依一般製程A，由香草醛及4-氟-3-三氟曱基苯曱腈製備4-(4-甲醯基-2-曱氧基-苯氧基）-3-三氟曱基-苯曱腈。1H NMR (400 Hz, CDC13)5 10.00(s, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 6.75 5 (山111),3.83(8,311);1^/：\48(111々）|>1+1]+ 322.1(估計值 CmHuFsNOl 322.06)。 B. 根據一般製程B，使用4-(4-曱醯基-2-甲氧基-苯氧基)-3-三氟甲基-苯甲腈，製備4-[4-(2,4-二酮基-噻唑啶 -5-亞基曱基)-2-曱氧基-苯氧基]-3-三氟甲基-苯曱腈。 ίο !H NMR (400 Hz, DMSO-d6) 5 12.68 (NH), 8.32 (d, 1H), 8.00 (dd? 1H), 7.83 (s5 1H), 7.49 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.26 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 3.77 (s, 3H); LC/MS (m/z) [M+l]+ 421.0 (估計值 C19H12F3N204S, 421.04)。 15 實施例2 5-『4-(2-氯-4-二氣甲基-苯氧基)-3-曱氧基-笨亞曱基1_ 嗟嗤唆-2,4-二酮

A.根據一般製程A，由香草醛及3-氯-1-氟-4-三氟曱基 2〇苯，製備4-(2-氯-4-三氟曱基-苯氧基)-3-曱氧基-苯甲醛。LC/MS (m/z) [M]+330.0 (估計值 C15H1()C1F303, 330.03) ° Β·依一般製程C，使用4-(2-氯-4-三氟曱基-苯氧基)-3-曱 49 200902508 氧基-苯甲醛’製備5-[4-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)_3_ 甲氧基-苯亞曱基]-噻唑啶_2,4_二酮。hNMR (400 Hz，丙酉同-d6) 5 7.89 (d, 1H), 7.84 (s, 1H)，7.62 (dd，1H)，7.47 (d，1H)，7.33 (s，1H), 7.32 (s，1H)，6.97 (d，1H)，3.91 (s， 3H); LC/MS (m/z) [M+l] + 430.8 (估計值 ci8H12ClF3N04S, 430.00)。實施例3 溴-4-甲碏醯某-苯氣基)-3-甲氣某-芨砟甲甚卜噻唑啶-2,4-二酮

A. 依一般製程A，由香草醛及2-溴-1-氟_4_甲磺醯基苯，製備4-(2-漠-4-曱磺酸基-苯氧基)_3_曱氧基_苯甲酸：。 NMR (400 Hz，CDC13)5 9.98 (s，1H), 8.22 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.80 (d，1H), 3.88 (s，3H), 3.08 (s，3H)。 B. 根據一般製程c，使用4-(2-溴-4-甲磺醯基-苯氧基)_3_ 曱氧基-苯曱醛’製備5-[4-〇溴_4_曱磺醯基-苯氧基)_3_ 曱氧基-苯亞曱基]-噻唑啶-2,4-二酮。4 NMR (400 Hz，丙酮-d6) (5 8_20 (s，1H), 7.85 (m, 2H)，7.48 (s，1H), 7.36 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.19 (s, 3H); LC/MS (m/z) [M+l]+ 484.8 (估計值 C18H15BrN06S2, 483.9)。 50 200902508 實施例4 5-【4-(2-氯-4-甲確酿基-苯氧基)-3-曱氣基-苯亞甲基卜嗟 ι^_2,4·二嗣

5 Α·依一般製程A，由香草醛及2-氯-1-氟-4-甲磺醯基苯，製備4-(2-氯-4-曱磺醯基-苯氧基)-3-曱氧基-苯甲醛。1Η NMR (400 Hz, COCh)6 9.98 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 3.89 (s, 3H)，3.08 (s, 3H)。 10 B.依一般製程C，使用4-(2-氯-4-甲磺醯基-苯氧基)-3-曱氧基-苯曱醛，製備5-[4-(2-氯-4-曱磺醯基-苯氧基)-3-曱氧基-苯亞曱基]-噻唑啶-2,4-二酮。iHNMR (400 Hz，丙酮-d6)5 8.06 (d, 1H), 7.84 (s, 1Η), 7.82 (dd，1H), 7.48 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 15 3.18 (s, 3H); LC/MS (m/z) [M+l]+ 440.8 (估計值 C18H15C1N06S2, 440.0)。實施例5 5-f4-(4->臭-2-二氣甲基-笨氧基)-3-曱氧基-苯亞曱基1- 嗟峻咬-24-二酮

51 20 200902508 A. 根據一般製程A，由香草醛及4-溴-1-氟-2-三氟曱基苯，製備4-(4-溴-2-三氟甲基-笨氧基)-3-曱氧基-苯曱醛。1H NMR (400 Hz，CDC13)(5 9.95 (s, 1H)，7.81 (d, 1H), 7.547 (dd, 1H), 7.545 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.09 5 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 3.88 (s, 3H); LC/MS (m/z) [M+l+41]+ 416.7 (估計值 C15H„BrF303, 374.98)。 B. 依一般製程C，使用4-(4-溴-2-三氟曱基-苯氧基)-3-曱氧基-苯曱醛，製備5-[4-(4-溴-2-三氟曱基-苯氧基)-3-甲氧基-苯亞甲基]-噻唑啶-2,4-二酮。^NMR (400 Hz, 10 CDC13) δ 8.50 (bs, NH), 7.84 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.52 (dd, lh), 7.10 (m, 3H), 6.69 (d, 1H), 3.86 (s, 3H); LC/MS (m/z) [M+l]+ 474.9 (估計值 C18H13BrF3N04S, 474.95)。實施例6 15 414-(2,4-二酮基-噻唑啶-5-亞基甲基)-2-甲氣基-茉氣基〗-3- 三氟甲基-笨甲醯胺 och3 cf3

CONH2 A.根據一般製程A，由香草醛及4-氟-3-三氟甲基苯曱醯胺，製備4-(4-曱醯基-2-曱氧基-苯氧基)-3-三氟甲基-苯甲酉藍月安。1H NMR (400 Hz, CDC13)占 9.98 (s, 1H)，8.08 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 6.79 (d, 1H), 3.85 (s, 3H); LC/MS (m/z) [M+l+41]+ 380.9 (估計值 C16H13F3N04, 340.07)。 52 20 200902508 Β·根據一般製程C，使用4-(4-甲醯基-2-曱氧基-苯氧基)-3-三氟曱基-苯甲醯胺，製備4-[4-(2,4-二酮基-噻唑啶-5-亞基曱基)-2-甲氧基-苯氧基]-3-三氟甲基-苯曱醯胺。1H NMR (400 Hz, CD3OD) 5 8.25 (d，1H), 8.00 (dd, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.26(m, 2H), 6.79 (d, 1H), 3.82 (s，3H); LC/MS (m/z) [M+l] + 439.0 (估計值 C19H14F3N205S，439.05)。實施例7 i〇 2-【4-(2,4-二酮基-噻唑啶-5-亞基甲基K2-甲氣某筚. 基卜5-三氟甲某-裳甲醯胺

Α.根據一般製程Α’由香草醛及2-氟-5-三氟曱基苯曱醯胺，製備2-(4-甲醯基-2-甲氧基-苯氧基)-5-三氟曱基-丄5 苯曱醯胺。1H NMR (400 MHz，CDC13)(59.93 (s, 1H)， 8.46 (d, 1H), 7.55-7.47 (m, 3H), 7.44 (brs, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.74(d, 1H), 5.82 (brs, NH), 3.81 (s, 3H); LC/MS (m/z) [M+41 + l]+ 381.0 (估計值 C16H〗2F3N04, 339.07)。 B.根據一般製程C’使用2-(4-曱醯基-2-甲氧基-苯氧 2〇基)-5-三氟曱基-苯曱醯胺，製備2-[4-(2,4-二酮基-噻唑 σ定-5-亞基曱基)-2-曱氧基-苯氧基]_5_三象曱基-苯曱酉盘胺。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 8·48 (d, 1H)，8.36 (br s, 53 200902508 NH), 7.78 (s, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.46 (brs, NH), 7.18-7.08 (m, 3H), 6.74 (d, 1H), 5.97 (brs, NH), 3.81 (s, 3H); LC/MS (m/z) [M+41 + l]+ 479.9 (估計值 C19H13F3N2O5S，438.05)。實施例8 2-[4-(2,4-二嗣基-嗓嗤咬-5-亞某甲基)-2-甲氧基-笨氣基-5-三氟甲基-茉甲腈

10 A.根據一般製程A，由香草醛及2-氟-5-三氟曱基苯甲腈，製備2-(4-曱醯基-2-甲氧基-苯氧基)-5-三氟曱基_ 苯甲腈。1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 10.0 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.58-7.54 (m, 2H)? 7.32 (d, 1H), 6.76 (d，1H), 3.85 (s，3H); LC/MS (m/z) [M+l]+ 分子離 i5 子未發現(估計值 C16H10F3NO3, 321.06)。 Β·根據一般製程C’使用2-(4-甲醯基-2-甲氧基-苯氧基)-5-三氟曱基-苯曱腈’製備2-[4-(2,4-二酮基-噻唑啶 -5-亞基曱基)-2-甲氧基-苯氧基]_5_三氟甲基-苯甲腈。 4 NMR (400 MHz, CDCl3)d 8.11 (brs, 1H), 7.94 (d, 20 1H), 7.85 (s, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.19 (dd,

1H), 7.14 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 3.83 (s, 3H); LC/MS (m/z) [M+l]+分子離子未發現(估計值心^氏^以2〇4S, 420.04)。 ’ 54 200902508 實施例9 ·?·:[4-(2,4·二酮基ϋ啶_5_亞基ϋ)_2_甲氧矣_苯氣某1-5_ ?ch3 C〇2CH·：

三氟甲基-苯甲酸甲啼

A. 2-氟-5-三氟甲基苯曱酸曱酯。在含2_氟_5气三氟曱基）苯曱酸(500毫克，2.404毫莫耳)之Me〇H(2 5毫升）溶液中’添加硫酸(0.2毫升）。混合物在微波爐中於150。〇照射2分鐘，並使反應冷卻至室溫。將反應分佈於乙醚(5毫升)及水(5毫升)之間。然後，有機層以飽和碳酸氫鈉(5毫升)及鹽水(5毫升）清洗。乾燥合併之有機層（NaJO4)，過濾並濃縮，提供標題化合物之白色液體。1H NMR (300 MHz, CDC13) (5 8.25 (dd, 1H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.28 (t, 1H), 3.97 (s, 3H)； LC/MS .5 (m/z) [M+l]+分子離子未發現（估計值C9H6F4〇2, 222.03) ° B. 根據一般製程A，由香草醛及2-氟-5-三氟甲基苯曱酸曱酯，製備2-(4-甲醯基-2-曱氧基-苯氧基)-5-三氟甲基 -苯曱酸曱酯。4 NMR (400 MHz, CDC13)5 9.94 (s， 1H), 8.24 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.01-6.95 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (s, 3H)； LC/MS (m/z) [M+l]+ 354.9 (估計值 CnHuFsOs， 354.07) ° C. 根據一般製程B，使用2-(4-曱醯基-2-甲氧基-苯氧 55 20 200902508

基)-5-三氟甲基·•苯曱酸曱酯，製備2-[4-(2,4-二酮基-噻唑啶-5-亞基曱基)-2-曱氧基-苯氧基]-5-三氟曱基-苯曱酸曱酯。1H NMR (300 MHz, CDC13) ά 8.24 (d, 1H)， 7.81 (s, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.12-7.09 (m, 2H), 7.01 (dd, 5 1H), 6.92 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.89 (s, 3H); LC/MS (m/z) [M+l]+ 453.9 (估計值 C2〇H14F3N06S，453.05)。實施例10 10 444-(2,4-二酮基-噻唑啶-5-亞基甲基K2-甲氣基-茉氣基-3-三氟甲基-笨曱酸甲酯

co2ch3 A.使用如實施例9A之製程，由4-氟-3-三氟甲基苯甲酸，製備4_氟_3·三氟曱基苯曱酸甲酯。1H NMR (300 MHz， CDC13) δ 8.33 (dd, 1H), 8.26-8.23 (m, 1H), 7.28 (t, 1H), 3.95 (s, 3H); LC/MS (m/z) [M+l]+ 分子離子未發現(估計值 C9H6F402, 222.03)。 Β·根據一般製程A，由香草醛及4-氟-3-三氟曱基苯甲酸曱酯，製備4-(4-曱醯基-2-曱氧基-苯氧基)-3-三氟甲基 -苯曱酸曱酯。4 NMR (300 MHz，CDC13) (5 9.98 (s，1H)， 8.38 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.85 (s, 3H); LC/MS (m/z) [M+l]+分子離子未發現（估計值C17H13F3〇5, 354.07) ° 56 20 200902508 C.根據一般製程B，使用4-(4-甲醯基-2-曱氧基-苯氧基)-3-三氟甲基-苯曱酸甲酯，製備4-[4-(2,4-二酮基-噻唑啶-5-亞基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]_3_三氟甲基-苯甲酸甲酯。1H NMR (300 MHz, CDC13) (5 8.37 (d，1H), 5 8.17 (br s, NH), 8.08 (dd, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.21-7.13 (m, 3H), 6.75 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.83 (s, 3H); LC/MS(m/z) [M+l]+分子離子未發現（估計值c2〇H14F3N06S, 453.05)。 10 實施例11 —七14-(2,4-二酮基-噻唑啶·5-亞某甲基甲基-苯氳某- 萘-1-甲腈

A. 根據一般製程A’由4-羥基-3-甲基苯曱醛及4-氟-萘-1-曱腈，製備4-(4-甲醯基_2_甲基_苯氧基卜萘—丨―曱腈。lH NMR (400 MHz, COC\3) δ 9.99 (s, 1Η), 8.38 (d, J= 8.22 Hz, 1H), 8.27 (d, J= 8.61 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.17Hz, 1H), 7.77 (m5 3H), 7.69 (m, 1H), 7.07 (d, J= 8.22 Hz, 1H), 6.71 (d, 8.22 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H) 〇 B. 根據一般製程D，使用4_(4_曱醯基_2_曱基-苯氧基>萘 -1-甲腈，4-[4-(2,4-二酮基_噻唑啶_5_亞基曱基)_2_曱基_ 苯氧基]-奈-1-甲腈製備。IjjnmR (400 MHz, DMSO-d6) 57 200902508 δ 12.64 (br, 1Η), 8.42 (d, J= 8.22 Hz, 1H), 8.14 (d, / = 8.21 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 7.90 (ddd, J = 8.22, 6.66 及 1.18 Hz，1H)，7.79 (m, 1H), 7.66 (d， 2.35 Hz, 1H)，7.53 (dd, 8.21 及 2.34Hz, 1H), 7.24 (d, 5 J= 8.61 Hz, 1H), 6.77 (d, 8.21 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H); LC/MS (m/z) [M+l]+ 387.3 (估計值 C22H15N203S 387.1)。實施例12 10 4-[4-(2,4-二酮基-噻唑啶-5-亞基甲基)-2-氟·茉氳基1-3-三氤曱基-笨甲腈

A. 根據一般製程A，由3_氟-4-羥基苯甲酸及4-氟-3-三氟曱基苯曱腈，製備4-(2-氟-4-甲醯基-苯氧基)-3-三氟曱 15 基-苯曱腈。4 NMR (400 MHz，CDC13) (5 9.99 (d, «/= 1.56 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 2.34Hz, 1H), 7.77 (m, 3H), 7.35 (t, 7.83 Hz, 1H)，6.92 (d，8·6 Hz，1H)。 B. 根據一般製程D，使用4-(2-氟-4-曱醯基-苯氧基)-3-三氟甲基-苯甲腈，製備4-[4-(2,4-二酮基-噻唑啶_5_亞基 20 曱基)-2-1-苯氧基]-3-三氟曱基-苯甲腈。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.38(d, J= 1.96 Hz, 1H), 7.13(dd, J= 8.6 A 1.96 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.76 (dd, J= 11.34 58 200902508

A 1.95 Hz, 1H), 6.71 (dd, J= 8.22 and 2.35 Hz, 1H), 6.62 (t, J= 8.22 Hz, 1H), 6.29 (d, 9.0 Hz, 1H); LC/MS (m/z) [M+l]+ 4〇9.2 (估計值 Ci8h9F4N2〇3S 4〇9 〇)。實施例13 二酮基-嗓唑啶_5_亞某甲基)_2_乙氣基_笨氳基Irlr三氟甲基-茉甲暗

Α.根據一般製程Α，由3-乙氧基-4-羥基苯曱醛及4-氟-3-三氟曱基苯甲腈，製備4-(2-乙氧基-4-甲醯基-苯氧基)-3-三氟甲基-苯甲腈。ipj NMR (400 MHz, CDC13) 6 9.97 (s, 1H), 7.97 (d, /= 1.96 Hz, 1H), 7.67 (dd, 8.61 及 1.96 Hz，1H)，7‘53 (dd, J二 7.82 及 1·95 Hz，1H)， 7.52 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 6.77 (d, /= 8.6 Hz, 1H), 4.04 (q, J= 6.65 Hz, 2H), 1.18 (t, /= 7.04Hz, 3H) ° B.根據一般製程D，使用4_(2_乙氧基_4_曱醯基-苯氧基)-3-二氟甲基-苯甲腈，製備4_[4_(2,4_二酮基-嗟唑咬 -5-亞基曱基)_2-乙氧基-苯氧基]_3_三氟甲基_苯甲腈。 H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.36 (br, 1Η), Ί.91 (d, J= 2.3 Hz，1H)，7.83 (s, 1H), 7.66 (dd, 8.61 及 1.95 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 7.43 Hz, 1H), 7.15 (dd5 J= 8.22 and 2.35 Hz，1H)，7·10 (d, 1.95 Hz, 1H)，6.79 (d, /= 8.61

Hz, 1H), 4.01 (q, 7.04Hz, 2H), 1.21 (t, J= 7.04Hz, 200902508 3H); LC/MS (m/z) [M+l]+ 435.3(估計值 C20H14F3N2O4S 435.1)。實施例14 i_f4-(2,4-二酮基-噻唑啶-5-亞基甲基)-2-甲基-茉氣基卜3-三氟曱基-笨甲腈

A.根據一般製程A，由4-羥基-3-甲基苯曱醛及4-氟-3-三氟甲基苯甲腈，製備4-(4-曱醯基-2-曱基-苯氧基)-3-10 三氟曱基-苯甲腈。NMR (400 MHz，CDC13)5 9.99 (s, 1H), 8.02 (d,J= 1.96 Hz, 1H), 7.87 (d, 0.78 Hz, 1H)，7.78 (dd, J = 7.83 及 1.57 Hz，1H)，7.73 (dd，J = 8-61 A 2.35 Hz, 1H), 7.10 (d,/= 8.22 Hz, 1H), 6.83 (d, /= 8.60 Hz，1H), 2.30 (s, 3H)。 15 B.根據一般製程D，使用4-(4-曱醯基-2-曱基-苯氧基)-3- 三氟曱基-苯曱腈，製備4-[4-(2,4-二酮-噻唑啶-5-亞基曱基)-2-曱基-苯氧基]_3_三氟甲基-苯曱腈。咕NMR (400 MHz, CDCl3)5 8.19(br, 1H), 8.01 (d, J= 1.96 Hz, 1H)，7.83 (s，1H), 7.72 (dd, /= 8.61 及 1.96Hz, 1H), 2〇 7.46 (t,J= 1.95 Hz, 1H)，7.40 (dd,J= 8.61 及 2.35 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 8.21 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 8.60 Hz, 1H), 2.26 30 (s，3H); LC/MS (m/z) [M+l]+ 405.2 (估計值 200902508 C19H12F3N203S 405.0)。實施例15 4 -『4-2,4-二嗣基-嗟嗤咬-5-亞基曱基)-2-乙氧基-笨氧 5 基卜萘-1-甲腈

A. 根據一般製程A，由3-乙氧基-4-羥基苯甲醛及4-氟-萘-1-甲腈，製備4-(2-乙氧基-4-曱醯基-苯氧基)-萘-1-曱腈。咕 NMR (400 MHz, CDC13) (5 9.99 (s, 1H), 8.44 ίο (d, /= 8.61 Hz, 1H), 8.25 (d, /= 8.22 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.57 (d, J= 1.95 Hz, 1H), 7.51 (dd, 7.83 及 1.57 Hz, 1H), 7.25 (m,lH), 6.68 (d,J= 7.83 Hz, 1H), 4.09 (q, /= 7.05 Hz, 2H), 1.17 (t, «/= 7.05 Hz, 3H)。 B. 根據一般製程D，使用4-(2-乙氧基-4-曱醯基-苯氧基)- ι5 萘-1-甲腈，製備4-[4-(2,4-二酮基-噻唑啶-5-亞基曱基)-2-乙氧基-苯氧基]-萘-1-曱腈。b NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 12.66 (br, 1H), 8.42 (d, J= 8.22 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 8.21 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 8.22 Hz, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.48 (d, 7= 1.95 Hz, 20 1H), 7.41 (d, J= 8.21 Hz, 1H), 7.27(dd, 8.22 and 1.96

Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.22 Hz, 1H), 4.06 (q, J = 6.66 Hz, 2H), 1.03 (t, J = 7.04Hz, 3H); LC/MS (m/z) [M+l]+ 417.3 (估計值 C23H17N204S 417.1)。 61 200902508 實施例16 二酮基-噻唑啶-5-¾某甲基)-苯氳基卜3- 三氟曱基-笨·甲擔~

5 Α·根據一般製程A，由3-溴-4-羥基苯甲醛及4-氟-3-三氟曱基苯曱腈，製備4-(2-溴-4-曱醯基-苯氧基)-3-三氟甲基-苯曱腈。咕 NMR (400 MHz, CDC13) 5 9.99 (s, 1H), 8.23 (d, J= 1.96 Hz, 1H), 8.04 (d, /= 1.96 Hz, 1H), 7.91 (dd, 8.21 及 1.95 Hz, 1H), 7.76 (dd，/= 9.0 及 2.35 10 Hz, 1H), 7.22 (d, 8.22 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 8.61 Hz, 1H)。 B.根據一般製程D，使用4-(2-溴-4-甲醯基-苯氧基)-3-三氟甲基-苯曱腈，製備4-[2-溴-4-(2,4-二酮基-噻唑啶-5-亞基甲基)-苯氧基]-3-三氟曱基-苯曱腈。1HNMR (400 15 MHz, CDC13) δ 8.18 (br, 1H), 8.02 (d, /= 1.96 Hz, 1H), 7.83 (d, J- 2.35 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.74 (dd, J= 8.61 及 1.96 Hz, 1H)，7.51 (dd, «/= 9.0 及 2.74Hz, 1H), 7.21 (d, /= 8.61 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 9.0 Hz, 1H); LC/MS (m/z) [M+l]+ 469.2 (估計值 C18H9BrF3N203S 468.9)。實施例17 4-f4-(2,4-二酮基-噻唑啶-5-亞基甲基)-2-氟-菜氣基-萘 62 20 200902508 _ι-甲腈

A. 根據一般製程A，由3-氟-4-羥基苯曱醛及4-氟-萘-1-甲腈，製備4-(2-氟-4-曱醯基-苯氧基)-萘-1-曱腈。4 5 NMR (400 MHz, CDC13) 5 9.99 (d, /= 1.95 Hz, 1H), 8.38 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.77-7.84 (3H), 7.69-7.74 (2H), 7.29 (d, J= 7.43 Hz, 1H), 6.83 (d, /= 7.83 Hz, 1H)。 B. 根據一般製程D，使用4-(2-氟-4-曱醯基-苯氧基)-萘-1- 1〇曱腈，製備4-[4-(2,4-二酮基-噻唑啶-5-亞基甲基)-2-氟 -苯氧基]-萘-1-曱腈。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6)5 12.72 (br, 1H), 8.40 (d, J= 8.22 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 8.22 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 7.83 Hz, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.76-7.83 (3H), 7.50-7.56 (2H), 6.96 (d, 8.22 Hz, 1H);

is LC/MS (m/z) [M+l]+ 391.2 (估計值 C21 H12FN203S 391.1)。實施例18 4-【2-氯-4-(2，4-二嗣基-嗟唾唆-5-亞基曱基)-笨氧基1-3-二氣 20 曱基-笨甲腈 63 200902508

A. 根據一般製程a，由3-氯-4-羥基苯甲醛及4-氟-3-三氟甲基苯曱腈，製備4-(2-氯-4-曱醯基_苯氧基)_3_三氟曱基-苯曱腈。4 NMR (400 MHz, CDC13) 5 9.99 (s, 1H), 8.06 (d, J= 1.96 Hz), 8.02 (d, J= 1.96 Hz, 1H), 7.87 (dd, •7=8.22 及 1.96 Hz, 1H)，7.76 (dd,J= 8.61 及 1.96 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 8.61 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 8.61 Hz, 1H) ° B. 根據一般製程D ’使用4-(2-氯-4-甲醯基-苯氧基)-3-三氟曱基-本甲腈，製備4-[2-氯-4-(2,4-二酮基-嗟。坐咬_5_ 亞基曱基)-苯氧基]-3-三氟甲基苯甲腈。iH NMR (4〇〇 MHz, CDC13) ^8.29 (br, 1H), 8.02(d, J = 1.95 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H)，7.75 (dd, 8.61 及 1·96 Hz，1H)，7_66 (d， J = 2.35 Hz，1H)，7.47 (dd，J = 8.61 及 1.96 Hz，1H), 7.25 (d, J = 8.22 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.61 Hz, 1H);

LC/MS (m/z) [M+l]+ 425.1 (估計值 c18H9C1F3N203S 425.0)。實施例19 4-f4-(2,4-二酮基-噻唑啶-5_亞基甲基)_2_甲氳某芡氳篡j 萘-1-甲腈 64 200902508

Α·根據一般製程A，

由香笪磁1 m ni 也I

Hz，CDCl3) 51_ (s，m), 8.43 (dq, 1H)，8.26 (dq， 5 1H), 7.79 (d, 1H), 7.78 (td, 1H), 7.68 (td, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 3.84 (s, 3H)。 B.根據一般製程C，使用4-(4-甲醯基-2-曱氧基苯氧基) 萘-1-甲腈，製備4-[4-(2,4-二酮基噻唑啶-5-亞基曱 10 基）_2_曱氧基苯氧基]萘-1-甲腈。4 NMR (300 Hz, DMSO-d6)(5 12.62 (br.s, 1H), 8.54 (d, H), 8.20 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.89 (td, 1H), 7.79 (td, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 3.83 (s，3H); LC/MS (m/z) [M+l]+: 402.0 (估計值 i5 C22H14N204S，402.42)。實施例20 5-i4-(2-溴-4-三氟甲基笨氧基)-3-甲氣基笨亞甲基1噻唑啶 -2,4-二酮

A.根據一般製程A，由香草酸及2-漠-1-氟-4-三I曱基 65 200902508 苯，製備4-(2-溴-4-三氟曱基苯氧基)-3-甲氧基苯曱醛。1H NMR (400 Hz，CDC13) (5 9.95(s, 1H),7.91 (d，1H), 7.56 (d, 1H), 7.49 (dq, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 3.85 (s, 3H)。 5 B.根據一般製程C，使用4-(2-溴-4-三氟曱基苯氧基)-3- 曱氧基苯曱醛，製備5-[4-(2-溴-4-三氟甲基苯氧基)-3-甲氧基苯亞曱基]噻唑啶-2,4-二酮。4 NMR (300 Hz, DMSO-d6) (5 12.62 (br.s, 1H), 8.08 (d, H), 7.72 (5, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), ίο 6.84 (d, 1H), 3.80 (s, 3H); LC/MS (m/z) [M+l]+: 474.9 (估計值 CwHuBrFsNC^S，474.25)。實施例21 3-氣-4-丨4-(2,4-二酮基噻唑啶-5-亞基甲基)-2-甲氣基笨氣基1 15 苯曱腈

A. 根據一般製程A，由香草醛及3-氯-4-氟苯曱腈，製備 4-(2-氯-4-氰基苯氧基)-3-甲氧基苯甲醛。1H NMR (400 Hz, CDC13) 5 9.95 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.56 (brs, 1H), 20 7.50 (d, 1H), 7.45 (br d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 3.90 (s, 3H)。 B. 根據一般製程C，使用4-(2-氯-4-氰基苯氧基)-3-甲氧 66 200902508 基苯曱醛，製備3-氯-4-[4-(2,4-二酮基噻唑啶-5-亞基曱基）-2-曱氧基苯氧基]-苯甲腈。1H NMR (300 Hz, DMSO-d6) 5 12.62 (br.s, 1H), 8.17 (d, H), 7.83 (s, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 5 6.83 (d, 1H), 3.79 (s, 3H); LC/MS (m/z) [M+l]+: 385.9 (估計值 CuHuClWC^S, 386.81)。實施例22 3-溴-4-丨4-(2,4-二酮基噻唑啶-5-亞基甲基)-2-甲氣基笨 10 氧基〗笨甲腈

i5 A. 根據一般製程A，由香草醛及3-溴-4-氟苯曱腈，製備 4-(2-溴-4-氰基苯氧基)-3-甲氧基苯曱醛。1H NMR(400 Hz, CDC13) (5 9.95 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.56 (br. S, 1H) 7.54_7.44 (m? 2H), 7.16 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 3.85 (s, 3H)。 B. 根據一般製程C，使用4-(2-溴-4-氰基苯氧基)-3-曱氧基苯曱醛，製備3-溴-4-[4-(2,4-二酮基噻唑啶-5-亞基曱基）-2-曱氧基苯氧基]-苯曱腈。1H NMR (300 Hz, DMSO-d6)^ 12.62 (br.s, 1H), 8.28 (d, H), 7.83 (s, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 6.79 (d, 1H), 3.80 (s, 3H); LC/MS (m/z) [M+l]+: 431.8 (估計值 C18HuBrN204S, 431.26)。 67 20 200902508 實施例23

古*在冷卻至-78 C之含D号唾咬_2,4_二酉同(5〇 $毫克，〇 5〇也莫耳）LiCl(128笔克’ 3.Q毫莫耳)及無水τΗρ(5 〇毫升) 10 15 加含h7 M第三丁基姆液之戊炫 _6 mL，⑽毫莫耳）。於·耽鮮2()分鐘後，將反應混合物溫熱至（TC 5分鐘。再切卻混合物至IC，並逐滴添加含4-(4-曱醯基_2_甲氧基_笨氧基)_蔡小甲猜(實施例 19a)洛液。於-78 C擾拌15分鐘後，逐滴添加1N HdQ 〇5 毫升，1.05莫耳），將反應混合物溫熱至室溫。蒸發大部份溶劑後，添加對甲苯績酸單水合物（85毫克，〇.5毫莫耳)及曱苯(25毫升）。以Dean-Stark分離器（trap)將混合物加熱至回流5小時。移除溶劑後，以DMF與曱醇之混合物收取殘餘物，並在預備 HPLC [Waters XTerra® Prep MS C8 〇BDTM Column (5 微米，30 x 50 毫米），使用 0.1%TFA 水溶液及乙腈混合物之梯度]純化。4 NMR (400 Hz， DMSO-d6) δ 12.45 (s, 1Η), 8.43 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.11 (d, 1H)，8.00 (d, 1H), 7.88 (t，1H)，7.77 (t, 1H), 7.65 (d，1H)， 7.32 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.63 (d, 1H), 3.73 (s, 3H); LC/MS (m/z) [M+l]+ 386.9 (估計值 C22H14N205, 386.1)。 68 20 200902508 實施例2J^ 暴:噚嗤唆甲基)_2_甲氧其卜萘-ί-聲鱼！

0 5 A. 4-氟-萘-1-羧酸甲酯。將含4_氟_萘―丨―羧酸(475毫克， 0.25毫莫耳）、甲醇(3.5毫升)及濃硫酸(1滴）之混合物在Biotage Initiator微波爐於160〇c加熱3〇分鐘。將混合物到入2M碳酸氫鈉溶液(50毫升）上，並以乙酸乙酯 (30宅升）卒取。有機層以2M碳酸氫納溶液（15毫升）、 10 水(2〇毫升)及鹽水(2〇晕升）清洗。有機層於無水硫妒鈉上乾燥，蒸發溶劑而提供一棕色固體(48〇毫克）。4 NMR (400 Hz, CDC13)(5 9.01 (d, 1H), 8.22 (dd, iH) 8.17(d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.16 (dd，1H)’ 3.99 (s，3H); LC/MS (m/z) [M+l]+ 204.9 (估計值 15 C12H9F02, 204.1)。 B. 根據一般製程A ’由香草醛及4-氟-萘-1-羧酸甲g旨，夢備4-(4-曱醯基-2-甲氧基-苯氧基)-萘-1-羧酸甲s旨。^ NMR (400 Hz,丙酮-d6)(5 10.04 (s，1H)，9.07 (d, 8.42 (d, 1Η), 8·17 (d, 1H)，7.75-7.65 (m, 4H)，7.38 (d

2〇 1H), 6.77 (d, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.90 (s, 3H); LC/MS (m/z) [M+l]+ 337.0 (估計值 C20H16O5, 336.1)。 C. 4-[4-(2,4-二酮基-哼唑啶-5-亞基曱基)-2-曱氧基-苯氧 69 200902508 基]-萘-1-羧酸曱酯。將含4-(4-曱醯基-2-曱氧基-苯氧基)-萘-1-羧酸甲酯（33.6毫克，0.10毫莫耳）、噻唑啶 -2,4-二酮（14.3毫克，0.11毫莫耳）、乙酸鈉(24.6毫克， 0.30毫莫耳）、哌啶（1滴）及乙醇(2毫升)/乙腈(4毫升) 5 於回流加熱隔夜。將溶劑蒸發至2毫升之體積。冷卻至室溫後，過濾收集沉澱物並以乙腈及水清洗。1Η NMR (400 Hz, DMSO-d6) 5 8.91 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 3.87 (s, ίο 3H), 3.73 (s, 3H); LC/MS (m/z) [M+l]+ 436.3 (估計值 C23H18N06S，436.1)。實施例25 4-f4-(2,4-二酮基-畤唑啶-5-亞基甲基)-2-甲氣基-笨氣 15 基卜萘-1-羧酸醯胺

A. 4-氟-萘-1-羧酸苯基酯。在含4-氟萘曱酸(380毫克，2.0 毫莫耳)及草醯氯(0.7 mL, 8.0毫莫耳)之無水二氯曱烷 (10毫升)溶液中，添加DMF(1滴）。攪拌混合物直至停 20 止起泡，獲得澄清溶液。蒸發溶劑後，將殘餘物溶於無水二氯曱烷。再次蒸發溶劑，獲得白色固體。添加無水二氯曱烷(10毫升）、酚(200毫克，2.1毫莫耳）及三 70 200902508 乙基胺(ο·ι毫升），將混合物於室溫攪拌整個週末。濃縮混合物並以己烷/乙酸乙酯（4:1)使用預備TLC純化，獲得白色固體(420亳克）。4 NMR (400 Hz，丙酮 -d6)(^9.08 (d, 1H), 8.59 (t, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.83-7.74 (m，2H), 7.54-7.33 (m，6H)。 B. 根據一般製程A，由香草醛及4_氟-萘羧酸苯基酯，製備4-(4-曱醯基-2-甲氧基_苯氧基)_萘羧酸苯基酯。1H NMR (400 Hz，CDC13)占 9.96 (s，1H), 9.18 (d， 1H), 8.44 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.71(t, 1H), 7.64-7.60 (m, 2H), 7.50-7.44 (m, 3H), 7.31-7.26 (m, 3H), 7.16 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 3.90 (s, 3H); LC/MS (m/z) [M+l]+ 398.8 (估计值 C25H18O5，398.1)。 C. 4-(4-曱酿基-2-甲氧基-苯氧基)_萘小緩酸酿胺。在5毫升微波試管中添加4-(4-甲酸基-2-甲氧基-苯氧基)-萘 -1-羧酸苯基酯（154毫克)及無水曱醇(2毫升）。將冷卻至-78 C之混合物於無水氨(ca· 〇.5毫升）中起泡，密封式管並於室溫攪拌隔夜。蒸發氨後，添加二氯甲烷形成澄清溶液。將溶液填充至預備TLC板上，並以己烷 /乙酸乙酯（4:1)擴展’獲得淡黃色固體（12〇毫克）。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 322.1 (估計值 C19H16N04, 322.1)。 D. 4-[4-(2,4-二酮基-u号唑啶_5_亞基甲基)_2_甲氧基_苯氧基]-萘-1-羧酸醯胺。將含4-(4-曱醯基-2-甲氧基-苯氧基)-奈-1-缓酸酿胺（117毫克，0.36毫莫耳）、嗟唾咬_2,4_ 一酮(47.5宅克，0.36宅莫耳）、乙酸鈉（164毫克，2,0毫 71 200902508 莫耳)及乙醇(3毫升)混合物於回流加熱隔夜。在混合物中添加乙酸’之後添加3滴水，以形成澄清溶液。將此溶液充填至預備 HPLC[Waters XTerra® Prep MS C8 OBDTM Column (5 微米 ’ 30 x 50 毫米)]上，並以 0.1% TFA水溶液及乙腈混合物之梯度洗提。與甲醇研磨並乾燥後，獲得純產物。1H NMR (400 Hz, DMSO-d6)占 12.64 (s，1H)，8.41 (d, 1H)，8.21 (d，1Η)，7.93 (s，1H), 7.83 (s, 1H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.50 (s, 1H)，7.48 (s，1H)，7.21 (d, 1H)，7.16 (d，1H)，6.68 (d，1H)， 3.81 (s，3H); LC/MS (m/z) [M+l]+ 421.0 (估計值 C22H17N2O5S，421.1) o 實施例26-31使用適當的苯曱醛及氟化芳基，如實施例 1所述製備。實施例26 全【4-(2,4-二酮基-噻唑啶_5_亞某甲基)-2-三f甲基-笼氳基卜3-三氟甲基-茉甲赌

ijj NMR (400 Hz, CDC13) (5 8.28 (bs, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.70 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.00 (d, lH);(估計值 C19H8F6N203S，458.33)。 72 200902508 實施例27 4 - [4-(2,4-二嗣基-嘆唾咬-5-亞基曱基)-2-乙氧基-苯氧基1-3- 三氟甲基-笨醯胺

5 !H NMR (400 Hz, DMSO) ¢5 8.26 (d, 1H), 8.14 (bs, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.48 (bs, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.26 (dd, 1H), 6.87(d, 1H), 4.05 (qt, 2H), 1.10(t, 3H); LC/MS (m/z) [M+l]+ 453.0 (估計值 C20H15F3N2O5S, 452.40) 〇 o 實施例28 4-丨4-(2,4-二酮基-噻唑啶-5·亞基甲基V2-曱基-笨氣基卜3-三氟甲基-笨甲醢胺

cf3

0 15 !H NMR (400 Hz, DMSO) (5 8.30 (d, 1H), 8.18 (bs, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.15(d, 1H), 6.98(d, 1H), 2.22 (s, 3H); LC/MS (m/z) [M+l]+ 423.0 (估計值 C19H13F3N204S, 422.38)。 20 實施例29 4-丨4-(2,4-二酮基-噻唑啶-5-亞基曱基)-2-三氟甲氧基-笨氧 73 200902508 基卜3-三氟曱基-苯甲赌

JH NMR (400 Hz, CDC13)5 8.03 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.92 (d, 5 1H);(估計值 C19H8F6N204S, 474.33)。實施例30 5-『4-(4-氣-2-二氟曱基-苯氧基)_3-曱氧基-笨亞曱基1_嗟嗤唆-2,4-二酮 OCH, CFq

10 JH NMR (400 Hz, DMSO) 5 7.85 (d, 2H), 7.66(dd, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.24 (d, 2H), 6.85 (d, 1H), 3.81 (s, 3H); LC/MS (m/z) [M+l]+ 430.9 (估計值 CmHuCIFsNC^S, 429.80)。 15 實施例31 5-氯-2-二故曱基-苯氣基)-3 -氟-苯亞曱基1-嘆峻咬 2,4-二酮

lU NMR (400 Hz, DMSO) ά 7.93 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.47 (dd, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.20 (d, 1H); LC/MS 74 20 200902508 (m/Z) [M+1]+ 418·9 (估計值 C17H8C1F4N03S, 417.76)。 D) —般用法、配方及劑量本化合物為ERR-α反向激動劑，因此用於治療、 ^抑制經ERR_a調節症狀之進展，該症狀例如僵直：㈣^ '、動脈粥狀硬化、關節炎(例如風濕性關節炎、傳汰炎、幼年關節炎、乾癬性關節炎、反應性炎= =反應者）〜血官疾病、軟骨相關性疾病（例如 ^貝^失軟骨退化及關於軟骨形成者）、軟骨發育里車二肉瘤、慢性背損傷、慢性支氣管炎、慢性炎症性 =疾病、慢性阻塞輯病、糖尿病、能量蚊性 :風、假性痛風、脂質異常、代謝性性： 15 20 …卜广Γ 成骨不全症、溶解性骨轉移、骨病、月質疏鬆症、Paget氏症、牙周

Reiter氏徵候群、反覆緊迫性損傷、高血糖二夕^ 糖濃度上升、及胰島素抗性及其常% 葡萄狀。關異吊、疾病、或症本發明另一特徵為一種治療具有經Err 病患的方法，該方法包含投與病患治療上有之明化合物之醫藥組成物。特別是，本發明亦描二一:、發或抑制病患乳癌、關節炎、炎症性氣管疾广、、二^台療常、及其相關徵狀或併發症進展之方法二H、谢性異投與病患治療上有效量之含本發明物；:該方法包含月化口物之醫藥組成物。 75 200902508 本發明化合物之前藥包括於本發明範圍内。一般而言’此前藥為化合物之官能性衍生物，其在洁體内可立即轉換成所需化合物。因此，在本發明之治療方法中，‘‘投與” 一詞應包含以具體揭示之化合物治療各種異常，或以未被 5 具體揭示，但可在投與病患後於其體内轉換成特定化合物之化合物治療各種異常。對於選擇及製備適當前藥衍生物的習知程序已被揭示，例如Design of pr〇dnjgs，ed· H. Bundgaard, Elsevier, 1985。一些化合物之結晶形式可存在多形體，且其_欲包含於 10 本發明。此外，一些化合物可與水（即水合物）或一般有機溶劑形成溶劑化物’且此溶劑化物亦欲包含於本發明之範圍内。製備本發明化合物之方法而產生立體異樽物之混合物中，這些異構物可經由習知技術分離，例如預備性層析。 15 化合物可經由立體特異性合成或解析作用，製備成^旋形式或個別之對映體或非鏡像異構物。化合物可經由標準技術，解析成例如其之組成對映體或非鏡像異構^技術例如與光學活性鹼形成鹽而形成立體異構物_，之後部分結晶化並產生游離酸。經由形成立體異構物酯類或醯胺 20 類，之後層析分離並移除對掌輔助劑(Chiral auxiliary)，化合物亦可被解析。或者是，化合物亦可使用對掌HpLC管柱解析。必須了解，所有立體異構物、銷旋混合物、非鏡像異構物、幾何異構物、及其對映體皆包含於本發明之範圍内。 76 200902508 E)用途 1.劑量熟悉治療經ERR_a調節之異常、疾病、或症狀技術之人可由下文^測試結果及其他資訊決定每日有效量。碟切 5 _量及投藥頻率依據所使用之本發明化合物、特定病患之特定治療症狀、治療症狀之嚴重性、年齡、重量及-般生理症狀及病患所攝取之其他藥物治療，此為熟悉技術者所熟知。此外，顯然該每曰有效量可依據受治療病患之反應及/或依據指定本發明化合物之醫師評估而減少或增〇加。故’本文中所提及之每日有效量範圍僅為實施本發明之指南。較佳地，使用任何本文所述之化合物治療本發明所述之ERR-a異常之方法中，劑量型式將包含一種含約毫克至約5000毫克之醫藥可接受性載劑；〇 = 5克至约画毫克;且，更明確而言，約丨毫而二= 毫克之化合物，且可構成適於選擇投與模式之任何型式。然而，劑量可根據病患所需、治療症狀之嚴重性及使^之化合物而變化。可運用每日投與或週期後用藥之用法。本文之醫藥組成物’每單位劑量單位，例如錠劑°'膠】囊、粉劑、注射劑、栓劑、茶匙等，包含約〇〇〇1亳克^ 斤/日至約10毫克/公斤/日（明確而言，約0 01毫^公^ 日至約1毫克/公斤/日；且更明確而言，約〇1毫克/二7 日至約0.5宅克/公斤/日），且一計量可給予約〇.⑽毫2 公斤/曰至約30毫克/公斤/曰（明確而言約〇〇1毫克/八斤 77 200902508 曰至約2毫克/公斤/曰，更明確而言約0.1毫克/公斤/曰至約1毫克/公斤/日，且再明確而言約0.5毫克/公斤/日至約 1毫克/公斤/曰）。較佳地，這些組成物為單位劑量型式，例如錠劑、丸 5 劑、膠囊、還原或吸入用之乾粉劑、顆粒、菱形錠、無菌腸道外溶液或懸浮液、定量氣溶膠或液體喷霧、滴劑、安瓿、自動注射裝置或栓劑，以經口、鼻内、舌下、眼内、經皮、非經腸道、直腸、陰道、乾粉吸入器或其他吸入或吹入方式投與。或者是，組成物可製備成適於每週一次或 10 每月一次投與之型式；例如，一種活性化合物之非溶解性鹽類，例如癸酸鹽，適於提供一種肌肉注射用儲存製劑。關於製備例如錠劑之固體醫藥組成物，主要之活性成分與醫藥載劑混合，例如習知鍵劑化成分，例如稀釋劑、結合劑、膠合劑、崩解劑、潤滑劑、抗黏著劑及助流劑助 15 流劑。適當之稀釋劑包括，但不限於澱粉（即玉米、小麥或馬鈴薯澱粉，其可被水解）、乳糖（乾燥、無水之顆粒或粉末）、蔗糖、蔗糖基稀釋劑（果糖；蔗糖加上約7至10重量百分比轉化糖；蔗糖加上約3重量百分比改質糊精；蔗糖加上轉化糖，約4重量百分比轉化糖，約0.1至0.2重量百 20 分比玉米澱粉及硬脂酸鎂）、右旋糖、肌醇、甘露糖醇、山梨糖醇、微晶纖維素（即AVICEL™微晶纖維素，獲自FMC Corp.)、磷酸氫鈣、硫酸鈣二水合物、乳酸鈣三水合物等。適當之結合劑及膠合劑包括，但不限於阿拉伯樹膠、瓜爾豆膠、紫雲英樹膠、蔗糖、明膠、葡萄糖、澱粉、及纖維 78 200902508 素物質（即，曱基纖維素、羧基曱基纖維素鈉、乙基纖維素、羥基丙基曱基纖維素、羥基丙基纖維素等）、水溶性或分散性結合劑（即褐藻酸及其鹽類、矽酸鎂鋁、羥基乙基纖維素 [即 TYLOSEtm，獲自 Hoechst Celanese]、聚乙二醇、多聽 5 10 15 20 酸、皂土、聚乙烯吡咯啶酮、聚曱基丙烯酸酯及預明膠化澱粉）等。適當之崩解劑包括，但不限於澱粉（玉米、馬鈴薯等）、澱粉二乙醇鈉、預明膠化澱粉、黏土、（矽酸鎂鋁）、纖維素(例如交聯羧基曱基纖維素鈉及微晶纖維素）、褐藻膠、預明膠化澱粉（即玉米澱粉等）、樹膠（即洋菜、瓜爾豆、角豆、刺梧桐、果膠及紫雲英樹膠）、交聯聚乙烯„比咯啶酮等。適當之潤滑劑及抗黏著劑包括，但不限於硬脂酸鹽 (鎮、詞及納）、硬脂酸、滑石蠟、硬脂濕劑（stearowet)、硼酉夂氯化鈉、DL-白胺酸、卡波堪(carb〇wax)4000、卡波虫鼠 6000、油酸鋼、笨甲酸鈉、乙酸鈉、月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎮等。適當之助流劑包括，但不限於滑石、玉米澱粉、二氧化矽（即CAB-0-SIL™二氧化矽，獲自Cabot、 ο γτ ΓΛΤΤλΤΜ 一 —氧化石夕，獲自 W.R. Grace/Davison、及 AEROSIL™ 〜氣化矽，獲自

Degussa)等。甘味劑及風味劑可添加至°且°爵固體劑量型式，以改善口服劑量型式之口味。此外’為了易於藥物之識別或美觀之目的，色素及塗層可添加或施用於固體劑量型式。這些載劑與醫藥活性物調配’以提供準確、適當的具有治療釋放輪廓之醫藥活性物劑量。般而s ’這些載劑與醫藥活性物混合，形成含本發 79 200902508 明醫藥活性物型式或其醫藥可接受性鹽類之均質混合物的固體預調配組成物。一般而言，預調配物經由三種一般方法之一種形成：（a)濕性粒化、乾性粒化及(c)乾混合。當提及這些預調配組成物為均質時，其意指活性成分&^勻: 散於組成物中，因此組成物可輕易地細分成均等的有效劑量型式，例如錠劑、丸劑及膠囊。然後此固體預調配組成物細分成上述類型之單位劑量，含有約〇1亳克至約5〇〇毫克本發明活性成分。含新穎組成物之錠劑或丸劑亦可調配成多層錠劑或丸劑，以提供持續產物或提供二重釋放產物。例如，二重釋放錠劑或丸劑可包含一内層劑量及外層劑量成分，後者形成形體外部之殼層。二種成分可以腸衣分離，該腸衣在胃中可抵抗崩解並使内部成分完整通過並進入十二指腸或延遲釋放。各種物質可用於此腸衣或塗層，此類物質包括多種聚合物質，例如蟲膠、乙酸纖維素（即乙酸纖維素酞酸酯、乙酸纖維素苯偏三曱酸酯）、乙酸聚乙烯基駄酸酯、羥基丙基甲基纖維素敌酸酯、羥丙基甲基乙酸纖維素琥珀酸酯、異丁烯酸鹽酯與乙基丙烯酸酯共聚物、異丁烯酸鹽酯與甲基異丁烯酸鹽酯共聚物等。持續釋放錠劑亦可使用溶液中微溶性或不溶性物質，經由薄臈塗層或濕性顆化製造（其在濕性顆化作為黏合劑）或低熔點固體、熔融型式（其在濕性顆化可合併活性成分）。這些物質包括天然及合成聚合物蠟、氫化油類、油酸及醇類（即蜜蠟、巴西蠟棕蠟、十六醇、十六基硬脂醇等）、油酸金屬皂酉曰、及其他可用於顆粒、塗層、拼(entrai))或其他限制活性 80 200902508 成分溶解度可接受性物質，以達成延具合併之本發明新穎組成物以經包括’但不限於水溶液、適當風味之浮液、及食用油之風味乳劑，例如棉花油、;^或油懸子油、或花生油，及酏劑與類似之醫’ ^秫’由、椰浮液之適«浮劑包括合成及;^劑^於水性懸膠、洋菜、褐轉（即伸例如阿拉伯樹豆、制择始、备-田膠、褐藻谬納等）、瓜爾 » δ I、果膠、黃蓍膠及如膠、纖維素物 10 15 m甲基纖維素鋼、甲基纖維素、經基甲基纖維辛： :=戴„丙基纖維素及經基丙基甲基纖維素及…、且口，曰成聚合物例如聚乙婦基吼咯销、卡波姆(carbo祖’即料乙烯）、及聚乙二醇；黏土，例如息土、膨濁^、阿泰母岩砂(attapulgite)或海泡石㈣；及其他商樂可接文性懸浮劑，例如卵磷脂、明膠等。適當之表面活化劑包括，但不限於號轴辛醋納、月桂基硫酸納、聚山木醇知、辛基酚聚醚_9、壬苯醇醚_1〇、聚山梨酯2〇、聚山梨酯40、聚山梨酉旨6〇、聚山梨g| 8〇、啊㈣贿⑽、

Polymer 235及其組合。適當之去絮凝劑或分散劑包括醫樂級卵鱗脂。適當之絮凝劑包括，但不限於簡單天然電解質（即氯化鈉、氣化鉀等）、高價不溶聚合物及多元電解質種類、水溶性二價或三價離子（即_、日錄或硫酸鹽、檸檬酸鹽及罐酸鹽（其可共同用於調配物，作為pH緩衝劑及絮凝劑）。適當的防腐劑包括，但不限於對經苯甲酸醋（即甲基、乙基、正丙基及正丁基)、山梨酸、乙采硫柳酸鈉、 81 20 200902508 四級銨鹽、苯曱基醇、苯曱酸、氯己啶葡萄糖酸鹽 (chlorhexidine gluconate)、苯基乙醇等。然而，有許多可用於液體醫藥劑量型式之液體媒劑，該用於液體醫藥劑量型式之液體媒劑必須與懸浮劑相容。例如，非極性液體媒劑 5 (例如脂肪酸酯）及油性液體媒劑為最佳使用於懸浮劑，例如低HLB(親水性-親油性平衡)表面活化劑、司拉氯銨膨潤土、非水溶性樹脂、非水溶性薄膜形成聚合物等。相反地，極性液體，例如水、酒精、多元醇及二醇最適於與懸浮劑使用，例如高HLB表面活化劑、石夕酸黏土、樹膠、水溶性 1〇纖維素物質、水溶性聚合物等。關於非經腸道投與，需要無菌懸浮液及溶劑。用於非經腸道投與之液體型式包括無菌溶液、乳劑及懸浮液。當欲靜脈内投與時，使用一般含適當防腐劑之等張製劑。此外，本發明化合物可以鼻内劑量型式經由局部使用 15 適當鼻内載具投與，或經皮膚貼布投與，其之組成為熟悉通常技術者所熟知。對於以經皮輸藥系統之方式投與，治療劑量當然為連續投與，而非間斷的劑量療法。本發明化合物亦可以微脂體輸藥系統方式投與，例如單層小微脂體、單層大微脂體、多層微脂體等。微脂體可 20 由各種磷脂質形成，例如膽固醇、硬脂胺、卵磷脂膽鹼等。本發明醫藥組成物之每曰劑量可在0.1毫克至約5000 毫克之廣大範圍内變化；較佳地，劑量在人類平均為每曰約1毫克至約100毫克範圍内。對於經口投與，組成物較佳以錠劑方式提供，其根據受治療病患之徵狀調整的劑量 82 200902508 可含有 _、0·05、（U、0·5、1.0、2.5、5.0、1〇〇、15 〇、50.0、謂、15〇、200、25〇或毫克之活性成分: 1利地，本發明化合物可以每日單—劑量投與，或整曰劑里刀成母日二、三或四次之技量投與。對於熟悉技術者亦為顯而易知的是，本發明活性化A 物或其醫藥組錢之治療上有效劑量將根據所欲效二變。因此，最理想之投與劑量可容易地經由熟悉技術決定，且將依所使用之特定化合物、投與模式、製劑之強 ^、及疾病症狀之進展而改變。此外，與特定受治療病我有關之因素，包括病患年齡、體重、飲食及投與時間，^ 導致需要調整對於適當治療程度之劑量。因此上述气旦平均情況之例示，當然，其可為應受之較高或較低=範圍的個別例子’且其皆包含於本發明範圍内。 15 母當所需病患需要使用本發明化合物作為以反白激動劑，本發明化合物可以任何前述組成物及劑量與，或以該些組成物及技術上所建立之劑量療法的方式^ 2.調配物關於製備本發明醫藥組成物，作為活性成分之— 種式⑴化合物或其鹽類與醫藥載劑根據習知醫藥化充份混合，省載劑可根據投與（例如經口或非經腸 '首二製劑之型式而廣泛的變化。適當之醫藥可接受性载 1 = 術上所熟知，對於-些此類醫討接受性_之描料在 83 20 200902508

The Handbook of Pharmaceutical Excipients (American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Society of Great Britain 發行）中發現。本發明化合物為了投與之目的可調配成不同的醫藥形 5 式，調配醫藥組成物之方法已揭示於許多刊物中，例如

Pharmaceutical Dosage Forms : Tables. Second Edition. Revised and Expanded Π-3 冊，Lieberman 等人編輯）； Pharmaceutical Dosage Forms ： Parenteral Medicationsn-2 冊，Avis 等人編輯）；及 Pharmaceutical Dosage Forms ' i〇 Disperse Systems(l-2 冊，Lieberman 等人編輯；Marcel

Dekker，Inc.發行）。 3.合併治療本4¾明化&物可用於合併一或多種醫藥活性劑，這些 15 藥劑包括ERR-a拮抗劑、葡糖激酶調節劑、抗糖尿病劑、其他脂質降低劑、直接凝血抑制劑(DTI"而脂質降低劑例如施德丁（statin)藥物及纖維酸衍生物（fibrate)。 ERR-α拮抗劑包括例如us_2006-0014812-A1揭示之所有化合物，明確而言為具有下式者 R3

其中： η 為0或1 ; 84 200902508 Z 為-〇-、-S-、>NH、4>NRa，其中Ra為烷基、環烷基、苯基、或雜環烷基； X 為芳基或雜芳基； R 為-H或-Ο-烧基，該烧基未經取代或經一或多個取代基取代’該取代基各選自由_〇H、鹵素、-CN、-〇-烷

基、及-N(Rw)rx所組成之群組，其中Rw& 各為_H 或烧基； R4 選自-H、_ 素、_〇_烷基、_CN、-N02、及-C〇〇H 所組成之群組；及 R5及R6各自為_CN;_COOH;或選自*_coo·烷基、_(c=〇) 烧基、-(S=(〇)m)-芳基(其中m為0、1或2、環烷基）、雜環燒基、-(〇〇)苯基、雜芳基及_(〇〇)雜環烷基所組成之基之一部分；或R5及R6 一起與其相連接之碳形成可選擇苯并稠合雜環烷基或環烷基部分；其中各個此部份係未經取代或經一或多種取代基取代，該取代基各自選自下列機所組成之群組：; =〇 ; =s ; 烧基’可選擇經-OH、-〇_烧基、苯基、_簡2、_丽(烧基）、-N(烧基)2、鹵素、_CE3、_c〇〇H、或⑶〇烧基取代；-〇-燒基；苯基；_〇_苯基；苯曱基；_〇_苯曱基；環烧基；-Ο-環烧基；-CN ; -N〇2 ; -N(Ry)Rz，其中 Ry 及RZ各自為-Η、烷基、或_(C=〇)烧基、或Ry及RZ 一起與其相連接之氮形成一雜環院基，其中一碳環原子可選擇以>0、>NH或>]^-烷基置換，且其中一碳環原子可選擇經-OH或=〇取代；_(c=〇)N(Ry)RZ ; 85 200902508 -(㈣卿絲’其中R、_H或烧基；_(c=〇)烧基； -(SK〇)n)烷基，其中 η 為〇、！或 2 ; _s〇2N(Ry)RZ，其中R及R如上之定義；_SCF3 •鹵素；CF3 ; _〇Cl^ . -COOH ;及-COO 烷基； ’ 或此化合物之醫藥可接受性鹽類、f藥可接受性前藥醫藥活性代謝物。抗肥胖症藥劑可根據作用機制區分成數麵，這些斧制包括選擇性血清素再吸收抑制劑（SSRIs)、血清素激動劑、血/月素及正腎上腺素再吸收抑制劑、胰脂肪酶抑制劑、 β3-腎上腺素受體激動劑、Νργ拮抗劑、黑色皮質素受體激動劑、痩體素標靶藥劑、CB1拮抗劑(例如利莫那班）、單胺回收抑制劑（例如諾美婷）、及脂肪酶抑制劑（例如羅氏鮮）。血清素激動劑，例如當使用右芬氟拉明 (dexfenfluramine)及芬氟拉明（fenfluramine)於規定劑量合併芬他命(phentermine)使用時，被報導引起心血管異常，選擇性A清素再吸收抑制劑（SSRIs)一般用於治療抑鬱。這些藥齊丨]包括氟西>丁（fluoxetine ; prozac)、帕羅西〉、丁 (Paroxetine)、氟伏沙明（fluvoxamine)及舍曲林（sertraline)。代表性的jk清素調節劑列示於下： (A)選擇性血清素再吸收抑制劑（SSRIs)

1.西敝普蘭（Citalopram ; 1-(3-(二甲基胺基）丙基)-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-異苯并呋喃曱腈，亦已知為溴化氫西敝普蘭（USAN)、nitalopram、nitalapram、ZD 2U、LU 86 200902508 10171、Lu 10-171、LU 10171-B、CIPRAMIL、 SEROPRAM、CIPRAM、ELOPRAM、LUPRAM、 SEPRAM、PRISDAL、或 CELEXA); 2. 氟西、;丁(Fluoxetine ;苯基丙胺，N-曱基-γ-[4-(三氟曱基) 5 苯氧基}-、（±)氯化氫，亦已知為LY 110140、 RENEURON、SARAFEM、或 PROZAC);

3. 氟伏沙明（Fluvoxamine ; 5-曱氧基-1-(4-(三氟甲基）苯基)-1-戊酮(E)-0-(2-胺基乙基）肟，亦已知為順丁烯二酸鹽氟伏沙明（USAN)、DU 23000、MK264、SME ίο 3110 、FEVARIN 、FLOXYFRAL 、LUVOX 、 DUMYROX、DUMIROX、FLAVOXYL、FAVERIN、或 DEPROMEL); 4. 茚洛秦(Indeloxazine ; (+,-)-2-((茚-7-基氧基）曱基）嗎口林，亦已知為 ideloxazine、YM 08054、Cl 874、ELEN、 15 或 NOIN); 5. 鹽酸帕羅西汀(Paroxetine ; (3S,4R)-3-((l,3-苯并二哼唑 -5-基氧基）曱基)-4-(4-氟苯基)哌啶氯化氫、或哌啶， 3-(( 1,3-苯并二畤唑-5-基氧基）曱基)-4-(4-氟苯基)-， (3S-反)-，亦已知為 FR 7051、FG-7051、BRL29060、 20 BRL 29060A、NNC 207051、SI 211103、CASBOL、 SEROXAT 、AROPAX 、PAXIL、TAGONIS 、 FROSINOR、DEROXAT、SEREUPIN、MOTIVAN、或 PAXIL CR)； 6. 舍曲林（Sertraline ; 1-萘胺、4-(3,4-二氯苯基)-l,2,3,4- 87 200902508 四氫-N-曱基-、（IS-順式）-或1-萘胺，4-(3,4-二氯苯基）-1,2,3,4-四氫以-甲基-，（18-順式），亦已知為匚？ 51974、CP 51974 01、AREMIS、BESITRAN、 GLADEM、LUSTRAL、SERAD、SERLAIN、SERLIFT、 5 TATIG、或 ZOLOFT); 7. 嗟萘普、汀(Tianeptine; 7-((3-氯-6，11-二氫-6-曱基二苯并 (〇，:〇(1,2)硫氮雜卓-11-基)胺基)庚酸：§，3-二氧化物，亦已知為 S 1574、或 STABLON); 8. 色普巴井（Centpropazine ; l-(p-丙醯基苯氧 1〇基)-3-(Nsup(4)-苯基旅η井基)-丙-2-醇）； 9. 帕羅西 '汀(Paroxetine，GEOMATRIX藥物輸送系統)(口底啶，3-((1，3-苯并二噚唑-5-基氧基）甲基）-4-(4-氟苯基)-，（3S-反式）-，亦已知為 paroxetine、GEOMATRIX、 PAXIL CR)； 15 10.西酉太普蘭（Escitalopram ; (lS)-l-(3-(二曱基胺基）丙基)-1-(4-氟苯基)-1,3-二氫-5-異苯并呋喃曱腈，或5-異苯并呋喃曱腈，1-(3-(二曱基胺基）丙基）-1-(4-氟苯基）-1,3-二氫-，（S)-，亦已知為 escitalopram、 xalate(USAN)、citalopram、（S)(+)_ 西駄晋蘭、LU 2〇 26042、LU 26054、Lu26-054、或 CIPRALEX); 11·利托西汀(Litoxetine;4-[(2-萘基）曱氧基]哌啶，亦已知為 SL 810385); 12. (S)-氟西汀((S)-Fluoxetine ; (S)-N-甲基个(4-(三氟曱基) 苯氧基)苯基丙胺）； 88 200902508 13. 西文氯胺（Cericlamine; (+，-)-3,4-二氯-0-(二曱基胺基）-β-曱基苯基丙醇，亦已知為JO 1017(+,-)、JO 1239(-)、或 JO 1240(+)); 14. 達泊西 >、丁（Dapoxetine ; (+)-(S)-N,N-二曱基-α-(2-(1-萘 5 基-氧基）乙基）苯曱基胺HC1，亦已知為LY-210448或 LY-243917)； 15. 6-硝'基啥旅0井(6-Nitroquipazine)衍生物； 16. 經取代 6-啥派〇井類系列（PharmaprojectsNo.339 1); 17. AAL 13(2-(4-(3-氯丙基)-1-哌畊基)喹啉）； 10 18.抑鬱治療(Vita Invest, Spain); 19. DUP 631(C13H23N02S); 20. FI 4503(Ferrer, Spain)； 21. °引α朵基環己基胺類系列（Pharmaprojects No.6443, American Home Products)； 15 22. LY280253(N-曱基-N-[3-[4-(甲基硫基）苯氧基)_3_苯基丙基]胺）； 23. LY285974(Lilly)； 24. 奥米西汀（Omiloxetine;乙酮，2-((3R，4S)-3-((l，3·苯并二噚唑-5-基氧基）曱基)-4-(4-氟笨基丨_哌啶基〗_(4_ 2〇 II 苯基)-，rel-，亦已知為 FI-4500、Fi_4501、FI-4503); 及 25· WF 31(8-甲基-2β-丙醯基-3β-(4-(ΐ_曱基乙基)_苯基)_8_ 吖雙環[3.2.1]); (Β)血清素激動劑及部分激動劑 89 200902508 1·右芬氟拉明；及 2.芬說拉明； (C)具有血清素激動劑活性之血清素再吸收抑制劑 1. EMD-68843(2-苯并呋喃甲醯胺，5-(4-(4-(5-氰基-1Η- 5 吲哚-3-基）丁基)-1-哌啡基)-，亦已知為SB-659746-A); 2. 〇ΚΜ4523(2(1Η)-喹啉酮，1-(3-(4-(3-氯苯基)-1-哌畊基）丙基)-3,4-二氫-5-曱氧基）；

3. 維拉佐酮（Vilazodone ; 5-{4-[4-(5-氰基-3-吲哚基）-丁基]-1-哌畊基}-苯并呋喃-2-曱醯胺，亦已知為EMD 1〇 68843 或 SB 659746A); 4. 濃縮噻唑類系列（3-(苯并（b)噻吩-3-基)-5,6-二氫咪唑 (2，l-b)π塞嗤單漠化氫二水合物，Pharmaprojects No.5274, Abbott);及 5· VN-2222(VN-8522，Vita Invest, Spain)。 15 血清素調節劑較佳之實例包括選擇性血清素再吸收抑制劑’例如西酞普蘭、氟西汀、氟伏沙明、茚洛秦、帕羅西汀氯化氫、舍曲林、噻萘普汀、色普巴井、帕羅西汀、西酉太普蘭及利托西 '汀。下列亦為用於本發明合併治療之抗肥胖症藥劑： 2〇 (A)澱粉素及殿粉素類似物 1 ·普蘭林肽(Pramlintide; 1-離胺醯基小半胱胺醯基小天門冬醯胺醯基-1-蘇胺醯基小丙胺醯基_丨_蘇胺醯基_丨_半胱胺醯基-1-丙胺醯基小蘇胺醯基小麵醯胺醯基小精胺醯基小白胺醯基-1-丙胺醯基小天門冬醯胺醯基小苯基丙 90 200902508 胺醯基-1-白胺醯基-1-異纈胺醯基小組胺醯基小絲胺醯基小絲胺醯基-1-天門冬醯胺醯基小天門冬醯胺醯基小苯丙胺醯基甘胺醯基-1-胺醯基小異白胺醯基小白胺醯基小胺醯基-1-胺醯基小蘇胺醯基小天門冬醯胺醯基小 5 異綠胺醯基甘胺醯基-1-絲胺醯基-1-天門冬醯胺醯基小蘇胺醯基-1-酪胺醯胺環狀(2-7)-二硫化物，亦已知為乙酸普蘭林肽、AC 137、ACO 137、AC 0137、SYMLIN、 Tripro-amylin、或 NORMYLIN); 2.澱粉素激動劑； 10 3. ACO 253(AC 253、GG 747、GR 1150747A、或 ANTAM)； (B) 睫狀神經營養因子（Ciliary neurotrophic factors ; CNTF) 1. ΑΧΟΚΙΝΕ ； 2. PEG-ΑΧΟΚΙΝΕ ; 15 3.睫狀神經營養因子之胜肽擬態（CNTF擬態，亦已知為 MYELOS)； 4. 睫狀神經營養因子(CNTF，Fidia, Italy); (C) 類昇糖素肽胜-1 (Glucagon-like peptide-1) 1. AC-2993(亦已知為 exendin-4、AC-2993 LAR'Medisord 20 Exendin、AC-2993、Medisorb、或 extendin-4、Amylin);

2. Exendin(醋酸艾塞那肽）4(His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe -Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-V-al-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-酸胺，亦已知為 AC 91 200902508 2993、AC 2993 LAR、Medisord Exendin、或 AC-2993、 Medisorb); 3. GLP-1(類昇糖素肽胜-17-36醯胺）； 4. 類昇糖素肽胜-1 口服經黏膜調配物； 5. Exendin 3 (His-Ser-Asp-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-V-al-Arg-Leu-Phe-Il e-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-P ro-Pro-Pro-Ser-酿胺）； (D) 痩體素(Leptin)及瘦體素擬態物 10 15 1. 瘦體素（第二代）； 2. 痩體素激動劑； 3. 痩體素表現調節劑； 4. 痩體素標誌路徑調節劑； 5. 痩體素調節劑； 6. 痩體素(IC Innovations，UK); 7. 痩體素受體，單株抗體； 8. 重組天然瘦體素； 9. LY-355101 ； 10. 痩體素、澱粉素 (E) 黑色皮質素受體激動劑(MC4) 1. HP-228(甘胺醯胺，N-乙醯基-L-正白胺醯基-L-麩醯胺蕴基-L-組胺酸基-笨基丙胺酸基-L-精胺酸基色胺醯胺; 2. 黑色皮質素-4受體激動劑(Palatin, USA); 92 20 200902508 3. 黑色皮質素4激動劑(Pharmacopeia, Roche); 4. MC-4 激動劑（Millennium, Chiron) 5. 黑色皮質素-4 激動劑（Melacure Therapeutics, Sweden); 5 10 15 6. 黑色皮質素受體調節劑（Pharmaprojects No.5224， Neurocrine Biosciences，US); 7. Pharmaprojects No.5967，Trega/Novartis ; (F) NPY拮抗劑 1. AXC0216； 2. AXC 1829 ； 3. SA-0204(神經胜肽Y拮抗劑，細胞凋亡刺激劑，脂質代謝調節劑）； 4. α-三肌醇(D-myo-肌醇，1,2,6-参（二氫石粦酸鹽），亦已知為 PP-56); 5. H 40922(H 409/22)； 6. BMS-192548(1，11(4H，5H)-稠四苯二酮，2-乙醯基 -4a，12a-二氫-3,4a，10，12，12a-五羥基-8-曱氧基-，TAN 1612異構物）； 7. Alanex(l，4-雙{(4-胺基-6-甲氧基苯基胺基-1,2-二氫 -1，3,5-参氮雜苯-2-基)-4-苯氧基甲基}苯，神經胜肽γ 衍生物）； 8. PD-160170(6-(2-異丙基-苯磺醯基）_5_頌基-啥喏啉_8-基胺）； 9. 2,4-二胺基咄啶衍生物（6-(5-乙基_1，3,4_噻二唑-2-基硫甲基)-4-嗎啉并-2-(3-(2-丙烯氧基羰基胺基）苯曱基胺 93 20 200902508 基）0比〇定，Pharmaprojects Νο·5618, Banyu/Merck); 10. 阿普米定(Aipromidine)類似物； 11. 神經胜肽 Y 拮抗劑(Pharmaprojects No.4990, Pfizer); 5 10 15 12. 4曱基經取代苯并咪唑(NPY-1拮抗劑，NPY-2拮抗劑）； 13. LY-366337(神經胜肽Y1拮抗劑）； 14. S-2501、S-25579、S-25584、S-25585、S-19528、 S-34354(所有神經胜肽Y1/5拮抗劑）； 15. 神經胜肽Y拮抗劑（亞型1及5)及神經節肽(Galanin) 受體拮抗劑（Pharmaprojects No.4897，Bristol-Myers Squibb); 16. 苯甲基胺衍生物（1-芳基哌畊基-1-烷氧基苯基_4_烷基環烷）； 17. J-104870(神經胜肽Y1拮抗劑，食慾抑制劑）； 18. LY-357897(神經胜肽Y1拮抗劑）； 19. 神經胜肽 Y1 结抗劑（Pfizer/Neurogen); 20. SR-120107A(神經胜肽Y1拮抗劑）； 21 ‘ BIBO-3304((R)-N-((4-(胺基羰基胺基曱基）_苯基）曱基)-N2-(二苯基乙醯基)-精胺醯胺三氟乙酸鹽）； 22. BIBP 3226((R)-N-(4-((胺基亞胺基曱基）胺基)_ι_((((4-羥基苯基）曱基)胺基）羰基）丁基)-α-苯基苯乙醯胺，或苯乙醯胺，N-((lR)-4-((胺基亞胺基曱基)胺基羥基苯基）曱基)胺基)羰基)丁基)-α-苯基-); 23. SR 120819Α(苯丙醯胺，N-(l-((4-((((4-((二甲基胺基) 94 20 200902508 甲基)環己基）曱基)胺基）亞胺基曱基）苯基）甲基)_2_酮基-2-(1-吼咯啶基）乙基）-α_((2-萘磺醯基）胺基）_， (ocR-(N(R*(順)），aR*))-); 24. NGD-95-l(CP-422935 > NGD 951)； 5 25.具有苯氮呼核之化合物(神經胜肽γι拮抗劑）； 26. 神經胜肽 Y1 拮抗劑（Yamanouchi Pharmaceutical); 27. G1-264879A(神經胜肽Y1拮抗劑）； 28. GW-1229(Ile-Glu-Pro-Dpr-Tyr-Arg-Leu-Arg-Tyr-CONH2 之[2’，4]，[2,4’]同質二聚物，其中Dpr為二胺基丙酸， 1〇亦已知為 1229U91、MN-24、GR-231118); 29. BIIE-0246(環戊烷乙醯胺，N-[(l S)-4-[(胺基亞胺基甲基）胺基]-1-[[[2-(3,5-二嗣基-1，2-二苯基-1,2,4-三嗤咬 -4-基）乙基]胺基]幾基]丁基]_1_[2-[4-(6，11-二氫-6-_基 -5H-二苯并[b，e]氮呼-11 -基)-1-哌畊基]-2-_基乙基]-); 15 30·神經胜肽 Y2 拮抗劑(Neurogen, USA); 31. 醯胺衍生物(神經胜肽Y5拮抗劑）； 32. 神經胜肽γ激動劑及拮抗劑-亞型1及5 (Schering-Plough) 33. N-(磺醯胺基）烷基-[3a,4,5,9b-四氫-lH-苯并[e]吲哚-2- 20 基]胺(RWJPRI); 34. 神經胜肽Y5拮抗劑(Novartis); 35. 神經胜肽 Y5 拮抗劑（pfizer/Neurogen); 36. 吼咯并[3,2-d]嘧啶基神經胜肽Y5拮抗劑類； 37. CGP-71683(Pharmaprojects No. 5651 » CGP-71683A)； 95 200902508 38.神Ik胜肽 Υ5 ;放動劑/拮抗劑(pharmapr〇jects n〇.5664

Bayer)； (G)組織胺H3受體拮抗劑 1· GT-2331(3-((lR，2R)-2-(5,5-二曱基-ΐ_ 己炔基）環丙 5 基hlH-13米α坐，亦已知為percePTIN); 2.西普辛發(Ciproxifan ;環丙基_(4_(3_1H_咪唑_4_基）丙氧基）苯基）曱酮，亦已知為BP 2359或化合物359); 3，化合物421(咪唑基丙醇衍生物，INSERM (France)/Bioprojet)； ι〇 4. FUB 181 (3-(4-乳本基）丙基米嗤-4-基）丙基謎）； 5. GR 175737(3-((4-氯苯基）曱基)_5_(2_(1H_咪唑_4_基）乙基)-1,2-畤二唑）； 6. GT 2227(4-(6-環己基-3(Z)-己烯基）味唑順丁烯二酸鹽）； 15 7. GT 2394((1 R，2R)-(反-2-咪唑-4-基環丙基)-(環己基曱氧基）曱醯胺）； 8. GT-2016(哌啶，1-(5-環己基-1-酮基戊基）-4-(1Η-咪唑 -4-基)-)， 9. 印普辛發(Imoproxifan ; 1-(4-(3-(1Η-味嗤-4-基）丙氧基) 20 苯基）乙-1-酮肟）； 10. 印憑他明（lmpentamine ; Berlin Free University); 11. 用於注意力缺乏過動異常（ADHD)之 Abbott Laboratories H3 拮抗劑； 12. 用於飲食異常之Gliatech(USA)H3拮抗劑； 96 200902508 13. 新穎胺基甲酸酯系列，如具有N-烷基鏈之3-(1Η-咪唑 -4-基）丙醇衍生物； 14. 連接至4-(1Η-咪唑-4-基甲基）苯之天然連接劑的類似物系列； 5 15.脲，Ν-4-(1Η-咪唑-4-基曱基）苯基曱基-N’-(3,5-二氯苯基)_ ’單氯化氫； 16. Sch-50971(1H-咪唑，4-[(3R,4R)-4-曱基-3-吡咯啶基]-); 17. 硫丙咪胺（Thioperamide ; N-環己基-4-(1Η-喷 °坐-4-基)-1-哌啶甲硫醯胺，亦已知為MR 12842); 1〇 18. UCL-1283(University College London)； 19. UCL-1390(4-(3-(lH-咪唑-4-基）丙氧基）苯曱腈）； 20. UCL-1409((苯氧基烷基㈣唑）； 21. UCL-1 972(University College London)； 22. 佛羅格胺（Verongamine;苯丙酿胺，3-溴-α-(經基亞胺 15 基)-Ν-[2-(1Η-咪唑-4-基）乙基]-4-甲氧基-，（Ε)-); 23· VUF-9153(曱硫脲酸(Carbamimidothioicacid), [(4-氯苯基）甲基]-’ 3-(1Η- σ米唾-4-基）丙醋，亦已知為 Clobenpropit)； (Η)胰脂肪酶抑制劑 20 L 羅氏鮮(L-白胺酸，N-甲醯基-，1-((3-己基-4-酮基-2- 氧環丁烷基）曱基）十二酯，（2S-(2a(R*),3P))-，或N-曱驢基-L-白胺酸（2S-(2a(R*),3P))-1 -((3-己基-4-酮基-2-氧環丁炫基）曱基）十二醋，亦已知為〇rlipastat、R〇 180647、Tetrahydrolipstatin(THL)、XENICAL、或 97 200902508 ZENICAL)； 2. ATL 962(亦已知為 AZM 119 或 Alizyme); 3. GelTex(抗肥胖症療法）； 4. AZM-131 (Yakurigaku Chuo Kenkyusho/Institute of Food Research); 5. RED 103004(XiMed Group(United Kingdom)/BioClin)； (I) α黑色素細胞刺激荷爾蒙類似物 10 15 1. 美拉諾坦II(Melanotan II ;乙醯基-正白胺醯基-天門冬胺醯基-組胺醯基-D-苯基丙胺醯基-精胺醯基-色胺醯胺-離胺醯胺C-4.2-N-6.7-内酿胺，亦已知為MT II); 2. MBU-23、MBU-23、MBU-24、MBU-27、MBU-28 及 MBU-29(全部揭示於 WO 009827113); 3. MSH融合毒素（亦已知為DAB389MSH、抗黑色素瘤、嵌合體） 4. SHU-9119(L-離胺醯胺，N-乙醯基-L-正白胺醯基-L-a-天門冬胺醯基-L-組胺醯基-3-(2-萘基）-D-丙胺醯基-L-精胺酸基-L-色胺酸胺-，（2.fwdarw.7)-内SI胺，亦已知為 MBX 36) 5. SHU-9005(a_MSH之經取代衍生物） 6. ZYC-200(a-MSH ’ Schepens/ZYCOS 以 BIOTOPE 表現卡式系統） (J) 混合血清素再吸收抑制劑與血清素或a腎上腺素拮抗劑活性 1.奈法唑酮（Nefazodone ; 2-(3-(4_(3-氯苯基）-1-旅畊基） 98 20 200902508 丙基）-5-乙基-2,4-二氫-4-(2-苯氧基乙基)-311-1，2,4-三唑-3-酮，亦已知為 MJ 13754、MS 13754、BMY 13754、 BMY 137541、SERZONE、DUTONIN、RESERIL、 NEFADAR、NIFEREL、MENFAZONA、RULIVAN、 5 DEPREFAX 或 SERZONIL); 2. YM 992((5)-2-(((7-氟-2,3-二氫-1H-節-4-基)氧基）曱基) 嗎啉氯化氫，或(S)-2-(((7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-基）氧基）甲基)嗎啉氯化氫，亦已知為YM 35992); 3. A 8〇426((R)-N-曱基-N-((l，2,3,4-四氫-5-曱氧基-1-萘基) 10 曱基)-6-苯并呋喃乙胺）； 4. 5-HTIA 拮抗劑(Vita-Invest, Spain); 5. 奈法唑酮代謝物（Sepracor，USA); 6. 血清素再吸收抑制劑/血清素1A拮抗劑(Wyeth-Ayerst) (K)通過腎上腺素機制作用之食慾抑制劑 15 1. 苄非他明（benzphetamine); 2. 芬美曲秦(phenmetrazine); 3. 芬他命(phentermine); 4. 二乙基丙酸酯； 5. 馬°弓卜朵（mazindol); 20 6. 諾美婷； 7. 苯基丙醇胺； 8. 麻黃素 1. BL-1834(1-丙胺，3-二苯并(b,e)氧雜庚烷_ιι(6Η)-亞基 (L)混合血清素及多巴安再吸收抑制劑 99 200902508 -N，N-二曱基）； 2. NS-2389 或 NS-2347(GW-650250A，GW 650250); 3. (R)-諾美婷； 4. NS-2359(NeuroSearch, Denmark)； 5 5. RTI-112 或 RTI-113 或 RTI-177(8-吖雙環(3.2.1)辛烷-2_ 羧酸，3-(4-氯-3-曱基苯基)-8-曱基-，甲酯，氯化氫， (1R,2S,3S,5S))； 6. BSF-74681(Abbott)； 7. 貫葉金絲桃素（Hyperforin)三曱氧基苯甲酸鹽 10 (IDN-5491)； (M) 混合血清素再吸收抑制劑與多巴胺拮抗劑 1. SLV-310(Solvay » Belgium)； 2. EMD 86006(3-(2-(3-(4-氟苯基）苯甲基胺基）乙氧基)苯曱腈）； 15 3. SLV 301(Solvay)； (N) 正腎上腺素及血清素再吸收抑制劑(NSRI) 1. 米那普崙（Milnacipran ;環丙烧曱醯胺，2-(胺基曱基)-N，N-二乙基-1-苯基’順-(+/_)_，或(土)_順_2_(胺基曱基)-N-二乙基-1-苯基環丙烧曱醯胺氯化氫，亦已知 20 為 F-2207、F-2641、TN-912、DALCIPRAN、IXEL、 MIDACIPRAN、MIDALCIPRAN、MILNACIPRAN SR、TOLEDOMIN); 2. 特拉嗎竇（Tramadol) ’ Purdue(環己醇，2-((二甲基胺基) 曱基）-1-(3-曱氧基苯基）-，順_(+/_)，亦已知為 100 200902508 TRAMADOL、Tramado卜 CR、或 Toray); 3. 米那普崙（藥物輸送系統，持續釋放）； 5 10 15 4. 度洛西 ^r(Duloxetine ; (S)-N-甲基-γ-(1-萘氧基)-2-0塞吩丙胺’或（+)-(S)-N-甲基奈氧基）-2 -π塞吩-丙基胺氯化氫，亦已知為LY 248686、度洛西汀草酸鹽、 LY-223332、LY 223743、LY-223994、LY-227750、 LY-227942、LY -228993、LY-248686、LY-264452、 LY-264453 、 LY-267826” 5. 納曲酮(Naltrexone)+特拉嗎竇（嗎徘喃-6-酮，Π_(環丙基曱基)-4,5-環氧基-3，14-二羥基-，（5ο〇-，混合環己醇， 2-((二甲基胺基）曱基)-1-(3-曱氧基苯基)-，順-(+/-)_，亦已知為PTI-601、特拉嗎竇+納曲鲷、Pain T) 6. ⑻諾美婷（(S)-l-(4-氯苯基)-Ν,Ν·二曱基-α-(2-甲基丙基)環丁烷甲胺）； 7. 特拉嗎竇’ Labopharm(環己醇，2-((二曱基胺基）甲基)-1-(3-曱氧基苯基)-，順_(+/_)_，亦已知為特拉嗎寶， Contramid)； 8. F 98214TA(FAES，Spain); 9. S 33005(㈠-1-(1-二甲基胺基曱基_5-曱氧基苯并環丁 -1-基)環戊醇）； 10. 他可林(Tacrine)類似物，SIDR; (〇)血清素、正腎上腺素及多巴胺再吸收抑制劑 1.諾美婷(環丁烷甲胺，1-(4-氯苯基)-N，N-二甲基_α_(2_ 甲基丙基)-’或1-(4-氯苯基)-N，N-二曱基-α-(2-曱基丙 101 20 200902508 5 10 15 基)環丁烷曱胺氯化氫單水合物，亦已知為西布曲明 (Sibutramine)氯化氫單水合物、BTS-54354、 BTS-54505、BTS-54524、KES-524、MERIDIA、 REDUCTIL、RADUCTIL、REDUCTASE、PLENTY、 ECTIVA)； 2. 文拉法辛（Venlafaxine ;環己醇，1-[2-(二曱基胺基)-1-(4-曱氧基苯基）乙基]，亦已知為WY45030、WY 4565卜 WY 45655、DOBUPAL、EFECTIN、EFEXOR、 EFFEXOR、ELAFAX、VANDRAL、TREVILOR); 3. 文拉法辛XR(環己醇，1-(2-(二甲基胺基)-1-(4-甲氧基苯基）乙基)-，氯化氫，亦已知為EFFEXOR XR、I EFFEXOR ER、EFFEXOR XL、EFFEXOR LP、 DOBUPAL RETARD 、VANDRAL RETARD 、 EFFEXOR-EXEL 75、EFEXOR XR、EFEXOR DEPOT、 ELAFAX XR)； 4. 文拉法辛（藥物輸送系統，〇R〇S 口服控制釋放，亦已知為文拉法辛、OROS、，或EFEXORXR) 5‘ （+)_去曱基諾美婷（亦已知為DDMS、二去曱基諾美婷 -Sepracor)； 6. BTS-74398(l-[l-(3,4-二氯苯基)環丁基]-2-(3-二甲基胺基丙基硫基）乙酮 ’ Abbott Pharmaprojects No. 6247); 7·去曱基文拉法辛（Sepracor); (P)經由多巴胺機制作用之食慾抑制劑 1.阿撲嗎iKApomorphine); 102 20 200902508 (Q)選擇性正腎上腺素(noradrenaline)再吸收抑制劑 1. 瑞波西 ^(Reboxetine ; (2S)-rel-2-((R)-(2-乙氧基苯氧基) 苯基甲基)嗎啉，或嗎啉，2-[(2-乙氧基苯氧基)苯基曱基]-，（R，S)-，曱烧續酸鹽，亦已知為瑞波西〉、丁甲石黃酸 5 鹽(USAN)、FCE 20124、FCE 21684、PNU 155950E、 EDRONAX、PROLIFT、VESTRA、IRENON、 NOREBOX)； 2. 托莫西>、丁(Tomoxetine ; (y.R)-N-甲基个(2-曱基苯氧基) 苯丙胺’或(-)-N-甲基-3-苯基-3-(o-甲苯氧基)-丙基胺氯 1〇化氳，亦已知為 LY 139603、LY 135252、LY 139602); 3. 經基去甲替林（hydroxynortriptyline ; (E)-l〇-ll-二氫 -5-(3-(甲基胺基）丙亞基)-5H-二苯并-(a,d)環庚-10-醇）； 4. LY 368975((R)-N-曱基-3-[2-(曱基磺醯基)苯氧基]-3-苯基-丙胺氯化氫）； 15 (尺）混合正腎上腺素與多巴胺再吸收抑制劑 1.安非他酮(Bupropion; 1-(3-氯苯基)-2-((1,1-二曱基乙基）胺基）-1_丙酮’亦已知為鹽酸安非他酮（USAN)、 bupropin、amfebutamone、BW 323U、WELLBUTRIN、 QUOMEM、或 ZYBAN); 20 2. GW 320659((28-(2〇1，3〇1，5〇〇)-2-(3,5-二氟苯基)-3,5-二曱基-2-嗎啉醇氯化氫，亦已知為1555、1555U88、BW 1555U88)； 3.羥基安非他酮（亦已知為安非他酮，R_，或r_安非他酮）； 103 200902508 4.㈠二ΐ甲基諾美婷(亦已知為⑻-二去甲基諾美婷、去曱基祐美婷、㈠-DDMS或MERIDIA(泌尿道》； ⑻混合正腎上腺素再吸收抑制劑及其他神經傳導枯抗劑 1. 佐替平(Zotepine ; 2-((8-氯二苯并沙力硫雜卓_1〇_基)氧 5 基）_N，N_ 一曱基乙胺’亦已知為LODOPIN、 NIPOLEPT、ZOLEPTIL、ZOPITE、SETOUS、 MAJORPIN)； 2. MCI 225(4-(2-氟苯基)_2_ 甲基_6_(略 w基)_3·二氫噻吩(2,3-d)嘧啶’或4-(2-氟苯基)_6_甲基_2_哌畊并 ίο 噻吩[2,3-d]嘧啶氯化氫水合物）； 3· A 75200((R*，R*)-(+，_)_3_ 苯基⑼，7,8,9_ 四氳萘吩 (1,2-(1)-1，3-一〇号唾-6-基）甲基）。比略11定）； (T)混合血清素再吸收抑制劑與σ受體拮抗劑 1. E-5296(Esteve, Spain)； 15 2. E-6276(Esteve, Spain)； 3. E-5842(吼咬 ’ 4_(4_ 氟苯基 h,2,3,6_ 四氫 -1-(4-(1Η-1，2,4-三冬 1-基）丁基)_，2_ 經基],2,3_ 丙烷三羧酸酯（1 : 1)); 4· E 5826(E-5842 之檸檬酸鹽）； 20 (U)其他具有血清素或正腎上腺素吸收抑制劑活性之神經傳導調節劑 1.吡吲哚（Pirlindole ; 1H-吡畊并（3,2，η]<;) α卡唑， 2,3,3a，4,5,6-六虱-8-曱基 _，亦已知為 cas-125、

Pyrazidol ' pirazidol ' LIFRIL ' IMPLEMENTOR) J 104 200902508 2. NS-2330(NeuroSearch 5 Denmark)； 3. VAN-H36(Vita-Invest, Spain)； 4. UR1827(2-(1-苯甲基哌定-4-基)-l-[4-(5-曱基嘧啶-4-基胺基）苯基]-1-乙酮）； 5 (V) C-75(脂肪酸合成酶抑制劑） (W) S 15261(L-4-(2-(2-(9-« 基）乙醯胺）乙基）苯曱酸 2-(2-甲氧基-2-(3-(三氟甲基）苯基）乙基胺基）乙酯） (X) S 100B(神經親合因子） (Y) 解偶聯蛋白質官能之刺激劑 10 (z)膽囊收縮素激動劑 (AA)雄性激素 !·去氫皮質酮； 2.去氫皮質酮衍生物(例如還原睪固酮）； (BB)睪固酉同 15 (CC)合成類固醇(例如氧曱氫龍(〇xandr〇i〇ne)) (DD)類固醇荷爾蒙類 (EE)澱粉酵素抑制劑 (FF)腸抑制素(Enterostatin)激動劑/擬態藥物 (GG)良怒激素/下視丘分泌素拮抗劑 2〇 (HH)尾加壓素(Ur〇c〇rtin)拮抗劑 (II)蛙皮素(Bombesin)激動劑 (JJ)蛋白質激酶A之調節劑 (KK)促腎上腺皮質激素釋放因子擬態藥物 (LL)古柯鹼_及安非他命-調節轉錄擬態藥物 105 200902508 (MM)降血鈣素-基因相關性胜肽擬態藥物 (NN)尼扎替丁（Nizatidine ; Axid) 用於本發明合併治療之其他藥劑包括葡糖激酶調節劑，包括：

Banyu/Merck葡糖激酶活化劑

Astra Zeneca葡糖激酶活化劑抗糖尿病藥劑包括RXR調節劑，例如： (1)甚薩羅丁(bexarotene ; 4-(1-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8- 106 200902508 四氫-2-萘基）乙烯基）苯曱酸，已知如TARGRETIN、 TARGRETYN、TARGREXIN ;亦已知為 LGD 1069、 LG 100069、LG 1069、LDG 1069、LG 69、RO 264455)； 5 10 15 20 (2) 9-順-視黃酸； (3) AGN-4326(亦已知為 ALRT-4204、AGN-4204、 ALRT-326、ALRT-324、或 LGD 1324); (4) LGD 1324(ALRT 324)； (5) LG 100754 ； (6) LY-510929 ； (7) LGD 1268(6-(1，1,4,4,6-五曱基-1，2,3,4-四氫-萘-7-基環丙-1-基）菸鹼酸，已知如ALRT 268或LG 100268);及 (8) LG 100264。抗糖尿病藥劑亦包括噻唑啶二酮及非噻唑啶二酮胰島素增敏劑，其經由增強胰島素在標的器官及組織上的效果來減少周圍胰島素抗性。下列藥劑已知為結合並活化核受體過氧化體增生劑 >舌化受體_γ(ρρΑΚγ)’其增加特定胰島素反應基因之轉錄。 PPAR-γ激動劑之實例為四氫噻唑二酮，例如： (1)羅格列酮(rosiglitazone ; 2,4_嗟口坐咬二酮，5-((4-(2-(曱基-2」比啶基胺基）乙氧基）苯基）曱基)_，（z)-2-丁烯二酸鹽（1 : 1)或5-((4-(2-(曱基-2-吡啶基胺基）乙氧基) 苯基）曱基)-2,4-噻唑啶二酮，已知如AVANDIA;亦 107 200902508 已知為 BRL 49653、BRL 49653C、BRL 49653c、SB 210232、或順丁烯二酸羅格列酮）； (2) °比格列酮(卩丨〇§1:^^〇116;2,4-嗟唾唆二酮，5-((4_(：2-(5-乙基-2-咕啶基）乙氧基)苯基）甲基)-，單氯化氫，（+_)_ 或5-((4-(2-(5-乙基-2-σι£σ定基）乙氧基）苯基）曱基)-2,4-噻唑啶二酮，已知如ACTOS、ZACTOS、或 GLUSTIN;亦已知為 AD 4833、U 72107、U 72107Α、 U 72107Ε、鹽酸吡格列酮(USAN)); 10 15 (3) 曲格列酮（troglitazone ; 5-((4-((3,4-二氫-6-經基 -2,5,7,8-四曱基-211-1-苯并哌喃-2-基）曱氧基）苯基）甲基)-2,4-噻唑啶二酮，已知如NOSCAL、REZUUN、 ROMOZIN、或 PRELAY ;亦已知為 CI 99卜 CS 045、 GR 92132 ' GR92132X)； (4) 依格列酮（isaglitazone ; (-1-)-5-[[6-[(2-氟苯基）曱氧基]-2-萘基]甲基]-2,4-噻唑啶二酮或5-((6-((2-氟苯基）曱氧基)-2-萘基）曱基_2,4-噻唑啶二酮或5-(6-(2-氟苯甲氧基）萘-2-基甲基）噻唑啶-2,4-二酮，亦已知為 MCC-555 或新格列酮(neoglitazone));及 (5) 5-BTZD。此外，作為胰島素增敏劑之非四氫噻唑二酮包括，但不限於： (1) JT-501(JTT 501、PNU-1827、PNU-716-MET-0096、或 PNU 182716:異噻唑啶-3,5-二酮，4-((4-(2-苯基-5-曱基)-1，3-噚唑基）乙基苯基_4)甲基-); 108 20 200902508 (2) KRP-297(5-(2,4-二酮基噻唑啶-5-基甲基）-2-曱氧基 -N-(4-(三氟曱基）苯甲基）苯甲醯胺或5-((2,4-二酮基 -5-噻唑啶）曱基)-2-甲氧基-N-((4-(三氟曱基）苯基）曱基）苯甲醯胺）；及 5 10 15 (3) 法格列酮（Farglitazar ; L-酪胺酸，N-(2-苯曱醯基苯基)-0-(2-(5-曱基-2-苯基-4-噚唑基）乙基)-或N-(2-苯曱醯基苯基)-0-(2-(5-曱基-2-苯基-4-畤唑基）乙基)-L-。号唑基，或 GW2570 或 GI-262570)。其他抗糖尿病藥劑亦已顯示具有PPAR調節劑活性，例如ΡΡΑίΙγ、SPPARy、及/或ΡΡΑΙΙδ/γ激動劑活性。實例列示於下： (1) AD 5075 ； (2) R 119702((+-)-5-(4-(5-曱氧基-1Η-苯并咪唑-2-基曱氧基）苯曱基)噻唑啉-2,4-二酮氯化氫，或CI 1037或 CS 011); (3) CLX-0940(過氧化體增生劑活化受體α激動劑/過氧化體增生劑活化受體γ激動劑）； . (4) LR-90(2,5,5-参（4-氯苯基）-1,3-二啐烷-2-羧酸， ΡΡΑΚδ/γ激動劑）； (5) Tularik(PPARy 激動劑）； (6) CLX-0921(PPARy 激動劑）； (7) CGP-52608(PPAR 激動劑）； (8) GW-409890(PPAR 激動劑）； (9) GW-7845(PPAR 激動劑）； 109 20 200902508 (10) L-764406(PPAR 激動劑）； (11) LG-101280(PPAR 激動劑）； (12) LM-4156(PPAR 激動劑）； (13) Risarestat(CT-112)； 5 10 15 (14) YM 440(PPAR 激動劑）； (15) AR-H049020(PPAR 激動劑）； (16) GW 0072(4-(4-((2S,5S)-5-(2-(雙（苯基曱基）胺基)-2-酮基乙基)-2-庚基-4-酮基-3-噻唑啶基）丁基）苯曱酸）； (17) GW 409544(GW-544 或 GW-409544); (18) NN 2344(DRF 2593)； (19) NN 622(DRF 2725)； (20) AR-H039242(AZ-242)； (21) GW 9820(纖維酸衍生物）； (22) GW 1929(N-(2-苯曱醯基苯基)-0-(2-(曱基-2-吼啶基胺基）乙基)-L-酪胺酸，已知如GW2331、ΡΡΑα/γ激動劑）； (23) SB 219994((S)-4-(2-(2-苯并噚唑基曱基胺基）乙氧基)-α-(2,2,2-三氟乙氧基）苯丙酸，或3-(4-(2-(N-(2-苯并噚嗤基)-N-曱基胺基）乙氧基）苯基)-2(S)-(2,2,2-三氟乙氧基）丙酸，或苯丙酸，4-(2-(2-苯并噚唑基甲基胺基）乙氧基）-α-(2,2,2-三氟乙氧基）-，（aS)-， PPARa/γ激動劑）； (24) L-796449(PPARa~ 激動劑）； (25) 非諾貝特(Fenofibrate ;丙酸，2-[4-(4-氣苯曱醯基）苯 110 20 200902508 氧基]-2-甲基-’ 1-甲基乙酯，已知如TRICOR、 UPCOR、LIPANTIL、LIPUDIL MICRO PPARa 激動劑）； (26) GW-9578(PPARa 激動劑）； 5 10 15 (27) GW-2433(PPARa/γ 激動劑）； (28) GW-0207(PPAR/y 激動劑）； (29) LG-100641 (PPARy 激動劑）； (30) LY-300512(PPARY 激動劑）； (31) NID525209(NID-525)； (32) VDO-52(VDO-52)； (33) LG 100754(過氧化體增生劑活化受體激動劑）； (34) LY-510929(過氧化體增生劑活化受體激動劑）； (35) 蓓薩羅丁(bexarotene; 4-(1-(3,5,5,8,8-戊曱基-5,6,7,8-四氫-2-萘基）乙烯基）苯曱酸，已知如TARGRETIN、 TARGRETYN、TARGREXIN ;亦已知為 LGD 1069、 LG 100069、LG 1069、LDG 1069、LG 69、RO 264455);及 (3 6) GW-153 6(PPARa/y 激動劑）。其他騰島素增敏劑包括，但不限於： (1) INS-1(D-對掌性肌醇或D-l，2,3,4,5,6-六羥基環己烷）； (2) 蛋白質酪胺酸磷酸酶ΙΒ(ΡΤΡ-ΙΒ)抑制劑； (3) 肝糖合成酶激酶-3(GSK3)抑制劑；

(4) β3腎上腺素受體激動劑，例如ZD 111 20 200902508 _2_N，(4·(缓基曱基)苯A基)乙基)-Ν-(2·經基本乙基)錢氯化物，亦已知们D 2〇或ΑΖ 40140 ; ’ (5) 肝糖磷酸化酶抑制劑； (6) 果糖-1，6、雙磷酸酶抑制劑； ⑺D比唆甲酸鉻，硫酸氧銳(硫酸氧鈒）； (8) KP 1〇2(有機飢化合物）； ⑼聚菸酸鉻； (10) 鉀通道激動 (11) YM 268(5,5’-亞甲基_雙（1,4_伸苯基）雙亞曱基雙（噻唑咬-2,4-二酮）； (12) TS 971 ； (13) T 174((+-)-5-(2,4-二酮基噻唑啶_5_基甲基)_2_(2_萘基曱基）苯并ϋ号唾）； (14) SDZ PGU 693((+)-反 _2(S-((4_ 氯苯氧基）曱基)-7α-(3,4-二氣苯基）四氫咐1咯并（2，i_b)呤唑_5(6H)- 酮）； (15) 20 (16) S l5261((-)-4_(2-((9H-苐-9-基乙酸基）胺基）乙基）苯曱酸2-((2-甲氧基-2-(3-(三氟甲基）笨基）乙基)胺基) 乙酯）； AZM 134(Alizyme); (17) ARIAD ； (18) R 102380； (19) PNU 140975(1-(肼基亞胺基曱基)肼基）乙酸； 112 200902508 (2〇) pnu ι〇68η(2-(肼基亞胺基甲基谢基）乙酸； (21) NC 2100(5-((7-(苯基曱氧基)_3_啥嗔琳基）甲基)_2,4 n塞嗤σ定二_ ; (22) MXC 3255 ； (23) ΜΒΧ 102 ； (24) ALT 4037 ； (25) AM 454 ；. (26) JTP 20993(2-(4-(2-(5-甲基-2-苯基-4-噚唑基）乙氧基) 苯甲基)-丙二酸二甲基二酯）； 10 (27)低里波塔（Dexlipotam ; 5(R)-(1，2-二四氫噻吩_3_基) 戊酸’亦已知為(R)-ot硫辛酸或(R)_硫辛酸）； (28) BM 170744(2,2-二氯-12-(p-氯苯基）十二酸）； (29) BM 152054(5-(4-(2-(5-甲基-2-(2-噻吩基唑-4-基) 乙氧基）本弁°塞吩-7-基曱基)°塞唆咬-2,4-二嗣）； is (30) BM 131258(5-(4-(2-(5-甲基-2-苯基噚唑-4-基）乙氧基) 苯弁°塞吩-7-基甲基)σ塞嗤。定-2,4-二嗣）； (31) CRE 16336(EML 16336)； (32) HQL 975(3-(4-(2-(5-甲基-2-苯基σ号峻-4-基）乙氧基) 苯基)-2(S)-(丙基胺基）丙酸）； 2〇 (33) DRF 2189(5-((4-(2-(1-吲哚基）乙氧基）苯基）曱基）噻唑啶-2,4-二酮）； (34) DRF 554158; (35) DRF-NPCC ； (36) CLX 0100、CLX 0101、CLX 0900、或 CLX 0901 ; 113 200902508 (37) I /c B激酶(IKK B)抑制劑 (38) 促有絲分裂原活化蛋白激酶(MApK)抑制劑 p38 MAPK刺激劑 (39) 卵磷脂-肌醇三磷酸鹽 5 (40)胰島素循環受體抑制齊j (41) 葡萄糖輸送劑4調節劑 (42) TNF-α拮抗劑 (43) 漿細胞分化抗原-ΐ(Ρ(Μ)拮抗劑 (44) 脂肪細胞脂質結合蛋白質（ALBp/aP2)抑制劑 1〇 (45)磷聚醣 (46) 南帕拉（Galparan); (47) 里西普通(Receptron); (48) 胰島細胞老化因子； (49) 胰島素增效因子(ipf或胰島素增效因子_i); 15 (50)與結合蛋白質偶合之促生長因子C(亦已知為 IGF-BP3、IGF-BP3、SomatoKine); (51) Diab II(已知如 V-411)或 Glucanin，Biotech Holdings Ltd.或 Volque Pharmaceutical 製造； (52) 葡萄糖碟酸酶抑制劑； 20 (53)脂肪酸葡萄糖輸送蛋白質； (54) 醣皮質素受體拮抗劑；及 (55) 麵胺醯胺：6_磷酸-果糖醯基轉移酶(G FAT)調節劑。抗糖尿病藥劑可進一步包括雙胍類，其可降低肝臟葡萄糖製造並增加葡萄糖之吸收。雙胍類之實例包括曱福明 114 200902508 (metformin)，例如： (1) 1，1-二曱基雙胍（例如，曱福明-DepoMed、曱福明 -Biovail Corporation、或 METFORMIN GR(甲福明實留滯聚合物)）；及 5 (2) 鹽酸曱福明（N，N-二甲基亞醯胺二碳亞胺酸二驢胺早氣化氮’亦已知為LA 6023、BMS 207150、 GLUCOPHAGE、或 GLUCOPHAGE XR。此外，抗糖尿病藥劑包括α-葡萄糖苷酶抑制劑，其抑制（X-葡萄糖苷酶。α-葡萄糖苷酶轉換果糖成為葡萄糖，因 ίο 此延遲碳水合物之消化。胃消化之碳水合物隨後在腸道被裂解，降低膳食後葡萄糖之尖峰。α-葡萄糖苷酶抑制劑之實例包括，但不限於： (1) 阿卡波糖（acarbose ; D-葡萄糖，〇_4,6-二去氧 -4-(((18-(1〇1，4(1，50，6〇〇)-4,5,6-三羥基-3-(羥基甲基)-2-15 環己烯-1-基）胺基)-a-D-葡萄旅喃糖基_(i_4)-〇-a-D- 葡萄旅喃糖基-(1-4)-，亦已知為AG-5421、 Bay-g-542、BAY-g-542、GLUCOBAY、PRECOSE、 GLUCOR 、 PRANDASE 、 GLUMIDA 、或 ASCAROSE)； 20 (2) 米格列醇（1^§出〇1;3,4,5-哌啶三醇，1-(2-羥基乙基）-2-(羥基曱基）-，（2ΙΙ(2α,3β,4α,5β))-，或 (2R，3 R，4R，5S)-l-(2-輕基乙基)-2-(經基曱基-3,4,5-^ 啶三醇’亦已知為BAY 1099、BAY Μ 1099、 BAY-m-1099、BAYGLITOL、DIASTABOL、GLYSET、 115 200902508 MIGLIBAY、MITOLBAY、PLUMAROL); (3) CKD-711(0-4-去氧-4-((2,3-環氧-3-經基甲基-4,5,6-三經基環己貌-1-基）胺基）-a-b-葡萄σ底喃糖基 -(l-4)-a-D-葡萄哌喃糖基-(l-4)-D-葡萄哌喃糖）； (4) 乙格列酯（emiglitate ; 4-(2-((2R,3R，4R,5S)-3,4,5-S· 基-2-(經基甲基)-1-α辰咬基）乙氧基）苯甲酸乙酯，亦已知為 BAYo 1248 或 MKC 542); (5) MOR 14(3,4,5-旅唆三醇’ 2-(經基曱基）_1_曱基-， (2ΙΙ-(2α，3β，4α，5β))-，亦已知為N-甲基去氧野尻黴素 (nojirimycin)或 Ν-甲基莫拉諾林(moranoline));及 ⑹伏格列波糖(\^1出(^;3,4-二去氧-4-((2-經基-1-(經基曱基）乙基）胺基)-2-C-(經基甲基)_D-epi-肌醇，或 D-epi-肌醇，3,4-二去氧-4-((2-經基-1_(經基曱基）乙基) 胺基)-2-C-(羥基曱基)-’亦已知為A71100、AC 128、 BASEN、GLUSTAT、VOGLISTAT。抗糖尿病藥劑亦包括胰島素類，例如普通或短效、中效、及長效胰島素、非注射性或吸入性胰島素、組織選擇性胰島素、葡萄糖磷酸基激肽(D-對掌性肌醇）、胰島素類似物例如在天然胺基酸序列具有較少差異之胰島素分子及胰島素之小分子擬態物（胰島素擬態藥劑），及核内體調節劑。實例包括，但不限於： (1) Biota ； (2) LP100； (3) (SP-5-21)-酮基雙（1_吼咯啶二硫代氨基曱酸_s，s，)飢， 116 200902508 (4) 門冬胰島素(insulin aspart ;人類胰島素(28B-L-天門冬胺酸)或B28-Asp-胰島素，亦已知為胰島素X14、 INA-X14 、NOVORAPID 、NOVOMIX 、或 NOVOLOG); 5 10 15 (5) 地特胰島素(insulin detemir;人類29B-(N6-(1-酮基四癸基)-L-離胺酸)-(1Α-21Α)，（1B-29B)-胰島素或NN 304)； (6) 賴脯胰島素(insulin lispro ; “28B-L-離胺酸-29B-L-脯胺酸人類胰島素，或Lys(B28)、Pro(B29)人類胰島素類似物，亦已知為lys-pro胰島素、LY 275585、 HUMALOG、HUMALOG MIX 75/25，或 HUMALOG MIX 50/50)； (7) 甘精胰島素(insulin glargine ;人類（A21-甘胺酸，B31-精胺酸、B32-精胺酸）胰島素HOE 901，亦已知為 LANTUS、OPTISULIN); (8) 姨島素鋅懸浮液，長效（Ultralente)，亦已知為 HUMULIN U 或 ULTRALENTE ; (9) 胰島素鋅懸浮液(Lente)，70%結晶及30%非晶形胰島素懸浮液，亦已知為LENTE ILETIN II、HUMULIN L、或 NOVOLIN L ; (10) HUMULIN 50/50(50%等向胰島素及50%胰島素注射液）； (11) HUMULIN 70/30(70%等向胰島素NPH及30%胰島素注射液），亦已知為 NOVOLIN 70/30、NOVOLIN 70/30 117 20 200902508

PenFill ' NOVOLIN 70/30 Prefilled ；

(12)胰島素等向懸浮液，例如NPH ILETIN II、NO VOLIN N > NOVOLIN N PenFill ' NOVOLIN N Prefilled > HUMULIN N ； 5 (13)普通胰島素注射液，例如ILETIN II Regular、

NOVOLIN R、VELOSULIN BR、NOVOLIN R

PenFm、NOVOLIN R Prefilled、HUMULIN R、或 Regular U-500(Concentrated) * (14) ARIAD ； 10 (15) LY 197535； (16) L-783281 ;及 (17) TE-17411。 ⑴ 15 (2) (3) (4) 抗糖尿病藥劑亦可包括胰島素分泌調節劑，例如：類昇糖素胜肽-l(GLP-l)及其擬態藥物；葡萄糖-促胰島素胜肽(GIP)及其擬態藥物；艾塞那肽(exendin)及其擬態藥物；二肽酿蛋白酶(pPP或DPPIV)抑制劑，例如 (4a) DPP-728 或 LAF 237(2-吡咯啶曱腈、1-(((2-((5- 氰基-2-πΛσ定基)胺基）乙基)胺基）乙酿基），已知如 NVP-DPP-728、DPP-728A、LAF-237); (4b)西他列汀(Sitagliptin)，亦已知為 januvia ; (4c) P 3298 或 P32/98(二-(3N-((2S，3S)-2-胺基-3-曱基-戊醯基)-1,3-噻唑啶)反丁烯二酸鹽）； (4d) TSL 225(色胺酸胺-1，2,3,4-四氫異喧琳-3-叛 118 20 200902508 酸）； (4e) 纈胺酸°比洛唆(valpyr); (4f) 1-胺基烷基異喹啉酮-4-羧酸酯及其類似物； (4g) SDZ 272-070(l-(L-異纈胺醯基)吡咯啶）； 5 10 15 (4h) TMC-2A、TMC-2B、或 TMC-2C ; (4i) 二胜肽亞硝酸鹽(2-氰基吡咯啶）； (4j) CD26抑制劑；及 (4k) SDZ 274-444 ； (5) 昇糖素拮抗劑，例如AY-279955 ;及 (6) 澱粉素激動劑，其包括，但不限於普蘭林肽 (pramlintide ; AC-137、Symlin、tripro-amylin 或乙酸普蘭林肽）。已知的抗糖尿病藥劑包括胰島素、磺醯脲類、雙胍類、美格替耐類（meglitinides)、AGI’s(a-葡萄糖苷酶抑制劑；例如Glyset)、PPARa激動劑、及ΡΡΑΚ_γ激動劑、及雙重PPARa/γ激動劑。降脂劑之實例包括膽酸螯合劑、纖維酸鹽衍生物、菸驗酸、及HMGCoA還原酶抑制劑。特定實例包括施德丁類（statins)，例如 LIPITORR、ZOCORR、PRAVACHOLR、 LESCOLR、及 MEVACORR ’ 及匹伐他;丁(pravastatin)(尼伐他〉丁（nisvastatin))(]S]"issan, Kowa Kogyo, Sankyo, Novartis) 及其延長釋放型式’例如ADX-159(延長釋放洛伐他汀 (lovastatin)) ’ 及 Colestid、Locholest、Questran、Atromid、

Lopid 及 Tricor ° 119 20 200902508 降血壓藥之實例包括抗高血壓藥劑，例如血管收縮素轉換酶（ACE)抑制劑（Accupril、Altace、Captopril、 Lotensin、Mavik、Monopril、Prinivil、Univasc、Vasotec、及Zestril)、腎上腺素阻斷劑（例如Cardura、Dibenzyine、 5 Hylorel、Hytrin、Minipress、及 Minizide)、α/β 腎上腺素阻斷劑（例如Coreg、Normodyne、及Trandate)、約離子通道阻斷劑（例如 Adalat、Calan、Cardene、Cardizem、 Covera-HS、Dilacor、DynaCirc、Isoptin、Nimotop、Norvace、 Plendil、Procardia、Procardia XL、Sula、Tiazac、Vascor、 10 及Verelan)、利尿劑類、血管收縮素II受體拮抗劑（例如

Atacand、Avapro、Cozaar、及 Diovan)、β 腎上腺素阻斷劑 (例如 Betapace、Blocadren、Brevibloc、Cartrol、Inderal、 Kerlone、Lavatol、Lopressor、Sectra卜 Tenormin、Toprol-XL、及 Zebeta)、血管擴張劑（例如 Deponit、Dilatrate、SR、 15 lmdur、Ismo、Isordil、Isordil Titradose、Monoket、Nitro-Bid、

Nitro-Dur、Nitrolingual Spray、Nitrostat、及 Sorbitrate)、及其組合（例如 Lexxel、Lotrel、Tarka、Teczem、Lotensin HCT、Prinzide、Uniretic、Vaseretic、Zestoretic)。此外，第二ERR-α調節劑，如上B)及E)部分所述， 2〇若其不同於第一 ERR-α調節劑，亦可被使用作為第三種抗糖尿病藥劑。 F)生物學實施例 TR-FRET 分析 120 200902508 進行時差性螢光共振能量轉移（Time-Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer ; TR-FRET)試驗，以檢測ERR1(亦已知為ERR-α或ERR-1)配位體之功能反應。本文所述之TR-FRET分析根據ERR1結合至共活化劑 5 胜肽之構造：當測試化合物結合至ERR1，並改變其型態，其可分裂共活化劑胜肽之鍵結。此同種類第二分析之成分包括：6His-標誌-ERR1 LBD、GST-標示-hSRC2共活化劑多胜肽及來自CIS生物國際htrf/生物分析（CIS bio international htrf/bioassays ; Bedford，ΜΑ)之營光給予體/ ι〇接受體對，使用 α-GST Europium Cryptate(Eu)標示及 a6His-XL665(別藻藍素(allophycocyanin))螢光團。關於 TR-FRET 測量法，反應在 25mM Tris pH8、2.5mM Hepes、20mM KC1、ImM DTT、及 0.05mg/mL BSA(-脂類）中緩衝。試劑之最終濃度為6nM ERRI LBD、6nM 15 GST-SRC-2 胜肽、30nMEu 六狀化合物、及 7.5 nMXL665。在 LJL Biosystems 之分析儀(Molecular Devices Sunnyvale, CA)收集資料前，將反應於25°C達到平衡4-18小時。關於時差性方法，樣本於340 nM激發，並於各具有400及75ps 延遲之615及665 nm收集輕射1 ms。使用雙曲線方程式 2〇套用劑量反應曲線，且所報告之資料為三次獨立實驗之平均。列於下表II之化合物以上述分析測試，且其為所有 ERR1之活性調節劑。 121 200902508 表 II. TR-FRET 資料化合物# TR-FRET Ε(：50(μΜ) 1 0.054 2 0.13 3 1.03 4 0.55 5 0.57 6 0.51 8 0.55 9 0.48 10 0.012 11 0.48 12 0.15 13 0.18 14 0.20 15 0.037 16 0.60 17 0.10 18 0.52 19 0.12 20 0.38 21 0.43 122 200902508 22 0.48 23 0.48 24 0.001 25 0.015 26 1 27 0.33 28 0.44 29 0.18 30 0.008 31 0.033 活體内研究 AKR/J小鼠肥胖症模型 AKR/J小鼠為一種飲食誘導性月巴胖症之多基因模型， 5 其特徵在於高三酸甘油酯血症及高胰島素血症。接收七週齡AKR/J小鼠，並於馴養一週，然後置於高脂肪飲食(45% 卡路里來自脂肪）五週。以3 mpk (毫克/公斤）及30 mpk化合物1(實施例1)每日口服二次治療動物。食物攝取於第四曰測量。於第五日，於屍檢前，紀錄體重且身體成分以 ίο Q-NMR(定量核磁共振；Quantitative Nuclear Magnetic

Resonance)測量。動物以二氧化碳麻醉，並經由心臟穿刺收集血液。黎新獲得i漿並用於測定循環胰島素濃度及臨床化學，包括肝功能測試，其依製造商之說明，使用商業可獲得套組。收集數種組織，於液態氮中冷凍並於使用前 123 200902508 存放於-80°C。此使用化合物1之研究結果顯示於第1圖及表III及 IV(顯著性用於所有活體内研究：*表示p<0.05 ; 表示 p<0.01 ; ***表式 p< 0.001)。 5 如第1圖所示，化合物1(實施例1)降低體重並減少食物攝取。相似地，表III證實與賦形劑對照組比較下，總體脂肪及體脂肪百分比的下降。表III.化合物1(實施例1)於體組織上之影響賦形劑 3 mpk 30 mpk 總體脂肪（克） 3.96±0.35 3.87 土 0.29 2.7 士 0.2** 淨體重（克） 20.5±0.4 20.2±0.3 20.0±0.2 %體脂肪 13.5 土 1.2 12.7±0.8 9.3±0.6** 表IV證實與賦形劑對照組比較下，循環胰島素濃度之降低及三酸甘油I旨之降低。 15 表IV.化合物1(實施例1)於代謝參數之影響賦形劑 3 mpk 30 mpk 膜島素ng/mL 8.5±0.9 9.6土1.5 2.8 士 0.8*** 三酸甘油S旨（mg/dL) 159.1 士 19.5 160.0 士 18.9 80.0 土 9.8** 葡萄糖(mg/dL) 163.9±6.8 165.0±5.0 185.0 士 10.01 FFA(游離脂肪酸）:NEFA(非酯化脂肪酸)，mM 0.53±0.04 0.59 士 0.07 0.4U0.05 124 200902508 3-羥基-丁酯 (X 10-5) 8.9±0.8 8.3±0.9 12.6±1.8 C57/BI6飲食誘導性肥胖症小鼠模型置於尚脂肪飲食之C57/B16小鼠特徵在於高三酸甘油酯血症、葡萄糖耐受性下降及漸進性肝脂肪變性。接受四十隻七週齡C57/BL6雄性小鼠，並於馴養一週，置於高脂肪飲食(Test Diet 58Y1 60%卡路里來自脂肪）六週，然後以相同飲食單獨圈養另外五週。身體質量組成及胰島素使用隨機分成三組之動物，小鼠以賦形劑1〇mpk& 3〇mpk2 貫施例1 ’每日服樂一次，共18天。於此研究所使用之賦形劑由15〇/〇維他命E-TEPG(生育酚聚乙二醇）、3〇% PEG400及55%水組成。十隻額外動物維持於低脂肪飲食 (4 %卡路里來自脂肪）’且在研究期間每日經口給予賦形劑一次。由尾部收集血液以評估葡萄糖、三酸甘油酯、FFA 及胰島素濃度，亦紀錄體重及身體組成。在c〇2:〇2麻醉，犧牲下，受屍檢之動物由眼靜脈竇取血，並收集數種組織’並於液怨氮中冷/東並於使用前存放於。於含 EDTA試管中離心製備血聚樣本，轉至％孔盤並存放於_8〇 C。胰島素、FFA及二酸甘油§旨濃度經由帛1〇日尾部血液獲得。在第Μ曰’進行0GTT(口服葡萄糖咐受性試驗），決定以化合物治療之C 5 7 B16小鼠葡萄糖處理速率。此使用化合物1之研究結果顯示於第2圖及表 V-VII。如第2圖及表W所示，依口服葡萄糖耐受性試驗，化合物1(實施例1)降低空腹血漿葡萄糖。相介 125 1以地，表V及 200902508 VII證實與賦形劑對照組比較下，於高脂肪飲食下，於例如三酸甘油酯、游離脂肪酸及胰島素濃度之代謝參數上的降低。表V: C57B16小鼠以化合物1治療10日，在代謝性參數上之影響賦形劑高脂肪飲食 (HFD) 化合物1 10 mpk (HFD) 化合物1 30 mpk (HFD) 賦形劑食物 (低脂肪飲食）三酸甘油酉旨 mg/dL 72 58** 59* 67 FFA mEq/L 0.64 0.38* 0.40* 0.49 胰島素 pg/L 2.5 1.4* 1.3* 1.3* 表VI: C57/BL6 DIO OGTT在以化合物1治療14日後，於葡萄糖之AUC(曲線下面積；Area Under the Curve) 上之影響治療 AUC 0-60 分鐘 (mg/dL/1 hr) AUC 0-120 分鐘 (mg/dL/2hr) 賦形劑 17043 29863 化合物1 10 mpk 15077 27984 化合物1 30 mpk 14425* 28540 126 200902508 表VIL· DIO C57/BL6以化合物丨治療18曰，於代謝參數之影響賦形劑 mpk_ 三酸甘油S旨（mgldL) 10 mpk 30 58*** 5 10

葡萄糖(mg/dL) FFA (NEFA, mEq) 丨-羥基-丁酯（x 10-5) LDLmg/dL

ZDF糖尿病大鼠模剞 ZDF大鼠為第II贿尿病之單基因模型，其具有在为基因刪除痩體素(Mm)受體並防止其與其之胜肽荷爾蒙父互作用之突Μ ’此突變造成攝食過度表現型之結果，且齧齒動物展現轉症、高㈣旨症、高血糖症及第η型糖尿病。在第7獅之制展現高胰島素血症，之後因為 /9胰島衰竭而展現喪失葡萄_激的胰島素分泌。接收％隻四週齡之ZDF/咖雄性大氣，並於酬養—週。在五週齡時，將動物單獨圈養於12 +時白天/黑夜循環之控溫室的籠中’❹可任意攝取水及食物，且研究全程維持於 Purina 5008飲食。首先根據葡萄糖濃度，然後為體重(於7 週齡，平均飼養葡萄糖濃度及體重分別為488 mg/dL&282 克）將動物分選成5組。每日早晨經口給予動物3 _、 1〇111沐及3〇111饨之化合物1—次’共25日。獨立的組別 127 15 200902508 以賦形劑每日投藥。此研究中用於化合物丨之賦形劑由 15%VE-TEPG、30% PEG400及55%水組成。研究全程使用尾靜脈所收集之血液監測食物攝取、體重、料糖、胰島素、三酸甘油酯及游離脂肪酸濃度。在研究之第n曰，進=胰島素耐受性試驗(ITT)，以評估末梢胰島素感受性。在第19日，進行OGTT以確定葡萄糖處理速率。體組成分析’如以Q-NMR判斷’在研究第〇及第19日進行。在屍檢之曰’在C〇2:〇2麻醉下，大鼠由眼靜脈竇取血，犧牲動物並收集數種組織，並於液態氮中冷凍並於使用前存放於-80°C。於含EDTA試管中離心製備血襞樣本，轉至％孔盤並存放於_8(Tc。此使用化合物丨之研究結果顯示於第 3-9 圖及表 νΐΙΙ-ΐχ。如第3圖所示，與賦形劑對照組比較下，化合物丨（實施例1)降低進食三酸甘油酯及游離脂肪酸濃度。第4圖證明在胰島素之腹膜内輸送上，循環葡萄糖濃度之降低。第 5圖顯不禁食16小時後，禁食葡萄糖濃度之降低。第6圖说明依口服葡萄糖耐受性試驗，化合物丨在降低禁食血漿葡萄糖上之影響，同時第7圖說明依口服葡萄糖耐受性試驗，在胰島素釋放程度上之增加。第8圖證明在進食葡萄糖/辰度之降低及在HblAc濃度上之降低，且第9圖顯示化合物1在增加進食血漿胰島素濃度及胰臟胰島素含量上之衫響。表VIII說明化合物1在體重及食物攝取上之影響，且表IX證實降低三酸甘油酯及血漿酮類濃度。 128 200902508 表VIII:實施例1在體重、食物攝取、體組成上之影響體重變化 (0-25 曰）總食物攝取 (0-25 曰）第18日脂肪％賦形劑 46.3 774 55 3 mpk化合物1 62.7* 727 58** 10 mpk化合物1 49.3 720 59** 30 mpk化合物1 65.3* 703** gQ* * * 表IX:於第26日ZDF大鼠效力研究上，化合物1在代謝 5 參數之影響賦形劑 3 mpk 10 mpk 30 mpk 三酸甘油醋（mg/dL) 608.56 596.33 402.39** 320.94*** 葡萄糖（mg/dL) 609.92 584.88 549.63 545.64 FFA (NEFA, mM) 0.62 0.65 0.54 0.48 酮（umol/L) 192.99 183.97 144.61 134.84* 膽固醇mg/dL 138.91 145.70 156.08* 169.92** 於0.08、0.4、2及10 mpk之ZDF糖尿病大鼠模型簡略而言，接收65隻四週齡之ZDF/h//fl雄性大鼠， ίο 並於馴養一週。在五週齡時，將動物單獨圈養於12小時白天/黑夜狼環之控溫室的籠中，使其可任意攝取水及食物，且研究全程維持於Purina 5008飲食。首先根據葡萄糖 129 200902508 濃度，然後為體重(於7週齡，平均飼養葡萄糖濃度及體重分別為517 mg/dL及293克）將動物分選成5組。^日經口給予動物〇.〇8、〇.4、2.0及l〇mpk之化合物i _ a辰 15/oVE-TEPG、30%PEG400 及 55%水組成。研究全尾靜脈所收集之血液監測食物攝取、體重1萄糖 1 素、三酸甘油酯及游離脂肪酸濃度。在研究之第16 10 15 20 ==島素耐受性試驗_ ’以評估末梢胰島素感受^ ’。在弟22曰，進行〇GTT以確定葡萄糖處理速率。 ^曰’在co2:〇2麻醉下，大鼠由眼靜脈竇取血： :收集，織’並於液態氮中冷象並於使用前:放= 於3 EDTA試管中離心製備血漿樣本 ^ 並存放於書c。此使用化合物i之研究J；至96孔盤圖及表X_XI。岍九'、、〇果顯不於第如第10圖所示，化合物1(實施例m 版膜内輸送上，卩备彻依严#— 、在胰島素之又口服葡萄糖耐受性試驗，化人物 - θ 葡萄糖上之影塑。第η ,匕口物1在降低禁食血聚低，同時第;I =二/明進食血漿葡萄糖濃度之降

證重及食物攝取上之影響，且表幻只血漿葡萄糖及嶋濃度之降低。表XI 130 200902508 表x:化合物i在體重、食物攝取、體組成上之影響體重變化 (0-28 曰）總食物攝取 (0-28 曰）賦形劑 69.4 821.0 0.08 mpk化合物1 71.7 804.5 0.4 mpk化合物1 61.9 792.3 2.0 mpk化合物1 80.4 792.6 10 mpk化合物1 95.4 771.4 表XI ··於第28日ZDF效力研究上，化合物1在代謝參數 5 之影響賦形劑 0.08 mpk 0.4 mpk 2.0 mpk 10.0 mpk 三酸甘油S旨（mg/dL) 7.4 770 672 605 506 葡萄糖(mg/dL) 445 444 419 376 274* FFA(NEFA, mM) 0.93 1.2 0.61 0.87 0.75 Si5! (umol/L) 133 162 113 95* 85* 膽固醇mg/dL 113 118 119 117 121 %HblAc 10.1 10.1 10.0 8.8 7.7 當前述說明書教示本發明之原則且實施例供說明目的時，其可被了解，發明之實施包含所有一般的變化、適應及/或修改，而其包含於下列申請專利範圍及其等效物之範圍内。 131 10 200902508 【圖式簡單說明】本發明前述及其他特徵及優點將由以下，更具體而言為本發明較佳具體實施例之描述體現，如以伴隨圖式說明。 5 第1圖說明化合物1(實施例1)在體重及食物攝取上之影響。第2圖說明在雄性C57/BL6小鼠治療14日後，化合物1於OGTT上葡萄糖偏差之影響。第3圖說明化合物1於ZDF大鼠在進食三酸甘油酯及 ίο FFA濃度上之影響。第4圖說明於雄性ZDF大鼠糖尿病模型中，在ITT 期間投藥11日後，化合物1在循環葡萄糖濃度上之影響。左圖顯示，在胰島素之腹膜内輸送上葡萄糖濃度之下降，可見所有化合物1治療群組於30分鐘時間點上可正常化 15 葡萄糖濃度。右圖顯示，在ITT期間於0-60及0-120分鐘時間點，葡萄糖之AUC的下降。第5圖說明在ZDF大鼠中，以化合物1治療，在經禁食之葡萄糖濃度的降低。左圖顯示在治療之第11日，4小時禁食之葡萄糖濃度。右圖顯示在治療之第20日，16小 20 時禁食之葡萄糖濃度。第6圖說明於雄性ZDF大鼠中，化合物1於OGTT 中在葡萄糖偏差上之影響。左圖顯示在各時間點，相對葡萄糖注射之血液葡萄糖濃度。右圖顯示來自OGTT 0-120 分鐘的葡萄糖之AUC。 132 200902508 第7圖說明在雄性ZDF大鼠中，化合物1於OGTT 期間在胰島素釋放上之影響。左圖顯示於各時間點上血液胰島素之濃度。右圖顯示自OGTT 0-120分鐘的胰島素之 AUC。 5 第8圖說明於雄性ZDF大鼠中，化合物1在血糖控制上之影響。左圖顯示研究之前三週期間進食葡萄糖之濃度。右圖顯示治療26日後，糖化血紅素之濃度。第9圖說明在雄性ZDF大鼠模型中，化合物1在胰島素濃度上之影響。左圖顯示進食血漿胰島素濃度。右圖顯 1〇示總胰臟胰島素含量。第10圖說明在雄性ZDF大鼠糖尿病模型中，化合物 1在ITT期間於投藥11日後，在循環葡萄糖濃度上之影響。左圖顯示，在胰島素之腹膜内輸送上葡萄糖濃度之下降，可見所有化合物1治療群組於30分鐘時間點上可正 15 常化葡萄糖濃度。右圖顯示，在ITT期間於0-60及0-120 分鐘時間點，葡萄糖之AUC的下降。第11圖說明在ZDF大鼠中，以化合物1治療，在經禁食之葡萄糖濃度的降低。左圖顯示在治療之第16日，4 小時禁食之葡萄糖濃度。右圖顯示在治療之第22日，16 20 小時禁食之葡萄糖濃度。第12圖說明於雄性ZDF大鼠中，化合物1於OGTT 中在葡萄糖偏差上之影響。左圖顯示在各時間點血液葡萄糖之濃度，且右圖顯示來自OGTT 0-160分鐘的葡萄糖之 AUC。 133 200902508 第13圖說明於雄性ZDF大鼠中，化合物1在血糖控制上之影響。該圖顯示研究之前三週期間進食葡萄糖之濃度。第14圖說明在雄性ZDF大鼠模型中，化合物1在胰 5 島素濃度上之影響。該圖顯示在受治療之ZDF動物中總胰臟胰島素含量。【主要元件符號說明】無 10 134

Claims

200902508 十、申請專利範圍： 1. 一種式(I)化合物，

(I) 5 其中 Ri為鹵素、可選擇經取代Cw烷基、可選擇經取代 Cw烷氧基、或羥基； R2選自經鹵素取代之Cm烷基、氰基、鹵素、 -C(0)NH2、及-0(0)0-(^-4 烷基、或者是 112與 r3 10 連接在一起形成芳基，該芳基與尺2及R3連接之苯環稠合； r3為η、或者是r3與r2連接在一起形成芳基，該芳基與113及R2連接之苯環稠合； R4 為鹵素、氰基、-c三CH、經鹵素取代之Ci_3烷基、 15 -CCCOO-Cw 烷基、-C(0)NH2、或烷基；及 X 為S或〇 ; 或其光學異構物、對映體、非鏡像異構物、順反式異構物、外消旋物、前藥或醫藥可接受性鹽類。 20 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中1^為OH、Cm 烧基、C 1-2 烷氧基、F、C卜或Br。 135 200902508 3. 如申睛專利範圍第2項之化合物，其中& a_〇_ch3 或-〇-ch2ch3。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2為cf3、 -c(o)nh2、cn、-c(o)o-ch3、α、或 Br。 5 5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中心為Η。 6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中^與R3連接在一起形成苯基，該苯基與R2及Rs連接之苯環稠合。 7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中心為Cf3，且 R3為Η，或者是R2與R3連接在一起形成苯基，該苯 10 基與R2及R3連接之苯環稠合。 8. 如申睛專利範圍第1項之化合物，其中反4為Br、氰基、 CF3、-C=CH、-C(0)0-CH3、-c(o)nh2、或^⑹.。％。 9. 如申請專利範圍第8項之化合物，其中R4為氰基、 -C(0)0-CH3、或-C(0)NH2。 15 10. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中又為S。 11. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中 Ri為OH、（：“3烧基、Cu烧氧基、F、ci、或Br ; R2 為 CF3、-C(0)NH2、CN、-C(0)0-CH3、C卜或 Br，或者是&與R3連接在一起形成苯基，該苯基與反2及R3連接之苯環稠合； R4 為 Br、氰基、CF3、-CsCH、-C(0)0_CH3、 -C(0)NH2、或-S(〇2)-CH3 ;及 X 為s; 或其光學異構物、對映體、非鏡像異構物、外消旋物、 136 200902508 順反式異構物、前藥或醫藥可接受性鹽類。 12. 如申請專利範圍第11項之化合物，其中 Ri為Cw烷氧基； R2為CF3，或者是R2與R3連接在一起形成苯基，該 5 苯基與R2及R3連接之苯環稠合；及 r4 為氰基、-c=ch、-c(o)o-ch3、-c(o)nh2、或 -s(o2)-ch3。 13. 如申請專利範圍第1項之化合物，其選自

137 200902508

138 200902508

139 200902508

140 200902508

〇 F CF,

14.如申請專利範圍第1項之化合物，其選自 141 200902508

15.如申請專利範圍第1項之化合物，其選自 142 200902508

;及

16.如申請專利範圍第15項之化合物，其為

17. —種醫藥組成物，其包含至少一種如申請專利範圍第1 項之化合物及至少一種醫藥可接受性載劑。 18. 如申請專利範圍第17項之醫藥組成物，其進一步包含 143 200902508 至少一種添加劑、藥物、藥劑、抗體及/或抑制劑以治療、改善或減緩ERR- α調節之疾病的進展。 19.如申請專利範圍第18項之醫藥組成物，其包含至少一種選自下列之化合物

厶-3

144 200902508

145 200902508

146 200902508

n F CF〇

20.如申請專利範圍第19項之醫藥組成物，其包含至少一種選自下列之化合物 n 〇CHs CFcs

147 200902508

21. —種以治療上有效量之至少一種申請專利範圍第1項 5 之化合物製造藥劑之用途，該藥劑用以治療罹患或被診斷出經ERR-α活性調節之疾病、異常、或症狀之病患。 22. 如申請專利範圍第21項之用途，其中該疾病、異常、或醫學症狀選自下列所組成之群組：骨相關性疾病、 10 骨形成、軟骨形成、軟骨喪失、軟骨退化、軟骨損傷、僵直性脊椎炎、慢性背損傷、痛風、骨質疏鬆症、溶解性骨轉移、多發性骨腾瘤、軟骨肉瘤、軟骨發育異常、成骨不全症、骨軟化病、Paget氏症、風濕性泛肌肉痛、假性痛風、關節炎、風濕性關節炎、傳染性關 148 200902508 節炎、骨關節炎、乾癬性關節炎、反應性關節炎、幼年關節炎、Reiter氏徵候群、及反覆緊迫性損傷。 23. 如申請專利範圍第21項之用途，其中該疾病、異常、或症狀選自下列所組成之群組：牙周病、慢性炎症性 5 呼吸道疾病、慢性支氣管炎、及慢性阻塞性肺病。 24. 如申請專利範圍第21項之用途，其中該疾病、異常、或症狀為乳癌。 25. 如申請專利範圍第21項之用途，其中該疾病、異常、或症狀選自下列所組成之群組：代謝性徵候群、肥胖 10 症、能量怪定性異常、糖尿病、脂質異常、心血管疾病、動脈硬化症、高血糖症、血中葡萄糖濃度上升、及騰島素抗性。 26. 如申請專利範圍第21項之用途，其中該藥劑與(b)至少一種添加劑合併投與，該添加劑選自第二ERR-α反向 15 激動劑、ERR-a括抗劑、葡糖激酶調節劑、抗糖尿病藥劑、抗肥胖症藥劑、脂質降低藥劑、抗栓塞藥劑、直接凝血抑制劑、及降血壓劑，該投與可為任何順序。 27. 如申請專利範圍第26項之用途，其中（b)中之添加劑為不同於申請專利範圍第1項之化合物的第二ERR-a反 20 向激動劑。 28. 如申請專利範圍第26項之用途，其中（b)中之添加劑為抗肥胖症藥劑，選自CB1拮抗劑、單胺回收抑制劑、及脂肪酶抑制劑。 29. 如申請專利範圍第26項之用途，其中（b)中添加劑選自 149 200902508 利莫那班(rimonabant)、諾美婷(sibutramine)及羅氏鮮 (orlistat)。 30. —種以治療上有效量之至少一種申請專利範圍第1項之化合物製造藥劑之用途，該藥劑用以預防或抑制所 5 需病患的經ERR-α調節症狀之進展。 31. —種以治療上有效量之至少一種申請專利範圍第1項之化合物製造藥劑之用途，該藥劑用以治療所需病患的前糖尿病症狀。 32. 如申請專利範圍第21、30或31項中任一項之用途， 10 其中該申請專利範圍第1項之化合物的治療上有效量約為0.1毫克/劑量至約5克/劑量。 33. 如申請專利範圍第32項之用途，其中該申請專利範圍第1項之化合物的治療上有效量約為〇·5毫克/劑量至約1000毫克/劑量。 15 34.如申請專利範圍第32項之用途，其中該申請專利範圍第1項之化合物的治療上有效量約為1毫克/劑量至約 100毫克/劑量。 35. —種製造醫藥組成物之方法，其包含混合任何申請專利範圍第1項之化合物與醫藥可接受性載劑。 150